JP2004501870A - ガン患者における化学療法の副作用を軽減させる方法 - Google Patents
ガン患者における化学療法の副作用を軽減させる方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、化学療法の副作用を軽減させることによる、ヒトを含む動物におけるガンの改善された処置に関する。
【0002】
(発明の背景)
ガンは、動物およびヒトにおける主要な死因の1つである。主要なガン治療法は、現在、手術、放射線および化学療法である。ガン処置分野の進歩にもかかわらず、これらの知られている治療法はそれぞれ重大な副作用を有している。例えば、手術は患者の外観を損なうか、または正常な身体機能を妨げる。化学療法または放射線療法は、悪心、嘔吐、下痢、光過敏性、脱毛などを含む急性の衰弱性症状を患者に引き起こす。これらの細胞毒性化合物の副作用により、そのような化合物が投与され得る頻度および投薬量が制限されることが多い。
【0003】
化学療法剤は、ヒトにおけるガンを処置する際に有用であることが見出されている。化学療法剤は抗腫瘍剤として広く分類されているので、腫瘍の抑制において役立つことが見出されている化学療法剤には、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード類)、代謝拮抗剤(例えば、ピリミジンアナログ)、放射性同位体(例えば、リンおよびヨウ素)、ホルモン(例えば、エストロゲン類および副腎皮質ステロイド類)、様々な薬剤(例えば、置換ウレア)および天然産物(例えば、ビンカアルカロイドおよび抗生物質)が含まれるが、これらに限定されない。前記の化合物は治療剤ではないが、それらは、悪性腫瘍の抑制、軽減、遅延および制御において有用であるとして医師の間では広く認識されている。これらの化合物は有効であることが見出されており、そして抗増殖剤として広く臨床的に使用されているが、その投与に伴う様々な欠点もよく認識されている。アルキル化剤は顕著な細胞毒性作用を有しており、正常な有糸分裂および細胞分裂を妨害するこれらの薬物の能力は致死性であり得る。代謝拮抗剤は、食欲不振、進行性の体重低下、うつおよび昏睡を生じさせ得る。代謝拮抗剤の長期間の投与は骨髄の重大な変化をもたらし得る。アルキル化剤および代謝拮抗剤はともに、一般には、免疫抑制系に対する低下作用を有している。ビンカアルカロイドなどの天然産物の長期間の投与もまた骨髄の低下をもたらし得る。ヒドロキシウレアおよび他の化学的に誘導された薬剤は、副腎皮質ステロイドおよびその代謝産物のレベルの急激な低下を生じさせ得る。ホルモン化合物または放射性同位体の投与もまた、免疫抑制系に損傷を与え、それにより、一般的な感染症に対する身体の防御を無力にするという観点から望ましくない。ほとんどの場合において、患者の免疫系の刺激するために同時に作用しながら、悪性腫瘍の増殖を制御、遅延または抑制することにおいて効果的である化学療法剤を用いることが好ましい。
【0004】
(発明の要旨)
本発明により、ガン患者における化学療法の副作用を、患者への化学療法剤の投与と組み合わせてチモシンα1(「Tα1」)を投与することによって軽減させる方法が提供される。化学療法後の副作用の重篤度を軽減させることにより、化学療法を受けている患者が感じる生活の質が増大する。
【0005】
(詳細な説明)
胸腺は、T細胞の成熟化、分化および機能において重要な役割を果たしている、チモシンと呼ばれるポリペプチドファミリーならびにおそらくはいくつかの他の胸腺ホルモンおよび/または因子を産生することが知られている。チモシンは、遺伝的に胸腺を有しないマウス、胸腺切除された成体マウス、および重篤な自己免疫反応を有するNZBマウス、腫瘍を有するマウス、およびカゼイン誘導のアミロイド症を有するマウスにおいて、T細胞の分化を誘導し、免疫学的機能を増強することが見出されている。
【0006】
チモシンα1は、チモシン画分5から単離された酸性ポリペプチドであり、T細胞の機能を増強することによって主に作用する免疫調節因子であり、そして直接的な抗ガン作用を有することもまた示されている。チモシンα1は、T細胞の成熟化、分化および機能を刺激することが見出されている。
【0007】
チモシンα1が化学療法後の感染症の発生率および重篤度を低下させることが以前に報告されている。今回、抗腫瘍剤(化学療法剤)の投与と組み合わせたチモシンα1の使用が、悪心、嘔吐、食欲不振、不眠症、全体的な感覚低下、日常活動の低下、疲労およびうつを軽減することによって、ガン患者の生活の質を著しく改善することが見出された。チモシンα1の投与は副作用を何らもたらしていないようである。
【0008】
患者の生活の質を改善するためにチモシンα1が作用する機構はまだ明らかにされていない。何らかの特定の理論にとらわれないが、1つの可能性は、神経伝達物質受容体を遮断するチモシンα1の明かな能力に関連し得る。大部分の化学療法剤は化学受容体トリガー帯(CTZ)を活性化し、そしてCTZの化学療法相互作用により、嘔吐中心を活性化する神経伝達物質の放出が開始されることが考えられている。嘔吐を生じさせると考えられるCTZ神経伝達物質には、ドーパミン、セロトニン、ヒスタミン、ノルエピネフリン、アポモルヒネ、ニューロテンシン、血管作用性腸ペプチド(VIP)が含まれるが、これらに限定されない。インビトロ研究およびインビボ研究により、チモシンα1がVIP受容体遮断作用を有することが示されている。これにより、チモシンα1によって、5−HT遮断剤によりその嘔吐が抑制され得ない患者における嘔吐が抑制され得る理由を説明することができる。
【0009】
生活の質の向上は、上記に記載されたVIP受容体遮断作用によって、悪心および嘔吐のようなGIの有害な作用がチモシンα1により抑制され得るためであり得るか、または進行度が低い臨床的に検出できない感染症もしくはその何らかの組合せを低下させた結果であると考えられる。
【0010】
本発明の1つの実施形態において、チモシンα1は、化学療法を施す前に投与される。チモシンα1は化学療法前の1日に投与することができ、または化学療法前の数日間において投与することができる。
【0011】
本発明の別の実施形態において、チモシンα1は抗腫瘍剤の投与後に投与される。この実施形態において、チモシンα1は化学療法の前に1回または数回投与することができる。このような投与は、抗腫瘍剤の投与する前の1日または連続した数日間において行うことができる。
【0012】
本発明の別の実施形態において、チモシンα1は抗腫瘍剤の投与前および抗腫瘍剤の投与後に投与される。この投与は、化学療法の前の1日または数日間において、そして化学療法の後の1日または数日間において行うことができる。
【0013】
1つの好ましい実施形態において、チモシンα1は、抗腫瘍剤が投与される直前の4日間のそれぞれの日に1回、そして化学療法後の2日目および4日目に1回ずつガン患者に投与される。
【0014】
Tα1は、注射、注入または経皮的などによる任意の好適な方法で投与することができる。液体または固体の投薬形態物として経口によるなどの他の投与方法もまた可能であり得る。好ましい実施形態において、Tα1は注射される。
【0015】
チモシンα1は、例えば、約0.1mg〜3mgの範囲内の任意の好適な投薬量レベルで投与することができる。好ましい実施形態において、チモシンα1は約1.6mgs.c.の投薬量で注射によって投与される。
【0016】
チモシンα1は、任意の好適な抗腫瘍剤の副作用を低下させるために投与することができる。そのような抗腫瘍剤には、アルキル化剤(例えば、ナイトロジェンマスタード類)、代謝拮抗剤(例えば、ピリミジンアナログ)、放射性同位体(例えば、リンおよびヨウ素)、ホルモン(例えば、エストロゲン類および副腎皮質ステロイド類)、様々な薬剤(例えば、置換ウレア)および天然産物(例えば、ビンカアルカロイドおよび抗生物質)からなる群から選択される1つまたは複数の抗腫瘍剤が含まれる。そのような抗腫瘍剤の例として、下記が挙げられるが、それらに限定されない。
【0017】
補助的な抗腫瘍治療:
アロプリム(Aloprim)TM注射用
アンゼメト(Anzemet)(登録商標)注射
アンゼメト(Anzemet)(登録商標)錠剤
アレジア(Aredia)(登録商標)注射用
ジドロネル(Didronel)(登録商標)静脈内注入
ジフルカン(Diflucan)(登録商標)錠剤、注射および経口懸濁剤
エポゲン(Epogen)(登録商標)注射用
エルガミソール(Ergamisol)(登録商標)錠剤
エチオール(Ethyol)(登録商標)注射用
キトリル(Kytril)(登録商標)注射
キトリル(Kytril)(登録商標)錠剤
ロイコボリンカルシウム注射用
ロイコボリンカルシウム錠剤
ロイキン(Leukine)(登録商標)
マリノール(Marinol)(登録商標)カプセル
メスネクス(Mesnex)(登録商標)注射
ノイポゲン(Neupogen)(登録商標)注射用
プロクリト(Procrit)(登録商標)注射用
サラゲン(Salagen)(登録商標)錠剤
サンドスタチン(Sandostatin)(登録商標)注射
ジネカルド(Zinecard)(登録商標)注射用
ゾフラン(Zofran)(登録商標)注射
ゾフラン(Zofran)(登録商標)ODTTM経口崩壊錠剤
ゾフラン(Zofran)(登録商標)経口溶液
ゾフラン(Zofran)(登録商標)錠剤
ゾロプリム(Zyloprim)(登録商標)錠剤
アルキル化剤:
ミレラン(Myleran)(登録商標)錠剤
パラプラチン(Paraplatin)(登録商標)注射用
プラチノール(Platinol)(登録商標)注射用
プラチノール(Platinol)−AQ(登録商標)注射
チオプレクス(Thioplex)(登録商標)注射用
ナイトロジェンマスタード類:
アルケラン(Alkeran)(登録商標)注射用
アルケラン(Alkeran)(登録商標)錠剤
シトキサン(Cytoxan)(登録商標)注射用
シトキサン(Cytoxan)(登録商標)錠剤
イフェクス(Ifex)(登録商標)注射用
ロイケラン(Leukeran)(登録商標)錠剤
マスターゲン(Mustargen)(登録商標)注射用
ニトロソウレア:
BiCNU(登録商標)
CeeNU(登録商標)
グリアデル(Gliadel)(登録商標)カシュ剤
ザノサル(Zanosar)(登録商標)滅菌粉末剤
抗生物質:
アドリアマイシン(Adriamycin)(登録商標)PFS/RDS注射用
ブレノキサン(Blenoxane)(登録商標)
セルビジン(Cerubidine)(登録商標)注射用
コスメゲン(Cosmegen)(登録商標)注射用
ダウノキソメ(DaunoXome)(登録商標)
ドキシル(Doxil)(登録商標)注射
塩酸ドキソルビシン注射用(米国薬局方)
イダマイシンPFS注射
ミトラシン(Mithracin)(登録商標)静脈内使用用
ムタマイシン(Mutamycin)(登録商標)注射用
ニペント(Nipent)(登録商標)注射用
ノバントロン(Novantrone)(登録商標)注射用
ルベクス(Rubex)(登録商標)注射用
バルスター(Valstar)TM嚢内点滴注入用滅菌溶液
代謝拮抗剤:
シトサール(Cytosar)−U(登録商標)滅菌粉末剤
デポシト(DepoCyt)TM注射
フルダラ(F1udara)(登録商標)注射用
滅菌FUDR
ロイスタチン(Leustatin)(登録商標)注射
メトトレキサートナトリウム錠剤、注射、注射用およびLPF(登録商標)注射用
プリネトール(Purinethol)(登録商標)錠剤
チオグアニン錠剤、タブロイド(Tabloid)(登録商標)商標
ゼロダ(Xeloda)(登録商標)錠剤
ホルモンのアゴニスト/アンタゴニスト
アンドレゲン類
アンドロイド(Android)(登録商標)カプセル
ニラドロン(Niladron)(登録商標)錠剤
テスラク(Teslac)(登録商標)錠剤
テストレド(Testred)(登録商標)カプセル
抗アンドロゲン類
カソデクス(Casodex)(登録商標)錠剤
オイレキシン(Eulexin)(登録商標)カプセル
抗エストロゲン類
アリメデクス(Arimedex)(登録商標)錠剤
ファレストン(Fareston)(登録商標)錠剤
フェマラ(Femara)TM錠剤
ノルバデクス(Nolvadex)(登録商標)錠剤
エストロゲン&ナイトロジェンマスタードの組合せ
エムシト(Emcyt)(登録商標)カプセル
エストロゲン類
エストラセ(Estrace)(登録商標)錠剤
エスチニル(Estinyl)(登録商標)錠剤
エストラタブ(Estatab)(登録商標)錠剤
プレマリン(Premarin)(登録商標)錠剤
性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GNRH)アナログ
ルプロン(Lupron)(登録商標)デポ剤
ルプロン(Lupron)(登録商標)注射
ゾラデクス(Zoladex)(登録商標)
プロゲスチン類
デポ−プロベラ(Depo−Provera)(登録商標)滅菌水性懸濁剤
メガセ(Megace)(登録商標)錠剤
免疫調節剤
エルガミソール(Ergamisol)(登録商標)錠剤
プロロイキン(Proleukin)(登録商標)注射用
他の抗腫瘍剤
カムプトサル(Camptosar)(登録商標)注射
セレストン(Celestone)(登録商標)ソルスパン(Soluspan)(登録商標)懸濁剤
DTIC−Dome(登録商標)
エルスパル(Elspar)(登録商標)注射用
エトポホス(Etopophos)(登録商標)注射用
エトポシド注射
ゲムザル(Gemzar)(登録商標)注射用
ヘルセプチン(Herceptin)(登録商標)静脈内
ヘキサレン(Hexalen)(登録商標)カプセル
ヒカムチン(Hycamtin)(登録商標)注射用
ヒドレア(Hydrea)(登録商標)カプセル
ヒドロキシウレアカプセル(米国薬局方)
イントロン(Intron)(登録商標)A注射用
リソドレン(Lysodren)(登録商標)錠剤
マツラン(Matulane)(登録商標)カプセル
ナベルビン(Navelbine)(登録商標)注射
オンカプサル(Oncapsar)(登録商標)
オンコビン(Oncovin)(登録商標)溶液バイアルおよびハイポレト(Hyporet)
オンタク(Ontak)TMバアイル
プロロイキン(Proleukin)(登録商標)注射用
リツキサン(Rituxan)TM注入用
リツキサン(Rituxan)(登録商標)静脈内
ロフェロン(Roferon)(登録商標)−A注射
タキソール(Taxol)(登録商標)注射
タキソテレ(Taxotere)(登録商標)注射用高濃度物
テラシス(TheraCys)(登録商標)
ティセ(Tice)(登録商標)BCGワクチン(米国薬局方)
ベルバン(Velban)(登録商標)バイアル
ベプシド(VePesid)(登録商標)カプセル
ベプシド(VePesid)(登録商標)注射用
ベサノイド(Vesanoid)(登録商標)カプセル
ブモン(Vumon)(登録商標)注射用
光増感剤
ホトフリン(Photofrin)(登録商標)注射用
皮膚剤および粘膜剤
エフデクス(Efudex)(登録商標)クリーム
エフデクス(Efudex)(登録商標)局所用溶液
フルオロプレクス(Fluoroplex)(登録商標)局所用クリーム
フルオロプレクス(Fluoroplex)(登録商標)局所用溶液。
【0018】
本発明は下記の実施例により例示されるが、下記の実施例は限定であることを意図していない。
【0019】
(実施例1)
方法:無作為交差オープンラベル試験を行った。合計で60名の患者(20名の肺ガン患者、20名の胃ガン患者および20名の乳ガン患者)を2回の完全な化学療法サイクルのときに調べた。すべての患者を無作為に2つのグループに分けた。グループ1において、患者は、最初のサイクルでチモシンα1を用いて化学療法を受け、2回目のサイクルではチモシンα1を用いなかった。グループ2の患者は、最初のサイクルでチモシンα1を用いることなく化学療法を受けたが、2回目のサイクルではチモシンα1を用いた。患者は下記のように処置された:
20名の肺ガン患者は、21日のサイクルにおいて、1日目〜5日目に100mgのエトポシドIVで、そして1日目〜3日目に40mgのシスプラチンで静脈内処置された。
【0020】
20名の胃ガン患者は、1日目〜5日目に100mgのエトポシドIVで、1日目〜5日目に30mg/m2のカルシウムロイコボリンを用いて静脈内に、そして1日目〜5日目に500mg/m2の5−フルオロウラシル(5−FU)で静脈内処置された。
【0021】
20名の乳ガン患者は、500mg/m2の5−フルオロウラシルで、1日目に30mg/m2のアドリアマイシンを用いて静脈内で、そして1日目に500mg/m2のシクロホスファミドで静脈内処置された。
【0022】
20mgのメトクロパミド(筋肉内)および5mgのデキサメタゾン(静脈内)からなる軽度の制吐剤が1日目〜5日目にすべての患者に投与された。チモシンに対する被験者はすべて、1.6mgTα1の6回の皮下注射を、化学療法直前の4日間のそれぞれの日ならびに化学療法後の2日目および4日目に受けた。2サイクルの化学療法を完了した患者はすべて、そのときに、AおよびBの2つのコホートに再配置された。コホートAはTα1投与患者であり、コホートBはTα1非投与患者である。
【0023】
分析:生活の質を、(1)食欲不振、(2)不眠症、(3)疲労、(4)日常活動の低下、(5)全体的な感覚低下、(6)うつ、ならびに(7)悪心および嘔吐についてスコア化されたスケールを使用して分析した。最大総スコアは35ポイントであった。
【0024】
結果:サイクル間(Tα1投与およびTα1非投与)の比較を行った。Tα1を化学療法サイクルに加えることにより、Tα1を伴わないサイクルと比較して、生活の質スコアが著しく増大している。
【0025】
副作用
食欲不振 4.33対3.99 p=0.0001
不眠症 4.41対4.10 p=0.002
疲労 4.05対3.70 p=0.0001
日常活動の低下 4.12対3.84 p=0.0001
全体的な感覚低下 4.32対3.94 p=0.0001
うつ 4.01対3.72 p=0.003
悪心および嘔吐 4.29対3.93 p=0.001
WHO基準に従って分類された悪心および嘔吐
【0026】
【表1】
【0027】
結論:Tα1を化学療法に加えることにより、患者の生活の質は著しく改善される。
Claims (25)
- ガン患者における化学療法の副作用を軽減させる方法であって、ガン患者へのチモシンα1(Tα1)の投与を前記患者への化学療法剤の投与と組み合わせて行うことを含む方法。
- Tα1が前記化学療法剤の投与前に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記Tα1が前記化学療法剤に続いて投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記Tα1が、前記化学療法剤の投与前に、そして前記化学療法剤に続いて、その両方で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記Tα1が、前記化学療法剤に先立つ複数の日における複数回の投与のときに投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記Tα1が、前記化学療法剤に先立つ複数の日のそれぞれにおいて単回投与として投与される、請求項2に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与直前の1日目に投与される、請求項2に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与直前の2日間のそれぞれの日において投与される、請求項2に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与直前の3日間のそれぞれにおいて投与される、請求項2に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与直前の4日間のそれぞれにおいて投与される、請求項2に記載の方法。
- 前記Tα1の複数の投与が前記化学療法剤の投与後の複数の日に投与される、請求項3に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与後の複数の日のそれぞれにおいて投与される、請求項3に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与直後の1日目に投与される、請求項3に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の前記投与の直後の2日間のそれぞれにおいて投与される、請求項3に記載の方法。
- 前記Tα1の複数の投与が前記化学療法剤の投与前および前記化学療法剤の投与後の複数の日に投与される、請求項4に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与前および前記化学療法剤の投与後の複数の日のそれぞれにおいて投与される、請求項4に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与直前の1日目および前記化学療法剤の投与直後の1日目に投与される、請求項4に記載の方法。
- Tα1の単回投与が前記化学療法剤の投与直前の2日間および前記化学療法剤の投与直後の2日間のぞれぞれにおいて投与される、請求項4に記載の方法。
- Tα1が約0.1mg〜3.2mgの範囲内の投薬量で投与される、請求項1に記載の方法。
- Tα1が約1.6mgの投薬量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、抗腫瘍性アルキル化剤、抗腫瘍性代謝拮抗剤、抗腫瘍性放射性同位体、抗腫瘍性ホルモン、抗腫瘍性ウレア、抗腫瘍性ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記抗腫瘍性アルキル化剤がナイトロジェンマスタード類であり、前記抗腫瘍性代謝拮抗剤がピリミジンアナログであり、前記抗腫瘍性放射性同位体が放射性リン、放射性ヨウ素またはそれらの組合せであり、前記抗腫瘍性ホルモンがエストロゲン類、副腎皮質ステロイド類およびそれらの組合せである、請求項21に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、アロプリノールナトリウム、ドラセトロンメシラート、パミドロネート二ナトリウム、エチドロネート、フルコナゾール、エポエチンアルファ、レバミソールHCL、アミホスチン、グラニセトロンHCL、ロイコボリンカルシウム、サルグラモスチン、ドロナビノール、メスナ、フィルグラスチム、ピロカルピンHCl、酢酸オクトレオチド、デクスラゾキサン、オンダンセトロンHCL、オンダンセトロン、ブスルファン、カルボプラチン、シスプラチン、チオテパ、メルファランHCl、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、クロラムブチル、メクロレタミンHCl、カルムスチン、ロムスチン、カルムスチンインプラントを伴うポリフェプロサン20、ストレプトゾシン、ドキソルビシンHCl、硫酸ブレオマイシン、ダウニルビシンHCl、ダクチノマイシン、クエン酸ダウノルビシン、イダルビシンHCl、プリマイシン、マイトマイシン、ペントスタチン、ミトキサントロン、バルルビシン、シタラビン、リン酸フルダラビン、フロクスウリジン、クラドリビン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、カペシタビン、メチルテストステロン、ニルタミド、テストラクトン、ビカルタミド、フルタミド、アナストロゾール、クエン酸トレミフェン、タモキシフェン、リン酸エストラムスチンナトリウム、エチニルエストラジオール、エストラジオール、エステル化エストロゲン類、抱合卵胞ホルモン、酢酸ロイプロリド、酢酸ゴセレリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、レバミソールHCl、アルデスロイキン、イリノテカンHCl、ダカルバジン、アスパラギナーゼ、リン酸エトポシド、ゲムシタビンHCl、トラスツズマブ、アルトレタミン、トポテカンHCl、ヒドロキシウレア、インターフェロンα−2b組換え体、ミトタン、プロカルバジンHCl、酒石酸ビノレルビン、大腸菌L−アスパラギナーゼ、エルウィニアL−アスパラギナーゼ、硫酸ビンクリスチン、デニロイキンジフチトクス、アルデスロイキン、リツキシマブ、インターフェロンα−2aリコンビナント、パクリタキセル、ドセタキセル、生BCG(嚢内)、硫酸ビンブラスチン、エトポシド、トレチノイン、テニポシド、ポルフィマーナトリウム、フルオロウラシル、リン酸ベタメタゾンナトリウムおよび酢酸ベタメタゾン、レトロゾール、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記化学療法剤が、エトポシド、シトロボルム因子、フォリン酸、カルシウムロイコボリン、5−フルオロウラシル、アドリアマイシン、シトキサン、ジアミノジクロロ白金およびそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記副作用が、食欲不振、不眠症、疲労、日常活動の低下、全体的な感覚低下、うつ、悪心および嘔吐、ならびにそれらの組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
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