MX2012010936A

MX2012010936A - Metodos de tratamiento de carcinoma hepato celular.

Info

Publication number: MX2012010936A
Application number: MX2012010936A
Authority: MX
Inventors: Winnie Yeo; Nathalie Wong
Original assignee: Abraxis Bioscience Llc
Priority date: 2010-03-26
Filing date: 2011-03-25
Publication date: 2012-10-10
Also published as: NZ602382A; ES2675212T3; MX359413B; JP5847156B2; US20160374952A1; MX346861B; EP2552438B1; LT2552438T; EP2552438A4; ES2580135T3; PL2552438T3; TW201138765A; US20130115296A1; US9370494B2; HRP20160609T1; EP2898884B1; KR20130062922A; PT2552438T; TWI495467B; AU2011230512A1

Abstract

La presente invención proporciona métodos y composiciones para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) por administración de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. La invención también proporciona métodos de tratamiento conjunto para tratar HCC que comprende administrar a un individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, y otro agente tal como un agente que inhibe el desensamblado de microtúbulos.

Description

- - METODOS DE TRATAMIENTO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se relaciona con métodos y composiciones para el tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés) al administrar composiciones que comprenden nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina .

ANTECEDENTES DE LA INVENCION El carcinoma hepatocelular (HCC) es la quinta causa más común en el mundo y la tercera causa más común de muertes relacionadas con cáncer. Véase Parkin D. M., Lancent Oncology 2:533-43 (2001). La enfermedad con frecuencia es diagnosticada de modo tardío en el curso de manifestación clínica. Como un resultado, solo 10-15% de los pacientes son candidatos para cirugía curativa. Para la mayor parte de los pacientes con HCC, las quimioterapias sistémicas o los tratamientos de soporte son las opciones de tratamiento fundamentales. No obstante, la mayor parte de los agentes quimioterapéuticos muestran eficacia limitada y no han sido capaces de mejorar la supervivencia de los pacientes. Véase, por ejemplo, Yeo W. et al., J. of the National Cáncer Institute 97:1532-8 (2005), Gish R. G. et al., J. of Clinical Oncology 25:3069-75 (2007), Ramanathan R. K. et al., J. of Clinical Oncology 24:4010 (2006) y O'Dwyer P. J. et al., J".

REF: 235463 - - of Clinical Oncology 24:4143 (2006). Un ensayo aleatorizado en fase III reciente de Sorafenib, un inhibidor de multicinasa oral del receptor VEGF, el receptor PDGF y Raf, sobre pacientes con HCC relacionados con hepatitis B mostró por primera vez prolongar la supervivencia de pacientes en etapas avanzadas. Véase Cheng A. L. et al., Lancet Oncology 10:25-34 (2009). No obstante, la mediana de supervivencia general únicamente aumentó de 4.2 meses en el grupo tratado con placebo a 6.5 meses en el grupo sometido a tratamiento. Además, el HCC con frecuencia es resistente a quimioterapia y se sabe que se sobreexpresan genes de resistencia a medicamentos múltiples, tal como MDR1 (P-gp) y las proteínas de resistencia a medicamentos múltiples (MRP, por sus siglas en inglés). Véase, por ejemplo, Ng I. et al., American J. of Clinical Pathology 113:355-63 (2000), Endicott J. A. et al., Annual Review of Bioche istry 58:137-71 (1989) y Park J. G. et al., J. of the National Cáncer Institute 86:700-5 (1994). El curso clínico adverso de la mayor parte de los pacientes con HCC subraya mucho la necesidad de quimioterapias más eficaces y el desarrollo de estrategias dirigidas.

Los taxanos (tales como paclitaxel y docetaxel) son una clase de medicamentos diterpenoides que tienen actividad antitumoral contra una amplia gama de cánceres humanos. El paclitaxel originalmente se aisló de la corteza del árbol del tejo y se sabe que actúa por interferencia con la función normal de la descomposición de microtúbulos . El paclitaxel se une a la subunidad ß de tubulina, los bloques de construcción de microtúbulos, causando hiperestabilización de las estructuras de los microtúbulos. La estructura resultante de paclitaxel/microtúbulo es incapaz de desensamblarse por lo que suprime la mitosis e inhibe la angiogénesis . Aunque se ha demostrado que el paclitaxel es eficaz contra diversas células tumorales malignas tales como cáncer de mama, melanoma y cáncer de ovario, se ha cuestionado su eficacia contra HCC . Un ensayo clínico en fase II de paclitaxel para pacientes con HCC ha sido reportado en el British Journal of Cáncer, 78(1), 24-39, 1998, el cual concluye que paclitaxel no tiene un efecto anticancerígeno significativo en pacientes con HCC. Por otra parte, se ha reportado que docetaxel es más activo contra células HCC que paclitaxel. Solicitud de patente de E.U.A. número 2008/0045584.

Las composiciones de nanopartículas basadas en albúmina se han desarrollado como un sistema de suministro de medicamentos para suministrar medicamentos sustancialmente insolubles en agua tales como los taxanos . Véanse, por ejemplo, las patentes de E.U.A. números 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868 y 6,537,579; 7,820,788 y también en la publicación de patente de E.U.A. 2007/0082838. La tecnología de nanopartícula basada en albúmina utiliza las propiedades naturales de la proteína albúmina para transportar y - - suministrar medicamentos sustancialmente insolubles en agua al sitio de enfermedad. Estas nanopartículas son incorporadas fácilmente a los procedimientos de transporte propios del cuerpo y son capaces de aprovechar la atracción de los tumores por albúmina lo que permite el suministro de concentraciones mayores del medicamento activo en las nanopartículas al sitio objetivo. Además, la tecnología de nanopartículas basadas en albúmina proporciona la capacidad de mejorar la solubilidad de un medicamento evitando la necesidad de sustancias químicas tóxicas tales como solventes, en los procedimientos de administración y por lo tanto mejorando de modo potencial la seguridad a través de la eliminación de efectos secundarios relacionados con el solvente .

Las descripciones de todas las publicaciones, patentes, solicitudes de patentes y solicitudes de patentes publicadas a las que se hace referencia en la presente se incorporan en este documento como referencia en su totalidad.

SUMARIO DE LA INVENCION En algunas modalidades, la presente invención proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (a continuación también - - denominado como "la composición de nanopartículas" o "la composición de nanopartículas de taxano" . En algunas modalidades, el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano es docetaxel. En algunas modalidades, el albúmina es albúmina sérica humana. En algunas modalidades, las nanopartículas comprenden paclitaxel (o docetaxel) recubierto con albúmina. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (por ejemplo, menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, la composición comprende la formulación de nanopartículas estabilizada con albúmina de paclitaxel (Naj -paclitaxel (AbraxaneMR) ) . En algunas modalidades, la composición es Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) .

Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprende un taxano y una albúmina, en donde el taxano y las nanopartículas está recubierto con la albúmina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden - - un taxano y una albúmina, en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartícula es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprende un taxano y una albúmina, en donde el taxano y las nanopartículas está recubierto con albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-paclitaxel . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel .

En algunas modalidades, la composición se administra intravenosamente. En algunas modalidades, la composición se administra intraperitonealmente . En algunas modalidades, la composición se administra intraarterialmente . - - En algunas modalidades, la composición se administra intraperitonealmente . En algunas modalidades, la composición se administra intrahepáticamente . En algunas modalidades, la composición se administra por infusión arterial hepática.

También se proporcionan métodos de tratamiento conjunto para tratar HCC. Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de los microtúbulos . La composición de nanopartículas y el otro agente se pueden administrar de manera simultánea o secuencial. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran de modo concurrente. En algunas modalidades, el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano es docetaxel. En algunas modalidades, el albúmina es albúmina sérica humana. En algunas modalidades, las nanopartículas comprenden paclitaxel (o docetaxel) recubierto con albúmina. En algunas modalidades, el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, la composición comprende la formulación de - - nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel (Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) ) . En algunas modalidades, la composición es Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) .

En algunas modalidades, el otro agente inhibe una molécula que promueve el desensamblado se los microtubulos directa o indirectamente. En algunas modalidades, el otro agente inhibe la actividad de la molécula que promueve el desensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades, el agente inhibe la expresión de la molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades, el otro agente inhibe una molécula que se selecciona del grupo que consiste de ABP1, ARHGAP4 , HSPA8 , LCP1, PACSIN2, RUNX1T1, STM 1, tubulina y TUBB .

En algunas modalidades, el otro agente activa una molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos ya sea directa o indirectamente. En algunas modalidades, el otro agente mejora la actividad de la molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades, el agente incrementa la expresión de la molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades, el otro agente activa una molécula que se selecciona del grupo que consiste de ABI1, BCL2L11, CDC32, CHRM3 , CNN3 , CSMD1, DDOST, DOCK7, EHMT2, ENAH, ERMAP, ERLF1, HDAC5, LDLRAP1, MCF2 , OLA1 , RASA1, SHC2, ST N2 y TRIP10.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un agente que inhibe STM 1 (Stathmina 1) . En algunas modalidades, la composición de nanopartículas del agente que inhibe STM1 tiñen efectos sinergísticos al tratar HCC. En algunas modalidades, el agente que inhibe STMN1 sensibiliza a las células HCC al tratamiento con la composición de nanopartículas.

En algunas modalidades, el agente inhibe la actividad de STMN1. En algunas modalidades, el agente inhibe la unión de STM1 a tubulina. En algunas modalidades, el agente incrementa la fosforilación de STMN1. En algunas modalidades, el agente es una molécula de la familia xantona. En algunas modalidades, el agente es un gamboga o un derivado del mismo. La gamboga y derivados incluyen, por ejemplo, ácido gambógico (GA, por sus siglas en inglés) y ácido gembogénico (GEA, por sus siglas en inglés) .

En algunas modalidades, el agente inhibe la expresión de STMN1. En algunas modalidades, el agente es una ribozima anti-STM l (tal como Rzl84 y Rz305) . En algunas modalidades, el agente es un oligonucleótido antisentido contra ST N1. En algunas modalidades, el agente es un AR de interferencia pequeño (ARNsi) contra STMN1. Así, por ejemplo, - - en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de una composición que inhibe STMNl, en donde la composición comprende un ARNsi contra STMNl. En algunas modalidades, la composición comprende más de un ARNsi contra STMNl.

Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método de tratamiento de carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, en donde el taxano y las nanopartículas está recubierto con albúmina, y (b) una cantidad eficaz de una composición que inhibe STMNl (tal como una composición que comprende un ARNsi contra STMNl) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente - - 200 nm) , y (b) una cantidad eficaz de una composición que inhibe STM 1 (tal como una composición que comprende un ARNsi contra STMN1) .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, en donde el taxano y las nanopartículas está recubierto con albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) , y (b) una cantidad eficaz de una composición que inhibe STM 1 (tal como una composición que comprende un ARNsi contra STMN1) . En algunas modalidades se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-paclitaxel, y (b) una cantidad eficaz de una composición que inhibe STMN1 (tal como una composición que comprende un ARNsi contra STMN1) . En algunas modalidades se proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel, y (b) una cantidad eficaz de una - - composición que inhibe STMNl (tal como una composición que comprende un ARNsi contra STMNl) .

Se puede tratar HCC con métodos descritos en la presente que incluyen, pero que no se limitan a carcinomas de células del hígado, variantes fibrolamelares de HCC y colangiocarcinomas hepatocelulares mixtos. En algunas modalidades, el HCC es cualquiera de HCC en etapa temprana, HCC no metastásico, HCC primario, HCC avanzado, HCC avanzado localmente, HCC metastásico, HCC en remisión, HCC recurrente, HCC en un ámbito de adyuvantes o HCC en un ámbito de neoadyuvantes . En algunas modalidades, el HCC es resistente a tratamiento con una formulación que no son nanopartículas de un agente quimioterapéutico (tal como una formulación que no son nanopartículas de paclitaxel) .

Los métodos que aquí se describen se pueden utilizar para cualesquiera uno o más de los siguientes propósitos: aliviar uno o más síntomas de HCC, retrasar el avance de HCC, encoger el tamaño de tumor en un paciente con HCC, inhibir el crecimiento de tumor de HCC, prolongar la supervivencia general, prolongar la supervivencia libre de enfermedad, prolongar el tiempo para progreso de la enfermedad de HCC, evitar o retrasar la metástasis de tumor de HCC, reducir (por ejemplo, erradicar) metástasis tumorales de HCC preexistentes, reducir la incidencia o carga de metástasis tumoral de HCC preexistentes, y evitar la - recurrencia de HCC.

También se proporcionan composiciones (tales como composiciones farmacéuticas) , kits de medicina y dosificaciones unitarias útiles para los métodos que aquí se describe.

Estos y otros aspectos y ventajas de la presente invención se volverán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones anexas. Debe entenderse que uno, parte o la totalidad de las propiedades de las diversas modalidades descritas en la presente se pueden combinar para formar otra modalidad de la presente invención.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La figura 1A muestra un análisis de vías de ingenio el cual muestra las 10 ontologías funcionales clasificadas superiores en HCC. Se muestran los genes regulados por aumento y regulados por disminución involucrados en el ensamblado y organización celulares. La figura IB ilustra la trayectoria del eje STMNl-tubulina .

La figura 2A muestra los efectos citotóxicos de taxanos y doxorrubicina en HCC. Se trataron líneas de células Hep3B, HKC1-9 y SK-HEP-1 con concentraciones en aumento de doxorrubicina, paclitaxel (TaxolMR) , docetaxel (TaxotereMR) y Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) durante 48 horas. Se investigó el efecto sobre la viabilidad celular por MTT y se determinaron los valores CI50. Los experimentos se repitieron tres veces y se expresan como la media +SD (desviación estándar) . La figura 2B muestra la expresión de STMN1 en hígados normales y líneas de células HCC, detectado por Western Blot. La figura 2C muestra el valor CI50 de medicamentos probados en diferentes líneas de células con HCC.

Las figuras 3A-3L muestran la morfología de microtúbulos en células Hep3B y SK-HEP1 tratadas con Nab-paclitaxel. Las células tratadas con 5 ng/ml de Nab-paclitaxel durante 24 horas se fijaron en paraformaldehído 4% y se tiñeron para ß-tubulina (Figuras 3A, 3D, 3G, 3J) . Los núcleos se sometieron a tinción contrastante con DAPI (figuras 3B, 3E, 3H, 3K) . (figura 3A a 3C) : control de Hep3B; (figuras 3D a 3F) ; Hep3B tratado con Nab-paclitaxel ; (figuras 3G a 31) : control de SK-HEP1; (figuras 3J a 3L) : SK-HEP1 tratado con Nab-paclitaxel. Los insertos en las figuras 3D a 3F y 3J a 3L son captaciones de un campo diferente a partir del mismo portaobjetos. Las células tratadas con Nab-paclitaxel muestran un mayor grado de polimerización de microtúbulos (flechas) . Se muestran imágenes representativas de dos experimentos independientes .

La figura 4A muestra los perfiles de ciclo celular de Hep3B y SK-HEP1 tratados con Nab-paclitaxel. Las células tratadas con concentraciones diferentes de Nab-paclitaxel durante 12 horas se cosecharon, se tiñeron con PI y se - - analizaron por citometría de flujo. La figura 4B muestra la relación de poblaciones G2M respecto a G0/G1 en Hep3B y SK-HEP1 en respuesta a concentraciones variables de Nab-paclitaxel . *P<0.05, **P<0.01 (ANOVA de una vía). La figura 4C muestra en análisis TUNEL en células Hep3B y SK-HEP1 que muestra un incremento en el número de células apoptósicas después del tratamiento de Nab-paclitaxel a 100 ng/mg durante 48 horas. Los núcleos se sometieron a tinción contrastante con DAPI . Las imágenes mostradas son representativas de dos experimentos independientes. La figura 4D muestra el porcentaje de incremento de células apoptósicas al aumentar las concentraciones de Nab-paclitaxel aplicado. *P<0.05, **p<0.01 (ANOVA de una vía). La figura 4E muestra la Western Blot para PARP en células Hep3B y SK-HEP1 tratadas con Nab-paclitaxel, lo cual demuestra una cantidad en aumento de PARP separado con el tiempo.

La figura 5A muestra el efecto de Nab-paclitaxel sobre el crecimiento de tumor HCC in vivo. La figura 5B muestra cambios de porcentaje en el peso corporal de ratones a partir de los tratamientos con medicamento. La figura 5C muestra las curvas de supervivencia graficadas de acuerdo con los estados de ratón, durante los experimentos. Se observó una diferencia significativa entre el grupo vehículo y los grupos tratados con medicamento (*P<0.05, **P<0.01 comparado con el grupo PBS) . La figura 5D muestra imágenes IVIS de - - ratones representativos control y tratados con Nab-paclitaxel .

Las figuras 6A-6C muestran el efecto de sensibilidad a medicamento después de bloqueo de la expresión del gen STMNl. La figura 6A muestra el nivel de STMNl en el día 1 y en el día 3 después de bloqueo de la expresión de ARNsi. La expresión de STMNl se determinó por Western Blot (figura 6A) . Las imágenes son representativas de tres experimentos independientes. La figura 6B muestra que el bloqueo de la expresión de STMNl inhibe la viabilidad de células Hep3B en -40% en el día 3. Los datos se expresan como medias + SD de tres experimentos independientes (*P<0.05, **P<0.001 comparado con el grupo en falso si). La figura 6C muestra que el bloqueo de la expresión de STMNl sensibiliza a células que sobreexpresan STMNl a medicamentos antimicrotubulares . Las células Hep3B transíectadas con STMNlsi se trataron con doxorrubicina, paclitaxel y Nab-paclitaxel durante 48 h. Se sugiere un efecto sinergístico distinto con Nab-paclitaxel. Los resultados mostrados representan la media +SD de dos o más experimentos independientes (*P<0.05, **P<0.01 comparado con el grupo en falso si) .

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona métodos y composiciones para tratar HCC al administrar una composición - - que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. También se proporcionan métodos de tratamiento conjunto para tratar HCC al administrar una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina junto con por lo menos otro agente que inhibe el desensamblado de microtúbulos (tal como un inhibidor de STM 1) .

Utilizando análisis de viabilidad de células in vitro y estudios xenoinjertos de ratón hemos encontrado que una formulación de nanopartículas estabilizada con albúmina de paclitaxel, específicamente Nab-paclitaxel , muestra una dosis CI50 eficaz que es 15 veces menor que la de formulaciones de paclitaxel que no son nanopartículas (paclitaxel o TaxolR) y docetaxel (docetaxel o TaxotereMR) , y aproximadamente 450 veces menos que doxorrubicina . Los estudios en animales in vivo también mostraron que Nab-paclitaxel inhibe fácilmente el crecimiento de tumor por xenoinjeto con menos toxicidad a las células hospedadoras en comparación con paclitaxel, docetaxel y doxorrubicina. Hemos encontrado además que el bloqueo de la expresión de genes de un gen regulador de microtúbulos mayor, STMN1, en combinación con Nab-paclitaxel muestra un efecto sinergístico distinto para destruir células HCC. La presente invención por lo tanto proporciona métodos y composiciones para tratar HCC al administrar una composición de nanopartículas y un taxano, juntas o en combinación con otro agente tal como un agente que inhibe el desensamblado de microtubulos (tal como un inhibidor de STMN1 ) .

En un aspecto, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina .

En otro aspecto, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos .

También se proporcionan composiciones (tales como composiciones farmacéuticas), medicinas, kits y dosificaciones unitarias útiles para los métodos que aquí se describen .

De la manera en que se utiliza en la presente, los términos "tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados benéficos o deseados que incluyen resultados clínicos. Para propósitos de esta invención, los resultados clínicos benéficos o deseados se incluyen, pero no se limitan a uno o más de los siguientes: aliviar uno o más de los - - síntomas que resultan de la enfermedad, disminuir el grado de la enfermedad, estabilizar la enfermedad, (por ejemplo evitar o retrasar el empeoramiento de la enfermedad) , evitar o retrasar la diseminación (por ejemplo metástasis) de la enfermedad, evitar o retrasar la recurrencia de la enfermedad, retrasar o frenar el progreso de la enfermedad, aminorar el estado de la enfermedad, proporcionar una remisión (parcial o total) de la enfermedad, disminuir la dosis de una o más de una medicación que se requieren para tratar la enfermedad, retrasar el progreso de la enfermedad, incrementar la calidad de vida y/o prolongar la supervivencia. Mediante el término "tratamiento" también se abarca una reducción de la consecuencia patológica de HCC. Los métodos de la invención contemplan cualesquiera de uno o más de estos aspectos de tratamiento.

El término "individuo" se refiere a un mamífero o incluye, pero no se limita a un humano, bovino, caballo, felino, canino, roedor o primate.

De la manera en que se utiliza en la presente, un individuo "en riesgo" es un individuo quien se encuentra en riesgo de desarrollar HCC. Un individuo "en riesgo" puede o no presentar enfermedad detectable y puede o no presentar enfermedad detectable mostrada antes de los métodos de tratamiento descritos en la presente. El término "en riesgo" indica que un individuo tiene uno o más de los denominados - - factores de riesgo los cuales son parámetros mensurables que se relacionan con el desarrollo de HCC, los cuales se describen en la presente. Un individuo que tiene uno o más de estos factores de riesgo tiene una mayor probabilidad de desarrollar cáncer que un individuo sin uno o varios de estos factores de riesgo. "Ámbito adyuvante" se refiere a un ámbito clínico en el cual un individuo quien ha tenido un antecedente de HCC, y generalmente (aunque no necesariamente) responde al tratamiento, lo cual incluye pero no se limita a cirugía (por ejemplo, cirugía de extirpación) , radioterapia y quimioterapia. No obstante, debido a su antecedente de HCC, estos individuos se consideran en riesgo de desarrollar la enfermedad. El tratamiento o administración en el "ámbito adyuvante" se refiere a un modo de tratamiento subsecuente. El grado de riesgo (por ejemplo, cuando un individuo en el ámbito adyuvante se considera en "alto riesgo" o "bajo riesgo") depende de varios factores, más habitualmente el grado de enfermedad cuando es tratada por primera vez.

Un "ámbito neoadyuvante" se refiere a un ámbito clínico en el cual el método se lleva a cabo antes del tratamiento primario/definitivo.

De la manera en que se utiliza en la presente "retrasar" el desarrollo de HCC significa diferir, impedir, frenar, retardar, estabilizar y/o posponer el desarrollo de - - la enfermedad. Este retraso puede ser de longitudes de tiempo variable, dependiendo de los antecedentes de la enfermedad y/o el individuo que es tratado. Como es evidente para una persona experta en el ámbito, un retraso significativo, en efecto, puede abarcar prevención, en donde el individuo no desarrolla la enfermedad. Un método que "retrasa" el desarrollo de HCC es un método que reduce la probabilidad de desarrollo de la enfermedad en un intervalo de tiempo dado y/o que reduce el grado de la enfermedad en un intervalo de tiempo dado, cuando se compara con no utilizar el método. Estas comparaciones típicamente se basan en estudios clínicos, utilizando un número estadísticamente significativo de sujetos. El desarrollo de HCC puede ser detectable utilizando métodos estándar que incluyen, pero no se limitan a tomografía axial computarizada (exploración CAT) , generación de imágenes por resonancia magnética (MRI, por sus siglas en inglés), ultrasonido abdominal, pruebas de coagulación, arteriografía o biopsia. El desarrollo también puede hacer referencia al progreso de HCC que inicialmente puede ser indetectable y que incluye presentación, recurrencia e inicio.

De la manera en que se utiliza en la presente, el "tratamiento conjunto" significa que se administra un primer agente junto con otro agente. "Junto con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento además de otra modalidad de tratamiento, tal como la administración de una composición de nanopartículas descrita en la presente además de la administración del otro agente al mismo individuo. De esta manera, "en conjunción con" se refiere a la administración de una modalidad de tratamiento antes, durante o después del suministro de la otra modalidad de tratamiento al individuo.

El término "cantidad eficaz" utilizado en la presente se refiere a una cantidad de un compuesto o composición suficiente para tratar un trastorno, condición o enfermedad especificado tal como aminorar, palear, disminuir y/o retrasar uno o más de sus síntomas. Con referencia a HCC, una cantidad eficaz comprende una cantidad suficiente para provocar que el tumor se encoja y/o disminuir la velocidad de crecimiento del tumor (por ejemplo para suprimir el crecimiento del tumor) o para evitar o retrasar otra proliferación celular no deseada en HCC. En algunas modalidades, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para retrasar el desarrollo de HCC. En algunas modalidades, una cantidad eficaz es una cantidad suficiente para evitar o retrasar recurrencia. Una cantidad eficaz se puede administrar en una o más administraciones. En el caso de HCC, la cantidad eficaz del medicamento o composición puede: (i) reducir el número de células HCC; (ii) reducir el tamaño del tumor; (iii) inhibir, retardar, frenar en cierta medida y - - preferiblemente detener la infiltración de células cancerosas de HCC en los órganos periféricos; (iv) inhibir (es decir, frenar en cierta medida y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; (v) inhibir el crecimiento de tumor; (vi) evitar o retrasar la presentación y/o recurrencia de tumor; y/o (vii) aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con HCC.

El término "administración simultánea", como se utiliza en la presente, significa que el primer tratamiento y el segundo tratamiento en un tratamiento conjunto se administran con una separación de tiempo no mayor de aproximadamente 15 minutos, por ejemplo no mayor de aproximadamente cualesquiera de 10, 5 ó 1 minutos. Cuando se administran el primero y segundo tratamientos de manera simultánea, el primero y segundo tratamientos pueden estar contenidos en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprende tanto al primero como segundo tratamientos) o en composiciones separadas (por ejemplo un primer tratamiento en una composición y un segundo tratamiento contenido en otra composición) .

De la manera en que se utiliza en la presente, el término "administración secuencial" significa que el primer tratamiento y el segundo tratamiento en un tratamiento conjunto se administran con una separación de tiempo de más de aproximadamente 15 minutos, por ejemplo más de - - aproximadamente cualesquiera de 20, 30, 40, 50, 60 o más minutos . Ya sea el primer tratamiento o el segundo tratamiento se pueden administrar primero. El primero y segundo tratamientos están contenidos en composiciones separadas las cuales pueden estar contenidas en empaques o kits iguales o diferentes.

De la manera en que se utiliza en la presente, el término "administración concurrente" significa que la administración del primer tratamiento y la del segundo tratamiento en un tratamiento conjunto se superponen entre sí .

De la manera en que se utiliza la presente, por "farmacéuticamente aceptable" o "farmacológicamente compatible" se quiere indicar un material que no es biológicamente indeseable o en otro sentido, por ejemplo, el material puede ser incorporado en una composición farmacéutica administrada a un paciente sin provocar efectos biológicos indeseables significativos o interactuar de manera perjudicial con cualquier otro de los componentes de la composición en la cual está contenido. Los portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables preferiblemente satisfacen las normas requeridas de pruebas toxicológicas y de fabricación y/o se incluyen en la Inactive Ingredient Guide (guía de ingredientes inactivos) preparada por la U.S. Food and Drug Administration (Agencia de Alimentos y - - Medicamentos de EUA) .

Se entiende que el aspecto y modalidades de la invención descritos en la presente incluyen aspectos y modalidades "que consisten de" y/o "que consisten esencialmente de".

La referencia a "aproximadamente" respecto a un valor o parámetro en la presente incluye (y describe) variaciones que están relacionadas con ese valor o parámetro por si mismo. Por ejemplo, la descripción con referencia a "aproximadamente X" incluye la descripción de "X" .

De la manera en que se utiliza en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas singulares "un", "o" y "en" incluye referencias a las formas plurales a menos que el contexto claramente lo indique en otro sentido.

METODOS DE TRATAMIENTO DE HCC La invención proporciona métodos para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y una albúmina. La presente invención también proporciona métodos para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos . Se entiende que la referencia a y la descripción de los métodos para tratar HCC en lo siguiente es ejemplar y que esta descripción se aplica por igual a e incluye métodos para tratar HCC que incluyen el uso de tratamiento conjunto.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una - - composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel y las nanopartículas están recubiertas con la albúmina.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el taxano - - en las nanopartículas está recubierto con la albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-paclitaxel . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel.

En algunas modalidades, el HCC es HCC en etapa temprana, HCC no metastásico, HCC primario, HCC avanzado, HCC avanzado localmente, HCC metastásico, HCC en remisión o HCC recurrente. En algunas modalidades, el HCC se localiza extirpable (es decir, los tumores que están confinados a una - - porción del hígado que permite extirpación quirúrgica completa) , localizados no extirpables (es decir, los tumores localizados pueden no ser extirpables debido a las estructuras de vasos sanguíneos cruciales involucradas o debido a que el hígado está deteriorado) o ser inextirpables (es decir, los tumores involucran todos los lóbulos del hígado y/o están diseminados de manera que involucran otros órganos (por ejemplo pulmones, nodulos linfáticos, huesos). En algunas modalidades, el HCC es, de acuerdo con las clasificaciones TNM, un tumor de etapa I (tumor único sin invasión vascular) , un tumor en etapa II (tumor único con invasión vascular) o tumores múltiples, ninguno mayor de 5 cm) , un tumor en etapa III (tumores múltiples, cualquiera mayor de 5 cm o tumores que involucran una rama mayor de las venas portal o hepática) , un tumor de etapa IV (tumores con invasión directa de órganos adyacentes diferentes de la vesícula biliar o perforación del peritoneo visceral) , tumor NI (metástasis regional de los nodulos linfáticos) o tumor MI (metástasis distante) . En algunas modalidades, el HCC es, de acuerdo con los criterios de clasificación de AJCC (American Joint Commission on Cáncer, comisión conjunta norteamericana para el cáncer), etapa TI, T2 , T3 o T4 de HCC. En algunas modalidades, el HCC es cualquiera de los carcinomas de células hepáticas, variantes fibrolamelares de HCC y colangiocarcinomas hepatocelulares mixtos.

Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) , que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el taxano en las nanopartículas se recubre con la albúmina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) , que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizada en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizado •en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina y en donde el - - tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método de tratamiento HCC extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-paclitaxel . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método de tratamiento HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 100 nm) .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable - - localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-paclitaxel . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable localizado en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar - - al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con albúmina .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las - - nanoparticulas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-paclitaxel . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC no extirpable en un individuo (por ejemplo, un humano) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel.

Los métodos proporcionados en la presente se pueden utilizar para tratar a un individuo (por ejemplo, un humano) en quien se ha diagnosticado con o se sospecha de presentar HCC. En algunas modalidades, el individuo es un humano. En algunas modalidades, el individuo tiene una edad de por lo menos aproximadamente 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 u 85 años. En algunas modalidades, el individuo es de ancestros Asiáticos. En algunas modalidades, el individuo es un hombre. En algunas modalidades, el individuo es una mujer. En algunas modalidades, el individuo presenta una etapa temprana de HCC, HCC no metastásico, HCC primario, HCC avanzado, HCC avanzado localmente, HCC metastásico, HCC en remisión o HCC recurrente. En algunas modalidades, el individuo presenta HCC en etapa TI, T2 , T3 o T4 , de acuerdo con los criterios de clasificación de AJCC (American Joint Commission on Cáncer) . En algunas modalidades, el individuo es positivo para HBsAg. En algunas modalidades, el individuo es negativo para HBsAg. En algunas modalidades, el individuo ha experimentado cirrosis hepática. En algunas modalidades, el individuo no tiene cirrosis hepática subyacente. En algunas modalidades, el individuo presenta una lesión única en el momento de su presentación. En algunas modalidades, el individuo tiene lesiones múltiples en la presentación. En algunas modalidades, el individuo es resistente al tratamiento de HCC con otros agentes (tal como una formulación de un taxano que no son nanopartículas , por ejemplo TaxolR o TaxotereMR) . En algunas modalidades, el individuo inicialmente responde al tratamiento de HCC con otros agentes (tal como una formulación de un taxano que no son nanopartículas, por ejemplo TaxolMR o TaxotereMR) pero que ha progresado después del tratamiento.

Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende - - administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano y las nanopartículas está recubierto con la albúmina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas - - en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayo de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una - - composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-paclitaxel . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es positivo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano), en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano y las nanopartículas está recubierto con la albúmina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano), en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) . En algunas - - modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas y la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , - - en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nab-paclitaxel . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano), en donde el individuo es negativo para HBsAg, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) en donde el individuo es resistente a tratamiento con otros agentes (tal como una formulación de taxano que no son nanopartículas, por ejemplo TaxolMR o TaxotereR, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) en donde el individuo es resistente a tratamiento con otros agentes (tal como una formulación de taxano que no son - - nanopartículas, por ejemplo Taxol o Taxotere , que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) en donde el individuo es resistente al tratamiento con otros agentes (tal como una formulación de taxano que no son nanopartículas, por ejemplo TaxolMR o TaxotereMR, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) en donde el individuo es resistente al tratamiento con otros agentes (tal como una formulación de taxano que no son nanopartículas, por ejemplo TaxolMR o TaxotereMR, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo un humano) en - - donde el individuo es resistente a tratamiento con otros agentes (tales como una formulación que no está en nanopartículas de taxano, por ejemplo TaxolMR o TaxotereMR) que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano), en donde el individuo es resistente al tratamiento con otros agentes (tal como una formulación que no está en forma de nanopartículas de taxano, por ejemplo TaxolMR o TaxotereMR) , que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) en donde el individuo es resistente a tratamiento con otros agentes (tal como una formulación que no son nanopartículas de taxano, por ejemplo TaxolMR o TaxotereMR) , que comprende - - administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina, y el donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) en donde el individuo es resistente al tratamiento con otros agentes (tal como una formulación que no son nanopartículas de taxano, por ejemplo TaxolMR o TaxotereMR) , que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el paclitaxel en las nanopartículas está recubierto con la albúmina, y el donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) , en donde el individuo es resistente a tratamiento con otros agentes (tal como una formulación que no son nanopartículas de taxano, por ejemplo TaxolR o TaxotereMR) , que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende Nah-paclitaxel . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo (por ejemplo, un humano) en donde el individuo es resistente a tratamiento con otros agentes (tal como una formulación que no son nanopartículas de taxano, por ejemplo TaxolMR o TaxotereMR) , que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel .

En algunas modalidades, el individuo es un humano quien presenta uno o más síntomas asociados con HCC. En algunas modalidades, el individuo es una etapa temprana de HCC. En algunas modalidades, el individuo es una etapa avanzada de HCC. En algunas modalidades, el individuo está predispuesto genéticamente o de alguna otra manera (por ejemplo, presenta un factor de riesgo) a desarrollar HCC. Estos factores de riesgo incluyen, pero no se limitan a edad, sexo, raza, dieta, antecedentes de enfermedad previa, presencia de enfermedad precursora (por ejemplo, infección viral de hepatitis B o hepatitis C, cirrosis hepática) , consideraciones genéticas (por ejemplo, hereditarias) y exposición ambiental. En algunas modalidades, los individuos en riesgo de HCC incluyen, por ejemplo, aquellos que tienen parientes quienes han experimentado HCC y aquellos cuyo riesgo está determinado por análisis de marcadores genéticos o bioquímicos. En algunas modalidades, el individuo es positivo para la expresión de SPARC (por ejemplo, basado en la norma IHC) . En algunas modalidades, el individuo es negativo para la expresión de SPARC.

Los métodos proporcionados en la presente se pueden llevar a la práctica en un ámbito adyuvante. En algunas modalidades, el método se lleva a la práctica en un ámbito neoadyuvante , es decir, el método se puede llevar a cabo antes del tratamiento primario/definitivo. En algunas modalidades, el método se utiliza para tratar un individuo quien previamente ha sido tratado. En cualquiera de los métodos de tratamiento que se proporcionan en la presente se pueden utilizar para tratar a un individuo quien previamente no ha sido tratado. En algunas modalidades, el método se utiliza como tratamiento de elección. En algunas modalidades, el método se utiliza como tratamiento secundario.

Los métodos descritos en la presente son útiles para diversos aspectos de tratamiento de HCC. En algunas modalidades, se proporciona un método para inhibir la proliferación de células HCC (tal como crecimiento de tumor HCC) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprende un taxano y una albúmina. En algunas modalidades, por lo menos aproximadamente 10% (que incluye, por ejemplo, por lo menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%) de proliferación celular queda inhibida. En algunas modalidades, el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por infusión arterial hepática.

En algunas modalidades, se proporciona un método para inhibir metástasis de tumor de HCC en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas modalidades, por lo menos aproximadamente 10% (que incluye, por ejemplo, por lo menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%) de metástasis se inhibe. En algunas modalidades, se proporciona un método para inhibir la metástasis a nodulos linfáticos. En algunas modalidades se proporciona un método para inhibir la metástasis a pulmón. En algunas modalidades el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por infusión arterial hepática.

En algunas modalidades, se proporciona un método para reducir (tal como erradicar) metástasis tumorales de HCC preexistentes (tales como metástasis pulmonar o metástasis al nodulo linfático) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas modalidades, se reduce la metástasis en por lo menos aproximadamente 10% (que incluye, por ejemplo, por lo menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%) . En algunas modalidades, se proporciona un método para reducir la metástasis a nodulos linfáticos. En algunas modalidades se proporciona un método para reducir la metástasis a pulmón. En algunas modalidades el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por infusión arterial hepática.

En algunas modalidades, se proporciona un método para reducir la incidencia o carga de metástasis de tumor HCC preexistente (tal como metástasis pulmonar o metástasis a los nodulos linfáticos) en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas modalidades, el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por infusión arterial hepática.

En algunas modalidades, se proporciona un método para reducir el tamaño de tumor de HCC en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas modalidades, el tamaño de tumor se reduce en por lo menos aproximadamente 10% (que incluye, por ejemplo, por lo menos aproximadamente cualquiera de 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% o 100%) . En algunas modalidades, el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por infusión arterial hepática.

En algunas modalidades, se proporciona un método para prolongar el tiempo para progreso de la enfermedad de HCC en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas modalidades, el método prolonga el tiempo para progreso de la enfermedad en por lo menos cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, 10, 11, ó 12 semanas. En algunas modalidades, el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa. En algunas modalidades el - - taxano en la nanopartícula en la composición se administra por la infusión arterial hepática.

En algunas modalidades, se proporciona un método para prolongar la supervivencia de un individuo que presenta HCC, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas modalidades, el método prolonga la supervivencia del individuo en por lo menos cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 ó 24 meses. En algunas modalidades, el taxano es paclitaxel. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por infusión arterial hepática.

En algunas modalidades, se proporciona un método para aliviar uno o más síntomas en un individuo que tiene HCC, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por administración intravenosa. En algunas modalidades, el taxano en la nanopartícula en la composición se administra por infusión arterial hepática.

Se entiende que cualquiera de las modalidades descritas en esta sección se aplica a las modalidades - - proporcionadas en la sección "métodos de tratamiento conjunto" . Por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para aliviar uno o más síntomas en un individuo que tiene HCC, que comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, y b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STMN1, en donde la composición de nanopartículas y el inhibidor de STMN1 se administran de manera concurrente. En algunas modalidades, se proporciona un método de alivio de uno o más síntomas en un individuo que tiene HCC, que comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz de nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como AbraxaneMR) y b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STM 1, en donde la composición de nanopartículas y el inhibidor de STMN1 se administran de manera concurrente .

En algunas modalidades, se proporciona un método para reducir (tal como erradicar) la metástasis de tumor de HCC preexistente (tal como metástasis pulmonar o metástasis a los nodulos linfáticos) en un individuo, que comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, y b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STMN1, en donde la composición de nanopartículas y el inhibidor de STM 1 se administran de manera concurrente. - - En algunas modalidades, se proporciona un método para reducir (tal como erradicar) la metástasis tumoral de HCC preexistente (tal como metástasis pulmonar o metástasis a los nodulos linfáticos) en un individuo, que comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz de nanopartículas que comprenden paclitaxel recubierto con albúmina (tal como AbraxaneMR) y b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STM 1, en donde la composición de nanopartículas y el inhibidor de STMN1 se administran concurrentemente.

METODOS DE TRATAMIENTO CONJUNTO Los métodos de administración de la composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina en algunas modalidades se llevan a cabo junto con la administración de por lo menos otro agente.

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un - - taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas está recubierta con la albúmina; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) ; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopar ículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina, y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) ; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos. En algunas - - modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprende Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) ; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de Najb-paclitaxel (AbraxaneMR) ; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas y el agente que inhibe el desensamblado de microtúbulos se administran de manera concurrente.

En algunas modalidades, la composición de nanopartículas y el otro agente tiene efectos sinergísticos sobre el tratamiento de HCC. En algunas modalidades, el otro agente sensibiliza las células de HCC al tratamiento con la composición de nanopartículas. En algunas modalidades, el otro agente inhibe una molécula que promueve el desensamblado de microtúbulos directa o indirectamente. En algunas modalidades, el otro agente inhibe la actividad de la molécula que promueve el desensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades, el agente inhibe la expresión de la - - molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades, el otro agente inhibe una molécula que se selecciona del grupo que consiste de ABPl, ARHGAP , HSPA8, LCP1, PACSIN2, RUNXIT1, STMA 1, tubulina y TUBB4.

En algunas modalidades, el otro agente activa una molécula que promueve, directa o indirectamente, el ensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades, el otro agente incrementa la actividad de la molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades, el agente incrementa la expresión de la molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos. En algunas modalidades, el otro agente activa una molécula que se selecciona del grupo que consiste de ABI1, BCL2L11, CDC42, CHRM3 , C N3 , CSMD1, DDOST, D0CK7 , EHMT2, ENAH, ERMAP, ERLF1, HDAC5 , LDLRAP1 , MCF2 , OLA1, RASA1 , SHC2, STMN2 y TRIP10.

En algunas modalidades, el otro agente inhibe STMN1. STMN1 (estamina 1) es una fosfoproteína desestabilizante de los microtúbulos involucrada en la construcción y función del huso mitótico. Rana et al., Expert Rev. Anticancer The, 8(9), 1461-1470 (2008). En algunas modalidades se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un agente que inhibe STM 1. En algunas modalidades, el agente inhibe la actividad de STMNl. En algunas modalidades, el agente inhibe la unión de STMNl a tubulina. En algunas modalidades, el agente incrementa la fosforilación de STMNl. En algunas modalidades, el agente es un anticuerpo contra STMNl.

En algunas modalidades se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina; (b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STMNl. En algunas modalidades se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STMNl. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) ; y (b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STMN1. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina, y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menos de aproximadamente 200 nm) y (b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STMN1. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden iVab-paclitaxel (AbraxaneMR) ; y (b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STMN1. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) ; y (b) una cantidad eficaz de un inhibidor de STM 1. en algunas modalidades, la composición de nanopartículas y el inhibidor de STMN1 se administran de modo concurrente .

En algunas modalidades, el agente es una molécula - - de la familia de xantona. En algunas modalidades, el agente es una gemboga o un derivado del mismo. La gamboga y derivados incluyen, por ejemplo, ácido gambogico (GA) y ácido gembogénico (GEA) . Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, y (b) una cantidad eficaz de una gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades, la invención proporciona un método para tratar HCC en un individuo, que comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden paclitaxel y una albúmina (tal como Nab-paclitaxel) , y b) una cantidad eficaz de una gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades, la gamboga o un derivado de la misma tiene un efecto sinergístico cuando se combina con la cantidad eficaz de la composición de nanopartículas de taxano para inhibir la proliferación celular o metástasis en HCC. En algunas modalidades, la gamboga o el derivado de la misma sensibiliza a las células HCC a la composición de nanopartículas de taxano (tal como Nab-paclitaxel) .

Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar de HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de una gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina; y (b) una cantidad eficaz de una gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) ; y (b) una cantidad eficaz de una gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con la albúmina y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) ; y (b) una cantidad eficaz de una gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden iVaj-paclitaxel (AbraxaneMR) ; y (b) una cantidad eficaz de una gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) ; y (b) una cantidad eficaz de una gamboga o el derivado de la misma. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas y la gamboga o un derivado de la misma se administra de modo concurrente .

En algunas modalidades, el otro agente inhibe la expresión de STM 1. En algunas modalidades, el agente es una ribozima anti-STM l (tal como Rzl84 y Rz305) . En algunas modalidades, el inhibidor de STMN1 es un oligonucleótido antisentido que inhibe la expresión de STMN1. En algunas modalidades, el oligonucleótido antisentido es un oligodesoxinucleótido antisentido. En algunas modalidades, el - oligonucleotido antisentido es un oligodesoxirribonucleótido antisentido. En otras modalidades, el inhibidor de STMNl es un ARN de interferencia pequeño (ARNsi) . En algunas modalidades, el otro agente es una composición que comprende más de un ARNsi contra STMNl . Los ARNsi adecuados contra STMNl se conocen en el ámbito. Por ejemplo, el acumulado de STMNl siGenomeSMART es una mezcla de cuatro ARNsi contra STMNl.

Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, y (b) una cantidad eficaz de un ARNsi contra STMNl. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina; y (b) una cantidad eficaz de un ARNsi contra STMNl. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un - - taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) ; y (b) una cantidad eficaz de un ARNsi contra STMN1. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina, en donde el taxano y las nanopartículas está recubierto con albúmina, y en donde el tamaño de partícula promedio de las nanopartículas en la composición de nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm (tal como menor de aproximadamente 200 nm) ; y (b) una cantidad eficaz de un ARNsi contra STMN1. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) ; y (b) una cantidad eficaz de un ARNsi contra STMN1. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de Nab-paclitaxel (AbraxaneMR) ; y (b) una cantidad eficaz de un ARNsi contra STMN1. En algunas modalidades, la composición - - de nanopartículas y el AR si contra STM 1 se administran de modo concurrente .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de otro agente, en donde el otro agente es un inhibidor de TUBB4. En algunas modalidades, el otro agente inhibe la polimerización de TUBB4. En algunas modalidades, el otro agente inhibe la expresión de TUBB4. Por ejemplo, en algunas modalidades, el inhibidor de TUBB4 es un oligonucleótido antisentido que inhibe la expresión de TUBB4. En algunas modalidades, el inhibidor de TUBB4 es un ARNsi contra TUBB4. En algunas modalidades, las cantidades eficaces de la composición de nanopartículas de taxano y un inhibidor de TUBB4 inhiben sinergísticamente la proliferación celular o metástasis en HCC. En algunas modalidades, el inhibidor de TUBB4 sensibiliza células HCC a la composición de nanopartículas de taxano (tal como Nab-paclitaxel ) .

En algunas modalidades se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de otro agente, en donde el otro agente es una activador de D0CK7.

Los otros agentes descritos en la presente pueden ser los agentes mismos, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y ásteres farmacéuticamente aceptables de los mismos así como estereoisómeros, enantiómeros , mezclas racémicas y similares. El otro agente o agentes como se describen se pueden administrar así como una composición farmacéutica que contiene uno o varios de los agentes, en donde la composición farmacéutica comprende un vehículo portador farmacéuticamente aceptable o similar.

En algunas modalidades, dos o más agentes quimioterapéuticos se administran además del taxano en la composición de nanopartículas . Estos dos o más agentes quimioterapéuticos pueden pertenecer (aunque no necesariamente) a clases diferentes de agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos de estas combinaciones se proporcionan en la presente. También se contemplan otras combinaciones .

Así, por ejemplo, en algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, b) una cantidad eficaz de un ARNsi contra STMN1 , y c) una cantidad eficaz de una - - gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo, que comprende administrar al individuo a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, b) una cantidad eficaz de inhibidor de STMN1; y c) una cantidad eficaz de un inhibidor de TUBB4. En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo, que comprende administrar al individuo: a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (por ejemplo, albúmina sérica humana) , b) una cantidad eficaz de inhibidor de STM 1, y c) una cantidad eficaz de activador D0CK7.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) para uso en cualquiera de los métodos de tratamiento de HCC descritos en la presente.

Se entiende que cualquiera de los métodos de tratamiento de HCC descritos en la presente (tales como la sección anterior "métodos para tratar HCC") se aplica a, e incluye la descripción de tratamientos conjuntos. En algunas modalidades, una cantidad menor de cada compuesto farmacéuticamente activo se utiliza como parte de un tratamiento conjunto comparado con la cantidad utilizada generalmente para tratamiento individual . En algunas modalidades, se obtienen beneficios terapéuticos iguales o mayores utilizando un tratamiento conjunto que en comparación a la utilización de cualquiera de los compuestos individuales solos. En algunas modalidades, el beneficio terapéutico igual o mayor se obtiene mediante la utilización de una cantidad menor (por ejemplo, una dosis menor o un procedimiento de dosificación menos frecuente) de un compuesto farmacéuticamente activo en un tratamiento conjunto en comparación con la cantidad utilizada generalmente para tratamiento individual. Por ejemplo, el uso de una cantidad pequeña de compuesto farmacéuticamente activo puede resultar en la reducción en el número, gravedad, frecuencia o duración de uno o más efectos secundarios asociados con el compuesto.

Los regímenes de dosificación para los métodos que aquí se describen se proporcionan adicionalmente en lo que sigue .

MODALIDADES EJEMPLARES ADICIONALES La presente solicitud en algunas modalidades proporciona un método para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, caracterizado porque comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina .

En algunas modalidades, se proporciona un método para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran de manera simultánea o secuencial . En algunas modalidades, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran de modo concurrente. En algunas modalidades, el otro agente inhibe una molécula que promueve el desensamblado de microtúbulos directa o indirectamente. En algunas modalidades, el otro agente inhibe una molécula que se selecciona del grupo que consiste de ABP1, ARHGAP4 , HSPA8, LCP1, PACSIN2, RUNXIT1, STMA 1 , tubulina y TUBB4. En algunas modalidades, el otro agente se un inhibidor de STMN1. En algunas modalidades, el otro agente es un ARNsi contra ST 1. En algunas modalidades, el otro agente es una gamboga o un derivado de la misma. En algunas modalidades, el otro agente activa una molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos directa o indirectamente. En algunas modalidades, el otro agente activa una molécula que se selecciona del grupo que consiste de ABI1, BCL2L11, CDC42, CHRM3, CNN3, CSMD1, DDOST, DOCK7 , EHMT2 , ENAH, ERMAP, ERLF1, HDAC5 , LDLRAP1, MCF2 , 0LA1 , RASA1 , SHC2 , STMN2 y TRIP10. - - En algunas modalidades de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en lo anterior en esta sección, el HCC es carcinoma de células de hígado, variante fibrolamelar de HCC o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

En algunas modalidades de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en lo anterior en esta sección, en donde el HCC es HCC de etapa temprana, HCC no metastático, HCC primario, HCC avanzado, HCC avanzado localmente, HCC metastático, HCC en remisión, HCC recurrente, HCC en un ámbito adyuvante o HCC en un ámbito neoadyuvante.

En algunas modalidades de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en lo anterior en esta sección, en donde la composición que comprende nanopartículas comprenden un taxano y albúmina, es administrada parenteralmente . En algunas modalidades, la composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina se administra por vía intravenosa, intraarterial , intrahepática o intraportal .

En algunas modalidades de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en lo anterior en esta sección, el taxano es paclitaxel.

En algunas modalidades de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en lo anterior en esta sección, las nanopartículas en la composición tienen un diámetro promedio de no más de aproximadamente 200 nm. En algunas modalidades, - las nanopartículas en la composición tienen un diámetro promedio menor de aproximadamente 200 nm.

En algunas modalidades de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en lo anterior en esta sección, en donde el taxano en las nanopartículas está recubierto con albúmina .

En algunas modalidades de acuerdo con cualquiera de los métodos descritos en lo anterior en esta sección, el individuo es humano.

DOSIFICACION Y METODO DE ADMINISTRACION DE LAS COMPOSICIONES DE NANOPARTICULAS La dosis de las composiciones de nanopartículas de taxano administradas a un individuo (tal como un humano) pueden variar con la composición particular, el modo de administración y el tipo de HCC que es tratado. En algunas modalidades, la cantidad de la composición es eficaz para resultar en una respuesta objetiva (tal como una respuesta parcial o una respuesta completa) . En algunas modalidades, la cantidad de composición de nanopartículas de taxano es suficiente para resultar en una respuesta completa en el individuo. En algunas modalidades, la cantidad de la composición de nanopartículas de taxano es suficiente para resultar en una respuesta parcial en el individuo. En algunas modalidades, la cantidad de composición de nanopartículas de taxano administradas (por ejemplo, cuando se administran - - solas) es suficiente para producir una tasa de respuesta general de más de aproximadamente cualquiera de 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 64%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90% entre una población de individuos tratados con la composición de nanopartículas de taxano. Las respuestas de un individuo al tratamiento de los métodos descritos en la presente se puede determinar, por ejemplo, en base en los niveles RECIST.

En algunas modalidades, la cantidad de la composición es suficiente para prolongar la supervivencia libre de avance en el individuo. En algunas modalidades, la cantidad de la composición es suficiente para prolongar la supervivencia general del individuo. En algunas modalidades, la cantidad de la composición (por ejemplo, cuando se administran conjuntamente) es suficiente para producir el beneficio clínico de más de aproximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70% o 77% entre una población de individuos tratados con la composición de nanopartículas de taxano.

En algunas modalidades, la cantidad de la composición, el primer tratamiento, el segundo tratamiento o el tratamiento conjunto es una cantidad suficiente para disminuir el tamaño de un tumor, disminuir el número de células cancerosas o disminuir la velocidad de crecimiento de un tumor en por lo menos aproximadamente cualquiera de 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% o 100% en - - comparación con el tamaño de tumor correspondiente, el número de células HCC o la velocidad de crecimiento del tumor en el mismo sujeto antes del tratamiento o en comparación con la actividad correspondiente en otros sujetos quienes no reciben el tratamiento. Se pueden utilizar métodos estándar para medir la magnitud de este efecto, tales como los análisis in vitro con enzima purificada, análisis basados en células, modelos en animales o pruebas en seres humanos.

En algunas modalidades, la cantidad del taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición está por debajo del nivel que induce un efecto toxicológico (es decir, un efecto por encima del nivel de toxicidad clínicamente aceptable) , o se encuentra en un nivel en donde el efecto del lado potencial se puede controlar o tolerar cuando la composición se administra al individuo.

En algunas modalidades, la cantidad de la composición es cercana a la dosis tolerada máxima (MTD, por sus siglas en inglés) de la composición posterior al mismo régimen de dosificación. En algunas modalidades, la cantidad de la composición es más de aproximadamente cualquiera de 80%, 90%, 95% o 98% de la MTD.

En algunas modalidades, la cantidad de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición se incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 500 mg, aproximadamente 0.1 mg a - - aproximadamente 2.5 mg, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg, aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg, aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg, aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente 450 mg, o aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg. En algunas modalidades, la cantidad de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la cantidad eficaz de la composición (por ejemplo, una forma de dosificación unitaria) está en el intervalo de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg, tal como aproximadamente 30 mg a aproximadamente 300 mg o aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg. En algunas modalidades, la concentración del taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición está diluida (aproximadamente 0.1 mg/ml) o concentrada (aproximadamente 100 mg/ml) , que incluye, por ejemplo, cualquiera de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, o aproximadamente 5 mg/ml. En algunas modalidades, la concentración del taxano (por ejemplo paclitaxel) es por lo menos aproximadamente cualquiera de 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, o 50 mg/ml. En algunas modalidades, la concentración de taxano (por ejemplo paclitaxel) es no mayor de aproximadamente cualquiera de 100 mg/ml, 90 mg/ml, 80 mg/ml, 70 mg/ml, 60 mg/ml, 50 mg/ml, 40 mg/ml, 30 mg/ml, 20 mg/ml, 10 mg/ml, ó 5 mg/ml.

Las cantidades eficaces ejemplares de un taxano (por ejemplo paclitaxel) en la composición de nanopartículas incluye, pero no se limita a por lo menos aproximadamente cualquiera de 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, o 1080 mg/m2 de un taxano (por ejemplo, - - paclitaxel) . En diversas modalidades, la composición incluye menos de aproximadamente cualquiera de 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2 o 30 mg/m2 de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) . En algunas modalidades, la cantidad del taxano (por ejemplo, paclitaxel) por administración es menor de aproximadamente cualquiera de 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2 o 1 mg/m2. En algunas modalidades, la cantidad eficaz de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición de incluye en cualquiera de los siguientes intervalos: aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg/m2, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg/m2, aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/m: !, aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg/m2 , aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg/m2 , aproximadamente 75 a aproximadamente 100 mg/m2, aproximadamente 100 a aproximadamente 125 mg/m2, aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg/m2 , aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg/m2, aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg/m2, aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg/m2, aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg/m , aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg/m2, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg/m2, o aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg/m2. En algunas modalidades, la cantidad eficaz de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición es de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg/m2, tal como aproximadamente 100 a aproximadamente 150 mg/m2, aproximadamente 120 mg/m2, aproximadamente 130 mg/m2, o aproximadamente 140 mg/m2.

En algunas modalidades de cualquiera de los aspectos anteriores, la cantidad eficaz de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición incluye por lo menos aproximadamente cualquiera de 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, o 60 mg/kg. En diversa modalidades, la cantidad eficaz de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición incluye menos de aproximadamente cualquiera de 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, o 1 mg/k de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) .

Las frecuencias de dosificación ejemplares para la administración de las composiciones de nanopartículas incluyen, pero no se limitan a diariamente, cada dos días, cada tres días, cada cuatro días, cada cinco días, cada seis días, semanalmente sin interrupciones, tres de cuatro semanas, una vez cada tres semanas, una vez cada dos semanas o dos de tres semanas. En algunas modalidades, la composición se administra aproximadamente una vez cada 2 semanas, una vez cada 3 semanas, una vez cada 4 semanas, una vez cada 6 semanas o una vez cada 8 semanas. En algunas modalidades, la composición se administra por lo menos aproximadamente cualquiera de lx, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, o 7x, (es decir, diariamente) a la semana. En algunas modalidades, los intervalos entre cada administración son menores de aproximadamente cualquiera de 6 meses, 3 meses, 1 mes, 20 días, 15 días, 14 días, 13 días, 12 días, 11 días, 10 días, 9 días, 8 días, 7 días, 6 días, 5 días, 4 días, 3 días, 2 días o 1 día. En algunas modalidades, los intervalos entre cada administración son mayores de aproximadamente cualquiera de 1 mes, 2 meses, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 6 meses, 8 meses o 12 meses. En algunas modalidades, no hay interrupción en el procedimiento de dosificación. En algunas modalidades, el intervalo entre cada administración es no mayor de aproximadamente una semana.

En algunas modalidades, la frecuencia de dosificación es una vez cada dos días durante una vez, dos veces, tres veces, cuatro veces, cinco veces, seis veces, siete veces, ocho veces, nueve veces, diez veces y once veces. En algunas modalidades, la frecuencia de dosificación es una vez cada dos días durante cinco veces. En algunas modalidades, el taxano (por ejemplo paclitaxel) se administra durante un período de por lo menos diez días, en donde el intervalo entre cada administración es no mayor de aproximadamente dos días, y en donde la dosis del taxano (por ejemplo, paclitaxel) en cada administración es de aproximadamente 0.25 mg/m2 a aproximadamente 250 mg/m2, aproximadamente 0.25 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2, aproximadamente 0.25 mg/m2 a aproximadamente 75 mg/m2, tal como aproximadamente 0.25 mg/m2 a aproximadamente 25 mg/m2, o aproximadamente 25 mg/m2 a aproximadamente 50 mg/m2.

La administración de la composición se puede extender durante un período de tiempo prolongado, por ejemplo desde aproximadamente un mes hasta aproximadamente siete años. En algunas modalidades, la composición se administra durante un período de por lo menos aproximadamente cualquiera de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 75 ú 84 meses.

En algunas modalidades, la dosificación de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) en una composición de nanopartículas puede estar en el intervalo de 5-400 mg/m2 cuando se suministra en un protocolo de 3 semanas, o 5-250 mg/m2, (tal como 80-150 mg/m2, por ejemplo 100-120 mg/m2) cuando se administra en un protocolo semanal. Por ejemplo, la cantidad de un taxano (por ejemplo, paclitaxel) es de aproximadamente 60 aproximadamente 300 mg/m2 (por ejemplo, de aproximadamente 260 mg/m2) en un protocolo de tres semanas.

Otros protocolos de dosificación ejemplares para la administración de la composición de nanopartículas (por ejemplo la composición de nanopartículas de paclitaxel/albúmina) incluye, pero no se limita a 100 mg/m2, semanalmente sin interrupciones; 75 mg/m2, semanalmente , 3 de cuatro semanas; 100 mg/m2 semanalmente, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2 semanalmente, 3 de 4 semanas; 125 mg/m2 semanalmente, 2 de 3 semanas; 130 mg/m2 semanalmente, sin interrupciones; 175 mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260 mg/m2, una vez cada 2 semanas; 260 mg/m2, una vez cada 3 semanas,-180-300 mg/m2, cada tres semanas; 60-175 mg/m2,, semanalmente sin interrupciones; 20-150 mg/m2 dos veces a la semana; y 150-250 mg/m2, dos veces a la semana. La frecuencia de dosificación de la composición se puede ajustar sobre el curso del tratamiento en base en el juicio del médico que administra .

En algunas modalidades, el individuo es tratado durante por lo menos aproximadamente cualquiera de uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez ciclos de tratamiento.

Las composiciones que se describen en la presente permiten la infusión de la composición a un individuo durante un tiempo de infusión que es más corto de aproximadamente 24 horas. Por ejemplo, en algunas modalidades, la composición se administra durante un período de infusión de menos de aproximadamente cualquiera de 24 horas, 12 horas, 8 horas, 5 horas, 3 horas, 2 horas, 1 hora, 30 minutos, 20 minutos o 10 minutos. En algunas modalidades, la composición se administra durante un período de infusión de aproximadamente 30 minutos.

Otras dosis ejemplares del taxano (en algunas modalidades, paclitaxel) en la composición de nanopartículas incluyen, pero no se limita a aproximadamente cualquiera de 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2, y 300 mg/m2. Por ejemplo, la dosificación de paclitaxel en una composición de nanopartículas puede estar en el intervalo de aproximadamente 100-400 mg/m2 cuando se proporciona en un protocolo de 3 semanas, o aproximadamente 50-200 mg/m2 cuando se administra en un protocolo semanal .

Las composiciones de nanopartículas se pueden administrar a un individuo (tal como un humano) vía diversas rutas que incluyen, por ejemplo, intravenosa, intra-arterial , intraperitoneal , intrapulmonar, oral, por inhalación, intravesicular, intramuscular, intratraqueal , subcutánea, intraocular, intratecal, transmucosal y transdérmica . En algunas modalidades, la formulación de liberación continua - - sostenida de la composición se puede utilizar. En algunas modalidades, la composición se administra intravenosamente. En algunas modalidades, la composición se administra intraportalmente . En algunas modalidades, la composición se administra intra-arterialmente . En algunas modalidades, la composición se administra intraperitonealmente . En algunas modalidades, la composición se administra intrahepáticamente . En algunas modalidades, la composición se administra por infusión arterial hepática.

MODO DE ADMINISTRACION DE TRATAMIENTOS CONJUNTOS Los regímenes de dosificación descritos en la sección anterior se aplican tanto a los ámbitos de monotratamiento como de tratamiento conjunto. Los modos de administración para los métodos de tratamiento conjunto se describen adicionalmente más adelante.

En algunas modalidades, la composición de nanopartículas y el otro agente (que incluye los agentes quimioterapéuticos específicos descritos en la presente) se administran simultáneamente. Cuando los medicamentos se administran simultáneamente, el medicamento en las nanopartículas y el otro agente puede estar contenido en la misma composición (por ejemplo, una composición que comprende tanto las nanopartículas como el otro agente) o en composiciones separadas (por ejemplo, las nanopartículas están contenidas en una composición y el otro agente está contenido en otra composición) .

En algunas modalidades, la composición de nanopartículas y el otro agente se administran secuencialmente . Ya sea la composición de nanopartículas o el otro agente se pueden administrar primero. La composición de nanopartículas y el otro agente están contenidos en composiciones separadas, las cuales pueden estar contenidas en envases iguales o diferentes.

En algunas modalidades, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente son concurrentes, es decir, el período de administración de la composición de nanopartículas y el del otro agente se superponen entre sí. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra durante por lo menos un ciclo (por ejemplo, por lo menos cualquiera de 2 , 3 ó 4 ciclos) antes de la administración del otro agente. En algunas modalidades, el otro agente se administra durante por lo menos cualquiera de una, dos, tres o cuatro semanas. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanopartículas y el otro agente se inician aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo dentro de cualquiera de uno de l, 2, 3, 4, 5, 6, 0 7 días) . En algunas modalidades, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente finalizan aproximadamente al mismo tiempo (por ejemplo, dentro de cualquiera de uno de 1, - - 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 días). En algunas modalidades, la administración del otro agente continúa (por ejemplo durante aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses) después de la finalización de la administración de la composición de nanopartículas. En algunas modalidades, la administración del otro agente se inicia después (por ejemplo, después de aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses) el inicio de la administración de la composición de nanopartículas. En algunas modalidades, las administraciones de la composición de nanopartículas y el otro agente se inician y finalizan aproximadamente al mismo tiempo. En algunas modalidades, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente se inician aproximadamente al mismo tiempo y la administración del otro agente continúa (por ejemplo durante aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses) después de la finalización de la administración de la composición de nanopartículas. En algunas modalidades, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente se detiene aproximadamente al mismo tiempo y la administración del otro agente se inicia después (por ejemplo, después de aproximadamente cualquiera de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 meses) del inicio de la administración de la composición de nanopartículas. En algunas modalidades, el método comprende más de un ciclo de tratamiento, en donde por lo menos un ciclo de tratamiento comprende la administración de: (a) una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano (tal como paclitaxel) y albúmina; y (b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades, el ciclo de tratamiento comprende no menos de aproximadamente (tal como aproximadamente) 21 días. En algunas modalidades, el ciclo de tratamiento comprende no menos de aproximadamente 21 días (por ejemplo semanalmente o diariamente) .

En algunas modalidades, la administración de la composición de nanopartículas y el otro agente son no concurrentes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la administración de la composición de nanopartículas finaliza antes de que se administre el otro agente. En algunas modalidades, la administración del otro agente finaliza antes de que se administre la composición de nanopartículas. El período de tiempo entre estas dos administraciones no concurrentes puede variar de aproximadamente dos o ocho semanas, por ejemplo aproximadamente cuatro semanas.

La frecuencia de dosificación de la composición de nanopartículas que contiene medicamento y el otro agente se puede ajustar durante el curso del tratamiento en base en las consideraciones del médico que administra. Cuando se administra por separado, la composición de nanopartículas que contiene el medicamento y el otro agente se pueden administrar con una frecuencia de dosificación a intervalos diferentes. Por ejemplo, la composición de nanopartículas que contiene medicamento se puede administrar semanalmente mientras que un agente quimioterapéutico se puede administrar con mayor o menor frecuencia. En algunas modalidades, la formulación de liberación continua sostenida del agente de nanopartículas que contiene medicamento y/o el agente quimioterapéutico se pueden utilizar. Se conocen en el ámbito diversas formulaciones y dispositivos para obtener liberación sostenida. También se puede utilizar un conjunto de las configuraciones de administración que aquí se describen.

La composición de nanopartículas y el otro agente se pueden administrar utilizando la misma vía de administración o vías de administración diferentes. En algunas modalidades (tanto para administraciones simultáneas como secuenciales ) el taxano en la composición de nanopartículas y el otro agente se administran en una relación predeterminada. Por ejemplo, en algunas modalidades, la relación en peso del taxano en la composición de nanopartículas y el otro agente es de aproximadamente 1 a 1. En algunas modalidades la relación en peso puede estar entre aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 a aproximadamente 1, o entre aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1 y 100 a aproximadamente 1. En algunas modalidades, la relación en peso del taxano en la composición de nanopartículas y el otro agente es menor de aproximadamente cualquiera de 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 y 1:1. en algunas modalidades, la relación en peso del taxano en la composición de nanopartículas y el otro agente es mayor de aproximadamente cualquiera de 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1. Se contemplan otras relaciones.

Las dosis requeridas para el taxano y/u otro agente pueden (aunque no necesariamente) ser menores que las que se requieren normalmente cuando cada agente se administra solo. Así, en algunas modalidades, se administra una cantidad subterapéutica del medicamento en la composición de nanopartículas y/o el otro agente. Los términos "cantidad subterapéutica" o "concentración subterapéutica" se refiere a una cantidad que es menor que la cantidad terapéutica, es decir, menor que una cantidad utilizada habitualmente cuando el medicamento en la composición de nanopartículas y/o el otro agente se administran solos. La reducción se puede reflejar en términos de la cantidad administrada en una administración dada y/o la cantidad administrada durante un período de tiempo dado (frecuencia reducida) .

En algunas modalidades, se administra suficiente agente quimioterapéutico de manera que permite la reducción de la dosis normal del medicamento en la composición de nanopartículas que se requiere para llevar a cabo el mismo grado de tratamiento en por lo menos aproximadamente cualquiera de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o más. En algunas modalidades se administra suficiente medicamento en la composición de nanopartículas de manera que permite la reducción de la dosis normal del otro agente que se requiere para llevar el mismo grado de tratamiento en por lo menos aproximadamente cualquiera de 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% o más.

En algunas modalidades, la dosis tanto del taxano en la composición de nanopartículas como del otro agente se reducen en comparación con la dosis normal correspondiente de cada uno cuando se administran solos. En algunas modalidades, tanto el taxano en la composición de nanopartículas como el otro agente se administran a una concentración subterapéutica, es decir, reducida, en algunas modalidades, la dosis de la composición de nanopartículas y/o el otro agente es sustancialmente menor que la dosis tóxica máxima (MTD) establecida. Por ejemplo, la dosis de la composición de nanopartículas y/o el otro agente es menor de aproximadamente 50%, 40%, 30%, 20% o 10% de la MTD.

Se puede utilizar una combinación de las configuraciones de administración descritas en la presente.

Los métodos de tratamiento conjunto descritos en la presente se pueden llevar a la práctica solos o junto con otro tratamiento, tal como quimioterapia, radioterapia, cirugía, terapia con hormonas, xenoterapia, inmunoterapia, quimioinmunoterapia, terapia basada en la arteria hepática, crioterapia, terapia por ultrasonido, transplante de hígado, terapia de extirpación local, terapia de extirpación por radiofrecuencia, terapia fotodinámica y similares. Adicionalmente, una persona que se encuentra en un riesgo mayor de desarrollar el HCC puede recibir tratamientos para inhibir y/o retrasar el desarrollo de la enfermedad.

El otro agente descrito en la presente se puede administrar a un individuo (tal como un humano) por diversas vías, por ejemplo por vía parenteral que incluye las vías intravenosa, intraarterial , intraperitoneal , intrapulmonar, oral, por inhalación, intravesicular, intramuscular, intratraqueal , subcutánea, intraocular, intratecal o transdérmica . En algunas modalidades, el otro agente se administra por vía intravenosa. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas se administra oralmente.

La frecuencia de dosificación del otro agente puede ser la misma o diferente a la de la composición de nanopartículas. Las frecuencias ejemplares se proporcionan en lo anterior. Como un ejemplo adicional, el otro agente se puede administrar tres veces al día, dos veces al día, diariamente, 6 veces a la semana, 5 veces a la semana, 4 veces a la semana, 3 veces a la semana, dos veces a la semana, semanalmente . En algunas modalidades, el otro agente se administra dos veces al día o tres veces al día. Las cantidades ejemplares del otro agente incluyen, pero no se limitan a cualquiera de los siguientes intervalos: aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5 mg, aproximadamente 5 a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 75 mg, aproximadamente 50 a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 75 a a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 125 mg, aproximadamente 125 a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 a aproximadamente 175 mg, aproximadamente 175 a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 a aproximadamente 225 mg, aproximadamente 225 a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 300 a aproximadamente 350 mg, aproximadamente 350 a aproximadamente 400 mg, aproximadamente 400 a aproximadamente 450 mg o aproximadamente 450 a aproximadamente 500 mg. Por ejemplo, el otro agente se puede administrar en una dosis de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (que incluye, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg) . Por ejemplo, en algunas modalidades, el inhibidor de STMN1 se administra a aproximadamente 1-100 mg/kg (que incluye, por ej emplo, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 60 mg/kg, 70 mg/kg, 80 mg/kg), cada dos días por cinco veces.

En algunas modalidades, la cantidad eficaz de taxano en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 45 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 y la cantidad eficaz del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (que incluye, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad eficaz de taxano en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 y la cantidad eficaz del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (que incluye, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad eficaz de taxano en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 300 mg/m2 y la cantidad eficaz del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (que incluye, por ej emplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad eficaz del taxano en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 150 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 y la cantidad eficaz del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (que incluye, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 2C ) mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad eficaz de taxano en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 80 mg/m2 a aproximadamente 150 mg/m2 y la cantidad eficaz del otro agente es de aproximadamente 1 img/kg a aproximadamente 200 mg/kg (que incluye, por ej emplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg) En algunas modalidades. la cantidad eficaz de taxano (por ejemplo, paclitaxel) en la composición de nanopartículas es de aproximadamente 100 mg/m . En algunas modalidades, la cantidad eficaz de taxano en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 170 mg/m2 y aproximadamente 200 mg/m2 y la cantidad eficaz del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (que incluye, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg) . En algunas modalidades, la cantidad eficaz de taxano en la composición de nanopartículas está entre aproximadamente 200 mg/m2 a aproximadamente 350 mg/m2 y la cantidad eficaz del otro agente es de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg (que incluye, por ejemplo, aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg a aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg a aproximadamente 120 mg/kg, aproximadamente 120 mg/kg a aproximadamente 140 mg/kg, aproximadamente 140 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg) En algunas modalidades, la cantidad eficaz de taxano (por ejemplo, paclitaxel, en la composición de nanopartículas es de aproximadamente 260 mg/m2. En algunas modalidades de cualquiera de los métodos anteriores, la cantidad eficaz del otro agente es de aproximadamente 20-30 mg/kg, aproximadamente 30-40 mg/kg, aproximadamente 40-50 mg, aproximadamente 50-60 mg/kg, aproximadamente 60-70 mg/kg, aproximadamente 70-80 mg/kg, aproximadamente 80-100 mg/kg o aproximadamente 100-120 mg/kg.

En algunas modalidades, las dosis apropiadas de los otros agentes son aproximadamente aquellas ya utilizadas en tratamientos clínicos en donde el otro agente se administra solo o en combinación con otros agentes.

COMPOSICIONES DE NANOPARTICULAS Las composiciones de nanopartículas descritas en la presente comprenden nanopartículas que comprenden (en diversas modalidades que consisten esencialmente de) un taxano (tal como paclitaxel) y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . Las nanopartículas de medicamentos escasamente hidrosolubles (tales como taxano) se han descrito, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579 y 7,820,788 y también en la publicación de patentes de E.U.A. Nos. 2006/0263434 y 2007/0082838; la solicitud de patente PCT O08/137148, cada una de las cuales se incorpora como referencia en su totalidad.

En algunas modalidades, la composición comprende nanopartículas con un promedio o media de diámetro no mayor de aproximadamente 1000 nanómetros (nm) tal como no mayor de aproximadamente cualquiera de 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 y 100 nm. En algunas modalidades, el promedio o media de diámetro de las nanopartículas es no mayor de aproximadamente 200 nm. En algunas modalidades, el promedio o media de diámetro de las nanopartículas es no mayor de aproximadamente 150 nm. En algunas modalidades, el promedio o media de diámetro de las nanopartículas es no mayor de aproximadamente 100 nm. En algunas modalidades, el promedio o media de diámetro de las nanopartículas es de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm. En algunas modalidades, el promedio o media de diámetro de las nanopartículas es de aproximadamente 40 a aproximadamente 200 nm. En algunas modalidades, las nanopartículas son esterilizables por filtración .

En algunas modalidades, las nanopartículas en la composición descrita en la presente tienen un diámetro promedio de no mayor de aproximadamente 20 nm, que incluye, por ejemplo, no mayor de aproximadamente cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 ó 60 nm. En algunas modalidades, por lo menos aproximadamente 50% (por ejemplo, por lo menos aproximadamente cualquiera de 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ó 99%) de las nanopartículas en la composición tienen un diámetro no mayor de aproximadamente 200 nm, que incluye, por ejemplo, no mayor de aproximadamente cualquiera de 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 ó 60 nm. En algunas modalidades, por lo menos aproximadamente 50% (por ejemplo, por lo menos cualquiera de 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ó 99%) de las nanopartículas en la composición se encuentran dentro del intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 400 nm, que incluye, por ejemplo, aproximadamente 20 a aproximadamente 200 nm, aproximadamente 40 a aproximadamente 200 nm, aproximadamente 30 a aproximadamente 180 nm, y cualquiera de aproximadamente 40 a aproximadamente 150, aproximadamente 50 a aproximadamente 120, y aproximadamente 60 a aproximadamente 100 nm.

En algunas modalidades, la albúmina tiene grupos sulfhidrilo que pueden formar enlaces disulfuro. En algunas modalidades, por lo menos aproximadamente 5% (que incluye, por ejemplo, por lo menos aproximadamente cualquiera de 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% o 90%) de la albúmina en la porción de nanopartículas de la composición está reticulada (por ejemplo, reticulada a través de uno o más enlaces disulfuro) .

En algunas modalidades, las nanopartículas comprenden el taxano (tal como paclitaxel) recubierto con una albúmina (por ejemplo, albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, la composición comprende un taxano en formas tanto de nanopartículas como que no son nanopartículas (por ejemplo, en forma de soluciones de paclitaxel o en forma de complejos solubles de albúmina/nanopartículas) , en donde por lo menos aproximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ó 99% de taxano en la composición está en forma de nanopartículas. En algunas modalidades, el taxano en las nanopartículas constituye más de aproximadamente cualquiera de 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ó 99% de las nanopartículas en peso. En algunas modalidades, las nanopartículas tienen una matriz no polimérica. En algunas modalidades, las nanopartículas comprenden un núcleo de un taxano que está sustancialmente libre de materiales poliméricos (tal como una matriz polimérica) .

En algunas modalidades, la composición comprende albúmina tanto en porciones de nanopartículas como que no son nanopartículas de la composición, en donde por lo menos aproximadamente cualquiera de 50, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ó 99% de la albúmina en la composición está en la porción que no son partículas de la composición.

En algunas modalidades, la relación en peso de albúmina (tal como albúmina sérica humana) y un taxano en la composición de nanopartículas es de aproximadamente 18:1 o menor, tal como aproximadamente 15:1 o menor, por ejemplo, aproximadamente 10:1 o menor. En algunas modalidades, la relación en peso de albúmina (tal como albúmina sérica humana) y taxano en la composición se encuentra dentro del intervalo de cualquiera de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 13:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 10:1. En algunas modalidades, la relación en peso de la albúmina y el taxano en la porción de nanopartículas de la composición es aproximadamente cualquiera de 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 o menor. En algunas modalidades, la relación en peso de la albúmina (tal como albúmina sérica humana) y el taxano en la composición en cualquiera de lo siguiente: aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:1: a aproximadamente 9:1, 1:1: a aproximadamente 8:1, 1:1: a aproximadamente 7:1, 1:1: a aproximadamente 6:1, 1:1: a aproximadamente 5:1, 1:1: a aproximadamente 4:1, 1:1: a aproximadamente 3:1, 1:1: a aproximadamente 2:1, 1:1: a aproximadamente 1:1.

En algunas modalidades, la composición de nanopartículas comprende una o más de las características anteriores .

Las nanopartículas descritas en esta invención pueden estar presentes en una formulación seca (tal como composición liofilizada) o suspendidas en un medio biocompatible . Los medios biocompatibles adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, medio acuoso amortiguado, solución salina, solución salina amortiguada, soluciones de aminoácidos opcionalmente amortiguadas, soluciones de proteínas opcionalmente amortiguadas, soluciones de azúcares opcionalmente amortiguadas, soluciones de vitaminas opcionalmente amortiguadas, soluciones de polímeros sintéticos opcionalmente amortiguadas, emulsiones que contienen lípidos y similares.

En algunas modalidades, el portador farmacéuticamente aceptable comprende albúmina sérica humana. La albúmina sérica humana (HSA, por sus siglas en inglés) es una proteína globular altamente soluble de Mr 65 K y consiste de 585 aminoácidos. HSA es la proteína más abundante en plasma y constituye 70-80% de la presión osmótica coloidal del plasma humano. La secuencia de aminoácidos de HSA - - contiene un total de 17 puentes disulfuro, un tiol libre (Cys 34) y un triptofano único (Trp 214) . El uso intravenoso de solución de HSA ha sido indicado para la prevención y tratamiento de choque hipovolúmico (véase, por ejemplo, Tullís, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)) y Houser et al., ¦Surgery, Gyncology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)) y junto con la transfusión de intercambio en el tratamiento de hiperbilirrubinemia neonatal (véase, por ejemplo, Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120 (1980)). Se contemplan otras albúminas tales como albúmina sérica bovina. El uso de las albúminas no no humanas puede ser apropiado, por ejemplo, en el contexto de uso de estas composiciones en mamíferos no humanos tales como en el uso veterinario (que incluye mascotas domésticas y contexto agrícola.

La albúmina sérica humana (HSA) tiene múltiples sitios de unión hidrofóbicos (un total de ocho para ácidos grasos, un ligando endógeno para HSA) y se une a un conjunto diverso de taxanos, especialmente compuestos hidrofóbicos neutros y cargados negativamente (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). Se han propuesto dos sitios de unión por alta afinidad en los subdominios IIA y IIIA de HSA, los cuales son receptáculos hidrofóbicos altamente agrandados con residuos cargados de lisina y arginina cerca de la superficie los cuales funcionan como puntos de unión para características de ligando polar (véase, por ejemplo, Fehske et al., Biochem. Pharmacol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan, Med. Bull , 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat . Struct . Biol . , 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng. , 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), y Cárter et al., Adv. Protein. Chem. , 45, 153-203 (1994)) . Se ha demostrado que paclitaxel y propofol unen HSA (véase, por ejemplo Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochi . Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995) y Garrido et al., Rev. Esp. Anestetiol. Reanim. , 41, 308-12 (1994). Además, se ha demostrado que docetaxel se une a proteínas de plasma humano (véase, por ejemplo, Urien et al., Invest . New Drugs, 14 (b) , 147-51 (1996) ) .

La albúmina (tal como albúmina sérica humana) en la composición generalmente sirve como un portador para el taxano, es decir, la albúmina en la composición vuelve al taxano más fácil de suspender en un medio acuoso o ayuda a mantener la suspensión en comparación con las composiciones que no comprenden una albúmina . Esto puede evitar el uso de solventes tóxicos (o tensioactivos) para solubilizar el taxano y de esta manera puede reducir uno o más efectos secundarios de la administración del taxano en un individuo (tal como un humano). Así, en algunas modalidades, la composición que se describe en la presente está sustancialmente libre (por ejemplo libre) de tensioactivos tal como Cremophor (que incluye Cremophor ELMR (BASF) ) . En algunas modalidades, la composición de nanopartículas está sustancialmente libre (tal como libre) de tensioactivos. Una composición está "sustancialmente libre de Cremophor" o (sustancialmente libre de tensioactivo" si la cantidad de Cremophor o tensioactivo en la composición no es suficiente para provocar uno o más efectos secundarios en un individuo cuando la composición de nanopartículas se administra al individuo. En algunas modalidades, la composición de nanopartículas contiene menos de aproximadamente cualquiera de 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5% o 1% de solvente orgánico de tensioactivo .

La cantidad de albúmina en la composición descrita en la presente variará dependiendo de otros componentes en la composición. En algunas modalidades, la composición comprende una albúmina en una cantidad que es suficiente para estabilizar el taxano en una suspensión acuosa, por ejemplo, en forma de una suspensión coloidal estable (tal como una suspensión estable de nanopartículas) . En algunas modalidades, la albúmina está en una cantidad que reduce la tasa de sedimentación del taxano en un medio acuoso. Para composiciones que contienen partículas, la cantidad de la albúmina también depende del tamaño y densidad de las - nanopartículas del taxano.

Un taxano es "estabilizado" en una suspensión acuosa si permanece suspendido en un medio acuoso (por ejemplo sin precipitación o sedimentación visible) por un período de tiempo extendido, por ejemplo, por lo menos aproximadamente cualquiera de 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 ó 72 horas. La suspensión de manera general, pero no necesariamente, es adecuada para administración a un individuo (tal como un humano) . La estabilidad de la suspensión generalmente (aunque no necesariamente) se evalúa a la temperatura de almacenamiento (tal como la temperatura ambiente (tal como 20-25°C) o condiciones refrigeradas (tal como 4°C)). Por ejemplo, una suspensión es estable a una temperatura de almacenamiento si no presenta floculación o aglomeración de partículas visibles a simple vista o cuando se observa bajo el microscopio óptico a 1000 tiempos, a aproximadamente quince minutos después de la preparación de la suspensión. La estabilidad también se puede evaluar bajo condiciones de prueba aceleradas tal como una temperatura que es mayor de aproximadamente 40 °C.

En algunas modalidades, la albúmina está presente en una cantidad que es suficiente para estabilizar el taxano en una suspensión acuosa en cierta concentración. Por ejemplo, la concentración del taxano en la composición es de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 100 mg/ml, que incluye, por ejemplo, cualquiera de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/ml, aproximadamente 0.1 a aproximadamente 20 mg/ml, aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/ml, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml, aproximadamente 4 a aproximadamente 6 mg/ml, aproximadamente 5 mg/ml. En algunas modalidades, la concentración del taxano es por lo menos aproximadamente cualquiera de 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml y 50 mg/ml. En algunas modalidades, la albúmina está presente en una cantidad que evita el uso de tensioactivos (tal como Cremophor) de manera que la composición está libre o sustancialmente libre de tensioactivo (tal como Cromophor) .

En algunas modalidades, la composición en forma líquida, comprende de aproximadamente 0.1% a aproximadamente 50% (p/v) (por ejemplo, aproximadamente 0.5% (p/v) , aproximadamente 5% (p/v) , aproximadamente 10% (p/v) , aproximadamente 15% (p/v) , aproximadamente 20% (p/v) , aproximadamente 30% (p/v) , aproximadamente 40% (p/v) o aproximadamente 50% (p/v)) de albúmina. En algunas modalidades, la composición, en forma líquida, comprende aproximadamente 0.5% a aproximadamente 5% (p/v) de albúmina.

En algunas modalidades, la relación en peso de albúmina, por ejemplo, albúmina respecto a taxano en la composición de nanopartículas es tal que una cantidad suficiente de taxano se une a, o es transpuesta por la célula. Aunque la relación en peso de albúmina respecto a taxano deberá ser optimizada para diferentes combinaciones de albúmina y taxano, generalmente la relación en peso de albúmina, por ejemplo albúmina respecto a taxano (p/p) es de aproximadamente 0.01:1 a aproximadamente 100:1, aproximadamente 0.02:1 a aproximadamente 50:1, aproximadamente 0.05:1 a aproximadamente 20:1, aproximadamente 0.1:1 a aproximadamente 20:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 2:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 3:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 4:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 5:1 a aproximadamente 9:1 o aproximadamente 9:1. En algunas modalidades, la relación en peso de albúmina respecto a taxano es de aproximadamente cualquiera de 18:1 o menos, 15:1 o menos, 14:1 o menos, 13:1 o menos, 12:1 o menos, 11:1 o menos, 10:1 o menos, 9:1 o menos, 8:1 o menos, 7:1 o menos, 6:1 o menos, 5:1 o menos, 4:1 o menos y 3:1 o menos. En algunas modalidades, la relación en peso de la albúmina (tal como albúmina sérica humana) respecto al taxano en la composición es cualquiera de las siguientes: aproximadamente 1:1 a aproximadamente 18:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 15:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 12:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 10:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 9:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 8:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 7:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 6:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 5:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 4:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 3:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:1.

En algunas modalidades, la albúmina permite que la composición sea administrada a un individuo (tal como un humano) sin efectos secundarios significativos. En algunas modalidades, la albúmina (tal como albúmina sérica humana) está en una cantidad que es eficaz para reducir uno o más efectos secundarios de la administración del taxano a un humano. El término "reducir uno o más efectos secundarios de la administración al taxano" se refiere a la reducción, alivio, eliminación o evitar uno o más efectos no deseados causados por el taxano así como efectos secundarios causados por vehículos de suministro (tales como solventes que vuelven a los taxanos adecuados para inyección) utilizados para suministrar el taxano. Los efectos secundarios incluyen, por ejemplo, mielosupresión, neurotoxicidad, hipersensibilidad, inflamación, irritación venosa, flebitis, dolor, irritación de la piel, neuropatía periférica, fiebre neutropénica , - - reacción anafiláctica, trombosis venosa, extravasación y combinaciones de los mismos. No obstante, estos efectos secundarios son simplemente ejemplares y se pueden reducir otros efectos secundarios o combinaciones de efectos secundarios asociados con los taxanos.

En algunas modalidades, la composición de nanopartículas comprende AbraxaneMR (iVaj-paclitaxel ) . En algunas modalidades, la composición de nanopartículas es AbraxaneMR (Nab-paclitaxel ) . AbraxaneMR es una formulación de paclitaxel estabilizada por albúmina humana USP, la cual se puede dispersar en solución fisiológica inyectable directamente. Cuando se dispersa en un medio acuoso adecuado tal como una inyección de cloruro de sodio 0.9% o inyección de dextrosa 5%, AbraxaneMR forma una suspensión coloidal estable de paclitaxel. La media de tamaño de partícula de las nanopartículas en la suspensión coloidal es de aproximadamente 130 nanómetros. Puesto que HSA es libremente soluble en agua, Abraxane se puede reconstituir en una amplia gama de concentraciones que varía desde diluido (0.1 mg/ml de paclitaxel) a concentrado (20 mg/ml de paclitaxel) que incluye, por ejemplo, aproximadamente 2 mg/ml a aproximadamente 8 mg/ml , o aproximadamente 5 mg/ml .

Los métodos de elaboración de composiciones de nanopartícula son bien conocidos en el ámbito. Por ejemplo, las nanopartículas que contienen taxanos (tales como - paclitaxel) y albúmina (tales como albúmina sérica humana) se pueden preparar bajo condiciones de fuerzas de alto cizallamiento (por ejemplo sonicación, homogeneización a alta presión o similares) . Estos métodos se describen, por ejemplo, en las patentes de E.U.A. Nos. 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868; 6,537,579 y 7,820,788 y también en las publicaciones de patentes de E.U.A. Nos. 2007/0082838, 2006/0263434 y la solicitud PCT WO08/137148.

Brevemente, el taxano (tal como paclitaxel) se disuelve en un solvente orgánico y la solución se puede agregar a una solución de albúmina. La mezcla se somete a homogeneización a alta presión. El solvente orgánico después se puede separar por evaporación. La dispersión que se obtiene se puede liofilizar adicionalmente . El solvente orgánico adecuado incluye, por ejemplo, cetonas, ésteres, éteres, solventes clorados y otros solventes conocidos en el ámbito. Por ejemplo, el solvente orgánico puede ser cloruro de metileno o cloroformo/etanol (por ejemplo, con una relación de 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 ó 9:1).

OTROS COMPONENTES EN LAS COMPOSICIONES DE NANOPARTICULAS Las nanopartículas que aquí se describen pueden presentarse en una composición que incluye otros agentes, excipientes o estabilizantes. Por ejemplo, para incrementar la estabilidad al aumentar el potencial zeta negativo de - - nanopartículas , se pueden agregar uno o más componentes cargados negativamente. Los componentes cargados negativamente incluyen, pero no se limitan a sales biliares de ácidos biliares que consisten de ácido glicocólico, ácido cólico, ácido quenodesoxicólico, ácido taurocólico, ácido glicoquenodesoxicólico, ácido tauroquenodesoxicólico, ácido litocólico, ácido ursodesoxicólico, ácido deshidrocólico y otros; los fosfolípidos incluyen fosfolípidos basados en lecitina (yema de huevo) los cuales incluyen las siguientes fosfatadilcolinas : palmitoiloleoilfosfatidilcolina, palmitoillinoleoilfosfatidiIcolina, estearoil-linoleoilfosfatidilcolina, estearoiloleoilfosfatidilcolina, estearoilaraquidoilfosfatidilcolina y dipalmitoil-fosfatidilcolina . Otros fosfolípidos incluyen L-a-dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC, por sus siglas en inglés) , dioleoilfosf tidilcolina (DOPC, por sus siglas en inglés) , diestearoilfosfatidilcolina (DSPC, por sus siglas en inglés) , fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC, por sus siglas en inglés) y otros compuestos relacionados. Los tensioactivos o emulsificantes cargados negativamente también son adecuados como aditivos, por ejemplo, colesteril sulfato de sodio y similares .

En algunas modalidades, la composición es adecuada para administración a un humano. En algunas modalidades, la composición es adecuada para administración a un mamífero tal - - como, en el contexto veterinario, mascotas domésticas y animales agrícolas. Existe una amplia variedad de formulaciones adecuadas para la composición de nanopartículas (véanse, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos. 5,916,596; 6,096,331 y 7,820,788). Las siguientes formulaciones y métodos son solo ejemplares y de ninguna manera son limitantes. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden consistir de: (a) soluciones líquidas, tal como una cantidad eficaz de un compuesto disuelto en diluyentes, tal como agua, solución salina o jugo de naranja, (b) cápsulas, saquitos o tabletas, cada uno con una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como sólidos o gránulos, (c) suspensiones en un líquido apropiado, y (d) emusiones adecuadas. Las formas de tableta pueden incluir uno o más de lactosa, manitol, almidón de maíz, almidón de papa, celulosa microcristalina, goma acacia, gelatina, dióxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, talco, estearato de magnesio, ácido esteárico y otros excipientes, colorantes, diluyentes, agentes amortiguadores, agentes humectantes, conservadores, agentes saborizantes y excipientes farmacológicamente compatibles. Las formas de gragea pueden comprender el ingrediente activo en un sabor, habitualmente sacarosa y goma acacia o goma de tragacanto, así como pastillas que comprenden al ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma acacia, emulsiones, geles y similares que contienen, además del ingrediente activo, tales excipientes son conocidos en el ámbito.

Los ejemplos de portadores, excipientes y diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, solución salina, jarabe, metilcelulosa, metil- y propilhidroxibenzoatos , talco, estearato de magnesio, y aceite mineral. Las formulaciones adicionalmente pueden incluir agentes lubricantes, agentes humectanes, agentes emulsificantes y que mejoren la suspensión, agentes conservadores, agentes edulcorantes o agentes saborizantes .

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral incluyen, soluciones acuosas y no acuosas, soluciones para inyección estéril isotónicas las cuales puede contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos y solutos que vuelven a la formulación compatible con la sangre para el receptor destilado, y las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes que mejoren la suspensión, solubilizantes , agentes espesantes, estabilizantes y conservadores. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitaria o dosis múltiples tales como ampolletas y frascos y se pueden almacenar en una condición (liofilizada) que requiere únicamente la adición del excipiente líquido estéril, por ejemplo, agua para inyecciones, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensión para inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos estériles, gránulos y tabletas de las clases descritas previamente. Se prefieren las formulaciones inyectables.

En algunas modalidades, la composición se formula para tener un intervalo de pH de aproximadamente 4.5 a aproximadamente 9.0, que incluye, por ejemplo, intervalos de pH de cualquiera de aproximadamente 5.0 a aproximadamente 8.0, aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.5 y aproximadamente 6.5 a aproximadamente 7.0. En algunas modalidades, el pH de la composición se formula en no menos de aproximadamente 6, que incluye, por ejemplo, no menos de aproximadamente cualquiera de 6.5, 7 u 8 (tal como aproximadamente 8) . La composición también se puede elaborar para que sea isotónica con la sangre mediante la adición de un modificador de tonicidad adecuado tal como glicerol.

KITS, MEDICINAS Y COMPOSICIONES La invención también proporciona kits, medicinas, composiciones y formas de dosificación unitaria para uso en cualquiera de los métodos que aquí se describen.

Los kits de la invención incluyen uno o más contenedores que comprenden composiciones de nanopartículas que contienen taxano (o formas de dosificación unitaria y/o artículos de manufactura) y/u otro agente (tal como los agentes que aquí se describen) y en algunas modalidades, comprende además instrucciones para uso de acuerdo con cualquiera de los métodos que aquí se describen. El kit puede comprender además una descripción de selección de individuos adecuados para tratamiento. Las instrucciones suministradas en los kits de la invención típicamente son instrucciones escritas sobre una etiqueta o un inserto del empaque (por ejemplo una hoja de papel incluida en el kit), pero también son aceptables instrucciones legibles por una máquina (por ejemplo, instrucciones transportadas sobre un disco de almacenamiento magnético u óptico) .

Por ejemplo, en algunas modalidades, el kit comprende a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) y b) instrucciones para administrar la composición de nanopartículas para tratamiento de HCC. En algunas modalidades, el kit comprende: a) una composición que comprenden nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades, el kit comprende a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) y b) instrucciones para administrar la composición de nanopartículas para tratamiento de HCC. En algunas modalidades, el kit comprende a) una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana), b) una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos , y c) instrucciones para administrar la composición de nanopartículas y los otros agentes para el tratamiento de HCC. Las nanopartículas y los otros agentes pueden estar presentes en recipientes separados o en un recipiente único. Por ejemplo, el kit puede comprender una composición distinta o dos o más composiciones en donde una composición comprende nanopartículas y una composición comprende otro agente .

Los kits de la invención están en un empaque adecuado. Los empaques adecuados incluyen, pero no se limitan a frascos, botellas, tarros, empaques flexibles (por ejemplo bolsas de Mylar o plástico selladas) y similares. Opcionalmente, los kits pueden proporcionar componentes adicionales tales como amortiguadores e información interpretativa. La presente solicitud por lo tanto también proporciona artículos de manufactura los cuales incluyen frascos (tales como frascos sellados) botellas, tarros, empaques flexibles y similares.

Las instrucciones en relación al uso de las composiciones de nanopartículas generalmente incluyen información respecto a la dosificación, protocolo de dosificación y vía de administración para el tratamiento destinado. Los contenedores pueden ser dosis unitarias, empaques a granel (por ejemplo, empaques que contienen dosis múltiples) o dosis subunitarias . Por ejemplo, los kits se pueden proporcionar para que contengan dosificaciones suficientes del taxano (tal como taxano) como se describe en la presente para proporcionar un tratamiento eficaz a un individuo por un período prolongado tal como cualquiera de una semana, 8 días, 9 días, 10 días, 11 días, 12 días, 13 días, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 6 semanas, 8 semanas, 3 meses, 4 meses, 5 meses, 7 meses, 8 meses, 9 meses o más. Los kits también pueden incluir dosis unitarias múltiples del taxano y composiciones farmacéuticas e instrucciones para uso y empacado en cantidades suficientes para almacenamiento y uso en farmacias, por ejemplo farmacias hospitalarias y farmacias de elaboración de compuestos.

También se proporcionan medicinas, composiciones y formas de dosificación unitarias útiles para los métodos que aquí se describen. En algunas modalidades, se proporciona una medicina (o composición) para uso en el tratamiento de HCC, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) . En algunas modalidades, se proporciona una medicina (o una composición o una forma de dosificación unitaria) para uso en el tratamiento de HCC junto con otro agente, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) , en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos . En algunas modalidades, se proporciona una medicina (o composición o forma de dosificación unitaria) para uso en el tratamiento de HCC, que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina (tal como albúmina sérica humana) y por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos .

Los expertos en la técnica reconocerán que son posibles varias modalidades dentro del alcance y espíritu de esta invención. La invención ahora se describirá con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes. Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invención pero, por supuesto, no deben considerarse de modo alguno como limitantes en cuanto a su ámbito.

EJEMPLOS EJEMPLO 1. EVALUACION DE LA EFICACIA DE NANOPARTICULA (Nab- paclitaxel) EN MODELOS DE CARCINOMA HEPATOCELULAR (HCC) in vitro e in vivo Este ejemplo demuestra la actividad de Nab-paclitaxel en modelos de HCC in vitro e in vivo.

MATERIALES Y METODOS EXPRESION DE ELABORACION DE PERFIL Y ANALISIS INFORMATICO El perfilado de la expresión de genes en 43 tumores HCC pareados e hígados sin tumor adyacentes se realizó de acuerdo con el método de Wong N. et al., Clinical Cáncer Research 11:1319-26 (2005). La información demográfica de los casos estudiados se muestran en la tabla 1. El ARN de hígado normal de tres individuos se acumuló y se utilizó como control de referencia en el arreglo de hibridación (Ambion, Austin, TX; Clontech Laboratory Inc., Palo Alto CA; and Strategene, La Jolla, California) . Brevemente, el ARN sometido a transcripción inversa de una muestra de prueba y el acumulado de hígado normal se marcaron de modo diferencial con Cy5-dCTP o Cy3-dCTP fluorescentes. Los ADNc marcados se cohibridizaron sobre arreglos de ADNc 19K (Ontario Cáncer Institute, Canadá) . Las señales hibridizadas captadas por Sean Array 5000 (Packard BioScience, Reino Unido) se analizaron por GenePix Pro4.0 (Axon, CA) . Los resultados de puntos duplicados y los experimentos de barrido de teñido se promediaron y la relación de intensidad normalizada para cada transcrito se sometió a análisis informático para determinar los genes que influyen involucrados en la transformación de HCC maligno.

- - TABLA 1 INFORMACION DEMOGRAFICA DE 43 PACIENTES CON HCC ESTUDIADOS MEDIANTE PERFILADO DE EXPRESION DE GENES Pacientes con HCC (n = 43) Sexo Masculino 81.4%) Femenino 18.6% Edad Mediana (cuartiles) 50-67) HBsAg Positivo 93.0%) Negativo 7.0%) Cirrosis hepática subyacente Presente 86.0%) Ausente 14.0%) Clasificación AJCC Etapa TI 14.0%) Etapa T2 53.5%) Etapa T3 23.3%) Etapa T4 9.3%) Número de lesiones en la pre Única 62.8%) Múltiples 37.2%) realizó un análisis paramétrico y no paramétrico - - combinado sobre los perfiles de microarreglo obtenidos. La significancia estadística (valor P) para cada gen se calculó en base en una permutación pareada de prueba de t utilizando Significant Analysis for Microarray (SAM) y la prueba de clasificación con signo de Wilcoxon pareada. La corrección para prueba de hipótesis múltiple también se llevó a cabo utilizando el análisis de Bonferonni o la tasa de descubrimiento falso. Con el fin de establecer la significancia de un gen, se promedio el valor P combinado de SAM y Wilcoxon, y se clasificó para precedencia por establecimiento de intervalos. Los genes que se clasificaron por intervalos como en el 5% percentil más alto (a _>1.8 veces la mediana por regulación por aumento o disminución) se seleccionó y se sometió adicionalmente a análisis de ontología funcional por el Ingenuity Pathway Analysis (IPA; red mundial en ingenuity.com) .

CULTIVO CELULAR Y MEDICAMENTOS DE TAXANO Las líneas de células cancerosas de hígado humano Hep3B y SK-HEPl adquiridas de ATCC se cultivaron en medio de Eagle modificado por Dulbecco con Glutamax-1 (Gibco-BRL, Grand Insland, NY, USA) , suplementado con suero bovino fetal 10%. Se cultivó HKC1-9 (como se describe en Chan K.Y.Y. et al., Modern Pathology 19:1546-54 (2006)) en medio AIMV (Gibbco-BRL) suplementado con L-glutamina 1% y suero bovino fetal 10%. Todas las células se cultivaron bajo una atmósfera humidificada de C02 5% a 37°C.

La doxorrubicina se obtuvo de EBEWE Pharma Ges (Unterach, Austria) y se almacenó en una concentración de 2 mg/ml a 4°C. Se obtuvo paclitaxel (TaxolMR) de Bristol-Myers Squibb (Princeton, NJ, USA) y se almacenó en una concentración de 6 mg/ml en 527 mg de Cremophor El purificado y 49.7% de alcohol deshidratado a -20°C. Se obtuvo docetaxel (TaxotereMR) de Aventis Pharma SA (Paris, Francia) y se almacenó a una concentración de 10 mg/ml en 13%, p/p, de etanol a 4°C. Se utilizó albúmina en nanopartículas-unida (Nab) -paclitaxel (Nab-paclitaxel ) en este experimento. Cada frasco de Nab-paclitaxel suministrado contiene 100 mg de paclitaxel, estabilizado en 900 mg de albúmina. Al reconstituir, 20 mi de PBS se agregan para proporcionar una concentración concentrada de 5 mg/ml de Nab-paclitaxel y se almacenó a -20°C hasta su uso.

ANALISIS DE VIABILIDAD DE CELULAS La viabilidad de células se midió por el análisis MTT. Las células crecieron en placas de 96 pozos a una densidad de 3000 células por pozo y se trataron con medicamentos o con transfección por ARNsi, según se indica. Se probaron paclitaxel, docetaxel y Nab-paclitaxel a diferentes concentraciones que varían de 0 a 40 ug/ml durante 48 h, mientras que la doxorrubicina se probó en una concentración que varía de 0 a 150 pg/ml durante 48 h. El - - formazano formado se mide a 570 nm y la viabilidad celular se expresa como porcentaje de absorbancia máxima a partir de 5 duplicados en 3 experimentos independientes. La concentración de medicamento que inhibe la supervivencia celular en 50% (CI50) se determinó a partir de las curvas de supervivencia celular .

ANALISIS DE INMÜNOFLUORESCENCIA Las células sembradas en placas sobre cubreobjetos de vidrio de 18x18 mm estériles se permitió que se adhirieran durante 24 horas antes del tratamiento con 5 ng/ml de Nab-paclitaxel o medio, durante otras 24 h. Las células se fijaron en paraformaldehído 4% y después se incubaron con anti- -tubulina (Zymed, Invitrogen) a una dilución 1:100. Un anticuerpo secundario Alexa-598 acoplado a inmunoglobulina anti -ratón (Molecular Probes, Eugene, OR, USA) se aplicó a una dilución 1:200. Los núcleos celulares se sometieron a tinción contrastante en DAPI (Molecular Probes) y se examinaron en un microscopio de fluorescencia (Nikon EFD-3, Japón) . El análisis de imagen posterior a la captación y el procesamiento de los apilados de imágenes se realizó utilizando el programa AnalySIS.

ANALISIS DE CITOMETRIA DE FLUJO DE CICLO CELULAR La distribución de ciclo celular se midió después de exposición a diferentes concentraciones de Nab-paclitaxel. Después de 12 h, todas las células que incluyen células separadas se cosecharon y fijaron en etanol 70% a 4°C durante la noche. Las células fijadas se incubaron con ribonucleasa A y yoduro de propidio antes del análisis citométrico de flujo (BD FACSCaliburMR, Becton Dickinson) . El valor promedio de las fases G0-Gi, S y G2-M se calcularon a partir de 2 experimentos independientes .

ANALISIS TUNEL El análisis TUNEL se lleva a cabo de acuerdo con los procedimientos de In-Situ Cell Death Detection Kit (Roche Applied Science, Mannheim, Alemania) . Brevemente, las células tratadas con concentraciones diferentes de Nab-paclitaxel se fijan e incuban con mezcla de reacción TUNEL durante 1 h a 37 °C. Los núcleos de las células se someten a tinción contrastante en DAPI y se examinan por microscopio de fluorescencia (Nikon EFD-3, Japón). Se calcula el porcentaje de células apoptósicas en base en por lo menos cuatro campos seleccionados aleatoriamente, lo cual totaliza aproximadamente 200 células.

TRANSFECCION DE ARNsi Las secuencias de ARNsi incluidas en el acumulado STMN1 de siGENOME SMART (si-STMNl) y ARNsi no dirigido siCONTROL (si-en falso) . Todos los ARNsi se sintetizan químicamente como ARN de cadena doble (Dharmacon) y se introducen en líneas celulares por Lipofectamina 2000 (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) de acuerdo con las instrucciones de fabricante. Brevemente, se incuban las células con ARNsi 100 mM (si-STMNl o si-en falso) . Seis horas después de la transfección se sustituye medio por medio de crecimiento fresco. Se monitorea la expresión de STM 1 por Western Blot, lo cual indica una expresión reprimida durante por lo menos 3 días. Se aplican paclitaxel y Nab-paclitaxel a una concentración que varía de 0 a 40 yg/ml a la sexta hora después de las transíecciones con ARNsi. El análisis de MTT para viabilidad celular se lleva a cabo a 48 h y se calculan los valores CI5o- INMUNOBLOTTING Los lisados de proteína de células tratadas con Nab-paclitaxel durante 48 h y células control no tratadas se cuantifican utilizando Bradford Protein Assay (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA), Se separan cantidades iguales de lisados de proteína (30-60 pg) por SDS-PAGE y se someten a electrotransferencia a membranas de nitrocelulosa (Bio-Rad Laboratories) . Los anticuerpos primarios utilizados incluyen anti-STMNl (dilución 1:1000), anti-PARP (dilución, 1:1000) (Santa Cruz Biotechnology, Heidelberg, Alemania), anti-GAPDH (dilución 1 : 10 , 000 ) (Millipore Corporation, Bedford, MA, USA) . Después de incubación con anticuerpo secundario conjugado a peroxidasa (dilución, 1:10,000 para anti-GAPDH: 1:2000 para los otros anticuerpos primarios) (Santa Cruz) , se detectó la expresión de proteínas utilizando SuperSignal West Pico Chemiluminscent Substrate (Thermo Scientific, Rockford, IL, USA) .

MODELO DE XENOINJERO SK-HEP1/LUC+ El clon estable a luciferasa SK-HEPl se prepara por transfección de células SK-HEPl con un vector de expresión de luciferasa de luciérnaga y se selecciona con 500 yg/ml de geneticina (Gibco-BRL) durante 4 semanas. Las colonias individuales se criban para actividad bioluminiscente utilizando el generador de imágenes Xenogen IVISMR (Alameda, CA, USA) . Se utilizaron para estudios in vivo clones con expresión de luminiscencia estable.

Los ratones atímicos BALB/c macho de 6-8 semanas de edad con un peso corporal promedio de aproximadamente 20 g se anestesiaron por inyección intraperitoneal de clorhidrato de quetamina (120 mg/kg) (Fort Dodge Animal Health, Fort Dodge, IA, USA) más xilazina (6 mg/kg) (Phoenix Scientific, Inc., St . Joseph, MO, USA) . Los animales anestesiados después recibieron 5 x 106 células SK-HEPl/Luc+ suspendidos en 200 µ? de medio libre de suero por inyección subcutánea debajo del flanco dorsal. Los tratamientos de medicamentos se iniciaron en el día 14 después de la inoculación de las células tumorales . A los ratones se les dividió en 5 grupos: PBS (n=13) , Nab-paclitaxel (n = 14) , Paclitaxel (n = 9) , docetaxel (n = 9) y doxorrubicina (n = 10) . Todos los medicamentos se proporcionaron cada dos días durante cinco veces a una dosis de 35 mmol/kg. Véase Desai N. et al., Clinical Cáncer Research, 12:1317-24 (2006). El crecimiento de tumor se monitoreó dos veces a la semana mediante generación de imagen bioluminiscente in vivo y por mediciones de calibrador externo utilizando la fórmula de [ (longitud x anchura2) /2] durante 24 días. Para la generación de imagen bioluminiscente in vivo, se suministró 150 mg/kg de D-luciferina por inyección intraperitoneal y después de diez minutos de la inyección de luciferina se anestesió a los ratones con isoflurano y se midió la viabilidad de células tumorales por el generador de imagen Xenogen IVISMR.

ANALISIS ESTADISTICO Los datos se presentaron como media + SD (siglas en inglés para desviación estándar) . La prueba t de Student, las curvas de supervivencia de Kaplan-Meier y el análisis A OVA de una vía se realizaron utilizando el programa Gradhpad Prism 3.0. Las diferencias se consideraron estadísticamente significativa P>0.05.

RESULTADOS ONTOLOGIAS FUNCIONALES INVOLUCRADAS EN EL DESARROLLO DE HCC Los genes a partir del conjunto de datos de microarreglo primero se clasificaron y seleccionaron por evidencia de expresión diferencial significativa de acuerdo con los métodos estadísticos. El análisis IPA de -1000 genes conocidos significativos (cambios en 5% percentil superior) - - sugieren algunas ontologías de gen significativas, las cuales incluyen ensamblado y organización celulares, función y mantenimiento celulares, muerte celular, ciclo celular, composición celular, metabolismo de medicamentos y lípidos y bioquímica de moléculas pequeñas (figura 1) . En particular, la categoría de ensamblado y organización celular se clasificó como el evento más significativo en donde se encontraron representaciones excesivas de genes asociados a microtúbulos tales como STMN1 y TUBB4 (figura 1) .

EFECTO CITOTOXICO DE TAXANOS SOBRE CELULAS HCC Se evaluaron los efectos de paclitaxel, docetaxel y Nab-pacl itaxel sobre líneas de células HCC que mostraban expresiones elevadas de STMN1 (figura 2B) . Se encontró de manera general una sensibilidad alta hacia medicamentos basados en taxano en Hep3B, SK-HEP1 y HKCl-9 en comparación con doxorrubicina , un agente quimioterapéutico que ha sido utilizado ampliamente para muchos canceres, que incluyen HCC (figura 2A) . De manera notable, Nab-pacl itaxel mostró la mayor potencia con la menor dosificación eficaz encontrada en la totalidad de las 3 líneas de células probadas. La CI50 obtenida en Nab-paclitaxel varió de 0.29 ± 0.02 nM a 10.42 ± 1.37 nM, lo cual es aproximadamente 44 veces a 1082 veces menor que doxorrubicina (valor CI50 que varía de 105.95 + 10.58 nM a 455.93 ± 35.72 nM) (figura 2C) .

EL TRATAMIENTO CON Nab-PACLITAXEL INDUCE BLOQUE Y APOPTOSIS EN EL CICLO CELULAR Se encontró un mayor grado de polimerización de microtúbulos en las células tratadas con Nab-paclitaxel (figura 3A y figura 3B) . Además, tanto en Hep3B como SK-HEP1, el análisis citométrico de flujo indicó que el incremento en la población de G2/M se encuentra con concentraciones cada vez mayores de Nab-paclitaxel aplicadas, lo que sugiere una supresión de ciclo celular dependiente de la dosis (P< 0.05; figura 4B) . El perfil de citometría de flujo también mostró una fracción sub-Gl que aparece después del tratamiento con Nab-paclitaxel (figura 4A) . La presencia de células apoptósicas se confirmó adicionalmente en SK-HEP1 y Hep3B mediante el análisis TU El, lo cual indica que el número de células positivas de TUNEL corresponde a la cantidad de Nab-paclitaxel utilizada (P < 0.001; figura 4C y figura 4D) . La separación de PARP proteína nuclear se determinó al monitorear la presencia de producto separado de 89 kDa. La separación de PARP se vuelve evidente a 12 horas después del tratamiento y aumentó gradualmente durante 48 h (figura 4E) .

EFECTO DE Nab-PACLITAXEL EN EL CRECIMIENTO DE XENOINJERTO IN VIVO Se inyectaron subcutáneamente células SK-HEPl/Luc+ en ratones atímicos BALB/c y se examinaron los efectos antitumorales de diversas composiciones in vivo. Los - - xenoinjertos desarrollados se midieron para tamaño de tumor en el primer día de tratamiento y dos veces semanalmente después, mediante generación de imágenes IVIS y mediciones con calibrador. La figura 5A muestra el cambio en porcentaje de tamaño de tumor en cada grupo de tratamiento con el tiempo El grupo PBS control mostró un incremento gradual en el tamaño del tumor durante el período de estudio. Aunque cada grupo de tratamiento mostró una reducción en el tamaño de tumor, las toxicidades de doxorrubicina, paclitaxel y docetaxel fueron particularmente graves, lo que resultó en una pérdida de peso grande y muertes de muchos ratones durante las primeras 3 inyecciones (figura 5B y figura 5C) . Aunque también se observó una pérdida de peso con inyección de Nab-paclitaxel , es menos grave y los ratones generalmente pudieron volver a ganar peso corporal después de la última inyección en el día 9. El efecto antitumoral de Nab-paclitaxel fue altamente significativo con inhibición considerable de los tamaños de tumor en comparación con el grupo control (P = 0.0007) . Además, más de 60% de los ratones sobrevivieron al final de los experimentos (figura 5B) .

EL BLOQUEO DE LA EXPRESION STMNl INCREMENTA LA SENSIBILIDAD A MEDICAMENTOS DE TAXANO Hemos observado sinergia entre el bloqueo en la expresión de STMNl y Nab-paclitaxel. La figura 6A muestra la concentración de proteína STMNl en Hep3B después de bloqueo - - de la expresión de ARNsi en el día 1 y en el día 3. El bloqueo de expresión específico de STMNl en Hep3B muestra ~ 40% de disminución en la viabilidad celular en comparación con un tratamiento en falso en el día 3 posterior a la transfección (figura 6B) . En el estudio combinatorio con los taxanos, Hep3B transíectadas con si -STMNl es 7.7 veces más sensible a Nab-paclitaxel (CI50, 0.04 ± 0.004 nM versus 0.31 ± 0.04 nM) y 2.7 veces más sensible a paclitaxel (CI50, 1.95 ± 0.28 nM versus 5.17 ± 0.06 nM) (figura 6C) . En contraste, el bloqueo en la expresión de STMNl no tiene efecto sobre la sensibilidad de doxorrubicina, un medicamento que no tiene como objetivo los microtúbulos .

Aunque la invención anterior ha sido descrita en cierto detalle a modo de ilustración y ejemplos para propósitos de claridad de comprensión, será evidente para aquellos expertos en el ámbito que se podrán llevar a la práctica ciertos cambios menores y modificaciones. Por lo tanto, la descripción y los ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Uso de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina, para la manufactura de un medicamento para tratar carcinoma hepatocelular (HCC) en un individuo en necesidad del mismo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz.

2. Uso de una cantidad eficaz de una composición que comprende nanopartículas que comprenden un taxano y albúmina; y una cantidad eficaz de por lo menos otro agente, en donde el otro agente inhibe el desensamblado de microtúbulos , para la manufactura de un medicamento para tratar HCC en un individuo en necesidad del mismo.

3. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición de nanopartículas y el otro agente se administran de manera simultánea o secuencial.

4. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde la composición de nanopartículas y el otro agente se administran de manera concurrente.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el otro agente inhibe una molécula que promueve el desensamblado de microtúbulos directa o indirectamente.

6. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el otro agente inhibe una molécula que se selecciona del grupo que consiste de ABP1, ARHGAP4, HSPA8, LCP1, PACSIN2, RUNX1T1, STMNl y tubulina y TUBB4.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el otro agente es un inhibidor de STMNl.

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el otro agente es un ARNsi contra STMNl.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el otro agente es una gamboga o un derivado de la misma .

10. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el otro agente activo es una molécula que promueve el ensamblado de microtúbulos directa o indirectamente.

11. El uso de conformidad con la reivindicación 2, en donde el otro agente activa una molécula que se selecciona del grupo que consiste de ABI1, BCL2L11, CDC42, CHRM3 , CNN3 , CSMD1, DDOST, D0CK7 , EHMT2 , ENAH, ERMAP, ERLF1 , HDAC5 , LDLRAP1, MCF2 , 0LA1 , RASA1 , SHC2 , STMN2 y TRIP10.

12. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el HCC es carcinoma de células de hígado, variante fibrolamelar de HCC o colangiocarcinoma hepatocelular mixto.

13. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el HCC es HCC en etapa temprana, HCC no metastático, HCC primario, HCC avanzado, HCC avanzado localmente, HCC metastático, HCC en remisión, HCC recurrente, HCC en un ámbito adyuvante o HCC en un ámbito neoadyuvante .

14. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde porque la composición que comprende nanopartículas que comprende un taxano y albúmina se administra parenteralmente.

15. El uso de conformidad con la reivindicación 14, en donde porque la composición que comprende nanopartículas que comprende un taxano y albúmina se administra por vía intravenosa, intraarterial , intrahepática o intraportal.

16. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en donde el taxano es paclitaxel.

17. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en donde las nanopartículas en la composición tienen un diámetro promedio no mayor de aproximadamente 200 nm.

18. El uso de conformidad con la reivindicación 17, en donde las nanopartículas en la composición tienen un diámetro promedio de menos de aproximadamente 200 nm.

19. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en donde el taxano y las nanopartículas está recubierto con albúmina.

20. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en donde el individuo es un humano .