EA018936B1 - Ингибиторы с-fms киназы - Google Patents

Ингибиторы с-fms киназы Download PDF

Info

Publication number
EA018936B1
EA018936B1 EA201070480A EA201070480A EA018936B1 EA 018936 B1 EA018936 B1 EA 018936B1 EA 201070480 A EA201070480 A EA 201070480A EA 201070480 A EA201070480 A EA 201070480A EA 018936 B1 EA018936 B1 EA 018936B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
exo
enyl
imidazole
cyano
mmol
Prior art date
Application number
EA201070480A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070480A1 (ru
Inventor
Карл Р. Иллиг
Цзиньшэн Чэнь
Санатх К. Мигалла
Марк Дж. Уолл
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA201070480A1 publication Critical patent/EA201070480A1/ru
Publication of EA018936B1 publication Critical patent/EA018936B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/08—Bridged systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Dermatology (AREA)

Abstract

Изобретение направлено на соединения формулы Iгде Z, X, J, Rи W определены в описании изобретения, а также их сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые ингибируют протеин-тирозинкиназы, в особенности c-fms киназу.

Description

Изобретение относится к новым соединениям, которые действуют как ингибиторы протеинтирозинкиназы. В частности, изобретение относится к новым соединениям, которые действуют как ингибиторы с-Гшк киназы.
Предпосылки создания изобретения
Протеинкиназы - это ферменты, которые играют ключевую роль в трансдукции сигналов, осуществляемой путем катализа переноса конечной фосфатной группы от аденозин-5'-трифосфата (АТФ) на гидроксильную группу остатков протеинов тирозина, серина и треонина. Таким образом, ингибиторы и субстраты протеинкиназы являются чрезвычайно полезными средствами для оценки физиологических последствий активации протеинкиназы. Было показано, что сверхсинтез или неадекватное выражение нормальных или мутантных протеинкиназ у млекопитающих играют существенную роль в развитии многих заболеваний, включая рак и диабеты.
Протеинкиназы можно разделить на два класса: те, которые фосфорилируют преимущественно остатки тирозина (протеин-тирозинкиназы), и те, которые фосфорилируют преимущественно остатки серина и/или треонина (протеин-серин/треонинкиназы). Протеин-тирозинкиназы выполняют различные функции, от стимулирования роста и дифференциации клеток до остановки пролиферации клеток. Их можно подразделить на рецепторные протеин-тирозинкиназы и внутриклеточные протеинтирозинкиназы. Рецепторные протеин-тирозинкиназы, которые имеют внеклеточный лигандсвязывающий домен и внутриклеточный каталитическим домен с внутренней тирозинкиназной активностью, распределяются на 20 подсемейств.
Рецепторные тирозинкиназы семейства эпидермального фактора роста (ЕСЕ), к которым относятся рецепторы НЕВ-1, НЕК.-2/иеи и НЕВ-3, содержат внеклеточный домен связывания, трансмембранный домен и внутриклеточный цитоплазматический каталитический домен. Связывание рецепторов инициирует многочисленные зависящие от внутриклеточной тирозинкиназы процессы фосфорилирования, которые, в конечном итоге, приводят к онкогенной транскрипции. Была установлена связь рака груди, простаты и колоректального рака с этим семейством рецепторов.
Рецептор инсулина (ΙΚ) и рецептор инсулиноподобного фактора роста I (1СЕ-Ш) структурно и функционально родственны, однако имеют различный биологический эффект. Была установлена обусловленность рака груди сверхсинтезом ΙΟΕ-1Κ.
Рецепторы тромбоцитарного фактора роста (РИСЕ) служат промежуточным звеном клеточных реакций, таких как пролиферация, миграция и выживание, и включают ΡΌΟΕΚ, рецептор фактора стволовой клетки (с-кй) и с-Гт§. Была установлена связь этих рецепторов с такими заболеваниями, как атеросклероз, фиброз и пролиферативная витреоретинопатия.
В число рецепторов фактора роста фибробластов (ЕСВ) входят четыре рецептора, которые отвечают за производство кровеносных сосудов, рост конечностей, а также рост и дифференциацию разнообразных типов клеток.
Фактор роста эндотелия сосудов (УЕСЕ), мощный митоген эндотелиальных клеток, производится в возрастающих количествах многими опухолями, в том числе карциномой яичника. Известные рецепторы для УЕСЕ обозначаются как УЕСЕВ-1 (ЕН-1), УЕСЕВ-2 (ΚΌΒ), УЕСЕВ-3 (ЕН-4). В клетках эндотелия сосудов и в кроветворных клетках были идентифицированы соответствующие группы тирозинкиназных рецепторов-йе-1 и йе-2. Была установлена связь рецепторов УЕСЕ с васкуло- и ангиогенезом.
Внутриклеточная протеин-тирозинкиназа известна так же, как нерецепторная протеинтирозинкиназа. Идентифицировано более 24 таких киназ. Они разделены на 11 подсемейств. Серин/треонин-протеинкиназы, подобно клеточным протеин-тирозинкиназам, являются, главным образом, внутриклеточными.
Установлена связь аномальной активности протеин-тирозинкиназы с такими патогенными состояниями, как диабет, ангиогенез, псориаз, рестеноз, глазные болезни, шизофрения, ревматоидный артрит, сердечно-сосудистые заболевания и рак. Следовательно, существует необходимость в селективных и сильных ингибиторах протеин-тирозинкиназы с малым размером молекулы. Патенты США №№ 6383790; 6346625; 6235746; 6100254 и Международные заявки РСТ АО 01/47897, АО 00/27820 и АО 02/068406 свидетельствуют о попытках синтеза таких ингибиторов, предпринимаемых в последнее вре мя.
Краткое описание изобретения
Изобретение направлено на удовлетворение существующей необходимости в селективных и сильных ингибиторах протеин-тирозинкиназы посредством сильных ингибиторов с-Гт§ киназы.
Изобретение направлено на новые соединения формулы I
или сольват, гидрат, таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений,
- 1 018936 где означает
Я2 означает (С3-С8)циклоалкил или (С3-С8)циклоалкенил, любой из которых может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из Сщ^алкила;
Ζ означает Н, Е, С1 или СН3;
означает СН или Ν;
X означает
где Я означает Н, -С(1-4)алкил, -СО2С(1-4)алкил, -ί.ΌΝΗ2. -СОМС’|4-4,алкил)2 или
-СОС(1-4)алкил.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - порошковая рентгенограмма соединения примера 31 в зависимости от угла отражения °2θ; фиг. 2 - порошковая рентгенограмма соединения примера 32 в зависимости от угла отражения °2θ; фиг. 3 - порошковая рентгенограмма соединения примера 33 в зависимости от угла отражения °2θ; на фиг. 4 показано воздействие соединения 4 на опухание голеностопного сустава и лапы у крыс в модели артрита, индуцированного стрептококковой клеточной оболочкой (СКО).
Подробное описание изобретения
Изобретение направлено на удовлетворение существующей необходимости в селективных и сильных ингибиторах протеин-тирозинкиназы посредством сильных ингибиторов е-Гпъ киназы. Изобретение направлено на новые соединения формулы I
или сольват, гидрат, таутомер или фармацевтически приемлемую соль указанных соединений, где означает
Я2 означает (С3-С8)циклоалкил или (С3-С8)циклоалкенил, любой из которых может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С(1-4)алкила; Ζ означает Н, Е, С1 или СН3;
означает СН или Ν;
- 2 018936
X означает
где В“ означает Н, -С(1-4)алкил, -СО2С(1-4)алкил, -СОИН2, СОИНС(1-4)алкил, -СОИ(С(1-4)алкил)2 или -СОС(1_4)алкил.
Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения - это соединение, в котором означает
В2 означает
Ζ означает Н;
X означает
- 3 018936
а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Другой предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения - это соединение, в котором означает
В2 означает
а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Ещё более предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения - это соединение, в котором означает
В2 означает
а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, изобретение направлено на новые соединения формулы 1а где В2 означает
означает СН или N и
- 4 018936
X означает
где К' означает Н, -С^алкил, -СО2С(1_4)алкил, -СОЫН2, СОПНЦ^алкил, -СОЫ (С(1_д)алкил)2 или -СОС^алкил;
а также сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения - это соединение, в котором X означает
или а также сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений. Ещё один вариант осуществления настоящего изобретения - это соединение формулы
а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
- 5 018936
Настоящее изобетение также относится к фармацевтической композици, включающей соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретения относится к применению по крайней мере одного из соединений по п. 1 для лечения заболевания, выбранного из группы, содержащей остеопороз, болезнь Педжета, ревматоидный артрит и другие формы воспалительного артрита, остеоартрит, отторжение протеза, остеолитическую саркому, миелому и метастазы опухоли в костную ткань.
I. Определения.
Термин алкил относится к радикалам как с прямой, так и с разветвленной цепочкой, содержащей до 12 атомов углерода, предпочтительно до 6 атомов углерода, если не указано иное, и включает, помимо прочего, следующие радикалы: метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, гептил, октил, 2,2,4-триметилфенил, нонил, децил, ундецил и додецил.
Термин циклоалкил относится к насыщенному или частично ненасыщенному кольцу, составленному из 3-8 атомов углерода. На кольце могут произвольно присутствовать до четырех алкильных заместителей. Примеры включают циклопропил, 1,1-диметилциклобутил, 1,2,3-триметилциклопентил, циклогексил, циклопентенил, циклогексенил и 4,4-диметилциклогексенил.
II. Терапевтическое применение.
Соединения формулы I представляют собой новые мощные ингибиторы протеин-тирозинкиназ, таких как с-Гпъ. и могут быть полезны для профилактики и лечения расстройств, вызванных действием этих киназ.
Изобретение также предусматривает способы ингибирования протеин-тирозинкиназы, которые состоят в контактировании протеин-тирозинкиназы с эффективно ингибирующим количеством по крайней мере одного из соединений формулы I. Предпочтительной тирозинкиназой является с-Гпъ. Соединения настоящего изобретения являются также ингибиторами активности тирозинкиназы РЬТЗ. В одном примере ингибирования протеин-тирозинкиназы по крайней мере одно из соединений формулы I сочетается с известным ингибитором тирозинкиназы.
В различных вариантах осуществления данного изобретения протеин-тирозинкиназа, ингибируемая соединениями формулы I, располагается в клетках организмов млекопитающих или ίη νίίτο. В случае млекопитающих, в том числе людей, назначается терапевтически эффективное количество фармацевтически приемлемой формы по крайней мере одного из соединений формулы I.
Изобретение также предусматривает способы лечения рака у млекопитающих, в том числе людей, путем назначения терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой композиции по крайней мере одного соединения формулы I. Примеры форм рака включают, помимо прочих, следующие заболевания: острый миелолейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, рак яичника, рак матки, рак простаты, рак легких, рак груди, рак толстой кишки, рак желудка и лейкоз ворсистых клеток. Изобретение также предусматривает способы лечения определенных предраковых состояний, включая миелофиброз. В одном примере осуществления данного изобретения эффективное количество по крайней мере одного соединения формулы I назначается в сочетании с эффективным количеством химиотерапевтического препарата.
Изобретение также предусматривает способы лечения и профилактики метастазов, являющихся следствием раковых заболеваний, в том числе, помимо прочих, следующих заболеваний: рак яичника, рак матки, рак простаты, рак легких, рак груди, рак толстой кишки, рак желудка и лейкоз ворсистых клеток.
Изобретение также предусматривает способы лечения остеопороза, болезни Педжета и других заболеваний, развивающихся при резорбций кости, включая ревматоидный артрит и иные формы воспалительного артрита, остеоартрит, отторжение протеза, остеосаркому, миелому и опухолевые метастазы кости, которые часто наблюдаются при раковых заболеваниях, в том числе, помимо прочих, рак груди, рак простаты и рак прямой кишки.
Изобретение также предусматривает способы лечения болевого синдрома, в частности костной боли, вызванной опухолевыми метастазами или остеоартритом, а также висцеральной, воспалительной или нейрогенной боли.
Изобретение также предусматривает способы лечения сердечно-сосудистых, воспалительных и аутоиммунных заболеваний у млекопитающих, в том числе людей, путем назначения терапевтически эффективного количества фармацевтически приемлемой формы по крайней мере одного из соединений формулы I. Примеры заболеваний с воспалительным компонентом включают гломерулонефрит, воспалительную болезнь кишечника, отторжение протеза, саркоидоз, острую обструктивную пневмонию, идиопатический легочный фиброз, астму, панкреатит, ВИЧ, псориаз, диабет, патоморфологический ангиогенез, возрастную макулярную дистрофию, диабетическую ретинопатию, рестеноз, шизофрению или болезнь Альцгеймера. Эти заболевания можно эффективно лечить соединениями данного изобретения. Другие заболевания, которые можно эффективно лечить, включают, помимо прочих, атеросклероз и гипертрофию сердца.
Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, ревматоидный артрит и иные
- 6 018936 формы воспалительного артрита, псориаз, ксеродерматоз, рассеянный склероз или увеит, также можно лечить соединениями настоящего изобретения.
Термин терапевтически эффективное количество, применяемый в данном контексте, означает, что количество активного соединения или фармацевтического средства, которое оказывает биологическое или лечебное воздействие на систему тканей животного или человека, находящегося под наблюдением исследователя, ветеринара, терапевта или другого клинициста; такое воздействие заключается в облегчении, профилактике, лечении или отсрочке начала или развития симптомов заболевания или расстройства, которое подвергается лечению.
Когда соединения данного изобретения применяются в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы, их можно назначать в эффективном количестве в пределах дозировки от примерно 0,5 мг до примерно 10 г, предпочтительно от примерно 0,5 мг до примерно 5 г, в виде однократных или разделенных суточных доз. Назначаемая дозировка будет зависеть от таких факторов, как способ приема, состояние здоровья, вес и возраст реципиента, частота лечения и наличие параллельного или несовместимого лечения.
Для специалиста в данной области также очевидно, что терапевтически эффективная дозировка для соединений нестоящего изобретения или их фармацевтической композиции будет варьировать в зависимости от желаемого эффекта. Следовательно, оптимальные дозировки, которые должны назначаться, могут быть легко определены соответствующим специалистом и будут варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения, способа приема, концентрации препарата и развития болезненного состояния. Кроме того, необходимость регулирования дозировки до приемлемого терапевтического уровня будет обусловлена факторами, связанными с конкретным субъектом лечения, включая его возраст, вес, диету и время назначения препарата. Таким образом, приведенные выше дозировки являются примером для усредненного случая. Разумеется, возможны и отдельные случаи, когда необходимо использовать более низкую или более высокую дозировку, и такие случаи также лежат в области применения данного изобретения.
Соединения формулы I можно составлять в фармацевтические композиции, включающие любой из известных фармацевтически приемлемых носителей. Примеры носителей включают, помимо прочих, любые подходящие растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые средства и изотонические вещества. Примеры вспомогательных веществ, которые также могут входить в состав рецептуры, включают наполнители, связующие вещества, вещества для повышения распадаемости и смазывающие вещества.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают распространенные нетоксичные соли или четвертичные аммониевые соли, полученные из неорганических или органических кислот или оснований. К примерам таких кислотно-аддитивных солей относятся ацетат, адипат, бензоат, бензосульфонат, цитрат, камфорат, додецилсульфат, гидрохлорид, гидробромид, лактат, малеат, метансульфонат, нитрат, оксалат, пивалат, пропионат, сукцинат, сульфат и тартрат. Соли оснований включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как дициклогекиламиновые соли, и соли с аминокислотами, такие как аргинин. Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизованы, например, алкилгалогенидами.
Фармацевтические композиции изобретения можно вводить любыми способами, которые обеспечивают выполнение их назначения. Примеры включают введение парентальным, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интраперитонеальным, трансдермальным, внутриротовым или глазным способами.
Альтернативно или параллельно возможно пероральное введение. Подходящие рецептуры для парентального введения включают водные растворы активных соединений в водорастворимой форме, например водорастворимые соли, кислые растворы, щелочные растворы, декстрозно-водные растворы, изотонические углеводные растворы и аддукты циклодекстрина.
Настоящее изобретение также охватывает способ получения фармацевтической композиции на основе смешивания фармацевтически приемлемого носителя с любым из соединений данного изобретения. Кроме того, настоящее изобретение включает фармацевтические композиции, изготовленные путем смешивания фармацевтически приемлемого носителя с любым соединением настоящего изобретения. Термин композиция в данном контексте обозначает продукт, в состав которого входят указанные ингредиенты в указанных количествах, а также любой продукт, который является прямым или косвенным результатом комбинирования указанных ингредиентов в указанных количествах.
Полиморфы и сольваты.
Кроме того, соединения настоящего изобретения могут иметь одну или более полиморфных или аморфных кристаллических форм, и в качестве таковых попадают в объем притязаний изобретения. В дополнение к этому, соединения могут образовывать сольваты, например, с водой (т.е. гидраты) или обыкновенными органическими растворителями. Термин сольват в данном контексте означает физическое связывание соединений настоящего изобретения с одной или несколькими молекулами растворителя. Это физическое связывание включает различные степени ионного или ковалентного связывания, в
- 7 018936 том числе образование водородных связей. В некоторых случаях сольват будет способен к изоляции, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого тела. Термин сольват относится как к сольватам в фазе раствора, так и сольватам, способным к изоляции. Примеры подходящих сольватов не ограничиваются следующими: этанолаты, метанолаты и тому подобное.
Предполагается, что в объем притязаний настоящего изобретения входят сольваты соединений настоящего изобретения. Следовательно, в способах лечения с использованием настоящего изобретения термин назначение должен относиться к средствам для лечения, облегчения или предотвращения описанных в данном документе синдромов, расстройств или заболеваний, содержащим соединения настоящего изобретения или их сольваты, которые, очевидно, должны быть включены в объем притязаний настоящего изобретения, несмотря на отсутствие конкретных указаний на них.
В другом примере осуществления данного изобретения предусматривается использование соединения, как описано в примерах, формуле I или формуле 1а, в качестве лекарственного средства.
В другом примере осуществления данного изобретения предусматривается использование соединения, как описано в примерах, формуле I или формуле 1а, для приготовления лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с повышенным уровнем выработки с-ЕМ8.
В другом примере осуществления данного изобретения предусматривается использование соединения в соответствии с примерами, формулой I или формулой 1а для приготовления лекарственного средства для лечения одного из следующих заболеваний: остеопороз, болезнь Педжета, ревматоидный артрит и иные формы воспалительного артрита, остеоартрит, отторжение протеза, остеосаркома, миелома и опухолевые метастазы кости.
В другом примере осуществления данного изобретения предусматривается использование соединения в соответствии с примерами, формулой I или формулой 1а для приготовления лекарственного средства для лечения одного из следующих аутоиммунных заболеваний: системная красная волчанка, ревматоидный артрит и иные формы воспалительного артрита, псориаз, ксеродерматоз, рассеянный склероз или увеит.
В другом примере осуществления данного изобретения предусматривается использование соединения в соответствии с примерами, формулой I или формулой I;·! для приготовления лекарственного средства для лечения одного из следующих заболеваний: гломерулонефрит, воспалительная болезнь кишечника, отторжение протеза, саркоидоз, острая обструктивная пневмония, идиопатический лёгочный фиброз, астма, панкреатит, ВИЧ, псориаз, диабет, патоморфологический ангиогенез, возрастная макулярная дистрофия, диабетическая ретинопатия, рестеноз, шизофрения или болезнь Альцгеймера.
В другом примере осуществления данного изобретения предусматривается использование соединения в соответствии с примерами, формулой I или формулой I;·! для приготовления лекарственного средства для лечения болевого синдрома, в том числе костной боли, вызванной опухолевыми метастазами или остеоартритом, или висцеральной, воспалительной или нейрогенной боли у млекопитающих.
В другом примере осуществления данного изобретения предусматривается использование соединения в соответствии с примерами, формулой I или формулой I;·! для приготовления лекарственного средства для лечения следующих заболеваний: рак яичника, рак матки, рак груди, рак простаты, рак легких, рак толстой кишки, рак желудка или лейкоз ворсистых клеток.
Способы приготовления
Схема 1
I
1-6
На схеме 1 показан общий способ приготовления соединений формулы I. Для иллюстрации способа, показанного на данной схеме, определены реагенты и условия для соединений, в которых буквой 1 обозначена группа СН. Для специалистов в данной области будет ясно, что если 1 обозначает Ν, то могут потребоваться лишь небольшие изменения условий реакции и целесообразных реагентов или вообще не потребоваться.
Соединения формулы 1-3 можно получить путем катализированной металлом реакции сочетания
- 8 018936 нитросоединений формулы 1-1, где Ь - это уходящая или реакционно-способная группа, такая как галоген, триалкилолово, дигидроксибор, диалкоксибор или полифторированный алкилсульфонилокси, со связующим агентом, подходящим для ввода X. Подходящими связующими агентами являются полифторированные алкилсульфонатные эфиры енолов, когда Ь - это триалкилолово, дигидроксибор или диалкоксибор, и циклоалкенил боронатные эфиры и бороновые кислоты, когда Ь - это бромо, йодо или полифторированный алкилсульфонилокси. Предпочтительным способом сочетания является реакция кросс-сочетания Сузуки-Мияура (для справки см. N. М1уаита аиб А. διιζιιΕί, СЬет. Веу., 95:2457 (1995); А. 8ιιζι.ι1<ί ίη Ме1а1-Са1а1у<еб Соирйид Веасбоик, Е. Ое1бепс11, Р. 81аид, Ебк., Убеу-УСН, Уетйеип (1988)) соединений формулы 1-1, где Ь - это бромо или йодо. Предпочтительными условиями для реакции Сузуки-Мияура являются палладиевый катализатор, например тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (Рб(РРЬ3)4), водная основа, такая как водный раствор ШАО,, и подходящий растворитель, например толуол, этанол, 1,4-диоксан, диметоксиэтан (ДМЭ) или ДМФ (диметилформамид). Синтез связующих агентов описан на приведенных далее схемах.
Амины формулы 1 -4 могут быть получены по реакции восстановления из нитросоединений формулы 1-3 с использованием стандартных способов синтеза (см. Вебисбоик ίη Огдашс Сйет181гу, М. Ниб11ску, УПеу, Νον Уогк, 1984).
Предпочтительными условиями является каталитическое гидрирование с использованием палладиевого катализатора в подходящем растворителе, например в метаноле или этаноле. В случае, когда X содержит алкен, он будет восстановлен до алкана. Для соединений, где X содержит алкен, который должен остаться в конечном соединении, восстановление нитрогрупп можно провести избирательно с использованием железа или цинка в подходящем растворителе, например в уксусной кислоте, или с использованием железа и хлорида аммония в этаноле и воде.
С другой стороны, соединения формулы 1-4 могут быть получены из аминов формулы 1-2 с помощью реакций замещения Ь на X, как описано выше. В соединениях формулы 1-4, где X содержит алкен, в случае необходимости, он может быть восстановлен в алкан описанными выше способами. Соединения формулы 1-2, которых нет в продаже, могут быть получены из соединений формулы 1-1 путем восстановления нитрогруппы с использованием железа или цинка в подходящем растворителе, таком как уксусная кислота, или с использованием железа и хлорида аммония в этаноле и воде.
Соединения формулы 1-5 могут быть получены путем ортогалогенирования, предпочтительно бромирования, аминосоединений формулы 1-4 и последующих катализированных металлами реакций сочетания с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами (реакции Сузуки-Мияура, где В2М означает В2В(ОН)2 или бороновый эфир, см. ссылку выше) или с реагентами, содержащими олово (реакция Стилла, где В2М означает В28и(алкил)3, см. ЕК. 8Ш1е, Апде\\\ СЬет., Ιηΐ. Еб. Еид1., 25: 508-524 (1986)), на промежуточном галогенсодержащем соединении. Предпочтительными условиями бромирования соединений 1-4 являются Ν-бромосукцинимид (ΝΒ8) в подходящем растворителе, например Ν,Νдиметилформамид (ΌΜΕ), четыреххлористый углерод или предпочтительно дихлорметан (ЭСМ) или ацетонитрил. Затем в соответствии со стандартными способами, описанными в вышеупомянутых литературных источниках, могут быть проведены реакции сочетания, катализированные металлами, предпочтительно реакции Сузуки-Мияура.
Соединения формулы 1-6 могут быть получены из соединений формулы 1-5 по реакции аминогруппы с гетероциклической кислотой Р'-\УСООН (или ее соответствующей солью Р!-УСООМ2, где М2 означает Ь1, №1 или К), где Р1 - это необязательная защитная группа (например, 2(триметилсилил)этоксиметил (8ЕМ), причем У означает имидазол, триазол, пиррол или бензимидазол), или где Р1 отсутствует, как в том случае, когда У означает фуран (перечень подходящих защитных групп для У, см. ТЬеобога У. Стееие аиб Ре1ег С.М. УШк, РгсИесбме Сгоирк ίη Огдашс 8уп1йе515, Ιοίιη Убеу аиб 8оик, 1ис., ΝΥ (1991)). Сочетание с целью получения соединений формулы 1-6 может проводиться в соответствии со стандартными способами для образования амидных связей (подробнее см. М. Вобаикку аиб А. Вобаикку, ТЬе Ртасбсе о! Рерббе 8уйЬе818, 8рттдет-Уег1ад, ΝΥ (1984)) или по реакции с хлорангидридами Р1-УСОС1 либо активированными эфирами Р!-УСО2ВЧ (где В4 - это уходящая группа, например пентафторфенил или Ν-сукцинимид). Предпочтительными условиями реакций сочетания с участием Р1-УСООН или Р1-УСООМ2 являются в случае, когда У означает фуран (необязательная защитная группа Р1 отсутствует), оксалилхлорид в дихлорметане (ЭСМ) с ЭМЕ в качестве катализатора для образования хлорангидрида УСОС1 и последующее сочетание в присутствии триалкиламина, например Ν,Νдиизопропилэтиламин (Э1ЕА); когда У означает пиррол (необязательная защитная группа Р1 отсутствует), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид (ЕЭС1) и 1-гидроксибензотриазол (НОВЕ); а если У означает имидазол, триазол, пиррол или бензимидазол (необязательная защитная группа Р1 присутствует), предпочтительными условиями являются гексафторфосфат бромотрипирролидинфосфония (РуВгоР) или Э1ЕА в растворителе, таком как ЭСМ или ОМЕ.
Если У в соединениях формулы 1-6 содержат необязательную защитную группу Р1, как отмечено выше, на этом этапе она может быть удалена и будут получены соединения формулы I. Например, когда У означает имидазол, защищенный на азоте группой 8ЕМ, группу 8ЕМ можно удалить либо кислыми реагентами, такими как трифторуксусная кислота (ТЕА), либо реагентами - источниками фтора, такими
- 9 018936 как фторид тетрабутиламмония (ТВАЕ) (см. Сгсспс аиб Дик, выше). Если соединения формулы 1-6 не содержат защитную группу, они также являются соединениями формулы I.
Наконец, понятно, что далее можно получить производные соединений формулы I. Примеры производных, помимо прочего, включают следующие: если соединения формулы I содержат цианогруппу, эту группу можно гидролизовать до амидов или кислот в кислых или основных условиях; если соединения формулы I содержат эфир, последний можно гидролизовать до кислоты, а кислоту можно превратить в амиды способами, описанными выше для образования амидной связи. Кислоты могут быть восстановлены до спиртов. Предпочтительные условия для восстановления карбоновых кислот в присутствии цианогрупп включают борогидрид натрия и этилхлорформиат в тетрагидрофуране (ТНЕ). Олефины могут быть восстановлены каталитическим гидрированием. Олефины также можно дигидроксилировать до диолов с использованием ряда способов, включая реакцию с Ν-метилморфолин Ν-оксидом, катализированную тетроксидом осмия (подробнее см. Бипбсгтсюг. и., БосЫсг. С. аиб Ве11ег, М., Мобеги Ох1ба1юи Мс11юбк. Ваеекуа11, 1. (Еб.), 1-20, Д11еу-Уег1ад (2004) Деткешь Оегтаиу (2004), аиб, Ве11ег, М. аиб 8кагр1екк, К.В., Лрркеб Нотодеиеоик Са1а1ук1к \\'кк Огдаиоте1аШе Сотроиибк, Согшк, В. аиб Неггтапп, Д. А. (Ебк.), 2, 1009-1024, УСН, Де1пке1т, Оегтаиу (1996)). Если соединения формулы I содержат ациклический или циклический сульфид, последний может быть окислен далее до соответствующих сульфоксидов или сульфонов. Сульфоксиды можно получить путем окисления с использованием подходящего окислителя, такого как один эквивалент мета-хлорпербензойной кислоты (МСРВА) или путем обработки №|Ю| (см., например, 1. Меб. Скет., 46: 4676-86 (2003)), а сульфоны можно получить с использованием двух эквивалентов МСРВА или путем обработки 4-метилморфолин Ν-оксидом с тетроксидом осмия в качестве катализатора (см., например, Международный патент ДО 01/47919). К тому же, как сульфоксиды, так и сульфоны могут быть приготовлены с использованием одного эквивалента или двух эквивалентов Н2О2 соответственно в присутствии изопропоксида титанаДУ) (см., например, 1. Скет. 8ое, Реткш Тгаик. 2, 1039-1051 (2002)).
Схема 2 описывает синтез соединений формулы I, когда X означает
Для иллюстрации этого способа реагенты и условия определены в данной схеме для субстратов, где у-,ОН
X означает ’’ Е означает О или Ж.’О2К'“; означает Н или Ме; Ку означает Н или СН2К.\ где Κν означает Н, ОМе или ОРО, где РО - это подходящая защитная группа, которая устойчива к условиям трансформации данной схемы и может быть удалена в дальнейшем для снятия защиты означает ОН; а К2 означает Н или ОН, где две ОН-группы могут быть защищены соответствующим образом с помощью подходящих кетальных или силильных защитных групп, которые в конечных продуктах могут быть либо удалены, либо оставлены. Специалистам в данной области будет ясно, что химические процессы актуальны для всех X, Кх, Ку и К2, упомянутых выше, и могут быть реализованы с небольшими изменениями реагентов и условий.
Исходный материал 2-1 преобразуют в йодированное соединение 2-2 по реакции с Σ2 или ΝΣ8 или, что предпочтительнее, с Ц/Ад28О4 в подходящем растворителе, таком как метиловый спирт, изопропиловый спирт или, лучше всего, этиловый спирт. Соединения формулы 2-3, где К2 означает циклоалкенил и
- 10 018936 циклоалкил, могут быть получены из 2-2 по селективным реакциям сочетания, катализированным металлами, с бороновыми кислотами или бороновыми эфирами, как описано в схеме 1. Аминогруппу соединений формулы 2-3 затем можно присоединить к гетероциклической кислоте Р!-УСООН с образованием соединений формулы 2-4, как описано в схеме 1. Если У в соединениях формулы 2-4 содержит необязательную защитную группу Р1, она может быть удалена на этой стадии путем, описанным в схеме 1, с образованием соединения 2-5. И наконец, бромзамещенное соединение 2-5 преобразуется в спирт 2-6; при этом вначале проводят депротонирование кислоты с помощью подходящего основания, например хлорида изопропилмагния (1-РгМдС1) в растворителе, таком как этиловый эфир, диметиловый эфир или лучше всего тетрагидрофуран; затем проводят обменную реакцию галоген-литий с подходящим литийсодержащим реагентом, таким как η-бутиллитий, втор-бутиллитий или предпочтительно трет-бутиллитий при температуре от -100 до -40°С, предпочтительно -78°С, а затем перехват литийсодержащего органического промежуточного соединения с помощью подходящего кетона 2-7. Синтез кетонов формулы 2-7 описан в схемах 6 и 7. Для специалистов в данной области будет очевидно, что соединения настоящего изобретения на этом этапе могут быть модифицированы и далее. Например, если соединение 2-6 имеет кислотную группу на У, то эта кислотная группа может быть этерифицирована; также и амид на У может быть дегидрирован с образованием нитрила.
На схеме 3 показан общий способ приготовления гетероциклических кетонов формулы 3-2, где Е означает О, 8, 8О, или 8О2 и ЯУ=Я2=СН3. Эти кетоны полезны для приготовления соединений формулы I, где X означает
Указанные гетероциклические кетоны можно получить по реакциям двойного присоединения по Михаэлю подходящих нуклеофильных реагентов с диенонами формулы 3-1, катализируемым кислотой или основанием при температурах от 0 до 100°С. Если в качестве нуклеофильного реагента используется вода (ЕН2 означает ОН2), предпочтительные условия для этого превращения включают реакцию диенонов формулы 3-1 при, например, 40-50°С в течение 4 суток с избытком 1-4 N водного раствора НС1 для получения соединения формулы 3-2, где Е означает О (УО 2005012220). Аналогично, когда в качестве нуклеофильного реагента используется Н28, соединения формулы 3-2, где Е означает 8, могут быть получены в присутствии неорганических оснований, таких как КОН, при наличии или в отсутствие каталитического количества органического амина, такого как пиперидин, в протоносодержащих растворителях, таких как Е1ОН, при организованном обратном потоке и непрерывном медленном барботировании Н28 (1оигпа1 оГ 1пби81па1 апб Епдтееппд С’йстМгу (Уа§Ыпд1оп, Э.С.) (1952), 44, 1659-62). Для специалистов в данной области должно быть ясно, что серосодержащие кетоны формулы 3-2, где Е означает 8, могут быть окислены одним или двумя эквивалентами подходящего окислителя, такого как тхлорпербензойная кислота, для получения соединений формулы 3-2, где Е означает 8О или 8О2 соответственно.
Два других способа синтеза для приготовления соединений формулы 3-2 показаны на схеме 4, где Е означает 8 и ЯУ означает Н, Ме и СН2Я\ где Я¥ означает Н, ОМе или ОРС, где РС - это подходящая защитная группа, которая устойчива к условиям трансформации данной схемы и может быть удалена в дальнейшем для снятия защиты, или Я¥ означает ОН. Ненасыщенные аминокетоны формулы 4-1 и четвертичные аммониевые соли пиперидонов формулы 4-3 (предпочтительно замещенные Ν,Νдиметилпиперидон галоиды (Я8 означает Ме), полученные по реакции соответствующим образом замещенного пиперидона с галоидным производным метана, таким как йодометан (Ь означает I)), могут быть преобразованы в соединения формулы 3-2, где Е означает 8, под действием Н28 или сульфидов металлов
- 11 018936 (М28), лучше сульфидов щелочных металлов, таких как Ыа28, соответственно (Химия гетероциклических соединений: Сборник, 1970, (2), 174-80 и Известия Академии наук Казахской ССР, Серия химическая, 1986, (3), 92-3 соответственно).
На схеме 5 показан еще один подход к синтезу гетероциклических кетонов формулы 3-2, где Е означает О, 8, Ку означает Ме и СН2К\ где Κν означает Н, ОМе или ОРС, где РС - это подходящая защитная группа, которая устойчива к условиям трансформации данной схемы и может быть удалена в дальнейшем для снятия защиты, или Κν означает ОН и К2 означает Ме или оба Ρζ. взятые вместе, означают СН2-СН2 или СН означает СН так, что получающийся кетон 3-2 является бициклическим.
Это можно осуществить с помощью реакции внутримолекулярной циклизации по Дикману с использованием подходящих прекурсоров формулы 5-1 (Кь означает Ме или Е1) в кислых или основных условиях и последующим удалением α-алкоксикарбонильного заместителя СО2К1, как показано на схеме 5. Предпочтительный способ для последовательности этого синтеза предусматривает индуцированную основанием циклизацию диэфиров формулы 5-1 при температурах от -78°С до комнатной температуры с целью получения β-кетоэфиров формулы 5-2 и последующие катализируемые кислотой гидролиз и декарбоксилирование при температурах от 20 до 200°С. Понятно, что после гидролиза эфира можно провести декарбоксилирование промежуточного соединения 5-2 с выделением или без выделения соответствующей карбоновой кислоты с целью получения соединений формулы 3-2. Предпочтительные основания для первой стадии включают, помимо прочих, такие сильные основания, как алкоксиды и гидроксиды щелочных металлов, например метоксид натрия, этоксид натрия, трет-бутоксид калия и гидроксид лития, а также вторичные органические амины солей щелочных металлов, такие как диизопропиламид лития и гексаметилдисилазид лития.
Предпочтительные условия гидролиза и декарбоксилирования включают, помимо прочих, нагревание соединений формулы 5-2 с разбавленными неорганическими кислотами, такими как 1 М водный раствор НС1 с подходящим растворителем, таким как ТНЕ (тетрагидрофуран), или без него. Гидролиз эфира формулы 5-2 также можно провести путем обработки водным раствором основания, например гидроксида натрия, гидроксида калия или карбоната калия, в подходящей смеси растворителей, например воды и органического растворителя, такого как ТНЕ, метанол, этанол или изопропанол. При использовании данного способа гидролиза, катализируемого основанием, полученную соль карбоновой кислоты можно затем обработать неорганической кислотой, такой как 0,01-12 М водный раствор НС1 или Н28О4 с подходящим растворителем, таким как ТНЕ (тетрагидрофуран) или диоксан, или без него, для получения соответствующей карбоновой кислоты. Для специалистов в данной области ясно, что соответствующие карбоновые кислоты соединений формулы 5-2, полученные либо путем гидролиза, катализированного кислотой, либо путем гидролиза, катализированного основанием, и последующего окисления могут спонтанно декарбоксилировать в присутствии или в отсутствие любого постороннего кислотного или основного реагента, с нагреванием или без нагревания. Кроме того, понятно, что соединения формулы 5-1 можно приготовить с применением известных способов или простого изменения или расширения известных способов (для примеров диэфиров формулы 5-1 и соответствующих двухосновных кислот см. 1оитпа1 о! 1Не Атепсап С’11еписа1 8ос1е1у (1996), 118, 10168-10174; И8 2466420; 1оитиа1 о! 111е Атепсап С’Неписа! 8ос1е1у (1957), 79, 2323-5 апб 1оитпа1 о! Отдашс С’НепщЦу (1951), 16, 232-8).
Схема 6 * VI [4+3] циклоприсоединение
2. дегалогенирование
На схеме 6 показан синтез гетеро-бициклических кетонов формулы 6-2, которые используются в качестве промежуточных соединений в реакциях сочетания на схеме 2. Общепринятый способ синтеза состоит в [4+3] циклоприсоединении полученного тут же оксиаллильного катиона формулы 6-1 с подходящим диеном и, при необходимости, последующем дегалогенировании полученного продукта. Предпочтительные прекурсоры для получения оксиаллильных катионов включают поли-а-галокетоны, 2кислородзамещенные аллиловые эфиры и акролеины, которые могут быть превращены в оксиаллильные катионы и тут же захвачены с помощью подходящего диена в восстановительных основных условиях или в кислоте Льюиса. Необходимый оксиаллильный катион можно также получить путем дисротаторного раскрытия кольца циклопропанонов или путем конротаторной изомеризации оксидов алленов (1. Аш. СНет. 8ос. (1998), 120, 12310). Дегалогенирование поли α-галогенокетонов может быть проведено с помощью таких реагентов, как Си/ Ыа1 (М означает Ыа), 2п/Си ИЛИ Ζπ/Ад (М означает Ζπ), Ζп/Си/ТМ8С1 (М означает ТМ8) или Ζιτ/ (Е1О)3В (М означает В (ОЕ1)2), ЕШп (М означает Ζιτ) и Ее2(СО)9 (М означает
- 12 018936
Ее) (обзор см. Огд. Кеас!., 1983, 29, 163, I. Огд. СНет. (1999), 64, 3398)) для получения оксиаллильных катионов. Основные реагенты для галогенирования α-галогенокетонов с целью получения оксиаллильных катионов формулы 6-1 включают такие реагенты, как Е13№СЕ3СН2ОН, алкоксиды натрия 2,2,3,3тетрафторпропанол и 2,2,2-трифторэтанол (I. СНет. Кек., 8уиор, (1986), 424. I. СНет. Кек., 8уиор. (1981), 246, I. СНет. Кек., 8уиор. (1983), 166) и ЫС1О4/ЕЬ0 (I. Огд. СНет. (1999), 64, 3398). Кислоты Льюиса, такие как АдО2ССЕ3, можно использовать для дегалогенирования с целью получения оксиаллильных катионов из 2-метоксиаллил галидов (1. Ат. СНет. 8ос. (1973), 95, 1338), в то время как АдВЕ4 можно использовать для 2-аминозамещенных оксиаллильных катионов (Не1у. ί,Ίιίιη. Ас1а. (1974), 57, 1883). Другие кислоты Льюиса, такие как 8иС14, 8с(ОТ£)2 и Т1С14, можно использовать для получения оксиаллильных катионов из 2-О-силилокси-акролеинов (Тей. Ьей. (1982), 23, 1693; Огд. Ьей. (2000), 2, 2703). Одним из способов получения оксиаллильных катионов является обработка α-галогенокетонов, например тетрабромацетона, парой Ζη/Си в подходящем органическом растворителе, таком как ТНЕ. Вторым способом получения оксиаллильных катионов является обработка α-галогенокетонов, например трихлорацетона или пентахлорацетона, натрия 2,2,2-трифторэтоксидом или триэтиламмония 2,2,2-трифторэтоксидом в 2,2,2-трифторэтаноле в качестве растворителя (Ьее, К. апй СНа, ТК., 1. Ат. СНет. 8ос. (2001), 123, 559091 и 8епйе1ЬасН, е! а1., 1онгпа1 о£ Отдашс СНетИйу (1999), 64(10), 3398-3408). Кроме того, для получения оксиаллильных катионов из дивинилкетонов можно использовать фотохимические условия реакции (1. Огд. СНет (1993), 58, 6795 и I. Ат. СНет. 8ос. (1968), 90, 6251).
Реагентами для захвата диенов являются ароматические гетероциклы, такие как подходящим образом замещенные пирролы и фураны, которые либо имеются в продаже, либо могут быть приготовлены по опубликованным в литературе способам. Исходный продукт [4+3] циклоприсоединения, полученный этим способом, может быть дегалогенирован известными способами, лучше всего восстановительным дегалогенированием с использованием Ζη или пары Ζη/Си.
Схема 7 ° ?
бис-гидроксилирование А4
6-2
Восстановление
7-4
Понятно, что двойная связь в оксабицикло аддуктах формулы 6-2 может быть функционализирована далее с использованием соответствующих условий реакций. Как показано на схеме 7, например, соединения формулы 6-2 могут быть бис-гидроксилированы с использованием известных из литературы схем (перечень реагентов и ссылок см. Ьатоск, К.С. СотртеНепктуе Отдашс ТгапкГотшайопк, 2пй Ей., Айеу-УСН, ΝΥ, (1999), р. 996-1003) для получения цис-диолов формулы 7-1, которые могут быть затем защищены для получения соединений формул 7-2 и 7-3. Предпочтительные условия бисгидроксилирования включают, помимо прочих, обработку соединений формулы 6-2 каталитическим количеством ОкО4 и трет-ВиООН в качестве реоксиданта в присутствии Е1.0ОН (Вийейп о£ !Не СНетюа1 8ос1е1у о£ 1арап (1984), 57(9), 2515-25). Диолы формулы 7-1 могут быть защищены с целью получения соединений формул 7-2 и 7-3. Примеры подходящих групп для защиты диолов можно найти в публикации Рто1есйуе Сгоирк ш Отдашс 8уп1Нек1к, ТНеойога А. Стеепе апй Ре!ег С.М. Аи!к, 1оНп Айеу & 8опк. 1пс., ΝΥ (1999). Предпочтительными защитными группами являются изопропилидин кеталь (Ви11е1ш о£ (Не СНетюа1 8ос1е1у о£ 1аран (1984), 57(9), 2515-25) и ди-трет-бутилсилилен с использованием (третВи)281С12 в качестве силилирующего реагента в хлорированных растворителях, таких как дихлорметан (ЭСМ) или дихлорэтан (ИСЕ) и имидазол, при температурах от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при 0°С. Олефиновые функциональные группы соединений формулы 6-2 также могут быть насыщены для получения соединений формулы 7-4. Предпочтительными условиями для этого превращения является каталитическое гидрирование (например, см. 1оигпа1 о£ Отдашс СНетКйу (1999), 64(10), 3398-3408).
Схема 8 о 1. Основание 030-,0.,0-,.-. В
8-1 8-2 8-3
Схема 8 иллюстрирует использование гетероциклических кетонов формул 3-2, 6-2, 7-2, 7-3 и 7-4, которые на схеме 8 представлены формулой 8-1. Эти кетоны формулы 8-1 могут быть переведены в со
- 13 018936 ответствующие енол-полифторированные алкилсульфонатные эфиры, предпочтительно енолтрифторметансульфонаты и енол-нонафторбутансульфонаты, описанными в литературе способами (примеры см. Вюотдашс & Мебюша1 СЪепикйу (2002), 10 (11) и 3583-3591, С1ет. Еиг. 1., 2007, 13, 2410 соответственно). Предпочтительные условия для этого превращения включают, помимо прочих, обработку гетероциклических кетонов формулы 8-1 сильными основаниями, такими как диизопропиламид лития или гексаметилдисилазид лития, при температурах от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно -78°С, и последующее добавление фторсульфонил реагентов, таких как нонафторбутансульфонил фторид, 2-[Ы,П-бис-(трифторметансульфонил)амино]пиридин или Ы-фенил-бис-(трифторметансульфонимид). Соединения формулы 8-2 могут непосредственно использоваться в катализированных металлами реакциях сочетания, описанных в схеме 1. Кроме того, соединения формулы 8-2 могут быть переведены в соответствующие боронатные эфиры формулы 8-3 перед использованием в реакциях кросс-сочетания по Сузуки-Мияура, описанных в схеме 1 (стандартные способы см. ЕакЩооб, Р., Те!гайебтоп Ьей. (2000), 41, 3705-8 и ТакайакЫ, К., е! а1., С1ет. Ьей. (2000), 126-7.) И наконец, если соединение формулы 8-2 или 8-3 содержит защитную группу, она может быть удалена на промежуточной или заключительной стадии с использованием соответствующих условий. Например, при наличии цис-диола, защищенного как изопропилидин кеталь, защитная группа может быть удалена в водном кислом растворе при повышенной температуре, предпочтительно при 100°С, а если он защищен как ди-третбутилсилиленовый эфир, защитная группа может быть удалена в кислой среде или предпочтительнее всего источниками фтора, такими как ТВАР (фторид тетрабутиламмония) (см. Рго1ес11те Сгоирк ίη Огдашс 8упЮек1к, Тйеобота А. Сгеепе апб Ре1ег С.М. АнК 1о1ш Абеу & 8опк. 1пс, ΝΥ, (1999).
На схеме 9 показан способ приготовления 2-имидазолкарбоксилатов формулы 9-5, где В'1 означает Н или С(1-4)алкил и В4 означает Н, алкил, -ΟΝ или -ί.ΌΝΗ2. которые используются в качестве промежуточных соединений при синтезе соединений формулы I, где А означает имидазол.
Имидазолы формулы 9-1, где Ва означает Н или С,4-.1,алкил и Вс означает Н, С,4-.1,алкил или -ΟΝ либо доступны на рынке, либо в случае, если Вс означает -СК, могут быть легко получены из имеющихся на рынке альдегидов (9-1 где Вс означает СНО) по реакции с гидроксиламинами и последующим дегидрированием с использованием подходящего реагента, например оксихлорид фосфора или уксусный ангидрид (8уп111ек1к (Синтез), (2003), 677). Имидазолы формулы 9-1 могут быть защищены подходящей группой (Р1), такой как метоксиметиламин (МОМ), или предпочтительнее всего группой 8ЕМ с образованием соединений формулы 9-2 (см. Тйеобота А. Сгеепе апб Ре1ег С.М. Аи1к, Рго1ес11те Сгоирк ш Огдашс 8упЮек1к (Защитные группы в органическом синтезе), 1о1ш А11еу апб 8опк, 1пс., ΝΥ (1991)).
Имидазолы формулы 9-2, где Вс означает -СК, могут быть галогенированы с помощью подходящего реагента, например Ν-бромсукцинимида или Ν-йодосукцинимида, либо в электрофильных условиях в растворителе, таком как ЭСМ или СН3СК, либо в условиях существования радикалов, в присутствии инициатора, такого как азо-бис-(азобутиронитрил) (ΑΙΒΝ) в растворителе, таком как СС14, с образованием соединений формулы 9-3, где Ь - это уходящая группа (предпочтительно бромо или йодо). Галогенмагниевый обмен на соединениях формулы 9-3 может дать магнийорганические молекулы, которые затем могут вступать в реакцию с подходящими электрофильными реагентами, с образованием соединений формулы 9-4. Предпочтительными условиями для галоген-магниевого обмена являются использование алкилмагниевого реагента, предпочтительно изопропилмагний хлорида в подходящем растворителе, таком как ТНР при температурах от -78 до 0°С. Предпочтительными электрофильными реагентами являются этилхлороформат или этилцианоформат (примеры галоген-магниевого обмена на цианоимидазолах см. I. Отд. С1ет. (2000), 65, 4618).
Что касается имидазолов формулы 9-2, где Вс - это не -СК, они могут быть преобразованы непосредственно в имидазолы формулы 9-4 путем депротонирования с использованием подходящего основания, такого как алкиллитий, и последующей реакции с электрофильным реагентом, как описано выше для магнийорганических соединений. Предпочтительными условиями являются обработка имидазола в растворе н-бутиллития в ТНР при -78°С и гашение образующихся литийорганических соединений с помощью этилхлороформата (примеры см. Тейайебтоп Ьей. (1988), 29, 3411-3414).
Эфиры формулы 9-4 затем могут быть гидролизованы до карбоновых кислот (М означает Н) или
- 14 018936 солей карбоксилатов (М означает Ь1, Να или К,) формулы 9-5 с использованием одного эквивалента водного раствора гидроксида металла (МОН), предпочтительно гидроксида калия в подходящем растворителе, таком как этанол или метанол. Синтез соединений формулы 9-5, где В4 означает -ί.ΌΝΗ;. проводят вначале обработкой соединений формулы 9-4, где Вс означает -ΟΝ, соответствующим алкоксидом, таким как этоксид калия, для преобразования цианогруппы в имидат группу (реакция Пиннера), а затем гидролизом как эфиров, так и имидат групп двумя эквивалентами водного раствора гидроксида металла.
Схема 10
О р1
МО N. , У-к N
11-3
Схема 10 иллюстрирует способ синтеза 2-имидазолкарбоксилатов формулы 10-3 или 10-5, где Вг это хлоро или бромо, а М означает Н, Ь1, К или Να, которые используются как промежуточные соединения в синтезе соединений формулы I, где V означает имидазол.
Соединения формулы 10-1 можно вначале получить путем защиты имеющегося в продаже этилимидазолкарбоксилата в соответствии со способами, описанными в схеме 9, предпочтительно с группой 8ЕМ.
Соединения формулы 10-2 могут быть приготовлены по реакции соединений формулы 10-1 с одним эквивалентом соответствующего галогенирующего реагента, таким как ΝΒ8 или ΝΕ8, в подходящем растворителе, например СН3СН ЭСМ или ΌΜΕ при 25°С. Соединения формулы 10-4 можно приготовить по реакции соединений формулы 10-1 с двумя эквивалентами соответствующего галогенирующего реагента, такими как ΝΒ8 или NС8 в подходящем растворителе, например СН3СN или ΌΜΕ, при температурах от 30 до 80°С. Имидазолы формул 10-3 и 10-5 затем можно получить из соответствующих эфиров путем гидролиза, как описано в схеме 9.
Схема 11 о н° р’ ° V/\ / /У-8 ---- />—з
NN
11-1 11-2 Схема 11 иллюстрирует способ приготовления имидазолов формулы 11-3, где Вг означает -8СН3, -8ОСН3 или -8О2СН3, М означает Н, Ь1, К или Ыа, которые используются как промежуточные соединения в синтезе соединений формулы I, где V означает имидазол.
Имидазол 11-1 (νθ 1996011932) защищен в соответствии со способами, описанными в схеме 9, предпочтительно защитной 8ЕМ группой для получения соединений формулы 11-2. Гидролиз эфиров в соответствии со способом схемы 9 дает соединения формулы 11-3, где Вг означает -8СН3. Окисление 2метилтиоимидазолов формулы 11-2 одним эквивалентом подходящего окислителя и последующий гидролиз эфиров в соответствии со способом схемы 9 дает соединения формулы 11-3, где Вг означает -8ОСН3. Окисление двумя эквивалентами подходящего окислителя и последующий гидролиз эфиров в соответствии со способом схемы 9 дает соединения формулы 11-3, где Вг означает -8О2СН3. Предпочтительным реагентом для окисления является МСРВА (мета-хлорпербензойная кислота) в ОС'М (дихлорметан): рекомендации по превращению сульфидов в сульфоксиды и сульфоны даны на схеме 1.
Примеры
Пример 1. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил]фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
- 15 018936
а) 4-Бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1 -енил)фениламин
Смесь 4-бром-2-йодофениламина (873 мг, 2,93 ммоль), 4,4-диметилциклогексен-1-ил бороновой кислоты (496 мг, 3,22 ммоль), Р6(РРй3)4 (169 мг, 0,147 ммоль) и 2,0 М водного Ыа2СО3 (11,7 мл, 23, 4 ммоль) в 20 мл 1,4-диоксана перемешивали в атмосфере аргона при 80°С в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обработали ЕЮАс (50 мл) и промыли Н2О (25 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу высушили (Ыа28О4) и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (5% ЕЮАс/гексан), что дало 770 мг (91%) искомого соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для ^4Η!8ΒγΝ, 280,1 (М+Н), получено: 280,1.
б) [4-Бромо-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
К смеси 4-бромо-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 770 мг, 2,75 ммоль), калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты (патентная заявка США 2006189623 А1, 840 мг, 2,75 ммоль) и РуВгоР (1,28 г, 2,75 ммоль) в 20 мл ΌΜΕ добавили ΌΙΕΑ (Ν,Ν-диизопропилэтиламин) (1,44 мл, 8,25 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатой температуре в течение 16 ч в атмосфере аргона. Смесь обработали 80 мл ЕЮАс, а затем промыли Н2О (2x20 мл), рассолом (20 мл) и высушили (№28О4). После отгонки растворителя при пониженном давлении и последующей флэш-хроматографии остатка на силикагеле (510% ЕЮАс/гексан) было получено 1,28 г (88%) искомое соединение в виде твердого порошка белого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С25Н33 ΒγΝ4Ο28ι, 529,2 (М+Н), получено: 528,9.
в) [4-Бромо-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
К раствору [4-бромо-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 350 мг, 0,661 ммоль) в 5 мл ЭСМ (СН2С12) добавили 0,15 мл ЕЮН, а затем 2,5 мл ТЕА. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч смесь обработали 10 мл н-пропанола и сконцентрировали в вакууме. Остаток растерли в порошок с ЭСМ: в результате получили 253 мг (96%) искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά6: 400 МГц) δ 14,3 (с, 1Н), 9,78 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,95 (д, 2Н, 1=8,6 Гц), 7,50 (дд, 2Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,41 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,71 (м, 1Н), 2,24 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,47 (м, 2Н), 0,98 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для €:]9Η|9ΒγΝ4Ο, 399,1 (М+Н), получено: 399,1.
г) 2,5-бис-Метоксиметилфуран
К суспензии гидрида натрия (сухой, 314 мг, 13,1 ммоль) в 2 мл безводного ТНЕ в атмосфере аргона осторожно добавили раствор 2,5-бис-гидроксиметилфурана (Международная патентная заявка АО 2006122772 А1) в 10 мл безводного ТНЕ. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 мин добавили метилйодид (672 мкл, 10,8 ммоль) и перемешивали смесь еще 14 ч. Затем очень осторожно добавили воду (15 мл) и сконцентрировали смесь в вакууме для удаления ТНЕ. Оставшуюся водную смесь насытили твердым №1С1 и экстрагировали ЕьО (5x15 мл). Объединенные органические фазы вы
- 16 018936 сушили над №128О4 и сконцентрировали в вакууме до масла желтого цвета, которое было очищено путем хроматографии на силикагеле (5-30% ЕЮЛе/гексан); в результате было получено искомое соединение (688 мг, 94%) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 6,28 (с, 2Н), 4,39 (с, 4Н), 3,37 (с, 6Н).
д) 1,5-бис-Метоксиметил-8-окса-бицикло [3.2.1] окт-6-ен-3 -он
К суспензии цинка (нанопорошок, Л1бпе11 С11С1шеа1 Со., 602 мг, 9,20 ммоль) в растворе 2,5-бисметоксиметилфурана (полученного на предыдущей стадии, 958 мг, 6,13 ммоль) в 1,0 мл безводного ТНЕ в атмосфере аргона добавили раствор 1,1,3,3-тетрабромоацетона (3,44 г, 9,20 ммоль) и триэтилбората (2,20 мл, 12,9 ммоль) в 2,8 мл ТНЕ по каплям в течение 15 мин. Колбу закрыли алюминиевой фольгой для предотвращения воздействия света и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 18 ч. К смеси добавили воду (10 мл) и перемешивали в течение 15 мин, а затем отфильтровали (целит) и промыли ЕЮЛс (2x10 мл). Отделили фазы, водную фазу экстрагировали ЕЮЛс (3x25 мл), а объединенные органические фазы промыли водой (50 мл), высушили (Ыа28О4) и сконцентрировали в темное масло. Полученный остаток, растворенный в 5 мл МеОН, по каплям добавили к суспензии цинковой пыли (<10 мкм, 2,09 г, 31,9 ммоль), хлорида меди(1) (316 мг, 3,19 ммоль) и хлорида аммония (2,29 г, 42,9 ммоль) в 5 мл МеОН, после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь отфильтровали (целит), промыли МеОН (10 мл) и ЕЮЛс (10 мл) и фильтрат сконцентрировали в темное масло. Остаток фракционировали между Е12О-гексаном (3:1, 50 мл) и водой (25 мл). Осажденные твердые вещества растворили путем добавления 1 М НС1 (примерно 10 мл), затем экстрагировали водную фазу ЕьОгексаном (3:1, 3x50 мл). Объединенные органические фазы промыли насыщенным водным раствором ЫаНСО3 (100 мл) и рассолом (100 мл), высушили (Ыа28О4) и сконцентрировали до 1,21 г масла желтого цвета. Хроматографией на 20-г силикагелевой 8РЕ колонке (2% ЕЮЛс-ЭСМ) было получено 278 мг (29%) непрореагировавшего 2,5-бис-метоксиметилфурана. Последующим элюированием 2-15% ЕЮЛсЭСМ было получено искомое соединение (667 мг, 51%, 72% по отношению к восстановленному исходному материалу) в виде бесцветного масла.
Ή-ЯМР (СОС13; 400 МГц) δ 6,10 (с, 2Н), 3,63 (д, 4Н, 1=1,77 Гц), 3,44 (с, 6Н), 2,69 (д, 2Н, 1=16,9 Гц), 2,34 (д, 2Н, 1=16,9 Гц).
Масс-спектрометрия: (Е81, т/ζ): рассчитано для СцН16О4, 213,1 (М+Н), получено: 212,8.
е) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил]фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору [4-бромо-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты (полученного в этом примере, стадия (в), 204 мг, 0,511 ммоль) в 7 мл безводного ТНЕ при -78°С в атмосфере аргона добавили раствор хлорида изопропилмагния (2,0 М в ТНЕ, 321 мкл, 0,641 ммоль): реакционную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 75 мин, а затем вновь охладили до -78°С. К смеси добавили раствор трет-бутиллития (1,7 М в пентане, 900 мкл, 1,53 ммоль) и после перемешивания в течение 20 мин добавили раствор 1,5-бис-метоксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-б-ен-3-она (полученного на предыдущей стадии, 141 мг, 0,664 ммоль) в 3,5 мл ТНЕ в течение 1,5 мин. Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь погасили 4 мл насыщенного водного раствора ЫН4С1, прилили к ЕЮЛс (50 мл), промыли водой (10 мл) и рассолом (10 мл), высушили (Ыа28О4) и сконцентрировали, в результате чего было получено 292 мг твердого вещества. Приготовили взвесь полученного осадка в 4 мл МеСЫ, отфильтровали, промыли МеСЫ (2x1 мл), а фильтрат сконцентрировали, что позволило получить 230 мг твердого вещества. Хроматография на 20-г силикагелевой 8РЕ колонке (10-60% ЕЮАс-ЭСМ) дала стеклообразное вещество, которое после концентрирования от Е1ОАс-гексана (1:1) позволило получить искомое соединение (32,4 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 9,62 (с, 1Н), 8,37 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,53 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,35 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,43 (с, 2Н), 5,74-5,78 (м, 1Н), 3,59 (с, 4Н), 3,40 (с, 6Н), 2,40 (д, 2Н, 1=14,7 Гц), 2,25-2,33 (м, 2Н), 2,08-2,11 (м, 2Н), 1,96 (д, 2Н, 1=14,7 Гц), 1,58 (т, 2Н, 1=6,2 Гц), 1,10 (с, 6Н).
Масс-спектрометрия: (Е81, т/ζ): рассчитано для С30Н36Х4О5, 515,3 (М-Н2О+Н), получено 515,0.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на основе спектров ГО Ή-ЯМР и 2Ό Ή-ЯМР (ЫОЕ8У).
- 17 018936
Пример 2. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1 -енил)-4-((3 -экзо)-3 -гидрокси- 1,5-бис-гидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) [4-[(3-Экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-(трет-бутилдиметил-силанилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6ен-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение приготовили по способу примера 1, стадия (е), с использованием [4-бромо-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия (в), 299 мг, 0,749 ммоль) и 1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-оксабицикло [3.2.1] окт-6-ен-3-она (Ьее, К. апб Сйа, ЬК., 1. Атег. Сйет. §ос, 123: 5590-5591 (2001), 309 мг, 0,749 ммоль). Хроматография на силикагеле (1-3% ЕЮДс/ЬСМ) позволила получить искомое соединение (154 мг, 28%) в виде твердого вещества белого цвета. Масс-спектрометрия: (Ε8Ι, т/ζ): рассчитано для ΑοΗ60Ν4Θ5§ί2, 715,4 (М-Н2О+Н), получено: 715,0.
б) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-((3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-гидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Смесь [4-[(3 -эндо)-3 -гидрокси- 1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 125 мг, 0,171 ммоль) и тетрабутиламмония фторида моногидрата (ТВАЕ-Н2О) (357 мг, 1,36 ммоль) в 3 мл ΤΗΕ перемешивали при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обработали ЕЮАс (50 мл) и промыли Н2О (10 мл), насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу осушили над №ь8О4 и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток растерли в порошок с ИСМ и в результате получили искомое соединение (72 мг, 84%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н-ЯМР (СИзОИ; 400 МГц) δ 8,15 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,99 (с, 1Н), 7,38 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,31 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,18 (с, 2Н), 5,73 (м, 1Н), 3,68 (с, 4Н), 2,31 (м, 2Н), 2,12 (д, 2Н, 1=14,7 Гц), 2,07 (м, 2Н), 1,79 (д, 2Н, 1=14,7 Гц), 1,59 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,09 (с, 6Н).
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено по аналогии с [2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6ен-3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 3. [4-(1,5-бис-Гидроксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3-ил)-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
К смеси [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-эндо)-3-гидрокси-1,5-бис-гидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил]фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 2, стадия (б), 40,0 мг, 0,0793 ммоль) в 1 мл ИСМ при 0°С по каплям добавили трифторуксусную кислоту (ТЕА) (50 мкл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель отогнали в вакууме, а остаток очистили посредством хроматографии на силикагеле (2-5% МеОН/ИСМ), что дало искомое соединение (37 мг, 95%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н-ЯМР (СИ3ОИ; 400 МГц) δ 8,18 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,98 (с, 1Н), 7,32 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,21 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,51 (уш с, 1Н), 6,41 (д, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,96 (д, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,73 (м, 1Н), 3,77-3,88 (м, 4Н), 2,69 (дд, 1Н, 1=17,7, 2,0 Гц), 2,30 (м, 2Н), 2,17 (дд, 2Н, 1=17,7, 1,7 Гц), 2,07 (м, 2Н), 1,59 (т, 2Н, 1=6,3 Гц),
- 18 018936
1,09 (с, 6Н).
Масс-спектрометрия: (ЕМ, т/ζ): рассчитано для ί.’28Η30Ν4Θ4. 487,3 (М+Н), получено: 487,1.
Пример 4. [4-[(3-Экзо)-1,5-бис-гидроксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) 1,5-бис-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты
Раствор 1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (Бее, К. апб Ска, ΕΚ., 1. Атег. Скет. 8ос, 123: 5590-5591 (2001), 929 мг, 2,25 ммоль) в 10 мл ТНБ добавили к раствору ЬНМОБ (гексаметилдисилазид лития) (1,0 М в ТНБ, 2,48 мл, 2,48 ммоль) в 20 мл ТНБ при -78°С в атмосфере аргона. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 ч, затем вновь охладили до -78°С. Затем добавили раствор 2-[^№бис-(трифторметансульфонил)амино]пиридина (888 мг, 2,48 ммоль) в 10 мл ТНБ. Полученную смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч в атмосфере аргона. После обработки 10 мл насыщенного водного раствора ΝΉ4Ο, а затем 100 мл ЕЮАс, смесь промыли насыщенным водным раствором лимонной кислоты (3x20 мл), Н2О (20 мл), рассолом (10 мл) и высушили (№28О4): растворитель отогнали при пониженном давлении и получили 1,22 г искомого соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 6,42 (д, 1Н, 1=5,8 Гц), 6,29 (уш с, 1Н), 5,91 (д, 1Н, 1=5,8 Гц), 3,80 (с, 1Н), 2,81 (дд, 2Н, 1=17,7, 1,9 Гц), 2,13 (дд, 1Н, 1=17,7, 1,3 Гц), 0,91 (с, 18Н), 0,08 (с, 12Н).
Продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
б) 4-[1,5-бис-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3ил]фениламин
К смеси 1,5 -бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло [3.2.1] окта-2,6-диен-3 илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 1,22 г, 2,24 ммоль), Рб(РРк3)4 (259 мг, 0,224 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина (540 мг, 2,46 ммоль) в 20 мл 1,4-диоксана добавили 2,0 М водный раствор №2СО3 (9,0 мл, 18 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч, а затем охладили до комнатной температуры. После обработки 100 мл ЕЮАс смесь промыли Н2О (3x20 мл), рассолом (20 мл) и высушили (№28О4): растворитель отогнали при пониженном давлении, после чего провели флэш-хроматографию остатка на силикагеле (1:1 гексан/ОСМ-ЭСМ) и получили 802 мг (73% для двух стадий) искомого соединения в виде масла светло-коричневого цвета.
Масс-спектрометрия: (ЕМ, т/ζ): рассчитано для С27Н45NО38^2, 488,3 (М+Н), получено: 488,4.
в) 4-[(3-Экзо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3ил]фениламин (А) и 4-[(3-эндо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]фениламин (В)
Раствор 4-[1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3ил]фениламина (полученного на предыдущей стадии, 500 мг, 1,03 ммоль) и 5% Вк/А12О3 (250 мг, 50 вес.%) в 20 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в присутствии Н2 (давление камеры) в течение 2 ч. Родиевый (Вк) катализатор выделили фильтрованием на целите (Се1ке), а фильтрат сконцен
- 19 018936 трировали в вакууме, что дало 500 мг 4-[1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-оксабицикло[3.2.1]окт-2-ен-3-ил]фениламина в виде масла светло-коричневого цвета.
Масс-спектрометрия: (ЕМ т/ζ): рассчитано для ί'’2-Η4-ΝΟ3Μ. 490,3 (М+Н), получено: 490,1.
Смесь 4-[1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-2-ен-3ил]фениламина (полученного на предыдущей стадии, 500 мг, 1,02 ммоль) и 10% Рй/С (250 мг, 50 вес.%) в 25 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в присутствии Н2 (344,7 кПа (50 фунт/кв.дюйм)) в течение 1 ч. Палладиевый катализатор выделили фильтрованием на целите (Се1йе), а фильтрат сконцентрировали; в результате получили 492 мг (98%) искомого соединения - смесь 2:1 (А:В) в виде масла светло-коричневого цвета.
Масс-спектрометрия: (ЕМ т/ζ): рассчитано для ^7Η49ΝΟ38ί2, 492,3(М+Н), получено: 492,4.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (ж).
г) 4-[(3-Экзо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2бромофениламин (А) и 4-[(3-эндо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-бромофениламин (В)
А : В
К раствору 4-[(3-экзо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3ил]фениламина и 4-[(3-эндо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3ил]фениламина (полученного на предыдущей стадии, 492 мг, 1,00 ммоль) в 10 мл 3:1 ОСМ/МеС^ при 0°С добавили Ν-бромосукцинимид (ΝΒ8) (178 мг, 1,00 ммоль) тремя порциями в течение 5 мин. Смесь нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч в атмосфере аргона. Растворитель выпарили в вакууме, а остаток очистили флэш-хроматографией на силикагеле (1:1 гекан/ОСМ) и получили 345 мг (60%) искомого соединения А в виде масла светло-коричневого цвета и 172 мг (30%) искомого соединения В в виде масла светло-коричневого цвета.
А: масс-спектрометрия: (Е81, т/ζ): рассчитано для С27Н48В^О3812, 570,2 (М+Н), получено: 570,1.
В: масс-спектрометрия: (Е81, т/ζ): рассчитано для С27Н48В^О3812, 570,2 (М+Н), получено: 570,0.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (ж).
д) 4-[(3-Экзо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-
К смеси 4-[(3-экзо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]2-бромофениламина (полученного на предыдущей стадии, 343 мг, 0,600 ммоль), 4,4диметилциклогексен-1-ил бороновой кислоты (156 мг, 0,660 ммоль) и Рй(РРй3)4 (69 мг, 0,060 ммоль) в 5 мл 1,4-диоксана добавили 2,0 М водного раствора №ьСО3 (2,4 мл, 4,8 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 80°С в течение 16 ч в атмосфере аргона, а затем охладили до комнатной температуры. Смесь, обработанную 50 мл ЕЮАс, промыли Н2О (2х 10 мл), рассолом (10 мл) и высушили (№ь8О4): растворитель отогнали при пониженном давлении, затем очистили смесь посредством флэш-хроматографии на силикагеле (ЭСМ) и получили 317 мг (88%) искомого соединения в виде твердого вещества светлокоричневого цвета.
Масс-спектрометрия: (Е81, т/ζ): рассчитано для С3;3Η6|NΟ3Μ. 600,4 (М+Н), получено: 600,5.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (ж).
- 20 018936
е) [4-[(3-Экзо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты
К смеси калиевой соли 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной согласно патентной заявке США 2006189623 А1, 192 мг, 0,630 ммоль) и пиридина (51,0 мкл, 0,630 ммоль) в 3 мл ЭСМ при 0°С добавили 8ОС12 (46,0 мкл, 0,630 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 0,5 ч в атмосфере аргона полученную смесь нагрели до комнатной температуры и добавили к раствору 4-[(3-экзо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 315 г, 0,525 ммоль) в 2 мл ЭСМ при 0°С. После перемешивания при 0°С в течение 2 ч в атмосфере аргона реакционную смесь нагрели до комнатной температуры. Полученную смесь обработали 50 мл ЕЮЛс, а затем промыли Н2О (10 мл), 10% водным раствором лимонной кислоты (10 мл), водным насыщенным раствором ЫаНСОз (10 мл) и рассолом (20 мл). Органическую фазу высушили над Ыа28О4 и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили хроматографией на силикагеле (2-5% ЕЮЛс/гексан), что позволило получить искомое соединение (401 мг, 90%) в виде масла светлокоричневого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 9,72 (с, 1Н), 8,29 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,76 (с, 1Н), 7,18 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,96 (с, 2Н), 5,76 (м, 1Н), 3,59-3,68 (м, 6Н), 3,02 (м, 1Н), 2,29 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 1,76-1,88 (м, 6Н), 1,66 (т, 2Н, 1=12,7 Гц), 1,59 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,11 (с, 6Н), 0,97 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 0,89 (с, 18Н), 0,05 (с, 12Н), 0,01 (с, 9Н).
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (ж).
ж) [4-((3-Экзо)-1,5-бис-Гидроксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Смесь [4-[(3-экзо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 400 мг, 0,471 ммоль) и моногидрата фторида тетрабутиламмония (739 мг, 2,83 ммоль) в 5 мл ТНЕ перемешивали при 50°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь обработали ЕЮЛс (50 мл) и промыли Н2О (10 мл), насыщенным водным раствором ИН4С1 (2x10 мл) и рассолом (10 мл). Органическую фазу осушили над №ь8О4 и сконцентрировали в вакууме. Остаток перемололи с ЭСМ и получили искомое соединение (203 мг, 88%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (СО3ОЭ; 400 МГц) δ 8,11 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,99 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,11 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,72 (м, 1Н), 3,62 (д, 2Н, 1=11,7 Гц), 3,52 (д, 2Н, 1=11,7 Гц), 3,21 (м, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,84-1,97 (м, 4Н), 1,63-1,71 (м, 4Н), 1,59 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,08 (с, 6Н).
Масс-спектрометрия: (Е81, т/ζ): рассчитано для С28Н34Ы4О4, 491,3 (М+Н), получено: 491,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на основе спектров ΙΌ Ή-ЯМР, 2Ό СО8У и 2Ό ХОЕ8У ЯМР.
Пример 5. [4-[(3-Эндо)-1,5-бис-гидроксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
- 21 018936
а) 4-[(3-Эндо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2(4,4 -диметилциклогекс -1 -енил) фениламин
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (д), с использованием 4-[(3-эндо)-
1,5-бис -(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил) -8-окса-бицикло [3.2.1] окт-3 -ил] -2-бромофениламина (В) (полученного в примере 4, стадия (г), 171 мг, 0,300 ммоль) и 4,4-диметилциклогексен-1-ил бороновой кислоты (77,9 мг, 0,330 ммоль). Хроматография на силикагеле (ИСМ) позволила получить искомое соединение (165 мг, 92%) в виде масла светло-коричневого цвета.
Масс-спектрометрия: (Ε8Ι, т/ζ): рассчитано для С35Н61ИО3812, 600,4 (М+Н), получено: 600,5.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (в).
б) [4-[(3-Эндо)-1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (е), с использованием 4-[(3-эндо)-
1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс1-енил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 150 мг, 0,250 ммоль) и калиевой соли 4-циано1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Патентной заявке США 2006189623 А1, 92 мг, 0,300 ммоль). Хроматография на силикагеле (2-5% ЕЮЛс/гексан) позволила получить искомое соединение (187 мг, 88%) в виде масла светло-коричневого цвета.
!Н-ЯМР (СИС13; 400 МГц) δ 9,72 (с, 1Н), 8,27 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,76 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,07 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,96 (с, 2Н), 5,75 (м, 1Н), 3,66 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 3,61 (с, 4Н), 2,94 (м, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,14 (дд, 1Н, 1=13,8, 6,7 Гц), 2,09 (м, 2Н), 1,77-1,83 (м, 2Н), 1,56-1,67 (м, 6Н), 1,11 (с, 6Н), 0,97 (т, 2Н, 1=8,3 Гц), 0,90 (с, 18Н), 0,07 (с, 6Н), 0,06 (с, 6Н), 0,005 (с, 9Н).
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (в).
в) [4-((3-Эндо)-1,5-бис-гидроксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (ж), с использованием [4-[(3-эндо)-
1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс1-енил)фенил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 185 мг, 0,218 ммоль) и моногидрата фторида тетрабутиламмония (342 мг, 1,31 ммоль).
Хроматография на силикагеле (1-5% МеОН/ИСМ) позволила получить искомое соединение (100 мг, 93%) в виде масла светло-коричневого цвета.
!Н-ЯМР (СИ3ОП; 400 МГц) δ 8,10 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,98 (с, 1Н), 7,21 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,0 Гц), 7,10 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,72 (м, 1Н), 3,63 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 3,50 (д, 2Н, 1=11,6 Гц), 2,91 (м, 1Н), 2,30 (м, 2Н), 1,932,09 (м, 6Н), 1,55-1,73 (м, 6Н), 1,08 (с, 6Н).
Масс-спектрометрия: (Ε8Ι, т/ζ): рассчитано для С28Н34И4О4, 491,3 (М+Н), получено: 491,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на основе спектров ΙΌ !Н-ЯМР, 2Ό СО8У и 2Ό ΝΌΕ8Υ ЯМР.
- 22 018936
Пример 6. [4-[(3-Эндо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) 1,5-бис-Метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты οπ
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (а), с использованием 1,5-бисметоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (полученного в примере 1, стадия (д), 600 мг, 2,80 ммоль) и 2-[Ц№бис-(трифторметансульфонил)амино]пиридина (1,10 г, 3,08 ммоль). Искомое соединение (921 мг, 95%) представляет собой масло светло-коричневого цвета.
Масс-спектроскопия: (Е81, т/ζ): рассчитано для С12Н15Е3О68, 345,0 (М+Н), получено: 344,9.
б) 4-(1,5-бис-Метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3-ил)фениламин
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (б), с использованием 1,5-бисметоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3-илового эфира трифторметансульфоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 3,25 г, 9,45 ммоль) и 4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2ил)фениламина (2,28 г, 10,4 ммоль). Хроматография на силикагеле (5-10% ЕЮЛс/ОСМ) позволила получить искомое соединение (2,19 г, 81%) в виде масла светло-коричневого цвета.
Масс-спектроскопия: (Е81, т/ζ): рассчитано для СцН2^О3, 288,2 (М+Н), получено: 288,2.
в) 4-[(3-Эндо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]фениламин (А) и 4-[(3-экзо)-
1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]фениламин (В)
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (в), с использованием 4-(1,5-бисметоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3-ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 2,00 г, 6,96 ммоль), 5% ЯЬ/Л12О3 (800 мг, 40 вес.%) и 10% Рб/С (800 мг, 40 вес.%). Хроматография на силикагеле (0-1% МеОН/ОСМ) позволила получить 601 мг (44%) искомого соединения А в виде масла светло-коричневого цвета и 672 мг (33%) искомого соединения В в виде масла светло-коричневого цвета.
А: масс-спектроскопия: (Е81, т/ζ): рассчитано для С17Η25NО3, 292,2 (М+Н), получено: 292,2.
В: масс-спектроскопия: (Е81, т/ζ): рассчитано для С17Η25NО3, 292,2 (М+Н), получено: 292,2.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (ж).
г) 4-[(3-Эндо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-бромофениламин
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (г), с использованием 4-[(3-эндо)-
1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]фениламина (полученного на предыдущей стадии, 292 мг, 1,00 ммоль), ΝΒ8 (178 мг, 1,00 ммоль). Хроматография на силикагеле (0-10% ЕЮЛс/ОСМ) позволила получить 185 мг (50%) искомого соединения в виде масла светло-коричневого цвета. Масс
- 23 018936 спектроскопия: (ЕБЕ т/ζ): рассчитано для С17Н24ВгЫО3, 370,1 (М+Н), получено: 370,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (ж).
д) 4-[(3-Эндо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фениламин
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (д), с использованием 4-[(3-эндо)-
1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-бромофениламина (полученного на предыдущей стадии, 185 мг, 0,500 ммоль), 4,4-диметилциклогексен-1-ил бороновой кислоты (130 мг, 0,550 ммоль). Хроматография на силикагеле (0-15% ЕЮЛс/ЭСМ) позволила получить 150 мг (75%) искомого соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс-спектроскопия: (ЕБ!. т/ζ): рассчитано для С25Н37ЫО3, 400,3 (М+Н), получено: 400,4.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (ж).
е) [4-[(3-Эндо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (е), с использованием 4-[(3-эндо)-
1.5- бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 140 мг, 0,350 ммоль) и калиевой соли 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной согласно патентной заявке США 2006189623 А1, 128 мг, 0,420 ммоль). Хроматография на силикагеле (5% ЕЮЛс/ЭСМ) позволила получить 164 мг (72%) искомого соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс-спектроскопия: (ЕБЕ т/ζ): рассчитано для С36Н52Х4О5Б1, 649,4 (М+Н), получено: 649,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации было проведено на последней стадии (ж).
ж) [4-((3-Эндо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Искомое соединение приготовили по способу примера 4, стадия (ж), с использованием [4-[(3-эндо)-
1.5- бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 150 мг, 0,231 ммоль) и моногидрата фторида тетрабутиламмония (181 мг, 0,693 ммоль). Хроматография на силикагеле (25% БЮЛс/ОСМ) позволила получить искомое соединение (102 мг, 85%) в виде твердого вещества белого цвета.
Масс-спектроскопия: (ЕБЕ т/ζ): рассчитано для С12Н13ВгЫ2О, 281,0 (М+Н), получено: 281,2.
Ή-ЯМР (СО3ОЭ; 400 МГц) δ 8,11 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,98 (с, 1Н), 7,20 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,3 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,71 (м, 1Н), 3,46 (д, 2Н, 1=10,1 Гц), 3,40 (д, 2Н, 1=10,1 Гц), 3,40 (м, 6Н), 2,90 (м, 1Н), 2,29 (м, 2Н), 2,17 (дд, 1Н, 1=13,5, 6,7 Гц), 2,06 (м, 2Н), 1,80-1,89 (м, 2Н), 1,67-1,76 (м, 2Н), 1,58-1,64 (м, 2Н), 1,58 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,08 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия: (ЕБЕ т/ζ): рассчитано для С3оН38Ы4О4, 519,3 (М+Н), получено: 519,0.
Определение структуры было проведено по аналогии с [4-[(3-эндо)-1,5-бис-гидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты (полученным в примере 5, стадия (в)).
- 24 018936
Пример 7. [4-((3-Экзо)-1,5-бис-гидроксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили по способу примера 4, стадия (г), с использованием 4-((3-экзо)-1,5бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)фениламина (полученного в примере 6, стадия (в), 292 мг, 1,00 ммоль), ΝΒ8 (178 мг, 1,00 ммоль). Хроматография на силикагеле (0-10% ЕЮАс/ИСМ) позволила получить 185 мг (50%) искомого соединения в виде масла светло-коричневого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для ^7Η24ΒγΝΟ3, 370,1 (М+Н), получено 370,2.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на последней стадии (г).
б) 4-[(3-Экзо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фениламин
Искомое соединение получили по способу примера 4, стадия (д), с использованием 4-[(3-экзо)-1,5бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-бромфениламина (полученного на предыдущей стадии, 185 мг, 0,500 ммоль), 4,4-диметилциклогексен-1-ил-бороновой кислоты (130 мг, 0,550 ммоль). Хроматографией на силикагеле (0-15% ЕЮАс/ИСМ) выделили 156 мг (78%) искомого соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для ί.’25Η3-ΝΟ3. 400,3 (М+Н), получено 400,3. Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на последней стадии (г).
в) [4-((3-Экзо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили по способу примера 4, стадия (е), с использованием 4-[(3-экзо)-1,5бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фениламина (полученного на предыдущей стадии, 140 мг, 0,350 ммоль) и калиевой соли 4-циано-1-(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученной согласно Патентной заявке США 2006189623 А1, 128 мг, 0,420 ммоль). Хроматографией на силикагеле (5% ЕЮАс/ЭСМ) выделили 166 мг (73%) искомого соединения в виде масла светло-желтого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С36Н5^4О581, 649,4 (М+Н), получено 649,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на последней стадии (г).
г) [4-((3-Экзо)-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получили по способу примера 4, стадия (ж), с использованием [4-((3-экзо)-1,5бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4
- 25 018936 циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 150 мг, 0,231 ммоль) и моногидрата фторида тетрабутиламмония (181 мг, 0,693 ммоль). Хроматографией на силикагеле (25% ЕЮАс/ЭСМ) выделили искомое соединение (86,4 мг, 72%) в виде твердого вещества белого цвета.
!Н-ЯМР (СЬЮЭ; 400 МГц) δ 8,11 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,98 (с, 1Н), 7,19 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,0 Гц), 7,09 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,73 (м, 1Н), 3,45 (д, 2Н, 1=10,1 Гц), 3,41 (д, 2Н, 1=10,1 Гц), 3,39 (с, 6Н), 3,16 (м, 1Н), 2,31 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,88-1,96 (м, 2Н), 1,76-1,85 (м, 2Н), 1,65-1,76 (м, 4Н), 1,59 (т, 2Н, 1=6,3 Гц), 1,08 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С30Н38Х4О4, 519,3 (М+Н), получено 519,1.
Определение структуры проводили по аналогии с [4-[(3-экзо)-1,5-бис-гидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты (полученным в примере 4, стадия (ж)).
Пример 8. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1 -енил)-4-[(3 -экзо)-3 -гидрокси- 1,5-бис-гидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) 1,5 -бис-(трет-Бутилдиметилсиланилоксиметил) -8-окса-бицикло [3.2.1] октан-3 -он
Смесь 1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-окса-бицикло[3.2.1]-окт-6-ен-3-она (200 мг, 4,84 ммоль) (Ьее, К. апб Сйа, ТК., I. Атег. СНет. 8ос, 123:5590-5591 (2001)) и 5% Рб/С (30 мг) в 10 мл МеОН перемешивали при комнатной температуре в присутствии Н2 (давление камеры) в течение 8 ч. Палладиевый катализатор отделили фильтрацией на целите, фильтрат сконцентрировали и получили 200 мг (100%) искомого соединения в виде бесцветного масла.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): расчет для С21Н42О4812, 415,2 (М+Н), обнаружено 415,1.
б) [4-[(3 -Экзо)-1,5-Бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3 -гидрокси-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты
К суспензии [4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты (125 мг, 0,314 ммоль) (полученного в примере 1, стадия (в)) в 2 мл ТНР при температуре -40°С добавили раствор изо-РгМдС1 (2 М ТНР, 0,392 мл, 0,785 ммоль) и дали смеси нагреться до комнатной температуры. Через 10 мин прозрачный раствор охладили до температуры -78°С и добавили раствор трет-ВиЫ (1,7 М в пентане, 0,554 мл, 0,942 ммоль). После выдержки в течение 15 мин при температуре -78°С добавили раствор 1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-она (200 мг, 0,482 ммоль) (полученного на предыдущей стадии) в ТНР (2 мл), полученную смесь перемешивали в течение 30 мин при температуре -78°С, затем дали смеси нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение еще 5 мин. Реакционную смесь погасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (10 мл) и экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Органическую фазу высушили (№ь8О4) и сконцентрировали, искомое соединение очистили на силикагеле, используя в качестве элюента 10% ЕЮАс/ЭСМ, и получили 116 мг (51%) твердого вещества белого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С40Н62Х4О5812, 717,4 (М+Н-Н2О), получено 717,1. Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на последней стадии (в).
в) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-гидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Раствор [4-[1,5-бис-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-3-эндо-гидрокси-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2
- 26 018936 карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 110 мг, 1,49 ммоль) в ТНЕ (1 мл) обработали ТВАЕ-Н2О (150 мг, 5,75 ммоль) и полученную смесь перемешивали при температуре 60°С в течение 8 ч. Затем реакционную смесь разбавили ЕЮАс (10 мл), промыли Н2О (2x10 мл) и рассолом (10 мл), высушили над №128О4 и сконцентрировали. Полученное твердое вещество растерли с ЕьО и отфильтровали, получив 50 мг (69%) белого твердого вещества.
Ή ЯМР (400 МГц, БМ8О-б6) δ м.д.14,21 (уш с, 1Н), 9,73 (уш с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 7,90 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,35 (дд, 1=8,6, 1,9 Гц, 1Н), 7,27 (д, 1=1,9 Гц, 1Н), 5,66 (м, 1Н), 4,92 (с, 1Н), 4,61 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,333,44 (м, 4Н), 2,22-2,29 (м, 4Н), 1,91-1,98 (м, 4Н), 1,70-1,76 (м, 2Н), 1,55-1,59 (м, 2Н), 1,47-1,52 (м, 2Н), 1,00 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е8Е т/ζ): рассчитано для С28Н34^О5, 507,2 (М+Н), получено 507,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 9. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1 -енил)-4-((3 -экзо)-3 -гидрокси- 1,5-диметил-8-окса-бицикло [3.2.1] окт-6-ен-3-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили по способу примера 1, стадия (е), с использованием [4-бром-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия (в)) и 1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (Скеткку-А Еигореаи 1онгна1 (1995), 1(6), 368-73).
Ή-ЯМР (СБС13; 400 МГц) δ 11,85 (уш с, 1Н), 9,59 (с, 1Н), 8,36 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,51 (дд, 1Н, 1=8,5, 2,3 Гц), 7,33 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 6,28 (с, 2Н), 5,77 (уш с, 1Н), 3,27 (с, 1Н), 2,22-2,32 (м, 4Н), 1,94-2,10 (м, 4Н), 1,45 (с, 6Н), 1,29 (м, 2Н), 1,10 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е8Е т/ζ): рассчитано для С28Н32ЖОз, 473,2 (М+Н), получено 473,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 10. Метиловый эфир 3-(3-экзо)-[4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]-(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-диметил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-8-карбоновой кислоты
а) Метиловый эфир 1,5-диметил-3-оксо-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-8-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили из метилового эфира 2,5-диметилпиррол-1-карбоновой кислоты (патент США 4551540) и 1,1,3,3-тетрабромацетона, используя реакцию [4+3] циклоприсоединения Кима и Хоффмана (Еигореаи 1онгна1 о£ Огдашс СкетЫгу (2000), (12), 2195-2201).
Масс-спектроскопия (Е8Е т/ζ): рассчитано для СцН^О3, 210,1 (М+Н), получено 210,0.
б) Метиловый эфир 3-(3-экзо)-[4-[(4-циано-1Н-имидазол-2-карбонил)амино]-3-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]-(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-диметил-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-8-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получили по способу примера 1, стадия (е), с использованием [4-бром-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия (в)) и метилового эфира 1,5-диметил-3-оксо-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-8карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии).
- 27 018936 !Н-ЯМР (СЭСЕ; 400 МГц) δ 9,60 (с, 1Н), 8,16 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,63 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,0 Гц), 7,12 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,98 (с, 2Н), 5,68 (уш с, 1Н), 3,69 (с, 3Н), 3,24 (уш с, 1Н), 2,45 (д, 2Н, 1=15,2 Гц), 2,20 (м, 2Н), 2,00 (м, 2Н), 1,81 (д, 2Н, 1=15,2 Гц), 1,59 (с, 6Н), 1,48 (м, 2Н), 1,03 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι, ш/ζ): рассчитано для С30Н35Ы5О4, 530,2 (М+Н), получено 530,2.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 11. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-диметил-6-экзо,7-экзо(диметилметилендиокси)бицикло[3.2.1]окт-3-ил]фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили по способу примера 1, стадия (е), с использованием [4-бром-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере, стадия (в)) и 1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло [5.3.1.02,6] ундекан-9-она (полученного по схеме, описанной в Ви11ейп о! (Не СНеш1са1 8ос1е1у о! 1арап (1983), 56 (9), 2680-99).
!Н-ЯМР (СЭСЕ; 400 МГц) δ 12,65 (с, 1Н), 9,53 (с, 1Н), 8,43 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,61 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,3 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=2,5 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,70 (уш с, 1Н), 4,93 (с, 2Н), 2,22 (м, 2Н), 2,03 (м, 2Н), 1,82 (д, 2Н, 1=15,1 Гц), 1,18-1,53 (м, 17Н), 1,03 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι, ш/ζ): рассчитано для С31Н38Ы4О5, 547,2 (М+Н), получено 547,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 12. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1 -енил)-4-(3-экзо)-3,6-экзо,7-экзо-тригидрокси- 1,5-диметил8-окса-бицикло [3.2.1] окт-3 -ил)фенил] амид 4-циано -1Н-имидазол-2 -карбоновой кислоты
а) 4,4-Ди-трет-бутил-1,7-диметил-3,5,11-триокса-4-сила-трицикло[5.3.1.02’6]ундекан-9-он
К раствору 6,7-дигидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-3-она (Ви11ейп о! (Не СНеш1са1 8ос1е1у о! 1арап (1983), 56(9), 2680-99, 550 мг, 2,95 ммоль) в ОСЕ (20 мл) добавили имидазол (2,0 г, 29 ммоль) и ди-трет-бутилдихлорсилан (1,2 мл, 5,9 ммоль). Полученную смесь перемешивали в атмосфере аргона в течение 48 ч. Затем реакционную смесь обработали насыщенным раствором ЫаНСО3 (20 мл), органическую фазу (ОСЕ) отделили, высушили (Ыа28О4) и сконцентрировали, полученный остаток очистили на силикагеле (5-20% Е1ОАс/гексан) и выделили искомое соединение (869 мг, 90%).
!Н-ЯМР (СОС13; 400 МГц) δ 4,23 (с, 2Н), 2,43 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 2,31 (д, 1Н, 1=15,6 Гц), 1,45 (с, 6Н),
1,12 (с, 9Н), 1,04 (с, 9Н).
б) Ы'-[4-Бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]-Ы,Ы-диметилформамидин
Раствор 4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фениламина (полученного в примере 1, стадия (а), 3,0 г, 10 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамида диметилацетале (20 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере аргона в течение 48 ч. Растворитель отогнали при пониженном давлении, полученный оста
- 28 018936 ток очистили на силикагеле (5-20% ЕЮАс/гексан) и выделили искомое соединение (2,6 г, 73%).
!Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 7,36 (с, 1Н), 7,23-7,21 (м, 2Н), 6,65 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 5,64 (м, 1Н), 2,97 (с, 6Н), 2,37 (м, 2Н), 1,95 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 0,99 (с, 6Н).
в) №-[4-(9-Экзо)-[4,4-ди-трет-бутил)-9-гидрокси-1,7-диметил-3,5,11-триокса-4-сила-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ил] -2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил] -Ν,Ν-диметилформамидин
К раствору №-[4-бром-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]-ЫА-диметилформамидина (полученного на предыдущей стадии, 335 мг, 1,00 ммоль) в ТНЕ по каплям добавили ВиЫ (0,68 мл 1,6 М раствора в гексане, 1,1 ммоль) при температуре -78°С.
Полученную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 45 мин, затем в нее по каплям добавили раствор 4,4-ди-трет-бутил-1,7-диметил-3,5,11-триокса-4-сила-трицикло[5.3.1.02,6]ундекан-9-она (полученного в данном примере на стадии (а), 358 мг, 1,1 ммоль) в ТНЕ (5 мл). Полученной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обработали насыщенным раствором N^01 и экстрагировали продукт ЕЮАс (3x10 мл). Полученные органические фазы (ЕЮАс) объединили, высушили (№28О4) и сконцентрировали. Полученный остаток очистили на силикагеле (20% ЕЮАс/ЭСМ-100% ЕЮАс) и выделили искомое соединение (197 мг, 34%).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С.’34Н3.-НЮ48г 583,4 (М+Н), получено 583,5.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на последней стадии (е).
г) (9-Экзо)-[4-амино-3-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]-4,4-ди-трет-бутил-1,7-диметил-3,5,11триокса-4-сила-трицикло [5.3.1.02,6]ундекан-9-ол
К раствору №-[4-(9-экзо)-[4,4-ди-трет-бутил-9-гидрокси-1,7-диметил-3,5,11-триокса-4-силатрицикло [5.3.1.02,6]ундец-9-ил] -2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил] -Ν,Ν-диметилформамидина (полученного на предыдущей стадии, 180 мг, 0,309 ммоль) в изопропаноле (0,5 мл) добавили безводный гидразин (0,3 мл). Полученную смесь перемешивали при температуре 40°С в атмосфере аргона в течение ночи. Реакционную смесь сконцентрировали в вакууме, а полученный остаток обработали насыщенным рассолом (10 мл) и экстрагировали продукт ЕЮАс (3x10 мл). Полученные органические фазы (ЕЮАс) объединили, высушили (№ь8О4) и сконцентрировали, полученный остаток очистили на силикагеле (50% ЕЮАс/гексан-100% ЕЮАс) и выделили искомое соединение (110 мг, 67%).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С3|Н.19НО.18|. 528,3 (М+Н), получено 528,2. Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на последней стадии (е).
д) [4-(9-Экзо)-(4,4-ди-трет-бутил-9-гидрокси-1,7-диметил-3,5,11 -триокса-4-сила-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
(9-Экзо)-[4-амино-3 -(4,4-диметилциклогекс-1 -енил)фенил] -4,4-ди-трет-бутил-1,7-диметил-3,5,11триокса-4-сила-трицикло[5.3.1.02,6]ундекан-9-ол (полученный на предыдущей стадии, 148 мг, 0,28 ммоль) ввели в реакцию кросс-сочетания с калиевой солью 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты по способу примера 1, стадия (б), и получили искомое соединение (205 мг, выход 94%).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С^Ш-ДЮНк 777,4 (М+Н), получено 777,8. Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на последней стадии (е).
е) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-((3-экзо)-3,6-экзо,7-экзо-тригидрокси-1,5-диметил-8-окса
- 29 018936 бицикло[3.2.1]окт-3-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору [4-(4,4-ди-трет-бутил-(9-экзо)-9-гидрокси-1,7-диметил-3,5,11-триокса-4-силатрицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии, 250 мг, 0,321 ммоль) в ЭМБ (2 мл) добавили твердый гидрат ТВАБ (419 мг, 1,60 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре 50°С в течение ночи. Затем реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и обработали водой (10 мл). Полученный продукт экстрагировали ЕЮАс (3x10 мл). Полученные органические фазы (ЕЮАс) объединили, высушили (№28О4) и сконцентрировали. Полученный остаток очистили на силикагеле (50% ЕЮАс/гексан-100% ЕЮАс) и выделили искомое соединение (115 мг, 55%).
Ή-ЯМР (СБЮБ; 400 МГц) δ 8,18 (д, 1Н, 1=8,6 Гц), 8,01 (с, 1Н), 7,37 (дд, 1Н, 1=8,6, 2,2 Гц), 7,30 (м, 1Н ), 5,75 (уш с, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 2,09 (м, 2Н), 2,00 (д, 2Н, 1=14,9 Гц), 1,92 (д, 2Н, 1=14,9 Гц), 1,61 (т, 2Н, 1=6,4 Гц), 1,30 (с, 6Н), 1,10 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (АРСЕ т/ζ): рассчитано для С28Н34№О5, 507,2 (М+Н), получено 507,3.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 13. [4-(3-Эндо)-(6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) 1,4,4,7-Тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло [5.3.1.02,6]ундец-8-ен-9-иловый эфир 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты
ΟΝΓ
Раствор 1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло [5.3.1.02,6]ундекан-9-она (Ви11еИп οί 1ке СкетЕ са1 8ос1е1у οί 1арап (1983), 56(9), 2680-99, 386 мг, 1,71 ммоль) в ТНБ (10 мл) охладили до температуры 78°С в атмосфере аргона и обработали диизопропиламидом лития (БОА) (1,00 мл, 2 М раствора в гептане/ТНБ/этилбензоле, 2 ммоль). Полученную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 2 ч и затем по каплям добавили нонафтор-1-бутансульфонилфторид (0,60 мл, 3,4 ммоль): реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры, затем перемешивали в течение ночи и разбавили водой (10 мл). Полученный продукт экстрагировали эфиром (4x10 мл). Полученные органические фазы объединили, высушили (№28О4) и продукт очистили на силикагеле (0-2% ЕЮАс/гексан), выделив искомое соединение (546 мг, 63%).
Ή-ЯМР (СОС13; 400 МГц) δ 5,78 (уш с, 1Н), 4,37 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 4,28 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 2,52 (дд, 1Н, 1=17,6, 2,0 Гц), 2,04 (д, 1Н, 1=17,6, 1,4 Гц), 1,43 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,25 (с, 3Н).
б) 1,4,4,7-Тетраметил-9-(4-нитрофенил)-3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-8-ен
Искомое соединение получили реакцией кросс-сочетания Сузуки-Мияуры, описанной в примере 4, стадия (б), с использованием 4-нитрофенилбороновой кислоты (147 мг, 0,880 ммоль) и 1,4,4,7тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-8-ен-9-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты (полученного выше, 326 мг, 0,641 ммоль).
Ή-ЯМР (СБСЕ; 400 МГц) δ 8,16 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 7,45 (д, 2Н, 1=8,8 Гц), 6,30 (уш с, 1Н), 4,41 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 4,32 (д, 1Н, 1=5,5 Гц), 2,64 (дд, 1Н, 1=17,0, 1,7 Гц), 2,18 (дд, 1Н, 1=17,0, 1,7 Гц), 1,48 (с, 3Н), 1,42 (с, 3Н), 1,39 (с, 3Н), 1,27 (с, 3Н).
в) 4-(3-Экзо)-[1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ил]фениламин и 4-(3эндо)-[1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ил]фениламин
- 30 018936
Раствор 1,4,4,7-тетраметил-9-(4-нитрофенил)-3,5,11-триокса-1рицикло-[5.3.1.02’6]ундец-8-ена (полученного на предыдущей стадии) (145 мг, 0,437 ммоль) в ЕЮН (10 мл) гидрировали над 10% Рб/С (70 мг) под давлением 344,7 кПа (50 ρκί) в течение 1 ч. Затем раствор отфильтровали через слой целита и сконцентрировали, получив 4-(3-эндо)-(1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-9ил)фениламин с примесью 15% 4-(3-экзо) изомера (118 мг, 89%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С18Η25NО3, 304,1 (М+Н), получено 304,3. Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на последней стадии (е).
г) 2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(9-эндо)-(1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-
К раствору 4-(3-эндо)-(1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-9ил)фениламина, содержащего примерно 15% (3-экзо)-изомера (полученного на предыдущей стадии, 350 мг, 1,06 ммоль), в ЭСМ (5 мл) добавили ΝΒ8 (188 мг, 1,05 ммоль) в ЭСМ (10 мл) при температуре 0°С, полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь разбавили ЭСМ (10 мл) и промыли насыщенным водным раствором NаΗСО3 (10 мл) и затем водой (10 мл). Органическую фазу отделили, высушили (№28О4) и сконцентрировали при пониженном давлении, получив 2-бром-4-[(9-эндо)-1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-9ил]фениламин с примесью 15% 2-бром-4-[(9-экзо)-(1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триоксатрицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ил]фениламина (404 мг, 92%), который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на основе спектров ГО 1НЯМР и 2Ό NОЕ8Υ ЯМР.
Искомое соединение затем получили по реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияуры, описанной в примере 15, стадия (е), с использованием 2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолана (28,3 мг, 0,119 ммоль) и 2-бром-4-(9-эндо)-(1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триоксатрицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ил)фениламина, содержащего примерно 15% 9-экзо-изомера (полученного выше, 38,2 мг, 0,100 ммоль), и очистили на силикагеле (20-100% ЕЮАс/гексан), выделив 9-эндо-изомер искомого соединения (25 мг, 61%) с примесью примерно 15% 9-экзо-изомера.
Масс-спектроскопия, (Е81, т/ζ): рассчитано для С26Η37NО3, 412,3 (М+Н), получено 412,3.
д) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(9-эндо)-(1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триоксатрицикло[5.3.1.02,6]-ундец-9-ил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты
2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(9-эндо)-(1,4,4,7-тетраметил-3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02’6]ундец9-ил)фениламин с примесью примерно 15% экзо-изомера (полученный на предыдущей стадии, 439 мг, 1,06 ммоль) ввели в реакцию кросс-сочетания с калиевой солью 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты по способу примера 1, стадия (б), получив после очистки на силикагеле (3070% ЕЮАс-гексан) 9-эндо-изомер искомого соединения с примесью примерно 15% экзо-изомера (514 мг, 73%).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для СУН^ИЮЧ, 661,3 (М+Н), получено 660,9.
е) [3-[4-(3-эндо)-[6-экзо,7-экзо-Дигидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(9-эндо)-( 1,4,4,7 -тетраметил-3,5,11 -триоксатрицикло[5.3.1.02,6]ундец-9-ил)фенил)]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол2-карбоновой кислоты, содержащему примерно 15% примеси 9 экзо-изомера (330 мг, 0,500 ммоль), в ЭСМ (3 мл) и ЕЮН (0,1 мл) добавили ТЕА (1 мл). После перешивания в течение 5 ч при комнатной температуре реакционную смесь сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток высушили и повторно растворили в ЕЮН (5 мл) и 6 Ν НС1 (10 мл). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем ЕЮН отогнали при пониженном давлении, а водную фазу нейтрализовали 6 Ν №ЮН.
- 31 018936
Затем продукт экстрагировали ЭСМ (3x10 мл). Полученные органические фазы объединили, высушили (№28О4) и сконцентрировали. Полученный остаток очистили на окиси кремния (20-100% ЕЮАс/гексан), получив 3-эндо-изомер (В) искомого соединения (147 мг, 60%) с примесью 15% 3-экзо-изомера (А).
Эндо-изомер: Ή-ЯМР (СП3ОП; 400 МГц) δ 8,18 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,95 (с, 1Н), 7,16 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,3 Гц), 7,04 (д, 1Н, 1=2,3 Гц), 5,73 (уш с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,02 (м, 1Н), 2,28 (м, 2Н), 2,08 (м, 2Н), 1,97 (м, 2Н), 1,60 (м, 2Н), 1,58 (м, 2Н) 1,30 (с, 6Н), 1,08 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, ш/ζ): рассчитано для С28Н34^О4, 491,3 (М+Н), получено 491,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили на основе спектров 1Ό Ή-ЯМР, Ή ΝΘΞ ЯМР и 2Ό NОЕ8Υ ЯМР.
Пример 14. [4-цис-(2-цис,6-цис-бис-Г идроксиметил-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (А) и [4-транс-(2цис,6-цис-бис-гидроксиметил-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (В)
К раствору 3-[4-(3-эндо)-[6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, содержащего примерно 15% 3-экзо-изомера (полученного в примере 13, стадия (е), 217 мг, 0,442 ммоль), в МеОН (7 мл) и воде (0,7 мл) добавили NаIО4 (140 мг, 0,654 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин, после чего медленно добавили NаВН4 (41,8 мг, 1,1 ммоль) в МеОН (0,2 мл) и продолжали перемешивание в течение еще 30 мин.
Реакционную смесь сконцентрировали, полученный остаток фракционировали между ЕЮАс (20 мл) и водой (20 мл). Органическую фазу отделили, высушили (№ь8О4) и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили на окиси кремния (50% ЕЮАс/гексан-2% МеОН/ЕЮАс), получив 4-цисизомер искомого соединения (135 мг, выход 62%) с примесью примерно 15% 4-транс-изомера.
4-цис-изомер: Ή-ЯМР (С1)Ю1); 400 МГц) δ 8,00 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,09 (дд, 1Н, 1=8,3, 2,0 Гц), 6,98 (д, 1Н, 1=2,0 Гц), 5,61 (уш с, 1Н), 3,32 (м, 2Н), 3,12 (м, 3Н), 2,19 (м, 2Н), 1,96 (м, 2Н), 1,63 (м, 2Н), 1,46 (м, 4Н), 1,21 (с, 6Н), 0,96 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, ш/ζ): рассчитано для С28Н3^4О4, 493,2 (М+Н), получено 493,1.
Пример 15. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметил-1-тетрагидропиран-4ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) 2,2,6,6-Тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-иловый эфир 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфоновой кислоты
ΟΝΐ
Диизопропиламид лития (ГОА) (69 мл, 0,13 моль, 2 М раствор в гептане/ТНЕ/этилбензоле) поместили в трехгорлую колбу в атмосферу аргона и охладили до температуры -78°С. К этому раствору по каплям добавили 2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-он (пример 20 из заявки АО 2005012220, 18 г, 0,11 моль) в ТНЕ (500 мл). Затем реакционной смеси дали нагреться до 0°С, перемешивали в течение 1 ч, снова охладили до -78°С и по каплям добавили нонафтор-1-бутансульфонилфторид (24 мл, 0,14 ммоль). Смесь нагрели до комнатной температуры, перемешивали в течение 12 ч и затем обработали насыщенным водным раствором NаНСО3 (200 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (3x200 мл). Полученные органические фазы объединили, высушили (№28О4) и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили на силикагеле (0-2% ЕЮАс/гексан) и выделили искомое соединение (29,3 г, 68%) в виде жидкости бледно-желтого цвета.
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 5,79 (с, 1Н), 2,30 (с, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,34 (с, 6Н).
- 32 018936
б) 2,2,6,6-Тетраметил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран
2,2,6,6-Тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-иловый эфир 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфоновой кислоты (полученный на предыдущей стадии, 43,8 г, 0,100 моль) растворили в безводном ЭМЕ (500 мл), обработали бис-(пинаколато)дибором (27,9 г, 0,109 моль), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценом (1,60 г, 2,90 ммоль) и КОАс (29,4 г, 0,30 моль) и дегазировали на ультразвуковой ванне в атмосфере аргона. В смесь добавили (1:1) комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(11) с дихлорметаном (2,19 г, 2,68 ммоль) и выдержали ее в течение ночи при температуре 80°С. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и отфильтровали через слой целита. Фильтрат сконцентрировали, полученный остаток хроматиграфировали на силикагеле (0-2% ЕЮАс/гексан) и получили искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета (17 г, 64%).
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 6,40 (т, 1Н, 6=1,8 Гц), 1,97 (д, 2Н, 1=1,8 Гц), 1,21 (с, 12Н), 1,18 (с, 6Н), 1,13 (с, 6Н).
в) 5-Нитро-2-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридин
2,2,6,6-Тетраметил-4-(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-3,6-дигидро-2Н-пиран (полученный на предыдущей стадии) (18,5 г, 0,069 моль) растворили в диметоксиэтане (ЭМЕ) (350 мл). Полученный раствор обработали 2 М раствором Ка2СО3 (280 мл, 0,560 моль), ЫС1 (5,00 г, 0,110 моль) и 2бром-5-нитропиридином (14,0 г, 0,060 моль). Полученную смесь дегазировали на ультразвуковой ванне в атмосфере аргона в течение 30 мин, затем добавили Рб(РР13)4 (8,00 г, 6,90 ммоль) и смесь выдержали в течение ночи в атмосфере аргона при температуре 80°С. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и экстагировали ЕЮАс (3x150 мл). Полученный остаток очистили на силикагеле (2-10% ЕЮАс/гексан) и выделили искомое соединение в виде твердого вещества бледно-желтого цвета (15,2 г, 83%).
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 9,40 (д, 1Н, 1=2,8 Гц), 8,45 (дд, 1Н, 1=8,8, 2,8 Гц), 7,59 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,90 (т, 1Н, 1=1,6 Гц), 2,5 (д, 1Н, 1=1,6 Гц), 1,40 (с, 6Н), 1,34 (с, 6Н).
г) 6-(2,2,6,6-Тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-иламин
К раствору 5-нитро-2-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)пиридина (полученного на предыдущей стадии, 15,0 г, 57,1 ммоль) в ЕЮН (60 мл) добавили 10% Рб/С (7,00 г). Полученную смесь гидрировали при давлении водорода 344,7 кПа (50 рк1) в течение 2 ч. Реакционную смесь отфильтровали через слой целита и сконцентрировали в вакууме, получив твердое вещество бежевого цвета (12,7 г, 95%), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 8,05 (уш с, 1Н), 6,98 (м, 2Н), 3,59 (уш с, 2Н), 3,16 (м, 1Н), 1,79 (м, 2Н), 1,52 (м, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С14Н22К2О, 235,2 (М+Н), получено 235,1.
д) 2-Бром-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3 -иламин
К раствору 6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-иламина (полученного на предыдущей стадии, 13,5 г, 0,057 моль) в ЭСМ (100 мл) в течение 1 ч по каплям добавили раствор свежеперекристаллизованного ΝΒ8 (10,2 г, 0,0570 моль) в ЭСМ (300 мл) при температуре 0°С. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры, перемешали в течение 30 мин и обработали насыщенным водным раствором №ьСО3, (300 мл). Органическую фазу промыли 10% Ν'Ή^ (300 мл) и водой (300
- 33 018936 мл), высушили (№28О4) и сконцентрировали, получив искомое соединение в виде твердого вещества красного цвета (17,1 г, 95%), которое непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Ή-ЯМР (С1Х'13: 400 МГц) δ 6,95 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 6,91 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 4,03 (уш с, 2Н), 3,08 (м, 1Н), 1,73 (м, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 1,28 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С|.1Н21ВгН2О, 313,2 и 315,2 (М+Н), получено 313,2 и 315,1.
е) 2-(4,4-Диметилциклогекс-1 -енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3 -иламин
К раствору 2-бром-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-иламина (полученного на предыдущей стадии, 17,0 г, 0,054 моль ) в ОМЕ (200 мл) добавили 2 М водный раствор №2СО3 (214 мл, 0,428 моль), ЫС1 (2,70 г, 0,0600 моль ) и 2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан (15,3 г, 0,064 моль). Полученную смесь дегазировали на ультразвуковой ванне в атмосфере аргона, затем добавили Р6(РРЬ3)4 (6,20 г, 5,30 ммоль) и смесь выдержали в течение ночи в атмосфере аргона при температуре 80°С. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и экстрагировали ЕЮАс. После концентрирования полученный остаток очистили на силикагеле с
2-20% ЕЮАс:гексаном и получили искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета (14,8 г, 80%).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С22Н34Ы2О, 343,2 (М+Н), получено 343,3.
ж) 4-Циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты [2-(4,4диметилциклогекс-1 -енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3 -ил]амид 4-циано-1 -(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-иламин (полученный на предыдущей стадии, 10,0 г, 0,029 моль) ввели в реакцию кросс-сочетания с калиевой солью 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты по способу примера 1, стадия (б), и после очистки на силикагеле (30-70% ЕЮАс-гексан) получили искомое соединение (15,8 г, 92%) в виде твердого вещества белого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С33Н.19,N3О38^. 592,3 (М+Н), получено 592,4.
з) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
К раствору [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидролиран-4-ил)пиридин3-ил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в предыдущем примере, 17,6 г, 0,0290 моль) в ОМЕ (30 мл) добавили твердый гидрат ТВАЕ (16,6 г, 0,0630 моль). Полученную смесь выдержали в течение ночи при температуре 70°С. Реакционной смеси дали остыть до комнатной температуры и фракционировали между ЕЮАс (200 мл) и водой (200 мл). Органическую фазу отделили, водную фазу промыли ЕЮАс (3x100 мл), органические фазы объединили, высушили (№28О4) и сконцентрировали. Полученный остаток высушили под высоким вакуумом для удаления следов ОМЕ. Полученный остаток очистили на силикагеле (0-50% ЕЮАс/гексан). Полученное твердое вещество затем суспендировали в 25% эфира/гексане и 10 мин обрабатывали на ультразвуковой ванне. Продукт собрали фильтрованием с отсасыванием и сушили в вакуумной печи при температуре 60°С в течение 12 ч, получив искомое соединение в виде твердого вещества белого цвета (10,2 г, 75%).
Ή-ЯМР (1)\15О: 400 МГц) δ 14,26 (с, 1Н), 10,02 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 8,12 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,24 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 5,86 (уш с, 1Н), 3,23 (м, 1Н), 2,40 (м, 2Н), 1,91 (м, 2Н), 1,74 (дд, 2 Н, 1=12,9, 3,3 Гц), 1,48 (м, 4Н), 1,30 (с, 6Н), 1,15 (с, 6Н), 0,96 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С27Н35^О2, 462,2 (М+Н), получено 462,3.
- 34 018936
Пример 16. [2-Циклогекс-1-енил-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) [2-Циклогекс-1-енил-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение было получено с использованием 1-циклогексенилборной кислоты и 2-бром-6(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-иламин (полученный в примере 15, стадия (д)), следуя способу примера 15, стадии (е) и (ж).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι, т/ζ): рассчитано для С31Н45И5О381, 564,3 (М+Н), получено 564,3.
б) [2-Циклогекс-1-енил-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получили из [2-циклогекс-1-енил-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4ил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты по способу примера 15, стадия (з).
!Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 12,48 (уш с, 1Н), 9,72 (с, 1Н), 8,59 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,12 (д, 1Н, 1=8,3 Гц), 6,06 (уш с, 1Н), 3,27 (м, 1Н), 2,45 (м, 2Н), 2,33 (м, 2Н), 1,85 (м, 6Н), 1,57 (т, 2Н, 1=12,8 Гц), 1,35 (с, 6Н), 1,26 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Ε8Ι, т/ζ): рассчитано для С25Н31И5О2, 434,2 (М+Н), получено 434,2.
Пример 17. [6-[(3-Экзо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид-4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты
а) 1,5-Диметил-3-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-2-ен
Искомое соединение получили по способу примера 15, стадия (б), используя 1,4,4,7-тетраметил3,5,11-триокса-трицикло[5.3.1.02,6]ундец-8-ен-9-иловый эфир 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфоновой кислоты (полученный в примере 13, стадия (а)).
' Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 6,58-6,50 (м, 1Н), 4,40 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 4,30 (д, 1Н, 1=5,2 Гц), 2,47-2,36 (м, 1Н), 2,01-1,92 (м, 1Н), 1,52 (с, 3Н), 1,38 (с, 3Н), 1,33 (с, 3Н), 1,32 (с, 3Н), 1,26 (с, 12Н).
б) 1,5-Диметил-3-(5-нитропиридин-2-ил)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-оксабицикло[3.2.1]окт-2-ен
Искомое соединение получили по способу примера 15, стадия (в), используя 1,5-диметил-3-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-2ен (полученный на предыдущей стадии) и 2-бром-5-нитропиридин.
Масс-спектроскопия (АРСЕ т/ζ): рассчитано для С17Н20И2О5, 333,1 (М+Н), получено 333,1.
- 35 018936
в) (3-Экзо)-(5-аминопиридин-2-ил)-1,5-диметил-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-оксабицикло[3.2.1]октан
Раствор 1,5-диметил-3-(5-нитропиридин-2-ил)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-оксабицикло[3.2.1]окт-2-ена (265 мг, 0,795 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в Е1ОН (20 мл) гидрировали при давлении 1 атм над 5% Рй/С при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Смесь профильтровали через целит, отфильтрованный материал промыли МеОН, а растворители выпарили в вакууме. Полученный остаток перенесли в Е1ОН и продолжили гидрирование в аппарате для непрерывного проточного гидрирования Н-СиЬе при следующих условиях: температура колонки = 40°С; скорость потока = 1 мл/мин; режим контроля Н2, давление = 4000 кПа (40 атм): растворители выпарили в вакууме и выделили искомое соединение (189 мг, 78%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С17Н24^О3, 305,2 (М+Н), получено 305,2.
г) (3-Экзо)-(5-Амино-6-бромпиридин-2-ил)-1,5-диметил-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8окса-бицикло [3.2.1] октан
Раствор (3-экзо)-(5-аминопиридин-2-ил)-1,5-диметил-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-оксабицикло[3.2.1]октана (0,470 г, 1,54 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в ацетонитриле (10 мл) охладили до 0°С и обработали раствором ΝΒ8 в ацетонитриле (10 мл). Полученную смесь сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток перенесли в ЕЮАс (50 мл) и промыли насыщенным водным рас твором №1НСЮ3 (1х20 мл), водную фазу экстрагировали ЕЮАс (1х20 мл). Объединенные органические фазы высушили над Мд8О4 и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили на 40-г колонке для твердофазной экстракции 40-г 8ерта 8ί 50 8РЕ (система Нсо: скорость потока=20 мл/мин; элюент=10% ЕЮАс-гексан на 0-5 мин, затем 10-40% ЕЮАс-гексан на 5-30 мин) и выделили искомое соединение (513 мг, 87%) в виде твердого вещества белого цвета.
Масс-спектроскопия (АРС1, т/ζ): рассчитано для СпН^^ОЩт, 385,1 (М+Н), получено 385,2.
д) (3-Экзо)-[5-амино-6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-2-ил]-1,5-диметил-6-экзо,7-экзо(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]октан
Искомое соединение получили по способу примера 15, стадия (е), с использованием (3-экзо)-(5-амино-6бромпиридин-2-ил)-1,5-диметил-б-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]октана (полученного на предыдущей стадии).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С25Н36^О3, 413,3 (М+Н), получено 413,3.
е) [6-[(3-Экзо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили по способу примера 1, стадия (б), с использованием (3-экзо)-[5амино-6-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-2-ил]-1,5-диметил-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]октана (полученного на предыдущей стадии).
Масс-спектрометрия (Е81, т/ζ): рассчитано для СуНяМОзМ 662,4 (М+Н), получено 662,4.
ж) [6-[(3-Экзо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]
- 36 018936
2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получили по способу примера 2, стадия (б), с использованием [6-[(3-экзо)-6экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(4,4-иметилциклогекс1-енил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии).
Ή-ЯМР (СИС13; 400 МГц) δ 11,52 (уш с, 1Н), 9,75 (уш с, 1Н), 8,67 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 7,73 (с, 1Н), 7,23 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,00-5,95 (м, 1Н), 4,35 (с, 2Н), 3,38-3,29 (м, 1Н), 2,54-2,46 (м, 2Н), 2,38-2,30 (м, 2Н), 2,17-2,11 (м, 2Н), 2,05-1,98 (м, 2Н), 1,64-1,60 (м, 2Н), 1,47 (с, 3Н), 1,35 (с, 6Н), 1,15 (с, 3Н), 1,11 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (АРС1, т/ζ): рассчитано для С30Н37Ы5О4, 532,3 (М+Н), получено 532,3.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [4-((3-экзо)-1,5бис-гидроксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амидом 4-циано1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 4, стадия (ж)).
Пример 18. [6-[(3-Экзо)-(6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты и [6-[(3-эндо)-(6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты
В раствор [6-[(3-экзо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-
3-ил]-2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (76,4 мг, 0,144 ммоль, полученного в примере 17, стадия (ж)) в изопропиловом спирте (1РА) (5 мл) по каплям добавили 5,2 М раствор НС1 в 1РА (5 мл) и выдержали смесь при температуре 60°С в течение 2 ч. Затем в смесь добавили еще порцию НС1 в 1РА (2,5 мл, 5,2 М) и продолжили нагрев еще в течение 3 ч. Смеси дали постоять при комнатной температуре в течение ночи. В смесь добавили водный раствор НС1 (5 мл, 2 М) и перемешивали смесь в течение 4 ч при комнатной температуре, а затем в течение 1 ч при температуре 45°С. Смесь сконцентрировали в вакууме. Очисткой полученного остатка методом обращенно-фазовой ЖХВР (С18) с 10-80% СН3СЫ в 0,1% ТЕА/Н2О в течение 25 мин получили искомые соединения (28,6 мг, 40%) в виде смеси 2:1 изомеров в виде твердого вещества белого цвета.
Основной изомер: Ή-ЯМР (СИ3ОИ; 400 МГц) δ 8,94-8,92 (м, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,71-7,62 (м, 1Н), 6,20-6,13 (м, 1Н), 4,14-3,96 (м, 2Н), 3,43-3,19 (м, 1Н), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,21-2,11 (м, 2Н), 2,11-1,84 (м, 4Н), 1,69-1,61 (м, 2Н), 1,37-1,29 (с, 6Н), 1,12 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (АРС1, т/ζ): рассчитано для С27Н33Ы5О4, 492,3 (М+Н), получено 492,2.
Пример 19. [2-Циклогекс-1-енил-6-[(3-экзо)-(6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты и [2-циклогекс-1-енил-6-[(3-эндо)-(6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты
а) (3-Экзо)-[5-амино-6-(циклогекс-1-енил)пиридин-2-ил]-1,5-диметил-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]октан и (3-эндо)-[5-амино-6-(циклогекс-1-енил)пиридин-2-ил]-1,5диметил-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]октан
Искомые соединения получили из (3-экзо)-(5-амино-6-бромпиридин-2-ил)-1,5-диметил-6-экзо,7
- 37 018936 экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]октана (полученного в примере 17, стадия (г)) и циклогексен-1-илборной кислоты по способу примера 15, стадия (е).
Масс-спектроскопия (ЕБЕ т/ζ): рассчитано для С23Н32Ы2О3, 385,2 (М+Н), получено 385,3.
б) [6-[(3-Экзо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2(циклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты и [6-[(3-эндо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(циклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомые соединения получили из смеси (3-экзо)-[5-амино-6-(циклогекс-1-енил)пиридин-2-ил]-1,5диметил-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]октана и (3-эндо)-[5-амино-6-(циклогекс-1енил)пиридин-2-ил]-1,5-диметил-б-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-8-окса-бицикло[3.2.1]октана (полученной на предыдущей стадии) по способу примера 1, стадия (б).
Масс-спектроскопия (ЕБЕ т/ζ): рассчитано для С34Н.гН5О5Бк 634,3 (М+Н), получено 634,3.
в) [6-[(3-Экзо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2(циклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и [6-[(3-эндо)-6экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(циклогекс-1енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомые соединения были получены из [6-[(3-экзо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5диметил-8-окса-бицикло [3.2.1]окт-3 -ил] -2-(циклогекс-1 -енил)пиридин-3 -ил]амида 4-циано-1 -(2триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты и [6-[(3-эндо)-6-экзо,7-экзо(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(циклогекс-1-енил)пиридин-3ил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученных на предыдущей стадии) по способу примера 2, стадия (б), с заменой ТНЕ на ΌΜΕ.
Масс-спектроскопия (АРСЕ т/ζ): рассчитано для С28Н33М5О4, 504,3 (М+Н), получено 504,3.
г) [2-Циклогекс-1-енил-6-[(3-экзо)-(6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-
3-ил]пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты и [2-циклогекс-1-енил-6-[(3-эндо)-(6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3ил]пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты.
Искомые соединения получили из [6-[(3-экзо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(циклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2карбоновой кислоты и [6-[(3-эндо)-6-экзо,7-экзо-(изопропилидиндиокси)-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил]-2-(циклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученных на предыдущей стадии) по способу примера 18. Получили 2:1 смесь изомеров.
Основной изомер: Ή-ЯМР (СИ3ОИ; 400 МГц) δ 8,88-8,77 (м, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,66-7,59 (м, 1Н), 6,26-6,19 (м, 1Н), 4,14-3,96 (м, 2Н), 3,40-3,12 (м, 1Н), 2,50-2,40 (м, 2Н), 2,40-2,32 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 2Н), 1,95-1,73 (м, 6Н), 1,33 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (АРСЕ т/ζ): рассчитано для С^Н^^О^ 464,2 (М+Н), получено 464,3.
- 38 018936
Пример 20. [(4-цис)-(2-цис,6-цис-бис-Гидроксиметил-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты и [(4-транс)-(2-цис,6-цис-бис-гидроксиметил-2,6-диметилтетрагидропиран-4-ил)-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль трифторуксусной кислоты
Раствор [6-(6-экзо,7-экзо-дигидрокси-1,5-диметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соли трифторуксусной кислоты (235 мг, 0,479 ммоль, полученного в примере 18) в смеси МеОН (20 мл) и воды (2 мл) обработали ЫаЮ4 (154 мг, 0,718 ммоль) при комнатной температуре в течение 20 мин. Затем добавили ЫаВН4 (54,3 мг, 1,44 ммоль) и перемешивали смесь в течение 20 мин. Затем смесь погасили ЫаОН (3 мл, 2 М водный раствор) и вылили в ЕЮЛс (75 мл). Органическую фазу промыли 1 М водным раствором НС1, насыщенным водным раствором ЫаНСО3 и рассолом (1x25 мл каждого). Объединенные водные фазы экстрагировали ЕЮЛс (3x25 мл), а объединенные органические фазы высушили над Мд8О4 и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили на 40-г колонке для твердофазной экстракции 40-г 8ерга δί 50 8РЕ (система 1§со: скорость потока=40 мл/мин; элюент=50% ЕЮАс-гексан на 0-5 мин, затем 50-100% ЕЮАс-гексан на 5-30 мин), 100% ЕЮЛс на 10 мин, затем 10% МеОН-ЕЮАс до вымывания всех пиков). Содержащие искомое соединение фракции дополнительно очистили методом обращенно-фазовой ЖХВР (С18) с 10-80% СН3СЫ в 0,1% ТЕА/Н2О в течение 25 мин и получили искомое соединение (28,0 мг, 12%) в виде твердого вещества белого цвета.
Ή-ЯМР (СО3ОЭ; 400 МГц) δ 9,03 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 8,08 (с, 1Н), 7,78 (д, 1Н, 1=8,8 Гц), 6,28-6,22 (м, 1Н), 3,75-3,65 (м, 1Н), 3,52-3,45 (м, 2Н), 3,32-3,27 (м, 2Н), 2,54-2,45 (м, 2Н), 2,22-2,16 (м, 2Н), 1,97-1,87 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,70-1,63 (м, 2Н), 1,35 (с, 6Н), 1,14 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С2-Н35Х5О.1. 494,3 (М+Н), получено 494,3.
Пример 21. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6тиопиран-4-ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) 2,2,6,6-Тетраметил-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-иловый эфир 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1сульфоновой кислоты
Искомое соединение получили из 2,2,6,6-тетраметилтетрагидротиопиран-4-она (1. Огд. СНет. (1970), 35(3), 592) по способу примера 15, стадия (а).
Ή-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 5,81-5,76 (м, 1Н), 2,49 (д, 2Н, 1=1,6 Гц), 1,47 (с, 6Н), 1,43 (с, 6Н).
б) 4,4,5,5-Тетраметил-2-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)-[1,3,2]диоксаборолан
Искомое соединение получили из 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) по способу примера 15, стадия (б).
Ή-ЯМР (СОС13; 400 МГц) δ 6,43-6,40 (м, 1Н), 2,27 (д, 2Н, 1=2,0 Гц), 1,40 (с, 6Н), 1,32 (с, 6Н), 1,28 (с, 12Н).
- 39 018936
в) 5-Нитро-2-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридин
Искомое соединение получили из 4,4,5,5-тетраметил-2-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Нтиопиран-4-ил)-[1,3,2]диоксаборолана (полученного на предыдущей стадии) и 2-бром-5-нитропиридина по способу примера 15, стадия (в).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С14Н18^О28, 279,1 (М+Н), получено 279,2.
г) 5-Нитро-2-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1А6-тиопиран-4-ил)пиридин
Раствор 5-нитро-2-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)пиридина (0,300 г, 1,08 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в МеОН (15 мл) охладили до 0°С и обработали оксоном (984 мг, 3,23 ммоль по содержанию КН8О5) в виде раствора в воде (1,5 мл). Ледяную баню убрали и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавили водой и экстрагировали СН2С12 (2х). Объединенные органические фазы высушили над Мд8О4 и сконцентрировали в вакууме. Полученный остаток очистили на 25-г колонке для твердофазной экстракции 25-г 8ерга δί 50 8РЕ со1ити (система 1ксо: скорость потока=20 мл/мин; элюент=5% ЕЮАс-гексан на 0-3 мин, затем 5-15% ЕЮАсгексан на 5-30 мин) и выделили искомый продукт (322 мг, 96%) в виде твердого вещества сероватобелого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С14Н1^2О48, 311,1 (М+Н), получено 311,0.
д) 6-(2,2,6,6-Тетраметил-1,1 -диоксогексагидро-1 А6-тиопиран-4-ил)пиридин-3 -иламин
Раствор 5-нитро-2-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1А6-тиопиран-4-ил)пиридина (322 мг, 1,04 ммоль, полученного на предыдущей стадии) в МеОН (10 мл) гидрировали над 5% Рб/С при давлении Н2 1 атм при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученную смесь отфильтровали через целит, затем отфильтрованный материал промыли МеОН. Растворители выпарили в вакууме. Полученный остаток очистили на 25-г колонке для твердофазной экстракции 25-г 8ерга δί 50 8РЕ со1ити (система 1ксо: скорость потока=20 мл/мин; элюент=10% ЕЮАс-гексан на 0-3 мин, затем 10-50% ЕЮАс-гексан на 5-30 мин, затем 50-65% ЕЮАс-гексан в течение 40 мин, затем 65-100% ЕЮАс-гексан в течение 40 мин) и выделили искомое соединение (187 мг, 64%) в виде твердого вещества серовато-белого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С14Н22^О28, 283,1 (М+Н), получено 283,1.
е) 2-Бром-6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1А6-тиопиран-4-ил)пиридин-3-иламин
Искомое соединение получили из 6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1А6-тиопиран-4ил)пиридин-3-иламина (полученного на предыдущей стадии) по способу примера 17, стадия (г).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С14Н2^2О28Вг, 361,1/363,1 (М+Н), получено 361,1/363,1.
ж) 2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1А6-тиопиран-4ил)пиридин-3 -иламин
- 40 018936
Искомое соединение получили из 2-бром-6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-
4-ил)пиридин-3-иламина (полученного на предыдущей стадии) и 4,4-диметилциклогекс-1-енил-4,4,5,5тетраметил-[1,3,2]диоксаборолана по способу примера 15, стадия (е).
Масс-спектроскопия (АРС1, т/ζ): рассчитано для С22Н34М2О28, 391,2 (М+Н), получено 391,3.
з) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили из 2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)пиридин-3-иламина (полученного на предыдущей стадии) по способу примера 1, стадия (б).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С33Н49М5О4881, 640,3 (М+Н), получено 640,3.
и) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4ил)пиридин-3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получили из [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметил-1,1диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)пиридин-3 -ил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии) по способу примера 1, стадия (в), с последующим переводом в свободное основание с помощью №1НСО3.
!Н-ЯМР (СЭС13; 400 МГц) δ 9,76 (с, 1Н), 8,77 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,40 (д, 1Н, 1=9,2 Гц), 6,02-5,95 (м, 1Н), 3,48-3,37 (м, 1Н), 2,60-2,42 (м, 4Н), 2,20-2,13 (м, 2Н), 2,03-1,95 (м, 2Н), 1,68 (с, 6Н), 1,67-1,62 (м, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,13 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для СЕ-НЖЮУ 510,3 (М+Н), получено 510,3.
Пример 22. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6тиопиран-4-ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
а) 4-(2,2,6,6-Тетраметил-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фениламин
Искомое соединение получили из 2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-илового эфира 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфоновой кислоты (полученного в примере 21, стадия (а)) и 4(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)фениламина, следуя способу примера 15, стадия (в).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С15Н21М8, 248,1 (М+Н), получено 248,2.
б) 4-(2,2,6,6-Тетраметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фениламин
Искомое соединение получили из 4-(2,2,6,6-тетраметил-3,6-дигидро-2Н-тиопиран-4-ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии), следуя способу примера 21, стадия (г).
Масс-спектроскопия (АРС1, т/ζ): рассчитано для С15Н21МО28, 280,1 (М+Н), получено 280,2.
- 41 018936
в) 4-(2,2,6,6-Тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фениламин
Искомое соединение получили из 4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксо-1,2,3,6-тетрагидро-1Х6тиопиран-4-ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии), следуя способу примера 21, стадия (д).
Масс-спектроскопия (АРСЕ т/ζ): рассчитано для С15Н23ЫО28, 282,1 (М+Н), получено 282,3.
г) 2-Бром-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1 -диоксогексагидро-1 Х6-тиопиран-4-ил)фениламин
Искомое соединение получили из 4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии), следуя способу примера 17, стадия (г).
Масс-спектроскопия (Е8Е т/ζ): рассчитано для С15Н2^О28Вг, 360,1/362,2 (М+Н), получено 360,2/362,2.
д) 2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4ил)фениламин
Искомое соединение получили из 2-бром-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-
4-ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии), следуя способу примера 15, стадия (е).
Масс-спектроскопия (АРСЕ т/ζ): рассчитано для С23Н35NО28, 390,2 (М+Н), получено 390,3.
е) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4ил)фенил]амид 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
Искомое соединение получили из 2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фениламина (полученного на предыдущей стадии), следуя способу примера 1, стадия (б).
Масс-спектроскопия (Е8Е т/ζ): рассчитано для С3.^Н5οN.1О.^88^. 639,3 (М+Н), получено 639,0.
ж) [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1-диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4ил)фенил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты.
Искомое соединение получили из [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(2,2,6,6-тетраметил-1,1диоксогексагидро-1Х6-тиопиран-4-ил)фенил]амида 4-циано-1-(2-триметилсиланилэтоксиметил)-1Нимидазол-2-карбоновой кислоты (полученного на предыдущей стадии), следуя способу примера 1, стадия (в).
Ή-ЯМР (СБС13; 400 МГц) δ 9,62 (с, 1Н), 8,41 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,73 (с, 1Н), 7,41 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 7,05 (д, 1Н, 1=2,4 Гц), 5,81-5,75 (м, 1Н), 3,25-3,14 (м, 1Н), 2,55-2,42 (м, 2Н), 2,34-2,26 (м, 2Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,93-1,85 (м, 2Н), 1,66 (с, 6Н), 1,64-1,57 (м, 2Н), 1,43 (с, 6Н), 1,12 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (АРСЕ т/ζ): рассчитано для С28Н3&Ы4О38, 509,3 (М+Н), получено 509,1.
- 42 018936
Пример 23. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин3-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, гидрохлорид
Раствор [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (49,2 мг, 0,107 ммоль, полученного в примере 15, стадия (з)) в ЕЮН (2 мл) обработали НС1 (26,6 мкл, 0,107 ммоль, 4 М раствор в диоксане) при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Растворители отогнали в вакууме, полученный остаток высушили под высоким вакуумом в течение ночи. Полученный твердый остаток растворили в минимальном количестве ЕЮН (900 мкл) при нагревании в ультразвуковой ванне. В теплый раствор медленно добавляли гексаны (3 мл) для охлаждения смеси до начала помутнения. Смесь снова нагрели до получения прозрачного раствора, со стенок пробирки механическим способом сняли налет и дали смеси остыть. Твердый осадок отделили фильтрованием и высушили на воздухе, получив искомое соединение (20 мг, 38%) в виде кристаллов белого цвета.
'Н-НМР (СО3ОЭ; 400 МГц) δ 9,17 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,10 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,38-6,32 (м, 1Н), 3,76-3,65 (м, 1Н), 2,54-2,46 (м, 2Н), 2,25-2,19 (м, 2Н), 1,98-1,91 (м, 2Н), 1,76-1,65 (м, 4Н), 1,43 (с, 6Н), 1,30 (с, 6Н), 1,15 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (АРС1, ш/ζ): рассчитано для С27Н35Ы5О2, 462,3 (М+Н), получено 462,3.
Пример 24. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль метансульфоновой кислоты
Раствор [2-(4,4-диметилциклогек-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (50,0 мг, 0,108 ммоль, полученный в примере 15, стадия (з)) в Е1ОН (2 мл) обработали метансульфоновой кислотой (7,0 мкл, 0,108 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители отогнали в вакууме, полученный остаток высушили под высоким вакуумом в течение ночи. Полученный твердый остаток растворили в минимальном количестве Е1ОН (2 мл) при нагревании в ультразвуковой ванне. В теплый раствор медленно добавляли гексаны (3 мл) для охлаждения смеси до начала помутнения. Смесь снова нагрели до получения прозрачного раствора, со стенок пробирки механическим способом сняли налет и дали смеси остыть. Твердый осадок отделили фильтрованием и высушили на воздухе, получив искомое соединение (24 мг, 40%) в виде кристаллов белого цвета.
Масс-спектроскопия (АРС1, ш/ζ): рассчитано для С27Н35Ы5О2, 462,3 (М+Н), получено 462,3.
Пример 25. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, соль (18)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты
н
Раствор [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин-3ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (52,4 мг, 0,113 ммоль, полученной в примере 15, стадия (з)) в ЕЮН (2 мл) обработали (18)-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой (26,4 мг, 0,113 ммоль) при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворители отогнали в вакууме, полученный остаток высушили под высоким вакуумом в течение ночи. Полученный твердый остаток растворили в минимальном
- 43 018936 количестве ЕЮН (1 мл) при нагревании в ультразвуковой ванне. В теплый раствор медленно добавили гексаны до появления первых следов твердого вещества на поверхности раствора. Смесь продолжали перемешивать в течение еще 30 мин при комнатной температуре, при этом продукт продолжал выпадать в осадок. Твердый осадок отделили фильтрованием и высушили на воздухе, получив искомое соединение (66,2 мг, 84%) в виде кристаллов белого цвета.
Ή-ЯМР (СЭзОЭ; 400 МГц) δ 9,17 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 8,10 (с, 1Н), 7,95 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 6,39-6,32 (м, 1Н), 3,76-3,64 (м, 1Н), 3,38-3,34 (м, 2Н), 2,80-2,75 (м, 1Н), 2,75-2,65 (м, 1Н), 2,54-2,45 (м, 2Н), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,25-2,18 (м, 2Н), 2,10-2,00 (м, 2Н), 1,98-1,86 (м, 3Н), 1,76-1,66 (м, 4Н), 1,65-1,56 (м, 1Н), 1,471,38 (м, 7Н), 1,30 (с, 6Н), 1,15 (м, 9Н), 0,87 (с, 3Н).
Масс-спектроскопия (АРС1, т/ζ): рассчитано для С^Н^^О^ 462,3 (М+Н), получено 462,3.
Пример 26. N-(4-(8-Окса-бицикло[3.2.1]окта-2,6-диен-3-ил)-2-(4,4-диметилциклогекс-1енил)фенил)-4-циано-1Н-имидазол-2-карбоксамид (А) и N-(4-(8-оксабицикло[3.2.1]окта-3,6-диен-3-ил)2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил)-4-циано-1Н-имидазол-2-карбоксамид (В)
К раствору 4-циано-N-(2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-(3-экзо)-3-гидрокси-8оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)фенил)-1Н-имидазол-2-карбоксамида (полученного в примере 27, 37 мг, 0,083 ммоль) в ЭСМ (2 мл) при 0°С добавили раствор тионилхлорида (20 мг, 0,16 ммоль) в 0,5 мл ЭСМ. Реакционной смеси дали нагреться до комнатной температуры и затем обработали ее раствором комплекса МеЫ-Си1 (0,49 ммоль) в 2 мл ТНР. Полученную смесь перемешивали в тесение 20 мин и затем погасили насыщенным водным раствором ИН4С1 (10 мл). Полученную смесь экстрагировали ЕЮАс (2x20 мл), высушили ^а^ОЭ и сконцентрировали в вакууме. Сырой продукт очистили методом препаративной тонкослойной хроматографии (5% МеОН-СНС13) и выделили 14 мг (40%) искомого соединения в виде твердого вещества белого цвета.
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С^Н^^О^ 427,2 (М+Н), получено 427,1.
Пример 27. 4-Циано-N-(2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-((3-экзо)-3-гидрокси-8оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)фенил)-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Искомое соединение получили, следуя способу примера 8, стадия (б), с использованием [4-бром-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия (в)) и 8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (Еигореап 1оигпа1 о£ Огдашс Сйетщру (2000), 12, 2195-2201).
Ή ЯМР (400 МГц; ЭМ8О-б6) δ 9,72 (с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=8,4 Гц, 1Н), 7,30 (дд, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,27 (с, 2Н), 5,65 (уш с, 1Н), 4,74 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 4,49 (с, 1Н), 2,16 (дд, 1=14,2, 4,2 Гц, 4Н), 1,96 (уш с, 2Н), 1,68 (д, 1=14,2 Гц, 2Н), 1,49 (т, 1=6,2 Гц, 2Н), 1,00 (с, 6Н).
Масс-спектроскопия (Е81, т/ζ): рассчитано для С^Н^^О^ 445,2 (М+Н), получено 445,1.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 28. 4-Циано-N-(2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-(2-эндо-4-эндодиметил)-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)фенил)-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Искомое соединение получили, следуя способу примера 8, стадия б, с использованием [4-бром-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в
- 44 018936 примере 1, стадия (в)) и 2-эндо-4-эндо-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (Те1гакебгоп (1988), 44(16), 5151).
Ή ЯМР (400 МГц; СБ3ОБ) δ 8,03 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 7,26 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,20 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,50 (с, 2Н), 5,63 (дт, 1=3,6, 1,8 Гц, 1Н), 4,51 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 2,27-2,36 (м, 2Н), 2,16-2,24 (м, 2Н), 1,98 (д, 1=3,5 Гц, 2Н), 1,49 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 0,98 (с, 6Н), 0,52-0,62 (м, 6Н).
Масс-спектроскопия (ЕМ, т/ζ): рассчитано для С28Н3^4О3, 473,2 (М+Н), получено 473,2.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 29. 4-Циано-№(2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-(2-эндо,4-эндодиметил)-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-ил)фенил]-1Н-имидазол-2-карбоксамид
Искомое соединение получили, следуя способу примера 8, стадия б, с использованием [4-бром-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия (в)) и 2-эндо-4-эндо-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]октан-3-она (Те!гакебгоп (1988), 44(16), 5151).
Ή ЯМР (400 МГц; СБ3ОБ) δ 8,15 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,28-7,36 (м, 2Н), 5,76 (уш с, 1Н), 4,18-4,22 (м, 2Н), 2,25-2,43 (м, 6Н), 2,10 (д, 1=2,7 Гц, 2Н), 1,71-1,77 (м, 2Н), 1,62 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 1,10 (с, 6Н), 0,68 (д, 1=7,0 Гц, 6Н).
Масс-спектроскопия (ЕМ, т/ζ): рассчитано для С28Н34№О3, 475,2 (М+Н), получено 475,2.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 30. 4-Циано-№(2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-(2-эндо,4-эндодиметил)-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)фенил)-1Н-имидазол-2-карбоксамид
сы
Искомое соединение получили, следуя способу примера 8, стадия (б), с использованием [4-бром-2(4,4-диметилциклогекс-1-енил)фенил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученного в примере 1, стадия (в)) и 2-эндо-4-эндо-1,5-диметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (1. Атег Скет. 8ос, (1978), 100 (6), 1765-77).
Ή ЯМР (400 МГц; СБ3ОБ) δ 8,15 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,40 (дд, 1=8,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,34 (д, 1=2,2 Гц, 1Н), 6,34 (с, 2Н), 5,75 (м, 1Н), 2,34 (д, 1=1,7 Гц, 2Н), 2,14-2,24 (м, 4Н), 1,62 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 1,39, (с, 6Н), 1,11 (с, 6Н), 0,72 (д, 1=7,3 Гц, 6Н).
Масс-спектроскопия (ЕМ, т/ζ): рассчитано для С30Н36№О3, 501,2 (М+Н), получено 501,2.
Определение относительной стереохимической конфигурации проводили по аналогии с [2-(4,4диметилциклогекс-1-енил)-4-[(3-экзо)-3-гидрокси-1,5-бис-метоксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен3-ил]фенил]амидом 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (полученным в примере 1, стадия (е)).
Пример 31. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, сульфат.
Суспензию [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин3-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (24,8 мг, 0,0537 ммоль), приготовленного в примере 15, в ацетонитриле (1,0 мл) нагрели до получения раствора. К полученному раствору при комнатной температуре добавили раствор концентрированной серной кислоты (0,0062 мл) в воде (0,5 мл). Испарением в токе газообразного азота объем раствора довели до примерно 1,0 мл. Затем раствор оставили в закрытой колбе на ночь при комнатной температуре. Образовавшиеся кристаллы выделили фильтрованием и высушили на воздухе. Полученное кристаллическое вещество белого цвета охарактеризовали методами порошковой рентгеновской дифрактометрии (ПРД), дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), термогравиметрического анализа (ТГА) и рентгеноструктурного анализа на монокристал- 45 018936 ле (РАМ). На кривой ДСК для сульфата присутствует эндотермический пик при температуре 241°С. Порошковая дифрактограмма для полученного сульфата приведена на фиг. 1, ее главные рефлексы представлены в таблице ниже.
Реак Зеагсй ЕерогЕ (28 Реакз, Мах
Р/М=37.9) [МТ__10 58_96_3 . гаи] Г1даки_си, ссшпепб 11пе
РЕАК: 21-рЬз/РагаЬо11с Г11Г.ег, ТйгезЬо1с1=0 - О, Си£оГ£=0,0%
ВС=3/0, б, Реак-Тср=5ит_1Г:1Г
2-ТЪеЪа ά(Α) вс НехдЪЪ 1% Асеа 1% гннм
3.31083,9 26.66443,9 583 39 0.63,9 550 0.63,9 0.243,9
6.19033,9 14.2663,9 926 1985 30.93,924961 29.23,90.2143,9
6.57013,9 13.44213,9 744 6420 100 85576 100 0.2273,9
9.27043,9 9.53193,9 666 343 5.33,9 7138 8.33,9 0.3543,9
11.50993,9 7.68183,9 678 535 8.33,9 7650 8.93,9 0.2433,9
12.41033,9 7.12643,9 723 454 7.13,9 5198 6.13,9 0.1953,9
12.98993,9 6.80973,9 731 801 12.53,911747 13.73,90.2493,9
14.05033,9 6.2983, 9 704 358 5, 6 4649 5.43,9 0.2213,9
14.73023,9 6.00883,9 710 316 4, 9 4557 5.33,9 0.2453,9
16.15013,9 5.48363,9 735 897 14 12087 14.13,90.2293,9
16.86813,9 5.25183,9 842 117 1.83,9 890 1 0.1293,9
17.37023,9 5.10113,9 816 1048 16.33,920457 23.93,90.3323,9
18.58983,9 4.76913,9 809 1043 16,2 17554 20.53,90.2863,9
19.80953,9 4.47813,9 829 1013 15.83,914571 17 0.2453,9
20.82983,9 4.2613,9 899 335 5.23,9 6454 7.63,9 0.3283,9
21.11023,9 4.2053,9 930 171 2.73,9 6551 7.73,9 0.6513,9
21.67053,9 4.09753,9 978 537 8.43,9 10680 12.53,90.3383,9
22.1113,9 4.01693,9 982 236 3.73,9 4437 5.23,9 0.323,9
22.88973,9 3.8823,9 889 95 1.53,9 1587 1.93,9 0.2843,9
23.61073,9 3.7653,9 867 615 9.63,9 12474 14.63,90.3453,9
24.97013,9 3.56313,9 771 351 5,5 5360 6.33,9 0.263,9
25.69083,9 3.46473,9 746 33 0,5 422 0,5 0.2173,9
26.48923,9 3.36213,9 722 85 1.33,9 1205 1.43, 9 0.2413,9
27.32973,9 3.26063,9 704 211 3,3 3384 4 0.2733,9
28.34923,9 3.14563,9 729 169 2.63,9 3085 3,6 0.313,9
29.11073,9 3.0653,9 736 98 1.53,9 1081 1.33,9 0.1883,9
29.81043,9 2.99463,9 681 135 2.13,9 2593 3 0.3273,9
31.16983,9 2.86713,9 654 50 0.83,9 815 1 0.2773,9
Характерные пики по 2-Т11е1а для продукта в форме сульфата приведены ниже
6.19033.9
6.57013.9
11.50993.9
12.41033.9
12.98993.9 14,05033,9
14.73023.9 16, 15013,9
17.37023.9
18, 58983,9
19, 80953,9
21.67053.9
23.61073.9 24, 97013, 9
Пример 32. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-те1раметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, натриевая соль (форма А).
К суспензии [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4ил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (23,1 мг, 0,0500 ммоль), полученного в примере 15, в метаноле (1,0 мл) добавили раствор гидроксида натрия (1,0 Н; 0,055 мл; 0,055 ммоль): раствору дали испариться в открытой колбе при комнатной температуре. Получившееся в итоге кристаллическое вещество белого цвета охарактеризовали методами ПРД и ТГА (потеря массы 6,1%). Порошковая дифрактограмма формы А натриевой соли приведена на фиг. 2, ее главные рефлексы представлены в таблице ниже.
Реак Зеагск Керогк (27 Реакз, Мах
Р/№25,0) [МТ__1058_110—1. гаи] пдаки_си, соттепС Ιιηβ
РЕАК: 23-рГ5/РагаЬо11с Е11Еег, Т1исёзЬо1с1=1,0, Си£о££=0.0%,
ВС=3/0, 6, Реак-Торв5ипит|1С
2-ТЬеЪа ά(Α) ВС НехдкЪ 1% Асеа 1% гннм
5.473,9 16.14273,9 731 3085 100 67721 100 0.3733,9
6.86953,9 12.85693,9 761 648 21 15965 23.63,90.4193,9
7.71123,9 11 .45523,9 794 67 2.23,9 664 1 0.1683,9
8.68993,9 10.16733,9 803 144 4,7 3133 4,6 0.373,9
- 46 018936
9.26973,9 9.53253,9 780 32 1 302 0.43,9 0.163,9
10.09123,9 8.75833,9 775 49 1.63,9 2004 3 0.6953,9
10.43063,9 8.47413,9 770 85 2.83,9 2056 3 0.4113,9
11.2083,9 7.8883,9 758 36 1.23,9 483 0.73,9 0.2283,9
11.94713,9 7.40163,9 832 49 1 . 63, 9 419 0.63,9 0.1453,9
12.39023,9 7.13793,9 808 241 7.83,9 5472 8, 1 0.3863,9
13.30963,9 6.64683,9 803 93 3 1324 2 0.2423,9
14.36973,9 6.15883,9 914 191 6.23,9 6112 9 0.5443,9
14,70993,9 6.01713,9 898 229 7.43, 9 9027 13.33,1 90.673,9
16.00953,9 5.53143,9 927 171 5, 5 4263 6.33,9 0.4243,9
16.95073,9 5.22633,9 933 63 2 3406 5 0.9193,9
17.31073,9 5.11853,9 927 169 5, 5 2823 4,2 0.2843,9
18.54893,9 4.77953,9 1117 351 11,4 5454 8, 1 0.2643,9
19.48923,9 4.5513, 9 1264 228 7.43,9 4366 6,4 0.3263,9
20.05083,9 4.42473,9 1264 240 7.83,9 3965 5.93,9 0.2813,9
20.4913,9 4.33073,9 1241 46 1.53,9 1090 1.63,9 0.4033, 9
20.93243,9 4.24033,9 1128 119 3, 9 1642 2.43,9 0.2353,9
22.70963,9 3.91243,9 983 71 2.33, 9 1451 2.13,9 0.3473,9
23.55033,9 3.77463,9 932 90 2.93,9 1647 2.43,9 0.3113,9
25.64993,9 3.47013,9 875 56 1.83,9 1475 2.23,9 0.4483,9
26.63053,9 3.34463,9 829 32 1 732 1.13,9 0.3893,9
28.02943,9 3.18073,9 786 50 1.63,9 1186 1.83,9 0.4033,9
29.13063,9 3.0633,9 753 38 1.23,9 895 1-33,9 0.43,9
Характерные пики по 2-Тйе1а для продукта в виде формы А натриевой соли приведены ниже
5.4703.9
6.8703.9
8.5903.9
12.3903.9
14.3703.9
14.7103.9 15,0103,9
17.3113.9
18.5493.9
19.4893.9 20,0513,9
Пример 33. [2-(4,4-Диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4-ил)пиридин3-ил]амид 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, натриевая соль (форма В).
К суспензии [2-(4,4-диметилциклогекс-1-енил)-6-(2,2,6,6-тетраметилтетрагидропиран-4ил)пиридин-3-ил]амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты (26,1 мг, 0,0556 ммоль), полученного в примере 15, в ацетонитриле (1,0 мл) добавили раствор гидроксида натрия (1,0 Н; 0,062 мл; 0,062 ммоль) и получили мутный раствор. Затем к смеси добавили воду (0,44 мл) и получили прозрачный раствор. Летучим веществам дали испариться и получили аморфный твердый остаток. Полученный твердый остаток растворили в смеси диэтилового эфира (1,0 мл) и пропиленгликоля (0,009 мл). В смесь добавили гептан (2,0 мл), что привело к образованию эмульсии. Смесь оставили на ночь в открытой колбе. Образовавшееся в результате кристаллическое вещество собрали и охарактеризовали методами ПРД и ТГА (потеря массы 31,0%). Порошковая дифрактограмма формы В натриевой соли приведена на фиг. 3, ее главные рефлексы представлены в таблице ниже.
(29 Реакз, Мах
Реак ЗеагсИ КерогЪ Ρ/Ν=10.3) [МТ_1058_101_1.гак») соттепЪ Ιϊηβ
2-ТЪеЬа
4.90973.9
5.44973.9
6.133.9
7.58953.9
8.18993.9
8.74993.9
9.84853.9
10.80973.9 а (А)
17.98383.9
16.20283.9
14.40623.9
11.63373.9
10.78683.9 10.09763,9
8.97363.9
8.17773.9 г1даки_си,
ВС 1004 1074 995 314 320 313 793 797
НехдЪЪ
952
976
698
539
171
271
1% Агеа
97.53,911090 10016773
71.53,98522 7845
55.23,96957 17.53,91903 5907
27.83,94977
1%
66.13.9
100
50.33.9
41.53.9
11,3
5.43.9
29.73.9
ЕИНМ
0.1983,9
0.2923,9
0.2083,9
0.2113,9
0.2193,9
0.1893,9
0.3153,9
0.3123,9
11.92943,9 7.41263,9 825 68 7 1246 7.43,9 0.3123,9
12.253,9 7.21933,9 823 75 7. 73, 9 2842 16.93,9 0.6443,9
12.653,9 6.99193,9 853 51 5. 23, 9 526 3.13,9 0.1753,9
13.78943,9 6.41663,9 860 142 14 .53 ,93339 19.93,9 0.43,9
14.11023,9 6.27143,9 868 67 6. 93, 9 2452 14.63,9 0.6223,9
15.17023,9 5.83553,9 901 307 31 .53 ,94287 25,6 0.2373,9
15.98823,9 5.53883,9 1060 224 23 3092 18,4 0.2353,9
16.43123,9 5.39043,9 1068 172 17 .63 ,95863 35 0.5793,9
17.56913,9 5.04383,9 1047 223 22 , в 2952 17.63,9 0.2253,9
18.56953,9 4.77423,9 1121 586 60 10430 62.23,9 0.3033,9
19.10983,9 4.64053,9 1164 37 3, 8 373 2.23,9 0.1713,9
19.70893,9 4.50073,9 1245 85 8. 73, 9 841 5 0.1683,9
20.04853,9 4.42523,9 1272 40 4, 1 1797 10.73,9 0.7643,9
20.55043,9 4.31833,9 1190 361 37 6575 39.23,9 0.313,9
21.20813,9 4.18583,9 1139 74 7. 63, 9 1590 9.53,9 0.3653,9
21.48943,9 4.13173,9 1125 112 11 . 53 ,92809 16.73,9 0.4263,9
22.933,9 3.87523,9 1043 90 9, 2 2236 13.33,9 0.4223,9
24.10993,9 3.68823,9 967 51 5 . 23 , 9 665 4 0.2223,9
24.79163,9 3.58833,9 958 61 6. 33, 9 747 4.53,9 0.2083,9
25.65083,9 3.473,9 928 138 14 . 13 ,92247 13,4 0.2773,9
26.43023,9 3.36943,9 879 105 10 . 83 ,92183 13 0.3533,9
- 47 018936
Характерные пики по 2-ТНе!а для продукта в виде формы В натриевой соли приведены ниже
4,9103/9 5,4503/9 б,1303/9 8,1903/9 8,7503/9 10/8103,9
15/1703,9
15.9883.9 16,4313/9
17.5693.9
18.5703.9
20.5503.9
Порошковые дифрактограммы снимали на дифрактометре Ό/Мах Кар1й, Соп1ас1 (К1даки/М8С, ТНе Аоой1апйк, ТХ, И.8.А.), в качестве управляющего программного обеспечения использовали КЮТ Кар1й Соп1го1 §ой'аге, К1даки Кар1й/ХКО, версия 1.0.0 (81999 К1даки Со.). Кроме того, для анализа полученных данных использовали пакеты КЖТ Кар1й й1кр1ау, уегыоп 1.18 (К1даки/М8С) и 1АОЕ ХКЭ РаИегп Ргосекк1пд, версии 5.0 и 6.0 (81995-2002, Ма1епа1к Оа1а, 1пс.).
При съемке порошковых дифрактограмм использовали следующие параметры: источник-К линия Си на 1,5406 А; ручное х-у позиционирование; размер коллиматора 0,3 мм; капилляр (СНаг1ек 8иррег Сотрапу, №10ск, МА, И.8.А.) с внутренним диаметром 0,3 мм; режим съемки на отражение; напряжение рентгеновской трубки 46 кВ; ток трубки 40 мА; ось омега колебалась в диапазоне 0-5° со скоростью 1° в 1 мин; ось фи вращалась через 360° со скоростью 2° в 1 с; коллиматор 0,3 мм; продолжительность съемки 60 мин; съемку проводили при комнатной температуре; нагреватель не использовали. Образец помещался под рентгеновский пучок в капилляре из боратного стекла.
Кроме того, при анализе использовали следующие параметры: диапазон интегрирования по углу 2ТНе!а 2-60; диапазон интегрирования по углу хи 0-360°; количество сегментов по хи-1; шаг по углу 0,02; для интегрирования использовали утилиту суШ'И; использовали нормировку; 8 темновых отсчетов; смещение по омега 180; смещение по хи и фи 0.
ДСК анализ проводили на дифференциальном сканирующем калориметре 01000 01ГГегепИа1 8сапшпд Са1опте1ег (ТА 1пк1ги1пеп1к, №' Сак11е, ОЕ, И.8.А.) с программной оболочкой Айуайаде Гог 0А8епек, версия 1.0.0.78, ТНегта1 Айуап1аде Ке1еаке 2.0 (82001 ТА 1пк1гитеп1к-Аа1ег ЬЬС). Кроме того, для анализа использовали программный пакет Ип1уегка1 Апа1ук1к 2000 Гог Атйо\гк 95/95/2000/ΝΓ, версия 3.1Е; Вш1й 3.1.0.40 (82001 ТА 1пк!гитеп1к-Аа1ег ЬЬС).
При проведении ДСК анализа для продувки использовали сухой газообразный азот, в качестве образца сравнения использовали пустой закрытый алюминиевый тигель, расход продувочного газа составлял 50 мл в 1 мин.
ТГА анализ проводили на термогравиметрическом анализаторе 0500 ТНегтодгаутейгс Апа^ег (ТА 1пк1ги1пеп1к, №' Сак11е, ОЕ, И.8.А.) с программной оболочкой Айуап1аде Гог ОА-8епек, версия 1.0.0.78, ТНегта1 Айуап1аде Ке1еаке 2.0 (82001 ТА 1пк1гитеп1к-Аа1ег ЬЬС). Кроме того, для анализа использовали программный пакет Ишуегка1 Апа1ук1к 2000 Гог Атйо'к 95/95/2000/ΝΓ, версия 3.1Е; Вш1й 3.1.0.40 (82001 ТА 1пк1гитеп1к-Аа1ег ЬЬС).
Во всех ТГА экспериментов для продувки использовали сухой газообразный азот, расход газа для продувки весов составлял 40 мл в 1 мин Ν2, для продувки образца - 60 мл в 1 мин Ν2.
IV. Биологические результаты.
А. Конкурентный флуоресцентный поляризационный иммуноанализ.
Для определения активности ряда соединений формулы I в отношении ингибирования с-Гтк киназ использовали конкурентный флуоресцентный поляризационный иммуноанализ на основе аутофосфорилирования. Иммуноанализ проводили на черных 96-луночных микропланшетах (БГБ Вю8ук1етк). Для анализа использовали буфер со следующим составом: 100 мМ 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1этансульфоновая кислота (НЕРЕ8), рН 7,5, 1 мМ 1,4-дитио-ЭБ-тритол (ОТТ), 0,01 об.% Т'ееп-20. Непосредственно перед анализом исследуемые вещества растворяли в буфере, содержащем 4% диметилсульфоксида (ЭМ8О). В каждую лунку вносили 5 мкл исследуемого вещества и затем добавляли 3 мкл смеси, содержащей 33 нМ с-Гтк ОоНпкоп & 1оНпкоп РКЭ) и 16,7 мМ МдС12 (81дта) в буфере. Реакцию киназы инициировали добавлением 2 мкл 5 мМ раствора АТФ (81дта) в буфере. Итоговые концентрации использовавшихся при анализе реагентов составляли: 10 нМ с-Гтк, 1 мМ АТФ, 5 мМ МдС12, 2% ЭМ8О. На каждом планшете также ставили контроли: в лунки с положительным и отрицательным контрольными образцами вместо исследуемого соединения вносили буфер (доведенный до 4% в ЭМ8О); кроме того, в лунки с положительным контрольным образцом также вносили 1,2 мкл 50 мМ раствора этилендиаминтетрауксусной кислоты (БЭТА).
Планшеты инкубировали при комнатной температуре в течение 45 мин. По окончании инкубации реакцию останавливали внесением по 1,2 мкл 50 мМ раствора ЕЭТА (на этой стадии БЭТА не вносился в лунки с положительным контрольным, см. выше). После 5-минутной инкубации в каждую лунку вносили 10 мкл смеси 1:1:3 анти-фосфотирозин антител, 10Х, зеленого маркера РТК, 10Х (перемешанный на
- 48 018936 вортексе) и буфера ЕР ббийоп Ьийег соответственно (все РапУега, са!. # Р2837). Планшет закрывали, инкубировали 30 мин при комнатной температуре и затем измеряли поляризацию флюоресценции на анализаторе Апа1у§!. При измерении использовали следующие настройки прибора: фильтр возбуждения на 485 нм; фильтр эмиссии на 530 нм; Ζ высота: середина лунки; С-фактор: 0,93. В этих условиях величины поляризации флюоресценции для положительных и отрицательных контрольных образцов составляли приблизительно 300 и 150 соответственно; эти значения использовались для определения 100 и 0% степени ингибирования реакции с-Гпъ. Приводимые величины 1С50 получены усреднением по трем неза висимым измерениям.
Тест на полученные из костного мозга мыши макрофаги, активируемые С8Е-1.
Макрофаги получили, культивируя костный мозг мыши в альфа-МЕМ с добавлением 10% ЕС8 и 50 нг/мл рекомбинантных мышиных С8Е-1 в бактериологических чашках. На шестой день макрофаги сняли с чашек, промыли и ресуспендировали до концентрации 0,05 млн клеток на 1 мл в альфа-МЕМ с добавлением 10% ЕС8. В каждую лунку 96-луночных культуральных планшетов внесли по 100 мкл приготовленной клеточной суспензии. В лунки также внесли по 50 мкл среды, содержащей 15 нг/мл С8Е-1, 3 мкМ индометацина и 3Х из серии последовательных разбавлений исследуемого соединения. Клетки культи вировали в течение 30 ч при температуре 37° в атмосфере 5% СО2. В течение заключительных 6 ч инкубации в культуры дополнительно внесли по 30 мкл среды, содержащей бромдеоксиуридин (ВШИ) в разбавлении 1:500. По окончании периода культивирования планшеты 1 мин центрифугировали на скорости 1000 об в 1 мин, затем из каждой лунки пипеткой удаляли 130 мкл среды, вместо которых вносили по 150 мкл фиксирующего раствора и инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем с планшетов удалили фиксирующий раствор и дали планшетам высохнуть на воздухе. Степень внедрения ВгОИ в зафиксированные сухие клетки количественно охарактеризовали путем специфичного иммуноферментного анализа (ЕЬ18А).
В табл. 1 приведены результаты теста для типичных представителей соединений настоящего изобретения.
Таблица 1
Пример В РМ8 Юбо (мжМ)
1 0, 000863,9 0,00323,9
2 0,000433,9 0,0313,9
3 0,000653,9 0, 00933,9
<5 0,000123,9 0,00663,9
5 0,000473,9 0,00473, 9
6 0,00273,9 0,00503,9
7 0,00203,9 0,00333,9
8 0,000423,9 0,0413,9
9 0,00113,9 0, 00483, 9
10 0,00353, 9 0,0403,9
11 0,00183,9 0,00253,9
12 0,000663,9 0,0363,9
13 0,000813,9 0, 00293,9
14 0,00113,9 0,00473,9
15 0,00293,9 0, 00613,9
16 0,00143,9 0,00823,9
17 0, 004 63, 9 0,0313,9
18 0,000123,9 0,0103,9
19 0,00293,9 0,0273,9
20 0,000413,9 0,00653,9
21 0,00893,9 0,0183,9
22 0,00203,9 0,00363,9
26 0,00113, 9 0,0593,9
21 0,000663,9 0,00693,9
28 0,0163,9 0,0693,9
29 0,0143,9 0,0883,9
30 0,0993,9 пй
В. СКО-индуцированный артрит у крыс.
Цель: интраперитонеальное введение компонентов стрептококковой клеточной оболочки (СКО) вызывает полиартрит у самок крыс линии Ье\\15. Модель демонстрирует комплемент- и нейтрофилзависимую острую неэрозионную фазу (3-7 день), которая может рассосаться. Примерно с 10 дня наступает хроническая эрозионная фаза, которая зависит от развития специфичного Т-клеточного иммунитета к СКО, а также, возможно, к ауто-антигенам. СКО-индуцированная модель использовалась для фармакологического тестирования не столь широко, как адъювант-индуцированный или коллагениндуцированный артриты, но каждая из этих моделей точно предсказывает противовоспалительный потенциал ингибиторов Т№. Хроническая фаза СКО-индуцированной модели является макрофагзависимой. Поскольку подавляющее большинство данных указывает на критическую роль макрофагов в РА, мы выбрали хроническую фазу модели СКО-индуцированного артрита для исследования способно
- 49 018936 сти ряда соединений данного изобретения снижать степень хронического воспаления суставов и эрозии костной ткани.
Способ. Самки крыс линии (вес 80-100) приобрели у компании СНаг1с5 КАег. Пептидогликанполисахаридные полимеры стрептококковой клеточной оболочки (РС-Р8 108) приобрели у компании ΒΌ (Са!#210866). Перед инъекцией полимеры РС-Р8 108 в течение 30 с перемешивали на вортексе для получения однородного материала и затем в течение 3 мин обрабатывали ультразвуком низкой интенсивности (уровень 6), используя излучатель погружного типа. В день 0 шестьдесят крыс анестезировали, используя изофлюран, и интраперитонеально ввели по 15 г рамнозы на 1 г веса тела в нижний левый квадрант подбрюшинной области. Десять крыс обработали таким же образом, используя стерильный солевой раствор.
На день 5 получивших инъекцию РС-Р8 108 крыс, которые имели ярко выраженную острую фазу артрита, проявляющуюся в опухании суставов, в случайном порядке разделили на группы 2-5, перечисленные в табл. 2.
К 20 дню у крыс развилась тяжелая хроническая форма зависящего от Т-клеток эрозионного артрита, и, начиная с этого момента, крысы дважды в день получали перорально дозу соединения из примера 15 (далее по тексту - соединения А) вплоть до умерщвления на день 32 для определения, способно ли данное соединение обратить развитую форму болезни.
Соединение А давали в виде раствора в смеси 5% солитола, 5% этилового спирта и 90% воды. Дозировка составляла 5 мл/кг.
Таблица 2
Схема исследования по СКО-индуцированному артриту: ШЭ07-032
Группа Кол- во Индуцирование (и/п.г день 0} Лечение (д/д, п/о) Умерщвление Отбор образцов
1 6 Стерильный солевой р-р (СС) Растворитель день 20-32 День 32 Плазма крови, сыворотка крови, задние конечности, взвешенная и зафиксированная печень, селезенка и почки
2 6 РС-Р5 105 в СС (15мкг/грамм веса) Растворитель день 20-32 День 32 Плазма крови, сыворотка крови, задние конечности, взвешенная и зафиксированная печень, селезенка и почки
3 6 РС-РЗ 105 в СС (15мкг/грамм веса) Соединение А 3 мг/кг, день 20-32 День 32 Плазма крови, сыворотка крови, задние конечности, взвешенная и зафиксированная печень, селезенка и почки
4 6 РС-Р5 105 в СС (15мкг/грамм веса) Соединение А 10 мг/кг, день 20-32 День 32 Плазма крови, сыворотка крови, задние конечности, взвешенная и зафиксированная печень, селезенка и почки
5 6 РС-РЗ 108 в СС (15мкг/грамм веса} Соединение А 20 мг/кг, день 20-32 День 32 Плазма крови, сыворотка крови, задние конечности, взвешенная и зафиксированная печень, селезенка и почки
Обхват лодыжки правой и левой задних лапок каждого животного измеряли ежедневно в течение первых шести дней после инъекции, а затем - не реже раза в два-три дня вплоть до окончания исследования. По степени клинической тяжести эритемы и опухания лодыжки классифицировали следующим образом: 1=только лодыжка; 2=лодыжка и примыкающая часть тарзального сустава; 3=лодыжка и весь тарзальный сустав: 4=распространение на всю лапку, включая пальцы. Клинический показатель для данного животного получали как сумму показателей по двум задним лапкам.
Содержание препарата. Через 2 ч после введения последней дозы в количестве 3, 10 и 20 мг/кг уровни содержания соединения А в плазме крови составили 247±22, 802±35 и 1475±70 нг/мл соответственно (среднее ± стандартное отклонение).
Результаты. При начале терапии на день 20 после индуцирования, когда болезнь уже прогрессировала до тяжелой стадии, введение соединения А вызвало обращение опухоли конечностей, степень тяже
- 50 018936 сти которой определяли по результатам измерения обхвата лодыжки и по результатам внешнего осмотра (фиг. 4). Обращение опухоли было неполным, предположительно из-за образования периартикулярного фиброза до дня 20. Терапевтический эффект от введения препарата зависел от его дозы, но был значительным уже при минимальной дозе 3 мг/кг.
Обращение болезни сопровождалось восстановлением функции конечностей.
Для оценки функции конечностей трех типичных животных из каждой группы снимали на видеокамеру в течение 30 с в день 19 и день 32, после чего подсчитали число шагов, сделанных задними лапками; эти данные приведены в табл. 3. На день 19 после введения СКО животные передвигались с использованием практически только передних конечностей. Задние конечности были почти неподвижны. Ко дню 32 животные, получавшие соединение А, использовали задние конечности практически нормальным образом, тогда как задние конечности животных, получавших только растворитель, оставались неподвижными.
Таблица 3
Способность к передвижению СКО-инфицированных крыс до и после курса соединения А
Неинфици- Соединение А, мг/кг, дни 19- 32
рованные 0 (раств) 3 10 20
День 19,3* 2, 3* 1, 7 1,3 1,3
19 (20, 16, 22) (3, 3, 1) (3, 0, 2) (0, 1, 3) (0, 3, 1)
День 10,6* 0 7,7 7,3 6
32 (20, 2, 10) <0, о, 0) (3, 10, 5) (8, 8, 6) (3, 3, 7)
*Число шагов, сделанных с участием задних конечностей, за 30-секундный период наблюдения. Приведенное значение получено усреднением по трем животным. Значения для отдельных животных даны в скобках.
Приведенное выше техническое описание содержит сведения о принципах, лежащих в основе настоящего изобретения, и иллюстрирующие его примеры, однако следует понимать, что практическое применение изобретения распространяется на все обычные вариации, адаптации и/или модификации в соответствии с нижеприведенными пунктами и их эквивалентами.
Все публикации, раскрытые в приведенном выше описании, тем самым полностью включаются в настоящий документ путем ссылки.

Claims (9)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I или его сольват, гидрат, таутомер или фармацевтически приемлемая соль, где
    А означает
    ΗΝ-Λ
    Я2 означает (С3-С8)циклоалкил или (С3-С8)циклоалкенил, любой из которых может быть независимо замещен одним или двумя заместителями, выбранными из С(1-4)алкила;
    Ζ означает Н, Е, С1 или СН3;
    1 означает СН или Ν;
    X означает
    - 51 018936 где К'“ означает Н, -Ср^алкил, -СО2Са-4)алкил, -СОЯН2, -СОЯНСр^алкил, -СОЯ(С(1-4)алкил)2 или -СОС(1-4)алкил.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором означает
    К2 означает
    Ζ означает Н;
    X означает но он он ’ или а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.2, в котором означает
    К2 означает а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.3, в котором означает
    - 52 018936
    К2 означает
    ИЛИ а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение формулы 1а
    1а в котором
    К2 означает
    1 означает СН или N и X означает но ’ ’ ’ ИЛИ ' ;
    где К“ означает Н, -Ср^алкил, -СО2Са-4)алкил, -СОЫН2, -СОЫНС,· 1-4)алкил, -СОЫ(С(1-4)алкил)2 или -СОС(1-4)алкил;
    а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  6. 6. Соединение по п.5, в котором X означает
    - 53 018936 но он он ’ ’ ’или а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  7. 7. Соединение формулы а также его сольваты, гидраты, таутомеры и фармацевтически приемлемые соли.
  8. 8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
  9. 9. Применение по крайней мере одного из соединений по п.1 для лечения заболевания, выбранного из группы, содержащей остеопороз, болезнь Педжета, ревматоидный артрит и другие формы воспалительного артрита, остеоартрит, отторжение протеза, остеолитическую саркому, миелому и метастазы опухоли в костную ткань.
    Порошковая дифракгограмма [2-(4,4-диматип-цмклогекс-1-ениг)-6(2,2,6,6-тетраметил-тетрагидропиран-4-ил) -пиридин-3-ил]-амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, сульфата
    Интенсивность (Отсчетов)
    7000
    6000
    5000
    4000'
    3000·
    20001000' οί
    2-ТТ|е1а (’)
    Фиг. 1
    - 54 018936
    Порошковая дифрактограмма (2-(4,4-диметил-циклогекс-1-енил)-6(2,2,6,6-тетраметил-тетрагидрси1иран-4-ил)-пиридин-3-ил] -амида 4-циано-1Н-имидазол-2-карбоновой кислоты, натриевой соли (Форма А)
    2-ТЬе1а(°)
    Фиг. 2
    Фиг. 3
    Соединение А обратило распухание лодыжки и лапки на хронической стадии СКО-индуцированного артрита и привело к набору животным веса.
    Прием препарата перорально дважды вдень начат в день 20. Обхват лодыжки измеряли штангенциркулем. По степени клинической тяжести эритемы и опухания лодыжки классифицировали следующим образом: 1 = только лодыжка;
    2 = лодыжка и примыкающая часть тарзального сустава; 3= лодыжка и весь тарзальный сустав; 4 = распространение на всю лапку, включая пальцы.
EA201070480A 2007-10-17 2008-10-16 Ингибиторы с-fms киназы EA018936B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US98062307P 2007-10-17 2007-10-17
PCT/US2008/080081 WO2009052237A1 (en) 2007-10-17 2008-10-16 Inhibitors of c-fms kinase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070480A1 EA201070480A1 (ru) 2010-10-29
EA018936B1 true EA018936B1 (ru) 2013-11-29

Family

ID=40352814

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070480A EA018936B1 (ru) 2007-10-17 2008-10-16 Ингибиторы с-fms киназы

Country Status (36)

Country Link
US (1) US8497376B2 (ru)
EP (2) EP3208269B1 (ru)
JP (1) JP5475672B2 (ru)
KR (1) KR101559326B1 (ru)
CN (1) CN101889009B (ru)
AR (1) AR068892A1 (ru)
AU (1) AU2008312540B2 (ru)
BR (1) BRPI0817843B8 (ru)
CA (1) CA2702898C (ru)
CL (1) CL2008003068A1 (ru)
CO (1) CO6270363A2 (ru)
CR (1) CR11433A (ru)
CY (2) CY1118717T1 (ru)
DK (2) DK3208269T3 (ru)
EA (1) EA018936B1 (ru)
ES (2) ES2614754T3 (ru)
HR (2) HRP20211593T1 (ru)
HU (2) HUE031555T2 (ru)
IL (1) IL205043A (ru)
JO (1) JO3240B1 (ru)
LT (2) LT3208269T (ru)
MX (1) MX2010004263A (ru)
MY (1) MY153951A (ru)
NI (1) NI201000059A (ru)
NZ (1) NZ584574A (ru)
PA (1) PA8799701A1 (ru)
PE (1) PE20090972A1 (ru)
PL (2) PL2215079T3 (ru)
PT (2) PT2215079T (ru)
RS (2) RS62569B1 (ru)
SI (2) SI2215079T1 (ru)
TW (1) TWI440637B (ru)
UA (1) UA99311C2 (ru)
UY (1) UY31397A1 (ru)
WO (1) WO2009052237A1 (ru)
ZA (1) ZA201003429B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060281788A1 (en) * 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
EP2016070B1 (en) * 2006-04-20 2016-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
TWI510487B (zh) 2010-04-21 2015-12-01 Plexxikon Inc 用於激酶調節的化合物和方法及其適應症
US20120271046A1 (en) 2011-04-19 2012-10-25 Jeffrey Christopher S Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of making the same
JOP20180012A1 (ar) 2012-08-07 2019-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد
EP2882757B1 (en) * 2012-08-07 2016-10-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives
AU2013302468B2 (en) 2012-08-16 2017-08-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted pyrazoles as N-type calcium channel blockers
AU2014235178A1 (en) 2013-03-15 2015-09-17 Janssen Pharmaceutica Nv 4-cyano-N-(2-(4,4-dimethylcyclohex-1-en-1-yl)-6-(2,2,6,6-tetramethyltetrahydro-2H-pyran-4-yl)pyridin-3-yl)-1H-imidazole-2-carboxamide for the treatment of Hodgkin's lymphoma
HUE036925T2 (hu) * 2013-03-15 2018-08-28 Janssen Pharmaceutica Nv C-fms kináz inhibitorként használható helyettesített piridin származékok
MX2016002043A (es) * 2013-08-16 2016-05-26 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazoles sustituidos como bloqueadores de canales de calcio tipo n.
US9453002B2 (en) 2013-08-16 2016-09-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
GB201315487D0 (en) * 2013-08-30 2013-10-16 Ucb Pharma Sa Antibodies
WO2015094970A1 (en) * 2013-12-19 2015-06-25 Archer Daniels Midland Company Mono- and dialkyl ethers of furan-2,5-dimethanol and (tetra-hydrofuran-2,5-diyl)dimethanol and amphiphilic derivatives thereof
JP6537338B2 (ja) * 2015-04-24 2019-07-03 日東電工株式会社 核酸固相合成用リンカー及び担体
EP3414237B1 (de) * 2016-02-11 2020-12-23 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Substituierte 2-oxyimidazolyl-carboxamide als schädlingsbekämpfungsmittel
TW201811326A (zh) * 2016-07-18 2018-04-01 比利時商健生藥品公司 ４－氰基－ｎ－（２－（４，４－二甲基環己－１－烯－１－基）－６－（２，２，６，６－四甲基四氫－２ｈ－哌喃－４－基）吡啶－３－基）－１ｈ－咪唑－２－甲醯胺之鹽形式
TWI752980B (zh) * 2016-07-18 2022-01-21 比利時商健生藥品公司 4-氰基-n-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯-1-基)-6-(2,2,6,6-四甲基四氫-2h-哌喃-4-基)吡啶-3-基)-1h-咪唑-2-甲醯胺之晶型
WO2018160917A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Janssen Biotech, Inc. Co-therapy comprising a small molecule csf-1r inhibitor and an agonistic antibody that specifically binds cd40 for the treatment of cancer
JOP20190282A1 (ar) 2017-06-09 2019-12-05 Novartis Ag مركبات وتركيبات لحث تكوّن الغضاريف
CN109467538A (zh) * 2017-09-07 2019-03-15 和记黄埔医药（上海）有限公司 环烯烃取代的杂芳环类化合物及其用途
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
WO2020222109A1 (en) 2019-05-02 2020-11-05 Janssen Biotech, Inc. Csf-1/csf-1r gene set
CN110575450B (zh) * 2019-09-17 2023-03-31 遵义医科大学珠海校区 2,5-呋喃二甲醇在制备抗肿瘤药物中的应用
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
WO2006047277A2 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2466420A (en) 1947-11-26 1949-04-05 Eastman Kodak Co Ketene condensation products with aldehydes
US3226394A (en) 1964-06-16 1965-12-28 Shulton Inc Pyridylethylated anthranilamides and derivatives thereof
CH504416A (de) 1966-12-05 1971-03-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von aromatischen Sulfamoylverbindungen
US4551540A (en) 1983-01-17 1985-11-05 Borg-Warner Chemicals, Inc. Substituted 2,5-dimethylpyrroles
US5190541A (en) 1990-10-17 1993-03-02 Boston Scientific Corporation Surgical instrument and method
EP1306095A3 (en) 1992-03-05 2003-06-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for targeting the vasculature of solid tumors
US5474765A (en) 1992-03-23 1995-12-12 Ut Sw Medical Ctr At Dallas Preparation and use of steroid-polyanionic polymer-based conjugates targeted to vascular endothelial cells
US5686472A (en) 1992-10-29 1997-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5593992A (en) 1993-07-16 1997-01-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds
WO1996011932A1 (en) 1994-10-14 1996-04-25 Smithkline Beecham Plc 2-(imidazol-4-yl)carbapeneme derivatives, intermediates thereof and use as antibacterials
JPH10506560A (ja) 1995-04-19 1998-06-30 シュナイダー（ユーエスエー）インク 薬品を放出する被覆されたステント
US6117432A (en) 1995-04-20 2000-09-12 Societe D'exploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques (S.E.P.P.I.C.) Therapeutic composition comprising an antigen or an in vivo generator of a compound comprising an amino acid sequence
TW349948B (en) 1995-10-31 1999-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 2-quinolone derivatives
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU711142B2 (en) 1995-12-08 1999-10-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-YL)methyl-2-quinolinone derivatives
US5874442A (en) 1995-12-22 1999-02-23 Schering-Plough Corporation Tricyclic amides useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative disease
US6011029A (en) 1996-02-26 2000-01-04 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of farnesyl protein transferase
US5702390A (en) 1996-03-12 1997-12-30 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Bioplar cutting and coagulation instrument
WO1998006700A1 (en) 1996-08-09 1998-02-19 Merck & Co., Inc. Stereoselective deoxygenation reaction
UA59384C2 (ru) 1996-12-20 2003-09-15 Пфайзер, Інк. Предотвращение потери костной массы и ее восстановление с помощью агонистов простагландина
ATE252104T1 (de) 1996-12-20 2003-11-15 Tovarischestvo S Ogranichennoi Verfahren und gerät zur herstellung von 1ss, 10ss-epoxy-13-dimethylamino-guaia-3(4)-en-6,12- lid- hydrochlorid
TW591030B (en) 1997-03-10 2004-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Farnesyl transferase inhibiting 1,8-annelated quinolinone derivatives substituted with N- or C-linked imidazoles
NZ336233A (en) 1997-04-25 2001-01-26 Janssen Pharmaceutica Nv Phenyl substituted quinazolines on 4-position and 2-quinazolinone moiety bearing a carbon or nitrogen-linked imidazolyl moiety
TW491872B (en) 1997-05-27 2002-06-21 Ciba Sc Holding Ag Block oligomers containing l-hydrocarbyloxy-2,2,6,6-tetramethyl-4- piperidyl groups as stabilizers for lower polyolefin
US6100254A (en) 1997-10-10 2000-08-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Inhibitors of protein tyrosine kinases
CA2322798C (en) 1998-03-05 2008-05-13 Formula One Administration Limited Data communication system
US6303654B1 (en) 1998-03-12 2001-10-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Acyclic monoterpenoid derivatives
AU5086499A (en) 1998-07-01 2000-01-24 Merck & Co., Inc. Process for making farnesyl-protein transferase inhibitors
JP2002520324A (ja) 1998-07-10 2002-07-09 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規な血管形成インヒビター
ES2259237T3 (es) 1998-08-27 2006-09-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinolin-2-ona alquinilsustituidos utiles como agentes anticancerosos.
CA2341739C (en) 1998-08-27 2005-07-12 Pfizer Products Inc. Quinolin-2-one derivatives useful as anticancer agents
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
KR100712226B1 (ko) 1998-12-23 2007-04-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. 1,2-어닐링된 퀴놀린 유도체
ES2206191T3 (es) 1999-01-11 2004-05-16 Princeton University Inhibidores de alta afinidad para validacion de dianas y usos de los mismos.
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
RU2260592C9 (ru) 1999-04-15 2017-04-07 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
EP1185559A2 (en) 1999-04-28 2002-03-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods for cancer treatment by selectively inhibiting vegf
US6346625B1 (en) 1999-06-23 2002-02-12 Astrazeneca Ab Protein kinase inhibitors
DE19962924A1 (de) 1999-12-24 2001-07-05 Bayer Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
ATE449764T1 (de) 1999-12-28 2009-12-15 Pharmacopeia Inc Cytokine, insbesondere tnf-alpha, hemmer
FR2803592A1 (fr) 2000-01-06 2001-07-13 Aventis Cropscience Sa Nouveaux derives de l'acide 3-hydroxypicolinique, leur procede de preparation et compositions fongicides les contenant.
US6558385B1 (en) 2000-09-22 2003-05-06 Tissuelink Medical, Inc. Fluid-assisted medical device
US6692491B1 (en) 2000-03-24 2004-02-17 Scimed Life Systems, Inc. Surgical methods and apparatus for positioning a diagnostic or therapeutic element around one or more pulmonary veins or other body structures
US6776796B2 (en) 2000-05-12 2004-08-17 Cordis Corportation Antiinflammatory drug and delivery device
WO2002032861A2 (en) 2000-10-17 2002-04-25 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
TWI238824B (en) 2001-05-14 2005-09-01 Novartis Ag 4-amino-5-phenyl-7-cyclobutyl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives
WO2003024969A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
CN1582150B (zh) 2001-10-30 2011-09-07 诺瓦提斯公司 作为flt3受体酪氨酸激酶活性抑制剂的星形孢菌素衍生物
KR100965519B1 (ko) 2001-12-27 2010-06-23 세라밴스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 인돌리논 유도체
WO2003099796A1 (en) 2002-05-23 2003-12-04 Cytopia Pty Ltd Protein kinase inhibitors
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
BR0313397A (pt) 2002-08-14 2005-06-28 Vertex Pharmaceuticals Incorpo Inibidores de proteina cinase e usos destes
JP4613130B2 (ja) 2002-08-23 2011-01-12 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド ベンゾイミダゾールキノリノンおよびそれらの使用
AU2003258491A1 (en) 2002-09-05 2004-03-29 Neurosearch A/S Amide derivatives and their use as chloride channel blockers
AU2003282726B2 (en) 2002-10-03 2010-10-07 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
WO2004039782A1 (ja) 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US7838527B2 (en) 2002-11-13 2010-11-23 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
DE60326646D1 (de) 2002-12-18 2009-04-23 Vertex Pharma Benzisoxazolderivate, die sich als inhibitoren von proteinkinasen eigen
MXPA05010945A (es) 2003-04-09 2005-11-25 Japan Tobacco Inc Compuesto pentaciclico heteroaromatico y uso medicinal del mismo.
US7427683B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. c-fms kinase inhibitors
WO2004096795A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. C-fms kinase inhibitors
US7790724B2 (en) 2003-04-25 2010-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. c-fms kinase inhibitors
CA2533812C (en) 2003-07-28 2012-12-18 Smithkline Beecham Corporation Substituted cycloalkylidene compounds
EP1684750B1 (en) 2003-10-23 2010-04-28 AB Science 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors
GB0326601D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Novartis Ag Organic compounds
EP1711497A1 (en) 2004-01-30 2006-10-18 AB Science 2-(3-substituted-aryl)amino-4-aryl-thiazoles as tyrosine kinase inhibitors
US7645755B2 (en) 2004-10-22 2010-01-12 Janssen Pharmaceutical N.V. Inhibitors of c-fms kinase
ATE437864T1 (de) * 2004-10-22 2009-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Aromatische amide als hemmer der c-fms-kinase
US7662837B2 (en) 2004-10-22 2010-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
DE102005023588A1 (de) 2005-05-18 2006-11-23 Grünenthal GmbH Salze substituierter Allophansäureester und deren Verwendung in Arzneimitteln
US20060281769A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using thienopyrimidine and thienopyridine kinase modulators
US20060281700A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
US20060281771A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminoquinoline and aminoquinazoline kinase modulators
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
US20060281755A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using aminopyrimidines kinase modulators
CA2626623C (en) 2005-10-18 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
US8697716B2 (en) 2006-04-20 2014-04-15 Janssen Pharmaceutica Nv Method of inhibiting C-KIT kinase
US8674100B2 (en) 2006-04-20 2014-03-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of C-FMS kinase
EP2016070B1 (en) 2006-04-20 2016-01-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Inhibitors of c-fms kinase
KR101367645B1 (ko) 2006-04-20 2014-02-27 얀센 파마슈티카 엔.브이. Ｃ-ｆｍｓ 키나제의 저해제로서의 복소환식 화합물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050113566A1 (en) * 2003-04-25 2005-05-26 Player Mark R. Inhibitors of C-FMS kinase
WO2006047277A2 (en) * 2004-10-22 2006-05-04 Janssen Pharmaceutica, N.V. Inhibitors of c-fms kinase

Also Published As

Publication number Publication date
AU2008312540A1 (en) 2009-04-23
PL3208269T3 (pl) 2022-01-10
JO3240B1 (ar) 2018-03-08
BRPI0817843A2 (pt) 2015-04-07
PA8799701A1 (es) 2009-05-15
EP2215079B1 (en) 2016-12-14
UY31397A1 (es) 2009-04-30
EP2215079A1 (en) 2010-08-11
JP5475672B2 (ja) 2014-04-16
TWI440637B (zh) 2014-06-11
CY1118717T1 (el) 2017-07-12
HUE056173T2 (hu) 2022-01-28
LT2215079T (lt) 2017-01-25
MY153951A (en) 2015-04-15
KR20100069711A (ko) 2010-06-24
IL205043A (en) 2015-07-30
RS55860B1 (sr) 2017-08-31
DK2215079T3 (en) 2017-02-13
HUE031555T2 (en) 2017-07-28
JP2011501752A (ja) 2011-01-13
EA201070480A1 (ru) 2010-10-29
SI3208269T1 (sl) 2021-11-30
IL205043A0 (en) 2010-11-30
TW200932738A (en) 2009-08-01
ES2905118T3 (es) 2022-04-07
ES2614754T3 (es) 2017-06-01
AU2008312540B2 (en) 2014-03-27
HRP20170393T1 (hr) 2017-05-05
PL2215079T3 (pl) 2017-06-30
SI2215079T1 (sl) 2017-05-31
PE20090972A1 (es) 2009-07-13
WO2009052237A1 (en) 2009-04-23
HRP20211593T1 (hr) 2022-03-18
CO6270363A2 (es) 2011-04-20
CL2008003068A1 (es) 2009-03-06
CN101889009A (zh) 2010-11-17
NI201000059A (es) 2010-09-13
EP3208269B1 (en) 2021-09-15
BRPI0817843B8 (pt) 2021-05-25
CR11433A (es) 2011-01-14
AR068892A1 (es) 2009-12-16
LT3208269T (lt) 2021-11-10
PT3208269T (pt) 2021-12-09
UA99311C2 (en) 2012-08-10
PT2215079T (pt) 2017-03-23
NZ584574A (en) 2011-12-22
EP3208269A1 (en) 2017-08-23
CA2702898C (en) 2016-10-11
RS62569B1 (sr) 2021-12-31
CN101889009B (zh) 2014-10-29
BRPI0817843B1 (pt) 2019-01-02
DK3208269T3 (da) 2021-10-11
CY1124721T1 (el) 2022-07-22
US20090105296A1 (en) 2009-04-23
KR101559326B1 (ko) 2015-10-12
US8497376B2 (en) 2013-07-30
ZA201003429B (en) 2011-08-31
CA2702898A1 (en) 2009-04-23
MX2010004263A (es) 2010-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018936B1 (ru) Ингибиторы с-fms киназы
KR102219441B1 (ko) 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
KR101527661B1 (ko) 결정질 (ｒ)-(ｅ)-2-(4-(2-(5-(1-(3,5-디클로로피리딘-4-일)에톡시)-1ｈ-인다졸-3-일)비닐)-1ｈ-피라졸-1-일)에탄올 및 ｆｇｆｒ 억제제로서의 그의 용도
EA027563B1 (ru) Пиридопиразины, обладающие противораковой активностью через ингибирование fgfr киназ
EA028599B1 (ru) Пиразолилхиноксалиновые ингибиторы киназы
CA2759859C (en) Heterocyclic compound containing a carbinol component linked via a heterocyclic linker to an imidazolidine 2,4-dione component and its use as a liver receptor agonist
EA016108B1 (ru) [2,6]нафтиридины, применимые в качестве ингибиторов протеинкиназы
KR20230035621A (ko) Mcl-1의 억제제로서 인돌 유도체를 함유하는 마크로사이클릭 에테르
WO2013016999A1 (zh) 杂芳基并嘧啶类衍生物、其制备方法和用途
TW202140499A (zh) 巨環ｒｉｐ２－激酶抑制劑
AU2008240704A1 (en) Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors
RU2662157C2 (ru) 2-пиридоновое соединение
AU2013203813B2 (en) Inhibitors of C-FMS kinase
AU2021222332A1 (en) Macrocyclic indole derivatives as inhibitors of MCL-1
US8735388B2 (en) Heterocyclic compounds with affinity to muscarinic receptors