JP5475672B2 - ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤 - Google Patents

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Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、米国特許仮出願シリアル番号第６０／９８０６２３号（２００７年１０月１７日出願）（その全体が本明細書に参考として組み込まれる）からの優先権を主張する。
（発明の分野）
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として機能する新規化合物に関する。より具体的には、本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの阻害剤として機能する新規化合物に関する。
プロテインキナーゼは、アデノシン５’−トリホスフェート（ＡＴＰ）から、タンパク質のチロシン、セリン及びスレオニン残基のヒドロキシ基への末端のリン酸の移動を触媒することによる、シグナル伝達経路の主要な要素として機能する酵素である。その結果、プロテインキナーゼ阻害剤及び基質は、プロテインキナーゼ活性化の生理学的影響を評価するための有益な手段である。哺乳類における正常又は変異プロテインキナーゼの過剰発現又は不適切な発現は、癌及び糖尿病を含む多くの疾病の進行において重要な役割を演じることが示されてきた。
プロテインキナーゼは、チロシン残基を優先的にリン酸化するようなもの（プロテインチロシンキナーゼ）並びにセリン及び／又はスレオニン残基を優先的にリン酸化するようなもの（プロテインセリン／スレオニンキナーゼ）の２つのクラスに分けることができる。プロテインチロシンキナーゼは、細胞成長及び分化の刺激から細胞増殖の停止までの多様な機能を発揮する。それらは、受容体タンパク質チロシンキナーゼ又は細胞内タンパク質チロシンキナーゼのいずれかとして分類することができる。内在性チロシンキナーゼ活性を備えた、細胞外リガンド結合領域及び細胞内触媒領域を有する受容体タンパク質チロシンキナーゼは、２０種のサブファミリーの間で分布する。
ＨＥＲ−１、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ及びＨＥＲ−３受容体を含む上皮増殖因子（「ＥＧＦ」）ファミリーの受容体チロシンキナーゼは、細胞外結合領域、膜貫通領域及び細胞内細胞質触媒領域を含有する。受容体結合は、複数の細胞内チロシンキナーゼ依存性リン酸化反応を開始させ、最終的には癌遺伝子の転写をもたらす。乳癌、結腸直腸癌及び前立腺癌は、このファミリーの受容体に関連づけられてきた。
インスリン受容体（「ＩＲ」）及びインスリン様成長因子Ｉ受容体（「ＩＧＦ−１Ｒ」）は、構造的かつ機能的に関連するが、異なる生物学的効果を発揮する。ＩＧＦ−１Ｒの過剰発現は、乳癌と関連づけられてきた。
血小板由来増殖因子（「ＰＤＧＦ」）受容体は、増殖、移動及び生残を含む細胞応答を仲介し、ＰＤＧＦＲ、幹細胞因子受容体（ｃ−ｋｉｔ）及びｃ−ｆｍｓを包含する。これらの受容体は、アテローム性動脈硬化症、繊維症及び増殖性硝子体網膜症などの疾病に関連づけられてきた。
線維芽細胞増殖因子（「ＦＧＲ」）受容体は、血管の製造を担い、手足の成長を担い、及び多数の細胞型の増殖及び分化を担う、４種の受容体からなる。
血管内皮増殖因子（「ＶＥＧＦ」）（内皮細胞の強力なマイトジェン）の量は、卵巣癌を含む多くの腫瘍によって増加する。ＶＥＧＦのための周知の受容体は、ＶＥＧＦＲ−１（Ｆｌｔ−１）、ＶＥＧＦＲ−２（ＫＤＲ）、ＶＥＧＦＲ−３（Ｆｌｔ−４）と表される。関連づけられる受容体群、ｔｉｅ−１及びｔｉｅ−２キナーゼは、血管内皮及び造血細胞内にて確認されてきた。ＶＥＧＦ受容体は、脈管形成及び血管新生に関連づけられてきた。
細胞内タンパク質チロシンキナーゼは、非受容体タンパク質チロシンキナーゼとしても知られている。２４種を超えるこのようなキナーゼ類が確認されており、かつ１１種のサブファミリーに分類されている。細胞性のプロテインチロシンキナーゼに類似のセリン／スレオニンプロテインキナーゼが、主として細胞内に存在する。
糖尿病、血管新生、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、心臓血管疾患及び癌が、異常なプロテインチロシンキナーゼ活性と結び付けられてきた代表的な病原性の状態である。このため、選択的かつ強力な小分子タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤が必要とされている。米国特許第６，３８３，７９０号、同第６，３４６，６２５号、同第６，２３５，７４６号、同第６，１００，２５４号並びに国際公開特許第０１／４７８９７号、同第００／２７８２０号及び同第０２／０６８４０６号が、このような阻害剤を合成する近時の試みを示す。
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの強力な阻害剤を提供することによる、選択的かつ強力なプロテインチロシンキナーゼ阻害剤に対する現在の必要性に取り組む。本発明は、式Ｉの新規化合物
Figure 0005475672
又は溶媒和物、水和物、互変異性体若しくはこれらの薬剤として許容される塩に関し、ここで
Figure 0005475672
 であり、
式中、各Ｒ4は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｒd、ＣＯＮＲeＲf、Ｃ≡ＣＲg又はＣＮであり、
式中、ＲdはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、
ＲeはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、
ＲfはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、及び
ＲgはＨ、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル、又はジヒドロピラニルであり、そのいずれもが独立して、以下：塩素、フッ素、ヒドロキシ基、Ｃ(1〜3)アルキル、又はＣ(1〜4)アルキル；それぞれ１つ又は２つによって置換されていてよく、
ＺはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり、
ＪはＣＨ又はＮであり、
Ｘは
Figure 0005475672
 であり、
式中、ＲwはＨ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2又は−ＣＯＣ(1〜4)アルキル（alky）である。
°２θで表した実施例３１の化合物のＸ線粉末回折パターン。 °２θで表した実施例３２の化合物のＸ線粉末回折パターン。 °２θで表した実施例３３の化合物のＸ線粉末回折パターン。 ラット関節炎の連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）モデルにおける足首及び足の腫脹に対する化合物Ａの効果。
本発明は、ｃ−ｆｍｓキナーゼの強力な阻害剤を提供することによる、選択的かつ強力なプロテインチロシンキナーゼ阻害剤に対する現在の必要性に取り組む。本発明は、式Ｉの新規化合物
Figure 0005475672
 式中、
Figure 0005475672
 であり、
式中、各Ｒ4は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜3)アルキル、ＣＯ2Ｒd、ＣＯＮＲeＲf、Ｃ≡ＣＲg又はＣＮであり、
式中、ＲdはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、
ＲeはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、
ＲfはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、及び
ＲgはＨ、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、
Ｒ2は、シクロアルキル、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、そのいずれもが独立して、以下：塩素、フッ素、ヒドロキシ基、Ｃ(1〜3)アルキル又はＣ(1〜4)アルキル；それぞれ１つ又は２つによって置換されていてよく、
ＺはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり、
ＪはＣＨ又はＮであり、
Ｘは
Figure 0005475672
 であり、
式中、ＲwはＨ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2又は−ＣＯＣ(1〜4)アルキルである、化合物又はそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体若しくは薬剤として許容される塩に関する。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、
Figure 0005475672
ＺはＨ、
ＪはＣＨ又はＮであり、
Figure 0005475672
Ｘは
Figure 0005475672
 である化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び薬剤として許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、
Figure 0005475672
ＺはＨ、
ＪはＣＨ又はＮであり、
Figure 0005475672
Ｘは
Figure 0005475672
 である化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び薬剤として許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、
Figure 0005475672
ＺはＨ
ＪはＣＨ又はＮであり、
Figure 0005475672
Ｘは、
Figure 0005475672
 である化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び薬剤として許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物であって、式中、
Figure 0005475672
ＺはＨ、
ＪはＣＨ又はＮであり、
Figure 0005475672
Ｘは、
Figure 0005475672
 である化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び薬剤として許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Figure 0005475672
 式中、
Figure 0005475672
ＪはＣＨ又はＮであり、及び
Ｘは、
Figure 0005475672
 であり、
式中、ＲwはＨ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2又は−ＣＯＣ(1〜4)アルキルである、化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び薬剤として許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物であって、式中、
Figure 0005475672
ＪはＣＨ、又はＮであり、
Ｘは、
Figure 0005475672
 である化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び薬剤として許容される塩である。
本発明の別の実施形態は、
Figure 0005475672
Figure 0005475672
Figure 0005475672
Figure 0005475672
Figure 0005475672
Figure 0005475672
Figure 0005475672
Figure 0005475672
からなる群から選択される任意の実施例化合物、並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及びそれらの薬剤として許容される塩である。
本発明の更なる実施形態は、式
Figure 0005475672
 の化合物、
並びにそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体及び薬剤として許容される塩である。
好ましくは、化合物は
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド；
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド塩酸塩；４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドメタンスルホン酸塩；及び
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩；からなる群から選択される。最も好ましくは、化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド塩酸塩である。
本発明の別の実施形態では、生成物は、実施例１〜３０のいずれかの方法によって製造される。
本発明の別の実施形態は、式Ｉの化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、式Ｉａの化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む医薬組成物である。
本発明の別の実施形態は、骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ破損、溶骨型腫瘍、骨髄腫並びに骨への腫瘍転移からなる群から選択される疾病の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、式Ｉの化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、プロテーゼ破損、サルコイドーシス、欝血性閉塞性肺疾患、特発性肺胞線維症、ぜんそく、膵炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症及びアルツハイマー痴呆からなる群から選択される疾病の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、式Ｉの化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳類における、腫瘍転移若しくは変形性関節症によって引き起こされる骨格痛、又は内臓の痛み、炎症性の痛み若しくは神経原性疼痛を含む痛みを治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、式Ｉの化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からなる群から選択される疾病の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、式Ｉの化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む方法である。
本発明の別の実施形態は、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移を治療又は予防方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、式Ｉの化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で哺乳類に投与することを含む方法である。
本発明の別の実施形態は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症又はぶどう膜炎からなる群から選択される自己免疫疾患の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、式Ｉの化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で哺乳類に投与することを含む方法である。
本発明の別の実施形態は、骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ並びに他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ破損、溶骨型腫瘍、骨髄腫及び骨への腫瘍転移からなる群から選択される疾病の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、プロテーゼ破損、サルコイドーシス、欝血性閉塞性肺疾患、特発性肺胞線維症、ぜんそく、膵炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症及びアルツハイマー痴呆からなる群から選択される疾病の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、哺乳類における、腫瘍転移若しくは変形性関節症によって引き起こされる骨格痛、又は内臓の痛み、炎症性の痛み若しくは神経原性疼痛を含む痛みの治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からなる群から選択される疾病の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移の治療又は予防方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症又はぶどう膜炎からなる群から選択される自己免疫疾患の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明の別の実施形態は、骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ並びに他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ破損、溶骨型腫瘍、骨髄腫並びに骨への腫瘍転移からなる群から選択される疾病の治療方法であって、このような治療が必要である哺乳類に、本明細書の実施例セクションに列挙された化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で投与することを含む、治療方法である。
本発明はまた、治療上の有効量の少なくとも１種の、式Ｉの化合物を投与することによって、哺乳類のタンパク質チロシンキナーゼ活性を抑制する方法にも関する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。
本発明は、式Ｉの全ての化合物の鏡像異性体、ジアステレオマー及び互変異性形態並びにそれらのラセミ混合物を包含すると考えられる。加えて、式Ｉ及びＩａで表される化合物の幾つかは、プロドラッグ、即ち作用薬と比較して優れた送達能力及び治療効果を有する作用薬の誘導体であってよい。プロドラッグは、生体内での酵素又は化学プロセスによって作用薬（active drugs）へと転換される。
Ｉ．定義
用語「アルキル」は、特に指示がない限り１２個以下の炭素原子、好ましくは６個以下の炭素原子からなる直鎖及び分岐鎖両方のラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル及びドデシルが挙げられるがこれらに限定されない。
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子からなる飽和環又は部分的な不飽和環を意味する。所望により、４個以下のアルキル置換基が環上に存在してよい。実施例としては、シクロプロピル、１，１−ジメチルシクロブチル、１，２，３−トリメチルシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、及び４，４−ジメチルシクロヘキセニルが挙げられる。
用語「アルキルアミノ」は、１個のアルキル置換基を備えたアミノ（ここで、アミノ基は、分子の残部へ結合する箇所である）を意味する。
用語「ヘテロアリール」は、５〜７員の単環式又は８〜１０員の二環式芳香環系を意味し、その任意の環は、Ｎ、Ｏ又はＳ（ここで、窒素及びイオウ原子は、任意の許容された酸化状態で存在することができる）から選択される１〜４個のヘテロ原子から構成されていてよい。実施例としては、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、チアゾリル及びチエニルが挙げられる。
用語「へテロ原子」は、窒素原子、酸素原子又はイオウ原子（ここで、窒素及びイオウ原子は、任意の許容された酸化状態で存在することができる）を意味する。
用語「アルコキシ」は、特に指示がない限り、酸素原子に結合した、１２個以下の炭素原子からなる直鎖又は分岐鎖ラジカルを意味する。実施例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びブトキシが挙げられる。
用語「スピロ置換シクロアルケニル」とは、単一の炭素原子を共有する一対のシクロアルキル環を意味し、及びここで、少なくとも環の１つが部分的に不飽和であり、例えば、次式のものである。
Figure 0005475672
ＩＩ．治療上の使用
式Ｉの化合物は、プロテインチロシンキナーゼの新規の強力な阻害剤、例えば、ｃ−ｆｍｓを表し、これらのキナーゼの作用に起因する疾患の予防及び治療において有用であり得る。
本発明は、プロテインチロシンキナーゼを阻害有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種と接触させることからなる、プロテインチロシンキナーゼの阻害方法もまた提供する。好ましいチロシンキナーゼはｃ−ｆｍｓである。本発明の化合物はまた、ＦＬＴ３チロシンキナーゼ活性の阻害剤である。プロテインチロシンキナーゼを阻害する一実施形態では、式Ｉの化合物の少なくとも１種を既知のチロシンキナーゼ阻害物質と組み合わせる。
本発明の各種実施形態では、式Ｉの化合物によって阻害されたプロテインチロシンキナーゼは、細胞内、哺乳類内又は生体外に位置する。ヒトを含む哺乳類の場合、治療上有効な量の、製薬上許容できる形態の、式Ｉの化合物の少なくとも１種を投与する。
本発明は更に、治療上の有効量の、式Ｉの化合物の少なくとも１種の製薬上許容できる組成物を投与することによる、ヒトを含む哺乳類の癌の治療方法を提供する。代表的な癌としては、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌及び有毛細胞白血病が挙げられるが、これらに限定されない。本発明は、骨髄線維症を含むある種の前癌性病変の治療方法もまた提供する。本発明の一実施形態では、有効量の式Ｉの化合物の少なくとも１種を有効量の化学療法剤と組み合わせて投与する。
本発明は更に、卵巣癌、子宮癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌及び有毛細胞白血病が挙げられるがこれらに限定されない癌に起因する転移の治療及び予防方法を提供する。
本発明は更に、骨粗鬆症、パジェット病、並びにその他の疾病（ここで、骨吸収は、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ破損、溶骨型腫瘍、骨髄腫を含む病的状態を媒介する）並びに、乳癌、前立腺癌、及び大腸癌を含むがこれらに限定されない癌において頻繁に生じるような骨への腫瘍転移の治療方法を提供する。
本発明は、痛み、特に腫瘍転移又は変形性関節症によって引き起こされる骨格痛、並びに内臓の痛み、炎症性の痛み及び神経原性疼痛の治療方法もまた提供する。
本発明は、治療上の有効量の、製薬上許容できる形態の式Ｉの化合物の少なくとも１種を投与することによる、ヒトを含む哺乳類の心臓血管性疾患、炎症性疾患及び自己免疫疾患の治療方法もまた提供する。炎症の要素を備えた疾病の例としては、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、プロテーゼ破損、サルコイドーシス、欝血性閉塞性肺疾患、特発性肺胞線維症、ぜんそく、膵炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症又はアルツハイマー痴呆が挙げられる。これらは、本発明の化合物によって効果的に治療し得る。効果的に治療され得るその他の疾病としては、アテローム性動脈硬化症及び心臓肥大症が挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、及び他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症又はぶどう膜炎もまた、本発明の化合物によって治療し得る。
用語「治療上の有効量」は、本明細書で使用するとき、研究者、獣医、医師又はその他の臨床医によって探索され、緩和、予防、治療、又は治療する病気若しくは疾患の症状の発病若しくは進行を遅らせることを含む、組織系、動物又はヒトの生物学的又は薬効の応答を生じさせる活性化合物又は医薬品の量を意味する。
プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として用いられる場合、本発明の化合物は、約０．５ｍｇ〜約１０ｇ、好ましくは約０．５ｍｇ〜約５ｇの範囲の用量内において、一日の摂取量を一回で又は分割して有効量で投与してよい。投与量は、投与経路、レシピエントの健康状態、体重及び年齢、治療頻度並びに平行した非関連治療の存在などの要因の影響を受ける。
本発明の化合物又はその医薬組成物の治療上の有効量が、所望の効果に応じて変化することもまた当業者には明らかである。したがって、投与される最適用量は、当業者によって容易に決定することができ、かつ使用される具体的な化合物、投与方法、調製物の強度及び病状の進行と共に変化する。加えて、被検者の年齢、体重、食事及び投与時期を含む、治療する特定の被検者と関連する因子に応じて、用量を適切な治療量へと調整する必要がある。したがって、上記用量は、平均的事例の例示である。当然ではあるが、ここの事例においては、より多量又はより少量の用量範囲であることの利点があり、このようなことは本発明の範囲内である。
式Ｉの化合物は、任意の既知の製薬上許容できるキャリアを含む医薬組成物へと処方してよい。代表的キャリアとしては、任意の好適な溶剤、分散媒、コーティング材、抗菌及び抗カビ剤並びに等張剤が挙げられるが、これらに限定されない。製剤の構成成分でもあることができる代表的な賦形剤としては、充填剤、結合剤、崩壊剤及び潤滑剤が挙げられる。
式Ｉの化合物の製薬上許容できる塩としては、無機又は有機の酸類又は塩基類から形成される、従来の非毒性塩類又は四級アンモニウム塩類が挙げられる。このような酸添加塩（acid addition salts）の例としては、アセテート、アジパート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、シトレート、カンホレート、ドデシルサルフェート、塩酸塩、臭化水素酸塩、ラクテート、マレエート、メタンスルホネート、ニトレート、オキザラート、ピバレート、プロピオネート、サクシネート、サルフェート及びタータラートが挙げられる。塩基性塩（Base salts）としては、アンモニウム塩、ナトリウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ塩などの有機塩基を備えた塩並びにアルギニンなどのアミノ酸を備えた塩が挙げられる。更に、塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化アルキルによって四級化されてよい。
本発明の医薬組成物は、それらの使用目的を達成する任意の手段によって投与してよい。例としては、非経口の、皮下の、静脈内の、筋肉内の、腹腔内の、経皮的な、口又は目を経由しての投与が挙げられる。あるいは又は同時に、投与は経口経路によってよい。非経口的投与のための好適な処方としては、水溶性形態の活性化合物（例えば、水溶性塩）の水溶液、酸性溶液、アルカリ性溶液、デキストロース水溶液、等張性炭水化物溶液及びシクロデキストリン包接錯体が挙げられる。
本発明は更に、製薬上許容できるキャリアを本発明の化合物のいずれかと共に混合することからなる医薬組成物の製造方法を包含する。更に、本発明は、製薬上許容できるキャリアを本発明の化合物のいずれかと混合することによって製造される医薬組成物を含む。本明細書で使用する用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでなる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
多形体及び溶媒和物
更に、本発明の化合物は、１種以上の多形体又は非晶質結晶性（amorphous crystalline）形態を有してよく、かつ本発明の範囲に含まれるものとする。加えて、化合物は、例えば水（即ち、水和物）又は一般有機溶媒と共に溶媒和物を形成してよい。本明細書で使用するとき、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と１種以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含む、イオン結合及び共有結合の度合いが変化することを伴う。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１種以上の溶媒分子が結晶固形物の結晶格子内に組み込まれた場合に、単離することができる。用語「溶媒和物」は、溶液相及び分離可能な溶媒和物の両方を包含することを意図する。好適な溶媒和物の非限定例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。
本発明は、本発明の化合物の溶媒和物をその範囲内に包含することを意図する。このため、本発明の治療方法では、用語「投与」は、本明細書に記載される症候群、疾患又は疾病を、本発明の化合物又はその溶媒和物（具体的に開示されてはいないが、本発明の範囲内に明らかに包含される）にて治療、改善又は予防するための手段を包含するべきである。
別の実施形態では、本発明は、実施例に記載された、薬剤としての使用を目的とする化合物、式Ｉ又は式Ｉａに関する。
別の実施形態では、本発明は、大量（elevated level）のｃ−ＦＭＳ製造に関連づけられる疾病治療を目的とする薬剤の調製のための、実施例に記載された化合物（式Ｉ、又は式Ｉａ）の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ破損、溶骨型腫瘍、骨髄腫並びに骨への腫瘍転移からなる群から選択される疾病の治療のための薬剤の調製のための実施例に従う化合物（式Ｉ、又は式Ｉａ）の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症又はぶどう膜炎からなる群から選択される自己免疫疾患の治療のための薬剤の調製のための実施例に従う化合物（式Ｉ、又は式Ｉａ）の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、プロテーゼ破損、サルコイドーシス、欝血性閉塞性肺疾患、特発性肺胞線維症、ぜんそく、膵炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症及びアルツハイマー痴呆からなる群から選択される疾病の治療のための薬剤の調製のための実施例に従う化合物（式Ｉ、又は式Ｉａ）の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、哺乳類における、腫瘍転移若しくは変形性関節症によって引き起こされる骨格痛、又は内臓の痛み、炎症性の痛み若しくは神経原性疼痛を含む痛みを治療するための薬剤の調製のための実施例に従う化合物（式Ｉ、又は式Ｉａ）の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病を治療するための薬剤の調製のための実施例に従う化合物（式Ｉ、又は式Ｉａ）の使用に関する。
調製方法
Figure 0005475672
スキーム１は、式Ｉの化合物を調製するための一般的な手法を示す。本スキームの手法を示すために、化合物（ここで、ＪはＣＨである）のための試薬及び条件が規定されている。当業者は、ＪがＮである場合、反応条件及び好ましい試薬を微妙に調整することが必要な場合があり、あるいはそれが必要でない場合もあることを理解するであろう。
式１−３の化合物は、適切なカップリングパートナーと金属触媒カップリング反応させてＸを導入することによって、式１−１のニトロ化合物（式中Ｌは、ハロゲン、トリアルキルスズ、ジヒドロキシホウ素、ジアルコキシホウ素又はポリフッ化アルキルスルホニルオキシなどの脱離基又は反応性基である）から入手可能である。好適なカップリングパートナーは、エノールのポリフッ化アルキルスルホネートエステル（式中、Ｌはトリアルキルスズ、ジヒドロキシホウ素又はジアルコキシホウ素）；並びにシクロアルケニルボロネートエステル及びボロン酸（式中、Ｌがブロモ、ヨード又はポリフッ化アルキルスルホニルオキシである場合）である。好ましいカップリング法は、式１−１（式中、Ｌはブロモ又はヨードである）の化合物の鈴木‐宮浦反応（Suzuki-Miyaura reaction）である（参考文献としては、Ｎ．宮浦及びＡ．鈴木著、ケミカル・レビュー（Chem. Rev.）、第９５巻、２４５７ページ、１９９５年；Ａ．鈴木著、「金属触媒カップリング反応（Metal-Catalyzed Coupling Reactions）」、Ｆ．デイダーリッヒ（F. Deiderich）及びＰ．スタング（P. Stang）編、ワイリーＶＣＨ（バインハイム）、１９８８年を参照のこと）。鈴木−宮浦反応（Suzuki-Miyaura reaction）のための好ましい条件は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）などのパラジウム触媒、Ｎａ2ＣＯ3水溶液などの水性塩基、及びトルエン、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン（ＤＭＥ）又はＤＭＦなどの好適な溶媒である。カップリングパートナーの合成は、後述のスキームにて記載されている。
式１−４のアミンは、式１−３のニトロ化合物から、標準的合成手法を使用した還元によって入手することができる（「有機化学における還元（Reductions in Organic Chemistry）」（Ｍ．ハドリッキー（M. Hudlicky）著、ワイリー、ニューヨーク（１９８４年）、を参照のこと）。好ましい条件は、メタノール又はエタノールなどの好適な溶媒内でパラジウム触媒を使用する触媒水素化である。Ｘがアルケンを含有する場合、それはアルカンへと還元される。化合物のうち、Ｘが最終化合物中に保持されるアルケンを含有する場合、ニトロ基還元は、酢酸などの好適な溶媒中で鉄若しくは亜鉛を選択的に使用することにより、又はエタノール及び水中で鉄及び塩化アンモニウムを使用することにより、実施してよい。
あるいは、式１−４の化合物は、Ｌを上記Ｘと置換する方法によって式１−２のアミンから入手可能である。Ｘがアルケンを含有する式１−４の化合物の場合、所望であれば、上記の方法によりアルカンへと還元することができる。市販されていない式１−２の化合物は、式１−１の化合物から、酢酸などの好適な溶媒中にて鉄又は亜鉛を使用し、又はエタノール及び水中にて鉄及び塩化アンモニウムを使用してニトロ基還元することによって、入手してよい。
式１−５の化合物は、式１−４のアミノ化合物をオルト−ハロゲン化、好ましくはオルト−臭素化し、続いてボロン酸又はボロネートエステル（鈴木−宮浦反応（Suzuki-Miyaura reactions）、式中Ｒ2ＭはＲ2Ｂ（ＯＨ）2）若しくはボロン酸エステル（boronic ester）、上記参考文献を参照のこと。）又は中間体ハロ化合物上のスズ試薬（スティル反応（Stille reactions）、式中Ｒ2ＭはＲ2Ｓｎ（アルキル）3、Ｊ．Ｋ．スティル（J. K. Stille）著、「Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．」（第２５巻、５０８〜５２４ページ（１９８６年）、を参照のこと。）と共に金属触媒カップリング反応することによって得ることができる。１−４の臭素化のための好ましい条件は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラクロロメタンあるいは好ましくはジクロロメタン（ＤＣＭ）又はアセトニトリルなどの好適な溶媒中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）である。金属触媒カップリング、好ましくは鈴木−宮浦反応（Suzuki-Miyaura reactions）は、次に、上記し及び引用したように、標準的な手法に従って実施することができる。
式１−６の化合物は、アミノ基を複素環酸Ｐ1−ＷＣＯＯＨ（又はその対応する塩Ｐ１−ＷＣＯＯＭ2、式中Ｍ2はＬｉ、Ｎａ又はＫ）（式中、Ｐ1は任意の保護基（Ｗがイミダゾール、トリアゾール、ピロール又はベンゾイミダゾールである場合、例えば、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ））であり、Ｗがフランである場合には、Ｐ1は存在しない。）と反応させることによって、式１−５の化合物から入手可能である。（Ｗのための好適な保護基の一覧については、テオドラＷ．グリーン（Theodora W. Greene）及びピーターＧ．Ｍ．ウッツ（Peter G. M. Wuts）共著、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons, Inc.）、ニューヨーク（１９９１年）、を参照のこと。）カップリングは、アミド結合形成のための標準手順（確認のためには、Ｍ．ボダンスキー（M. Bodansky）及びＡ．ボダンスキー（A. Bodansky）共著、「ペプチド合成の実施（The Practice of Peptide Synthesis）」（シュプリンガー社（Springer-Verlag）、ニューヨーク（１９８４年）、を参照のこと。）に従って、又は式１−６の化合物を形成するための、酸塩化物Ｐ1−ＷＣＯＣｌ若しくは活性化エステルＰ1−ＷＣＯ2Ｒq（式中Ｒqは、ペンタフルオロフェニル又はＮ−スクシンイミドなどの脱離基である。）との反応によって実施することができる。Ｐ1−ＷＣＯＯＨ又はＰ1−ＷＣＯＯＭ2と共にカップリングするための好ましい反応条件は、次の通りである。Ｗがフラン（任意の保護基Ｐ1が存在しない）である場合、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中の塩化オキサリルを触媒としてのＤＭＦと共に用い、酸塩化物ＷＣＯＣｌを形成し、次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）などのトリアルキルアミンの存在下にてカップリングさせる。Ｗがピロール（任意の保護基Ｐ1が存在しない）である場合は、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いること；並びに、Ｗがイミダゾール、トリアゾール、ピロール又はベンゾイミダゾール（任意のＰ1が存在する）である場合は、好ましい条件は、ＤＣＭ又はＤＭＦなどの溶媒中にて、ブロモトリピロリジーノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏＰ）及びＤＩＥＡを用いること。
式１−６の化合物中のＷが、既に言及したように任意の保護基Ｐ1を含有する場合、この時点でそれを除去して式Ｉの化合物を得ることができる。例えば、Ｗが、ＳＥＭ基によって窒素上で保護されたイミダゾールである場合、ＳＥＭ基は、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などの酸性試薬あるいはフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＢＡＦ）などのフッ化物供給源のいずれかによって除去することができる（上記グリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）の文献を参照のこと）。式１−６の化合物が保護基を含まない場合、それらは式Ｉの化合物でもある。
最後に、式Ｉの化合物を更に誘導体化してもよいと理解される。更なる誘導体化の例としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。式Ｉの化合物がシアノ基を含有する場合、酸性又は塩基性条件下にて、この基をアミド又は酸へと加水分解してもよい。式Ｉの化合物がエステルを含有する場合、エステルは、酸へと加水分解されてよく、かつ酸は、上記の方法によってアミドへ変換され、アミド結合が形成されてよい。酸は、アルコールへと還元されてよい。シアノ基の存在下でのカルボン酸の還元のための好ましい条件としては、ＴＨＦ中でのホウ化水素ナトリウム及びエチルクロロホルメートが挙げられる。オレフィンは、触媒水素化によって還元してよい。オレフィンは更に、四酸化オスミウムによって触媒されたＮ−メチルモルホリンＮ−オキシドとの反応を含む多数の方法を使用してジヒドロキシル化し、ジオールにすることができる（確認のためには、サンダーマイアー、Ｕ．（Sundermeier, U.）、ドーブラー、Ｃ．（Doebler, C.）及びベラー、Ｍ．（Beller, M.）共著、「現代酸化法（Modern Oxidation Methods）」（ベックヴァル、Ｊ．（Baeckvall, J.）編、１〜２０ページ、ワイリー社（Wiley-Verlag）（バインハイム、ドイツ）（２００４年））、ベラー、Ｍ．（Beller, M.）及びシャープレス、Ｋ．Ｂ．（Sharpless, K. B.）共著、「有機金属化合物との応用均一系触媒作用（Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds）」（コーニルズ、Ｂ．（Cornils, B.）及びヘルマン、Ｗ．Ａ．（Herrmann, W. A.）編、第２巻、１００９〜１０２４ページ、ＶＣＨ（バインハイム、ドイツ）（１９９６年））を参照のこと）。式Ｉの化合物が、硫化物（非環式又は環式のいずれか）を含有する場合、硫化物は、対応するスルホキシド又はスルホンへと更に酸化することができる。スルホキシドは、１当量のメタ−クロロペル安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などの適切な酸化剤を使用して、又はＮａＩＯ4（例えば、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー（J.Med.Chem.）、４６号、４６７６〜８６ページ（２００３年）、で処理することによって酸化することで得ることができ、及びスルホンは、２当量のＭＣＰＢＡを使用して又は４−メチルモルホリンＮ−オキシド及び触媒の四酸化オスミウム（例えば、国際公開特許第０１／４７９１９号を参考のこと）で処理することによって得ることができる。また、スルホキシド及びスルホンの両方が、１当量及び２当量のＨ2Ｏ2をそれぞれ、チタン（ＩＶ）イソプロポキシドの存在下にて使用することにより調製することができる（例えば、化学協会雑誌（J. Chem. Soc.）、パーキン・トランス（Perkin Trans.）２、１０３９〜１０５１ページ（２００２年）、を参照のこと）。
Figure 0005475672
スキーム２は、式Ｉの化合物の合成について記載するが、式中Ｘは
Figure 0005475672
 である。
手法を示すために、試薬及び条件は、次の基質のための本スキーム内に記載されている。ここで、Ｘは
Figure 0005475672
 であり、ＥはＯ又はＮＣＯ2Ｒwであり、ＲxはＨ又はＭｅであり、ＲyはＨ又はＣＨ2Ｒv（ここでＲvはＨ、ＯＭｅ）又はＯＰＧ（ここでＰＧは本スキームの形質転換条件に対して安定している好適な保護基であるとともに、後で除去してＲvはＯＨとなり得る）であり、及びＲzはＨ又はＯＨであり、ここで２個のＯＨ基は適切なケタール又はシリル保護基（除去するか又は最終生成物中に保持されることができるかのいずれかである）によって適切に保護することができる。当業者は、化学反応が上記で引用された全てのＸ、Ｒx、Ｒy及びＲzに適用可能であるとともに、試薬及び条件に微妙な修正を加えて利用することができることを理解するであろう。
出発物質２−１は、Ｉ2、若しくはＮＩＳと、好ましくはＩ2／Ａｇ2ＳＯ4と、メチルアルコール、イソプロピルアルコールあるいは好ましくはエチルアルコールなどの好適な溶媒中で反応させることによって、ヨード化合物２−２へと転換される。式２−３の化合物（式中、Ｒ2はシクロアルケニル及びシクロアルキルである）は、スキーム１に記載されているようにボロン酸又はボロン酸エステルとの選択的金属触媒カップリング反応によって、２−２から入手可能である。次に、式２−３の化合物中のアミノ基は、複素環酸Ｐ1−ＷＣＯＯＨとカップリングして、スキーム１にて記載されているように式２−４の化合物を形成することができる。式２−４の化合物中のＷが、任意の保護基Ｐ1を含有する場合、スキーム１に記載されているようにこの時点でそれを除去して、化合物２−５を得ることができる。最終的に、ブロモ化合物２−５は、塩化イソプロピルマグネシウム（ｉ−ＰｒＭｇＣｌ）などの好適な塩基によって、エチルエーテル、ＤＭＥ又は好ましくはＴＨＦなどの溶媒中で、酸性プロトンをまず脱プロトン化し、続いて、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウムあるいは好ましくはｔｅｒｔ−ブチルリチウムなどの適切なリチウム試薬にて、−１００℃〜−４０℃、好ましくは−７８℃の温度にて、リチウム−ハロゲン置換し、及びついで有機リチウム中間体を適切なケトン２−７によってトラップすることで、アルコール２−６へ転換される。式２−７のケトンの合成は、スキーム６及び７に記載される。当業者は、本発明の化合物はこの時点で更に修飾されてよいことを理解するであろう。例えば、化合物（compund）２−６が、Ｗ上に酸性基を有する場合、その酸性基はエステル化されてよく、同様に、Ｗ上のアミドは脱水されてニトリルが形成されてよい。
Figure 0005475672
スキーム３は、式３−２（式中、ＥはＯ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ2であり、Ｒy及びＲzはＣＨ3である（Ry is Rz is CH3））の複素環ケトン調製のための一般的な手法を示す。これらのケトンは、化学式Ｉの化合物（compounds Formula I）の調製にとって有用であり、式中Ｘは、
Figure 0005475672
 である。
これらの複素環ケトンは、酸又は塩基のいずれかにより触媒して、適切な求核試薬を、式３−１のジエノンへと、０〜１００℃の温度で、二重マイケル付加反応することにより調製することができる。求核試薬として水を用いた場合（ＥＨ2はＯＨ2である）、この形質転換のための好ましい条件としては、式３−１のジエノンを、例えば４０〜５０℃にて４日間、過剰な１〜４ＮのＨＣｌ水溶液と反応させて、式３−２（式中、ＥはＯである（国際公開特許第２００５０１２２２０号））の化合物を得ることが挙げられる。同様に、Ｈ2Ｓを求核試薬として使用する場合、式３−２の化合物（式中、ＥはＳである）は、ＫＯＨなどの無機塩基の存在下にて、ＥｔＯＨなどのプロトン性溶媒中で還流条件下で連続的にＨ2Ｓでゆっくりとバブリングさせながら、ピペリジンなどの有機アミンを触媒量で用いてあるいは用いずに得ることができる（工業技術化学雑誌（Journal of Industrial and Engineering Chemistry）（ワシントン、１９５２年、第４４巻、１６５９〜６２ページ））。式中、ＥがＳである式３−２のイオウ含有ケトンを１又は２当量の適切な酸化剤（ｍ−クロロ過安息香酸など）と酸化させることで、式中、ＥがそれぞれＳＯ又はＳＯ2である式３−２の化合物が得られるということは、当業者には明白である。
Figure 0005475672
式３−２の化合物を調製するための２つのその他の合成ルートはスキーム４に示され、ここでＥはＳでありかつＲyはＨ、Ｍｅ及びＣＨ2Ｒvであり、ここでＲvはＨ、ＯＭｅ又はＯＰＧであり、ここでＰＧは、本スキームの形質転換の条件に対して安定な好適な保護基であり、後でＲvがＯＨとなるように除去可能である。式４−１の不飽和アミノケトン及び式４−３のピペリドンの四級アンモニウム塩（好ましくは、適切に置換されたピペリドンを、ヨードメタン（ＬがＩである）などのハロメタンで処理することによって形成された置換Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリドニウムハロゲン化物（ＲsはＭｅである））は、式３−２の化合物（式中、ＥはＳである）へと、Ｈ2Ｓの作用によって、又は金属硫化物（Ｍ2Ｓ）、好ましくはＮａ2Ｓなどのアルカリ金属硫化物それぞれによって（それぞれ、Ｋｈｉｍｉｙａ著、「Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌｉｃｈｅｓｋｉｋｈ Ｓｏｅｄｉｎｅｎｉｉ」、Ｓｂｏｒｎｉｋ、第２巻、１７４〜８０ページ（１９７０年）、及び「Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ Ａｋａｄｅｍｉｉ Ｎａｕｋ Ｋａｚａｋｈｓｋｏｉ ＳＳＲ」、Ｓｅｒｉｙａ Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ、第３巻、９２〜３ページ（１９８６年））変換することができる。
Figure 0005475672
スキーム５は、式３−２（式中、ＥはＯ、Ｓであり、ＲyはＭｅ及びＣＨ2Ｒvであり、ここでＲｖはＨ、ＯＭｅ又はＯＰＧであり、ここでＰＧは本スキームの形質転換の条件に対して安定である好適な保護基であり、ＲvがＯＨとなるように、後で除去可能であり、ＲzはＭｅであるか又は両Ｒzが共にＣＨ2−ＣＨ2若しくはＣＨ−ＣＨ（CH is CH）であって、得られたケトン３−２が二環式であるようなものである）の複素環ケトンを合成するための他のアプローチを示す。
これらは、スキーム５に示すように、酸性又は塩基性条件下にて、式５−１（Ｒtは、Ｍｅ又はＥｔである）の適切な前駆体を分子内ディークマン型環化させ、続いて、α−アルコキシカルボニル置換基ＣＯ2Ｒtを除去することによって、調製することができる。本合成シーケンスの好ましい手法は、−７８℃〜室温の温度で式５−１のジエステルを塩基誘起環化して、式５−２のβ−ケトエステルを得て、引き続いて２０〜２００℃の範囲の温度にて酸触媒加水分解及び脱炭酸することを伴う。エステルの加水分解に続いて、対応するカルボン酸の単離と共にあるいはそれ無しで、中間体５−２の脱炭酸を実施して、式３−２の化合物を得ることができると理解されている。第１段階のための好ましい塩基としては、アルカリ金属アルコキシドなどの強塩基並びにナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド及び水酸化リチウムなどの水酸化物、並びにリチウムジイソプロピルアミド及びリチウムヘキサメチルジシラジドなどの二級有機アミンのアルカリ金属塩が挙げられるが、これらに限定されない。加水分解及び脱炭酸のための好ましい条件としては、ＴＨＦなどの好適な溶媒と共に又はそれ無しで、式５−２の化合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液などの希釈した鉱酸と共に加熱することが挙げられるが、これらに限定されない。式５−２のエステルの加水分解はまた、水及び有機溶媒（ＴＨＦ、メタノール、エタノール又はイソプロパノールなど）などの好適な溶媒混合物中にて、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は炭酸カリウムなどの水性塩基で処理することによって実施してもよい。加水分解のためのこの塩基触媒手順を使用して、次に、得られたカルボン酸塩を、０．０１〜１２Ｍ ＨＣｌ水溶液又はＨ2ＳＯ4などの鉱酸と共に、ＴＨＦ又はジオキサンなどの好適な有機溶媒と共に又はそれ無しで処理して、対応するカルボン酸を製造した。このように、酸触媒加水分解によって、又は塩基触媒加水分解とそれに引き続いた酸性化のいずれかによって製造された式５−２の化合物に対応するカルボン酸が、任意の外部の酸又は塩基試薬の存在の有無にかかわりなく、かつ加熱の有無にかかわりなく、自然に脱炭酸することは当業者には明らかである。加えて、式５−１の化合物は、既知の手法又は既知の手法の単純な修正若しくは拡張を利用して調製可能であると理解されている。（式５−１のジエステル及び対応する二酸類の例については、米国化学会誌（Journal of the American Chemical Society）（１９９６年）、第１１８巻、１０１６８〜１０１７４ページ）、米国特許第２４６６４２０号、米国化学会誌（Journal of the American Chemical Society）（１９５７年）、第７９巻、２３２３〜２３２５ページ）、及び有機化学ジャーナル（Journal of Organic Chemistry）（１９５１年）、第１６巻、２３２〜２３８ページ）を参照のこと。）
Figure 0005475672
スキーム６は、スキーム２のカップリング反応のための中間体として使用される、式６−２のヘテロ二環式ケトンの合成を示す。一般的合成ルートは、その場で形成された、式６−１のオキシアリルカチオンと、好適なジエンを［４＋３］付加環化し、続いて必要に応じて、得られた生成物を脱ハロゲン化することを含んでいる。オキシアリルカチオンを生成するための好ましい前駆体としては、還元性、塩基性又はルイス酸性条件下にて、オキシアリルカチオンへと変換されかつ適切なジエンにてその場でトラップすることができる、ポリα−ハロケトン、２−酸素置換アリルエーテル及びアクロレインが挙げられる。必要とされるオキシアリルカチオンは更に、シクロプロパノンの逆旋的開環又はアレンオキシドの同旋的異性化によって生成することもできる（米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）（１９９８年）、第１２０巻、１２３１０ページ）。ポリα−ハロケトンの脱ハロゲン化は、オキシアリルカチオンを生成するための、Ｃｕ／ＮａＩ（ＭはＮａである）、Ｚｎ／Ｃｕ又はＺｎ／Ａｇ（ＭはＺｎである）、Ｚｎ／Ｃｕ／ＴＭＳＣＩ（ＭはＴＭＳである）又はＺｎ／（ＥｔＯ）3Ｂ（ＭはＢ（ＯＥｔ）2である）、Ｅｔ2Ｚｎ（ＭはＺｎである）、及びＦｅ2（ＣＯ）9（ＭはＦｅである）（確認のためには、「有機反応（Org. React.）」（１９８３年、第２９巻、１６３ページ）、「有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）」（１９９９年、第６４巻、３３９８ページ）を参照のこと）などの試薬によって達成することができる。式６−１のオキシアリルカチオンを生成するための、α−ハロケトンの脱ハロゲン化のための塩基性試薬としては、Ｅｔ3Ｎ／ＣＦ3ＣＨ2ＯＨ、２，２，３，３−テトラフルオロプロパノール及び２，２，２−トリフルオロエタノールのナトリウムアルコキシド（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ（１９８６年）、４２４ページ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ（１９８１年）、２４６ページ；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，Ｓｙｎｏｐ（１９８３年）、１６６ページ）及びＬｉＣＩＯ4／Ｅｔ3Ｎ（有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）、１９９９年、第６４巻、３３９８ページ）などの試薬が挙げられる。ＡｇＯ2ＣＣＦ3などのルイス酸を脱ハロゲン化のために使用して、２−メトキシアリルハロゲン化物からオキシアリルカチオンを得ることができる（米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）、１９７３年、第９５巻、１３３８ページ）が、一方で、ＡｇＢＦ4は、２−アミノ置換アリルハロゲン化物のために使用することができる（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ．、１９７４年、第５７巻、１８８３ページ）。ＳｎＣｌ4、Ｓｃ（ＯＴｆ）2及びＴｉＣｌ4などのその他のルイス酸は、２−Ｏ−シリルオキシ−アクロレインからオキシアリルカチオンを生成するために使用することができる（Ｔｅｔｔ．Ｌｅｔｔ．（１９８２年）、第２３巻、１６９３号；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０００年）、第２巻、２７０３ページ）。オキシアリルカチオンを生成するための一手法は、α−ハロケトン、例えばテトラブロモアセトンを、Ｚｎ／Ｃｕ対と共に、ＴＨＦなどの好適な有機溶媒中で処理することである。オキシアリルカチオンを生成するための第二の手法は、α−ハロケトン、例えばトリクロロアセトン又はペンタクロロアセトンを、溶媒としての２，２，２−トリフルオロエタノール中にて、ナトリウム２，２，２−トリフルオロエトキシド又はトリエチルアンモニウム２，２，２−トリフルオロエトキシドで処理することである（リー、Ｋ．（Lee, K.）及びチャ、Ｊ．Ｋ．（Cha, J. K.）共著、米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）（２００１年）、第１２３巻、５５９０〜９１ページ；及びセンデルバッハ（Sendelbach）ら著、有機化学ジャーナル（Journal of Organic Chemistry）（１９９９年）、第６４巻（１０号）、３３９８〜３４０８ページ）。加えて、光化学条件を使用して、ジビニルケトンからオキシアリルカチオンを生成することができる（有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）（１９９３年）、第５８巻、６７９５ページ及び米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）（１９６８年）、第９０巻、６２５１ページ）。
ジエン捕獲剤は、適切に置換されたピロール及びフランなどの芳香族複素環類であって、市販されているか又は確立された文献の手順によって調製することができるかのいずれかである。こうして得られた最初の［４＋３］付加環化生成物は、従来周知の方法によって、好ましくはＺｎ又はＺｎ／Ｃｕ対を使用した還元性脱ハロゲン化によって脱ハロゲン化することができる。
Figure 0005475672
式６−２のオキサビシクロ付加物中の二重結合は、適切な反応条件を使用して、更に官能化できると考えられている。スキーム７に示すように、例えば、式６−２の化合物は、既知の文献にある手順（試薬及び参考文献の一覧については、ラロック、Ｒ．Ｃ．（Larock, R.C.）著、「総合有機変換（Comprehensive Organic Transformations）」、第２版、ワイリー（Wiley-VCH）、ニューヨーク（１９９９年）、９９６〜１００３ページ）を使用してビスヒドロキシル化して、式７−１のシス−ジオールを得ることができ、次にこれを保護して式７−２及び７−３の化合物を得ることができる。ビス−ヒドロキシル化のための好ましい条件としては、式６−２の化合物を、触媒量のＯｓＯ4及びｔｅｒｔ−ＢｕＯＯＨを再酸化剤として、Ｅｔ4ＮＯＨの存在下で処理することが挙げられるが、これに限定されない（日本化学会欧文誌（Bulletin of the Chemical Society of Japan）（１９８４年）、第５７巻（９号）、２５１５〜２５ページ）。式７−１のジオールを保護して、式７−２及び７−３の化合物を得ることができる。好適なジオール保護基の例は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（テオドラＷ．グリーン（Theodora W. Greene）及びピーターＧ．Ｍ．ウッツ（Peter G. M. Wuts）共著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons, Inc.）、ニューヨーク、１９９９年）に見出すことができる。好ましい保護基は、イソプロピリジン（isopropylidine）ケタール（日本化学会欧文誌（Bulletin of the Chemical Society of Japan）（１９８４年）、第５７巻（９号）、２５１５〜２５頁）並びに（ｔ−Ｂｕ）2ＳｉＣｌ2をシリル化剤としてＤＣＭ又はＤＣＥなどの塩素化溶媒及びイミダゾール中にて、−７８℃〜室温の温度、好ましくは０℃にて使用するジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレンである。式６−２の化合物のオレフィン系官能基を飽和させて、式７−４の化合物を得ることもできる。この形質転換のための好ましい条件は、触媒水素化である（例えば、「有機化学ジャーナル（Journal of Organic Chemistry）」（１９９９年）、第６４巻（１０号）、３３９８〜３４０８ページ）を参照のこと。）
Figure 0005475672
スキーム８は、式３−２、６−２、７−２、７−３及び７−４の複素環ケトン（スキーム８のために、全てが式８−１で表される）の使用を示す。式８−１のこれらのケトンは、対応するエノールポリフッ化アルキルスルホネートエステル、好ましくはエノールトリフルオロメタンスルホネート及びエノールノナフルオロブタンスルホネートへと、既知の文献記載の方法によって変換することができる。（例えば、「生物有機化学及び医薬品化学（Bioorganic & Medicinal Chemistry）」（２００２年）、第１０巻（１１号）、３５８３〜３５９１ページ）及び「欧州化学雑誌（Chem. Eur. J.）」（２００７年）、第１３巻、２４１０ページ）をそれぞれ参照のこと。）この形質転換のための好ましい条件としては、式８−１の複素環ケトンを、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムヘキサメチルジシラジドなどの強塩基にて−７８℃〜室温の温度、好ましくは−７８℃にて処理し、続いて、ノナフルオロブタンスルホニルフルオライド、２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジン又はＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタン−スルホンイミド）などのフルオロスルホニル化剤を添加することが挙げられるが、これらに限定されない。式８−２の化合物は、スキーム１にて既に記載された金属触媒カップリングにて直接用いることができる。加えて、式８−２の化合物は、スキーム１に記載されている鈴木−宮浦（Suzuki-Miyaura）カップリング手順での使用前に、式８−３の対応するボロン酸エステルへと変換することができる。（代表的な手順としては、イーストウッド、Ｐ．（Eastwood, P.）著、「テトラヒドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）」（２０００年）、第４１号、３７０５〜８ページ）及び高橋、Ｋ．（Takahashi, K.）ら著、「ケミカル・レターズ（Chem. Lett.）」（２０００年、１２６〜７ページ）を参照のこと。）最後に、式８−２又は８−３の化合物が、保護基を含有する場合、それは、中間又は最終工程にて適切な条件を使用して除去することができる。例えば、シス−ジオールが、イソプロピリジン（isopropylidine）ケタールとして保護されて存在する場合、保護基は、酸性水性条件にて、高温、好ましくは１００℃にて除去することができ、かつ、それがジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリレンジエーテルとして保護される場合、保護基は、酸性条件下で、あるいは好ましくはＴＢＡＦなどのフッ化物供給源と共に除去することができる（「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（テオドラＷ．グリーン（Theodora W. Greene）及びピーターＧ．Ｍ．ウッツ（Peter G. M. Wuts）共著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons, Inc.）、ニューヨーク、１９９９年）を参照のこと）。
Figure 0005475672
スキーム９は、式９−５の２−イミダゾールカルボキシレート（式Ｉ（式中、Ｗはイミダゾールである）の化合物の合成における中間体として使用される）を調製するためのルートを示すが、式中、ＲaはＨ又はＣ(1〜4)アルキルであり、かつＲqはＨ、アルキル、−ＣＮ又は−ＣＯＮＨ2である。
式９−１（式中、ＲaはＨ又はＣ(1〜4)アルキルであるとともに、ＲcはＨ、Ｃ(1〜4)アルキル又は−ＣＮである）のイミダゾールは、市販されているか又は、Ｒcが−ＣＮの場合、市販のアルデヒド（式９−１において、ＲcがＣＨＯである）から、ヒドロキシルアミンと反応させ、続いてオキシ塩化リン又は無水酢酸などの好適な試薬にて脱水することによるかのいずれかにより容易に入手できる（「合成（Synthesis）」（２００３年）、６７７ページ）。式９−１のイミダゾールは、メトキシメチルアミン（ＭＯＭ）、あるいは好ましくはＳＥＭ基などの好適な基（Ｐ1）で保護して、式９−２の化合物を得ることができる（テオドラＷ．グリーン（Theodora W. Greene）及びピーターＧ．Ｍ．ウッツ（Peter G. M. Wuts）共著、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（ジョン・ワイリー・アンド・サンズ（John Wiley & Sons, Inc.）、ニューヨーク（１９９１年））を参照のこと）。
式９−２（式中、Ｒcは−ＣＮである）のイミダゾールは、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドなどの好適な試薬を用い、ＤＣＭ又はＣＨ3ＣＮなどの溶媒中で求電子性条件下にて、あるいはアゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）などの反応開始剤の存在下でＣＣｌ4などの溶媒中でラジカル条件下にてのいずれかで、ハロゲン化して、式９−３（式中、Ｌは脱離基であり、好ましくはブロモ又はヨードである）の化合物を得ることができる。式９−３の化合物上のハロゲン−マグネシウム交換は、有機マグネシウム種を提供することができるが、これは次に、好適な求電子体と反応して、式９−４の化合物を提供することができる。ハロゲン−マグネシウム交換のための好ましい条件は、アルキル−マグネシウム試薬、好ましくは塩化イソプロピルマグネシウムを、ＴＨＦなどの好適な溶媒中で−７８℃〜０℃の温度で使用することである。好ましい求電子試薬は、エチルクロロホルメート又はエチルシアノホルメートである。（シアノイミダゾール上でのハロゲン−マグネシウム交換の例については、「有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）」（２０００年）、第６５巻、４６１８ページ）を参照のこと。）
式９−２（式中、Ｒcは−ＣＮではない）のイミダゾールについては、これらは、アルキルリチウムなどの好適な塩基で脱プロトン化し、続いて、有機マグネシウム種について前述したように、求電子体と反応させることによって、式９−４のイミダゾールへと直接変換してよい。好ましい条件は、ＴＨＦ中−７８℃でｎ−ブチルリチウムにてイミダゾールを処理すること、及び得られた有機リチウム種をエチルクロロホルメートでクエンチすることである。（例えば、「テトラヒドロン・レターズ（Tetrahedron Lett.）」（１９８８年）、２９号、３４１１〜３４１４ページ）を参照のこと。）
次に、式９−４のエステルを、１当量の金属水酸化物（ＭＯＨ）水溶液、好ましくはエタノール又はメタノールなどの好適な溶媒中で水酸化カリウムを使用して、式９−５のカルボン酸（ＭはＨである）又はカルボキシレート塩（carboxylate salts）（ＭはＬｉ、Ｎａ、又はＫ）へと加水分解してよい。式９−５（式中、Ｒqは−ＣＯＮＨ2である）の化合物の合成は、最初に式９−４（式中、Ｒcは−ＣＮである）の化合物を、カリウムエトキシドなどの適切なアルコキシドによって処理して、シアノ基をイミデート基へと変換し（ピナー（Pinner）反応）、続いてエステル及びイミデート基の両方を、２当量の金属水酸化物水溶液で加水分解することにより行なう。
Figure 0005475672
スキーム１０は、式Ｉ（式中、Ｗはイミダゾールである）の化合物の合成における中間体として使用される、式１０−３又は１０−５（式中、Ｒrはクロロ又はブロモであるとともに、ＭはＨ、Ｌｉ、Ｋ又はＮａである）の２−イミダゾールカルボキシレートへのルートを示す。
式１０−１の化合物は、まず、スキーム９にて概説された方法に従い、市販のエチルイミダゾールカルボキシレートを、好ましくはＳＥＭ基で保護することによって調製することができる。
式１０−２の化合物は、式１０−１の化合物を１当量の適切なハロゲン化試薬（ＮＢＳ又はＮＣＳなど）と、好適な溶媒中（ＣＨ3ＣＮ、ＤＣＭ又はＤＭＦなど）で、２５℃で反応させることにより、調製することができる。式１０−４の化合物は、式１０−１の化合物を２当量の適切なハロゲン化試薬（ＮＢＳ又はＮＣＳなど）と、好適な溶媒中（ＣＨ3ＣＮ又はＤＭＦなど）で、３０℃〜８０℃の温度で反応させることにより、調製することができる。次に、式１０−３及び１０−５のイミダゾールは、対応するエステルをスキーム９に記載されている加水分解することによって得ることができる。
Figure 0005475672
スキーム１１は、式Ｉ（式中、Ｗはイミダゾールである）の化合物の合成において中間体として使用される、式１１−３（式中、Ｒfは−ＳＣＨ3、−ＳＯＣＨ3、又は−ＳＯ2ＣＨ3であり、ＭはＨ、Ｌｉ、Ｋ、又はＮａである）のイミダゾールの調製方法を示す。
イミダゾール１１−１（国際公開特許第１９９６０１１９３２号）は、スキーム９に記載した方法に従って、好ましくはＳＥＭ保護基で保護され、式１１−２の化合物を得る。スキーム９の手順に従ったエステル加水分解により、式１１−３（式中、Ｒfは−ＳＣＨ3である）の化合物を得る。式１１−２の２−メチルチオイミダゾールを、１当量の適切な酸化剤で酸化し、続いて、スキーム９の手順に従ってエステル加水分解して、式１１−３（式中、Ｒfは−ＳＯＣＨ3）の化合物を得る。２当量の適切な酸化剤で酸化し、続いてスキーム９の手順に従ってエステル加水分解して、式１１−３（式中、Ｒfは−ＳＯ2ＣＨ3である）の化合物を得る。酸化のための好ましい試薬は、ＤＣＭ中のＭＣＰＢＡである。硫化物のスルホキシド及びスルホンへの転化についての参考文献は、スキーム１に示す。
（実施例１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
４−ブロモ−２−ヨード−フェニルアミン（８７３ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（４９６ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１６９ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）及び２．０Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（１１．７ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン２０ｍＬ中混合物を８０℃にて１２時間アルゴン下で攪拌した。室温まで冷却した後、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）にて処理し、Ｈ2Ｏ（２５ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。残留物は、フラッシュ・クロマトグラフィーにより、シリカゲル上で精製して（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、７７０ｍｇ（９１％）の表題化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ18ＢｒＮ、２８０．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２８０．１であった。
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製、７７０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、カリウム−４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（米国特許出願第２００６１８９６２３（Ａ１）号、８４０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及びＰｙＢｒｏＰ（１．２８ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の、２０ｍＬのＤＭＦ中混合物へ、ＤＩＥＡ（１．４４ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、室温にて１６時間アルゴン下で攪拌した。８０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物は、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬにて２回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去し、続いて残留物をシリカゲル（５−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でフラッシュ・クロマトグラフィーして、１．２８ｇ（８８％）の表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ33ＢｒＮ4Ｏ2Ｓｉ、５２９．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５２８．９であった。
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程と同様に調製、３５０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）の５ｍＬＤＣＭ（ＣＨ2Ｃｌ2）溶液へ、０．１５ｍＬのＥｔＯＨを添加し、続いて２．５ｍＬのＴＦＡを添加した。室温にて３時間撹拌後、混合物を１０ｍＬのｎ−プロパノールで処理し、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭで粉砕して、２５３ｍｇ（９６％）の表題化合物を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6；４００ＭＨｚ）：δ１４．３（ｓ，１Ｈ）、９．７８（ｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．５０（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ19Ｈ19ＢｒＮ4Ｏ、３９９．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３９９．１であった。
ｄ）２，５−ビス−メトキシメチル−フラン
Figure 0005475672
水素化ナトリウム（乾燥、３１４ｍｇ、１３．１ｍｍｏｌ）の２ｍＬ無水ＴＨＦ懸濁液へ、アルゴン下にて、２，５−ビス−ヒドロキシメチルフラン（国際公開特許第２００６１２２７７２（Ａ１）号）の１０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液を注意して添加した。室温にて２０分間撹拌後、ヨウ化メチル（６７２μＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を更に１４時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を十分注意して添加し、混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去した。残存する水性混合物を固体ＮａＣｌで飽和させ、Ｅｔ2Ｏによって抽出した（１５ｍＬで５回）。合一させた有機層は、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で濃縮して黄色の油とし、これをシリカゲルクロマトグラフィー（５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（６８８ｍｇ、９４％）を無色の油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．２８（ｓ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，４Ｈ）、３．３７（ｓ，６Ｈ）。
ｅ）１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン
Figure 0005475672
亜鉛（ナノ粉末、アルドリッチ・ケミカル社（Aldrich Chemical Co.）、６０２ｍｇ、９．２０ｍｍｏｌ）の２，５−ビス−メトキシメチルフラン（前工程と同様に調製、９５８ｍｇ、６．１３ｍｍｏｌ）の１．０ｍＬ無水ＴＨＦ溶液中の懸濁液へ、アルゴン下で、１，１，３，３−テトラブロモ−アセトン（３．４４ｇ、９．２０ｍｍｏｌ）及びトリエチルボレート（２．２０ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の２．８ｍＬ ＴＨＦ中溶液を、１５分かけて滴下した。フラスコはアルミホイルで被って光を遮断し、混合物を室温にて１８時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を添加し、１５分間撹拌後、混合物を濾過し（セライト）、ＥｔＯＡｃで洗浄した（１０ｍＬで２回）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで３回）、合一させた有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、黒ずんだ油へと濃縮した。５ｍＬのＭｅＯＨ中の本残留物は、亜鉛末（＜１０μｍ、２．０９ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、銅（Ｉ）塩化物（３１６ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２．２９ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）の５ｍＬＭｅＯＨ懸濁液へと滴加し、室温にて１６時間攪拌した。混合物を濾過し（セライト）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ液を黒ずんだ油へと濃縮した。残留物は、Ｅｔ2Ｏ−ヘキサン（３：１、５０ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で分画した。１Ｍ ＨＣｌ（約１０ｍＬ）を添加することにより、沈殿した固体を溶解させ、水層をＥｔ2Ｏ−ヘキサン（３：１、５０ｍＬにて３回）で抽出した。合一させた有機層は、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、１．２１ｇの黄色の油へ濃縮した。２０ｇのシリカゲルＳＰＥカラム（２％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）上のクロマトグラフィーによって、２７８ｍｇ（２９％）の未反応の２，５−ビス−メトキシメチルフランを得た。引き続き、２〜１５％のＥｔＯＡｃ−ＤＣＭで溶出させることにより、表題化合物（６６７ｍｇ、回収した出発物質を基準にして５１％、７２％）を、無色の油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．１０（ｓ，２Ｈ）、３．６３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ）、３．４４（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）、２．３４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ16Ｏ4、２１３．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２１２．８であった。
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（本実施例の工程（ｃ）のようにして調製、２０４ｍｇ、０．５１１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ７ｍＬ溶液へ、アルゴン下−７８℃にて、塩化イソプロピルマグネシウムの溶液（ＴＨＦ中２．０Ｍ、３２１μＬ、０．６４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで暖め、７５分間攪拌し、次に、再度−７８℃まで冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（ペンタン中１．７Ｍ、９００μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、２０分間撹拌後、１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オンの３．５ｍＬ ＴＨＦ溶液（前工程と同様に調製、１４１ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を１．５分以上かけて添加した。次は、混合物を、−７８℃にて３０分間攪拌し、次に室温にて１６時間攪拌した。反応物を４ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に注ぎ込み、水（１０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮して、２９２ｍｇの固体を得た。この残留物を４ｍＬのＭｅＣＮ中にて懸濁させ、ろ過し、ＭｅＣＮで洗浄し（１ｍＬにて２回）、ろ液を濃縮して２３０ｍｇの固体を得た。２０−ｇのシリカゲルＳＰＥカラム（１０〜６０％ ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ）上クロマトグラフィーにて、ガラスを得て、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１）から濃縮後、表題化合物（３２．４ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２．３Ｈｚ）、７．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．４３（ｓ，２Ｈ）、５．７４〜５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｓ，４Ｈ）、３．４０（ｓ，６Ｈ）、２．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．２５〜２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０８〜２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、１．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ5、５１５．３（Ｍ−Ｈ2０＋Ｈ）について計算し、結果は５１５．０であった。
相対立体化学の配置は、１Ｄ1 Ｈ−ＮＭＲ及び２Ｄ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＮＯＥＳＹ）にて決定した。
（実施例２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｃ）のようにして調製、２９９ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）及び１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オンを使用し、実施例１、工程（ｆ）の手順によって調製した（リー、Ｋ．（Lee, K.）及びチャ、Ｊ．Ｋ．（Cha, J. K.）共著、「米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）」（第１２３巻、５５９０〜５５９１ページ（２００１年）、３０９ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜３％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、表題化合物（１５４ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ40Ｈ60Ｎ4Ｏ5 Ｓｉ2、７１５．４（Ｍ−Ｈ2Ｏ＋Ｈ）について計算し、結果は７１５．０であった。
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程と同様に調製、１２５ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（ＴＢＡＦ・Ｈ2Ｏ）（３５７ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の３ｍＬ ＴＨＦ中混合物を６０℃にて１時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬにて２回）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭと共に粉砕し、表題化合物（７２ｍｇ、８４％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．１８（ｓ，２Ｈ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，４Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．７９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、１．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）。
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と基本的には同様に相対立体化学を決定した。
（実施例３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エンド）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例２、工程（ｂ）と同様に調製、４０．０ｍｇ、０．０７９３ｍｍｏｌ）の１ｍＬＤＣＭ中混合物へ、０℃にて、トリフルオロ酢酸（５０μＬ）を滴下して加えた。得られた混合物は、室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（３７ｍｇ、９５％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．２１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．５１（ｂｒｓ、１Ｈ）、６．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．７７〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，２．０Ｈｚ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．７，１．７Ｈｚ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ30Ｎ4Ｏ4、４８７．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４８７．１であった。
（実施例４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）トリフルオロ−メタンスルホン酸１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イルエステル
Figure 0005475672
１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（リー、Ｋ．（Lee, K.）及びチャ、Ｊ．Ｋ．（Cha, J. K.）共著、「米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）」（第１２３巻、５５９０〜５５９１ページ（２００１年）、９２９ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＴＨＦ溶液を、ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．４８ｍＬ、２．４８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ ＴＨＦ溶液へと−７８℃にてアルゴン下で添加した。混合物を室温まで暖め、０．５時間攪拌し、次に−７８℃まで再度冷却した。２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジン（８８８ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ＴＨＦ溶液を添加した。得られた混合物を室温まで暖め、２時間アルゴン下で攪拌した。１０ｍＬのＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液で処理した後、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物をクエン酸飽和水溶液（２０ｍＬで３回）、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去して、１．２２ｇの表題化合物を淡黄色の油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．４２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、６．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、２．８１（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１７．７，１．９Ｈｚ）、２．１３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．７，１．３Ｈｚ）、０．９１（ｓ，１８Ｈ）、０．０８（ｓ，１２Ｈ）。
生成物は、更に精製することなく次の工程で使用した。
ｂ．４−［１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イル］−フェニルアミン
Figure 0005475672
トリフルオロメタンスルホン酸１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イルエステル（前工程と同様に調製、１．２２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（２５９ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニ−２−イル）−フェニルアミン（５４０ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ １，４−ジオキサン中混合物へと、２．０Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（９．０ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、８０℃にて２時間攪拌し、次に、室温まで冷却した。１００ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物は、Ｈ2Ｏ（２０ｍＬにて３回）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去し、続いて残留物をシリカゲル（１：１ヘキサン／ＤＣＭ−ＤＣＭ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーして、８０２ｍｇ（２段階について７３％）の表題化合物を薄い茶色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ45ＮＯ3Ｓｉ2、４８８．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４８８．４であった。
ｃ）４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニルアミン（Ａ）及び４−［（３−エンド）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニルアミン（Ｂ）
Figure 0005475672
４−［１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イル］−フェニルアミン（前工程と同様に調製、５００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び５％ Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3（２５０ｍｇ、５０重量％）の２０ｍＬ ＭｅＯＨ溶液を室温にてＨ2下（バルーン圧力）で２時間攪拌した。Ｒｈ触媒は、セライト上で濾過することにより除去し、ろ液を減圧下で濃縮して５００ｍｇの４−［１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］−フェニルアミンを薄い茶色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ47ＮＯ3Ｓｉ2、４９０．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４９０．１であった。
４−［１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン−３−イル］−フェニルアミン（上記工程と同様に調製、５００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ、５０重量％）の２５ｍＬ ＭｅＯＨ中混合物を室温にてＨ2下（３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ））で１時間攪拌した。Ｐｄ触媒は、セライト上で濾過することにより除去し、ろ液を濃縮して、４９２ｍｇ（９８％）の表題化合物を２：１（Ａ：Ｂ）混合物の薄い茶色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ49ＮＯ3Ｓｉ2、４９２．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４９２．４であった。
最終工程（ｇ）にて、相対立体化学を決定した。
ｄ）４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ブロモ−フェニルアミン（Ａ）及び４−［（３−エンド）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ブロモ−フェニルアミン（Ｂ）
Figure 0005475672
４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニルアミン及び４−［（３−エンド）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニルアミン（前工程と同様に調製、４９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の１０ｍＬ ３：１ＤＣＭ／ＭｅＣＮ溶液へと、０℃にて、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を３部に分け５分かけて添加した。混合物を室温まで暖め、１時間アルゴン下で攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をシリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＤＣＭ）によって精製し、３４５ｍｇ（６０％）の表題化合物Ａを薄い茶色の油として、及び１７２ｍｇ（３０％）の表題化合物Ｂを薄い茶色の油として、得た。
Ａ：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ48ＢｒＮＯ3Ｓｉ2、５７０．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５７０．１であった。
Ｂ：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ48ＢｒＮＯ3Ｓｉ2、５７０．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５７０．０であった。
最終工程（ｇ）にて、相対立体化学を決定した。
ｅ）４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ブロモ−フェニルアミン（前工程と同様に調製、３４３ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１５６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（６９ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の５ｍＬ １，４−ジオキサン中混合物へと、２．０ＭのＮａ2ＣＯ3水溶液（２．４ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、８０℃にて１６時間アルゴン下で攪拌し、次に、室温まで冷却した。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物は、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬにて２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ2ＳＯ4）。減圧下で溶媒を除去し、続いて残留物をシリカゲル（ＤＣＭ）上でフラッシュ・クロマトグラフィーして、３１７ｍｇ（８８％）の表題化合物を薄い茶色の固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ35Ｈ61ＮＯ3Ｓｉ2、６００．４（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は６００．５であった。
最終工程（ｇ）にて、相対立体化学を決定した。
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
カリウム−４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（米国特許出願第２００６１８９６２３（Ａ１）号と同様に調製、１９２ｍｇ、０．６３０ｍｍｏｌ）及びピリジン（５１．０μＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）の３ｍＬ ＤＣＭ中混合物へと、０℃にて、ＳＯＣｌ2（４６．０μＬ、０．６３０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃にて０．５時間アルゴン下で撹拌後、得られた混合物を室温まで暖め、４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製、３１５ｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）の２ｍＬ ＤＣＭ溶液中へと０℃にて添加した。０℃にて２時間アルゴン下で撹拌後、反応物を室温まで暖めた。５０ｍＬのＥｔＯＡｃで処理し、混合物を、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（４０１ｍｇ、９０％）を薄い茶色の油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、５．７６（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．６８（ｍ，６Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．８８（ｍ，６Ｈ）、１．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）、１．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．８９（ｓ，１８Ｈ）、０．０５（ｓ，１２Ｈ）、０．０１（ｓ，９Ｈ）。
最終工程（ｇ）にて、相対立体化学を決定した。
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（（３−エキソ）−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程と同様に調製、４００ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（７３９ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）の５ｍＬ ＴＨＦ中混合物を５０℃にて１６時間攪拌した。室温まで冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で処理し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬにて２回）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭと共に粉砕し、表題化合物（２０３ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．５２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ）、３．２１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．９７（ｍ，４Ｈ）、１．６３〜１．７１（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ4、４９１．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４９１．１であった。
相対立体化学の配置は、１Ｄ 1Ｈ ＮＭＲ、２Ｄ ＣＯＳＹ及び２Ｄ ＮＯＥＳＹ ＮＭＲにて決定した。
（実施例５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エンド）−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）４−［（３−エンド）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、４−［（３−エンド）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ブロモ−フェニルアミン（Ｂ）（実施例４、工程（ｄ）と同様に調製、１７１ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）及び４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（７７．９ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｅ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ）によって、表題化合物（１６５ｍｇ、９２％）を薄い茶色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ35Ｈ61ＮＯ3Ｓｉ2、６００．４（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は６００．５であった。
最終工程（ｃ）にて、相対立体化学を決定した。
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エンド）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−［（３−エンド）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製、１５０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）及びカリウム−４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（米国特許出願第２００６１８９６２３（Ａ１）号と同様に調製、９２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｆ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２〜５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、表題化合物（１８７ｍｇ、８８％）を薄い茶色の油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．７６（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．９６（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、３．６１（ｓ，４Ｈ）、２．９４（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．８，６．７Ｈｚ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ，６Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、０．９７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、０．９０（ｓ，１８Ｈ）、０．０７（ｓ，６Ｈ）、０．０６（ｓ，６Ｈ）、０．００５（ｓ，９Ｈ）。
最終工程（ｃ）にて、相対立体化学を決定した。
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（（３−エンド）−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
表題化合物は、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エンド）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程と同様に調製、１８５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びテトラブチル−フッ化アンモニウム一水和物（３４２ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｇ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（１〜５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって、表題化合物（１００ｍｇ、９３％）を薄い茶色の油として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７２（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、３．５０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）、２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９３〜２．０９（ｍ，６Ｈ）、１．５５〜１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ4、４９１．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４９１．１であった。
相対立体化学の配置は、１Ｄ 1Ｈ ＮＭＲ、２Ｄ ＣＯＳＹ及び２Ｄ ＮＯＥＳＹ ＮＭＲにて決定した。
（実施例６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）トリフルオロメタンスルホン酸１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イルエステル
Figure 0005475672
表題化合物は、１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（実施例１、工程（ｅ）と同様に調製、６００ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）及び２−［Ｎ，Ｎ−ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アミノ］ピリジン（１．１０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ａ）の手順によって調製した。表題化合物（９２１ｍｇ、９５％）は、薄い茶色の油である。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ15Ｆ3Ｏ6Ｓ、３４５．０（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３４４．９であった。
ｂ．４−（１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、トリフルオロメタンスルホン酸１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イルエステル（前工程と同様に調製、３．２５ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラニ−２−イル）−フェニルアミン（２．２８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｂ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、表題化合物（２．１９ｇ、８１％）を薄い茶色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ21ＮＯ3、２８８．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２８８．２であった。
ｃ）４−［（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニルアミン（Ａ）及び４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニルアミン（Ｂ）
Figure 0005475672
表題化合物は、４−（１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製、２．００ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、５％Ｒｈ／Ａｌ2Ｏ3（８００ｍｇ、４０重量％）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、４０重量％）を使用し、実施例４、工程（ｃ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、６０１ｍｇ（４４％）の表題化合物Ａを薄い茶色の油として、及び６７２ｍｇ（３３％）の表題化合物Ｂを薄い茶色の油として得た。
Ａ：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ25ＮＯ3、２９２．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２９２．２であった。
Ｂ：質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ25ＮＯ3、２９２．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２９２．２であった。
最終工程（ｇ）にて、相対立体化学を決定した。
ｄ）４−［（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ブロモ−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、４−［（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニルアミン（前工程と同様に調製、２９２ｍｇ、１．００ｍｇ）、ＮＢＳ（１７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｄ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、１８５ｍｇ（５０％）の表題化合物を薄い茶色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ24ＢｒＮＯ3、３７０．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３７０．１であった。
最終工程（ｇ）にて、相対立体化学を決定した。
ｅ）４−［（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、４−［（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ブロモ−フェニルアミン（前工程と同様に調製、１８５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１３０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｅ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、１５０ｍｇ（７５％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ37ＮＯ3、４００．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４００．４であった。
最終工程（ｇ）にて、相対立体化学を決定した。
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−［（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製、１４０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びカリウム−４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（米国特許出願第２００６１８９６２３（Ａ１）号と同様に調製、１２８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｆ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、１６４ｍｇ（７２％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ36Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓｉ、６４９．４（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は６４９．１であった。
最終工程（ｇ）にて、相対立体化学を決定した。
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
表題化合物は、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エンド）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程と同様に調製、１５０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びテトラブチル−フッ化アンモニウム一水和物（１８１ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｇ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、表題化合物（１０２ｍｇ、８５％）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ12Ｈ13ＢｒＮ2Ｏ、２８１．０（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２８１．２であった。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７１（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．４０（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．４０（ｍ，６Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．５，６．７Ｈｚ）、２．０６（ｍ，２Ｈ）、１．８０〜１．８９（ｍ，２Ｈ）、１．６７〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4、５１９．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５１９．０であった。
構造決定は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エンド）−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例５、工程（ｃ）と同様に調製）と基本的には同様に行なった。
（実施例７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（（３−エキソ）−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ブロモ−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、４−（（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニルアミン（実施例６、工程（ｃ）と同様に調製、２９２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（１７８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｄ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、１８５ｍｇ（５０％）の表題化合物を薄い茶色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ24ＢｒＮＯ3、３７０．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３７０．２であった。
最終工程（ｄ）にて、相対立体化学を決定した。
ｂ）４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−ブロモ−フェニルアミン（前工程と同様に調製、１８５ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４，４−ジメチルシクロヘキセン−１−イルボロン酸（１３０ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｅ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、１５６ｍｇ（７８％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ37ＮＯ3、４００．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４００．３であった。
最終工程（ｄ）にて、相対立体化学を決定した。
ｃ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製、１４０ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ）及びカリウム−４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート（米国特許出願第２００６１８９６２３（Ａ１）号と同様に調製、１２８ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｆ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）により、１６６ｍｇ（７３％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ36Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓｉ、６４９．４（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は６４９．１であった。
最終工程（ｄ）にて、相対立体化学を決定した。
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
表題化合物は、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（（３−エキソ）−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程と同様に調製、１５０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）及びフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（１８１ｍｇ、０．６９３ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｇ）の手順によって調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって、表題化合物（８６．４ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、７．０９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．４１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ）、３．３９（ｓ，６Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，２Ｈ）、１．８８〜１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．７６〜１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６５−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．５９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ30Ｈ38Ｎ4Ｏ4、５１９．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５１９．１であった。
構造決定は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例４、工程（ｇ）と同様に調製）と基本的には同様に行なった。
（実施例８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン
Figure 0005475672
１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］−オクト−６−エン−３−オン（２００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）（リー、Ｋ．（Lee, K.）及びチャ、Ｊ．Ｋ．（Cha, J. K.）共著、「米国化学会誌（J. Am. Chem. Soc.）」（第１２３巻、５５９０〜５５９１ページ（２００１年））及び５％ Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の１０ｍＬ ＭｅＯＨ中混合物を、室温にてＨ2下で（バルーン圧力）で８時間攪拌した。Ｐｄ触媒は、セライト上で濾過することにより除去し、ろ液を濃縮して、２００ｍｇ（１００％）の表題化合物を無色の油として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ21Ｈ42Ｏ4Ｓｉ2、４１５．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４１５．１であった。
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［（３−エキソ）−１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（１２５ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）（実施例１、工程（ｃ）にて調製）の２ｍＬ ＴＨＦ中懸濁液へと、−４０℃で、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２Ｍ ＴＨＦ、０．３９２ｍＬ、０．７８５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温にした。１０分後に、透明溶液を−７８℃まで冷却し、ｔ−ＢｕＬｉ溶液（１．７Ｍペンタン中、０．５５４ｍＬ、０．９４２ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、−７８℃にて、１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（２００ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ）（前工程にて調製）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を添加し、混合物を３０分間−７８℃で攪拌し、次に室温にし、更に５分間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ4Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。有機層を乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、表題化合物は、１０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭにて溶出させながらシリカゲル上で精製して、１１６ｍｇ（５１％）の白色固体を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ40Ｈ62Ｎ4Ｏ5Ｓｉ2、７１７．４（Ｍ＋Ｈ−Ｈ2Ｏ）について計算し、結果は７１７．１であった。
最終工程（ｃ）にて、相対立体化学を決定した。
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニル］−アミド
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−［１，５−ビス−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−３−エンド−ヒドロキシ−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程にて調製、１１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をＴＢＡＦ．Ｈ2０（１５０ｍｇ、５．７５ｍｍｏｌ）にて処理し、混合物を６０℃にて８時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬにて２回）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、濃縮した。固形物はＥｔ2Ｏと共に粉砕し及びろ過して、５０ｍｇ（６９％）の白色固体を得た。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）δｐｐｍ １４．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．３１（ｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．６６（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，１Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３〜３．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２２〜２．２９（ｍ，４Ｈ）、１．９１〜１．９８（ｍ，４Ｈ）、１．７０〜１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．４７〜１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ5、５０７．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５０７．１であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例９）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｃ）と同様に調製）及び１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（化学−欧州ジャーナル（Chemistry-A European Journal）（１９９５年）、第１巻（６号）、３６８〜７３ページ）を使用して、実施例１、工程（ｆ）に記載されているようにして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１１．８５（ｂｒｓ、１Ｈ）、９．５９（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ）、７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、６．２８（ｓ，２Ｈ）、５．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２７（ｓ，１Ｈ）、２．２２〜２．３２（ｍ，４Ｈ）、１．９４〜２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ3、４７３．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４７３．１であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例１０）
３−（３−エキソ）−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−８−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005475672
ａ）１，５−ジメチル−３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−８−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005475672
表題化合物は、２，５−ジメチル−ピロール−１−カルボン酸メチルエステル（米国特許第４５５１５４０号）及び１，１，３，３−テトラブロモアセトンから、キム（Kim）及びホフマン（Hoffmann）共著（「欧州有機化学ジャーナル（European Journal of Organic Chemistry）」（２０００年）、第１２巻、２１９５〜２２０１ページ）の［４＋３］付加環化手順を利用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ11Ｈ15ＮＯ3、２１０．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２１０．０であった。
ｂ）３−（３−エキソ）−［４−［（４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボニル）−アミノ］−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−８−カルボン酸メチルエステル
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｃ）と同様に調製）及び１，５−ジメチル−３−オキソ−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−８−カルボン酸メチルエステル（前工程と同様に調製）を使用して、実施例１、工程（ｆ）に記載されているようにして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．６０（ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．６３（ｓ，１Ｈ）、７．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、５．６８（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｂｒｓ、１Ｈ）、２．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、２．２０（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ）、１．５９（ｓ，６Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ30Ｈ35Ｎ5Ｏ4、５３０．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５３０．２であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例１１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（ジメチルメチレンジオキシ）−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｃ）と同様に調製）及び１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカン−９−オン（日本化学会欧文誌（Bulletin of the Chemical Society of Japan）（１９８３年）、第５６巻（９号）、２６８０〜９９ページの手順に従って調製された）を使用して、実施例１、工程（ｆ）に記載されているようにして調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１２．６５（ｓ，１Ｈ）、９．５３（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．３Ｈｚ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ）、１．１８〜１．５３（ｍ，１７Ｈ）、１．０３（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ31Ｈ38Ｎ4Ｏ5、５４７．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５４７．１であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例１２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（３−エキソ）−３，６−エキソ，７−エキソ−トリヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，７−ジメチル−３，５，１１−トリオキサ−４−シラ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカン−９−オン
Figure 0005475672
６，７−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（「日本化学会欧文誌（Bulletin of the Chemical Society of Japan）」（１９８３年）、第５６巻（９号）、２６８０〜９９ページ、５５０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２０ｍＬ）溶液へと、イミダゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びジ−ｔｅｒｔ−ブチルジクロロシラン（１．２ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、アルゴン下で４８時間攪拌した。反応混合物は、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）で処理し、ＤＣＥ層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、表題化合物（８６９ｍｇ、９０％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ４．２３（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、２．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，９Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。
ｂ）Ｎ’−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 0005475672
４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニルアミン（実施例１、工程（ａ）と同様に調製、３．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２０ｍＬ）溶液を還流状態にてアルゴン下で４８時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲル（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、表題化合物（２．６ｇ、７３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ７．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２３〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．６４（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｍ，２Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９９（ｓ，６Ｈ）。
ｃ）Ｎ’−［４−（９−エキソ）−［４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−３，５，１１−トリオキサ−４−シラ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル（y）］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン
Figure 0005475672
Ｎ’−［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（前工程と同様に調製、３３５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液へと、ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン０．６８ｍＬ中、１．１ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加した。得られた混合物は、−７８℃にて４５分間攪拌し、４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，７−ジメチル−３，５，１１−トリオキサ−４−シラ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカン−９−オン（本実施例、工程（ａ）と同様に調製、３５８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下して処理した。得られた混合物を室温まで暖め、１時間攪拌した。次に、反応混合物をＮＨ4Ｃｌ飽和溶液で処理し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。そのＥｔＯＡｃ層を合一させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（２０％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ−１００％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物（１９７ｍｇ、３４％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ34Ｈ54Ｎ2Ｏ4Ｓｉ、５８３．４（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５８３．５であった。
最終工程（ｆ）に基づいて、相対立体化学を決定した。
ｄ）（９−エキソ）−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，７−ジメチル−３，５，１１−トリオキサ−４−シラ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカン−９−オール
Figure 0005475672
Ｎ’−［４−（９−エキソ）−［４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−３，５，１１−トリオキサ−４−シラ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジン（前工程と同様に調製、１８０ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（０．５ｍＬ）溶液へと、無水ヒドラジン（０．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物は、４０℃にてアルゴン下で一晩攪拌した。反応混合物は、減圧下で濃縮し、得られた残留物は、飽和ブライン（１０ｍＬ）で処理し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。ＥｔＯＡｃ層を合一させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、６７％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ31Ｈ49ＮＯ4Ｓｉ、５２８．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５２８．２であった。
最終工程（ｆ）に基づいて、相対立体化学を決定した。
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（９−エキソ）−（４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−９−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−３，５，１１−トリオキサ−４−シラ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
実施例１、工程（ｂ）に記載するように、（９−エキソ）−［４−アミノ−３−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，７−ジメチル−３，５，１１−トリオキサ−４−シラ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカン−９−オール（前工程と同様に調製、１４８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩とカップリングさせ、表題化合物（２０５ｍｇ、９４％収率）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ42Ｈ64Ｎ4Ｏ6Ｓｉ2、７７７．４（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は７７７．８であった。
最終工程（ｆ）に基づいて、相対立体化学を決定した。
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（（３−エキソ）−３，６−エキソ，７−エキソ−トリヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−フェニル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（４，４−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−（９−エキソ）−９−ヒドロキシ−１，７−ジメチル−３，５，１１−トリオキサ−４−シラ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（前工程と同様に調製、２５０ｍｇ、０．３２１ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液へと、固形ＴＢＡＦ水和物（４１９ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃にて終夜攪拌した。反応混合物を室温まで冷却させ、水（１０ｍＬ）で処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。そのＥｔＯＡｃ層を合一させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカゲル（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−１００％ ＥｔＯＡｃ）上で精製し、表題化合物（１１５ｍｇ、５５％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６，２．２Ｈｚ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、２．０９（ｍ，２Ｈ）、２．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、１．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ）、１．６１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ5、５０７．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５０７．３であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例１３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（３−エンド）−（６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１．］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−８−エン−９−イルエステル
Figure 0005475672
１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカン−９−オン（「日本化学会欧文誌（Bulletin of the Chemical Society of Japan）」（１９８３年）、第５６巻（９号）、２６８０〜９９ページ、３８６ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液をアルゴン下で−７８℃まで冷却し、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（１．００ｍＬの２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン、２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物は、−７８℃にて２時間攪拌し、ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオライド（０．６０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温まで暖め、一晩攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈した。生成物は、エーテルで抽出した（１０ｍＬにて４回）。有機層を合一させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、生成物をシリカゲル（０〜２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、表題化合物（５４６ｍｇ、６３％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ５．７８（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６，２．０Ｈｚ）、２．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．６、１．４Ｈｚ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２５（ｓ，３Ｈ）。
ｂ）１，４，４，７−テトラメチル−９−（４−ニトロ−フェニル）−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−８−エン
Figure 0005475672
次に、表題化合物は、４−ニトロフェニルボロン酸（１４７ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及び１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−８−エン−９−イルエステル（上記の如く調製した、３２６ｍｇ、０．６４１ｍｍｏｌ）を使用し、実施例４、工程（ｂ）の鈴木−宮浦（Suzuki-Miyaura）カップリング手順に従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．１６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．４５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、２．６４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１．７Ｈｚ）、２．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１７．０，１．７Ｈｚ）、１．４８（ｓ，３Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）、１．２７（ｓ，３Ｈ）。
ｃ）４−（３−エキソ）−［１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル］−フェニルアミン及び４−（３−エンド）−［１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル］−フェニルアミン
Figure 0005475672
１，４，４，７−テトラメチル−９−（４−ニトロ−フェニル）−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ−［５．３．１．０2,6］ウンデカ−８−エン（前工程と同様に調製）（１４５ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）溶液を１０％ Ｐｄ／Ｃ（７０ｍｇ）で、３４４７．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）にて１時間水素添加した。溶液は、セライトパッドを通して濾過し、濃縮して、１５％の４−（３−エキソ）異性体（１１８ｍｇ、８９％）で汚染された４−（３−エンド）−（１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデカ−９−イル）フェニルアミンを得た（精製することなく次工程で直接使用した）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ18Ｈ25ＮＯ3、３０４．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３０４．３であった。
最終工程（ｆ）にて、相対立体化学を決定した。
ｄ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（９−エンド）−（１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
約１５％の（３−エキソ）−異性体（上記の如く調製した、３５０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を含有する４−（３−エンド）−（１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル）フェニルアミンの混合物のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液へと、ＮＢＳ（１８８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）（ＤＣＭ（１０ｍＬ）中）を０℃にて添加し、得られた混合物は、室温にて１時間攪拌した。反応混合物は、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮して、１５％の２−ブロモ−４−［（９−エキソ）−（１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデカ−９−イル］−フェニルアミン（４０４ｍｇ、９２％）で汚染された２−ブロモ−４−［（９−エンド）−１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデカ−９−イル］−フェニルアミンの混合物を得た（精製することなく次工程で使用した）。
相対立体化学の配置は、１Ｄ 1Ｈ ＮＭＲ及び２Ｄ ＮＯＥＳＹ ＮＭＲにて決定した。
次に、表題化合物は、２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２８．３ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）及び約１５％の９−エキソ異性体（siomer）（上記の如く調製した、３８．２ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を含有する２−ブロモ−４−（９−エンド）−（１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０２，６］ウンデカ−９−イル）−フェニルアミンを使用し、実施例１５、工程（ｆ）の鈴木−宮浦（Suzuki-Miyaura）カップリング手順に従って調製し、シリカゲル（２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製して、約１５％の９−エキソ異性体を含有する表題化合物の９−エンド異性体（２５ｍｇ、６１％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ37ＮＯ3、４１２．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４１２．３であった。
ｅ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（９−エンド）−（１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサトリシクロ［５．３．１．０2,6］−ウンデカ−９−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
実施例１、工程（ｂ）に記載するように、約１５％のエキソ異性体を含有する２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（９−エンド）−（１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−９−イル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製、４３９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩とカップリングさせ、シリカゲル（３０〜７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）上で精製後に、約１５％のエキソ異性体を含有する９−エンド異性体の表題化合物（５１４ｍｇ、７３％）を得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ37Ｈ52Ｎ4Ｏ5Ｓｉ、６６１．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は６６０．９であった。
ｆ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸−３−［４−（３−エンド）−［６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド
約１５％の９−エキソ異性体を含有する４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−５時間室温にて撹拌後、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残留物を乾燥させ、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）及び６Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）中に再度溶解させた。得られた混合物は、還流状態にて６時間加熱し、ＥｔＯＨを減圧下で除去し、水性媒質を６Ｎ ＮａＯＨで中和した。次に、生成物をＤＣＭで抽出した（１０ｍＬで３回）。その有機層を合一させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物をシリカ（２０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上にて精製し、１５％の３−エキソ異性体（Ａ）で汚染された表題化合物の３−エンド異性体（Ｂ）（１４７ｍｇ、６０％）を得た。エンド異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ）、７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、５．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ4、４９１．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４９１．１であった。
相対立体化学の配置は、１Ｄ 1Ｈ ＮＭＲ、1Ｈ ＮＯＥ ＮＭＲ及び２Ｄ ＮＯＥＳＹ ＮＭＲにて決定した。
（実施例１４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−シス−（２−シス，６−シス−ビス−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（Ａ）及び４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−トランス−（２−シス，６−シス−ビス−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（Ｂ）
Figure 0005475672
約１５％の３−エキソ異性体を含有する４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸−３−［４−（３−エンド）−［６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１３、工程（ｆ）と同様に調製、２１７ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ）の混合物のＭｅＯＨ（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）溶液へと、ＮａＩＯ4（１４０ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物は、室温にて１５分間攪拌し、その後、ＮａＢＨ4（４１．８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）（ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ中））をゆっくりと添加し、更に３０分間攪拌を続けた。反応混合物を濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）の間で分画した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物は、シリカ（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン−２％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）上で精製し、約１５％の４−トランス異性体を含有する表題化合物の４−シス異性体（１３５ｍｇ、６２％収率）を得た。４−シス異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．００（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，２．０Ｈｚ）、６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、５．６１（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，３Ｈ）、２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．２１（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ4、４９３．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４９３．１であった。
（実施例１５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル
Figure 0005475672
リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）（６９ｍＬ、０．１３ｍｏｌ、２Ｍヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン溶液）をアルゴン下で三つ口フラスコ内に入れ、−７８℃まで冷却した。本溶液に、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−オン（国際公開特許第２００５０１２２２０号の実施例２０より、１８ｇ、０．１１ｍｏｌ）を滴加した。添加後、反応混合物を０℃まで暖め、１時間攪拌し、再度−７８℃まで冷却し、ノナフルオロ−１−ブタンスルホニルフルオライド（２４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。混合物を室温まで暖め、１２時間攪拌し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２００ｍＬ）で処理した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬにて３回）。その有機層を合一させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。得られた残留物は、シリカゲル（０〜２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製し、表題化合物（２９．３ｇ、６８％）を淡黄色液体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ５．７９（ｓ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
ｂ）２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン
Figure 0005475672
１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルエステル（前段階と同様に調製、４３．８ｇ、０．１００ｍｏｌ）を無水ＤＭＥ（５００ｍＬ）中に溶解させ、ビス（ピナコラト）ジボロン（２７．９ｇ、０．１０９ｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１．６０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２９．４ｇ、０．３０ｍｏｌ）で処理し、アルゴン下での音波処理によって脱気した。［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ジクロロメタンとの１：１の錯体）（２．１９ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドを通してろ過した。ろ液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲル（０〜２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上でクロマトグラフ処理して、表題化合物を白色固体（１７ｇ、６４％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．４０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、１．２１（ｓ，１２Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）。
ｃ）５−ニトロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン
Figure 0005475672
２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（前工程と同様に調製）（１８．５ｇ、０．０６９ｍｏｌ）をジメトキシエタン（ＤＭＥ）（３５０ｍＬ）中に溶解させた。得られた溶液は、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3（２８０ｍＬ、０．５６０ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（５．００ｇ、０．１１０ｍｏｌ）及び２−ブロモ−５−ニトロピリジン（１４．０ｇ、０．０６０ｍｏｌ）で処理した。得られた混合物は、音波処理により３０分間アルゴン下で脱気させ、次に、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（８．００ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃にてアルゴン下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬにて３回）。残留物は、シリカゲル上にて、２〜１０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで精製し、表題化合物を淡黄色固体（１５．２ｇ、８３％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、８．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ）、７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、２．５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
ｄ）６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0005475672
５−ニトロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン（前工程と同様に調製、１５．０ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（６０ｍＬ）溶液へと、１０％ Ｐｄ／Ｃ（７．００ｇ）を添加した。得られた混合物は、水素圧力３４４．７ｋＰａ（５０ｐｓｉ）にて２時間水素添加した。反応混合物は、セライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮し、ベージュ色の固体（１２．７ｇ、９５％）（次工程にて、更に精製することなく直接使用された）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ８．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ、２３５．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２３５．１であった。
ｅ）２−ブロモ−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0005475672
６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程と同様に調製、１３．５ｇ、０．０５７ｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液へと、新たに再結晶させたＮＢＳ（１０．２ｇ、０．０５７０ｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液を０℃にて１時間かけて滴下して加えた。反応混合物を室温まで暖め、３０分間攪拌し、次にＮａ2ＣＯ3飽和水溶液（３００ｍＬ）で処理した。有機相は、１０％ Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（３００ｍＬ）及び水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮し、表題化合物を赤色固体（１７．１ｇ、９５％）として得たが、これは、更に精製することなく、次工程にて直接使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．９１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、４．０３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ21ＢｒＮ2Ｏ、３１３．２及び３１５．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３１３．２及び３１５．１であった。
ｆ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0005475672
２−ブロモ−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程と同様に調製、１７．０ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のＤＭＥ（２００ｍＬ）溶液へと、２Ｍ Ｎａ2ＣＯ3水溶液（２１４ｍＬ、０．４２８ｍｏｌ）、ＬｉＣｌ（２．７０ｇ、０．０６００ｍｏｌ）及び２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１５．３ｇ、０．０６４ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をアルゴン下で音波処理することにより脱気させ、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（６．２０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃にてアルゴン下で一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。濃縮後、得られた残留物をシリカゲル上で２〜２０％ ＥｔＯＡｃ：ヘキサンにて精製し、表題化合物を白色固体（１４．８ｇ、８０％）として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ、３４３．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３４３．３であった。
ｇ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
実施例１、工程（ｂ）に記載するように、２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程と同様に調製、１０．０ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸カリウム塩とカップリングさせ、シリカゲル（３０〜７０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）上で精製後、表題化合物（１５．８ｇ、９２％）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ3Ｓｉ、５９２．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５９２．４であった。
ｈ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（上記実施例と同様に調製、１７．６ｇ、０．０２９０ｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液へと、固形ＴＢＡＦ水和物（１６．６ｇ、０．０６３０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃にて一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分画した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで洗浄し（１００ｍＬで３回）、有機層を合一させ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。得られた残留物を高真空下で乾燥させて、残留ＤＭＦを除去した。残留物は、シリカゲル（０〜５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）上で精製した。次に、得られた固形物を２５％エーテル／ヘキサン中にて懸濁させ、１０分間超音波で分解させた。生成物を吸引濾過で収集し、真空オーブン中６０℃にて１２時間乾燥させ、表題化合物を白色固体（１０．２ｇ、７５％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ；４００ＭＨｚ）：δ１４．２６（ｓ，１Ｈ）、１０．０２（ｓ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、５．８６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９，３．３Ｈｚ）、１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）、０．９６（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ2、４６２．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４６２．３であった。
（実施例１６）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル］−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、１−シクロヘキセニルボロン酸及び２−ブロモ−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（実施例１５、工程（ｅ）と同様に調製）を使用し、実施例１５の工程（ｆ）及び（ｇ）の手順を使用して調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ31Ｈ45Ｎ5Ｏ3Ｓｉ、５６４．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５６４．３であった。
ｂ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル］−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
実施例１５、工程（ｈ）に記載されているように、表題化合物は、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドから調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．２７（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８５（ｍ，６Ｈ）、１．５７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．２６（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ31Ｎ5Ｏ2、４３４．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４３４．２であった。
（実施例１７）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）１，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
Figure 0005475672
表題化合物は、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸１，４，４，７−テトラメチル−３，５，１１−トリオキサ−トリシクロ［５．３．１．０2,6］ウンデカ−８−エン−９−イルエステル（実施例１３、工程（ａ）と同様に調製）を使用し、実施例１５、工程（ｂ）の手順に従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．５８−６．５０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、４．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、２．４７−２．３６（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．３３（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、１．２６（ｓ，１２Ｈ）。
ｂ）１，５−ジメチル−３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン
Figure 0005475672
表題化合物は、１，５−ジメチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロラン−２−イル）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（前工程と同様に調製）及び２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジンを使用し、実施例１５、工程（ｃ）の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ5、３３３．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３３３．１であった。
ｃ）（３−エキソ）−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 0005475672
１，５−ジメチル−３−（５−ニトロ−ピリジン−２−イル）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−２−エン（２６５ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、前工程と同様に調製）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液を１気圧で５％ Ｐｄ／Ｃにて室温で２．５時間水素添加した。混合物は、セライトに通して濾過し、ろ過ケーキはＭｅＯＨで洗浄し、溶媒は減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＨで収集し、Ｈ−キューブ器具により、下記条件下で水素添加を続けた。カラム温度＝４０℃；流量＝１ｍＬ／分；Ｈ2コントロールモード、圧力＝４０００ｋＰａ（４０バール）。溶媒を減圧下で蒸発して、表題化合物（１８９ｍｇ、７８％）をオフホワイト固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ3、３０５．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３０５．２であった。
ｄ）（３−エキソ）−（５−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 0005475672
（３−エキソ）−（５−アミノ−ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（０．４７０ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、前工程と同様に調製）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、アセトニトリル（１０ｍＬ）中の溶液としてのＮＢＳで処理した。混合物は、減圧下で濃縮した。残留物は、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で収集し、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液（２０ｍＬで１回）で洗浄し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで１回）にて抽出した。合一した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物は、４０ｇセプラ（Sepra）Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（０〜５分）、次に１０〜４０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（５〜３０分）にて精製し、表題化合物（５１３ｍｇ、８７％）を白色固体として得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ17Ｈ23Ｎ2Ｏ3Ｂｒ、３８５．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３８５．２であった。
ｅ）（３−エキソ）−［５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 0005475672
表題化合物は、（３−エキソ）−（５−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（前工程と同様に調製）を使用し、実施例１５、工程（ｆ）の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ36Ｎ2Ｏ3、４１３．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４１３．３であった。
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、（３−エキソ）−［５−アミノ−６−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（前工程と同様に調製）を使用し、実施例１、工程（ｂ）の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ36Ｈ51Ｎ5Ｏ5Ｓｉ、６６２．４（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は６６２．４であった。
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
表題化合物は、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程と同様に調製）を使用し、実施例２、工程（ｂ）の手順に従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ１１．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）、９．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．００−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．３５（ｓ，２Ｈ）、３．３８−３．２９（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．３８−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ30Ｈ37Ｎ5Ｏ4、５３２．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５３２．３であった。
相対立体化学の決定は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−（（３−エキソ）−１，５−ビス−ヒドロキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例４、工程（ｇ）と同様に調製）と基本的には同様に行なった。
（実施例１８）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−（６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩及び４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エンド）−（６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005475672
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（７６．４ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ、実施例１７、工程（ｇ）と同様に調製）のイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（５ｍＬ）溶液をＩＰＡ（５ｍＬ）中５．２Ｍ ＨＣｌを滴下して処理し、６０℃まで２時間加熱した。追加のＨＣｌ（ＩＰＡ（２．５ｍＬ、５．２Ｍ）中）を３時間連続加熱しながら添加した。この混合物を室温にて一晩放置した。ＨＣｌ水溶液（５ｍＬ、２Ｍ）を添加し、混合物は、室温にて４時間、４５℃にて１時間攪拌した。混合物は、減圧下で濃縮した。残留物は、０．１％ ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中の１０〜８０％ ＣＨ3ＣＮを用いたＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）によって２５分間精製して、表題化合物（２８．６ｍｇ、４０％）を異性体の２：１混合物の白色固体として得た。主要な異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．９４−８．９２（ｍ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）、７．７１−７．６２（ｍ，１Ｈ）、６．２０−６．１３（ｍ，１Ｈ）、４．１４−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４３−３．１９（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１１（ｍ，２Ｈ）、２．１１−１．８４（ｍ，４Ｈ）、１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３７−１．２９（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ33Ｎ5Ｏ4、４９２．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４９２．２であった。
（実施例１９）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル−６−［（３−エキソ）−（６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ピリジン−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩及び４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル−６−［（３−エンド）−（６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ピリジン−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005475672
ａ）（３−エキソ）−［５−アミノ−６−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及び（３−エンド）−［５−アミノ−６−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例１５、工程（ｆ）の手順に従って、（３−エキソ）−（５−アミノ−６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（実施例１７、工程（ｄ）と同様に調製）及びシクロヘキセン−１−イルボロン酸から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ32Ｎ2Ｏ3、３８５．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３８５．３であった。
ｂ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド及び４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エンド）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、（３−エキソ）−［５−アミノ−６−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン及び（３−エンド）−［５−アミノ−６−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−２−イル］−１，５−ジメチル−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクタン（前工程と同様に調製）の混合物から、実施例１、工程（ｂ）の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ34Ｈ47Ｎ5Ｏ5Ｓｉ、６３４．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は６３４．３であった。
ｃ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド及び４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エンド）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド及び４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エンド）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程と同様に調製）から、実施例２、工程（ｂ）の手順に従い、ＴＨＦをＤＭＦに置き換えて調製した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ33Ｎ5Ｏ4、５０４．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５０４．３であった。
ｄ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル−６−［（３−エキソ）−（６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−ピリジン−３−イル］アミドトリフルオロ酢酸塩及び４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−シクロヘキセ−１−エニル−６−［（３−エンド）−（６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エキソ）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド及び４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−［（３−エンド）−６−エキソ，７−エキソ−（イソプロピリジンジオキシ）−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程と同様に調製）から、実施例１８の手順に従って調製した。異性体の２：１混合物を得た。主要な異性体：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ８．８８−８．７７（ｍ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ）、６．２６−６．１９（ｍ，１Ｈ）、４．１４−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４０−３．１２（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９８（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．７３（ｍ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ25Ｈ29Ｎ5Ｏ4、４６４．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４６４．３であった。
（実施例２０）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［（４−シス）−（２−シス，６−シス−ビス−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩及び４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［（４−トランス）−（２−シス，６−シス−ビス−ヒドロキシメチル−２，６−ジメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩
Figure 0005475672
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［６−（６−エキソ，７−エキソ−ジヒドロキシ−１，５−ジメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル］−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−ピリジン−３−イル］−アミドトリフルオロ酢酸塩（２３５ｍｇ、０．４７９ｍｍｏｌ、実施例１８と同様に調製）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液をＮａＩＯ4（１５４ｍｇ、０．７１８ｍｍｏｌ）にて、室温で２０分間処理した。ＮａＢＨ4（５４．３ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２０分間攪拌した。混合物をＮａＯＨ（３ｍＬ、２Ｍ水溶液）にてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）中へと注いだ。有機層は、１Ｍ ＨＣＬ水溶液、ＮａＨＣＯ3飽和水溶液、及びブライン（２５ｍＬにて各々１回）にて洗浄した。合一させた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２５ｍＬで３回）、合一した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物は、４０−ｇセプラ（Sepra）Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム上にて精製した（Ｉｓｃｏシステム：流量＝４０ｍＬ／分；溶出液＝５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで０〜５分、次に５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで５〜３０分、１００％ ＥｔＯＡｃで１０分、次に１０％ ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃにて全てのピークが溶出するまで溶出した）。表題化合物を含有する留分は、１０〜８０％ ＣＨ3ＣＮを０．１％ ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ中に含むＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８）により、２５分かけて更に精製し、表題化合物（２８．０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ９．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、８．０８（ｓ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．２８−６．２２（ｍ，１Ｈ）、３．７５−３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．５２−３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３２−３．２７（ｍ，２Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２２−２．１６（ｍ，２Ｈ）、１．９７−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．７０−１．６３（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ4、４９４．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４９４．３であった。
（実施例２１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル
Figure 0005475672
 表題化合物は、２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−チオピラン−４−オンから、実施例１５、工程（ａ）の手順に従って調製される（有機化学ジャーナル（J. Org. Chem.）、１９７０年、第３５巻（３号）、５９２ページ）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ５．８１−５．７６（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）。
ｂ）４，４，５，５−テトラメチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［１．３．２］ジオキサボロラン
Figure 0005475672
表題化合物は、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（前工程と同様に調製）から、実施例１５、工程（ｂ）の手順に従って調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ６．４３−６．４０（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１．４０（ｓ，６Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．２８（ｓ，１２Ｈ）。
ｃ）５−ニトロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピリジン
Figure 0005475672
表題化合物は、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン（前工程と同様に調製）及び２−ブロモ−５−ニトロ−ピリジンから、実施例１５、工程（ｃ）の手順に従って調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ2Ｓ、２７９．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２７９．２であった。
ｄ）５−ニトロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン
Figure 0005475672
５−ニトロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−ピリジン（０．３００ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、前工程と同様に調製）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、オキソン（ＫＨＳＯ5含有量を基準として、９８４ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）にて処理した。氷浴槽を取り外し、混合物を室温にて１時間攪拌した。混合物は、水で希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した（２回）。合一した有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物は、２５ｇセプラ（Sepra）Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで０〜３分、次に５〜１５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで５〜３０分）上にて精製し、表題生成物（３２２ｍｇ、９６％）をオフホワイト固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ4Ｓ、３１１．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３１１．０であった。
ｅ）６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0005475672
５−ニトロ−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン（３２２ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、前工程と同様に調製）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液５％ Ｐｄ／Ｃ及び１気圧Ｈ2を用い、室温にて１７時間水素添加した。混合物をセライトに通して濾過し、ろ過ケーキはＭｅＯＨで洗浄した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物は、２５ｇセプラ（Sepra）Ｓｉ ５０ ＳＰＥカラム（Ｉｓｃｏシステム：流量＝２０ｍＬ／分；溶出液＝１０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで０〜３分、１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで５〜３０分、次に５０〜６５％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで４０分、次に６５〜１００％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで４０分）上にて精製し、表題化合物（１８７ｍｇ、６４％）をオフホワイト固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ22Ｎ2Ｏ2Ｓ、２８３．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２８３．１であった。
ｆ）２−ブロモ−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例１７、工程（ｄ）の手順に従って、６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程と同様に調製）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ14Ｈ21Ｎ2Ｏ2ＳＢｒ、３６１．１／３６３．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３６１．１／３６３．１であった。
ｇ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例１５、工程（ｆ）の手順に従って、２−ブロモ−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程と同様に調製）及び４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル−４，４，５，５−テトラメチル−［１．３．２］ジオキサボロランから調製した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ22Ｈ34Ｎ2Ｏ2Ｓ、３９１．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３９１．３であった。
ｈ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例１、工程（ｂ）の手順に従って、２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イルアミン（前工程と同様に調製）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ33Ｈ49Ｎ5Ｏ4ＳＳｉ、６４０．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、６４０．３であった。
ｉ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド
表題化合物は、実施例１、工程（ｃ）の手順に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２，（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（前工程と同様に調製）から調製し、続いてＮａＨＣＯ3と共に遊離塩基を形成した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．７６（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、６．０２−５．９５（ｍ，１Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．６０−２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．２０−２．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｓ，６Ｈ）、１．６７−１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ3Ｓ、５１０．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５１０．３であった。
（実施例２２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
ａ）４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例１５、工程（ｃ）の手順に従って、１，１，２，２，３，３，４，４，４−ノナフルオロ−ブタン−１−スルホン酸２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イルエステル（実施例２１、工程（ａ）と同様に調製）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミンから調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ21ＮＳ、２４８．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２４８．２であった。
ｂ）４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例２１、工程（ｄ）の手順に従って、４−（２，２，６，６−テトラメチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製）から調製した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ21ＮＯ2Ｓ、２８０．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２８０．２であった。
ｃ）４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例２１、工程（ｅ）の手順に従って、４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製）から調製した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ23ＮＯ2Ｓ、２８２．１（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は２８２．３であった。
ｄ）２−ブロモ−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例１７、工程（ｄ）の手順に従って、４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ15Ｈ22ＮＯ2ＳＢｒ、３６０．１／３６２．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３６０．２／３６２．２であった。
ｅ）２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例１５、工程（ｆ）の手順に従って、２−ブロモ−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製）から調製した。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ23Ｈ35ＮＯ2Ｓ、３９０．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は３９０．３であった。
ｆ）４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
Figure 0005475672
表題化合物は、実施例１、工程（ｂ）の手順に従って、２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニルアミン（前工程と同様に調製）から調製した。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ34Ｈ50Ｎ4Ｏ4ＳＳｉ、６３９．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は６３９．０であった。
ｇ）４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド
表題化合物は、実施例１、工程（ｃ）の手順に従って、４−シアノ−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−（２，２，６，６−テトラメチル−１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−１λ6−チオピラン−４−イル）−フェニル］−アミド（前工程と同様に調製）から調製した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3；４００ＭＨｚ）：δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．８１−５．７５（ｍ，１Ｈ）、３．２５−３．１４（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２６（ｍ，２Ｈ）、２．１５−２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．６６（ｓ，６Ｈ）、１．６４−１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ36Ｎ4Ｏ3Ｓ、５０９．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５０９．１であった。
（実施例２３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド塩酸塩（hydrochloride salt）
Figure 0005475672
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（４９．２ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、実施例１５、工程（ｈ）と同様に調製）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、ＨＣｌ（２６．６μＬ、０．１０７ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を用い室温にて１．５時間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物は高真空下で一晩乾燥させた。固体は、音波処理及び加熱しながら、最小量のＥｔＯＨ（９００μＬ）中に溶解させた。暖かいうちに、溶液を曇点までゆっくりとヘキサン（３ｍＬ）で処理した。混合物が透明になるまで再度加熱し、バイアル瓶の側面をひっかいて、混合物を冷却した。固体を濾過及び空気乾燥して、表題化合物（２０ｍｇ、３８％）を白色結晶として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３８−６．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４６（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１９（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，６Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ2、４６２．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４６２．３であった。
（実施例２４）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドメタンスルホン酸塩
Figure 0005475672
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（５０．０ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、実施例１５、工程（ｈ）と同様に調製）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、メタンスルホン酸（７．０μＬ、０．１０８ｍｍｏｌ）を用い室温にて１時間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物は高真空下で一晩乾燥させた。固体は、音波処理及び加熱しながら、最小量のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた。暖かいうちに、溶液を曇点までゆっくりとヘキサン（３ｍＬ）で処理した。混合物が透明になるまで再度加熱し、バイアル瓶の側面をひっかいて、混合物を冷却した。固体を濾過及び空気乾燥して、表題化合物（２４ｍｇ、４０％）を白色結晶として得た。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ2、４６２．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４６２．３であった。
（実施例２５）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩
Figure 0005475672
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（５２．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ、実施例１５、工程（ｈ）と同様に調製）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を、（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸（２６．４ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）を用い室温にて１時間処理した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物は高真空下で一晩乾燥させた。固体は、音波処理及び加熱しながら、最小量のＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させた。暖かいうちに、最初の沈殿が溶液表面にて確認できるまでヘキサンにてゆっくりと溶液を処理した。材料を沈殿させながら、混合物を３０分間室温で攪拌した。固体を濾過及び空気乾燥して、表題化合物（６６．２ｍｇ、８４％）を白色結晶として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ；４００ＭＨｚ）：δ９．１７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．３９−６．３２（ｍ，１Ｈ）、３．７６−３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３８−３．３４（ｍ，２Ｈ）、２．８０−２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．５４−２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．４０−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．１８（ｍ，２Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．８６（ｍ，３Ｈ）、１．７６−１．６６（ｍ，４Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．４７−１．３８（ｍ，７Ｈ）、１．３０（ｓ，６Ｈ）、１．１５（ｍ，９Ｈ）、０．８７（ｓ，３Ｈ）。質量スペクトル（ＡＰＣＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ27Ｈ35Ｎ5Ｏ2、４６２．３（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４６２．３であった。
（実施例２６）
Ｎ−（４−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−２，６−ジエン−３−イル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニル）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（Ａ）及びＮ−（４−（８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタ−３，６−ジエン−３−イル）−２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニル）フェニル）−４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（Ｂ）
Figure 0005475672
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニル）−４−（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド（実施例２７と同様に調製、３７ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液へと、０℃にて、０．５ｍＬ ＤＣＭ中の塩化チオニル（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで暖め、次に、２ｍＬ ＴＨＦ中のＭｅＬｉ−ＣｕＩ錯体（０．４９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を２０分間攪拌し、次に、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）にてクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3）によって精製し、１４ｍｇ（４０％）の表題化合物を白色固体として得た。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ26Ｎ4Ｏ2、４２７．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４２７．１であった。
（実施例２７）
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニル）−４−（（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｃ）と同様に調製）及び８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（「欧州有機化学ジャーナル（European Journal of Organic Chemistry）」（２０００年）、第１２巻、２１９５〜２２０１ページ）を使用して、実施例８、工程ｂに記載されているようにして調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）δ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２７（ｓ，２Ｈ）、５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４９（ｓ，１Ｈ）、２．１６（ｄｄ，Ｊ＝１４．２，４．２Ｈｚ、４Ｈ）、１．９６（ｈｒｓ，２Ｈ）、１．６８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ26Ｈ28Ｎ4Ｏ3、４４５．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４４５．１であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例２８）
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−（２−エンド−４−エンド−ジメチル）−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）フェニル］）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｃ）と同様に調製）及び２−エンド−４−エンド−ジメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（「テトラヒドロン（Tetrahedron）」（１９８８年）、第４４巻（１６号）、５１５１ページ）を使用して、実施例８、工程ｂに記載されているようにして調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，２Ｈ）、５．６３（ｄｔ，Ｊ＝３．６，１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．１６−２．２４（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９８（ｓ，６Ｈ）、０．５２−０．６２（ｍ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ32Ｎ4Ｏ3、４７３．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４７３．２であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例２９）
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−（２−エンド，４−エンド−ジメチル）−１，５−ジメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｃ）と同様に調製）及び２−エンド−４−エンド−ジメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクタン−３−オン（「テトラヒドロン（Tetrahedron）」（１９８８年）、第４４巻（１６号）、５１５１ページ）を使用して、実施例８、工程ｂに記載されているようにして調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）、７．２８〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．１８〜４．２２（ｍ，２Ｈ）、２．２５〜２．４３（ｍ，６Ｈ）、２．１０（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１〜１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．６２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）、０．６８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ28Ｈ34Ｎ4Ｏ3、４７５．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は４７５．２であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例３０）
４−シアノ−Ｎ−（２−（４，４−ジメチルシクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−（２−エンド，４−エンド−ジメチル）−１，５−ジメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
Figure 0005475672
表題化合物は、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［４−ブロモ−２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｃ）と同様に調製）及び２−エンド−４−エンド−１，５−ジメチル−８−オキサビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−オン（「米国化学会誌（J Amer Chem Soc）」（１９７８年、第１００巻（６号）、１７６５〜７７ページ））を使用して、実施例８、工程ｂに記載されているようにして調製した。1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤ3ＯＤ）δ８．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，２Ｈ）、５．７５（ｍ，１Ｈ）、２．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ，４Ｈ）、１．６２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、０．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）。質量スペクトル（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：Ｃ30Ｈ36Ｎ4Ｏ3、５０１．２（Ｍ＋Ｈ）について計算し、結果は５０１．２であった。
基本的には、４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−４−［（３−エキソ）−３−ヒドロキシ−１，５−ビス−メトキシメチル−８−オキサ−ビシクロ［３．２．１］オクト−６−エン−３−イル］−フェニル］−アミド（実施例１、工程（ｆ）と同様に調製した）と同様にして、相対立体化学を決定した。
（実施例３１）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド硫酸塩
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（２４．８ｍｇ、０．０５３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）中懸濁液（実施例１５と同様に調製）を加熱して溶液を得た。前記溶液へと、水（０．５ｍＬ）中濃硫酸（０．００６２ｍＬ）の溶液を室温にて添加した。溶液は、窒素ガス（約１．０ｍＬ）を流しながら、蒸発により濃縮させた。次に、溶液を室温で密封されたバイアル瓶内に一晩放置した。次に、得られた結晶をろ過により収集し、空気乾燥した。白色固体は、粉末Ｘ線回折（ＰＸＲＤ）、示差走査熱量計（ＤＳＣ）、熱重量分析（Thremogravimetric Analysis）（ＴＧＡ）、及び単結晶Ｘ線回折にて同定した。硫酸塩は、ＤＳＣにて、２４１℃で最大吸熱を示した。硫酸塩生成物のＰＸＲＤは、図１に示されており、突出ピークが下表に示されている。
Figure 0005475672
硫酸塩生成物の代表的２θピークを以下に示す。
Figure 0005475672
（実施例３２）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドナトリウム塩（形態Ａ）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（２３．１ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）のエタノール（１．０ｍＬ）懸濁液へ、実施例１５と同様に、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ；０．０５５ｍＬ；０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。溶液は、開放したバイアル瓶内にて室温で蒸発させた。白色結晶性固体を得、ＰＸＲＤ及びＴＧＡにより同定した（重量損失６．１％）。ナトリウム塩の形態ＡのＰＸＲＤを図２に示し、突出ピークを下表に示す。
Figure 0005475672
Ａ形態ナトリウム塩生成物の代表的な２θピークを以下に示す。
Figure 0005475672
（実施例３３）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドナトリウム塩（形態Ｂ）
４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（２６．１ｍｇ、０．０５５６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍＬ）懸濁液へ、実施例１５と同様に、水酸化ナトリウム（１．０Ｎ；０．０６２ｍＬ；０．０６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、濁った溶液を得た。次に、水（０．４４ｍＬ）を添加して、溶液を透明にさせた。次に、揮発物を蒸発させて、非晶質固体を得た。次に、固体をジエチルエーテル（１．０ｍＬ）及びプロピレングリコール（０．００９ｍＬ）中に溶解させた。ヘプタン（２．０ｍＬ）を添加して、混合物を乳化させた。混合物を開放したバイアル瓶内にて一晩放置した。結晶性物質が形成され、これは収集され、ＰＸＲＤ及びＴＧＡにて同定された（重量損失３１．０％）。ナトリウム塩の形態ＢのＰＸＲＤを図３に示し、突出ピークを下表に示す。
Figure 0005475672
形態Ｂのナトリウム塩生成物の代表的な２θピークを以下に示す。
Figure 0005475672
粉末Ｘ線回折パターンは、Ｄ／マックスラピッド，コンタクト（D/Max Rapid, Contact）（リガク／ＭＳＣ（米国テキサス州ウッドランド）（制御用ソフトウエアＲＩＮＴラピッドコントロールソフトウエア（RINT Rapid Control Software）、リガクラピッド／ＸＲＤ（Rigaku Rapid/XRD）、バージョン１．０．０（8１９９９リガク社）を使用する）を使用して実施した。加えて、使用した解析ソフトウエアは、ＲＩＮＴラピッドディスプレイソフトウエア（バージョン１．１８、リガク（Rigaku）／ＭＳＣ）並びにＪＡＤＥ ＸＲＤパターン処理（JADE XRD Pattern Processing）バージョン５．０及び６．０（8１９９５〜２００２、マテリアルズ・データ社（Materials Data, Inc.）））であった。
ＰＸＲＤ分析のために、取得パラメーターは次の通りであった：ソースは、１．５４０６ÅのＫ線のＣｕ；ｘ−ｙステージはマニュアル操作であった；コリメーターサイズは０．３ｍｍであった；キャピラリーチューブ（チャールズ・スーパー社（Charles Supper Company）（米国マサチューセッツ州ナティック（Natick）））は、０．３ｍｍの内径（ＩＤ）であった；反射モードを使用した；Ｘ線管への電力は４６ｋＶであった；Ｘ線管への電流は４０ｍＡであった；オメガ軸は、０〜５℃の範囲、１度／分の速度で振動させた；ファイ軸は、３６０度の角度、２度／秒の速度で回転した；０．３ｍｍコリメーター；収集時間は６０分であった；温度は室温であった；かつヒーターは使用しなかった。試料は、ホウ素リッチなガラス製キャピラリー内に入れて、Ｘ線ソースへ当てた。
加えて、分析パラメーターは次の通りであった：インテグレーションの２θ範囲は、２〜６０度であった；インテグレーションのχ範囲は、０〜３６０度であった；χセグメントの数は１であった；使用したステップサイズは０．０２であった；インテグレーションユティリティはシリント（cylint）であった；正規化を使用した；ダークカウントは８であった；オメガオフセットは１８０であった；かつχ及びφオフセットは０であった。
ＤＳＣ分析は、Ｑ１０００示差走査熱量計（ティー・エイ・インスツルメント社（米国デラウェア州ニューカッスル）を使用して実施したが、これは、アドバンテージ・フォア・ＱＷシリーズ（Advantage for QW-Series）、バージョン１．０．０．７８、サーマル・アドバンテージ（Thermal Advantage）リリース２．０（8２００１ティー・エイ・インスツルメント−ウオーター社（TA Instruments-Water LLC））を使用した。加えて、使用した解析ソフトウエアは、ユニバーサル・アナリシス（Universal Analysis）２０００（Ｗｉｎｄｏｗｓ９５／９５／２０００／ＮＴ用、バージョン３．１Ｅ；ビルド３．１．０．４０（8２００１ティー・エイ・インスツルメント−ウオーター社（TA Instruments-Water LLC）））である。
ＤＳＣ分析のために、使用されたパージガスは乾燥窒素であり、標準物質は、クリンプさせた空のアルミパンであり、試料パージは５０ｍＬ／分であった。
ＴＧＡ分析は、Ｑ５００熱重量分析器（ティー・エイ・インスツルメント社（米国デラウェア州ニューカッスル））を使用して実施したが、ここでアドバンテージ・フォア・ＱＷシリーズ（Advantage for QW-Series）バージョン１．０．０．７８（サーマル・アドバンテージ（Thermal Advantage）リリース２．０（8２００１ティー・エイ・インスツルメント−ウオーター社（TA Instruments-Water LLC）））を使用した。加えて、使用した解析ソフトウエアは、ユニバーサル・アナリシス（Universal Analysis）２０００（Ｗｉｎｄｏｗｓ９５／９５／２０００／ＮＴ用、バージョン３．１Ｅ；ビルド３．１．０．４０（8２００１ティー・エイ・インスツルメント−ウオーター社（TA Instruments-Water LLC）））。
ＴＧＡ実験の全てについて、使用されたパージガスは乾燥窒素であり、バランスパージは４０ｍＬ／分（Ｎ2）であり、試料パージは６０ｍＬ／分（Ｎ2）であった。
ＩＶ．生物学的結果
Ａ．蛍光偏光競合免疫測定法
自己リン酸化、蛍光偏光競合免疫測定法を使用して、式Ｉの選択化合物によって示されるｃ−ｆｍｓ阻害の潜在能を決定した。アッセイは、ブラック９６ウェルマイクロプレート（ＬＪＬバイオシステムズ（BioSystems））内で実施した。使用したアッセイバッファーは、１００ｍＭ ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン１−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、ｐＨ７．５、１ｍＭ １，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール（ＤＴＴ）、０．０１％（ｖ／ｖ）ツウィーン（Tween）−２０であった。化合物は、アッセイ直前に、４％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含有するアッセイバッファー中にて希釈した。各ウェルへと、５μＬの化合物を添加し、続いて、３３ｎＭ ｃ−ｆｍｓ（ジョンソン＆ジョンソンＰＲＤ）及び１６．７ｍＭ ＭｇＣｌ2（シグマ（Sigma））をアッセイバッファー中に含有する３μＬの混合物を添加した。キナーゼ反応は、２μＬの５ｍＭ ＡＴＰ（シグマ（Sigma））をアッセイバッファー中に添加することによって開始された。アッセイでの終濃度は、１０ｎＭ ｃ−ｆｍｓ、１ｍＭ ＡＴＰ、５ｍＭ ＭｇＣｌ2、２％ ＤＭＳＯであった。対照反応は、次のようにして各プレートにて実施した：陽性及び陰性対照ウェルにおいて、アッセイバッファー（ＤＭＳＯ中４％で調製）を化合物と置き換えた。加えて、陽性対照ウェルに、１．２μＬの５０ｍＭエチレンジアミン４酢酸（ＥＤＴＡ）を加えた。
プレートは、室温で４５分間保温した。培養終了時点で、１．２μＬの５０ｍＭ ＥＤＴＡ（ＥＤＴＡは、この時点で陽性対照ウェルへ添加しなかった。上記参照。）にて、反応をクエンチした。５分間の培養に続いて、各ウェルに、抗ホスホチロシン抗体（１０倍希釈）、ＰＴＫグリーントレーサー（１０倍希釈、ボルテックス済み）、ＦＰ希釈緩衝液それぞれ（全ては、パンヴェラ（PanVera）より。カタログ番号（cat. #）Ｐ２８３７）の１：１：３混合物１０μＬを加えた。プレートにカバーをし、３０分間室温にてインキュベートし、蛍光偏光をアナリスト（Analyst）にて読み取った。装置の設定は次の通りであった：４８５ｎｍ励起フィルタ、５３０ｎｍ発光フィルタ、Ｚ高さはウェル中央、Ｇファクターは０．９３。これらの条件下で、陽性及び陰性対照の蛍光偏光値は、それぞれ約３００及び１５０であり、ｃ−ｆｍｓ反応の１００％及び０％阻害を決定するために使用した。報告されたＩＣ50値は、３個の単独測定の平均である。
ＣＳＦ−１駆動マウス骨髄由来のマクロファージアッセイ
マクロファージは、マウスの骨髄を１０％ ＦＣＳ及び５０ｎｇ／ｍＬ組み替えマウスＣＳＦ−１を微生物用ディッシュに添加したアルファ−ＭＥＭ内にて培養することによって得た。６日目に、マクロファージを皿から分離し、洗浄し、１０％ ＦＣＳを含有するアルファ−ＭＥＭ １ｍＬあたり５００００個の細胞へと再懸濁した。９６ウェル培養プレートの１ウェルあたり、１００μＬの細胞懸濁液を分配した。ウェルには更に、１５ｎｇ／ｍＬ ＣＳＦ−１、３μＭインドメタシン、及び３倍希釈の一連の試験化合物を含有する培地５０μＬを添加した。細胞は、３０時間３７℃、５％ ＣＯ２で培養した。最後の６時間は、培養液には更に、１：５００希釈のブロモデオキシウリジン（ＢｒＤＵ）を含有する３０μＬの培地を添加した。培養期間の最後に、プレートを１０００ＲＰＭで１分間回転し、１３０μＬの培地をピペットで除去し、１５０μＬの固定液で室温で１時間の間交換した。次に、固定液をプレートから取り除き、プレートを空気乾燥させた。固定し、乾燥させた細胞へのＢｒＤＵの取り込みは、特異的ＥＬＩＳＡを使用して定量化した。
表１は、本発明の代表的な化合物の分析結果を示す。
Figure 0005475672
Ｂ．ラットのＳＣＷ関節炎（Arthitis）
目的：雌のルイスラットに多発性関節炎を生じさせ、続いて連鎖球菌細胞壁（ＳＣＷ）構成成分の腹腔内投与を行なった。このモデルは、補体及び好中球依存性であり、回復する、急性の非びらん性期（３〜７日）を有する。慢性びらん期は、約１０日で開始され、特異的Ｔ細胞免疫のＳＣＷへの成長、及び場合により自己抗原への成長に依存する。ＳＣＷ導入モデルは、アジュバント誘導型又はコラーゲン誘導型の関節炎モデルよりも、薬剤試験に関しての使用頻度は低いが、各モデルはＴＮＦ阻害剤の抗炎症潜在力を正確に予測する。ＳＣＷモデルの慢性期は、マクロファージ依存性である。データの優位性は、ＲＡでのマクロファージの重要な役割を示唆しているため、ＳＣＷ関節炎モデルの慢性期を選択して、本発明の選択化合物が慢性関節炎及び骨侵食を低減する可能性を調査した。
方法：雌のルイスラット（各８０〜１００グラム）は、チャールズ・リバー（Charles River）から購入した。連鎖球菌細胞壁ペプチドグリカン−多糖ポリマー（ＰＧ−ＰＳ １０Ｓ）は、ＢＤ（カタログ番号２１０８６６）から購入した。ＰＧ−ＰＳ １０Ｓを３０秒間ボルテックスして、材料を完全に混ぜ合わせ、低エネルギーレベル（レベル６）で３分間、注入前にプローブ型超音波処理器を用いて、超音波で分解させた。０日目において、イソフルレンを使用して６０匹のラットを麻酔し、腹部の左側下部四半部に１５ｍｇのラムノース／グラム・体重（ＢＷ）を腹腔内投与した。類似の方法で、無菌生理食塩水にて１０匹のラットを処理した。
５日目において、ＰＧ−ＰＳ １０Ｓを注射した、関節腫脹に基づく異なる急性期関節炎反応を有するラットは、表２に示すグループ２〜５へとランダム化した。
慢性、Ｔ細胞依存性、びらん性関節炎を２０日で分離し（severe）たが、この時点で一日２回の経口服用を開始し、３２日で屠殺するまで続け実施例１５の化合物（以後、化合物Ａとする）が、罹患した疾病を治療できるかどうかを決定した。
化合物Ａは、５％ソルトール（solutol）、５％エタノール、９０％水へと処方した。投与量は、５ｍＬ／ｋｇであった。
Figure 0005475672
各ラットの左及び右の後足首を、キャリパーで最初の６日間（注射後）毎日測定し、次に研究の残余部分のために、少なくとも２日又は３日毎に、測定した。足首は次のように、紅斑及び腫脹に基づく臨床スコアにて評価した：１＝足首のみ、２＝足首及び足根関節のほぼ半分、３＝足首及び足根関節の全部、４＝指を含む足の全てを包含する。アニマル・スコアは、２つの後足の合計を示した。
曝露：最後に３、１０及び２０ｍｐｋを投与して２時間後、化合物Ａの血漿濃度は、それぞれ２４７±２２、８０２±３５、及び１４７５±７０ｎｇ／ｍＬ（平均±ＳＥＭ）であった。
結果：投与が２０日に開始された場合（既に疾病が深刻となった後）、化合物Ａにより、キャリパーによる足の厚み測定及び目視評点によって決定された足の腫脹の逆転が生じた（図４）。逆転は完全ではなかったが、これは２０日前に関節周囲の繊維化が堆積するためだと思われる。治療効果は投与量に依存したが、３ｍｐｋの最低投与量において既に明白であった。
疾病逆転は、機能の回復を伴っていた。機能を評価するためには、グループ当たり３匹の代表的なラットを１９日及び３２日において３０秒間ビデオ記録し、後肢での歩数をカウントし及び表３にて報告した。ＳＣＷに続く１９日にて、ラットは、主に前足を使って歩きまわった。後足はほぼ動かなくなった。３２日までに、化合物Ａで処置したラットは、後肢を通常通り使用したが、これに対して、ビヒクル処置した動物の後肢は動かなくなった。
Figure 0005475672
前述の明細書は、本発明の原理を教示するが、実施例は説明のために提供され、本発明の実施は、以下の請求項及びそれらと同等なものの範囲内にある、通常の変形形態、適応及び／又は変更を包含することが理解されよう。
上記明細書で開示された全ての出版物は、全体が本明細書に参考として組み込まれる。

Claims (30)

  1. 式Ｉの化合物であって、
    Figure 0005475672
     式中、
    Figure 0005475672
     式中、各Ｒ4は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＳＣ(1〜4)アルキル、ＳＯＣ(1〜4)アルキル、ＳＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−Ｃ(1〜3)アルキ
    ル、ＣＯ2Ｒd、ＣＯＮＲeＲf、Ｃ≡ＣＲg又はＣＮであり、
    式中、ＲdはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、
    ＲeはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、
    ＲfはＨ又は−Ｃ(1〜3)アルキルであり、及び
    ＲgはＨ、−ＣＨ2ＯＨ又は−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨであり、
    Ｒ2は３〜８個の炭素原子からなる飽和環又は部分的な不飽和環、スピロ置換シクロアルケニル、チオフェニル、ジヒドロスルホノピラニル、フェニル、フラニル、テトラヒドロピリジル又はジヒドロピラニルであり、そのいずれもが独立して、以下：塩素、フッ素、ヒドロキシ基、Ｃ(1〜3)アルキル及びＣ(1〜4)アルキル；それぞれ１つ又は２つによって置換されていてよく、
    ＺはＨ、Ｆ、Ｃｌ又はＣＨ3であり、
    ＪはＣＨ又はＮであり、
    Ｘは
    Figure 0005475672
     であり、
    式中、ＲwはＨ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ
    ＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2又は−ＣＯＣ(1〜4)アルキル
    である、化合物、若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体又は薬剤として許容される塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、式中、
    Figure 0005475672
     ＺはＨであり、
    Ｘは
    Figure 0005475672
     である、前記化合物、
    若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または薬剤として許容される塩。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、式中、
    Figure 0005475672
     である前記化合物、若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または薬剤として許容される塩。
  4. 請求項３に記載の化合物であって、式中、
    Figure 0005475672
     である前記化合物、若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または薬剤として許容される塩。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、式中、
    Figure 0005475672
     である前記化合物、若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または薬剤として許容される塩。
  6. 式Ｉａの化合物であって、
    Figure 0005475672
     式中、
    Figure 0005475672
     であり、
    ＪはＣＨ又はＮであり、及び
    Ｘは
    Figure 0005475672
     であり、
    式中、ＲwはＨ、−Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯ2Ｃ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮＨ2、−Ｃ
    ＯＮＨＣ(1〜4)アルキル、−ＣＯＮ（Ｃ(1〜4)アルキル）2又は−ＣＯＣ(1〜4)アルキル
    である前記化合物、若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または薬剤として許容される塩。
  7. 請求項６に記載の化合物であって、式中Ｘが、
    Figure 0005475672
     である前記化合物、若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または薬剤として許容される塩。
  8. Figure 0005475672
    Figure 0005475672
    Figure 0005475672
    Figure 0005475672
    Figure 0005475672
    Figure 0005475672
    Figure 0005475672
    Figure 0005475672
     からなる群から選択される化合物、若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または薬剤として許容される塩。
  9. 式
    Figure 0005475672
     の化合物、若しくはそれらの溶媒和物、水和物、互変異性体または薬剤として許容される塩。
  10. ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド塩酸塩；
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロ
    ヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミドメタンスルホン酸塩；及び
    ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド（１Ｓ）−（＋）−１０−カンファースルホン酸塩；からなる群から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. ４−シアノ−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸［２−（４，４−ジメチル−シクロヘキセ−１−エニル）−６−（２，２，６，６−テトラメチル−テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−アミド塩酸塩である、請求項９に記載の化合物。
  12. 請求項１に記載の化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む、医薬組成物。
  13. 請求項６に記載の化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む、医薬組成物。
  14. 請求項８に記載の化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む、医薬組成物。
  15. 請求項９に記載の化合物及び製薬上許容できるキャリアを含む、医薬組成物。
  16. 請求項９に記載の化合物を製薬上許容できるキャリアと混合することにより調製される、医薬組成物。
  17. 請求項９に記載の化合物を製薬上許容できるキャリアと混合することを含む、医薬組成物の製造方法。
  18. 骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ破損、溶骨型腫瘍、骨髄腫並びに骨への腫瘍転移からなる群から選択される疾病を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  19. 糸球体腎炎、炎症性腸疾患、プロテーゼ破損、サルコイドーシス、欝血性閉塞性肺疾患、特発性肺胞線維症、ぜんそく、膵炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症及びアルツハイマー型認知症からなる群から選択される疾病を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  20. 哺乳類における、腫瘍転移若しくは変形性関節症によって引き起こされる骨格痛、又は内臓の痛み、炎症性の痛み若しくは神経原性疼痛を含む、痛みを治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  21. 卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からなる群から選択される疾病を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  22. 卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  23. 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症又はぶどう膜炎からなる群から選択される自己免疫疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  24. 骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ破損、溶骨型腫瘍、骨髄腫並びに骨への腫瘍転移からなる群から選択される疾病を治療するための医薬組成物であって、請求項９に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  25. 糸球体腎炎、炎症性腸疾患、プロテーゼ破損、サルコイドーシス、欝血性閉塞性肺疾患、特発性肺胞線維症、ぜんそく、膵炎、ヒト免疫不全ウイルス感染症、乾癬、糖尿病、腫瘍関連血管新生、加齢関連黄斑変性症、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症及びアルツハイマー型認知症からなる群から選択される疾病を治療するための医薬組成物であって、請求項９に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  26. 哺乳類における、腫瘍転移若しくは変形性関節症によって引き起こされる骨格痛、又は内臓の痛み、炎症性の痛み若しくは神経原性疼痛を含む痛みを治療するための医薬組成物であって、請求項９に記載の化合物の少なくとも１種を、治療上の有効量で含む、上記組成物。
  27. 卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からなる群から選択される疾病を治療するための医薬組成物であって、請求項９に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  28. 卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌又は有毛細胞白血病からの転移を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項９に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  29. 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症又はぶどう膜炎からなる群から選択される自己免疫疾患を治療するための医薬組成物であって、請求項９に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
  30. 骨粗鬆症、パジェット病、関節リウマチ及び他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ破損、溶骨型腫瘍、骨髄腫並びに骨への腫瘍転移からなる群から選択される疾病を治療するための医薬組成物であって、請求項９に記載の化合物の少なくとも１種を治療上の有効量で含む、上記組成物。
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