TWI495467B - 肝細胞癌之治療方法 - Google Patents

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Description

肝細胞癌之治療方法
本發明係關於治療肝細胞癌(HCC)之方法及組合物，該治療係投與包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。
肝細胞癌(HCC)為世界範圍內第五大最常見之癌症及第三大最常見之癌症相關死亡之原因。參見Parkin D. M.,Lancet Oncology 2:533-43(2001)。該疾病常常在臨床表現(clinical manifestation)晚期被診斷出。因此，僅10-15%之患者適於進行根治手術。對於大部分HCC患者而言，全身性化學療法或支持療法為主要治療選擇。然而，大多數化學治療劑效果有限且沒有能夠改良患者存活率。參見例如Yeo W.等人，J. of the National Cancer Institute 97:1532-8(2005)；Gish R. G.等人，J. of Clinical Oncology 25:3069-75(2007)；Ramanathan R. K.等人，J. of Clinical Oncology 24:4010(2006)及O'Dwyer P. J.等人，J. of Clinical Oncology 24:4143(2006)。索拉非尼(VEGF受體、PDGF受體及Raf之口服多激酶抑制劑)對於B型肝炎相關之HCC患者的最新III期隨機化試驗第一次顯示延長晚期患者之存活時間。參見Cheng A. L.等人，Lancet Oncology 10:25-34(2009)。然而，中位數總存活率(median overall survival)僅由安慰劑組之4.2個月增加至治療組之6.5個月。此外，HCC常具有化學療法耐藥性且已知過度表現多藥耐藥基因，諸如MDR1(P-gp)及多藥耐藥蛋白質(MRP)。參見例如Ng I.等人，American J. of Clinical Pathology 113:355-63(2000)；Endicott J. A.等人，Annual Review of Biochemistry 58:137-71(1989)及Park J. G.等人，J. of the National Cancer Institute 86:700-5(1994)。大多數HCC患者之不利臨床過程強調非常需要更有效的化學療法及發展靶向策略。
紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel))為一類具有針對大範圍人類癌症之抗腫瘤活性的雙萜類藥物。太平洋紫杉醇最初分離自紫杉(Yew tree)樹皮，且已知藉由干擾微管分解之正常功能來起作用。太平洋紫杉醇結合至微管蛋白之β次單元(微管構建塊)，產生超穩定微管結構。所得太平洋紫杉醇/微管結構無法拆卸，藉此中止有絲分裂且抑制血管生成。儘管太平洋紫杉醇已證明有效針對多種惡性腫瘤細胞，諸如乳癌、黑色素瘤及卵巢癌，但其針對HCC之有效性受到懷疑。HCC患者之II期太平洋紫杉醇臨床試驗報導於British Journal of Cancer,78(1),24-39,1998中，其得出之結論為太平洋紫杉醇在HCC患者中無明顯抗癌作用。另一方面，報導多西他賽針對HCC細胞比太平洋紫杉醇更具活性。美國專利申請案第2008/0045584號。
已開發基於白蛋白之奈米顆粒組合物作為藥物傳遞系統，用於傳遞實質上不溶於水的藥物，諸如紫杉烷。參見例如美國專利第5,916,596號；第6,506,405號；第6,749,868號及第6,537,579號；第7,820,788號以及美國專利公開案第2007/0082838號。基於白蛋白之奈米顆粒技術利用蛋白質白蛋白之自然屬性輸送及傳遞實質上不溶於水的藥物至疾病部位。該等奈米顆粒易於併入身體自身運輸過程且可利用腫瘤對白蛋白之吸引力，使該等奈米顆粒中較高濃度之活性藥物傳遞至靶點。另外，基於白蛋白之奈米顆粒技術能夠藉由在投藥過程中改良藥物溶解度而無需有毒化學物質(諸如溶劑)，因此經由消除溶劑相關之副作用潛在地改良安全性。
本文中所提及之所有公開案、專利、專利申請案及公開專利申請案之揭示內容據此全部以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本發明提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與有效量之包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物(在下文中亦稱為「奈米顆粒組合物」或「紫杉烷奈米顆粒組合物」)。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該紫杉烷為多西他賽。在一些實施例中，該白蛋白為人血清白蛋白。在一些實施例中，該等奈米顆粒包含包覆有白蛋白之太平洋紫杉醇(或多西他賽)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不超過約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，該組合物包含經白蛋白穩定之太平洋紫杉醇之奈米顆粒調配物(奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Nab -paclitaxel)(Abraxane))。在一些實施例中，該組合物為奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)。
因此，舉例而言，在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合物。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，該組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，該組合物係門靜脈內投與。在一些實施例中，該組合物係動脈內投與。在一些實施例中，該組合物係腹膜內投與。在一些實施例中，該組合物係肝內投與。在一些實施例中，該組合物係藉由肝動脈輸注投與。
亦提供治療HCC之組合療法。因此，舉例而言，在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。奈米顆粒組合物及其他藥劑可同步或依次投與。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及其他藥劑係同時投與。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該紫杉烷為多西他賽。在一些實施例中，該白蛋白為人血清白蛋白。在一些實施例中，該等奈米顆粒包含包覆有白蛋白之太平洋紫杉醇(或多西他賽)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不超過約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，該組合物包含經白蛋白穩定之太平洋紫杉醇之奈米顆粒調配物(奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane))。在一些實施例中，該組合物為奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)。
在一些實施例中，該其他藥劑抑制直接或間接促進微管拆卸之分子。在一些實施例中，該其他藥劑抑制促進微管拆卸之分子的活性。在一些實施例中，該藥劑抑制促進微管組裝之分子表現。在一些實施例中，該其他藥劑抑制選自由以下組成之群之分子：ABP1、ARHGAP4、HSPA8、LCP1、PACSIN2、RUNX1T1、STMN1、微管蛋白及TUBB4。
在一些實施例中，該其他藥劑活化直接或間接促進微管組裝之分子。在一些實施例中，該其他藥劑增強促進微管組裝之分子的活性。在一些實施例中，該藥劑增加促進微管組裝之分子表現。在一些實施例中，該其他藥劑活化選自由以下組成之群之分子：ABI1、BCL2L11、CDC42、CHRM3、CNN3、CSMD1、DDOST、DOCK7、EHMT2、ENAH、ERMAP、ERLF1、HDAC5、LDLRAP1、MCF2、OLA1、RASA1、SHC2、STMN2及TRIP10。
在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物；及(b)有效量抑制STMN1(微管不穩定蛋白1(Stathmin 1))之藥劑。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及抑制STMN1之該藥劑具有治療HCC之協同效應。在一些實施例中，抑制STMN1之該藥劑使HCC細胞對使用該奈米顆粒組合物之治療敏感。
在一些實施例中，該藥劑抑制STMN1活性。在一些實施例中，該藥劑抑制STMN1結合至微管蛋白。在一些實施例中，該藥劑增加STMN1之磷酸化。在一些實施例中，該藥劑為黃嘌呤酮(Xanthone)家族之分子。在一些實施例中，該藥劑為藤黃(gamboge)或其衍生物。藤黃及衍生物包括例如藤黃酸(GA)及新藤黃酸(GEA)。
在一些實施例中，該藥劑抑制STMN1之表現。在一些實施例中，該藥劑為抗STMN1核酶(諸如Rz184及Rz305)。在一些實施例中，該藥劑為針對STMN1之反義寡核苷酸。在一些實施例中，該藥劑為針對STMN1之小干涉RNA(siRNA)。因此，舉例而言，在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物；及(b)有效量抑制STMN1之組合物，其中該組合物包含針對STMN1之siRNA。在一些實施例中，該組合物包含一種以上針對STMN1之siRNA。
因此，舉例而言，在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與：(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，及(b)有效量抑制STMN1之組合物(諸如包含針對STMN1之siRNA的組合物)。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)，及(b)有效量抑制STMN1之組合物(諸如包含針對STMN1之siRNA的組合物)。
在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)，及(b)有效量抑制STMN1之組合物(諸如包含針對STMN1之siRNA的組合物)。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合物，及(b)有效量抑制STMN1之組合物(諸如包含針對STMN1之siRNA的組合物)。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與(a)有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇，及(b)有效量抑制STMN1之組合物(諸如包含針對STMN1之siRNA的組合物)。
可用本文所述之方法治療的HCC包括(但不限於)肝細胞癌、HCC之纖維板層變種及混合肝細胞型膽管癌。在一些實施例中，該HCC為早期HCC、非轉移性HCC、原發性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、轉移性HCC、症狀緩解型HCC、復發性HCC、輔助治療中之HCC或新輔助治療中之HCC中之任一者。在一些實施例中，HCC對使用化學治療劑之非奈米顆粒調配物(諸如太平洋紫杉醇之非奈米顆粒調配物)治療具有抗性。
本文所述之方法可用於任一或多種以下目的：減輕HCC之一或多個症狀、延緩HCC之惡化、縮減HCC患者中之腫瘤尺寸、抑制HCC腫瘤生長、延長總存活時間、延長無病存活時間、延長HCC疾病惡化時間、預防或延緩HCC腫瘤轉移、減少(諸如根除(eradicating))先前存在之HCC腫瘤轉移、減少先前存在之HCC腫瘤轉移的發生率或負荷、預防HCC復發。
亦提供適用於本文所述之方法的組合物(諸如醫藥組合物)、藥物、套組及單位劑量。
本發明之此等及其他態樣及優點將由隨後之[實施方式]及隨附之申請專利範圍而顯而易知。應瞭解本文所述之各種實施例之一種、一些或全部屬性可組合形成本發明之其他實施例。
本發明提供治療HCC之方法及組合物，該治療係投與包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。亦提供治療HCC之組合療法，其係投與包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物以及至少一種抑制微管拆卸之其他藥劑(諸如STMN1抑制劑)。
使用活體外細胞活力檢定及小鼠異種移植研究，吾等已發現經白蛋白穩定之太平洋紫杉醇奈米顆粒調配物(即奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇)顯示有效IC50劑量15倍低於太平洋紫杉醇(Paclitaxel或Taxol)及多西他賽(Docetaxel或Taxotere)非奈米顆粒調配物之有效IC50劑量，且約450倍小於小紅莓之有效IC50劑量。活體內動物研究亦顯示與太平洋紫杉醇、多西他賽及小紅莓相比，奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇易於抑制異種移植腫瘤生長，同時對宿主細胞毒性較小。吾等已進一步發現主要微管調節基因STMN1之基因沉默與奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇組合在殺死HCC細胞中顯示明顯協同效應。本發明因此提供治療HCC之方法及組合物，其係藉由單獨投與白蛋白及紫杉烷之奈米顆粒組合物，或使其與另一藥劑(諸如抑制微管拆卸之藥劑(諸如STMN1抑制劑))組合投與。
在一態樣中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。
在另一態樣中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。
亦提供適用於本文所述之方法的組合物(諸如醫藥組合物)、藥物、套組及單位劑量。
定義
如本文所用，「治療」為一種獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之手段。出於本發明之目的，有益或所需臨床結果包括(但不限於)以下一或多者：減輕由疾病引起之一或多個症狀、減弱疾病程度、穩定疾病(例如預防或延緩疾病惡化)、預防或延緩疾病蔓延(例如轉移)、預防或延緩疾病復發、延緩或減緩疾病惡化、改善疾病狀況、使疾病症狀(部分或完全)緩解、減少治療疾病所需一或多種其他藥物之劑量、延緩疾病惡化、提高生活品質及/或延長存活時間。「治療」亦涵蓋減少HCC之病理性後果。本發明之方法涵蓋該等治療態樣中之任一或多者。
術語「個體」係指哺乳動物且包括(但不限於)人類、牛、馬、貓科動物、犬科動物、齧齒動物或靈長類。
如本文所用，「處於風險中之」個體為處於患上HCC之風險中的個體。「處於風險中之」個體可能患有或可能未患有可偵測之疾病，且可能在本文所述之治療方法之前患有或不患有所顯示可偵測之疾病。「處於風險中」表示個體具有一或多個所謂風險因素，該等風險因素為本文所述與患上HCC有關之可測量參數。具有一或多個該等風險因素之個體比不具有該等風險因素之個體患上癌症之機率較高。
「輔助治療」係指一種臨床治療，其中個體已具有HCC病史，且一般(但並非必須)對療法起反應，該療法包括(但不限於)手術(例如切除手術)、放射療法及化學療法。然而，由於其HCC病史，該等個體被視為處於患上該疾病之風險中。「輔助治療」中之治療或投藥係指後續模式之治療。風險程度(例如，當個體在輔助治療中被視為「高風險」或「低風險」時)取決於若干因素，通常最主要取決於在首次治療時的疾病程度。
「新輔助治療」係指一種臨床治療，其中該方法係在主要/決定性療法之前進行。
如本文所用，「延緩」HCC發展意謂推遲、阻礙、減緩、延遲該疾病發展、使該疾病發展穩定及/或延期。此延緩可具有不同持續時間，取決於該疾病及/或所治療個體之病史。對熟習此項技術者而言顯而易知，充分或明顯延緩可實際上涵蓋預防，因為該個體並未患上該疾病。「延緩」HCC發展之方法為一種在與不使用該方法之情況相比時，在給定時間範圍中減少病情發展機率及/或在給定時間範圍中減輕該疾病程度之方法。該等比較通常基於使用統計上顯著數目個體之臨床研究。HCC發展可使用標準方法偵測，該等標準方法包括(但不限於)計算機軸向斷層攝影(CAT掃描)、核磁共振成像(MRI)、腹部超音波、凝血測試、動脈攝影術或活組織檢查。發展亦可係指最初可能無法偵測之HCC惡化且包括出現、復發及發病。
如本文所用，「組合療法」意謂第一種藥劑連同另一藥劑一起投與。「連同一起」係指投與一種治療模態，亦另外投與另一種治療模態，諸如投與本文所述之奈米顆粒組合物，亦向同一個體投與另一種藥劑。因此，「連同一起」係指在傳遞一種治療模態至該個體之前、期間或之後投與另一種治療模態。
如本文所用之術語「有效量」係指足以治療指定病症、病狀或疾病，諸如改善、緩和、減輕及/或延緩其症狀中之一或多者的化合物或組合物之量。關於HCC，有效量包含足以在HCC中使腫瘤縮小及/或減小腫瘤生長率(諸如抑制腫瘤生長)或預防或延緩其他不當細胞增生之量。在一些實施例中，有效量為足以延緩HCC發展之量。在一些實施例中，有效量為足以預防或延緩復發之量。有效量可在一或多次投藥中投與。在HCC情況下，有效量藥物或組合物可：(i)減少HCC細胞數目；(ii)減小腫瘤尺寸；(iii)在一定程度上抑制、延遲、減緩且較佳停止HCC癌細胞浸潤外周器官；(iv)抑制(亦即在一定程度上減緩且較佳停止)腫瘤轉移；(v)抑制腫瘤生長；(vi)預防或延緩腫瘤出現及/或復發；及/或(vii)在一定程度上減輕與HCC有關之一或多個症狀。
如本文所用之術語「同步投與」意謂組合療法中第一種治療劑與第二種治療劑以不超過約15分鐘(諸如不超過約10、5或1分鐘中之任一者)的時間間隔投與。當第一種治療劑與第二種治療劑同步投與時，第一種治療劑與第二種治療劑可包含於同一組合物(例如包含第一種治療劑與第二種治療劑之組合物)或獨立組合物(例如第一種治療劑於一種組合物中且第二種治療劑包含於另一組合物中)中。
如本文所用之術語「依次投與」意謂組合療法中第一種治療劑與第二種治療劑以超過約15分鐘(諸如超過約20、30、40、50、60或60以上分鐘中之任一者)的時間間隔投與。第一種治療劑或第二種治療劑均可首先投與。第一種治療劑及第二種治療劑包含於獨立組合物中，該等組合物可包含於相同或不同包裝或套組中。
如本文所用之術語「同時投與」意謂組合療法中之第一種治療劑與第二種治療劑之投與彼此重疊。
如本文所用，「醫藥學上可接受之」或「醫藥學上相容之」意謂物質並非生物學上或在其他方面不良，例如該物質可併入投與患者之醫藥組合物，而不造成任何明顯不良生物學效應或以有害方式與該組合物含有之任何其他組分相互作用。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑較佳滿足毒理學及生產試驗所需標準，及/或包括於美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug administration)所制定之非活性成分指南(Inactive Ingredient Guide)上。
應瞭解本文所述之本發明態樣及實施例包括「由」及/或「本質上由」態樣及實施例「組成」。
涉及「約」時，本文中之值或參數包括(及描述)指向該值或參數本身之偏差。舉例而言，關於「約X」之描述包括「X」之描述。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中或附加申請專利範圍中所用之單數形式「一」或「該」包括複數個指示物。
治療HCC之方法
本發明提供治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。本發明亦提供治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物；及b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。應瞭解下文治療HCC之方法的參考及描述為例示性的且此描述同樣適用於且包括使用組合療法治療HCC之方法。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其包含向該個體投與有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，該HCC為早期HCC、非轉移性HCC、原發性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、轉移性HCC、症狀緩解型HCC或復發性HCC。在一些實施例中，該HCC為局部可切除型(亦即腫瘤侷限於部分肝臟可完全手術移除)、局部不可切除型(亦即局部腫瘤可能由於涉及重要血管結構或由於肝臟受損而不可切除)或不可切除型(亦即腫瘤涉及所有肝臟葉及/或已蔓延涉及其他器官(例如肺、淋巴結、骨骼))。在一些實施例中，該HCC根據TNM分類法為I期腫瘤(無血管侵襲之單一腫瘤)、II期腫瘤(具有血管侵襲之單一腫瘤，或多個腫瘤，無一者大於5 cm)、III期腫瘤(多個腫瘤，任一者大於5 cm，或涉及門靜脈或肝靜脈主要支脈之腫瘤)、IV期腫瘤(直接侵襲除膽囊以外之鄰近器官或貫穿腹膜髒層之腫瘤)、N1腫瘤(區域性淋巴結轉移)或M1腫瘤(遠距離轉移)。在一些實施例中，該HCC根據AJCC(美國癌症聯合委員會(American Joint Commission on Cancer))分期標準為T1、T2、T3或T4期HCC。在一些實施例中，該HCC為肝細胞癌、HCC之纖維板層變種及混合肝細胞型膽管癌中任一者。
因此，舉例而言，在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)局部不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)不可切除型HCC之方法，其包含向該個體投與有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
本文所提供之方法可用於治療已診斷出患有或懷疑患有HCC之個體(例如人類)。在一些實施例中，該個體為人類。在一些實施例中，該個體至少為約35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85歲。在一些實施例中，該個體具有亞洲血統。在一些實施例中，該個體為男性。在一些實施例中，該個體為女性。在一些實施例中，該個體患有早期HCC、非轉移性HCC、原發性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、轉移性HCC、症狀緩解型HCC或復發性HCC。在一些實施例中，該個體根據AJCC(美國癌症聯合委員會)分期標準患有T1、T2、T3或T4期HCC。在一些實施例中，該個體為HBsAg陽性。在一些實施例中，該個體為HBsAg陰性。在一些實施例中，該個體患有潛在肝硬化。在一些實施例中，該個體並未患有潛在肝硬化。在一些實施例中，該個體目前具有單一病變。在一些實施例中，該個體目前具有多個病變。在一些實施例中，該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性。在一些實施例中，該個體最初對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療起反應，但在治療後已惡化。
因此，舉例而言，在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陽性，其包含向該個體投與有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體為HBsAg陰性，其包含向該個體投與有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。
在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含包括太平洋紫杉醇與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，其中該等奈米顆粒中之太平洋紫杉醇包覆有白蛋白，且其中該組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Nab -paclitaxel)之組合物。在一些實施例中，提供一種治療個體(例如人類)HCC之方法，其中該個體對使用其他藥劑(諸如紫杉烷之非奈米顆粒調配物，例如Taxol或Taxotere)治療具有抗性，其包含向該個體投與有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。
在一些實施例中，該個體為顯示出與HCC有關之一或多個症狀的人類。在一些實施例中，該個體處於HCC早期。在一些實施例中，該個體處於HCC晚期。在一些實施例中，該個體在遺傳上或其他方面傾向於(例如具有風險因素)罹患HCC。此等風險因素包括(但不限於)年齡、性別、種族、飲食、先前病史、存在前驅疾病(例如B型肝炎或C型肝炎病毒感染、肝硬化)、遺傳(例如遺傳性)考慮及環境暴露。在一些實施例中，處於罹患HCC風險中之個體包括例如彼等親屬已遭遇HCC的個體及彼等藉由遺傳或生化標記分析判定風險的個體。在一些實施例中，該個體為SPARC表現陽性(例如基於IHC標準)。在一些實施例中，該個體為SPARC表現陰性。
本文所提供之方法可在輔助治療中實施。在一些實施例中，該方法係在新輔助治療中實施，亦即該方法可在主要/決定性療法之前進行。在一些實施例中，該方法用於治療先前已治療之個體。任一種本文所提供之治療方法可用於治療先前並未治療之個體。在一些實施例中，該方法用作第一線療法。在一些實施例中，該方法用作第二線療法。
本文所述之方法適用於各種HCC治療態樣。在一些實施例中，提供一種抑制個體HCC細胞增生(諸如HCC腫瘤生長)之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，抑制至少約10%(包括例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中之任一者)細胞增生。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由靜脈內投藥投與。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由肝動脈輸注投與。
在一些實施例中，提供一種抑制個體HCC腫瘤轉移之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，抑制至少約10%(包括例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中之任一者)轉移。在一些實施例中，提供抑制轉移至淋巴結之方法。在一些實施例中，提供抑制轉移至肺之方法。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由靜脈內投藥投與。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由肝動脈輸注投與。
在一些實施例中，提供一種減少(諸如根除)個體原有HCC腫瘤轉移(諸如肺轉移或轉移至淋巴結)之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，減少至少約10%(包括例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中之任一者)轉移。在一些實施例中，提供減少轉移至淋巴結之方法。在一些實施例中，提供減少轉移至肺之方法。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由靜脈內投藥投與。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由肝動脈輸注投與。
在一些實施例中，提供一種減少個體原有HCC腫瘤轉移(諸如肺轉移或轉移至淋巴結)之發生或負擔的方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由靜脈內投藥投與。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由肝動脈輸注投與。
在一些實施例中，提供一種減小個體HCC腫瘤尺寸之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，腫瘤尺寸減小至少約10%(包括例如至少約20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中之任一者)。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由靜脈內投藥投與。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由肝動脈輸注投與。
在一些實施例中，提供一種延長個體HCC疾病惡化時間之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，該方法延長疾病惡化時間至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週中之任一者。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由靜脈內投藥投與。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由肝動脈輸注投與。
在一些實施例中，提供一種延長患有HCC之個體存活時間之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，該方法延長個體存活時間至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24個月中之任一者。在一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由靜脈內投藥投與。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由肝動脈輸注投與。
在一些實施例中，提供一種減輕患有HCC之個體之一或多個症狀的方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由靜脈內投藥投與。在一些實施例中，該組合物中奈米顆粒中之紫杉烷係藉由肝動脈輸注投與。
應瞭解此部分中所述之任一項實施例適用於「組合療法」部分中所提供之實施例。舉例而言，在一些實施例中，提供一種減輕患有HCC之個體之多個症狀中之一者的方法，其包含向該個體投與：a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，及b)有效量STMN1抑制劑，其中該奈米顆粒組合物及該STMN1抑制劑係同時投與。在一些實施例中，提供一種減輕患有HCC之個體之多個症狀中之一者的方法，其包含向該個體投與：a)有效量包含包覆有白蛋白之太平洋紫杉醇的奈米顆粒(諸如Abraxane)，及b)有效量STMN1抑制劑，其中該奈米顆粒組合物及該STMN1抑制劑係同時投與。
在一些實施例中，提供一種減少(諸如根除)個體原有HCC腫瘤轉移(諸如肺轉移或轉移至淋巴結)之方法，其包含向該個體投與：a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，及b)有效量STMN1抑制劑，其中該奈米顆粒組合物及該STMN1抑制劑係同時投與。在一些實施例中，提供一種減少(諸如根除)個體原有HCC腫瘤轉移(諸如肺轉移或轉移至淋巴結)之方法，其包含向該個體投與：a)有效量包含包覆有白蛋白之太平洋紫杉醇的奈米顆粒(諸如Abraxane)，及b)有效量STMN1抑制劑，其中該奈米顆粒組合物及該STMN1抑制劑係同時投與。
組合療法
在一些實施例中，投與包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物的方法與投與至少一種其他藥劑一起進行。
在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，提供一種於需要該療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及抑制微管拆卸之該藥劑係同時投與。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑在治療HCC上具有協同效應。在一些實施例中，該其他藥劑使HCC細胞對使用奈米顆粒組合物之治療敏感。在一些實施例中，該其他藥劑抑制直接或間接促進微管拆卸之分子。在一些實施例中，該其他藥劑抑制促進微管拆卸之分子的活性。在一些實施例中，該藥劑抑制促進微管組裝之分子的表現。在一些實施例中，該其他藥劑抑制選自由以下組成之群之分子：ABP1、ARHGAP4、HSPA8、LCP1、PACSIN2、RUNX1T1、STMN1、微管蛋白及TUBB4。
在一些實施例中，該其他藥劑活化直接或間接促進微管組裝之分子。在一些實施例中，該其他藥劑增強促進微管組裝之分子的活性。在一些實施例中，該藥劑增加促進微管組裝之分子的表現。在一些實施例中，該其他藥劑活化選自由以下組成之群之分子：ABI1、BCL2L11、CDC42、CHRM3、CNN3、CSMD1、DDOST、DOCK7、EHMT2、ENAH、ERMAP、ERLF1、HDAC5、LDLRAP1、MCF2、OLA1、RASA1、SHC2、STMN2及TRIP10。
在一些實施例中，該其他藥劑抑制STMN1。STMN1(微管不穩定蛋白1)為與有絲分裂紡錘體構築及功能有關之使微管不穩定之磷蛋白。Rana等人,Expert Rev. Anticancer The. 8(9),1461-1470(2008)。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷與白蛋白；及(b)有效量抑制STMN1之藥劑。在一些實施例中，該藥劑抑制STMN1活性。在一些實施例中，該藥劑抑制STMN1結合至微管蛋白。在一些實施例中，該藥劑增加STMN1磷酸化。在一些實施例中，該藥劑為針對STMN1之抗體。
在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白；及(b)有效量STMN1抑制劑。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白；及(b)有效量STMN1抑制劑。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)；及(b)有效量STMN1抑制劑。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)；及(b)有效量STMN1抑制劑。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)；及(b)有效量STMN1抑制劑。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)；及(b)有效量STMN1抑制劑。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該STMN1抑制劑係同時投與。
在一些實施例中，該藥劑為氧雜蒽酮家族之分子。在一些實施例中，該藥劑為藤黃或其衍生物。藤黃及衍生物包括例如藤黃酸(GA)及新藤黃酸(GEA)。因此，舉例而言，在一些實施例中，提供一種治療個體HCC之方法，其包含向該個體投與a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷與白蛋白，及b)有效量藤黃或其衍生物。在一些實施例中，本發明提供一種治療個體HCC之方法，其包含向該個體投與a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含太平洋紫杉醇及白蛋白(諸如奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇)，及b)有效量藤黃或其衍生物。在一些實施例中，藤黃或其衍生物當與有效量紫杉烷奈米顆粒組合物組合時具有抑制HCC之細胞增生或轉移之協同效應。在一些實施例中，藤黃或其衍生物使HCC細胞對紫杉烷奈米顆粒組合物(諸如奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇)敏感。
因此，例如，在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白；及(b)有效量藤黃或其衍生物。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白；及(b)有效量藤黃或其衍生物。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)；及(b)有效量藤黃或其衍生物。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)；及(b)有效量藤黃或其衍生物。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)；及(b)有效量藤黃或其衍生物。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)；及(b)有效量藤黃或其衍生物。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該藤黃或其衍生物係同時投與。
在一些實施例中，該其他藥劑抑制STMN1表現。在一些實施例中，該藥劑為抗STMN1核酶(諸如Rz184及Rz305)。在一些實施例中，該STMN1抑制劑為抑制STMN1表現之反義寡核苷酸。在一些實施例中，該反義寡核苷酸為反義寡去氧核苷酸。在一些實施例中，該反義寡核苷酸為反義寡去氧核糖核苷酸。在其他實施例中，該STMN1抑制劑為小干涉RNA(siRNA)。在一些實施例中，該其他藥劑為包含一種以上針對STMN1之siRNA的組合物。針對STMN1之合適siRNA為此項技術中已知。例如，STMN1 siGenomeSMART池為四種針對STMN1之siRNA之混合物。
因此，例如，在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白；及(b)有效量針對STMN1之siRNA。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白；及(b)有效量針對STMN1之siRNA。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)；及(b)有效量針對STMN1之siRNA。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白，且其中該奈米顆粒組合物中奈米顆粒之平均粒徑不大於約200 nm(諸如小於約200 nm)；及(b)有效量針對STMN1之siRNA。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)；及(b)有效量針對STMN1之siRNA。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)；及(b)有效量針對STMN1之siRNA。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及針對STMN1之該siRNA係同時投與。
在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物；及(b)有效量另一藥劑，其中該其他藥劑為TUBB4抑制劑。在一些實施例中，該其他藥劑抑制TUBB4聚合。在一些實施例中，該其他藥劑抑制TUBB4表現。舉例而言，在一些實施例中，該TUBB4抑制劑為抑制TUBB4表現之反義寡核苷酸。在一些實施例中，該TUBB4抑制劑為針對TUBB4之siRNA。在一些實施例中，有效量該紫杉烷奈米顆粒組合物及TUBB4抑制劑協同抑制HCC之細胞增生或轉移。在一些實施例中，該TUBB4抑制劑使HCC細胞對該紫杉烷奈米顆粒組合物(諸如奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇)敏感。
在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物；及(b)有效量另一藥劑，其中該其他藥劑為DOCK7活化劑。
本文所述之其他藥劑可為該等藥劑本身，其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥學上可接受之酯以及立體異構體、對映異構體、外消旋混合物及其類似物。不僅可投與所述該(等)其他藥劑，而且可投與含有該(等)藥劑之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含醫藥學上可接受之載劑媒劑或其類似物。
在一些實施例中，投與除該奈米顆粒組合物中之紫杉烷之外的兩種或兩種以上化學治療劑。此兩種或兩種以上化學治療劑可(但並非必須)屬於不同種類化學治療劑。本文提供該等組合之實例。亦涵蓋其他組合。
因此，例如，在一些實施例中，提供一種治療個體HCC之方法，其包含向該個體投與a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，b)有效量針對STMN1之siRNA，及c)有效量藤黃及其衍生物。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物，b)有效量STMN1抑制劑；及c)有效量TUBB4抑制劑。在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白(例如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，b)有效量STMN1抑制劑，及c)有效量DOCK7活化劑。
亦提供包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的醫藥組合物，其適用於本文所述之治療HCC之任一種方法。
應瞭解本文所述之任一種治療HCC之方法(諸如上文「治療HCC之方法」部分)適用於且包括組合療法之描述。在一些實施例中，與單一療法通常所用量相比，使用較低量各醫藥學活性化合物作為組合療法之一部分。在一些實施例中，使用組合療法相比單獨使用任一種單一化合物達成相同或較大治療效益。在一些實施例中，在組合療法中使用較小量(例如較低劑量或較不頻繁給藥時程)醫藥學活性化合物相比單一療法通常所用量達成相同或較大治療效益。例如，使用少量醫藥學活性化合物可使與該化合物有關之一或多種副作用之數目減少、嚴重程度、頻率減小或持續時間縮短。
用於本文所述之方法的給藥方案進一步提供如下。
其他例示性實施例
在一些實施例中，本申請案提供一種於需要治療之個體中治療肝細胞癌(HCC)之方法，其包含向該個體投與有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物。
在一些實施例中，提供一種於需要治療之個體中治療HCC之方法，其包含向該個體投與(a)有效量包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑係同步或依次投與。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑係同時投與。在一些實施例中，該其他藥劑抑制直接或間接促進微管拆卸之分子。在一些實施例中，該其他藥劑抑制選自由以下組成之群之分子：ABP1、ARHGAP4、HSPA8、LCP1 PACSIN2、RUNX1T1、STMN1及微管蛋白及TUBB4。在一些實施例中，該其他藥劑為STMN1抑制劑。在一些實施例中，該其他藥劑為針對STMN1之siRNA。在一些實施例中，該其他藥劑為藤黃或其衍生物。在一些實施例中，該其他藥劑活化直接或間接促進微管組裝之分子。在一些實施例中，該其他藥劑活化選自由以下組成之群之分子：ABI1、BCL2L11、CDC42、CHRM3、CNN3、CSMD1、DDOST、DOCK7、EHMT2、ENAH、ERMAP、ERLF1、HDAC5、LDLRAP1、MCF2、OLA1、RASA1、SHC2、STMN2及TRIP10。
在該部分中根據任一種上述方法之一些實施例中，該HCC為肝細胞癌、HCC之纖維板層變種及混合肝細胞型膽管癌。
在該部分中根據任一種上述方法之一些實施例中，其中該HCC為早期HCC、非轉移性HCC、原發性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、轉移性HCC、症狀緩解型HCC、復發性HCC、輔助治療中之HCC或新輔助治療中之HCC。
在該部分中根據任一種上述方法之一些實施例中，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係非經腸投與。在一些實施例中，包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係靜脈內、動脈內、肝內或門靜脈內投與。
在該部分中根據任一種上述方法之一些實施例中，該紫杉烷為太平洋紫杉醇。
在該部分中根據任一種上述方法之一些實施例中，該組合物中之奈米顆粒具有不大於約200 nm之平均直徑。在一些實施例中，該組合物中之奈米顆粒具有小於約200 nm之平均直徑。
在該部分中根據任一種上述方法之一些實施例中，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。
在該部分中根據任一種上述方法之一些實施例中，該個體為人類。
投與奈米顆粒組合物之劑量及方法
投與個體(諸如人類)之該等紫杉烷奈米顆粒組合物之劑量可隨特定組合物、投藥模式及所治療之HCC類型而變化。在一些實施例中，該量之組合物有效引起目標反應(諸如部分反應或完全反應)。在一些實施例中，該量之紫杉烷奈米顆粒組合物足以在個體中引起完全反應。在一些實施例中，該量之紫杉烷奈米顆粒組合物足以在個體中引起部分反應。在一些實施例中，投與該量之紫杉烷奈米顆粒組合物(例如當單獨投與時)足以在用該紫杉烷奈米顆粒組合物治療之個體群體中產生超過約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、80%、85%或90%中之任一者的總反應率。個體對用本文所述之方法治療之反應可例如基於RECIST水平來測定。
在一些實施例中，該量之組合物足以延長個體之無惡化存活時間。在一些實施例中，該量之組合物足以延長個體之總存活時間。在一些實施例中，該量之組合物(例如當單獨投與時)足以在用該紫杉烷奈米顆粒組合物治療之個體群體中產生超過約50%、60%、70%或77%中之任一者的臨床效益。
在一些實施例中，該組合物、第一療法、第二療法或組合療法之量為足以使腫瘤尺寸、癌細胞數目、腫瘤生長率相比同一個體在治療前對應之腫瘤尺寸、HCC細胞數目或腫瘤生長率或相比其他未接受治療之個體的對應活性減小至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中之任一者的量。可使用標準方法測量此效應之量值，諸如使用經純化之酶的活體外檢定、基於細胞之檢定、動物模型或人類測試。
在一些實施例中，當該組合物投與個體時，該組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之量低於誘發毒理學效應(亦即超過臨床上可接受之毒性含量的效應)之含量或在潛在副作用可控制或耐受之含量下。
在一些實施例中，該組合物之量在相同劑量方案後接近於該組合物之最大耐受劑量(MTD)。在一些實施例中，該組合物之量超過MTD之約80%、90%、95%或98%中之任一者。
在一些實施例中，該組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之量包括於任一以下範圍中：約0.1 mg至約500 mg、約0.1 mg至約2.5 mg、約0.5 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約20 mg至約50 mg、約25 mg至約50 mg、約50 mg至約75 mg、約50 mg至約100 mg、約75 mg至約100 mg、約100 mg至約125 mg、約125 mg至約150 mg、約150 mg至約175 mg、約175 mg至約200 mg、約200 mg至約225 mg、約225 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約300 mg至約350 mg、約350 mg至約400 mg、約400 mg至約450 mg或約450 mg至約500 mg。在一些實施例中，有效量該組合物(例如單位劑型)中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之量在約5 mg至約500 mg，諸如約30 mg至約300 mg或約50 mg至約200 mg之範圍內。在一些實施例中，該組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之濃度經稀釋(約0.1 mg/ml)或濃縮(約100 mg/ml)，包括例如約0.1 mg/ml至約50 mg/ml、約0.1 mg/ml至約20 mg/ml、約1 mg/ml至約10 mg/ml、約2 mg/ml至約8 mg/ml、約4 mg/ml至約6 mg/ml或約5 mg/ml中之任一者。在一些實施例中，該紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之濃度至少為約0.5 mg/ml、1.3 mg/ml、1.5 mg/ml、2 mg/ml、3 mg/ml、4 mg/ml、5 mg/ml、6 mg/ml、7 mg/ml、8 mg/ml、9 mg/ml、10 mg/ml、15 mg/ml、20 mg/ml、25 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml或50 mg/ml中之任一者。在一些實施例中，該紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之濃度不超過約100 mg/ml、90 mg/ml、80 mg/ml、70 mg/ml、60 mg/ml、50 mg/ml、40 mg/ml、30 mg/ml、20 mg/ml、10 mg/ml或5 mg/ml中之任一者。
該奈米顆粒組合物中例示性有效量之紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)包括(但不限於)至少約25 mg/m2 、30 mg/m2 、50 mg/m2 、60 mg/m2 、75 mg/m2 、80 mg/m2 、90 mg/m2 、100 mg/m2 、120 mg/m2 、125 mg/m2 、150 mg/m2 、160 mg/m2 、175 mg/m2 、180 mg/m2 、200 mg/m2 、210 mg/m2 、220 mg/m2 、250 mg/m2 、260 mg/m2 、300 mg/m2 、350 mg/m2 、400 mg/m2 、500 mg/m2 、540 mg/m2 、750 mg/m2 、1000 mg/m2 或1080 mg/m2 中之任一者之紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)。在各實施例中，該組合物包括小於約350 mg/m2 、300 mg/m2 、250 mg/m2 、200 mg/m2 、150 mg/m2 、120 mg/m2 、100 mg/m2 、90 mg/m2 、50 mg/m2 或30 mg/m2 中之任一者之紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，每次投與之紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之量小於約25 mg/m2 、22 mg/m2 、20 mg/m2 、18 mg/m2 、15 mg/m2 、14 mg/m2 、13 mg/m2 、12 mg/m2 、11 mg/m2 、10 mg/m2 、9 mg/m2 、8 mg/m2 、7 mg/m2 、6 mg/m2 、5 mg/m2 、4 mg/m2 、3 mg/m2 、2 mg/m2 或1 mg/m2 中之任一者。在一些實施例中，該組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之有效量包括於任一以下範圍中：約1 mg/m2 至約5 mg/m2 、約5 mg/m2 至約10 mg/m2 、約10 mg/m2 至約25 mg/m2 、約25 mg/m2 至約50 mg/m2 、約50 mg/m2 至約75 mg/m2 、約75 mg/m2 至約100 mg/m2 、約100 mg/m2 至約125 mg/m2 、約125 mg/m2 至約150 mg/m2 、約150 mg/m2 至約175 mg/m2 、約175 mg/m2 至約200 mg/m2 、約200 mg/m2 至約225 mg/m2 、約225 mg/m2 至約250 mg/m2 、約250 mg/m2 至約300 mg/m2 、約300 mg/m2 至約350 mg/m2 或約350 mg/m2 至約400 mg/m2 。在一些實施例中，該組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之有效量為約5 mg/m2 至約300 mg/m2 ，諸如約100 mg/m2 至約150 mg/m2 、約120 mg/m2 、約130 mg/m2 或約140 mg/m2 。
在任意上述態樣之一些實施例中，該組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之有效量包括至少約1 mg/kg、2.5 mg/kg、3.5 mg/kg、5 mg/kg、6.5 mg/kg、7.5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、55 mg/kg或60 mg/kg中之任一者。在各實施例中，該組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之有效量包括小於約350 mg/kg、300 mg/kg、250 mg/kg、200 mg/kg、150 mg/kg、100 mg/kg、50 mg/kg、25 mg/kg、20 mg/kg、10 mg/kg、7.5 mg/kg、6.5 mg/kg、5 mg/kg、3.5 mg/kg、2.5 mg/kg或1 mg/kg中之任一者之紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)。
投與該奈米顆粒組合物之例示性給藥頻率包括(但不限於)每天、每隔一天、每隔兩天、每隔三天、每隔四天、每隔五天、每週不間斷、每四週三次、每三週一次、每兩週一次或每三週兩次。在一些實施例中，該組合物約每2週投與一次、每3週投與一次、每4週投與一次、每6週投與一次或每8週投與一次。在一些實施例中，該組合物至少一週投與約1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(亦即每天)中之任一者。在一些實施例中，每次投藥之間的間隔小於約6個月、3個月、1個月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中之任一者。在一些實施例中，每次投藥之間的間隔大於約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、8個月或12個月中之任一者。在一些實施例中，給藥時程中無間斷。在一些實施例中，每次投藥之間的間隔不超過約一週。
在一些實施例中，給藥頻率為每隔一天一次，持續1次、2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次及11次。在一些實施例中，給藥頻率為每隔一天一次，持續5次。在一些實施例中，經至少十天之時間投與紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)，其中每次投藥之間的間隔不超過約兩天，且其中每次投藥時該紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之劑量為約0.25 mg/m2 至約250 mg/m2 、約0.25 mg/m2 至約150 mg/m2 、約0.25 mg/m2 至約75 mg/m2 ，諸如約0.25 mg/m2 至約25 mg/m2 或約25 mg/m2 至約50 mg/m2 。
該組合物之投藥可延續一段延長時間，諸如約1個月直至約7年。在一些實施例中，經至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18、24、30、36、48、60、72或84個月中之任一者之時間投與該組合物。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之劑量當以3週時程給出時可在5-400 mg/m2 之範圍內，或當以一週時程給出時可在5-250 mg/m2 (諸如80-150 mg/m2 ，例如100-120 mg/m2 )之範圍內。舉例而言，紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之量在三週時程中為約60 mg/m2 至約300 mg/m2 (例如約260 mg/m2 )。
投與該奈米顆粒組合物(例如太平洋紫杉醇/白蛋白奈米顆粒組合物)之其他例示性給藥時程包括(但不限於)100 mg/m2 ，每週，不間斷；75 mg/m2 ，每週，每四週三次；100 mg/m2 ，每週，每四週三次；125 mg/m2 ，每週，每四週三次；125 mg/m2 ，每週，每三週兩次；130 mg/m2 ，每週，不間斷；175 mg/m2 ，每2週一次；260 mg/m2 ，每2週一次；260 mg/m2 ，每3週一次；180-300 mg/m2 ，每隔2週；60-175 mg/m2 ，每週，不間斷；20-150 mg/m2 ，每週兩次；及150-250 mg/m2 ，每週兩次。該組合物之給藥頻率可基於投藥醫師之判斷而在治療過程中調整。
在一些實施例中，個體治療持續至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10次治療循環中之任一者。
本文所述之組合物允許該組合物歷時短於約24小時之輸注時間輸注至個體。舉例而言，在一些實施例中，該組合物歷時小於約24小時、12小時、8小時、5小時、3小時、2小時、1小時、30分鐘、20分鐘或10分鐘中之任一者的輸注時間投與。在一些實施例中，該組合物歷時約30分鐘之輸注時間投與。
該奈米顆粒組合物中紫杉烷(在一些實施例中為太平洋紫杉醇)之其他例示性劑量包括(但不限於)約50 mg/m2 、60 mg/m2 、75 mg/m2 、80 mg/m2 、90 mg/m2 、100 mg/m2 、120 mg/m2 、160 mg/m2 、175 mg/m2 、200 mg/m2 、210 mg/m2 、220 mg/m2 、260 mg/m2 及300 mg/m2 中之任一者。舉例而言，奈米顆粒組合物中太平洋紫杉醇之劑量當以3週時程給出時可在約100-400 mg/m2 之範圍內，或當以一週時程給出時可在約50-250 mg/m2 之範圍內。
奈米顆粒組合物可經由多種途徑投與個體(諸如人類)，包括例如靜脈內、動脈內、腹膜內、肺內、經口、吸入、囊泡內、肌內、氣管內、皮下、眼內、鞘內、經黏膜及經皮。在一些實施例中，可使用該組合物之持續釋放調配物。在一些實施例中，該組合物係靜脈內投與。在一些實施例中，該組合物係門靜脈內投與。在一些實施例中，該組合物係動脈內投與。在一些實施例中，該組合物係腹膜內投與。在一些實施例中，該組合物係肝內投與。在一些實施例中，該組合物係藉由肝動脈輸注投與。
組合療法之投藥模式
上一部分中所述之給藥方案適用於單一療法及組合療法配置。組合療法之投藥模式進一步描述如下。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑(包括本文所述之特定化學治療劑)係同步投與。當同步投與藥物時，該等奈米顆粒中之藥物及該其他藥劑可包含於同一組合物(例如包含該等奈米顆粒及該其他藥劑之組合物)中或包含於獨立組合物(例如該等奈米顆粒包含於一種組合物且該其他藥劑包含於另一種組合物)中。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑係依次投與。可首先投與該奈米顆粒組合物或該其他藥劑。該奈米顆粒組合物及該其他藥劑包含於獨立組合物中，其可包含於相同或不同包裝中。
在一些實施例中，同時投與該奈米顆粒組合物及該其他藥劑，亦即該奈米顆粒組合物之投藥時段與該其他藥劑之投藥時段彼此重疊。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物在該其他藥劑投與之前投與至少一個循環(例如至少2、3或4個循環中之任一者)。在一些實施例中，該其他藥劑投與至少1、2、3或4週中之任一者。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑大致同時(例如在1、2、3、4、5、6或7天中之任一者內)開始投與。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑大致同時(例如在1、2、3、4、5、6或7天中之任一者內)終止投與。在一些實施例中，該其他藥劑在終止投與該奈米顆粒組合物後繼續投與(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者)。在一些實施例中，在開始投與該奈米顆粒組合物後(例如在約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者後)開始投與該其他藥劑。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑大致同時開始及終止投與。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑大致同時開始投與且在終止投與該奈米顆粒組合物後繼續投與該其他藥劑(例如約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑大致同時停止投與且在開始投與該奈米顆粒組合物後(例如在約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月中之任一者後)開始投與該其他藥劑。在一些實施例中，該方法包含一個以上治療循環，其中至少一個該等治療循環包含投與(a)有效量包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白；及(b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，該治療循環包含不少於約(諸如約)21天。在一些實施例中，該治療循環包含小於約21天(例如每週或每天)。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及該其他藥劑非同時投與。例如，在一些實施例中，在該其他藥劑投與之前終止投與該奈米顆粒組合物。在一些實施例中，在該奈米顆粒組合物投與之前終止投與該其他藥劑。此兩種非同時投藥之間的時段可介於約兩週至八週之範圍內，諸如約四週。
該含有藥物之奈米顆粒組合物及該其他藥劑之給藥頻率可基於投藥醫師之判斷在治療過程中調整。當單獨投與時，該含有藥物之奈米顆粒組合物及該其他藥劑可在不同給藥頻率或間隔下投與。例如，該含有藥物之奈米顆粒組合物可每週投與一次，而化學治療劑可以或高或低的頻率投與。在一些實施例中，可使用該含有藥物之奈米顆粒及/或化學治療劑之持續釋放調配物。用於達成持續釋放之各種調配物及裝置為此項技術中已知。亦可使用本文所述之投藥組態之組合。
該奈米顆粒組合物及該其他藥劑可使用相同投藥途徑或不同投藥途徑投與。在一些實施例中(關於同步及依次投藥)，該奈米顆粒組合物中之紫杉烷及該其他藥劑以預定比率投與。例如，在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中之紫杉烷及該其他藥劑之重量比為約1比1。在一些實施例中，該重量比可在約0.001比約1與約1000比約1之間，或在約0.01比約1與100比約1之間。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中之紫杉烷與該其他藥劑之重量比小於約100:1、50:1、30:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1及1:1中之任一者。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中之紫杉烷與該其他藥劑之重量比大於約1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、30:1、50:1、100:1中之任一者。亦涵蓋其他比率。
該紫杉烷及/或該其他藥劑所需劑量可(但並非必須)低於在單獨投與每一藥劑時通常所需之劑量。因此，在一些實施例中，投與亞治療量該奈米顆粒組合物中之藥物及/或該其他藥劑。「亞治療量」或「亞治療含量」係指小於治療量之量，亦即小於在單獨投與該奈米顆粒組合物中之藥物及/或該其他藥劑時通常所用量之量。減少量可反映在指定投藥下投與之量及/或在指定時段下投與之量(減少頻率)。
在一些實施例中，投與足夠化學治療劑，使得實現相同治療程度所需之該奈米顆粒組合物中藥物之正常劑量減少至少約5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或90%以上中之任一者。在一些實施例中，投與足夠該奈米顆粒組合物中之藥物，使得實現相同治療程度所需之其他藥劑之正常劑量減少至少約5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或90%以上中之任一者。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中之紫杉烷及該其他藥劑之劑量與在單獨投與時各自對應之正常劑量相比減少。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中之紫杉烷及該其他藥劑係以亞治療(亦即減少)含量投與。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物及/或該其他藥劑之劑量實質上小於所確定之最大中毒劑量(MTD)。例如，該奈米顆粒組合物及/或該其他藥劑之劑量小於約50%、40%、30%、20%或10%之MTD。
可使用本文所述之投藥組態之組合。本文所述之組合療法可單獨進行或與另一療法一起進行，諸如化學療法、放射療法、手術、激素療法、基因療法、免疫療法、化學免疫療法、基於肝動脈之療法、冷凍療法、超音波療法、肝移植、局部燒蝕療法、射頻燒蝕療法、光動力療法及其類似療法。另外，具有患上HCC之較大風險的個人可接受治療以抑制及/或延緩患上該疾病。
本文所述之其他藥劑可經由多種途徑投與個體(諸如人類)，諸如非經腸，包括靜脈內、動脈內、腹膜內、肺內、經口、吸入、囊泡內、肌內、氣管內、皮下、眼內、鞘內或經皮。在一些實施例中，該其他藥劑係靜脈內投與。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物係經口投與。
該其他藥劑之給藥頻率可與該奈米顆粒組合物之給藥頻率相同或不同。例示性頻率提供於上文。如其他實例，該其他藥劑可一天三次、一天兩次、一天一次、一週6次、一週5次、一週4次、一週3次、一週2次、一週1次投與。在一些實施例中，該其他藥劑每天投與兩次或每天投與三次。該其他藥劑之例示性量包括(但不限於)任一以下範圍：約0.5 mg至約5 mg、約5 mg至約10 mg、約10 mg至約15 mg、約15 mg至約20 mg、約20 mg至約25 mg、約20 mg至約50 mg、約25 mg至約50 mg、約50 mg至約75 mg、約50 mg至約100 mg、約75 mg至約100 mg、約100 mg至約125 mg、約125 mg至約150 mg、約150 mg至約175 mg、約175 mg至約200 mg、約200 mg至約225 mg、約225 mg至約250 mg、約250 mg至約300 mg、約300 mg至約350 mg、約350 mg至約400 mg、約400 mg至約450 mg或約450 mg至約500 mg。例如，該其他藥劑可以約1 mg/kg至約200 mg/kg(包括例如約1 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約40 mg/kg至約60 mg/kg、約60 mg/kg至約80 mg/kg、約80 mg/kg至約100 mg/kg、約100 mg/kg至約120 mg/kg、約120 mg/kg至約140 mg/kg、約140 mg/kg至約200 mg/kg)之劑量投與。例如，在一些實施例中，STMN1抑制劑係在約1-100 mg/kg(包括例如5 mg/kg、10 mg/kg、15 mg/kg、20 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、35 mg/kg、40 mg/kg、45 mg/kg、50 mg/kg、60 mg/kg、70 mg/kg、80 mg/kg)下投與，每隔一天投與五次。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷之有效量在約45 mg/m2 至約350 mg/m2 之間且該其他藥劑之有效量為約1 mg/kg至約200 mg/kg(包括例如約1 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約40 mg/kg至約60 mg/kg、約60 mg/kg至約80 mg/kg、約80 mg/kg至約100 mg/kg、約100 mg/kg至約120 mg/kg、約120 mg/kg至約140 mg/kg、約140 mg/kg至約200 mg/kg)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷之有效量在約80 mg/m2 至約350 mg/m2 之間且該其他藥劑之有效量為約1 mg/kg至約200 mg/kg(包括例如約1 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約40 mg/kg至約60 mg/kg、約60 mg/kg至約80 mg/kg、約80 mg/kg至約100 mg/kg、約100 mg/kg至約120 mg/kg、約120 mg/kg至約140 mg/kg、約140 mg/kg至約200 mg/kg)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷之有效量在約80 mg/m2 至約300 mg/m2 之間且該其他藥劑之有效量為約1 mg/kg至約200 mg/kg(包括例如約1 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約40 mg/kg至約60 mg/kg、約60 mg/kg至約80 mg/kg、約80 mg/kg至約100 mg/kg、約100 mg/kg至約120 mg/kg、約120 mg/kg至約140 mg/kg、約140 mg/kg至約200 mg/kg)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷之有效量在約150 mg/m2 至約350 mg/m2 之間且該其他藥劑之有效量為約1 mg/kg至約200 mg/kg(包括例如約1 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約40 mg/kg至約60 mg/kg、約60 mg/kg至約80 mg/kg、約80 mg/kg至約100 mg/kg、約100 mg/kg至約120 mg/kg、約120 mg/kg至約140 mg/kg、約140 mg/kg至約200 mg/kg)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷之有效量在約80 mg/m2 至約150 mg/m2 之間且該其他藥劑之有效量為約1 mg/kg至約200 mg/kg(包括例如約1 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約40 mg/kg至約60 mg/kg、約60 mg/kg至約80 mg/kg、約80 mg/kg至約100 mg/kg、約100 mg/kg至約120 mg/kg、約120 mg/kg至約140 mg/kg、約140 mg/kg至約200 mg/kg)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之有效量為約100 mg/m2 。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷之有效量在約170mg/m2 至約200 mg/m2 之間且該其他藥劑之有效量為約1 mg/kg至約200 mg/kg(包括例如約1 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約40 mg/kg至約60 mg/kg、約60 mg/kg至約80 mg/kg、約80 mg/kg至約100 mg/kg、約100 mg/kg至約120 mg/kg、約120 mg/kg至約140 mg/kg、約140 mg/kg至約200 mg/kg)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷之有效量在約200 mg/m2 至約350 mg/m2 之間且該其他藥劑之有效量為約1 mg/kg至約200 mg/kg(包括例如約1 mg/kg至約20 mg/kg、約20 mg/kg至約40 mg/kg、約40 mg/kg至約60 mg/kg、約60 mg/kg至約80 mg/kg、約80 mg/kg至約100 mg/kg、約100 mg/kg至約120 mg/kg、約120 mg/kg至約140 mg/kg、約140 mg/kg至約200 mg/kg)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中紫杉烷(例如太平洋紫杉醇)之有效量為約260 mg/m2 。在任一種上述方法之一些實施例中，該其他藥劑之有效量為約20-30 mg/kg、約30-40 mg/kg、約40-50 mg/kg、約50-60 mg/kg、約60-70 mg/kg、約70-80 mg/kg、約80-100 mg/kg或約100-120 mg/kg。
在一些實施例中，該其他藥劑之合適劑量為約早已用於臨床療法之彼等劑量，其中該其他藥劑係單獨投與或與其他藥劑組合投與。
奈米顆粒組合物
本文所述之奈米顆粒組合物包含奈米顆粒，該等奈米顆粒包含紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白(諸如人血清白蛋白)(在各實施例中基本上由紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白(諸如人血清白蛋白)組成)。水溶性較差藥物(諸如紫杉烷)之奈米顆粒已揭示於例如美國專利第5,916,596號；第6,506,405號；第6,749,868號；第6,537,579號；第7,820,788號以及美國專利公開案第2006/0263434號及第2007/0082838號；PCT專利申請案WO 08/137148中，其各自以全文引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，該組合物包含平均直徑不大於約1000奈米(nm)之奈米顆粒，諸如不大於約900、800、700、600、500、400、300、200及100 nm中之任一者。在一些實施例中，該等奈米顆粒之平均直徑不大於約200 nm。在一些實施例中，該等奈米顆粒之平均直徑不大於約150 nm。在一些實施例中，該等奈米顆粒之平均直徑不大於約100 nm。在一些實施例中，該等奈米顆粒之平均直徑為約20 nm至約400 nm。在一些實施例中，該等奈米顆粒之平均直徑為約40 nm至約200 nm。在一些實施例中，該等奈米顆粒可經無菌過濾。
在一些實施例中，本文所述之組合物中之奈米顆粒具有不大於約200 nm之平均直徑，包括例如不大於約190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60 nm中之任一者。在一些實施例中，該組合物中至少約50%(例如至少約60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者)之奈米顆粒具有不大於約200 nm之直徑，包括例如不大於約190、180、170、160、150、140、130、120、110、100、90、80、70或60 nm中之任一者。在一些實施例中，該組合物中至少約50%(例如至少60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者)之奈米顆粒在約20 nm至約400 nm之範圍內，包括例如約20 nm至約200 nm、約40 nm至約200 nm、約30 nm至約180 nm及約40 nm至約150 nm、約50 nm至約120 nm及約60 nm至約100 nm中之任一者。
在一些實施例中，白蛋白具有可形成二硫鍵之巰基。在一些實施例中，該組合物奈米顆粒部分中至少約5%(包括例如至少約10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%中之任一者)之白蛋白交聯(例如經由一或多個二硫鍵交聯)。
在一些實施例中，該等奈米顆粒包含包覆有白蛋白(例如人血清白蛋白)之紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，該組合物包含呈奈米顆粒與非奈米顆粒兩種形式之紫杉烷(例如呈太平洋紫杉醇溶液形式或呈可溶性白蛋白/奈米顆粒複合物形式)，其中該組合物中至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者之紫杉烷呈奈米顆粒形式。在一些實施例中，該等奈米顆粒中之紫杉烷以重量計佔超過約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中任一者之奈米顆粒。在一些實施例中，該等奈米顆粒具有非聚合物基質。在一些實施例中，該等奈米顆粒包含實質上不含聚合材料(諸如聚合物基質)之紫杉烷核。
在一些實施例中，該組合物包含白蛋白於該組合物之奈米顆粒及非奈米顆粒中，其中該組合物中至少約50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中之任一者之白蛋白於該組合物之非奈米顆粒部分中。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中白蛋白(諸如人血清白蛋白)與紫杉烷之重量比為約18:1或18:1以下，諸如約15:1或15:1以下，例如約10:1或10:1以下。在一些實施例中，該組合物中白蛋白(諸如人血清白蛋白)與紫杉烷之重量比在以下任一範圍內：約1:1至約18:1、約2:1至約15:1、約3:1至約13:1、約4:1至約12:1、約5:1至約10:1。在一些實施例中，該組合物奈米顆粒部分中白蛋白與紫杉烷之重量比為約1:2、1:3、1:4、1:5、1:10、1:15或1:15以下中之任一者。在一些實施例中，該組合物中白蛋白(諸如人血清白蛋白)與紫杉烷之重量比為以下任一者：約1:1至約18:1、約1:1至約15:1、約1:1至約12:1、約1:1至約10:1、約1:1至約9:1、約1:1至約8:1、約1:1至約7:1、約1:1至約6:1、約1:1至約5:1、約1:1至約4:1、約1:1至約3:1、約1:1至約2:1、約1:1至約1:1。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物包含一或多種上述特徵。
本文所述之奈米顆粒可存在於乾燥調配物(諸如凍乾組合物)中或懸浮於生物相容介質中。合適之生物相容介質包括(但不限於)水、緩衝水性介質、鹽水、緩衝鹽水、視情況緩衝之胺基酸溶液、視情況緩衝之蛋白質溶液、視情況緩衝之糖溶液、視情況緩衝之維生素溶液、視情況緩衝之合成聚合物溶液、含有脂質之乳液及其類似物。
在一些實施例中，醫藥學上可接受之載劑包含人血清白蛋白。人血清白蛋白(HSA)為Mr 65K且由585個胺基酸組成之高度可溶性球狀蛋白質。HSA為血漿中最豐富之蛋白質且佔人血漿膠體滲透壓之70-80%。HSA之胺基酸序列含有總共17個二硫橋、1個游離硫醇(Cys 34)與單個色胺酸(Trp 214)。已指定靜脈內使用HSA溶液預防及治療低血容量性休克(hypovolumic shock)(參見例如Tullis,JAMA ,237 ,355-360,460-463,(1977)及Houser等人，Surgery ,Gynecology and Obstetrics ,150 ,811-816(1980))且結合交換輸血治療初生兒高膽紅素血症(參見例如Finlayson,Seminars in Thrombosis and Hemostasis ,6,85-120,(1980))。亦涵蓋其他白蛋白，諸如牛血清白蛋白。使用該等非人類白蛋白例如在非人類哺乳動物中使用該等組合物之情況下，諸如獸醫學(包括家庭寵物及農業情況)情況下可為合適的。
人血清白蛋白(HSA)具有多個疏水性結合位點(總共8個用於脂肪酸、一個HSA之內源性配位體)且結合不同種類紫杉烷，尤其中性及帶負電荷之疏水化合物(Goodman等人，The Pharmacological Basis of Therapeutics ,第9版，McGraw-Hill New York(1996))。已提出HSA之子域IIA及IIIA中具有兩個高親和力結合位點，其為極其拉長之疏水性囊袋，帶電荷之離胺酸及精胺酸殘基接近表面充當極性配位體特徵之連接點(參見例如Fehske等人，Biochem. Pharmcol .,30 ,687-92(198a)；Vorum,Dan. Med. Bull .,46,379-99(1999)；Kragh-Hansen,Dan. Med. Bull .,1441 ,131-40(1990)；Curry等人，Nat. Struct. Biol .,5 ,827-35(1998)；Sugio等人，Protein. Eng .,12 ,439-46(1999)；He等人，Nature ,358,209-15(199b)及Carter等人，Adv. Protein. Chem .,45 ,153-203(1994))。已顯示太平洋紫杉醇及丙泊酚(propofol)結合HAS(參見例如Paal等人，Eur. J. Biochem .,268(7) ,2187-91(200a)；Purcell等人，Biochim. Biophys. Acta ,1478(a) ,61-8(2000)；Altmayer等人，Arzneimittelforschung ,45 ,1053-6(1995)及Garrido等人，Rev. Esp. Anestestiol. Reanim .,41 ,308-12(1994))。另外，已顯示多西他賽結合至人血漿蛋白質(參見例如Urien等人，Invest. New Drugs ,14(b) ,147-51(1996))。
該組合物中之白蛋白(諸如人血清白蛋白)通常充當紫杉烷載劑，亦即該組合物中之白蛋白與不包含白蛋白之組合物相比使紫杉烷更易於懸浮於水性介質中或幫助維持懸浮液。其可避免使用有毒溶劑(或界面活性劑)增溶紫杉烷，由此可減少向個體(諸如人類)投與紫杉烷之一或多種副作用。因此，在一些實施例中，本文所述之組合物實質上不含(諸如無)界面活性劑，諸如十六醇聚氧乙烯醚(包括Cremophor(BASF))。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物實質上不含(諸如無)界面活性劑。在向個體投與該奈米顆粒組合物時，若該組合物中十六醇聚氧乙烯醚或界面活性劑之量不足以在個體中引起一或多種副作用，則該組合物「實質上不含十六醇聚氧乙烯醚」或「實質上不含界面活性劑」。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物含有小於約20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%或1%中之任一者之有機溶劑或界面活性劑。
本文所述之組合物中之白蛋白之量將視該組合物中之其他組分而變化。在一些實施例中，該組合物包含之白蛋白量足以使紫杉烷穩定於水性懸浮液中，例如呈穩定膠狀懸浮液(諸如奈米顆粒之穩定懸浮液)形式。在一些實施例中，白蛋白用量可減小紫杉烷在水性介質中之沈降速率。對於含有顆粒之組合物而言，白蛋白之量亦視紫杉烷奈米顆粒之尺寸及密度而定。
若紫杉烷保持懸浮於水性介質(諸如無可見沈澱或沈降)中一段延長時間，諸如至少約0.1、0.2、0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48、60或72小時中之任一者，則紫杉烷「穩定」於水性懸浮液中。懸浮液通常(但並非必須)適於投與個體(諸如人類)。懸浮液穩定性通常(但並非必須)在貯存溫度(諸如室溫(諸如20-25℃)或冷藏條件(諸如4℃))下進行評估。舉例而言，在懸浮液製備後約15分鐘，若其未呈現肉眼可見之絮結或顆粒聚集或在1000倍光學顯微鏡下檢視時未呈現絮結或顆粒聚集，則該懸浮液在貯存溫度下穩定。亦可在加速試驗條件下評估穩定性，諸如在高於約40℃之溫度下。
在一些實施例中，白蛋白存在量足以使紫杉烷在特定濃度下穩定於水性懸浮液中。舉例而言，該組合物中紫杉烷之濃度為約0.1 mg/ml至約100 mg/ml，包括例如約0.1 mg/ml至約50 mg/ml、約0.1 mg/ml至約20 mg/ml、約1 mg/ml至約10 mg/ml、約2 mg/ml至約8 mg/ml、約4 mg/ml至約6 mg/ml、約5 mg/ml中之任一者。在一些實施例中，該紫杉烷濃度為至少約1.3 mg/ml、1.5 mg/ml、2 mg/ml、3 mg/ml、4 mg/ml、5 mg/ml、6 mg/ml、7 mg/ml、8 mg/ml、9 mg/ml、10 mg/ml、15 mg/ml、20 mg/ml、25 mg/ml、30 mg/ml、40 mg/ml及50 mg/ml中之任一者。在一些實施例中，白蛋白存在量可避免使用界面活性劑(諸如十六醇聚氧乙烯醚)，以使得該組合物不含或實質上不含界面活性劑(諸如十六醇聚氧乙烯醚)。
在一些實施例中，該組合物呈液體形式，包含約0.1%至約50%(w/v)(例如約0.5%(w/v)、約5%(w/v)、約10%(w/v)、約15%(w/v)、約20%(w/v)、約30%(w/v)、約40%(w/v)或約50%(w/v))之白蛋白。在一些實施例中，該組合物呈液體形式，包含約0.5%至約5%(w/v)之白蛋白。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物中白蛋白(例如白蛋白)與紫杉烷之重量比使得足量紫杉烷結合至細胞或由細胞輸送足量紫杉烷。雖然白蛋白與紫杉烷之重量比應針對不同白蛋白及紫杉烷組合而優化，但白蛋白(例如白蛋白)與紫杉烷之重量比(w/w)通常為約0.01:1至約100:1、約0.02:1至約50:1、約0.05:1至約20:1、約0.1:1至約20:1、約1:1至約18:1、約2:1至約15:1、約3:1至約12:1、約4:1至約10:1、約5:1至約9:1或約9:1。在一些實施例中，白蛋白與紫杉烷之重量比為約18:1或18:1以下、15:1或15:1以下、14:1或14:1以下、13:1或13:1以下、12:1或12:1以下、11:1或11:1以下、10:1或10:1以下、9:1或9:1以下、8:1或8:1以下、7:1或7:1以下、6:1或6:1以下、5:1或5:1以下、4:1或4:1以下及3:1或3:1以下中之任一者。在一些實施例中，該組合物中白蛋白(諸如人血清白蛋白)與紫杉烷之重量比為以下任一者：約1:1至約18:1、約1:1至約15:1、約1:1至約12:1、約1:1至約10:1、約1:1至約9:1、約1:1至約8:1、約1:1至約7:1、約1:1至約6:1、約1:1至約5:1、約1:1至約4:1、約1:1至約3:1、約1:1至約2:1、約1:1至約1:1。
在一些實施例中，白蛋白可使該組合物投與個體(諸如人類)而無明顯副作用。在一些實施例中，白蛋白(諸如人血清白蛋白)使用量可有效減少向人類投與紫杉烷之一或多種副作用。術語「減少投與紫杉烷之一或多種副作用」係指減少、減緩、消除或避免由紫杉烷所引起之一或多種不良效果，以及由傳遞紫杉烷所用之傳遞媒劑(諸如使紫杉烷適於注射之溶劑)所引起之副作用。該等副作用包括例如骨髓抑制、神經毒性、過敏症、炎症、靜脈刺激、靜脈炎、疼痛、皮膚刺激、周圍神經病、中性白血球減少性發熱(neutropenic fever)、過敏反應、靜脈血栓形成、外滲及其組合。然而，該等副作用僅為例示性副作用且可減少與紫杉烷有關之其他副作用或副作用組合。
在一些實施例中，該奈米顆粒組合物包含(奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，該奈米顆粒組合物為(奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇)。為藉由人白蛋白USP穩定之太平洋紫杉醇調配物，其可分散於直接可注射之生理溶液中。當分散於諸如0.9%氯化鈉注射液或5%右旋糖注射液之合適水性介質中時，形成穩定的太平洋紫杉醇膠狀懸浮液。該膠狀懸浮液中奈米顆粒之平均粒徑為約130奈米。由於HSA易溶解於水中，故可經復原而在稀濃度(0.1 mg/ml太平洋紫杉醇)至濃濃度(20 mg/ml太平洋紫杉醇)之較寬範圍中，包括例如約2 mg/ml至約8 mg/ml或約5 mg/ml。
奈米顆粒組合物之製造方法為此項技術中已知。舉例而言，含有紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)及白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒可在高剪切力(例如超音波處理、高壓均質化或其類似條件)條件下製備。此等方法揭示於例如美國專利第5,916,596號；第6,506,405號；第6,749,868號；第6,537,579號及第7,820,788號以及美國專利公開案第2007/0082838號、第2006/0263434號及PCT申請案WO08/137148中。
簡言之，將紫杉烷(諸如太平洋紫杉醇)溶解於有機溶劑中，且該溶液可添加至白蛋白溶液中。對混合物進行高壓均質化處理。可隨後藉由蒸發移除有機溶劑。可進一步凍乾所獲得之分散液。合適有機溶劑包括例如酮類、酯類、醚類、氯化溶劑類及此項技術中已知之其他溶劑。舉例而言，該有機溶劑可為二氯甲烷或氯仿/乙醇(例如在1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1之比率下)。
奈米顆粒組合物中之其他組分
本文所述之奈米顆粒可存在於包括其他藥劑、賦形劑或穩定劑之組合物中。舉例而言，為藉由增加奈米顆粒之負ζ電勢而增加穩定性，可添加一或多種帶負電荷之組分。該等帶負電荷之組分包括(但不限於)由甘膽酸、膽酸、鵝去氧膽酸、牛膽酸、甘胺鵝去氧膽酸、牛磺鵝去氧膽酸、石膽酸、熊去氧膽酸、去氫膽酸等組成之膽汁酸的膽汁鹽；磷脂，包括基於卵磷脂(蛋黃)之磷脂，其包括以下磷脂醯膽鹼：棕櫚醯基油醯基磷脂醯膽鹼、棕櫚醯基亞油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯基亞油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯基油醯基磷脂醯膽鹼、硬脂醯基二十醯基磷脂醯膽鹼及二棕櫚醯基磷脂醯膽鹼。其他磷脂包括L-α-二肉豆蔻醯基磷脂醯膽鹼(DMPC)、二油醯基磷脂醯膽鹼(DOPC)、二硬脂醯基磷脂醯膽鹼(DSPC)、氫化大豆磷脂醯膽鹼(HSPC)及其他相關化合物。帶負電荷之界面活性劑或乳化劑亦適用作添加劑，例如膽固醇硫酸酯鈉及其類似物。
在一些實施例中，該組合物適於投與人類。在一些實施例中，該組合物適於投與哺乳動物，諸如在獸醫學情況下，投與家庭寵物及農業動物。存在廣泛多種該奈米顆粒組合物之合適調配物(參見例如美國專利第5,916,596號、第6,096,331號及第7,820,788號)。以調降配物及方法僅為例示性的且不以任何方式限制。適於經口投與之調配物可由以下組成：(a)液體溶液，諸如將有效量化合物溶解於稀釋劑中，諸如水、鹽水或橙汁；(b)膠囊、藥囊或錠劑，各含有預定量呈固體或顆粒形式之活性成分；(c)於合適液體中之懸浮液及(d)合適乳液。錠劑形式可包括以下一或多者：乳糖、甘露糖醇、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、微晶纖維素、阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、交聯羧甲基纖維素鈉、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸及其他賦形劑、著色劑、稀釋劑、緩衝劑、濕潤劑、防腐劑、調味劑及藥理學上相容之賦形劑。口含錠形式可包含活性成分於調味劑(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中；以及包含活性成分於惰性基質(諸如明膠及甘油、或蔗糖及阿拉伯膠、乳液、凝膠及其類似物)中之片劑，該等片劑除活性成分之外含有此項技術中已知之賦形劑。
合適載劑、賦形劑及稀釋劑之實例包括(但不限於)乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、海藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂及礦物油。調配物可另外包括潤滑劑、濕潤劑、乳化及懸浮劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。
適於非經腸投藥之調配物包括水性及非水性等滲無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑細菌劑及使調配物與預定接受者之血液相容之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包括懸浮劑、增溶劑、增稠劑、穩定劑及防腐劑。調配物可存在於單位劑量或多劑量密封容器(例如安瓿及小瓶)之中，且可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，僅需要在即將使用之前添加無菌液體賦形劑(例如注射用水)。臨時注射溶液及懸浮液可由先前所述種類之無菌粉末、顆粒及錠劑製備。可注射調配物較佳。
在一些實施例中，該組合物經調配以具有約4.5至約9.0之pH值範圍，包括例如約5.0至約8.0、約6.5至約7.5及約6.5至約7.0中之任一pH值範圍。在一些實施例中，該組合物之pH值經調配至不小於約6，包括例如不小於約6.5、7或8中之任一者(諸如約8)。該組合物亦可藉由添加合適張力改質劑(諸如甘油)而與血液等滲。
套組、藥物及組合物
本發明亦提供適用於任一種本文所述之方法的套組、藥物、組合物及單位劑型。
本發明之套組包括一或多種包含含有紫杉烷之奈米顆粒組合物(或單位劑型及/或製品)及/或另一藥劑(諸如本文所述之藥劑)的容器，且在一些實施例中，本發明之套組進一步包含根據本文所述之任一種方法使用的說明書。該套組可進一步包含選擇適於治療之個體的描述。本發明套組中所供應之說明書通常為標籤或藥品說明書(例如該套組中所包括之紙片)上之書面說明，但機器可讀之說明書(例如磁碟或光儲存碟上攜帶之說明書)亦為可接受的。
舉例而言，在一些實施例中，該套組包含a)包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物及b)投與該奈米顆粒組合物治療HCC之說明書。在一些實施例中，該套組包含a)包含奈米顆粒之組合物，該等奈米顆粒包含紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)，b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，該套組包含a)包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，及b)投與該奈米顆粒組合物治療HCC之說明書。在一些實施例中，該套組包含a)包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒的組合物，b)有效量至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸，及c)投與該奈米顆粒組合物及該等其他藥劑治療HCC之說明書。該等奈米顆粒及該等其他藥劑可存在於獨立容器中或存在於單個容器中。舉例而言，該套組可包含一種獨特組合物或兩種或兩種以上組合物，其中一種組合物包含奈米顆粒且一種組合物包含另一藥劑。
本發明之套組係存於合適包裝中。合適包裝包括(但不限於)小瓶、瓶、罐、軟包裝(例如密封聚酯薄膜或塑料袋)及其類似包裝。套組可視情況提供其他組分，諸如緩衝劑及解釋資訊。本申請案因此亦提供製品，其包括小瓶(諸如密封小瓶)、瓶、罐、軟包裝及其類似物。
與使用奈米顆粒組合物有關之說明書通常包括有關用於預定治療之劑量、給藥時程及投藥途徑之資訊。該等容器可為單位劑量、散裝(例如多劑量包裝)或亞單位劑量。舉例而言，可提供含有充足劑量如本文所揭示之紫杉烷(諸如紫杉烷)的套組，以有效治療個體一段延長時間，諸如一週、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2週、3週、4週、6週、8週、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或9個月以上中之任一者。套組亦可包括多單位劑量紫杉烷與醫藥組合物及使用說明書，且足量包裝以在藥房(例如醫院藥房及配製藥房)中儲存及使用。
亦提供適用於本文所述之方法的藥物、組合物及單位劑型。在一些實施例中，提供一種用於治療HCC之藥物(或組合物)，其包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒。在一些實施例中，提供一種與另一藥劑一起用於治療HCC之藥物(或組合物或單位劑型)，其包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。在一些實施例中，提供一種用於治療HCC之藥物(或組合物或單位劑型)，其包含包括紫杉烷與白蛋白(諸如人血清白蛋白)之奈米顆粒及至少一種其他藥劑，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。
熟習此項技術者應認識到若干實施例在本發明之範疇及精神內為可能的。現將參考以下非限制性實例更詳細地描述本發明。以下實例進一步說明本發明，但當然不應視為以任何方式限制其範疇。
實例
實例1.在活體外及活體內肝細胞癌(HCC)模型中評估奈米顆粒(奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇)之功效
該實例說明奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇在活體外及活體內HCC模型中之活性。
材料及方法 表現圖譜及資訊分析
根據Wong N.等人，Clinical Cancer Research 11:1319-26(2005)描述之方法進行HCC腫瘤及相鄰非腫瘤肝之43個配對基因之基因表現圖譜分析。所研究病例之人口統計資訊展示於表1中。收集三個個體之正常肝臟RNA且作為參考對照用於陣列雜交(Ambion,Austin,TX;Clontech Laboratory Inc.,Palo Alto,CA；及Strategene,La Jolla,California)。簡言之，用螢光Cy5-dCTP或Cy3-dCTP區別標記試驗樣品及正常肝池之逆轉錄RNA。將經標記之cDNA共雜交於19K cDNA陣列上(Ontario Cancer Institute,Canada)。藉由GenePix Pro4.0(Axon,CA)分析ScanArray 5000(Packard BioScience,UK)捕獲之雜交信號。平均雙重複點(duplicate spot)及染色交換實驗之結果，且對經校正之各轉錄物強度比進行資訊分析以確定與惡性HCC轉化有關之影響基因。
在所獲得之微陣列圖譜上進行經組合之參數及非參數分析。使用微陣列顯著分析(SAM)及威氏配對符號秩檢驗(paired Wilcoxon signed rank test)，基於逐對排列t檢驗，計算各基因之統計顯著性(P 值)。亦已使用邦弗朗尼(Bonferonni)或錯誤發現率分析對多重假設檢驗進行修正。為確定基因之顯著性，平均SAM及威氏檢驗經組合之P值，且藉由排名對優先順序進行計分。選擇排名前5%百分位數(在1.8倍中值調升或調降)之基因且進一步藉由精巧路徑分析(Ingenuity Pathway Analysis)(IPA;world wide web at ingenuity.com)進行功能本體分析。
細胞培養及紫杉烷藥物
將由ATCC獲得之人類肝癌細胞株Hep3B及SK-HEP1培養於補充有10%胎牛血清之含有Glutamax-1(Gibco-BRL,Grand Island,NY,USA)的達爾伯克氏改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle medium)中。將HKCl-9(如Chan K.Y.Y.等人，Modern Pathology 19:1546-54(2006)中所述)培養於補充有1% L-麩胺醯胺及10%胎牛血清之AIMV培養基(Gibco-BRL)中。所有細胞均培養在37℃下5% CO2 之濕潤氛圍中。
自EBEWE Pharma Ges(Unterach,Austria)獲得小紅莓(Doxorubicin)，且在4℃下以2 mg/ml之濃度儲存。自Bristol-Myers Squibb(Princeton,NJ,USA)獲得太平洋紫杉醇(Taxol)，且在-20℃下以6 mg/ml之濃度儲存於527 mg經純化之十六醇聚氧乙烯醚EL及49.7%無水乙醇中。自Aventis Pharma SA(Paris,France)獲得多西他賽(Taxotere)，且在4℃下以10 mg/ml之濃度儲存於13% w/w乙醇中。將奈米顆粒白蛋白結合型(nab)太平洋紫杉醇(N ab-Paclitaxel)用於此實驗中。所供應之各小瓶奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇含有100 mg太平洋紫杉醇，穩定於900 mg白蛋白中。復原時，添加20 ml PBS以得到5 mg/ml之奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇儲備濃度且儲存在-20℃下直至使用。
細胞活力檢定
藉由MTT檢定測量細胞活力。將以每孔3000個細胞之密度生長於96孔板中之細胞用所指定之藥物或siRNA轉染處理。在介於0 μg/ml至40 μg/ml範圍內之不同濃度下測試太平洋紫杉醇、多西他賽及奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇48小時，而在介於0 μg/ml至150 μg/ml範圍內之濃度下測試小紅莓48小時。在570 nm下測量所形成之甲且細胞活力表示為在3個獨立實驗中一式5份之最大吸光度百分比。由細胞存活曲線測定抑制50%細胞存活之藥物濃度(IC50)。
免疫螢光分析
將細胞塗佈於18×18 mm無菌蓋玻片上，使其黏附24小時，隨後再用5 ng/ml奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇或培養基處理24小時。隨後使用在1:100之稀釋度下之抗-β-微管蛋白(Zymed,Invitrogen)培育固定於4%三聚甲醛中之細胞。在1:200之稀釋度下施用二次抗體Alexa-598偶合之抗小鼠免疫球蛋白(Molecular Probes,Eugene,OR,USA)。在螢光顯微鏡(Nikon EFD-3,Japan)下檢查於DAPI(Molecular Probes)中對比染色之細胞核。使用分析(analySIS)軟體進行捕獲後圖像分析及圖像疊加處理。
細胞週期之流動式細胞測量分析
在暴露於不同濃度奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇後測量細胞週期分佈。在12小時後，收集所有細胞(包括剝落細胞)且在4℃下固定於70%乙醇中隔夜。用核糖核酸酶(RNase)A及碘化丙錠培育固定細胞，隨後進行流動式細胞測量分析(BD FACSCaliburTM ,Becton Dickinson)。由2個獨立實驗計算G0 -G1 、S及G2 -M期之平均值。
TUNEL檢定
根據原位細胞死亡偵測套組(Roche Applied Science,Mannheim,Germany)之程序進行TUNEL檢定。簡言之，固定用不同濃度奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理之細胞且在37℃下用TUNEL反應混合物培育1小時。藉由螢光顯微鏡(Nikon EFD-3,Japan)檢查於DAPI中對比染色之細胞核。基於至少四個隨機選擇之視野，總計約200個細胞計算凋亡細胞之百分比。
siRNA轉染
siRNA序列包括STMN1 siGENOME SMART 池(si-STMN1)及siCONTROL 非靶向siRNA(si-mock)。根據製造商說明書，將所有siRNA化學合成為雙鏈RNA(Dharmacon)且藉由脂染胺(Lipofectamine)2000(Invitrogen,Carlsbad,CA,USA)將其引入細胞株中。簡言之，用100 nM siRNA(si-STMN1或si-mock)培育細胞。在轉染後六小時，將培養基替換為新鮮生長培養基。藉由西方墨點法監測STMN1之表現，其指示阻遏表現至少3天。在siRNA轉染後第6小時施用介於0至40 μg/ml範圍濃度內之太平洋紫杉醇及奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇。進行關於細胞活力之MTT檢定48小時，且計算IC50值。
免疫墨點
用奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理細胞之蛋白裂解液48小時且使用白氏蛋白質檢定(Bradford Protein Assay)(Bio-Rad Laboratories,Hercules,CA,USA)定量未經處理之對照細胞。藉由SDS-PAGE分離等量蛋白裂解液(30-60 μg)且電轉移至硝化纖維素膜(Bio-Rad Laboratories)上。所用初級抗體包括抗STMN1(1:1000之稀釋度)、抗PARP(1:1000之稀釋度)(Santa Cruz Biotechnology,Heidelberg,Germany)、抗GAPDH(1:10,000之稀釋度)(Millipore Corporation,Bedford,MA,USA)。在用過氧化酶結合之二次抗體(對於抗GAPDH而言，1:10,000之稀釋度；對於其他初級抗體而言，1:2000之稀釋度)(Santa Cruz)培育後，使用SuperSignal West Pico化學發光受質(Thermo Scientific,Rockford,IL,USA)偵測蛋白質表現。
SK-HEP1/Luc+異種移植模型
藉由用螢火蟲螢光素酶表現載體轉染SK-HEP1細胞且用500 μg/ml遺傳黴素(geneticin)(Gibco-BRL)選擇4週來製備SK-HEP1螢光素酶穩定純系。使用Xenogen成像器(Alameda,CA,USA)篩檢個別菌落之生物發光活性。將具有穩定發光表現之純系用於活體內研究。
藉由腹膜內注射氯胺酮鹽酸鹽(120 mg/kg)(Fort Dodge Animal Health,Fort Dodge,IA,USA)加甲苯噻嗪(6 mg/kg)(Phoenix Scientific,Inc.,St. Joseph,MO,USA)使平均體重約20 g之6-8週雄性BALB/c裸小鼠麻醉。隨後在背側腹以下藉由皮下注射使麻醉動物接受5×106 懸浮於200 μl無血清培養基中之SK-HEP1/Luc+細胞。在腫瘤細胞接種後第14天開始藥物治療。將小鼠分成5組：PBS(n=13)、奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(n=14)、太平洋紫杉醇(n=9)、多西他賽(n=9)及小紅莓(n=10)。每隔一天以35 mmol/kg之劑量給予所有藥物歷經五次。參見Desai N.等人，Clinical Cancer Research ,12:1317-24(2006)。每週兩次藉由活體內生物發光成像及外部測徑規測量法，使用式[(長度×寬度2 )/2]監測腫瘤生長24天。對於活體內生物發光成像而言，藉由腹膜內注射給予150 mg/kg D-螢光素且在螢光素注射後十分鐘，藉由異氟烷使小鼠麻醉且藉由Xenogen成像器測量腫瘤細胞活力。
統計分析
將數據表示為平均值±SD。使用Graphpad Prism 3.0軟體進行學生t檢驗、卡普蘭-邁耶存活曲線(Kaplan-Meier survival curve)及單因子變異數(ANOVA)分析。將P <0.05之差異視為統計上顯著之差異。
結果 與患上HCC有關之功能本體
根據統計方法，首先排列微陣列資料集之基因且以顯著差異之表現為證據進行選擇。約1,000個顯著已知基因之IPA分析(前5%百分位數之變化)表明幾個顯著基因本體，其包括細胞裝配及組建、細胞功能及維持、細胞死亡、細胞週期、細胞組成、藥物及脂質代謝及小分子生物化學(圖1)。特定言之，細胞裝配及組建歸類為最顯著事件，其中發現微管相關基因(諸如STMN1及TUBB4)之過度表現(圖1)。
紫杉烷對HCC細胞之細胞毒性效應
評估太平洋紫杉醇、多西他賽及奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇對顯示STMN1表現升高之HCC細胞株的效應(圖2B)。與廣泛用於許多癌症(包括HCC)之化學治療劑小紅莓相比，對基於紫杉烷之藥物的高敏感性通常發現於Hep3B、SK-HEP1及HKCl-9中(圖2A)。值得注意的是，在所測試之全部3個細胞株中發現奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇以最低有效劑量顯示最高效能。奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇所獲得之IC50介於0.29±0.02 nM至10.42±1.37 nM之範圍內，其小於小紅莓(IC50值介於105.95±10.58 nM至455.93±35.72 nM之範圍內)約44倍至1082倍(圖2C)。
奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理誘發細胞週期阻斷及細胞凋亡
在奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理之細胞中發現微管聚合程度較高(圖3A及3B)。此外，在Hep3B及SK-HEP1中發現，隨著所施用奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之濃度升高流動式細胞測量分析指示G2/M群體增加，表明劑量依賴型細胞週期停滯(P <0.05；圖4B)。流動式細胞測量概況亦顯示在用奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理後呈現之次G1部份(圖4A)。在SK-HEP1及Hep3B中藉由TUNEL分析進一步證實存在凋亡細胞，其指示TUNEL陽性細胞之數目對應於所用奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之量(P <0.001；圖4C及圖4D)。藉由監測到89 kDa裂解產物之存在來判定核蛋白PARP之裂解。PARP裂解在處理後12小時變得明顯且經48小時逐漸增加(圖4E)。
奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇對於活體內異種移植物生長之影響
將SK-HEP1/Luc+細胞皮下注入BALB/c裸小鼠中，且檢查活體內各種組合物之抗腫瘤效應。藉由IVIS成像及測徑規測量法在治療第一天且此後每週兩次測量發展之異種移植物的腫瘤尺寸。圖5A顯示各治療組中腫瘤尺寸隨時間之變化百分比。對照PBS組顯示腫瘤尺寸在研究期間逐漸增大。雖然各治療組都顯示腫瘤尺寸減小，但小紅莓、太平洋紫杉醇及多西他賽之毒性特別嚴重，其在3次注射內造成許多小鼠體重大量減輕及死亡(圖5B及圖5C)。雖然在奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇注射的情況下亦觀察到體重減輕，但其最不嚴重且該等小鼠第9天在上一次注射後通常能再次增加體重。與對照組相比，奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之抗腫瘤效應非常明顯，對腫瘤尺寸具有相當大的抑制(P =0.0007)。此外，超過60%之小鼠存活至實驗結束(圖5B)。
STMN1敲除增加對紫杉烷藥物之敏感性
已觀察到STMN敲除與奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之間的協同作用。圖6A展示第1天及第3天在siRNA敲除後，Hep3B中之STMN1蛋白含量。與轉染後第3天之模擬相比，在Hep3B中特異性敲除STMN1展示細胞活力約下降40%(圖6B)。在與紫杉烷組合研究中，以si-STMN1轉染之Hep3B對奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇之敏感性大7.7倍(IC50,0.04±0.004 nM比0.31±0.04 nM)且對太平洋紫杉醇之敏感性大2.7倍(IC50,1.95±0.28 nM比5.17±0.06 nM)(圖6C)。相比之下，敲除STMN1對小紅莓(不靶向微管之藥物)之敏感性無影響。
雖然上述發明出於清楚理解之目的已藉由說明及實例在一定程度上詳述，但實施某些微小改變及修飾對熟習此項技術者顯而易知。因此，該等描述及實例不應視為限制本發明之範疇。
圖1A展示精巧路徑分析，其顯示HCC中排名前10之功能本體。展示與細胞裝配及組建有關之調升及調降基因。圖1B說明STMN1-微管蛋白軸路徑。
圖2A展示紫杉烷及小紅莓在HCC中之細胞毒性效應。用濃度漸增之小紅莓、太平洋紫杉醇(Taxol)、多西他賽(Taxotere)及奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇(Abraxane)處理細胞株Hep3B、HKCl-9及SK-HEP-1歷經48小時。藉由MTT研究對細胞存活期的影響，且測定IC50值。重複實驗三次且以平均值±SD表示。圖2B展示如西方墨點法所偵測，STMN1在正常肝臟及HCC細胞株中之表現。圖2C展示所測試藥物在不同HCC細胞株中之IC50值。
圖3展示用奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理之Hep3B及SK-HEP1細胞中之微管形態。將用5 ng/ml奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理24小時之細胞固定於4%三聚甲醛中，且使β-微管蛋白染色(a、d、g、j)。將細胞核用DAPI對比染色(b、e、h、k)。(a至c)：Hep3B對照；(d至f)：經奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理之Hep3B；(g至i)：SK-HEP1對照；(j至l)：經奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理之SK-HEP1。由同一載片之不同視野捕獲插圖(inserts in figures)(d至f)及(j至l)。經奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理之細胞展示較高程度微管聚合(箭頭)。展示兩個獨立實驗之代表性圖像。
圖4A展示經奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理之Hep3B及SK-HEP1之細胞週期概況。收集用不同濃度奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理12小時之細胞，用碘化丙錠(PI)染色，且藉由流動式細胞測量術進行分析。圖4B展示對不同濃度奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇起反應之Hep3B及SK-HEP1中G2M與G0/G1群體之比率。*P <0.05,**P <0.01(單因子變異數分析)。圖4C展示Hep3B及SK-HEP1細胞中之TUNEL分析，其展示在用100 ng/ml奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理48小時後，凋亡細胞數目增加。將細胞核用DAPI對比染色。所展示之圖像代表兩個獨立實驗。圖4D展示凋亡細胞百分比隨所施用之奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇濃度增加而增加。*P <0.05,**P <0.01(單因子變異數分析)。圖4E展示在用奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理之Hep3B及SK-HEP1中PARP之西方墨點，其說明裂解PARP之量隨時間增加。
圖5A展示奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇對活體內HCC腫瘤生長之影響。圖5B展示藥物治療之小鼠的體重變化百分比。圖5C展示根據實驗期間小鼠狀態繪製的存活曲線。觀察到媒劑組與藥物治療組之間的顯著差異(*P <0.05,**P <0.01，與PBS組相比)。圖5D展示代表性對照組與經奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇治療之小鼠的IVIS圖像。
圖6展示在STMN1基因表現沉默之後對藥物過敏性的影響。圖6A展示在siRNA敲除後第1天及第3天，STMN1之含量。藉由西方墨點法測定STMN1表現(圖6A)。圖像代表三個獨立實驗。圖6B展示STMN1沉默在第3天抑制Hep3B細胞活力約40%。數據表示為三個獨立實驗之平均值±SD(**P <0.01,***P <0.001，與siMock組相比)。圖6C展示STMN1表現沉默使STMN1過度表達細胞對抗微管藥物敏感。用小紅莓、太平洋紫杉醇及奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇處理經siSTMN1轉染之Hep3B細胞48小時。奈米顆粒白蛋白結合型太平洋紫杉醇表明明顯協同效應。所展示之結果表示2個或2個以上獨立實驗之平均值±SD(*P <0.05,**P <0.01，與siMock組相比)。
(無元件符號說明)

Claims (52)

  1. 一種包括含有紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的組合物之用途，其係用以製備於個體中治療肝細胞癌(HCC)之藥物，其中該藥物與有效量至少一種其他藥劑一起投與，其中該其他藥劑抑制微管拆卸。
  2. 如請求項1之用途，其中該奈米顆粒組合物及該其他藥劑係同步或依次投與。
  3. 如請求項1之用途，其中該奈米顆粒組合物及該其他藥劑係同時投與。
  4. 如請求項1之用途，其中該其他藥劑抑制直接或間接促進微管拆卸之分子。
  5. 如請求項12之用途，其中該其他藥劑抑制選自由以下組成之群之分子：ABP1、ARHGAP4、HSPA8、LCP1、PACSIN2、RUNX1T1、STMN1及微管蛋白(Tubulin)及TUBB4。
  6. 如請求項5之用途，其中該其他藥劑為STMN1抑制劑。
  7. 如請求項6之用途，其中該其他藥劑為針對STMN1之siRNA。
  8. 如請求項6之用途，其中該其他藥劑為藤黃、藤黃酸或及新藤黃酸。
  9. 如請求項1之用途，其中該其他藥劑活化直接或間接促進微管組裝之分子。
  10. 如請求項1之用途，其中該其他藥劑活化選自由以下組成之群之分子：ABI1、BCL2L11、CDC42、CHRM3、 CNN3、CSMD1、DDOST、DOCK7、EHMT2、ENAH、ERMAP、ERLF1、HDAC5、LDLRAP1、MCF2、OLA1、RASA1、SHC2、STMN2及TRIP10。
  11. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該罹患HCC之個體係具有HCC之纖維板層變種或混合肝細胞型膽管癌。
  12. 如請求項11之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係非經腸投與。
  13. 如請求項12之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係靜脈內、動脈內、肝內或門靜脈內投與。
  14. 如請求項13之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係靜脈內投與。
  15. 如請求項11之用途，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇。
  16. 如請求項11之用途，其中該組合物中之奈米顆粒具有不大於200nm之平均直徑。
  17. 如請求項16之用途，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。
  18. 如請求項17之用途，其中該白蛋白為人類血清白蛋白。
  19. 如請求項17之用途，其中該白蛋白為人類白蛋白。
  20. 如請求項16之用途，其中該個體為人類。
  21. 如請求項11之用途，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。
  22. 如請求項21之用途，其中該白蛋白為人類血清白蛋白。
  23. 如請求項21之用途，其中該白蛋白為人類白蛋白。
  24. 如請求項11之用途，其中該個體為人類。
  25. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該HCC為早期HCC、非轉移性HCC、原發性HCC、晚期HCC、局部晚期HCC、轉移性HCC、症狀緩解型HCC、復發性HCC、輔助治療中之HCC或新輔助治療中之HCC。
  26. 如請求項25之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係非經腸投與。
  27. 如請求項26之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係靜脈內、動脈內、肝內或門靜脈內投與。
  28. 如請求項27之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係靜脈內投與。
  29. 如請求項25之用途，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇。
  30. 如請求項25之用途，其中該組合物中之奈米顆粒具有不大於200nm之平均直徑。
  31. 如請求項30之用途，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。
  32. 如請求項31之用途，其中該白蛋白為人類血清白蛋白。
  33. 如請求項31之用途，其中該白蛋白為人類白蛋白。
  34. 如請求項30之用途，其中該個體為人類。
  35. 如請求項25之用途，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。
  36. 如請求項35之用途，其中該白蛋白為人類血清白蛋白。
  37. 如請求項35之用途，其中該白蛋白為人類白蛋白。
  38. 如請求項25之用途，其中該個體為人類。
  39. 如請求項1至10中任一項之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係非經腸投與。
  40. 如請求項39之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係靜脈內、動脈內、肝內或門靜脈內投與。
  41. 如請求項40之用途，其中包含包括紫杉烷與白蛋白之奈米顆粒的該組合物係靜脈內投與。
  42. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該紫杉烷為太平洋紫杉醇。
  43. 如請求項42之用途，其中該組合物中之奈米顆粒具有不大於200nm之平均直徑。
  44. 如請求項43之用途，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。
  45. 如請求項44之用途，其中該白蛋白為人類血清白蛋白。
  46. 如請求項42之用途，其中該白蛋白為人類白蛋白。
  47. 如請求項42之用途，其中該個體為人類。
  48. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該組合物中之奈米顆粒具有不大於200nm之平均直徑。
  49. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該等奈米顆粒中之紫杉烷包覆有白蛋白。
  50. 如請求項49之用途，其中該白蛋白為人類血清白蛋白。
  51. 如請求項49之用途，其中該白蛋白為人類白蛋白。
  52. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該個體為人類。
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