JP2020510673A - がんの治療のための低分子csf−1r阻害剤とcd40に特異的に結合するアゴニスト抗体とを含む併用療法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、EFS−Webを介して提出された配列表を含み、その内容全体が参照により本明細書に援用される。2017年3月1日に作成されたASCIIテキストファイルは、ファイル名がJBI5123USPSP_ST25.txtであり、サイズは39キロバイトである。
本発明は、がん、好ましくは、例えば、膵がん、肺がん(非小細胞肺がん(NSCLC)を含むが、これに限定されない)、前立腺がん、結腸直腸がん、乳がん、黒色腫、又は非ホジキンリンパ腫を含む、固形腫瘍又は血液系腫瘍を治療するための方法であって、当該治療を必要とする対象に(a)低分子CSF−1R阻害剤と、(b)CD40に結合するアゴニスト抗体とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法を施すことを含む方法を対象とする。
それぞれ、配列番号2、3、4、13、6及び20;
それぞれ、配列番号2、3、4、14、18及び21;
それぞれ、配列番号2、12、4、13、6及び20;
それぞれ、配列番号2、3、4、15、6及び22;
それぞれ、配列番号2、3、4、16、19及び23;
それぞれ、配列番号2、3、4、17、6及び24;
それぞれ、配列番号2、3、4、5、6及び20;又は
それぞれ、配列番号2、3、4、5、6及び25のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3を含む、CD40に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む、これらからなる、又は本質的にこれらからなる治療有効量の併用療法又は組み合わせ療法を施すことを含む方法を提供する。
それぞれ、配列番号8及び27;
それぞれ、配列番号8及び28;
それぞれ、配列番号26及び27;
それぞれ、配列番号8及び29;
それぞれ、配列番号8及び30;
それぞれ、配列番号8及び31;
それぞれ、配列番号8及び32;又は
それぞれ、配列番号8及び33のVH及びVLを含む。
雌性のC57BL/6マウス(Charles River)は、試験の1日目では8週齢であり、18.1〜23.8gのBW範囲を有した。動物は、自由に水(逆浸透、1ppmの塩素)、及び18.0%の粗タンパク質、5.0%の粗脂肪及び5.0%の粗繊維から構成されるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を摂取した。20〜22℃(68〜72°F)及び40〜60%湿度にて12時間の光サイクルで静止マイクロアイソレーター内のガンマ線滅菌済Enrich−o’cobs(商標)床敷にマウスを収容した。
MC38マウス結腸がん細胞を、10%ウシ胎児血清及び2mMグルタミン、100単位/mLペニシリンGナトリウム、100μg/mLのストレプトマイシン硫酸塩、及び25μg/mLゲンタマイシンを添加したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)で増殖させた。細胞培養物を、37℃の加湿インキュベーター内、5% CO2及び95%空気の雰囲気中で、組織培養フラスコで維持した。
移植に使用するMC38結腸細胞を、対数増殖中に回収し、冷PBS中に再懸濁した。移植前にマウスをイソフルランで麻酔した。各マウスの右脇腹部に、1×106個の腫瘍細胞(0.1mLの細胞懸濁液)を皮下注射し、腫瘍体積が350〜500mm3の標的範囲に近づく様子について腫瘍を監視した。腫瘍移植の17日後、試験の1日目に、それぞれの腫瘍体積が256〜550mm3の範囲である動物を、群平均腫瘍体積が363〜368mm3である14群(n=10)に分類した。ノギスを用いて2次元で腫瘍を1週間に2回測定した。腫瘍サイズは、以下の式を使用して算出した。
式(I)の化合物、ラットIgG2a(クローン2A3)(5.55mg/mL、ロット番号5679−2−4−5−6/0615及び9.12mg/mL、ロット番号PRC−4/29/2015)、及び抗mCD40(FGK45、7.24mg/mL、BioXCellから購入、抗マウスCD40、Clone:FGK45、SKU:BE0016−2、ロット番号5345/0515)、及び抗CSF1R(8.52mg/mL、BioXCellから購入、抗マウスCSF1R(CD115)、Clone:AFS98、SKU:BE0213、ロット番号5868/0915)を試験化合物として、単独で、及び組み合わせて使用した。式(I)の化合物を室温で保存し、抗体ストック溶液を受領時に4℃で保存した。
試験の1日目に、C57BL/6マウスの14個の群(n=10)が、以下のプロトコルに従って投与を開始した。
腫瘍は、1週間に2回ノギスを使用して測定した。試験エンドポイントは、最初に、対照群における1500mm3の平均腫瘍体積又は18日目のいずれか先に条件を満たした方として規定した。TGI(腫瘍増殖阻害)分析を15日目に行った。15日目における動物数nについてMTV(n)、すなわち腫瘍体積中央値を、各群について決定した。腫瘍成長阻害率(TGI%)は、指定された対照群(群1)のMTVと薬剤治療群のMTVとの間の差として規定し、対照群のMTVの百分率として以下のように表した。
腫瘍増殖について動物を61日目まで個々に監視した。試験プロトコルにより、エンドポイントまでの時間(TTE)の中央値に基づき、治療群を対照群と比較する、腫瘍増殖遅延アッセイを規定した。腫瘍が1500mm3体積のエンドポイントに達したときに、各動物の腫瘍進行(TP)を記録した。各マウスのTTEを、以下の式から算出した。
TGD=T−C
対照群のTTE中央値の日数、又は以下のようにパーセントとして表現される。
治療有効性はまた、退縮応答の数からも決定された。治療は、動物における腫瘍の部分奏効(PR)又は完全奏効(CR)を引き起こし得る。PR応答では、試験中の3つの連続した測定値について腫瘍体積は1日目の腫瘍体積の50%以下であり、これら3つの測定値のうちの1つ又は2つ以上について、13.5mm3以上であった。CR応答では、腫瘍体積は、試験中の3つの連続した測定値について13.5mm3未満であった。試験の最終日にCR応答を有する動物を、腫瘍を含まない生き残り(TFS)として更に分類した。
動物を、試験の最初の5日間毎日秤量し、その後に週2回秤量した。健康及び治療に関連するなんらかの有害なTR副作用の明白な徴候についてマウスをこまめに観察し、注目すべき臨床所見を記録した。個々の体重減少をプロトコル毎に監視し、体重減少が1回の測定で30%を超えたか、又は3回の測定で25%を超えた動物を、健康上の理由でTR死として安楽死させた。群平均体重が回復した場合、その群における投与を再開した。但し、より低用量又はより低頻度の投与スケジュールで再開した。許容可能な毒性は、試験中に20%未満の群平均BW減少、及び治療された10匹の動物における1匹以下のTR死、すなわち10%のTR死とし規定した。より強い毒性をもたらす投与レジメンは、いずれも最大耐量(MTD)を超えるものとみなされた。死亡は、それが臨床的徴候及び/又は剖検により証明されるように治療の副作用に起因する場合、TRとして分類され、又は投与期間中又は最後の投与から14日以内の未知の原因に起因する場合、TRとして分類された。死亡が治療関連ではなく、腫瘍モデルに関連したという証拠がある場合、NTRとして分類された。NTR死亡は、NTRa(事故又は人的ミスに起因する)、NTRm(剖検により確認された浸潤又は転移による腫瘍播種に起因する)、及びNTRu(不明の原因に起因する)に分類した。
Windows 6.07のPrism(GraphPad)を、グラフ表現及び統計分析のために使用した。両側統計解析を有意水準P=0.05で実施した。Prismは、P>0.05で有意でない(ns)、0.01<P≦0.05で有意である(「*」で表される)、0.001<P≦0.01で非常に有意である(「**」)、及びP≦0.001で極めて有意である(「***」)、と検定結果を要約する。統計的有意性の検定は、群間の差の大きさについての評価を提供しないため、全ての有意水準は有意であるか、又は有意ではないかのいずれかとして記載された。許容可能な毒性の限界を超えたレジメンを有する群は、統計的に評価しなかった。
試験された群の総合的な腫瘍応答は、以下の表2に列挙されるとおりであった。TTE中央値は、上記手順で定義されるようなエンドポイントまでの時間の中央値である。T−Cは、対照群と治療群とのエンドポイントまでの時間差である。TGD%は、上記記載のとおりに算出される、腫瘍増殖遅延率である。MTVは、分析日の動物の個体数についての腫瘍体積中央値を表し、(n)は動物の個体数を表す。退縮は、PR(部分的)、CR(完全)又はTFS(腫瘍を含まない生き残り)として定義された。
群1のマウスは、ラットIgG2a(2A3)アイソタイプ対照を5mg/kg、i.p.で投与され、全てのTGI及びTGDの算出及び統計比較のための対照として機能した。15日目のMTV(10)は、1743mm3であり、288〜3035mm3の範囲であった。15.0日のTTE中央値は、61日間の試験において46.0日の最大T−C(307%)をもたらした。10匹全ての対照腫瘍は、9.3〜45日のTTEの範囲で1500mm3の体積まで進行した。群1対照の腫瘍増殖中央値は進行性であった。
群2は、ビヒクルをbid×14でp.o.投与された。15日目のMTV(10)は、1460mm3であり、又は有意でない16%のTGIであった。10匹全ての動物は腫瘍エンドポイントに達し、TTE中央値は16.0日であり、又は有意でない7%のTGDであった。群2の動物の腫瘍増殖中央値は、群1の動物の腫瘍増殖中央値と非常に類似していた。
群3は、1、5及び9日目に、1mg/kgの抗mCD40(FGK45)をi.p.投与された。15日目のMTV(10)は、757mm3であり、又は有意でない57%のTGIであった。TTE中央値は、有意でない69%のTGDに対応する25.4日であった。61日目に1268mm3の腫瘍体積を有する生き残りが1匹存在した。
群4は、10mg/kgで式(I)の化合物をbid×14でp.o.投与された。15日目のMTV(10)は、1376mm3であり、又は有意でない21%のTGIであった。TTE中央値は、有意でない17%のTGDに対応する17.5日であった。
群5は、1、5、及び9日目に、10mg/kgで抗CSF1Rをi.p.投与された。15日目のMTV(10)は、1479mm3であり、又は有意でない15%のTGIであった。TTE中央値は、有意でない5%のTGDに対応する15.8日であった。
群6は、10mg/kgで式(I)の化合物をbid×14でp.o.投与された。また1、5及び9日目に1mg/kgで抗mCD40(FGK45)をi.p.投与された。15日目のMTV(10)は625mm3であり、又は有意な64%のTGI(P<0.01、Mann−Whitney)であった。結果は、式(I)の化合物で治療された動物の群4と比較した場合に有意であったが(P<0.05、Mann−Whitney)、群3の抗mCD40(FGK45)で治療された動物と比較した場合は有意でなかった。TTE中央値は、203%のTGDに対応する45.5日であった。61日目に2mm3のMTV(4)を有する4匹の生き残りが存在した。TFS(腫瘍を含まない生き残り)として試験を終了した動物には3匹のPR及び1匹のCRが存在した。群6の生存の延長は、群1の対照動物(P<0.001、ログランク)、群4の式(I)の化合物で治療された動物(P<0.01、ログランク)、及び群3の抗mCD40(FGK45)で治療された動物(P<0.05、ログランク)と比較した場合、有意であった。
群7は、1、5及び9日目に1mg/kgの抗mCD40(FGK45)及び10mg/kgの抗CSF1Rのいずれをもi.p.投与された。15日目のMTV(9)は、1183mm3であり、又は有意でない32%のTGIであった。1匹の動物を、8日目にnTRu(未知の病因による非治療関連死)として健康上の理由から安楽死させた。結果は、群3の抗mCD40(FGK45)で治療された動物又は群5の抗CSF1Rで治療された動物と比較した場合は有意でなかった。TTE中央値は、19%のTGDに対応する17.9日であった。61日目にごくわずかな腫瘍体積を有する1匹の生き残り(CR/TFS)が存在した。群7の生存の延長は、群1の対照動物、群5の抗CSF1Rで治療された動物、及び群3の抗mCD40(FGK45)で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
抗mCD40(FGK45)の3回の投与による治療は、1日目から開始して投与するか(57%のTGI、P>0.05)4日目から開始して投与するか(19%のTGI、P>0.05)にかかわらず有意でない結果をもたらした。抗mCD40(FGK45)による治療が4日目(19%のTGD)ではなく、1日目(69%のTGD)から開始した場合に動物に腫瘍成長の遅延がもたらされた。しかし、結果は、どちらの投与計画についても有意ではなかった(両方の比較についてP>0.05)。1日目に開始して1日2回投与するか(21%のTGI、P>0.05)又は4日目に開始して1日2回投与するか(−24%のTGI、P>0.05)にかかわらず、式(I)の化合物で治療された動物は、有意なTGIを示さなかった。式(I)の化合物により単独療法で治療された動物には、有意な延命効果は与えられなかった(1日目投与について17%のTGD及び4日目投与について−24%のTGD、両方の比較についてP>0.05)。
方法及び材料
雌性BALB/cマウス(BALB/c AnNcr1、Charles River)は、試験の1日目で8週齢であり、15.5〜19.9gのBW範囲を有した。動物は、自由に水(逆浸透膜ろ過、1ppmの塩素)、及び18.0%の粗タンパク質、5.0%の粗脂肪及び5.0%の粗繊維から構成されるNIH 31 Modified and Irradiated Lab Diet(登録商標)を摂取した。20〜22℃(68〜72°F)及び40〜60%湿度にて12時間の光サイクルで静止マイクロアイソレーター内のガンマ線滅菌済Enrich−o’cobs(商標)床敷にマウスを収容した。
CT26マウス結腸がん細胞を、10%のウシ胎児血清、2mMのグルタミン、100単位/mLのペニシリンGナトリウム、100μg/mLのストレプトマイシン硫酸塩、及び25μg/mLのゲンタマイシンを含有するRPMI−1640培地中で増殖させた。細胞を、37℃の加湿インキュベーター内、5% CO2及び95%空気の雰囲気中で、組織培養フラスコで培養した。
移植に使用するCT26結腸細胞を、対数増殖中に回収し、冷PBS中に再懸濁した。各マウスの右脇腹部に3×105個の腫瘍細胞(0.1mLの細胞懸濁液)を皮下注射し、腫瘍体積が75〜125mm3の標的範囲に近づく様子について腫瘍を監視した。腫瘍移植の14日後、試験の1日目に、それぞれの腫瘍体積が75〜125mm3の範囲である動物を、群平均腫瘍体積が118〜119mm3である14群(n=10)に分類した。ノギスを用い2次元で腫瘍を1週間に2回測定した。
式(I)の化合物、ラットIgG2a(クローン2A3)(5.55mg/mL)、抗mCD40(クローンFGK45)(5.46mg/mL、BioXCellから購入、抗マウスCD40、Clone:FGK45、SKU:BE0016−2、ロット番号4699/0614B)、及び抗CSF1R(5.41mg/mL、BioXCellから購入、抗マウスCSF1R(CD115)、Clone:AFS98、SKU:BE0213、ロット番号5248/0814)を試験化合物として、単独で、及び組み合わせて使用した。式(I)の化合物を室温で保存し、抗体ストック溶液を受領時に4℃で保存した。
試験の1日目に、BALB/cマウスの14個の群(n=10)が、以下のプロトコルに従って投与を開始した。
腫瘍は、1週間に2回ノギスを使用して測定した。試験エンドポイントは、最初に、対照群における1500mm3の平均腫瘍体積又は60日目のいずれか先に条件を満たした方として定義された。15日目をTGI分析のために選択した。15日目における動物数nについてMTV(n)、すなわち腫瘍体積中央値を、各群について決定した。腫瘍成長阻害率(TGI%)は、指定された対照群(群1)のMTVと薬剤治療群のMTVとの間の差として定義され、対照群のMTVの百分率として以下のように表された。
腫瘍増殖について動物を39日目まで個々に監視した。試験プロトコルにより、エンドポイントまでの時間(TTE)の中央値に基づき、治療群を対照群と比較する、腫瘍増殖遅延アッセイを規定した。腫瘍が1500mm3体積のエンドポイントに達したときに、各動物の腫瘍進行(TP)を記録した。各マウスのTTEを、以下の式から算出した。
TGD=T−C
対照群のTTE中央値の日数、又は以下のようにパーセントとして表現される。
治療有効性はまた、退縮応答の数からも決定された。治療は、動物における腫瘍の部分奏効(PR)又は完全奏効(CR)を引き起こし得る。PR応答では、試験中の3つの連続した測定値について腫瘍体積は1日目の腫瘍体積の50%以下であり、これら3つの測定値のうちの1つ又は2つ以上について、13.5mm3以上であった。CR応答では、腫瘍体積は、試験中の3つの連続した測定値について13.5mm3未満であった。試験の最終日にCR応答を有する動物を、腫瘍を含まない生き残り(TFS)として更に分類した。
動物を、試験の最初の5日間毎日秤量し、その後に週2回秤量した。健康及び治療に関連する(TR)なんらかの有害な副作用の明白な徴候についてマウスをこまめに観察し、注目すべき臨床所見を記録した。個々の体重減少をプロトコル毎に監視し、体重減少が1回の測定で30%を超えたか、又は3回の測定で25%を超えた動物を、健康上の理由でTR死として安楽死させた。群平均体重が回復した場合、その群における投与を再開した。但し、より低用量又はより低頻度の投与スケジュールで再開した。許容可能な毒性は、試験中に20%未満の群平均BW減少、及び治療された10匹の動物における1匹以下のTR死、すなわち10%のTR死とし規定した。より強い毒性をもたらす投与レジメンは、いずれも最大耐量(MTD)を超えるものとみなされた。死亡は、それが臨床的徴候及び/又は剖検により証明されるように治療の副作用に起因する場合、TRとして分類され、又は投与期間中又は最後の投与から14日以内の未知の原因に起因する場合、TRとして分類された。死亡が治療関連ではなく、腫瘍モデルに関連したという証拠がある場合、NTRとして分類された。NTR死亡は、NTRa(事故又は人的ミスに起因する)、NTRm(剖検により確認された浸潤又は転移による腫瘍播種に起因する)、及びNTRu(不明の原因に起因する)に更に分類した。
Windows 6.07のPrism(GraphPad)を、グラフ表現及び統計分析のために使用した。生存率をカプラン・マイヤー法により分析した。ログランク検定(Mantel−Cox)及びGehan−Breslow−Wilcoxon検定により、TTE値に基づいて、2つの群の全生存経験(生存曲線)間の差の有意性を決定した。2つの群の15日目における腫瘍体積中央値(MTV)の差についての統計分析を、マン・ホイットニーU検定を使用して行った。Kruskal−Wallis Dunn検定を使用して、3群以上の比較を実施した。両側統計解析を有意水準P=0.05で実施した。分析は、多重比較のために補正しなかった。Prismは、P>0.05で有意でない(ns)、0.01<P≦0.05で有意である(「*」で表される)、0.001<P≦0.01で非常に有意である(「**」)、及びP≦0.001で極めて有意である(「***」)、と検定結果を要約する。統計的有意性の検定は、群間の差の大きさについての評価を提供しないため、全ての有意水準は有意であるか、又は有意ではないかのいずれかとして記載された。許容可能な毒性の限界を超えたレジメンを有する群は、統計的に評価しなかった。
試験された群の総合的な腫瘍応答は、以下の表4に列挙されるとおりであった。TTE中央値は、上記手順で定義されるようなエンドポイントまでの時間の中央値である。T−Cは、対照群と治療群とのエンドポイントまでの時間差である。TGD%は、上記記載のとおりに算出される、腫瘍増殖遅延率である。退縮を示した動物はいなかった。
群1のマウスは、ラットIgG2a(2A3)アイソタイプ対照を10mg/kg、i.p.で投与され、全てのTGI及びTGD算出及び統計比較のための対照として機能した。15日目のMTV(10)は、2496mm3であった。12.1日のTTE中央値は、39日間の試験において26.9日の最大T−C(222%)をもたらした。10匹全ての対照腫瘍は、9.5〜15.7日のTTEの範囲で1500mm3の体積まで進行した。群1の対照の腫瘍増殖中央値は進行性であった。
群2は、ビヒクルをbid×14でp.o.投与された。15日目のMTV(10)は、1775mm3であり、又は有意でない29%のTGIであった。10匹全ての動物が腫瘍エンドポイントに達し、TTE中央値は12.9日、又はTGDは有意でない7%であった。群2の動物の腫瘍増殖中央値は、群1の動物の腫瘍増殖中央値と非常に類似していた。
群3は、5mg/kgで抗mCD40(FGK45)を投与され、1、5及び9日目にi.p.投与された。15日目のMTV(10)は1188mm3であり、又は有意な52%のTGI(P<0.01、Mann−Whitney、表3)であった。TTE中央値は、有意な40%のTGD(P<0.001、ログランク)に対応する17.0日であった。
群4は、10mg/kgで式(I)の化合物をbid×14でp.o投与された。15日目のMTV(10)は、1913mm3であり、又は有意でない23%のTGIであった。TTE中央値は、有意でない7%のTGDに対応する13.0日であった。
群5は、1、5、及び9日目に、10mg/kgで抗CSF1Rをi.p.投与された。15日目のMTV(10)は2667mm3であり、又は群1の対照動物と比較した場合に有意でない−7%のTGIであった(P<0.05,Mann−Whitney)。TTE中央値は、有意でない−2%のTGDに対応する11.9日であった。
群6は、10mg/kgで式(I)の化合物をbid×14でp.o.投与された。また1、5及び9日目に5mg/kgで抗mCD40(FGK45)をi.p.投与された。15日目のMTV(10)は725mm3であり、又は有意な71%のTGI(P<0.001、Mann−Whitney)であった。15日目の結果は、群3の抗mCD40(FGK45)により治療された動物と比較した場合、有意ではなかった(P>0.05、Mann−Whitney)が、群4の式(I)の化合物により治療された動物と比較した場合、有意に改善された(P<0.01、Mann−Whitney)。TTE中央値は、67%のTGDに対応する20.2日であった。群6の生存の延長は、群1の対照動物及び群4の式(I)の化合物で治療された動物と比較した場合、有意であった(両方の比較についてP<0.001、ログランク)が、群3の抗mCD40(FGK45)で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
群7は、1、5及び9日目に5mg/kgの抗mCD40(FGK45)及び10mg/kgの抗CSF1Rのいずれをもi.p.投与された。15日目のMTV(10)は958mm3であり、又は有意な62%のTGI(P<0.001、Mann−Whitney)であった。また結果は、群5の抗CSF1Rで治療された動物と比較した場合に有意であったが(P<0.001、Mann−Whitney)、群3の抗mCD40(FGK45)で治療された動物と比較した場合は有意に改善されなかった(P>0.05、Mann−Whitney)。TTE中央値は、47%のTGDに対応する17.8日であった。群7の生存の延長は、群1の対照動物及び群5の抗CSF1Rで治療された動物と比較した場合、有意であった(P<0.001、ログランク)が、群3の抗mCD40(FGK45)で治療された動物と比較した場合、有意でなかった。
この試験においては、死亡はなかった。群6は、それぞれ3.1%(4日目)及び1.8%(3日目)の群平均BW減少を経験した。群平均BW減少を経験した他の群は存在しなかった。
3回用量の抗mCD40(FGK45)による治療は、1日目に開始した場合に効果的であったが、4日目に開始された場合は効果的でなかった。動物には延命効果がもたらされ、この効果は抗mCD40(FGK45)による治療が1日目又は4日目に開始された場合に有意であった。1日2回の投与を1日目に開始したか4日目に開始したかにかかわらず、式(I)の化合物により治療された動物は有意なTGIを示さなかった。式(I)の化合物による単独療法により治療された動物には、有意な延命効果が与えられなかった。
雌性のBALB/cマウス(BALB/c AnNcr1、Charles River BALB/c)を使用してアッセイを行った。マウスは、試験の1日目で8週齢であり、体重(BW)の範囲は15.5〜19.9gであった。
試験1日目に、以下のプロトコルに従ってBALB/cマウスの群(n=12/群)への投与を開始した。
選択された時点において各群について測定された群平均腫瘍体積(mm3)、及び群1(対照動物)と比較して算出された腫瘍増殖阻害率(%)は、以下の表6に示すとおりであった。
Claims (40)
- がんを治療する方法であって、当該治療を必要とする対象に、(a)低分子CSF−1R阻害剤と、(b)CD40に特異的に結合するアゴニスト抗体又はその抗原結合断片とを含む治療有効量の併用療法を施すことを含む、方法。
- 前記がんが、固形腫瘍又は血液系腫瘍である、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、肺がん、非ホジキンリンパ腫、乳がん、及び黒色腫からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記がんが、膵がん、前立腺がん、結腸直腸がん、及び非小細胞肺がんからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記前立腺がんが、去勢抵抗性前立腺がんである、請求項3又は4に記載の方法。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項3に記載の方法。
- 前記対象が、CSF−1R阻害剤による治療に対して抵抗性又は不応性である、請求項1〜6のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、CD40アゴニストによる治療に対して抵抗性又は不応性である、請求項1〜7のいずれかに記載の方法。
- 前記低分子CSF−1R阻害剤、及びCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が同時に、順次に、又は別々に投与される、請求項1〜8のいずれかに記載の方法。
- 前記低分子CSF−1R阻害剤がCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に投与されるか、あるいは前記低分子CSF−1R阻害剤がCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に、及び投与と同時に投与される、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に放射線治療を施すこと、又は少なくとも1つの追加のがん治療薬を投与することを更に含む、請求項1〜10のいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1つの追加のがん治療薬が、前記がんの治療のための標準的な治療薬である、請求項11に記載の方法。
- 前記低分子CSF−1R阻害剤が、AB−530、AC−708、AC−710、AC−855、BLZ−3495、DCC−3014、GW−2580、イロラセルチブ、マシチニブ、ペキシダルチニブ、PLX 5622、PLX FK1、PLX−7486、REDX−05182及び式(I)の化合物、
- 前記低分子CSF−1R阻害剤が、PLX−3397、DCC−3014、BLZ−3495及び式(I)の化合物、
- 前記低分子CSF−1R阻害剤が式(I)の化合物、
- 前記式(I)の化合物がCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に投与されるか、あるいは前記式(I)の化合物がCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前、及び投与と同時に投与される、請求項15に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物がCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に投与される、請求項16に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物がCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に1〜30日間毎日投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物がCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に7〜14日間毎日投与される、請求項17に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が約10mg/日〜約600mg/日の範囲の量で投与される、請求項16〜19のいずれかに記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が約50mg/日〜約300mg/日の範囲の量で投与される、請求項16〜20のいずれかに記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が約100mg/日〜約200mg/日の範囲の量で投与される、請求項16〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記式(I)の化合物がCD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与前に7〜14日間毎日投与され、次いで、CD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片の投与と同時に更に投与される、請求項16に記載の方法。
- CD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が1週間に約1回〜3ヵ月毎に約1回、約1mg/kg〜約100mg/kgの範囲の量で投与される、請求項16〜19のいずれかに記載の方法。
- CD40に特異的に結合する前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が週1回又は月1回、約1mg/kg〜約50mg/kgの範囲の量で投与される、請求項16〜19のいずれかに記載の方法。
- 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が配列番号1のCD40残基24〜59内でCD40に結合する、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
a)それぞれ、配列番号2、3、4、5、6及び7、
b)それぞれ、配列番号2、3、4、13、6及び20、
c)それぞれ、配列番号2、3、4、14、18及び21、
d)それぞれ、配列番号2、12、4、13、6及び20、又は
e)それぞれ、配列番号2、3、4、5、6及び25の重鎖可変領域1(HCDR1)、HCDR2、HCDR3、軽鎖相補性決定領域1(LCDR1)、LCDR2及びLCDR3を含む、請求項26に記載の方法。 - 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
a)それぞれ、配列番号8及び9、
b)それぞれ、配列番号8及び27、
c)それぞれ、配列番号8及び28、
d)それぞれ、配列番号26及び27、又は
e)それぞれ、配列番号8及び33の重鎖可変領域(VH)及び軽鎖可変領域(VL)を含む、請求項26又は27に記載の方法。 - 前記アゴニスト抗体が配列番号10の重鎖(HC)及び配列番号11の軽鎖(LC)を含む、請求項26〜28のいずれかに記載の方法。
- 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、配列番号1のCD40残基46〜64及び75〜76内でCD40に結合する、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
a)それぞれ、配列番号34、35、36、37、38及び39のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、及びLCDR3、
b)それぞれ、配列番号40及び41のVH及びVL、並びに/又は、
C)それぞれ、配列番号48及び49のHC及びLCを含む、請求項30に記載の方法。 - 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
a)それぞれ、配列番号2、3、4、15、6及び22のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに/又は、
b)それぞれ、配列番号8及び29のVH及びVL、を含む、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。 - 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
a)それぞれ、配列番号2、3、4、16、19及び23のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに/又は、
b)それぞれ、配列番号8及び30のVH及びVL、を含む、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。 - 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
a)それぞれ、配列番号2、3、4、17、6及び24のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに/又は
b)それぞれ、配列番号8及び31のVH及びVLを含む、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。 - 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
a)それぞれ、配列番号2、3、4、5、6及び20のHCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2及びLCDR3、並びに/又は
b)それぞれ、配列番号8及び32のVH及びVLを含む、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。 - 前記アゴニスト抗体又はその抗原結合断片が、
a)それぞれ、配列番号42及び43、
b)それぞれ、配列番号44及び45、又は
c)それぞれ、配列番号46及び47のVH及びVLを含む、請求項1〜25のいずれかに記載の方法。 - 前記抗体がIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4アイソタイプである、請求項1〜34のいずれかに記載の方法。
- 前記抗体がFc領域に少なくとも1つの変異を含む、請求項37に記載の方法。
- 前記少なくとも1つの変異が前記抗体のFcγRIIbへの結合を増強する、請求項38に記載の方法。
- 前記Fc領域の前記少なくとも1つの変異が、EUインデックスによる残基の番号付けに従ってS267E変異、S267E/I332E変異、S267E/L328F変異、G236D/S267E変異又はE233D/G237D/H268D/P271G/A330R/P238D変異である、請求項39に記載の方法。
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