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Verfahren zur Herstellung von neuen Kohlensäureestern des Chloramphenicols
Chloramphenicol und seine Racemverbindung haben sich in den letzten Jahren als Breitbandantibiotica sehr bewährt. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil eines sehr bitteren Geschmackes, der für manche Zwecke, wie z. B. in der Kinderpraxis, sehr störend ist. Es sind bisher schon verschiedene Wege beschritten worden, um zu geschmacklosen Präparaten des Chloramphenicols zu kommen. So sind z. B. in der deutschen Patentschrift Nr. 879840 die Ester höherer Fettsäuren obiger Verbindungen beschrieben. Weiters sind in der deutschen Patentschrift Nr. 870117 cyclische Acetale und Ketale der genannten Verbindungen beschrieben.
In der deutschen Patentschrift Nr. 1036865 wird ferner eine Gruppe von Estern des Chloramphenicols mit o-acylierten ce-Oxycarbonsäuren beschrieben.
Wenn alle diese Verbindungen aber in vitro nicht wirksam sind und erst nach Abspaltung des zumindest eine Oxygruppe blockierenden Restes im Magen, Darm oder Blut zur Wirkung kommen, i3t die Schnelligkeit der Abspaltung der Ballastreste, die am besten durch Blut- spisgeluntersuchungen kontrolliert werden kann, ein Kriterium für ihre gute Wirksamkeit. Dabei ist sowohl eine zu schnelle als auch eine zu langsame Abspaltung unerwünscht. Diese Forderung nach guten und gleichmässigen Blutspiegeln wird bei Verwendung der Verbindungen aus den genannten Patentschriften nicht in vollem Masse erfüllt.
Es wurde nun die überraschende Beobachtung gemacht, dass gemischte Kohlensäureester der allgemeinen Formel
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in der n eine Zahl von 9 bis 17 bedeuten soll, die genannten Forderungen weitgehend erfüllen. Sie geben gute und gleichmässige Blutspiegel über mehrere Stunden nach per os-Verabreichung ; diese liegen bei diesen Verbindungen mindestens in gleicher Höhe, wie man sie mit Gaben von Chloramphenicol erreicht. Die neuen Verbindungen sind ausserdem geschmacklos, so dass sie zur Anwendung in Säften, Granulaten, Tabletten usw. hervorragend geeignet sind.
Die Herstellung der neuen Verbindungen erfolgt erfindungsgemäss in der Weise, dass entweder Chloramphenicol bzw. seine Racemverbindungen mit'Chlorkohlensäureestern aliphatischer Alkohole, die 10-18 Kohlenstoffatome enthalten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors, umgesetzt werden oder dass 3-Chlorkohlensäureester des Chloramphenicols bzw. seiner Racemverbindung mit aliphatischen Alkoholen, die 10-18 Kohlenstoffatome ent- halten, gegebenenfalls in Gegenwart eines Säureacceptors, umgesetzt werden, oder dass niedermolekulare 3-Kohlensäureester des Chloramphenicols bzw. seiner Racemverbindung mit aliphatischen Alkoholen, die 10-18 Kohlenstoffatome enthalten, umgeestert werden.
Beispiel 1 : 24, 85 g Chlorkohlensäuredodccylester (0, 1 Mol) werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 32, 3 g Chloramphenicol (0, 1 Mol), 8 g Pyridin und 50 cm3 Dimethylformamid zugetropft. Nach Beendigung des Eintropfens wird die Kühlflüssigkeit entfernt und 1 Stunde bei Zimmertemperatur verrührt.
Anschliessend wird noch 2 Stunden bei 50 C und 4 Stunden bei 700 C gehalten. Nach Abkühlen wird auf 500 g Eiswasser und 10 cm3 konz. Salzsäure gegossen. Das zuerst ausfallende Öl wird schnell fest und wird nach dem Absaugen gut mit Wasser gewaschen. Es kann aus MethanolWasser umkristallisiert werden und gibt so
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weisse Kristalle vom Fp. 78 0 C, die den gemischten Kohlensäureester von Chloramphenicol und Dodecylalkohol darstellen.
Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man an Stelle von Dimethylformamid 50 cm3 Dioxan als Lösungsmittel verwendet.
Man erhält diese Verbindung auch, wenn man 3, 95 g des gemischten Kohlensäureesters von Chloramphenicol und Äthylalkohol vom Fp.
124 C mit 2 g Dodecylalkohol, in dem eine Spur Natrium aufgelöst ist, 5 Stunden in einem offenen Kolben auf dem Wasserbad erhitzt.
Es bildet sich allmählich eine Schmelze, die in absolutem Äther aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird nach Filtrieren am Vakuum abgedampft und der Rückstand wiederum aus Methanol-Wasser umkristallisiert.
Beispiel 2 : 15, 23 g Chlorkohlensäure-cetyl- ester (0, 05 Mol) werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 16, 1 g Chloramphenicol (0, 05 Mol) und 4 g Pyridin in 25 cm3 Dioxan zugetropft. Nach Beendigung des Zutropfens wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur, 2 Stunden bei 500 C und 2 Stunden bei 700 C verrührt. Die Reaktionsmasse wird nach Abkühlen auf 250 g Eiswasser und 5 cm3 konz. Salzsäure gegossen. Das sich zuerst abscheidende Öl wird schnell fest. Nach dem Absaugen wird gut mit Wasser gewaschen. Aus MethanolWasser umkristallisiert, erhält man die weissen Kristalle des gemischten Kohlensäueresters von Chloramphenicol und Cetylalkohol vom Fp. 74 C.
Beispie13 : 16, 76g Chlorkohlensäureoctadecy1- ester werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 16, 2 g Chloramphenicol und 4 g Pyridin in 25, 0 cm3 Dioxan zugetropft und analog Beispiel 2 weiterbehandelt. Man erhält so nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser die weissen Kristalle des gemischten Kohlensäureesters von Chloramphenicol und Octadecylalkohol vom Fp.
760 C.
Beispiel 4 : 8, 7 g Chlorkohlensäuredodecyl- ester, gelöst in 16 cm3 Äthylenchlorid, werden zu einer Mischung von 10, 15 g Chloramphenicol, 3, 75 g Pyridin und 16 cm3 Äthylenchlorid, die in einem Bad von 65 C gehalten wird, innerhalb etwa 2 Stunden zugetropft. Weiter wird noch 30 Minuten bei dieser Badtemperatur gehalten. Nach Abkühlen wird die Äthylenchloridschicht mit n-Salzsäure und anschliessend mit Wasser ausgezogen. Die Äthylenchloridlösung wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus verdünntem Methanol umkristallisiert.
Man erhält so die Verbindung des Beispiels 1 vom Fp. 78 C.
Beispiel5 : 4, 15 g Chlorkohlensäureoctadecyl- ester werden unter Eiskühlung zu einer Lösung von 4, 05 g D, L-Chloramphenicol und 1 g Pyridin in 6 cm3 Dimethylformamid zugetropft. Nach analoger Verarbeitung wie in Beispiel 1 erhält man den gemischten Kohlensäureester von D, L-Chloramphenicol und Octadecylalkohol in schönen weissen Kristallen. Fp. 80 C.
Beispiel 6 : 3, 85 g 3-Chlorkohlensäureester des Chloramphenicols (hergestellt aus Chloramphenicol in Dimethylformamid, Dimethylanilin und Phosgen) werden portionenweise unter Eiskühlung zugegeben zu einer Lösung von 1, 9 Dodecylalkohol, 0, 8 g Pyridin und 12 cm Dioxan. Es wird analog Beispiel 1 weiterbehandelt und schliesslich auf 100 cm Eiswasser und 1 cms konz. Salzsäure gegossen.
Das bald festwerdende Öl wird aus Methanol-Wasser zum gemischten Kohlensäureester von Chloramphenicol und Dodecylalkohol vom Fp. 780 C des Beispiels 1 umkristallisiert.