KR100477910B1 - 아미노이미다졸카르복사미드및5-아미노또는치환된아미노1,2,3-트리아졸의염을사용한신생물의치료및예방 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 1차 및 2차 전이적 신생물의 예방 및(또는) 억제하기 위한 방법 및 조성물을 개시하고 있다. 통상의 치료를 받고 있는 신생물이 높은 수위로 발생된 개체 및(또는) 암 환자를 아미노이미다졸카르복사미드(AICA) 및 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸(TRIAZOLE)의 염의 유효적 투여량을 사용하여 치료할 수 있다.

Description

아미노이미다졸 카르복사미드 및 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸의 염을 사용한 신생물의 치료 및 예방 {Treatment and Prevention of Neoplasms with Salts of Aminoimidazole Carboxamide and 5-Amino or Substituted Amino 1,2,3-Triazoles}
아미노이미다졸카르복사미드 염
AICA는 문헌에서 "오라자미드"로 명명된다. 오라자미드, 아미노이미다졸카르복사미드염(하기 "AICA"로 명명)은 괴사를 방지하고 간의 실질 조직 세포의 재생을 촉진시키는 그의 능력을 바탕으로 간 보호제로서 사용되어 왔다.
아미노이미다졸카르복사미드 염의 화학적 본질 및 특성
오라자미드는 5-아미노이미다졸-4-카르복사미드 오로틴산염, 4-아미노-5-이미다졸카르복사미드 오로틴산염, 또는 1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-4-피리미딘 카르복실산과 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (1:1)의 배합물 또는 오로틴산과 5(또는 4)-아미노이미다졸-4(또는 5)-카르복사미드 (1:1)의 배합물로서 상이한 형태로 사용가능하다. 이미다졸 고리 상의 C5-아민기는 오로틴산의 C4-카르복실기에 결합되거나 또는 체내에서 화학적으로 상용될 수 있는 임의의 다른 유기산에 결합될 수 있다.
AICA 오로틴산염 또는 오라자미드의 공지된 약리학적 활성은 AICA 및 (또는) 오로틴산 내에 존재한다. AICA는 동물성 핵산 내에, 특히 퓨린 생합성 시에 혼입된다. 또한 우유에서 발견되는 오로틴산은 동물체 내의 피리미딘 전구체이다. 따라서, AICA 오로틴산염은 핵산의 퓨린 및 피리미딘 성분의 전구체를 포함하고, 간 보호제로서의 사용은 간 실질 세포의 재생에 대한 촉진 효과에 근거를 둔다.
AICA 염의 약물 동력학
오라자미드 또는 AICA 오로틴산염은 현재 간 보호제로서 사용되고 있다. AICA는 간 괴사를 예방하고, 간 실질 세포의 재생을 촉진시킨다는 것이 발견되었다. AICA 염을 투여할 때, AICA는 주요 대사물이다.
AICA 염 및 암
정상 세포 및 종양 세포에 의한 퓨린 생합성에서 AICA가 전구체로서 사용되는 것을 관찰하여 AICA의 동족체가 핵산으로의 생합성 경로를 억제함으로써 항종양 활성을 발휘할 수 있음을 제안하게 되었다 (하노(Hano K.) 및 아카시(Akashi, A.) 등, 1964, Gann 55:25-35). 따라서, 일련의 트리아제노이미다졸, 5-아미노기가 다양한 모노알킬- 및 디알킬트라아제노기에 의해 치환된 AICA의 동족체는 합성되어서 항종양 활성을 측정하였다 (쉘리(Shealy, Y.F.) 및 크란쓰(Kranth, C.A.), 1966 J. Med. Chem. 9:34-38; 쉘리 등, 1962, J. Org. Chem. 27:2150-2154; 및 쉘리 등, 1961, J. Org. Chem. 26:2396-2401). 화학식 를 갖는 동족체, 5-(디메틸트리아제노)이미다졸-4-카르복사미드(DTIC 또는 DTIC-돔(Dome), 다카르바진) 중 하나는 쥐의 육종 180, 선암 755, 백혈병 L1210 (쉘리 등, 1962, Biochem. Pharmacol. 11:674-676) 및 흑색종 세포 (루티(Rutty, C.J.) 등, 1984, Br. J. Cancer 48:140)에 대한 두드러진 활성을 보였다.
다카르바진 또는 DTIC-돔은 인간에서 항암제로서 사용된다. DTIC-돔의 정맥내 투여 후, 분산 부피는 총 체내 물 함량을 초과하고 이는 특정 체 조직, 특히 간에서의 국부화를 의미한다. 혈장으로부터의 소멸은 19분의 초기 반감기 및 5시간의 종말 반감기를 갖는 2단계적이다. 요소에서 불변하는 DTIC의 평균 반복(누적) 방출은 6시간 내에 주입된 투여량의 40%이다. DTIC는 신사구체 여과보다는 신장 세뇨관으로 방출된다. 치료적 농도에서 DTIC는 인간 혈장 단백질에 감지할 수 있을 정도로 결합되지는 않는다. DTIC는 인간에서 광범위하게 분해된다. 불변하는 DTIC 외에, 5-아미도이미다졸-4-카르복사미드(AICA)는 요소에서 방출되는 DTIC의 주요 대사물이다. 분자(DTIC-2-14C)의 이미다졸 부위에서 방사능 DTIC 표지된 14C를 투여하면 AICA-2-14C를 생성하기 때문에, AICA는 내인적으로 유도되지 않으나, 주입된 DTIC로부터 유도된다. 비록 DTIC-돔의 정확한 작용 매카니즘은 공지되어 있지 않지만, 3개의 가설이 제공된다: 1) 퓨린 동족체로서 작용하여서 DNA 합성의 억제, 2) 알킬화제로서 작용 및 3) SH기와의 상호 작용. DTIC-돔은 전이적 악성 흑색종의 치료에서 나타난다. 또한, 다른 유효제와 배합하여 사용되는 경우, DTIC-돔은 호그킨 질병에 대해 2차 요법으로 지목된다.
비록 AICA가 DTIC의 주요 대사물일지라도, 선행 기술에서는 형성된 AICA가 DTIC-돔의 항종양 및(또는) 항전이 효과를 일으키는데 중요하다는 가설도 임의의 증거도 없다. 선행 기술에서는 DTIC-돔은 AICA를 위한 프로드러그일 수 있다는 가설이 없다. 본 명세서에서 사용된 용어 "프로드러그"는 활성 약제를 방출하기 위하여 체내에서 전환을 요하는 약제 분자의 약제학적으로 불활성인 화학적 유도체를 말한다. 사실, AICA의 동족체, 예를 들어 DTIC-돔은 AICA을 봉쇄 및(또는) 경쟁하고, 핵산의 합성을 방해하는 목적으로 개발되었다. 이러한 점에서, AICA가 화학적 치료제, 6-메르캅토퓨린이 시험관 내에서 종양 세포에 미치는 성장 억제 효과를 예방한다는 하나의 보고서가 있다 (하칼라(Hakala) 등, 1964, Biochem. Biophysics. Acts. 80: 666-668). 그러나, 이러한 점에서, 또한 AICA가 6-메르캅토퓨린이 시험관 내에서 림프구 반응도의 억제를 유도하는 것을 예방할 수 있음이 보고되었다 (알-사피(Al-Safi, S.A.) 및 마독스(Maddocks, J. L.), 1984, Br. J. Clin. Pharmac. 17:417-422). 또한, AICA는 시험관 내에서 인큐베이션된 림프구에서 산화 방지 활성을 보이고, 수퍼옥사이드 디스뮤타제 발현을 증가시키는 것으로 발견되었다 (뮤제(Muzes) 등, 1990 Acta Physiologica Hungarica 76:183-190). AICA를 단독으로 또는 암 화학 치료제와 함께 배합하여 사용하는 것은 1차 및 전이 신생적 질병 및 다른 질병을 예방하고 치료하는 것에 대해 보고되지 않았다.
5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 염
5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸은 수의학에서 항구충 활성을 갖는 것으로 원래 개시되어 있고 (1996년 5월 20일에 특허된 미국 특허 제4590201호), 후에 난소암의 복강내 암종증을 치료하는 암 치료제로서(1992년 7월 21일에 특허된 미국 특허 제5132315호 및 콘(Kohn) 등, 1990, J. Natl Cancer Inst. 82: 54-60), 생쥐의PMT-6 섬유육종 종양 모델에서 항전이제로서(1991년 9월 3일에 특허된 미국 특허 제5045543호) 개시되어 있다. 1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 화합물, 특히 5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (머크 리써치 레보러터리즈, 미국 특허 제4590201호)는 L651582로 명명되고, 다음 화학식 을 갖고, 세포 증식, 염증, 및 칼슘 유입, 아라키돈산의 방출 및 이노시톨 인산염의 발생을 포함하는 특정 신호 전달 경로를 억제하는 것으로 나타났다 (콘 등, 1992, Cancer Res. 52:3208-3212 및 펠더(Felder) 등, 1991, J. Pharmacol. Exp. Ther. 257:967-971).
아라키돈산 및(또는) 그의 에이코사노이드 대사물은 상이한 단계의 악성, 및 건선, 습진, 전신성 피부 홍반성 루프스 또는 관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 질병에 연루되어 있다. 동물 및 인간 모델에서 에이코사노이드 합성의 약제학적 억제는 암 및 다른 질병의 발생 및 진행을 억제하는 것으로 나타난다 (카르말리(Karmali, R. A.) 등, 1982, Prostaglandins and Med 8:437-446; 카르말리 등 1985, Prostaglandins Leuk Med 20: 283-286). L651582는 아라키돈산 방출을 억제하여서 에이코사노이드 합성에 유용한 기질량을 감소시키는 것으로 입증되었다. 현재까지, L651582의 염 또는 그의 관련 화합물의 효능에 대한 보고는 없었다.
오로틴산의 대사 효과
체내에서 임상적으로 상용성인 임의의 유기산 또는 무기산은 AICA, 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸과 반응하도록 선택될 수 있다. 특히, 바람직한 것으로는 오로틴산, 락트산, 숙신산, 말레산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 갈락톤산, 염산, 인산 및 펜타 또는 폴리히드록시카르복실산이다.
오로틴산은 피리미딘 경로에서의 중간체이고, 인간 및 동물 음식물에서 그의 주요 공급원은 우유 및 그의 생산물이다. 오로틴산은 단백질 합성의 증진을 억제하고, 오르니틴 탈탄산효소, 세포 증식의 귀중한 색인으로 생각되는 효소의 활성을 감소시킨다 (그레젤코브스카(Grezelkowska, K.) 등, 1993, Endocrine Regulations 27:133-138). 그러나, AICA 및(또는) 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸의 오로틴산염은 신생물 질병 또는 다른 질병을 예방 및 치료하는 것으로 기재되지 않았다.
암 성장 및 화학 요법
암은 부적절한 조직 축적 질병이다. 종양 조직 거대물이 필수 기관의 기능을 손상시키는 경우, 이 이상은 가장 임상적으로 분명해진다. 일반적인 생각과는 달리, 인간 악성 질환은 통상적으로 빠른 세포 증식 질병이 아니다. 사실, 대부분의 통상의 암 세포는 정상 세포에서의 많은 세포들 보다 느리게 증식한다. 필수 기관 내에서 종양 조직의 비교적 느린 축적은 암으로 사망하는 대부분의 환자들에서 치명적인 것으로 입증된다.
화학 치료제는 하나의 특성을 공유한다. 즉, 이들은 통상적으로 정상 세포보다 악성 세포를 살생하거나 또는 손상을 입히는데 더욱 효과적이다. 그러나, 이들이 정상 세포에 손상을 입힌다는 사실은 이들의 독성 잠재력을 나타낸다. 화학 요법의 사용은 이상 세포 및 조직 성장에 뿌리를 둔 약제의 작용 메카니즘 및 암의 병리학의 이해를 요한다.
거의 모든 화학 치료제는 현재 DNA 및 RNA 합성을 위한 전구체 또는 유사 분열에 있어서 DNA 합성을 간섭하는데 사용된다. 이러한 약제는 순환하는 세포에 가장 효과적이다. 임의의 단일 작용제 또는 작용제들의 배합물을 사용하여 치료한 후에 세포 사망의 메카니즘은 복합적이고 하나 이상의 단계를 포함하는 것으로 보인다. 임상적으로 검출되는 종양은 대부분 비순환 세포로 이루어지기 때문에, 화학 요법은 항상 암을 유발하는데 효과적이 아니라는 것은 놀라운 사실은 아니다.
암 치료의 전략은 종양 세포를 비순환 부위로부터 순환 부위로 이동시키는 것이다. 이 이동을 촉진하는 수개의 방법은 합병된 선법 치료에 대한 기저를 형성한다. 외과 수술은 통상적으로 대부분 종양 크기를 감소시켜서 암 세포가 세포 순환에 재진입하는 것을 용이하게 한다. 1차 종양이 완전히 제거된 후, 거시적 전이 는 떨어져있는 부위에 남아있을 수 있다. 이들의 작은 크기로 인해, 미시적 전이는 원칙적으로 순환 세포로 이루어진다. 1차 종양 부위에서 존재하는 수많은 작은 세포들은 또한 세포 순환에 재진입하는 것으로 보인다. 따라서, 잔류하는 암 세포는 종종 화학 치료에 감수성이다. 방사 치료법 또는 화학 요법 단독으로 사용하여 종양 거대물을 감소시켜서 세포를 순환하는 세포 부위로 보충시킬 수 있다. 예를 들어, 가슴을 위한 보조 화학 요법의 전략은 이러한 개념에 근거를 둔다 (웨이스(Weiss, R.B.) 및 데비타(DeVita, Jr. V.T.) , 1979, Ann. Intern. Med. 91: 251; 보나도나(Bonadonna, G.) 및 발라구사(Valagussa, P.), 1988, Semin. Surg. Oncol. 4: 250).
배합된 화학 요법
동물 종양 관찰 및 인간의 임상적 시도는 약제 배합물이 단일 약제를 사용하는 것 보다 높은 비율로 목적하는 반응도 및 연장된 생존도를 생산함을 나타내었다 (프레이(Frei III E.), 1972, Cancer Res, 32:2593-2607). 따라서, 배합 약제 요법은 현재 사용되는 대부분의 화학 요법의 기본이다. 배합 화학 요법은 상이한 작용의 메카니즘 및 다중 약제의 세포 독성 잠재능을 사용한다. 비록 모든 화학적 치료제가 DNA를 합성하는 세포에 가장 효과적일지라도, 많은 약제, 특히 알킬화제는 순환하지 않는 세포를 살생할 수 있다. 이러한 약제는 세포 증식 비의존성 약제로 명명된다. 항대사제 및 항생제를 비롯한 일부 약제는 DNA 합성하는 동안에 세포에 대해 가장 활성적이고, 따라서, 세포 증식 의존성 약제로 명명된다. 세포 증식 비의존성 약제의 반복적 투여는 종양의 순환 부위 및(또는) 비순환 부위에서 세포를 살생함으로써 종양 크기를 수축시킬 수 있다. 즉, 생존하는 세포는 이어서 순환하는 부위로 이동할 것이고, 여기서 이들은 세포 증식 의존성 약제에 더욱 감수적일 것이다. 세포 증식 의존성인 작용제와 세포 순환에 덜 의존성인 의약의 배합 사용은 종양 세포 사멸을 증진시킨다. 치료의 각 사이클은 세포의 고정 분획을 살생하므로, 반복 사이클이 치료에 요구된다. 예를 들어, 종양 세포가 사이클 간에 재성장하지 않는다면, 치료 사이클 당 암 세포 99.9%를 살생하는 약제 배합이 6회 이상 반복되어서 평균 종양 크기를 제거할 수 있을 것이다.
수가지 원칙이 배합물에 사용될 약제를 선택하는 지침이 된다. 각각이 활성인 약제들은 배합되고, 환자가 견딜만큼 높은 투여량으로 투여되고, 독성이 발생하지 않을 만큼 빈번히 투여된다. 따라서, 주요 독성의 한계적 오버랩을 지닌 약제 배합물이 바람직하다. 선택된 약제는 또한 상이한 작용 메카니즘을 갖는다. 이러한 접근법은 암 세포 살생을 증진시키고, 약제 내성 세포가 나타날 수 있는 기회를 감소시키고, 다중 대사 경로를 공격하여 암 세포 기능을 파괴시킨다 (데비타(DeVita, V.T.) 등, 1975, Cancer 35:98). 그러나, 비록 화학 치료제가 정상 세포보다 악성 세포를 살생하거나 또는 손상을 입히더라도, 이들이 정상 세포에 해를 입힌다는 사실은 이들의 큰 독성 잠재력을 말해준다. 화학 요법이 효과적이려면, 환자는 양호한 생리적 조건이어야 한다.
화학 요법을 사용하기 위한 전략
암 치료는 종양 세포 증식, 암세포의 체내의 다른 부위로의 전이적 확산, 침투, 종양 유도적 신혈관 형성, 및 숙주 면역학적 반응도의 증진 및 세포 독성을 포함하는 다양한 인자의 억제를 요구한다. 통상의 암 화학 치료제는 종종 이들의 종양 세포에 대한 세포 독성을 기준으로 선택되어 왔다. 그러나, 특정 항암제는 환자의 면역계에 역 효과를 초래하였다. 불행히도, 대부분의 통상의 항신혈관형성제에 대해서 유효 투여량과 독성 투여량 간의 차이 즉, 치료 지수는 극히 낮다. 따라서, 침투한 암의 성장, 증식 및 전이를 초래할 수 있는 인자에 대해 비독성 보호를 제공할 수 있는 암 요법 또는 치료를 발전시킬 수 있다면, 매우 큰 잇점일 것이다.
비정상적 세포 증식에 의해 특성화된 질병
수많은 임상적 질환은 질병을 앓는 세포들의 국소적 확산으로부터 기인한 비정상적 세포 증식, 예를 들어, 건선, 습진 및 자궁내막증에 의해 특성화된다. 비정상적 세포 증식과 관련된 다른 질병은 전신적 피수 홍반성 루프스, 관절염, 신경 전달 질환 및 담낭 섬유증을 포함하나, 이에 한정되지는 않는다.
발명의 요약
본 발명은 암을 앓는 환자를 치료하기 위한 AICA 염을 사용하여 1차 및 전이적 신생물을 예방 및(또는) 치료하는 방법에 관한 것이다. 따라서, AICA 염의 유효적 투여량을 암에 걸린 환자에게 투여한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식의 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸의 염을 사용하는 것을 포함하는 1차 및 전이적 신생물의 예방 및(또는) 치료하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
상기 식 중,
R1은 이고,
여기서, p는 0 내지 2이고,
m은 0 내지 4이고,
n은 0 내지 5이고,
X는 O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2 또는 C=NR6 (여기서, R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 시아노임)이고,
R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 또는 트리플루오로메틸술포닐이고,
R2는 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 포름이미도 또는 구아니디노이고,
R3은 카르바모일, 시아노, 카르바조일, 아미디노 또는 N-히드록시카르바모일이고, 여기서 저급 알킬, 저급 알킬 함유, 저급 알콕시 및 저급 알카노일기는 탄소 원자수 1 내지 3을 포함한다.
특히, 본 발명의 조성물은 암에 걸린 환자를 치료하기 위하여, L651582 또는 5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드의 염을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 염의 유효 투여량을 암에 걸린 개체에게 투여한다.
본 발명의 방법에 사용된 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물은 신규하고, 본 발명의 다른 측면을 이룬다. 본 발명의 바람직한 실시 태양은 L651582의 오로틴산염 또는 1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드의 오로틴산염이다.
또한, 본 발명은 AICA, 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 염을 사용하는 증식 억제에 대한 암의 감수성을 측정하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 암에 걸린 환자를 치료하기 위하여, 통상의 화학 요법 또는 호르몬 및(또는) 방사 요법 또는 외과 수술을 사용하거나 또는 사용하지 않고, AICA 염 및(또는) 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 염의 배합물의 유효 투여량을 사용하는 것을 포함하는 전이적 신생물의 예방 및(또는) 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 AICA 염 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 염의 유효 투여량을 사용하는 것을 포함하는, 항암 화학 치료제에 의해 유발되는 면역 억제 및 독성을 예방하거나 또는 암에 걸린 환자에서 면역 증진을 유도하기 위한 방법에 관한 것이다. AICA 염의 바람직한 실시 태양은 AICA 염산염 또는 AICA 오로틴산염이다. 트리아졸 화합물 염의 바람직한 실시 태양은 L651582 또는 5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드의 오로틴산염이다.
본 발명의 방법은 AICA 염, 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물과 오로틴산, 지방산 (예: 락트산, 숙신산, 말레산, 시트르산 및 타르타르산), 또는 당산 (예: 글루콘산 및 갈락톤산, 특히 펜타 및 폴리 히드로카르복실산)을 포함하나 이에 한정되지 않는 유기산염을 형성하는 산과의 염을 사용하여 암을 치료하기 위한 치료적 방법에 관한 것이다. AICA 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노, 1,2,3-트리아졸 화합물은 또한 염산, 인산 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 무기산과 반응하여 무기산염을 형성할 수 있다. 본 발명의 바람직한 방법은 AICA 오로틴산염 또는 AICA 염산염을 보조 화학 치료제로서 사용하여 상이한 유형의 암을 치료하는 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 방법은 L651582 (5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드)의 오로틴산염 또는 염산염을 보조 화학 치료제로서 사용하는 상이한 유형의 암을 치료하기 위한 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 AICA, 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트라이졸 화합물의 염을 사용하여 건선, 습진, 콜라겐 맥관염, 신경학적 질병 또는 약제 독성이 포함되나 이에 한정되지 않는 비정상적 세포의 증식을 포함하는 질병을 치료하기 위한 방법을 제공한다.
도면의 상세한 설명
도 1은 L651582, 오로틴산 및 L651582 오로틴산염의 양성자 NMR 스캔을 예시한 것이다. L651582의 오로틴산염은 DMSO에 용해된다.
본 발명은 1차 및(또는) 전이적 암을 치료 및 예방하기 위하여, AICA의 유기산염 또는 무기산염, 또는 5-아미노 또는 치환된 1,2,3-트리아졸의 염의 유효 투여량을 암이 위험 수위로 진척되고(되거나) 암을 지니는 개체로 밝혀진 개체에게 투여하는 것이다.
암 세포 증식 및 확산을 억제시키는 AICA 또는 TRIAZOLE 관련 화합물의 다른 염은 치료제로서 유용하다는 것은 당업계의 숙련가에게 명백하다. 이러한 부가의 화합물은 성장-억제 분석법을 사용하여 확인될 수 있다.
종양 세포 증식을 억제하고, 종양 세포의 전이적 확산을 억제하고, 면역 증진을 유도하고(하거나) 암 환자에서 사용된 특정 화학 치료제에 의해 유발된 면역 억제를 예방하는 AICA 또는 TRIAZOLE 염의 능력은 1차 및 2차 신생물의 치료 및 예방하는데 있어서 효율성 또는 유효성에 기여한다. 이러한 가능한 작용 메카니즘은 본 발명의 영역을 제한하지 않고, 순전히 설명적 및(또는) 예시적 목적으로 제공된다.
예를 들어, 암의 가장 생명 위협적 측면은 체내를 통한 암 세포의 비조절적 성장 및 비검출적 확산 (전이)이다.
침투 및 전이의 병리 생물학
암의 2가지 본질적 특징은 침투 및 전이이다. 한 극단에서는 기저막의 초미세 침투는 신생물로부터 암으로 전이되고, 다른 극단에서는 일반적으로 전이로 사망한다.
1차 종양에 의한 하부 연결 조직으로의 침투는 단계적으로 진행되고, 종양 세포에 의해 생산되는 다양한 매개체들에 의해 쉽게 일어난다. 기저 막으로 침투되지 않고 상피 내에 가둬진 채 남아있는 종양 세포는 동일 장소에서 발암제로 명명된다. 이 세포에 의한 콜라게나제 IV의 방출은 기저 막에서 콜라겐을 용해시키고, 종양을 하부 기질을 관통하도록 한다. 침투성 종양 세포는 라민 및 피브로넥틴에 대한 막 수용체, 기저 막의 거대한 당단백질 성분 및 연결 조직 기질을 각각 운반한다.
이 요소들에 대한 결합은 부착 및 증진을 위한 격자 모양의 종양 세포를 제공한다. 종양 세포에 의해 방출되는 효소, 예를 들어, 플라스미노겐 활성자, 콜라게나제 I, II 및 III, 카텝신, 헵파라나제 및 히알루노니다제는 피브린, 당단백질, 프로테오글리칸 및 히알루론산 등을 비롯한 매트릭스 성분을 파괴하여서 세포를 연결 조직 내로 증진되도록 한다. 또한 종양은 염증성 매개체, 예를 들어 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 유리기 산화제 및 산화적 부가물, 및 종양 증진의 움직임을 조절하는 오토크린 운동성 인자, 혈장 단백질을 종양에 축적시키는 관 투과성 인자 및 종양의 혈관분포를 증진시키는 맥관 형성 인자를 방출한다. 종양 세포는 최소한의 내성을 제공하는 경로, 예를 들어 연결 조직 기질을 따라 우세하게 침투한다. 종양은 근막, 뼈 또는 벽이 두꺼운 동맥 및 소동맥과 같은 내성 조직에 침투되지 않는 것 같다. 그러나, 이들은 세포의 단일 층으로 이루어진 벽을 갖는 정맥 모세관 또는 림프관을 쉽게 통과한다. 정맥 및 림프계가 연결되어 있기 때문에, 림프관에 들어간 종양 세포는 림프 결절에서 걸리거나 또는 정맥 순환으로 들어가서 먼 위치에까지 확산될 수 있다. 종양이 커질수록, 종양내 혈관분포는 손상되어서 출혈 및 괴사를 일으키고, 정상 분획을 감소시킨다.
반면에, 부착된 림프구 및 혈소판을 지니는 순환하는 종양 세포가 모세관에서 트래핑되고 종양 세포막이 모세관 상피와 작용하는 경우 전이가 형성될 수 있다. 모세관 상피 접합은 수그러들고, 종양 세포 리간드는 상피 및 기저막 상에서 수용체에 결합한다. 이어서, 종양 세포는 콜라겐 IV을 파괴시키는 하부 기저작 주성분인 콜라게나제 IV를 방출한다. 하부모세관 연결 조직의 침투는 당단백질 라미닌 및 피브로넥틴에 결합하고, 매트릭스를 파괴하는 프로테아제를 방출하고, 운동성 및 화학 주성 인자를 방출함으로써 도움을 받는다. 종양 세포는 트롬복산 및 프로코아굴런트와 같은 혈소판 응집 인자를 증식시키고 합성하여서 세포 주변의 피브린 피복을 침착시킨다. 이와 같은 피복은 숙주의 면역계에 의한 공격으로부터 미세 전이를 보호할 수 있다.
동물에서 특정 실험적 종양 및 가장 자발적인 인간 종양은 국소적 및 순환하는 에이코사노이드, 프로스타글란딘, 유리기 산화제, 산화적 부가물의 증가된 농도, 면역 억제, 골 전이 및 과칼슘혈증을 수반한다. 프로스타글란딘 E2가 면역 억제적 및 골분해적 활성을 갖기 때문에, PGE2는 이러한 방종양성 증후군에 연루되어 있다 (카르말리(Karmali, R.A.), 1983, CA Cancer J Clin. 33: 322-332). 특정 연구는 혈소판 응집 및 종양의 조혈성 전이에서 그의 프로스타글란딘의 효과와 관련된 것이다. 혈소판은 암 세포의 전이적 확산에서 중요한 역할을 담당한다는 증거가 있다. 종양 세포는 혈소판 및 관 상피에 대해 특이적 특성을 나타낸다. 혈소판 응집은 종양 세포에 의해 유도되고, 응집되는 혈소판은 종양 형성을 촉진하는 성장 인자를 정교하게 한다.
혈소판 응집은 아라키돈산 대사로부터 지질 과산화물 및(또는) 트롬복산의 생산을 요구하기 때문에, 트롬복산 A2 억제가 어떻게 얻어지가에 대한 개선된 이해는 항전이적 효과를 발휘할 수 있을 것으로 기대할 수 있다. 에이코사펜타엔산에 의한 트롬복산 A2 합성의 억제는 쥐에서 포유류의 선암 세포의 실험적 전이를 억제하였다 (카르말리(Karmali) 등, 1993, Prost. Leuk. Essential & Fatty Acids 48:309-314). 트롬복산 A2 합성은 아미노이미다졸 카르복사미드와 같은 이미다졸 화합물에 의해 억제될 수 있다 (호로빈(Horrobin, D.F.) 등, 1978, Med. Hypothesis 4: 178-184; 테라오 (Terao, S.) 등, 1985, Advances in Prostagl. Thromb. Leuk Res. 15:315-315). 또한, AICA는 산화 방지제 활성을 갖고 수퍼옥사이드 디스뮤타제 활성을 증가시키는 것으로 발견되었다 (뮤제스(Muzes, G.), 1990, Acta Physiologica Hungarica 76:183-190).
유사하게, L651582는 에이코사노이드 합성을 위한 기질인 아라키돈산의 방출과 관련된 것을 포함하는 신호 전달 경로를 억제하고 (콘(Kohn, E.C.) 등, 1992, Cancer Res. 52:3208-3212), 난소암의 복막내 암종증을 억제하는 것으로 나타났다(1992년 7월 21일에 특허된 미국 특허 제5132315호 및 콘(Kohn, E. C.) 등, 1990, J. Natl. Cancer Inst. 82:54-60).
본 발명에서, AICA 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸의 염의 투여는 에이코사노이드 및 트롬복산 A2의 억제 및(또는) 수퍼옥사이드 디스뮤타제에 의한 산화제 및 유리 라디칼에 대한 항산화적 방어를 증진시킨다. 더 구체적으로, AICA 염산의 투여는 쥐에서 전립선 종양의 억제를 일으킨다. 그러나, 기대한 것과는 달리, L651582의 오로틴산염의 투여는 L651582에서 보다 종양 성장을 더 많이 억제한다(상기 문헌 섹션 7을 참조). 따라서, 본 발명의 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 신규한 염은 L651582보다 증진되고 더 큰 항암 활성을 갖는 것으로 개시되고 있다. 이 화합물들은 1차 및 2차 전이적 신생물을 예방 및(또는) 억제하는데 유용하다.
특이적 림프구 기능에 대한 제약학적 방법은 또한 암 치료 및 예방에 새로운 접근법을 제공한다. 예를 들어, 종양은 림프구에 다양한 정도로 침윤하는 지지 기질을 함유하는 외인성 조직이다. 이 종양 침윤성 림프구는 단리되고, 인터루킨-2(IL-2)를 사용하여 시험관 내에서 활성화되고, 암이 진전된 환자를 치료하는데 사용되어 왔다. 그러나, 화학적 치료제 또는 이온화 조사 등의 항암제를 사용하는 환자의 치료는 면역 억제적일 수 있다. 수가지 형태의 독성 및 약제 유도적 조직 손상은 유리 라디칼 메카니즘에 관여한다 (게르슨(Gerson, R.J.) 등, 1985, Biochem. Biophysics. Res. Commun. 126:1129-1135). 림프구는 많은 화학 치료 약제 및 이온화 조사에 의한 파괴에 감수성이 높다. 기대한 바대로, 이 작용제에 의해 유발되는 면역 억제는 종종 감염에 대한 증가된 감수성을 초래한다. 또한, 많은 항암제는 면역 억제적 및 돌연변이적이다. 따라서, 2차 악성의 유도는 성공적인 화학 요법 또는 조사 요법의 후기 합병증으로서 1차 암의 성공적인 치료 후에 수반될 수 있다 (해리스(Harris, C. C.), 1979, J. Natl. Cancer Inst. 63:275-277). 대부분의 2차 악성은 면역 억제적 항암제의 가장 감수성인 직접 표적인 조혈성, 조림프성 및 세망내피계로부터 유래된다. 예를 들어, 6-메르캅토퓨린과 같은 일부 항암 화학적 치료제는 시험관 내에서 림프구 활성을 억제하는 것으로 발견되었다. 또한, AICA는 림프구 활성의 억제를 유도하는 6-메르캅토퓨린을 예방할 수 있다 (알-사피(Al-safi) 및 매독스(Maddocks), 1984, Br. J. Clin. Pharmac. 17:417-422). 따라서, 6-메르캅토퓨린과 함께 AICA 또는 그의 염의 투여는 생체 내에서 림프구 반응도의 억제를 예방할 수 있다. 또한, AICA는 림프구에서 수퍼옥사이드 디스뮤타제의 활성을 증가시켜서, 종종 독성 화학적 치료제에 의해 유발되는 고독성 유리 산소 라디칼을 제거하는데 효과적 수단을 제공하는 것으로 발견되었다(뮤제(Muzes, G.) 등, 1990, Acta Physiologica Hungarica 76:183-190).
면역 조절에 필요한 다른 신호와 함께, 시토킨은 효과적 암 면역 요법의 발생에 중요한 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. 따라서, AICA 염, 및 5-아미노 또는 치환된 1,2,3-트리아졸의 염은 INF-α, INF-γ, TNF-α, IL-2, IL-4, IL-6 및 티모신 α와 같은 시토킨과 배합되어 투여되어서 항암 면역 요법을 위하여 암 환자에서 T 세포를 증진시킬 수 있다.
AICA 염 및 투여량의 선택
본 발명은 종양 세포 증식 및(또는) 전이를 억제하는 아미노이미다졸 카르복사미드의 수많은 다양한 유기산염, 예를 들어 5-아미노이미다졸-4-카르복사미드 오로틴산염 또는 4-아미노-5-이미다졸카르복사미드 오로틴산염(AICA 오로틴산염) 또는 1,2,3,6-테트라히드로-2,6-디옥소-4-피리미딘 카르복실산 화합물과 5-아미노-1H-이미다졸-4-카르복사미드 (1:1)의 배합물, 또는 오로틴산 화합물과 5(또는 4)-아미노이미다졸-4(또는 5)-카르복사미드 (1:1)의 배합물; 유기산염을 형성하는 락트산, 숙신산, 말레산, 시트르산 및 타르타르산과 같은 지방산, 또는 글루콘산, 갈라톤산 등, 특히 펜타 및 폴리, 히드록시카르복실산과 같은 당 산과 AICA의 염; 및 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 AICA의 염산 및(또는) 인산염과 같은 무기산염을 제공한다.
5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 염의 선택
본 발명은 천연 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물보다 종양 세포 증식 및(또는) 전이를 훨씬 많이 억제하는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 신규한 염을 제공한다. 본 발명의 신규한 염은 하기 화학식의 화합물의 군의 염이다.
(여기서, 유기산 또는 무기산은 R2에 결합함.)
상기 식 중,
R1은 그림이고,
여기서, p는 0 내지 2이고,
m은 0 내지 4이고,
n은 0 내지 5이고,
X는 O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2 또는 C=NR6 (여기서, R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 시아노임)이고,
R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐 또는 트리플루오로메틸술포닐이고,
R2는 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 포름이미도 또는 구아니디노이고,
R3은 카르바모일, 시아노, 카르바조일, 아미디노 또는 N-히드록시카르바모일이고, 여기서 저급알킬, 저급알킬 함유물, 저급 알콕시 및 저급 알카노일기는 탄소 원자수 1 내지 3을 함유 한다.
5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물은 오로틴산; 락트산, 숙신산, 말레산, 시트르산 및 타르타르산이 포함되나 이에 한정되지 않는 지방산; 글루콘산 및 갈락톤산, 특히 펜타 및 폴리 히드록시카르복실산을 포함하나 이에 한정되지 않는 당산과 반응하여 유기 염을 형성하고; 염산 및 인산이 포함되나 이에 한정되지 않는 무기산과 반응하여 본 발명의 방법에 사용하기에 적절한 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 염을 형성한다.
투여량 및 제형
AICA 염 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 (TRIAZOLE)의 염을 1차 및 전이적 신생물 및 다른 세포 증식적 질병을 예방 및 치료하기 위하여 포유 동물에게 투여하기 위한 제약학적 제제로 제형할 수 있다.
많은 AICA 또는 TRIAZOLE 염 화합물은 단순히 수용성인 형태의 제약학적으로 상용성인 카운터이온과의 유기산염으로 제공될 수 있다. 제약학적으로 상용성인 염은 락트산, 숙신산, 말레산, 시트르산 및 타르타르산과 같은 지방산, 또는 글루콘산, 갈락톤산 등, 특히 펜타 및 폴리히드록시카르복실산과 같은 당산, 및 염산 및 인산이 포함되나 이에 한정되지 않는 무기산이 포함되나 이에 한정되지 않는 많은 산들과 형성될 수 있다. 염은 상응하는 유리 염기 형태인 수성 또는 다른 양자성 용매에 가용적인 경향이 있다.
치료제 또는 제약 조성물은 정맥내, 복막내, 피하, 근육내, 수막강내, 경구적, 직장, 국소적으로 투여되거나 또는 흡입될 수 있다.
경구 투여에 적절한 제형에는 식염수, 물 또는 PEG 400과 같은 희석제에 용해된 활성 물질의 용액제, 소정량의 활성제를 고체, 과립 또는 젤라틴으로 각각 함유하는 캡슐제 또는 정제, 적당한 매체 중의 현탁액, 및 에멀젼을 포함한다.
비경구 투여에 적절한 제형에는 완충액, 산화방지제 및 방부제를 함유하는 수성 및 비수성 등장성 멸균 용액이 포함된다. 제형은 용기에 봉합된 단위 투여 또는 다중 투여 형태일 수 있다.
AICA 염의 경구 투여를 위한 환자 투여량은 1-1000 ㎎/1일, 통상적으로 100-300 ㎎/1일이고, 주로 200-300 ㎎/1일이다. 환자의 체중의 관점에서 언급하면, 0.02 내지 12.5 ㎎/㎏/1일, 통상적으로 1.25 내지 3.75 ㎎/㎏/1일, 주로 2.5 내지 3.75 ㎎/㎏/1일이다. 환자의 체표면적의 관점에서 언급하면, 통상의 투여 범위는 0.5 내지 600 ㎎/m2/1일, 통상적으로 66 내지 200 ㎎/m2/1일, 주로 130 내지 200 ㎎/m2/1일이다.
투여량 및 간격은 각각 조절되어서 항증식 및 항전이 효과를 유지하기에 충분한 활성 잔기의 혈장 농도를 제공할 수 있다. 평균 혈장 농도는 10 내지 100 ㎍/㎖, 통상적으로 10 내지 50 ㎍/㎖, 주로 10 내지 20 ㎍/㎖로 유지되어야 한다.
TRIAZOLE 염의 경구 투여를 위한 환자 투여량은 0.25 내지 250 ㎎/1일, 통상적으로 25 내지 100 ㎎/1일이고, 주로 50 내지 100 ㎎/1일이다. 환자의 체중의 관점에서 언급하면, 0.005 내지 5 ㎎/㎏/1일, 통상적으로 0.25 내지 1.0 ㎎/㎏/1일, 주로 0.5 내지 1.0 ㎎/㎏/1일이다. 환자의 체표면적의 관점에서 언급하면, 통상의 투여량은 0.1 내지 150 ㎎/m2/1일, 통상적으로 20 내지 50 ㎎/m2/1일, 주로 25 내지 50 ㎎/m2/1일이다.
투여량 및 간격을 각각 조절하여서 항증식 및 항전이 효과를 유지하기에 충분한 활성 잔기의 혈장 농도를 제공할 수 있다.
별법으로, 경구적 방법보다 국소적으로 화합물을 투여할 수 있는데, 예를 들어 화합물을 데포트 또는 서방형 제형으로 종양에 직접 주사하는 것이다.
리포좀 및 에멀젼이 포함되나 이에 한정되지 않는, 약제학적 화합물을 위한 다양한 전달계가 사용될 수 있다. 또한 제약 조성물은 적절한 고체 또는 겔상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 녹말, 셀룰로오즈 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체가 포함되나 이에 한정되지 않는다.
또한, 표적화된 약제 전달계, 예를 들어 종양 특이적 항체로 코팅된 리포좀으로 약제를 투여할 수 있다. 리포좀은 표적화되어서 종양에 의해 선택적으로 흡수될 것이다.
국소 투여 또는 선택적 흡수의 경우에, 약제의 유효 국소 농도는 혈장 농도와 관련되지 않을 수 있다.
표적 암
본 발명의 조성물 및 방법에 의해 예방되고(되거나) 치료될 수 있는 암에는 인간 육종 및 암종, 예를 들어, 콜론 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 섬유육종, 점액 육종, 지질 육종, 연골 육종, 골원 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관 육종, 림프관 내피종, 활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 인상 세포암, 기저세포암, 선암, 땀선암, 피지선암, 유두암, 유두선암, 낭종암, 수질암, 기관지암, 신장세포암, 간암, 담관암, 융모암, 정상피종, 태생기암, 빌름스 종양, 경부암, 고환종양, 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 상피암, 신경교종, 성세포종, 수아종, 두개 인두종, 뇌실상의종, 송과체종, 혈관아세포종, 청각신경종, 희돌기교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 직장 아세포종, 백혈병 (예: 급성 림프구 백혈병 및 급성 척수 낭종 백혈병 (골수모세포 백혈병, 전골수 세포 백혈병, 골수 단구성 백혈병, 단구성 백혈병 및 적백혈병)), 만성 백혈병 (만성 골수(과립세포) 백혈병 및 만성 림프구 백혈병), 및 다혈구증, 림프종 (호그킨스증 및 비호그킨스증), 다중 골수종, 발덴스트룀 마크로불린혈증, 및 중쇄증이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 상기 암의 특이적 예는 하기에 기재되어 있다.
표적 세포 증식 질병
본 발명의 조성물 및 방법에 의해 예방 및(또는) 치료될 수 있는 세포 증식 질병은 건선, 습진, 자궁내막증, 전신성 피부 홍반성 루프스, 관절염, 신경 전달 질병 및 낭포성 섬유증을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
항증식 활성의 평가
본 발명에 따라, 분석은 AICA 또는 트리아졸의 유기산 염을 투여하여서 증식 억제에 대한 특정 세포주의 감수성을 측정할 수 있다. 이러한 분석법은 특정 암이 AICA 염, 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 화합물의 염으로 성공적으로 치료될 수 있는지 측정하는데 특히 유용하다. 이 방법은 치료제의 선택이 각각의 종양의 생화학적 특성에 대해 수정되도록 한다. 이 방법은 다중 시료 플레이트 또는 웰에서 목적하는 암 세포주를 성장시킴으로써 실행할 수 있다. 특정 시료 플레이트는 다양한 농도의 시험 억제제를 함유하여서 IC50을 계산할 수 있다. 억제제가 없는 플레이트는 대조구로 사용된다. 시료는 측정가능한 성장이 이루어지기에 충분한 시간동안 배양한다. 이어서, 시험 화합물의 존재 및 부재 하에 성장의 상대량을 측정한다. 세포 성장을 연성 한천에서의 콜로니 성장 또는 3H-티미딘의 혼입과 같은 임의의 방법에 의해 측정할 수 있다. 측정된 암세포주는 인간 또는 동물 환자의 생체 검사에 의해 각각 획득될 수 있다.
시험적 종양 모델을 예비 임상적 실험 방법에 사용하여서 동물에서 특정 전이적 및 비전이적 암의 감수성을 측정하고, AICA 또는 TRIAZOLE의 염을 투여함으로써 증식 및 전이의 억제를 측정한다.
또한 본 발명의 치료 방법은 1차 신생물 및(또는) 전이적 병변의 성장 및 발생을 지지하는 비악성 세포 성장을 억제하는 것이다. 이러한 비악성 세포에는 맥관 내피 세포, 기질의 다른 세포 및 양성 종양 세포가 포함된다. 예를 들어, 새롭게 형성된 미소혈관계에 대한 고체 종양의 요구조건은 맥관 내피 세포의 성장을 억제함으로써 충족될 수 없을 것이다.
전립선 암
본 발명의 하나의 측면은 전립선 암을 치료하는 것이다. 전립선 암은 남자들이 암으로 사망하는 두 번째 원인이다. 즉, 전립선 암에 걸린 남자 25%가 사망한다 (보링(Boring, C. C.) 등, 1993, CA Cancer J. Clin. 43: 7-26). 더욱이 전립선 암으로 사망하지 않은 많은 환자들은 통증, 출혈 및 비뇨기 장애 등과 같은 차후의 증후군에 대한 치료를 요한다. 따라서, 전립선 암은 또한 고통 및 건강 보조 비용의 주 원인이다 (카탈로나(Catalona, W.J.), 1994, New. Eng. J. Med. 331:996-1004).
전립선 암을 치료하기 위해 결정을 내리는데 있어서, 의사들은 환자의 연령 및 일반적 건강, 임상 상태 및 암의 병력 정도, 및 인생의 질에 관한 인자, 예를 들어 치료에 관한 즉각적 위험 대 진전된 암에 관한 후속적 위험을 고려한다. 세포 독성 화학 요법은 전립선 암을 치료하는데 대개 비효과적이다. 작용제들의 배합물은 단일 약제보다 효과적이지 못하고, 호르몬 요법에 화학 요법을 추가하는 것은 생존도를 증가시키지 않는다 (아이젠버거(Eisenberger, M.A.), 1998, Chemotherapy for prostate carcinoma. In: 비테(Wittes, R.E.) ed. Consensus Development Conference on the Management of Clinically Localized Prostate Cancer. NCI monographs No. 7 Washington D.C.: Goverment Printing Office: 151-153 (NIH 공고 제88-3005호). 따라서, 개선된 전립선 암 치료를 위한 커다란 요구가 존재하게 되었다.
본 발명은 시험적 전립선 암 모델, 예를 들어, 안드로겐 비의존성 듀닝(Dunning) R-3327-AT-I 쥐의 전립선 암 모델 (핀스키(Pinski) 등, 1994, Int. J. Cancer 59: 51-55; 높은 전이 잠재적 전립선 암 모델 PC-3M (코지오브스키(Koziowski, J.M.) 등, 1984, Cancer res. 44: 3522-3529)(상기 문헌 섹션 7 참조) 및 비전이적 DU-145 전립선 암 모델 (카르말리(Karmali, R.A.) 등, Anticancer Res. 7:1173-1180)에서 AICA 및(또는) 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 유기염 및 무기염의 예비 임상적 시험 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 신생적 세포의 발생을 예방하고, 암 세포, 기질 세포 및(또는) 관련 맥관 내피 세포의 증식 및 확산을 억제하고, 항암제의 배합에 의해 유발되는 독성의 해로운 효과를 감소시키는, AICA 또는 트리아졸의 염을 투여하는 것을 포함하는 전립선 암의 치료 방법을 제공한다.
5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드의 오로틴산염
5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 (L651582)를 머크 리써치 레보러터리즈에 의해 공급받았다. L651582 2 g 및 오로틴산 0.87 g을 물 30 ㎖ + 메탄올 120 ㎖ 용액에 가하고, 끓을 때까지 15분 동안 가열하였다. 생성된 투명한 용액을 활성탄 노리트(Norit)를 통해 여과하였다. 융점이 234-235℃인 백색 결정 침전물 약 2 g이 냉각 및 건조 시에 형성되었다. 용매로서 중수소 표지된 디메틸술폭시드 (DMSO)를 사용하는 양성자 NMR에 의한 결정 분석은 오로틴산염 및 L651582가 거의 1:2 비율로 나타나고, 두 화합물의 결정이 이온 결합에 의해 결합되어 있다. 도 1 참조.
AICA 또는 L651582 염의 투여에 의한 신생물의 예방 및(또는) 치료
하기 실험에서 안드로겐 비의존성 듀닝 R-3327-AT-1 전립선 종양 모델은 L651582 또는 L651582와 AICA염을 처리하여 생체 내에서 전립선 종양을 예방 및(또는) 치료하는 것을 입증하였다.
세포 배양
AT-1 안드로겐 비의존성 전립선 암 세포(존 홉킨스 종양학 센터의 전립선 및 유방 실험실에 의해 공급)를 L-글루타민 + 10% 소의 태아 혈청(하이클론 인크.) 및 덱사메타손 250 nM (시그라 케미칼 코포레이션)이 첨가된 RPMI 1640 배지 (그랜드 아일랜드 생물제제)에서 증식시켰다. 세포를 T-75 플라스틱 플라스크 (코닝 글래스)에서 유지시켰다. 접종하기 위하여, T-75 플라스크에서 증식된 세포를 후기 로그 단계에서 트립신화에 의해 분리시키고, 이중 분취물을 전자 입자 계수기에서 측정하였다(코울터 모델 ZBI, 코울터 일렉트로닉스). 세포를 인산 완충 염수에서 희석시키고, 0.8ㅧ106 세포/0.25 ㎖ 배지를 코펜하겐 숫컷 쥐 (250-265 g)의 피하에 주사하였다.
쥐의 치료
코펜하겐 숫컷 쥐 (할란 스프라그 돌리)의 5개 집단 (집단 당 12마리)를 동일한 날에 0.8 ㅧ 106 R-3327-AT-1 종양 세포로 피하에 접종하였다. 각 집단은 종양 세포를 수용하지 않았으나 체중 변화를 모니터링한 3개의 쥐를 포함한다. 종양 세포를 접종한지 5일 후, DMSO에 용해시키고 이어서 트리옥타노인 유화제에 용해된 시험 화합물을 쥐의 피하에 주사하였다. 체중 및 종양 크기를 주마다 기록하였다. 쥐의 5개 집단을 하기와 같이 처리하였다. 집단 1의 쥐들은 4-아미노-5-이미다졸 카르복사미드 오로틴산염을 10 ㎎/100 g 체중의 투여량으로 처리하고, 집단 2의 쥐를 4-아미노-5-이미다졸 카르복사미드 염산염을 10 ㎎/100 g 체중의 투여량으로 처리하고, 집단 3의 쥐는 L651582를 2.6 ㎎/100 g 체중의 투여량으로 수용되도록 하고, 집단 4의 쥐는 L651582 오로틴산염을 2.6 ㎎/100 g 체중의 투여량으로 수용되도록 하고, 집단 5의 쥐는 대조구 비히클 DMSO 또는 트리옥타노인을 수용하였다. 이 투여량은 4-아미노-5-이미다졸카르복사미드 (미국 특허 제3271398호) 및 L651582 (콘 등(Kohn, E. C.), 1990, J. Natl. Cancer Inst. 82:54-60)의 오로틴산염이 이 농도에서 독성이 아닌 것으로 발견된 것을 토대로 선택되었다.
쥐에게 실험하는 동안 NIH-07 저장 식품을 공급하고, 물을 수용하게 하였다.
치료의 결과
동물 체중 증가는 대조구 및 종양 함유 쥐에서 시간에 걸쳐 5개 시험 집단에서 상이하지 않았다.
종양은 종양 세포를 접종한지 20일 후에 3차원적 측정이 가능해졌고, 이어서 빠른 대수적 증식 단계로 들어섰다. 부검에서 종양 부피 및 중량을 산출 측정치로서 사용하였다 (표 1 및 표 2).
종양 부피(mm3)
부피=W×L×H/8×π 부피=W×L×H
집단 N 평균 표준 편차 평균 표준 편차
1 12 9993 9580 146 68
2 12 4882 3061 106 36
3 11 4720 2256 107 27
4 12 4077 1459 100 20
5 12 6995 4170 129 37
종양 중량 (g)
집단 N 평균 표준 편차
1 12 7.42 4.95
2 12 4.95 2.90
3 11 5.31 2.17
4 12 4.48 1.49
5 12 6.31 3.09
5개 집단 간의 차이를 ANOVA (P-0.0382)에 의해 분석하였다. 다시말해, AICA 염산염, L651582 및 L651582 오로틴산염은 평균 종양 부피 및 종양 중량에 의해 나타난 바와 같이 대조구와 비교하여 종양 증식을 억제하였다. AICA 오로틴산염을 피하에 주사하여 치료한 집단에서 얻은 결과는 큰 표준 편차에 의해 나타난 바와 같이 매우 가변적이었다. 그러나, 이 집단에서의 종양은 최소한의 괴사 출혈 병변을 보였다.
또한 획득된 자료는 L651582의 오로틴산염은 L651582에서 보다 종양 증식을 억제하는데 있어서 더욱 효과적임을 입증하였다.
AICA 염산염 또는 L651582 오로틴산염의 투여에 의한 1차 및 전이적 신생물에 대한 치료 및 예방 양생법
본 발명은 상이한 암의 예방 및 치료에서 오라자미드의 효과를 입증하는, 암에 걸린 환자에서 사용된 화학 요법을 위한 방법을 개시하고 있다.
AICA 염 및(또는) L651582 염을 다양한 세포 과정을 방해함으로써 세포 독성을 일으키는 다양한 화학 치료제와 배합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물은 예비 신생물 세포가 종양 세포로 전환되는 것을 예방하고, 종양 세포 증식, 침투 및 전이를 억제하는데 유용하다.
본 발명에 따라 AICA 및(또는) L651582 염과 함께 사용될 수 있는 통상적으로 사용된 화학 치료제는 비록 일부 약제는 임의의 단일 집단에 뚜렷이 속하지 않지만, 이들의 작용 유형, 기원 또는 구조에 의해 분류되는 다양한 약제가 포함된다. 이 범주에는 알킬화제, 항대사제, 항생제, 알칼로이드 및 호르몬을 포함한 기타 약제가 포함된다.
알킬화제(예: 질소 머스타드, 시클로포스파미드, 멜팔란, 부술판 등)은 핵산과 공유 결합을 형성한다. 이 작용제는 알킬기를 핵산으로 옮김으로써 DNA의 일체성을 변화시킨다. 이러한 부류에서 약제는 골수 저하, 무월경, 불임 등와 연관된 독성을 갖는다.
항대사제 (예: 메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 티오구아닌, 플루오로우라실 등)은 구조적으로 정상 대사 기질과 유사하다. 이들은 필수 생리적 반응에서 정상적 전구체에 대해 치환을 일으키거나 또는 이 반응을 봉쇄하여 세포 기능을 손상시킨다. 이러한 부류의 작용제는 골수 저하, 간 손상 등과 연관된 독성을 갖는다.
항생제 (예: 독소루비신, 다우노루비신, 블레오마이신 등)은 세균 및 진균의 생물학적 생산물이다. 이들은 단일 작용 메카니즘을 공유하지 않는다. 예를 들어, 안트라시클린, 독소루비신 및 다우노루비신은 DNA 가닥 간의 인터칼레이션, 유리 라이칼의 생성, 2가 양이온의 킬레이션 및 세포막과의 반응을 비롯한 수가지 메카니즘에 의해 이들의 세포 독성 효과를 얻는다. 광범위한 작용 가능한 부위는 안트라시클린의 넓은 효율성 및 독성을 설명할 수 있다 (마이어 (Myers, C. E.), 1992, Cancer Chemother. Biol. Response Modif. 13:45).
알칼로이드 (예: 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 파크리탁셀(탁솔))은 세포질 구조 단백질 튜불린에 결합하고, 마이크로튜불의 집합 또는 해체를 예방한다. 이 약제를 사용하는 것과 관련된 신경 질환은 신경의 긴 액손에서 마이크로튜불에 대한 이들의 작용에서 기인한다.
기타 작용제는 다양한 작용을 갖는다. 예를 들어, 다카르바진 및 프로카르바진 (AICA의 동족체)는 작용 유형이 알킬화제와 유사하다. 반면에 아스파라가나제는 효소적으로 작용한다.
호르몬, 특히 스테로이드 호르몬 (프레드니손, 프로게스테론, 에스트로겐) 및 안드로겐은 암 치료에 빈번히 사용된다. 암 치료에 중용한 역할을 담당하는 다른 호르몬에는 타목시펜, 항에스트로겐 (유방암 치료에 사용됨) 및 루프롤리드, 인간 고나도트로핀 방출 호르몬 동족체 (유방암 및 전립선 암의 치료에 사용됨)이 포함된다.
AICA 또는 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸의 염, 예를 들어 AICA 염산염 또는 L651582 오로틴산염 각각을 단독으로 또는 서로 또는 하나 이상의 상기 화학 치료제와의 배합물의 유효 투여량의 투여는 환자의 생체 내에서 다양한 1차 및 2차 암의 성장 및(또는) 확산을 완전히 억제 및 예방할 수 있다. 다른 화학 치료제가 AICA 또는 5-아미노 또는 치환된 1,2,3-트리아졸 염과 함께 사용되는 경우, 이러한 화학 치료제에 적절한 당업계의 숙련가에게 공지된 방법 및 투여 범위에 따라 투여한다.
본 발명은 실시예에 개시된 실시 태양에 의해 그 범위가 한정되지 않고, 이는 다만 본 발명의 한 측면을 예시하고 본 발명의 영역 내에서 기능적으로 동등한 임의의 방법인 것이다. 또한, 본 명세서에 나타나고 기재된 것 외에 본 발명의 다양한 변형은 상기 기재로부터 당업계의 숙련가에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 속할 것이다.
다양한 문헌이 본 명세서에 인용되었고, 이러한 개시물은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되었다.
본 출원은 1995년 7월 21일자에 출원되어 계류 중인 미국 특허 출원 제08/505439호의 일부 연속 출원이다.
도입
본 발명은 아미노이미다졸카르복사미드(AICA) 및 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸(TRIAZOLE)의 염을 사용한 치료에 의한 1차 및 2차 전이 신생물의 예방 및(또는) 억제를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다. 단지 오로틴산에서만 얻어지는 보다는 5-아미노이미다졸카르복사미드 및(또는) 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸의 유기산염 및 무기산염의 전체 기를 사용하는 것이 본 발명의 방법에 포함된다. 예를 들어, AICA 및(또는) TRIAZOLE은 또한 락트산, 숙신산, 말레산, 시트르산 및 타르타르산을 포함하나 이에 한정되지 않는 지방족산, 또는 글루콘산, 갈락톤산 등의 당산, 특히 펜탄 및 폴리히드록시카르복실산과 반응하여서 유기산염을 형성할 수 있거나, 또는 AICA 및(또는) TRIAZOLE은 염산 및 인산을 포함하나 이에 한정되지 않는 무기산과 반응하여서 본 발명의 방법에 사용하기에 적합한 무기산염을 형성할 수 있다. 이 방법은 아미노이미다졸카르복사미드 및(또는) 5-아미노 또는 치환된 아미노 1,2,3-트리아졸 염의 치료적 유효 투여량을 암이 위험 수위로 진척되고(되거나) 암으로 고생하는 환자를 치료하는 것에 관한 것이다. 본 발명의 암 치료 방법을 수행하는데 있어서, AICA 및(또는) TRIAZOLE의 염을 함유하는 조성물을 사용하여 1차 및 2차 부위에서의 암 세포, 및 주변 기질 조직의 세포가 발생 및 증식되는 것을 억제시킨다. 본 발명의 바람직한 조성물은 일반적 세포독성 효과를 보이지 않으면서, 예비 신생물 세포가 종양 세포로 전환되는 것을 특이적 또는 우선적으로 예방하고, 종양 세포의 증식, 침투 및 전이를 예방 또는 억제하는 것이다. 또한, 이러한 방법은 건선, 습진, 콜라겐 맥관염, 신경 질환 또는 약물 독성이 포함되나 이에 한정되지 않는 질환을 앓는 개체를 치료하는 것을 포함한다.

Claims (17)

  1. 활성 성분으로서 하기 화학식의 화합물의 오로틴산염의 치료적 유효량을 포함하는, 암의 성장을 예방 또는 억제하기 위한 제약 조성물.
    (여기서, 오로틴산은 R2에 결합함.)
    (상기 식 중,
    R1은 이고,
    여기서, p는 0 내지 2이고,
    m은 0 내지 4이고,
    n은 0 내지 5이고,
    X는 O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2 또는 C=NR6 (여기서 R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 시아노임)이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 또는 트리플루오로메틸술포닐이고,
    R2는 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 포름이미도 또는 구아니디노이고,
    R3은 카르바모일, 시아노, 카르바조일, 아미디노 또는 N-히드록시카르바모일이고, 여기서 저급 알킬, 저급 알킬 함유, 저급 알콕시 및 저급 알카노일기는 탄소 원자수 1 내지 3을 포함함)
  2. 제1항에 있어서, p는 1이고, m은 2이고, n은 1이고, x는 CO이고, R4 및 R5는 모두 염소이고, R2는 아미노이고, R3은 카르바모일인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 오로틴산염을 포함하는 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 인터페론-α, 인터페론-γ, 종양 괴사 인자-α, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6 및 티모신-α로 이루어진 군으로부터 선택된 시토킨을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  5. 활성 성분으로서 하기 화학식의 화합물의 오로틴산염의 치료적 유효량을 포함하는, 암의 전이적 확산을 예방 또는 억제하기 위한 제약 조성물.
    (여기서, 오로틴산은 R2에 결합함.)
    (상기 식 중,
    R1은 이고,
    여기서, p는 0 내지 2이고,
    m은 0 내지 4이고,
    n은 0 내지 5이고,
    X는 O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2 또는 C=NR6 (여기서 R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 시아노임)이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 또는 트리플루오로메틸술포닐이고,
    R2는 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 포름이미도 또는 구아니디노이고,
    R3은 카르바모일, 시아노, 카르바조일, 아미디노 또는 N-히드록시카르바모일이고, 여기서 저급 알킬, 저급 알킬 함유, 저급 알콕시 및 저급 알카노일기는 탄소 원자수 1 내지 3을 포함함)
  6. 제5항에 있어서, p는 1이고, m은 2이고, n은 1이고, x는 CO이고, R4 및 R5는 모두 염소이고, R2는 아미노이고, R3은 카르바모일인 제약 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드 오로틴산염을 포함하는 제약 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 인터페론-α, 인터페론-γ, 종양 괴사 인자-α, 인터루킨-2, 인터루킨-4, 인터루킨-6 및 티모신-α로 이루어진 군으로부터 선택된 시토킨을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  9. 제1항 또는 5항에 있어서, 암이 콜론 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 섬유육종, 점액 육종, 지질 육종, 연골 육종, 골원 육종, 척삭종, 맥관육종, 내피육종, 림프관 육종, 림프관 내피종, 활막종, 중피종, 유윙 종양, 평활근 육종, 횡문근 육종, 인상 세포암, 기저세포암, 선암, 땀선암, 피지선암, 유두암, 유두선암, 낭종암, 수질암, 기관지암, 신장세포암, 간암, 담관암, 융모암, 정상피종, 태생기암, 빌름스 종양, 경부암, 고환종양, 폐암, 소세포 폐암, 방광암, 상피암, 신경교종, 성세포종, 수아종, 두개 인두종, 뇌실상의종, 송과체종, 혈관아세포종, 청각신경종, 희돌기교종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 직장 아세포종, 백혈병 (예: 급성 림프구 백혈병 및 급성 척수 낭종 백혈병 (골수모세포 백혈병, 전골수 세포 백혈병, 골수 단구성 백혈병, 단구성 백혈병 및 적백혈병)), 만성 백혈병 (만성 골수(과립세포) 백혈병 및 만성 림프구 백혈병), 및 다혈구증, 림프종 (호그킨스증 및 비호그킨스증), 다중 골수종, 발덴스트룀 마크로불린혈증, 및 중쇄증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
  10. 제1항 또는 5항에 있어서, 경구로 투여되는 제약 조성물.
  11. 제1항 또는 5항에 있어서, 정맥내로 투여되는 제약 조성물.
  12. 제1항 또는 5항에 있어서, 경피적으로(transcutaneously) 투여되는 제약 조성물.
  13. 제1항 또는 5항에 있어서, 경피적으로(transdermally) 투여되는 제약 조성물.
  14. 활성 성분으로서 5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸-4-카르복사미드의 오로틴산염의 치료적 유효량을 포함하는, 세포 증식 질병을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 세포 증식 질병이 건선, 습진, 자궁내막증, 전신성 피부 홍반성 루푸스, 관절염, 신경 전달 질병 또는 낭포성 섬유증을 포함하는 것인 제약 조성물.
  16. 하기 화학식의 화합물의 오로틴산염.
    (여기서, 오로틴산은 R2에 결합함.)
    (상기 식 중,
    R1은 이고,
    여기서, p는 0 내지 2이고,
    m은 0 내지 4이고,
    n은 0 내지 5이고,
    X는 O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2 또는 C=NR6 (여기서 R6은 수소, 저급 알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 알킬아미노, 디저급 알킬아미노 또는 시아노임)이고,
    R4 및 R5는 독립적으로 할로겐, 시아노, 트리플루오로메틸, 저급 알카노일, 니트로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 트리플루오로메톡시, 아세트아미도, 저급 알킬티오, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 트리클로로비닐, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸술피닐, 또는 트리플루오로메틸술포닐이고,
    R2는 아미노, 모노 또는 디저급 알킬아미노, 아세트아미도, 아세트이미도, 우레이도, 포름아미도, 포름이미도 또는 구아니디노이고,
    R3은 카르바모일, 시아노, 카르바조일, 아미디노 또는 N-히드록시카르바모일이고, 여기서 저급 알킬, 저급 알킬 함유, 저급 알콕시 및 저급 알카노일기는 탄소 원자수 1 내지 3을 포함함)
  17. 5-아미노-1-(4-[4-클로로벤조일]-3,5-디클로로벤질)-1,2,3-트리아졸카르복사미드와 오로틴산의 오로틴산염.
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