KR20170020371A - 골수종의 치료 - Google Patents

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스베토미르 엔. 마코빅
웬디 케이. 네발라
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메이오 파운데이션 포 메디칼 에쥬케이션 앤드 리써치
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Abstract

본 문헌은 골수종을 치료하는 것과 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들면, 골수종을 치료하기 위한 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물의 용도와 관련된 방법 및 물질이 제공된다.

Description

골수종의 치료{TREATING MYELOMAS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2014년 6월 16일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제62/012,804호의 이점을 청구한다. 상기 선 출원의 개시내용은 본 출원의 개시내용의 일부로 간주된다(또한 참조로 포함된다).
본 문헌은 골수종(예를 들면, 다발 골수종)의 치료와 관련된 방법 및 물질에 관한 것이다. 예를 들면, 본 문헌은 골수종을 치료하기 위한 알부민-함유 나노입자(예를 들면, 아브락산(ABRAXANE)® 나노입자) 및 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체)를 함유하는 복합체를 사용하는 것과 관련된 방법 및 물질에 관한 것이다.
다발 골수종은 형질 세포의 암이다. 다발 골수종에서는, 일 군의 형질 세포(골수 세포)가 암성이 되고 증식하여, 형질 세포의 수가 정상 수준보다 더 많게 상승된다. 많은 경우에, 다발 골수종은 통상의 혈액 및 소변 검사의 일부로서 검출된다.
요약
본 문헌은 골수종(예를 들면, 다발 골수종, 경쇄 골수종 및 비-분비성 골수종)의 치료와 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들면, 본 문헌은 골수종을 치료하기 위한 알부민-함유 나노입자(예를 들면, 아브락산® 나노입자) 및 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체)를 함유하는 복합체를 사용하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다.
아브락산®은 Celgene Corp.으로부터 입수가능하며, 파클리탁셀을 인간 알부민과 결합시킨 나노입자 제형이다. 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체는 각각 Johnson & Johnson/Genmab, Celgene Corp./Morphosys 또는 Sanofi/Immunogen으로부터 입수가능하다. 다라투무맙은 CD38 폴리펩타이드에 대한 모노클로날 항체이다(예를 들면, de Weers et al., J. Immunol., 186(3): 1840-1848 (2011) 참조).
본원에 기술된 바와 같이, 알부민-함유 나노입자(예를 들면, 아브락산® 나노입자) 및 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체)의 시험관내 (in vitro) 혼합은 거대분자 복합체를 형성시킬 수 있으며, 이의 특징(예를 들면, 크기, 항체 함량 또는 화학요법 약물 함량)은 필요에 따라 주문제작할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 거대분자 복합체는 항체 매개 표적 결합 특이성을 보유할 수 있으며, 향상된 화학요법 종양 세포 세포독성을 보유하거나 나타낼 수 있고, 아브락산® 나노입자 단독의 것을 넘어서는 추가의 독성은 나타내지 않을 수 있다. 본원에 또한 기술된 바와 같이, 인간(예를 들면, 인간 골수종 암 환자)에게 투여하기 전에 아브락산®을 항-CD38 폴리펩타이드 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984)와 접촉시키면, 복합체로서 투여될 때, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체를 형성하지 않는 방식으로 아브락산® 및 항-CD38 폴리펩타이드 항체를 별도로 투여하는 것을 포함하는 치료 요법에 비해 증가된 골수종 치료 능력을 갖는 복합체를 생성할 수 있다.
본원에 제공된 방법 및 물질은 골수종 환자에서 무진행 생존율(progression-free survival rate)을 증가시키는데 사용될 수 있다. 무진행 생존(progression-free survival)의 증가는 골수종 암 환자가 보다 더 오래 살도록 할 수 있다.
일반적으로, 본 문헌의 일 측면은 골수종을 지닌 포유동물을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 무진행 생존의 기간을 증가시키는 조건하에서, 포유동물에게 알부민을 함유하는 나노입자 및 항-CD38 폴리펩타이드 항체와 복합체화된 플락시탁셀을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어진다. 상기 포유동물은 인간일 수 있다. 상기 골수종은 다발 골수종일 수 있다. 상기 조성물은 나노입자와 복합체화된 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984를 포함할 수 있다. 상기 조성물은 나노입자와 복합체화된 알킬화제를 포함할 수 있다. 상기 알킬화제는 백금 화합물일 수 있다. 상기 백금 화합물은 카르보플라틴일 수 있다. 항-CD38 폴리펩타이드 항체는 인간화된 항체일 수 있다. 항-CD38 폴리펩타이드 항체는 키메라 항체일 수 있다. 상기 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다. 무진행 생존은 15 퍼센트까지 증가될 수 있다. 무진행 생존은 25 퍼센트까지 증가될 수 있다. 무진행 생존은 50 퍼센트까지 증가될 수 있다. 무진행 생존은 75 퍼센트까지 증가될 수 있다. 무진행 생존은 100 퍼센트까지 증가될 수 있다. 상기 조성물은 진행까지의 시간을 증가시키는 조건하에서 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 상기 문헌은 골수종을 지닌 포유동물을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 포유동물에게 알부민-함유 나노입자/항체 복합체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어지고, 여기서 상기 복합체의 평균 직경은 0.1 내지 0.9μm이고, 상기 항체는 항-CD38 항체이다. 상기 포유동물은 인간일 수 있다. 상기 골수종은 다발 골수종일 수 있다. 상기 알부민-함유 나노입자/항체 복합체는 아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체일 수 있다. 상기 조성물 또는 알부민-함유 나노입자/항체 복합체는 알킬화제를 포함할 수 있다. 상기 알킬화제는 백금 화합물일 수 있다. 상기 백금 화합물은 카르보플라틴일 수 있다. 상기 조성물은 소염제를 포함할 수 있다. 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체는 인간화된 항체일 수 있다. 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체는 키메라 항체일 수 있다. 상기 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 무진행 생존을 25 퍼센트까지 증가시키는 데 유효할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 무진행 생존을 50 퍼센트까지 증가시키는 데 유효할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 무진행 생존을 75 퍼센트까지 증가시키는 데 유효할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 무진행 생존을 100 퍼센트까지 증가시키는 데 유효할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간(median time)이 적어도 150일인 조건하에 수행될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 165일인 조건하에 수행될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 170일인 조건하에 수행될 수 있다. 상기 복합체의 평균 직경은 0.1μm 내지 0.3μm일 수 있다. 상기 복합체의 평균 직경은 0.15μm 내지 0.3μm일 수 있다. 상기 복합체의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.5μm일 수 있다. 상기 복합체의 평균 직경은 0.3μm 내지 0.5μm일 수 있다. 상기 복합체의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.8μm일 수 있다. 상기 복합체의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.7μm일 수 있다.
또 다른 측면에서, 상기 문헌은 골수종을 지닌 포유동물을 치료하는 방법을 특징으로 한다. 상기 방법은 포유동물에게 알부민-함유 나노입자/항체 복합체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하거나, 이것으로 필수적으로 이루어지고, 여기서 상기 조성물의 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경은 0.1 내지 0.9μm이고, 상기 항체는 항-CD38 항체이다. 상기 포유동물은 인간일 수 있다. 상기 골수종은 다발 골수종일 수 있다. 상기 알부민-함유 나노입자/항체 복합체는 아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체일 수 있다. 상기 조성물 또는 알부민-함유 나노입자/항체 복합체는 알킬화제를 포함할 수 있다. 상기 알킬화제는 백금 화합물일 수 있다. 상기 백금 화합물은 카르보플라틴일 수 있다. 상기 조성물은 소염제를 포함할 수 있다. 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체는 인간화된 항체일 수 있다. 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체는 키메라 항체일 수 있다. 상기 조성물은 주사에 의해 투여될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 무진행 생존을 25 퍼센트까지 증가시키는 데 유효할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 무진행 생존을 50 퍼센트까지 증가시키는 데 유효할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 무진행 생존을 75 퍼센트까지 증가시키는 데 유효할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 무진행 생존을 100 퍼센트까지 증가시키는 데 유효할 수 있다. 상기 조성물의 투여는 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 150일인 조건하에 수행될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 165일인 조건하에 수행될 수 있다. 상기 조성물의 투여는 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 170일인 조건하에 수행될 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.9μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.8μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.7μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.6μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.5μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경은 0.2μm 내지 0.4μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 10 퍼센트의 평균 직경은 0.1μm 내지 0.9μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 50 퍼센트의 평균 직경은 0.1μm 내지 0.9μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 75 퍼센트의 평균 직경은 0.1μm 내지 0.9μm일 수 있다. 상기 조성물의 복합체의 적어도 90 퍼센트의 평균 직경은 0.1μm 내지 0.9μm일 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질을 본 발명을 실시하는데 사용할 수 있지만, 적합한 방법 및 물질은 이하에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 공개공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 그들의 전문이 참고로 포함된다. 상충되는 경우, 정의를 비롯하여 본 명세서가 우선할 것이다. 또한, 물질, 방법 및 예는 단지 예시이고 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태의 세부사항은 첨부된 도면 및 하기 상세한 설명에 제시되어 있다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 장점은 상세한 설명과 도면 및 및 청구범위로부터 명백할 것이다.
상세한 설명
본 문헌은 골수종(예를 들면, 다발 골수종, 경쇄 골수종 및 비-분비성 골수종)의 치료와 관련된 방법 및 물질을 제공한다. 예를 들면, 본 문헌은 골수종을 치료하기 위한 알부민-함유 나노입자(예를 들면, 아브락산® 나노입자) 및 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체)를 함유하는 복합체를 사용하기 위한 방법 및 물질에 관한 것이다.
본원에 제공된 방법 및 물질은 임의 유형의 골수종을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 본원에 제공된 방법 및 물질은 다발 골수종, 경쇄 골수종 또는 비-분비성 골수종을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 방법 및 물질은 마우스, 랫트, 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 원숭이 및 인간을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의 유형의 포유동물에서의 골수종을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 경우에, 알부민-함유 나노입자(예를 들면, 아브락산® 나노입자) 및 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체)를 함유하는 복합체를 1μm 초과의 평균 직경을 갖도록 설계할 수 있다. 예를 들면, 적절한 농도의 알부민-함유 나노입자 및 항체를 사용하여 1μm 초과의 평균 직경을 갖는 복합체를 형성시킬 수 있다. 일부 경우에, 원심분리와 같은 조작을 사용하여 복합체의 평균 직경이 1μm 초과인 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제를 형성시킬 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제는 1μm 내지 5μm(예를 들면, 1.1μm 내지 5μm, 1.5μm 내지 5μm, 2μm 내지 5μm, 2.5μm 내지 5μm, 3μm 내지 5μm, 3.5μm 내지 5μm, 4μm 내지 5μm, 4.5μm 내지 5μm, 1.1μm 내지 4.5μm, 1.1μm 내지 4μm, 1.1μm 내지 3.5μm, 1.1μm 내지 3μm, 1.1μm 내지 2.5μm, 1.1μm 내지 2μm, 또는 1.1μm 내지 1.5 μm)의 평균 직경을 가질 수 있다. 1μm 내지 5μm의 평균 직경을 갖는 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제를 전신(예를 들면, 정맥내) 투여하여 포유동물의 체내에 위치한 골수종을 치료할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제는 5μm 내지 50μm(예를 들면, 6μm 내지 50μm, 7μm 내지 50μm, 10μm 내지 50μm, 15μm 내지 50μm, 20μm 내지 50μm, 25μm 내지 50μm, 30μm 내지 50μm, 35μm 내지 50μm, 5μm 내지 45μm, 5μm 내지 40μm, 5μm 내지 35μm, 5μm 내지 30μm, 5μm 내지 25μm, 5μm 내지 20μm, 5μm 내지 15 μm, 또는 10μm 내지 30μm)의 평균 직경을 가질 수 있다. 5μm 내지 50μm의 평균 직경을 갖는 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제를 포유동물의 체내로 투여할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제는 1μm 내지 5 μm(예를 들면, 1.1μm 내지 5μm, 1.5μm 내지 5μm, 2μm 내지 5μm, 2.5μm 내지 5μm, 3μm 내지 5μm, 3.5μm 내지 5μm, 4μm 내지 5μm, 4.5μm 내지 5μm, 1.1μm 내지 4.5μm, 1.1μm 내지 4μm, 1.1μm 내지 3.5μm, 1.1μm 내지 3μm, 1.1μm 내지 2.5μm, 1.1μm 내지 2 μm, 또는 1.1μm 내지 1.5μm)의 직경을 갖는 복합체가 60 퍼센트 초과(예를 들면, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 또는 99 퍼센트 초과)일 수 있다. 복합체의 60 퍼센트 초과(예를 들면, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 또는 99 퍼센트 초과)가 1μm 내지 5μm의 직경을 갖는 것인 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제를 전신(예를 들면, 정맥내) 투여하여 포유동물의 체내에 위치하는 골수종을 치료할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제는 5μm 내지 50μm(예를 들면, 6μm 내지 50μm, 7μm 내지 50μm, 10μm 내지 50μm, 15μm 내지 50μm, 20μm 내지 50μm, 25μm 내지 50μm, 30μm 내지 50μm, 35μm 내지 50μm, 5μm 내지 45μm, 5μm 내지 40μm, 5μm 내지 35μm, 5μm 내지 30μm, 5μm 내지 25μm, 5μm 내지 20μm, 5μm 내지 15 μm, 또는 10μm 내지 30μm)의 직경을 갖는 복합체가 60 퍼센트 초과(예를 들면, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 또는 99 퍼센트 초과)일 수 있다. 복합체의 60 퍼센트 초과(예를 들면, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 또는 99 퍼센트 초과)가 5μm 내지 50μm의 직경을 갖는 것인 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제를 골수종을 지닌 포유동물에게 투여할 수 있다.
일부 경우에, 알부민-함유 나노입자(예를 들면, 아브락산® 나노입자) 및 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체)를 함유하는 복합체를 1μm 미만의 평균 직경을 갖도록 설계할 수 있다. 예를 들면, 적절한 농도의 알부민-함유 나노입자 및 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984)를 사용하여 1μm 미만의 평균 직경을 갖는 복합체를 형성시킬 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제는 0.1μm 내지 1μm(예를 들면, 0.1μm 내지 0.95μm, 0.1μm 내지 0.9μm, 0.1μm 내지 0.8μm, 0.1μm 내지 0.7μm, 0.1μm 내지 0.6μm, 0.1μm 내지 0.5μm, 0.1μm 내지 0.4μm, 0.1μm 내지 0.3μm, 0.1μm 내지 0.2μm, 0.2μm 내지 1μm, 0.3μm 내지 1μm, 0.4μm 내지 1μm, 0.5μm 내지 1μm, 0.2μm 내지 0.6μm, 0.3μm 내지 0.6μm, 0.2μm 내지 0.5 μm, 또는 0.3μm 내지 0.5μm)의 평균 직경을 가질 수 있다. 0.1μm 내지 0.9μm의 평균 직경을 갖는 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제를 전신(예를 들면, 정맥내) 투여하여 포유동물의 체내에 위치한 골수종을 치료할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제는 0.1μm 내지 0.9μm(예를 들면, 0.1μm 내지 0.95μm, 0.1μm 내지 0.9μm, 0.1μm 내지 0.8μm, 0.1μm 내지 0.7μm, 0.1μm 내지 0.6μm, 0.1μm 내지 0.5μm, 0.1μm 내지 0.4μm, 0.1μm 내지 0.3μm, 0.1μm 내지 0.2μm, 0.2μm 내지 1μm, 0.3μm 내지 1μm, 0.4μm 내지 1μm, 0.5μm 내지 1μm, 0.2μm 내지 0.6μm, 0.3μm 내지 0.6μm, 0.2μm 내지 0.5 μm, 또는 0.3μm 내지 0.5μm)의 직경을 갖는 복합체가 60 퍼센트 초과(예를 들면, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 또는 99 퍼센트 초과)일 수 있다. 복합체의 60 퍼센트 초과(예를 들면, 65, 70, 75, 80, 90, 95, 또는 99 퍼센트 초과)가 0.1μm 내지 0.9μm의 직경을 갖는 것인 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체의 제제를 전신(예를 들면, 정맥내) 투여하여 포유동물 체내에 위치하는 골수종을 치료할 수 있다.
일반적으로, 인간에게 투여하기 전에, 아브락산®과 같은 알부민-함유 나노입자를 항-CD38 폴리펩타이드 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984)와 접촉시켜 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 형성시킬 수 있다. 임의의 적절한 알부민-함유 나노입자 제제 및 임의 적절한 항체를 본원에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다. 예를 들면, 아브락산® 나노입자를 본원에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 알부민-함유 나노입자/항체 복합체를 형성하는 데 사용될 수 있는 항체의 예는 다라투무맙, MOR202 및 SAR650984를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 적절한 투여량의 아브락산® 및 적절한 투여량의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984를 동일한 용기 내에서 함께 혼합할 수 있다. 이 혼합물을 암 환자(예를 들면, 다발 골수종 환자)에게 투여하기 전에 적절한 온도(예를 들면, 실온, 15℃ 내지 30℃, 15℃ 내지 25℃, 20℃ 내지 30℃, 또는 20℃ 내지 25℃)에서 일정 기간(예를 들면, 약 30분, 또는 약 5분 내지 약 60분, 약 5분 내지 약 45분, 약 15분 내지 약 60분, 약 15분 내지 약 45분, 약 20분 내지 약 400분, 또는 약 25분 내지 약 35분) 동안 인큐베이션할 수 있다. 일부 경우에, 아브락산® 및 항-CD38 폴리펩타이드 항체 둘 다를 개별적으로 또는 예비-혼합된 조합물로서 IV 백 용액을 함유하는 IV 백 내로 주사함으로써 아브락산®을 항-CD38 폴리펩타이드 항체와 접촉시킬 수 있다. 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체를 포함하는 IV 백의 내용물을 치료할 환자에게 도입할 수 있다.
일부 경우에, 아브락산®과 같은 알부민-함유 나노입자를 항-CD38 폴리펩타이드 항체(예를 들면, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984)와 같은 항체와 접촉시켜 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 형성시키고, 이를 암 환자(예를 들면, 골수종 환자)에게 투여하기 전에 저장할 수 있다. 예를 들면, 알부민-함유 나노입자/항체 복합체를 함유하는 조성물은 본원에 기술된 바와 같이 형성시켜, 암 환자에게 투여하기 전에 일정 기간(예를 들면, 수일 또는 수주) 동안 저장할 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 아브락산®과 같은 알부민-함유 나노입자 및 항-CD38 폴리펩타이드 항체와 같은 항체를 수득할 수 있다. 예를 들면, 아브락산®은 Celgene Corp.으로부터 또는 다른 곳에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다(미국 특허 제6,537,579호). 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984는 각각 Johnson & Johnson/Genmab, Celgene Corp./Morphosys, 또는 Sanofi/Immunogen으로부터 수득할 수 있다(또한, de Weers et al., J. Immunol., 186(3): 1840-1848 (2011) 참조).
일부 경우에, 아브락산®과 같은 알부민-함유 나노입자 및 항-CD38 폴리펩타이드항체와 같은 항체의 조합물은 알킬화제(예를 들면, 백금 화합물)와 같은 하나 이상의 다른 작용제를 포함할 수 있다. 알킬화제로서 사용될 수 있는 백금 화합물의 예는 카르보플라틴(파라플라틴(PARAPLATIN)®), 시스플라틴(플라티놀(PLATINOL)®), 옥살리플라틴(엘록사틴(ELOXATIN)®) 및 BBR3464를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체 내에 포함될 수 있는 다른 작용제의 예는 프레드니손, 덱사메타손, 탈리도미드, 레블리미드, 포말리도미드, 멜팔란, 보르테조밉, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 벤다무스틴, 레날리도미드, 베바시주맙, 카르필조밉, 에토포시드 및 사이타라빈을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 예를 들면, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)는 복합체의 일부로서 보르테조밉 또는 탈리도미드를 포함할 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 포유동물에게 투여할 수 있다. 예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체와 같은 알부민-함유 나노입자/항체 복합체를 함유하는 조성물을 주사(예를 들면, 피하 주사, 근육내 주사, 정맥내 주사, 또는 척추강내 주사)를 통해 투여할 수 있다.
본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을 포유동물에게 투여하기 전에, 포유동물을 평가하여 상기 포유동물이 골수종을 지니고 있는지를 결정할 수 있다. 임의의 적절한 방법을 사용하여 포유동물이 골수종을 지니고 있는지를 결정할 수 있다. 예를 들면, 포유동물(예를 들면, 인간)은 표준 진단 기술을 사용하여 골수종을 지닌 것으로 확인될 수 있다.
포유동물이 골수종을 지닌 것으로 확인된 후, 상기 포유동물에게 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을 투여할 수 있다. 예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체를 함유하는 조성물을 다른 골수종 치료(예를 들면, 줄기 세포 이식 또는 방사선 치료요법) 전에 또는 이것 대신에 투여할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을 줄기 세포 이식 또는 방사선 치료요법 후에 투여할 수 있다.
본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물은 포유동물에게 바람직한 결과를 달성하는 데(예를 들면, 무진행 생존을 증가시키는 데) 유효한 임의의 적절한 양으로, 임의의 적절한 빈도로, 임의의 적절한 기간 동안 투여될 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을 골수종을 지닌 포유동물에게 투여하여 골수종의 진행률을 5, 10, 25, 50, 75, 100 또는 그 초과의 퍼센트까지 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 상기 진행률을 감소시켜 추가의 암 진행이 검출되지 않도록 할 수 있다. 임의의 적절한 방법을 사용하여 골수종의 진행률이 감소되었는지를 결정할 수 있다. 예를 들면, 골수종의 진행률은 상이한 시점에 환자를 평가하여 존재하는 골수종 세포의 양 또는 존재하는 골수종 세포에 의해 생산된 단백질의 양을 측정함으로써 평가할 수 있다. 상이한 시점에 측정된 이들 양을 비교하여 진행률을 측정할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같은 치료 후, 진행률을 또 다른 시간 간격에 걸쳐 다시 측정할 수 있다. 일부 경우에, 치료 후 암(예를 들면, 다발 골수종)의 단계를 결정하여 치료 전 단계와 비교함으로써 진행률이 감소되었는지를 결정할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을, 치료하지 않은 골수종을 지닌 상응하는 포유동물의 중앙 무진행 생존 또는 아브락산®/항체 복합체의 형성 없이(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체의 형성 없이) 아브락산® 및 항체(예를 들면, 항-CD38 폴리펩타이드 항체)로 치료한 골수종을 지닌 상응하는 포유동물의 중앙 무진행 생존에 비해 무진행 생존이 (예를 들면, 5, 10, 25, 50, 75, 100 또는 그 초과의 퍼센트까지) 증가하는 조건하에서 골수종을 지닌 포유동물에게 투여할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을 골수종을 지닌 포유동물에게 투여하여, 아브락산® 또는 항체(예를 들면, 항-CD38 폴리펩타이드 항체)만을 투여받은 골수종을 지닌 상응하는 포유동물의 중앙 무진행 생존에 비해 무진행 생존을 5, 10, 25, 50, 75, 100 또는 그 초과의 퍼센트까지 증가시킬 수 있다. 무진행 생존은 임의의 시간 길이(예를 들면, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 그 초과)에 걸쳐 측정할 수 있다.
일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을, 포유동물의 집단에 대한 8주 무진행 생존율이 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을 투여받지 않은 비교가능한 포유동물의 집단에서 관찰된 것보다 65% 이상(예를 들면, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78%, 79%, 80% 또는 그 초과)인 조건하에서 골수종을 지닌 포유동물에게 투여할 수 있다. 일부 경우에, 본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물을 골수종을 지닌 포유동물에게 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 150일(예를 들면, 적어도 155일, 160일, 163일, 165일 또는 170일)인 조건하에서 투여될 수 있다.
본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물의 유효량은 포유동물에 대해 유의적인 독성을 생성하지 않으면서 골수종의 진행률을 감소시키거나, 무진행 생존율을 증가시키거나, 진행까지의 중앙 시간을 증가시키는 임의의 양일 수 있다. 전형적으로, 아브락산®의 유효량은 약 50mg/m2 내지 약 150mg/m2(예를 들면, 약 80 mg/m2)일 수 있고, 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체의 유효량은 약 5mg/kg 내지 약 20mg/kg(예를 들면, 약 10mg/kg 또는 375mg/m2)일 수 있다. 특정 포유동물이 특정 양에 반응하지 않는 경우, 아브락산® 또는 항-CD38 폴리펩타이드 항체의 양을, 예를 들면 2배까지 증가시킬 수 있다. 이러한 더 높은 농도를 제공한 후, 상기 포유동물을 치료에 대한 반응성 및 독성 증후군 둘 다에 대해 모니터링하여, 그에 따라 조정할 수 있다. 유효량은 일정하게 유지하거나 치료에 대한 포유동물의 반응에 따라 차등적인 규모로 또는 가변 투여량으로 조정할 수 있다. 다양한 인자가 특정 적용에 사용되는 실제 유효량에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 투여 빈도, 치료 기간, 다중 치료제의 사용, 투여 경로 및 골수종의 중증도는 투여되는 실제 유효량에서의 증가 또는 감소를 필요로 할 수 있다.
투여 빈도는 포유동물에 대해 유의적인 독성을 생성하지 않으면서 골수종의 진행률을 감소시키거나, 무진행 생존율을 증가시키거나, 진행까지의 중앙 시간을 증가시키는 임의의 빈도일 수 있다. 예를 들면, 투여 빈도는 1개월에 약 1회 내지 1개월에 약 3회, 또는 1개월에 약 2회 내지 1개월에 약 6회, 또는 매 2개월에 약 1회 내지 매 2개월에 약 3회일 수 있다. 투여 빈도는 치료 기간 동안 일정하거나 가변적일 수 있다. 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체를 함유하는 조성물을 사용한 치료 과정은 휴지기를 포함할 수 있다. 예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체를 함유하는 조성물은 2주 기간에 걸친 투여 후 2주의 휴지기를 가질 수 있고, 이러한 치료요법이 다수 회 반복될 수 있다. 유효량과 마찬가지로, 다양한 인자가 특정 적용에 사용되는 실제 투여 빈도에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 유효량, 치료 기간, 다중 치료제의 사용, 투여 경로 및 골수종의 중증도는 투여 빈도에서의 증가 또는 감소를 필요로 할 수 있다.
본원에 제공된 조성물을 투여하기 위한 유효 기간은 포유동물에 대해 유의적인 독성을 생성하지 않으면서 골수종의 진행률을 감소시키거나, 무진행 생존율을 증가시키거나, 진행까지의 중앙 시간을 증가시키는 임의의 기간일 수 있다. 따라서, 유효 기간은 수일로부터 수주, 수개월, 또는 수년까지 변할 수 있다. 일반적으로, 골수종의 치료를 위한 유효 기간은 수주 내지 수개월의 기간 내의 범위일 수 있다. 일부 경우에, 유효 기간은 개별적인 포유동물이 살아있는 기간일 수 있다. 다수 인자가 특정 치료에 사용되는 실제 유효 기간에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들면, 유효 기간은 투여 빈도, 유효량, 다중 치료제의 사용, 투여 경로 및 골수종의 중증도에 따라 변할 수 있다.
본원에 제공된 알부민-함유 나노입자/항체 복합체(예를 들면, 아브락산®/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체)를 함유하는 조성물은 임의의 적절한 형태일 수 있다. 예를 들면, 본원에 제공된 조성물은 주사가능한 현탁액을 제조하기 위한 희석제의 존재 또는 부재하의 용액 또는 분말의 형태일 수 있다. 조성물은 또한 약제학적으로 허용되는 비히클을 포함하나 이에 한정되지 않는 추가의 성분을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 비히클은, 예를 들면 식염수, 물, 락트산, 만니톨, 또는 이의 조합물일 수 있다.
본원에 제공된 조성물을 포유동물에게 투여한 후, 포유동물을 모니터링하여 골수종이 치료되었는지를 결정할 수 있다. 예를 들면, 포유동물을 치료한 후 평가하여 골수종의 진행률이 감소하였는지(예를 들면, 중지되었는지)를 결정할 수 있다. 본원에 기술된 바와 같이, 임의의 방법을 사용하여 진행률 및 생존율을 평가할 수 있다.
일부 경우에, 실시예 1에 기술된 아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체의 제형을 실시예 3에 제시된 방법에 기술된 바와 같이 인간 골수종 환자에게 투여할 수 있다.
일부 경우에, 알부민을 함유하는 나노입자(예를 들면, 알부민 쉘(shell)을 지닌 나노입자) 및 플락시탁셀 이외의 작용제를 아브락산® 대신에 또는 이와 조합하여 본원에 기술된 바와 같이 사용할 수 있다. 예를 들면, 암 화학요법제를 운반하도록 설계된 알부민-함유 나노입자를 사용하여 본원에 기재된 바와 같이 사용될 수 있는 나노입자/항-CD38 폴리펩타이드 항체 복합체를 형성시킬 수 있다. 이러한 암 화학요법제의 예는 사이클로포스파미드, 멜팔란, 보르테조밉, 레날리도미드, 포말리도미드, 탈리도미드, 아드리아마이신 및 빈크리스틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
일부 경우에, 항체, 작용제, 또는 항체와 작용제의 조합물에 접합된 알부민을 함유하는 나노입자(예를 들면, 알부민 쉘을 지닌 나노입자)를 포함하도록 조성물을 제형화하여 골수종을 치료하기 위한 복합체를 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 알부민 나노입자는 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 같은 항-CD38 폴리펩타이드 항체를 포함하거나 포함하지 않고 프레드니손, 덱사메타손, 탈리도미드, 레블리미드, 포말리도미드, 멜팔란, 보르테조밉, 사이클로포스파미드, 빈크리스틴, 벤다무스틴, 레날리도미드, 베바시주맙, 카르필조밉, 에토포시드, 사이타라빈, 또는 이의 조합물을 포함하도록 제형화될 수 있다.
일부 경우에, 암 환자에 존재하는 면역기능장애 및/또는 만성 염증의 전반적인 상태를 감소시키도록 설계된 하나 이상의 항-만성 염증 치료제를 포함하도록 알부민을 함유하는 나노입자(예를 들면, 알부민 쉘을 지닌 나노입자) 또는 본원에 기술된 복합체(예를 들면, 아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체)를 제형할 수 있다. 예를 들면, 스테로이드성 소염제(예를 들면, 프레드니손), 비-스테로이드성 소염제(예를 들면, 나프록센), 림프-소모 세포독성제(예를 들면, 사이클로포스파미드), 면역 세포 및/또는 사이토킨 표적화 항체(예를 들면, 인플릭시맙), 또는 이의 조합물을 알부민을 함유하는 나노입자 또는 아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체 내로 혼입시킬 수 있다. 일부 경우에, 항-IL-4 작용제(예를 들면, 항-IL-4 항체), 항-IL-13 작용제(예를 들면, 가용성 IL-13 수용체), 및 이의 조합물을 알부민 또는 아브락산®/다라투무맙을 함유하는 나노입자, MOR202 또는 SAR650984 복합체 내로 혼입시킬 수 있다.
임의의 적절한 방법을 사용하여 면역 기능장애 및/또는 만성 염증의 전반적인 상태가 항-만성 염증 치료 후 감소되었는지를 평가할 수 있다. 예를 들면, 혈액속에 존재하는 사이토킨 프로파일(예를 들면, IL-4, IL-13, IL-4, IL-13, IL-5, IL-10, IL-2 및 인터페론 감마)을 항-만성 염증 치료 전 및 후에 평가하여 면역 기능장애 및/또는 만성 염증의 전반적인 상태가 감소되었는지를 결정할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 기술될 것이며, 이는 청구범위에 기술된 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
실시예 1 - 아브락산 ® / 다라투무맙 , MOR202 또는 SAR650984 복합체의 제조
아브락산®을 다양하게 증가시킨 농도의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984와 함께 인큐베이션하여 직경이 증가하는 아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체를 형성시킨다. 10 밀리그램의 아브락산®을 1mL의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 중에 0, 2, 4, 6, 8 및 10mg/mL의 농도로 재구성하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, 입자 크기의 분포를 Mastersizer 2000으로 측정한다. 중간 입자 크기는 0.05μm 내지 10μm의 범위일 수 있다. 아브락산®을 인큐베이션시킨 항체 농도는 나노입자의 크기에 영향을 미칠 수 있다. 입자의 크기를 조작하는 것은 약물 복합체의 약리역학 및 이의 생물-분포를 변화시킬 수 있으며, 이는 궁극적으로 약물 복합체의 임상 효능을 증진시킬 수 있다.
실시예 2 - 아브락산 ® 단독, 항-CD38 폴리펩타이드 항체 단독, 및 항-CD38 폴리펩타이드 항체 및 아브락산 ® 의 순차적인 사용보다 더 효과적으로 골수종 진행을 억제하는 아브락산 ® /다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체의 사용
암컷 무흉선 누드 마우스에게 1x106개의 골수종 세포를 주사한다. 약 21일 후에 치료제를 투여한다. 마우스를 (a) 0일째에 단일 투여량의 100μL PBS, (b) 0일째에 단일 투여량의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984(12 mg/kg), (c) 0일째에 단일 투여량의 아브락산®(30 mg/kg), (d) 0일째에 단일 투여량의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984(12 mg/kg)에 이어 1일째에 단일 투여량의 아브락산®(30 mg/kg), 또는 (e) 0일째에 단일 투여량의 AD160(30 mg/kg의 아브락산®과 동등)으로 치료한다. 이후에 생존 시간을 측정한다.
AD160 복합체는 다음과 같이 제조한다. 10mg의 아브락산®을 500μL의 0.9% 식염수 중 2mg의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 중에 재구성시키고 실온에서 1시간 동안 인큐베이션한다. 인큐베이션 후, AD160을 0.9% 식염수를 사용하여 1mL가 되도록 한다. AD160을 추가로 희석시키고, 100μL를 마우스에게 12mg/kg의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 및 30mg/kg의 아브락산®과 동등한 투여량으로 투여한다. AD160에 대한 평균 입자 크기는 약 160nm이다.
실시예 3 - 골수종에 대해 표적화된 치료요법으로서의 아브락산 ® / 다라투무맙 , MOR202 또는 SAR650984 복합체
아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체에 대한 치료 스케쥴을 각각의 달(매 28일 +/- 3일)에, 또는 질병 진행, 환자 거부 또는 나타낸 투여량 증가 요법(표 2)으로 인한 허용되지 않는 독성(표 1) 및 투여량을 제한하는 독성(표 3)이 나타날 때까지 반복한다.
표 1.
Figure pct00001
표 2. 투여량 증가 요법.
Figure pct00002
표 3. 투여량을 제한하는 독성(DLT).
Figure pct00003
최대 내성 투여량( MTD )의 측정
최대 내성 투여량은 6명의 환자 중 최대 1명이 그들의 제2 치료 주기 시작 전에 DLT로 발전하는 것으로 시험된 것들 중의 최대 투여량 수준으로 정의되며, 다음의 최대 투여량 수준은 당해 투여량 수준으로 치료되는 6명의 환자 중 최대 2명이 그들의 제2 치료 주기 시작 전에 DLT로 발전하는 것이다.
등록 및 MTD의 측정
최소 2명 또는 최대 6명의 환자를 주어진 투여량 수준으로 누적시킨다. 투여량 수준 1(및 누적된 경우, 투여량 수준 -1 및 -2)에 대해서는, 각각의 환자를 등록한 후 등록을 일시적으로 중지하여 이들의 제1 치료 주기에 걸친 심각한 부작용 데이터를 수집한다. 투여량 수준 2 및 3에 대해서는, 환자를 이들 투여량 수준으로 누적시켜 임의의 주어진 시간에 2명 이하의 환자가 그들의 제1 치료 주기를 거치도록 하고 현재의 투여량 수준으로 치료된 모든 다른 환자에 대한 제1 치료 주기에 걸친 급성 부작용 데이터를 알아낸다. 등록 과정 중 임의의 시점에, 현재의 투여량 수준으로 치료된 2명의 환자가 제1 치료 주기 동안 DLT로 발전한 경우, 당해 투여량 수준에 대한 등록을 종료한다. 6명 미만의 환자가 상기 투여량 수준으로 치료된 경우, 다음의 보다 낮은 투여량 수준에서 등록을 재개방한다. 주어진 투여량 수준으로 치료된 처음 3명의 환자 중 누구도 제1 치료 주기 동안 DLT로 발전하지 않은 경우, 당해 투여량 수준에 대한 등록을 종료하고, 다음의 보다 높은 투여량 수준에서 등록을 재개방한다. 시험할 다른 보다 높은 투여량 수준이 없는 경우, 3명의 추가 환자를 현재의 투여량 수준에서 등록하여 MTD를 확인한다. 주어진 투여량 수준으로 치료된 처음 3명의 환자 중 1명이 제1 치료 주기 동안 DLT로 발전한 경우, 3명의 추가 환자를 현재의 투여량 수준에 (순차적으로) 등록시킨다. 이들 3명의 추가 환자의 등록시 임의의 시점에서 환자가 DLT로 발전하면, 당해 투여량 수준에 대한 등록을 종료한다. 6명 미만의 환자가 상기 투여량 수준으로 치료된 경우, 다음의 보다 낮은 투여량 수준에서 등록을 재개방한다. 이들 3명의 추가 환자 중 누구도 제1 치료 주기 동안 DLT로 발전하지 않는 경우, 당해 투여량 수준에 대한 등록은 종료하고, 다음의 보다 높은 투여량 수준에서 등록을 재개방한다. 시험할 다른 보다 높은 투여량 수준이 없는 경우, 이를 MTD로 간주한다.
상기 프로토콜에 대해, 환자를 스케쥴에 따라 평가 및 재치료하기 위해 되돌려보낸다(적어도 매 28 +/- 3일). 환자가 독성 이외의 다른 이유로 제1 치료 주기를 완료하지 못한 경우, 추가 환자를 등록하여 당해 환자를 대체한다.
부작용에 기반한 용량 변형
개별적인 치료 내성이 확인될 때까지 표 4의 변형을 따른다. 다수의 부작용(표 5)이 관찰된 경우, 관찰된 임의의 단일 부작용에 대해 요구되는 최대 감소에 기반하여 투여량을 투여한다. 투여량 변형은 이전 주기에서 주어진 치료에 대해 적용하고, 이전 투여량 이후로 관찰된 부작용을 기반으로 한다.
표 4. 부작용에 기반한 투여량 수준
Figure pct00004
표 5.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
보조 치료/지지 요법
콜로니-자극 인자(G-CSF 또는 GM-CSF)의 일상적인 사용은 추천되지 않는다. 연구 동안 콜로니-자극 인자의 예방적 사용은 허용되지 않는다. 조직 감염, 패혈 증후군, 진균 감염 등과 같은 중증 호중구 감소성 합병증을 지닌 환자에서의 치료적 사용은 주치의 재량으로 고려될 수 있다. 적절한 헤모글로빈 수준을 유지하고 농축 적혈구 수혈을 피하기 위한 재조합 에리트로포이에틴은 허용된다.
환자는 본 연구 동안 완전한 지지 요법을 받아야 한다. 이는 혈액 제제 지지, 항생제 치료, 및 다른 새롭게 진단되거나 공존하는 의학적 상태의 치료를 포함한다. 연구 약물의 제1 투여로부터 최종 투여 후 30일까지 투여받은 모든 혈액 제제 및 지사제, 진통제 및 구토방지제와 같은 수반되는 의약은 진료 기록에 기록되어야 한다. I 상 프로그램 임상 시험에 참여하는 환자는 증상 조절 또는 치료 의도와 상관없이 약리학적 작용제(약물, 생물제제, 면역요법 접근, 유전자 치료요법)를 비롯한 어떠한 다른 연구에서 등록에 고려되어서는 안 된다.
과민 반응
환자는 아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체의 투여 전 예비투약(premedication)을 필요로 하지 않는다. 혹시 과민 반응이 일어나는 경우에는, 항히스타민제, H2 차단제 및 코르티코스테로이드를 사용한 치료가 추천된다. 환자는 후속 주기 동안 파클리탁셀 요법에 전형적인 요법으로 예비투약되어야 한다. 약한 과민 반응이 일어나는 경우에는, 기관이 용매계 파클리탁셀에 대해 전형적으로 사용하는 예비투약 요법을 사용하여 예비투약을 수행할 수 있다.
아브락산 ® / 다라투무맙 , MOR202 또는 SAR650984 복합체
아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체는 유해한 저 위험 생성물로서 제조된다. 아브락산®은 50 mL의 1회용 바이알 내에 100mg의 파클리탁셀 및 안정화제로서의 대략 900mg의 알부민 인간 USP(HA)를 함유하는 백색 내지 회백색의 동결건조된 분말로서 공급된다. 동결건조된 생성물의 각각의 바이알은 하기 제시된 바와 같이 재구성된다. 재구성되지 않은 아브락산®은 그것의 카톤(carton) 내에서 조절된 실온에 저장된다. 재구성된 아브락산®은 즉시 사용된다.
다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984의 적절한 투여량 수의 바이알을 수득하여 각각의 바이알을 다음의 지시에 따라 4mg/mL로 추가 희석한다. 적절한 투여량 수의 아브락산®(파클리탁셀) 100mg 바이알을 수득하여 각각의 바이알을 다음의 지시에 따라 10mg/mL 나노입자 알부민-결합된(nab) 파클리탁셀을 함유하는 최종 농도로 재구성한다. 투여 제제에서 필터 니들(filter needle)을 사용하거나 투여 동안 인-라인 필터를 사용하는 것은 필수사항이 아니다. 또한, 공극 크기가 15 마이크로미터 미만인 필터는 피해야 한다.
다른 세포독성 항암 약물과 마찬가지로, 아브락산®을 취급하는 데 있어서는 주의가 필요하다. 장갑의 사용이 추천된다.
3mL 멸균 주사기를 사용하여, 1.6mL(40 mg)의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 25mg/mL을 빨아들여 최소 1분에 걸쳐 100mg의 아브락산®을 함유하는 바이알 각각의 내부 벽에 서서히 주입한다. 25mg/mL의 바이알에 남아있는 사용되지 않은 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984는 버린다. 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 용액을 동결건조된 케이크에 직접 주사하는 것은 기포를 생성할 것이므로 피한다. 12mL 멸균 주사기를 사용하여, 8.4mL의 0.9% 염화나트륨 주사액 USP를 빨아들여 최소 1분에 걸쳐 아브락산® 100mg 및 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 40mg을 함유하는 각각의 바이알의 내부 벽에 서서히 주입한다. 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 1.6mL 및 0.9% 염화나트륨 주사액 USP 8.4mL의 각각의 바이알로의 첨가가 완료되었으면, 임의의 케이크/분말의 완전한 용해가 일어날 때까지 적어도 2분 동안 각각의 바이알을 부드럽게 와동시키고/거나 서서히 뒤집는다. 기포가 생성되지 않도록 한다. 각각의 바이알의 농도는 100mg/10mL 아브락산® 및 40mg/10mL 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984이다. 아브락산® 및 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984를 함유하는 바이알을 60분 동안 가라앉힌다. 바이알(들)을 부드럽게 와동시키고/거나 10분마다 뒤집어서 복합체를 지속적으로 혼합한다. 60분이 지난 후, 60- 내지 100-mL 멸균 주사기(투여하는 부피에 적절한 크기)를 사용하여 각각의 바이알로부터 아브락산® 및 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984의 계산된 투여 부피를 빨아들인다. 충분한 양의 0.9% 염화나트륨 주사액 USP를 첨가하여 아브락산® 5 mg/mL 및 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 2 mg/mL의 최종 농도를 제조한다. 주사기를 1분 동안 부드럽게 와동시키고/거나 서서히 뒤집어서 혼합한다. 저장 안정성은 최종 희석 후 실온에서 4시간 이하이다.
투여
IV 최초 복합체 투여량을 주사기 펌프를 통해 60분에 걸쳐 주입한다. 최초 주입을 잘 견디는 경우 주입을 30분까지 단축시킬 수 있다. 주입 반응의 신호/증상에 대해 주입 과정 동안 주입을 밀접하게 모니터링한다. 환자의 라인을 20mL의 0.9% 염화나트륨 투여 후 플러싱한다. 예시적인 계산 및 제제는 다음과 같다:
투여량 수준 1: 아브락산® 125 mg/m2 / 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 50 mg/m2 BSA = 2 m2
요구된 투여량: 아브락산® 250 mg / 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 100 mg
아브락산®의 100mg 바이알 3개를 수득한다.
다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 25 mg/mL의 100mg 바이알 1개를 수득한다.
1.6mL(40mg)의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 25mg/mL을 빨아들여 1분에 걸쳐 100mg의 아브락산® 바이알 중의 1개의 내부 벽에 서서히 주입한다. 나머지 2개의 아브락산® 100mg 바이알 각각에 대해 이 절차를 반복한다.
8.4mL의 0.9% 염화나트륨 주사액 USP를 아브락산® 및 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984를 함유하는 바이알 중 1개의 내부 벽에 첨가한다. 나머지 2개의 아브락산® 및 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 바이알 각각에 대해 이 절차를 반복한다.
혼합물을 60분 동안 가라앉힌다(10분마다 와동시킴). 각각의 바이알의 최종 농도는 100mg이 되어야 한다.
아브락산®/10 mL 및 40mg 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984/10mL.
아브락산® 및 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984를 함유하는 바이알로부터 25mL를 빨아들여 100mL 멸균 주사기에 넣는다. 최종 5mg/mL 농도의 아브락산® 및 2mg/mL 농도의 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984에 25mL의 0.9% 염화나트륨 용액 주사액 USP를 첨가한다. 주사기 펌프를 통해 60분에 걸쳐 주입한다(제1 투여량, 후속 투여량은 30분).
아브락산 ® / 다라투무맙 , MOR202 또는 SAR650984 복합체 치료에 대한 반응
아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체 제형에 대한 각각의 환자의 반응을 모니터링한다.
다른 실시양태
본 발명을 그의 상세한 설명으로 기술하였지만, 상기 설명은 첨부된 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위를 예시하려는 것이지 제한하려는 것은 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 장점 및 변형은 하기 청구범위 내에 있다.

Claims (72)

  1. 무진행 생존(progression-free survival)의 기간을 증가시키는 조건하에서, 골수종을 지닌 포유동물에게 알부민을 함유하는 나노입자 및 항-CD38 폴리펩타이드 항체와 복합체화된 플락시탁셀을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 골수종을 지닌 포유동물을 치료하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 골수종이 다발 골수종인 방법.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 상기 나노입자와 복합체화된 다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984를 포함하는 것인 방법.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 상기 나노입자와 복합체화된 알킬화제를 포함하는 것인 방법.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 알킬화제가 백금 화합물인 방법.
  7. 청구항 6에 있어서, 상기 백금 화합물이 카르보플라틴인 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체가 인간화된 항체인 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체가 키메라 항체인 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 무진행 생존이 15 퍼센트까지 증가되는 것인 방법.
  12. 청구항 1에 있어서, 상기 무진행 생존이 25 퍼센트까지 증가되는 것인 방법.
  13. 청구항 1에 있어서, 상기 무진행 생존이 50 퍼센트까지 증가되는 것인 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 무진행 생존이 75 퍼센트까지 증가되는 것인 방법.
  15. 청구항 1에 있어서, 상기 무진행 생존이 100 퍼센트까지 증가되는 것인 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물이 진행까지의 시간을 증가시키는 조건하에서 투여되는 것인 방법.
  17. 골수종을 지닌 포유동물에게 알부민-함유 나노입자/항체 복합체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 복합체의 평균 직경이 0.1 내지 0.9μm이고, 상기 항체가 항-CD38 항체인, 골수종을 지닌 포유동물을 치료하는 방법.
  18. 청구항 17에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  19. 청구항 17에 있어서, 상기 골수종이 다발 골수종인 방법.
  20. 청구항 17에 있어서, 상기 골수종이 경쇄 골수종인 방법.
  21. 청구항 17에 있어서, 상기 골수종이 비-분비성 골수종인 방법.
  22. 청구항 17에 있어서, 상기 알부민-함유 나노입자/항체 복합체가 아브락산(ABRAXANE)®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체인 방법.
  23. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물 또는 상기 알부민-함유 나노입자/항체 복합체가 알킬화제를 포함하는 것인 방법.
  24. 청구항 23에 있어서, 상기 알킬화제가 백금 화합물인 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 상기 백금 화합물이 카르보플라틴인 방법.
  26. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물이 소염제를 포함하는 것인 방법.
  27. 청구항 17에 있어서, 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체가 인간화된 항체인 방법.
  28. 청구항 17에 있어서, 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체가 키메라 항체인 방법.
  29. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물이 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  30. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 무진행 생존을 25 퍼센트까지 증가시키는 데 유효한 것인 방법.
  31. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 무진행 생존을 50 퍼센트까지 증가시키는 데 유효한 것인 방법.
  32. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 무진행 생존을 75 퍼센트까지 증가시키는 데 유효한 것인 방법.
  33. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 무진행 생존을 100 퍼센트까지 증가시키는 데 유효한 것인 방법.
  34. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 상기 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간(median time)이 적어도 150일인 조건하에 수행되는 것인 방법.
  35. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 상기 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 165일인 조건하에 수행되는 것인 방법.
  36. 청구항 17에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 상기 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 170일인 조건하에 수행되는 것인 방법.
  37. 청구항 17에 있어서, 상기 복합체의 평균 직경이 0.1μm 내지 0.3μm인 방법.
  38. 청구항 17에 있어서, 상기 복합체의 평균 직경이 0.15μm 내지 0.3μm인 방법.
  39. 청구항 17에 있어서, 상기 복합체의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.5μm인 방법.
  40. 청구항 17에 있어서, 상기 복합체의 평균 직경이 0.3μm 내지 0.5μm인 방법.
  41. 청구항 17에 있어서, 상기 복합체의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.8μm인 방법.
  42. 청구항 17에 있어서, 상기 복합체의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.7μm인 방법.
  43. 골수종을 지닌 포유동물에게 알부민-함유 나노입자/항체 복합체를 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경이 0.1 내지 0.9μm이고, 상기 항체가 항-CD38 항체인, 골수종을 지닌 포유동물을 치료하는 방법.
  44. 청구항 43에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
  45. 청구항 43에 있어서, 상기 골수종이 다발 골수종인 방법.
  46. 청구항 43에 있어서, 상기 골수종이 경쇄 골수종인 방법.
  47. 청구항 43에 있어서, 상기 골수종이 비-분비성 골수종인 방법.
  48. 청구항 43에 있어서, 상기 알부민-함유 나노입자/항체 복합체가 아브락산®/다라투무맙, MOR202 또는 SAR650984 복합체인 방법.
  49. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물 또는 상기 알부민-함유 나노입자/항체 복합체가 알킬화제를 포함하는 것인 방법.
  50. 청구항 49에 있어서, 상기 알킬화제가 백금 화합물인 방법.
  51. 청구항 50에 있어서, 상기 백금 화합물이 카르보플라틴인 방법.
  52. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물이 소염제를 포함하는 것인 방법.
  53. 청구항 43에 있어서, 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체가 인간화된 항체인 방법.
  54. 청구항 43에 있어서, 상기 항-CD38 폴리펩타이드 항체가 키메라 항체인 방법.
  55. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물이 주사에 의해 투여되는 것인 방법.
  56. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 무진행 생존을 25 퍼센트까지 증가시키는 데 유효한 것인 방법.
  57. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 무진행 생존을 50 퍼센트까지 증가시키는 데 유효한 것인 방법.
  58. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 무진행 생존을 75 퍼센트까지 증가시키는 데 유효한 것인 방법.
  59. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 무진행 생존을 100 퍼센트까지 증가시키는 데 유효한 것인 방법.
  60. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 상기 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 150일인 조건하에 수행되는 것인 방법.
  61. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 상기 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 165일인 조건하에 수행되는 것인 방법.
  62. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 투여가 상기 골수종을 지닌 포유동물의 집단에 대한 진행까지의 중앙 시간이 적어도 170일인 조건하에 수행되는 것인 방법.
  63. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.9μm인 방법.
  64. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.8μm인 방법.
  65. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.7μm인 방법.
  66. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.6μm인 방법.
  67. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.5μm인 방법.
  68. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 5 퍼센트의 평균 직경이 0.2μm 내지 0.4μm인 방법.
  69. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 10 퍼센트의 평균 직경이 0.1μm 내지 0.9μm인 방법.
  70. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 50 퍼센트의 평균 직경이 0.1μm 내지 0.9μm인 방법.
  71. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 75 퍼센트의 평균 직경이 0.1μm 내지 0.9μm인 방법.
  72. 청구항 43에 있어서, 상기 조성물의 상기 복합체의 적어도 90 퍼센트의 평균 직경이 0.1μm 내지 0.9μm인 방법.
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