KR20120053052A - 헤지호그 억제제 및 탁산의 나노입자 조성물로의 조합 요법 - Google Patents

헤지호그 억제제 및 탁산의 나노입자 조성물로의 조합 요법 Download PDF

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KR20120053052A
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춘린 타오
닐 피. 데사이
패트릭 순-시옹
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아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 개체에게 나노입자 조성물 중 유효량의 탁산 및 헤지호그 신호전달 경로를 억제하는 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 조합 치료 방법을 제공한다.

Description

헤지호그 억제제 및 탁산의 나노입자 조성물로의 조합 요법 {COMBINATION THERAPY WITH NANOPARTICLE COMPOSITIONS OF TAXANE AND HEDGEHOG INHIBITORS}
관련된 출원과의 상호 참조
특허 출원은 2009년 8월 25일 출원된 미국 가출원 제61/236,813호의 35 U.S.C. § 119(e)하의 우선권의 이점을 주장하며, 그 전문의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술적 분야
본 발명은 탁산, 구체적으로 탁산의 나노입자 조성물 및 다른 치료제의 투여를 포함하는, 증식성 질환의 치료를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
배경
암의 약 1천 4백만 건의 신규한 사례가 2005년에 미국에서 진단될 것이고, 550,000 초과의 사람이 상기 질환에 의해 사망할 것이다. [American Cancer Society, Inc. Cancer Facts and Figures 2005. Atlanta: American Cancer Society, Inc., 2005]. 암은 전 세계적으로 사망의 주된 원인이다. 암은 이 국가에서 사망의 2번째 주된 원인이다. 암을 진단받은 모든 사람의 약 64 퍼센트는 진단 5년 후에 생존할 것이다. [American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2010. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2010]에 의해 보고된 바와 같이 2010년에 대해 40,000건 이상의 사례의 추정된 연간 발생에 의해 정의된 바와 같은 암의 가장 일반적인 유형은 방광암, 폐암, 유방암, 흑색종, 결장직장암, 비-호지킨 림프종, 자궁내막암, 췌장암, 신장 (신장 세포)암, 전립선암, 백혈병 및 갑상선 암이다. 화학요법의 분야의 상당한 진전에 불구하고, 가장 일반적인 형태의 여러 암은 여전히 화학치료적 개입에 내성이다.
모든 암 중에서, 췌장암은 미국에서 사망의 주된 원인으로서 4위를 차지한다. 2009년에만 미국에서 약 42,470명의 개체가 췌장암 진단을 받을 것이라고 추정되었다. 이는 대체로 진행된 단계에서 진단되기 때문에, 생존율은 다른 유형의 암의 생존율에 비교하여 낮다. 췌장암 진단을 받은 사람의 5 퍼센트 미만이 진단 5년 후 여전히 생존한다. 질환의 완전한 완화는 극히 드물다. 췌장암에 대한 치료제를 개발하는 노력에 불구하고, 전반적인 췌장암의 발생 및 사망률은 지난 30년 동안 매우 적게 변하였다.
탁산 (예를 들면, 파클리탁셀 및 도세탁셀)은 다양한 암에서 의미있는 항신생물성 및 항암 효과를 갖는 것으로 나타났다. 예를 들면, 파클리탁셀은 미세관 분해의 정상적인 기능에 간섭함으로써 활성을 갖는다. 파클리탁셀은 미세관의 구성 요소인 튜불린의 β 서브유닛에 결합하여, 미세관 구조의 과다-안정화를 야기한다. 생성된 파클리탁셀/미세관 구조는 분해되지 못하므로, 유사분열을 정지시키고 혈관신생을 억제한다. 그러나, 탁산에 대한 낮은 수성 용해도는 효과적인 탁산-기반 암 치료제의 개발에 대해 의미있는 도전을 제시한다. 게다가, 조합 요법 맥락에서 여러 탁산 제제와 다른 치료제의 상호작용은 연구의 대상으로 남아있다.
알부민-기반 나노입자 조성물은 실질적으로 물 불용성 약물, 예를 들면 탁산을 전달하기 위한 약물 전달 시스템으로써 개발되었다. 예를 들면, 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868 및 6,537,579, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2005/0004002 및 2007/0082838을 참조한다. 알부민-기반 나노입자 기술은 실질적으로 물 불용성 약물을 질환의 부위에 운반 및 전달하는 단백질 알부민의 자연적인 특성을 이용한다. 이들 나노입자는 몸 자체의 운반 절차에 쉽게 혼입되어 알부민에의 종양의 유인을 이용할 수 있으며, 표적 부위에의 나노입자에 피막화된 더 고농도의 활성 약물의 전달을 가능하게 한다. 또한, 알부민-기반 나노입자 기술은 투여 절차에서 독성 화학물질, 예를 들면 용매에 대한 필요성을 방지하고, 따라서 용매-관련된 부작용의 제거를 통해 안전성을 잠재적으로 개선함으로써 약물의 용해도를 개선하는 능력을 제안한다.
암, 예를 들면 췌장암에 대한 더 효과적인 치료가 필요하다.
본원에 참고된 모든 공보, 특허, 특허 출원 및 공개된 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 간단한 요약
본 발명은 증식성 질환, 예를 들면, 암의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 조합 요법 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산 (Abraxane)(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
본원에 기재된 방법은 특히 예를 들면, 기저 세포 암종, 수모세포종, 교아세포종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 식도암, 위암, 담도암, 전립선암, 간암, 간세포암, 위장암, 위암, 및 난소암 및 방광암 중 임의의 하나를 포함하는 암을 갖는 개체를 위해 유용하다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장 도관 선암종, 결장 선암종 및 난소 낭선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 암은 예를 들면, 췌장 선암종, 췌장 선편평상피 암종, 췌장 편평 세포 암종 및 췌장 거대 세포 암종을 포함하는 췌장암이다. 따라서, 예를 들면, 일부 실시양태에서, a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 외분비 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 내분비 췌장암 (예를 들면, 도세포 암종)이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 진행 전이성 췌장암이다.
본원에 기재된 방법은 일반적으로 헤지호그 억제제의 투여를 요구한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 스무슨드 (Smoothened)를 직접적으로 표적한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물, 예를 들면 임의의 일반 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)에 따른 화합물이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 표 1에 제공된 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 표 4에 제공된 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 테트라진 화합물, 예를 들면 임의의 일반 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)에 따른 화합물이다. 일부 실시양태에서, 억제제는 표 2에 제공된 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 억제제는 표 5에 제공된 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 표 3에 제공된 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 제르빈, GANT61, 퍼모파민, SAG, SANT-2, 토마티딘, 제룸본 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) 또는 LDE225이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 시클로파민 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 나노입자 (예를 들면, 헤지호그 억제제 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자)의 형태로 제공된다.
탁산의 나노입자를 포함하는 조성물 (또한 "나노입자 탁산 조성물"이라고도 함) 및 헤지호그 억제제는 동일한 조성물 또는 별도의 조성물 중 하나로 동시에 투여될 수 있다. 별법으로, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제는 순차적으로 투여, 즉 나노입자 탁산 조성물이 헤지호그 억제제의 투여 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 헤지호그 억제제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 헤지호그 억제제의 투여 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제의 투여는 동시 투여, 즉 나노입자 탁산 조성물의 투여 기간 및 헤지호그 억제제의 투여 기간이 서로 겹친다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 헤지호그 억제제의 투여 전에 하나 이상의 주기 (예를 들면, 임의의 2, 3 또는 4개 주기) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 임의의 1, 2, 3 또는 4주일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제의 투여는 비-동시 투여이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물의 투여는 헤지호그 억제제의 투여 전에 종결된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제의 투여는 나노입자 탁산 조성물의 투여 전에 종결된다.
일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 항대사물 (예를 들면, 젬시타빈)을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 따라서, 예를 들면, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제; 및 c) 유효량의 항대사물 (예를 들면, 젬시타빈)을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제; 및 c) 유효량의 항대사물 (예를 들면, 젬시타빈)을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 (예를 들면, 임의의 일반 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 표 1에 제공된 화합물, 또는 표 4에 제공된 화합물), 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 테트라진 화합물 (예를 들면, 임의의 일반 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물, 또는 표 2에 제공된 화합물, 또는 표 5에 제공된 화합물), 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 표 3에 제공된 화합물, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 제르빈, GANT61, 퍼모파민, SAG, SANT-2, 토마티딘, 제룸본 및 그의 유도체로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) 및 LDE225로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 시클로파민 또는 그의 유도체 (예를 들면, IPI926), 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다.
본원에 기재된 방법은 일반적으로 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중 나노입자는 예를 들면, 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 또는 60 nm 중 임의의 하나 이하를 포함하는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 약 50% 이상 (예를 들면, 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 임의의 하나 이상)의 모든 나노입자는 예를 들면, 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 또는 60 nm 중 임의의 하나 이하를 포함하는 약 200 nm 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 약 50% 이상 (예를 들면, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 임의의 하나 이상)의 모든 나노입자는 예를 들면, 약 30 내지 약 180 nm, 약 40 내지 약 150, 약 50 내지 약 120 및 약 60 내지 약 100 nm 중 임의의 하나를 포함하는 약 20 내지 약 200 nm의 범위 내에 든다.
일부 실시양태에서, 담체 단백질은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 약 5% 이상 (예를 들면, 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 중 임의의 하나 이상을 포함함)의 조성물의 나노입자 부분에서의 담체 단백질은 가교결합된다 (예를 들면, 하나 이상의 디술피드 결합을 통해 가교결합됨).
일부 실시양태에서, 나노입자는 담체 단백질, 예를 들면, 알부민 (예를 들면, 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 및 비-나노입자 형태 모두의 탁산을 포함하며, 여기서 조성물 중 탁산의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 임의의 하나 이상은 나노입자 형태이다. 일부 실시양태에서, 나노입자에서의 탁산은 중량으로 나노입자의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 임의의 하나 초과를 이룬다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 실질적으로 중합체 물질 (예를 들면, 중합체 매트릭스)이 없는 탁산의 핵심을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 계면활성제 (예를 들면, 크레모포(등록상표), 트윈 (Tween) 80, 또는 탁산의 투여를 위해 사용되는 다른 유기 용매)가 실질적으로 없다 (예를 들면, 부재). 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5% 또는 1% 유기 용매 중 임의의 하나 미만을 함유한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 담체 단백질 (예를 들면, 알부민) 및 탁산의 중량 비율은 약 18:1 또는 그 미만, 예를 들면 약 15:1 또는 그 미만, 예를 들면 약 10:1 또는 그 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 담체 단백질 (예를 들면, 알부민) 및 탁산의 중량 비율은 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 9:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 임의의 하나의 범위 내에 든다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분에서의 담체 단백질 및 탁산의 중량 비율은 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15 또는 그 미만 중 임의의 하나이다.
일부 실시양태에서, 입자 조성물은 하나 이상의 상기 특징을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 아브락산(등록상표)이다. 다른 탁산 (예를 들면, 도세탁셀 및 오르타탁셀)을 포함하는 나노입자 탁산 조성물은 또한 하나 이상의 상기 특징을 포함할 수 있다.
또한 본원에 기재된 방법을 위해 유용한 키트 및 조성물이 제공된다.
본 발명의 이들 및 기타 측면 및 이점은 후속적인 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 명백해질 것이다. 본원에 기재된 다양한 실시양태의 특성들 중의 한 가지, 일부 또는 전부를 합하여 본 발명의 기타 실시양태를 형성할 수 있다는 것을 이해해야 한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 L3.6pl 및 ASPC-1의 췌장암 이종이식편 모델에서의 뮤린 Gli1 mRNA 발현에 대한 헤지호그 억제제 IPI-926의 효과를 나타낸다.
도 2A는 L3.6pl 췌장 이종이식편 모델에서의 비히클 단독 (N=8), IPI-926 (N=8), 아브락산(등록상표) (또한 "납-파클리탁셀"로 알려짐) (N=8) 및 아브락산(등록상표) + IPI-926 (N=8)으로 처리된 종양 부피 (mm3)를 나타낸다. 도 2B는 비히클 단독, IPI-926, 아브락산(등록상표) 및 아브락산(등록상표) + IPI-926으로의 처리로 연구에 남아있는 L3.6pl 췌장 이종이식편이 있는 마우스의 %를 나타낸다. 마우스는 종양이 1000 mm3이 된 경우 연구에서 제외되었다.
도 3은 IPI-926 및 납-파클리탁셀 처리된 종양에서 더 높은 파클리탁셀 수준 및 증가된 후기G2/M 정지를 나타낸다. 도 3A는 비히클, 아브락산(등록상표) 단독, 및 IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합으로 처리된 L3.6pl 종양에서의 파클리탁셀의 수준을 나타낸다. 도 3B는 비히클, 아브락산(등록상표) 단독, 및 IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합으로 처리된 % 인산화된 히스톤 H3 ("PH3") 양성 종양 세포를 나타낸다. 도 3C는 비히클, 아브락산(등록상표) 단독, 및 IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합 (200x)으로 처리된 종양 세포의 PH3 면역염색을 나타낸다.
도 4는 ASPC-1 췌장 종양 모델에서의 비히클 단독 (N=8), IPI-926 (N=8), 아브락산(등록상표) (N=8) 및 아브락산(등록상표) + IPI-926 (N=8)으로 처리된 종양 부피 (mm3)를 나타낸다.
도 5A 및 5B는 DMSO, ABI1914 (75 mg/kg, qdx12), ABI2012 (75 mg/kg, qdx12), ABI2088 (75 mg/kg, qdx12) 및 ABI2099 (75 mg/kg, qdx12)로 처리된 종양 부피 (mm3) (도 5A) 및 % 체중 변화 (도 5B)를 나타낸다. 도 5C 및 5D는 HT29 이종이식편 모델에서의 DMSO, ABI1914 (100 mg/kg, qdx12), ABI2012 (100 mg/kg, qdx12), ABI2088 (100 mg/kg, qdx12) 및 ABI2099 (100 mg/kg, qdx12)로 처리된 종양 부피 (mm3) (도 5C) 및 % 체중 변화 (도 5D)를 나타낸다.
도 6A 및 6B는 HT29 이종이식편 모델에서의 염수 (q4dx3), 아브락산(등록상표) (10 mg/kg, q4dx3), ABI1914 (75 mg/kg, qdx12) + 아브락산(등록상표) (10 mg/kg, q4dx3), ABI2012 (75 mg/kg, qdx12) + 아브락산(등록상표) (10 mg/kg, q4dx3), ABI2088 (75 mg/kg, qdx12) + 아브락산(등록상표) (10 mg/kg, q4dx3) 및 ABI2099 (75 mg/kg, qdx12) + 아브락산(등록상표) (10 mg/kg, q4dx3)으로 처리된 종양 부피 (mm3) (도 6A) 및 % 체중 변화 (도 6B)를 나타낸다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명은 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 헤지호그 억제제, 및 임의로 항대사물 (예를 들면, 젬시타빈)과 함께 포함하는 나노입자를 투여하는 것을 포함하는 조합 요법의 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법은 일반적으로 증식성 질환, 특히 암의 치료를 위해 유용하다.
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 것을 포함한다는 것을 이해한다.
정의
본원에 사용된 바와 같은 "치료"는 유리하거나 목적하는 임상 결과를 획득하기 위한 접근 방식이다. 본 발명의 목적상, 유리하거나 목적하는 임상 결과에는 하나 이상 증상의 경감, 질환 정도 감소, 질환의 확산 (예를 들면, 전이, 예를 들면 폐 또는 림프절로의 전이) 방지 또는 지연, 질환의 재발 방지 또는 지연, 질환 진행의 지연 또는 서행, 질환 상태의 향상 및 차도 (부분적이든 전반적이든지 간에) 중 임의의 하나 이상이 포함되지만, 그에 한정되지는 않는다. "치료"에는 증식성 질환의 병적 결과의 저하가 포괄된다. 본 발명의 방법은 이들 치료 측면들 중의 하나 이상을 고려한다.
본원에 사용된 바와 같은 "증식성 질환"은 종양 또는 전이가 어디에 위치하든지 간에 종양 질환 (양성 또는 암성 포함) 및/또는 모든 전이를 포함한다. 증식성 질환은 과증식성 상태, 예를 들면 과형성, 섬유증 (특히, 폐 뿐만 아니라 기타 유형의 섬유증, 예를 들면 신 섬유증), 혈관형성, 건선, 아테롬성 경화증 및 혈관 내에서의 평활근 증식, 예를 들면 협착증 또는 혈관성형술 후의 재발협착증을 포함한다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 비-암성 질환이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 양성 또는 악성 종양이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하기에, 예를 들면 그의 하나 이상 증상을 향상, 고통 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 가리킨다. 암 또는 기타 불필요한 세포 증식과 관련하여, 유효량은 종양을 수축시키고/시키거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예를 들면, 종양 성장을 저해시킴) 또는 기타 불필요한 세포 증식을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상 투여로 투여할 수 있다.
용어 "개체"는 포유류 (인간 포함)이다. 개체에는 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
"보조 환경"은 개체가 증식성 질환, 특히 암 병력을 갖고 있고, 일반적으로 (그러나 필수적이진 않음) 수술 (예를 들면, 외과적 절제술), 방사선요법 및 화학요법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 요법에 대해 반응성인 임상적 환경을 가리킨다. 그러나, 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 병력을 갖고 있기 때문에, 이들 개체는 질환 발생 위험이 있는 것으로 간주된다. "보조 환경" 하에서의 치료 또는 투여는 후속적 치료 방식을 가리킨다. 위험 정도 (즉, 보조 환경 하에서의 개체가 "고 위험" 또는 "저 위험"으로서 간주되는 경우)는 몇 가지 요인, 가장 통상적으로는 처음 치료한 시기에서의 질환 정도에 좌우된다.
"전보조 환경"은 방법이 1급/근치적 요법 전에 수행되는 임상적 환경을 가리킨다.
본원에 사용된 "헤지호그 억제제"는 예를 들면, 헤지호그 신호전달 경로의 하나 이상의 성분의 활성에 영향을 줌으로써 헤지호그 신호전달 경로를, 집적적으로 또는 간접적으로 억제하는 제제를 가리킨다.
본원에 사용된 바와 같이, "헤지호그"는 일반적으로 초파리 (Drosophila) 헤지호그 단백질의 임의의 포유동물 상동체를 가리키며, 적어도 소닉 (Sonic) 헤지호그 (Shh), 데저트 (Desert) 헤지호그 (Dhh) 및 인디언 (Indian) 헤지호그 (Ihh)를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤지호그 신호전달 경로"는 유전자발현의 변화 및 다른 헤지호그 활성의 전형적인 표현형적 변화를 야기하는 헤지호그 및 그의 수용체에 의해 매개된 (또는 그의 하류의) 신호전달 캐스케이드를 가리킨다.
대체가능하게 사용된 용어 "헤지호그 신호전달 경로의 성분" 또는 "헤지호그 신호전달 성분"은 헤지호그 신호전달 경로에 참여하는 분자를 가리킨다. 헤지호그 신호전달 성분은 종종 세포 또는 조직에서의 헤지호그 신호의 전파에 영향을 주며, 따라서 하류 유전자발현 수준 및/또는 헤지호그 경로 활성화에 연관된 다른 표현형적 변화에 영향을 준다.
용어 "단백질"은 임의의 길이 (전장 또는 단편 포함)의 아미노산의 폴리펩티드 또는 중합체를 가리키며, 이는 선형 또는 분지형일 수 있고/있거나 변형된 아미노산을 포함할 수 있고/있거나 비-아미노산에 의해 방해될 수 있다. 또한, 상기 용어는 자연적으로 또는 개입 (예를 들면, 디술피드 결합 형성, 당화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작 또는 변형)에 의해 변형된 아미노산 중합체를 포함한다. 예를 들면, 하나 이상의 아미노산의 동족체 (예를 들면, 비천연 아미노산 등을 포함함)를 함유하는 폴리펩티드 및 당업계에 공지된 다른 변체가 또한 상기 용어 내에 포함된다.
조성물은 나노입자 조성물이 개체에게 투여되는 경우 조성물 중 크레모포 또는 계면활성제의 양이 개체에서 하나 이상의 부작용을 야기하는데 충분하지 않은 경우, "크레모포가 실질적으로 없거나" 또는 "계면활성제가 실질적으로 없다."
본원에 사용된 "와 함께"는 1개 치료 양상에 추가로 또다른 치료 양상의 투여, 예를 들면 동일한 개체에게 다른 제제를 투여하는 것에 추가로 본원에 기재된 나노입자 조성물을 투여하는 것을 가리킨다. 이와 같이, "와 함께"는 개체에게의 1개 치료 양상의 전달 전, 도중 또는 후의 다른 치료 양상의 투여를 가리킨다.
본원에서 값 또는 파라미터를 "약"으로 언급하는 것은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 실시양태를 포함 (및 기재)한다. 예를 들면, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원 및 첨부된 청구의 범위에 사용된 단수 형태 "a", "또는" 및 "the"는 문맥에서 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수의 대상물을 포함한다. 본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 방법
본 발명은 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물; 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀 (예를 들면, 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 아브락산(등록상표)임)이다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환은 암이다. 일부 실시양태에서, 불량하게 관류되고/되거나 불량하게 혈관화된 종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다.
본 발명은 증식성 질환, 예를 들면 암의 치료 방법을 제공한다. 본 발명은 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 조합 요법 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)로 코팅된 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 개체에게 a) 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 약 50% 이상 (예를 들면, 약 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 임의의 하나 이상)의 모든 나노입자는 약 200 nm 이하의 직경을 갖는다.
본원에 기재된 방법은 예를 들면, 췌장암, 결장암, 기저 세포 암종, 수모세포종, 교아세포종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병, 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 식도암, 위암, 담도암, 전립선암, 간암, 간세포암, 위장암, 위암 및 난소암 및 방광암 중 임의의 하나의 암을 포함하는 암을 갖는 개체를 위해 특히 유용하다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장 도관 선암종, 결장 선암종 및 난소 낭선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 수모세포종, 횡문근육종, 흑색종, 기저 세포 암종, 유방암, 폐암, 간암, 위암, 전립선암, 결장암 및 췌장암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 불량하게 관류되고/되거나 불량하게 혈관화된 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 예를 들면, 췌장 선암종, 췌장 선편평상피 암종, 췌장 편평 세포 암종 또는 췌장 거대 세포 암종을 포함하는 췌장암이다. 따라서, 예를 들면, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 외분비 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 내분비 췌장암 (예를 들면, 도세포 암종)이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 진행 전이성 췌장암이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)로 코팅된 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 약 50% 이상 (예를 들면, 약 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 임의의 하나 이상)의 모든 나노입자는 약 200 nm 이하의 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 암은 예를 들면, 결장 선암종, 결장 흑색종, 결장 림프종 또는 결장 카르시노이드를 포함하는 결장암이다. 일부 실시양태에서, 결장암은 I기, II기, III기 또는 IV기이다. 일부 실시양태에서, 결장암은 국소적으로 진행되거나 또는 전이성이다. 따라서, 예를 들면, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 결장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 결장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 결장암은 결장 선암종이다. 일부 실시양태에서, 결장암은 진행된 전이성 결장암이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)로 코팅된 탁산을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 결장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))으로 코팅된 파클리탁셀을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 결장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 약 50% 이상 (예를 들면, 약 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 임의의 하나 이상)의 모든 나노입자는 약 200 nm 이하의 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물, 예를 들면 임의의 일반 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 테트라진 화합물, 예를 들면 임의의 일반 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)에 따른 화합물인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 표 1 및/또는 표 4에 제공된 화합물로부터 선택된 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 표 2 및/또는 표 5에 제공된 화합물로부터 선택된 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 표 3에 제공된 화합물로부터 선택된 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 시클로파민 또는 그의 유도체 (예를 들면, IPI926)인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 피리딘 또는 그의 유도체 (예를 들면, GDC-0449 또는 NVP-LDE225)인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 제르빈, GANT61, 퍼모파민, SAG, SANT-2, 토마티딘, 제룸본 또는 그의 유도체인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) 또는 LDE225인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) GDC-0449, IPI926, NVP-LDE225 또는 BMS-833923/XL139인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 IPI926을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C4를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C5를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C6을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C7을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C4를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C5를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C6을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C7을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2012를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1914를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2088을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2099를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 나노입자 (예를 들면, 헤지호그 억제제 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자)의 형태로 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물, 예를 들면 임의의 일반 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 테트라진 화합물, 예를 들면 임의의 일반 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)에 따른 화합물인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 표 1 및/또는 표 4에 제공된 화합물로부터 선택된 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 표 2 및/또는 표 5에 제공된 화합물로부터 선택된 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 표 3에 제공된 화합물로부터 선택된 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 시클로파민 또는 그의 유도체 (예를 들면, IPI926)인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 피리딘 또는 그의 유도체 (예를 들면, GDC-0449 또는 NVP-LDE225)인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 제르빈, GANT61, 퍼모파민, SAG, SANT-2, 토마티딘, 제룸본 또는 그의 유도체인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) 또는 LDE225인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) GDC-0449, IPI926, NVP-LDE225 또는 BMS-833923/XL139인 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 IPI926을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C4를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C5를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C6을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C7을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C4를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C5를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C6을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C7을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2012를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1914를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2088을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2099를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 나노입자 (예를 들면, 헤지호그 억제제 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자)의 형태로 제공된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 (예를 들면, 임의의 일반 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 표 1에 제공된 화합물, 또는 표 4에 제공된 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 테트라진 화합물 (예를 들면, 임의의 일반 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물, 또는 표 2에 제공된 화합물, 또는 표 5에 제공된 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 표 3에 제공된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 제르빈, GANT61, 퍼모파민, SAG, SANT-2, 토마티딘, 제룸본 및 그의 유도체로부터 선택된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) 및 LDE225로부터 선택된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) GDC-0449, IPI926, NVP-LDE225 및 BMS-833923/XL139로부터 선택된 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 시클로파민 또는 그의 유도체 (예를 들면, IPI926)를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 IPI926을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C4를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C5를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C6을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1C7을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C4를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C5를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C6을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2C7을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2012를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI1914를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2088을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 ABI2099를 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 나노입자 (예를 들면, 헤지호그 억제제 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자)의 형태로 제공된다.
탁산의 나노입자를 포함하는 조성물 (또한 "나노입자 탁산 조성물"이라고도 함) 및 헤지호그 억제제는 동일한 조성물 또는 별도의 조성물 중 하나로 동시 투여될 수 있다. 별법으로, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제는 순차적으로, 즉 나노입자 탁산 조성물이 헤지호그 억제제의 투여 전 또는 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 헤지호그 억제제의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 헤지호그 억제제의 투여 후에 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제의 투여는 동시 투여, 즉 나노입자 탁산 조성물의 투여 기간 및 헤지호그 억제제의 투여 기간이 서로 겹친다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 헤지호그 억제제의 투여 전에 하나 이상의 주기 (예를 들면, 임의의 2, 3 또는 4개 주기 이상) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 임의의 1, 2, 3 또는 4 주일 이상 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제의 투여는 비-동시 투여이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물의 투여는 헤지호그 억제제의 투여 전에 종결된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제의 투여는 나노입자 탁산 조성물의 투여 전에 종결된다.
일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 항대사물 (예를 들면, 젬시타빈)의 투여를 추가로 포함한다. 따라서, 예를 들면, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제; 및 c) 유효량의 항대사물 (예를 들면, 젬시타빈)을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제; 및 c) 유효량의 항대사물 (예를 들면, 젬시타빈)을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 (예를 들면, 임의의 일반 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물, 또는 표 1에 제공된 화합물, 또는 표 4에 제공된 화합물), 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 테트라진 화합물 (예를 들면, 임의의 일반 화학식 (II), (IIa), (IIb) 또는 (IIc)의 화합물, 또는 표 2에 제공된 화합물, 또는 표 5에 제공된 화합물), 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 표 3에 제공된 화합물, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 제르빈, GANT61, 퍼모파민, SAG, SANT-2, 토마티딘, 제룸본 및 그의 유도체로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 (IPI269609) 및 LDE225로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) GDC-0449, IPI926, NVP-LDE225 및 BMS-833923/XL139로부터 선택된 유효량의 화합물, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 시클로파민 또는 그의 유도체 (예를 들면, IPI926), 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 IPI926, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI1C4, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI1C5, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI1C6, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI1C7, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI2C4, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI2C5, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI2C6, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI2C7, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI2012, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI1914, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI2088, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 ABI2099, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 암 (예를 들면, 췌장암 또는 결장암)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 GDC-0449를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 국소적으로 진행된 고형 종양 또는 전이성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 GDC-0449를 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 암은 진행된 기저 세포 암종, 전이성 결장직장암 또는 진행된 난소암이다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 IPI926을 투여하는 것을 포함하는, 진행된 및/또는 전이성 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 NVP-LDE225를 투여하는 것을 포함하는, 국소적으로 진행된 또는 전이성 고형 종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 BMS-833923/XL139를 투여하는 것을 포함하는, 국소적으로 진행된 또는 전이성 고형 종양의 치료 방법을 제공한다.
또한 개체에게 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 종양에의 탁산의 전달을 증대시키는 방법 및 그 반대가 본원에 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 및 b) 헤지호그 억제제를 투여함으로써 종양에의 탁산의 전달을 증대시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 및 b) 헤지호그 억제제를 투여함으로써 종양에의 파클리탁셀의 전달을 증대시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 및 b) 헤지호그 억제제를 투여함으로써 종양에의 헤지호그 억제제의 전달을 증대시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 및 b) 헤지호그 억제제를 투여함으로써 종양에의 헤지호그 억제제의 전달을 증대시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, b) 헤지호그 억제제 및 c) 유효량의 화합물을 투여함으로써 종양에의 화합물의 전달을 증진시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 화합물을 투여함으로써 종양에의 화합물의 전달을 증진시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 종양은 광범위한 기질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 종양은 췌장, 폐, 결장 또는 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 종양은 불량하게 관류되고/되거나 불량하게 혈관화되었다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 종양 전이의 억제 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유효량의 탁산 나노입자 조성물 및 헤지호그 억제제는 종양 전이를 상승작용적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 약 10% 이상 (예를 들면, 임의의 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 이상을 포함함) 전이가 억제된다. 일부 실시양태에서, 림프절로의 전이의 억제 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 폐로의 전이의 억제 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 개체에서 생존 (예를 들면, 질환이 없는 생존)을 연장시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 개체에서 생존 (예를 들면, 질환이 없는 생존)을 연장시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 생존은 약 2, 3, 4, 5, 6, 12 또는 24개월 이상 연장된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 개체에서 (부분적인 또는 완전한) 질환 완화를 야기하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 암을 갖는 개체에서 (부분적인 또는 완전한) 질환 완화를 야기하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)을 갖는 개체에서 삶의 질을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암)을 갖는 개체에서 삶의 질을 개선시키는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 생존은 약 2, 3, 4, 5, 6, 12 또는 24개월 이상 연장된다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 기질적 섬유조직형성의 억제 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 암 줄기 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 Gli (예를 들면, Gli-1)의 발현은 처리되지 않은 대조군 개체에 비교하여 (예를 들면, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 만큼) 감소된다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 치료의 결과로서 증가된 종양 혈관계 밀도를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 치료의 결과로서 감소된 종양 혈관계 밀도를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 치료의 결과로서 증가된 혈관신생을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 치료의 결과로서 감소된 혈관신생을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 치료의 결과로서 허탈성 기질을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 치료의 결과로서 종양에서의 증가된 미세혈관 밀도 (예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 이상 만큼)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 유효량의 헤지호그 억제제를 투여받지 않은 개체에 비교하여 종양 부위에서의 증가된 농도의 탁산을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 유효량의 헤지호그 억제제를 투여받지 않은 개체에 비교하여 종양 부위에서의 증가된 농도의 헤지호그 억제제를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 유효량의 제3 항암 화합물 (예를 들면, 젬시타빈)을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공하며, 여기서 개체는 탁산 및 담체 단백질을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물 및 유효량의 헤지호그 억제제를 투여받지 않은 개체에 비교하여 종양 부위에서의 증가된 농도의 항암 화합물을 갖는다.
일부 실시양태에서, 약물 (예를 들면, 헤지호그 억제제 또는 나노입자 탁산 조성물)의 양은 일부 실시양태에서 (i) 암 세포의 수의 감소; (ii) 종양 크기의 감소; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤의 억제, 지체, 어느 정도까지의 지연 및 바람직하게는 저지; (iv) 종양 전이의 억제 (즉, 어느 정도까지의 지연 및 바람직하게는 저지); (v) 종양 성장의 억제; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발의 예방 또는 지연; (vii) 암과 연관된 하나 이상의 증상의 어느 정도까지의 완화; (viii) 전반적인 생존의 연장; (ix) 질환이 없는 생존의 연장; (x) 질환의 입자 완화의 야기; 및/또는 (xi) 질환의 완전한 완화의 야기를 위해 충분할 수 있다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제의 양은 (i) 기질적 섬유조직형성의 억제; (ii) 암 줄기 세포의 성장의 억제; (iii) 헤지호그 자가분비 신호전달의 억제; (iv) 헤지호그 주변분비 신호전달의 억제; 및/또는 (v) 처리되지 않은 대조군 개체에 비교하여 Gli (예를 들면, Gli-1)의 발현 수준을 감소 (예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 이상 만큼)시키기 위해 충분하다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제 또는 나노입자 탁산 조성물의 양은 (i) 기질적 허탈의 야기, (ii) 젬시타빈 또는 다른 항암 화합물과 조합되어 투여된 경우, 종양에서의 젬시타빈 또는 또다른 항암 화합물의 농도의 증가 (예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 이상 만큼), 및/또는 (iii) 종양에서의 미세혈관 밀도의 증가 (예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 만큼)를 위해 효과적이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제 및 나노입자 탁산 조성물의 양은 함께 (i) 기질적 허탈의 야기, (ii) 젬시타빈 또는 다른 항암 화합물과 조합되어 투여된 경우, 종양에서의 젬시타빈 또는 또다른 항암 화합물의 농도의 증가 (예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 만큼), 및/또는 (iii) 종양에서의 미세혈관 밀도의 증가 (예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 이상 만큼)를 위해 효과적이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제 및 나노입자 탁산 조성물의 양은 (i) 기질적 허탈의 야기, (ii) 젬시타빈 또는 다른 항암 화합물과 조합되어 투여된 경우, 종양에서의 젬시타빈 또는 또다른 항암 화합물의 농도의 증가 (예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 만큼), 및/또는 (iii) 종양에서의 미세혈관 밀도의 증가 (예를 들면, 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 99% 또는 100% 중 임의의 하나 이상 만큼)를 위해 상승작용적으로 효과적이다.
일부 실시양태에서, 유효량의 탁산 나노입자 조성물 및 헤지호그 억제제는 종양 성장을 상승작용적으로 억제한다. 일부 실시양태에서, 약 10% 이상 (예를 들면, 임의의 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 이상을 포함함) 종양 성장이 억제된다. 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자에서의 탁산은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 복막내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 경구 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물은 정맥내 투여에 의해 투여되고, 헤지호그 억제제는 경구 투여에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산의 유효량은 약 45 mg/m2 내지 약 350 mg/m2 사이이고, 헤지호그 억제제의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들면, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 포함함)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산의 유효량은 약 80 mg/m2 내지 약 150 mg/m2 사이이고, 유효량의 헤지호그 억제제의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들면, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 포함함)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 유효량은 약 100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산의 유효량은 약 170 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 사이이고, 헤지호그 억제제의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들면, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 포함함)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산의 유효량은 약 200 mg/m2 내지 약 350 mg/m2 사이이고, 헤지호그 억제제의 유효량은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들면, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 포함함)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 유효량은 약 260 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 임의의 상기 방법에서의 헤지호그 억제제의 유효량은 약 1-5 mg/kg, 5-10 mg/kg, 10-15 mg/kg, 15-20 mg/kg, 20-30 mg/kg, 약 30-40 mg/kg, 약 40-50 mg/kg, 약 50-60 mg/kg, 약 60-70 mg/kg, 약 70-80 mg/kg, 약 80-100 mg/kg 또는 약 100-120 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산은 격주로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산은 3주일 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 1주일에 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7회 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 1주일에 2, 3, 4, 5, 6회 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 격주로 또는 3주일 중 2주 투여된다.
일부 실시양태에서, 방법은 하나 이상의 추가의 제제의 투여를 추가로 포함한다. 추가의 제제는 헤지호그 신호전달 경로를 억제하는 다른 제제, 예를 들면 본원에 기재된 제제일 수 있다. 별법으로, 추가의 제제는 화학요법제, 예를 들면 미국 특허 출원 번호 2006/0263434에 기재된 화학요법제이며, 그 전문이 본원에 포함된다. 일부 실시양태에서, 추가의 제제는 덱사메타손, 보르테조밉, 이마티닙, 소라페닙, 젬시타빈, 레날리도마이드, 수니티닙, 엘로티닙, 파클리탁셀 및 도세탁셀 중 임의의 하나이다.
예를 들면, 일부 실시양태에서, a) 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀) 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민), b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 덱사메타손, 보르테조밉, 이마티닙, 소라페닙, 젬시타빈, 레날리도마이드, 수니티닙, 파클리탁셀 및 도세탁셀로 이루어진 군으로부터 선택된 유효량의 추가의 제제를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, a) 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀) 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 유효량의 항대사물을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, a) 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀) 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 유효량의 헤지호그 억제제, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 젬시타빈은 약 500-5000 mg/m2, 예를 들면 임의의 약 1000-2000 mg/m2 (예를 들면, 임의의 약 1000-1200 mg/m2, 1200-1400 mg/m2, 1400-1600 mg/m2, 1600-1800 mg/m2 및 1800-2000 mg/m2를 포함함)를 포함하는 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 젬시타빈은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들면, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 포함함)의 투여량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 젬시타빈은 매주, 격주로, 3주일 간격으로, 4주일 간격으로, 3주일 중 2주 및 4주일 중 3주 투여된다.
일부 실시양태에서, a) 매주 약 100 내지 약 150 mg/m2 아브락산(등록상표), b) 4주일에 1회 약 1000 내지 약 2000 mg/m2 젬시타빈, 및 c) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 예를 들면, 약 4-120 mg/kg (예를 들면, 4-40 mg/kg, 40-75 mg/kg 또는 75-100 mg/kg)의 일일 투여량으로 경구적으로 투여된다. 젬시타빈의 투여는 나노입자 탁산 조성물과 동시 투여될 수 있거나, 또는 나노입자 탁산 조성물과 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 젬시타빈의 투여는 나노입자 탁산 조성물의 투여 후 즉시 또는 전일 수 있다.
일부 실시양태에서, a) 매주 약 10 내지 약 200 mg/kg 아브락산(등록상표) (또는 4일에 1회 약 10 내지 약 180 mg/kg, 매일 약 10 내지 약 30 mg/kg, 또는 3주일에 1회 약 30 mg/kg), 및 b) 매일 약 30-100 mg/kg (예를 들면, 약 30 내지 약 50 mg/kg 또는 약 75-100 mg/kg)의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환이 있는 환자의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 아브락산(등록상표)은 정맥내 주사에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 경구적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 80 내지 약 120 mg/kg 젬시타빈을 1주일에 2회 복막내 주사에 의해 투여하는 것을 추가로 포함한다. 젬시타빈의 투여는 나노입자 탁산 조성물과 동시 투여될 수 있거나, 또는 나노입자 탁산 조성물과 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 젬시타빈의 투여는 나노입자 탁산 조성물의 투여 후 즉시 또는 전일 수 있다.
젬시타빈의 투여는 헤지호그 억제제와 동시 투여될 수 있거나, 또는 헤지호그 억제제와 순차적으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 젬시타빈의 투여는 헤지호그 억제제의 투여 후 즉시 또는 전일 수 있다.
일부 실시양태에서, 방법 (젬시타빈과 함께 또는 없이)은 엘로티닙의 투여를 추가로 포함한다. 엘로티닙은 (예를 들면, 복막내 투여에 의해) 약 20-200 mg/kg/일 (예를 들면, 약 50 mg/kg/일, 80 mg/kg/일, 100 mg/kg/일, 120 mg/kg/일, 140 mg/kg/일, 180 mg/kg/일 중 임의의 하나를 포함함)로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료에서 사용하기 위한 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 상기 사용은 헤지호그 억제제의 동시 및/또는 순차적 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료에서 사용하기 위한 헤지호그 억제제를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 상기 사용은 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 동시 및/또는 순차적 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료를 위한 동시 및/또는 순차적 사용을 위한 탁산-함유 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제를 포함하는 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 파클리탁셀-함유 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 헤지호그 억제제 (예를 들면, IPI926)를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 파클리탁셀-함유 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, b) 헤지호그 억제제 (예를 들면, IPI926)를 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 c) 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 포함하는, 췌장암의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및 b) 유효량의 헤지호그 억제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 스무슨드의 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 시클로파민 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 및 LDE225로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 치료되어야하는 암은 기저 세포 암종, 수모세포종, 교아세포종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 식도암, 위암, 담도암, 전립선암, 간암, 간세포암, 위장암, 위암, 및 난소암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 기저 세포 암종이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 헤지호그 억제제가 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 알부민을 포함하는 탁산의 나노입자를 포함하는 조성물 및 헤지호그 억제제가 순차적으로 투여된다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 탁산은 파클리탁셀이다. 일부 실시양태에서, 탁산은 도세탁셀이다.
상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량 비율은 약 1:1 내지 9:1 미만이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물에 실질적으로 크레모포가 없다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 경구적으로 투여된다. 상기 기재된 임의의 방법에 따른 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 나노입자 조성물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 나노입자 조성물의 투여 후에 투여된다.
치료되어야하는 개체에서의 증식성 질환
본원에 기재된 방법은 일반적으로 개체에게 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 증식성 질환의 치료를 위해 유용하다.
일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 여성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 50세 초과, 예를 들면 임의의 약 55, 60, 65, 70세 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 당뇨병이 있는 것으로 진단되었다.
개체 (예를 들면, 인간)는 진행된 질환 또는 정도가 덜한 질환, 예를 들면 낮은 종양 존재량을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 초기 단계에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 증식성 질환 (예를 들면, 진행된 암)의 진행된 단계에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 HER2 양성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 HER2 음성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 SPARC 양성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 SPARC 음성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 헤지호그 신호전달 경로의 구성적 활성화로 이어지는 돌연변이 (예를 들면, 패치드 (Patched) 또는 스무슨드에서)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 Gli 단백질 (예를 들면, Gli-1)의 증가된 발현을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 탁산의 나노입자 조성물 단독 및/또는 탁산의 나노입자 조성물과 헤지호그 억제제 외의 제제의 조합으로의 치료에 대해 불응성인 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 헤지호그 억제제 단독 및/또는 헤지호그 억제제와 탁산의 나노입자 조성물 외의 제제 (예를 들면, 탁산의 비-나노입자 조성물, 예를 들면 탁솔 (Taxol)(등록상표))의 조합으로의 치료에 대해 불응성인 질환을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 젬시타빈 단독 및/또는 젬시타빈 및 헤지호그 억제제 또는 탁산의 나노입자 조성물 외의 제제의 조합으로의 치료에 대해 불응성인 질환을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 탁산의 나노입자 조성물 단독 및/또는 탁산의 나노입자 조성물과 헤지호그 억제제 외의 제제의 조합으로의 치료에 대해 비반응성 (또는 부분적으로 반응성)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 헤지호그 억제제 단독 및/또는 헤지호그 억제제와 탁산의 나노입자 조성물 외의 제제의 조합의 치료에 대해 비반응성 (또는 부분적으로 반응성)이다. 일부 실시양태에서, 젬시타빈 및/또는 젬시타빈 및 헤지호그 억제제 또는 탁산의 나노입자 조성물 외의 제제 (예를 들면, 탁산의 비-나노입자 조성물, 예를 들면 탁솔(등록상표))의 조합으로의 치료에 대해 비반응성인 질환이 있는 개체의 치료 방법을 제공한다.
방법은 아쥬반트 환경에서 실시될 수 있다. 본원에 제공된 방법은 또한 전보조 환경에서 실시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 치료되었다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시양태에서, 치료는 제1선의 요법이다.
본원에 기재된 방법은 증식성 질환의 치료를 위해 유용하다. 일부 실시양태에서, 세포 증식 및/또는 세포 이동의 감소 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 임의의 다음 질환의 치료 방법을 제공한다: 재협착, 협착증, 섬유증, 혈관신생, 건선, 아테롬성 동맥경화증 및 평활근 세포의 증식. 본 발명은 또한 임의의 본원에 기재된 증식성 질환의 발달의 지연 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 1급 종양의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 전이성 암 (즉, 1급 종양으로부터 전이된 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 진행된 단계(들)에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법 (그리고 더 폭넓은 측면에서 증식성 질환의 치료 방법)을 제공한다.
일부 실시양태에서, 질환은 기저 세포 암종, 수모세포종, 교아세포종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 식도암, 위암, 담도암, 전립선암, 간암, 간세포암, 위장암, 위암 및 난소암 및 방광암 중 임의의 하나의 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장 도관 선암종, 결장 선암종 및 난소 낭선암종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장 도관 선암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 불량하게 관류되고/되거나 불량하게 혈관화된 종양이다.
일부 실시양태에서, 암은 예를 들면, 췌장 선암종, 췌장 선편평상피 암종, 췌장 편평 세포 암종 및 췌장 거대 세포 암종을 포함하는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 외분비 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 내분비 췌장암 (예를 들면, 도세포 암종)이다. 일부 실시양태에서, 췌장암은 진행 전이성 췌장암이다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암 (HER2 양성 또는 HER2 음성 일 수 있음), 예를 들면 진행된 유방암, IV기 유방암, 국소적으로 진행된 유방암 및 전이성 유방암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들면 비-소세포 폐암 (NSCLC, 예를 들면 진행된 NSCLC), 소세포 폐암 (SCLC, 예를 들면 진행된 SCLC) 및 폐에서의 진행된 고형 종양 악성종양을 포함한다.
일부 실시양태에서, 암은 수모세포종, 횡문근육종, 흑색종, 기저 세포 암종, 결장암, 유방암, 폐암, 간암, 위암, 전립선암 또는 췌장암이다.
본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암의 다른 예에는 선피질 암종, 원인불명의 골수 화생증, AIDS-관련 암 (예를 들면, AIDS-관련 림프종), 항문암, 충수암 (appendix cancer), 성상세포종 (예를 들면, 소뇌 및 뇌), 기저 세포 암종, 담관암 (예를 들면, 간외), 방광암, 골암 (골육종 및 악성 섬유성 조직구종), 뇌종양 (예를 들면, 신경아교종, 뇌 줄기 신경아교종, 소뇌 또는 뇌 성상세포종 (예를 들면, 털모양 성상세포종, 확산성 성상세포종, 역형성 (악성) 성상세포종), 악성 신경아교종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종 (oligodenglioma), 수막종, 두개인두종, 혈관모세포종, 수모세포종, 텐트상 시작신경 외배엽 종양 (supratentorial primitive neuroectodermal tumor), 시각 경로 및 시상하부 신경아교종 및 교모세포종], 유방암, 기관지 선종/카르시노이드, 카르시노이드 종양 (예를 들면, 위장 카르시노이드 종양), 미상의 원발성 암종, 중추신경계 림프종, 자궁경부암, 결장암, 결장직장암, 만성 골수증식성 장애, 자궁내막암 (예를 들면, 자궁암), 뇌실막세포종, 식도암, 유잉 계열의 종양, 안암 (예를 들면, 안내 흑색종 및 망막모세포종), 담낭암, 위암, 위장 카르시노이드 종양, 위장 간질성 종양 (GIST), 생식세포 종양 (예를 들면, 두개외, 고환외, 난소), 임신성 영양모세포성 종양, 두경부암, 간세포성 (간)암 (예를 들면, 간 암종 및 간세포암), 하인두암, 섬세포 암종 (내분비 췌장), 후두암, 후두암, 백혈병, 입술 및 구강 암, 구강암, 간암, 폐암 (예를 들면, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 폐의 선암종, 및 폐의 편평 암종), 림프계 신생물 (예를 들면, 림프종), 수모세포종, 흑색종, 중피종, 전이성 편평 경부암, 구강 암, 다발성 내분비 신생물 증후군, 골수형성이상 증후군, 골수형성이상/골수증식성 질환, 비강 및 부비동 암, 비인두암, 신경모세포종, 신경내분비암, 구인두암, 난소암 (예를 들면, 난소 상피암, 난소 생식세포 종양, 난소 저 악성도 잠재 종양), 췌장암, 부갑상선암, 음경암, 복강암, 인두암, 크롬친화세포종, 송과체모세포종 및 텐트상 시작신경 외배엽 종양, 뇌하수체 종양, 흉막폐 모세포종, 림프종, 원발성 중추신경계 림프종 (미세아교세포종), 폐성 림프관근종증, 직장암, 신암, 신우 및 요관 암 (이행 세포암), 횡문근육종, 타액선 암, 피부암 (예를 들면, 비-흑색종 (예를 들면, 편평 세포 암종), 흑색종, 및 메르켈 세포 암종), 소장암, 편평 세포암, 고환암, 인후암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암, 결절 경화증, 요도암, 질암, 외음부암, 윌름 종양, 및 이식 후 림프증식성 장애 (PTLD), 모반증과 연관된 비정상적 혈관 증식, 부종 (예를 들면, 뇌종양과 연관된 부종), 및 메이그스 증후군이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 (예를 들면, 진행성 고형 종양)이다. 고형 종양에는 육종 및 암종, 예를 들면 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 카포시 육종, 연질 조직 육종, 자궁 육종활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종 (예를 들면, 선암종, 청정 세포 신세포 암종, 유두상 신세포 암종, 혐색소성 신세포 암종, 집합관 신세포 암종, 과립상 신세포 암종, 혼합 과립상 신세포 암종, 신 혈관근육종, 또는 방추 신세포 암종), 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아 암종, 윌름 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경아교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 뇌실막세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경초종, 희소돌기아교세포종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 림프계 신생물 (예를 들면, 림프종)은 B-세포 신생물이다. B-세포 신생물의 예에는 전구체 B-세포 신생물 (예를 들면, 전구체 B-림프아구성 백혈병/림프종) 및 말초 B-세포 신생물 (예를 들면, B-세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병/소 림프구성 림프종 (소 림프구성 (SL) NHL), 림프형질세포계 림프종/면역종, 외투 세포 림프종, 모공 중심 림프종, 난포성 림프종 (예를 들면, 세포학적 등급: I (소세포), II (혼합 소세포 및 대세포), III (대세포) 및/또는 아유형: 확산성 및 우세 소세포 유형), 저 악성도/난포성 비호지킨 림프종 (NHL), 중간 악성도/난포성 NHL, 연변층 B-세포 림프종 (예를 들면, 림프절외 (예를 들면, MALT-유형 +/- 단구양 B 세포) 및/또는 절 (예를 들면, +/- 단구양 B 세포)), 비장 연변층 림프종 (예를 들면, +/- 융모 림프구), 모발 세포 백혈병, 형질세포종/형질 세포 골수종 (예를 들면, 골수종 및 다발성 골수종), 확산성 대형 B-세포 림프종 (예를 들면, 원발성 종격 (흉선) B-세포 림프종), 중간 악성도 확산성 NHL, 버키트 림프종, 고 악성도 B-세포 림프종, 버키트-유사, 고 악성도 면역아구성 NHL, 고 악성도 림프아구성 NHL, 고 악성도 소 비-절단 세포 NHL, 거대 질환 NHL, AIDS-관련 림프종, 및 발덴스트롬 마크로글로불린혈증이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 림프계 신생물 (예를 들면, 림프종)은 T-세포 및/또는 추정상의 NK-세포 신생물이다. T-세포 및/또는 추정상의 NK-세포 신생물의 예에는 전구체 T-세포 신생물 (전구체 T-림프아구성 림프종/백혈병) 및 말초 T-세포 및 NK-세포 신생물 (예를 들면, T-세포 만성 림프구성 백혈병/전림프구성 백혈병, 및 대형 과립상 림프구 백혈병 (LGL) (예를 들면, T-세포 유형 및/또는 NK-세포 유형), 피부 T-세포 림프종 (예를 들면, 균상 식육종/세자리 (Sezary) 증후군), 상세 불명의 원발성 T-세포 림프종 (예를 들면, 세포학적 범주 (예를 들면, 중간 크기 세포, 혼합 중간 크기 및 대세포), 대세포, 림프상피 세포, 아유형 간비장 γd T-세포 림프종, 및 피하 지방층 T-세포 림프종), 혈관면역모세포성 T-세포 림프종 (AILD), 혈관중심성 림프종, 간질성 T-세포 림프종 (예를 들면, +/- 장병증 관련), 성인 T-세포 림프종/백혈병 (ATL), 역형성 대세포 림프종 (ALCL) (예를 들면, CD30+, T- 및 기능없는-세포 유형), 역형성 대세포 림프종, 및 호지킨 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 림프계 신생물 (예를 들면, 림프종)은 호지킨병이다. 예를 들면, 호지킨병은 림프구 우세, 결절 경화증, 혼합 세포성, 림프구 고갈 및/또는 림프구-풍부일 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 만성 백혈병이다. 만성 백혈병의 예에는 만성 골수구성 I (과립구성) 백혈병, 만성 골수성 및 만성 림프구성 백혈병 (CLL)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 백혈병은 급성 백혈병이다. 급성 백혈병의 예에는 급성 림프아구성 백혈병 (ALL), 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 및 급성 골수구성 백혈병 (예를 들면, 골수아구성, 전골수구성, 골수단구성, 단구성 및 적백혈병)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 암은 액상 종양 또는 형질세포종이다. 형질세포종에는 골수종이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 골수종에는 수질외 형질세포종, 고립성 골수종 및 다발성 골수종이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 형질세포종은 다발성 골수종이다.
일부 실시양태에서, 암은 다발성 골수종이다. 다발성 골수종의 예에는 IgG 다발성 골수종, IgA 다발성 골수종, IgD 다발성 골수종, IgE 다발성 골수종, 및 비-분비성 다발성 골수종이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgG 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 IgA 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 억제할 수 없거나 무통성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 진행성 다발성 골수종이다. 일부 실시양태에서, 다발성 골수종은 약물, 예를 들면 보르테조미브, 덱사메타손 (Dex-), 독소루비신 (Dox-), 및 멜팔란 (melphalan) (LR) 등에 대해 내성일 수 있다.
헤지호그 억제제
본원에 기재된 방법은 예를 들면, 헤지호그 신호전달 경로의 하나 이상의 성분의 활성을 직접적으로 또는 간접적으로 억제함으로써, 헤지호그 억제제, 즉 헤지호그 신호전달 경로를 억제하는 제제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 나노입자 조성물, 예를 들면 본원에 기재된 나노입자 조성물로 존재한다.
일반적으로, 헤지호그 신호전달은 헤지호그 단백질과 헤지호그 수용체, 패치드 및 공-수용체 스무슨드의 상호작용을 통해 발생한다. 2개 이상의 패치드의 포유동물 상동체, Ptch-1 및 Ptch-2가 있으며, 이들 모두는 스테롤 감지 도메인을 함유하는 12 막횡단 단백질이다. 헤지호그 및 패치드의 결합은 7 막횡단 G-커플링된 단백질인 스무슨드를 활성화하며, 이어서 Gli 족 (Gli-1, Gli-2 및 Gli-3)의 아연-집게 전사 인자에 의한 전사의 조절을 야기하는 신호전달 캐스케이드를 촉발시킨다.
암의 맥락에 있어서, 헤지호그 신호전달 경로는 하류 성분의 활성화를 통해 헤지호그 없이, 예를 들면 스무슨드의 과발현/활성화 및/또는 패치드에서의 기능의-소실 돌연변이에 의해 활성화될 수 있으며, 이는 헤지호그 없이 헤지호그 신호전달의 구성적 활성화를 야기한다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 소닉 헤지호그 신호전달 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 인디언 헤지호그 신호전달 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 데저트 헤지호그 신호전달 경로를 억제한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 소닉 헤지호그 신호전달 경로, 인디언 헤지호그 신호전달 경로 및 데저트 헤지호그 신호전달 경로 중 2개 이상을 억제한다.
각각의 헤지호그 신호전달 성분은, 하류 유전자활성화 또는 발현의 최종 결과에 대한 그들의 생물학적 기능 및 효과에 따라서, 양성 또는 음성 조절자 중 하나로서 분류될 수 있다. 양성 조절자는 헤지호그 신호의 전파에 양성적 영향을 주는, 즉 헤지호그가 존재하는 경우 하류 생물학적 사건을 자극하는 헤지호그 신호전달 성분이다. 음성 조절자는 헤지호그 신호의 전파에 음성적 영향을 주는, 즉 헤지호그가 존재하는 경우 하류 생물학적 사건을 억제하는 헤지호그 신호전달 성분이다. 본원에 기재된 헤지호그 억제제는 헤지호그 신호전달 경로의 양성 조절자를 억제하거나, 또는 헤지호그 신호전달 경로의 음성 조절자를 활성화하거나 또는 증진함으로써 활성을 나타낼 수 있다.
따라서, 예를 들면, 헤지호그 억제제는 1) 예를 들면, 천연 헤지호그 리간드 (예를 들면, Shh, Dhh, Ihh)를 수용체에 결합하는 것으로부터 차단함으로써 신호를 도입하는 헤지호그의 능력의 차단; 2) 헤지호그 신호전달 경로에서의 하류 성분에 신호를 전파하는 것으로부터의 헤지호그 수용체 (예를 들면, Ptc-1, Ptc-2, Smo, 등)의 차단, 3) 양성 조절성 헤지호그 신호전달 성분의 활성을 강력하게 하거나 또는 자극하는 차단, 또는 4) 음성 조절성 헤지호그 신호전달 성분의 제지적 활성의 활성화 또는 증대 중 임의의 하나 이상에 의해 헤지호그 신호전달 경로를 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 헤지호그 및 그의 수용체 (예를 들면, Ptc-1 또는 Ptc-2) 사이의 상호작용을 차단한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 스무슨드의 활성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 예를 들면, 패치드 (예를 들면, Ptc-1 또는 Pct-2), 스무슨드, Gli (Gli-1, Gli-2 및 Gli-3을 포함함), Bmi-1, 퓨스드 (Fused), 퓨스드의 억제인자, 코스털2 (Costal2) (Cos2), HIP1 (헤지호그 상호작용 단백질) 및 Rab23을 포함하는 헤지호그 신호전달 경로 성분의 활성에 영향을 준다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 스무슨드의 활성화에 의해 유도된 신호전달 사건을 억제한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 스무슨드를 직접적으로 표적한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 스무슨드의 하류의 하나 이상의 신호전달 성분(들)을 억제한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물; 및 b) 스무슨드의 활성을 억제하는 유효량의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게: a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물; 및 b) 스무슨드를 직접적으로 표적하는 유효량의 제제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료 방법을 제공한다.
헤지호그 억제제는 PCT/US2010/037986 및 PCT/US2010/037717에 개시되었으며, 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명의 헤지호그 억제제는 화학식 (I)의 이소퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 (I)>
Figure pct00001
상기 식에서,
B는 N 또는 CH이고;
R1은 수소, 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 알킬티오, 술포닐, 술피닐, 시클로알킬 또는 헤테로사이클을 나타내고;
L은 산소, NR3, NR3CO, NR3SO, NR3SO2, SO2NR3; NR3CONH, NR3CSNH, CONR3, CSNR3, NR3CHR4, NR3PO 또는 NR3PO(OH)이고;
고리 A는 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴이고;
R2는 수소, 히드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬티오, 술포닐, 술피닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아실아민, 술파모일 또는 술폰아미드를 나타내거나;
또는 R2는 히드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 아실, 알킬, 알카노일, 술포닐, 술피닐, 알콕시, 카르바모일, 아실아민, 술파모일 및 술폰아미드로 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0-4이다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 화학식 (Ia)의 이소퀴놀린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 (Ia)>
Figure pct00002
상기 식에서, L, R1, R2, R3, R4 및 m은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 화학식 (Ib)의 퀴나졸린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 (Ib)>
Figure pct00003
상기 식에서, L, R1, R2, R3, R4 및 m은 화학식 (I)에 대해 정의한 바와 같다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 화학식 (Ic)의 이소퀴놀린 또는 퀴나졸린 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 (Ic)>
Figure pct00004
상기 식에서,
K는 NR3C(O), C(O)NR3, NR3S(O2), S(O2)NR3 및 NR4C(O)NR5로부터 선택되고;
A1은 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, 니트로, -OR4, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬술포닐 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고;
m = 0-4이고;
R3, R4 및 R5는 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
W는 CH 및 N으로부터 선택되고;
Z는 H, 할로, 및 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, -NR4R5, -OR4, 및 시아노로부터 선택된다.
화학식 (IIc)의 일부 실시양태에서,
K는 NR3C(O), C(O)NR3, NR3S(O2), S(O2)NR3 및 NR4C(O)NR5로부터 선택되고;
A1은 페닐 및 피리딜로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, 니트로, C1-C6 알킬술포닐 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
m = 0-4이고;
R3, R4 및 R5는 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
W는 CH 및 N으로부터 선택되고;
Z는 H, 할로 및 C1-C6 알킬로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 표 1에 제공된 이소퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 표 4에 제공된 이소퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물로부터 선택된다. 표 4는 헤지호그 억제제의 예시적인 이소퀴놀린 및 퀴나졸린 화합물을 제공한다.
Figure pct00005
본 발명의 헤지호그 억제제는 화학식 (II)의 트리아진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
<화학식 (II)>
Figure pct00006
상기 식에서,
L은 NR3CO, NR3SO2, NR3CONH, NR3CSNH 또는 NR3CHR4이고;
R1은
(i) 아미노, 알킬 아미노, 아릴 아미노, 헤테로아릴 아미노;
(ii) 알킬티오, 술피닐, 술포닐, 술파모일;
(iii) 알킬옥시, 알카노일, 알콕시카르보닐;
(iv) 수소, C1-C6 알킬, 시클로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐;
(v) 아릴, 헤테로시클릭, 헤테로아릴;
(vi) C1-C6 트리플루오로알킬, 시아노; 및
(vii) 화학식 (a)의 기로부터 선택되고;
<화학식 (a)>
Figure pct00007
상기 식에서,
R5는 수소, C1-C4 알킬, 옥소를 나타내고;
R6이 수소인 경우, Z는 CH이거나; 또는 Z-R6은 O이거나; 또는 Z는 N이고, R6은 수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C10 아릴 또는 헤테로아릴, (C3-C7 시클로알킬)C1-C4 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C2-C6 알카노일, C1-C6 알콕시카르보닐, C2-C6 알카노일옥시, 모노- 및 디-(C3-C8 시클로알킬)아미노C0-C4 알킬, (4- 내지 7-원 헤테로사이클)C0-C4알킬, C1-C6 알킬술포닐, 모노- 및 디-(C1-C6 알킬) 술폰아미도 및 모노- 및 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐의 기를 나타내고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, 아미노, -COOH 및 옥소로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개 치환기로 치환되고;
고리 A는 아릴, 헤테로사이클, 헤테로아릴이고;
R2는 히드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알카노일, 알킬티오, 술포닐, 술피닐, 알콕시, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 아실아민, 술파모일 또는 술폰아미드이거나;
또는 R2는 히드록실, 할로겐, 아미노, 니트로, 시아노, 알킬, 아실, 술포닐, 술피닐, 알콕시, 카르바모일, 아실아민, 술파모일 및 술폰아미드로 임의로 치환된 아릴, 헤테로사이클 또는 헤테로아릴이고;
R3 및 R4는 수소 또는 임의로 치환된 C1-4 알킬기로부터 독립적으로 선택되고;
m은 0-4이다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 화학식 (IIa)의 트리아진 화합물이다.
<화학식 (IIa)>
Figure pct00008
상기 식에서, A, R1, R2, R3, R4 및 m은 화학식 (II)에 대해 정의한 바와 같고,
X는 없거나, O, CR4R7 또는 NR3이고;
R7은 수소 또는 임의로 치환된 C1-C4 알킬기이다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 화학식 (IIb)의 트리아진 화합물이다.
<화학식 (IIb)>
Figure pct00009
상기 식에서, A, R1, R2, R3 및 m은 화학식 (II)에 대해 정의된 바와 같고,
Y는 없거나 또는 CR4R7이고;
R4 및 R7은 화학식 (II) 및 (IIa)에 대해 정의한 바와 같다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 화학식 (IIc)의 트리아진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
<화학식 (IIc)>
Figure pct00010
상기 식에서,
Y는 -K-A1-R1로부터 선택되고;
K는 NR3C(O) 및 NR4C(O)NR5로부터 선택되고;
A1은 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, 니트로, C1-C6 알킬술포닐, -OR4, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기이고;
R3은 H, C1-C6 알킬 및 -C(O)-A1-R1로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 피리디닐이고;
Z는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, -NR4R5 및 시아노로부터 선택된다.
화학식 (IIc)의 일부 실시양태에서,
Y는 -K-A1-R1이고;
K는 NR3C(O) 및 NR4C(O)NR5로부터 선택되고;
A1은 페닐 및 푸라닐로부터 선택되고;
R1은 H, 할로, 니트로, C1-C6 알킬술포닐, -OR4, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기이고;
R3은 H, C1-C6 알킬 및 -C(O)-A1-R1로부터 선택되고;
R4 및 R5는 각각 H 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
X는 피리디닐이고;
Z는 C1-C6 알킬, C1-C6 알킬티오 및 -NR4R5로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 표 2에 제공된 트리아진 화합물로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 표 5에 제공된 트리아진 화합물로부터 선택된다. 표 5는 헤지호그 억제제의 예시적인 테트라진 화합물을 제공한다.
Figure pct00011
다른 헤지호그 억제제는 당업계에 공지되었으며, 예를 들면, 소분자 화합물, 작은 펩티드, 항체, 안티센스 올리고뉴클레오티드, siRNA 등을 포함한다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 소분자 화합물이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 시클로파민 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 제르빈, GANT61, 퍼모파민, SAG, SANT-2, 토마티딘, 제룸본 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 GDC-0449 (제넨테크 (Genentech) 및/또는 큐리스 (Curis)로부터 구할 수 있음); XL139, IPI926 (인피니티 파마슈티컬즈 (Infinity Pharmaceuticals)로부터 구할 수 있음), IPI609 (IPI269609) 또는 LDE225 중 임의의 화합물이다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 표 3에 제공된 화합물로부터 선택된다.
Figure pct00012
Figure pct00013
일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 NVP-LDE225 (노바티스 (Novartis)로부터 구할 수 있음) 또는 BMS-833923/XL139 (브리스톨-마이어스 스큅 (Bristol-Myers Squibb) 및/또는 엑셀릭시스 (Exelixis)로부터 구할 수 있음)이다.
추가의 헤지호그 억제제는 문헌 [Rubin et al., Nature Reviews Drug Discovery 5, 1026-1033 (2006)]; [Brunton et al., J. Medicinal Chemistry, 51(5):1108-1110 (2008)]; [Romer et al., Cancer Research 65:4975-4978 (2005)]; [Chen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 99(22):14071-14076 (2002)]; [Taipale et al., Nature 418: 892-897 (2002)]; [Taipale et al., Nature 406:1005-1009 (2000)]; WO2009/086416, 미국 특허 공개 번호 US20080019961, US20050112125; US20050222087; US20050085519; US20040038876; US20040127474; US20040110663 및 US20030166543에 제공되며, 이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에 기재된 헤지호그 억제제는 제제 그 자체, 그의 제약상 허용되는 염, 그의 제약상 허용되는 에스테르, 및 입체이성질체, 거울상이성질체, 라세미체 혼합물 등일 수 있다. 상기 논의된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 헤지호그 억제제 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자의 형태, 예를 들면 본원에 기재된 나노입자 조성물로 제공된다.
본원의 제제에 대한 참조는 또한 제제 또는 그의 유도체에 적용되며, 따라서 본 발명은 이들 실시양태 (제제; 제제 또는 유도체(들)) 모두를 고려하고 포함한다. 제제의 "유도체" 또는 "유사체" 또는 다른 화학적 잔기는 헤지호그 억제제 또는 잔기에 구조적으로 유사한 화합물, 또는 헤지호그 억제제 또는 잔기와 동일한 일반적인 화학적 클래스에 있는 화합물을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제 또는 잔기의 유도체 또는 동족체는 헤지호그 억제제 또는 잔기의 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들면, 기능성을 포함함)을 보유한다.
나노입자 조성물
본원에 기재된 방법은 탁산의 나노입자 조성물 및 일부 실시양태에서 헤지호그 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 거의 수 불용성인 약물 (예를 들면, 탁산)의 나노입자는, 예를 들면 미국 특허 제5,916,596호; 제6,506,405호; 제6,749,868호 및 제6,537,579호, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2005/0004002 및 2007/0082838에 개시되었다. 비록 하기 제공된 기재는 탁산에 대해 구체적이지만, 본원에 기재된 헤지호그 억제제에 동일하게 적용된다는 것이 이해된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서 (다양한 실시양태에서 본질적으로 이루어지는) 헤지호그 억제제 (예를 들면, 본원에 기재된 헤지호그 억제제 중 임의의 하나) 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 조성물이 제공된다. 상기 논의된 바와 같이, 헤지호그 억제제의 나노입자 조성물은 탁산의 나노입자 조성물과 조합되어 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물은 평균 직경이 약 1,000 나노미터 (nm) 이하, 예를 들면 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 및 100 nm 이하인 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 150 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 100 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 20 내지 약 400 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 직경은 약 40 내지 약 200 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 멸균성-여과성이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중 나노입자는 평균 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들면 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 모든 나노입자의 약 50% 이상 (예를 들면, 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 이상)은 직경이 약 200 nm 이하, 예를 들면 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 모든 나노입자의 약 50% 이상 (예를 들면, 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 이상)은 약 20 내지 약 200 nm의 범위, 예를 들면 약 30 내지 약 180 nm 중 임의의 하나, 및 약 40 내지 약 150, 약 50 내지 약 120 및 약 60 내지 약 100 nm 중 임의의 하나의 범위 내에 속한다.
입도는 당업계에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들면, 입도는 광자 상관관계 분광법 또는 동적 광 산란법을 사용하여 결정될 수 있다. 서브마이크론 입도의 측정을 위한 기구는 당업계에 공지되었으며, 예를 들면, 말번 제타사이저 (Malvern zetasizers), 말번 오토사이저 (autosizers), 쿠틀러 (Coutler) N4 및 암텍 (Amtec)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 사용된 평균 입도는 Z-평균 (예를 들면, 조화 Z-평균)을 가리킨다.
일부 실시양태에서, 담체 단백질은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 담체 단백질의 약 5% 이상 (예를 들면, 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 중 임의의 하나를 포함함)은 가교 결합된다 (예를 들면, 하나 이상의 디술피드 결합을 통하여 가교 결합됨).
일부 실시양태에서, 나노입자는 담체 단백질, 예를 들면 알부민 (예를 들면, 인간 혈청 알부민)으로 코팅한 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 비-나노입자 형태의 탁산을 포함하는데, 조성물 중 약물의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 임의의 하나는 나노입자 형태로 존재한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중 탁산은 나노입자 중량의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 임의의 하나 초과를 차지한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체성 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체성 물질 (예를 들면, 중합체성 매트릭스)가 실질적으로 없는 탁산의 코어를 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 계면활성제 (예를 들면, 크레모포어(등록상표), 트윈 80, 또는 탁산의 투여에 사용되는 기타 유기 용매)가 실질적으로 없다 (예를 들면, 부재). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 또는 1% 중 임의의 하나 미만의 유기 용매를 함유한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)과 탁산의 중량 비율은 약 18:1 또는 그 미만, 예를 들면 약 15:1 또는 그 미만, 예를 들면 약 10:1 또는 그 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)과 탁산의 중량 비율은 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 임의의 하나의 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 담체 단백질과 탁산의 중량 비율은 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 또는 그 미만 중 임의의 하나이다.
일부 실시양태에서, 입자 조성물은 상기 특징들 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 기재된 나노입자는 무수 제제 (예를 들면, 동결건조된 조성물)로 존재할 수 있거나 생체적합성 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질에는 물, 완충 수성 매질, 염수, 완충 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액, 지질 함유 에멀션 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
본원에 기재된 단백질은 자연적으로 발생할 수 있거나, 즉 천연 공급원 (예를 들면, 혈액)으로부터 수득 또는 유도되거나, 또는 합성될 수 있다 (예를 들면, 화학적으로 합성되거나 또는 재조합 DNA 기술에 의해 합성됨).
적합한 담체 단백질의 예에는 혈액 또는 혈장에서 정상적으로 발견되는 단백질이 포함되는데, 이에는 알부민, 면역글로불린 (IgA 포함), 지단백질, 아포지단백질 B, 알파-산 당단백질, 베타-2-매크로글로불린, 티로글로불린, 트랜스페린, 피브로넥틴, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X 등이 포함되지만, 그에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 담체 단백질은 비-혈액 단백질, 예를 들면 카세인, α-락트알부민, 및 β-락토글로불린이다. 담체 단백질은 천연 기원이거나 합성적으로 제조할 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 알부민, 예를 들면 인간 혈청 알부민을 포함한다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 Mr 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이고, 585개 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장에 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70 내지 80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 브릿지, 1개의 자유 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용이 저용적 쇼크 (hypovolumic shock)의 예방 및 치료에 적응되었고 (예를 들면, 문헌 [Tullis, JAMA, 237, 355-360, 460-463, (1977)] 및 [Houser et al, Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150, 811-816 (1980)] 참조), 신생아 고빌리루빈혈증의 치료에 있어서 수혈 교환과 연계해서 적응되었다 (예를 들면, 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)] 참조). 기타 알부민, 예를 들면 소의 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부빈의 사용은, 예를 들면 비-인간 포유류에서의 이들 조성물의 용도 맥락, 예를 들면 수의학적 맥락 (애완 동물 및 농업용 동물 맥락 포함)에서 적당할 수 있었다.
인간 혈청 알부민 (HSA)은 다중 소수성 결합 부위 (HSA의 내인성 리간드, 지방산에 대해 총 8개)를 갖고, 다양한 탁산 세트, 특히 중성 및 음전하를 띤 소수성 화합물과 결합한다 (문헌 [Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)]). 2개의 고 친화성 결합 부위가 HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에 제안되었는데, 이 서브도메인은 극성 리간드 특징에 대한 부착점으로서 기능하는 표면 근처의 전하를 띤 리신 및 아르기닌 잔기를 수반한 고도로 신장된 소수성 포켓이다 (예를 들면, 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a)], [Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999)], [Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990)], [Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998)], [Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999)], [He et al., Nature, 358, 209-15 (199b)] 및 [Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994))] 참조). 파클리탁셀 및 프로포폴은 HSA와 결합하는 것으로 나타났다 (예를 들면, 문헌 [Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a)], [Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000)], [Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995)] 및 [Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)] 참조). 또한, 도세탁셀이 인간 혈장 단백질과 결합하는 것으로 밝혀졌다 (예를 들면, 문헌 [Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147 -51 (1996)] 참조).
조성물 중 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)은 일반적으로, 탁산에 대한 담체로서 제공되는데, 즉 조성물 중 담체 단백질은 담체 단백질을 포함하지 않는 조성물과 비교해서 탁산이 수성 매질에 보다 용이하게 현탁 가능하도록 만들거나 이러한 현탁 상태를 유지하는 데에 도움을 준다. 이는 탁산을 가용화시키기 위해 독성 용매 (또는 계면활성제)의 사용을 피할 수 있게 해주고, 이로써 탁산을 개체 (예를 들면, 인간) 내로 투여하는 것에 따른 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 계면활성제, 예를 들면 크레모포어 (크레모포어 EL(등록상표) (공급처: BASF) 포함)가 실질적으로 없다 (예를 들면, 부재). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 계면활성제가 실질적으로 없다 (예를 들면, 부재).
본원에 기재된 조성물 중 담체 단백질의 양은 조성물 중 다른 성분들에 따라서 다양할 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 탁산을, 예를 들면 안정한 콜로이드성 현탁액 (예를 들면, 나노입자의 안정한 현탁액)의 형태로 수성 현탁액에서 안정화시키기에 충분한 양의 담체 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 담체 단백질은 수성 매질 중에서의 탁산의 침강 속도를 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물의 경우, 담체 단백질의 양은 또한, 탁산의 나노입자의 크기 및 밀도에 좌우된다.
탁산은 이것이 연장된 기간 동안, 예를 들면 적어도 임의의 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, 또는 72시간 동안 수성 매질에 현탁된 채로 있는 경우에 (예를 들면, 가시적 침전이나 침강이 없다), 수성 현탁액 중에서 "안정화된다". 현탁액은 반드시는 아니지만 일반적으로, 개체 (예를 들면, 인간)에게 투여하는 데 적합하다. 현탁액의 안정성은 일반적으로 (반드시는 아니다), 저장 온도 (예를 들면, 실온 (예를 들면, 20 내지 25℃) 또는 냉장 조건 (예를 들면, 4℃)) 하에서 평가한다. 예를 들면, 현탁액은 이러한 현탁액을 제조한지 약 15분 후에 육안으로 보거나 광학 현미경으로 1,000배 배율로 보았을 때 면상침전 (flocculation) 또는 입자 응집을 전혀 나타내지 않은 경우에 저장 온도에서 안정적이다. 안정성은 촉진된 시험 조건, 예를 들면 약 40℃ 초과 온도 하에서 평가할 수도 있다.
일부 실시양태에서, 담체 단백질은 탁산을 특정 농도로 수성 현탁액에서 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들면, 조성물 중 탁산의 농도는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 예를 들면 임의의 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 약 5 mg /ml이다. 일부 실시양태에서, 탁산의 농도는 임의의 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml 이상이다. 일부 실시양태에서, 담체 단백질은 계면활성제 (예를 들면, 크레모포어)의 사용을 피하는 양으로 존재하기 때문에, 조성물은 계면활성제 (예를 들면, 크레모포어)가 없거나 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 액상 형태의 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) [예를 들면, 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v), 또는 약 50% (w/v)]의 담체 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액상 형태의 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 담체 단백질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 담체 단백질 (예를 들면, 알부민) 대 탁산의 중량 비율은 충분한 양의 탁산이 세포와 결합되거나 이러한 세포에 의해 수송되도록 하는 것이다. 담체 단백질 대 탁산의 중량 비율이 상이한 담체 단백질과 탁산 조합물에 대해 최적이어야 할 것이지만, 일반적으로 담체 단백질 (예를 들면, 알부민) 대 탁산의 중량 비율 (w/w)은 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 담체 단백질 대 탁산의 중량 비율은 임의의 약 18:1 또는 그 미만, 15:1 또는 그 미만, 14:1 또는 그 미만, 13:1 또는 그 미만, 12:1 또는 그 미만, 11:1 또는 그 미만, 10:1 또는 그 미만, 9:1 또는 그 미만, 8:1 또는 그 미만, 7:1 또는 그 미만, 6:1 또는 그 미만, 5:1 또는 그 미만, 4:1 또는 그 미만, 및 3:1 또는 그 미만이다.
일부 실시양태에서, 담체 단백질은 상당한 부작용 없이 조성물을 개체 (예를 들면, 인간)에게 투여할 수 있게 해준다. 일부 실시양태에서, 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)은 탁산을 인간에게 투여하는 것에 따른 하나 이상의 부작용을 저하시키기에 유효한 양으로 존재한다. 용어 "탁산의 투여에 따른 하나 이상의 부작용을 저하시키는" 것은 탁산에 의해 유발된 하나 이상의 바람직하지 못한 효과 뿐만 아니라 탁산을 전달하는 데 사용되는 전달 비히클 (예를 들면, 탁산이 주사용으로 적합하게 만드는 용매)에 의해 유발된 부작용을 저하, 경감, 제거 또는 회피하는 것을 가리킨다. 이러한 부작용에는, 예를 들면 골수억제, 신경독성, 과민증, 염증, 정맥성 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구 감소성 열, 아나필락시스성 반응, 정맥성 혈전증, 혈관외 유출, 및 그의 조합이 포함된다. 그러나, 이들 부작용은 단지 예시적이고, 탁산과 연관된 기타 부작용, 또는 부작용의 조합을 저하시킬 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 아브락산(등록상표)을 포함된다. 아브락산(등록상표)은 직접 주사 가능한 생리적 용액에 분산될 수 있는, 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 파클리탁셀의 제제이다. 적합한 수성 매질, 예를 들면 0.9% 염화나트륨 주사제 또는 5% 덱스트로스 주사제에 분산된 경우, 아브락산(등록상표)은 파클리탁셀의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 콜로이드성 현탁액 중 나노입자의 평균 입도는 약 130 나노미터이다. HSA는 물에 자유로이 가용성이기 때문에, 아브락산(등록상표)은 묽은 정도 (0.1 mg/ml 파클리탁셀) 내지 진한 정도 (20 mg/ml 파클리탁셀) 범위의 광범위한 농도, 예를 들면 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 5 mg/ml로 재구성될 수 있다.
나노입자 조성물을 제조하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀) 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 함유하는 나노입자는 고 전단력 (예를 들면, 초음파처리, 고압 균질화 등)의 조건 하에 제조할 수 있다. 이들 방법은, 예를 들면 미국 특허 제5,916,596호; 제6,506,405호; 제6,749,868호 및 제6,537,579호, 및 미국 특허 공개 번호 2005/0004002, 2007/0082838, 2006/0263434 및 WO08/137148에 기재되어 있다.
간략하게 언급하면, 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)을 유기 용매에 용해시키고, 이 용액을 인간 혈청 알부민 용액에 가할 수 있다. 이 혼합물을 대상으로 하여 고압 균질화를 수행한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조시킬 수 있다. 적합한 유기 용매에는, 예를 들면 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 당해 분야에 공지된 기타 용매가 포함된다. 예를 들면, 유기 용매는 예를 들면, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1 또는 9:1의 비율을 갖는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/알코올 (예를 들면, 에탄올)일 수 있다.
투여 방식
상기 논의된 바와 같이, 탁산 (또한 "나노입자 탁산 조성물"이라고도 함)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 헤지호그 억제제는 동시에 (즉, 동시 투여) 및/또는 순차적으로 (즉, 순차적 투여) 투여될 수 있다. 다양한 성분에 대한 투여 방식은 하기 보다 상세히 추가로 논의된다. 본원에 논의된 투여 방식은 따라서 본원에 기재된 모든 방법에 적용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제 (본원에 기재된 구체적인 제제를 포함함)는 동시에 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "동시 투여"는 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제가 약 15분 이하, 예를 들면 임의의 약 10, 5 또는 1분 이하의 시간 격차로 투여되는 것을 의미한다. 약물이 동시에 투여되는 경우, 나노입자에서의 탁산 및 헤지호그 억제제는 동일한 조성물 (예를 들면, 나노입자 및 헤지호그 억제제 모두를 포함하는 조성물) 내에 또는 별도의 조성물 (예를 들면, 나노입자가 1개 조성물에 함유되며, 헤지호그 억제제가 또다른 조성물에 함유됨) 내에 함유될 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제는 순차적으로 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "순차적 투여"는 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및 헤지호그 억제제가 약 15분 초과, 예를 들면 임의의 약 20, 30, 40, 50, 60분 또는 그 초과의 시간 격차로 투여되는 것을 의미한다. 나노입자 탁산 조성물 또는 헤지호그 억제제 중 임의의 것이 먼저 투여될 수 있다. 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제는 별도의 조성물 내에 함유되며, 이들은 동일하거나 또는 상이한 패키지에 내에 함유될 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제의 투여는 동시, 즉 나노입자 탁산 조성물의 투여 기간 및 헤지호그 억제제의 투여 기간이 서로 겹치는 투여이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제의 투여는 비-동시 투여이다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물의 투여는 헤지호그 억제제가 투여되기 전에 종결된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제의 투여는 나노입자 탁산 조성물이 투여되기 전에 종결된다. 이들 2개 비-동시 투여 사이의 시간은 약 2 내지 8주일, 예를 들면 약 4주일의 범위일 수 있다.
약물-함유 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제의 투여 빈도는 투여하는 전문의의 판단을 기반으로 하여 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다. 별도로 투여되는 경우, 약물-함유 나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제는 상이한 투여 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 약물-함유 나노입자 탁산 조성물은 매주 투여될 수 있으며, 헤지호그 억제제는 더 또는 덜 종종 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 탁산-함유 나노입자 및/또는 헤지호그 억제제의 지속적 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 지속적 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 장치는 당업계에 공지되어 있다.
나노입자 탁산 조성물 및 헤지호그 억제제는 동일한 투여의 경로 또는 상이한 투여의 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 (동시 투여 및 순차적 투여 모두에 대해), 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및 헤지호그 억제제는 미리 결정된 비율로 투여된다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및 헤지호그 억제제의 중량 비율은 약 1 대 1이다. 일부 실시양태에서, 중량 비율은 약 0.001 내지 약 1 및 약 1000 내지 약 1 사이, 또는 약 0.01 내지 약 1 및 100 내지 약 1 사이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및 헤지호그 억제제의 중량 비율은 임의의 약 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 및 1:1 미만이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및 헤지호그 억제제의 중량 비율은 임의의 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1 초과이다. 다른 비율이 고려된다.
탁산 및/또는 헤지호그 억제제에 대해 요구되는 투여량은 각각의 제제가 단독으로 투여되는 경우 일반적으로 요구되는 투여량보다 낮을 수 (그러나, 반드시 그러한 것은 아님)있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및/또는 헤지호그 억제제의 필요 처방량 이하의 양이 투여된다. "필요 처방량 이하의 양" 또는 "필요 처방량 이하의 수준"은 치료적 양 미만의 양, 즉 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및/또는 헤지호그 억제제가 단독으로 투여되는 경우 일반적으로 사용되는 양 미만을 가리킨다. 감소는 주어진 투여에서 투여된 양 및/또는 주어진 기간에 걸쳐 투여된 양 (감소된 빈도)에 관하여 반영될 수 있다.
일부 실시양태에서, 충분한 헤지호그 억제제가 동일한 정도의 치료를 야기하는데 요구되는, 적어도 임의의 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 만큼의 나노입자 탁산 조성물 중 탁산의 일반 투여량의 감소를 허용하기 위해 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 충분한 탁산이 동일한 정도의 치료를 야기하는데 요구되는, 적어도 임의의 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 만큼의 헤지호그 억제제의 일반 투여량의 감소를 허용하기 위해 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및 헤지호그 억제제 모두의 투여량은 단독으로 투여되는 경우의 각각의 상응하는 일반 투여량에 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 및 헤지호그 억제제 모두는 필요 처방량 이하, 즉 감소된 수준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및/또는 헤지호그 억제제의 투여량은 단독으로 투여되는 경우, 실질적으로 상응하는 제제의 확립된 최대 독성 투여량 (MTD) 미만이다. 예를 들면, 나노입자 탁산 조성물 및/또는 헤지호그 억제제의 투여량은 단독으로 투여되는 경우, 상응하는 제제의 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만이다.
일부 실시양태에서, 탁산의 투여량 및/또는 헤지호그 억제제의 투여량은 각각의 제제가 단독으로 투여되는 경우의 일반적으로 요구되는 투여량보다 더 높다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 및/또는 헤지호그 억제제의 투여량은 단독으로 투여되는 경우, 실질적으로 상응하는 제제의 확립된 최대 독성 투여량 (MTD)보다 더 높다. 예를 들면, 나노입자 탁산 조성물 및/또는 헤지호그 억제제의 투여량은 단독으로 투여되는 경우, 상응하는 제제의 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20% 또는 10% 초과이다.
일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 양은 다음 범위 내에 포함된다: 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg. 일부 실시양태에서, 유효량의 조성물 (예를 들면, 단위 투여 형태) 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀) 또는 그의 유도체의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예를 들면 약 30 mg 내지 약 300 mg 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg의 범위 내이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 농도는 묽거나 (약 0.1 mg/ml) 진한데 (약 100 mg/ml), 예를 들면 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 약 5 mg/ml이 포함된다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 농도는 임의의 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 또는 50 mg/ml 이상이다.
나노입자 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 예시적 유효량에는 임의의 약 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 125 mg/m2, 150 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1,000 mg/m2 또는 1,080 mg/m2의 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 다양한 실시양태에서, 조성물에는 임의의 약 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2 또는 30 mg/m2 미만의 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)이 포함된다. 일부 실시양태에서, 투여당 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 양은 임의의 약 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2 또는 1 mg/m2 미만이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 유효량은 다음 임의의 범위 내에 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/m2, 약 5 내지 약 10 mg/m2, 약 10 내지 약 25 mg/m2, 약 25 내지 약 50 mg/m2, 약 50 내지 약 75 mg/m2, 약 75 내지 약 100 mg/m2, 약 100 내지 약 125 mg/m2, 약 125 내지 약 150 mg/m2, 약 150 내지 약 175 mg/m2, 약 175 내지 약 200 mg/m2, 약 200 내지 약 225 mg/m2, 약 225 내지 약 250 mg/m2, 약 250 내지 약 300 mg/m2, 약 300 내지 약 350 mg/m2 또는 약 350 내지 약 400 mg/m2. 바람직하게, 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 유효량은 약 5 내지 약 300 mg/m2, 예를 들면 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2 또는 약 140 mg/m2이다.
상기 측면의 일부 실시양태에서, 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 유효량에는 임의의 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg 또는 20 mg/kg 이상이 포함된다. 다양한 실시양태에서, 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 유효량에는 임의의 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg 또는 1 mg/kg 미만의 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)이 포함된다.
나노입자 탁산 조성물 (및 하기 나타낸 바와 같이 헤지호그 억제제)에 대한 예시적인 투약 빈도는, 이들로 한정되지는 않지만, 중단 없이 매주; 4주일 중 3주는 매주; 3주일에 1회; 2주일에 1회; 3주일 중 2주는 매주를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 2주일에 1회, 3주일에 1회, 4주일에 1회, 6주일에 1회 또는 8주일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주일에 적어도 임의의 약 1×, 2×, 3×, 4×, 5×, 6× 또는 7× (즉, 매일) 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 간격은 임의의 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 12일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일 또는 1일 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 간격은 임의의 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월 또는 12개월을 초과한다. 일부 실시양태에서, 투약 계획 중에 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 간격은 약 1주일 이하이다.
나노입자 탁산 조성물 (및 헤지호그 억제제)에 대한 투여는 연장된 기간, 예를 들면 약 1개월에서 약 7년까지에 걸쳐 연장할 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 임의의 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 또는 84개월에 걸쳐 투여한다. 일부 실시양태에서, 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)은 적어도 1개월의 기간에 걸쳐 투여하며, 각각의 투여간의 간격은 약 1주를 넘지 않고, 각각의 투여시 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 투약량은 약 0.25 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 예를 들면 약 0.25 mg/m2 내지 약 25 mg/m2 또는 약 25 mg/m2 내지 약 50 mg/m2이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 중 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 투여량은 3주일 일정으로 제공되는 경우 5 내지 400 mg/m2, 또는 매주 일정으로 제공되는 경우 5 내지 250 mg/m2의 범위일 수 있다. 예를 들면, 탁산 (예를 들면, 파클리탁셀)의 양은 약 60 내지 약 300 mg/m2 (예를 들면, 약 260 mg/m2)이다.
나노입자 탁산 조성물 (예를 들면, 파클리탁셀/알부민 나노입자 탁산 조성물)의 투여를 위한 다른 예시적인 투약 일정은 매주 중단 없이 100 mg/m2; 4주일 중 3주는 매주 75 mg/m2; 4주일 중 3주는 매주 100 mg/m2; 4주일 중 3주는 매주 125 mg/m2; 3주일 중 2주는 매주 125 mg/m2; 매주 중단 없이 130 mg/m2; 2주일에 1회 175 mg/m2; 2주일에 1회 260 mg/m2; 3주일에 1회 260 mg/m2; 3주일에 1회 180 내지 300 mg/m2; 매주 중단 없이 60 내지 175 mg/m2; 1주일에 2회 20 내지 150 mg/m2; 및 1주일에 2회 150 내지 250 mg/m2를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 조성물의 투약 빈도는 투여 전문의의 판단을 근거로 치료 과정에 걸쳐 조절할 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 임의의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10회의 치료 주기 동안 치료된다. 본원에 기재된 조성물은 약 24시간 보다 짧은 주입 시간에 걸쳐 조성물을 개체에 주입하는 것을 가능케 한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 조성물은 임의의 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분 또는 10분보다 짧은 주입 기간에 걸쳐 투여한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 30분의 주입 기간에 걸쳐 투여한다.
나노입자 탁산 조성물 중 탁산 (일부 실시양태에서는 파클리탁셀)의 다른 예시적인 투여량은 임의의 약 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2 및 300 mg/m2를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 나노입자 탁산 조성물 중 파클리탁셀의 투여량은 3주일 스케쥴로 투여된 경우 100-400 mg/m2의 범위, 또는 매주 스케쥴로 투여된 경우 50-250 mg/m2의 범위일 수 있다.
나노입자 탁산 조성물 (예를 들면, 파클리탁셀/알부민 나노입자 탁산 조성물, 예를 들면 아브락산(등록상표))의 투여에 대한 다른 예시적인 투여 스케쥴은 매주, 중단 없이 100 mg/m2; 4주일 중 3주, 매주 75 mg/m2; 4주일 중 3주, 매주 100 mg/m2; 4주일 중 3주, 매주 125 mg/m2; 3주일 중 2주, 매주 125 mg/m2; 매주, 중단 없이 130 mg/m2; 2주일에 1회 175 mg/m2; 2주일에 1회 260 mg/m2; 3주일에 1회 260 mg/m2; 3주일 간격으로 180-300 mg/m2; 매주, 중단 없이 60-175 mg/m2를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 탁산 (단독 또는 조합 요법으로)은 본원에 기재된 다음 메트로놈의 투여 요법에 의해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 (예를 들면, 아브락산(등록상표))은 투여 당 약 10-200 mg/kg (예를 들면, 임의의 약 10-40 mg/kg, 40-60 mg/kg, 60-80 mg/kg, 80-100 mg/kg, 100-120 mg/kg, 120-140 mg/kg, 140-160 mg/kg, 160-180 mg/kg 및 180-200 mg/kg을 포함함)의 투여량으로 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 (예를 들면, 아브락산(등록상표))은 투여 당 약 10-200 mg/kg (예를 들면, 임의의 약 10-40 mg/kg, 40-60 mg/kg, 60-80 mg/kg, 80-100 mg/kg, 100-120 mg/kg, 120-140 mg/kg, 140-160 mg/kg, 160-180 mg/kg 및 180-200 mg/kg을 포함함)의 투여량으로 4일에 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 (예를 들면, 아브락산(등록상표))은 투여 당 약 10-30 mg/kg의 투여량으로 매일 (예를 들면, 임의의 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안) 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 (예를 들면, 아브락산(등록상표))은 투여 당 약 50-150 mg/m2 (예를 들면, 임의의 약 50-100 mg/m2 및 100-150 mg/m2를 포함함)의 투여량으로 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 탁산 조성물 (예를 들면, 아브락산(등록상표))은 투여 당 약 50-300 mg/m2 (예를 들면, 임의의 약 50-100 mg/m2, 100-150 mg/m2, 150-200 mg/m2, 200-250 mg/m2 및 250-300 mg/m2를 포함함)의 투여량으로 3주일에 1회 투여된다.
헤지호그 억제제의 투여 빈도는 나노입자 탁산 조성물의 투여 빈도와 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 헤지호그 억제제는 매일, 1주일에 6회, 1주일에 5회, 1주일에 4회, 1주일에 3회, 1주일에 2회 또는 매주 투여될 수 있다. 헤지호그 억제제의 예시적인 양은 임의의 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg의 범위를 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는다. 예를 들면, 헤지호그 억제제는 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들면, 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg을 포함함)의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 시클로파민은 임의의 약 1-20 mg/kg, 20-40 mg/kg, 40-60 mg/kg, 60-80 mg/kg, 80-100 mg/kg, 100-120 mg으로 매일 (예를 들면, 경구 투여에 의해) 투여된다.
본원에 기재된 나노입자 탁산 조성물 (및 헤지호그 억제제)은 개체 (예를 들면, 인간)에게 예를 들면, 정맥내, 동맥내, 복막내, 폐내, 경구, 흡입, 폐포내, 근육내, 기관내, 피하, 안구내, 경막내, 점막관통 및 경피를 포함하는 다양한 경로를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 지속적 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 본 발명의 1개 변형에서, 본 발명의 화합물의 나노입자 (예를 들면, 알부민 나노입자)는 경구 투여, 근육내 투여, 경피 투여, 정맥내 투여, 흡입기 또는 다른 공기 매개 전달 시스템을 통한 투여 등을 포함하지만, 이들로 한정되지는 않는 임의의 허용되는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본원에 기재된 투여 구성의 조합이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 단독으로 또는 다른 요법, 예를 들면 수술, 방사선, 화학요법, 면역요법, 유전자요법 등과 함께 수행될 수 있다. 또한, 증식성 질환의 발생의 더 큰 위험이 있는 사람은 질환의 발생을 억제하거나 또는 및/또는 지연시키기 위해 치료를 받을 수 있다.
당업자에 의해 이해될 바와 같이, 헤지호그 억제제의 적절한 투여량은 헤지호그 억제제가 단독으로 투여되거나 또는 헤지호그 억제제와 조합되어 투여된 임상적 요법에서 대략 이미 사용된 투여량일 것이다. 투여량의 변형은 치료되는 상태에 따라 아마 발생할 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제는 감소된 수준으로 투여될 수 있다.
나노입자 조성물 중 다른 성분
본원에 기재된 나노입자는 기타 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들면, 나노입자의 음성 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음전하를 띤 성분을 가할 수 있다. 이러한 음전하를 띤 성분에는 글리콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 등으로 이루어진 담즙산의 담즙 염; 다음 포스파티딜콜린을 포함하는, 레시틴 (난황) 기재 인지질을 포함한 인지질이 포함되지만, 그에 한정되지는 않는다: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린. 기타 인지질에는 L-a-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 기타 관련 화합물이 포함된다. 음전하를 띤 계면활성제 또는 유화제, 예를 들면 나트륨 콜레스테릴 술페이트 등이 부가제로서 또한 적합하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하는 데 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유류, 예를 들면 수의학적 맥락에서 애완 동물 및 농작용 동물에게 투여하는 데 적합하다. 광범위하게 적합한 나노입자 조성물의 제제가 있다 (예를 들면, 미국 특허 제5,916,596호 및 제6,096,331호 참조). 다음 제제 및 방법은 단지 예시적이고, 제한적이지 않다. 경구 투여용으로 적합한 제제는 (a) 액상 용제, 예를 들면 희석제, 예를 들면 물, 염수 또는 오렌지 쥬스에 용해된 유효량의 화합물, (b) 각각 예정량의 활성 성분을 함유하는, 고체 또는 과립으로서의 캅셀제, 향낭 또는 정제, (c) 적당한 액체 중의 현탁제, 및 (d) 적합한 에멀션으로 이루어질 수 있다. 정제 형태에는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정성 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카멜로스 나트륨, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 및 기타 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 습윤제, 방부제, 향미제, 및 약리학상 화합성 부형제 중 하나 이상이 포함될 수 있다. 로젠지 형태는 향미제, 통상적으로 슈크로스 및 아카시아 또는 트라가칸드 중에 활성 성분을 포함할 수 있을 뿐만 아니라 향정은 불활성 기재, 예를 들면 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하며, 에멀션 및 젤 등은 활성 성분 이외에도, 당해 분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유한다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예에는 락토스, 덱스트로스, 슈크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알지네이트, 트라가칸드, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 및 광유가 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 제제에는 부가적으로, 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 방부제, 감미제 또는 향미제가 포함될 수 있다.
비경구 투여용으로 적합한 제제에는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용제 (이는 항산화제, 완충제, 정균제, 및 제제가 의도한 수용자의 혈액과 화합성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있다), 및 수성 및 비-수성 멸균성 현탁제 (이는 현탁제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 방부제를 포함할 수 있다)가 포함된다. 이러한 제제는 단위-용량 또는 수회분 용량 밀봉 용기, 예를 들면 앰풀 및 바이알에 존재할 수 있고, 주사를 위해 사용 직전에 멸균성 액상 부형제 (예를 들면, 물)의 부가 만을 요구하는 냉동건조된 (동결건조된) 조건 하에 저장할 수 있다. 기존에 보고된 종류의 멸균성 산제, 과립제, 및 정제로부터 일시적 주사 용제 및 현탁제를 제조할 수 있다. 주사용 제제가 바람직하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위, 예를 들면 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0의 pH 범위를 갖도록 제제화한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 6 이상, 예를 들면 약 6.5, 7, 또는 8 이상 (예를 들면, 약 8)이 되도록 제제화한다. 조성물은 또한, 적합한 등장성 조절제 (예를 들면, 글리세롤)를 부가함으로써 혈액과 등장성이 되도록 할 수 있다.
조성물 및 키트
본원에 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암 또는 결장암)의 치료에서 사용하기 위한 조성물이 제공되며, 여기서 조성물은 헤지호그 억제제와 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산 (등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암 또는 결장암)의 치료에서 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 헤지호그 억제제와 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 헤지호그 억제제를 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암 또는 결장암)의 치료에서 사용하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 헤지호그 억제제는 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 예를 들면 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산 (등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물과 함께 사용된다. 또한 본원에 (a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자, 및 (b) 헤지호그 억제제를 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암 또는 결장암)의 치료에서 사용하기 위한 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, (a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산 (등록상표))을 포함하는 나노입자, 및 (b) 헤지호그 억제제를 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암 또는 결장암)의 치료에서 사용하기 위한 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암 또는 결장암)의 치료용 의약의 제조를 위한, 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 용도를 제공하며, 여기서 나노입자는 헤지호그 억제제와 함께 사용된다. 일부 실시양태에서, 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암 또는 결장암)의 치료용 의약의 제조를 위한 헤지호그 억제제의 용도를 제공하며, 여기서 헤지호그 억제제는 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 예를 들면 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산 (등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물과 조합되어 사용된다. 또한 본원에 1) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자 및 2) 헤지호그 억제제를 포함하는, 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암 또는 결장암)의 치료용 의약의 제조를 위한 조성물의 용도가 제공된다.
본 발명은 또한 즉각적인 방법에서 사용하기 위한 키트 및/또는 본원에 기재된 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 본 발명의 키트는 탁산-함유 나노입자 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조의 품목) 및/또는 헤지호그 신호전달 경로를 억제하는 제제를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하며, 일부 실시양태에서, 임의의 본원에 기재된 방법에 따라 사용하기 위한 설명서를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체 선별에 관한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 공급된 설명서는 전형적으로, 표지 또는 패키지 삽입물 상에 손으로 쓴 설명서이지만 (예를 들면, 종이 시트가 키트 내에 포함됨), 기계에 의해 판독 가능한 설명서 (예를 들면, 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 수반되는 설명서)도 허용된다.
일부 실시양태에서, 키트는 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, b) 헤지호그 신호전달 경로를 억제하는 유효량의 제제 및 c) 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 치료를 위해 나노입자 및 헤지호그 억제제를 동시에 및/또는 순차적으로 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탁산은 임의의 파클리탁셀, 도세탁셀 및 오르타탁셀이다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) 파클리탁셀 및 알부민을 포함하는 나노입자 (예를 들면, 아브락산(등록상표))를 포함하는 조성물, b) 헤지호그 신호전달 경로를 억제하는 유효량의 제제, 및 c) 증식성 질환 (예를 들면, 암)의 효과적인 치료를 위해 나노입자 및 헤지호그 억제제를 동시에 및/또는 순차적으로 투여하기 위한 설명서를 포함하는 나노입자를 포함한다.
일부 실시양태에서, 키트는 유효량의 추가의 치료제, 예를 들면 젬시타빈을 추가로 포함한다. 예를 들면, 일부 실시양태에서, 키트는 a) 탁산 및 담체 단백질 (예를 들면, 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, b) 헤지호그 신호전달 경로를 억제하는 유효량의 제제, c) 유효량의 젬시타빈, 및 d) 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암)의 치료를 위해 나노입자, 헤지호그 억제제 및 젬시타빈을 투여하기 위한 설명서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 탁산은 임의의 파클리탁셀, 도세탁셀 및 오르타탁셀이다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) 파클리탁셀 및 알부민 (예를 들면, 아브락산(등록상표))을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, b) 헤지호그 신호전달 경로를 억제하는 유효량의 제제, c) 유효량의 젬시타빈, 및 d) 증식성 질환 (예를 들면, 암, 예를 들면 췌장암)의 효과적인 치료를 위해 나노입자, 헤지호그 억제제 및 젬시타빈을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 나노입자를 포함한다.
나노입자 및 헤지호그 억제제는 별도의 용기 또는 단일 용기에 존재할 수 있다. 키트는 1개 별개의 조성물 또는 1개 조성물이 나노입자를 포함하며, 1개 조성물이 헤지호그 억제제를 포함하는 2개 이상의 조성물을 포함할 수 있다는 것이 이해된다.
본 발명의 키트는 적합한 패키징 내에 존재한다. 적합한 패키징에는 바이알, 병, 자르, 가요성 패키징 (예를 들면, 실드 마일라 (seled Mylar) 또는 플라스틱 봉지) 등이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다. 키트는 임의로, 부가의 성분, 예를 들면 완충제 및 해석 상의 정보를 제공할 수 있다.
나노입자 탁산 조성물의 사용에 관련된 지시 사항에는 일반적으로, 의도한 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 관한 정보가 포함된다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들면, 다중-용량 패키지) 또는 소단위 용량일 수 있다. 예를 들면, 연장된 기간 동안, 예를 들면 1주일, 2주일, 3주일, 4주일, 6주일, 8주일, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 이상 동안 개체의 유효한 치료를 제공하기에 충분한 투여량의, 본원에 기재된 바와 같은 탁산 (예를 들면, 탁산)을 함유하는 키트를 제공할 수 있다. 키트에는 또한 탁산 및 제약 조성물의 다중 단위 용량, 및 약국, 예를 들면 병원 약국 및 조제 약국에서 저장 및 사용하기에 충분한 양으로 패키징하고 사용하기 위한 지시 사항이 포함될 수 있다.
당업자는 몇 가지 실시양태가 본 발명의 범위 및 요지 내에서 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 다음 비-제한적 실시예를 참조로 하여 보다 상세히 기재될 것이다. 다음 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론 그의 범위를 제한하는 것으로서 이해되지 않아야 한다.
실시예
실시예 1. 아브락산(등록상표) 및 헤지호그 경로 억제제로의 췌장암의 처리
이 실시예는 아브락산을 헤지호그 경로 억제제 (화합물 X) 및 임의로 젬시타빈과 조합하여 사용한 췌장암의 치료를 기재하며, 이는 KPC 마우스에서 시험되었다 (KPC 마우스에 대해, 문헌 [S. R. Hingorani et al., Cancer Cell 7, 469 (2005))]을 참조함). KPC 마우스는 췌장 세포에서 내인성 돌연변이체 Kras 및 p53 대립유전자를 조건부로 발현하며, 병리생리학상 및 분자적 특징이 인간 췌장 도관 선암종 (PDA)의 특징과 유사한 췌장 종양을 발생시킨다.
헤지호그 경로 억제제 (화합물 X)를 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (HPBCD)의 5% 수용액 중에 초음파처리 및 볼텍싱과 함께 5 mg/mL의 농도로 용해하였고, 이어서 멸균 여과하였다. 용액을 1주일 이하 동안 4℃에서 저장하였다. 화합물 X를 매일 경구 영양에 의해 나타난 투여량으로 투여하였다. 젬시타빈 분말을 5 mg/mL에서 멸균 생리식염수 중에서 재현탁하였다. 젬시타빈을 복막내 주사에 의해 1주일에 2회 나타난 투여량으로 투여하였다. 아브락산(등록상표)을 5 mg/mL 현탁액으로서 제조하고, 나타난 투여량으로 정맥내 투여하였다.
마우스를 5개 처리군으로 다음과 같이 나누었다: 1) 비히클; 2) Abr-아브락산 (매주 10-200 mg/kg, 4일에 1회 10-180 mg/kg, 매일 10-30 mg/kg, 또는 3주일에 1회 30 mg/kg); 3) X/gem - 40 mg/kg 화합물 X + 100 mg/kg 젬시타빈; 4) X/Abr - 40 mg/kg 화합물 X + 아브락산 (매주 10-200 mg/kg, 4일에 1회 10-180 mg/kg, 매일 10-30 mg/kg, 또는 3주일에 1회 30 mg/kg); 5) X/Abr/gem - 40 mg/kg 화합물 X + 100 mg/kg 젬시타빈 + 아브락산 (매주 10-200 mg/kg, 4일에 1회 10-180 mg/kg, 매일 10-30 mg/kg, 또는 3주일에 1회 30 mg/kg).
종양 조직병리학 및 관류에 대한 효과를 처리 8 내지 12일 후 고해상도 초음파, 대조 초음파, MRI 및 19불소 핵자기공명에 의해 조사하였다. 추가로, 조직 샘플을 다양한 시점에서 수집하고, 액체 질소 중에 스냅 (snap) 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다. 조직 샘플을 LC/MS, 면역형광, 인-히스톤 H3 (PH3) 증식 분석 및 절단된 카스파제 3 (CC3) 아팝토시스 분석에 의해 분석하였다. 조직 샘플의 평균 혈관 밀도 및 혈관-종양 거리를 측정하였다. 생존 연구를 또한 수행하였으며, 그동안 종말점 기준이 충족될 때까지 종양 성장 및 종양 부피를 1주일에 2회 초음파에 의해 측정하였다. 종말점 기준은 복부 복수, 심한 카켁시아, 초기 중량의 20%를 초과하는 상당한 중량 감소, 또는 극심한 허약 또는 불활성의 발생을 포함한다.
실시예 2. 아브락산(등록상표) 및 젬시타빈으로의 췌장암의 처리
수술적으로 절제된 인간 젬시타빈-내성 췌장 종양을 누드 마우스에 이종이식하고, 따라서 인간 췌장암의 생물학과 매우 유사한 조직학 및 약물 수준을 평가하기 위한 생체내 플랫폼을 생성하였다.
젬시타빈 분말을 5 mg/mL으로 멸균 생리식염수 중에서 재현탁하였다. 젬시타빈을 1주일에 2회 나타난 투여량으로 복막내 주사에 의해 투여하였다. 아브락산(등록상표)을 5 mg/mL 현탁액으로서 제조하고, 나타난 투여량으로 투여하였다.
마우스를 4개 처리군으로 다음과 같이 나누었다: 1) 비히클 - 20 μL/g 0.85% NaCl + 8 μL/g 5% HPBCD; 2) gem - 100 mg/kg 젬시타빈 + 8 μL/g 5% HPBCD; 3) Abr - 아브락산 (매주 10-200 mg/kg, 4일에 1회 10-180 mg/kg, 매일 10-30 mg/kg, 또는 3주일에 1회 30 mg/kg) + 20 μL/g 0.85% NaCl; 4) Abr/gem - 100 mg/kg 젬시타빈 + 아브락산 (매주 10-200 mg/kg, 4일에 1회 10-180 mg/kg, 매일 10-30 mg/kg, 또는 3주일에 1회 30 mg/kg).
종양 조직병리학 및 관류에 대한 효과를 고해상도 초음파, 대조 초음파, MRI 및 19불소 핵자기공명에 의한 처리 8 내지 12일 후 조사하였다. 또한, 조직 샘플을 종양에서의 아브락산(등록상표) 및/또는 젬시타빈의 수준을 결정하기 위해 LC/MS에 의해 수집하고 분석하였다.
아브락산(등록상표)은 종양을 통과하여 기질적 허탈 및 CD31+ 혈관계의 증가를 야기하며, 따라서 종양에서의 미세혈관 밀도를 증가시켰다. 게다가, 아브락산(등록상표) 및 젬시타빈은 상승작용을 나타냈는데, 아브락산(등록상표) 처리는 종양에서의 젬시타빈 농도를 증가시킴으로써 다른 젬시타빈-내성 종양에서의 젬시타빈에 의한 더 효과적인 치료를 가능하게 했다.
실시예 3. IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합으로의 췌장 이종이식편 모델의 처리.
IPI-926은 효능있고 선택적인 스무슨드 ("Smo") 억제제이다. IPI-926과 아브락산(등록상표) (또한 본원에 "납-파클리탁셀"로서 기재됨)의 조합의 효과를 췌장암 이종이식편 모델에서 연구하였다.
Gli1 발현을 조절하는 IPI-926의 능력을 L3.6pl 및 ASPC-1의 췌장암 이종이식편 모델에서 검사하였다. L3.6pl 및 ASPC-1 인간 췌장 세포주를 마우스에 피하로 이식하였다. IPI-926을 40 mg/kg으로 경구 투여하고, 종양을 24시간 후 수집하였다. Q-RT-PCR 분석은 IPI-926 처리로 뮤린 Gli1 mRNA 발현의 억제를 나타냈다 (p<0.005, 스튜던트 T 시험 (student T test)). 도 1을 참조한다. 인간 Hh 리간드 발현을 검출하였고, 인간 Gli1 mRNA 수준은 처리로 조정되지 않았다 (데이터는 나타내지 않았음). 데이터는 헤지호그 (Hh) 신호전달이 췌장 이종이식편 모델에서 주변분비 방식으로 발생할 수 있다는 것을 나타내며, 여기서 인간 종양 세포는 헤지호그 리간드를 제공하고, 기질적 세포에서 뮤린 Gli1을 활성화한다. IPI-926 처리는 기질적 세포에서 뮤린 Gli1 발현을 억제하였다.
종양 관류에 대한 IPI-926의 효과를 L3.6pl 췌장암 이종이식편 모델에서 검사하였다. L3.6pl 종양 세포주를 피하로 주사하고, IPI-926로의 처리를 개시하였다. IPI-926 또는 비히클을 7일 연속으로 40 mg/kg으로 경구 투여하였다. 마우스를 영상 절차 중 관류 대비 증강 (마이크로버블)을 사용하여 초음파 영상 분석에 적용시켰다. 초음파를 통해 영상화된 IPI-926 처리된 동물은 비히클-처리된 동물보다 종양에서의 더 많은 콘트라스트 촉진제를 나타냈다. 피크 콘트라스트에 이르기까지의 시간을 측정하고, 비히클-처리된 동물에 비교하여 IPI-926 처리된 동물에서 감소가 있었다. 하기 표는 비히클 또는 IPI-926의 처리로의 피크까지의 시간 결과를 나타낸다.
Figure pct00014
평균적으로, 콘트라스트 촉진제 수준에 대한 피크 시간은 각각 비히클 처리된 동물에서 11.0초 대 IPI-926 처리된 동물에서 4.75초로 감소하였다 (p=0.0321). 데이터는 따라서 IPI-926을 갖는 종양 기질에서의 헤지호그 경로의 억제는 피하 L3.6pl 췌장암 이종이식편 모델에서 증가된 종양 관류를 야기하였다는 것을 나타낸다.
L3.6pl 췌장 이종이식편 모델에서의 종양 성장에 대한 아브락산(등록상표)과 조합된 IPI-926의 효과를 검사하였다. L3.6pl 인간 췌장 세포주를 마우스에 피하로 이식하고, 이식 후 10일차에 치료를 개시하였다. IPI-926을 40 mg/kg으로 2일에 1회 경구 투여하고 ("QOD"), 아브락산(등록상표)을 20 mg/kg으로 1주일에 1회 정맥내 투여하였다 (QW1). 26일 차에, 비히클 대조군에 비교하여, 아브락산(등록상표) 단독군은 61% 종양 성장 억제를 나타냈으며, IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합은 83% 종양 성장 억제를 야기하였다 (p=0.0048). 도 2A를 참조한다. 마우스를 처리에 유지시켰고, 1000 mm3에 이르기까지의 시간을 기록하였다. 종양이 1000 mm3이 된 후, 마우스를 연구로부터 중단하였다. 도 2B는 연구에 남아있는 마우스의 백분율을 이식 후 일의 함수로서 나타낸다. 도 2B에 나타낸 바와 같이, 조합 처리군은 연구되는 마우스의 중위값 %의 증가 (54일차), 대 아브락산(등록상표) 단독으로의 증가 (35일차)를 나타내며 (p<0.001), 반면 IPI-926은 단일 제제로서 효과가 없었다. 데이터는 따라서 아브락산(등록상표)과 조합된 IPI-926으로의 처리는 증가된 종양 성장 억제를 야기한다는 것을 입증하며, 2개 약물의 효과는 상승작용적이다.
L3.6pl 종양에서의 파클리탁셀의 수준에 대한 IPI-926의 효과 및 세포 주기에 대한 효과를 또한 연구하였다. 27일차에, IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 마지막 투여 24시간 후, 종양을 약동학적 분석 및 인산화된 히스톤 H3 ("PH3") 면역염색을 위해 수집하였다. 도 3A에 나타낸 바와 같이, IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합 처리는 아브락산(등록상표) 단독으로 처리된 종양에 비교하여 종양에서의 28% 더 높은 파클리탁셀 수준을 야기하였다 (p<0.001). PH3 정량 전체 절편 분석은 조합 처리군 대 아브락산(등록상표) 단독군에서 후기G2/M 기에서 축적되는 종양 세포의 33% 증가를 밝혔다 (p=0.0014). 도 3B 및 3C를 참조한다. 따라서, IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합은 파클리탁셀 종양 수준을 증가시켰고, 후기G2/M 종양 세포 축적을 증가시켰다. 이들 데이터는 IPI-926에 의한 종양 관류의 증가에 관한 데이터와 함께, IPI-926은 피하 췌장 종양 모델에서 종양 약물 전달을 증대시킨 것을 나타낸다.
IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합의 효과를 또한 ASPC-1 인간 췌장 종양 모델에서 연구하였다. ASPC-1 인간 췌장 세포주를 피하로 이식하고, 이식 후 20일차에 처리를 개시하였다. IPI-926을 40 mg/kg으로 경구 투여하고 QOD, 아브락산(등록상표)을 20 mg/kg으로 정맥내 투여하였다 QW1. 아브락산(등록상표)의 최종 정맥내 투여를 34일차에 투여하고, IPI-926의 최종 투여를 41일차에 투여하였다. 재-성장을 처리 중단 후 모니터링하였다. 도 4는 IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합은 ASPC-1 종양이 있는 마우스에서 증가된 종양 성장 억제 및 지연된 종양 재-성장을 야기하였다는 것을 나타낸다. 41일차에, 비히클 대조군에 비교하여, IPI-926 및 아브락산(등록상표) 모두는 단일 제제 활성을 나타냈으며, 각각 38% 및 34% 종양 성장 억제를 야기하였다. IPI-926 및 아브락산(등록상표)의 조합은 77% 종양 성장 억제를 야기하였다 (p=0.0048). 도 4를 참조한다.
실시예 4. 아브락산(등록상표) 및 다양한 헤지호그 억제제의 조합으로의 결장암의 처리.
다양한 헤지호그 ("Hh") 억제제, 즉 GDC-0449 (또한 ABI2012로도 알려짐), ABI1914, ABI2088 및 ABI2099의 구조식이 하기에 나타난다. Gli-Bla 세포-기반 검정에서의 ABI2012, ABI1914, ABI2088 및 ABI2099의 효과를 연구하였고, EC50 값이 하기에 나타난다. EC50은 반응에 대한 지표이다.
키나제 억제에 대한 다양한 헤지호그 억제제 (ABI2012, ABI1914, ABI2008 및 ABI1915)의 활성을 연구하였다. 하기 표는 세포가 1 μM의 각각의 화합물로 처리된 경우 키나제 억제의 %를 나타낸다. 의미있는 키나제 억제를 나타낸 시험된 화합물은 없었다. 헤지호그 억제제는 따라서 키나제 활성을 억제하지 않는다. 화합물은 마이크로솜에서 안정적이었다.
Figure pct00016
종양 성장에 대한 각각의 ABI2012, ABI1914, ABI2088 및 ABI2099의 효과를 인간 결장 선암종 HT29 이종이식편 모델에서 연구하였다. 마우스를 HT29 세포로 이식하고, ABI2012, ABI1914, ABI2088 및 ABI209를 복막내 경로 ("i.p.")에 의해 마우스에게 2개 투여량 (75 mg/kg qdx12 및 100 mg/kg qdx12)으로 투여하였다. 도 5A 및 5C에 나타낸 바와 같이, ABI2012, ABI1914, ABI2088 및 ABI2099 중 어느 것도 단일 제제로서 HT29 이종이식편 모델에서 의미있는 종양 억제 효과를 나타내지 않았다. ABI2012, ABI1914, ABI2088 또는 ABI2099로 처리된 HT 29 이종이식편이 있는 마우스의 체중을 도 5B 및 5D에 나타낸 바와 같이 모니터링하였다.
다양한 헤지호그 경로 억제제 (ABI2012, ABI1914, ABI2088 또는 ABI2099) 및 아브락산(등록상표)의 조합의 효과를 HT29 이종이식편 모델에서 연구하였다. 각각의 ABI2012, ABI1914, ABI2088 및 ABI2099를 75 mg/kg qdx12, i.p.로 투여하고, 아브락산(등록상표)을 10 mg/kg q4dx3, i.v.로 투여하였다. 종양 부피를 측정하였다. 도 6A에 나타낸 바와 같이, 시험된 각각의 화합물은 아브락산(등록상표)과의 조합에서 종양 성장에 대한 억제를 나타냈다. ABI2088 및 ABI2099 모두는 아브락산(등록상표)의 항종양 활성을 의미있게 증대하였다. 도 6A를 참조한다. ABI2088은 아브락산(등록상표)과의 조합으로 22일차에 HT29 이종이식편 모델에서 약 100% 종양 성장 억제 ("TGI")를 나타냈다. 각각의 ABI2012, ABI1914, ABI2088 및 ABI2099와 아브락산(등록상표)의 조합으로 처리된 HT 29 이종이식편이 있는 마우스의 체중을 도 6B에 나타낸 바와 같이 모니터링하였다.
ABI2012 (GDC-0449) 및 ABI2088의 약물 대사 및 약동학을 하기 표에 나타낸 바와 같이 연구하였다.
Figure pct00017
실시예 5. 아브락산(등록상표) 및 다양한 헤지호그 억제제의 조합으로의 결장암의 처리.
다양한 헤지호그 ("Hh") 억제제, 즉 ABI1C4, ABI1C5, ABI1C6 및 ABI1C7의 구조식이 하기에 나타난다. Gli-Bla 세포-기반 검정에서 이들 화합물의 효과를 연구하였다.
Figure pct00018
키나제 억제에 대한 화합물 ABI1C4, ABI1C5, ABI1C6 및 ABI1C7의 활성을 연구하였다. 종양 성장에 대한 각각의 화합물의 효과를 인간 결장 선암종 HT29 이종이식편 모델에서 연구하였다. 마우스를 HT29 세포로 이식하고, ABI1C4, ABI1C5, ABI1C6 및 ABI1C7을 복막내 경로 ("i.p.")에 의해 10 mg/kg q4dx3, i.v.로 투여된 단일 제제 또는 아브락산(등록상표)과의 조합 중 하나로서 마우스에 2개 투여량 (75 mg/kg qdx12 및 100 mg/kg qdx12)으로 투여하였다. 종양 부피를 측정하였다.
실시예 6. 아브락산(등록상표) 및 다양한 헤지호그 억제제의 조합으로의 결장암의 처리.
다양한 헤지호그 ("Hh") 억제제, 즉 ABI2C4, ABI2C5, ABI2C6 및 ABI2C7의 구조식이 하기에 나타난다. Gli-Bla 세포-기반 검정에서 이들 화합물의 효과를 연구하였다.
Figure pct00019
키나제 억제에 대한 화합물 ABI2C4, ABI2C5, ABI2C6 및 ABI2C7의 활성을 연구하였다. 종양 성장에 대한 각각의 화합물의 효과를 인간 결장 선암종 HT29 이종이식편 모델에서 연구하였다. 마우스를 HT29 세포로 이식하고, ABI1C4, ABI2C5, ABI2C6 및 ABI2C7을 복막내 경로 ("i.p.")에 의해 10 mg/kg q4dx3, i.v.로 투여된 단일 제제 또는 아브락산(등록상표)과의 조합 중 하나로서 마우스에 2개 투여량 (75 mg/kg qdx12 및 100 mg/kg qdx12)으로 투여하였다. 종양 부피를 측정하였다.
이전 발명은 명확한 이해를 목적으로 예시의 방식 및 실시예에 자세하게 기술되어 있지만, 특정 사소한 변화 및 변형을 실행하는 것이 당업자에게는 분명하다. 그러므로, 상세한 설명 및 실시예는 본 발명의 범주를 제한해서는 안 된다.
상기 인용한 공보, 특허 문서 및 특허를 포함하는 모든 문헌은 개별적으로 및 구체적으로 나타나 있는 바와 같이, 전체적으로 본 명세서에 참고문헌으로 도입되고, 본원에 전문이 포함되어 있다.
Figure pct00020
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Claims (19)

  1. a) 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 유효량의 조성물, 및
    b) 유효량의 헤지호그 억제제
    를 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암의 치료 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 헤지호그 억제제가 스무슨드 (Smoothened)의 활성을 억제하는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 헤지호그 억제제가 시클로파민 또는 그의 유도체인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 헤지호그 억제제가 GDC-0449, XL139, IPI926, IPI609 및 LDE225로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 젬시타빈을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 기저 세포 암종, 수모세포종, 교아세포종, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병 (CML), 급성 골수성 백혈병, 췌장암, 폐암 (소세포 폐암 및 비-소세포 폐암), 식도암, 위암, 담도암, 전립선암, 간암, 간세포암, 위장암, 위암, 난소암 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 암이 췌장암인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 암이 기저 세포 암종인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 및 헤지호그 억제제가 동시에 투여되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 알부민 포함 탁산의 나노입자를 포함하는 조성물 및 헤지호그 억제제가 순차적으로 투여되는 것인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 파클리탁셀인 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 탁산이 도세탁셀인 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경이 약 200 nm 이하인 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물 중 알부민 및 탁산의 중량 비율이 약 1:1 내지 9:1 미만인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물에 실질적으로 크레모포가 없는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 헤지호그 억제제가 경구 투여되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 헤지호그 억제제가 나노입자 조성물의 투여 전에 투여되는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 헤지호그 억제제가 나노입자 조성물의 투여 후에 투여되는 것인 방법.
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