UA110196C2 - Комбінована терапія композиціями наночастинок таксану і інгібіторами хеджхог - Google Patents

Комбінована терапія композиціями наночастинок таксану і інгібіторами хеджхог Download PDF

Info

Publication number
UA110196C2
UA110196C2 UAA201203446A UAA201203446A UA110196C2 UA 110196 C2 UA110196 C2 UA 110196C2 UA A201203446 A UAA201203446 A UA A201203446A UA A201203446 A UAA201203446 A UA A201203446A UA 110196 C2 UA110196 C2 UA 110196C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
albumin
effective amount
composition
cancer
nanoparticles
Prior art date
Application number
UAA201203446A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Чуньлінь Тао
Чуньлинь ТАО
Нейл П. Дісей
Нейл П. Дисей
Патрік Соон-Шионг
Патрик СООН-ШИОНГ
Original Assignee
Абраксіс Байосайєнс, Елелсі
АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Абраксіс Байосайєнс, Елелсі, АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи filed Critical Абраксіс Байосайєнс, Елелсі
Publication of UA110196C2 publication Critical patent/UA110196C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5169—Proteins, e.g. albumin, gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Винахід стосується лікування солідної пухлини у індивідуума, що включає введення індивідууму: a) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, і b) ефективної кількості інгібітору хеджхог, який інгібує активність Smoothened.

Description

ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ
У даній заявці на патент заявлений пріоритет відповідно до 35 0.5.С. 5 119(е) по попередній заявці на патент США Мо 61/236813, поданій 25 серпня 2009 року, повний зміст якої включений сюди за допомогою посилання.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід стосується способів і композицій для лікування проліферативних захворювань, що включають введення таксану, більш конкретно, композиції наночастинок таксану, і іншого терапевтичного агента для лікування проліферативних захворювань.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Приблизно 1,4 мільйони нових випадків раку було діагностовано в Сполучених Штатах в 2005, і більше ніж 550000 людей померли від захворювання. Атегісап Сапсег Зосієїу, Іпс.
Сапсег Расіб5 апа Рідиге5 2005. АМЦапіа: Атегісап Сапсег зосієїу, Іпс., 2005. Рак є однією з провідних причин смерті у всьому світі. Рак є другою по кількості причиною смертності в цій країні. Приблизно 64 відсотків всіх людей, у яких був діагностований рак, жили протягом 5 років після діагнозу. Типом раку, що найчастіше зустрічається, визначеним за оцінкою щорічної частоти захворювання 40000 випадків або більше 2010, як описано в Атегісап Сапсег Зосієвїу:
Сапсег Расі5 апа Рідиге5 2010. АЦапіа, Са: Атегісап Сапсег Зосієеїу, 2010, були рак сечового міхура, рак легенів, рак молочної залози, меланома, рак прямої і ободової кишки, неходжкінська лімфома, рак ендометрію, рак підшлункової залози, рак нирок (клітин нирок), рак простати, лейкемія і рак щитовидної залози. Незважаючи на значні прориви в галузі хіміотерапії, множина найбільш переважаючих форм раку все ще залишаються резистентними /-до хіміотерапевтичного втручання.
Серед всіх видів раку, рак підшлункової залози стоїть на четвертому місці серед провідних причин смерті в Сполучених Штатах. За оцінками тільки в 2009 році приблизно у 42470 людей в
Сполучених Штатах був діагностований рак підшлункової залози. Оскільки його звичайно діагностують вже на пізній стадії, шанс на виживання дуже невисокий в порівнянні з іншими видами раку. Менше ніж 5 процентів тих, кому був діагностований рак підшлункової залози, залишаються живими через п'ять років після встановлення діагнозу. Повна ремісія захворювання дуже рідкісна. Незважаючи на спроби розробити терапевтичні засоби для
Зо лікування раку підшлункової залози, загальна кількість випадків раку підшлункової залози і кількість смертей в останні три десятиріччя практично не змінилися.
Було показано, що таксани (такі як паклітаксел і доцетаксел) чинять значну антинеопластичну і протиракову дію при множині видів раку. Наприклад, паклітаксел діє через втручання в нормальну функцію розриву мікротрубочок. Паклітаксел зв'язується з ВД субодиницею тубуліну, зв'язувальних блоків мікротрубочок, викликаючи гіперстабілізацію структур мікротрубочки. Отримана структура паклітаксел/мікротрубочка не здатна руйнуватися, тим самим зупиняючи мітоз і інгібуючи ангіогенез. Погана розчинність таксанів у воді, однак, надає значні можливості для розвитку ефективних протиракових терапевтичних засобів на основі таксану. Більше того, необхідно вивчити взаємодію різних композицій таксану з іншими терапевтичними агентами в комбінованій терапії.
Композиції на основі наночастинок альбуміну були розроблені як системи доставки лікарського засобу для доставки практично нерозчинних у воді лікарських засобів, таких як таксани. Див., наприклад, патенти США МоМо 5916596; 6506405; 6749868 і 6537579, а також публікації патентів США МоМо 2005/0004002 ії 2007/0082838. У технології на основі наночастинок альбуміну застосовують природні властивості білка альбуміну по транспортуванню і доставці практично нерозчинних у воді лікарських засобів в місце захворювання. Ці наночастинки легко вводяться в процеси транспорту організму і здатні використовувати привабливість пухлин для альбуміну, забезпечуючи доставку вищих концентрацій активного лікарського засобу, інкапсульованого в наночастинки, в цільове місце. Крім того, технологія на основі наночастинок альбуміну пропонує здатність поліпшувати розчинність лікарського засобу без необхідності застосування токсичних хімічних речовин, таких як розчинники, в процесі введення, тим самим потенційно поліпшуючи безпеку шляхом уникнення пов'язаних з розчинником побічних ефектів.
Необхідне більш ефективне лікування раку, такого як рак підшлункової залози.
Описи всіх публікацій, патентів, заявок на патенти і опублікованих заявок на патенти, вказаних тут, включені сюди як посилання повністю.
РОЗКРИТТЯ ВИНАХОДУ
У даному винаході представлені способи лікування проліферативних захворювань, таких як рак. У даному винаході представлена комбінована терапія для лікування проліферативного захворювання (такого як рак) що включає введення індивідууму а) ефективної кількості бо композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б)
ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах у винаході представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф)), і БЮ) ефективної кількості інгібітору хеджхог.
Описані способи особливо корисні для індивідуумів, які страждають на рак, включаючи, наприклад, будь-який з наступних видів раку: базальноклітинну карциному, медулобластому, гліобластому, множинну мієлому, хронічну мієлогенну лейкемію (ХМЛ), гостру мієлогенну лейкемію, рак підшлункової залози, рак легенів (дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), рак стравоходу, рак шлунка, біліарний рак, рак простати, рак печінки, печінково- клітинний рак, шлунково-кишковий рак, рак шлунка і рак яєчників і сечового міхура. У деяких варіантах рак вибирають з групи, що включає аденокарциному протоків підшлункової залози, аденокарциному товстої кишки і цистаденокарциному яєчників.
У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози, включаючи, наприклад, аденокарциному підшлункової залози, слизово-плоскоклітинну карциному підшлункової залози, плоскоклітинну карциному підшлункової залози і гігантоклітинну карциному підшлункової залози. Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах раком підшлункової залози є екзокринний рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком підшлункової залози є екзокринний рак підшлункової залози (такий як карцинома острівцевих клітин). У деяких варіантах раком підшлункової залози є метастатичний рак підшлункової залози в останній стадії.
Описані тут способи в основному вимагають введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог безпосередньо спрямований на Зтооїйпепейд. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука ізохіноліну або хіназоліну, така як сполука будь-якої із загальних формул (І),
Зо (Іа), (ІВ) або (Іс). У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук, представлених в
Таблиці 1. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 4.
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука тетразину, така як сполука будь-якої із загальних формул (ІІ), (Па), (ПІБ) або (Пе). У деяких варіантах інгібітор вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 2. У деяких варіантах інгібітор вибирають зі сполук, представлених в
Таблиці 5. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 3.
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є ОУегмпе, САМТ61, пурморфамін, 5АС, 5АМТ-2, томатидин, зерумбон або їх похідні. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є З50ОС-0449, ХІ 139,
ІРІ926, ІРІЄО9 (ІРІ269609) або І ОЕ225. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є циклопамін або його похідні. У деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений у вигляді наночастинки (такої як наночастинка, що містить інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін)).
Композиція, що містить наночастинки таксану (що також називається "композиція наночастинок таксану"), і інгібітор хеджхог можуть вводитися одночасно, або в одній композиції, або в окремих композиціях. Альтернативно, композицію наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять послідовно, тобто композицію наночастинок таксану вводять або до, або після введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять після введення інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог є співпадаючим, тобто періоди введення композиції наночастинок таксану і введення інгібітору хеджхог перетинаються один з одним. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять протягом щонайменше одного циклу (наприклад, щонайменше будь-які 2, З або 4 цикли) до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять протягом щонайменше одній, двох, трьох або чотирьох тижнів.
У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог не є співпадаючим. Наприклад, в деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану закінчується до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах введення інгібітору хеджхог закінчується до введення композиції наночастинок таксану.
У деяких варіантах спосіб також включає введення ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб бо лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму а)
ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог; і с) ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог; і с) ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Абгахапеф)), 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), Б) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну (такої як сполука будь-якої із загальних формул (І), (Іа), (ІБ) або (Іс), або сполука, представлена в Таблиці 1, або сполука, представлена в Таблиці 4), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), Б) ефективної кількості сполуки тетразину (такої як сполука будь-якої із загальних формул (ІІ), (Па), (ППБ) або (Пе), або сполука, представлена в Таблиці 2, або сполука, представлена в Таблиці 5), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), 5) ефективної кількості сполуки, представленої в Таблиці 3, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення
Зо індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), Ю) ефективної кількості сполуки, вибраної з Удегміпе,
САМТОЄ1, пурморфаміну, БАС, ЗАМТ-2, томатидину, зерумбону і їх похідних, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФ), Б) ефективної кількості сполуки, вибраної з 50С-0449, ХІ 139, ІРІ926, ІРІБО9 (ІРІ269609) ії ГОЕ225, ї с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), 5) ефективної кількості циклопаміну або його похідного (такого як ІРІЗ26), і с) ефективної кількості гемцитабіну.
Описані тут способи звичайно включають введення композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій. У деяких варіантах композиція наночастинок таксану містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін. У деяких варіантах наночастинки в описаній композиції мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, не більше ніж приблизно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 або 60 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 5095 (наприклад, щонайменше приблизно 6095, 7095, 8095, 9095, 9595 або 9995) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, не більший ніж приблизно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 або 60 нм. У деяких варіантах щонайменше
БО приблизно 5095 (наприклад, щонайменше боб, 7095, 8095, 9095, 9595 або 9995) всіх наночастинок в композиції потрапляють в інтервал від приблизно 20 до приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, від приблизно 30 до приблизно 180 нм, від приблизно 40 до приблизно 150, від приблизно 50 до приблизно 120, і від приблизно 60 до приблизно 100 нм.
У деяких варіантах білок-носій має сульфгідрильні групи, які можуть утворювати дисульфідні зв'язки. У деяких варіантах щонайменше приблизно 595 (включаючи, наприклад, щонайменше приблизно 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095 або 9095) білка- носії в наночастковій частині композиції є поперечнозшитим (наприклад, поперечнозшитим через один або більше дисульфідних зв'язків).
У деяких варіантах наночастинки включають таксан (такий як паклітаксел), покритий білком- бо носієм, таким як альбумін (наприклад, альбумін людської сироватки). У деяких варіантах композиція містить таксан в наночастинках і не наночастинках, де щонайменше приблизно 5095, бу, 7095, 8095, 9095, 9595 або 9995 таксану в композиції має форму наночастинок. У деяких варіантах таксан в наночастинках становить більше ніж приблизно 5095, 6095, 7095, 80905, 9095, 9595 або 9995 наночастинок по масі. У деяких варіантах наночастинки мають не полімерну матрицю. У деяких варіантах наночастинки містять серцевину з таксану, яка практично не містить полімерні матеріали (такі як полімерна матриця).
У деяких варіантах композиція наночастинок таксану практичні не містить (тобто не містить) поверхнево-активні речовини (такі як Кремофоро, Тму'еєп 80 або інші органічні розчинники, що застосовуються для введення таксанів). У деяких варіантах композиція наночастинок таксану містить менше ніж приблизно 2095, 15905, 1095, 7,595, 595, 2,595 або 195 органічних розчинників. У деяких варіантах масове відношення білка-носія (такого як альбумін) і таксану в композиції наночастинок таксану становить приблизно 18:11 або менше, наприклад, приблизно 15:1 або менше, наприклад, приблизно 10:11 або менше. У деяких варіантах масове відношення білка- носія (такого як альбумін) і таксану в композиції складає від приблизно 1:1 до приблизно 18:1, від приблизно 1:1 до 9:1, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 13:11, від приблизно 4:11 до приблизно 12:1, від приблизно 5:11 до приблизно 10:1. У деяких варіантах масове відношення білка-носія і таксану в наночастичній частині композиції становить приблизно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:86, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15 або менше.
У деяких варіантах композиція частинок має одну або більше зі вказаних вище особливостей.
У деяких варіантах композицією наночастинок таксану є Абгахапеф)
Композиції наночастинок таксану, що містять інші таксани (такі як доцетаксел і ортатаксел), також можуть мати одну або більше зі вказаних вище особливостей.
Також представлені набори і композиції, що застосовуються для описаних тут способів.
Існують інші аспекти і переваги даного винаходу, які стануть очевидні з подальшого докладного опису і формули винаходу. Повинно бути зрозуміло, що один, деякі або всі властивості різних варіантів, описаних тут, можуть бути об'єднані з отриманням інших варіантів даного винаходу.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР
На Фіг. 1 показана дія інгібітору хеджхог ІРІ-926 на експресію мишачої С1ї1ї мРНК на моделі з ксенотрансплантатом раку підшлункової залози І 3.6рі і АБРО-1.
На Фіг. 2А показаний об'єм пухлини (мм3) при лікуванні тільки носієм (М-8), ІРІ-926 (М-8),
АбБгахапеф (також відомим як "пар-паклітаксел") (М-8) і АбгахапефчІРІ-926 (М-8) на моделі з ксенотрансплантатом раку підшлункової залози І3.брі. На Фіг. 2В показаний 96 мишей з ксенотрансплантатом раку підшлункової залози І З3.брі, що залишилися при дослідженні із застосуванням тільки носія, ІРІ-926, Аргахапеб і АбгахапефФаІРІ-926. Мишей видаляють з дослідження, коли пухлини досягають 1000 мм3.
На фіг. З показані вищі рівні паклітакселу і збільшена пізня зупинка С2/М в пухлинах, що лікуються ІРІ-926 і пар-паклітакселом. На Фіг. ЗА показані рівні паклітакселу в пухлинах 1 3.6рі, що лікуються носієм, тільки Абгахапеф і поєднанням ІРІ-926 і Абгахапеф). На Фіг. ЗВ показаний
Фо фосфорильованого гістону НЗ ("РНЗ") позитивних пухлинних клітин, що лікуються носієм, тільки Абгахапеф і поєднанням ІРІ-926 і АбгахапеФф). На Фіг. ЗС показане РНЗ імунофарбування пухлинних клітин, що лікуються носієм, тільки АбгахапефФ і поєднанням ІРІ-926 і Аргахапе?б (200х).
На Фіг. 4 показаний об'єм пухлини (мм3) при лікуванні тільки носієм (М-8), ІРІ-926 (М-8),
АбБгахапеф (М-8) і АргахапеваІРІ-926 (М-8) на моделі раку підшлункової залози АБРО-1.
На фіг. 5А і 58 показаний об'єм пухлини (мм) (Фіг. 5А) і 95 зміни маси тіла (Фіг. 58) при лікуванні ДМСО, АВІ1914 (75 мг/кг, дах12), АВІ2О12 (75 мг/кг, дах12), АВІ2О88 (75 мг/кг, дах12) і
АВІ2099 (75 мг/кг, дах12). На Фіг. 5С і 50 показаний об'єм пухлини (мм) (Фіг. 5С) і 95 зміни маси тіла (Фіг. 50) при лікуванні ДМСО, АВІ1914 (100 мг/кг, дах12), АВІ2О12 (100 мг/кг, дах12),
АВІ2О88 (100 мг/кг, дах12) і АВІ2099 (100 мг/кг, дах12) на моделі з ксенотрансплантатом НТ29.
На Фіг. бА і 6В показаний об'єм пухлини (мм3) (Фіг. бА) і 95 зміни маси тіла (Фіг. 68) при лікуванні фізіологічним розчином (д4ах3), Абгахапеф (10 мг/кг, а4ахз), АВІ1914 (75 мг/кг, дах12) ж Абгахапеф (10 мг/кг, а4ах3), АВІ2012 (75 мг/кг, дах12) ї Абгахапеф (10 мг/кг, а4ах3), АВІ2О88 (75 мг/кг, дах12) ї- Абгахапеф (10 мг/кг, д4ахз) і АВІ2О99 (75 мг/кг, дах12) - Абгахапеф (10 мг/кг, діахз) на моделі з ксенотрансплантатом НТ29.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
У даному винаході представлені способи комбінованої терапії що включають введення наночастинок, що містять таксан і білок-носій (такий як альбумін) в поєднанні з інгібітором 60 хеджхог, і, необов'язково, з антиметаболітом (таким як гемцитабін). Описані способи звичайно застосовують для лікування проліферативних захворювань, особливо раку.
Зрозуміло, що кожний аспект і варіант даного винаходу розглядаються як "включаючі" і/або "практично включаючі" аспекти і варіанти.
Визначення
У даному описі, "лікування" являє собою сукупність дій для отримання сприятливих або бажаних клінічних результатів. Для цілей даного винаходу сприятливі або бажані клінічні результати включають, але не обмежені ними, одне або більше з: полегшення одного або більше симптомів, скорочення тривалості хвороби, профілактики або сповільнення поширення (наприклад, метастазів, наприклад, метастазів в легені або лімфатичні вузли) захворювання, профілактики або сповільнення рецидиву захворювання, сповільнення або затримок розвитку захворювання, полегшення хворобливого стану і ремісії (часткової або повної). Також під "лікуванням" розуміється зниження патологічних наслідків проліферативного захворювання. У способах відповідно до даного винаходу розглядаються один або більше з цих аспектів лікування.
У даному описі "проліферативне захворювання" включає пухлинне захворювання (включаючи доброякісні або ракові) і/або будь-які метастази. Проліферативне захворювання може включати гіперпроліферативні стани, такі як гіперплазії, фіброз (особливо легеневий, але також інші типи фіброзу, такі як нирковий фіброз), ангіогенез, псоріаз, атеросклероз і проліферацію гладких м'язів в кров'яних судинах, така як стеноз або рестеноз після ангіопластики. У деяких варіантах проліферативним захворюванням є рак. У деяких варіантах проліферативним захворюванням є неракове захворювання. У деяких варіантах проліферативним захворюванням є доброякісна або злоякісна пухлина.
Термін "ефективна кількість" в даному описі стосується кількості сполуки або композиції, достатньої для лікування вказаного розладу, стану або захворювання, такого як полегшення, пом'якшення, зменшення і/або затримка його симптомів. Щодо раку або іншої небажаної проліферації клітин, ефективною кількістю є кількість, достатня для скорочення пухлини і/або зниження швидкості росту пухлини (наприклад, пригнічення росту пухлини), або для профілактики або затримки іншої небажаної проліферації клітин. У деяких варіантах ефективною кількістю є кількість, достатня для затримки розвитку. У деяких варіантах
Зо ефективною кількістю є кількість, достатня для профілактики або затримки рецидиву.
Ефективна кількість може вводитися однократно або декількома дозами.
Термін "індивідуум" стосується ссавця, включаючи людину. Індивідууми включають, але не обмежені ними, людину, корову, коня, кішку, собаку, гризуна або примата. "Ад'ювантна ситуація" стосується клінічної ситуації, при якій у індивідуума є історія проліферативного захворювання, зокрема, раку, і яке звичайно (але не обов'язково) відповідало на терапію, що включає, але не обмежена перерахованим, хірургію (наприклад, хірургічне видалення), променеву терапію і хіміотерапію. Однак, через наявність історії проліферативного захворювання (такого як рак), вважається, що ці індивідууми схильні до ризику розвитку захворювання. Лікування або введення в "ад'ювантній ситуації" стосується подальшого способу лікування. Ступінь ризику (тобто, коли вважається, що у індивідуума в ад'ювантній ситуації "високий ступінь ризику" або "низький ступінь ризику") залежить від декількох факторів, найчастіше від стадії захворювання при першому лікуванні. "Неоад'ювантна ситуація" стосується клінічної ситуації, при якій спосіб здійснюють до первинної/визначальної терапії. "Інгібітор хеджхог" в даному описі стосується агента, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, наприклад, через вплив на активність одного або більше компонентів сигнального шляху хеджхог, прямо або опосередковано.
У даному описі, "хеджхог" загалом стосується будь-яких ссавців гомологів білка хеджхог дрозофіли, і включає щонайменше БЗопіс педдепод (5пПЙп), Оезеп Ппеддепод (Оп) і Іпаїап
Ппедденпод (ІНП).
Терміни "сигнальний шлях хеджхог" в даному описі стосується сигнального каскаду, опосередкованого (або після) хеджхог або його рецепторами, що спричиняє зміну в експресії гена і інші фенотипічні зміни, типові для активності хеджхог.
Терміни "компонент сигнального шляху хеджхог" або "сигнальний компонент хеджхог" застосовують взаємозамінно, і вони стосуються молекул, які беруть участь в сигнальній дорозі хеджхог. Сигнальний компонент хеджхог часто впливає на передачу сигналу хеджхог в клітини або тканини, тим самим впливаючи на рівні низхідної експресії гена і/або інші фенотипічні зміни, пов'язані з активацією шляху хеджхог.
Термін "білки" стосується поліпептидів або полімерів амінокислот будь-якої довжини бо (включаючи повну довжину або фрагменти), які можуть бути лінійними або розгалуженими,
включають модифіковані амінокислоти і/або можуть бути перервані не амінокислотами. Термін також охоплює полімер амінокислоти, який модифікований природним шляхом або при втручанні; наприклад, при утворенні дисульфідного зв'язку, глікозилуванні, ліпідизації, ацетилюванні, фосфорилуванні або будь-якої іншої маніпуляції або модифікації. Також цей термін охоплює, наприклад, поліпептиди, що містять один або більше аналогів амінокислоти (включаючи, наприклад, штучні амінокислоти, і т. д.), а також інші модифікації, відомі в даній галузі техніка.
Композиція "практично не містить Кремофор" або "практично не містить поверхнево-активну речовину", якщо кількість Кремофору або поверхнево-активної речовини в композиції не досить для того, щоб викликати один або більше побічних ефектів у індивідуума при введенні індивідууму композиції наночастинок.
Фраза "в поєднанні з" стосується застосування одного способу лікування в доповнення до іншого способу лікування, такого як введення композиції наночастинок, описаної тут, в доповнення до введення іншого агента одному і тому ж індивідууму. Як така, фраза "в поєднанні 3" стосується застосування одного способу лікування до, під час або після застосування іншого способу лікування до індивідуума.
Ознака "приблизно", застосовуваний зі значенням або параметром включає (і описує) варіанти, які стосуються самого цього значення або параметра. Наприклад, опис "приблизно Х" включає опис "Х".
У даному описі і формулі винаходу терміни в однині включають множину, якщо в контексті чітко не указано інакше. Зрозуміло, що аспект і варіанти даного винаходу, описаний тут, включають ті, " що складаються з" і/або "що практичні складаються з" аспектів і варіантів.
Способи даного винаходу
У даному винаході представлені способи лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включають введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що включає наночастинки, що включають таксан і білок-носій (такий як альбумін); і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах таксаном є паклітаксел (наприклад, в деяких варіантах композицією наночастинок є АбгахапеФф)). У деяких варіантах проліферативним захворюванням є рак. У деяких варіантах представлений спосіб лікування пухлини, яка погано
Зо перфузується і/або погано васкуляризується. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози.
У даному винаході представлені способи лікування проліферативних захворювань, таких як рак. У даному винаході представлені способи комбінованої терапії проліферативного захворювання (такого як рак), включаючи введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах в даному винаході представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФ), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан, покритий білком-носієм (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах у винаході представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел, покритий альбуміном (таким як АбгахапеФф), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах наночастинки мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 5095 (наприклад, щонайменше приблизно
БО бою, 7095, 8095, 9095 або більше) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм.
Описані тут способи особливо корисні для індивідуумів, які страждають на рак, включаючи, наприклад, будь-який з наступних раків: рак підшлункової залози, рак товстої кишки, базальноклітинна карцинома, медулобластома, гліобластома, множинна мієлома, хронічна мієлогенна лейкемія (ХМЛ), гостра мієлогенна лейкемія, рак легенів (дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), рак стравоходу, рак шлунка, біліарний рак, рак простати, рак печінки, печінково-клітинний рак, шлунково-кишковий рак, рак шлунка і рак яєчників і сечового міхура. У деяких варіантах раку вибирають з групи, що включає аденокарциному протоків підшлункової залози, аденокарциному товстої кишки (і 60 цистаденокарциному яєчників. У деяких варіантах рак вибирають з групи, що включає (с;
медулобластому, рабдоміосаркому, меланому, базальноклітинну карциному, рак молочних залоз, рак легенів, рак печінки, рак шлунка, рак простати, рак товстої кишки і рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком є рак товстої кишки. У деяких варіантах раком є пухлина, яка погано перфузується і/або погано васкуляризується.
У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози, включаючи, наприклад, аденокарциному підшлункової залози, слизово-плоскоклітинну карциному підшлункової залози, плоскоклітинну карциному підшлункової залози або гігантоклітинну карциному підшлункової залози. Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), ії Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АБбгахапефФ), і б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах раком підшлункової залози є екзокринний рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком підшлункової залози є ендокринний рак підшлункової залози (такий як, карцинома острівцевих клітин). У деяких варіантах раком підшлункової залози є запущений метастатичний рак підшлункової залози.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан, покритий білком-носієм (таким як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел, покритий альбуміном (таким як Абгахапеф), і б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах наночастинки мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 5095 (наприклад, щонайменше приблизно 6095, 7095, 8095, 9095 або більше) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм.
У деяких варіантах раком є рак товстої кишки, включаючи, наприклад, аденокарциному
Зо товстої кишки, меланому товстої кишки, лімфому товстої кишки або карциноїд товстої кишки. У деяких варіантах рак товстої кишки має І стадію, ІЇ стадію, ПІ стадію або ІМ стадію. У деяких варіантах рак товстої кишки є локально запущеним або метастатичним. Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування раку товстої кишки, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку товстої кишки, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах раком товстої кишки є аденокарцинома товстої кишки. У деяких варіантах раком товстої кишки є запущений метастатичний рак товстої кишки.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку товстої кишки, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан покритий білком-носієм (таким як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку товстої кишки, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел, покриті альбуміном (таким як АбгахапеФф), і р) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах наночастинки мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 5095 (наприклад, щонайменше приблизно 6095, 7095, 8095, 9095 або більше) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну, такої як сполука будь-якої із загальних формул (І), (Іа), (ІБ) або (Іс). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є сполука тетразину, така як сполука будь-якої із загальних формул (І), (Па), (ППБ) або (Пе). У деяких бо варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраної зі сполук, представлених в Таблиці 1 і/або Таблиці 4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраної зі сполук, представлених в Таблиці 2 і/або Таблиці 5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраної зі сполук, представлених в Таблиці 3.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є циклопамін або його похідне (таке як
ІРІ926). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є піридин або його похідне (таке як 0500-0449 або ММР-ІОЕ225). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є Уегміпе, ЗАМТЄ1, пурморфамін, ЗАС, ЗАМТ-2, томатидин, зерумбон або їх похідне. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є СОС-0449, ХІ 139, ІРІЗ26, ІРІЄОЗ9 (ІРІ269609) або ГОЕ225. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного
Зо захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є 50С-0449,
ІРІЗ26, ММР-ГОЕ225 або ВМ5-833923/ХІ139. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості ІРІ926.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості АВІ1С4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості АВІ1С5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості АВІ1Сб. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості АВІ1С7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості
АВІ2С4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості АВІ2С5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості АВІ2СОб. У деяких варіантах бо представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума,
що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості АВІ2С7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості
АВІ2012. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості АВІ1914. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) ефективної кількості АВІ2088. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості АВІ2099. У деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений у вигляді наночастинок (таких як наночастинки, що містять інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін)).
У деяких варіантах у винаході представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Аргахапеф), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і 5) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну, такої як сполука будь-якої із загальних формул (І), (Іа), (ІБ) або (Іс). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є сполука тетразину, така як
Зо сполука будь-якої із загальних формул (ІІ), (Па), (ППБ) або (Пе). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраного зі сполук, представлених в Таблиці 4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраного зі сполук, представлених в Таблиці 2 і/або Таблиці 5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, вибраного зі сполук, представлених в таблиці Таблиці 3.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АБбгахапеФф), і б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є циклопамін або його похідне (таке як ІРІ92б6). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
АБбгахапеФф), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є піридин або його похідне (таке як 5300-0449 або ММР-ГОЕ225). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є дегміпе, САМТ6Є1, пурморфамін, ЗАС, 5АМТ-2, томатидин, зерумбон або їх похідне. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Аргахапеф), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є 50ОС-0449, 60 ХІ139, ІРІ926, ІРІБОЯ (ІРІ269609) або І0ОЕ225. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де інгібітором хеджхог є (50С-0449, ІРІЗ26, ММР-ГОЕ225 або ВМ5-833923/ХІ 139. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і 5) ефективної кількості ІРІ926.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і б) ефективної кількості АВІЇС4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і Б) ефективної кількості АВІТ1С5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІТ1Сб. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Аргахапеф), і Б) ефективної кількості АВІ1С7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і Б) ефективної кількості АВІ2С4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ2СО5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного
Зо захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
АргахапефФ), і 5) ефективної кількості АВІ2Об. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і Б) ефективної кількості АВІ2С7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ2012. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Аргахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ1914. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФ), і Б) ефективної кількості АВІ20О88. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і 5) ефективної кількості АВІ2099. У деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений у вигляді наночастинок (таких як наночастинки, що містять інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін)).
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і Б) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну (такої як сполука будь-якої із загальних формул (І), (Іа), (ІБ) або (Іс), або сполука, представлена в Таблиці 4). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і б) ефективної кількості сполуки тетразину (такої як сполука будь-якої із загальних формул (ІЇ), (Па), (ПІБ) або (Пе), або сполука, представлена в Таблиці 2, або сполука, представлена в Таблиці 5). У бо деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості сполуки, представленої в Таблиці 3. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбБгахапефФ), і Б) ефективної кількості сполуки, вибраної з дегміпе, САМТб61, пурморфаміну, БАС, 5АМТ-2, томатидину, зерумбону і їх похідних. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і б) ефективної кількості сполуки, вибраної з (30 -0449, ХІ 139, ІРІ926, ІРІЄО9 (ІРІ269609) і І ОЕ225.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і р) ефективної кількості сполуки, вибраної з 050С-0449, ІРІЗ26, ММР-ОЕ225 і ВМ5-833923/ХІ139. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф)), і Б) ефективної кількості циклопаміну або його похідного (такого як ІРІ926).
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), і 5) ефективної кількості ІРІ926.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ1С4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ1С5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ1С6. У
Зо деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ1С7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і Б) ефективної кількості АВІ2С4. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ2О5. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ2О6. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ2С7. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), і Б) ефективної кількості АВІ2012. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), і 5) ефективної кількості АВІ1914. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), і Б) ефективної кількості АВІ2088. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), і Б) ефективної кількості АВІ2099. У деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений у вигляді наночастинок (таких як наночастинки, що містять інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін)).
Композиція, що містить наночастинки таксану (що також називається "композиція 60 наночастинок таксану"), і інгібітор хеджхог можуть вводитися одночасно, в одній і тій же композиції або в окремих композиціях. Альтернативно, композицію наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять послідовно, тобто, композицію наночастинок таксану вводять або до, або після введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять після введення інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог є співпадаючим, тобто періоди введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог перекривають один одного. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять протягом щонайменше одного циклу (наприклад, щонайменше 2, З або 4 циклів) до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять протягом щонайменше одного, двох, трьох або чотирьох тижнів.
У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог не є співпадаючим. Наприклад, в деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану закінчують до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах введення інгібітору хеджхог закінчують до введення композиції наночастинок таксану.
У деяких варіантах спосіб також включає введення ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). Таким чином, наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог; і с) ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), б) ефективної кількості інгібітору хеджхог; і с) ефективної кількості антиметаболіту (такого як гемцитабін). У деяких варіантах представлений
Зо спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Абгахапеф)), 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), В) ефективної кількості сполуки ізохіноліну або хіназоліну (такої як сполука будь-якої із загальних формул (І), (Іа), (ІБ) або (Іс), або сполука, представлена в Таблиці 1, або сполука, представлена в Таблиці 4), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф)), Б) ефективної кількості сполуки тетразину (такої як сполука будь-якої із загальних формул (ІІ), (Па), (ПІБ) або (Пе), або сполука, представлена в
Таблиці 2, або сполука, представлена в Таблиці 5), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), 5) ефективної кількості сполуки, представленої в Таблиці 3, і с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), В) ефективної кількості сполуки, вибраної з Оегміпе, САМТ61, пурморфаміну, ЗАС, 5АМТ-2, томатидину, зерумбону і їх похідних, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АргахапеФ), Б) ефективної кількості сполуки, вибраної з 50С-0449, ХІ 139, ІРІ926, ІРІБО9 (ІРІ269609) і І ОЕ225, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як бо Аргахапеф), 5) ефективної кількості сполуки, вибраної з 30С-0449, ІРІЗ26, ММР-ГОЕ225 і ВМ5-
833923/ХІ 139, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такий як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), 5) ефективної кількості циклопаміну або його похідного (такого як ІРІ926б6), і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), 5) ефективної кількості ІРІ926, ії с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такий як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф)), 5) ефективної кількості АВІ1СА, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), Б) ефективної кількості АВІ1С5, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
АргахапеФфФ), Б) ефективної кількості АВІТСб, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), Б) ефективної кількості АВІ1С7, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), Б) ефективної кількості АВІ2С4, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної
Зо кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
АргахапеФ), 5) ефективної кількості АВІ2О5, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), Б) ефективної кількості АВІ2Сб, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), Б) ефективної кількості АВІ2С7, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Абргахапеф), 5) ефективної кількості АВІ2012, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФ), Б) ефективної кількості АВІ1914, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), 5) ефективної кількості АВІ2О88, і с) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку (такого як рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), 5) ефективної кількості АВІ2099, і с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФ), і Б) ефективної кількості 5000-0449, де раком є локально запущена солідна пухлина або метастатична солідна пухлина. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як бо АргахапеФфФ), і Б) ефективної кількості 5000-0449, де раком є запущена базальноклітинна карцинома або запущений рак яєчників. У деяких варіантах представлений спосіб лікування запущеної і/або метастатичної солідної пухлини, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф)), і БЮ) ефективної кількості ІРІ926.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування локально запущеної або метастатичної солідної пухлини, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), і б) ефективної кількості МУР-І ОЕ225. У деяких варіантах представлений спосіб лікування локально запущеної або метастатичної солідної пухлини, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
АбБргахапеф)), і 5) ефективної кількості ВМ5-833923/ХІ 139.
Також представлені способи поліпшення доставки таксану в пухлину, що включають введення індивідууму ефективної кількості інгібітору хеджхог і навпаки. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки таксану в пухлину через введення індивідууму а) композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки паклітакселу в пухлину через введення індивідууму а) композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і Б) інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки інгібітору хеджхог в пухлину через введення індивідууму а) композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і Б) інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки інгібітору хеджхог в пухлину через введення індивідууму а) композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф),, і Б) інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки сполука в пухлину через введення індивідууму а) композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), Б) інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості сполуки. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення доставки сполуки в пухлину через введення індивідууму а) композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Абгахапеф)), 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) сполуки.
Зо У деяких варіантах пухлина має обширну строму. У деяких варіантах пухлина є панкреатичною, легеневою, товстої кишки або меланомою. У деяких варіантах пухлина погано перфузується і/або погано васкуляризується.
У деяких варіантах представлений спосіб інгібування метастазів пухлини у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах ефективні кількості композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог синергічно інгібують метастази пухлини. У деяких варіантах щонайменше приблизно 1095 (включаючи, наприклад, щонайменше приблизно 2095, 3095, 4095, 6095, 70905, 8095, 9095 або 10095) метастазів інгібується.
У деяких варіантах представлений спосіб інгібування метастазів в лімфовузлі. У деяких варіантах представлений спосіб інгібування метастазів в легенів. У деяких варіантах таксаном є паклітаксел.
У деяких варіантах представлений спосіб пролонгування виживаності (такий як безрецидивна виживаність) у індивідуума, який страждає на рак, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб пролонгування виживаності (такий як безрецидивна виживаність) у індивідуума, який страждає на рак, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Аргахапеф), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах виживаність
БО пролонгується на щонайменше приблизно 2, 3, 4, 5, 6, 12 або 24 місяців.
У деяких варіантах представлений спосіб виклику ремісії захворювання (часткової або повної) у індивідуума, який страждає на рак, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб виклику ремісії захворювання (часткової або повної) у індивідуума, який страждає на рак, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення якості життя у індивідуума, бо страждаючого проліферативним захворюванням (таким як рак), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб поліпшення якості життя у індивідуума, страждаючого проліферативним захворюванням (таким як рак), що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
Аргахапеф), і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах виживаність пролонгується на щонайменше приблизно 2, 3, 4, 5, 6, 12 або 24 місяців.
У деяких варіантах представлений спосіб інгібування десмоплазії строми у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах представлений спосіб інгібування росту стовбурових клітин раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що включає наночастинки, що містять таксан і білок-носій, і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де знижена експресія сії (такого як сіЇ-1) (наприклад, на щонайменше приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 80905, 9095, 9595, 9995 або 10095) в порівнянні з контрольним індивідуумом, що не лікувався.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що включає наночастинки, що містять таксан і білок-носій, і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має збільшену щільність судин пухлини в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має збільшену щільність судин пухлини в результаті лікування.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має
Зо підвищений ангіогенез в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищений ангіогенез в результаті лікування.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має стислу строму в результаті лікування. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, і Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищену щільність мікросудин (наприклад, на щонайменше приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, бОЗ5, 7095, 8095, 9095, 9595, 9995 або 10095) в пухлині в результаті лікування.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищену концентрацію таксану в пухлині в місці пухлини в порівнянні з індивідуумом, якому не вводили ефективну кількість інгібітору хеджхог. У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, де індивідуум має підвищену концентрацію інгібітору хеджхог в місці пухлини в порівнянні з індивідуумом, якому не вводили ефективної кількості таксану.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій, Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості третьої протиракової сполуки (такої як гемцитабін), де індивідуум має підвищену концентрацію протиракової сполуки в місці пухлини в порівнянні з індивідуумом, якому не вводили ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок- носій, і ефективної кількості інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах кількість лікарського засобу (такого як інгібітор хеджхог або композиція бо наночастинок таксану) може вистачати для: (і) зниження кількості ракових клітин; (ії) зниження розміру пухлини; (іїї) інгібування, гальмування, сповільнення до деякої міри і переважно зупинки інфільтрації ракових клітин до периферійних органів; (ім) інгібування (тобто, сповільнення до деякої міри і переважно зупинки) метастазів пухлини; (м) інгібування росту пухлини; (мі) профілактики або затримки настання і/або рецидиву пухлини; (мії) деякого послаблення одного або більше симптомів, пов'язаних з раком; (мії) пролонгування загальної виживаності; (їх) пролонгування періоду ремісії; (х) викликання часткової ремісії захворювання; і/або (хі) викликання повної ремісії захворювання. У деяких варіантах кількість інгібітору хеджхог досить для: (ї) інгібування десмоплазії строми; (ії) інгібування росту стовбурових клітин раку; (її) інгібування аутокринних сигналів хеджхог; (ім) інгібування паракринних сигналів хеджхог; і/або (м) зниження рівня експресії сії (такого як С1і-1) (наприклад, щонайменше на приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595, 9995 або 10095) в порівнянні з контрольним індивідуумом, який не лікувався.
У деяких варіантах кількість інгібітору хеджхог або композиції наночастинок таксану ефективно для: (ї) викликання колапсу строми, (ії) підвищення концентрації гемцитабіну або іншої протиракової сполуки (наприклад, на щонайменше приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, бО9о, 7095, 8095, 9095, 9595, 9995 або 10095) в пухлині при введенні в поєднанні з гемцитабіном або іншою протираковою сполукою, і/або (ії) підвищення щільності мікросудин (наприклад, на щонайменше приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595, 9995 або 10095) в пухлині. У деяких варіантах кількість інгібітору хеджхог і композиції наночастинок таксану разом ефективна для: (ї) викликання колапсу строми, (ії) підвищення концентрації гемцитабіну або іншої протиракової сполуки (наприклад, на щонайменше приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, бОуо, 7095, 8095, 9095, 9595, 9995 або 10095) в пухлині при введенні в поєднанні з гемцитабіном або іншою протираковою сполукою, і/або (ії) підвищення щільності мікросудин (наприклад, на щонайменше приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595, 9995 або 10095) в пухлині. У деяких варіантах кількість інгібітору хеджхог і композиції наночастинок таксану синергетично ефективно для: (і) викликання колапсу строми, (ії) підвищення концентрації гемцитабіну або іншої протиракової сполуки (наприклад, на щонайменше приблизно 1095, 2095,
ЗО, 4090, 509, 609о, 7095, 8090, 90905, 9595, 9995 або 10095) в пухлині при введенні в поєднанні з гемцитабіном або іншою протираковою сполукою, і/або (ії) підвищення щільності мікросудин (наприклад, на щонайменше приблизно 1095, 2095, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095, 9595, 9995 або 10095) в пухлині.
У деяких варіантах ефективні кількості композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог синергетично інгібують ріст пухлини. У деяких варіантах інгібується щонайменше приблизно 1095 (включаючи, наприклад, щонайменше приблизно 2095, 3095, 4095, 6095, 7095, 8095, 9095 або 10095) росту пухлини. У деяких варіантах таксаном є паклітаксел. У деяких варіантах таксан в наночастинках в композиції вводять внутрішньовенно. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять внутрішньоочеревинно. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять перорально. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану вводять внутрішньовенно, і інгібітор хеджхог вводять перорально.
У деяких варіантах ефективна кількість таксану в композиції наночастинок таксану складає від приблизно 45 мг/м? до приблизно 350 мг/м, і ефективна кількість інгібітору хеджхог складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах ефективна кількість таксану в композиції наночастинок таксану складає від приблизно 80 мг/м? до приблизно 150 мг/м, і ефективна кількість інгібітору хеджхог складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від
БО приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах ефективна кількість таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції наночастинок таксану становить приблизно 100 мг/м. У деяких варіантах ефективна кількість таксану в композиції наночастинок таксану складає від приблизно 170 мг/м2 до приблизно 200 мг/м, і ефективна кількість інгібітору хеджхог складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до 60 приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах ефективна кількість таксану в композиції наночастинок таксану складає від приблизно 200 мг/м2 до приблизно 350 мг/м, і ефективна кількість інгібітору хеджхог складає від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах ефективна кількість таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції наночастинок таксану становить приблизно 260 мг/м. У деяких варіантах будь-якого зі вказаних вище способів, ефективна кількість інгібітору хеджхог становить приблизно 1-5 мг/кг, 5-10 мг/кг, 10-15 мг/кг, 15-20 мг/кг, 20-30 мг/кг, приблизно 30-40 мг/кг, приблизно 40-50 мг/кг, приблизно 50-60 мг/кг, приблизно 60-70 мг/кг, приблизно 70-80 мг/кг, приблизно 80-100 мг/кг або приблизно 100-120 мг/кг. У деяких варіантах таксан в композиції наночастинок таксану вводять щотижня. У деяких варіантах таксан в композиції наночастинок таксану вводять кожні два тижні. У деяких варіантах таксан в композиції наночастинок таксану вводять кожні три тижні. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять 1»х, 2х, Зх, їх, 5х, бх або 7 разів на тиждень. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять щодня. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять 2, 3, 4, 5, 6 разів на тиждень. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять кожні два тижні або кожні два з трьох тижнів.
У деяких варіантах способи також включають введення одного або більше додатковий агентів. Додатковим агентом може бути іншою агент, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, такі як агенти, описані тут. Альтернативно, додатковим агентом є хіміотерапевтичний агент, такий як хіміотерапевтичні агенти, описані в заявці на патент США Мо 2006/0263434, включеній сюди повністю. У деяких варіантах додатковим агентом є будь-який з дексаметазону, бортезомібу, іматинібу, сорафенібу, гемцитабіну, леналідоміну, сунітинібу, ерлотинібу, паклітакселу і доцетакселу.
Наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан (такий як паклітаксел) і білок-носій (такий як альбумін), Б)
Зо ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості додаткового агента, вибраного з групи, що включає дексаметазон, бортезоміб, іматиніб, сорафеніб, гемцитабін, леналідомін, сунітиніб, ерлотиніб, паклітаксел і доцетаксел.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан (такий як паклітаксел) і білок-носій (такий як альбумін), 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості антиметаболіту. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає введення: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан (такий як паклітаксел) і білок-носій (такий як альбумін), Б) ефективної кількості інгібітору хеджхог, і с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах гемцитабін вводять в дозі приблизно 500-5000 мг/м", включаючи, наприклад, приблизно 1000-2000 мг/м? (включаючи, наприклад, приблизно 1000-1200 мг/м, 1200-1400 мг/м7, 1400-1600 мг/ме, 1600-1800 мг/м? і 1800-2000 мг/м"). У деяких варіантах гемцитабін вводять в дозі від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). У деяких варіантах гемцитабін вводять щотижня, кожні два тижні, кожні три тижні, кожні чотири тижні, два з трьох тижнів і три з чотирьох тижнів.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування індивідуума, який страждає на проліферативне захворювання, що включає введення: а) від приблизно 100 до приблизно 150 мг/м АбгахапеФ щотижня, Б) від приблизно 1000 до приблизно 2000 мг/м? гемцитабіну один раз кожні чотири тижні, і с) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять перорально, наприклад, в добовій дозі приблизно 4-120 мг/кг (наприклад, 4-40 мг/кг, 40-75 мг/кг або 75-100 мг/кг). Введення гемцитабіну може бути одночасним з введенням композиції наночастинок таксану або послідовним з введенням композиції наночастинок таксану. Наприклад, введення гемцитабіну може здійснюватися безпосередньо перед або відразу ж після введення композиції наночастинок таксану. 60 У деяких варіантах представлений спосіб лікування індивідуума, страждаючого на проліферативне захворювання, що включає введення: а) від приблизно 10 до приблизно 200 мг/кг Абгахапе?Ф щотижня (або від приблизно 10 до приблизно 180 мг/кг кожні чотири дні, від приблизно 10 до приблизно 30 мг/кг щодня, або приблизно 30 мг/кг один раз кожні три тижні), і р) приблизно 30-100 мг/кг (наприклад, від приблизно 30 до приблизно 50 мг/кг або приблизно 75-100 мг/кг) інгібітору хеджхог щоденно. У деяких варіантах АбБгахапеФ вводять внутрішньовенною ін'єкцією. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять перорально. У деяких варіантах спосіб також включає введення від приблизно 80 до приблизно 120 мг/кг гемцитабіну два рази на тиждень внутрішньоочеревинною ін'єкцією. Введення гемцитабіну може пройти одночасно з введенням композиції наночастинок таксану або послідовно з введенням композиції наночастинок таксану. Наприклад, введення гемцитабіну може проводитися відразу ж після або безпосередньо до введення композиції наночастинок таксану.
Введення гемцитабіну може бути одночасним з введенням |інгібітору хеджхог або послідовним з введенням інгібітору хеджхог. Наприклад, введення гемцитабіну може проводитися відразу ж після або безпосередньо до введення інгібітору хеджхог.
У деяких варіантах спосіб (з або без гемцитабіну) також включає введення ерлотинібу.
Ерлотиніб вводять (наприклад, внутрішньоочеревинно) в кількості приблизно 20-200 мг/кг/добу (включаючи, наприклад, приблизно 50 мг/кг/добу, 80 мг/кг/добу, 100 мг/кг/добу, 120 мг/кг/добу, 140 мг/кг/добу, 180 мг/кг/добу).
У деяких варіантах у винаході представлені фармацевтичні композиції, що містять наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін) для застосування в лікуванні проліферативного захворювання (такого як рак), де вказане застосування включає одночасне і/або послідовне введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах у винаході представлена фармацевтична композиція, що містить інгібітор хеджхог для застосування в лікуванні проліферативного захворювання (такого як рак), де вказане застосування включає одночасне і/або послідовне введення композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін). У деяких варіантах у винаході представлені композиції наночастинок таксану, які містять таксан, і композиції, що містять інгібітор хеджхог для одночасного і/або послідовного застосування для лікування проліферативного захворювання (такого як рак).
Зо У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції наночастинок, які містять паклітаксел, що включає паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф)), і Б) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають інгібітор хеджхог (такий як ІРІ926). У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку підшлункової залози, що включає введення індивідууму а) ефективної кількості композиції наночастинок, які містять паклітаксел, що включає паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФф)), б) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають інгібітор хеджхог (такий як ІРІ92б), і с) ефективної кількості гемцитабіну.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування раку у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і альбумін, і 5) ефективної кількості інгібітору хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує активність Зтооїйепейд. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є циклопамін або його похідне. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають з групи, що включає 50С-0449, ХІ 139, ІРІ926, ІРІЄО9 ї І ОЕ225. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, спосіб також включає введення ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, раку, що лікується, вибирають з групи, що включає базальноклітинну карциному, медулобластому, гліобластому, множинну мієлому, хронічну мієлогенну лейкемію (ХМЛ), гостру мієлогенну лейкемію, рак підшлункової залози, рак легенів (дрібноклітинний рак легенів і недрібноклітинний рак легенів), рак стравоходу, рак шлунка, біліарний рак, рак простати, рак печінки, печінково-клітинний рак, шлунково-кишковий рак, рак шлунка і рак яєчників і сечового міхура. У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком є базальноклітинна карцинома.
У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, композицію, що містить наночастинки, які включають таксан і альбумін, і інгібітор хеджхог вводять одночасно. У деяких варіантах композицію, що містить наночастинки, які включають таксан і альбумін, і інгібітор хеджхог вводять послідовно.
У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, таксаном є паклітаксел. У деяких варіантах таксаном є доцетаксел.
У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів середній діаметр наночастинок в композиції дорівнює не більше ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах згідно бо з будь-яким з описаних вище способів масове відношення альбуміну і таксану в композиції наночастинок становить менше приблизно 1:1-9:1. В деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів, композиція наночастинок практично не містить Кремофор. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів індивіддумом є людина. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів інгібітор хеджхог вводять перорально. У деяких варіантах згідно з будь-яким з описаних вище способів інгібітор хеджхог вводять до введення композиції наночастинок. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вводять після введення композиції наночастинок.
Проліферативні захворювання у індивідуума, що лікується
Описані тут способи застосовують для лікування проліферативних захворювань, вони звичайно включають введення поєднання композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог індивідууму.
У деяких варіантах індивідуумом є людина. У деяких варіантах індивідуумом є чоловік. У деяких варіантах індивідуумом є жінка. У деяких варіантах індивідууму більше ніж приблизно 50 років, наприклад, більше ніж приблизно 55, 60, 65, 70 років. У деяких варіантах у індивідуума раніше був діагностований діабет.
Індивідуум (такий як людина) може мати запущене захворювання або захворювання меншого ступеня занедбаності, наприклад, низьку пухлинну масу. У деяких варіантах індивідуум знаходиться на ранній стадії проліферативного захворювання (такого як рак). У деяких варіантах індивідуум знаходиться на запущеній стадії проліферативного захворювання (такого як запущений рак). У деяких варіантах індивідуум є НЕК2 позитивним. У деяких варіантах індивідуум є НЕК2 негативним. У деяких варіантах індивідуум є БРАКС позитивним. У деяких варіантах індивідуум є 5РАКС негативним. У деяких варіантах індивідуум має мутацію (наприклад, в Раїспей або Зтооїйпепей), яка веде до конститутивної активації сигнального шляху хеджхог. У деяких варіантах індивідуум має підвищену експресію білка сії (такого як с1іЇї- 1).
У деяких варіантах індивідуум має захворювання, яке важко піддається лікуванню тільки композицією наночастинок таксану і/або поєднанням композиції наночастинок таксану з агентом, відмінним від інгібітору хеджхог. У деяких варіантах індивідуум має захворювання, яке важко піддається лікуванню тільки інгібітором хеджхог і/або поєднанням інгібітору хеджхог з
Зо агентом, відмінним від композиції наночастинок таксану (таким як композиція не наночастинок таксану, наприклад, Тахо). У деяких варіантах індивідуум має захворювання, яке важко піддається лікуванню тільки гемцитабіном і/або поєднанням гемцитабіну і агента, відмінного від інгібітору хеджхог, або композиції наночастинок таксану.
У деяких варіантах індивідуум не сприйнятливий (або частково сприйнятливий) до лікування тільки композицією наночастинок таксану і/або поєднанням композиції наночастинок таксану з агентом, відмінним від інгібітору хеджхог. У деяких варіантах індивідуум не сприйнятливий (або частково сприйнятливий) до лікування тільки інгібітором хеджхог і/або поєднанням інгібітору хеджхог з агентом, відмінним від композиції наночастинок таксану. У деяких варіантах представлений спосіб лікування індивідуума, що має захворювання, яке не чутливе до лікування гемцитабіном і/або поєднанням гемцитабіну і агента, відмінного від інгібітору хеджхог або композиції наночастинок таксану (такого як композиція не наночастинок таксану, наприклад,
Тахокв).
Способи можуть застосовуватися на практиці в ад'ювантній ситуації. Представлені тут способи також можуть застосовуватися на практиці в не ад'ювантній ситуації. У деяких варіантах індивідуум попередньо отримував лікування. У деяких варіантах індивідуум не отримував попереднє лікування. У деяких варіантах лікуванням є терапія першої лінії.
Описані тут способи застосовуються для лікування проліферативних захворювань. У деяких варіантах представлений спосіб зниження проліферації клітин і/або міграції клітин. У деяких варіантах представлений спосіб лікування будь-якого з представлених нижче захворювань: рестеноз, стеноз, фіброз, ангіогенез, псоріаз, атеросклероз і проліферація клітин гладких м'язів.
У даному винаході також представлені способи затримки розвитку будь-якого з описаних тут проліферативних захворювань.
У деяких варіантах представлений спосіб лікування первинної пухлини. У деяких варіантах представлений спосіб лікування метастатичного раку (тобто, раку, який дав метастази від первинної пухлини). У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) (і у більш широкому аспекті, спосіб лікування проліферативного захворювання) на більш пізніх стадіях.
У деяких варіантах захворюванням є рак, вибраний з: базальноклітинної карциноми, медулобластоми, гліобластоми, множинної мієломи, хронічної мієлогенної лейкемії (ХМЛ), бо гострої мієлогенної лейкемії, раку підшлункової залози, раку легенів (дрібноклітинного раку легенів і недрібноклітинного раку легенів), раку стравоходу, раку шлунка, біліарного раку, раку простати, раку печінки, печінково-клітинного раку, шлунково-кишкового раку, раку шлунка і раку яєчників і сечового міхура. У деяких варіантах раку вибирають з групи, що включає аденокарциному протоків підшлункової залози, аденокарциному товстої кишки (і цистаденокарциному яєчників. У деяких варіантах раком є аденокарцинома протоків підшлункової залози. У деяких варіантах раком є пухлина, яка погано перфузується і/або погано васкуляризується.
У деяких варіантах раком є рак підшлункової залози, включаючи, наприклад, аденокарциному підшлункової залози, слизово-плоскоклітинну аденокарциному підшлункової залози і гігантоклітинну карциному підшлункової залози. У деяких варіантах раком підшлункової залози є екзокринний рак підшлункової залози. У деяких варіантах раком підшлункової залози є ендокринний рак підшлункової залози (такий як карцинома острівцевих клітин). У деяких варіантах раком підшлункової залози є запущений метастатичний рак підшлункової залози.
У деяких варіантах раком є рак молочної залози (який може бути НЕК2 позитивним або
НЕКЗ2 негативним), включаючи, наприклад, запущений раку молочної залози, раку молочної залози на ІМ стадії, місцевий запущений раку молочної залози і метастатичний раку молочної залози.
У деяких варіантах раком є рак легенів, включаючи, наприклад, недрібноклітинний рак легенів (НМКРЛ, такий як запущений НМКРЛ), дрібноклітинний рак легенів (МКРЛ, такий як запущений МКРЛ), і запущений злоякісний розвиток солідної пухлини в легенях.
У деяких варіантах раком є медулобластома, рабдоміосаркома, меланома, базальноклітинна карцинома, рак товстої кишки, рак молочної залози, рак легенів, рак печінки, рак шлунка, рак простати або рак підшлункової залози.
Інші приклади раку, які можуть лікуватися із застосуванням способів відповідно до даного винаходу, включають, але не обмежені ними, аденокортикальну карциному, агногенну мієлоїдну метаплазію, рак, пов'язаний з СНІД (наприклад, пов'язану з СНІД лімфому), рак анального каналу, рак апендикса, астроцитому (наприклад, мозочкову і церебральну), базальноклітинну карциному, рак жовчних протоків (наприклад, екстрапечінковий), рак сечового міхура, рак кісток (остеосаркому і злоякісну фіброзну гістіоцитому), рак мозку (наприклад, гліому, гліому стовбура
Зо мозку, мозочкову або церебральну астроцитому (наприклад, пілоїдну астроцитому, дифузну астроцитому, анапластичну (злоякісну) астроцитому), злоякісну гліому, епендимому, олігоденгліому, менінгліому, краніофарингіому, гемангіобластому, медулобластому, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, гліому гіпоталамуса і зорових шляхів і гліобластому), рак молочної залози, аденома/карциноїди в бронхах, видиму карциноїдну пухлину (наприклад, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину), карциному невідомої первинної локалізації, лімфому центральної нервової системи, рак шийки матки, рак товстої кишки, рак ободової і прямої кишки, хронічні мієлопроліферативні розлади, рак ендометрію (наприклад, рак матки), епендимому, рак стравоходу, пухлини сімейства Евінга, рак очей (наприклад, внутрішньоочну меланому і ретинобластому), рак жовчного міхура, рак шлунка, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину, шлунково-кишкову стромальну пухлину (ШКСП), гоноцитому (наприклад, екстракраніальну, екстрагонадальну, яєчникову), гестаційну трофобластичну пухлину, рак голови і шиї, печінково-клітинний рак (рак печінки) (наприклад, карциному печінки і гепатому), гіпофарингеальний рак, карциному острівцевих клітин (ендокринних зон підшлункової залози), рак гортані, лейкемію, рак губ і ротової порожнини, рак ротової порожнини, рак печінки, рак легенів (наприклад, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, аденокарциному легенів і плоскоклітинну карциному легенів), лімфосаркому (наприклад, лімфому), медулобластому, меланому, мезотеліому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї, рак рота, множинний ендокринний неопластичний синдром, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, рак носової порожнини і навколоносової порожнини, носоглотковий рак, нейробластому, нейроендокринний рак, рак ротоглотки, рак яєчників (наприклад, рак епітелію яєчників, гоноцитому яєчників, пограничну пухлину яєчників), рак підшлункової залози, рак паращитовидної залози, рак пенісу, рак очеревини, рак глотки, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, пухлину гіпофізу, плевролегеневу бластому, лімфому, первинну лімфому центральної нервової системи (мікрогліому), лімфангіоміоматоз легенів, рак заднього проходу, рак нирок, рак ниркової миски і уретри (перехідно-клітинний рак), рабдоміосаркому, рак слинних залоз, рак шкіри (наприклад, не меланому (наприклад, плоскоклітинну карциному), меланому і карциному з клітин Меркеля), рак тонкого кишечнику, плоскоклітинний рак, рак яєчок, рак горла, тимому і тимусну карциному, рак щитовидної залози, туберозний склероз, рак бо уретри, рак піхви, рак вульви, пухлина Уїлмса і лімфопроліферативний розлад після трансплантації (ЛРПТ), аномальну проліферацію судин, пов'язану з факоматозом, водянку (таку як водянка, пов'язана з пухлинами мозку) і синдром Мейга.
У деяких варіантах раком є солідна пухлина (така як запущена солідна пухлина). Солідна пухлина включає, але не обмежена ними, саркоми і карциноми, такі як фібросаркома, міксосаркома, ліпосаркома, хондросаркома, остеогенна саркома, хордома, ангіосаркома, ендотеліосаркома, лімфангіосаркома, лімфангіоендотеліосаркома, саркома Капоші, саркома м'яких тканин, саркономазіовінома матки, мезотеліома, пухлина Евінга, лейоміосаркома, рабдоміосаркома, карцинома товстої кишки, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак яєчників, рак простати, плоскоклітинна карцинома, базальноклітинна карцинома, аденокарцинома, карцинома потових залоз, карцинома сальної залози, папілярна карцинома, папілярна аденокарцинома, цистаденокарцинома, медулярна карцинома, бронхогенна карцинома, рак нирок (включаючи, наприклад, аденокарциному, рак прозорих клітин нирки, папілярну карциному нирки, карциному хромофобів нирки, карциному збиральних протоків нирки, гранулярну карциному нирок, змішана гранулярну карциному нирок, ангіоміоліпоми нирок або веретенну карциному нирок), гепатома, карцинома жовчних протоків, хоріокарцинома, семінома, ембріональна карцинома, пухлина Вілмса, рак шийки матки, пухлина яєчок, карцинома легенів, дрібноклітинна карцинома легенів, карцинома сечового міхура, карцинома епітелію, гліома, астроцитома, медулобластома, краніофарингіома, епендімома, пінеалома, гемангіобластома, невринома слухового нерва, олігодендрогліома, менангіома, меланома, нейробластома і ретинобластома.
У деяких варіантах лімфоїдною неоплазмою (наприклад, лімфомою) є неоплазма В-клітини.
Приклади неоплазм В-клітини включають, але не обмежені ними, попередники неоплазм В- клітини (наприклад, попередник В-лімфобластної лейкемії/лімфоми) і неоплазми периферійних
В-клітин (наприклад, хронічну лімфоцитарну лейкемію/пролімфоцитарну лейкемію/лімфому з малих лімфоцитів (малу лімфоцитарну (МЛ) НХЛ), лімфоплазмацитоїдну лімфому/муноцитому, лімфому клітин «манто», лімфому центра фолікула, фолікулярну лімфому (наприклад, цитологічні ступені: І (дрібні клітини), ІІ (змішані дрібні і великі клітини), ПІ (великі клітини) і/або підтип: дифузна і переважно дрібноклітинного типу), низького ступеня/фолікулярну неходжкінську лімфому (НХЛ), проміжного ступеня/фолікулярну, лімфому В-клітин крайової зони (наприклад, екстранодальна (наприклад, МАГ Т-тип -/- моноцитоїдні В-клітини) і/або нодальна (наприклад, ж/- моноцитоїдні В-клітини)), лімфома крайової зони селезінки (наприклад, ж/- ворсинчасті лімфоцити), лейкоз ворсистих клітин, плазмацитому/мієлому клітин плазми (наприклад, мієлома і множинна мієлома), дифузна лімфому великих В-клітин (наприклад, лімфома первинних середьостенальних (вилочкових) В-клітин), дифузна НХЛ проміжного ступеня лімфому Буркітта, лімфому В-клітин високого ступеня, Буркітт-подібна імунобластну
НХЛ високого ступеня, лімфобластну НХЛ високого ступеня, НХЛ дрібних не розщеплених клітин високого ступеня, НХЛ при генералізованій лімфаденопатії, пов'язану з СНІД лімфому і макроглобулінемію Вальденстрема).
У деяких варіантах лімфоїдною неоплазмою (наприклад, лімфомою) є неоплазма Т-клітин або неоплазма уявних МК-клітин. Приклади неоплазм Т-клітин і/або уявних МкК-клітин включають, але не обмежені ними, попередник неоплазми Т-клітин (попередник Т- лімфобластної лімфоми/лейкемія) і неоплазми периферійних Т-клітин і МК-клітин (наприклад, хронічна лімфоцитарна лейкемія Т-клітин/пролімфоцитарна лейкемія, і лейкемія великого гранулярного лімфоцита (БГЛ) (наприклад, Т-клітин і/або МК-клітин), лімфома Т-клітин шкіри (наприклад, грибоподібний мікоз/синдром Сезарі), невизначена лімфоми первинних Т-клітин (наприклад, цитологічні категорії (наприклад, середніх клітин, змішаних середніх і великих клітин), великих клітин, лімфоепітелоїдних клітин, лімфома підтипу печінково-селезінкових, уай
Т-клітин і лімфома підшкірних панікулітних Т-клітин), лімфома ангіоїмунобластних Т-клітин (АІГ 0), ангіоцентрична лімфома, лімфома Т-клітин кишечнику (наприклад, жт/- пов'язана з ентеропатією), лімфома дорослих Т-клітин/лейкемії (АТ), лімфома анапластичних великих клітин (ЛАБК) (наприклад, типів СОЗО-, Т- і нуль-клітин), лімфома анапластичних великих клітин і Ходжкінська).
У деяких варіантах лімфоїдною неоплазмою (наприклад, лімфомою) є хвороба Ходжкіна.
Наприклад, хвороба Ходжкіна може мати лімфоцитарне переважання, нодулярний склероз, змішану клітинність, лімфопенію і/або лімфоцитарну насиченість.
У деяких варіантах раком є лейкемія. У деяких варіантах лейкемією є хронічна лейкемія.
Приклади хронічної лейкемії включають, але не обмежені ними, хронічну мієлоцитарну І (гранулоцитарну) лейкемію, хронічну мієлогенну і хронічну лімфоцитарну лейкемію (ХЛЛ). У деяких варіантах лейкемією є гостра лейкемія. Приклади гострої лейкемії включають, але не бо обмежені ними, гостру лімфобластну лейкемію (ГЛЛ), гостру мієлоїдну лейкемію, гостру лімфоцитарну лейкемію і гостру мієлоцитарну лейкемію (наприклад, мієлобластну, промієлоцитарну, мієломоноцитарну, моноцитарну і еритролейкемію).
У деяких варіантах раком є рідка пухлина або плазмацитома. Плазмацитома включає, але не обмежена ними, мієлому. Мієлома включає, але не обмежена ними, екстрамедулярну плазмацитому, солітарну мієлому і множинну мієлому. У деяких варіантах плазмацитомою є множинна мієлома.
У деяких варіантах раком є множинна мієлома. Приклади множинної мієломи включають, але не обмежені ними, (ДС множинну мієлому, ЇДА множинну мієлому, ДО множинну мієлому,
ІДЧЕ множинну мієлому і несекреторну множинну мієлому. У деяких варіантах множинної мієломою є (9 множинна мієлома. У деяких варіантах множинної мієломою є ДА множинна мієлома. У деяких варіантах множинної мієломою є в'ялопротікаюча або нечутлива множинна мієлома. У деяких варіантах множинної мієломою є прогресуюча множинна мієлома. У деяких варіантах множинна мієлома може бути резистентною до лікарського засобу, такого як, але не обмеженого ними, бортезоміб, дексаметазон (Оех-), доксорубіцин (бох-) і мелфалан (І К).
Інгибітори хеджхог
Описані тут способи включають введення інгібітору хеджхог, а саме, агента, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, наприклад, впливаючи на активність одного або більше компонентів сигнального шляху хеджхог, прямо або опосередковано. У деяких варіантах інгібітор хеджхог присутній в композиції наночастинок, такій як описана тут композиція наночастинок.
Загалом, сигнали хеджхог виникають при взаємодії білка хеджхог з рецептором хеджхог,
Раїснеа і спів-рецептором ЗтооПепеад. Існує, щонайменше два ссавці гомологи Раїснпеа, Ріснп-1 і Рісп-2, обидва яких являють собою 12 трансмембранних білків, що містять розпізнаючий стерин домен. Зв'язування хеджхог і Раїспей активує Зтооїйепей, що має сім доменів трансмембранний С-зв'язаний білок, який, в свою чергу, запускає сигнальний каскад, який регулює транскрипцію через фактори транскрипції «цинкові пальці» сімейства сії (с1і-1, (1-2 і
Сті-3).
У контексті раку, сигнальний шлях хеджхог може бути активований за відсутності хеджхог через активацію низхідного компонента, наприклад, через надмірну експресію/активацію
Зтооїйпепей і/або мутацію зі втратою функції в Раїспед, що дає конститутивну активацію сигналу хеджхог за відсутності хеджхог.
У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує сигнальний шлях Зопіс хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує сигнальний шлях Іпаїап хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує сигнальний шлях Оезегі хеджхог. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує два або більше з сигнального шляху Зопіс хеджхог, сигнального шляху Іпаїап хеджхог і сигнального шляху Оезегі хеджхог.
Кожний сигнальний компонент хеджхог, залежно від його біологічної функції і впливу на вихід низхідної активації або експресії гена, може бути класифікований або як позитивний, або як негативний регулятор. Позитивним регулятором є сигнальний компонент хеджхог, який позитивно впливає на передачу сигналу хеджхог, тобто стимулює низхідні біологічні події в присутності хеджхог. Негативним регулятором є сигнальний компонент хеджхог, який негативно впливає на передачу сигналу хеджхог, тобто інгібує низхідні біологічні події в присутності хеджхог. Інгібітори хеджхог, описані тут, можуть діяти або на пригнічення позитивного регулятора сигнального шляху хеджхог, або на активацію або поліпшення негативного регулятора сигнального шляху хеджхог.
Таким чином, наприклад, інгібітор хеджхог може інгібувати сигнальний шлях хеджхог через одне або більше з: 1) блокування здатності хеджхог перетворювати сигнал, наприклад, блокуючи природний ліганд хеджхог (наприклад, ЗПП, ОПП, ІП) від зв'язування з рецептором; 2) блокування рецептора хеджхог (наприклад, Ріс-1, Ріс-2, Зто, і т. д.) від передачі сигналів в подальший компонент в сигнальному шляху хеджхог, 3) блокування потенціювання або стимулювання активності позитивного регулюючого сигнального компонента хеджхог, або 4) активування або поліпшення репресивної активності негативного регулюючого сигнального компонента хеджхог.
У деяких варіантах інгібітор хеджхог блокує взаємодію між хеджхог і його рецептором (таким як Ріс-1 або Ріс-2). У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує активність 5тооїпепедй. У деяких варіантах інгібітор хеджхог діє на активність компонента сигнального шляху хеджхог, включаючи, наприклад, Раїсней (такий як Ріс-1 або Реї-2), ЗтооїПпепеа, сії (включаючи 1-1, СіЇ- 2 і СІі-3), Вті-1, Ризей, супрессор Ризед, Совіаі2 (Со52), НІР1 (взаємодіючий білок хеджхог) і
Варг3.
У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує сигнальна подія, викликана активацією 60 ЗтооїШПепеа. У деяких варіантах інгібітор хеджхог безпосередньо вражає 5тооїпепей. У деяких варіантах інгібітор хеджхог інгібує один або більше сигнальних компонентів низхідного напрямку
Зтооїйпепеай. Наприклад, в деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін); і Б) ефективної кількості агента, якого інгібує активність Зтооїйепей. У деяких варіантах представлений спосіб лікування проліферативного захворювання (такого як рак) у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін); і Б) ефективної кількості агента, який безпосередньо вражає Зтооїпепед.
Інгібітори хеджхог описані в заявках на патенти РСТ МоМоео РСТ/О52010/037986 і
РСТ/О52010/037717, зміст яких включений сюди як посилання повністю.
Інгібітори хеджхог відповідно до даного винаходу включають сполуки ізохіноліну і хіназоліну
Формули (1): т
Ул вх жи Я () або його фармацевтично прийнятна сіль, де:
В є М або СН;
АВ: є воднем, галогеном, гідроксилом, аміно, нітро, ціано, алкілом, алкенілом, алкокси, алкоксикарбонілом, карбамоїлом, алкілтіо, сульфонілом, сульфінілом, циклоалкілом або гетероциклом;
Ї є киснем, МЕз, МАзЗСО, МАз5О, МАз5О», 502МАз; МАЗСОМН, МАЗСеМН, СОМАз, СМ»,
МАзСНВ», МАзРО або МЕзРО(ОН); кільце А є арилом, гетероциклом, гетероарилом;
Вг2 є воднем, гідроксилом, галогеном, аміно, нітро, ціано, ацилом, алкілом, алкенілом, алкінілом, алкілтіо, сульфонілом, сульфінілом, алкокси, алкоксикарбонілом, карбамоїлом, ациламіном, сульфамоїлом або сульфонамідом; або ЕЕ: є арилом, гетероциклом або гетероарилом, які необов'язково заміщені гідроксилом, галогеном, аміно, нітро, ціано, ацилом, алкілом, алканоїлом, сульфонілом, сульфінілом, алкокси, карбамоїлом, ациламіном, сульфамоїлом і сульфонамідом;
Вз і К« незалежно вибирають з водню або необов'язково заміщеної С1-Са алкільної групи; і т дорівнює 0-4.
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука ізохіноліну Формули (Іа):
Кк х / (бот (Ів) або його фармацевтично прийнятна сіль, де |, Кі, В2, Аз, Ва і т такі, як визначені для
Формули (І).
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука хіназоліну Формули (ІБ):
Кк / в г лльч і. Су. х -я (Б) або його фармацевтично прийнятна сіль, де І, К:, В2, Аз, Ва і т такі, як визначені для
Формули (1).
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука ізохіноліну або хіназоліну Формули (Іс): --
У І моди чо ЧТ в (Іс) або його фармацевтично прийнятна сіль, де:
К вибирають з МАЕЗС(О), С(О)МАУ, МАЗО(О»), 5(О2)МАЗ ї МЕУС(О)МА»;
А! вибирають з арилу, гетероциклілу і гетероарилу;
А' вибирають з Н, галогену, нітро, -ОВ", Сі-Свє алкілу, Сі-Св алкілсульфонілу і С1-Св галогеналкілу; т-0-4; кожний КУ, Ве ії Е? незалежно вибирають з Н і Сі-Св алкілу;
М вибирають з СН і М; 2 вибирають з Н, галогену і Сі-Св алкілу, Сі-Св алкілтіо, МКУВ», -ОВ: і ціано.
У деяких варіантах Формули (Пс),
К вибирають з МАЗС(О), С(О)МАЗ, МАЗ5(О»), 5(Ог2)МАЗ ії МЕ"С(О)МАБАТ вибирають з фенілу і піридилу;
В: вибирають з Н, галогену, нітро, Сі-Свє алкілсульфонілу і Сі1-Св алкілу; т-0-4; кожний КУ, В" і Е? незалежно вибирають з Н і Сі-Св алкілу;
М вибираютьз СНІ М; і 2 вибирають з Н, галогену і Сі-Св алкілу.
У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук ізохіноліну і хіназоліну, представлених в Таблиці 1. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук ізохіноліну і хіназоліну, представлених в Таблиці 4. У Таблиці 4 представлені сполуки ізохіноліну і хіназоліну як інгібітори хеджхог.
Таблиця 1
ЄСпопука Єтруктура 7 х
І по ше, оон яко 0.0 І и т й ше КУ зим ше мо У в: нм у
ПОП ОООО ОО ва МОВИВ ОВО У 2 го зі І де дк йе
Мн Ед 8
Ох х ла
А ж ЕКО й-в 3 г Ех
Кох Зх 5 ск а- а іх дм Бін -Я вне й У З «Я Ж Ба йон и дом р 10 ем у
Мн я хх А Бе
КОХ й К у ще
У ке не що М х шкЯ чих
У ря х я и ен ДЕЖА, ху Кк. ден В: в й НН ме вч Ху ух ІЗ
Ек ЙЛИтУ, СУДИ
Ка Хек КУ К щі. ке ще й хеей
А сл, ноя Не МОУ
Ки «У мк а са, нжнжчжчнТНннинжсчсчсчьочасчнчТтнчТсчтТНчтчтчТнжнтТтТнчнннннн . р Нк Гл 12 ре Ех, ую не мнкнйю й з Я уолно, У
Ж р о в ШК в х ке хх а
Й ТУ я да о її х - НЕК 0 ; о Сеня Мк М че Кос ще У р.
Я й й х Б
І ше я У Що Кая 13 «а рез
Б де не я ме дякм СЯ х
ЖЕ К Гая ред УЗ
Мен М жо у пу г
Ж ж г пи НИК
Х К Я х ІМ уник
Хай У рі МУ й АТ КЯ
ДО Пон бін ее ШИ.
Мч
МЕ
Інгібітори хеджхог відповідно до даного винаходу включають сполуки триазину Формули (ІІ): в.
Ше і
Ми рик Й - ф-тів 5 або його фармацевтично прийнятна сіль, де:
Г є МАзСО, МАз5О», МАзЗСОМН, МАзЗСЗМН або МЕзЗСНА.; В: вибирають з: (ї) аміно, алкіламіно, ариламіно, гетероариламіно;
(і) алкілтіо, сульфінілу, сульфонілу, сульфамоїлу; (ії) алкілокси, алканоїлу, алкоксикарбонілу; (ім) водню, Сі-Сеє алкілу, циклоалкілу, Со-Сє алкенілу, Со-Св алкінілу; (м) арилу, гетероциклу, гетероарилу; (мі) С1-Свє трифторалкілу, ціано і (мії) груп формули (а):
ЧА
КЕ
(а) де:
В5 є воднем, С1і-Са алкілом, оксо; 7 є СН, де Ке є воднем; або 2-Не є О; або 7 є М, ЕР є воднем, С1-Сє алкілом, С2-Сє алкенілом,
С2-Св алкінілом, Сз-Сіо арилом або гетероарилом, (Сз-С7 циклоалкілом)Сі-С4 алкілом, С1-Св галогеналкілом, С1-Св алкокси, Сі-Св алкілтіо, Се-Свє алканоїлом, С1і-Свє алкоксикарбонілом, С2-Св алканоїлокси, моно- і ді-(Сз-Св циклоалкіл)уаміноСо-С4 алкілом, (4-7--ленний гетероцикл)Со-
Слалкілом, Сі-Свє алкілсульфонілом, моно- і ди-(С1і-Сє алкіл)усульфонамідо і моно- і ді-(С1-Свє алкіл)яуамінокарбонілом, кожний з яких заміщений 0-4 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано, аміно, -СООН і оксо;
Кільце А є арилом, гетероциклом, гетероарилом;
Ве є гідроксилом, галогеном, аміно, нітро, ціано, алкілом, алкенілом, алкінілом, алканоїлом, алкілтіо, сульфонілом, сульфінілом, алкокси, алкоксикарбонілом, карбамоїлом, ациламіном, сульфамоїлом або сульфонамідом; або Е2 є арилом, гетероциклом або гетероарилом, які необов'язково заміщені гідроксилом, галогеном, аміно, нітро, ціано, алкілом, ацилом, сульфонілом, сульфінілом, алкокси, карбамоїлом, ациламіном, сульфамоїлом і сульфонамідом;
Вз і Ка є незалежно вибраними з водню або необов'язково заміщеною С'-« алкільною групою; і т дорівнює 0-4.
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука триазину Формули (Іа): й. 7 хи 4 - о ва-й
Х де А, Кі, ВН», Вз, В. і т такі, як визначені для Формули (І), і
Ко) Х відсутній, є О, СКаВ» або МЕ; і
В? є воднем або необов'язково заміщеною С1-С4 алкільною групою.
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука триазину Формули (ПІБ): "е дн "Є « ро 4 о
М ре! ва у (Ват (ЦЬ) де А, Кі, В», Вз і т такі, як визначені для Формули (І), і
У відсутній або є СЕАК7; і
Ва і КЕ»; такі, як визначені для Формул (ІЇ) і (Па).
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є сполука триазину Формули (Іс):
Х
МА пава (Пс) або його фармацевтично прийнятна сіль, де:
У вибирають з -К-А!-В ;
К вибирають з МАЕЗС(О) і МЕС(О)МА»;
А! вибирають з арилу, гетероарилу і гетероциклілу;
АВ' є одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, нітро, С1-Св алкілсульфонілу, -ОВ", С1-Св алкілу і Сі-Свє галогеналкілу;
ВЗ вибирають з Н, Сі-Св алкілу і -С(0)-А"-В!; кожний Е" і Е? незалежно вибирають з Н і Сі-Свє алкілу;
Х є піридинілом; 27 вибирають з Н, Сі-Свє алкілу, С1і-Св алкілтіо, Сі-Св алкокси, С1і-Свє галогеналкілу, -МВ"В: і ціано.
У деяких варіантах Формули (Пс),
М 6-К-АТЗУА;
К вибирають з МАЕЗС(О) і МЕС(О)МА»;
А! вибирають з фенілу і фуранілу;
Ві є одним або більше замісниками, незалежно вибраними з Н, галогену, нітро, С1-Св алкілсульфонілу, -ОВ", С1-Св алкілу і Сі-Свє галогеналкілу;
ВЗ вибирають з Н, Сі-Св алкілу і -С(0)-А"-В!; кожний Е" і Е? незалежно вибирають з Н і Сі-Свє алкілу;
Х є піридинілом; 2 вибирають з С:і-Св алкілу, С1-Св алкілтіо і -МАВ"В».
У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук триазину, представлених в Таблиці 2. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук триазину, представлених в Таблиці 5. У Таблиці 5 представлені приклади сполук тетразину як інгібітори хеджхог.
Таблиця 2
Сполука Структура і Сполука Структура у; | 6 щ- ту 0 де | тА 0 Ме ї ранній і Он В хх 7 й хх 2, М ! Ко Я х й ї чеки щ- х | вне ее я ре: у Н 2 ХК Сай
Мн» | мьна че і Як, 2 сни | й» х КУ н і Хнннй
З я я і Мч ще нн- М | -
З і їх Мрскчнй м
Е Що | М щ-Х а
М Мах ! Нн- й о- М | ше
Хай яву чі ме да | Б ї не | рт
Б ї фунт пп11111111111111111111121111111111121111211112111111211112111121211112111111 з ! Я ши ту 00
ША ем о р м г: Я Я ех
К жу й ! Кай У ее Щ- є і хе я хів» : лечо,
НК ох ' Е й і і») ре й І | мав Ме ж х Мах ! Ка чі М кю | хе їй в
Не-- ві Є І ях М й у і і удав, дня ре | - ит УЗ 2 КЕ ! УдХ я й х о | 0 х З
Уаее і ее щи Е
Інші інгібітори хеджхог відомі в даній галузі техніки і включають, наприклад, низькомолекулярні сполуки, малі пептиди, антитіла, антисмислові олігонуклеотиди, міРНК і 5 подібні. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є низькомолекулярна сполука. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є циклопамін або його сполука. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є дегміпе, САМТЄ1, пурморфамін, БАС, 5АМТ-2, томатидин, зерумбон або їх похідні. У деяких варіантах інгібітором хеджхог є будь-яка з наступних сполук: 50С-0449 (від сепепіесп іабо Сигів); ХІ 139, ІРІЗ26 (від Іпіїпйу Рпагтасецшііса!5), ІРІЄО9 (ІРІ269609) або І ОЕ225. У деяких варіантах інгібітор хеджхог вибирають зі сполук, представлених в Таблиці 3.
Таблиця З типа дО сі Я
І ОоОС-0449 ві осі ке д й Ж ось шини ши а з Я я 2 ІРІО26 я Б, : / о пн о нів нас-8-М Й
ЕІ Н ол й 3 Теглпе
НИМ
, тн -о0 : о 5 ну п ПА хом а 4 САМЄ г - М ЕЕ З
МТМ стОогОо ? Пурморфамін Г о даси Ми :
ХАІ іх В :
З г
М ях ля АХ до ек ' о й р '
Х ! ! - -- в 8
МН
Таблиця З 7 5АМТ-2 (Ф)
МН
М ь ОО
М
-- |в) СІ /
Томатидин , КУ
НІМ
ООди
Ос но Н
Зерумбон (в; У с 10 ІРІбО9 л, НМ (РІ2б69609) у об
Об; (в)
ХІ139 нн
БОЕ225 нний
У деяких варіантах інгібітором хеджхог є ММР-І ОЕ225 (від Момапів) або ВМ5-833923/ХІ 139 (від ВгізіоІ-Муєт5 Запцівбь і/або Ехеїїхів).
Додаткові інгібітори хеджхог представлені в Кибіп еї а!І., Маїшге Кеміем5 Югид Ррівсомегу 5, 1026-1033 (2006); Вгипіоп еї аї., У. Медісіпа! Спетівту, 51(5): 1108-1110 (2008); Вотег еї аї.,
Сапсег Незеагсп 65:4975-4978 (2005); Спеп еї аї., Ргос. Маї. Асай. Зсі. 99(22): 14071-14076 (2002); Таїра!е єї аїЇ., Маїште 418: 892-897 (2002); Таїірає єї аї., Маїшге 406:1005-1009 (2000);
УМО2009/086416, публікаціях патентів США МоМо 0520080019961, И520050112125;
ОБгОо050222087; О52г0О050085519; О520040038876; О0520040127474 И520040110663 і 0520030166543, всі, які включені сюди як посилання повністю.
Описаними тут інгібіторами хеджхог можуть бути самі агенти, їх фармацевтично прийнятні солі, їх фармацевтично прийнятні складні ефіри, а також стереоізомери, енантіомери, рацемічні суміші і подібні. Як описано вище, в деяких варіантах інгібітор хеджхог представлений в формі наночастинок, включаючи інгібітор хеджхог і білок-носій (такий як альбумін), таких як описана тут композиція наночастинок.
Представлені тут посилання на агенти також стосуються агента або його похідних, і отже даний винахід охоплює і включає будь-який з цих варіантів (агент; агент або похідне(і)). "Похідні" або "аналоги" агента або іншої хімічної групи включають, але не обмежені ними, сполуки, які структурно подібні до інгібітору хеджхог або групи або належать до того ж загального хімічному класу, до якого належать інгібітор хеджхог або група. У деяких варіантах похідне або аналог інгібітору хеджхог або групи зберігають такі ж хімічні і/або фізичні властивості (включаючи, наприклад, функціональність), властиві інгібітору хеджхог або групі.
Композиції наночастинок
Описані тут способи включають введення композиції наночастинок таксану і в деяких варіантах композиції наночастинок інгібітору хеджхог. Наночастинки лікарських засобів, які погано розчинні у воді (таких як таксан), описані, наприклад, в патентах США МоМо 5916596; 6506405; 6749868 і 6537579, а також в публікаціях патенту США МоМо 2005/0004002 і
Зо
2007/0082838. Хоча приведений нижче опис стосується таксанів, зрозуміло, що те ж саме застосовно до описаних тут інгібіторів хеджхог. Наприклад, в деяких варіантах представлені композиції, що містять наночастинки, які включають (в різних варіантах, що складаються практично з) інгібітор хеджхог (такий як будь-який з описаних тут інгібіторів хеджхог) і білок-носій (такий як альбумін). Як описано вище, композиції наночастинок інгібітору хеджхог можуть застосовуватися в поєднанні з композицією наночастинок таксану.
У деяких варіантах композиція включає наночастинки зі середнім діаметром не більшим ніж приблизно 1000 нанометрів (нм), таким як не більший ніж приблизно 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200 і 100 нм. У деяких варіантах середній діаметр наночастинок складає не більше ніж приблизно 200 нм. У деяких варіантах середній діаметр наночастинок складає не більше ніж приблизно 150 нм. У деяких варіантах середній діаметр наночастинок складає не більше ніж приблизно 100 нм. У деяких варіантах середній діаметр наночастинок складає від приблизно 20 до приблизно 400 нм. У деяких варіантах середній діаметр наночастинок складає від приблизно 40 до приблизно 200 нм. У деяких варіантах наночастинки є такими, що фільтруються в стерильних умовах.
У деяких варіантах наночастинки в описаній тут композиції мають середній діаметр не більший ніж приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, не більше ніж приблизно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 або 60 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 5095 (наприклад, щонайменше приблизно 6095, 7095, 8095, 9095, 9595 або 9995) всіх наночастинок в композиції мають діаметр не більший ніж приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, не більше ніж приблизно 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70 або 60 нм. У деяких варіантах щонайменше приблизно 5095 (наприклад, щонайменше 6095, то095, 8095, 9095, 9595 або 9995) всіх наночастинок в композиції потрапляють в інтервал від приблизно 20 до приблизно 200 нм, включаючи, наприклад, від приблизно 30 до приблизно 180 нм, від приблизно 40 до приблизно 150, від приблизно 50 до приблизно 120 і приблизно 60 до приблизно 100 нм.
Розмір частинок може бути визначений способами, відомим в даній галузі техніки.
Наприклад, розмір частинок може бути визначений із застосуванням фотонно-кореляційної спектроскопії або динамічним розсіюванням світла. Інструменти, що застосовуються для
Зо вимірювання розміру субмікронних частинок, відомі в даній галузі техніки і включають, наприклад, зета-сита Маїмегп, авто-сита Маїмегп, Сошіег МА і Атіес. У деяких варіантах застосовуваний тут середній розмір частинок стосується 2-середнього (наприклад, гармонічного 2-середнього).
У деяких варіантах білок-носій має сульфгідрильні групи, які можуть утворювати дисульфідні зв'язки. У деяких варіантах щонайменше приблизно 595 (включаючи, наприклад, щонайменше приблизно 1095, 1595, 2095, 2595, 3095, 4095, 5095, 6095, 7095, 8095 або 9095) білка- носії в наночастичній частині композиції поперечнозшиті (наприклад, поперечнозшиті через один або більше дисульфідних зв'язків).
У деяких варіантах наночастинки включають таксан (такий як паклітаксел), покритий білком- носієм, таким як альбумін (наприклад, альбумін людської сироватки). У деяких варіантах композиція включає таксан в формі не наночастинок, де щонайменше приблизно 5095, 6095, то95, 8095, 9095, 9595 або 9995 таксану в композиції мають форму наночастинок. У деяких варіантах таксан в наночастинках становить більше ніж приблизно 5095, 6095, 7095, 80905, 9095, 9595 або 9995 наночастинки по масі. У деяких варіантах наночастинки мають не полімерну матрицю. У деяких варіантах наночастинки мають серцевину з таксану, яка практично не містить полімерні матеріали (такі як полімерна матриця).
У деяких варіантах композиція наночастинок практично не містить (наприклад, не містить) поверхнево-активні речовини (такі як КремофорФб), Тмееп 80 або інші органічні розчинники, що застосовуються для введення таксанів). У деяких варіантах композиція наночастинок містить менше ніж приблизно 2095, 1595, 10905, 7,595, 595, 2,595 або 195 органічних розчинники. У деяких варіантах масове відношення білка-носія (такого як альбумін) і таксану в композиції наночастинок становить приблизно 18:11 або менше, наприклад, приблизно 15:11 або менше, наприклад, приблизно 10:11 або менше. У деяких варіантах масове відношення білка-носія (такого як альбумін) і таксану в композиції потрапляє в інтервал від приблизно 1:1 до приблизно 18:11, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 13:1, від приблизно 4:11 до приблизно 12:1, від приблизно 5:11 до приблизно 10:11. У деяких варіантах масове відношення білка-носія і таксану в наночастичній частині композиції становить приблизно 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:15 або менше.
У деяких варіантах композиція наночастинок має одну або більше зі вказаних вище (516) характеристик.
Описані тут наночастинки можуть бути присутніми в сухій композиції (такій як ліофілізована композиція) або суспендовані в біосумісному середовищі. Прийнятне біосумісне середовище включає, але не обмежене ними, воду, буфероване водне середовище, фізіологічний розчин, буферований фізіологічний розчин, необов'язково буферовані розчини амінокислот, необов'язково буферовані розчини білків, необов'язково буферовані розчини цукрів, необов'язково буферовані розчини вітамінів, необов'язково буферовані розчини синтетичних полімерів, жировмісні емульсії, і подібні.
Описані тут білки можуть бути природними, тобто, що походять або отримані з природного джерела (такими як кров), або синтезованими (такими як хімічно синтезовані або синтезовані методами рекомбінантної ДНК).
Приклади при прийнятних білків-носіїв включають білки, звичайно існуючі в крові або плазмі, які включають, але не обмежені ними, альбуміном, імуноглобулін, включаючи ІдА, ліпопротеїни, аполіпопротеїн В, глікопротеїн альфи-кислоти, макроглобулін бета-2, тироглобулін, трансферин, фібронектин, фактор МІІ, фактор МІ, фактор ІХ, фактор Х, і подібні. У деяких варіантах білком-носієм є білок не крові, такий як казеїн, а-лактальбумін і ВД-лактоглобулін.
Білки-носії можуть бути натуральними або синтетичними. У деяких варіантах фармацевтично прийнятний носій включає альбумін, такий як альбумін людської сироватки. Альбумін людської сироватки (АЛС) являє собою високо розчинний глобулярний білок Мг 65К і складається з 585 амінокислот. АЛС є найбільш численним білком плазми і викликає 70-8095 колоїдного осмотичного тиску людської плазми. Послідовність амінокислот АЛС містить всього 17 дисульфідних містків, один вільний тіол (Суз 34) і єдиний триптофан (Тгр 214). Внутрішньовенне застосування розчину АЛС показане для профілактики і лікування гіпооб'ємного шоку (див., наприклад, Тиїйї5, "АМА, 237, 355-360, 460-463, (1977)) і Ношзег єї аіІ, Зигдегу, СупесоЇоду апа
Обрзієїіс5, 150, 811-816 (1980)) ії в поєднанні з обмінним переливанням крові в лікуванні гіпербілірубінемії новонароджених (див., наприклад, Ріпіаузоп, Зетіпагє іп Типготрові5 апа
Нетозвіавіх, 6, 855-120, (1980)). Розглядаються інші альбуміни, такі як альбумін бичачої сироватки. Застосування надлюдських альбумінів може бути можливим, наприклад, в контексті застосування цих композицій у ссавців, відмінних від людини, наприклад, у ветеринарії (включаючи домашніх тварин і сільське господарство).
Зо Альбумін людської сироватки (АЛС) має множину гідрофобних місць зв'язування (усього вісім для жирних кислот, ендогенний ліганд АЛС) і зв'язує різні набори таксанів, особливо нейтральні і негативно заряджені гідрофобні сполуки (Сосатанп еї аї., Тпе Ріагтасоїодіса! Вабвів ої Тнегарешісв, ЗІй ей, МсаСтгам-НІЇЇ Мем/ огк (1996)). Було передбачено два місця зв'язування з високою спорідненістю в субдоменах ПА і ША АЛС, які є сильно видовженими гідрофобними жолобами із зарядженими лізиновими і аргініновими залишками поруч з поверхнею, яка діє як місце приєднання для елементів полярного ліганду (див., наприклад, Рейз5Ке еї аї., Віоспет.
Рпаптсої., 30, 687-92 (198а), Могит, Оап. Меа. Виї., 46, 379-99 (1999), Кгадп-Напзеп, Рап. Меа.
ВиїІ., 1441, 131-40 (1990), Ситу єї а!., Маї. бігисі. Віої, 5, 827-35 (1998), Зидіо еї а!., Ргоївіп. Епо., 12, 439-46 (1999), Не еї аї!., Маїшге, 358, 209-15 (1996), і Сапег еї а!., Адм. Ргоївїіп. Спет., 45, 153- 203 (1994)). Було показано, що паклітаксел і пропофол зв'язують АЛС (див., наприклад, Рааї єї аі., Ек. У. Віоспет., 268(7), 2187-91 (200а), Ригсеї! єї аї!., Віоспіт. Віорпу5. Асіа, 1478(а), 61-8 (2000), АШтауєг єї аї., Аг2пеітШеног5спипа, 45, 1053-6 (1995), і Сатідо еї аї.,, Кем. Евр.
Апезіеєзійі. Неапіт., 41, 308-12 (1994)). Крім того, було показано, що доцетаксел зв'язує білки людської сироватки (див., наприклад, Огієп еї а1., Іпме5і. Мем Огидв, 14(Б), 147-51 (1996)).
Білок-носій (такий як альбумін) в композиції звичайно служить як носій для таксану, тобто, білок-носій в композиції робить таксан більш суспендованим у водному середовищі, або допомагає підтримувати суспензію, в порівнянні з композиціями, що не містять білок-носій. Це дозволяє уникнути застосування токсичних розчинників (або поверхнево-активних речовин) для солюбілізації таксану, і, тим самим, може послабити один або більше побічних ефектів від введення таксану індивідууму (такому як людина). Таким чином, в деяких варіантах описана тут композиція практично не містить (наприклад, не містить) поверхнево-активні речовини, такі як
Кремофор (включаючи Кремофор ЕСФ (ВА5БЕ)). У деяких варіантах композиція наночастинок практично не містить (наприклад, не містить) поверхнево-активні речовини.
Кількість білка-носія в описаній тут композиції варіюється залежно від інших компонентів в композиції. У деяких варіантах композиція містить білок-носій в кількості, яка достатня для стабілізації таксану у водній суспензії, наприклад, у вигляді стабільної колоїдної суспензії (такої як стабільна суспензія наночастинок). У деяких варіантах білок-носій міститься в кількості, яка знижує швидкість осідання таксану у водному середовищі. У композиціях, що містять частинки, кількість білка-носія також залежить від розміру і щільності наночастинок таксану. бо "Таксан стабілізований" у водній суспензії, якщо він залишається суспендованим у водному середовищі (наприклад, без видимого осадження або седиментації) протягом тривалого періоду часу, наприклад, щонайменше приблизно 0,1,0,2,0,25,0,5,1,2,3,4,5,6, 7,8, 9,10, 11, 12, 24, 36, 48, 60 або 72 годин. Суспензія звичайно, але не обов'язково, підходить для введення індивідууму (такому як людина). Стабільність суспензії звичайно (але не обов'язково) оцінюється при температурі зберігання (такі як кімнатна температура (така як 20-25"С) або в умовах заморожування (наприклад, при 4"С)). Наприклад, суспензія вважається стабільною при температурі зберігання, якщо вона демонструє відсутність утворення пластівців або агломерації частинок, видимих неозброєним оком, або при розгляданні через оптичний мікроскоп при 1000- кратному збільшенні, протягом приблизно п'ятнадцяти хвилин після приготування суспензії.
Стабільність також оцінюють в посилених умовах тестування, наприклад, при температурі вищій ніж приблизно 40"С.
У деяких варіантах білок-носій присутній в кількості, яка достатня для стабілізації таксану у водній суспензії при певній концентрації. Наприклад, концентрація таксану в композиції складає від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/мл, включаючи, наприклад, від приблизно 0,1 до приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 мг/мл до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл, приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах концентрація таксану становить щонайменше приблизно 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, З мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл і 50 мг/мл. У деяких варіантах білок-носій присутній в кількості, яка дозволяє уникнути застосування поверхнево-активних речовин (таких як Кремофор), так, що композиція не містить або практично не містить поверхнево-активну речовину (таку як Кремофор).
У деяких варіантах композиція в рідкій формі містить від приблизно 0,195 до приблизно 5095 (мас./о0б.) (наприклад, приблизно 0,595 (мас./06б.), приблизно 595 (мас./06.), приблизно 1095 (мас./об.), приблизно 1595 (мас./06.), приблизно 2095 (мас./о0б.), приблизно 3095 (мабс./об.), приблизно 4095 (мас./0б.) або приблизно 5095 (мас./об.)) білка-носіяїя. У деяких варіантах композиція в рідкій формі містить від приблизно 0,595 до приблизно 595 (мас./об.) білка-носія.
У деяких варіантах масове відношення білка-носія, наприклад, альбуміну, до таксану в композиції наночастинок таксану таке, що достатня кількість таксану зв'язується з, або
Зо транспортується, клітинами. Хоча масове відношення білка-носія до таксану повинно бути оптимізоване для різних поєднань білка-носія і таксану, звичайне масове відношення білка- носія, наприклад, альбуміну, до таксану (мас./мас.) складає від приблизно 0,01:1 до приблизно 100:1, від приблизно 0,02:1 до приблизно 50:1, від приблизно 0,05:1 до приблизно 20:1, від приблизно 0,1:1 до приблизно 20:1, від приблизно 1:1 до приблизно 18:21, від приблизно 2:1 до приблизно 15:1, від приблизно 3:1 до приблизно 12:1, від приблизно 4:1 до приблизно 10:1, від приблизно 5:1 до приблизно 9:1, від приблизно 1:11 до приблизно 9:11 або приблизно 9:11. У деяких варіантах масове відношення білка-носія до таксану становить приблизно 18:1 або менше, 15:1 або менше, 14:11 або менше, 13:11 або менше, 12:1 або менше, 11:1 або менше, 10:1 або менше, 9:1 або менше, 8:1 або менше, 7:1 або менше, 6:11 або менше, 5:1 або менше, 4:1 або менше і 3:11 або менше.
У деяких варіантах білок-носій дозволяє вводити композицію індивідууму (такому як людина) без значних побічних ефектів. У деяких варіантах білок-носій (такий як альбумін) знаходиться в кількості, яка ефективна для зниження одного або більше побічних ефектів від введення таксану людині. Термін "зниження одного або більше побічних ефектів від введення таксану" стосується зниження, полегшення, зникнення або уникнення одного або більше небажаних побічних ефектів, викликаних таксаном, а також побічних ефектів, викликаних носіями для доставки (таких як розчинники, які роблять таксани прийнятними для ін'єкції), що застосовуються для доставки таксану. Такі побічні ефекти включають, наприклад, мієлосупресію, нейротоксичність, гіперчутливість, запалення, подразнення вен, флебіт, біль, подразнення шкіри, периферійну невропатію, нейтропенічну лихоманку, анафілактичну реакцію, тромбоз вен, крововилив і їх поєднання. Ці побічні ефекти, однак, є тільки зразковими, і також можуть бути знижені інші побічні ефекти або поєднання побічних ефектів, пов'язаних з таксанами.
У деяких варіантах композиція містить АбгахапеФ. Абгахапе?ж являє собою композицію паклітакселу, стабілізовану ОБР людського альбуміну, яка може бути диспергована безпосередньо у фізіологічному розчині, що впорскується. При диспергуванні у прийнятному водному середовищі, такому як 0,995 ін'єкція хлориду натрію або 595 ін'єкція декстрози,
АбБгахапеф утворює стабільну колоїдну суспензію паклітакселу. Середній розмір наночастинок в колоїдній суспензії становить приблизно 130 нанометрів. Оскільки АЛС вільно розчиняється у бо воді, АргахапеФ може бути відновлений з широким спектром концентрацій від розбавленої (0,1 мг/мл паклітакселу) до концентрованої (20 мг/мл паклітакселу), включаючи, наприклад, від приблизно 2 мг/мл до приблизно 8 мг/мл, приблизно 5 мг/мл.
Способи отримання композицій наночастинок відомі в даній галузі техніки. Наприклад, наночастинки, що містять таксани (такі як паклітаксел) і білок-носій (такий як альбумін) можуть бути отримані в умовах високого зсуваючого зусилля (наприклад, ультразвук, гомогенізація при високому тиску або подібні). Ці способи описані, наприклад, в патентах США МоМо 5916596; 6506405; 6749868 і 6537579, а також в публікаціях патентів США МоМо 2005/0004002, 2007/0082838, 2006/0263434 і заявці РСТ УУС0О8/137148.
Коротко, таксан (такий як паклітакселу розчиняють в органічному розчиннику, і розчин додають до розчину альбуміну людської сироватки. Суміш піддають гомогенізації при високому тиску. Потім органічний розчинник видаляють випаровуванням. Отримана дисперсія може бути далі ліофілізована. Прийнятний органічний розчинник включає, наприклад, кетон, складні ефіри, прості ефіри, хлоровані розчинники і інші розчинники, відомі в даній галузі техніки. Наприклад, органічним розчинником може бути метиленхлорид або хлороформ/спирт (такий як етанол), наприклад, в співвідношенні 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:22, 1:1,271, 3:11, 4:11, 5:1, 6:1, 7:11, 8:1 або 9:1.
Способи введення
Як описано вище, композиція, що містить наночастинки, які включають таксан (що також називається "композиція наночастинок таксану"), і інгібітор хеджхог, можуть вводитися одночасно (тобто, одночасне введення) і/або послідовно (тобто, послідовне введення). Спосіб введення для різних компонентів описаний нижче більш детально. Описаний тут спосіб введення може застосовуватися до всіх описаних тут способів.
У деяких варіантах композицію наночастинок таксану і інгібітор хеджхог (включаючи певні описані тут агенти) вводять одночасно. Термін "одночасне введення" в даному описі означає, що композицію наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять з перервою не більше ніж приблизно 15 хвилин, наприклад, не більше ніж приблизно 10, 5 або 1 хвилини. Якщо лікарські засоби вводять одночасно, таксан в наночастинках і інгібітор хеджхог можуть міститися в одній і тій же композиції (наприклад, в композиції, що містить і наночастинки і інгібітор хеджхог) або в різних композиціях (наприклад, наночастинки містяться в одній композиції, і інгібітор хеджхог
Зо міститься в іншій композиції.
У деяких варіантах композицію наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять послідовно.
Термін "послідовне введення" в даному описі означає, що таксан в композиції наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять з інтервалом більше ніж приблизно 15 хвилин, наприклад, більше ніж приблизно 20, 30, 40, 50, 60 або більше ніж хвилина. Або композиція наночастинок таксану, або інгібітор хеджхог може вводитися першим. Композиція наночастинок таксану і інгібітор хеджхог містяться в різних композиціях, які можуть бути в одній або в різних упаковках.
У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог є співпадаючим, тобто період введення композиції наночастинок таксану і період введення інгібітору хеджхог перетинаються. У деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог є не співпадаючим. Наприклад, в деяких варіантах введення композиції наночастинок таксану закінчують до введення інгібітору хеджхог. У деяких варіантах введення інгібітору хеджхог закінчують до введення композиції наночастинок таксану. Період часу між цими двома не співпадаючими введеннями може варіюватися від приблизно двох до восьми тижнів, наприклад, приблизно чотирьох тижнів.
Частота дозування композиції наночастинок таксану, яка містить лікарський засіб, і інгібітору хеджхог може варіюватися в курсі лікування, залежно від думки лікуючого лікаря. При окремому введенні композиція наночастинок таксану, яка містить лікарський засіб, і інгібітор хеджхог можуть вводитися з різною частотою і інтервалами. Наприклад, композиція наночастинок таксану, яка містить лікарський засіб, може вводитися щотижня, а інгібітор хеджхог може вводитися більш або менш часто. У деяких варіантах можуть застосовуватися композиції таксанвмісних наночастинок і/або інгібі тору хеджхог з уповільненим вивільненням. Різні композиції для досягнення уповільненого вивільнення відомі в даній галузі техніки.
Композиція наночастинок таксану і інгібітор хеджхог можуть вводитися із застосуванням одного і того ж способу введення або різних способів введення. У деяких варіантах (для одночасного і послідовного введення) таксан в композиції наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять в попередньо визначеному співвідношенні. Наприклад, в деяких варіантах масове співвідношення таксану в композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог становить приблизно 1 до 1. В деяких варіантах масове співвідношення може складати від приблизно 0,001 до приблизно 1 і від приблизно 1000 до приблизно 1, або від приблизно 0,01 до приблизно 60 1 ї від 100 до приблизно 1. В деяких варіантах масове співвідношення таксану в композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог становить менше ніж приблизно 100:1, 50:1, 30:1, 1071, 9:1, 8:1, 7:11, 6:1, 5:1, 41, 3:11, 2:11 ї 11. У деяких варіантах масове співвідношення таксану в композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог становить більше ніж приблизно 171, 271, 3:11, 41, 5:1, 621, 7:11, 8:1, 9:1, 301, 50:11, 100:1. Також розглядаються інші співвідношення.
Дози, необхідні для таксану і/або інгібітору хеджхог, можуть (але не обов'язково) бути нижчими, ніж звичайно потрібно при введенні кожного агента окремо. Таким чином, в деяких варіантах вводиться субтерапевтична кількість таксану в композиції наночастинок таксану і/або інгібітору хеджхог. "Субтерапевтична кількість" або "субтерапевтичний рівень" стосується кількості яка менша терапевтичної кількості, тобто менша кількості, що звичайно застосовується при введенні таксану в композиції наночастинок таксану і/або інгібітору хеджхог окремо. Зниження може бути виражене відносно кількості, що вводиться при даному способі введення і/або кількості, що вводиться протягом даного періоду часу (знижена частота).
У деяких варіантах достатню кількість інгібітору хеджхог вводять для того, щоб знизити звичайну дозу таксану в композиції наночастинок таксану, необхідну для досягнення тієї ж міри лікування на щонайменше приблизно 595, 1095, 2095, 3095, 5095, бОЗо, 7095, 8095, 9095 або більше. У деяких варіантах достатня кількість таксану в композиція наночастинок таксану вводять для того, щоб знизити звичайну дозу інгібітору хеджхог, необхідну для досягнення тієї ж міри лікування на щонайменше приблизно 595, 1095, 2095, 3095, 5095, 6095, 7095, 8095, 9095 або більше.
У деяких варіантах доза таксану в композиції наночастинок таксану і інгібітору хеджхог знижена в порівнянні з відповідною звичайно дозою кожного при введенні окремо. У деяких варіантах таксан в композиції наночастинок таксану і інгібітор хеджхог вводять в субтерапевтичній, тобто, зниженій кількості. У деяких варіантах доза композиції наночастинок таксану і/або інгібітор хеджхог значно менша, ніж встановлена максимальна токсична доза (МТД) відповідного агента при введенні окремо. Наприклад, доза композиції наночастинок таксану і/або інгібітору хеджхог менша ніж приблизно 5095, 4095, 3095, 2095 або 1095 від МТД відповідного агента при введенні окремо.
У деяких варіантах доза таксану і/або доза інгібітору хеджхог вища, ніж звичайно потрібно при введенні кожного агента окремо. Наприклад, в деяких варіантах доза композиції
Зо наночастинок таксану і/або інгібітору хеджхог значно вища встановленої максимальної токсичної дози (МТД) відповідного агента при введенні окремо. Наприклад, доза композиції наночастинок таксану і/або інгібітору хеджхог становить більше ніж приблизно 5095, 4095, 3095, 2095 або 1095 від МТД відповідного агента при введенні окремо.
У деяких варіантах кількість таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції знаходиться в будь-якому з представлених нижче інтервалів: від приблизно 0,5 до приблизно 5 мг, від приблизно 5 до приблизно 10 мг, від приблизно 10 до приблизно 15 мг, від приблизно 15 до приблизно 20 мг, від приблизно 20 до приблизно 25 мг, від приблизно 20 до приблизно 50 мг, від приблизно 25 до приблизно 50 мг, від приблизно 50 до приблизно 75 мг, від приблизно 50 до приблизно 100 мг, від приблизно 75 до приблизно 100 мг, від приблизно 100 до приблизно 125 мг, від приблизно 125 до приблизно 150 мг, від приблизно 150 до приблизно 175 мг, від приблизно 175 до приблизно 200 мг, від приблизно 200 до приблизно 225 мг, від приблизно 225 до приблизно 250 мг, від приблизно 250 до приблизно 300 мг, від приблизно 300 до приблизно 350 мг, від приблизно 350 до приблизно 400 мг, від приблизно 400 до приблизно 450 мг або від приблизно 450 до приблизно 500 мг. У деяких варіантах кількість таксану (наприклад, паклітакселу) або його похідного в ефективній кількості композиції (наприклад, в стандартній лікарській формі) складає від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг, наприклад, від приблизно 30 мг до приблизно 300 мг або від приблизно 50 мг до приблизно 200 мг. У деяких варіантах концентрація таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції є розбавленою (приблизно 0,1 мг/мл) або концентрованою (приблизно 100 мг/мл), включаючи, наприклад, від приблизно 0,1 до
БО приблизно 50 мг/мл, від приблизно 0,1 до приблизно 20 мг/мл, від приблизно 1 до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 2 мг/мл до приблизно 8 мг/мл, від приблизно 4 до приблизно 6 мг/мл, приблизно 5 мг/мл. У деяких варіантах концентрація таксану (наприклад, паклітакселу) становить щонайменше приблизно 0,5 мг/мл, 1,3 мг/мл, 1,5 мг/мл, 2 мг/мл, З мг/мл, 4 мг/мл, 5 мг/мл, 6 мг/мл, 7 мг/мл, 8 мг/мл, 9 мг/мл, 10 мг/мл, 15 мг/мл, 20 мг/мл, 25 мг/мл, 30 мг/мл, 40 мг/мл або 50 мг/мл.
Зразкові ефективні кількості таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції наночастинок таксану включають, але не обмежені ними, приблизно 25 мг/м2, 30 мг/м, 50 мг/м, 60 мг/м, 75 мг/мг2, 80 мг/м-, 90 мг/м2, 100 мг/м, 120 мг/ме, 125 мг/м2, 150 мг/ме, 160 мг/ме, 175 мг/ме, 180 мг/мг2, 200 мг/м, 210 мг/м, 220 мг/ме, 250 мг/м-, 260 мг/м2, 300 мг/м2, 350 мг/м, 400 мг/ме, 500 60 мг/мг, 540 мг/м, 750 мг/м-, 1000 мг/м2 або 1080 мг/м? таксану (наприклад, паклітакселу). У різних варіантах, композиція включає менше ніж приблизно 350 мг/м, 300 мг/м, 250 мг/м, 200 мг/м, 150 мг/м2, 120 мг/м, 100 мг/м, 90 мг/м, 50 мг/м2 або 30 мг/м: таксану (наприклад, паклітакселу). У деяких варіантах кількість таксану (наприклад, паклітакселу) на дозу становить менше ніж приблизно 25 мг/м, 22 мг/м, 20 мг/м, 18 мг/м, 15 мг/м", 14 мг/м, 13 мг/м, 12 мг/м, 11 мг/м, 10 мг/м, 9 мг/м, 8 мг/м, 7 мг/м, 6 мг/м, 5 мг/м, 4 мг/м, З мг/м, 2 мг/м2 або 1 мг/м. У деяких варіантах ефективна кількість таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції потрапляє в будь-який з представлених нижче інтервалів: від приблизно 1 до приблизно 5 мг/м, від приблизно 5 до приблизно 10 мг/м, від приблизно 10 до приблизно 25 мг/м", від приблизно 25 до приблизно 50 мг/м, від приблизно 50 до приблизно 75 мг/м-, від приблизно 75 до приблизно 100 мг/м, від приблизно 100 до приблизно 125 мг/м, від приблизно 125 до приблизно 150 мг/м, від приблизно 150 до приблизно 175 мг/м2, від приблизно 175 до приблизно 200 мг/м, від приблизно 200 до приблизно 225 мг/м, від приблизно 225 до приблизно 250 мг/м, від приблизно 250 до приблизно 300 мг/м, від приблизно 300 до приблизно 350 мг/м2 або від приблизно 350 до приблизно 400 мг/м. Переважно, ефективна кількість таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції складає від приблизно 5 до приблизно 300 мг/м-, наприклад, від приблизно 100 до приблизно 150 мг/м", приблизно 120 мг/м, приблизно 130 мг/м? або приблизно 140 мг/м.
У деяких варіантах будь-якого зі вказаних вище аспектів ефективна кількість таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції включає щонайменше приблизно 1 мг/кг, 2,5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 7,5 мг/кг, 10 мг/кг, 15 мг/кг або 20 мг/кг. У різних варіантах ефективна кількість таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції включає менше ніж приблизно 350 мг/кг, 300 мг/кг, 250 мг/кг, 200 мг/кг, 150 мг/кг, 100 мг/кг, 50 мг/кг, 25 мг/кг, 20 мг/кг, 10 мг/кг, 7,5 мг/кг, 6,5 мг/кг, 5 мг/кг, 3,5 мг/кг, 2,5 мг/кг або 1 мг/кг таксану (наприклад, паклітакселу).
Приклади частоти введення для композиції наночастинок таксану (і, як зазначено нижче, для інгібітору хеджхог) включають, але не обмежені ними, щотижня без перерви; щотижня протягом трьох з чотирьох тижнів; один раз кожні три тижні; один раз кожні два тижні; щотижня, кожні два з трьох тижнів. У деяких варіантах композицію вводять один раз кожні 2 тижні, один раз кожні З тижні, один раз кожні 4 тижні, один раз кожні 6 тижнів або один раз кожні 8 тижнів. У деяких варіантах композицію вводять, щонайменше приблизно їх, 2х, Зх, 4х, бх, бх або 7х
Зо (тобто, щодня) протягом тижня. В деяких варіантах інтервали між введеннями складають менше ніж приблизно 6 місяців, З місяців, 1 місяці, 20 днів, 15, днів, 12 днів, 10 днів, 9 днів, 8 днів, 7 днів, 6 днів, 5 днів, 4 днів, З днів, 2 днів або 1 дні. В деяких варіантах інтервали між введеннями складають більше ніж приблизно 1 місяці, 2 місяців, З місяців, 4 місяців, 5 місяців, 6 місяців, 8 місяців або 12 місяців. В деяких варіантах в режимі дозування немає перерв. В деяких варіантах інтервал між введеннями складає не більше ніж приблизно тиждень.
Введення композиції наночастинок таксану (і інгібітору хеджхог) може проводитися протягом тривалого періоду часу, наприклад, від приблизно місяця до приблизно семи років. У деяких варіантах композицію вводять протягом щонайменше приблизно 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72 або 84 місяців. У деяких варіантах таксан (наприклад, паклітаксел) вводять протягом щонайменше одного місяця, де інтервал між введеннями складає не більше ніж приблизно тиждень, і де доза таксану (наприклад, паклітакселу) при кожному введенні складає від приблизно 0,25 мг/м? до приблизно 75 мг/м7, наприклад, від приблизно 0,25 мг/м? до приблизно 25 мг/м? або від приблизно 25 мг/м? до приблизно 50 мг/м.
У деяких варіантах дозування таксану (наприклад, паклітакселу) в композиції наночастинок таксану може становити 5-400 мг/м? при введенні протягом З тижнів, або 5-250 мг/ме при введенні протягом тижня. Наприклад, кількість таксану (наприклад, паклітакселу) складає від приблизно 60 до приблизно 300 мг/м? (наприклад, приблизно 260 мг/м).
Інші зразкові розклади введення для композиції наночастинок таксану (наприклад, композиції наночастинок таксану паклітакселу/альбумін) включають, але не обмежені ними, 100
БО мг/ме, щотижня, без перерви; 75 мг/м? щотижня, З з чотирьох тижнів; 100 мг/м, щотижня, З з 4 тижнів; 125 мг/м", щотижня, З з 4 тижнів; 125 мг/м, щотижня, 2 з З тижнів; 130 мг/м, щотижня, без перерви; 175 мг/м", один раз кожні 2 тижні; 260 мг/м, один раз кожні 2 тижні; 260 мг/м, один раз кожні З тижні; 180-300 мг/м-, кожні три тижні; 60-175 мг/м7, щотижня, без перерви; 20-150 мг/м два рази на тиждень; і 150-250 мг/м? два рази на тиждень. Частота введення композиції може змінюватися в курсі лікування залежно від думки лікуючого лікаря.
У деяких варіантах індивідуума лікують за щонайменше приблизно один, два, три, чотири, п'ять, шість, сім, вісім, дев'ять або десять циклів лікування. Описані тут композиції дозволяють вливання індивідууму протягом часу вливання, що менший ніж приблизно 24 години.
Наприклад, в деяких варіантах композицію вводять протягом періоду вливання менше ніж 60 приблизно 24 годин, 12 годин, 8 годин, 5 годин, З годин, 2 годин, 1 години, 30 хвилин, 20 хвилин або 10 хвилин. У деяких варіантах композицію вводять протягом періоду вливання від приблизно 30 хвилин.
Інші зразкові дози таксану (в деяких варіантах паклітакселу) в композиції наночастинок таксану включають, але не обмежені ними, приблизно 50 мг/м, 60 мг/м, 75 мг/м, 80 мг/м, 90 мг/ме, 100 мг/м, 120 мг/м, 160 мг/м, 175 мг/м, 200 мг/м, 210 мг/м, 220 мг/м, 260 мг/м: і 300 мг/ме. Наприклад, доза паклітакселу в композиції наночастинок таксану може становити 100-400 мг/м2 при введення протягом З тижнів або 50-250 мг/м при введенні протягом тижня.
Інші зразкові розклади введення композиція наночастинок таксану (такої як композиція наночастинок таксану паклітаксел/альбумін, наприклад, Абгахапе?) включають, але не обмежені ними, 100 мг/м, щотижня, без перерви; 75 мг/м? щотижня, З з чотирьох тижнів; 100 мг/ме, щотижня, З з 4 тижнів; 125 мг/м, щотижня, З з 4 тижнів; 125 мг/м, щотижня, 2 з З тижнів; 130 мг/ме, щотижня, без перерви; 175 мг/м-, один раз кожні 2 тижні; 260 мг/ме, один раз кожні 2 тижні; 260 мг/м, один раз кожні З тижні; 180-300 мг/ме-, кожні три тижні; 60-175 мг/ме, щотижня, без перерви. Крім того, таксан (окремо або в комбінованій терапії) може вводитися згідно з метрономним розкладом введення, описаним тут. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану (наприклад, АбгахапефФ) вводять щотижня в дозі приблизно 10-200 мг/кг (включаючи, наприклад, приблизно 10-40 мг/кг, 40-60 мг/кг, 60-80 мг/кг, 80-100 мг/кг, 100-120 мг/кг, 120-140 мг/кг, 140-160 мг/кг, 160-180 мг/кг і 180-200 мг/кг) на введення. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану (наприклад, АбгахапефФ) вводять один раз кожні чотири дні в дозі приблизно 10-200 мг/кг (включаючи, наприклад, приблизно 10-40 мг/кг, 40-60 мг/кг, 60-80 мг/кг, 80-100 мг/кг, 100-120 мг/кг, 120-140 мг/кг, 140-160 мг/кг, 160-180 мг/кг ії 180-200 мг/кг) на введення. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану (наприклад, Абгахапеф) вводять щодня (наприклад, протягом 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 днів) в дозі приблизно 10-30 мг/кг на введення. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану (наприклад, Абгахапеф)) вводять щотижня в дозі приблизно 50-150 мг/м2 (включаючи, наприклад, приблизно 50-100 мг/ме і 100-150 мг/м) на введення. У деяких варіантах композицію наночастинок таксану (наприклад,
АргахапеФ) вводять один раз кожні три тижні в дозі приблизно 50-300 мг/м? (включаючи, наприклад, приблизно 50-100 мг/м, 100-150 мг/м-, 150-200 мг/ме, 200-250 мг/м2 і 250-300 мг/м) на введення.
Ко) Частота введення інгібітору хеджхог може бути однаковою або різною з частотою введення для композиції наночастинок таксану. Наприклад, інгібітор хеджхог може вводитися щодня, 6 разів на тиждень, 5 разів на тиждень, 4 рази на тиждень, З рази на тиждень, два рази на тиждень або щотижня. Зразкові кількості інгібітору хеджхог включають, але не обмежені ними, наступні інтервали: від приблизно 0,5 до приблизно 5 мг, від приблизно 5 до приблизно 10 мг, від приблизно 10 до приблизно 15 мг, від приблизно 15 до приблизно 20 мг, від приблизно 20 до приблизно 25 мг, від приблизно 20 до приблизно 50 мг, від приблизно 25 до приблизно 50 мг, від приблизно 50 до приблизно 75 мг, від приблизно 50 до приблизно 100 мг, від приблизно 75 до приблизно 100 мг, від приблизно 100 до приблизно 125 мг, від приблизно 125 до приблизно 150 мг, від приблизно 150 до приблизно 175 мг, від приблизно 175 до приблизно 200 мг, від приблизно 200 до приблизно 225 мг, від приблизно 225 до приблизно 250 мг, від приблизно 250 до приблизно 300 мг, від приблизно 300 до приблизно 350 мг, від приблизно 350 до приблизно 400 мг, від приблизно 400 до приблизно 450 мг або від приблизно 450 до приблизно 500 мг.
Наприклад, інгібітор хеджхог може вводитися в дозі від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг (включаючи, наприклад, від приблизно 1 мг/кг до приблизно 20 мг/кг, від приблизно 20 мг/кг до приблизно 40 мг/кг, від приблизно 40 мг/кг до приблизно 60 мг/кг, від приблизно 60 мг/кг до приблизно 80 мг/кг, від приблизно 80 мг/кг до приблизно 100 мг/кг, від приблизно 100 мг/кг до приблизно 120 мг/кг, від приблизно 120 мг/кг до приблизно 140 мг/кг, від приблизно 140 мг/кг до приблизно 200 мг/кг). Наприклад, в деяких варіантах циклопамін вводять (наприклад, перорально) в дозі приблизно 1-20 мг/кг, 20-40 мг/кг, 40-60 мг/кг, 60-80 мг/кг, 80-100 мг/кг, 100- 120 мг, щоденно.
Композиція наночастинок таксану (і інгібітор хеджхог) описана тут, може вводитися індивідууму (такому як людина) різними шляхами, включаючи, наприклад, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньоочеревинний, внутрішньолегеневий, пероральний, інгаляцією, інтравезикулярний, внутрішньом'язовий, внутрішньотрахейний, підшкірний, внутрішньоочний, інтратекальний, через слизову і через шкіру. У деяких варіантах можуть застосовуватися варіанти композиції з безперервним виділенням. У одному варіанті даного винаходу наночастинки (такі як наночастинки альбуміну) сполук відповідно до даного винаходу можуть вводитися будь-яким прийнятним шляхом, включаючи, але не обмежуючись ними, пероральний, внутрішньом'язовий, черезшкірний, внутрішньовенний, через інгалятор або інші 60 системи доставки з повітрям, і подібні.
Може застосовуватися поєднання описаних тут схем введення. Описані тут способи комбінованої терапії можуть проводитися окремо або в поєднанні з іншою терапією, такою як хірургія, опромінення, хіміотерапія, імунотерапія, генна терапія, і подібні. Крім того, людина, схильна до підвищеного ризику розвитку проліферативного захворювання, може отримувати лікування, спрямоване на інгібування і/або затримку розвитку захворювання.
Як зрозуміло фахівцям в даній галузі техніки, прийнятні дози інгібіторів хеджхог приблизно такі, які вже застосовуються в клінічній терапії, де інгібітор хеджхог вводять окремо або в поєднанні з інгібіторами хеджхог. Зміна дози може зажадатися залежно від стану, що лікується.
Як описано вище, в деяких варіантах інгібітори хеджхог можуть вводитися в меншій дозі.
Інші компоненти в композиції наночастинок
Описані тут наночастинки можуть бути присутніми в композиції, яка включає інші агенти, наповнювачі або стабілізатори. Наприклад, для підвищення стабільності негативного зета потенціалу наночастинок, можуть бути додані певні негативно заряджені компоненти. Такі негативно заряджені компоненти включають, але не обмежені ними, солі жовчних кислот, що включають глікохолеву кислоту, холеву кислоту, хенодеоксихолеву кислоту, таурохолеву кислоту, глікохенодеоксихолеву кислоту, таурохенодеоксихолеву кислоту, літохолеву кислоту, урсодеоксихолеву кислоту, дегідрохолеву кислоту і інші; фосфоліпіди, включаючи фосфоліпіди, основані на лецитині (яєчний жовток), які включають наступні фосфатидилхоліни: пальмітоїлолеоїлфосфатидилхолін, пальмітоїллінолеоїлфосфатидилхолін, стеароїллінолеоїлфосфатидилухолін, стеароїлолеоїлфосфатидилухолін, стеароїларахідоїлфосфатидилхолін і дипальмітоїлфосфатидилхолін. Інші фосфоліпіди включають І!-а-диміристоїлфосфатидилхолін (ДМФХ), діолеоїлфосфатидилхолін (ДОФХ), дистеароїлфосфатидилхолін (ДСФХ), гідрований соєвий фосфатидилхолін (ГСОФХ) їі інші родинні сполуки. Також як добавки підходять негативно заряджені поверхнево-активні речовини або емульгатори, наприклад, холестерилсульфат натрію і подібні.
У деяких варіантах композиція підходять для введення людині. У деяких варіантах композиція підходить для введення ссавцеві, такому як, у ветеринарному контексті, домашні тварини і сільськогосподарські тварини. Існує множина прийнятних формул композицій наночастинок (див., наприклад, патенти США МоМо 5916596 і 6096331). Представлені нижче
Зо композиції і способи є тільки зразковими і не обмежуючими. Композиції, прийнятні для перорального введення, можуть включати (а) рідкі розчини, такі як ефективна кількість сполуки, розчинена в розріджувачах, таких як вода, фізіологічний розчин або апельсиновий сік, (Б) капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнта, у вигляді твердої речовини або гранул, (с) суспензії у прийнятній рідині, і (а) прийнятні емульсії. Таблетовані форми можуть включати одне або більше з лактози, маніту, кукурудзяного крохалю, картопляного крохмалю, мікрокристалічної целюлози, аравійської камеді, желатину, колоїдного двоокису кремнію, кроскармелози натрію, тальку, стеарату магнію, стеаринової кислоти і інших наповнювачів, барвників, буферних агентів, зволожуючих агентів, консервантів, смакових добавок і фармакологічно сумісних наповнювачів. Пастилки можуть включати активний інгредієнт у смаковій добавці, звичайно сахарозі і аравійській камеді або трагаканті, а також пастилки можуть містити активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин і гліцерин, або сахароза і аравійська камедь, емульсії, гелі, ії подібні, що містять, в доповнення до активного інгредієнту, такі наповнювачі, які відомі в даній галузі техніки.
Приклади прийнятних носіїв і розріджувачів включають, але не обмежені ними, лактозу, декстрозу, сорбіт, маніт, крохмаль, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат натрію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілпіролідон, целюлозу, воду, фізіологічний розчин, сироп, метилцелюлозу, метил- і пропілгідроксибензоати, тальк, стеарат магнію і мінеральне масло. Композиції можуть додатково включати мастильні агенти, зволожуючі агенти, емульгуючі і суспендуючі агенти, консерванти, підсолоджуючі або смакові
БО добавки.
Композиції, прийнятні для парентерального введення, включають водні і неводні ізотонічні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антіоксиданти, буфери, бактеріостати і розчини, які роблять композицію сумісною з кров'ю передбачуваного реципієнта, і водні і неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти, солюбілізатори, загусники, стабілізатори і консерванти. Композиції можуть бути представлені у вигляді герметично закритих контейнерів з однією або множиною доз, таких як ампули і флакони, і можуть зберігатися у висушеному виморожуванням (ліофілізованому) стані, що вимагає тільки додавання стерильного рідкого наповнювача, наприклад, води, для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Приготовані для негайного застосування розчини і суспензії для ін'єкцій 60 можуть бути отримані з стерильних порошків, гранул і таблеток описаного вище типу.
Переважні композиції для ін'єкцій.
У деяких варіантах композиція складена з інтервалом рН від приблизно 4,5 до приблизно 9,0, включаючи, наприклад, інтервали рН від приблизно 5,0 до приблизно 8,0, від приблизно 6,5 до приблизно 7,5 і від приблизно 6,5 до приблизно 7,0. У деяких варіантах рН композиції становить не менше ніж приблизно 6, включаючи, наприклад, не менше ніж приблизно 6,5, 7 або 8 (наприклад, приблизно 8). Композиція також може бути ізотонічною до крові при додаванні прийнятного модифікатора тонічності, такого як гліцерин.
Композиції і набори
У даному описі представлені композиції для застосування для лікування проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що містять наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), де композицію застосовують в поєднанні з інгібітором хеджхог. У деяких варіантах представлена композиція для застосування в лікуванні проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапефФ), де композицію застосовують в поєднанні з інгібітором хеджхог. У деяких варіантах представлена композиція для застосування в лікуванні проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає інгібітор хеджхог, де інгібітор хеджхог застосовують в поєднанні з композицією, які містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), наприклад, композиція, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як
АбБгахапеФ)). Також представлені композиції для застосування для лікування проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає (а) наночастинки, що містять таксан і білок-носій (такий як альбумін), і (Б) інгібітор хеджхог. У деяких варіантах представлена композиція для застосування в лікуванні проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози або рак товстої кишки), що включає (а) наночастинки, які містять паклітаксел і альбумін (такий як
Абгахапеф)), і (Б) інгібітор хеджхог.
У деяких варіантах представлене застосування композиції, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін) для виробництва лікарського засобу для
Зо лікування проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози або рак товстої кишки), де наночастинки застосовують в поєднанні з інгібітором хеджхог. У деяких варіантах представлене застосування інгібітору хеджхог для виробництва лікарського засобу для лікування проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози або рак товстої кишки), де інгібітор хеджхог застосовують в поєднанні з композицією, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), наприклад, композицією, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф). Також представлене застосування композицій, що містять 1) таксан і білок-носій (такий як альбумін) і 2) інгібітор хеджхог для виробництва лікарського засобу для лікування проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози або рак товстої Кишки).
У винаході також представлені набори для застосування в способах відповідно до даного винаходу і/або набори, що містять описані тут композиції. Набори відповідно до даного винаходу включають один або більше контейнерів, що містять композиції наночастинок, які містять таксан (або стандартні лікарські форми і/або готові вироби) і/або агент, який інгібує сигнальний шлях хеджхог і, в деяких варіантах також містять інструкції для застосування для будь-якого з описаних тут способів. Набір також може включати опис вибору прийнятного індивідуума або лікування. Інструкції, вкладені в набори відповідно до даного винаходу, звичайно являють собою письмові інструкції на етикетці або вкладиші (наприклад, паперовій листівці, вкладеній в набір), також застосовуються машинозчитувані інструкції (наприклад, інструкції на магнітному або оптичному диску).
У деяких варіантах набір містить а) композицію, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), 5) ефективну кількість агента, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, і с) інструкції по введенню наночастинок і інгібіторів хеджхог одночасно і/або послідовно для лікування проліферативного захворювання (такого як рак). У деяких варіантах таксаном є паклітаксел, доцетаксел і ортатаксел. У деяких варіантах набір містить наночастинки, що включають а) композиції, що містять наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як Абгахапеф), Б) ефективну кількість агента, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, і с) інструкції по введенню наночастинок і інгібіторів хеджхог одночасно і/або послідовно, для ефективного лікування проліферативного захворювання (такого як рак). бо У деяких варіантах набір також включає ефективну кількість додаткового терапевтичного агента, такого як гемцитабін. Наприклад, в деяких варіантах набір містить а) композицію, що містить наночастинки, які включають таксан і білок-носій (такий як альбумін), Б) ефективну кількість агента, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, с) ефективну кількість гемцитабіну, і а) інструкції по введенню наночастинок, інгібіторів хеджхог і гемцитабіну для лікування проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози). У деяких варіантах таксаном є паклітаксел, доцетаксел і ортатаксел. У деяких варіантах набір містить наночастинки, що включають а) композицію, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін (такий як АбгахапеФ), р) ефективну кількість агента, який інгібує сигнальний шлях хеджхог, с) ефективну кількість гемцитабіну, і а) інструкції по введенню наночастинок, інгібіторів хеджхог і гемцитабіну для ефективного лікування проліферативного захворювання (такого як рак, наприклад, рак підшлункової залози).
Наночастинки і інгібітори хеджхог можуть бути присутніми в окремих контейнерах або в одному контейнері. Зрозуміло, що набір може містити одну окрему композицію або двох або більше композицій, де одна композиція містить наночастинки, і одна композиція містить інгібітор хеджхог.
Набори відповідно до даного винаходу знаходяться у прийнятній упаковці. Прийнятна упаковка включає, але не обмежена ними, флакони, пляшки, посудини, гнучку упаковку (наприклад, запечатані сумки з полімеру або майлару), і подібні. Набори можуть необов'язково включати додаткові компоненти, такі як буфери, і пояснювальну інформацію.
Інструкції, що стосується застосування композицій наночастинок таксану, звичайно включають інформацію по дозуванню, режиму дозування і способу введення для передбачуваного лікування. Контейнери можуть являти собою одиничну дозу, об'ємні упаковки (наприклад, багатодозові упаковки) або субодиничні дози. Наприклад, можуть бути представлені набори, які містять достатні дози таксану (такого як таксан), такі, як описані тут, для отримання ефективного лікування індивідуума протягом тривалого періоду, такого як тиждень, 2 тижні, З тижні, 4 тижні, 6 тижнів, 8 тижнів, З місяці, 4 місяці, 5 місяців, 7 місяців, 8 місяців, 9 місяців або більше. Набори також можуть включати множину одиничних доз таксану і фармацевтичну композицію і інструкції для застосування, і упаковані в кількості, достатній для зберігання і застосування в аптеках, наприклад, в лікарняних аптеках і в аптеках, що готують
Зо лікарські форми.
Фахівці в даній галузі техніки зрозуміють, що в рамках об'єму і суті даного винаходу можлива множина варіантів. Далі даний винахід описаний більше детально з посиланням на представлені нижче необмежувальні приклади. Представлені нижче приклади також ілюструють винахід, але, звичайно, не повинні розглядатися як такі, що обмежують об'єм даного винаходу 35 яким-небудь чином.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Лікування раку підшлункової залози Абгахапеф і інгібітором сигнального шляху хеджхог
У цьому прикладі описано лікування раку підшлункової залози із застосуванням Абгахапе в 40 поєднанні з інгібітором сигнального шляху хеджхог (сполука Х) і необов'язково з гемцитабіном, яке тестують на мишах КРС (миші КРС описані в 5. К. Ніподогапі еї аї., Сапсег Сеї! 7, 469 (2005)).
Миші КРОС умовне експресують ендогенні мутантні алелі Кгаз5 і р53 в клітинах підшлункової залози, і у них розвивається пухлина, патофізіологічні і молекулярні характеристики яких співпадають з характеристиками аденокарциноми протоків підшлункової залози людини (АПП). 45 Інгібітор шляху хеджхог (сполуку Х) розчиняють у 595 водному розчині гідроксипропіл-Д- циклодекстрину (НРВСО) до концентрації 5 мг/мл, при обробці ультразвуком і струшуванні, і потім фільтрують в стерильних умовах. Розчин зберігають при 47"С протягом одного тижня.
Сполуку Х вводять щодня через пероральний зонд у вказаній дозі. Порошок гемцитабіну повторно суспендують в стерильному нормальному фізіологічному розчині в дозі 5 мг/мл. 50 Гемцитабін вводять внутрішньоочеревинною ін'єкцією два рази щотижня у вказаній дозі.
АбБргахапеФф отримують у вигляді 5 мг/мл суспензії і вводять внутрішньовенно у вказаній дозі.
Мишей ділять на п'ять груп, що лікуються, таким чином: 1) носій; 2) Абг-Абгахапе (10-200 мг/кг щотижня, 10-180 мг/кг один раз кожні чотири дні, 10-30 мг/кг щодня або 30 мг/кг один раз кожні три тижні); 3) Х/дет - 40 мг/кг сполука Х «100 мг/кг гемцитабіну; 4) Х/Абг - 40 мг/кг сполука 55 Х -- Абгахапе (10-200 мг/кг щотижня, 10-180 мг/кг один раз кожні чотири дні, 10-30 мг/кг щодня або 30 мг/кг один раз кожні три тижні); 5) Х/Абг/дет - 40 мг/кг сполука Х «ж 100 мг/кг гемцитабін ж
Аргахапе (10-200 мг/кг щотижня, 10-180 мг/кг один раз кожні чотири дні, 10-30 мг/кг щодня або мг/кгодин раз кожні три тижні).
Дію она гістопатологію пухлини і перфузії досліджують через 8-12 днів лікування бо ультразвуком з високим розрізненням, контрастним ультразвуком, ЯМР-томографією і "фтор ядерним магнітним резонансом. Додатково, зразки тканини збирають в різні моменти часу, швидко заморожують в рідкому азоті і зберігають при -80"С. Зразки тканині аналізують РХ/МС, імунофлуоресценцією, аналізом проліферації фосфо-гістону НЗ (ФГЗ3) і аналізом апоптозу розщепленої каспази З (РКЗ). Вимірюють середню щільність судин і відстань судина-пухлина в зразках тканини. Також проводять дослідження виживання, під час якого ріст пухлини і об'єм пухлини вимірюють ультразвуком два рази на тиждень до досягнення кінцевих критеріїв. Кінцеві критерії включають розвиток черевного асциту, сильної кахексії, значної втрати ваги, що перевищує 2095 від вихідної ваги або надмірної слабкості або неактивності.
Приклад 2. Лікування раку підшлункової залози Абгахапеф і гемцитабіном
Хірургічно резецировані резистентні до гемцитабіну пухлини підшлункової залози людини ксенотрансплантують бестимусним мишам, створюючи іп мімо платформу для оцінки гістології і рівнів лікарського засобу, близько схожих з біологією раку підшлункової залози людини.
Порошок гемцитабіну повторно суспендують в стерильному нормальному фізіологічному розчині в дозі 5 мг/мл. Гемцитабін вводять внутрішньоочеревинною ін'єкцією два рази щотижня у вказаній дозі. АбгахапеФф готують у вигляді 5 мг/мл суспензії і вводять у вказаній дозі.
Мишей ділять на чотири групи, що лікуються, таким чином: 1) носій - 20 мкл/г 0,859 Масі я 8 мкл/г 595 НРВСОБ; 2) дет - 100 мг/кг гемцитабін ї 8 мкл/г 595 НРВСО; 3) АБбг - Абгахапе (10-200 мг/кг щотижня, 10-180 мг/кг один раз кожні чотири дні, 10-30 мг/кг щодня або 30 мг/кг один раз кожні три тижні) ж 20 мкл/г 0,8595 Масі; 4) Абг/дет - 100 мг/кг гемцитабін ї Абгахапе (10-200 мг/кг щотижня, 10-180 мг/кг один раз кожні чотири дні, 10-30 мг/кг щодня або 30 мг/кг один раз кожні три тижні).
Дію она сгістопатологію пухлині і перфузію досліджують через 8-12 днів лікування ультразвуком з високим розрізненням, контрастним ультразвуком, ЯМР-томографією і "фтор ядерним магнітним резонансом. Додатково, зразки тканини збирають і аналізують РХ/МС для визначення рівнів Абгахапеф і/або гемцитабіну в пухлинах.
Абргахапеф проникає в пухлину, викликаючи колапс строми, і підвищується в СОЗ1 ж судинній мережі, тим самим підвищуючи щільність мікросудин в пухлині. Більше того, Абгахапеф і гемцитабін демонструють синергію, де лікування Абгахапе? підвищує концентрацію гемцитабіну в пухлині, тим самим дозволяючи більш ефективне лікування гемцитабіном пухлин, які при
Зо інших умовах резистентні до гемцитабіну.
Приклад 3. Лікування ксенотрансплантованих моделей підшлункової залози поєднанням ІРІ- 926 і Абгахапетд
ІРІ-926 являє собою могутній і селективний інгібітор Зтооїпепеа ("Зто"). Дію поєднання ІРІ- 926 і АбБгахапеФ (також описаного тут як "пар-паклітаксел") вивчають на моделях ксенотрансплантатів раку підшлункової залози.
Здатність ІРІ-926 регулювати експресії Ії досліджують на моделях ксенотрансплантатів раку підшлункової залози І 3.брі ії АБРО-Ї. Колонії клітин підшлункової залози людини І 3.6рі і
А5РО-Ї імплантують підшкірно мишам. ІРІ-926 вводять перорально в дозі 40 мг/кг, і пухлини збирають через 24 години. Аналіз О-ОТ-ПЛР показав інгібування експресії сії мРНК мишей при лікуванні ІРІ-926 (р«е0,005, і-критерій Стьюдента). Див. Фіг. 1. Визначають експресію НІ ліганду людини, і рівні Ії мРНК людини не модулюються при лікуванні (дані не показані). Дані показують, що сигнал Хеджхог (НІ) виникає паракринним чином в ксенотрансплантованих моделях підшлункової залози, де клітини людської пухлини, що забезпечують ліганд Хеджхог, активують мишачий С1Її1 в клітинах строми. Лікування ІРІ-926 інгібує експресію мишачого СІЇї1 в клітинах строми.
Дію ІРІ-926 на перфузію пухлині досліджують на моделі з ксенотрансплантатом 1 3.6рі раку підшлункової залози. Колонію клітин пухлини 13.брі впорскують підшкірно, і починають лікування ІРІ-926. ІРІ-926 або носій вводять перорально в дозі 40 мг/кг протягом семи послідовних днів. Мишей досліджують із застосуванням аналізу ехограми, використовуючи контрастного посилення перфузії (мікропухирців) під час отримання зображення. Тварин, що лікуються ІРІ-926, досліджують ультразвуком, який показує більш контрастний агент в пухлинах, в порівнянні з тваринами, що лікуються носієм. Вимірюють час, необхідний для досягнення пікового контрасту, і відмічають зниження у мишей, що лікуються ІРІ-926 в порівнянні з тваринами, що лікуються носієм. У таблиці нижче показаний піковий час, отриманий при лікуванні носієм або ІРІ-926.
11111 С1мМ3 | Контртоль/.:/: /УЗ| ЄЄс2ш 77111бем3 | 777777 РІЯЄЄ | 7777777777777//юлБб 7 нн У т У ПО с о
У середньому, піковий час для рівнів контрастного агента знижується з 11,0 секунд до 4,75 секунд для носія, в порівнянні з тваринами, що лікуються ІРІ-926, відповідно, (р-0,0321). Дані показують, що інгібування шляху Хеджхог в стромі пухлині із застосуванням ІРІ-926 спричиняє підвищення перфузії пухлини в підшкірній ксенотрансплантованій моделі 13.брі раку підшлункової залози.
Досліджують дію ІРІ-926 в поєднанні з АбгахапеФф на ріст пухлини на ксенотрансплантованій моделі І 3.б6рі підшлункової залози. Колонію людських клітин підшлункової залози І3.брі імплантують підшкірно мишам, і лікування починають на 10 день після імплантації. ІРІ-926 вводять перорально в дозі 40 мг/кг через день ("2007"), і Аргахапеф вводять в. в. в дозі 20 мг/кг один раз на тиждень (0ММ1). На 26 день, в порівнянні з контрольним носієм, група, що отримувала тільки Абгахапеф), показала 6195 інгібування росту пухлини, а поєднання ІРІ-926 і
АбБгахапефб дало 8395 інгібування росту пухлини (р-0,0048). Див. Фіг. 2А. Записують мишей, що залишилися в лікуванні, і час для досягнення 1000 мм3. Як тільки пухлини досягають 1000 мм3, мишей забирають з дослідження. На Фіг. 28 показаний процент мишей, що залишилися в дослідженні, як функція від днів після імплантації. Як показано на Фіг. 28, група, що отримувала комбінування лікування, показала підвищення середнього 95 мишей в дослідженні (день 54), в порівнянні з тільки Абгахапе?Ф (день 35) (р«е0,001), а ІРІ-926 не чинив дію при введенні як єдиного агента. Таким чином, дані демонструють, що лікування ІРІ-926 в поєднанні з АбгахапеФ дає збільшення інгібування росту пухлини, і дія двох лікарських засобів є синергетичною.
Також вивчають дію ІРІ-926 на рівень паклітакселу в пухлинах 1 3.6рі, і дію на клітинний цикл. На 27 день, через 24 години після останньої дози ІРІ-926 і АбгахапеФ, пухлини збирають для фармакокінетичного аналізу і імунофарбування фосфорильованого гістону НЗ ("ФГ3"). Як показано на Фіг. ЗА, комбіноване лікування ІРІ-926 і Абгахапе?б дає рівні паклітакселу в пухлинах на 2895 вищі, в порівнянні з пухлинами, що лікуються тільки АбгахапефФ (р«0,001).
Повний кількісний аналіз зразків ФІГ. З показав 3395 підвищення акумулювання клітин пухлини на пізній фазі 2/М в групі комбінованого лікування, в порівнянні з групою тільки Абгахапе?б (р-0,0014). ДИВ. Фіг. ЗВ і З3С. Тому поєднання ІРІ-926 і Абгахапеф підвищує рівні паклітакселу в
Зо пухлині, і підвищує пізнє акумулювання (32/М клітин пухлини. Ці дані, разом з даними по підвищенню перфузії пухлини при застосуванні ІРІ-92б6, показують, що ІРІ-926 поліпшує доставку лікарського засобу в пухлину при моделі підшкірної пухлини підшлункової залози.
Дію поєднання ІРІ-926 і АбгахапефФ також вивчають на моделі пухлини підшлункової залози людини А5РО-Ї. Колонію клітин підшлункової залози людини А5РС-ІЇ імплантують підшкірно, і лікування починають на 20 день після імплантації. ІРІ-926 вводять перорально в дозі 40 мг/кг
ОО, і АбгахапеФф) вводять в. в. в дозі 20 мг/кг ОМ/1. Кінцеву в. в. дозу Абгахапеф вводять на 34 день, і кінцеву дозу ІРІ-926 вводять на 41 день. Повторний ріст відстежують після зупинки лікування. На фіг. 4 показано, що поєднання ІРІ-92б6 і Абгахапе?»Ж спричиняє збільшення інгібування росту пухлини і затримує повторний ріст пухлини у мишей, що мають пухлину АЗРО-
Ї. На 41 день, в порівнянні з контрольним носієм, ІРІ-926 і АбгахапефФ показують активність як окремі агенти, що дає 3895 і 3495 інгібування росту пухлини, відповідно. Поєднання ІРІ-926 і
Абгахапеф дає 7795 інгібування росту пухлини (р-0,0048). ДИВ. Фіг. 4.
Приклад 4. Лікування раку товстої кишки поєднанням АБбгахапеФф і різних інгібіторів хеджхог
Структури різних інгібіторів хеджхог ("Ні"), а саме, 50С-0449 (також відомого як АВІ20О12), АВІ1914, АВІ2088 і АВІ2099 показані нижче. Досліджують дію АВІ2012, АВІ1914, АВІ2О88 і
АВІ2099 в аналізі на основі клітин С1і-Віа, і значення ЕС50О показані нижче. ЕС5О є показником реакції.
сі сі м сі . сі / -м с
Нм а о, дк а , НМ о, НМ Ме же о ш- 00 Боме АВІ914 /Боме двіовв С АВІ2ЮЯЮЯЄ
СІЇ-ВіІа ЕС50: 26. НМ СсІї-Віа ЕС50: 7.5 НМ СІЇ-Віа ЕС5О: 32.3 НМ СІї-Віа ЕС5О: 25.9 НМ
Вивчають дію різних інгібіторів хеджхог (АВІ2012, АВІ1914, АВІ2008 і АВІ1915) на інгібування кінази. У таблиці нижче показаний 95 інгібування кінази в клітинах, що лікуються 1 мкМ кожної сполуки. Жодна із тестованих сполук не показала значне інгібування кінази. Таким чином, інгібітори хеджхог не інгібують активність кінази. Сполуки стабільні в мікросомах. 11111111 Фо АВМ | АВІ915 | АвІ2О08 | АВІ2Ог
Арц 77771111 121 16 |з
Ашогайфйф) 77777111 Г111111Г15 1119 | 7 сЗВО() 77777711 01117115
ЕСЕ) 77777771 11113316 | 9 сЕ-1А(),активований.д///|77175 4078 | 8 мМЕКЦІ 77771119 1112
Мету 77777711 Ї111131 11111710 71179 тов 77777776 1111145 | 6
РОсСРВаф) 77777777 |з з 40 | 0
РКВаЩИ) 777777777777111111111117Ї1116117 11118115 | 79
Дія кожного з АВІ2012, АВІ1914, АВІ2О88 і АВІ2099 на ріст пухлини вивчають на моделі ксенографта аденокарциноми товстої кишки людини НТ29. Мишам імплантують клітини НТ, і
АВІ2012, АВІ1914, АВІ2О88 ії АВІ209 вводять мишам внутрішньоочеревинно ("в. 0.7) в двох дозах: 75 мг/кг дах12 їі 100 мг/кг дах12. Як показано на Фіг. 5А і 5С, жоден з АВІ20О12, АВІ1914,
АВІ2088 і АВІ2099 як єдиний агент не показує значне інгібування пухлини на моделі з ксенотрансплантатом НТ29. Масу тіла мишей з ксенотрансплантатом НТ29, що лікуються
АВІО12, АВІ1914, АВІ2088 або АВІ2099, відстежують, як показано на Фіг. 58 і 50.
Дію поєднань різних інгібіторів шляху Хеджхог (АВІ2012, АВІ1914, АВІ2О88 або АВІ2О99) і
АбргахапефФ вивчають на моделі ксенотрансплантата НТ29. Кожний з АВІ20О12, АВІ1914, АВІ2О88 і АВІ2099 вводять в дозі 75 мг/кг дах12, в. о. АбгахапеФ вводять в дозі 10 мг/кг д4ахЗ, в.в.
Об'єми пухлини вимірюють. Як показано на Фіг. бА, кожна із тестованих сполук показує інгібування росту пухлини в поєднанні з АбгахапеФ. АВІ2088 і АВІ2099 значно поліпшує протипухлинну дію АбгахапеФф). Див. Фіг. БА. АВІ2088 показує приблизно 10095 інгібування росту пухлини ("РП") в поєднанні з АбгахапефФ на моделі з ксенотрансплантатом НТ29 на 22 день.
Відстежують масу тіла мишей з ксенотрансплантатом НТ2г9, що лікуються кожним з АВІ2О12,
АВІ1914, АВІ20О88 і АВІ2099 в поєднанні з АбгахапеФт), як показано на Фіг. 6В.
Вивчають метаболізм і фармакокінетику АВІ2012 (5000-0449) і АВІ2088, як показано в таблиці нижче.
ши сро-0449 АВІ2ОВ88 о . о ї ї . о 3095 ПЕГ 400 1096 ОМА:4096 пропіленглікольтдо6 ПЕГ
СІ. (мл/хв/кг) 4,65:-1,81 12,1131,59
АОС 39801540 1392164 (нг"год/мл) 1,320,258 1,3150,14
МУ55 (п/кг) 0,49050,065 1,025-0,11 ния
Носій 0,595 метилцелюлоза:0,295 Тмееп | 1095 ОМА: 4095 пропіленгліколь:3095 ПЕГ оси 8о 400
Стах (нг/мл) 2760-1020 10052659 0,66750,289 0,50,0
АОС 10500ж3150 431341200 (нг"год/мл)
Приклад 5. Лікування раку товстої кишки поєднанням АбгахапеФф і різними інгібіторів хеджхог
Структури різних інгібіторів Хеджхог ("НІ"), а саме, АВІ1С4, АВІТС5, АВІ1ТСб ії АВІ1С7, показані нижче. Досліджують дію цих сполук в аналізі на основі клітин СІЇї-Віа.
АВІП СА їй АВІ1С7 с
М сити лам | х о, -О,,
ЧУ н- ж са Ф, нм-8я а де вОМе а
АВС» сі 3-5 ф ) ММ
Ул 47
АВПСб с 0-5
У/ Й а німе»
М м
Вивчають дію сполук АВІТС4, АВІТ1С5, АВІ1Сб6 і АВІ1С7 на інгібування кінази. Дію кожної сполуки на ріст пухлини вивчають на моделі ксенотрансплантата аденокарциноми товстої кишки людини НТ29. Мишам імплантують клітини НТ29, і АВІ1С4, АВІ1С5, АВІ1ТС6 і АВІТС7 вводять внутрішньоочеревинно ("в.о0о.") мишам в двох дозах: 75 мг/кг зах12 і 100 мг/кг дах12, або у вигляді окремого агента, або в поєднанні з АбгахапеФф), що вводиться в дозі 10 мг/кг д4ах3, в.в.
Вимірюють об'єми пухлин.
Приклад 6. Лікування раку товстої кишки поєднанням Абгахапеф і різних інгібіторів хеджхог
Структури різних інгібіторів Хеджхог ("НИ"), а саме, АВІ2С4, АВІ2О5, АВІ2СО6б і АВІ2С7 показані нижче. Досліджують дію цих сполук в аналізі на основі клітин СІЇї-Віа.
АВІА щ-- АВІ2Сб щ-
Май ук Ма 9 Оо-х сей й ет - он г й ще (Ї в
НМ пох і у г
АВІ2С5 х-О м- З -К о АВІ2С7 -( нм сі Чи і хм
З ке . не с /7о ло «А
Вивчають дію сполук АВІ2С4, АВІ2О5, АВІ2СОб і АВІ2С7 на інгібування кінази. Дію кожної сполука на ріст пухлини вивчають на моделі ксенотрансплантата аденокарциноми товстої кишки людини НТ29. Мишам імплантують клітини НТ29, і АВІ1С4, АВІ2О5, АВІ2С6 і АВІ2С7 вводять внутрішньоочеревинно ("в. 0.7") мишам в двох дозах: 75 мг/кг дах12 і 100 мг/кг дах12, або у вигляді окремого агента, або в поєднанні Абгахапеф, що вводиться в дозі 10 мг/кг д4ахз3, в.в. Вимірюють об'єми пухлин.
Хоча винахід описаний більше детально із застосуванням ілюстрацій і прикладів для цілей чіткості розуміння, фахівцеві в даній галузі техніки очевидно, що можуть бути зроблені певні незначні зміни і модифікації. Тому опис і приклади не повинні розглядатися як обмежуючі об'єм даного винаходу.
Всі посилання, включаючи публікації, заявки на патенти і патенти, вказані тут, включені сюди як посилання до тієї міри, в якій кожне посилання окремо і конкретно вказане як вставлене посилання, і викладені тут повністю.
тех т т У зе бі тя вижив ий твОоляця я 2 з -« т
ШКО ямок си зт ет, Жак г -4 3 он су ОДИН ою жи ее и М хи ва и ще не не: и и ре не Я ха вхо я Се ОЇ оз СЕЗ Я Ще: ке 7 Ся пи Я що ях т Ех
З БУ г боту хешеї Хин ее Майя к х щ ха. Я «кн ле мае х я
Ку ЗО воя мит са ев НИЙ щ- пбАО АТХ я а яко ТВ пою С тен В
Тон ее ень нн ков жк хв М я я 2 пе ях мой мо ке Яд о азу М іо кох Не Ех це
ТУ шк АК Мо-у ч.Х м
СЯ жов Тх й чай яд їх ох о Ф ще У Хо
ВА ще У. й
КО ох кох -4 т. 7 с Бе Б Ой З
ФМоомох ше бек роо: х св
КОН ОК Мох ОКА
За Мк о ха МЕ хе ний МК ях пе м ша я А, м чи че ІЕУМ РОКУ як є Я щен Наш ще
М -х МО, ке шій х.й з
Ох КК Ох СУ б й г 5 чі м-н ух - бя є г й те наСМеух не як шо Б г їх В Щ ва шт, ге я ех. БЖ есех, ш-х дек
Жено ї -к вн ит шк ее ке У ак ЧИ оф ни код На я с УДл за У оф же т ї я ; З чн З ге
У ж -- щ-й і ех -2 ну
ТУ й К БК ха хай Хей - м в їй х ТУ
Е КУ п М ле я в х «4 вк хх хх що . , 0 с Ки зд В МО -що жк х. Кай Лю с ФУМО Яке
Я й как ШО ех Ми ї нд - Ку І:
КОДОМ Я а а КУ с ШЕУ я ШК ех Моє А ен в. Ох КОМ
У Ко ях ВЗН х й Я КУ вед й У Шк тих ТА 7-7 дл ох - - рак -ї а У З у ОК тон ек ххх ей х ек й й й ко ще зк-х Я в г 2, ре
Не й що ем МО хе зр дм СЕН у яю
Кох той Ок З НА КУ о а а: Ки речи ННЯ Я
Ох дико К ОК Жов на ШУ ДЕ за МКУ че щей 5 Еш ія їх БУ пі Ее М
Бай и - рак Я А й
ЕК У ша г зе З ве че че с-г З ск рен хх ря яко в аби», В ї Мод З й
У мн
Е ч шо ях и й сх Коня ке: неси шал» - Мов т МК Ку лоту
Сн іч Мавки ше КУ АТ й
СО як и ВАННЯ ра ес же Ин я: у х ви ке НОЯ хх Ед х ро Б У 52 Ав хе не
УМщ Ох АХ, - ек ще: і: їх Ух х -ї в хх Хлнй й й ж 8. -к сн ння шо зму Яну ях ох жи клони ке їж Є очно ГУ х ще о
Ач А ННЯ тай КО ЗИ ше по ло о
Кл дв по чаш -х «еВ оОоухе Межі. Ох ох Ка ях Де
Ше -Е -Х у-й ч- Мо - МК ох У ХХ Я я ОМ
ХО ме ЩО я Ко ко т ва сна що Ко - СС реа й х ФУ та Можу КУ моих у ноя
НІК лдя БУ не т я качку
КН -К дО хе, і КН
Жозе Кон « бек й що яко Код М Я в шо Жук Де ка «бо ї пк ов Ж и, хг ех КК ще в соту Коен 1-Х ря М.Х чу кое ШИ У в
М її» У ха ніх і Шев ..е ен С ще
Ки ям БУ У хо я хе 5. Фони ши ях
Я джу їх Що їх и си
Ко я і Х ще х 2 Фо . я ї Є ви чу зи 2. - хо жк Хв рек не жу се ШІ г Ме
В пи ; я КАН; я ме
Ди: З о ка шк жо і ек я Я шен. Я Я ш й х і
АТ - Ж т. ту БИ КОТА щу 5 мй ко Гоа ку з і їк-ї їй
Ж м тий як ЗЕ Яд: тот я й шт нт КЕ
Кк В я У 25 і моя Ко йон У Мені жк я у все мк Я
Союни я Фон - ГИ І, Гоше о ИНА уко їв С у
У ехо КК я хі Ха од
М. пу 5:24 ях ще КОЖ ту ра 8
Сл Кая їх її М. може хи є що еоо Ж о їв хай К од ще р рак ох зт. ох Мох йо У Кк жк і 2 КУ ДК ем ре
ФМОмжех шо хх - що-я кону Я мох ре їв ее: т я Б оди ЗИ ж я ой 2 ЯК г Ту Но рани КУ 7 СЕ що са: о НЕ ЗК Ми ох У мая 7 хз
ЗА Ме ГУ Ох а д-еМе о. м: ЩЯ жо с дже ж ки ко З я
Кен Зк м як
ТА, о ще з дике ІБ
А ЯКУ У з, ц у меч й - Я ее КО ей КО ДМОрнех, Мою м кита У пн жо у Ж вий У : д нано? де НЕ й ту Я
Бк пк хх 2 чн, о Зооду зе Мов шк ШТ ре А 8 й що ях КЗ й яд Ж одух : їні Кк ; х м їх
Я лож Софт» ВЕ вк В Я М сей реа шо в й -
У у Ох ке
Г53 З хх Б усе хоч я с - ще ТЕ. Ше шо йхх де Укл я шк коду он У ТутУ ях БЕ я мк а ек їв Я» м ИН. м оо ях і і Зайоок чех як З ї ой ов «й нн а а А ЧК НАНУ ! т УнЕ КЗЗ й СчШе ящ- в й як
Се ах КУ Що -ї я н-Я 5 У пт ря У
НА хх Мі ху є р. М я ШК, п кгхох іа ще о в
М Ж, т що я
Ве ЙСМ Оу ка Сан меч а Ох Я РУ
ШЕ Он ца зи че ха ч-кй Мов х пі ее й ік 5. А йо м оон дж -мо хх шко ке
КУ Зеенї ЗЕ КУ С ня шоп У
У о ях, Он - а
ОК ХО - дм ї В. ще по емо й миті ЩІ ЕХ куме с й Ме тя те... кН я в Кк рисом ЧО я. х нМевхх Ууд- ши Ящ кю ОХ ря у ще . маш я вин Ох
ЕК Се ННЯ й «з Х
КУ Ко и т у ун ЗА оз А АК мою ау КЕ й Мо я УДО оку ох х ж мих ГКУ ох У и днк а --Х --ї .. й че -ї виш її с АН т-й Зх ак ДЕ З ааее ре хети що м-н вку ЯК ї ре нН-Є ех
Кк - Ук, НО о нвеху ДИКУ юка М й У Мох кВА СУМ ник ки я Фон У ха а п ЧИ хе М з Мох шо
Ох ІД як Оу жо Ох
Ух вкох їх НЕД ж «бохо З Кох
М. ко БУ А Моди А - сеча щи
Мо мя ех ря екю вже І ее их 553
Я У ту реа -. В рака ОА щен її р. НЕО сх НН сг. дитя я Бе М.Й х Ой Ї х. ня їй ху ві бе Не Х Ма у, дек мох Е ос ож та т ц і В:
НО реня дО хх о я ях у жк БАН ХМОбх ее Ка хе Я ож й Кожна
УНН Бе ке Я вя зе Ком хо ММ м хх перу А Ох МАТ ри Даня я шн К- й Де: а он ж 7 ках А их ке й
Хр Хлюй мч я Ки
Я ск -ї ве М д- ще М ре
ЩЕ ох Мф г є Іс та
Фо по Ноя ою ек Шен СУ ех УВІ нь ух Кк они ЧК а У и доньку хе в п ДИКУ ване ек Я нов рих Ко. ТУ мн
Ой ях ее : ДН сь ЯКУ ам а- -х 2 хі и ке щОХ м й ОУ Ох шоу Ох о от я с м зе З ше я ї5 хере хо яке - --йну х, я тм 5 у мя ШУ уех п щ ж. дод й хо де ойтих век мих ха, ек гону й вч Ме Мей у ту щ ох
Й пешУ ях 5 й шине Я хни ух, нка жо Ку І ре . х рису хої т
ЗЕ в Зк КМ в їй МН й не -- дих. мох АЖ ; КИ Код що. ме
Ох ск ие я Мен пої
Хв Б Б СИ г
ШК СЯ Я хе км - й Можу кн, хУми
ЗИ т хв З - з ще ух
Ба Б Мох Ма Мо ть ня СН -- ик За их Н Ох й ОА --Кк лай ос де я 2 ши ТУ НЕ Мед а ЗК : Зх Її» а У я О- г х у НК кох ПН: же МЛ АХ У З Б в А 5 Холі ря жо: уч се: од ве ШК її чен ГКУ нако її їх як-й г ме щей КУ КУ іч Хо ші їз Хей в Я І Є з 7 У Ж НИ: «93 о Бе Мой -кй у у, 5 й ше фах
МНК, Хек. « ра ух ї, й ки сен з еВ М»
Ся т р г х. М ще
Фе ЕТ и й - з ЕМО лик же щу КУ ра а Б их ем, 7 А ай
УМО х С те Я ох Тї дося
Ж ослушк У ЧО ОО хи КО ж де Ус що» - ше СКУ К зляо М.Х с ж Ма ЕХ р М - В мя Як-ї в
АТ Мох У з чаш ох й. : й як-є
ГКУ мех й й хе КУ не В Ой ун
АХ й я У г СЕЗ
Що жу 5 й х У ря ї шк У в Ко ех
Ук еВ БИ ей б-ки ек й ху дв зе
К ав Ах. . З, с вн Міс МО 2 во х
ТМ ях, й ок у-- мг: ЯМИ «хв и се Ден Кок ме ОЙ Безе й її х тп. й и, а шо Ух 7 й Про г ре Й х У шк мя оно ей ех АЮ ОД
Бех -е т СДкЯ ЗД Щ-я шин й З ей ех Х Ж З
Хо -К ит й Оу
Й ях км хі НИ сей о
М.ащове тс 54 Бе мі ро в ше ГО онко Холюн я у. А, Ту их же Кох Зно Ва хо й онко жк Ат ККУ У НОЯ ЯТІ ее їн рем т т
Б шЯ яикех че вед С ДК жк ТУ ОК
Ох У-еї Ка ЯН ЕКО нк-я ох кА нен кх
У Ка х.я Ух ся ен й (и У СНУ
Я й Ве ще ек хм Ух ха а
Мк я ема ще ч- о -сН
ГОМ 2 їж ї зх с, м Є я! ек хх, се Ше че
ЖЖ УК. мех Сени Су кг оку шк, жона й Ку р; У НИ дна ЧНУ хи и Фон
Же, - В і о. ро ШИНКУ ей Код а Ман ух Я А ке Кая У ки я и" 5 5 ни-є ТЗ КНУ х шо Й бе
КО ші з сл - У Б У й - ж г З КЗ й С: чені, хи х ос т Усі, тв , Кк це Я ня І з межк, . т Мі ре Ух ско джу нх, екол и вна їх: док ВК Ох шу их,
Фон жом М ТЕ онко У зи М х. УТ Зах й х. как ук м ух ще А й Еко ен Мої А г й До ма: да їх ко ях учи «г тю А Ой кН З ша Б-КЯ Ух, м че мої З Я НЕ ха КЗ ш-
КЯ і: х р г хк Ж М
У З с ще
КН о хх о й Ме їх і: оздк в я я ее я ЗОВ ек нй ен
ГУ х- й с г. сл У пу я я х я емо, шою а М ШЕ Хе Ще а М я в
КТ А с ов я ох с ; кУЩИсЯ
Ж й НМ Не КИ: Ох У хм тре х х а КН І
БУ 0 5. енд М й БК хх дет яд й Банк й ї У кжЯ С: С
ММ Кая хе Ку
Ха ня з
М нер От хх А в п У Ф чеках в ще пет их с зе Мой дим км, ля
А ; В оожхю шк я ЕН
Ку со КУ ТОо-Н-ооох хан З Я мама рак - а м Ну АКТУ щу р й аа
Я сш РИ: КУ шк ММ, рем х ще Я
Я вк я ККУ м-код К вчи хе ек й їн? - их У ЕТ 7 рака
КУ Хнй ще ее й ні с Мед кеди і; ке -к ване х-щи їх Ох но хх У С ке у Бе: Ша ет уже. ол со жна осунА й ду і хх, шия Кк й йому кое ук МО Хоче ЗУ,
Х роза ЖИМ Он У й М ай МК нд -Щ З миня с нин й нку ок Бк щем я хо ху пий дн КУ; й З 8 с БУ й м сежх якій хи хи. АЙ ма Шо оон ву - я Й мкА
УА МО дк Ше ж г Й - Дн Ту « щ М ЧИ Ок яММОбсех з, СЯ же ОК
КОМАХ ри Ше Кк ех й х УЗ
Жо--з ТЕМУ, хе ГУ» 5к-- 5 У п КУ --я З Я во
КЗ и ей Ав ях ех
Де ЧЕ М Б Кл д-- - че ту ух т саку й х рак Бжя хе
Моя їй м. Ох в Уеня пк ня Що -ї
Т Шк НН ШУ їх ва НУ з щ її хх с я с нь У.
ФК я по Мих ЯКО Мих пу
С лу Я я ихх сон б оре ки. Й жона ра ее пе Я АНА В бе НО хо. ех й зве Ка кох їх Я
СУ ря ЩЕ г Хий у У она
Її 5 ях Як У ке у У Е 5.5 й о Е Мане Я 5 а века ММ. синь яке шко З й ня кан с Я
ЕЛ ех " де ї «ко бох я
Щобе в оо з со чу Ка ков зе М у хе Код ей й
З пн Х М о В Шк М ян их 2 «а ях 2 У щи. са Ж-Е ме ИН
АЇ ху КУ м не Е кох ЧУ ве р - - й ех С: р
Раш КОХ Око Се ше о хай х.К ж обо не - ех яна нау ва Хр ро ж Ох У х М щ Б го шо щ х у биту. Ак. хх пт ух ЗО Ин їх в м т юку Ко я в,
Ук Нд -к Жов Фут МИ
У пн УК мая Де Я Ох хх що Ме тя Ех ус М т зе я й х ке яко й мн й сад: С з с Се ши уеск «оо Ж я, -«Ф х тов. 5 к ов
Се еи овен Мо ни а КУ ФА ці - я 5, 2 ж жи жоодех 27 а й г т. А а ра Ай ж Кох Жид міо м ку а ТА хи я у - КЕ ЗИ
КЗ хо СЕЗ Ми-Х сю ин й ау хе Ма тА а ши ЯКУ гу ай є ння ох МВ, неї их ж еВ жИЖ За мееуткки щи дн нд ко 2 х Ох яма шко іх р
ЕЕ Я Ко роза шо Мих тою
Ом й ем х СІЧНЯ Ох ; ей Ко зе Ко чи хе
РУ Ух рід ЯЗ Ух щі. «у ше - щЕ
Є х що у мн ях хо М шк
М х. КУ Ту ВАШУ ник жд. няно ря 7 я, Б жнжо гу не чен їх СКУ КТ тя хм пе ТАТУ веж - хх ок З Неї г шо - пе М р МН; х КЕ уолх, Зник як. ре че Мод ак а ва Кн я що х шк онко ва -5 ше 0 5 й в КУ й яке КЗ ке д У д Ми-:.
ОТ що пк ші пт, и ча
КИ хо У їз шо як Химої Ті
Мічу х Кк Ше
ЩА: КУ о хк кеМх ей Мк я с : же
Кс
Ся Мих ГУ не я ле г х х х а жо Мох пичии ; - в Ок ЙО нК, ша
Аг КУ т со р
СО ще тХ од - Мов Як х
М.Х У а пн Кх хо а ке, Я реакя й ум-ї р Па Я
У Я а Ук ту ох хо й БЕ ше У У Мк-х оон ях ке ж. У мо хе й ще й 2 й Моя. КС ГУ че на Ф АХ - Мине о о рН и ее У З х НЕК
ОВ г дод вом п Ми я де Зо ДИ Кох АХ Я
Ох п Ме КЕ я щен чия ще Ксвнч ї хх Ммиех пк 0 рак ую онко я і нов 4 Бе . Б
З КУ Ме ИН водо Ки ша чу (У КН; що дит СК щої чо, СИ: ТУ 5-Х зу
Ух щі пончо -оов што схА х . х. Ме
Ко КОР щ ще
Ой с я ша КУ і
Ме Ж Є ок ди, дк г їх. 7 ї- СУ ї., Х й ня а ЗІхх 7 їй Не Мк й й В й Кі ою х 7 ШО ДОЗ Кл Ша: ЧК: ну рак СУЯ ще 5 2 Як Ж Ов кН Ух НКУ ь З х о ш
Й я тя м Бе. ких асо оту ТЕ Ко З
КОХ хи ях Ся ти лику - хг Ка
Й о НК Ук у Зн з це. ; Мох Ох : х «. ке у, ке ях ж ж- цк вх лу ю о Ая - Х М ху Ко ту й -й й мс і; им їх Зх я хи тет
Би Шк 2 ущ СМЕ Оу ие, ТУ хх ка ех Ше ЖК усіх у я ж вм ся киеї че ОМ і ек й я пан: я
Со жо Не У ши
Ще СЯ ян У хе хм ех мод Мі й м.
НН и Ше СКУ хез щ УВА це сед 5 ри т со Мо. хе
ЕТ ее хек щ х ве-Я
Фе он кох - їх ке Ж я ФМ дя - Ж й чик же ТИ ня ; ху йо гл чи Оу й жена ше 07 Гея печякУ хи, Ух з . у о х м лу ЩО хх Р че С гОЩКО !
У да о КТК чкя Оля М.Х М ВІ Ук ой лий в Е Мк. х
Вт, х ку рак ге и меча -й я
ХУ ї: і: ЕМ их їх Мово в н Мети -ооо ке - ре Й .
ГУ шу шок Бех Млж 4 е - С м Й й лем. й чу
Бе НИ йон ДЖ, гу,
ТАТА За ш-й М най о
КК ш поза фе РИ У м : НН ПЛиЩнньЯ - м З яко У М ци КЗ йо ЗК я ях тю сі Ще дит Бе ке
КЗ хе яти: А Е чок «ще У ну, ря сх чеку я ЖК х ва» пе х БУ
САН
- Ей
ДІ Ки. що ої ДЖЕ ня , ; че СХ г СЕН ТВОмех с ки: На хи и он мае є у; пк Я У 5. м й чик А ЧчН а
УДК нина клен ее З: Мне з що Зо ОБ 5 йон жк в
МОУ 7 кад -ї ; СО щ- ам А Кк ЗЕ шах еВ Ой СЯ з ; Сей - ме и Ша Ф ра ОТ
Ж ок г ку дк соди че Лу ту ж МА сш У мае умо м й
Ох я ем 5. м ох СИ уні ще ре
КУ щи-ї 7 У Ж вчу к-Х КОХ и я в ле - че НЯ, р М. з Ж май рн
Мом ре м 7 У мч хх ов Мід. 5
Б зе Й т А я тк в нах 8 яке ч й ля Ж бек онко ох М ока У
З сх мон хи АК личина ен КУ ях - ка пи ШКО хо МУ ші МА Ех Ох Є
Ку мя ох у те з ЕЩЯ внех лм Сл їх ОТ нн Ух
ДЕ ех У "У ЕД
ТМ Ми ям С Мои
ЙО шо ! ще
Фі аю демо, -
Сен с, ! Ок б В яд Да з -- Кв ож ох зай С не чех т х ВЯщеЯ КК НАВ ши жо й кої чт Ком Є Н и Фон У
МЕ х У у ТУ У Е к-Х а чик я с Ох ще У х кої СК де й вче -я їв пий ча
АН оче Я 3 ех х й (З т що уч.
А БУ ! вх
А, я слех. Мо
Нш я Кв ванни
Не Бе. ак з Е - й БК що щої ще рн Гея хом т
Дон » т
Ох чи Ко НО ех обу У
Ух яке шо МК ОК й Й я я ях КУ не НЯ оду їхМ ке ш- -е МОЖ 2 м мае ОХ кх іще ой им ден й Мох -7 Ж- гу ш- те че ТЕ смтч, я си г р Мой я ев я ще
М ее х ще Оу т -х ра я
ТА ї то ще не
ДО З онко о, ою а я я ях. а вок воно Ту ее Я - Ж Її х ВК х ша Я яв рн 00 ни Ку ії дб НК. ра я тт, У ВК - п С ние Ох ою ще хо
ГшКУ чо ще т рану во АСВ ех А сх М Ж г ке Хд мий М -
ТЗ ях ех ря «0-х ДОА рей ОМ КВН су ме Ше Є з
Є якої че у ак до
У кох и, ко м шу ші т іч ща М Яну ех те Я МУ За З Б Ин
М Я яУ - шен НЯ їх Мой. Кк яке ж я хи ох с--Х х й ; Я т: у НК Я й о к, «код бе и, З. това
Я Мову р М их Щ-ї
Кок БУ ке ке ше я ох и У її ВУ ря рик Й оо ще о о ШУ и КУ ра п Н зи х г хо зе їв яко Бех т Н
Ан Бе хх ло т ! о хек ЯКУ мий дон мМ ди Б ке ше МК Ел ве ща ра о МН МОЛ Я и, р ї . щу г ий е є В хх пе ш- ща кн й Її ах Х їх
ФО юю « М я ї ях Ви
Коня я п М НОТ -й М в Ж А пт - 2 й че С, - я
М зн ЩЕ ї А я дя Же Ге у ке -Ж ЩІ Мк-є ох с
Кк м У Ге сни й а 2в с я гу : Кая зе ох
Бе «бу ой У й хи з ОНИ «Є УК ат мех о КУ
Оу со 7 сфе б нн ск ШКО де їн хи 5 Х
Кен о он я її й я
Ме кої ж Йов тн дих ох 7 ш т мм У --ї во ее і-ї й й ті Мах: хо : їТх лк ОВ: ве НЯ вк ех ше МЕ ев тт 3-х ях ех Ж Кох их / шоне рай КУ Я и У г З Оу
М, Ух хи кої пек ХЕ 5 ча З я Ох мя дн а дк Су якої ях г. м Кий шо у ше Кри що 5 ве ТУ
ОКУ и МОм ще о й Де че Ки ЗМолях ук в ук МЕ др - дк
У у ак: шо НН ОК Най - Й я нн й мне х ЕІ ШО ет ФО
Щі и -- як ДК са Ж ях, ке А зе Й з т я г Її к і У Не
Ми КУКИ хо ; Ура ак ме к. ши тк
Й М, ра НКУ КОХ д- ша КІ я ;
Фе Ка 5 Ме Хай. вк: гу х хо м. Ше лох ді
УМ. ех, йо ще --к х до ну х. хай ВК й пи ек ов де ки нина чи р ї про о хо ЧУ от КБ
Са се СУ НИЙ учи
Що Хех ту Ух - Й мм. Ехо з ЕІ Бе СО Що ря
У У Хо М Ся
М я де в ку х щі ми й Я зем по 2 шк ех Бе «е да о Ж х жо их и х,
К М пе каш я рн ЯК
У нк-їнО о: ау -я Ж ш СДМ й х Кох приеки пе кВ зей Й вк З ве х й ям р чи о а сх ся й с ках й й У дет ря вих х 7 СЕ я
Хеег Я ий. ше я дошк; х й у Кок х. Ох дн с тА ве ка же їх мя дя, ро м
Фоу-к а ше ож У они ШИ с, ти ее «люк у ! м са ч М Ше У х Ех я й дк су я й шкодхИ м Мох кА пр ке й го й й ці ха й ЗШ НВ хх 5 2 нкедхо й р Кк ню 5 Ж. Я Сак шо хіх т КЗ дика. Бк й СН ге иж у дя ск Де Й мое - м 5 Кок с ЩА не х ай су рн и МО ке
ЕТ ис хе ЕК в ння їне- х ли ра сао с; Ж 7 хе ЖЖ в «он-я 5 в ек -
КАХ ех, - КУ ої т ох хи то хг емещиї У ЯМ дм Уч ма
М.А ее я ле з. хи дО 7 ех ва Ка З
Я сх Еко ще ха ще ск м й КУ - те чле Мих, Ф я, хе із рН ву до т щ їй он - мк шу Щ. На ше М в Я он Й а г ва -т С НЬ (У а Яка ба Ук о
Ра ШК й х о х з ДК. фо нкнк ке Ки Б ЕЕ хм-щна пи р чі кох С з чих і, ех «м яхмойхй МУ мч ке ж... Я се СУ
То 7 нн ке ЕК і я і й шк С кох ОТ с пи кех Н Н
КА хг о й що є з х- ЕЕ У т, ке ня хх ї й я сих МИ Гх ох яЯ вай ще ра как Кш око ух М Ох се
В а ре --55 Жозушйх Ох ре КУ а х м КУ ши є х іМ-шо хе - ОВ я НК а че жо вк их Км й х мо Я ій г й ж На У 00 НжКУ Ех же їм щі ну ту БУ я мех ГКУ СУШЯш а
У. зді ке Се а г 7 Вежа 5. М; дн ри я ях Еш РК ще чк юн се З я ЯМОК Ед
М з дя де де соА Кк, 2 Я о йон « г о и НОЯ
Шен и зу ра ка с я кб. о я
Кщ х. а - х й ню» й ее з ох Зо м. ная х м де ке Сея «бюд щі тн 2 УКХ
СК щей мк З Я я ях У ще с ШУ Мій й
Бе жд Ся ей г х а ій мем сум ех хх сх ку
Я кос» Ск не еко ре
ДЯ дог щ оч З х, ду ме Кв кни ія
ША па че У я, Фі, же че що нена яонх й Мох
ДЗ, Я х з-д СУДЕН - у Кен Ще ря ІК рани
КУЩ КОЖ Ї і хи. Хай й -ч мех Не М - ик, ШУ й кт ях ! ще ж 2 Не У з КУ в ах а а ск вх що 7а Ще з- й
З йчтк Ф. се ХО
Коня ШТВО гу . ук Кв о г ій мл Ак ще У -
У й схе Й кох г п ре СК ин ех
ОХ У що їй х КУЧКУ і ран в ра жо
Кл У ХО НЕТ ее ке ох М «КО о -Х чн НА о че
Чай що Б х м нов ц сеї МА г У МЕ Ту ях КИКЯ
Я м йон не я-х ч НН сер ка хі си кох чу ще ПУ
Я - ОТ де ЯКУ о ОС Ще дн а а С» ни ці ца-х 5 ро ее Год ЧК Бе і її
КЗ нях Ко ДМ Одних се 7 3-4 3 якої Єна ШО дке ак З як- ХИТ й орної
МН ЕМ 5 й о ШИЯ их МЕ , леми М Мк нин Хв КУ Ессе 5 УА й кЕ МИСТ -т ккд дО ех х щ ак ї-кй М
ОН - БУ «й ри
У яко Ж: по с її
ЕХ Кн МО йке 5 ох ШЕ ОНА жу ях 5 щмм-- с Й ее. МО же й г я бу -й ЖК ох й р Ох ОК КОХ ЧУ Мт
У х в. щі НЄ Й й нк-ї р нн ск Х з у сю У й пек ох пож пай пе о пет я У НК Ауя раку хе ТМ ох х й КН «3 пух ше о ще
ДМ ля п х, щ
Ж ольяй яеЖо ря: А, ший ШЕ оку ре та зе МЕ, -х йон У я НК Вчи ох хи УЛ
ОО . - хх А а КУ і М яик- г Є У КК и
СВ Ея Я У ЦЯ позу Ще Мих
Хор В щі дент, я й Я зни Дане
Злі З у Мої т ще ек ен й х М
В Щ се их ач їх : СКУ ще сх, в - ши лу ВО дик ке шкея не УДК я ЕН ; ен ІЗ ТК, личина їх У ЕЕ х як, нд м ще МЕ о НЕ 2 уд й шо в Шо ен У А ни чн жой - їх й ме-ї ж зна нн
Я, Ек ц З ше жу ек ще У фено це ту 5-х
М
Я Ес і ; Си, її шт, ре рах В ще оку УМО Фо у ше ж УЖ я ше Мов А: я з ок У ШУ і: СУШУ
БякЯ меж а У: с УА мне на ШИН рЯШеУ ян
Що Ме Я НА Сан ще якеоднк Сея он КЗ т х-:7 НЕ й ї ння . й
Кор Мк дн, я і Ки
Ох зх ще і. М. - м Ох р ме їй г кое кан шко рн ЧУ ре жи ер НО кх, р ОК Я А Уї Кн в сон-я
КОЮ бо мем ЖЕ х 5 У М У Мо
ООН рен ЩЕ й Но ; чу
Я а маш НК Біо У й о Мк-Х нету ях УНК Мясо ит, у ДМ, -- 2
Нв пт ММе кю -нж нео г УС ж ех ву і и и ен А у р: У з й ше що ака ЧЕ ди век а СН я за с Го а Уж ЖЕ 5 и МН ее НЯ «ее ян АХ У 5 й ше ТУ а: Я ще ФОН -- Мей дах дО МВ хе МеВ 5. шо
Ву пеня мно ли чиї ВМАЕКТнх, ау ДИТ ще я НЯ й Іо х т до щ ож х я Фо Ох а лу и, КВ Х рон зн від КОН ОШУ кл р: ШИ НИ ко Ба ши од ГУК КОМ ду вл же
Би МК. же, КТК у, т й хи МН г
Ти вчеє фе ке ; Інн а» о - де
ОКО ми лк я ях п Оу тт, Я
Бан НК га хкч Мине «І щі ся ЦЕ ме з еко хх й ЯМ З яд,
Кох Шоя он й яз
Он ох Ше пе Й ТМ,
У Ж жо ТО в и у шо й умо й ок Нева м хе Код то Не де п оо я Хо ях т ї- о: че» МОЯ оон Вк 5 й МКоВхО сх пу й У Мой м й ді --ї ей ноя 7 ня ве а хе ТЕ її Ме яв ще щу г с ох зак о кс Хо Ф о. х Кл ох ін шоу Мо у нмколя ев ока Йовенко шу :
Р як й МЕ ше ЛЮ жо ХХ я. сх вк ек .ї с хх 5. кону х хо ся Ох НЕ У х. хо М п МНЕ хо яв ! Й я ре Я и
ОК щей п жо тд, хи ан ба т Гак я х
Ку є ох х-- : Вк сх Ж т ик п Ох й х М х т х ГК де- Ме --й «У Не му ве ма і
Ох Сх ТУ м т. жк Пк
Си ЧОН на я я шо ДОМ ме хуя зей й гу йо у
ЖК с. й ї му У й м 2
У кячще У емо Че зе 5 й ДМ КВАС ТМ КОХ хо г ож Модно зу Щ жу Ор ооо у ВО
КУ ще хх рої ях ун ки Хр о ї ря Му
Ух - ля щу Мейо пі мя к ; щщ-5 ем ем не їх щч-я дм яку У її те ро х жом ли ЧУ кох кесня ши ке де рин ех ва: вк хх Же их он ит
КУ Ж-ево її чо ЗО Ух зей М ший щ..ї й шо Кв хх ре ке як ко. ох, сук няні мот м х - т М а --е пох У 24 одем ТИ шко, вени їх НО Я ші Ж ОВ ня
Хо мі - вк лк ч у С: Мдлки же З їні КУ що - Ух в ям іо їй ще ня « мех ех ке КУ Н я син Жов 5, демо ик
ОК й М шИМ0 лм як ее я Фо й Ой т о ; ах зум Са У ше ЗО
У ох х С нн а де із я Кох
МЕ Той я ная СА С ше; Ян 5 У км х Еч й Ме о К на Б вк тн ха й жк Ще се ща меш хо М п ре: ШИН какая М а с шо КО я І ща ВУ з х-ї
Кох шум - пеня ДЕН Мо М, Мих,
Еу у й аа 4-х жолюняй
КК ях ул ж МЕ з-д
Є Демко сле му «ско р пУщея р й
У ооо що я ООН сю ЩОЙНО нях ще тучі -- шок Ще Хо и хз мак Бк 5 тий яму Ж о ще, КУ
У ди п-Ай щ- жк оку се хх й реж зма ку ху х мя х к З, й яких дух, р ДУМ она ї ро х. уч Фо сх ОК сей оту о Я ни мах є ФК ТУ Кк
Зей МОСЕ Й, с й НН тю Б ШКоя мом;
ТУ чи 2 з вени М Ух З як-к оо НИВИ й Ей їн пе ЩЕ х
То ож я МИ Я МН т ще р Бл ш не КУ - « У с, (У З, о я г є хх хосх» шк ек Ся сх ка ДОМ, КЯ хх. Я х шо. шОнНн-х он д з у
Раш В У х Са: Хай н х. - М ек нЯ ко КК р ана
В з х дхю Є . ЩЕ К х як- в ох хм, жо МКМ а 5 Мох г Бе и
КОМ Се жк Е й Я й щей Зло
У я нку о що н-ю в не Ну ке с АХ нку вах а є кох ех Ме ЖЕ 7 чу хна й ж що к шк ШО Но ЯМ ит жк я оту у ож хи й ж Я М з --о а
ОК ТК щ- ев а о ох Мя- ох и ск ЕВ ї Е реком хх. а тн ШК «й з. у «а НС я з -і тих М Ск ра рах Дт,
ТЕ о КА С: хх Зам ще З чі сля ке ще а дих тд. р ше М оо Фо оче хх ря Чан ! а ше житя М
Оси я ОБ мон Да зе р: В НИ з Шк і: М 7 м м дет нн З мае Й 2 їз п 5 й Мр-х х пр у неї
У: гозкня ї ся у І; ре к-- шк ське
Кс М Бу ех Уж А, Жщоя Я
СЯ «сь шу От хх к я я КОМА че й Ха ва їй : х Я ї с ч м м пк АТМ
ММ Я бик жу Як в йон йо їх з х МОЖ рова я т Й Хе СЯ пет
КОХ, а ша яКоОех кн «й М ЕК. - жо а мон -Я Кк У ох же М в в Шк У Я
ШЕ сок Ух ци-яхи й хни ЕХ дяк 7 хо й 5 КК Ще ей хе ік р п. -ї
Мох Кех ох З м, ке ще Хай мах їх. Кия щ ху х всих,
Денне х--Ке оо их - ше В ко дл. чх Я ует роя й о-н- АТ Я щ й
І: ке Ноя аа Моя Во ин й й маше Дрю : шк ОНА хі пу о я МО ОТ, що м й У-у а и ня о є щи я з ще Я реа ЯНВ ШИН СД щщоей о є х Ч 2 Я - ЕКя Я : н мех К
Ше хе ор нь ке З мн ша що й ж-ї Сак кА пеях ТА К2 хи КО х й хх « а 2 хе мк х
З М сх зим Мая м. мех ран у шум. ох г У
Я вить шок бах
Ох икй Ж есуея до икА кі Ж.ї У, хх Ге М, Бах 7 ех, ту КО умо : Мк мо
Кк х из, 5 4 ї-еох ог п ча зе А
КК й АЖ ту во ШИ не Ши ро хв 7 Са: Як а ее а ж й я-ї в хх дю КУ й я ен сни сг - рам Я х М 5 шо
Ме Я хе оон 7 х й меш я не . що їй хе т о ех с х Я . я -- сою ЕК. итет, ро, ах як Мом
Ж ою: ху а пою ти ОК ит ей ШК, Моно я ше НОВ жо Х Ох хан ех - о Кк х ши ях В х Га Ба Шк ПОМ Я о не сх
М й зе с є х СКУ цех Ц СУЯ ща пої р З ма -х У з ки оку ОО
Зк пу хе Й пе т пре Б А У а ся М. ЖК п г у Бо
ОМ О жи моль му м здо х й С ТУ ил ке ті з Мои х Ба що
КТ мк зе М ШМК
Ще ех рам ши а КУ ЯТВОтею
Ян М х с Ко зи Б й х. й
КК, я не, р Я чита Й
СЯ ля ре що х кА у ку ОХ шо КОХ БК я й Хот ше й 7 Ух ще МеВ ех хан Я їй й 7 іч 5. КУЩ; а вч : ок - их ша: 2 З
МО хе Ве Ин Ку ної мех в ню кош х тя з: 5. ЯН (я рон Мох їн ри: 7 -ї ши ет хм СТОК у Кох ркУ ся ре Я мим У чн М я рн я я о у х Му й МЕ вет м дет Бах Ех о й се х що хи. 2 т У
Я Оочх Ж мі ТМ, У ще хо д
Ж оон ко МУ Й х що й КК ши р Кн мої й ше й х о г 2 ку
З зок У й ке ук ча : що ХК - ш-Е У У ЕМО їз З ке: ШИ я пт як, й ж т Уже шт з Я ях о я ех -юк УК й Кк МЕ
Ка НКУ дяк ат З хо
ОО Хе Го м. її х. Ме
З шо . ке --я ШлТУ пл, й ЕК, й
Шо ях ДТ, є о, кох У Хо х їк век з зей МО Таню ма: ши КУ я -нкод Мк що
Си Я й -й з м ФМОех, Мт т.х У-Е НЯ зей зей МАЯ В он ї Н их р х. й К и х. у С - й ох 25 Ох де хи М в як
Ха по. хх роса п Ох пух тт тій М У-ї ЕК ТУТ
З ої шу я щи ох кн Ох -ї
ККУ ох як, Я г до х; сх як їх 5
ЯЖОоОчях ШО ит, Ме хе в йон й я ек а ня це
СОКУ СД З що ке цей о Є тА их Се 5 7
ЧК чи хо» ик- о: мон ШО ДВОХ в ж-ї є ККУ яке Мои --х ох у
Я: у-у х- Же од х ПОШИ ря Я й, хх ОЗ НКУ хе Ще ККУ Ж ОШ я соди -Ж й й У шко же х .-к я -7 -х
ММ Р їз Кк к-х « ох б 5 о 5 2-х СХ х щі мосюняо т в Ех (ЩО - ей: й од ване оч ш- дх кає ря шк ен МК, з у 0 неЖ в З вки и, т
КУ іще КК; ев осно х ЯКО ох о ГУД М. От ково ния до рас 2 ж сей Б ен кож
Ка я а ше Ина М чий КО У М ум ОВ х мог й ха М сх рашкЯ їз
У гех й М.Й й г ме т
Мяжки Ні ет У СЕ ж -я СЯ Я жо;
БУ Дт Оу ву; Кк
С ФОену пе 85 яри 4 пах й лож Ген Ж нт їх сор ДН пови нин и ек їм ї
Ян -
Я осу у че, ВМО сх . хи Он Ме» МА, х
Аа и У ре ие се не
СОКИ кН их НЯ де У в мож
КЕ УА М ї с ран г КН рима Ку й вч -Е ЯКО Еш ех ре; ВИН
Кк а пи я: хе У Я кош а ЧУ Ка вка як-ї у Ж. жк -ї х. ве У Мой Ох
Ж Х -- ве
КУ сх, х,
АК до им х ди чне
ПН ання Фо ІМ У
Мей троси х ен ще
ОО и мон яз ре мя тт, МІ ШИ и тк МО С З ННЯ ух х я хе її пі Ж хе 2 М ач
КОД ос Но НИ ОКО У, ох КУН ч-е Мов 7 пожнея НК иа ад я їх м нм. Мн Кк ЖЕ й кУшей
ДЯ й х КУ - Моне КЗ ту. у
У яко Ниттю .
ЯМ уже хо Х
ТИ, я х ВЛЯ Ох хо йту є шо ямок х Си я кеВ он у Де ЖЖ я Й й й ШК Бе М. ИН Я СЛ СНе ше що жк р ше У --ї А У 5.ї ме, ШУ УЧИ ЬЯ й Я Кг зе х. щ сиг а-Ж ЕчКЯ МНК де СЯ якобай А ша яко ЩІ кс де що ЖАХ оо ВК м ря Ус личя ГКУ М- -ї й є мс ККУ -к дих и, їх їх тех сх Я
Кн : М Мми-х ие ЯКО Н З т т пня ше М їн ке МОм Ме сл и жк Жов «ух сен тя
Ж Ян ох Кох НН М М ПЕН ма хо ук Ви я ни Ж їй Не о я шия ек как - вх ех х де-Е КУ ї ре Я
Оояжх С ММеЯу ден,
ДИМ Кеча Бак х мон й ЯМ, х А ке у а о; хи ТА
БИ МЕЖ лк ке Що ко ско . що яиехо о ее КШЙ ЯКО ту ех ям, щи Ой яке конк сх
І зе на Мода жо й й ра и ах с М 5 й Кк як, х.й Мини Ол, и М НЯ - ШЖенх сам мо ет 5 дих х ит УК т ЖК ве он ц БЖ й ха НК От кое ЧЕ ди А . 7 3. ОМ ї З 0 Оу ц ване щен лю ящ МНК Мона й МО их
Ж ї- мин доми ота Мколюнчу й п аю й хо пи ї мая т У КУ якої ге. й Вч ех М: о що ще дня Б НН, й міх Мми- Хе Ми, кН х ве . ох нано се КИ
М ну х. М, дик,
ЕК ох жк 5. м гу м-н
Ск Мен че Кот
ЕК ЯН ах хо ях Б жк й их х ох ях
У х.В -х
ЬЯ с ях ек ох Е оту шко ЕВ:
ВАНЯ ою сх ч- ще ов Не
У хк Є суч - ох хе М КУ У 7-х ах, по вай
Ко АТХ я Б я й нь що я що вх
ДОМ хе Ме х См пош » ех хЯ и тА :Яще Вк, ри ЯКУ -х 3-х ОМ їх
КОТ Мо ру
ХМ їх г чи ще ія ях дк х Ох сов: Ме х - кн й шко Ме ж-ей у Во
Ох я ме Мод
ХЕ он Я Ах од я нн. во їх -- -ї в ах,
АТ У
Мт ком яко М . ол у
Мосунй З ЯК. б з Ж ян х се МО о Ма межи я шо й у нн
Фу т. к о шНя З
З кої сич чо
Й У б КУ ие ом ях хо шо ек й Вей я Мо я й
Ох Ой АЮ в я Я я
У т Ту м їз
Мк ку шоМе я о Кк
МА Од, х КЕ г гЯ мк ме
ТУ Бе до
У пвткууук М долин З
Й я п й : ту бек - де ом я шу ех сем од аю ее
ПКУ мок
Кі нед
СУ зі жОосУ КК бум Оу в хх ой х
У г : ми Не
Фу --к ті з мий ці ;
Ух шт ех ня Я КА й
Хлні їй осн в жом Кк дл биту
Он й хошШю М Фон ше ЗОМ зе ВН в Ше ке ще СК т лаку лек мот г ще як з ве
БаЩЕЯ х. ваш Як є й У ях ре
Хосе кА Се Рея м х вх БЯ т і А хо Ко яетх мох К а Н- 2 жах я Мк М пу см її ;
Ге З ц х Кк Їх Ск МК п щ- їй х ж- в з Ку - Фон м й 0 Ах не Ве «кою а ун х Мн В
СІ р нн м
Мету М ке Ка з М -- ія і: в їх Мо кода дт п : 7 я Ка й ех, як ох ву те бе СН Б І че Мейоз не щі 7
Й вия кВ І 7 й
ММ чі р Ма 4 у; х. яна ух мм чено я -ї о жичи ок ов
Се ту емо бі я ча М У Ме Я "М - о хх ЧИ
Ух й сх вх дО Ту У-х
КІ МУ 2 Ах
Мій м, 25 7 в х т у; х й зв ВК 1 :
ОСИКА демо НеХ а: ат А, з РУ я Канни ; нан во ї у
Кон У усні Й - В мае
М тт У
СУ
У хи 17 й 1 Укл; км мех 12 7 х7 Га
ТОМА х шк - и з ке
Ох ч дл Баня З їж У М х Уж и А КВ ІК ня дощ - Її а , не чу Ши ШОК
Я Бк НИ -е й КО є УДЯ Ян ов ох о ню на пе як-о
У я сс я
С: яту й Х як ще .ш У у З хе ях Ой Зимє д в зе, ії Їй мч мах ср Є ре Ж -й пд се теки Я ях Же за ; й Як й щи . їй пен о ; мак Че хх й
АТ Я ху КІ кУшЬ ; й мех
Ох сл На хи СІ я ет Ме ок в шк хе Мет хи Ка НИ хе К-Ж в
Ме ех в я мк ша нок з Не в шо у ще А,
ОХ р У те У ж ій і і й м
ЕК і й ве щ З г "х - ї й Ла р ; зу М ве маш ЇХ Й Я шко цих ку де
Я в Жити ту Вих оолюеу ін шу Я ра
ЗЕ ЧЕ Дена ке: Ше хм и МО ем 2 : Код сх ех йде ві ех, її нє Бл У
Ве ук-АЖ НВ оик» пні чу их Я р
КВУ Ка в ЯК до КЕ Хе ке с Бу ех за ; с не тих т сту о -х , Ку щ- : Й мне Не кх ще зей ре и ва: ве боб шк йо ь шо Вк ші ЄоОоль-к : да КИ ей вв й де зе ва ов и й сг т хв ек Но: щиеє шк Кк я-ї мох ун Яке Хояж, УНК хх я Доу а С ме ЩО щоб ми СН зх деки пе з ух Й жи Є я ТУ й щ ще шлаобу ва і я Бо шо В
Я жк ях ве ан М УК
Де Щи ФО д че Мох не ві: но КС. за Зейоох ее ко В
МН Ом у Не т ВК У чех їх ККУ Кк
Як ск че с й тк 3 з Ї се СД; ке Кох
МЕ У її и їх ОС З Ля т
КО й Н аа Я ЗК : ї ях дек в що сн ний НК щу й Б рн -й їв Ки й ям в змо сМех д хо Унненго є
МТК щу ох яу
Фо Сх зай Зо й ра це ; - : ду її ха Й ще
КІ шо Же 33 вт це т с хек пу гу Й б шлю ех о ; обкенй ц и а
ГОД щи и хи Кт не Я -к Ж м -м в а ше хто М ди ва-? Кк-ї - ж м ак ях їх уч СЕ а Я ших «Оле х м хх рн
Ху У М м, З г: лк - а х х 7
У, х М-х Межі с Мех В Кч ве ще мл май 5
У па , о г
М ЕК пе тю в щи У їй ї ок ЯУі
Б : А у СО ЧАН з раве ЗШО ду дек ту ех, Миш ев
КоОжх й Ь на и ще
Ве -ще в ГУ шу в-к-Є Зах в - їх сл Шк м бу ше ой
ОО до х, -. х
ХК й 2 пе се каї ех м-н й й с З З уч м ха го -к ж ДК: їх х х кі вола ех моя
Я гу деХ 44 ше є х і Тк со Я аа й ко ок хамон ще в «ще к-: ву т у (че їж гу
Ктх ях Б: чи їх жов тий са хе ха йо о Ту й. «к К не ех ЗЕ гу дк Хочу ж «5 го б уж сн да рах Коня ож о. р якої Неечі т ех них я Е с Й 3 ши Б хо М ій рак о як от зе. о КЗ ШЕ по ия ще хв ек ою дей ме мех їх я «й х т Я НУ тех ке ще се ней ря ях ТК ОКХ, кн сх хх ОД в ЗИ НИ че ех кох еко х п ня мах Же Ж як ох ов ще хх нь
КУ її ях хх мо ре Ме дот ох т- Ех г ре к-ї ря
КО пове 39 Я «х ; І: що я, ку бе жк Ем в: УК Щі Й а ; кн кох Її 2 я що ші ей я ух ее ЕТ ИХ
СУ Ох БК Колюч щ
ЖЖ ГК ЩО: ОМ н щеУ хе й ее ше мех
Кех, Мох КУ, щ сн ж й хи шину ї; ї ЖЖ Зх їв хе кв х дя : ве ; ух ан т я кі шко ке -- шк Ме т ЯК, п лу лк
Єльяк ОКХ кеВ жона в а хи й ее я в хі КЕ еко чем Нв Мне ем їв ех Як, п вес ай зх мона я М той Я дО. й 7 ж
Меоосеу Ох що я кий ло нео хежх й
М ж
Ех ка
Мед у х с. Си КЗ єї но - ха ; Т5 я Те ту ж
БЕ мту ме вк шо ян ок
Як в Я не Не ЯКОБ ве: КО шасі пд Нео кю г ні, ще, Кх А ак Рея Хе м, ж (М: ж ШИ; чслей Я жу ще са хх у Кк хи що Мн ой
М я ук чт Кк т Ух: йе в що м З оо
Єжи Я 7 щ- я зма Коса зе ей що яю м м Я пий Оу
Як м Тоня пл ей ме А чу о щ ЖК ак, ше. ШАРИШКЯ ха хі ях НЄ Мк ЗУ т хечя, Ян ж Ме т.к ТУ М ех Е вх й
Я З -хч и ла І: ве соя щ ТЯ пон НУ Ус Ма ох мн ФК ка ме 15 у дк ся бук, Ки
Б гу еУН Кн й
І ж о,
Щ К - КД ма ре ду й - - зон в
Бк же Зах ще шт дек ший сь бом ФОоняу ей ек Нв чо жхоо в Мох
ЕН ки- КУ рн у Ше с С й х..й ук БУ щи ще НК ча Ме п й шк дет Мих ; Кк. Я лю ятлю
М Ин те Козу ана й У че НК ЖК , М вк
Я й моз Ши
Я Ку З ша Ж За ши ун и дек де еИту КИ, ях
Я -ну х ек ро ок хе к-Х ре чої , сит мо И: я ; и х ; и Я ж кі В - т
СУ хе дих Мих СУ Кк яв ож ут, ОА Ж
Я У У М чно
Кох ЗаКодх но ще сх хх ни ВО хай ня А йод св ха Ти
СІ й виш до : тп - дух й я хе ме я м х Ж х 7 ГБН я х5 тю КХ Моя де
ОНА бод ОО ок шок в ие: ся ве Кові в
Зеї ве т щ НеЯ яти яки я шк как «от з ре й У
Ох ГО ан С н-х ; Хаф р
ЖЕ НТ -- ц ; щи МІ р кВ 2. пе
Бе пу т сон й СІК Кан Еш тв я Се ек НКИ ме ий жу у и в не КУ сна ФІ спі кові о ов щей в
То ТЕ СУщО хе
ШИ КУ сеї во
Ох пе й дк рх
Б вх Не роя ж М с Й чем ; ик. у чо пи Ноомі ож Ооьнюу, їх Ех шле ВА
Ок, ПО З ая ун ях - ков чем Вк ну М ий ко кої не ЕК З ой з Ух нен Ще ж Оу сх СЕУ
Ох КОДщКУ ЯК: В ще ще ж м т. ий ем хлнк Я ни р я Їх рнху ей теКЕ - я -( т й з кох -тх мещеУ
Н 5 хх ї. - Би с х 5
То яю М штук Й Й онко о Ки я КЕ ок сі Во мо Й р ей що НК
З щи яке он м Є і е вк й Ка хе йо с У ОННН
У ях їн мо НИ
Ех ей шк як-нх зх ходи ж Е х хх М, я --х й У хг ет
З «Її Хай БОШ
ЯУ ек
Ку о Ск й У Я --У кі хом Бе тож щи мен
Я го Х с м-н: мо ов мож ще пу ка й пи з
Я «ТУ ту чт Ох рик Я
Ще Ко ошооде ХО м она
У, ої КУ т речаь я ехо АХ рок о - хек жу Ку т й й вже ке й а т, оо АК с. А хи Ха млі с вен са ШО кох ра ге Ме їв-ох че лек ж
У гаШея Я рон Ар
Мк еко 135 ше ж оо в й А. їх КЕ ХК оунк мя ох нку і: ви Я " хх я-- а нази ні 5 о й й ів а 7 КЖ о сов З ко й яп Ме Ук миня ХУ
М ек жд тож -- м в Я в мх 17 Й МЕ я
М-є Я КУ реч Ок, зе Я Кон рема чи й Є т он ве
В троея емо ек
Зм ВкНЯ ох жу мем я-еНнЯм : т Е я-х Мей шх У у я ЕМ я
МУ ях а й кмк пу
КУ до М ше я х Ж
Ок Мк ТО М Ме хо ие Кш: ме в Ж АЖ о пе к- ї- а зх У-ї НК т Я а са
Ох го Он ток «вх
Мой Кк. Ва сода Де Ин их хе п-Н ок м І: зе СИ МИ Я до? вх чя-- я Ну
З хм ех их
Її - шк на і се Хай. ее рен ОНИ 0 су -ко ж че ; ши Я : 7 1 4
Мк ш-о рай Ме я, рх ; ТЕ й шу сиве Ще 1 уко Кеї Не Я он М --щ а й ж з
АН КУ і АК ш Я Ж век а За ее екю зер в
Тл НЯ ря У, ; А я У Мао вх
Саня хо а а сх їх п и мая нн Мнх Я як МЕ
Я ще рег шк ; т тю М й й ім ї зх Й с
ДЯ СЯ 3 М тля шо мех хе Мов шов оно гону и а Мф зем ном о Ву мен сг Нео попе -х У - БА о Моя ось КУ рес со док я х шщоє х міо вх
У х М ик ж г 5 7 Бе че а що ца ЩО ші ж ков ву Дн оку мон тах : ї-8 7 ак зи т ке ХУ - ще хе к М вому -- ко ду лу не Ве хащі В Ки Ка й З ев вв мк Зак
КЕ У Но зе я й хи І и як в ху що У ш-Н мМ тек СД МАЙ мех Ма й хай кох Же
Мк й ц аху ; ту 7 ре у
І: шо Мет БИК де, з3х х : к т. божу Ж іс шт ЛК Бод вна ен яд ен Не но яко Ну ан ох й У пк-г в очах
ДБ їх ка ви че лекції ху кед ККЯ щи ей Ух Я
Ху ше хека ме де ху 195 х ії у їз ї ах, Б ви ро ве тп я, о М КІ ЧІМ М сек Од БУ ри хх й м: ОК в КН й
Ве пан 41 х 15 ; рн у І ДЕК НЕ оту г 5 Св хай ек гу ме б ко о р шк пан хеЄ пек Ка лу Кая
А . и хи ГУ
У г в У дей у ой -х миЖа мне її Н ген 1 ех, де МЖ ооноокї в
Є Ме: м ох В ц Е
Моне ов з ЖАХ й У х ; ; ге НЕ Та хо її с с
Не г КН што Кк
Хляд гх хх Я ве т КУ --конкокх хоп
З ач мо НЕ в Щи р - ій Ху ту це С ТІ У а я У
На ; зх Н веж коле у маше ь др ме ее і не як т ко а НН: Й и У чо пе
Тех ДЕ Вя 45 ; зей ох жк АХ щоки ії су ачи Яке то як шк м я ки а е Ко й а Он ; пу. че 335 поожай за 2 я р ля ух х я Кк хи М оч ож Бе БУ м ЗАЧ КК, ах оо Яку
НУ м З о Ше вк моду
Я цаої ка кон г Шня сні кі у ТУ НЕЩЕИУ у «их ак «а є
Є сей 1 уко та й хх ех т 147 І зд , Я яв ій ши Ко
НК сту як Я зх пе я в Ше й ки З ЕН ех
ОХ в че ЛЬ оо ме а цеесї ЯК А КУ ул мк Кон 7 ки 3, МА шию В нин ГНЕ щоння
Ме У Я " вок Кі мно
НО по «ко ;
Ін я ше КУ у їх М жу як с-м НА ої -ко од хх ще Її їх у зв ; ох Кк з: ДУ та: ї
Шон хо я ТПОоокчу. Мжй кое не ве ий
Св зе-х тк ня Ка ов » в я ск ! СК 83
ІН АК ут ; Ки ен
Не Ба Ж очок нбжих ди
Ка ОД 7 по ккд зем ва ще . й м мя НА шт» ех з І; ях У Б в тлу Я
ШК зв оту ни ветх, в З» м ЗИ НКУ і од й я
Бе З У пюбоюту х ххх я ХА вза
БІ є «хх ; ит не
І Яков т ту й ЩІ щи он м лк х хі їх ау кВ : 18 ; ев в М КУ 5 ско Во уов ней -ї тк мак
Кк Кк тони. й ко ех їй КУН кох «М м тю Ук мч ка м-н -- рез в: х мч дб як
Кк Мт «55 , п ; СН СИЩе ше ВМ зх Ще сок Клей рання ЯМ оно ках те
АЙ Я - х кА Ак хе х т й 35 їх Хо г
Ач я в 15; шу м Ех А а рон сн КУ яко Вик
Как ет, -к а КОХ к мкод СД му й Й не вх ор ж пня ша роз ех ук ЗХ, не З дн дїх 1 я Мем ке ; зап ; : шко. ув ять как яко
ДН КУ ж вка НЕШУ тем Іще г Бк Бе як-ї, х щ
Ма їз В це мий ЗІ г
У Корони реч о Модне
У хх пня ле киш
М ж я ху р М ха й у
В га т ; «ке я-у М клнтму п я Тоня го 7 ТЕ «ож. М Хо» п ри сок хе д і - вон п Н рак ко хай в ктедтюи ще в. са ях
І їх2 Я чи щи Ом пед вкоє 1 сій ТК су ов ту Ох К
Й РЕЯ В ч жо От т й Хату щ-Е т
ОН меня в с о Щ Ще -- вв ГЕсеея ший У м хе ен ем ко КА и в
М. наш Є у /
Ех З. ї що я 1 І: пит ле, НЕ! жи М й ККУ ї а я
ГУ Я сто х Ко ций сах :
НКОодту ее за що Ту
Її у м Зк Вп ат Я ух кош І Мей х шк ши Хай Га
Бех уч -моов. ми чи о- яОь Ж мех
Ме тот - х х. уч М к. хм Ще
Се пк ях КИ ї- : ди туя з ; 175 й Хо Не.
Хочу о Ва Бо Ж хх УК а В мя ки дек чек їх м ш-о ви с б. й дк ік ОНИ се М вся й в Кок М
КА ча У ее чу я й пох я хор Ж єх Мо жо ; я, я Вк ста . ян ме ЯЩ - Е їУК й за: Мттх
НЕКЯ с-м тк ду н-кк я ї У
У Я льну М ков при чан зе Ка 7 4 шен цкоє як гу їж х Зех Бе ї жо Я лем й люк 7 п й ех ;
Я лює Н ; «ди 7
Хе и ти виї ТИ Мк іт Ек ши; їу3 й КЕН ще ко Ки й М ж
З шття ох шо шо Му м см; о УНК М
АВ с ШК же ех хі Зх ха В В де дпа -к Ко 7 вч яв йобите чн Нх Ма Ще дев В і сам їх їж ший ом ем ; б ! хо й сеА сан у. 155 ї ХНо печу мий й ще : тн шево Киї дну ча Я Зоо ех т ож м й ду Нед С хи м и
СУНЕ З Ш он Зоб по нд
Кон ем ов о є ен Веї Од ВХ Не ій хо -ї ме ДИТТу ни Я ас Рок: ек Я Б ше
Ву ня оо? Ї пли Я кі у
Соя шия я і зи тео цю ку М Ох Я
ТУ й Мк, км ки тео Ну оду. жк а: Хв ск бок, в зем що ко ОО хе од лю ще Б дк Ним еж о в- С ши я ах тк нщ- У я Уж ях х-5
Мой Я ЯЗ В
Ме с ве т їх ще. че Її ож Не; | ;
Я усе од ей ще . хм сх у, СУ В сеї К кл -- Я
БУ ш-- в З ож Мк шт В ОК мя
СНИ т Сх 0 й п Кз: й ЯК зем ва в ях Ж жк я і Пе
Ох ик ве маш
Й шк йо
Й 3 й доза г ї я ше вх Кос ГоОЕ пий ме вод ве СИН У ит В ов М ; яв. Тк за й дк век нею ка: МИШІ У Ще т, КобрнуВ в ; йон хо о,
І-І и, хек у вес: НК
У й вин щк- м ен ще т ек мак шо ГУ ще зе Кк Х. х ЩІ г їж шк МНХ Нео шт Од : с
А Корн х ен й,
А я хе Бо и В. й зх -к І т-к Бай КУ пої Зах я отр НН к те ЧК Мк, ; ке КЗ их ; Ре у
ЩО; тих хг шк Мн й реа ве ри Са хх пи до Ко же
ЕУ 3-х й Маг ке: ЗНО ее і осн Ік-х т. Шк, як-ї ; М я У дев
НЕ: 45 ГО
Бай В Тек - ї ; шк,
ЕТ, Я с
-йкх ; зі о ж «уче оч, ще по я МНК очко КУ п вхо КТ бо в їй ще я хим яку З Б Ен ШОУ а мч ках і: 8 в дет Ме лк щої вк ЕТО 5 лю тех їх а и ою кі о м Зак ме ех в НК коок че си й що ее КК нкк А г
ТАТИ шо лох Ко; 7 їх
Ох ї х -ЩИ ще к з г - со Як- хи ук -й шу а г и КУ ОКО жиМЕ сук о 7 бо я я, У хм я | р ма г Ко Ме! М яе кш Ще і ак ж м ня меч
Я "у си ох сон
СУ ож я -еожи в нку ев пи - і ї- Ат БК
ЯН ну х Я хо я у кх у ях г. Я ях дод в б че --х їм? нок із
Кк Мак с ЗИ
У А т
Мету Мои Я
СМ синя п ж щ Гишн
ОМ са ЧУ пули ГЯ за і: ж Кк Ж- Га г» не тех Ме дю шу СХ Е
ЩЕ з зд Ат Де ри
І Ти ду МК хво є хи Й -х Баки х ех х яке в -ео я В
Яма о оо За ТЕ нич
КОН ще чу Кк км рак х ей
КО сади ех фони 55 ж
Зм ж
Т од ія хв р; . ЕЙ п Б пре мя т ЗЕ 3 шт Мк х ще м й ее «о : РІВ ЗВ ее Н я у й Ох : тк Неї за Ше М КУ и,
СД аКЯ Ж они у т-С в ма: Не КИ ою и А и ши Ки йм-й ох с а ве: з ШК Я У--ї пд пе МН-еє її Ох В
Ме ш Б ї д Ще У
У З о ке г й ка од
З хх З У «У пи бе Бан
Ю; : ху шві ІЙ 7 х НК -хй МК ре М - шт ялу й хо» жо М йо М мі од хх я змов ою зро ви вн їх роса му ах ту
КО У ту Кос за ще а й хх шт ух я во їх ше АЙ шт шлю ян в «оОоь-н-ну км їх ки н т А г пл - - з НА я в шу кіз Й -- з-ї Ши хе дих, ВХ, г се: о ННЯ -- йон
У г Му их в ач;
РИМ ще на ше су А зем кейс а см че код нд я Її нн хх -
ЗА ке ак Ох
З їх г х кі й - зу За жи й Зла де ве ре дя пах дж МК с - оно м ї кам ЗШ - я
Хом о КН сті СВ . ї З х : сука чх пд ше лих -д я 23 ук ЩО ду КА ий Б ям ово она зей ка Саня же В в
Кк ох СО и МА хо Ух як МН Ме сх шк Щ в, пре ю де
М їж чо 5
Ж о ї Б у о х 4 дув
З Же А 2 0 4 Бо я й я ЖК, мак 5 ун кн щі сю ; 235 речи ла Мов шо МК оду хх ти вес ЗВ ох тех Мою ОА
ЖК зн ово мов р т --ї киш хкоожео ще їз нг ТАК їде я шо до - У: Ме 4 ке ик мя А 5 Ек ї хі м вх: ШКО ж знє тек ЕЕ з ря ма-ї ме ха що яке ЕШкУ г У.
БУ хи жк Фон ще М ШУ зт
З цей С сх штю М Ди зму Мох,
У вк шу Дж КІ ге хи У х є о-н-- й зд ех, г От хі 5. «мот дв х - М. Я КІ й вті чн в шо Ки лай ш-о МА шу уч з ду Км От
М шт Тк м йон м хи БО Мом ж емо я КК ув У
Бе дат х кт і Е г: 5 ре ше
Ох Б 2 з ше ем ро мих ; зд Я их й «ПИ з ' ех Зха шлю МУх
МОХ пілавь» оту Кк та ян ОН жив хТя М о ан-х М х. ШКО
Б да 1 кор М ЩО Й туш хі У ша т жк хи хо ОК м ПИ а ШК хі ха що шк р їй й -к В ох 5 мм ие
НН. о, зни ще --к зе У М Шк й Тк і х о ОО з М мой УК Н ї ке і щу ЩЕ сон шк
А хо - 3 Те
Ох Ох Со, Н о, хе Я ї
Б Я хі па А зд год ЗК осщоок «З пт МУК я
С ча ее ни чия «це ; тазу 7 ше, й Ме шок Коней
Й У хе чи ши шо их а, Колу ЄМ я Кит ою й, Ми хе ом в ех ШК
Й а ФМ ж
Ка Га вв
Ох хх ок їни тла ша їх НУ як ух а й те ва соня в в ї тек І є Он х Е
Кк, Бей 5 їх ;
КО дк бод хе їй ММ с
ХА ник щч--Є Ба шия го --е що
ЗЕ: лк СКК ой
КО онко От
Ка Зесре я КУ сем цех 2 "ее й пола : хшкх ре сокий Ж ос ке м, я шт НК ау КУН рН
Кон Х о ит вар: м я а зем Ме х ї 3 Ці ї і-ї Уже» К. до ха ої
Уйоок Меч, М
Ве щИ Ж скит вся ї в й А Я і ОО ха У а. х - що шт, -к тю М г о жк
КУ я ще й ко он. в
У шко до Ме, це І пе тон с же І Ж вн ер кн жменя КЗ ЕК
КЕ ш і - У Ей
Ме; НМ г хе і щи МУК мот Фе
Ще ГОЩ їх я кош Бе г вч . кож пе --х ве БВ осонні : 3 СІЧНЯ ОКУ
Бан. Б Кон
Я сек ж шу АК ож п Мч й кох пе сет Вк й стех сх Я -кхх й їх су сов МОм ке дощ, и раки
Фо В Де Я: ЩО -мо Же ре: ВИ ех я ке р РІТ х ТВ ну
ШХ їх я тех щі й 7 ех
Деяк ж Би КЗ ПА йлю Он й х ОКАЯ х Он ін 1 ї х ще БУ Я ра й х що Х ж Ко т с
Ав од мя х На НЄ й га й В НК дк де дих Я Ятх дрех у ех, не ех : ши ще, 53 СУ се КеХООду емо во жк дж вх нн-х я -к ме ян СЕ ск гг, шен
Сак / х кн хо хо й ж-х Уха п (4 ТВ гй 2 вх не Б а ШЕ Я ох К. мох Ду ех, ром ОК ож й на я и т ; зує У ее жо же с ши а ВК, Поу Кк Неї яко и и ма Мн но: ШК че Я В їмо сих р- ННх й Ж й
М ЗИ ря дек рені Я ян Ж хІЖи мя Х Кз із ГК
А. ше Ве
У й о м
ТУХ ре хІ4 п. ду Му Ям Ми шу штму 0 Бех, оно Кк хх Хек ще: 0 й Ме Ов еко в в хх ех аа ШК. яке Ме
Є Мох Кн ще р І о мий, 7 й Со Кай на йПт БЯ тт, отттх, Мой ЗШ суму Он ах їм
Кому Я Кі р дек
З ше як -к -у ХізА, Ж іх Й У зе , н я ге
ТЕ у її п ший
ГУ ра М що зак Виска ва
Ком очне М суч х пе -
Ху хі 2 - ж г дІхУ . має -и Кк шо я шах Ме ЯК якої кв тю ДУ х Ме Бе в ВИ ЗК Мем ек о в як. Мк пе
КН ож Ун Мк що УИКИ дО Кай нт, М хх 55
Сй ГАКЯ як й х
З гас Н х й
СЕ Заг ну х М їн не ем шу
Клов -о х
Ох ЧК в
КАхЯ Ко 25 КЕ т Фк мех я штк ех ек ЄоА я
М емо ко вн-х ях дк й ва й ме хи до Мн ТОМУ як во ко -н-У В кошт М щоОйне Хо не: НИ зе ФК ее АЮ
КК --ї я якої
Ж не у; 2 а - АК де х
Сх х У ха
М до ут МОЖ пд? я 283 ЩО 5 Кз сту цех яко М лен я ї ей : ОК ; ях
У ож КЕ часові М-х Бе --М ех КУ ях вх Уч? с 58 й ви х ре Дан мо ех, Кн хи г» одне емо Ме ток - ра ЕЕ ке я Кк З У іх се я, уе 25 Кз 7 КУ МЕ й р я ко . вх г й Ще
ТЕ я ТИ ко па їй я. Мих Й тлу чА й р К м за х за с зем М сем Ме зу ду вих деУ Же я НН. ок що хі з-д емо ку дк Я, я од Код М ее ве хо ЗИ яке, 5. их ї У ш-хї ще КК «ек ї «І і; І: В жи та Мк КИ шко ж 2 о
КЕН ОК ї ме й ни и з і Зв й гм щ-ї її ек - в п шт Кей чи я ек ще вже йо м Се ШК и х ох я 2-28 ; 2 В не ФК екон в ї я Меч м я, У к- ВХ ї я хи ту ї
СУ й - ко . ко Кай х а 2 пе ; СЕ: 5 мА я ж я Ж Же ря з жо Кк «у ві ек
Усі К- -Х Ке ех Бак й ї ти Ес ЧА дя УТ рез рай
М х їх й
Я ЗА ча 34 г ля т ма й з Я
СК ях Мк гоже фени ЗШ
ЕЕ Є за НИ -ево В В не Не шу Мем шу Ме, шен НАХ Ме оф НИ й сн Шен ож
ОВ хе Во хе ВУ У
Бен я Бу Мет х о Б А пк пий
МТУ, ях лах (й хх НІ -Е че ях п Вр Ж оч які я 5 яки че що ав и «ер ов дев ее в: Ше «кн
Її к-ї М "жук ї У й фе «Ох в дом як шу вх Гж я бу кв М ж іх м Я се ( г с о і ін ее Бе БЕ ШИШКУ МЕ ей
ЗК Ук- те ця Ох чу х тв її у ; ку печни - шко фе ме, му он Ку Є КН іч й кох УВУ овен -к Ж яке Ох. Ку р Ме ней
Мо й --
Я ; 4 ; мя Ге ще 2 ах 7 Ко Я мій шу МК хе шити. Мк же сх
Я у в о ж 7 ж севі в в
Ма ОВ У ви и ма з Шк зо я ко мк ах гу НК ра і: У соня ох х ї чн В -- що яко ех КО хо
Си ох тв Я ккд й ох Її Ї й Кая шиї кеЖ У ла й г Та ї фр- - Й и нк Й 7 КУ Й ї З Х й но ку Ж и ей дм я ЗО ще мий Фон КУ пот аж вх, ЕТ хі я а еко жк о
ККУ че с тн Є КЗ пу--й
ІН й А як-ї НЕЇ - ою ехо Нех. д з зна ке ех ГКУ а
У З ий ж рей ее Як ; зм ;
Б КЯ зі те шт ех Й Сак Мох нн ї- ех ті ох, ФО
СІЧ СН ші ші Бо й й х -ковх я дні В й як-я хО
Я , да х 5 ее: ті щу м дню ря неси У.
Я шлях о а Ян Й
У - х а ох же мале код ехо г Мт ще кох чех ко ше Ук хя М яку с я шк що Ка х. ля
Пп й ще щі дк ; зе ; шт, Мкщ щи дет ніх,
ЗЕ й пк що що ЖОКИТУ КО кан аа А Коб ее хек м В емо Бе ох а Ф к-и но о схе М НК ря Анну дай маку КОТУ Се я їз й ; ше
КА ; Хо хг
Же МК Фе
З І ах ; й ; ще Н я зи че М оон ЗУ Що ай ЗА ТУ
Кону Ж М ду ОМ шу МЕ, св я В че - У х ря М . х ак Кк ща-Х ма-ї БО о и ШИ їх ту Маси ВЕНИ ох, У дек, ТВ, т
У -х й Тех осі вані - я х .
КЗ пече п Я Ж рах ї Ку х ЕХ Ме їх «У ек я ран ШУ Мей я зе Нв ж мя ЕН шій кети 7 2 мая Ех Ки у. Мах нх лк, Коль 4 Око. х тн т ден УК оре я я ще я ОВ щ ен а ШИ хм р де ї дО ох я КО гу
Мох кннй оси «54 : х З о
Б ; Кок й у "М ва Я ов ї Та радо
Кл Ще дек г пов
ФОЛьНя м Я о-ік шк хе з в хе о У ін У з р» нн-к вен З її - Хей що а ях, - М ї-щій Че І й М З ї ще и и я щех дит Мк, г ЛЕН лу их да : І А не у й ду, нена ММК уд а а я ТУШ «гі века у Хе оомнх о ФУ ї Б з ДА Х Й ее межи Заг в
ЖЖ ка шк -- ешеЗ її у У «ге --и Хі ? І: м хх Зак х й ї -
М з ма 0 це х поем оеА ж т до Мой хе Ж ДН Кок Ку ; чем кою ц я МО мн ї Ге Дона ку нк-о ре Бо оц но В НК
К-т ум кн нк-цее
Я Ох рак ік щі Се КУ Я х хх г ЧНУ КУ х БОщЯ Зах що ой Вин ре я ЗЕ А ; да Що й за і;
За м тав Е дет, Му хх Мих
З ше щох есе шій оку коки я жу Не хо М мене шк зак то ую-у г зр ше о ері М-
Мод Ек есе и вав ОТ, Ко с-г Мох У У -к о неоБей кон умер ка ен ре
Я я С Кк де дня Е й їх й ра КЕ а
СИ КД ее дит се: М ек, ж 5
Мн ее гшш: Не боже пок еф ї поч в й Я 4 ді ; , вх ші ре ті 337 їх З Й лу ть, р ту, до Ме ши хи
Дж гЗ З, Кк сей щ-й й й -й Кв й у й я уки чи ма ни ла еко в-х в реве кр-ейко меш вант 2 п реч хх, АТХ х М З
Бе босі ва в Хе чек й хо ту р дснв, ка Ще що 2 пня Мдтех
Б НУ Й їм ці - зд г " С Чан Пот зва ше ме ше айв Ки шу Же КЕ» дек. нак ях хі -е в-х Ко ее УСНА Ов ув-АдтО Не шни -к ки й херро ОМ бл - кожи хх ем Ск як-дке нк-ве СИ С: м БИ ит ор Хожкнх
Бе Ох :
Же СК Ко
Моку шо жи як. -а що ше за 2
ЯЗ ех дю НК яко Ме саке КК Оу Фо х
Її Я у їли й я й к.й слі Ж от жк Ах кий ДИМ КОСА Я нео ни яке тю ра Мт
ЕН: Ол, бай о
СК й З . й аа ; й й бук где: хз й зда ; і в о ее о ем ше нео ке. М че ке
Ї і о ЩІ
ЩЕ -й за і: З й п Й я сш ту зе ВЕ Є хек в-Й Оп
ЗЕ и ЗЕ я, ен ща сі» х ьйе неже шо ТУ де "са
Хей шк Зоо Зону -о вх х емо М В ту й зак ще нмеадиЙ х й й сх
Зне і: За А щей Я

Claims (59)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб лікування солідної пухлини у індивідуума, що включає введення індивідууму: а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, і р) ефективної кількості інгібітору хеджхог, який інгібує активність Зтооїпепей.
2. Спосіб за п. 1, де вказаний інгібітор хеджхог вибраний із групи, яка включає ІРІ-926, АВІ2О12, АВІ1914, АВІ2О88 і АВІ2О99.
З. Спосіб за п. 1, який додатково включає введення індивідууму ефективної кількості гемцитабіну.
4. Спосіб за п. 3, де вказаний інгібітор хеджхог вибраний із групи, яка включає ІРІ-926, АВІ2О12, АВІ1914, АВІ2О88 і АВІ2О99.
5. Спосіб за п. 1, де композицію, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, і інгібітор хеджхог, вводять одночасно.
6. Спосіб за п. 1, де композицію, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, і інгібітор хеджхог, вводять послідовно.
7. Спосіб за п. 1, де інгібітор хеджхог вводять до введення композиції, яка містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін.
8. Спосіб за п. 1, де інгібітор хеджхог вводять після введення композиції, яка містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін.
9. Спосіб за п. 1, де композицію, що містить наночастинки, які включають паклітаксел і альбумін, вводять внутрішньовенно.
10. Спосіб за п. 1, де інгібітор хеджхог вводять перорально.
11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де солідна пухлина являє собою пухлину підшлункової залози або аденокарциному товстої кишки.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де середній діаметр наночастинок, які включають паклітаксел і альбумін, становить не більше ніж приблизно 200 нм. Зо
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де наночастинки є фільтрованими в стерильних умовах.
14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де масове відношення альбуміну і паклітакселу в композиції наночастинок становить приблизно 9:1 або менше.
15. Спосіб за п. 14, де масове відношення альбуміну і паклітакселу в композиції наночастинок становить від приблизно 1:1 до приблизно 9:1.
16. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де композиція містить наночастинки, які включають паклітаксел, покриті альбуміном.
17. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де альбуміном є альбумін людської сироватки.
18. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де альбуміном є людський альбумін.
19. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де композиція наночастинок практично не містить Кремофор.
20. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де індивідуумом є людина.
21. Спосіб за п. 11, де наночастинки є фільтрованими в стерильних умовах.
22. Спосіб за п. 11, де композиція містить наночастинки, які включають паклітаксел, покриті альбуміном.
23. Спосіб за п. 11, де середній діаметр наночастинок у композиції становить не більше ніж приблизно 200 нм.
24. Спосіб за п. 11, де альбуміном є альбумін людської сироватки.
25. Спосіб за п. 11, де індивідуумом є людина.
26. Спосіб за п. 1-10, де ефективна кількість паклітакселу в композиції наночастинок становить від приблизно 45 мг/м? до приблизно 350 мг/м".
27. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де ефективна кількість інгібітору хеджхог становить від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг.
28. Спосіб за будь-яким з пп. 3-10, де ефективна кількість гемцитабіну становить від приблизно 500 мг/ме до приблизно 5000 мг/м.
29. Набір для лікування раку у індивідуума, де рак являє собою солідну пухлину, що містить (Її) композицію, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін, і (ії) інгібітор хеджхог, який інгібує активність Зтооїпепеад.
30. Набір за п. 29, де інгібітор хеджхог вибраний з групи, що включає ІРІ-926, АВІ2012, АВІ1914, АВІ2088 або АВІ2О99.
31. Набір для лікування раку у індивідуума, де рак являє собою солідну пухлину, що містить (Її) композицію, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін, (її) інгібітор хеджхог, який інгібує активність Зтооїпепеа, і (ії) гемцитабін. Зо
32. Спосіб підвищення концентрації паклітакселу в місці пухлини індивідуума, що має рак, де рак являє собою солідну пухлину, і в якому індивідууму вводять композицію, що містить наночастинки, що містять паклітаксел і альбумін, що включає введення індивідууму ефективної кількості інгібітору хеджхог, який інгібує активність Зтооїпепевй.
33. Спосіб за п. 32, де вказаний інгібітор хеджхог вибраний з групи, яка включає ІРІ-926, АВІ2012, АВІ1914, АВІ2088 або АВІ2099.
34. Спосіб за п. 32, що додатково включає введення індивідууму ефективної кількості гемцитабіну.
З5. Спосіб за п. 34, де вказаний інгібітор хеджхог вибраний з групи, яка включає ІРІ-926, АВІ2012, АВІ1914, АВІ2088 або АВІ2О99.
36. Спосіб за п. 32, де композицію, яка містить наночастки, що включають паклітаксел і альбумін, та інгібітор хеджхог, вводять одночасно.
37. Спосіб за п. 32, де композицію, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін, та інгібітор хеджхог, вводять послідовно.
38. Спосіб за п. 32, де інгібітор хеджхог вводять до введення композиції, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін.
39. Спосіб за п. 32, де інгібітор хеджхог вводять після введення композиції, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін.
40. Спосіб за п. 32, де композицію, яка містить наночастинки, що включають паклітаксел і альбумін, вводять внутрішньовенно. БО
41. Спосіб за п. 32, де інгібітор хеджхог вводять перорально.
42. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де солідна пухлина являє собою пухлину підшлункової залози або аденокарциному товстої кишки.
43. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де середній діаметр наночастинок, що включають паклітаксел і альбумін, становить не більше приблизно 200 нм.
44. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де наночастинки є фільтрованими в стерильних умовах.
45. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де масове відношення альбуміну і паклітакселу в композиції наночастинок становить приблизно 9:1 або менше.
46. Спосіб за п. 45, де масове відношення альбуміну і паклітакселу в композиції наночастинок становить від приблизно 1:1 до приблизно 9:1.
47. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де композиція містить наночастинки, що включають паклітаксел, вкриті альбуміном.
48. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де альбуміном є альбумін людської сироватки.
49. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де альбуміном є людський альбумін.
50. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де композиція наночастинок практично не містить Кремофор.
51. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де індивідуумом є людина.
52. Спосіб за п. 42, де наночастинки є фільтрованими в стерильних умовах.
53. Спосіб за п. 42, де композиція містить наночастинки, що включають паклітаксел, вкриті альбуміном.
54. Спосіб за п. 42, де середній діаметр наночастинок в композиції становить не більше приблизно 200 нм.
55. Спосіб за п. 42, де альбуміном є альбумін людської сироватки.
56. Спосіб за п. 42, де індивідуумом є людина.
57. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де ефективна кількість паклітакселу в композиції наночастинок становить від приблизно 45 мг/м? до приблизно 350 мг/м".
58. Спосіб за будь-яким з пп. 32-41, де ефективна кількість інгібітору хеджхог становить від приблизно 1 мг/кг до приблизно 200 мг/кг.
59. Спосіб за будь-яким з пп. 34-41, де ефективна кількість гемцитабіну становить від приблизно 500 мг/м? до приблизно 5000 мг/м". 17 02 | о о
Ж о. м па В юн че З ЩО ; ки ВВІВ 00спо вав о Ммев мев Мев Ме КЕ в пуханнз ази - 3 пухлина. Че тест моти
Фк. і
В) явне Ве МеВ 1400 у се плоскої І | водію меле актищитея МЕ 1 200 і пф ро я пфвпакцітахец Ме 4 а Е щем у 2 х Її я щу Я В ї . й х ОВ, и: : х ї КС ї ї то Я їх х МОЮ 0 й ж
Д.Є ссеннннннннннннннсстонютюючютюєссюктчютючюеютеетючючнн чн ксккккнтектт кт т ютинккня нка дняння 5 25 за ДН йлючя млявий Фіг А в в сер Тіцетй 120 і вно іо і кдвюмюю ПОСОПІКЛІТАКОгА І дхлтмехки ПВ-ЧАЯКЗІТВЙКСВ З ТАК 1 НОЗІ тн й ши ЩІ «миття з че Ва. - У ; пайенаклітактта З ЦІЯ Я - | Я Б дрлетювчя я ій ; . таб плюцтакося : оп 1РНЯВ м мк ко Насів х 5 В ннявов З їі жк ПЕ се З ПО З Ні 10 Ка ЗО ві о що то Днвееля змилантаці Чиг, 28
Мінні ріви: макдітаксиду ПІЧ щенУ ПІНПО ЗУПИНКУ СМ зніншицать В ПУКЛІВАХ ПО ДІКУЮТТЬСЯ ІВБОБ і дзімпахлітвкосслам У В зиму З т К х сеї р мі ї ща! х Бо. і МОНО ЖЕ ПИКоНни Н де! совваяях МЕС щі Я і і хі ИНА ВКА ЖК ОХ Б мі НЕ БОЇ : ПН Б, Н ПЕН КО МК КОНЯ Б жі ЕЕ БО : ДИНИ і : КИИШНИ ЖЖ ЖЕ: зе | і 81 ЗК МК : КОХ і Щі ще Б. Є ВЗН ПО с ПА В ЯК ори Женя техн ін КА яння Її тм ит паї жання іі ин хравидизкогя З м МоснН Мет ПАБ КОКЛІТНКСТИ рр ою ям ВЕН СКОБУ юр уд е пах завмучую є Уют ІМеху ух хтдотюю ПТ ЯКІЙ ДО ус дети САМОК їх пикугтаиоти ПОТ - «і плит поса а А с: НН о и ПИ ДК се КВ ую Ка ЕК жу Е о не М М ра а ши и - ЕБУКаю еуо ж их віт роя м В ДВ и кт Ж як жа МО ЖЖ оо и КС дош Уж кое Фуко. о и и ВЕ пики Жов шк п в я т ї км у нути СА у РК фе ж КО Ки ваш ше чн: КН Ж З ИН а о вн ем а о а о м м і п о в ва Мас пзб-наклищиося ВЕК Є пафазалінаскя сію чнг. М, хг не Ро Норі Кей Н тат гриж : т Го мя : ч В . шю їх ТЖЮ Я же озе-наклийксен еВ Й Н й І ти іРІДІВ еп накии диво Мей і ж : С НН ї що Н : : АХ я ; «ло хі ; Ж ; ! Е уоиті т : ! «х А Но й Н « я йоООяю Ко шу а В Кк і А ка: 7 Н т З ; з 4 НИ щ Й К й мА ННЯ кою дей Е ї З м У и - Тож - Те Ян Бонн і х й Шесннн як Шк і - ї мих : ; 7 1 Н й я я я Н Ж ШО зд | а зав ЕМ и З т ни М 3 г мити Не хо У х ї й що роки у , Й іі ЛИН ПРЕ пох пікуйанн ? ун ще ие: ИН ИН: ІНН З ЗИ ЗМ ХП НЕ п ЗЕ НИ Ди бмсня імпаднтації хи «Фіг. 4 а 5 нина а а а а а а фі дужче тля няня пня жена ни с ктяяяяяя тхоій «хв їз ха УР ще ДО, ках Н Н ом ДЕЛО хро Н че АЖА ЯМ Т5 екю, ФмК і : Н і хе ЯЖМКНЯ Мх кох. дме В чн ВЕН ЇВ ою. ЗХ Е Н 18 ям АяМЖМ М хом. дис) Н оре евро кох сно» р і 1 оже АяьЖ ГИ кою. яка) Н в ХАЗ53 с. карми хом, хх я У ! Ї че АДЬОМИ 1 жу, ак Н 7 й х ї Е Х Як Ой ОЯ і т вик ро с ! Во ак ОА их Кв В. ї ! к жи кож вас де Ж ов Н В з є її к Б Жеду Подумки сне !
г . Я ІВ і Хе дин ск ПК : ч хо. ля І Харк т ї ї хо З2О ж 5 х ї Н В Ж х : они Н ші ся Ох : - во рок ' : нов : Н ву ди і : Й ее і 4 Н ще і Е і Е І роя і і 34 пе зни тн зни пн нн ПК снуд АААА т ААААХ ТА АДААЛЯ ЛЯ Ат АААААЧАКААААНАЯЙ З З 13 в За Н Н т Ай Диф ціна міжуваиня Дигимдв лікувати
Чек. 5 а ТЯ ик Не дети тече тече ; за: пт чт ТТ АКТ тичч, їх УКЖеВі В хе Н Н ЗЕ дя додолу Н ее ДИКО, схоююх 3
У. ВВ ІЗ ВО І ' ее сами Зх ід і дару и ВВА хо, кох Н 19 же овимидіма хи, чех і М де вуха му хм, мех Ж ме ЗВКМЕВННОВ вух, З І - -е ЗД МВУ МІ МИХ. па я -ди ФДКОУВ Оу ВО. УК Н бо я і ох І У і Раш г. ч Н хе і й - Н Н х з й ї У - Я х ЕЕ |і Ко Кк ; Коко К й З хо Ще о пд Н х за У Еш г КД хх Н СПИНКУ ЕЕ ва аа А іх 1 са: и ШОН в а и Х ве МК ж НШЩЕЯ з жу У А СД ТВ фо зар ри ; і і г ПК Ї як не юку з - у х | і і Н ВОК УКея й 1 і Г вн і | І Поні ин прань попав вона пивна нини спон нини Го ісовова мово олово оппововаооов мово нання а з їй тА КУ Я я т 25 КХиі після віувзних Лві циція хисуваних
Фіг. 5
Газ ех бА ов с мні іні із вмінні оон оон ч ок т хамаї Кк бкохахомоками ми хром» жилі куді ЖИ ВХ изшК Н ! і жу БУХ Мо хх ах і ЖИМУ же фактах сук ву Н ї Ї жи ехскиачаехувекі З Роже Аа чюЧтч о кКаг р ? ЯМІ Я» хижмамх пл Н їх «ай. ДЕНО АВХ СУК ою - ї То межмомеХ теки ї ОР же евмжкожкімея хау Я т і ї мохом чУК ІМ -ї у і У : Ї : їш Н ІК от Н і Я ї ; п Во 2-х аа». ї ї Я й аж 7 р іх дя - ее КН т ах ші УоОля ЕО ки ден шо : ту х їй х іт Мо ке Х ежщим я | кої - Ж усне: ее Кк Н Оля КЕ а хв Ж їх ве й Мр диит і Й сві КО у. пасе: ВО ВИН і шов б й Ту си а є Сл і і ФфоОТЯКе ож м: ши ши Ше Ше і Ж І Х м йо п ах Н Н - : й я х Ж со ш І : Н вки Я и і і Н я ка ЖК ЩН Н Н и як Я неї АЛЕ з Н ЕК Ви ди о Н : Кий ее У і Н фер он о нн І Н рела ЛА АТ АЛАТУЧАЯ м з І а и З З 35 24 Зх 4о «8 ГУ 8 38 Ка з2 за ча Днтсмк пікхезция Лі після дікувзний
Фі.
UAA201203446A 2009-08-25 2010-08-25 Комбінована терапія композиціями наночастинок таксану і інгібіторами хеджхог UA110196C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23681309P 2009-08-25 2009-08-25
PCT/US2010/046684 WO2011025838A1 (en) 2009-08-25 2010-08-25 Combination therapy with nanoparticle compositions of taxane and hedgehog inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA110196C2 true UA110196C2 (uk) 2015-12-10

Family

ID=43628371

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201203446A UA110196C2 (uk) 2009-08-25 2010-08-25 Комбінована терапія композиціями наночастинок таксану і інгібіторами хеджхог

Country Status (27)

Country Link
US (2) US20130045240A1 (uk)
EP (2) EP2470173B1 (uk)
JP (1) JP2013503174A (uk)
KR (1) KR20120053052A (uk)
CN (1) CN102573832B (uk)
AU (1) AU2010286670B2 (uk)
BR (1) BR112012004149A2 (uk)
CA (1) CA2772301A1 (uk)
CR (1) CR20120115A (uk)
DK (1) DK2470173T3 (uk)
ES (1) ES2577024T3 (uk)
HK (1) HK1172550A1 (uk)
HR (1) HRP20160551T8 (uk)
HU (1) HUE029094T2 (uk)
IL (1) IL218316A (uk)
IN (1) IN2012DN02018A (uk)
MX (1) MX340670B (uk)
MY (1) MY162514A (uk)
NI (1) NI201200030A (uk)
NZ (1) NZ598588A (uk)
PL (1) PL2470173T3 (uk)
PT (1) PT2470173E (uk)
RU (1) RU2561055C2 (uk)
SG (2) SG10201609290PA (uk)
UA (1) UA110196C2 (uk)
WO (1) WO2011025838A1 (uk)
ZA (1) ZA201201531B (uk)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8853260B2 (en) 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
AU2003299590B8 (en) 2002-12-09 2010-04-08 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
US8735394B2 (en) * 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
PL1853250T3 (pl) 2005-02-18 2012-03-30 Abraxis Bioscience Llc Kombinacje i sposoby podawania środków terapeutycznych oraz terapia skojarzona
CN103054798B (zh) * 2005-08-31 2021-03-16 阿布拉科斯生物科学有限公司 用于制备稳定性增加的水难溶性药物的组合物和方法
EP3470071A1 (en) 2006-12-14 2019-04-17 Abraxis BioScience, LLC Breast cancer therapy based on hormone receptor status with nanoparticles comprising taxane
KR20150002886A (ko) * 2007-03-07 2015-01-07 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 항암제로서 라파마이신 및 알부민을 포함하는 나노입자
PT2155188E (pt) * 2007-06-01 2013-12-19 Abraxis Bioscience Llc Métodos e composições para o tratamento de cancro recorrente
EP3725775A1 (en) 2009-02-17 2020-10-21 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and pyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
ES2764100T3 (es) * 2009-04-15 2020-06-02 Abraxis Bioscience Llc Composiciones de nanopartículas exentas de priones y métodos
EP2552438B1 (en) 2010-03-26 2016-05-11 Abraxis BioScience, LLC Methods of treatment of hepatocellular carcinoma
WO2011123393A1 (en) * 2010-03-29 2011-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of enhancing drug delivery and effectiveness of therapeutic agents
KR20130028728A (ko) 2010-03-29 2013-03-19 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 암의 치료 방법
US20130109672A1 (en) 2010-04-29 2013-05-02 The United States Of America,As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Service Activators of human pyruvate kinase
RU2621640C2 (ru) * 2010-06-02 2017-06-06 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы лечения рака мочевого пузыря
MX347225B (es) * 2010-06-04 2017-04-19 Abraxis Bioscience Llc * Metodos de tratamiento contra el cancer pancreatico.
RU2577278C2 (ru) * 2010-06-07 2016-03-10 АБРАКСИС БАЙОСАЙЕНС, ЭлЭлСи Способы комбинированной терапии для лечения пролиферативных заболеваний
WO2012027289A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Syntrix Biosystems Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
SG10201606406PA (en) 2011-04-28 2016-09-29 Abraxis Bioscience Llc Intravascular delivery of nanoparticle compositions and uses thereof
US8945627B2 (en) 2011-05-05 2015-02-03 Wisconsin Alumni Research Foundation Micelles for the solubilization of gossypol
PT2790675T (pt) 2011-12-14 2019-09-23 Abraxis Bioscience Llc Utilização de excipientes poliméricos para a liofilização ou a congelação de partículas
US9248128B2 (en) 2012-01-27 2016-02-02 New York University Method for enhancing remyelination using GLI1 inhibitors
CN103570625A (zh) * 2012-07-19 2014-02-12 南京英派药业有限公司 N-(3-杂芳基芳基)-4-芳基芳基甲酰胺和类似物作为Hedgehog通路抑制剂及其应用
MX365747B (es) * 2012-10-15 2019-06-12 Agios Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de diarilurea de sulfonamida de arilo y sus usos.
US9149455B2 (en) 2012-11-09 2015-10-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating melanoma
WO2014087413A1 (en) * 2012-12-03 2014-06-12 Vishwa Vidya Peetham University Amrita Nanoparticles comprising sorafenib
US20140186447A1 (en) * 2012-12-28 2014-07-03 Abraxis Bioscience, Llc Nanoparticle compositions of albumin and paclitaxel
US9511046B2 (en) 2013-01-11 2016-12-06 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating pancreatic cancer
US20140199405A1 (en) * 2013-01-11 2014-07-17 Abraxis Bioscience, Llc Method for treating cancer based on mutation status of k-ras
CN105228612A (zh) * 2013-03-12 2016-01-06 阿布拉科斯生物科学有限公司 治疗肺癌的方法
US9962373B2 (en) * 2013-03-14 2018-05-08 Abraxis Bioscience, Llc Methods of treating bladder cancer
WO2014144747A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
US9045477B2 (en) * 2013-03-15 2015-06-02 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
WO2014179678A1 (en) * 2013-05-03 2014-11-06 Angiostrass Llc Methods of treating cancer and angioproliferative disorders
WO2014196793A1 (en) * 2013-06-05 2014-12-11 C&C Research Laboratories Heterocyclic derivatives and use thereof
JP6434968B2 (ja) 2013-07-02 2018-12-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｒｏｃｋ阻害剤としての三環式ピリド−カルボキサミド誘導体
EP3016950B1 (en) 2013-07-02 2017-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors
WO2015003360A2 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
US8969365B2 (en) 2013-08-02 2015-03-03 Syntrix Biosystems, Inc. Thiopyrimidinecarboxamides as CXCR1/2 modulators
US10561676B2 (en) 2013-08-02 2020-02-18 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using dual antagonists of CXCR1 and CXCR2
US10046002B2 (en) 2013-08-02 2018-08-14 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
AR097685A1 (es) * 2013-09-17 2016-04-06 Genentech Inc Métodos de uso de anticuerpos anti-lgr5
GB201416513D0 (en) 2014-09-18 2014-11-05 Astex Therapeutics Ltd And Cancer Res Technology Ltd Pharmaceutical compounds
CN105085489B (zh) 2014-11-05 2019-03-01 益方生物科技（上海）有限公司 嘧啶或吡啶类化合物、其制备方法和医药用途
KR20160066490A (ko) * 2014-12-02 2016-06-10 주식회사 씨앤드씨신약연구소 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도
IL254007B1 (en) 2015-02-27 2024-04-01 Curtana Pharmaceuticals Inc Inhibition of OLIG2 activity
US10705070B1 (en) 2015-03-05 2020-07-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and poorly water soluble drug
US10527604B1 (en) 2015-03-05 2020-01-07 Abraxis Bioscience, Llc Methods of assessing suitability of use of pharmaceutical compositions of albumin and paclitaxel
AU2016275764B8 (en) 2015-06-11 2021-03-04 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
KR102606071B1 (ko) 2015-06-29 2023-11-27 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 상피양 세포 종양을 치료하는 방법
CN106421786A (zh) * 2015-08-06 2017-02-22 复旦大学 Hedgehog通路抑制剂和纳米药物递送系统的药物组合物及其用途
JP2018052878A (ja) * 2016-09-29 2018-04-05 第一三共株式会社 ピリジン化合物
US10660909B2 (en) 2016-11-17 2020-05-26 Syntrix Biosystems Inc. Method for treating cancer using chemokine antagonists
JP2021528362A (ja) 2018-03-20 2021-10-21 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤およびアルブミンのナノ粒子の投与を介して中枢神経系障害を処置する方法
KR20220002745A (ko) * 2019-05-29 2022-01-06 넬룸 코포레이션 암 치료 방법 및 용도
JP2022553426A (ja) 2019-10-28 2022-12-22 アブラクシス バイオサイエンス， エルエルシー アルブミンおよびラパマイシンの医薬組成物
CN112755042A (zh) * 2019-11-06 2021-05-07 绍兴维帆生物技术有限公司 一种抗肿瘤药物的联合使用治疗白血病的方法
KR102526793B1 (ko) * 2021-11-03 2023-04-28 주식회사 에스엔바이오사이언스 입도분포 유지 안정성이 개선된 알부민 결합 탁산 나노입자 제조방법

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5916596A (en) 1993-02-22 1999-06-29 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20070117862A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
HU230338B1 (hu) * 1997-06-27 2016-02-29 Abraxis Bioscience Llc Gyógyászati hatóanyagokat tartalmazó új készítmények, eljárás ilyen készítmények előállítására és alkalmazására
CA2348773C (en) 1998-11-02 2010-04-13 Biogen, Inc. Functional antagonists of hedgehog activity
US6291516B1 (en) 1999-01-13 2001-09-18 Curis, Inc. Regulators of the hedgehog pathway, compositions and uses related thereto
AU767066B2 (en) 1999-03-03 2003-10-30 Curis, Inc. Methods of modulating lipid metabolism and storage
EP1183271A1 (en) 1999-06-01 2002-03-06 Biogen, Inc. Polymer conjugates of hedgehog proteins and uses
US7708998B2 (en) 2000-10-13 2010-05-04 Curis, Inc. Methods of inhibiting unwanted cell proliferation using hedgehog antagonists
US20050192262A1 (en) * 2001-03-13 2005-09-01 Tomas Hagstrom Treatment of tumours
PL366799A1 (en) 2001-07-27 2005-02-07 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
ITMI20020680A1 (it) * 2002-03-29 2003-09-29 Acs Dobfar Spa Composizione antitumorale migliorata a base di paclitaxel e metodo per il suo ottenimento
ATE404200T1 (de) 2002-04-22 2008-08-15 Univ Johns Hopkins Med Modulatoren von hedgehog signalpfaden, zusammensetzungen und verwandte verwendungen
AU2003299590B8 (en) 2002-12-09 2010-04-08 Abraxis Bioscience, Llc Compositions and methods of delivery of pharmacological agents
FR2850022B1 (fr) * 2003-01-22 2006-09-08 Centre Nat Rech Scient Nouvelle utilisation de la mifepristone et de ses derives comme modulateurs de la voie de signalisation des proteines hedgehog et ses applications
PE20050206A1 (es) * 2003-05-26 2005-03-26 Schering Ag Composicion farmaceutica que contiene un inhibidor de histona deacetilasa
WO2006039569A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 The University Of Chicago Combination therapy of hedgehog inhibitors, radiation and chemotherapeutic agents
EP1807074B1 (en) * 2004-11-03 2013-10-23 Curis, Inc. Mediators of hedgehog signaling pathways, compositions and uses related thereto
PL1853250T3 (pl) * 2005-02-18 2012-03-30 Abraxis Bioscience Llc Kombinacje i sposoby podawania środków terapeutycznych oraz terapia skojarzona
WO2007027941A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Abraxis Bioscience, Llc. Compositions and methods for preparation of poorly water soluble drugs with increased stability
US20070117815A1 (en) * 2005-11-04 2007-05-24 James Pluda Method of treating cancers with SAHA and pemetrexed
AR054215A1 (es) * 2006-01-20 2007-06-13 Eriochem Sa Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit
US20080019961A1 (en) 2006-02-21 2008-01-24 Regents Of The University Of Michigan Hedgehog signaling pathway antagonist cancer treatment
DE102006038747A1 (de) 2006-08-17 2008-03-20 Khs Ag Dichtanordnung für eine Drehlagervorrichtung
JP4897518B2 (ja) 2007-03-02 2012-03-14 株式会社ニチベイ ブラインドの操作装置
MX2009009786A (es) * 2007-03-14 2009-09-24 Exelixis Inc Inhibidores de la via de hedgehog.
PE20090188A1 (es) * 2007-03-15 2009-03-20 Novartis Ag Compuestos heterociclicos como moduladores de la senda de hedgehog
EP3326630A3 (en) 2007-05-03 2018-08-29 Abraxis BioScience, LLC Methods and compositions for treating pulmonary hypertension
US8507471B2 (en) * 2007-06-07 2013-08-13 Irm Llc Biphenylcarboxamide derivatives as hedgehod pathway modulators
US20090123932A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Anne-Marie Mes-Masson Quantitative test to detect disease progression markers of epithelial ovarian cancer patients
AR070047A1 (es) * 2007-12-27 2010-03-10 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamientos terapeuticos contra el cancer. composicion que comprende un inhibidor de hedgehog.
WO2009086324A1 (en) * 2007-12-28 2009-07-09 Genentech, Inc. Anti-hedgehog antibodies

Also Published As

Publication number Publication date
IL218316A (en) 2016-04-21
RU2012111235A (ru) 2013-10-10
DK2470173T3 (en) 2016-06-06
PT2470173E (pt) 2016-06-15
SG10201609290PA (en) 2016-12-29
EP2470173B1 (en) 2016-04-27
CA2772301A1 (en) 2011-03-03
PL2470173T3 (pl) 2016-11-30
NZ598588A (en) 2014-05-30
KR20120053052A (ko) 2012-05-24
CN102573832A (zh) 2012-07-11
ZA201201531B (en) 2013-05-29
AU2010286670A1 (en) 2012-03-29
HRP20160551T8 (hr) 2016-11-18
BR112012004149A2 (pt) 2016-03-22
WO2011025838A1 (en) 2011-03-03
HK1172550A1 (zh) 2013-04-26
MY162514A (en) 2017-06-15
US20140072630A1 (en) 2014-03-13
RU2561055C2 (ru) 2015-08-20
CR20120115A (es) 2012-09-04
AU2010286670B2 (en) 2016-04-21
SG178873A1 (en) 2012-04-27
EP3103452A1 (en) 2016-12-14
ES2577024T3 (es) 2016-07-12
MX340670B (es) 2016-07-20
EP2470173A4 (en) 2013-06-19
IL218316A0 (en) 2012-04-30
HRP20160551T1 (hr) 2016-09-23
NI201200030A (es) 2012-12-06
US20130045240A1 (en) 2013-02-21
JP2013503174A (ja) 2013-01-31
HUE029094T2 (hu) 2017-02-28
IN2012DN02018A (uk) 2015-07-31
CN102573832B (zh) 2015-07-22
EP2470173A1 (en) 2012-07-04
MX2012002460A (es) 2012-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA110196C2 (uk) Комбінована терапія композиціями наночастинок таксану і інгібіторами хеджхог
US20240065984A1 (en) Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
JP6513467B2 (ja) 治療薬の組み合わせおよび投与の様式ならびに併用療法
KR101739598B1 (ko) 티오콜키신 유도체와의 조합 요법
Zhou et al. Redox-triggered activation of nanocarriers for mitochondria-targeting cancer chemotherapy
CN108601746A (zh) 用于运载物递送的具有脂质双层包衣的中孔二氧化硅纳米颗粒
Dalela et al. pH-sensitive biocompatible nanoparticles of paclitaxel-conjugated poly (styrene-co-maleic acid) for anticancer drug delivery in solid tumors of syngeneic mice
Danhier et al. Active and passive tumor targeting of a novel poorly soluble cyclin dependent kinase inhibitor, JNJ-7706621
Chen et al. Aptamer functionalized cisplatin-albumin nanoparticles for targeted delivery to epidermal growth factor receptor positive cervical cancer
KR20110056042A (ko) 종양세포 표적지향을 위한 나노 입자 및 이의 제조방법
Ma et al. Dual drug-loaded nano-platform for targeted cancer therapy: toward clinical therapeutic efficacy of multifunctionality
EP2359860A2 (en) Polymer micelle composition for treatment of resistant cancer cells
Liu et al. Effective suppression of triple negative breast cancer by paclitaxel nanoparticles conjugated with transmembrane TNF-α monoclonal antibody
AU2013204187B2 (en) Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
Mittal et al. Overcoming the challenges in the treatment of glioblastoma via nanocarrier-based drug delivery approach
KR20150054543A (ko) 간 표적화 나노입자, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
JPWO2019004338A1 (ja) 医薬組成物及び腫瘍免疫活性促進剤
AU2015271950A1 (en) Nanoparticle comprising rapamycin and albumin as anticancer agent
EP3558295A1 (en) Anti-cancer agents