DE1132126B

DE1132126B - Verfahren zur Herstellung von Antimonderivaten

Info

Publication number: DE1132126B
Application number: DES69462A
Authority: DE
Inventors: Paul Gailliot; Francois Debarre; Andre Cometti
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1959-07-31
Filing date: 1960-07-18
Publication date: 1962-06-28
Also published as: US3035076A; GB879155A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Antimonderivaten der allgemeinen Formel

Verfahren zur Herstellung
von Antimonderivaten

Sb₈

-0 —CH-COO"
-S — CH-COO"

in der M 2 Wasserstoff- oder Alkalimetallatome oder 1 Erdalkalimetallatom bedeutet. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind therapeutisch wirksam und sind insbesondere für die Behandlung von Bilharziose geeignet.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Umsetzen von Derivaten des dreiwertigen Antimons, wie beispielsweise seinen Salzen, insbesondere den Halogeniden, dem Oxyd Sb₂O₃ oder seinen organischen Komplexverbindungen mit 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure oder einem Alkali- oder Erdalkalisalz dieser Säure hergestellt werden. Die Umsetzung wird in flüssigem Medium durchgeführt und das erhaltene Produkt durch Anwendung an sich bekannter Arbeitsweisen, wie beispielsweise Verdampfen, Ausfällen, Filtrieren, isoliert.

Die Alkali- oder Erdalkalisalze der 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure können durch Umsetzung der Säure mit dem entsprechenden Alkali- oder Erdalkalihydroxyd, -bicarbonat oder -carbonat hergestellt werden. Man arbeitet in wäßrigem Medium oder in einer organischen Flüssigkeit. Vorzugsweise verwendet man das Lithiumsalz der Mercaptohydroxybernsteinsäure.

Da in dem Molekül 2 asymmetrische Kohlenstoffatome vorhanden sind, kann die 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure in zwei stereoisomeren Formen, der threo- und erythro-Form, vorliegen.

Diese beiden Formen können durch Umsetzung von Kaliumhydrosulfid mit einer Epoxybernsteinsäure in wäßriger Lösung hergestellt werden. In Analogie zu anderen vergleichbaren Fällen wird angenommen, daß die trans-Epoxybernsteinsäure zu der erythro-Form führt, während die cis-Epoxybernsteinsäure die threo-Form ergibt.

Die 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure der erythro-Form (F. = 142 bis 144° C) wurde bereits von H. Hauptmann und M. Berl beschrieben (vgl. Resumes des communication au XVIeme congres international de chimie pure et appliquee, Paris, Juli 1957, Bd. 2, S. 140).

Die 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure der threo-Form (F. = 112° C) scheint noch nicht beschrieben worden zu sein.

Anmelder:

Societe des Usines Chimiques Rhöne-Poulenc, Paris

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 31. Juli 1959 (Nr. 26 458)

Paul Gailliot, Paris,

Frangois Debarre, Palaiseau, Seine-et-Oise,
und Andre Cometti, Maisons-Alfort, Seine

(Frankreich),
sind als Erfinder genannt worden

Durch Umsetzung von Derivaten des dreiwertigen Antimons, wie beispielsweise den obengenannten, mit den stereoisomeren 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäuren oder ihren Salzen erhält man Produkte, die, je nachdem, ob man von einer Verbindung der threo-Form oder einer Verbindung der erythro-Form ausgeht, verschiedene Infrarotspektren aufweisen. Die aus der Mercaptohydroxybernsteinsäure der erythro-Form oder ihren Salzen hergestellten Derivate werden im folgenden als Antimoniomercaptohydroxybernsteinsäurederivate Form A und die aus der Mercaptohydroxybernsteinsäure der threo-Form oder ihren Salzen hergestellten Derivate als Antimoniomercaptohydroxybernsteinsäurederivate Form B bezeichnet. Die Infrarotspektren wurden mit Preßlingen aus 2 mg des zu untersuchenden Produkts je 400 mg Kaliumbromid bestimmt.

Die Derivate der allgemeinen Formel I, Form A oder Form B, sind therapeutisch wirksam; die Derivate

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der Form A zeigen jedoch eine höhere Wirksamkeit als die Derivate der Form B.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 10 g 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure, erythro-Form, in 5 ecm Wasser setzt man in 10 Minuten 38 ecm einer wäßrigen 3,16n-Lithiumhydroxydlösung unter Außenkühlung in Eiswasser zu.

Anschließend setzt man in 20 Minuten gleichzeitig eine Lösung von 9,13 g Antimontrichlorid in 40 ecm Chloroform und 38 ecm einer wäßrigen 3,16n-Lithiumhydroxydlösung zu, wobei man die Temperatur unter 5⁰C hält.

Dann rührt man noch 2 Stunden in der Kälte, filtriert und gießt das Filtrat unter Rühren in 1300 ecm Äthanol, das von außen mit Eis gekühlt ist. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit 100 ecm Äthanol und trocknet bei 35° C unter einem Druck von 0,1 mm Quecksilbersäule. Man erhält so 16,5 g Lithium-antimoniomercaptohydroxysuccinat Form A der Bruttoformel C₁₂H₆O₁₅S₃Sb₂Li₆ · 10 H₂O.

Verhältnis S: Sb berechnet: 1,5; gefunden: 1,6.

Beispiel 2

Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 10 g 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure, threo-Form, vom F. = 112° C aus und erhält so 16,1 g Lithium-antimoniomercaptohydroxysuccinat Form B der Bruttoformel C₁₂H₆O₁₅S₃Sb₂Li₆ · 7 H₂O.

Verhältnis S : Sb berechnet: 1,5; gefunden: 1,485.

Herstellung der threo-2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure

Man fügt unter Kühlung auf 5°C unter Rühren 168 g frisch zubereitetes Natriumsulfhydrat zu einer Lösung von 176 g Natrium-2,3-epoxysuccinat (cis-Form) in 500 ecm destilliertem Wasser. Die erhaltene Lösung wird 16 Stunden bei 25°C gerührt, durch Zugabe von 450 ecm Salzsäure (X·²,⁰ = 1,19) angesäuert und dann fortgesetzt mit Äther extrahiert.

Der Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft und der erhaltene kristalline Rückstand aus Isoamylacetat umkristallisiert. Man erhält so 23,3 g threo-2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure vom F. = 112° C.

Beispiel 3

Zu einer Lösung von 28,5 g 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure, erythro-Form, in 86 ecm Wasser setzt man 25 g feingepulvertes Antimontrioxyd (Sb₂O₃) zu. Man erhitzt 3 Stunden unter kräftigem Rühren auf 45 bis 5O⁰C.

Nach Abkühlen filtriert man unlösliche Bestandteile ab und neutralisiert das Filtrat durch Zugabe von 8,3 g Litbiumcarbonat. Die so erhaltene Lösung wird mit 0,2 g Aktivkohle behandelt, filtriert und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 45,2 g Lithium-antimoniomercaptohydroxysuccinat Form A.

Verhältnis S : Sb berechnet: 1,5; gefunden: 1,65.

Beispiel 4

Zu einer Lösung von 4,15 g 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure, erythro-Form, in 25 ecm Wasser setzt man 3,62 g feinpulverisiertes Äntimontrioxyd (Sb₂O₃) zu. Man erhitzt 3 Stunden auf 40 bis 45°C, filtriert unlösliche Bestandteile ab und wäscht dreimal mit je 2 ecm Wasser. Das Filtrat wird durch Zugabe von 0,1 g Entfärbungskohle entfärbt. Die so erhaltene klare Lösung wird bis zu einem Volumen von etwa 10 ecm eingedampft. Nach löstündigem Stehenlassen bei 5°C filtriert man den Niederschlag ab, wäscht mit 2 ecm Wasser und trocknet bei 25° C unter einem Druck von 0,1 mm Quecksilbersäule.

Man erhält so 2,95 g Antimoniomercaptohydroxybernsteinsäure Form A.

Verhältnis S: Sb berechnet: 1,5; gefunden: 1,71.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 12,9 g Lithium-antimoniomercaptohydroxysuccinat Form A in 12 ecm Wasser gibt man unter Rühren eine Lösung von 7,5 g Calciumchlorid (CaCl₂ -2 H₂ O) in 20 ecm Wasser. Der erhaltene feine weiße Niederschlag wird abfiltriert, mit 20 ecm Methylalkohol gewaschen und im Vakuum getrocknet, Man erhält so 11,8 g Calcium-antimoniomercaptohydroxysuccinat Form A.

Verhältnis S: Sb berechnet: 1,5; gefunden: 1,79.

Beispiel 6

Eine Lösung von 25,4 g Antimoniomercaptohydroxybernsteinsäure Form A in 100 ecm destilliertem Wasser wird langsam mit Magnesiumcarbonat neutralisiert. Die erhaltene klare Lösung wird in 500 ecm Äthanol gegossen. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält so 24,6 g Magnesium-antimoniomercaptohydroxysuccinat Form A.

Verhältnis S: Sb berechnet: 1,5; gefunden: 1,63. Wie schon oben erwähnt, sind die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen insbesondere für die Behandlung von Bilharziose von Bedeutung. Sie sind in dieser Hinsicht analogen bekannten Verbindungen überlegen. So hat sich gezeigt, daß beispielsweise die verfahrensgemäß erhältliche, im Beispiel 1 beschriebene Verbindung der aus Beispiel 1 der USA.-Patentschrift 2 060181 bekannten analogen Verbindung überlegen ist. Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung hat nämlich einen viel besseren Wirkungsgrad, da man nur 100 mg von dieser benötigt, um die gleiche Wirkung zu erzielen wie mit 150 mg der bekannten Verbindung.

Versuchsbericht

Die Aktivität zur Behandlung der Bilharziose wurde wie folgt bestimmt:
Man impft Mäusen mit einem Gewicht von 15 bis 20 g (sowohl den Kontrolltieren als auch den zur Behandlung bestimmten Tieren) intraperitoneal 0,5 ecm einer Lösung ein, die 90 bis 140 Cercarien, die durch Schnecken der Gattung Planorbis ausgeschieden wurden, enthält. 2 Monate später erhalten die für die Behandlung bestimmten Mäuse subkutan die zu untersuchende Verbindung, wobei die Behandlung einmal täglich während insgesamt 5 Tagen erfolgt. Man tötet alle Tiere 15 Tage nach der letzten Behandlung und ermittelt die mittlere Anzahl der lebenden Würmer, die in der Leber und in der vena mesenterica der behandelten und der Kontrolltiere vorhanden sind. In der folgenden Tabelle sind die erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Verbindung	Täglich verabreichte Dosis in mg/kg subkutan	Mittlere Anzahl der lebenden Würmer bei den behandelten Tieren	Mittlere Anzahl der lebenden Würmer bei den Kontrolltieren (nicht behandelt)
Gemäß vorstehendem Beispiel 1 ... Gemäß Beispiel 1 der USA.-Patent schrift 2 060181	100 150	0,6 1,5	7,1 17,5

Aus den obigen Ergebnissen wird die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von Antimonderivaten der allgemeinen Formel

-O —CH-COO

Sb₂

-CH-COO"

M_a

gekennzeichnet, daß man eine Verbindung des dreiwertigen Antimons, vorzugsweise Antimontrichlorid oder Antimontrioxyd, mit 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure oder einem ihrer Alkali- oder Erdalkalisalze umsetzt und, falls die freie 2-Mercapto-3-hydroxybernsteinsäure als Reaktionspartner verwendet wird, gegebenenfalls nachträglich die Alkali- oder Erdalkalisalzbildung in üblicher Weise durchführt.

in der M 2 Wasserstoff- oder Alkalimetallatome oder 1 Erdalkalimetallatom bedeutet, dadurch In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Auslegeschrift Nr. 1 018 052;
USA.-Patentschrift Nr. 2 060 181.