ES2662600T3 - Derivados de piridina sustituidos útiles como inhibidores de c-fms quinasa - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-OH y -C(O)OH; y enantiómeros, diastereómeros, racematos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
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Derivados de piridina sustituidos útiles como inhibidores de c-fms quinasa Descripción
REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS
Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional U.S. 61/791.007, presentada el 15 de marzo
del 2013.
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a derivados de piridina sustituidos, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos derivados y al uso de dichos derivados en el tratamiento de trastornos mediados por c-fms quinasa. La presente invención está dirigida además a un proceso para la preparación de dichos derivados de piridina sustituidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Illig, C., et al., en la Publicación de Patente US US2009/0105296A1, publicada el 23 de abril de 2009 divulgaron inhibidores de c-fms quinasa de la siguiente fórmula estructural
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; y un proceso para su preparación. SUMARIO DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
en donde R1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-OH y -C(O)OH; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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(también conocido como acido 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)- 2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxílico) y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I-M7)
(también conocido como 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il) -6-(2-(hidroximetil)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H- piran-4-il)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-carboxamida) y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En realizaciones adicionales, los compuestos de fórmula (I) (es decir, el compuesto de fórmula (I-M2) y el compuesto de fórmula (I-M7)) están presentes en una forma aislada. En realizaciones adicionales, los compuestos de fórmula (I) (es decir, el compuesto de fórmula (I-M2) y el compuesto de fórmula (I-M7)) están presentes en una forma sustancialmente pura. En realizaciones adicionales, los compuestos de fórmula (I) (es decir, el compuesto de fórmula (I-M2) y el compuesto de fórmula (I-M7)) están presentes en una forma aislada y sustancialmente pura.
La presente invención está dirigida además a compuestos de fórmula (I) D4-deuterados, como se describe con más detalle en la presente. En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos D4-deuterados de fórmula (I-M2). En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos D4-deuterados de formula (I- M7).
También se describen compuestos D4-deuterados de fórmula (P), como se describe con más detalle en la
presente.
La presente invención está dirigida además a un proceso para la preparación de compuestos de fórmula (I), como se describe con más detalle en la presente. La presente invención está dirigida además a un producto preparado de acuerdo con cualquiera de los procesos descritos en la presente.
Ilustrativa de la invención es una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de fórmula (I). Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica elaborada mezclando un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. Ilustrar la invención es un
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proceso para elaborar una composición farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable. También se divulgan métodos para tratar un trastorno mediado por c-fms quinasa (seleccionado del grupo que consiste de osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, linfoma de Hodgkin, metástasis tumoral al hueso, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células peludas; metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago o leucemia de células pilosas; glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia, demencia de Alzheimer; dolor, dolor esquelético provocado por metástasis tumoral o osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neurogénico; una enfermedad autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y uveítis; preferiblemente artritis reumatoide) que comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula (I), o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), como se describe en la presente.
En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste de osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, linfoma de Hodgkin, metástasis tumoral al hueso, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas; metástasis de cáncer de
ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de
estómago o leucemia de células pilosas; glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia, demencia de Alzheimer; dolor, dolor esquelético provocado por metástasis tumoral o osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neurogénico; una enfermedad autoinmune, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y uveítis. Preferiblemente, el trastorno mediado por c-fms quinasa es artritis reumatoide.
Otro ejemplo de la invención es el uso de un compuesto de fórmula (I) en la preparación de un
medicamento para tratar: (a) osteoporosis, (b) enfermedad de Paget, (c) artritis reumatoide, (d) otras formas de
artritis inflamatoria , (e) osteoartritis, (f) fallo de prótesis, (g) sarcoma osteolítico, (h) mieloma, (i) linfoma de Hodgkin, (j) metástasis tumoral al hueso, (k) cáncer de ovario, (I) cáncer de útero, (m) cáncer de mama, (n) cáncer de próstata, (o) cáncer de pulmón, (p) cáncer de colon, (q) cáncer de estómago, (r) leucemia de células pilosas; (s) metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago o leucemia de células pilosas; (t) glomerulonefritis, (u) enfermedad inflamatoria del intestino, (v) sarcoidosis, (w) enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, (x) fibrosis pulmonar idiopática, (y) asma, (z) pancreatitis, (aa) infección por VIH, (ab) psoriasis, (ac) diabetes, (ad) angiogénesis relacionada con tumores, (ae) degeneración macular relacionada con la edad, (af) retinopatía diabética, (ag) reestenosis, (ah) esquizofrenia, (ai) demencia de Alzheimer; (aj) dolor, (ak) dolor esquelético causado por metástasis tumoral o osteoartritis, (al) dolor visceral, (am) dolor inflamatorio, (an) dolor neurogénico; (ao) una enfermedad autoinmune, (ap) lupus sistémico eritematoso, (aq) artritis reumatoide, (ar) otras formas de artritis inflamatoria, (as) psoriasis, (at) síndrome de Sjogren, (au) esclerosis múltiple y (av) uveítis; en un sujeto con necesidad de ello.
En otro ejemplo, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) para su uso en un método para tratar un trastorno mediado por c-fms quinasa (seleccionado del grupo que consiste de osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, linfoma de Hodgkin, metástasis tumoral al hueso, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas; metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago o leucemia de células pilosas; glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia, demencia de Alzheimer; dolor, dolor esquelético provocado por metástasis tumoral o osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neurogénico; una enfermedad autoinmune, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y uveítis), en un sujeto con necesidad de ello.
En otra realización, la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento de un trastorno mediado por c-fms quinasa (seleccionado del grupo que consiste de osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, linfoma de Hodgkin, metástasis tumoral al hueso, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células
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pilosas; metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago o leucemia de células pilosas; glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia, demencia de Alzheimer; dolor, dolor esquelético provocado por metástasis tumoral o osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neurogénico; una enfermedad autoinmune, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y uveítis; preferiblemente artritis reumatoide).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
en la que R1 es como se define en la presente; y enantiómeros, diastereómeros, racematos y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; útiles como metabolitos activos del compuesto de fórmula (P)
también conocido como 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il) piridina-3-il)-1H-imidazol-2-carboxamida (como se divulga en Illig, C., et al., en la Publicación de Patente US US2009/0105296A1, publicada el 23 de abril de 2009).
El compuesto de fórmula (P) es útil como un inhibidor de proteína tirosina quinasa, más particularmente como un inhibidor de c-fms quinasa. Como se divulga en lllig, C, et al., Publicación de Patente US US2009/0105296A1, el inhibidor de c-fms quinasa de fórmula (P) es útil para el tratamiento de enfermedades que incluyen, pero no se limitan a: osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, linfoma de Hodgkin, metástasis tumoral al hueso, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas; metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago o leucemia de células pilosas; glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia, demencia de Alzheimer; dolor, dolor esquelético provocado por metástasis tumoral o osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neurogénico; una enfermedad autoinmune, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y uveítis.
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Los compuestos de fórmula (I) (es decir, el compuesto de fórmula (I-M2) y el compuesto de fórmula (I-M7)) son metabolitos activos del compuesto de fórmula (P). Los compuestos de fórmula (I) se identificaron inicialmente a partir del análisis LC-MS de muestras de plasma humano recolectadas durante un primer ensayo clínico en humanos con múltiples dosis ascendentes del compuesto de fórmula (P).
En una realización de la presente invención, R1 es -CH2-OH. En otra realización de la presente invención, R1 es -C(O)-OH.
Un experto en la técnica reconocerá que los compuestos de fórmula (I) contienen dos estereocentros, localizados en los enlaces designados con un "*" en la siguiente representación estructural:
La presente invención incluye enantiómeros y/o diastereómeros individuales, aislados y/o sustancialmente puros, así como racematos, y mezclas de dichos enantiómeros y/o diastereómeros. En una realización, el exceso diastereomérico de un estereoisómero del compuesto de fórmula (I) (incluyendo cualquier estereoisómero D4- deuterado del compuesto de fórmula (I)) es mayor que o igual a aproximadamente el 80%, preferiblemente mayor que o igual a aproximadamente el 90%, más preferiblemente, mayor que o igual a aproximadamente el 95%, más preferiblemente, mayor que o igual a aproximadamente el 98%, más preferiblemente, mayor que o igual a aproximadamente el 99%.
En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto aislado o sustancialmente puro de fórmula (I-M2-2R,4R)
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En una realización, la presente invención esta dirigida a un compuesto aislado o sustancialmente puro de fórmula (I-M2-2S,4S)
En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto aislado o sustancialmente puro de fórmula (I-M2-2S,4R)
En una realización, la presente invención está dirigida a una mezcla racemica del compuesto de fórmula (IM2-2R,4S) y el compuesto de fórmula (I-M2-2S,4R).
En otra realización, la presente invención está dirigida a un diastereómero aislado o sustancialmente puro del compuesto (I-M2) seleccionado del grupo que consiste del compuesto de fórmula (I-M2-2R,4S) y el compuesto de fórmula (I-M2-2S,4R).
En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto aislado o sustancialmente puro de
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fórmula (I-M7-2R,4R)
En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto aislado o sustancialmente puro de fórmula (I-M7-2R,4S)
En una realización, la presente invención está dirigida a un compuesto aislado o sustancialmente puro de fórmula (I-M7-2S,4S)
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En una realización, la presente invención está dirigida a una mezcla racémica del compuesto de fórmula (l- M7-2R,4S) y el compuesto de fórmula (I-M7-2S,4R).
En otra realización, la presente invención está dirigida a un diastereómero aislado o sustancialmente puro del compuesto (I-M7) seleccionado del grupo que consiste del compuesto de fórmula (I-M7-2R,4S) y el compuesto de fórmula (I-M7-2S,4R).
Un experto en la técnica reconocerá que los diastereómeros (2R,4R)- y (2S,4S)- del compuesto de fórmula (I-M2) y el compuesto de fórmula (I-M7) están estéricamente impedidos (presentes en más de una estéreo- orientación de un "tipo cis"), mientras que los diastereómeros (2R,4S)- y (2S,4R)- del compuesto de fórmula (I-M2) y el compuesto de fórmula (I-M7) están menos impedidos estéricamente (presentes en más de una estéreo- orientación de un "tipo trans").
Se teoriza que en la síntesis del compuesto de fórmula (I-M2) y la síntesis del compuesto de fórmula (I-M7), como se describen en la presente, los diastereómeros (2S,4S)- y (2R,4r)- estéricamente impedidos se preparan en cantidades relativamente pequeñas. Se teoriza adicionalmente que dichos diastereómeros (2S,4S)- y (2R,4R)- se eliminan sustancialmente de la mezcla de producto final en los pasos de tratamiento y/o purificación
Se pretende que dentro del alcance de la presente invención, cualquier elemento, en particular cuando se menciona en relación a un compuesto de fórmula (I), comprenda todos los isótopos y mezclas isotópicas de dicho elemento, ya sean de origen natural o producidos sintéticamente, ya sea con abundancia natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Por ejemplo, una referencia a hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D), y3H (T). De manera similar, las referencias a carbono, oxígeno y/o nitrógeno incluyen dentro de su alcance respectivamente 12C, 13C y 14C; 16O y 18O; 14N y 15N. Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. Los compuestos radiomarcados de fórmula (I) pueden comprender un isótopo radioactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122l, 123l, 125l, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
La presente invención se dirige además a compuestos D4 -deuterados de fórmula (I). En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos D4-deuterados de la fórmula (I-M2), más particularmente, (l-M2-D4a) y (I-M2-D4b)
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En otra realización, la presente invención está dirigida a compuestos D4-deuterados de fórmula (I-M7), más particularmente, (l-M7-D4a) y (I-M7-D4b)
La presente divulgación está dirigida además a un compuesto D4-deuterado de fórmula (P). Una divulgación está dirigida a una mezcla de compuestos 2',3',6',6'-[D4]-deuterados y 2',5',6',6'-[D4]-deuterados de fórmula (P), más particularmente, una mezcla de un compuesto de fórmula (P-D4a)
y un compuesto de fórmula (P-D4b)
En otra divulgación, el compuesto de fórmula (P-D4a) y el compuesto de fórmula (P-D4b) están presentes en la mezcla en una relación molar de aproximadamente 1:1.
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Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "forma aislada" significará que el compuesto está presente en una forma que está separada de cualquier ambiente biológico (por ejemplo, plasma, sangre, fluidos gástricos, orina, fluido cerebroespinal y similares). En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está presente en una forma aislada. En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I-M2) está presente en una forma aislada. En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I-M7) está presente en una forma aislada.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "forma sustancialmente pura" significará que el porcentaje molar de impurezas en el compuesto aislado es menor de aproximadamente el 5 por ciento molar, preferiblemente menor de aproximadamente el 2 por ciento molar, más preferiblemente, menor de aproximadamente el 0,5 por ciento molar, lo más preferible, menor de aproximadamente el 0,1 por ciento molar. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es una forma sustancialmente pura. En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I-M2) es una forma sustancialmente pura. En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I-M7) es una forma sustancialmente pura.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "sustancialmente puro como se mide por HPLC" significará que el área calculada bajo la curva para el compuesto de fórmula (I), como se mide por análisis UV HPLC es mayor de aproximadamente el 90%, preferiblemente , mayor de aproximadamente el 95%, más preferiblemente, mayor de aproximadamente el 98%, más preferiblemente aún, mayor de aproximadamente el 99%. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) es una forma sustancialmente pura como se mide por HPLC. En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I-M2) es una forma sustancialmente pura como se mide por HPLC. En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I-M7) es una forma sustancialmente pura como se mide por HPLC.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, la expresión "sustancialmente libre de la forma(s) de sal correspondiente" cuando se usa para describir el compuesto de fórmula (I) significará que el porcentaje molar de las formas de sal del compuesto de fórmula (I) es menor de aproximadamente el 5 por ciento molar, preferiblemente menor de aproximadamente el 2 por ciento molar, más preferiblemente, menor de aproximadamente el 0,5 por ciento molar, lo más preferible menor de aproximadamente el 0,1 por ciento molar. En una realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I) está sustancialmente libre de la forma(s) de sal correspondiente. En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I-M2) está sustancialmente libre de la forma(s) de sal correspondiente. En otra realización de la presente invención, el compuesto de fórmula (I- M7) está sustancialmente libre de la forma(s) de sal correspondiente.
Cuando el compuesto de acuerdo con esta invención tiene por lo menos un centro quiral, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden adicionalmente existir como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos están abarcados dentro del alcance de la presente invención. Preferiblemente, en donde el compuesto está presente como un enantiómero, el enantiómero está presente en un exceso enantiomérico de más de o igual a aproximadamente el 80%, más preferiblemente, en un exceso enantiomérico de más de o igual a aproximadamente el 90%, más preferiblemente aún, en un exceso enantiomérico de más de o igual a aproximadamente el 95%, más preferiblemente todavía, en un exceso enantiomérico de más de o igual a aproximadamente el 98%, lo más preferible, en un exceso enantiomérico de más de o igual a aproximadamente el 99%.
A menos que se indique lo contrario, cuando esté presente un centro estereogénico, las designaciones S- y R- se han asignado arbitrariamente, ya que no se ha determinado la configuración estéreo- exacta del centro(s). Como tal, el uso de las designaciones S- y R- no se pretende que defina la rotación óptica absoluta del enlace designado.
Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de proteínas tirosina quinasas, como c-fms, útiles en la prevención y tratamiento de trastornos resultantes de las acciones de estas quinasas.
En ciertas realizaciones, la presente divulgación está dirigida a métodos para inhibir una proteína tirosina quinasa que comprende poner en contacto la proteína tirosina quinasa con la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I). Una tirosina quinasa preferida es c-fms.
En varias realizaciones de la presente invención, las proteínas tirosina quinasas inhibidas por el compuesto de fórmula (I) están localizadas en células, en un mamífero o in vitro. En el caso de mamíferos, que incluye seres humanos, preferiblemente, se administra una cantidad terapéuticamente eficaz de una forma farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I).
La presente divulgación proporciona además métodos para tratar el cáncer en mamíferos, incluyendo humanos, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula
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(I). Cánceres ejemplares incluyen, pero no están limitados a, leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica aguda, linfoma de Hodgkins, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de células pilosas. La presente divulgación también proporciona métodos para tratar ciertas lesiones precancerosas incluyendo mielofibrosis. En otra realización de la presente invención, se administra una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de fórmula (I) en combinación con una cantidad eficaz de un agente quimioterapéutico.
La presente divulgación proporciona además métodos para tratar y/o prevenir metástasis que surge de cánceres que incluyen, pero no están limitados a, linfoma de Hodgkin, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer de estómago y leucemia de células pilosas, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I).
La presente divulgación proporciona además métodos para tratar la osteoporosis, la enfermedad de Paget y otras enfermedades en las que la resorción ósea media la morbilidad incluyendo artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma y metástasis tumoral al hueso como tiene lugar frecuentemente en cánceres incluyendo, pero no limitado a, cáncer de mama, cáncer de próstata y cáncer de colon, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I).
La presente divulgación también proporciona métodos para tratar el dolor, en particular el dolor esquelético provocado por metástasis tumoral o osteoartritis, así como dolor visceral, inflamatorio y neurogénico, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente un composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I).
La presente divulgación también proporciona métodos para tratar enfermedades cardiovasculares, inflamatorias y autoinmunes en mamíferos, incluyendo humanos, que comprenden la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I) . Ejemplos de enfermedades con un componente inflamatorio incluyen glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, fallo de prótesis, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia o demencia de Alzheimer. Otras enfermedades que pueden tratarse eficazmente con un compuesto de fórmula (I) incluyen, pero no están limitadas a, aterosclerosis e hipertrofia cardíaca.
La presente divulgación está dirigida además a métodos para tratar enfermedades autoinmunes como lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple o uveítis, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende un compuesto de fórmula (I).
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, los términos "tratar", "tratamiento" y similares incluirán la gestión y el cuidado de un sujeto o paciente (preferiblemente mamífero, más preferiblemente humano) con el fin de combatir una enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de un compuesto de la presente invención para prevenir el inicio de los síntomas o complicaciones, aliviar los síntomas o complicaciones, o eliminar la enfermedad, afección o trastorno.
Como se usa en la presente, a menos que se indique lo contrario, el término "prevención" incluirá (a) reducción en la frecuencia de uno o más síntomas; (b) reducción en la severidad de uno o más síntomas; (c) el retraso o la evitación del desarrollo de síntomas adicionales; y/o (d) retraso o evitación del desarrollo del trastorno o afección.
Un experto en la técnica reconocerá que cuando la presente divulgación está dirigida a métodos de prevención, un sujeto con necesidad de ello (es decir, un sujeto con necesidad de prevención) incluirá cualquier sujeto o paciente (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) que ha experimentado o mostrado por lo menos un síntoma del trastorno, enfermedad o afección que se va a prevenir. Además, un sujeto con necesidad de ello puede ser adicionalmente un sujeto (preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) que no ha mostrado ningún síntoma del trastorno, enfermedad o afección que se va a prevenir, pero que se ha sido considerado por un médico, clínico o otra profesión médica que está en riesgo de desarrollar dicho trastorno, enfermedad o afección. Por ejemplo, puede considerarse que el sujeto está en riesgo de desarrollar un trastorno, enfermedad o afección (y por lo tanto en necesidad de prevención o tratamiento preventivo) como consecuencia del historial médico del sujeto, incluyendo, pero no limitado a, historial familiar, predisposición, trastornos o afecciones coexistentes (comórbidos), pruebas genéticas, y similares.
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El término "sujeto", como se usa en la presente, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento. Preferiblemente, el sujeto ha experimentado y/o ha mostrado por lo menos un síntoma de la enfermedad o trastorno a ser tratado y/o prevenir.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en la presente, significa que la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano que se busca por un investigador, veterinario, médico u otro practicante clínico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.
Como se usa en la presente, el término "composición" se pretende que abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea el resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Un experto en la técnica reconocerá que, donde no se especifica lo contrario, el paso(s) de reacción se realizan bajo condiciones adecuadas, de acuerdo con métodos conocidos, para proporcionar el producto deseado. Un experto en la técnica reconocerá además que en donde un paso de la reacción de la presente invención puede llevarse a cabo en una variedad de solventes o sistemas de solventes, dicho paso de la reacción también puede llevarse a cabo en una mezcla de los solventes o sistemas solventes adecuados.
Un experto en la materia reconocerá que, en la especificación y las reivindicaciones tal como se presentan en la presente, en donde se enumera un reactivo o clase / tipo de reactivo (por ejemplo, base, solvente, etc.) en más de un paso de un proceso, los reactivos individuales se seleccionan independientemente para cada paso de la reacción y pueden ser diferentes entre sí. Por ejemplo, donde dos pasos de un proceso enumeran una base orgánica o inorgánica como un reactivo, la base orgánica o inorgánica seleccionada para el primer paso puede ser la misma o diferente que la base orgánica o inorgánica del segundo paso.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas proporcionadas en la presente no están calificadas con el término "aproximadamente". Se entiende que si el término "aproximadamente" se usa explícitamente o no, cada cantidad proporcionada en la presente se refiere al valor real dado, y también se entiende que se refiere a la aproximación a dicho valor dado que sería razonablemente inferido en base a la habilidad ordinaria en la técnica, incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales y/o de medición para dicho valor dado.
Para proporcionar una descripción más concisa, algunas de las expresiones cuantitativas de la presente se enumeran como un intervalo de aproximadamente la cantidad X a aproximadamente la cantidad Y. Se entiende que cuando se enumera un intervalo, el intervalo no se limita a los límites superior e inferior enumerados, sino que incluye el intervalo completo desde aproximadamente la cantidad X hasta aproximadamente la cantidad Y, o cualquier intervalo en el mismo.
Las abreviaturas utilizadas en la especificación, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son los
- siguientes:
- ATP
- = trifosfato de adenosina
- Brij-35
- = (Polioxietilenglicol dodecil éter) (detergente)
- DCE
- = 1,1,-Dicloroetano
- DCM
- = Diclorometano
- DIBAL
- = hidruro de aluminio y diisobutilo
- DIPEA
- = Diisopropiletilamina
- DME
- = Dimetoxietano
- DMF
- = Dimetilformamida
- DMSO
- = Dimetilsulfóxido
- DTT
- = Ditiotreitol
- EDCI
- = 1-Etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
- EDTA
- = Ácido etilendiaminotetraacético
- Et3N
- = Trietilamina
- EtOH
- = etanol
- HEPES
- = Acido 4-(2-Hidroxietil)-1 -Piperizina Etano Sulfónico
- HOAc
- = Acido acético
- KHMDS
- = Bis(trimetilsilil)amida de potasio
- KOAc
- = Acetato de potasio
- LDA
- = Diisopropilamida de litio
- LiHMDS
- = Bis(trimetilsilil)amida de litio
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- MeOH
- = Metanol
- MOPS
- = Ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico
- n-Bu
- = n-Butilo
- NBS
- = N-Bromosuccinimida
- OTf
- = Triflato (es decir, -O-SO2-CF3)
- PCC
- = Clorocromato de piridinio
- Pd(dba)2Cl2
- = Dicloruro de bis(dibencilidenacetona)paladio(II)
- Pd(dppf) 2Cl2
- = [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio (II), complejo
- Pd(PPh3) 2Cl2
- = Dicloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II)
- PhN(Tf)2 o Tf2NPh
- = Fenil bis((trifluorometil)sulfonil)amina
- PPTS
- = p-toluenosulfonato de piridinio
- PyBrop
- = hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio
- RFU
- = unidades de fluorescencia relativa
- SEM
- = 2-(Trimetilsilil)etoximetil-
- TBAF
- = Fluoruro de tetrabutilamonio
- TEA
- = Trietilamina
- Tf2O
- = Anhídrido tríflico o anhídrido trifluorometanosulfónico
- THF
- = Tetrahidrofurano
- TFA
- = Acido trifluoroacético
ESQUEMAS SINTETICOS GENERALES
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse a partir de intermediario común 4-(5-(4-ciano-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro- 2H-piran-2-carboxilato de n-butilo, que puede prepararse como se describe en el Esquema 1, a continuación.
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Por consiguiente, se hace reaccionar 2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-6-carboxilato de n-butilo, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, con etano-1,2-diol, un compuesto conocido; en presencia de un ácido convenientemente seleccionado como PPTS, ácido p-toluenosulfónico, ácido alcanfor-10- sulfónico y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como tolueno, xileno, benceno y similares; para producir 9,9-dimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de n-butilo.
El 9,9-dimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con H2 (gas), en presencia de un catalizador convenientemente seleccionado, como Pd/C, y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como acetato de etilo, THF, hexanos y similares; para producir 9,9-dimetil-1,4,8- trioxaspiro[4.5]decano-7-carboxilato de n-butilo.
El 9,9-dimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.5]decano-7-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con CH3I, un compuesto conocido; en presencia de una base convenientemente seleccionada tal como LDA, LiHMDS, KHMDS, y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como THF, 1,4-dioxano, DME y similares; a una temperatura de aproximadamente -78° C; para producir 7,9,9-trimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.5]decano-7-carboxilato de n- butilo.
El 7,9,9-trimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.5]decano-7-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con un ácido
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convenientemente seleccionado como HCl, HBr, H3PO4, y similares; en un reactivo convenientemente seleccionado y un solvente orgánico como acetona, 2-butanona, ciclopentanona y similares para producir 2,6,6-trimetil-4- oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo.
El 2,6,6-trimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con una fuente convenientemente seleccionada de triflato como PhN(Tf)2, Tf2O, y similares; tras tratamiento de una base convenientemente seleccionada como LDA, LiHMDS, KHMDS, y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como THF, 1,4-dioxano, DME y similares; a una temperatura de aproximadamente - 78° C; para producir una mezcla de 2,6,6-trimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato y n- butilo 2,6,6-trimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo.
La mezcla de 2,6,6-trimetil-4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)- 5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo y
2.6.6- trimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con bis(pinacolato)diboron, un compuesto conocido; en presencia de un agente de acoplamiento de paladio convenientemente seleccionado como Pd(dppf)2CI2, Pd(dba)2CI2, Pd(PPh3)2CI2, y similares; en presencia de una base inorgánica convenientemente seleccionada, como KOAc, Na2CO4, Cs2CO3, y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como 1, 4-dioxano, DME, THF y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 15° C a aproximadamente 120° C, por ejemplo, a aproximadamente 100° C; para producir una mezcla de 2,6,6-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo y 2,6,6-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo.
La mezcla de 2,6,6-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo y 2,6,6-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con 2-bromo-5-nitropiridina, un compuesto conocido; en presencia de un agente de acoplamiento de paladio convenientemente seleccionado como Pd(dppf)2CI2, Pd(dpa)2CI2, Pd(PPh3)2CI2, y similares; en presencia de una base inorgánica convenientemente seleccionada como Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, y similares; en un solvente orgánico o una mezcla de solventes orgánicos convenientemente seleccionados, por ejemplo en una mezcla de DME, etanol y agua; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 15° C a aproximadamente 120° C, por ejemplo a aproximadamente 120° C, calentada con microondas; para producir una mezcla de 2,6,6- trimetil-4- (5-nitropiridin-2-il)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo y 2,6,6-trimetil-4-(5-nitropiridin-2-il)-5,6- dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo.
La mezcla de 2,6,6-trimetil-4-(5-nitropiridin-2-il)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo y 2,6,6-trimetil- 4-(5-nitropiridin-2-il)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con H2 (gas); en presencia de un catalizador o mezcla de catalizadores convenientemente seleccionados, como Pd/C, pTO2, y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como acetato de etilo, THF, 1,4-dioxano y similares; para producir 4-(5-aminopiridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo.
El 4-(5-aminopiridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con una fuente convenientemente seleccionada de bromo, como NBS, Br2, BrCI, y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como acetonitrilo, DCM, DMF y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -5°C a aproximadamente 60°C, por ejemplo a aproximadamente 0°C; para producir 4-(5-amino-6- bromopiridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo.
Un experto en la técnica reconocerá que una vez completada la reacción (por ejemplo, cuando el análisis de cromatografía indicó el consumo del material de partida), cualquier agente de bromación restante se inactiva preferiblemente con un 10% de solución acuosa de tiosulfato de sodio.
El 4-(5-amino-6-bromopiridin-2-il) -2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con 2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1 3,2-dioxaborolano, un compuesto conocido; en presencia de un agente de acoplamiento convenientemente seleccionado como Pd(PPh3)2Cl2, Pd(dba)2Cl2, Pd(PPh3)2Cl2, y similares; en presencia de una base inorgánica convenientemente seleccionada como Na2CO3, K2C O3, Cs2CO3, y similares; en un solvente o mezcla de solventes convenientemente seleccionados, como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, THF, DME y similares; para producir 4-(5-amino-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-
2.6.6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo.
El 4-(5-amino-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n- butilo se hace reaccionar con 4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potasio, un compuesto conocido; en presencia de un reactivo de acoplamiento convenientemente seleccionado como PyBrop, DCC, EDCI y similares; en presencia de una base orgánica convenientemente seleccionada como DIPEA, TEA, piridina y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como DCM, DCE, THF y similares; para producir 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-
il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo.
El compuesto de fórmula (I-M2) puede prepararse como se describe con más detalle en el Esquema 2, a continuación.
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Por consiguiente, el 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4- dimetilciclohex-1-en-1 -il)piridin-2-il) -2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo, preparado por ejemplo como se describe en el Esquema 1 anterior, se hace reaccionar para eliminar el grupo protector de SEM, reaccionando con un reactivo de desililación convenientemente seleccionado como TBAF, KF, hidrofluoruro de piridinio y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como THF, 1,4-dioxano, dietil éter y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente 120° C, por ejemplo a aproximadamente 60-65° C, calentada por microondas; para producir 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6- (4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxMato de n-butilo.
El 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-
trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo se hace reaccionar con un ácido o base convenientemente seleccionados como LiOH, NaOH, KOH, y similares; en un solvente convenientemente seleccionado como agua, MeOH, EtOH, y similares; para producir el ácido 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1- en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxílico, o su sal ácida o básica correspondiente.
Un experto en la técnica reconocerá que dependiendo de las condiciones de pH de cualquier tratamiento de aislamiento y/o purificación, el compuesto de fórmula (I-M2) se aísla en su forma neutra, o como su forma de sal básica correspondiente (por ejemplo, Li+ o Na+ o K+) o ácida correspondiente (por ejemplo, protonada).
El compuesto de fórmula (I-M7) puede prepararse como se describe con más detalle en el Esquema 3, a continuación.
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Por consiguiente, el 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4- dimetilcidohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo, preparado, por ejemplo, como se describe en el Esquema 1 anterior, se hace reaccionar con un agente reductor convenientemente seleccionado como DIBAL, LiBH4, y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como THF, 1,4-dioxano, DME y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -80°C a aproximadamente 50°C, por ejemplo de aproximadamente -30 a -40°C; para producir 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2- (hidroximetil)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-pirano-4-il)piridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- carboxamida.
La 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2-(hidroximetil)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin- 3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamida se hace reaccionar con un reactivo de desililación convenientemente seleccionado como TBAF, KF, hidrofluoruro de piridinio y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como THF, DME, 1,4-dioxano y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente 110° C, por ejemplo a aproximadamente 60-65° C, calentado por microondas; para producir 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2-(hidroximetil)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H- piran-4-il)piridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1 H-imidazol-2-carboxamida, el compuesto de fórmula (I-M7).
En una realización, la presente invención está dirigida a compuestos D4-deuterados de fórmula (I), más particularmente, compuestos D4-deuteradosde fórmula (I-M2) y compuestos D4-deuterados de fórmula (I-M7).
En otra realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de dos regioisómeros D4-euterados (o isotopómeros) del compuesto de fórmula (I-M2), más particularmente, una mezcla de un compuesto de fórmula (l- M2-D4a) y (I-M2-D4b)
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En otra realización, el compuesto de fórmula (I-M2-D4a) y el compuesto de fórmula (I-M2-D4b) están presentes en una mezcla en una relación molar de aproximadamente 1:1.
En otra realización, la presente invención está dirigida a una mezcla de dos regioisómeros D4-deuterados (o isotopómeros) del compuesto de fórmula (I-M7), más particularmente, una mezcla de un compuesto de fórmula (l- M7-D4a) y (I-M7-D4b)
En otra realización, el compuesto de fórmula (I-M7-D4a) y el compuesto de fórmula (I-M7-D4b) están presentes en una mezcla en una relación molar de aproximadamente 1:1.
Los compuestos D4-deuterados de fórmula (l-M2-D4A), (l-M2-D4b), (I-M7-D4a) y (l-M7-D4b) se pueden preparar como se describe en los Esquemas 1-3 anteriores , sustituyendo una mezcla de 2-(4,4-dimetilciclohex)-1- en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanos 2',3',6',6'-[D4]-deuterados y 2',5',6',6'-[D4]-deuterados para el 2-(4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano correspondiente (no deuterado), y hacerse reaccionar como se describe en el mismo.
La mezcla de (isotopómeros) de 2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanos 2',3',6',6'-[D4 ]-deuterados y 2',3',6',6'-[D4]-deuterados se pueden preparar, por ejemplo, como se describe en el Esquema 4, a continuación.
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Por consiguiente, la 4,4-dimetilcidohex-2-enona, un compuesto conocido o un compuesto preparado por métodos conocidos, es deuterado por reacción con D2 (gas) en presencia de un catalizador convenientemente seleccionado, como Pd/C, y similares; en un solvente convenientemente seleccionado como metanol deuterado, y similares; para producir la (2S,3R)-2,3-di-deuterada-4,4-dimetilciclohexanona correspondiente.
La 2,3-di-deuterado-4,4-dimetilciclohexanona se hace reaccionar adicionalmente con CD3OD (metanol deuterado) en presencia de una base inorgánica convenientemente seleccionada, como K2CO3; en D2O (agua deuterada); para producir la 2,2',3',6',6'-penta-deuterada-4,4-dimetilciclohexanona correspondiente.
La 2,2',3',6',6'-penta-deuterada-4,4-dimetilciclohexanona se triflata por reacción con una fuente de triflato convenientemente seleccionada como PhN(Tf)2 y similares; tras el tratamiento de una base convenientemente seleccionada como LDA, y similares; en un solvente convenientemente seleccionado como THF y similares; para producir una mezcla del correspondiente 2',3',6',6'-tetra-deuterado-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato y 2',5',6',6'- tetra-deuterato-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-trifluorometanosulfonato.
La mezcla de 2',3',6',6'-tetra-deuterado-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato de sodio y 2',5', 6',6'-tetra-deuterado-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonato se hace reaccionar con bis(pinacolato)diboro, un compuesto conocido; en presencia de un catalizador convenientemente seleccionado como Pd, y similares; en un solvente convenientemente seleccionado como 1,4-dioxano y similares; para producir la mezcla del 2',3',6',6'-tetra-deuterado-2-(-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano correspondiente y 2',5',6',6'-tetra-deuterado-2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano correspondiente.
La mezcla de 2',3',6',6'-tetra-deuterado-2-(-4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5, 5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano y 2',5',6',6'-tetra-deuterado-2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano se hace reaccionar con n-butilo 4-(5-amino-6-bromopiridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos; en presencia de un agente de acoplamiento convenientemente seleccionado como Pd(PPh3)2CI2, Pd(dppf)2Ch, Pd(dba)2Ch, y similares; en presencia de una base inorgánica convenientemente seleccionado como Na2CO3, KOAc, Cs2CO3, y similares; en un solvente o mezcla de solventes convenientemente seleccionados, como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, DME, 1,4-dioxano y similares; para producir una mezcla del 4-(5-amino-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de 2',3',6',6'-tetra-deuterado-n-butilo correspondiente y el 4-(5-amino-6-(4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de 2',5',6',6'-tetra-deuterado-n- butilo correspondiente.
Un experto en la técnica reconocerá que la mezcla de 2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolanes 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado se sustituye por el 2-(4,4-dimetilciclohex-1-
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en-1-il)-4,5,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano correspondiente (no deuterado) en el Esquema 1, y se hace reaccionar con 4-ciano-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxilato de potasio, como se describe en el mismo, para producir una mezcla de 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4- dimetilciclohex-1 -en-1)il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4] -deuterado.
La mezcla de de 4-(5-(4)-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilatos de n-butilo 2',3',6',6'-[D4]-
deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado se sustituye por el 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo correspondiente (no deuterado) en el Esquema 2 anterior, y se hace reaccionar como se describe en el mismo, para producir una mezcla del compuesto de fórmula (l-M2-D4a) y el compuesto de fórmula (I-M2-D4b).
Alternativamente, la mezcla de 4-(5-(4)-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6- (4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilatos 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y
2',5',6',6'-[D4]-deuterado se sustituye por el 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6- (4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo correspondiente (no deuterado) en el Esquema 3 anterior, y se hace reaccionar como se describe en el mismo, para producir una mezcla del compuesto de fórmula (I-M7-D4a) y el compuesto de fórmula (I-M7-D4b).
También se divulga en la presente una mezcla de compuesto de fórmula (P) 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado, referido en la presente como el compuesto de fórmula (P-D4a) y el compuesto de fórmula (P-D4b), respectivamente.
El compuesto de fórmula (P-D4a) y el compuesto de fórmula (P-D4b) pueden prepararse de acuerdo con el proceso como se describe en el Esquema 5, a continuación.
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Por consiguiente, una mezcla de 2-(4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2-(4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano 2',5',6',6'-[D4]-
deuterado se hace reaccionar con 2-bromo-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-amina, un compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en presencia de un agente de acoplamiento convenientemente seleccionado como Pd(PPh3)2CI2, Pd(dppf)2Ch , Pd(dba)2CI 2, y similares; en presencia de una base inorgánica convenientemente seleccionada como Na2CO3, KOAc, Cs2CO3, y similares; en un solvente o mezcla de solventes convenientemente seleccionados, como una mezcla de 1,4-dioxano y agua, DME, 1,4-dioxano y similares; para producir una mezcla de los correspondientes 2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-
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tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-aminas 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6-[D4]-deuterada.
La mezcla de 2-(4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-aminas 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6-[D4]-deuterada se hace reaccionar con 4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H- imidazol-2-carboxilato de potasio, un compuesto conocido; en presencia de un reactivo de acoplamiento convenientemente seleccionado como PyBrop, DCC, EDCI y similares; en presencia de una base orgánica convenientemente seleccionada como DIPEA, TEA, piridina y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como DCM, DCE, THF y similares; para producir una mezcla de las 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex- 1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2- carboxamidas 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6-[D4]-deuterada correspondientes.
La mezcla de 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin- 3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamidas 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6-[D4]-deuterada se hace reaccionar para eliminar el grupo protector SEM, reaccionando con un reactivo de desililación convenientemente seleccionado como TBAF, KF, hidrofluoruro de piridinio y similares; en un solvente orgánico convenientemente seleccionado como THF, 1, 4-dioxano, dietil éter y similares; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente 120° C, por ejemplo a aproximadamente 60-65° C, calentada por microondas; para producir una mezcla de 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro- 2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-carboxamidas 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6-[D4]-deuterada.
La mezcla de4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin- 3-il)-1H-imidazol-2-carboxamidas 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6-[D4]-deuterada se hace reaccionar con un ácido o base convenientemente seleccionados como LiOH, NaOH, KOH, y similares; en un solvente convenientemente seleccionado como agua, MeOH, EtOH, y similares; para producir una mezcla de las 4-ciano-N-(2-(4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-tetrametiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridina-3-il)-1H-imidazol-2-carboxamidas 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6-[D4]-deuterada correspondientes.
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS
Para uso en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de ácido farmacéuticamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una fracción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metales alcalinos, por ejemplo, sales de sodio o potasio; sales de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo, sales de amonio cuaternario. Por lo tanto, las sales farmacéuticamente aceptables representativas incluyen, pero están limitadas a, las siguientes: acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, sal de amonio de N-metilglucamina, oleato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato / difosfato, poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato, succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietioduro y valerato.
Los ácidos representativos que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitados a, los siguientes: ácidos incluyendo ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-alcanfor-10- sulfónico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido(+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico , ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2- sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebáico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L- tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico.
Las bases representativas que pueden usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: bases que incluyen amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, N- metil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietilo))-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
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La presente invención comprende adicionalmente composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de fórmula (I), preparados como se describe en la presente, con un portador farmacéuticamente aceptable. Las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de la invención descritos en la presente como el ingrediente activo pueden prepararse mezclando profundamente el compuesto o compuestos con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. El portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Por tanto, para preparaciones orales líquidas como suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizadores, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas, como polvos, cápsulas y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas también pueden recubrirse con sustancias como azúcares o recubrirse entéricamente para modular el sitio principal de absorción. Para la administración parenteral, el portador generalmente consistirá de agua estéril y pueden añadirse otros ingredientes para aumentar la solubilidad o la conservación. Las suspensiones o soluciones inyectables también pueden prepararse utilizando portadores acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, se mezclas profundamente uno o más compuestos de la presente invención como el ingrediente activo con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales, dicho portador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración, por ejemplo, oral o parenteral como intramuscular. Al preparar las composiciones en forma de dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Por tanto, para preparaciones orales líquidas, como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los portadores y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos oblongos, cápsulas de gel y comprimidos, los portadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad en la administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las comprimidos pueden recubrirse con azúcar o recubrirse entéricamente por técnicas estándar. Para los parenterales, el portador generalmente comprenderá agua estéril, a través de otros ingredientes, por ejemplo, con fines tales como ayudar a la solubilidad o para la conservación. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg o cualquier cantidad o intervalo del mismo, y se pueden administrar a una dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg/día a aproximadamente 300 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 50mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo , preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg/día a aproximadamente 15,0 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg/día a aproximadamente 10,0 mg/kg/día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Las dosificaciones, sin embargo, pueden variar dependiendo del requisito de los pacientes, la gravedad de la condición a ser tratada y el compuesto que se está empleando. Puede emplearse la administración diaria o la administración post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria como comprimidos, píldoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, aerosoles dosificados o espráis líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflación. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, como la sal de decanoato, puede adaptarse para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas como comprimidos, el ingrediente activo principal se mezcla con un portador farmacéutico, por ejemplo ingredientes de formación de comprimidos convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto del presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está dispersado de manera uniforme en toda la composición de manera que la composición puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente eficaces como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg, o cualquier cantidad o intervalo del mismo, del ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o píldoras de la nueva composición se pueden recubrir o componer de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o
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píldora puede comprender una dosificación interna y un componente de dosificación externo, el último estando en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Pueden usarse una variedad de material para tales capas o recubrimientos entéricos, tales materiales incluyendo una variedad de ácidos poliméricos con materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que pueden incorporarse las nuevas composiciones de la presente invención para administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
El método para tratar trastornos mediados por c-FMS quinasa descritos en la presente invención también se puede llevar a cabo usando una composición farmacéutica que comprenda cualquiera de los compuestos como se define en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo del mismo; preferiblemente de aproximadamente 1,0 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto, o cualquier cantidad o intervalo del mismo, y se puede constituir en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los portadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, pero no limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, colorantes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, como píldoras, comprimidos, comprimidos oblongos, cápsulas (incluyendo cada una liberación inmediata, formulaciones de liberación controlada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas, como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para la administración parenteral incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles,.
Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una dosis diaria única, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, los compuestos para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de portadores intranasales adecuados, o mediante parches cutáneos transdérmicos bien conocidos por los expertos en la técnica. Para ser administrado en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un portador oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, inerte como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, también pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes adecuados; lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, sodio cloruro y similares. Los disgregadores incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
El líquido se forma en agentes de suspensión o dispersión adecuadamente aromatizados como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para la administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea la administración intravenosa.
Para preparar una composición farmacéutica de la presente invención, un compuesto de fórmula (I) como ingrediente activo se mezcla profundamente con un portador farmacéutico de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales, tal portador puede adoptar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración (por ejemplo, oral o parenteral). Los portadores farmacéuticamente aceptables adecuados son bien conocidos en la técnica. Descripciones de algunos de estos portadores farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado por la American Pharmaceutical Association y la Pharmaceutical Society of Great Britain.
Los métodos para formular composiciones farmacéuticas se han descrito en numerosas publicaciones como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edición, Revisada y Ampliada, Volúmenes 1-3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volúmenes 1-2, editado por Avis et al; y Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volúmenes 1-2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.
Los compuestos de esta invención pueden administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y
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de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica siempre que se requiera tratamiento de trastornos mediados por c-FMS quinasa.
La dosificación diaria de los productos puede variarse sobre un amplio intervalo de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1.000 mg por humano adulto por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Para la administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una cantidad eficaz del fármaco se suministra ordinariamente a un nivel de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Preferiblemente, el intervalo es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15,0 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Más preferiblemente, de aproximadamente 1,0 a aproximadamente 7,5 mg/kg de peso corporal por día, o cualquier cantidad o intervalo del mismo. Los compuestos pueden administrarse en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas a ser administradas pueden determinarse fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular usado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance del estado de la enfermedad. Adicionalmente, los factores asociados con el paciente particular a ser tratado, incluyendo la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosificaciones.
Un experto en la técnica reconocerá que, tanto los ensayos in vivo como in vitro que usan modelos de células y/o animales conocidos y generalmente aceptados, adecuados, son predictivos de la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la técnica reconocerá además que los ensayos clínicos humanos, incluidos los primeros en humanos, el intervalo de dosis y los ensayos de eficacia, en pacientes sanos y/o que padecen de un trastorno dado, pueden completarse de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnicas clínicas y medicas.
EJEMPLOS DE SINTESIS
Los siguientes Ejemplos se exponen para ayudar en la comprensión de la invención, y no se pretende y no debe interpretarse que limiten de ninguna manera la invención expuesta en las reivindicaciones que siguen a continuación.
En los siguientes ejemplos, se enumeran algunos productos de síntesis que se han aislado como un residuo. Un experto en la técnica entenderá que el término "residuo" no limita el estado físico en el que se aisló el producto y puede incluir, por ejemplo, un sólido, un aceite, una espuma, una goma, un jarabe, y similares.
Ejemplo 1: (Compuesto de Fórmula (I-M7))
Preparación de 4-c¡ano-N-í2-í4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡h-6-í2-íh¡drox¡met¡l)-2,6.6-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-
ihpiridin-3-ih-1H-imidazol-2-carboxamida
Paso A: 9,9-dimetil-1,4,8-trioxaspiror4.51dec-6-eno-7-carboxilato de n-butilo:
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Se agitó una mezcla de 2,2-dimetil-4-oxo-3,4-dihidro-2H-piran-6-carboxilato de n-butilo (25 g, 111 mmol), etilenglicol (31 ml) y PPTS (0,825 g, 3,17 mmol) en tolueno (400 ml) a 150°C durante 3 días. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir un residuo (35 g) que se purificó por columna (éter de petróleo / acetato de etilo = 200/1 a 50: 1) para producir 9,9-dimetil-1,4-,8-trioxaspiro[4.5]dec-6-eno-7-carboxilato de n-butilo (20 g, 67%).
1H NMR: (CDCla, 400 MHz): 8 5.82 (s, 1H), 4.12 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.96-3.90 (m, 4H), 1.95 (s, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H), 1.34-1.29 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Paso B: 9.9-d¡met¡l-1.4.8-trioxasp¡ro[4.51decano-7-carbox¡lato de n-butilo
Se agitó una mezcla de 9,9-dimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.51dec-6-eno-7-carboxilato de n-butilo (38 g, 141 mmol) y Pd/C (10 g) en acetato de etilo (300 ml) a 40° C a una presión de 40 psi con hidrógeno durante la noche. La mezcla resultante se filtró, y el filtrado se concentró al vacío para producir 9,9-dimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.51decano-7- carboxilato de n-butilo (38 g, 99%) como un sólido blanco.
1H NMR: (CDCla, 400 MHz): 84.35 (dd, J = 12Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 4.06- 3.91 (m, 2H), 3.90-3.87 (m, 2H), 1.95-1.92 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 5H), 1.34-1.29 (m, 8H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Paso C: 7.9.9-tr¡met¡l-1.4.8-tr¡oxasp¡ro[4.51decano-7-carbox¡lato de n-butilo
A una mezcla de 9,9-dimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.51decano-7-carboxilato de n-butilo (28 g, 100 mmol) en THF se le añadió gota a gota LDA (2M, 1 10 mmol) a -78°C y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas. Se añadió luego CH3I (25,8 g, 150 mmol) gota a gota a la mezcla a -78° C. Una vez completada la reacción, se permitió que la mezcla resultante calentase a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla resultante se inactivó con agua, se concentró al vacío para producir un residuo de 7,9,9-trimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.51decano-7- carboxilato de n-butilo (29 g, 99%), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
1H NMR: (CDCls, 400 MHz): 84.19-4.02 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 4H), 2.65 (d, J = 14 Hz, 2H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H), 1.48-1.37 (m, 5H), 1.32 (s, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Paso D: 7.9.9-tr¡met¡l-1.4.8-tr¡oxasp¡ro[4.51decano-7-carbox¡lato de n-butilo
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Se agitó una mezcla de 7,9,9-trimetil-1,4,8-trioxaspiro[4.5]decano-7-carboxilato de n-butilo (8 g, 28.0 mmol) en acetona (40 ml) y solución acuosa de HCl (2M, 2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice para producir 2,6,6-trimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (6,8 g, 73,5%).
1H NMR: (CDCla, 400 MHz): 64.20-4.08 (m, 2H), 3.13-3.08 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 2.51-2.32 (m, 2H), 1.711.61 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.44-1.35 (m, 2H), 1.32-1.28 (m, 6H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
Paso E: Mezcla de 2.6.6-tr¡met¡l-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)oxi)-5.6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-butilo y ,6,6- tr¡met¡l-4-(((tr¡fluoromet¡l)sulfon¡l)ox¡)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-butilo
A una mezcla de 2,6-trimetil-4-oxotetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (21 g, 86,4 mmol) en THF (500 ml) se añadió gota a gota LDA (1,1 M, 112 mmol) a -78° C y la mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 horas. Se añadió luego a la mezcla PhNTf2 (42 g, 117,6 mmol) gota a gota a -78° C. Después de la adición, la mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó luego con agua, y la mezcla resultante se concentró al vacío para producir una mezcla de 2,6,6-trimetil-4- (((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo y 2,6,6-trimetil-4-
(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (22 g, bruto), que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
Paso F: Mezcla de 2.6.6-tr¡met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-5.6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-
Se agitó una mezcla de 2,6,6-trimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n- butilo y 2,6,6-trimetil-4-(((trifluorometil)sulfonil)oxi)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (22 g, 58,82 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (5,88 g, 5,88 mmol), KoAc (17,2 g, 176,46 mmol), dppf (3,2 g, 5,88 mmol), bis(pinacolato)diboro (17,9 g, 70,58 mmol) en 1,4-dioxano a 100° C durante la noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía flash sobre gel de sílice para producir una mezcla de 2,6,6-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo y 2,6,6-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (25 g, bruto), que se usó para el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso G: Mezcla de 2.6.6-tr¡met¡l-4-(5-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)-5.6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-butilo il 2,6,6-trimetil-4- (5-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)-3,6-d¡h¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-butilo
Se agitó una mezcla de 2,6,6-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5,6-dihidro-2H-pirano-2- carboxilato de n-butilo y 2,6,6-trimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (1,3 g, 3,7 mmol), 2-bromo-5-nitro-piridina (747 mg, 3,7 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (0,26 g, 0,37 mmol), Na2CO3 (0,59 g, 0.57 mmol), disuelta en DME/EtOH/H2O (2:1:1) (2 ml) a 120° C en un horno microondas durante 50
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1H NMR: (CDCla, 400 MHz): 6 9.42 (s, 1H), 8.42 (d, J = 6.0 Hz 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.22-4.21 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.53-2.43 (m, 1H), 1.71-1.67 (m, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.47-1.35 (m, 2H), 1.21 (s, 3H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (M+1): 349.2
Paso H: 4-(5-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-2.6,6-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-butilo
A una botella de hidrogenación de 500 ml se añadieron 1,89 gramos de 10% de paladio en carbón y 0,12 gramos de PtO2, bajo N2, y una solución de 2,6,6-trimetil-4-(5-nitropiridin-2-il)-5,6-dihidro-2H-piran-2-carboxylato de n-butilo y 2,6,6-trimetil-4-(5-nitropiridin-2-il)-3,6-dihidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (5,2 g) en acetato de etilo (40 ml). La suspensión resultante se conectó en un dispositivo agitador de hidrogenación Parr y se aplicó con hidrógeno a una presión de 40 psi. Después de que la mezcla de la reacción se hubo agitado bajo el hidrógeno a una presión de 40 psi durante 4 días, el análisis HPLC analítico indicó que el material de partida se había consumido y la reacción se había completado. El agua de la mezcla resultante se filtró a través de CELITE, y se enjuagó con acetato de etilo. La solución resultante se evaporó al vacío para producir 4-(5-aminopiridin-2-il)-2,6,6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo como un aceite amarillo (5,2 g). ESI-MS (M+1) 321.
Paso I: 4-(5-am¡no-6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-2.6.6-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-butilo
A una solución marrón clara de 4-(5-aminopiridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n- butilo (220 mg, 687 pmol, 1 equivalente en acetonitrilo (5 ml) en un baño de agua con hielo se le añadió N- bromosuccinimida (122 mg, 687 pmol, 1 equivalente) en una porción. Cuando el análisis TLC, HPLC y LCMS indicó el consumo del material de partida, se añadió un 10% de solución acuosa de tiosulfato de sodio (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. El solvente se eliminó al vacío para producir un residuo que se dividió entre acetato de etilo y bicarbonato sódico acuoso saturado. Se separó la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro: se filtró por gravedad, y se concentró al vacío para producir un aceite rojo anaranjado. El aceite se purificó sobre 12 gramos de gel de sílice de fase normal eluido con heptanos y acetato de etilo a 5 ml por minuto en fracciones de 8 ml. Las fracciones ricas en productos se agruparon y se concentraron al vacío para producir 4-(5- amino-6-bromopiridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (274 mg, > 99% de rendimiento) como un aceite naranja. EsI-MS (M+1) 400.
Paso J: 5-am¡no-6-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2.6.6-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-butilo
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A una solución de4-(5-amino-6-bromopiridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (1,88 g, 4,71 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) Se añadió 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano (1,333 g, 5,65 mmol), Pd(PPh3)2CI 2 (331 mg, 0,47 mmol), y Na2CO3 2M (16 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80° C durante la noche. Después de que se completase la reacción mediante monitorización por TLC, se añadieron agua y acetato de etilo para producir una partición de dos capas. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con más acetato de etilo; las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío El residuo resultante se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo / heptanos para producir 4-(5-amino-6-(4,4- dimetilciclohex-1 -en-1 -il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo. como un aceite marrón. ESI-MS (M+1) 429.
Paso K: 4-(5-(4-c¡ano-1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etox¡)met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡do)-6-(4,4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-
¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2.6.6-trimet¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carbox¡lato de n-butilo
A una solución de 4-(5-amino-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-pirano-2- carboxilato de n-butilo(0,761 g, 1,775 mmol) en dicloroetano (12 ml), se añadieron sal de potasio de ácido 4-ciano-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (0,75 g, 2,48 mmol), PyBrop (1,24 g, 2,66 mmol), diisopropiletilamina (619 ul, 3,55 mmol). La mezcla resultante se agitó luego a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla resultante se dividió luego mediante la adición de agua y diclorometano. Se separó la capa orgánica y se extrajo la capa acuosa con más diclorometano. Se combinaron las fases orgánicas, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío El residuo resultante se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con un gradiente de 0-100% de acetato de etilo / heptanos para producir 4-(5-(4-ciano-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro- 2H-piran-2-carboxilato de n-butilo como una espuma (1,058 g). ESI-MS (M+1) 678.
Paso L: C¡ano-N-(2-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)-6-(2-(h¡drox¡met¡l)-2.6.6-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)- 1-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etoxi)met¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da
A una solución
de 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-
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dimetilciclohexan-1-en-1-il)piridinan-2-iI)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (0,415 g, 0,612 mmol) en THF (3 ml) a de -30°C a -40 ° C, se añadió en una solución 1M de DIBAL en THF (2,45 ml). La mezcla resultante se agitó luego a -5° C durante la noche. A la mezcla resultante, enfriada a -40° C, se añadió luego una solución 1M de DIBAL en THF (1,3 ml). La mezcla resultante se agitó luego a -40° C durante tres horas. La reacción se inactivó mediante la adición de acetato de etilo (9 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (20 ml). La mezcla resultante se extrajo luego con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron a través de CELITE, y el disolvente se eliminó al vacío a 40° C para producir 4-ciano-N-(2-(4,4- dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2-(hidroximetil)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1-((2- trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamida como espuma blanca (0,347 mg), que se usó para el siguiente paso sin purificación adicional. ESI-MS (M+1) 608.
Paso M: 4-c¡ano-N-(2-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)-6-(2-(h¡drox¡met¡l)-2.6.6-tr¡metiltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡d¡n-3- ¡l)-1H-¡midazol-2-carboxam¡da (Compuesto de fórmula (I-M7))
A una solución de -ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2-(hidroximetil)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H- piran-4-il)piridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamida (347 mg), se añadió una solución 1M de THF de TBAF (3 ml). La mezcla resultante se agitó a 60-65° C durante la noche. Después de que la reacción se enfriase a temperatura ambiente, el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con gradiente 0-100% de acetato de etilo / heptanos para producir 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en)-1-il)-6-(2-(hidroximetil)-
2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-carboxamida.
1H NMR: (CDCla, 400 MHz): 6 (ppm) 12.0 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 3.50 (d, 1H), 3.40-3.30 (m, 2H), 2.60 (br, 1H), 2.50 (br, 2H), 2.15 (s, 2H), 2.02 (t, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.30-1.50 (m, 4H), 1.40 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 6H), 1.12 (s, 6H). Calculado para C27H35N5O3.0.03H2O es C, 67.82; H, 7.39; N, 14.65. Encontrado C, 67.82; H, 7.12; N, 14.08. ESI-MS (M+1) 478.
Ejemplo 2: (compuesto de fórmula (I-M2))
Preparación de ácido 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)pindin-2-il)-2,6,6- trimet¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxíl¡co
Paso A: 4-(5-(4-c¡ano-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡do)-6-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2.6.6-tr¡met¡ltetrah¡dro- 2H-piran-2-carboxilato de n-butilo
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A una solución de THF (2 ml) de 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilN)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6- (4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (386 mg, 0,57 mmol), preparado como se describe en el Paso K del Ejemplo 1 anterior, se añadió una solución de THF 1M de TBAF (2,9 ml). La mezcla resultante se agitó y se calentó a 62° C en un horno microondas durante 20 horas, momento en el que el análisis TLC y LCMS indicó que el material de partida se había consumido y se había completado la reacción. MS m/z 548 (MH+) La mezcla resultante, que contiene 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2- carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo se usó en el paso siguiente sin purificación adicional.
Paso B: ácido 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimethilciclohex-1-en-1-il)pindin-2-il)-2,6,6-
trimet¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-carboxíl¡co
A una solución de 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-
2.6.6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo (0,114 mmol) en THF (1 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio (6 mg) en agua (1 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se acidificó con ácido clorhídrico acuoso a pH 5. La solución resultante se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía de separación en columna de gel de sílice con gradiente 0-100% de acetato de etilo / heptanos para producir ácido 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-
2.6.6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxílico como un sólido blanco (37 mg, 66%).
1H NMR: (CDCla, 400 MHz): 8 (ppm) 12.3 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.0 (s, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (d, 1H), 2.08 (br, 2H), 2.05-1.85 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.61 (m, 2H), 1.44 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (m, 1H), 1.11 (s, 6H). MS m/z 492 (MH+).
Análisis elemental: Calculado para C27H33N5O4: C, 65.97; H, 6.77; N, 13.02. Medido: C, 65.19; H, 6.58; N,
12.81.
Ejemplo 3: (Mezcla de Compuesto de Fórmula (I-M7-D4a) y (I-M7-D4b)
Mezcla de 4-c¡ano-N-(2-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)-6-(2-(h¡drox¡met¡l)-2.6.6-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)p¡r¡d¡n-3- ¡l)-1H-¡midazol-2-carboxam¡da 2'.3'.6'.6'-[D41-deuterada y 2'.5'.6'.6'-[D41-deuterada
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Paso A: 4.4-Dimetilciclohexanona 2,3-[D2]-deuterada
A una suspensión de 4,4-dimetilciclohexenona (20 g. 161 mmol) en éter dietílico se añadió 10% de paladio en carbono (500 mg) bajo atmósfera de nitrógeno. El recipiente de reacción se evacuó y se rellenó con gas de deuterio. Este proceso se repitió dos veces adicionales. La mezcla de la reacción se agitó durante la noche bajo un globo de gas de deuterio. La conversión se controló usando 1HNMR (CDCI3, 400 MHz) alicuotando periódicamente una muestra de 250 pl. filtrando a través de un filtro de jeringuilla y concentrando al vacío. Después de que se hubo completado la reducción (desaparición de los dos dobletes de olefina 6 6.67 ppm y 5.83 ppm), se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla resultante para eliminar el exceso de gas de deuterio. La suspensión se filtró a través de un lecho de CELITE y el filtrado se concentró al vacío (baño de evaporador rotatorio <30 ° C) para producir 4,4-dimetilciclohexanona 2,3-[D2]-deuterada como un aceite incoloro (19.8 g. 96% de rendimiento). El aceite se usó en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H NMR (CDCh, 400 MHz) 6 1.10 (s. 6H. CH3). 1.62-1.70 (m. 3H. CH+CH2). 2.30-2.37 (m. 3H. CH+CH2).
Paso B: 4.4-Dimetilciclohexanona 2,2',5'.6'.6'-[D5]-deuterada
Se dividió 4,4-dimetilciclohexanona 2,3-[D2]-deuterada (19.8 g. 154 mmol) se repartió entre agua deuterada (50 ml) y tetrahidrofurano (25 ml). A la mezcla bifásica se añadió carbonato de potasio (5.3 g. 38.6 mmol. 0,25 equivalentes) y el recipiente se calentó en un manto a 80°C durante la noche. La incorporación de intercambio de hidrógeno-deuterio se monitorizó usando 1H NMR (CDCI3, 400 MHz) monitorizando la desaparición de los protones de CHa a 6 2,45 ppm. Después de que se hubo completado el intercambio, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con éter dietílico (tres partes de 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron por gravedad y se concentraron al vacío para producir 4,4-dimetilciclohexanona 2,2',5',6',6'-[D5]- deuterada como un sólido incoloro de bajo punto de fusión (19.0 g. 94% de rendimiento). Rf [gel de sílice de fase normal. heptano - acetato de etilo 1:1] 0.67 (2,4-dinitrofenilhidrazina = naranja); 1H NMR (CDCh, 400 MHz) 6 1.10 (s. 6H. CH3). 1.64 (s. 1H. CH). 1.66 (s. 2H. CH2).
Paso C: Mezcla de 4.4-dimet¡lc¡clohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonatos 2'.3'.6'.6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]- deuterado
Se cargó un matraz de fondo redondo de una sola boca de 100 ml con barra de agitación con 4,4-
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Dimetilciclohexanona 2,2',5',6',6'-[D5]-deuterada (3,00 g, 22,9 mmol, 1 equivalente) y tetrahidrofurano (46 ml) para dar una solución incolora. El recipiente de reacción se enfrió en un baño de hielo seco-acetona durante 30 minutos, antes de la adición de diisopropilamida de litio (2,0 M, 12,6 ml, 25,2 mmol, 1,.1 equivalentes) en cinco partes de 2,5 ml a través de una jeringuilla hermética Hamilton de 2,5 ml con aguja de acero inoxidable de calibre 18 de 6 pulgadas. La mezcla de la reacción resultante de color anaranjado rojizo se envejeció en el baño de hielo seco - acetona durante 30 minutos. Se canuló una solución de 1,1,1-trifluoro-N-fenil-N- ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (6,45 g, 22,9 mmol, 1 equivalente) en tetrahidrofurano (10 ml) bajo presión de nitrógeno positiva. La mezcla de reacción se agitó durante una hora y después se inactivó mediante la adición de cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente y se permitió que calentase a temperatura ambiente durante un período de una hora. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (dos partes de 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron por gravedad. El filtrado se concentró al vacío para producir un aceite que contenía impurezas de piridina mediante 1H RMN (400 MHz). El aceite se purificó sobre una columna de gel de sílice de fase normal REDISEP 120 gramos eluida con gradiente de heptano - acetato de etilo en fracciones de 25 ml. Las fracciones ricas en productos se agruparon y se concentraron al vacío para producir una mezcla de 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonatos 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado (3,65 g, 61% de rendimiento). 19F NMR (CDCla, 376 MHz) 6 -74.1.
Paso D: Mezcla de 2-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)-4.4.5,5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolanos 2',3'.6'.6'-[D4l-deuterado y 2',5'.6'.6'-[D4l-deuterado
Se cargó un matraz de fondo redondo con una sola boca de 100 ml y barra de agitación con la mezcla de 4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il trifluorometanosulfonatos 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado (1,08 g, 4,12 mmol, 1 equivalente) preparados en el Paso C anterior, y N,N-dimetilformamida (50 ml) para producir una solución de color amarillo claro. La solución se desgasificó brevemente burbujeando gas de nitrógeno a través de la solución durante 5 minutos. A la solución se añadió luego pinacol diborano (3,62 g, 14,2 mmol, 1,1 equivalentes), acetato de potasio (3,82 g, 38,9 mmol, 3 equivalentes) y cloruro de difenilfosfinoferrocina paladio (ll) (237 mg, 0,32 mmol, 0,03 equivalentes) con desgasificación adicional durante 5 minutos. El recipiente de la reacción se equipó con un condensador de reflujo y se colocó bajo una atmósfera de nitrógeno. El recipiente de reacción se colocó luego en una manta calefactora precalentada a 80° C durante la noche durante 6 horas. La mezcla resultante se enfrió luego a temperatura ambiente y se filtró a través de un lecho de CELITE (2 cm de alto) en un embudo Buchner (3 cm de diámetro). La torta del filtrado se enjuagó con acetato de etilo (tres partes de 25 ml). El filtrado marrón oscuro se vertió en un embudo separador y se diluyó con agua (50 ml). Se cortó la fase acuosa y se extrajo con acetato de etilo (tres partes de 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (cinco partes de 20 ml), se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro y se filtraron por gravedad. El filtrado se concentró al vacío para producir una mezcla de 2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanos 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y
2',5',6',6'-[D4]-deuterado como un aceite (2,06 g, 66% de rendimiento).
Paso E: Mezcla de 4-(5-amino-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-1)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2- carboxilatos de n-butilo 2',3'.6'.6'-[D4l-deuterado y 2',5'.6'.6'-[D4l-deuterado
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La mezcla del título de 4-(5-amino-6-(4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)piridin-2-1)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H- piran-2-carboxilatos de n-butilo 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado se preparó haciendo reaccionar la mezcla de 2-(4,4-dimetilcidohex-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanos 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado, preparada como en el Paso D anterior, de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Paso J, anterior.
Paso F: Mezcla de 4-c¡ano-N-(2-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)-6-(2-(h¡drox¡met¡l)-2.6.6-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4- ¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da) 2’.3'.6'.6'-[D4l-deuterada y 2'.5'.6'.6'-[D4l-deuterada
La mezcla de_4-dano-N-(2-(4,4-d¡met¡lddohex-1-en-1-¡l)-6-(2-(h¡drox¡met¡l)-2,6,6-tr¡met¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran- 4-il)piridin-3-il)-1H-imidazol-2-carboxamidas 2'.3'.6'.6'-[D4]-deuterada y 2'.5'.6'.6'-[D4]-deuterada se preparó haciendo reaccionar la mezcla 4-(5-amino-6-(4,4-dimetilddohex-1-en-1-il)piridin-2-1)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-
carboxilatos de n-butilo 2'.3'.6'.6'-[D4]-deuterado y 2'.5'.6'.6'-[D4]-deuterado preparados como en el Ejemplo 3. Paso E anterior. de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 1. Pasos K. L y M. anteriores (más particularmente. haciendo reaccionar secuencialmente con (1) sal de potasio de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilil- etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico (0.75 g. 2.48 mmol). luego con (2) DIBAL; y luego con (3) TBAF. como se describe en el mismo).
ESI-MS (M+1) 482.1H NMR: (CDCla. 400 MHz): 8 (ppm) 11.7 (s. 1H). 9.22 (s. 1H). 8.60 (d. 1H). 7.70 (s. 1H). 7.20 (d. 1H). 3.50 (d. 1H). 3.40-3.30 (m. 2H). 2.55 (br). 2.15 (m). 2.02 (t). 1.90 (m). 1.30-1.50 (m. 4H). 1.40 (s. 3H). 1.35-1.25 (m. 6H). 1.12 (s. 6H).
Ejemplo 4: (Mezcla de Compuesto de fórmula (I-M2-D4a) y (I-M2-D4b)
Mezcla de ácido 4-(5-(4-c¡ano-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡do)-6-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2.6.6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxílico 2'.3'.6'.6'-[D4]-deuterado y 2'.5'.6'.6'-[D4]-deuterado
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La mezcla de ácido 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-
2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxílico 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado se preparó de manera similar, haciendo reaccionar la mezcla de 4-(5-amino-6-(4,4-dimethilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilatos 2',3',6',6'-[D4]-deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado, preparada como en el Ejemplo 3, Paso E anterior, de acuerdo con los procedimientos descritos en el Ejemplo 2, anterior (más particularmente, haciendo reaccionar secuencialmente con (1) TBAF, luego con (2) LiOH y luego acidificando con HCl acuoso, como se describe en el mismo).
MS m/z 496 (MH+). 1H NMR: (CDCla, 400 MHz): 8 (ppm) 11.5 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.65 (br, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.12 (br, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.65 (s), 2.25 (d), 2.15 (br), 2.05-1.82 (m), 1.80-1.20 (m, 9H), 1.15 (s, 6H).
Ejemplo 5: (Mezcla del Compuesto de Fórmula (P-D4a) y (P-D4b)
Mezcla de 4-c¡ano-N-(2-(4.4-d¡met¡lc¡clohex-1-en-1-¡l)-6-(2.2.6.6-tetramet¡ltetrah¡dro- 2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1H- imidazol-2-carboxamida 2',3'.6'.6'-[D4l-deuterada y 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2,2,6,6-
tetramet¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carboxam¡da 2'.5'.6'.6'-[D41-deuterada
PASO A: Mezcla de 2-(4.4-d¡met¡l-c¡clohex-1-en¡l)-6-(2.2.6.6-tetramet¡l-tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡lam¡na 2’,3’.6’.6’-[D4l-deuterada y 2’,5’.6’.6’-[D4l-deuterada
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Una mezcla de 2-(4,4-dimetil-cidohex-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolanos 2',3',6',6'-[D4]- deuterado y 2',5',6',6'-[D4]-deuterado (200 mg, 0,64 mmol) preparada por ejemplo como se describe en el Ejemplo 3 , PASO D, 2-bromo-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilamina (189 mg, 0,79 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 0,017 mmol), Na2CO3 (500 mg, 4,7 mmol), y LiCl (30 mg, 0,71 mmol) en DME/H2O (1:1) (4 ml) se agitó a 80° C bajo N2 durante 4 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y la fase orgánica se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con gradiente de 0-10% de acetato de etilo / heptanos para producir un sólido blanco (181 mg), que contenía una mezcla de 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro- piran-4-il)-piridin-3-ilamina 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6'-[D4]-deuterada. MS m/z 347 (M+1).
PASO B: Mezcla de [2-(4.4-d¡met¡l-c¡clohex-1-en¡l)-6-(2.2.6.6-tetramet¡l-tetrah¡dro-p¡ran-4-il)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-am¡da de ácido 4-c¡ano-1-(2-tr¡met¡ls¡lan¡l-etoximet¡l)-1H-¡m¡dazol-2-carboxíl¡co 2',3'.6'.6'-[D4l-deuterada y 2',5',6',6'-[D4]- deuterada
A una mezcla de 2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-ilaminas 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6'-[D4]-deuterada (243 mg, 0,70 mmol), sal de potasio de ácido 4-ciano-1-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-7H-imidazol-2-carboxílico (300 mg, 0,98 mmol), y PyBrop (498 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (6 ml), se añadió diisopropiletilamina (0,244 ml, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y luego se inactivó con una solución saturada de NaHCO3 (2 ml). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 2 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en una columna de gel de sílice con un gradiente del 0-15% de acetato de etilo / heptanos para producir un sólido blanco (382 mg), que contenía una mezcla de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4- ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6'-[D4]-deuterada. MS m/z 596 (M+1).
PASO C: Mezcla de [2-(4.4-d¡met¡l-c¡clohex-1-en¡l)-6-(2.2.6.6-tetramet¡l-tetrah¡dro-p¡ran-4-¡l)-p¡r¡d¡n-3-¡l1-am¡da de ácido 4-ciano-1H-¡m¡dazol-2-carboxíl¡co 2'.3'.6'.6'-[D41-deuterada y 2'.5'.6'.6'-[D41-deuterada
A una solución de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4-ciano-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-carboxílico 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6'-[D4]- deuterada (208 mg, 0,35 mmol) en THF, se añadió una solución THF 1M de TBAF (0,4 ml). La solución resultante se agitó a 70° C durante la noche y luego se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con gradiente del 0-50% de acetato de etilo / heptanos para producir un sólido blanco (115 mg), que contenía una mezcla de [2-(4,4-dimetil-ciclohex-1-enil)-6-(2,2,6,6-tetrametil-tetrahidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-amida de ácido 4-ciano-1H-imidazol-2-carboxílico 2',3',6',6'-[D4]-deuterada y 2',5',6',6'-[D4]-deuterada. 1
1H NMR: (CD3OD, 300 MHz): 8 (ppm) 8.55 (d, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 3.30 (m, 1H, superpuesto con
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solvente), 2.08 (m), 1.82 (m), 1.60 (m, 4H), 1.38 (s, 6H), 1.25 (s, 6H), 1.10 (s, 6H); MS m/z 466 (M+1).
Ejemplo 6
Separación de Diastereómeros del Compuesto de Fórmula (I-M2) y el Compuesto de Fórmula (I-M7)
El compuesto de fórmula (I-M2), preparado como se describe en la presente, se separó por cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en una columna Daicel Chiralpak ID usando CO2/ isopropanol / 0,2% de isopropilamina, para producir el compuesto de fórmula (l-M2-2S,4R) y el compuesto de fórmula (I-M2-2R,4S), cada uno con un exceso diastereomérico predicho de más de o igual de aproximadamente el 95%.
La pureza de HPLC quiral medida para los dos diastereómeros aislados del compuesto de fórmula (I-M2) fue del 97%.
El compuesto de fórmula (I-M7), preparado como se describe en la presente, se separó mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) en una columna Daicel Chiralpak ID usando CO2/ isopropanol / 0,2% de isopropilamina, para producir el compuesto de fórmula (l-M7-2S,4R) y el compuesto de fórmula (I-M7-2R,4S), cada uno con un exceso diastereomérico predicho de más de o igual de aproximadamente el 95%.
La pureza de HPLC quiral medida para los dos diastereómeros aislados del compuesto de fórmula (I-M7) fue del 100%.
Ejemplo Biológico 1
Ensayo de proteína quinasa c-fms humana (formato y'33P-ATP)
Se incubó c-fms(h) con 8 mM de MOPS pH 7,0, 0,2 mM de EDTA, 250 pM de KKKSPGEYVNIEFG, 10 mM de Acetato de Mg y [y- 33 P-ATP ] (actividad específica de aproximadamente 500 cpm/pmol, concentración según sea requerido). La reacción se inició por la adición de la mezcla MgATP. Después de incubación durante 40 minutos a temperatura ambiente, la reacción se detuvo mediante la adición de 3% de una solución de ácido fosfórico. Luego se colocaron 10 pl de la reacción en una estera de filtro P30 y se lavaron tres veces durante 5 minutos en ácido fosfórico 75 mM y una vez en metanol antes del secados y recuento por centelleo.
Los compuestos representativos de la fórmula (I) de la presente invención se analizaron de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo Biológico 1 anterior, con los resultados como se enumeran en la Tabla 1 siguiente.
Tabla 1
- Compound
- IC50
- (I-M2)
- 11 nM
- (I-M7)
- 10 nM
- (P)
- 18 nM
Ejemplo Biológico 2
Inhibición del Ensayo Basado en Células de Expresión de MCP-1 de Monocitos Inducida por CSF-1
Los compuestos representativos de la presente invención se probaron adicionalmente en un ensayo in vitro que mide la inhibición de la expresión de MCP-1 de monocitos inducida por CSF-1, como se describe brevemente a continuación.
Se aislaron monocitos humanos de la sangre de tres donantes por selección negativa usando el cóctel de enriquecimiento de monocitos humanos RosetteSep® de StemCell Technologies (N° de Catálogo 15068). Los monocitos (1 x 10 5/pocillo) se cultivaron en placas de polipropileno de 96 pocillos (Corning 3790) con medio Roswell Park Memorial Institute (RPMI) 1640 que contenía 10% de suero fetal bovino inactivado por calor y 1% de Penicilina - Estreptomicina, Líquido (medio completo). Los cultivos se ajustaron para contener concentraciones graduadas (0,33 a 0,000151 micromolar o cero micromolar) de compuesto de prueba y 10 ng/ml de CSF-1 humano. El medio condicionado se recogió después de aproximadamente dieciocho horas de cultivo y se ensayó para determinar la proteína MCP-1 usando un ELISA específico.
Los compuestos representativos de la presente invención se analizaron de acuerdo con el procedimiento
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descrito en el Ejemplo Biológico 2 anterior, con valores de IC50 determinados como se enumeran en la Tabla 2, a continuación.
Tabla 2: Inhibición de Expresión de MCP-1 de MCP-1 de Monocitos _____________________Inducida por CSF-1_____________________
- Compuesto
- IC50 (mM) (Media (n=3) ± Desviación estándar
- (I-M2-2S,4R)
- 0.00293 ± 0.00155
- (I-M2-2R,4S)
- 0.00847 ± 0.00341
- (I-M7-2S,4R)
- 0.00100 ± 0.00055
- (I-M7-2R,4S)
- 0.00237 ± 0.00046
- (P)
- 0.00125 ± 0.00085
Ejemplo Biológico 3: Ensayo Enzimático de c-fms en humanos, perros y ratas (formato de inmunoensayo de fluorescencia)
Materiales:
Se purificaron proteína c-fms humana (N-terminal 6His-etiquetada, aminoácidos 538-972), proteína c-fms de perro (N-terminal 6His-etiquetada, aminoácidos 535-967) y proteína c-fms de rata (N-terminal 6His-etiquetada, aminoácidos 536-978) internamente usando una columna His Trap. Se adquirió el kit de ensayo de tirosina quinasa Antibody Beacon se adquirió de Life Technologies. El substrato del péptido c-fms, SYEGNSYTFIDPTQ, y el producto fosforilado, SYEGNSpYTFIDPTQ, se obtuvieron de American Peptide Company. Las placas de 384 pocillos de superficie de baja adherencia (NBS) se obtuvieron de Corning.
Procedimiento de ensayo enzimático c-fms:
En este ensayo, las c-fms humanas, de perro o de rata recombinantes catalizaron la fosforilación del sustrato de péptidos de FMS, SYEGNSYTFIDPTQ, con el producto fosforilado detectado por un inmunoensayo de fluorescencia. El tampón de ensayo de c-fms consistía de 25 mM de HEPES, pH 7,0, 5 mM de MgCh, 1 mM de DTT y 0,01% de Brj-35. Se añadieron 5 pl de 3X del compuesto(s) de prueba en tampón de ensayo que contenía 1% de DMSO en los pocillos de una placa NBS de 384 pocillos, a concentraciones de 1 pM hasta 0,00002 pM (aplicando un esquema de dilución 1:3). La actividad c-fms se analizó en presencia de 300 pM de SYEGNSYTFIDPTQ, 1 mM de ATP y c-fms humano, de perro o de rata en un volumen total de 15 pl. La reacción se inició con ATP. Las placas de ensayo se sellaron con cinta de sellado de aluminio y se incubaron a temperatura ambiente durante 2 h. Al final de la incubación, se añadieron 5 pl de reactivo de detección 4X a cada pocillo (kit de ensayo de tirosina quinasa Antibody Beacon; el reactivo de detección 4X consistía de 100 nM de ligando Oregon Green 488 y 200 nM de anticuerpo antifosfotirosina 200 nM y se preparó justo antes del uso). Las placas se centrifugaron a 1000xg durante 1 minuto. La fluorescencia se midió después de 10 minutos en un lector Safire II a una excitación/emisión de 492/517 nm. Los valores de RFU se convirtieron en fosfopéptido micromolar usando una curva estándar SYEGNSpYTFIDPTQ. Los valores de IC50 se calcularon usando GraphPad Prism 5.
Los compuestos representativos de fórmula (I) de la presente invención se analizaron de acuerdo con el procedimiento como se describe en el Ejemplo Biológico 3 anterior, con los resultados como se enumeran en la Tabla 3 a continuación. Para los resultados humanos de FMS, los resultados presentados a continuación son una media de n = 3.
Tabla 3: Resultados del Ensayo de c-fms Humano, de Perro y Rata
- Compuesto
- IC 50 Humano(pm) IC 50 de Perro (pM) IC 50 de Rata (pM)
- (I-M2-2S,4R)
- 0.0022 0.0020 0.0022
- (I-M2-2R,4S)
- 0.0018 0.0020 0.0025
- (I-M7-2S,4R)
- 0.0079 0.0066 0.0079
- (I-M7-2R,4S)
- 0.0071 0.0080 0.0096
- (P)
- 0.010 0.016 0.011
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Ejemplo de Formulación 1 (Ejemplo profético): Formulación Oral
Como una realización específica de una composición oral, se formularon 100 mg del Compuesto de fórmula (I-M2) preparado como en el Ejemplo 1 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.
Ejemplo de Formulación 2 (Ejemplo Profético): Formulación Oral
Como una realización específica de una composición oral, se formularon 100 mg del Compuesto de fórmula (I-M7) preparado como en el Ejemplo 2 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una cápsula de gel duro de tamaño O.
Claims (14)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Un compuesto de fórmula (I)
imagen1 en dondeR1 se selecciona del grupo que consiste de -CH2-OH y -C(O)OH; y enantiómeros, diastereómeros, racematos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. - 2. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde R1 es -C(O)OH.
- 3. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde R1 es -CH2-OH.
- 4. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula (I-M2)
imagen2 o enantiómeros, diastereómeros, racematos o sales farmacéuticamente aceptables del mismo; en donde el compuesto de fórmula (I-M2) está presente en una forma aislada o una forma sustancialmente pura, o en donde el compuesto es de fórmula (I-M7)5101520253035404550556065imagen3 o enantiómero, diastereómero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde el compuesto de fórmula (I-M7) está presente en una forma aislada o una forma sustancialmente pura. - 5. Una mezcla de un compuesto de fórmula (I-M2-D4a)
imagen4 y un compuesto de fórmula (I-M2-D4b)imagen5 o una mezcla de un compuesto de fórmula (I-M7-D4a)5101520253035404550556065imagen6 y un compuesto de fórmula (I-M7-D4b)imagen7 - 6. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la Reivindicación 1.
- 7. Un compuesto como en la Reivindicación 1 o la composición de la Reivindicación 6 para su uso en un método para tratar un trastorno mediado por c-fms quinasa, en donde el método comprende administrar a un sujeto con necesidad de ello una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como en la Reivindicación 1 o una composición de la Reivindicación 6.
- 8. El compuesto como en la Reivindicación 1 o la composición de la Reivindicación 6 para su uso como en la Reivindicación 7, en donde el trastorno se selecciona del grupo que consiste de osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, osteoartritis, fallo de prótesis, sarcoma osteolítico, mieloma, linfoma de Hodgkin, metástasis tumoral al hueso, cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, leucemia de células pilosas; metástasis de cáncer de ovario, cáncer de útero, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de estómago, o leucemia de células pilosas; glomerulonefritis, enfermedad inflamatoria del intestino, sarcoidosis, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, fibrosis pulmonar idiopática, asma, pancreatitis, infección por VIH, psoriasis, diabetes, angiogénesis relacionada con tumores, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía diabética, reestenosis, esquizofrenia, demencia de Alzheimer; dolor, dolor esquelético provocado por metástasis tumoral o osteoartritis, dolor visceral, dolor inflamatorio, dolor neurogénico; una enfermedad autoinmune, lupus sistémico eritematoso, artritis reumatoide, otras formas de artritis inflamatoria, psoriasis, síndrome de Sjogren, esclerosis múltiple y uveítis, oen donde el trastorno mediado por c-fms quinasa es artritis reumatoide, o en donde el trastorno mediado por c-fms quinasa es linfoma de Hodgkin.
- 9. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-M2)5101520253035404550556065
imagen8 o enantiomero, diastereomero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprendeimagen9 hacer reaccionar 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en- 1 -il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo con un reactivo de sililación; en un solvente orgánico; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente 120° C; para producir 4- (5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2- carboxilato de n-butilo;imagen10 hacer reaccionar 4-(5-(4-ciano-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)piridin-2-il)-2,6,6- trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo y un ácido o base; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-M2). - 10. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I-M7)5101520253035404550556065
imagen11 o enantiomero, diastereomero, racemato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; que comprendeimagen12 hacer reaccionar 4-(5-(4-ciano-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamido)-6-(4,4-dimetilciclohex-1-en- 1 -il)piridin-2-il)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-2-carboxilato de n-butilo con un agente reductor; en un solvente orgánico; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente -80° C a aproximadamente 50° C; para producir 4- ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2-(hidroximetil)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)piridin-3-il)-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamida;imagen13 hacer reaccionar 4-ciano-N-(2-(4,4-dimetilciclohex-1-en-1-il)-6-(2-(hidroximetil)-2,6,6-trimetiltetrahidro-2H-piran-4- il)piridin-3-il)-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-imidazol-2-carboxamida con un reactivo de sililación; en un solvente orgánico; a una temperatura en el intervalo de aproximadamente 0° C a aproximadamente 110° C; para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I-M7). - 11. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 para su uso como un medicamento.
- 12. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de fórmula (I-M2-2R,4S)5101520253035404550556065
imagen14 y un compuesto de formula (I-M2-2S,4R)imagen15 - 13. El compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste de un compuesto de fórmula (I-M7-2R,4S)
imagen16 y un compuesto de fórmula (I-M7-2S,4R)5101520253035404550556065imagen17 - 14. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1, 2, 3, 12 o 13, en donde el compuesto esta presente en una forma aislada o una forma sustancialmente pura.
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