TWI440637B - Ｃ－ｆｍｓ激酶之抑制劑 - Google Patents

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TWI440637B
TWI440637B TW097139644A TW97139644A TWI440637B TW I440637 B TWI440637 B TW I440637B TW 097139644 A TW097139644 A TW 097139644A TW 97139644 A TW97139644 A TW 97139644A TW I440637 B TWI440637 B TW I440637B
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Description

C-FMS激酶之抑制劑 相關申請案之交互參照
本申請案係申請2007年10月17日所申請之美國臨時申請案案號60/980623之優先權，其全文係以引用的方式倂入本文中。
本發明係關於作為蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之新穎化合物。更特而言之，本發明係關於作為c-fms激酶抑制劑之新穎化合物。
蛋白質激酶為酵素其係藉由催化由腺核苷-三磷酸5’-三磷酸(ATP)末端的磷酸轉移至蛋白質之酪胺酸、絲胺酸及蘇胺酸殘基上的羥基基團，而作為訊號傳導路徑主要成份。因此，蛋白質激酶抑制劑及物質係為評估蛋白質激酶活性生理結果之有價值的工具。哺乳動物中正常或突變的蛋白質激酶之過度表現或不適當表現已證實在許多疾病的發展上(包括癌症和糖尿病)扮演一個重要的角色。
蛋白質激酶可分成二類：優先磷酸化酪胺酸殘基者(蛋白質酪胺酸激酶)及優先磷酸化絲胺酸及/或蘇胺酸殘基者(蛋白質絲胺酸/蘇胺酸激酶)。蛋白質酪胺酸激酶進行各種功能範圍從刺激細胞生長和分化至阻抑細胞增殖。其可分成受體蛋白質酪胺酸激酶或胞內蛋白質酪胺酸激酶。具有一胞外配體結合區及一胞內催化區之帶有原酪胺酸激酶活性的受體蛋白質酪胺酸激酶，係分布於20個亞家族中。
包括HER-1、HER-2/neu及HER-3受體之表皮生長因子("EGF")家族之受體酪胺酸激酶，包含一胞外結合區、一跨膜區及一胞內細胞質催化區。受體結合區促發了多種胞內酪胺酸激酶依賴之磷酸化過程，其最後導致致癌基因轉錄。乳癌、大腸直腸癌及前列腺癌與此受體家族具關聯性。
胰島素受體("IR")及類胰島素生長因子I受體("IGF-1R")具結構及功能上相關性，但運用完全不同的生物效應。IGF-1R過度表現與乳癌有關。
血小板衍生生長因子("PDGF")受體媒介了包括增生、遷移和存活之細胞反應，並包括PDGFR、幹細胞因子受體(c-kit)及c-fms。這些受體係與例如動脈硬化、纖維化及增生性玻璃體視網膜病變等疾病相關聯。
纖維母細胞生長因子("FGR")受體係由四種受體所組成，其負責血管生成、四肢自然生長以及許多類型細胞之生長和分化。
血管內皮生長因子("VEGF")，一種強力的內皮細胞促分裂源，係由許多腫瘤(包括卵巢惡性瘤)以高量產生。已知的VEGF之受體有VEGFR-1(Fit-1)、VEGFR-2(KDR)、VEGFR-3(Flt-4)。一相關的受體群族，tie-1及tie-2激酶已在血管內皮細胞及造血細胞中辨識出。VEGF受體係與血管發生及血管新生相關聯。
胞內蛋白質酪胺酸激酶亦稱為非受體蛋白質酪胺酸激酶。超過24種此種激酶已辨識出並分成11個亞家族。絲胺酸/蘇胺酸蛋白質激酶，如同細胞蛋白質酪胺酸激酶，在胞內較顯著。
糖尿病、血管新生、乾癬、再狹窄、眼部疾病、精神分裂症、類風濕性關節炎、心血管疾病及癌症為與蛋白質酪胺酸激酶活性異常相關之病理症狀之例示。因此，需要選擇性及有效力之小分子蛋白質酪胺酸激酶抑制劑。美國專利第6,383,790號、第6,346,625號、第6,235,746號、第6,100,254號及PCT國際申請案WO 01/47897、WO 00/27820和WO 02/068406為最近試圖合成此等抑制劑之代表。
本發明係藉由提供有效的c-fms激酶抑制劑來說明目前對選擇性及有效的蛋白質酪胺酸激酶之需要。本發明係關於新穎的式I化合物：
或其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中：W為或；其中各R4 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、SC(1-4) 烷基、SOC(1-4) 烷基、SO2 C(1-4) 烷基、-C(1-3) 烷基、CO2 Rd 、CONRe Rf 、C≡CRg 或CN；其中Rd 為H或-C(1-3) 烷基；Re 為H或-C(1-3) 烷基；Rf 為H或-C(1-3) 烷基；及Rg 為H、-CH2 OH或-CH2 CH2 OH；R2 為環烷基、經螺基取代之環烯基、噻吩基、二氫磺醯基哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基或二氫哌喃基，其任一項可獨立地經一或二個下列各基取代：氯、氟、羥基、C(1-3) 烷基及C(1-4) 烷基；Z為H、F、Cl或CH3 ；J為CH或N；X為
其中Rw 為H、-C(1-4) 烷基、-CO2 C(1-4) 烷基、-CONH2 、-CONHC(1-4) 烷基、-CON(C(1-4) 烷基)2 或-COC(1-4) 烷基。
 本發明之詳細說明
本發明係藉由提供有效的c-fms激酶抑制劑來說明目前對選擇性及有效的蛋白質酪胺酸激酶之需要。本發明係關於新穎的式I化合物：
或其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中：W為或；其中各R4 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、SC(1-4) 烷基、SOC(1-4) 烷基、SO2 C(1-4) 烷基、-C(1-3) 烷基、CO2 Rd 、CONRe Rf 、C≡CRg 或CN；其中Rd 為H或-C(1-3) 烷基；Re 為H或-C(1-3) 烷基；Rf 為H或-C(1-3) 烷基；及Rg 為H、-CH2 OH或-CH2 CH2 OH；R2 為環烷基、經螺基取代之環烯基、噻吩基、二氫磺醯基哌喃基、苯基、呋喃基、四氫吡啶基或二氫哌喃基，其任一項可獨立地經一或二個下列各基取代：氯、氟、羥基、C(1-3) 烷基及C(1-4) 烷基；Z為H、F、Cl或CH3 ；J為CH或N；X為
其中Rw 為H、-C(1-4) 烷基、-CO2 C(1-4) 烷基、-CONH2 、-CONHC(1-4) 烷基、-CON(C(1-4) 烷基)2 或-COC(1-4) 烷基。
本發明之另一實施例為式I化合物，其中W為
Z為H；J為CH或N；R2 為
X為
及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽。
本發明之另一實施例為式I化合物，其中：W為
Z為H；J為CH或N；R2 為
X為
及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽。
本發明之另一實施例為式I化合物，其中：W為或；Z為H；J為CH或N；R2 為或；X為
及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
本發明之另一實施例為式I化合物，其中：W為；Z為H；J為CH或N；R2 為或；X為
及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
本發明之另一實施例為式Ia化合物：
其中R2 為J為CH或N；及X為
其中Rw 為H、-C(1-4) 烷基、-CO2 C(1-4) 烷基、-CONH2 、-CONHC(1-4) 烷基、-CON(C(1-4) 烷基)2 或-COC(1-4) 烷基；及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
本發明之另一實施例為式Ia化合物，其中：R2 為或；J為CH或N；X為
及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
本發明之另一實施例為由下列組成之群中選出之任何實例化合物：
及其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽類。
本發明之另外實施例為下式之化合物
及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
較佳地，該化合物係由下列組成之群中選出：4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺；4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽；4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺甲磺酸酸鹽；及4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。
最佳地，該化合物為4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽。
本發明另一實施例為由任何實例1-30之方法所製造之產物。
本發明之另一實施例為包含式I化合物及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。
本發明之另一實施例為包含式Ia化合物及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。
本發明之另一實施例為包含本說明書實例部分所列之化合物及醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之疾病之方法：骨質疏鬆症、柏哲德氏症(Paget’s disease)、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關節炎、骨關節炎、人工關節失效、蝕骨性肉瘤、骨髓瘤及腫瘤轉移至骨骼，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種式I化合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之疾病之方法：腎絲球腎炎、發炎性腸道疾病、人工關節失能、類肉瘤、充血性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘤有關的血管新生、老化有關的黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海默失智症，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種式I化合物。
本發明之另一實施例為於哺乳動物中治療疼痛，包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛，或內臟、發炎性及神經性疼痛之方法，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種式I化合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之疾病之方法：卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種式I化合物。
本發明之另一實施例為治療或預防由卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病轉移之方法，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種式I化合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之自體免疫疾病之方法：全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關節炎、乾癬、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、多發性硬化症或葡萄膜炎，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種式I化合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之疾病之方法：骨質疏鬆症、柏哲德氏症、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關節炎、骨關節炎、人工關節失效、蝕骨性肉瘤、骨髓瘤及腫瘤轉移至骨骼，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種本說明實例部份所列的化合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之疾病之方法：腎絲球腎炎、發炎性腸道疾病、人工關節失能、類肉瘤、充血性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘤有關的血管新生、老化有關的黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海默失智症，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種本說明實例部份所列的化合物。
本發明之另一實施例為於哺乳動物中治療疼痛，包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛，或內臟、發炎性及神經性疼痛之方法，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種本說明實例部份所列的化合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之疾病之方法：卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種本說明實例部份所列的化合物。
本發明之另一實施例為治療或預防由卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病轉移之方法，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種本說明實例部份所列的化合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之自體免疫疾病之方法：全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關節炎、乾癬、修格連氏症候群、多發性硬化症或葡萄膜炎，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種本說明實例部份所列的化合物。
本發明之另一實施例為治療由下列組成之群中選出之疾病之方法：骨質疏鬆症、柏哲德氏症、類風濕性關節炎及其他形式之炎性關節炎、骨關節炎、人工關節失效、蝕骨性肉瘤、骨髓瘤及腫瘤轉移至骨骼，包括投予需要此治療之哺乳動物一治療上有效量之至少一種本說明實例部份所列的化合物。
本發明亦關於藉由投予一治療上有效量之至少一種式I化合物於哺乳動物中，抑制蛋白質酪胺酸激酶活性之方法。較佳的酪胺酸激酶為c-fms。
本發明係斟的包括所有式I化合物之鏡像異構物、非對映異構物及互變異構物形式以及其外消旋混合物。此外，某些以式I及Ia表示之化合物可為前藥，亦即相較於作用藥劑其具有較優良的傳遞能力及治療價值的作用藥劑之衍生物。前藥在活體中藉由酵素或化學處理轉變為活性藥劑。
I.定義
除非另有說明，否則術語「烷基」係指高至12個碳原子，較佳地高至6個碳原子之直鏈或支鏈基，並包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、己基、異己基、庚基、辛基、2,2,4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基及十二烷基。
術語「環烷基」係指包含3至8個碳原子之飽和或部分不飽和環。在環上視需要可存在有高至四個烷基取代基。實例包括環丙基、1,1-二甲基環丁基、1,2,3-三甲基環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基及4,4-二甲基環己烯基。
術語「烷基胺基」係指具有一個烷基取代基之胺基，其中該胺基基團為與分子的其他部分連接之點。
術語「雜芳香」或「雜芳基」係指5-至7-員單芳香環系或8-至10-員雙芳香環系，其任何環可含有一至四個選自N、O或S之雜原子，其中該氮及硫原子可以任何允許的氧化態存在。實例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異唑基、唑基、吡基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基及噻吩基。
術語「雜原子」係指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮及硫原子可以任何允許的氧化態存在。
除非另有說明，否則術語「烷氧基」係指與氧原子鍵結、高至12個碳原子之直鏈或支鏈基。實例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基及丁氧基。
術語「螺基-經取代之環烯基」係指一對環烷基環共享單一個碳原子，且其中至少一個環為部分不飽和，例如：。
II. 治療用途
式I化合物係代表新穎有效的蛋白質酪胺酸激酶(例如c-fms)之抑制劑，並可用於預防及治療因這些激酶作用所產生之病症。
本發明亦提供抑制蛋白質酪胺酸激酶之方法，其包括將蛋白質酪胺酸激酶與一有效抑制量之至少一種式I化合物接觸。較佳的酪胺酸激酶為c-fms。本發明化合物亦為FLT3酪胺酸激酶活性之抑制劑。在抑制蛋白質酪胺酸激酶之一實施例中，係將至少一種式I化合物與已知的酪胺酸激酶抑制劑組合。
在本發明各種實施例中，藉由式I化合物所抑制之蛋白質酪胺酸激酶係位於細胞中、哺乳動物中或活體外。就哺乳動物(包括人類)之情況，係投予一治療上有效量之至少一種式I化合物的醫藥上可接受形式。
本發明進一步係藉由投予一治療上有效量之至少一種式I化合物的醫藥上可接受組合物，提供治療哺乳動物(包括人類)癌症之方法。示例之癌症包括(但不限於)急性骨髓細胞白血病、急性淋巴細胞白血病、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌及毛細胞白血病。本發明亦提供治療某些癌前病變(包括骨髓纖維化)之方法。在本發明一實施例中，係將一有效量之至少一種式I化合物與一有效量之化療劑組合給藥。
本發明進一步係提供治療及預防癌症引起之轉移，該等癌症包括(但不限於)卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、肺癌、乳癌、大腸癌、胃癌及毛細胞白血病。
本發明進一步係提供治療骨質疏鬆症、柏哲德氏症及其他由骨再吸收媒介罹病之疾病，包括類風濕性關節炎及其他形式之炎性關節炎、骨關節炎、人工關節失效、蝕骨性肉瘤、骨髓瘤及如常發生於包括(但不限於)乳癌、前列腺癌及大腸癌等癌症的腫瘤轉移至骨骼之方法。
本發明亦提供治療疼痛，特別是由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛，以及內臟、發炎性及神經性疼痛之方法。
本發明亦藉由投予一治療上有效量之醫藥上可接受形式的至少一種式I化合物，提供治療哺乳動物(包括人類)心血管、發炎及自體免疫疾病之方法。具發炎成份之疾病的實例包括腎絲球腎炎、發炎性腸道疾病、人工關節失能、類肉瘤、充血性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘤有關的血管新生、老化有關的黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海默失智症。這些疾病可以本發明化合物有效地治療。其他可有效治療之疾病包括(但不限於)動脈硬化及心肌肥大。
自體免疫疾病例如全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他發炎性關節炎、乾癬、修格連氏症候群、多發性硬化症或葡萄膜炎亦可以本發明化合物治療。
本文所用之術語「治療上有效量」係指研究者、獸醫、醫師或臨床醫師企圖引起組織系統、動物或人類之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量，其包括減緩、預防、治療或延遲所治療之疾病或病症的症狀發生或惡化。
當用作蛋白質酪胺酸激酶抑制劑時，本發明化合物可以約0.5毫克至約10克，較佳地約0.5毫克至約5克劑量範圍內之有效量，以單一或分開的每日劑量來給藥。所給予之劑量將受到例如給藥路徑、病患之健康、體重及年齡、治療頻率及共同和非相關治療存在等因素影響。
熟習本項技術者亦明瞭，本發明化合物或其醫藥組合物之治療上有效劑量將依所欲之效用而不同。因此，所投予之最適劑量可由熟習本項技術者容易地決定並將依所用之特定化合物、投藥模式、製備物之效力及疾病症狀之進程而不同。此外，與所治療的特定對象有關之因素，包括對象的年齡、體重、飲食及給藥時間將需要調整以適應治療層級。因此，上述劑量為平均狀況下之示例。當然，可能有高於或低於劑量範圍之個別狀況，且此等狀況係在本發明之範圍內。
式I化合物可調配成包含任何已知醫藥上可接受載劑之醫藥組合物。示例之載劑包括(但不限於)任何適合的溶劑、分散媒劑、塗膜、抗細菌劑和抗真菌劑以及等張劑。亦可作為調配物組份之示例的賦形劑包括填充劑、結著劑、崩解劑及潤滑劑。
式I化合物之醫藥上可接受鹽類包括由無機或有機酸或鹼所形成之習用無毒鹽類或四級銨鹽。此等酸加成鹽之實例包括醋酸鹽、己二酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、十二烷基硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽及酒石酸鹽。鹼鹽包括銨鹽、鹼金屬鹽類例如鈉和鉀鹽、鹼土金屬鹽類例如鈣和鎂鹽、帶有有機鹼之鹽類例如二環己基胺基鹽類及帶有胺基酸(例如精胺酸)之鹽類。又，含鹼性氮之基團可用(例如)烷基鹵化物來四級化。
本發明之醫藥組合物可以任何能達成其所欲目的之方法來給藥。實例包括以非經腸、皮下、靜脈、肌肉內、腹腔內、皮膚滲透、頰內或眼部路徑來給藥。另外或同時地，可藉由口服路徑給藥。適合非經腸給藥之調配物包括水溶形式之活性化合物的水性溶液，例如水溶性鹽類、酸性溶液、鹼性溶液、右旋糖水溶液、等張碳水化合物溶液及含環狀糊精之複合物。
本發明亦涵蓋製造包含醫藥上可接受載劑與任何本發明化合物混合之醫藥組合物之方法。此外，本發明包括藉由將醫藥上可接受載劑與任何本發明化合物混合所製造之醫藥組合物。如本文所用之術語「組合物」係希望涵蓋包含特定量之特定成份之產品，以及任何直接或間接由特定量之特定成份組合所產生之產品。
同質異形物及溶劑化物
再者，本發明化合物可具有一或多種同質異形物或非晶之晶體形式，且係希望此等包含於本發明之範圍內。此外，化合物可與例如水(亦即水合物)或常見的有機溶劑形成溶劑化物。如本文所用之術語「溶劑化物 」係指本發明化合物與一或多種溶劑分子之物理性結合。此物理性結合係涉及不同程度之離子性和共價性鍵結，包括氫鍵結。在某些情況下，溶劑化物能解離，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。術語「溶劑化物」係希望涵蓋溶液相及可解離的溶劑化物二者。適合的溶劑化物之非限定實例包括乙醇化物、甲醇化物及其類似物。
希望本發明將本發明化合物之溶劑化物包含於其範圍內。因此，在本發明之治療方法中，術語「給藥 (administering)」應涵蓋以本發明之化合物或其溶劑化物治療、改善或預防文中所述之症狀、病症或疾病，其雖然並無特別揭示出，但明顯地應包含在本發明之範圍內。
在另一實施例中，本發明係關於實例中所述之化合物、式I或式Ia化合物作為醫藥品之用途。
在另一實施例中，本發明係關於實例中所述之化合物、式I或式Ia化合物用於製備醫藥品供治療與升高的c-FMS產生量有關的疾病之用途。
在另一實施例中，本發明係關於實例之化合物、式I或式Ia之化合物用於製備醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途：骨質疏鬆症、柏哲德氏症及其他骨再吸收媒介之病症，包括類風濕性關節炎及其他形式之炎性關節炎、骨關節炎、人工關節失效、蝕骨性肉瘤、骨髓瘤及腫瘤轉移至骨骼。
在另一實施例中，本發明係關於實例之化合物、式I或式Ia之化合物用於製備醫藥品供治療由下列組成之群中選出之自體免疫疾病之用途：全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關節炎、乾癬、修格連氏症候群、多發性硬化症或葡萄膜炎。
在另一實施例中，本發明係關於實例之化合物、式I或式Ia之化合物用於製備醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途：腎絲球腎炎、發炎性腸道疾病、人工關節失能、類肉瘤、充血性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘤有關的血管新生，老化有關的黃斑部退化、糖尿病視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海默失智症。
在另一實施例中，本發明係關於實例之化合物、式I或式Ia之化合物用於製備醫藥品供治療哺乳動物的疼痛，包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛，或內臟、發炎性及神經性疼痛之用途。
在另一實施例中，本發明係關於實例之化合物、式I或式Ia之化合物用於製備醫藥品供治療卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病之用途。
製備方法
流程1係說明製備式I化合物之通用方法。為了說明此流程之方法，係將試劑和條件界定為用於J為CH之化合物。熟習本項技術者應了解，當J為N時，反應條件及較佳試劑之小幅修正可能為必要或不必要的。
式1-3化合物可由式1-1之硝基化合物，其中L為離去機或反應基團例如鹵素、三烷基錫、二羥基硼、二烷氧基硼或聚氟化烷基磺醯基氧基，藉由與適當的金屬偶合試劑之金屬催化偶合反應導入X來製得。適合的偶合試劑有：烯醇之聚氟化烷基磺酸酯，其中L為三烷基錫、二羥基硼或二烷氧基硼；及環烯基硼酸酯和硼酸，當L為溴、碘或聚氟化烷基環醯基氧基時。式1-1化合物，其中L為溴或碘，較佳的偶合方法為Suzuki-Miyaura反應(請參照：N. Miyaura及A. Suzuki,Chem. Rev.,95:2457(1995)；A. Suzuki之"金屬-催化偶合反應"F. Deiderich,P. Stang,Eds.,Wiley-VCH,Weinheim(1988))。反應之較佳的條件為鈀催化劑例如肆(三苯基膦)-鈀(0)(Pd(PPh3 )4 )、鹼之水溶液例如Na2 CO3 水溶液及適合的溶劑例如甲苯、乙醇、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷(DME)或DMF。偶合試劑之合成係如其後的流程所述。
式1-4之胺可由式1-3之硝基化合物藉由還原作用使用標準合成方法(參見有機化學之還原，M. Hudlicky,Wiley,New York,1984)來製得。較佳的條件為使用鈀催化劑於適合的溶劑例如甲醇或乙醇中之催化性氫化反應。當X含有烯時，其將還原為烷。對於其中X含有烯而欲保留在最終化合物中之化合物，可選擇性使用鐵或鋅於適合的溶劑例如乙酸中，或使用鐵及氯化銨於乙醇及水中進行硝基還原。
另外，式1-4化合物可由式1-2之胺藉由如上述以X置換L之方法來製得。式1-4之化合物，其中X含有烯，若需要可藉由上述之方法還原為烷。式1-2之化合物為非市售化合物，可由式1-1之化合物藉由硝基還原使用鐵或鋅於適合的溶劑例如乙酸中，或藉由使用鐵及氯化胺於乙醇和水中來製得。
式1-5之化合物可藉由式1-4化合物之鹵化作用，較佳地溴化，接著以硼酸或硼酸酯(Suzuki-Miyaura反應，其中R2 M為R2 B(OH)2 或硼酯，參見上述參考文獻)或錫試劑(Stille反應，其中R2 M為R2 Sn(烷基)3 ,參見J. K. Stille,Angew. Chem,Int. Ed Engl.,25：508-524(1986))於中間物鹵基化合物上進行金屬催化偶合反應來製得。較佳的1-4之溴化條件為N-溴琥珀醯亞胺(NBS)於適合的溶劑例如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、四氯甲烷或較佳地二氯甲烷(DCM)或乙腈中。金屬催化偶合，較佳地Suzuki-Miyaura反應，可根據如上列敘述或參考文獻之標準方法來進行。
式1-6之化合物可由式1-5之化合物藉由胺基基團與雜環酸P1 -WCOOH(或其對應的鹽P1 -WCOOM2 ，其中M2 為Li、Na或K)之反應來製得，其中P1 為視需要的保護基團(例如2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)例如當W為咪唑、三唑、吡咯或苯并咪唑時)，或其中P1 不存在例如當W為呋喃時。(W之適合的保護基團請參見Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts,有機合成中之保護基團,John Wiley and Sons,Inc.,NY(1991))。偶合可根據醯胺鍵形成之標準程序來進行(可參見：M. Bodansky及A. Bodansky,胜肽合成之施行,Springer-Verlag,NY(1984))或藉由與氯酸P1 -WCOC1或活化酯類P1 -WCO2 Rq (其中Rq 為離去基團例如五氟苯基或N-琥珀醯亞胺)之反應來進行，形成式1-6之化合物。與P1 -WCOOH或P1 -WCOOM2 偶合之較佳的反應條件為：當W為呋喃時(視需要保護基團P1 並不存在)，草醯氯溶於二氯甲烷(DCM)以MF作為催化劑形成氯WCOC1。然後在三烷基胺例如,N-二異丙基乙基胺(DIEA)之存在下偶合；當W為吡咯時(視需要保護基團P1 並不存在)，1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳亞醯胺鹽酸鹽(EDCI)及1-羥基苯并三唑(HOBt)；及當W為咪唑、三唑、吡咯或苯并咪唑時(視需要P1 存在)，較佳的條件為嗅三吡咯啶六氟磷酸鏻(PyBroP)及DIEA於溶劑例如DCM或DMF中。
當式1-6之化合物中，如前述W含有一視需要的保護基團P1 時，其可在此處移除而得到式I化合物。例如當W為咪唑氮以SEM基團保護時，該SEM基團可用酸性試劑例如三氟乙酸(TFA)或氟化物來源例如四丁基氟化銨(TBAF)來移除(參見上述Greene及Wuts)。當式1-6之化合物不含有保護基團時，則其亦為式I化合物。
最後請了解，式I化合物可進一步經衍生。盡一步衍生之實例包括(但不限於)：當式I化合物含有氰基基團時，此基團可於酸性或鹼性條件下水解成醯胺或酸；當式I化合物含有酯時，該酯可水解成酸，且該酸可藉由上述醯胺鍵形成之方法轉變為醯胺。酸可還原成醇。在氰基基團的存在下，羧酸還原之較佳的條件包括硼氫化鈉及氯甲酸乙酯於THF中。烯烴可藉由催化性氫化作用還原。烯烴亦可使用許多方法，包括以N-甲基嗎啉N-氧化物由四氧化鋨催化之反應二羥基化得到二醇(參見：Sundermeier,U.,Doebler,C.及Beller,M.,現代氧化法，Baeckvall,J.(Ed.).,1-20,Wiley-Verlag(2004)Weinheim,Germany(2004)，以及Beller,M.和Sharpless,K. B.,Applied Homogeneous Catalysis with Organometallic Compounds,Cornils,B.及Herrmann,W. A.(Eds.),2,1009-1024,VCH,Weinheim,Germany(1996))。當式I化合物含有硫化物時(非環狀或環狀),該硫化物可進一步氧化成對應的亞碸或碸。亞碸可藉由氧化作用使用適合的氧化劑例如一當量的間氯過氧苯甲酸(MCPBA)或藉由以NaIO4 處理來製得(參見,例如J. Med.Chem.,46：4676-86(2003)),而碸可使用二當量的MCPBA或藉由以4-甲基嗎啉N-氧化物其催化性四氧化鋨處理來製得(參見，例如PCT申請案WO 01/47919)。又，亞碸及碸二者可藉由分別使用二當量的H2 O2 ，在異丙氧鈦(IV)之存在下製備(參見，例如J.Chem. Soc.,Perkin Trans. 2, 1039-1051(2002))。
流程2係描述式I化合物之合成，其中X為
就說明此方法之目的，在此流程中試劑及條件係針對其中X為；E為ONCO2 Rw ；Rx 為H或Me；RY 為H或CH2 Rv ，其中Rv 為H、Ome或OPG，其中PG為適合的保護基團，其在此流程的轉化條件下為穩定的且可其後移除而顯露出Rv 為OH；且Rz 為H或OH，其中此二個OH基團可適當地經縮酮或矽烷基保護基團保護，該保護基團可移除或保留在最終產物中之物質。熟習本項技術者應了解此化學可應用於所有上述之X、Rx 、RY 及Rz ，且對試劑及條件作小幅修正來使用。
藉由與I2 或NIS或較佳地以I2 /Ag2 SO4 於適合的溶劑例如甲醇、異丙醇，或較佳地乙醇中反應將起始物質2-1轉變為碘化合物2-2。式2-3之化合物，其中R2 為環烯基或環烷基，可由2-2如流程1所述以硼酸或硼酸酯之選擇性金屬催化偶合反應來製得。然後式2-3化合物中之胺基基團可如流程1所述與雜環酸P1 -WCOOH偶合形成式2-4之化合物。當式2-4化合物中W含有一視需要的保護基團P1 時，其可如流程1所述在此時移除，得到化合物2-5。最後該溴化合物2-5轉變為醇2-6係以適合的鹼例如異丙基氯化鎂(i-PrMgCl)在溶劑例如乙醚、DME或較佳地THF中，進行酸性質子之初期去質子化作用，接著以適合的鋰試劑例如正丁基鋰、第二丁基鋰或較佳地第三丁基鋰在-100°C至-40°C的溫度較佳地-78°C進行鋰-鹵素交換，然後以適合的酮2-7捕捉有機鋰中間物。式2-7酮之合成係如流程6及7所述。熟習本項技術者應了解本發明化合物可在此處進一步作修改。例如，若化合物2-6在W上具有酸基團，則該酸基團可被酯化；同樣的W上之醯胺可脫水形成腈。
流程3係說明製備式3-2之雜環酮，其中E為O、S、SO或SO2 而RY 為Rz 為CH3 之通用方法。這些酮可用於製備式I化合物，其中X為。
這些雜環酮可藉由適當的親核劑之酸-或鹼-催化雙麥可(double Michael)加成反應於從0-100°C溫度下，製備成式3-1之二烯酮。當使用水作為親核劑時(EH2 為OH2 )，此轉化反應之較佳的條件包括式3-1之二烯酮於例如40-50°C與過量的1-4N HCl水溶液中反應，得到式3-2化合物，其中E為0(WO 2005012220)。同樣地，當使用H2 S作為親核劑時，式3-2之化合物(其中E為S)可在無機鹼之存在下例如KOH，有或無催化量之有機胺例如哌啶，於質子溶劑例如EtOH中在回流條件下持續緩慢地通入H2 S來製得(Journal of Industrial and Engineering Chemistry(Washington,D. C.)(1952),44,1659-62)。熟習本項技術者應明瞭，含硫之式3-2的酮(其中E為S)可經一或二個當量的適合氧化劑例如間氯過氧苯甲酸氧化，得到式3-2之化合物(其中E分別為SO或SO2 )。
製備式3-2化合物之二個其他合成路徑係如流程4所示，其中E為S而Ry 為H、Me及CH2 Rv 其中Rv 為H、OMe或OPG，其中PG為一適合的保護基團，其在此流程的轉化條件下為穩定的且可在其後移除顯露出Rv 為OH。式4-1之不飽和胺基酮及式4-3之哌啶的四級銨鹽(較佳地經取代之N,N-二甲基哌錠鹵化物(Rs 為Me)，係藉由將適當經取代之哌啶酮以鹵基甲烷例如碘甲烷(L為I)處理所形成)可分別藉由H2 S或藉由金屬硫化物，較佳地鹼金屬硫化物例如Na2 S之作用，轉變為式3-2之化合物，其中E為S(分別為Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii,Sbornik(1970)(2),174-80及Izvestiya Akademii Nauk Kazakhskoi SSR,Seriya Khimicheskaya(1986)(3),92-3)。
流程5係顯示另一種合成式3-2雜環酮之方法，其中E為O、S，Ry 為Me及CH2 Rv 其中Rv 為H、OMe或OPG，其中PG為一適合的保護基團，其在此流程的轉化條件下為穩定的且可在其後移除顯露出Rv 為OH，而Rz 為Me或二個Rz 共同為CH2 -CH2 或CHisCH使得產生的酮3-2為雙環狀。
此等可藉由式5-1適當的前驅物(Rt 為Me或Et)之分子內Dieckmann-型環化作用，在酸性或鹼性條件下，接著移除如流程5所示移除α-烷氧基羰基取代基CO2 Rt 來製得。此合成程序之較佳地方法係涉及在從-78℃至室溫(RT)之溫度，式5--1二酯之鹼引發的環化作用，得到式5-2之β-酮酯，接著於從20至200℃的溫度範圍進行酸催化水解及去羧酸化。請了解，後續的酯水解、中間物5-2去羧酸化可在有或無分離對應的羧酸下進行，得到式3-2化合物。用於第一步驟之較佳的鹼包括(但不限於)強鹼，例如鹼金屬烷氧化物及氫氧化物例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉和氫氧化鋰，以及二級有機胺之鹼金屬鹽類例如二異丙基醯胺鋰及六甲基二矽胺鋰。水解及去羧酸化之較佳的條件包括(但不限於)將式5-2化合物與稀無機酸例如1M HCl水溶液在有或無適當的溶劑例如THF下加熱。式5-2之酯水解亦可藉由以鹼水溶液例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鉀於適合的溶劑混合物例如水和有機溶劑例如THF、甲醇、乙醇或異丙醇中處理來進行。使用此鹼催化製程進行水解，則將所生成的羧酸鹽以無機酸例如0.01-12MHCl或H2 SO4 水溶液在有或無適當的有機溶劑例如THF或二噁烷中處理，產生對應的羧酸。熟習本項技術者了解，由酸催化水解或由鹼催化水解接著酸化所產生之式5-2化合物的對應羧酸，可在有或無任何外在的酸或鹼試劑之存在下及在有或無加熱下，自發性去羧酸。此外，請了解式5-1化合物可利用已知的方法或將已知方法作簡單修改或延伸來製備。(例如式5-1二酯及對應二酸，參見Journal of the American Chemical Society(1996),118,10168-10174;US 2466420；美國化學學會期刊(1957),79,2323-5及有機化學期刊(1951),16,232-8.)
流程6係說明用於流程2偶合反應中間物之式6-2雜二環酮之合成。通用的合成路徑係包括與適合的二烯原位產生式6-1氧烯丙基陽離子之[4+3]環加成，接著隨後，若需要將生成的產物去鹵素化。用於產生氧烯丙基陽離子之較佳的前驅物包括聚α-鹵基酮、經2-氧取代之烯丙醚及可轉變為氧烯丙基陽離子之丙烯醛，並以適合的二烯於還原、鹼性或路易斯酸條件下原位捕捉。所需的氧烯丙基陽離子亦可由環丙酮之對旋開環或丙二烯氧化之順旋異構化來產生(J. Am. Chem. Soc.(1998),120,12310)。聚α-鹵基酮之去鹵素化可以例如Cu/Na(M為Na)、Zn/Cu或Zn/A(M為Zn)、Zn/Cu/TMSCl(M為TMS)或Zn/(EtO)3 B(M為B(OEt)2 )、Et2 Zn(M為Zn)及Fe2 (CO)9 (M為Fe)之試劑來進行(參見Org. React.,1983,29,163,J. Org. Chem.(1999),64,3398))產生氧烯丙基陽離子。用於α-鹵基酮去鹵素化產生式6-1氧烯丙基陽離子之鹼性試劑包括例如Et3 N/CF3 CH2 OH、2,2,3,3-四氟丙醇及2,2,2-三氟乙醇之烷氧化鈉試劑(J Chem. Res., Synop,(1986),424. J. Chem. Res.,Synop.(1981),246.,J. Chem. Res., Synop.(1983),166.)及LiClO4 /Et3 N(J. Org. Chem.(1999),64,3398)。路易斯酸例如AgO2 CCF3 可用於去鹵素化作用，由2-甲氧基烯丙基鹵化物產生氧烯丙基陽離子(J. Am. Chem. Soc.(1973),95,1338)而AgBF4 可用於2-胺基經取代之烯丙基鹵化物(Helv. Chim. Acta.(1974),57,1883)。其他的路易斯酸例如SnCl4 、Sc(OTf)2 及TiCl4 可用於從2-O-矽烷基氧基-丙烯醛產生氧烯丙基陽離子(Tett. Lett.(1982),23,1693；Org. Lett.(2000),2,2703)。一種用於產生氧烯丙基陽離子之方法為將α-鹵基酮例如四溴丙酮，以Zn/Cu偶合於適合的有機溶劑例如THF中處理。第二種產生氧烯丙基陽離子之方法為將α-鹵基酮例如三氯丙酮或五氯丙酮，以2,2,2-三氟乙醇鈉或2,2,2-三氟乙醇三乙基銨以2,2,2-三氟乙醇為溶劑處理(Lee,K.及Cha,J. K.,J Am. Chem. Soc. (2001),123,5590-91；及Sendelbach，等人，有機化學期刊(1999),64(10),3398-3408)。此外，光化學條件可用於從二乙烯酮產生氧丙烯基陽離子(J. Org. Chem(1993),58,6795及J. Am. Chem. Soc. (1968),90,6251)。
二烯捕捉劑為芳香雜環例如適當經取代之吡咯或呋喃，其為市售化合物或可由已建立的文獻製程來製備。由此得到之起初的[4+3]環加成產物可藉由已知的方法去鹵素化，較佳地藉由還原性去鹵素化作用使用Zn或Zn/Cu偶合。
請了解，式6-2氧雜雙環加合物之雙鍵可進一步使用適合的反應條件官能化。如流程7所示，例如式6-2化合物可使用已知的文獻方法雙羥基化(試劑之列表及參照請參見Larock,R.C. Comprehensive Organic Transformations,2nd Ed.,Wiley-VCH,NY,(1999),pp 996-1003)得到式7-1之順式-二醇，然後其可經保護得到式7-2及7-3之化合物。雙-羥基化之較佳的條件包括(但不限於)將式6-2化合物以催化量之OsO4及第三-BuOOH作為再氧化劑，在Et4 NOH存在下處理(Bulletin of the Chemical Society of Japan (1984)，57(9),2515-25)。式7-1之二醇可經保護得到式7-2及7-3化合物。適合的二醇保護基團之實例可參見Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts之"有機合成中之保護基團"，John Wiley & Sona. Inc,NY,(1999)。較佳的保護基團為異亞丙基縮酮(isopropylidine ketal)(Bulletin of the Chemical Society of Japan (1984),57(9),2515-25)及二第三丁基矽烯，使用(第三-Bu)2 SiCl2 作為矽烷化劑於氯化溶劑例如DCM或DCE和咪唑中在從-78℃至RT的溫度下，較佳的於0℃。式6-2化合物之烯官能化亦可使其飽和得到式7-4之化合物。此轉化作用之較佳的條件為催化性氫化作用(例如參見：有機化學期刊(1999),64(10),3398-3408.)。
流程8係說明式3-2、6-2、7-2、7-3及7-4之雜環酮(其全部係以式8-1表示)於流程8目的之用途。這些式8-1之酮可藉由已知文獻之方法轉變為對應的烯醇聚氟化烷基磺酸酯，較佳地烯醇三氟甲磺酸酯及烯醇九氟丁磺酸酯。(例如分別參見：Bioorganic & Medicinal Chemistry(2002),10(11)及3583-3591,Chem. Eur. 1,2007,13,2410)。此轉化作用之較佳的條件包括(但不限於)將式8-1之雜環酮以強鹼例如二異丙基醯胺鋰或六甲基二矽胺鋰，於-78℃至RT之溫度下，較佳地-78℃處理，接著加入氟磺醯化劑如九氟丁磺醯氟、2-[N,N-雙(三氟甲磺醯基)胺基]吡啶或N-苯基-雙(三氟甲烷-磺醯亞胺)。式8-2化合物可直接用於前述流程1金屬催化偶合中。此外，式8-2化合物可在用於流程1所述的Suzuki-Miyaura偶合程序之前，轉變為對應的式8-3硼酸酯(代表性的製程請參見：Eastwood,P.,Tetrahedron Lett.(2000),41,3705-8及Takahashi,K.,等人,Chem.Lett.(2000),126-7.)。最後，當式8-2或8-3化合物含有保護基團時，其可於中間或最終的步驟使用適當的條件移除。例如，當順式-二醇經二異亞丙基縮酮保護時，保護基團可用酸性水溶液條件於升高的溫度，較佳地於100℃移除，當其以二-第三-丁基矽烯二酯保護時，保護基團可於酸性條件或較佳地以氟化物來源例如TBAF移除(參見：Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts之"有機合成中之保護基團",John Wiley & Sons.Inc,NY,(1999)。
流程9
流程9係說明製備式9-5之2-咪唑羧酸酯之路徑，其中Ra 為H或C(1-4) 烷基，及Rq 為H、烷基、-CN或-CONH2 ，式9-5之2-咪唑羧酸酯可用作合成式I化合物(其中W為咪唑)之中間物。
式9-1之咪唑，其中Ra 為H或C(1-4) 烷基，而Rc 為H、C(1-4) 烷基或-CN，為市售化合物，或當Rc 為-CN之情況下，可由市售的醛(9-1其中Rc 為CHO)藉由與羥基胺反應，接著以適合的試劑例如氧氯化磷或乙酸酐脫水，快速製得(Synthesis,(2003),677)。式9-1之咪唑可以適合的基團(P1 )例如甲氧基甲基胺(MOM)或較佳地SEM保護，得到式9-2化合物(參見Theodora W. Greene及Peter G. M. Wuts,有機合成中之保護基團，John Wiley and Sons,Inc.,NY(1991))。
式9-2之咪唑，其中Rc 為-CN，可以適合的試劑例如N-溴琥珀醯亞胺或N-碘琥珀醯亞胺於親電子條件下，在溶劑例如DCM或CH3 CN中，或於自由基條件下在引發劑例如氮雜雙(異丁腈)(AIBN)存在下在，於溶劑例如CCl4 中鹵化，得到式9-3之化合物，其中L為離去基團(較佳地溴或碘)。式9-3化合物之鹵素-鎂交換可提供有機鎂類，然後其可與適合的親電子劑反應，得到式9-4化合物。鹵素-鎂交換之較佳的條件係使用烷基-鎂試劑，較佳的異丙基氯化鎂於適合的溶劑例如THF中，在-78℃-至0℃溫度下。較佳的親電子劑為氯甲酸乙酯或氰基甲酸乙酯(氰基咪唑上鹵素-鎂交換之實例請參見：J. Org. Chem. (2000),65,4618)。
式9-2之咪唑，其中Rc 不為-CN，可藉由以適合的鹼例如烷基鋰去保護，接著與用於有機鎂類的如上述的親電子劑反應，直接轉變為式9-4之咪唑。較佳的條件為將咪唑以正丁基鋰於THF中在-78℃下處理並將生成的有機鋰類以氯甲酸乙酯進行驟冷(例如請參見：Tetrahedron Lett. (1988),29,3411-3414.)。
然後式9-4之酯可使用一當量的金屬氫氧化物(MOH)水溶液，較佳地氫氧化鉀於適合的溶劑例如乙醇或甲醇中，水解成羧酸(M為H)或式9-5之羧酸鹽(M為Li、Na或K)。式9-5化合物之合成，其中Rq 為-CONH2 ，係首先將式9-4化合物(其中Rc 為-CN)以適合的烷氧化物如乙醇鉀處理，將氰基團轉變為亞胺酸酯(imidate)基團(Pinner反應)，接著將酯及亞胺酸酯基團以二當量的金屬氫氧化物水溶液水解。
流程10
流程10係說明至式10-3或10-5之2-咪唑羧酸酯之路徑，其中Rr 為氯或溴，而M為H、Li、K或Na，該10-3或10-5之2-咪唑羧酸酯可用作合成式I化合物(其中W為咪唑)之中間物。
式10-1化合物可先由市售的咪唑羧酸乙酯保護作用根據流程9所概述之方法來製備，較佳地以SEM基團。
式10-2化合物可藉由式10-1化合物與一當量適合的鹵化劑例如NBS或NCS，於適合的溶劑例如CH3 CN、DCM 或DMF中在25℃反應來製備。式10-4化合物可藉由式10-1與二當量適合的鹵化劑例如NBS或NCS，於適合的溶劑例如CH3 CN或DMF中在介於30℃至80℃之溫度反應來製備。然後可從個別的酯藉由如流程9所述之水解，得到式10-3及10-5之咪唑。
流程11係說明製備式11-3咪唑之方法，其中Rf 為-SCH3 、-SOCH3 或-SO2 CH3 ，M為H、Li、K或Na，式11-3咪唑可用作合成式I化合物(其中W為咪唑)之中間物。
根據流程9所述之方法將咪唑11-1(WO 1996011932)加保護，較佳地係以SEM保護基團，得到式11-2化合物。根據流程9之製程將酯水解得到其中Rf 為-SCH3 之式11-3化合物。將式11-2之2-甲激硫基咪唑以一當量適合的氧化劑氧化，接著根據流程9之製程將酯水解，得到其中Rf 為-SOCH3 之式11-3化合物。以二當量適合的氧化劑氧化，接著根據流程9之製程將酯水解得到其中Rf 為-SO2 CH3 之式11-3。較佳地的氧化試劑為DCM中之MCPBA。將亞硫化物轉變為亞碸及碸之參照係如流程1所示。
實例 實例1
4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基)-醯胺
a)4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基胺
將4-溴-2-碘-苯基胺(873毫克，2.93毫莫耳)、4,4-二甲基環己烯-1-基硼酸(496毫克，3.22毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (169毫克，0.147毫莫耳)及2.0MNa2 CO3 水溶液(11.7毫升，23.4毫莫耳)之20毫升的1,4-二噁烷混合物於80℃、Ar下攪拌12小時。冷卻至室溫後，將反應以EtOAc(50毫升)處理及以H2 O(25毫升)和鹽水(20毫升)清洗。將有機層乾燥(Na2 SO4 )並真空濃縮。以快速層析於矽膠上純化殘餘物(5% EtOAc/己烷)，得到770毫克(91%)的標題化合物之無色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C14 H18 BrN之理論值280.1(M+H)，實測值280.1。
b)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧另甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
於4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基胺(如前述步驟所製備，770毫克,2.75毫莫耳)、4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀(美國專利申請案2006189623A1,840毫克，2.75毫莫耳)及PyBroP(1.28克，2.75毫莫耳)之20毫升DMF混合物中加入DIEA(1.44毫升，8.25毫莫耳)。將生成的混合物於RT、Ar下攪拌16小時。以80毫升的EtOAc處理，以H2 O(2 x 20毫升)、鹽水(20毫升)清洗混合物並乾燥(Na2 SO4 )。於減壓下移除溶劑，接著於矽膠上進行快速層析(5-10% EtOAc/己烷)得到1.28克(88%)標題化合物之白色固體。質譜(ESI,m/z)：C25 H33 BrN4 02 Si之理論值529.2(M+H)，實測值528.9。
c)4-氰基-1h-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲另-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
於4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如前述步驟所製備，350毫克，0.661毫莫耳)之5毫升的DCM(CH2 Cl2 )溶液中加入0.15毫升的EtOH，接著加入2.5毫升的TFA。於RT下攪拌3小時後，將混合物以10毫升的正丙醇處理並真空濃縮。以DCM濕磨殘餘物得到253毫克(96%)標題化合物之白色固體。1 H-NMR(DMSO-d6 ；400MHz)：δ14.3(s,1H),9.78(s,1H),8.31(s,1H),7.95(d,2H,J=8.6Hz),7.50(dd,2H,J=8.6,2.3Hz),7.41(d,1H,J=2.3Hz),5.71(m,1H),2.24(m,2H),1.95(m,2H),1.47(m,2H),0.98(s,6H)。質譜(ESI,m/z)：C19 H19 BrN4 O之理論值399.1(M+H),實測值399.1。
d)2,5-雙-甲氧基甲另-呋喃
於氫化鈉(無水，314毫克，13.1毫莫耳)之2毫升無水THF懸浮液於Ar下小心加入2,5-雙-羥基甲基呋喃(專利申請案WO 2006122772 A1)之10毫升無水THF溶液。於RT下攪拌20分鐘後，加入碘甲烷(672微升，10.8毫莫耳)並將混合物另再攪拌14小時。非常小心地加入水(15毫升)並將混合物真空濃縮移除THF。將剩餘的水溶性混合物以固體NaCl使其飽和並以Et2 O(5 x 15毫升)萃取。將組合的有機層以Na2 SO4 乾燥並真空濃縮得到黃色油狀物，將其以矽膠層析純化(5-30%EtOAc/己烷)得到標題化合物(688毫克，94%)之無色油狀物。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ6.28(s,2H)4.39(s,4H)3.37(s,6H).
e)1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯--3-酮
於鋅(奈米粉末，Aldrich化學公司，602毫克，9.20毫莫耳)溶於2,5-雙-甲氧基甲基呋喃(如前述步驟所製備，958毫克，6.13毫莫耳)之1.0毫升無水THF溶液的懸浮液中在Ar下，於15分分鐘內逐滴加入1,1,3,3-四溴-丙酮(3.44克，9.20毫莫耳)及三乙基硼酸酯(2.20毫升，12.9毫莫耳)之2.8毫升THF溶液。以鋁箔覆蓋燒瓶以排除光線並將混合物於RT下攪拌18小時。加入水(10毫升)，及攪拌15分鐘後，將混合物過濾(矽藻土Celite)以EtOAc(2 x 10毫升)清洗。進行分層，以EtOAc(3 x 25毫升)萃取水層並將組合的有機層以水(50毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮成深色油狀物。將此殘餘物溶於5毫升的MeOH，逐滴加入鋅粉(<10μm,2.09克，31.9毫莫耳)、氯化銅(I)(316毫克，3.19毫莫耳)及氯化銨(2.29克，42.9毫莫耳)之5毫升MeOH懸浮液，並於RT下攪拌16小時。將混合物過濾(矽藻土)以MeOH(10毫升)及EtOAc(10毫升)清洗並將濾液濃縮成深色油狀物。將殘餘物置於Et2 0-己烷(3:1,50毫升)及水(25毫升)間分溶。加入1M HCl(約10毫升)溶解沉澱的固體並以Et2 O-己烷(3:1,3 x 50毫升)萃取水層。將組合的有機層以飽和的NaHCO3 (100毫升)溶液及鹽水(100毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮得到1.21克的黃色油狀物。於20-克矽膠SPE管柱進行層析(2% EtOAc-DCM)得到278毫克(29%)未反應的2,5-雙-甲氧基甲基呋喃。隨後以2-15%EtOAc-DCM溶離，得到標題化合物(667毫克，51%,72%，以回收的起始物質為基準)之無色油狀物。1 H-NMR(CDCl3 ;400MHz)：δ6.10(s,2H)3.63(d,4H,J=1.77Hz)3.44(s,6H)2.69(d,2H,J=16.9Hz)2.34(d,2H,J=16.9Hz).質譜(ESI,m/z)：C11 H16 O4 之理論值213.1(M+H)，實測值212.8。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯另)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]苯基)-醯胺
於4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如本實例步驟(c)所製備，204毫克，0.511毫莫耳)之7毫升的THF溶液中於-78℃、Ar下加入異丙基氯化鎂(2.0M之THF溶液，321微升，0.641毫莫耳)。將反應升至RT並攪拌75分鐘，然後再次冷卻至-78°C。加入第三丁基鋰(1.7M之戊烷溶液，900微升，1.53毫莫耳)，攪拌20分鐘後，於1.5分鐘內加入1，5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(如前述步驟所製備，141毫克，0.664毫莫耳)之3.5毫升的THF溶液。將混合物於-78°C攪拌30分鐘，然後於RT下攪拌16小時。將反應以4毫升的NH4 Cl飽和水溶液進行驟冷，倒入EtOAc(50毫升)，以水(10毫升)及鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮，得到292毫克的固體。將此殘餘物懸浮於4毫升的MeCN中並過濾，以MeCN(2 x 1毫升)清洗並將濾液濃縮得到230毫克的固體。於20-克矽膠SPE管柱進行層析(10-60% EtOAc-DCM)得到玻璃狀物，將其由EtOAc-己烷(1:1)濃縮後，得到標題化合物(32.4毫克，12%)之白色固體。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ9.62(s,1H),8.37(d,1H,J=8.6Hz),7.69(s,1H),7.53(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.35(d,1H,J=2.3Hz),6.43(s,2H),5.74-5.78(m,1H),3.59(s,4H),3.40(s,6H),2.40(d,2H,J=14.7Hz),2.25-2.33(m,2H),2.08-2.11(m,2H),1.96(d,2H,J=14.7Hz),1.58(t,2H,J=6.2Hz),1.10(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C30 H36 N4 O5 之理論值515.3(M-H2 O+H)，實測值515.0。
使用1D1 H-NMR及2D NMR(NOESY)判別相對的立體化學。
實例2 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-((3-外)-3-羥基-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基]-醯胺
a)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-醯胺
標題化合物係由實例1步驟(f)使用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例1步驟(c)所製備,299毫克,0.749毫莫耳)及1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Lee,K及Cha,J. K.,J. Amer. Chem. Soc.,123：5590-5591(2001),309毫克,0.749毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(1-3% EtOAc/DCM)得到標題化合物(154毫克,28%)之白色固體。質譜(ESI,m/z)C40 H60 N4 O5 Si2 之理論值715.4(M-H2 O+H)，實測值715.0。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-((3-外)-3-羥基-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基]-醯胺
將4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-內)-3-羥基-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如前述步驟所製備,125毫克,0.171毫莫耳)及第三丁基氟化胺單水合物(TBAF H2 O)(357毫克,1.36毫莫耳)溶於3毫升THE之混合物於60℃攪拌1小時。冷卻至RT後，將混合物以EtOAc(50毫升)處鋰及以H2 O(10毫升)、NH4 Cl飽和水溶液(2 x 10毫升)和鹽水(10毫升)清洗。將有機層以Na2 S04 乾燥並真空濃縮。將殘餘物以DCM濕磨，得到標題化合物(72毫克,84%)之白色固體。1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ8.15(d,1H,J=8.6Hz),7.99(s,1H),7.38(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.31(d,1H,J=2.3Hz),6.18(s,2H),5.73(m,1H),3.68(s,4H),2.31(m,2H),2.12(d,2H,J=14.7Hz),2.07(m,2H),1.79(d,2H,J=14.7Hz),1.59(t,2H,J=6.3Hz),1.09(s,6H).
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)所製備)，判別相對的立體化學。
實例3 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
於4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-4-[(3-內)-3-羥基-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例2步驟(b)所製備，40.0毫克，0.0793毫莫耳)溶於1毫升DCM之混合物在0℃逐滴加入三氟乙酸(50微升)。將生成的混合物於RT下攪拌2小時。真空移除溶劑並以矽膠層析純化殘餘物(2-5%McOH/DCM)得到標題化合物(37毫克，95%)之白色固體。
1 H-NMR(CD3 0D；400MHz)：δ8.18(d,1H,J=8.6Hz),7.98(s,1H),7.32(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.21(d,1H,J=2.3Hz),6.51(br s,1H),6.41(d,1H,J=5.8Hz),5.96(d,1H,J=5.8Hz),5.73(m,1H),3.77-3.88(m,4H),2.69(dd,1H,J=17.7,2.0Hz),2.30(m,2H),2.17(dd,2H,J=17.7,1.7Hz),2.07(m,2H),1.59(t,2H,J=6.3Hz),1.09(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C28 H30 N4 O4 之理論值487.3(M+H),實測值487.1。
實例4 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外)-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)]-醯胺
a)三氟-甲磺酸1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基酯
將1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Lee,K.及Cha,J. K.,J. Amer. Chem. Soc.,123：5590-5591(2001),929毫克，2.25毫莫耳)之10毫升的THF溶液於-78℃、Ar下加到LHMDS(1.0M之THF溶液，2.48毫升，2.48毫莫耳)之20毫升的THF溶液中。將混合物升溫至RT並攪拌0.5小時，然後再次冷卻至-78℃。加入2-[N,N-雙(三氟甲磺醯基)胺基]吡啶(888毫克，2.48毫莫耳)之10毫升的THF溶液。將生成的混合物升溫至RT並於Ar下攪拌2小時。以10毫升的NH4 Cl飽和水溶液接著100毫升的EtOAc處理，將混合物以飽和的檸檬酸水溶液(3 x 20毫升)、H2 O(20毫升)、鹽水(10毫升)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。於減壓下移除溶劑，得到1.22克標題化合物之淡黃色油狀物。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ6.42(d,1H,J=5.8Hz),6.29(br s,1H),5.91(d,1H,J=5.8Hz),3.80(s,1H),2.81(dd,2H,J=17.7,1.9Hz),2.13(dd,1H,J=17.7,1.3Hz),0.91(s,18H),0.08(s,12H).
產物直接用於下個步驟無需進一步純化。
b.4-[1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基]苯基胺
於三氟甲磺酸1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基酯(如前述步驟所製備,1.22克,2.24毫莫耳)、Pd(PPh3 )4 (259毫克,0.224毫莫耳)及4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基胺(540毫克,2.46毫莫耳)之20毫升的1,4-二噁烷混合物加入2.0M Na2 CO3 水溶液(9.0毫升,18毫莫耳)。將生成的混合物於80℃攪拌2小時,然後冷卻至RT。以100毫升的EtOAc處理,將混合物以H2 O(3x20毫升)、鹽水(20毫升)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。於減壓下移除溶劑接著將殘餘物於矽膠上進行快速層析(1:1己烷/DCM-DCM)得到802毫克(73%二個步驟)標題化合物之淡棕色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C27 H45 NO3 Si2 之理論值488.3(M+H)，實測值488.4。
c)4-[(3-外)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]苯基胺(A)及4-[(3-內)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-苯基胺(B)
將4-[1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基]-苯基胺(如前述步驟所製備，500毫克，1.03毫莫耳)及5% Rh/Al2 O3 (250毫克，50重量%)之20毫升MeOH溶液於RT、H2 下攪拌2小時。於矽藻土上過濾移除Rh催化劑，並將濾液真空濃縮得到500毫克的4-[1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-苯基胺之淡棕色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C27 H47 NO3 Si2 之理論值490.3(M+H)，實測值490.1。
將4-[1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯-3-基]-苯基胺(如前述步驟所製備，500毫克，1.02毫莫耳)及10%Pd/C(250毫克，50重量%)之25毫升MeOH混合物於RT、H2 (50psi)下攪拌1小時。於矽藻土上過濾移除Pd催化劑，並將濾液濃縮得到492毫克(98%)標題化合物為2:1(A:B)混合物之淡棕色油狀物。質譜(ESI.m/z)：C27 H49 NO3 Si2 之理論值492.3(M+H)，實測值492.4。
於最後步驟(g)判別相對的立體化學。
d)4-[(3-外)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-溴苯基胺(A)及4-[(3-內)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-溴苯基胺(B)
於4-[(3-外)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-苯基胺及4-[(3-內)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-苯基胺(如前述步驟所製備，492毫克，1.00毫莫耳)之10毫升的3:1 DCM/MeCN溶液在0℃於5分鐘內分3次加入N-溴琥珀醯亞胺(NBS)(178毫克,1.00毫莫耳)。將混合物升溫至RT並於Ar下攪拌1小時。真空蒸發溶劑並以快速層析於矽膠上純化(1:1己烷/DCM)得到345毫克(60%)標題化合物A之淡棕色油狀物及172毫克(30%)標題化合物B之淡棕色油狀物。
A：質譜(ESI,m/z)：C27 H48 BrNO3 Si2 之理論值570.2(M+H)，實測值570.1。
B：質譜(ESI,m/z)：C27 H48 BrNO3 Si2 之理論值570.2(M+H)，實測值570.0。
於最後步驟(g)判別相對的立體化學。
e)4-[(3-外)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基胺
於4-[(3-外)-1，5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-溴-苯基胺(如前述步驟所製備，343毫克，0.600毫莫耳)、4,4-二甲基環己烯-1-基硼酸(156毫克，0.660毫莫耳)及Pd(PPh3 )4 (69毫克，0.060毫莫耳)之5毫升的1,4-二噁烷混合物中加入2.0M Na2 CO3 水溶液(2.4毫升，4.8毫莫耳)。將生成的混合物於80℃、Ar下攪拌16小時，然後冷卻至RT。以50毫升的EtOAc處理，將混合物以H2 O(2 x 10毫升)、鹽水(10毫升)清洗並乾燥(Na2 SO4 )。減壓下移除溶劑接著於矽膠上進行快速層析(DCM)得到317毫克(88%)標題化合物之淡棕色固體。質譜(ESI,m/z)：C35 H61 NO3 Si2 之理論值600.4(M+H)，實測值600.5。
於最後步驟(g)判別相對的立體化學。
f]4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
於4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀(如美國專利申請案2006189623 A1所製備，192毫克，0.630毫莫耳)及吡啶(51.0微升，0.630毫莫耳)之3毫升的DCM混合物在0℃加入SOCl2 (46.0微升，0.630毫莫耳)。於0℃、Ar下攪拌0.5小時後，將生成的混合物升溫至RT並於0℃加入4-[(3-外)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基胺(如前述步驟所製備，315克，0.525毫莫耳)之2毫升DCM溶液。於0℃、Ar下攪拌2小時後，將反應升溫至RT。以50毫升的EtOAc處理，將混合物以H2 O(10毫升)、10%檸檬酸水溶液(10毫升)、NaHCO3 飽和水溶液(10毫升)及鹽水(20毫升)清洗。以Na2 SO4 乾燥有機層並真空濃縮。以矽膠層析純化殘餘物(2-5% EtOAc/己烷)得到標題化合物(401毫克，90%)之淡棕色油狀物。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ9.72(s,1H),8.29(d,1H,J=8.6Hz),7.76(s,1H),7.18(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.07(d,1H,J=2.3Hz),5.96(s,2H),5.76(m,1H),3.59-3.68(m,6H),3.02(m,1H),2.29(m,2H),2.09(m,2H),1.76-1.88(m,6H),1.66(t,2H,J=12.7Hz),1.59(t,2H,J=6.3Hz),1.11(s,6H),0.97(t,2H,J=8.3Hz),0.89(s,18H),0.05(s,12H),0.01(s,9H).
於最後步驟(g)判別相對的立體化學。
g)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外)-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-烯基)苯基)-醯胺
將4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如前述步驟所製備，400毫克，0.471毫莫耳)及第三丁基氟化胺單水合物(739毫克，2.83毫莫耳)之5毫升的THE混合物於50℃攪拌16小時。冷卻至RT後,將混合物以EtOAc(50毫升)處理並以H2 O(10毫升)、NH4 Cl飽和水溶液(2 X 10毫升)和鹽水(10毫升)清洗。以Na2 SO4 乾燥有機層並真空濃縮。以DCM濕磨殘餘物得到標題化合物(203毫克，88%)之白色固體。1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ8.11(d,1H,J=8.6Hz),7.99(s,1H),7.20(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.11(d,1H,J=2.3Hz),5.72(m,1H),3.62(d,2H,J=11.7Hz),3.52(d,2H,J=11.7Hz),3.21(m,1H),2.30(m,2H),2.07(m,2H),1.84-1.97(m,4H),1.63-1.71(m,4H),1.59(t,2H,J=6.3Hz),1.08(s,6H)。質譜(ESI,m/z)：C28 H34 N4 O4 之理論值491.3(M+H),實測值491.1。
使用ID1 H NMR,2D COSY及2D NOESY NMR判別相對的立體化學。
實例5 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-內)-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基1-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
a)4-[(3-內)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基胺
標題化合物係由實例4步驟(e)之製程使用4-[(3-內)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-溴-苯基胺(B)(如實例4步驟(d)所製備，171毫克，0.300毫莫耳)及4,4-二甲基環己烯-1-基硼酸酸(77.9毫克，0.330毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(DCM)得到標題化合物(165毫克，92%)之淡棕色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C35 H61 NO3 Si2 之理論值600.4(M+H)，實測值600.5。
於最後步驟(c)判別相對的立體化學。
b)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-內)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯-基)苯基)-醯胺
標題化合物係由實例4步驟(f)之製程使用4-[(3-內)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基胺(如前述步驟所製備,150毫克,0.250毫莫耳)及4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀(如美國專利申請案2006189623 A1所製備,92毫克,0.300毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(2-5% EtOAc/己烷)得到標題化合物(187毫克,88%)之淡棕色油狀物。1 H-NMR(CDC13 ；400MHz)：δ9.72(s,1H),8.27(d,1H,J=8.6Hz),7.76(s,1H),7.19(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.07(d,1H,J=2.3Hz),5.96(s,2H),5.75(m,1H),3.66(t,2H,J=8.3Hz),3.61(s,4H),2.94(m,1H),2.28(m,2H),2.14(dd,1H,J=13.8,6.7Hz),2.09(m,2H),1.77-1.83(m,2H),1.56-1.67(m,6H),1.11(s,6H),0.97(t,2H,J=8.3Hz),0.90(s,18H),0.07(s,6H),0.06(s,6H),0.005(s,9H).
於最後步驟(c)判別相對的立體化學。
c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-內)-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-醯胺
標題化合物係由實例4步驟(g)之製程使用4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-內)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如前述步驟所製備，185毫克，0.218毫莫耳)及第三丁基氟化銨單水合物(342毫克，1.31毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(1-5% McOH/DCM)得到標題化合物(100毫克，93%)之淡棕色油狀物。1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ8.10(d,1H,J=8.6Hz),7.98(s,1H),7.21(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),7.10(d,1H,J=2.0Hz),5.72(m,1H),3.63(d,2H,J=11.6Hz),3.50(d,2H,J=11.6Hz),2.91(m,1H),2.30(m,2H),1.93-2.09(m,6H),1.55-1.73(m,6H),1.08(s,6H)。質譜(ESI,m/z)：C28 H34 N4 O4 之理論值491.3(M+H)，實測值491.1。
使用1D1 H NMR,2D COSY及2D NOESY NMR判別相對的立體化學。
實例6 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基r2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
aJ三氟甲磺酸1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-26-二烯-3-基]酯
標題化合物係由實例4步驟(a)之製程使用1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(如實例1步驟(e)所製備，600毫克，2.80毫莫耳)及2-[N,N-雙(三氟甲磺醯基)胺基]吡啶(1.10克，3.08毫莫耳)所製備。標題化合物(921毫克，95%)為淡棕色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C12 H15 F3 O6 S之理論值345.0(M+H)，實測值344.9。
b. 4-(1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基)苯基胺
標題化合物係由實例4步驟(b)之製程使用三氟甲磺酸1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基酯(如前述步驟所製備,3.25克,9.45毫莫耳)及4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基胺(2.28克,10.4毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(5-10%EtOAc/DCM)得到標題化合物(2.19克,81%)之淡棕色油狀物。質譜(ESI,m/z)：Cl7 H21 NO3 之理論值288.2(M+H)，實測值288.2。
c)4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3基]-苯基胺(A)及4-[(3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3基]-苯基胺(B)
標題化合物係由實例4步驟(c)之製程使用4-(1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基)-苯基胺(如前述步驟所製備,2.00克,6.96毫莫耳)、5% Rh/Al2 O3 (800毫克,40重量%)及10% Pd/C(800毫克,40重量%)所製備。進行矽膠層析(0-1% McOH/DCM)得到601毫克(44%)標題化合物A之淡棕色油狀物及672毫克(33%)標題化合物B之淡棕色油狀物。
A：質譜(ESI,m/z)：C17 H25 NO3 之理論值292.2(M+H)，實測值292.2。
B：質譜(ESI,m/z)：C17 H25 NO3 之理論值292.2(M+H)，實測值292.2。
於最後步驟(g)判別相對的立體化學。
d)4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-溴-苯基胺
標題化合物係由實例4步驟(d)之製程使用4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-苯基胺(如前述步驟所製備，292毫克，1.00毫莫耳)、NBS(178毫克，1.00毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(0-10% EtOAc/DCM)得到185毫克(50%)標題化合物之淡棕色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C17 H24 BrNO3 之理論值370.1(M+H)，實測值370.1。於最後步驟(g)判別相對的立體化學。
e)4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)苯基胺
標題化合物係由實例4步驟(e)之製程使用4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-溴-苯基胺(如前述步驟所製備，185毫克，0.500毫莫耳)、4,4-二甲基環己烯-1-基硼酸(130毫克，0.550毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(0-15% EtOAc/DCM)得到150毫克(75%)標題化合物之淡黃色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C25 H37 NO3 之理論值400.3(M+H)，實測值400.4。
於最後步驟(g)判別相對的立體化學。
f)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
標題化合物係由實例4步驟(f)之製程使用4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基胺(如前述步驟所製備,140毫克,0.350毫莫耳)及4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀(如美國專利申請案2006189623 A1所製備,128毫克,0.420毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(5% EtOAc/DCM)得到164毫克(72%)標題化合物之淡黃色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C36 H52 N4 O5 Si之理論值649.4(M+H)，實測值649.1。
於最後步驟(g)判別相對的立體化學。
g)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
標題化合物係由實例4步驟(g)之製程使用4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-內)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如前述步驟所製備，150毫克，0.231毫莫耳)及第四丁基氟化銨單水合物(181毫克，0.693毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(25% EtOAc/DCM)得到標題化合物(102毫克，85%)之白色固體。質譜(ESI,m/z)：C12 H13 BrN2 O之理論值281.0(M+H)，實測值281.2。1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ8.11(d,1H,J=8.6Hz),7.98(s,1H),7.20(dd,1H,J=8.6,2.3Hz),7.09(d,1H,J=2.3Hz),5.71(m,1H),3.46(d,2H,J=10.1Hz),3.40(d,2H,J=10.1Hz),3.40(m,6H),2.90(m,1H),2.29(m,2H),2.17(dd,1H,J=13.5,6.7Hz),2.06(m,2H),1.80-1.89(m,2H),1.67-1.76(m,2H),1.58-1.64(m,2H),1.58(t,2H,J=6.3Hz),1.08(s,6H)。質譜(ESI,m/z)：C30 H38 N4 O4 之理論值519.3(M+H)，實測值519.0。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-內)-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例5步驟(c)中所製備)進行相對立體化學之判別。
實例7 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外)-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
a)4-[(3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-溴-苯基胺
標題化合物係由實例4步驟(d)之製程使用4-((3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-苯基胺(如實例6步驟(c)中所製備,292毫克,1.00毫莫耳)、NBS(178毫克,1.00毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(0-10%EtOAc/DCM)得到185毫克(50%)標題化合物之淡棕色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C17 H24 BrNO3 之理論值370.1(M+H)，實測值370.2。
於最後步驟(d)判別相對的立體化學。
b)4-[ (3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基胺
標題化合物係由實例4步驟(e)之製程使用4-[(3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-溴-苯基胺(如前述步驟所製備,185毫克,0.500毫莫耳)、4,4-二甲基環己烯-1-基硼酸(130毫克,0.550毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(0-15%EtOAc/DCM)得到156毫克(78%)標題化合物之淡黃色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C25 H37 NO3 之理論值400.3(M+H)，實測值400.3。
於最後步驟(d)判別相對的立體化學。
c)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
標題化合物係由實例4步驟(f)之製程使用4-[(3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基胺(如前述步驟所製備,140毫克,0.350毫莫耳)及4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀(如美國專利申請案2006189623 A1所製備,128毫克,0.420毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(5% EtOAc/DCM)得到166毫克(73%)標題化合物之淡黃色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C36 H52 N4 O5 Si之理論值649.4(M+H)，實測值649.1。
於最後步驟(d)判別相對的立體化學。
d)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
標題化合物係由實例4步驟(g)之製程使用4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外)-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如前述步驟所製備,150毫克,0.231毫莫耳)及四丁基氟化銨單水合物(181毫克,0.693毫莫耳)所製備。進行矽膠層析(25%EtOAc/DCM)得到標題化合物(86.4毫克,72%)之白色固體。1 H-NMR(CD 3OD；400MHz)：δ8.11(d,1H,J=8.5Hz),7.98(s,1H),7.19(dd,1H,J=8.5,2.0Hz),7.09(d,1H,J=2.0Hz),5.73(m,1H),3.45(d,2H,J=10.1Hz),3.41(d,2H,J=10.1Hz),3.39(s,6H),3.16(m,1H),2.31(m,2H),2.07(m,2H),1.88-1.96(m,2H),1.76-1.85(m,2H),1.65-1.76(m,4H),1.59(t,2H,J=6.3Hz),1.08(s,6H)。質譜(ESI,mlz)：C30 H38 N4 O4 之理論值519.3(M+H)，實測值519.1。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外)-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺進行結構之判別。(如實例4步驟(g)中所製備)。
實例8 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-苯基)-醯胺
a)1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-酮
將1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]-辛-6-烯-3-酮(200毫克，4.84毫莫耳)(Lee,K. and Cha,J. K.,1 Amer. Chem. Soc.,123:5590-5591(2001))及5%Pd/C(30mg)之10毫升的MeOH混合物於RT、H2 下(氣球壓力)攪拌8小時。於矽藻土上過濾移除Pd催化劑，並將濾液濃縮得到200毫克(100%)標題化合物之無色油狀物。質譜(ESI,m/z)：C21 H42 O4 Si2 之理論值415.2(M+H)，實測值415.1。
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[(3-外)-1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-羥基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基)-醯胺
於4-氰基-1-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(125毫克,0.314毫莫耳)(於實例1步驟(c)中所製備)之2毫升的THF懸浮液中在-40℃加入i-PrMgCl(2M THF,0.392毫升,0.785毫莫耳)溶液並讓混合物達到RT。10分鐘後，將澄清溶液冷卻至-78℃並加入t-BuLi(1.7M之丙烷,0.554毫升,0.942毫莫耳)。15分鐘後於-78℃加入1,5-雙-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-酮(200毫克,0.482毫莫耳)(於前面步驟中所製備)之THF(2毫升)溶液並將混合物於-78℃攪拌30分鐘，然後使其達到RT並攪拌5分鐘。將反應以飽和的NH4 Cl(10毫升)進行驟冷並以EtOAc(3x10毫升)萃取。將有機層乾燥(Na2 SO4 )及濃縮，於矽膠上以10% EtOAc/DCM溶離將標題化合物純化，得到116毫克(51%)之白色固體。質譜(ESI,m/z)：C40 H62 N4 O5 Si2 之理論值717.4(M+H-H2 O)，實測值717.1。
於最後步驟(c)別相對的立體化學。
c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]苯基]-醯胺
將4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-[1,5-雙-(第三丁基二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-內-羥基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(於前面步驟中所製備，110毫克，1.49毫莫耳)之THE(1毫升)溶液以TBAF.H2 O(150毫克，5.75毫莫耳)處理並將混合物於60℃攪拌8小時。將反應以EtOAc(10毫升)稀釋並以H2 0(2 x 10毫升)和鹽水(10毫升)清洗，以Na2 SO4 乾燥及濃縮。以Et2 O濕磨固體並過濾，得到50毫克(69%)之白色固體。1 NMR(400MHz，DMSO-d6 )δppm 14.21(br s,1H),9.73(br s,1H),8.31(s,1H),7.90(d,J=8.6Hz,1H),7.35(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),7.27(d,J=1.9Hz,1H),5.66(m,1H),4.92(s,1H),4.61(t,J=5.8Hz,2H),3.33-3.44(m,4H),2.22-2.29(m,4H),1.91-1.98(m,4H),1.70-1.76(m,2H),1.55-1.59(m,2H),1.47-1.52(m,2H),1.00(s,6H)。質譜(ESI,m/z)：C28 H34 N4 O5 之理論值507.2(M+H),實測值507.1。
類似1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)中所製備)進行相對立體化學之判別。
實例9 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-((3-外)-3-羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基]-醯胺
標題化合物係如實例1驟(f)所述使用4-氰基-IH-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例1步驟(c)所製備)及5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Chemistry-A European Journal(1995),1(6),368-73)所製備。1 H-NMR(CDCl3 ;400MHz)：δ 11.85(br s,1H),9.59(s,1H),8.36(d,1H,J=8.5Hz),7.69(s,1H),7.51(dd,1H,J=8.5,2.3Hz),7.33(d,1H,J=2.3Hz),6.28(s,2H),5.77(br s,1H),3.27(s,1H),2.22-2.32(m,4H),1.94-2.10(m,4H),1.45(s,6H),1.29(m,2H),1.10(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C28 H32 N4 O3 之理論值473.2(M+H)，實測值73.1。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)中所製備)進行相對立體化學之判別。
實例10 3-(3-外)-[4-[(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-3-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-(3-外)-3-羥基-1,5-二甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯
a)1,5-二甲基-3-酮基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯
標題化合物係由2，5-二甲基-吡咯-1-羧酸甲酯(US 4551540)及1,1,3,3-四溴丙酮利用Kim及Hoffmann之[4+3]環加成方法(European Journa1 of Organic Chemistry (2000),(12),2195-2201)所製備。質譜(ESI,m/z)：C11 H15 NO3 之理論值210.1(M+H)，實測值210.0。
b)3-(3-外)-[4(4-氰基-1H-咪唑-2-羰基)-胺基]-3-(4,4-二甲基-環-己-1-烯基)苯基]-(3-外)-3-羧基-1,5-二甲基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯
標題化合物係如實例1驟(f)所述使用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例1步驟(c)中所製備)及1,5-二甲基-3-酮基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸甲酯(如前面步驟中所製備)所製備。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ9.60(s,1H),8.16(d,1H,J=8.6Hz),7.63(s,1H),7.17(dd,1H,J=8.6,2.0Hz),7.12(d,1H,J=2.0Hz),5.98(s,2H),5.68(br s,1H),3.69(s,3H),3.24(br s,1H),2.45(d,2H,J=15.2Hz),2.20(m,2H),2.00(m,2H),1.81(d,2H,J=15.2Hz),1.59(s,6H),1.48(m,2H),1.03(s,6H)。質譜(ESI,m/z)：C30 H35 N5 O4 之理論值530.2(M+H)，實測值530.2。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)中所製備)進行相對立體化學之判別。
實例11 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-二甲基-6-外,7-外-(二甲基伸甲基二氧)-雙環[3.2.1]辛-3-基]-苯基]-醯胺
標題化合物係如實例1驟(f)所述使用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例1步驟(c)中所製備)及1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02,6 ]十一-9-酮(根據Bulletin of the Chemical Society of Japan(1983),56(9),2680-99之製程所製備)。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ12.65(s,1H),9.53(s,1H),8.43(d,1H,J=8.8Hz),7.61(dd,1H,J=8.8,2.3Hz),7.59(d,1H,J=2.5Hz),7.24(d,1H,J=2.3),5.70(br s,1H),4.93(s,2H),2.22(m,2H),2.03(m,2H),1.82(d,2H,J=15.1Hz),1.18-1.53(m,17H),1.03(s,6H)。質譜(ESI,m/z)：C31 H38 N4 O5 之理論值547.2(M+H),實測值547.1。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)中所製備)進行相對立體化學之判別。
實例12 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(3-外)-3,6-外,7-外-三羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基]-醯胺
a)4,4-二-第三丁基-1,7-二甲基-3,5,11-三氧雜-4-矽烷-三環[5.3.1.O2,6 ]十一-9-酮
於6,7-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷-3-酮(Bu11etin of the Chemical Society of Japan(1983),56(9),2680-99,550毫克,2.95毫莫耳)之DCE(20毫升)溶液中加入咪唑(2.0克,29毫莫耳)及二-第三丁基二氯矽烷(1.2毫升,5.9毫莫耳)。將生成的混合物於Ar下攪拌48小時。將生成的混合物以飽和的NaHCO3 (20毫升)處理並將DCE層分離出，乾燥(Na2 SO4 )及濃縮並將得到的殘餘物於矽膠上純化(5-20% EtOAc/己烷)得到標題化合物(869毫克,90%)。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ4.23(s,2H),2.43(d,1H,J=15.6Hz),2.31(d,1H,J=15.6Hz),1.45(s,6H),1.12(s,9H),1.04(s,9H).
b)N’-[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-N,N-二甲基甲脒
將4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基胺(如實例1步驟(a)中所製備,3.0克,10毫莫耳)之N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮乙醛(20毫升)溶液於回流、Ar下加熱48小時。於減壓下移除溶劑並於矽膠上純化殘餘物(5-20% EtOAc/己烷)得到標題化合物(2.6克，73%)。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：67.36(s,1H),7.23-7.21(m,2H),6.65(d,1H,J=8.0Hz),5.64(m,1H),2.97(s,6H),2.37(m,2H),1.95(m,2H),1.44(m,2H),0.99(s,6H).
c)N’-[4-(9-外)-[4,4-二-第三丁基)-9-羥基-1,7-二甲基-3,5,11-三氧雜-4-矽烷-三環[5.31.02,6 ]十一-9基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-N,N-二甲基-甲脒
於N’-[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-N,N-二甲基-甲脒(如前面步驟所製備,335毫克,1.00毫莫耳)之THF溶液中，於-78℃逐滴加入BuLi(0.68毫升的1.6M之己烷溶液,1.1毫莫耳)。將生成的混合物於-78℃攪拌45分鐘並逐滴以4,4-二-第三丁基-1,7-二甲基-3,5,11-三氧雜-4-係烷-三環[5.3.1.02，6 ]十一-9-酮(如本實例步驟(a)中所製備,358毫克,1.1毫莫耳)之THF(5毫升)溶液處理。讓生成的混合物升溫至RT並攪拌1小時。然後將反應混合物以飽和NH4 Cl溶液處理並以EtOAc(3 x 10毫升)萃取產物。將EtOAc層組合，乾燥(Na2 SO4 )及濃縮。將得到的殘餘物於矽膠上純化(20% EtOAc/DCM-100% EtOAc)得到標題化合物(197毫克,34%)。質譜(ESI,m/z)：C34 H54 N2 O4 Si,583.4(M+H)，實測值583.5。
於最後步驟(f)判別相對的立體化學。
d)(9-外)-[4胺基-3-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-4,4-二-第三丁基-1,7-二甲基-3,5,11-三氧雜-4-矽烷-三環[5.3.1.02，6 ]十一-9-醇
於N’-[4-(9-外)-[4,4-二-第三丁基-9-羥基-1,7-二甲基-3,5,11-三氧雜-4-矽烷-三環[5.3.1.02 ’6 ]十一-9-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-N,N-二甲基-甲脒(如前面步驟所製備,180毫克,0.309毫莫耳)之異丙醇(0.5毫升)溶液中加入無水肼(0.3毫升)。將生成的混合物於40℃、Ar下攪拌至隔夜。將反應混合物真空濃縮以及將得到的殘餘物以飽和鹽水(10毫升)處理並以EtOAc(3 x 10毫升)萃取。將EtOAc層組合，乾燥(Na2 SO4 )及濃縮，並將得到的殘餘物於矽膠上純化(50% EtOAc/己烷-100% EtOAc)得到標題化合物(110毫克,67%)。質譜(ESI,m/z)：C31 H49 NO4 Si之理論值528.3(M+H)，實測值528.2。
於最後步驟(f)判別相對的立體化學。
e)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(9-外)-(4,4-二-第三丁基-9-羥基-1,7-二甲基-3,5,11-三氧雜-4-矽烷-三環[5.3.1.o2 ’6 ]十一-9-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-醯胺
將(9-外)-[4-胺基-3-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-4,4-二-第三丁基-1,7-二甲基-3,5,11-三氧雜-4-矽烷-三環[5.3.1.02，6 ]十一-9-醇(如前面步驟所製備，148毫克,0.28毫莫耳)與4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽如實例1步驟(b)所述進行偶合，得到標題化合物(205毫克,94%產率)。質譜(ESI,m/z)：C42 H64 N4 O6 Si2 之理論值777.4(M+H)，實測值777.8。
於最後步驟(f)判別相對的立體化學。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-((3-外)-3,6-外,7-外-三羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基)-醯胺
於4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[4-(4,4-二-第三丁基-(9-外)-9-羥基-1,7-二甲基-3,5,11-三氧雜-4-矽烷-三環[5.3.1.02，6 ]十一-9-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如前面步驟所製備,250毫克,0.321毫克)之DMF(2毫升)溶液中加入固體TBAF水合物(419毫克,1.60毫莫耳)。將生成的混合物於50℃攪拌至隔夜。讓反應混合物冷卻至RT並以水(10毫升)處理。將產物以EtOAc(3x10毫升)萃取。將EtOAc層組合，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮。將得到的殘餘物於矽膠上純化(50% EtOAc/己烷-100% EtOAc)得到標題化合物(115毫克，55%)。1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ8.18(d,1H,J=8.6Hz),8.01(s,1H),7.37(dd,1H,J=8.6,2.2Hz),7.30(m,1H),5.75(br s,1H),4.64(s,2H),2.33(m,2H),2.09(m,2H),2.00(d,2H,J=14.9Hz),1.92(d,2H,J=14.9Hz),1.61(t,2H,J=6.4Hz),1.30(s,6H),1.10(s,6H)。質譜(APCI,m/z)：C28 H34 N4 O5 之理論值507.2(M+H),實測值507.3。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)所製備)進行相對的立體化學之判別。
實例13 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-(3-內)-(6-外,7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]醯胺
a)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-丁-1-磺酸1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.O2,6 ]十一-8-烯-9-基酯
將1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02,6 ]十一-9-酮(Bulletin of the Chemical Society of Japan(1983),56(9),2680-99,386毫克,1.71毫莫耳)之THE(10毫升)溶液於Ar下冷卻至-78℃並以異丙基醯胺鋰(LDA)(1.00毫升的2M庚烷/THF/乙苯,2毫莫耳)處理。將生成的混合物於-78℃攪拌2小時並逐滴以九氟-丁磺醯氟(0.60毫升,3.4毫莫耳)處理。讓反應生升溫至RT及攪拌至隔夜，並以水(10毫升)稀釋。以乙醚(4x10毫升)萃取產物。將有機層組合，乾燥(Na2 SO4 )並於矽膠上純化產物(0-2% EtOAc/己烷)到標題化合物(546毫克,63%)。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ5.78(br s,1H),4.37(d,1H,J=5.5Hz),4.28(d,1H,J=5.5Hz),2.52(dd,1H,J=17.6,2.0Hz),2.04(d,1H,J=17.6,1.4Hz),1.43(s,3H),1.38(s,3H),1.32(s,3H),1.25(s,3H)。
b)1,4,4,7-四甲基-9-(4-硝基苯基)-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02,6 ]十一-8-烯
標題化合物係根據實例4步驟(b)之Suzuki-Miyaura偶合製程，使用4-硝基苯基硼酸(147毫克,0.880毫莫耳)及1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-丁-1-磺酸1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02 ’6 ]十一-8-烯-9-基酯(如上製備,326毫克,0.641毫莫耳)所製備。1 H-NMR(CDCl3 ;400MHz)：δ 8.16(d,2H,J=8.8Hz),7.45(d,2H,J=8.8Hz),6.30(br s,IH),4.41(d,1H,J=5.5Hz),4.32(d,1H,J=5.5Hz),2.64(dd,1H,J=17.0,1.7Hz),2.18(dd,1H,J=17.0,1.7Hz),1.48(S,3H),1.42(s,3H),1.39(s,3H),1.27(s,3H)。
c)4-(3-外)-[1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02 ’6 ]十一-9-基]-苯基胺及4-(3-內)-[1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02 ’6]十一-9-基]苯基胺
將1,4,4,7-四甲基-9-(4-硝基-苯基)-3,5,11-三氧雜-三環-[5.3.1.02 ’6 ]十一-8-烯(如前面步驟所製備)(145毫克,0.437毫莫耳)之EtOH(10毫升)溶液於10% Pd/C(70毫克)上在50psi下氫化1小時。將溶液以矽藻土過濾並濃縮，得到4-(3-內)-(1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02,6]十一-9-基)-苯基胺帶有15%的4-(3-外)異構物(118毫克,89%)，將其直接用於下個步驟毋須純化。質譜(ESI,m/z)：C18 H25 NO3 之理論值340.1(M+H),實測值304.3。
於最後步驟(f)判別相對的立體化學。
d)2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(9-內)-(1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02 ’6 ]十一-9-基)苯基胺
於4-(3-內)-(1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02,6 ]十一-9-基)-苯基胺含約15%的(3-外)-異構物(如上所製備，350毫克，1.06毫莫耳)之DCM(5毫升)混合物於0℃加入NBS(188毫克,1.05毫莫耳)之DCM(10毫升)溶液並將生成的混合物於RT攪拌1小時。以DCM(10毫升)稀釋反應混合物及以NaHCO3 飽和水溶液(10毫升)清洗。將有機層分離，乾燥(Na2 SO4 )並真空濃縮，得到2-溴-4-[(9-內)-1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02,6]十--9-基]-苯基胺帶有15%的2-溴-4-[(9-外)-(1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02,6]十一-9-基]-苯基胺(404毫克,92%)之混合物，將其用於下個步驟毋須純化。
使用1D1 H NMR及2D NOESY NMR判別相對的立體化學。
標題化合物係根據實例15步驟(f)之Suzuki-Miyaura偶合製程，使用2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]-二氧環戊硼烷(28.3毫克，0.119毫莫耳)及2-溴-4-(9-內)-(1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02,6 ]十一-9-基)-苯基胺含約15%的9-外異構物(如前所製備，38.2毫克，0.100毫莫耳)所製備，並於矽膠上純化(20-100% EtOAc/己烷)得到9-內異構物之標題化合物(25毫克，61%)含約15%的9-外異構物。質譜(ESI,m/z)：C26 H37 NO3 之理論值412.3(M+H)，實測值412.3。
e)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(9-內)-(1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜三環[5.3.1.O2，6 T十一-9基)苯基]-醯胺
將含約15%外異構物之2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(9-內)-(1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02，6 ]十一-9-基)-苯基胺(如前面步驟所製備,439毫克,1.06毫莫耳)與4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽如實例1步驟(b)所述偶合，於矽膠上純化後(30-70% EtOAc-己烷)，得到含約15%外異構物之9-內異構物的標題化合物(514毫克,73%)。質譜(ESI,mlz)：C37 H52 N4 O5 Si之理論值661.3(M+H)，實測值660.9。
f)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸-3-[4-(3--內)-[6-外,7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-醯胺
於含約15%的9-外異構物之4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-{(9-內)-(1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜三環[5.3.1.02，6 ]-十一-9-基)-苯基)]-醯胺(330毫克，0.500毫莫耳)的DCM(3毫升)及EtOH(0.1毫升)溶液中加入TFA(1毫升)。於RT攪拌5小時後，將反應混合物真空濃縮。將得到的殘餘物乾燥並溶於EtOH(5毫升)及6N HCl(10毫升)。將生成的混合物回流下加熱6小時並真空移除EtOH及將此水性媒劑以6N NaOH中和。然後以DCM(3 x 10毫升)萃取產物。將有機層組合，乾燥(Na2 SO4 )及濃縮。將得到的殘餘物於矽膠上純化(20-100% EtOAc/己烷)得到3-內異構物(B)標題化合物(147毫克，60%)含15%的3-外異構物(A)。內異構物；1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：8.18(d,1H,J=8.3Hz),7.95(s,1H),7.16(dd,1H,J=8.3,2.3Hz),7.04(d,1H,J=2.3Hz),5.73(br s,1H),3.96(s,2H),3.02(m,1H),2.28(m,2H),2.08(m,2H),1.97(m,2H),1.60(m,2H),1.58(m,2H)1.30(s,6H),1.08(s,6H)；質譜(ESI,m/z)：C28 H34 N4 O4 之理論值491.3(M+H)，實測值491.1。
使用1D1 H NMR、1 H NOE NMR及2D NOESY NMR盡行相對立體化學之判別。
實例14 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-順-(2-順,6-順-雙-羥基甲基-2,6-二甲基-四氫哌喃-4基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-醯胺(A)及4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-反-(2-順,6-順-雙-羥基甲基-2,6-二甲基-四氫哌喃-4基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)苯基]-醯胺(B)
於含約15% 3-外異構物的4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸-3-[4-(3-內)-[6-外,7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例13步驟(f)所製備,217毫克,0.442毫莫耳)混合物之MeOH(7毫升)及水(0.7毫升)溶液中，加入NaIO4 (140毫克,0.654毫莫耳)。將生成的混合物於RT下攪拌15分鐘,之後緩慢地加入NaBH4 (41.8毫克,1.1毫莫耳)之MeOH(0.2毫升)溶液並另再持續攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮並將得到的殘餘物置於EtOAc(20毫升)及水(20毫升)間分溶。將有機層分離,乾燥(Na2 SO4 )及真空濃縮。將得到的殘餘物於矽膠上純化(50% EtOAc/己烷-2% MeOH/EtOAc)得到4-順式異構物之標題化合物(135毫克,62%產率)含約15%的4-反式異構物。4-順式異構物：1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ8.00(d,1H,J=8.3Hz),7.74(S,1H),7.09(dd,1H,J=8.3,2.0Hz),6.98(d,1H,J=2.0Hz),5.61(br s,1H),3.32(m,2H),3.12(m,3H),2.19(m,2H),1.96(m,2H),1.63(m,2H),1.46(m,4H),1.21(s,6H),0.96(s,6H)；質譜(ESI,m/z)：C28 H36 N4 O4 之理論值493.2(M+H)，實測值493.1。
實例15 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4基)吡啶-3-基]-醯胺
a)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-丁-1-磺酸2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4基酯
將異丙基醯胺鋰(LDA)(69毫升,0.13莫耳,2M溶於庚烷/THF/乙苯之溶液)於Ar下置於三頸燒瓶中並冷卻至-78℃。於此溶液逐滴加入2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-酮(實例20來自WO 2005012220,18克,0.11莫耳)之THE(500毫升)溶液。添加後，讓反應混合物升溫至0℃，攪拌1小時，冷卻回-78℃並逐滴以九氟1-丁磺醯氟(24毫升,0.14毫莫耳)處理。讓混合物升溫至RT及攪拌12小時並以飽和的NaHCO3 水溶液(200毫升)處理。然後以EtOAc(3 x 200毫升)萃取混合物。將有機層組合，乾燥(Na2 SO4 )及真空濃縮。將得到的殘餘物於矽膠上純化(0-2% EtOAc/己烷)得到標題化合物(29.3克，68%)之淡黃色液體。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ5.79(s,1H),2.30(s,2H),1.35(s,6H),1.34(s,6H).
b)2,6,6-四甲基-4-(4,4,5,5.-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2基)-3,6-二氫-2H-哌喃
將1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-丁-1-磺酸2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基酯(如前面步驟所製備,43.8克,0.100莫耳)溶於無水DME(500毫升)及以雙(頻那醇)二硼(27.9克,0.109莫耳)、1,1’-雙(聯苯膦基)二茂鐵(1.60克,2.90毫莫耳)和KOAc(29.4克,0.30莫耳)處理，並於Ar下以超音波處理脫氣。加入[1,1’-雙(聯苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II)與二氯甲烷(1:1)(2.19克,2.68毫莫耳)複合物並於80°C加熱至隔夜。讓反應混合物冷卻至RT並經由矽藻土墊過濾。將濾液濃縮並將得到的殘餘物於矽膠上層析(0-2% EtOAc/己烷)得到標題化物之白色固體(17克,64%)。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ6.40(t,1H,J=1.8Hz),1.97(d,2H,J=L8Hz),1.21(s,12H),1.18(s,6H),1.13(s,6H)。
c)5-硝基-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4基)吡啶
將2,2,6,6-四甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-哌喃(如前面步驟所製備)(18.5克,0.069莫耳)溶於二甲氧基乙烷(DME)(350毫升)。將生成的溶液以2MNa2 CO3 (280毫升,0.560莫耳)、LiCI(5.00克,0.110莫耳)及2-溴-5-硝基吡啶(14.0克,0.060莫耳)處理。將生成的混合物於Ar下以超音波脫氣30分鐘,然後加入Pd(PPh3 )4 (8.00克,6.90毫莫耳)並將反應於80℃、Ar下加熱至隔夜。讓反應混合物冷卻至RT並以EtOAc(3x150毫升)萃取。將殘餘物於矽膠上以2-10%EtOAc:己烷純化，得到標題化物之淡黃色固體(15.2克,83%)。
1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ9.40(d,1H,J=2.8Hz),8.45(dd,1H,J=8.8,2.8Hz),7.59(d,1H,J=8.8Hz),6.90(t,1H,J=1.6Hz),2.5(d,1H,J=1.6Hz),1.40(S,6H),1.34(s,6H).
d)6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4基)吡啶-3基胺
於5-硝基-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-吡啶(如前面步驟所製備,15.0克,57.1毫莫耳)之EtOH(60毫升)溶液中加入10% Pd/C(7.00克)。將生成的混合物在50psi的氫氣壓下氫化2小時。將反應混合物經由矽藻土墊過濾並真空濃縮,得到淺褐色固體(12.7克,95%)將其直接用於下個步驟毋須進一步純化。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ8.05(br s,1H),6.98(m,2H),3.59(br s,2H),3.16(m,1H),1.79(m,2H),1.52(m,2H),1.35(s,6H),1.26(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C14 H22 N2 O之理論值235.2(M+H),實測值235.1.
e)2-溴-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4基)吡啶-3基胺
於6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基胺(如前面步驟所製備,13.5克,0.057莫耳)之DCM(100毫升)溶液中於0℃歷時1小時逐滴加入新鮮再結晶NBS(10.2克,0.0570莫耳)之DCM(300毫升)溶液。讓反應混合物升溫至RT並攪拌30分鐘，然後以飽和的Na2 CO3 (300毫升)水溶液處理。將有機層以10% Na2 S2 O3 (300毫升)及水(300毫升)清洗，乾燥(Na2 SO4 )並濃縮得到標題化合物之紅色固體(17.1克,95%)將其直接用於下個步驟毋須進一步純化。
1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ 6.95(d,1H,J=8.1Hz),6.91(d,1H,j=8.1Hz),4.03(br s,2H),3.08(m,1H),1.73(m,2H),1.44(m,2H),1.28(s,6H),1.26(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C14 H21 BrN2 O之理論值313.2和315.2(M+H)，實測值313.2和315.1。
f)2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3基胺
於2-溴-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基胺(如前面步驟所製備，17.0克，0.054莫耳)之DME(200毫升)溶液中加入2M Na2 CO3 (214毫升，0.428莫耳)水溶液、LiCl(2.70克,0.0600莫耳)及2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷(15.3克,0.064莫耳)。將生成的混合物於Ar下以超音波處理脫氣及加入Pd(PPh3 )4 (6.20克,5.30毫莫耳),並將反應於80℃、Ar下加熱至隔夜。讓反應混合物冷卻至RT並以EtOAc萃取。濃縮後,將生成的殘餘物於矽膠上以2-20% EtOAc：己烷純化，得到標題化物之白色固體(14.8克,80%)。質譜(ESI,m/z)：C22 H34 N20 之理論值343.2(M+H)，實測值343.3.
g)4-氰基-1-(2-三甲基矽光基-乙氧另甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4基)吡啶-3-基]-醯胺
將2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基胺(如前面步驟所製備,10.0克,0.029莫耳)與4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸鉀鹽如實例1步驟(b)偶合，於矽膠上純化(30-70% EtOAc-己烷)後得到標題化物(15.8克,92%)之白色固體：質譜(ESI,m/z)：c33 H49 N5 O3 Si之理論值592.3(M+H)，實測值592.4。
h)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-醯胺
於4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(如前面實例所製備,17.6克,0.0290莫耳)之DMF(30毫升)溶液中加入固體TBAF水合物(16.6克,0.0630莫耳)。將生成的混合物於70℃加熱至隔夜。讓反應混合物回溫至RT並置於EtOAc(200毫升)及水(200毫升)間分溶。將有機層分離，以EtOAc(3 x 100毫升)清洗水層並將有機層組合，乾燥(Na2 SO4 )及濃縮。將生成的殘餘物於高真空下濃縮移除殘餘的DMF。將殘餘物於矽膠上純化(0-50% EtOAc/己烷)。將生成的固體懸浮於25%乙醚/己烷中並以超音波處理10分鐘。抽氣過濾收集產物並於60℃的真空烘箱中乾燥12小時得到標題化物之白色固體(10.2克,75%)1 H-NMR(DMSO；400MHz)：δ14.26(s,1H),10.02(s,1H),8.32(s,1H),8.12(d,1H,J=8.3Hz),7.24(d,1H,J=8.3Hz),5.86(br s,1H),3.23(m,1H),2.40(m,2H),1.91(m,2H),1.74(dd,2H,J=12.9,3.3Hz),1.48(m,4H),1.30(s,6H),1.15(s,6H),0.96(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C27 H35 N5 O2 之理論值462.2(M+H)，實測值462.3。
實例16 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4基)吡啶-3-基]-醯胺
a)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4基)吡啶-3-基]-醯胺
標題化物係使用1-環己烯基硼酸及2-溴-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基胺(如實例15步驟(e)所製備)運用實例15步驟(f)及(g)所製備。質譜(ESI,m/z)：C31 H45 N5 O3 Si之理論值564.3(M+H)，實測值564.3.
b)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫哌喃-4基)吡啶-3-基]-醯胺
標題化物係由4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺如如實例15步驟(h)所述而製備。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ12.48(br s,1H),9.72(s,1H),8.59(d,1H,J=8.3Hz),7.74(s,1H),7.12(d,1H,J=8.3Hz),6.06(br s,1H),3.27(m,1H),2.45(m,2H),2.33(m,2H),1.85(m,6H),1.57(t,2H,J=12.8Hz),1.35(s,6H),1.26(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C25 H31 N5 O2 之理論值434.2(M+H)，實測值434.2。
實例17 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外，7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環-己-1-烯基)吡啶-3-基]醯胺
a)1,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3.2]二氧雜環戊硼烷-2基)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯
標題化物係根據實例15步驟(b)之製程使用1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-丁-1-磺酸1,4,4,7-四甲基-3,5,11-三氧雜-三環[5.3.1.02，6 ]十一-8-烯-9-基酯(如實例13步驟(a)所製備)。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ6.58-6.50(m,1H),4.40(d,1H,J=5.2Hz),4.30(d,1H,J=5.2Hz),2.47-2.36(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.52(s,3H),1.38(s,3H),1.33(s,3H)1.32(s,3H),1.26(s,12H).
b)1,5二甲基-3-(5-硝基-吡啶-2基)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯
標題化物係根據實例15步驟(c)之製程使用1,5-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯(如前面步驟所製備)及2-溴-5-硝基-吡啶所製備。質譜(APCI,m/z)：C17 H20 N2 O5 之理論值333.1(M+H),實測值333.1。
c)(3-外)-(5-胺基-吡啶2基)-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷
將1,5-二甲基-3-(5-硝基-吡啶-2-基)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-2-烯(265毫克,0.795莫耳，如前面步驟所製備)之EtOH(20毫升)溶液於1大氣壓(atm)以5%Pd/C在RT氫化2.5小時。將混合物經由矽藻土過濾，以MeOH清洗濾餅並於真空下蒸發溶劑。將殘餘物於EtOH中處理並經由H-Cube裝置在下列條件下持續氫化：管柱溫度=40℃；流速=1毫升/分鐘；控制的H2 模式，壓力=40bar。
真空下蒸發溶劑得到標題化合物(189毫克,78%)之灰白色固體。質譜(ESI,m/z)：C17 H24 N2 O3 之理論值305.2(M+H)，實測值305.2.
d)(3-外)-(5胺基-6-溴吡啶-2基)-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷
將(3-外)-(5-胺基-吡啶-2-基)-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷(0.470克,1.54毫末耳,如前面步驟所製備)之乙腈溶液(10毫升)冷卻至0℃並以NBS之乙腈溶液(10毫升)處理。將混合物真空濃縮。將殘餘物於EtOH(50毫升)中處理並已飽和的NaHCO3 水溶液(1x20毫升)清洗及以EtOAc(1x20毫升)萃取水層。將組合的有機層以MgSO4 乾燥及真空濃縮。將殘餘物於40-克Sepra Si 50 SPE管柱純化(Isco系統：流速=20毫升/分鐘；溶離劑=10% EtOAc-己烷進行0-5分鐘，然後10-40% EtOAc-己烷進行5-30分鐘)得到標題化合物(513毫克,87%)之白色固體。質譜(APCI,m/z)：C17 H23 N2 O3 Br之理論值385.1(M+H)，實測值385.2。
e)(3-外)-[5-胺基-6-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)吡啶-2-基]-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷
標題化合物係根據實例15步驟(f)使用(3-外)-(5-胺基-6-溴-吡啶-2-基)-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷(如前面步驟所製備)所製備。質譜(ESI,m/z)：C25 H36 N2 O3 之理論值413.3(M+H)，實測值413.3。
f)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[32.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係根據實例1步驟(b)使用(3-外)-[5-胺基-6-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-吡啶-2-基]-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷(如前面步驟所製備)所製備。譜(ESI,m/z)：C36 H51 N5 O5 Si之理論值662.4(M+H)，實測值662.4.
g)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氰雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係根據實例2步驟(b)使用4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺(如前面步驟所製備)所製備。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ11.52(br s,11-1),9.75(br s,1H),8.67(d,1H,J=8.8Hz),7.73(s,1H),7.23(d,1H,J=8.8Hz),6.00-5.95(m,1H),4.35(s,2H),3.38-3.29(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.38-2.30(m,2H),2.17-2.11(m,2H),2.05-1.98(m,2H),1.64-1.60(m,2H),1.47(s,3H),1.35(s,6H),1.15(s,3H),1.11(s,6H).質譜(APCI,m/z)：C30 H37 N5 O4 之理論值532.3(M+H),實測值532.3。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-((3-外)-1,5-雙-羥基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例步驟(g)所製備)進行相對立體化學之判別。
實例18 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-(6-外,7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)吡啶-3-基]-醯胺三氟乙酸鹽及4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-內)-(6-外，7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)吡啶-3-基]-醯胺三氟乙酸鹽
將4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外，7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺(76.4毫克，0.144毫莫耳，如實例17步驟(g)所製備)之異丙醇(IPA)(5毫升)溶液逐滴以5.2M HCl之IPA(5毫升)溶液處理並於60℃加熱2小時。另再加入HCl之IPA溶液(2.5毫升，5.2M)同時持續加熱3小時。將混合物置於RT下至隔夜。加入HCl水溶液(5毫升，2M)並將混合物於RT攪拌4小時及於45℃攪拌1小時。將混合物真空濃縮。將殘餘物於25分鐘內藉由RP-HPLC(C18)以10-80% CH3 CN之0.1%TFA/H2 O純化，得到標題化合物(28.6毫克，40%)之2:1異構物混合物白色固體。主要異構物：1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ8.94-8.92(m,1H),8.06(s,1H),7.71-7.62(m,1H),6.20-6.13(m,1H),4.14-3.96(m,2H),3.43-3.19(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.21-2.11(m,2H),2.11-1.84(m,4H),1.69-1.61(m,2H),1.37-1.29(s,6H),1.12(s,6H).質譜(APCI,m/z)：C27 H33 N5 O4 之理論值492.3(M+H)，實測值492.2。
實例19 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-[(3-外)-(6-外,7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]吡啶3-基)-醯胺三氟乙酸鹽及4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-[(3-內)-(6-外,7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-吡啶-3-基]-醯胺三氟乙酸鹽
a)(3-外)-[5-胺基-6-(環己-1-烯基)吡啶-2基]-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷及(3-內)-[5胺基-6-(環己-1-烯基)吡啶-2-基]-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛烷
標題化合物係由(3-外)-(5-胺基-6-溴-吡啶-2-基)-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷(如實例17步驟(d))及環己烯-1-基硼酸根據實例15步驟(f)所製備。質譜(ESI,m/z)：C23 H32 N2 O3 之理論值385.2(M+H)，實測值385.3。
b)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(環己-1-烯基)吡啶-3-基]-醯胺及4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-內)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8A雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(環己-1烯基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物由(3-外)-[5-胺基-6-(環己-1-烯基)-吡啶-2-基]-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷及(3-內)-[5-胺基-6-(環己-1-烯基)-吡啶-2-基]-1,5-二甲基-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛烷(如前面步驟所製備)根據實例1步驟(b)所製備。質譜(ESI,m/z)：C34 H47 N5 O5 Si之理論值634.3(M+H)，實測值634.3。
c)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯及胺4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-內)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係由4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺及4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-內)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺(如前面步驟所製備)根據實例2步驟(b)以DMF取代THF所製備。質譜(APCI,m/z)：C28 H33 N5 O4 之理論值504.3(M+H),實測值504.3。
d)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-[(3-外)-(6-外,7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-吡啶-3-基)-醯胺三氟乙酸鹽及4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-環己-1-烯基-6-[(3-內)-(6-外,7-外-二羥名-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[32.1]辛-3-基]-吡啶-3-基]-醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物係由4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-外)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺及4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-[(3-內)-6-外,7-外-(異亞丙基二氧)-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基]-2-(環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺(如前面步驟所製備)根據實例18之製程所製備。得到2:1之異構物混合物。主要異構物：1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ8.88-8.77(m,1H),8.07(s,1H),7.66-7.59(m,1H),6.26-6.19(m,1H),4.14-3.96(m,2H),3.40-3.12(m,1H),2.50-2.40(m,2H),2.40-2.32(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.95-1.73(m,6H),1.33(s,6H).質譜(APCI,m/z)：C25 H29 N5 O4 之理論值464.2(M+H)，實測值464.3.
實例20 4-氰基-IH-咪唑-2-羧酸[(4-順)-(2-順,6-順-雙-羥基甲基-2,6-二甲基-四氫-哌喃-4基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)吡啶-3-基]-醯胺三氟乙酸鹽及4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[(4-石)-(2-順,6-順-雙-羥基甲基-2,6-二甲基-四氫哌喃-4基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺三氟乙酸鹽
將4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[6-(6-外,7-外-二羥基-1,5-二甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-3-基)-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-吡啶-3-基]-醯胺三氟乙酸鹽(235毫克,0.479毫莫耳，如實例18所製備)之MeOH(20毫升)及水(2毫升)的溶液以NaIO4 (154毫克,0.718毫莫耳)於RT處理20分鐘。加入NaBH4 (54.3毫克,1.44毫莫耳)，並將混合物攪拌20分鐘。將混合物以NaOH(3毫升,2M水溶液)進行驟冷並倒入EtOAc(75毫升)。以1M HCl水溶液、飽和的NaHCO3 水溶液及鹽水(各1 x 25毫升)清洗有機層。將組合的水層以EtOAc(3 x 25毫升)萃取並將組合的有機層以MgSO4 乾燥及真空濃縮。將殘餘物於40-克Sepra Si 50 SPE管柱(Isco系統：流速=40毫升/分鐘；溶離劑=50% EtOAc-己烷進行0-5分鐘，然後50-100% EtOAc-己烷進行5-30分鐘，100% EtOAc進行10分鐘，然後10% MeOH-EtOAc直到所有波鋒溶離出)。將含標題化合物之分溶液進一步於25分鐘內藉由RP-HPLC(C18)以10-80% CH3 CN之0.1% TFA/H2 O溶液純化，得到標題化合物(28.0毫克,12%)之白色固體。1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ9.03(d,1H,J=8.8Hz),8.08(s,1H),7.78(d,1H,J=8.8Hz),6.28-6.22(m,1H),3.75-3.65(m,1H),3.52-3.45(m,2H),3.32-3.27(m,2H),2.54-2.45(m,2H),2.22-2.16(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.35(s,6H),1.14(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C27 H35 N5 O4 之理論值494.3(M+H)，實測值494.3。
實例21 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)吡啶-3-基]-醯胺
a)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-丁-1-磺酸2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4-基酯
標題化合物係由2,2,6,6-四甲基-四氫-噻哌喃-4-酮(J. Org. Chem.(1970),35(3),592)根據實例15步驟(a)之製程所製備。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ5.81-5.76(m,1H),2.49(d,2H,J=1.6Hz),1.47(s,6H),1.43(s,6H).
b)4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4基)-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷
標題化合物係由1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-丁-1-磺酸2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4-基酯(如前面步驟所製備)根據實例15步驟(b)之製程所製備。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ6.43-6.40(m,1H),2.27(d,2H,J=2.0Hz),1.40(s,6H),1.32(s,6H),1.28(s,12H).
c)5-硝基-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4-基)-吡啶
標題化合物係由4,4,5,5-四甲基-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4-基)-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷(如前面步驟所製備)及2-溴-5-硝基-吡啶根據實例15步驟(c)之製程所製備。質譜(ESI,m/z)：C14 H18 N2 O2 S之理論值279.1(M+H)，實測值279.2.
d)5-硝基-2-(2,2,66-四甲基-1,1-二氧-1,2,3,6-四氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-吡啶
將5-硝基-2-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4-基)-吡啶(0.300克,1.08毫莫耳，如前面步驟所製備)之MeOH(15毫升)溶液冷卻至0°C並以過硫酸氫鉀(oxone)(984毫克,3.23毫莫耳,以KHSO5 含量為基準)之水溶液(1.5毫升)處理。移除冰浴，及將混合物於RT攪拌1小時。以水稀釋混合物並以CH2 Cl2 (2x)萃取。將組合的有機層以MgSO4 乾燥並真空濃縮。將殘餘物於25-克Sepra Si 50 SPE管柱上純化(Isco系統：流速=20mL/min；溶離劑=5%EtOAc-己烷進行0-3分鐘，然後5-15%EtOAc-己烷進行5-30分鐘)得到標題產物(322毫克,96%)之灰白色固體。質譜(ESI,m/z)：C14 H18 N2 O4 S之理論值311.1(M+H)，實測值311.0。
e)6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)吡啶-3-基胺
將5-硝基-2-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-1,2,3,6-四氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-吡啶(322毫克，1.04毫莫耳，如前面步驟所製備)之MeOH(10毫升)溶液以5% Pd/C及1atm H2 於RT下氫化17小時。將混合物經由矽藻土過濾，並以MeOH清洗濾餅。真空蒸發溶劑。將殘餘物於25-克Sepra Si 50 SPE管柱純化(Isco系統：流速=20毫升/分鐘；溶離劑=10%EtOAc-己烷進行0-3分鐘，then 10-50% EtOAc-己烷進行5-30分鐘，然後50-65% EtOAc-己烷超過40分鐘，然後65-100% EtOAc-己烷超過40分鐘)得到標題化合物(187毫克，64%)之灰白色固體。質譜(ESI,m/z)：C14 H22 N2 O2 S之理論值283.1(M+H)，實測值283.1。
f)2-溴-6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4基)-吡啶-3-基胺
標題化合物係由6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-吡啶-3-基胺(如前面步驟所製備)根據實例17步驟(d)之製程所製備。質譜(ESI,m/z)：C14 H21 N2 O2 SBr之理論值361.1/363.1(M+H)，實測值361.1/363.1。
g)2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-吡啶-3-基胺
標題化合物係由2-溴-6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1X6 -噻哌喃-4-基)-吡啶-3-基胺(如前面步驟所製備)及4,4-二甲基-環己-1-烯基-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷根據實例15步驟(f)之製程所製備。質譜(APCI,m/z)：C22 H34 N2 O2 S之理論值391.2(M+H)，實測值391.3。
h)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2,(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係由2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-吡啶-3-基胺(如前面步驟所製備)根據實例1步驟(b)之製程所製備。質譜(ESI,m/z)：C33 H49 N5 O4 SSi之理論值640.3(M+H)，實測值640.3。
i)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)吡啶-3-基]-醯胺
標題化合物係由4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2,(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(如前面步驟所製備)根據實例1步驟(c)之製程，接著以NaHCO3 形成游離鹼所製備。1 H-NMR(CDCl3 ;400MHz)：δ 9.76(s,1H),8.77(d,1H,J=9.2Hz),7.74(s,1H),7.40(d,1H,J=9.2Hz),6.02-5.95(m,1H),3.48-3.37(m,1H),2.60-2.42(m,4H),2.20-2.13(m,2H),2.03-1.95(m,2H),1.68(s,6H),1.67-1.62(m,2H),1.43(s,6H),1.13(s,6H)。質譜(ESI,m/z)：C27 H35 N5 O3 S之理論值510.3(M+H)，實測值510.3。
實例22 4-氰基-1-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)苯基]-醯胺
a)4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4-基)-苯基胺
標題化合物係由1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-丁-1-磺酸2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4-基酯(如實例21步驟(a)所製備)及4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯基胺根據實例15步驟(c)之製程所製備。質譜(ESI,m/z)：C15 H21 NS之理論值248.1(M+H)，實測值248.2。
b)4-(2,2,6,6-四甲基-1,1二氧-1,2,3,6-四氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基胺
標題化合物係由4-(2,2,6,6-四甲基-3,6-二氫-2H-噻哌喃-4-基)-苯基胺(如前面步驟所製備)根據實例21步驟(d)之製程所製備。質譜(APCI,m/z)：C15 H21 NO2 S之理論值280.1(M+H)，實測值280.2。
c)4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)苯基胺
標題化合物係由4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-1,2,3,6-四氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基胺(如前面步驟所製備)根據實例21步驟(e)之製程所製備。質譜(APCI,m/z)：C15 H23 NO2 S之理論值282.1(M+H)，實測值282.3。
d)2-溴-4-(2,2,6,6-四甲基-1,1二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基胺
標題化合物係由4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基胺(如前面步驟所製備)根據實例17步驟(d)之製程所製備。質譜(ESI,m/z)：C15 H22 NO2 SBr之理論值360.1/362.2(M+H)，實測值360.2/362.2。
e)2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基胺
標題化合物係由2-溴-4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基胺(如前面步驟所製備)根據實例15步驟(f)之製程所製備。質譜(APCI,m/z)：C23 H35 NO2 S之理論值390.2(M+H)，實測值390.3。
f)4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)苯基]-醯胺
標題化合物係由2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基胺(如前面步驟所製備)根據實例1步驟(b)之製程所製備。質譜(ESI,m/z)：C34 H50 N4 O4 SSi之理論值639.3(M+H)，實測值639.0。
g)4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基]-醯胺
標題化合物係由4-氰基-1-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-(2,2,6,6-四甲基-1,1-二氧-六氫-1λ6 -噻哌喃-4-基)-苯基]-醯胺(如前面步驟所製備)根據實例1步驟(c)之製程所製備。1 H-NMR(CDCl3 ；400MHz)：δ9.62(s,1H),8.41(d,1H,J=8.0Hz),7.73(s,1H),7.41(d,1H,J=8.0Hz)7.05(d,1H,J=2.4Hz),5.81-5.75(m,1H),3.25-3.14(m,1H),2.55-2.42(m,2H),2.34-2.26(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.93-1.85(m,2H),1.66(s,6H)1.64-1.57(m,2H),1.43(s,6H),1.12(s,6H).質譜(APCI,m/z)：C28 H36 N4 O3 S之理論值509.3(M+H)，實測值509.1。
實例23 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽
將4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(49.2毫克，0.107毫莫耳，如實例15步驟(h)所製備)之EtOH(2毫升)溶液以HCl(26.6微升，0.107毫莫耳,4M之二噁烷溶液)於室溫下處理1.5小時。真空蒸發溶劑，及將殘餘物於高真空下乾燥至隔夜。將固體於超音波處理及加熱下溶於最小量EtOH(900微升)。在升溫的同時，將溶液以己烷(3毫升)處理至渾濁。將混合物再度加熱直到澄清，括玻璃瓶的邊側並讓混合物冷卻。將固體過濾及風乾，得到標題化合物(20毫克，38%)之白色晶體。1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ9.17(d,1H,J=8.4Hz),8.10(s,1H),7.95(d,1H,J=8.4Hz),6.38-6.32(m,1H),3.76-3.65(m,1H),2.54-2.46(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.98-1.91(m,2H),1.76-1.65(m,4H),1.43(s,6H),1.30(s,6H),1.15(s,6H).質譜(APCI,m/z)：C27 H35 N5 O2 之理論值462.3(M+H)，實測值462.3。
實例24 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺甲磺酸鹽
將4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(50.0毫克,0.108毫莫耳，如實例15步驟(h)所製備)之EtOH(2毫升)溶液以甲磺酸(7.0微升,0.108毫莫耳)於室溫下處理1小時。真空蒸發溶劑及將殘餘物於高真空下乾燥至隔夜。將固體於超音波處理及加熱下溶於最小量EtOH(2毫升)。在升溫的同時，將溶液以己烷(3毫升)處理至渾濁。將混合物再度加熱直到澄清，括玻璃瓶的邊側並讓混合物冷卻。將固體過濾及風乾，得到標題化合物(24毫克,40%)之白色晶體。質譜(APCI,m/z)：C27 H35 N5 O2 之理論值462.3(M+H)，實測值462.3。
實例25 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二F基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽
將4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(52.4毫克,0.113毫莫耳,如實例15步驟(h)所製備)之EtOH(2毫升)溶液以(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(26.4毫克,0.113毫莫耳)於室溫下處理1小時。真空蒸發溶劑及將殘餘物於高真空下乾燥至隔夜。將固體以超音波處理及加熱下溶於最小量EtOH(1毫升)。在升溫的同時，將溶液以己烷緩慢處理直到先在溶液表面看到沉澱。於室溫攪拌混合物，同時物質持續沉澱。將固體過濾及風乾，得到標題化合物(66.2毫克,84%)之白色晶體。1 H-NMR(CD3 OD；400MHz)：δ 9.17(d,1H,J=8.4Hz),8.10(s,1H),7.95(d,1H,J=8.4Hz),6.39-6.32(m,1H),3.76-3.64(m,1H),3.38-3.34(m,2H),2.80-2.75(m,1H),2.75-2.65(m,1H),2.54-2.45(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.25-2.18(m,2H),2.10-2.00(m,2H),1.98-1.86(m,3H),1.76-1.66(m,4H),1.65-1.56(m,1H),1.47-1.38(m,7H),1.30(s,6H),1.15(m,9H),0.87(S,3H).質譜(APCI,m/z)：C27 H35 N5 O2 之理論值462.3(M+H)，實測值462.3。
實例26 N-(4-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-2,6-二烯-3-基)-2-(4,4-二F基環己-1-烯基)苯基)-4-氰基-1H-咪唑-2-甲醯胺(A)及N-(4-(8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3,6-二烯-3-基)-2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)苯基)-4-氰基-IH-咪唑-2-甲醯胺(B)
於4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-4-(3-外)-3-羥基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺(如實例27所製備,37毫克,0.083毫莫耳)之DCM(2毫升)溶液於0℃加入亞硫醯氯(20毫克,0.16毫莫耳)之0.5毫升的DCM溶液。讓反應升至室溫然後以MeLi-CuI複合物(0.49毫莫耳)之2毫升的THF溶液處理。將反應攪拌20分鐘,然後以NH4 Cl飽和的水溶液(10毫升)進行驟冷。將混合物以EtOAc(2 x 20毫升)萃取，乾燥(Na2 SO4 )並真空濃縮。將粗產物以製備式薄層色層分析純化(5%MeOH-CHCl3 )得到14毫克(40%)標題化合物之白色固體。質譜(ESI,m/z)：C26 H26 N4 O2 之理論值427.2(M+H)，實測值427.1。
實例27 4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-4-((3-外)-3-羥基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺
標題化合物係如實例8步驟b所述使用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例1步驟(c)所製備)及8-氧雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(European Journal of Organic Chemistry(2000),12,2195-2201)所製備；1 H NMR(400MHz；DMSO-d6 )δ9.72(s,1H),8.22(s,1H),7.93(d,J=8.4Hz,1H)7.30(dd,J=8.4,2.2Hz,1H)7.22(d,J=2.2Hz,1H),6.27(s,2H),5.65(br s,1H),4.74(d,J=4.0Hz,2H),4.49(s,1H),2.16(dd,J=14.2,4.2Hz,4H),1.96(br s,2H),1.68(d,J=14.2Hz,2H),1.49(t,J=6.2Hz,2H),1.00(s,6H).質譜(ESI,m/z)：C26 H28 N4 O3 之理論值445.2(M+H)，實測值445.1。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)所製備(f))進行相對立體化學之判別。
實例28 4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-(2-內-4-內-二甲基)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基])-1H-咪唑-2-甲醯胺
標題化合物係如實例8步驟b所述使用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例1步驟(c)所製備)及2-內-4-內-二甲基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Tetrahedron(1988),44(16),5151)所製備。1 H NMR(400MHz；CD3 OD)δ8.03(d,J=8.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.26(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.20(d,J=2.2Hz,1H),6.50(s,2H)5.63(dt,J=3.6,1.8Hz,1H),4.51(d,J=3.5Hz,2H),2.27-2.36(m,2H),2.16-2.24(m,2H),1.98(d,J=3.5Hz,2H),1.49(t,J=6.3Hz,2H),0.98(s,6H),0.52-0.62(m,6H). 質譜(ESI,m/z)：C28 H32 N4 O3 之理論值473.2(M+H),實測值473.2。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)所製備(f))進行相對立體化學之判別。
實例29 4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-(2-內,4-內-二甲基)-1,5-二甲基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)苯基]-1H-咪唑-2-甲醯胺
標題化合物係如實例8步驟b所述使用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例1步驟(c)所製備)及2-內-4-內-二甲基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-酮(Tetrahedron(1988),44(16),5151)所製備。1 H NMR(400MHz；CD3 OD)δ8.15(d,J=8.59Hz,1H),8.00(s,1H)7.28-7.36(m,2H)5.76(br s,1H),4.18-4.22(m,2H),2.25-2.43(m,6H),2.10(d,J=2.7Hz,2H)1.71-1.77(m,2H),1.62(t,J=6.1Hz,2H)1.10(s,6H)0.68(d,J=7.0Hz,6H).質譜(ESI,m/z)：C28 H34 N4 O3 之理論值475.2(M+H)，實測值475.2。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)所製備(f))進行相對立體化學之判別。
實例30 4-氰基-N-(2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-(2-內,4-內-二甲基)-1,5-二甲基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基)苯基)-1H-咪唑-2-甲醯胺
標題化合物係如實例8步驟b所述使用4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[4-溴-2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-苯基]-醯胺(如實例1步驟(c)所製備)及2-內-4-內-1,5-二甲基-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(JAmer Chem Soc,(1978)，100(6),1765-77)所製備。1 H NMR(400MHz；CD3 OD)δ8.15(d,J=8.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.40(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),7.34(d,J=2.2Hz,1H),6.34(s,2H),5.75(m,1H),2.34(d,J=1.7Hz,2H),2.14-2.24(m,4H),1.62(t,J=6.3Hz,2H),1.39,(s,6H),1.11(s,6H),0.72(d,J=7.3Hz,6H).質譜(EsI,m/z)：C30 H36 N4 O3 之理論值501.2(M+H)，實測值501.2。
類似4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-4-[(3-外)-3-羥基-1,5-雙-甲氧基甲基-8-氧雜-雙環[3.2.1]辛-6-烯-3-基]-苯基]-醯胺(如實例1步驟(f)所製備(f))進行相對立體化學之判別。
實例31 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3基]-醯胺硫酸鹽
將4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(24.8毫克，0.0537毫莫耳)，如實例15所製備，之乙腈(1.0毫升)懸浮液加熱產生溶液。於溶液中在室溫加入濃硫酸(0.0062毫升)之水(0.5毫升)溶液。將溶液通入氮氣，蒸發減量(約1.0毫升)。然後讓溶液置於密封瓶中於室溫故至隔夜。然後過濾收集生成的晶體並風乾。以X-光粉末繞射(PXRD)、示差熱分析儀(DSC)、熱重分析(TGA)及單一晶體X-光繞射定性此白色固體。硫酸鹽的DSC顯示攝氏241度之最大吸熱。硫酸鹽產物之PXRD係如圖1所示而其顯著之波峰係如下表所示。
波峰搜尋報告(28個波峰,最大P/N=37.9)
[MT_1058_96_3. raw]rigaku_cu,指令列
波峰：21-pts,拋物線濾光器,臨界值=0.0，截斷=0.0%,BG=3/0.6,波峰-頂端=頂峰
硫酸鹽產物之代表性2-θ波峰係如下所示：
實例32 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶3-基]-醯胺鈉鹽(型A)
於4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(23.1毫克，0.0500毫莫耳)，如實例15所製備，之乙醇(1.0毫升)懸浮液加入氫氧化鈉溶液(1.0N；0.055毫升；0.055毫莫耳)。讓溶液於開放的玻璃小瓶中在室溫下蒸發。有白色晶體固體生成並以PXRD及TGA(重量減少6.1%)定性。型A鈉鹽之PXRD係如圖2所示而其顯著之波峰係如下表所示。
波峰搜尋報告(27個波峰，最大P/N=25.0)[MT_1058_110_1. raw]rigaku_cu，指令列
波峰：23-pts/拋物線濾光器，臨界值=1.0，截斷=0.0%,BG=3/0.6,波峰-頂端=頂峰
型A鈉鹽產物之代表性2-θ波峰係如下所示：
實例33 4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺鈉鹽(型B)
於4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(26.1毫克,0.0556毫莫耳)，如實例15所製備，之乙腈(1.0毫升)懸浮液加入氫氧化鈉(1.0N；0.062毫升；0.062毫莫耳)得到渾濁的溶液。然後加入水(0.44毫升)使溶液變澄清。然後蒸發揮發物得到非晶固體。然後將固體如溶於乙醚(1.0毫升)及丙二醇(0.009毫升)。加入庚烷(2.0毫升)使混合物乳化。讓混合物於開放的玻璃小瓶中放至隔夜。有晶體物質形成，將其收集並以PXRD及TGA定性(重量減少31.0%)。型B鈉鹽之PXRD係如圖3所示而其顯著之波峰係如下表所示。
波峰搜尋報告(29個波峰，最大P/N=10.8)[MT_1058_101_1.raw]rigaku_cu,指令列
波峰：21-pts/拋物線濾光器，臨界值=1.0，截斷=0.0%,BG=3/0.6,波峰-頂端=頂峰
型B鈉鹽產物之代表性2-θ波峰係如下所示：
X-光粉末繞射模式係使用D/Max快速，接觸(美國德州伍德蘭市Rigaku/MSC)來進行，係用作其控制軟體RINT Rapid Control Software,Rigaku Rapid/XRD,1.0.0版(8 1999 Rigaku Co.)。此外，所用的分析軟體為RINT Rapid顯示軟體1.18版(Rigaku/MSC)及JADE XRD圖形處理5.0版及6.0版((8 1995-2002,Materials Data公司)。
對於PXRD分析，採集參數如下：來源為帶有1.5406A K線之Cu；x-y階段為手動；準直儀大小為0.3毫米；毛細管(美國麻州Natick市Charles Supper公司)為0.3毫米ID；使用反射模式；X-光管之電力為46kV；X-光管電流為40mA；ω-軸係在0-5度以1度/分鐘之速度震盪；ψ-軸係在360度的角度以2度/秒之速度旋轉；0.3毫米準直儀；收集時間為60分鐘；溫度為室溫；並無使用加熱器。樣本係於富含硼的玻璃毛細管中呈現於X-光來源。
此外，分析參數係如下：整合2-δ範圍為2-60度；整合的χ範圍為0-360度；χ片段之數目為1；所用的步距為0.02；整合的程式為圓柱交叉；使用常規化；暗計數為8；ω偏移為180；而χ及ψ偏移為0。
DSC分析係使用Q1000示差掃描熱分析儀(美國德拉華州新堡市TA Instruments公司)來進行，其係使用用於QW-Series之Advantage版本1.0.0.78,Thermal Advantage Release 2.0( 8 2001 TA Instruments-Water LLC)。此外，所用的分析軟體為用於Windows 95/95/2000/NT之Universal Analysis 2000版本3. 1E；Build 3.1.0.40( 8 2001 TA Instruments-Water LLC)。
對於DSC分析，所用的通入氣體為無水氮氣，參照物質為捲曲空的鋁盤，而樣本通入為50毫升/分鐘。
TGA分析係使用Q500熱重分析儀(美國德拉華州新堡市TA Instruments公司)，其係使用用於QW-Series之Advantage版本1.0.0.78,Thermal Advantage Release 2.0( 8 2001 TA Instruments-Water LLC)。此外，所用的分析軟體為用於Windows 95/95/2000/NT之Universal Analysis 2000,版本3.1E；Build 3.1.0.40( 8 2001 TA Instruments-Water LLC)。
對於所有的TGA實驗，所用的通入氣體為無水氮氣，天平氣氛控制(balance purge)為40毫升/分鐘N2 ，而樣本氣氛控制為60毫升/分鐘N2 。
IV.生物結果 A.螢光偏極競爭免疫分析
使用自身磷酸化螢光偏極競爭免疫分析測定所選擇之式I化合物所展現對c-fms抑制效用。此分析係在黑色96孔微量盤(LJL BioSystems)中進行。所用的分析緩衝液為100mM 4-(2-羥基乙基)哌 1-乙磺酸(HEPES)、pH 7.5,1mM 1,4-二硫基-DL-蘇糖醇(DTT)、0.01%(體積/體積)Tween-20。在分析前，將化合物置於含4%二甲基亞碸(DMSO)之分析緩衝液中稀釋。於各孔槽中加入5μL的化合物，接著加入3μL溶於分析緩衝液含33nM c-fms(Johnson & Johnson PRD)及16.7mM MgCl2 (Sigma)之混合物中。加入2微升溶於分析緩衝液之5mM ATP(Sigma)引發激酶反應。此分析之最終濃度為10nM c-fms、1mM ATP、5mM MgCl2 、2% DMSO。於各測定盤進行對照反應：在正性及負性對照的孔槽中，以分析緩衝液(4%之DMSO溶液)取代化合物；此外，正性對照的孔槽中係加入1.2微升之50mM乙二胺四醋酸(EDTA)。
將測定盤於室溫下培養45分鐘。培養終了時，將反應以1.2微升之50mM EDTA進行驟冷(此時EDTA不加入正性對照的孔槽中；參見上文)。培養5分鐘後，於各孔槽中分別加入10微升之1:1:3的抗磷酸化酪胺酸抗體10X、PTK綠色追蹤劑10X(渦混過)、FP稀釋緩衝液之混合物(全部係來自PanVera,型號#P2837)。將測定盤加蓋，於室溫培養30分鐘並於分析儀上讀取螢光偏極度。儀器之設定為：485nm激發光濾色鏡；530nm發射光濾色鏡；Z高度：孔槽一半；G因子：0.93。在這些條件下，正性及負性對照之螢光偏極值分別約為300及150，並將其定義為100%及0%之c-fms反應抑制作用。所提出之IC50 值為三次獨立測量之平均。
CSF-1-驅動之小鼠骨髓衍生巨噬細胞分析
將小鼠骨髓置於添加10% FCS及50奈克/毫升重組小鼠CSF-1之α-MEM的細菌盤中培養進行衍生。在第六天，將巨噬細胞由盤中分離出，清洗及再懸浮於含10% FCS之α-MEM中至50,000細胞/毫升。於96孔的培養盤之各孔中加入100ul之細胞懸浮液。孔槽中進一步加入50微升含15奈克/毫升CSF-1、3uM吲哚美辛(Indomethacin)及試驗化合物3X連續稀釋液之培養基補充。將細胞於37度及5% CO2 下培養30小時。在最後的6小時期間，於培養中添加30微升含1:500溴脫氧尿苷(BrDU)稀釋液之培養基。在培養終了期間，將培養盤以1000RPM離心1分鐘，及以吸量管取出130微升的培養基並置於150微升的固定溶液中於室溫下放置1小時。然後將固定液從培養盤中移除並將培養盤風乾。將BrDU倂入固定、乾燥的細胞使用專一性ELISA定量。
表1係列出本發明代表化合物之分析結果。
B.大鼠之SCW關節炎
目的： 腹腔注射(i.p.)投予鏈球菌細胞壁(SCW)成份後雌性路易斯大鼠發生多發性關節炎。此模型具有一補償和嗜中性白血球依賴及解除之急性非侵蝕性階段(第3-7天)。慢性侵蝕階段於約第十天開始及依專一性T細胞對SCW免疫力而定並可能引起自體抗原。SCW-引發模型已比助劑引發或膠原引發關節炎模型更少用於醫藥試驗，但各模型確實描繪TNF-抑制劑之抗發炎潛力。SCW模型之慢性階段為巨嗜細胞依賴。因為數據上的優勢指示巨嗜細胞在RA中為重要因子，吾等選擇SCW關節炎模型之慢性階段來評估所選擇之本發明化合物降低慢性關節發炎及骨侵蝕之能力。
方法： 雌性路易斯大鼠(各80-100克重)係購自查爾斯河(Charles River)。鏈球菌細胞壁肽聚醣(peptidoglycan-polysaccharide)聚合物(PG-PS 10S)係購自BD(型號#210866)。將PG-PS 10S進行渦混30秒至物質完全混合及於注射前以探針型超音波處理器用低能量(6級)超音波處理3分鐘。在第0天，將六十隻大鼠使用異氟烷麻醉並於左下腹以i.p.注射15微克鼠李糖(rhamnose)/每克體重(BW)。十隻大鼠用無菌食鹽水以相同方式處理。
在第5天，將大鼠注射PG-PS 10S(其依關節腫脹有不同的急性關節炎反應)，隨機分成2-5組如表2所列。
到第20天為止，慢性、T-細胞依賴侵蝕性關節炎嚴重，於此時開始每天二次口服給劑直到在第32天將其殺死測定實例15化合物(下文稱化合物A)是否可使已建立的疾病好轉。
將化合物A以5% solutol、5%乙醇、90%水調配。劑量為5毫升/公斤。
於前六天(注射後)每天以游標尺測量各大鼠之左及右後腳踝，然後在研究的其餘天數中至少每二或三天測量。以發紅及腫脹為基準給予腳踝臨床得分，係如下：1=僅腳踝；2=腳踝及約一半的跗關節；3=腳踝及整個跗關節；4=整個腳掌包括腳趾。動物的得分係以二後肢之總分表示。
暴露： 最後的3、10及20mpk劑量後二小時，血漿中化合物A之量分別為247±22、802±35及1475±70奈克/毫升(平均值±SEM)。
結果： 當給劑於第20天開始時，在疾病已嚴重後，以化合物A造成腳掌腫脹回復係從游標尺測量腳掌厚度及目測得分來測定(圖4)。回復並不完全，推測上係因為在第20天前關節周圍纖維化沉積。治療效用為劑量-依賴，但在最低劑量3mpk時已具顯著性。
疾病逆轉伴隨功能回復 在第19及32天將每組三隻代表大鼠錄影30秒及計算後肢所踩的步伐並記錄於表3中。在SCW後之第19天，大鼠主要使用前掌步行，後肢幾乎不能移動。到第32天為止，以化合物A治療的大鼠以正常的方式使用後肢，而以媒劑治療動物之後肢則不能移動。
在前述說明中以說明為目的提供實例來教導本發明原理之同時，應了解，本發明之施行包含了所有常見的變化，調整及/或修正，如同在下列申請專利範圍及其同等之範圍內。
於上述說明中所揭示之所有出版物其全文係以引用的方式併入本文中。
圖1為實例31化合物以°2θ表示之X-光粉末繞射圖。
圖2為實例32化合物以°2θ表示之X-光粉末繞射圖。
圖3為實例33化合物以°2θ表示之X-光粉末繞射圖。
圖4係顯示化合物A於大鼠之浸潤鏈球菌細胞壁(SCW)關節炎模型中對腳踝及腳掌之效用。

Claims (30)

  1. 一種式I之化合物， 或其溶劑化物、水合物、互變異構物或醫藥上可接受鹽，其中：W為，，，，或；其中各R4 獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、OCH3 、OCH2 CH3 、SC(1-4) 烷基、SOC(1-4) 烷基、SO2 C(1-4) 烷基、-C(1-3) 烷基、CO2 Rd 、CONRe Rf 或CN；其中Rd 為H或-C(1-3) 烷基；Re 為H或-C(1-3) 烷基；及Rf 為H或-C(1-3) 烷基；R2 為C(3-8) 環烯基，其可經選擇地經一或二個下列各基取代：氯、氟、羥基及C(1-4) 烷基；Z為H、F、Cl或CH3 ；J為CH或N；X為 其中Rw 為H或-C(1-4) 烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中W為 R2 為 Z為H X為 及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
  3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中：W為 R2 為 及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
  4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中：W為，，或；及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中：W為；R2 為或；及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
  6. 一種式Ia之化合物， 其中R2 為或；J為CH或N；及X為 其中Rw 為H或-C(1-4) 烷基；及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物，其中X為 及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
  8. 一種由下列組成之群選出之化合物， 及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
  9. 一種下式之化合物， 及其溶劑化物、水合物、互變異構物和醫藥上可接受鹽類。
  10. 如申請專利範圍第9項之化合物，係由下列組成之群選出：4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺；4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽；4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺甲磺酸鹽；及4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽。
  11. 如申請專利範圍第9項之化合物，其為4-氰基-1H-咪唑-2-羧酸[2-(4,4-二甲基-環己-1-烯基)-6-(2,2,6,6-四甲基-四氫-哌喃-4-基)-吡啶-3-基]-醯胺鹽酸鹽。
  12. 一種醫藥組合物，係包含一如申請專利範圍第1項之化合物及一醫藥上可接受載劑。
  13. 一種醫藥組合物，係包含一如申請專利範圍第6項之化合物及一醫藥上可接受載劑。
  14. 一種醫藥組合物，係包含一如申請專利範圍第8項之化 合物及一醫藥上可接受載劑。
  15. 一種醫藥組合物，係包含一如申請專利範圍第9項之化合物及一醫藥上可接受載劑。
  16. 一種醫藥組合物，係藉由將如申請專利範圍第9項之化合物與醫藥上可接受載劑混合所製成。
  17. 一種製備醫藥組合物之方法，其包含混合如申請專利範圍第9項之化合物與醫藥上可接受載劑。
  18. 一種至少一種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途，骨質疏鬆症、柏哲德氏症(Paget’s disease)、類風濕性關節炎及其他形式之炎性關節炎、骨關節炎、人工關節失效、蝕骨性肉瘤、骨髓瘤及腫瘤轉移至骨骼。
  19. 一種至少一種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途，腎絲球腎炎、發炎性腸道疾病、人工關節失能、類肉瘤、充血性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、亁癬、糖尿病、腫瘤有關的血管新生、老化有關的黄斑部退化、糖尿病視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海默失智症。
  20. 一種至少一種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造醫藥品供治療疼痛之用途，該疼痛包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛，或哺乳動物中內臟、發炎性及神經性疼痛。
  21. 一種至少一種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途，卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病。
  22. 一種至少一種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造醫藥品之用途，該醫藥品供治療卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病轉移。
  23. 一種至少一種如申請專利範圍第1項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之自體免疫疾病之用途，全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關節炎、亁癬、修格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、多發性硬化症或葡萄膜炎。
  24. 一種至少一種如申請專利範圍第9項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途，骨質疏鬆症、柏哲德氏症、類風濕性關節炎及其他形式之 炎性關節炎、骨關節炎、人工關節失效、蝕骨性肉瘤、骨髓瘤及腫瘤轉移至骨骼。
  25. 一種至少一種如申請專利範圍第9項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途，腎絲球腎炎、發炎性腸道疾病、人工關節失能、類肉瘤、充血性阻塞性肺疾病、特發性肺纖維化、氣喘、胰臟炎、HIV感染、亁癬、糖尿病、腫瘤有關的血管新生、老化有關的黄斑部退化、糖尿病視網膜病變、再狹窄、精神分裂症或阿茲海默失智症。
  26. 一種至少一種如申請專利範圍第9項之化合物用於製造醫藥品供治療疼痛之用途，該疼痛包括由腫瘤轉移或骨關節炎所引起之骨骼疼痛，或哺乳動物中內臟、發炎性及神經性疼痛。
  27. 一種至少一種如申請專利範圍第9項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途，卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病。
  28. 一種至少一種如申請專利範圍第9項之化合物用於製造醫藥品之用途，該醫藥品供治療卵巢癌、子宮癌、乳癌、前列腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌或毛細胞白血病轉移。
  29. 一種至少一種如申請專利範圍第9項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之自體免疫疾病之用途，全身性紅斑性狼瘡、類風濕性關節炎及其他形式之發炎性關節炎、亁癬、修格連氏症候群、多發性硬化症或葡萄膜炎。
  30. 一種至少一種如申請專利範圍第9項之化合物用於製造醫藥品供治療由下列組成之群中選出之疾病之用途，骨質疏鬆症、柏哲德氏症、類風濕性關節炎及其他形式之炎性關節炎、骨關節炎、人工關節失效、蝕骨性肉瘤、骨髓瘤及腫瘤轉移至骨骼。
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