JP5355856B2 - Vegfアンタゴニストおよび抗増殖性薬剤の組成物ならびに癌の処置のためのその使用 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明の分野は、抗増殖性薬剤と組み合わせた血管内皮増殖因子(VEGF)アンタゴニスト、ならびにVEGFアンタゴニストおよび抗増殖性薬剤を含む薬学的組成物を使用する、哺乳動物において癌を処置する方法に関する。
血管内皮増殖因子(VEGF)は、病理学的状態における血管形成の一次刺激として認識されている。VEGFをブロックする方法へのアプローチとしては、可溶性レセプター構築物、アンチセンス分子、RNAアプタマーおよび抗体が挙げられる。VEGF−レセプターベースのトラップアンタゴニストの説明については、例えば、PCT WO/0075319を参照のこと。
1つの局面において、本発明は、癌の処置の必要のある被験体において癌を処置する方法を特徴とし、この方法は、この被験体に抗増殖性薬剤と組み合わせて血管内皮細胞増殖因子(VEGF)アンタゴニストを投与する工程を包含し、ここでその癌が処置される。その処置される被験体としては任意の哺乳動物種が挙げられ得るが、その必要のある被験体は、好ましくは、癌を患っているヒトである。
本発明の方法および組成物を説明する前に、本発明は、説明される特定の方法、および実験条件に限定されないことが理解されるべきである。なぜなら、このような方法および条件は、変動し得るからである。本明細書中で使用される用語法が、特定の実施形態を説明するためのみのものであり、制限することを意図されないこともまた、理解されるべきである。なぜなら、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によってのみ、制限されるからである。
本発明は、VEGFアンタゴニスト(例えば、VEGFトラップVEGFR1R2−FcΔC1(a))と抗増殖性薬剤(例えば、タキソール)との同時投与が、腫瘍増殖の劇的な阻害を生じるという発見に基づく。VEGFトラップおよびパクリタキセル(TaxolTM)の組み合わせの、腫瘍増殖に対する予想外の相乗効果は、ヒトの癌の処置に対する有望な治療的アプローチを提供する。VEGF−レセプターベースのアンタゴニストであるVEGFトラップのFlt1D2.Flk1D3.FcΔC1(a)(配列番号1〜2)およびVEGFR1R2−FcΔC1(a)(配列番号3〜4)の説明については、PCT WO/0075319を参照のこと(この内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される)。
本発明は、処置の方法を提供し、この方法は、被験体にVEGFアンタゴニスト(例えば、VEGFトラップ)および抗増殖性薬剤(例えば、パクリタキセル)を含む有効量の薬学的組成物を投与する工程を包含する。種々の送達系が公知であり、そして本発明の組成を投与するために使用され得る。この送達系は、例えば、リポソーム内のカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、その化合物を発現可能な組み換え細胞、レセプター媒介性のエンドサイトーシス(例えば、WuおよびWu、1987、J.Biol.Chem.262:4429−4432)、レトロウイルスベクターまたは他のベクターの一部としての核酸の構築物などである。導入方法は、経腸的または非経口的であり得、そして皮内経路、筋肉内経路、腹腔内経路、静脈内経路、皮下経路、鼻腔内経路、眼内経路および経口経路が挙げられるが、これらに限定されない。この化合物は、任意の従来の経路により(例えば、注入または大量瞬時注射により、内皮または粘膜皮膚内面(例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など)を通した吸収により)投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。投与は、全身性であっても、局所性であってもよい。投与は、急性的であっても、慢性的(例えば、毎日、毎週、毎月など)であってもよく、または他の薬剤と組み合わされてもよい。肺投与もまた、例えば吸入器または噴霧器の使用およびエアロゾル化剤を用いて製剤化することにより、使用され得る。
メトロノミック化学療法は、化学療法の改良された投与法として現れた。伝統的な化学療法剤は、生命を脅かすレベルの毒性を生じない最高の可能な用量(例えば、最大耐量(MTD))で、単回用量または短い治療過程において投与されている。MTD治療は、治療の連続的なサイクルの間に、2〜3週間の中断を必要とする。多数のこのような化学療法剤およびそれらを試験するために行われた大多数の臨床試験にも関わらず、進歩は、癌患者の生命を治癒または有意に延長するという点では、緩やかである(KerbelおよびKamen(2004)Nature Reviews Cancer 4:423−436)。
本発明は、VEGFアンタゴニスト、抗増殖性薬剤、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。用語「薬学的に受容可能」は、動物における(より具体的には、ヒトにおける)使用について、連邦政府の管理機関または州政府の管理機関により認可されているか、あるいは米局薬局方または他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。用語「キャリア」は、上記治療剤と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルをいう。このような薬学的キャリアは、水および油のような無菌の液体であり得、この液体としては石油由来、動物由来、植物由来または合成由来のもの(例えば、ピーナツ油、大豆油、無機油、ゴマ油など)が挙げられる。適切な薬学的賦形剤としては、でんぷん、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、胡粉、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。所望される場合、その組成物は、少量の湿潤剤または乳化剤、あるいはpH緩衝剤もまた、含み得る。これらの組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、錠剤、ピル、カプセル、散剤、徐放処方物などの形態を取り得る。適切な薬学的キャリアの例は、E.W.Martinによる「Remington’s Pharmaceutical Sciences」に記載されている。
本発明はまた、包装材料およびその包装材料内に含まれる薬剤を含有する製品を提供し、ここでこの薬剤が、少なくとも1つのVEGFアンタゴニストおよび少なくとも1つの抗増殖性薬剤を含有し、そしてその包装材料が、そのVEGFアンタゴニストおよび抗増殖性薬剤が癌の処置または腫瘍増殖の縮小のために使用され得ることを示す医薬品標示または添付文書を含む。
実施例1に記載されるように、OVCAR3細胞を接種されたマウスを、ビヒクルのみ(コントロール)、VEGFトラップのみ、TaxolTMのみ、またはVEGFトラップおよびTaxolTMのいずれかで処置した。その結果は、VEGFトラップのみまたはTaxolTMと組み合わせたVEGFトラップを受けたマウスにおいて、明白な腹水症が存在しないことを示した。そのVEGFトラップ+TaxolTMの組み合わせは、97%の腫瘍抑制の増加を生じ、その組み合わせの処置を受けたマウスは、正常な、腫瘍を有さない動物のように、健全で副作用がないようであった。この実験はまた、そのVEGFトラップの付加が、腫瘍増殖の抑制を達成するために必要な抗増殖性薬剤の量を減少させることも示した。さらに、実施例2に記載されたように、その組み合わせ治療を受けた5匹の動物のうち3匹(60%)が、その治療期間の終わりから十分に後の時点において、生存および健康であり続けている。
(実験計画)
2つの実験で、各々4群の雌性胸腺欠損ヌードマウス(5週〜7週、20匹のマウス/実験、合計n=40)に、OVCAR3細胞を腹腔内に接種した。接種から2週間後、第1群を、VEGFトラップ(週2回、皮下注射)+パクリタキセル(週3回、腹腔内)で4週間処置した。第2群を、VEGFトラップのみで処置した。第3群を、パクリタキセルのみで処置した。残りの群を、ビヒクルのみで処置した。その実験の終了時点で、そのマウスを安楽死させ、腹水の量を計測し、そして全ての目に見える腫瘍を切除して計量した。
VEGFトラップ+パクリタキセルにおける腫瘍積載量は、コントロールと比較して、97.7%(p<0.01)有意に減少した。VEGFトラップのみおよびパクリタキセルのみの群における腫瘍積載量は、コントロールと比較して、それぞれ55.7%(p<0.05)および54.8%(p<0.05)減少した(図1)(表1)。
腹水は、組み合わせ治療の群またはVEGFトラップのみで処置された群において、実質的に発生しなかった(図2)。パクリタキセルのみは、コントロールと比較して、85.5%(p<0.01)有意に腹水を減少させた。形態学的な研究は、VEGFトラップ+パクリタキセルで処置された群において、白く点状の腫瘍が、壊死性かつ無血管であることを示した。未処置のコントロール群およびVEGFトラップのみの群におけるマウスの90%、ならびにパクリタキセルのみの群におけるマウスの80%が、横隔膜に腫瘍を有した。コントロール群におけるマウスの90%、ならびにVEGFトラップのみの群およびパクリタキセルのみの群の両方の60%が、肝門部に腫瘍を有した。しかし、VEGFトラップ+パクリタキセルの組み合わせの群においては、腫瘍がこれらの部位に発見されなかった。VEGFトラップ+パクリタキセル群の外見および挙動は、正常(同齢の非接種マウス)と視覚的に区別が不可能であった。これらのデータは、VEGFトラップ+パクリタキセルでの組み合わせ治療が、検出可能な最小の副作用で、進行した上皮卵巣癌における腫瘍積載量および腹水形成を顕著に減少させるために、効率的な方法であり得ることを示唆する。
生存の研究において、2群の胸腺欠損マウスにヒト卵巣癌細胞株由来細胞を接種し、そして2週間後に、実施例1に上記されたように、VEGFトラップ+パクリタキセルの組み合わせまたはビヒクル(コントロール)のどちらかで4週間処置した。しかし、4週間の終了時点でそのマウスを屠殺せず、それらを腫瘍細胞の接種から110日間または安楽死が必要とされるまで、観察した。全てのコントロールマウスは、処置の中断から5日〜13日後に安楽死を受けた。対照的に、上記VEGFトラップ+パクリタキセルで処置されたマウスの群は、第1群における5匹のマウスのうち3匹が、腫瘍細胞の接種から110日後(処置の中断から68日後)に、正常な食事および正常な肉体的挙動で、生存する。これらのうちの1匹は、接種部位に、0.5×0.6mmの腫瘍を有する。4匹目のマウスは、呼吸困難で、そして器官周辺に腫瘍を有したため、腫瘍細胞接種から89日後に安楽死を受けた。そして5匹目のマウスは、血性の腹水および0.53gの腫瘍積載量を有し、腫瘍細胞接種から81日後に安楽死を受けた。生存の研究における現在進行中のマウス群である第2群は、第1群と類似の様式を示している。
Claims (13)
- 被験体における癌の処置または腫瘍増殖を縮小させるための医薬の調製におけるVEGFトラップの使用であり、該VEGFトラップは、配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドに由来するVEGFR1R2−FcΔC1(a)であり、且つ抗増殖性薬剤と組み合わせて用いられることを特徴とする、使用:
ここで、該抗増殖性薬剤は、微小管安定化剤である。 - 前記VEGFトラップが、配列番号3に示される核酸配列を含む核酸によりコードされる、請求項1に記載の使用。
- 前記抗増殖性薬剤がパクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項1または2に記載の使用。
- 前記抗増殖性薬剤がパクリタキセルである、請求項3に記載の使用。
- 被験体がヒト被験体である、請求項1〜4のいずれかに記載の使用。
- VEGFトラップと抗増殖性薬剤とを組み合わせて用いることを特徴とする、癌の処置または腫瘍増殖を縮小させるための薬学的組成物であり、該VEGFトラップは、配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドに由来するVEGFR1R2−FcΔC1(a)であり、且つ該抗増殖性薬剤は、微小管安定化剤である、薬学的組成物。
- 前記VEGFトラップが、配列番号3に示される核酸配列を含む核酸によりコードされる、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 前記微小管安定化剤が、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項6または7に記載の薬学的組成物。
- 前記微小管安定化剤が、パクリタキセルである、請求項8に記載の薬学的組成物。
- (a)包装材料;および(b)少なくとも1用量のVEGFトラップおよび少なくとも1つの抗増殖性薬剤を含有する、癌の処置または腫瘍増殖の縮小のために使用される製品であり、該VEGFトラップは、配列番号4に示されるアミノ酸配列からなるポリペプチドに由来するVEGFR1R2−FcΔC1(a)であり、且つ該抗増殖性薬剤は、微小管安定化剤である、製品。
- 前記VEGFトラップが、配列番号3に示される核酸配列を含む核酸によりコードされる、請求項10に記載の製品。
- 前記抗増殖性薬剤が、パクリタキセルまたはドセタキセルである、請求項10または11に記載の製品。
- 前記抗増殖性薬剤が、パクリタキセルである、請求項12に記載の製品。
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