JP2016512837A - C−fmsキナーゼ阻害剤として有用な置換ピリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる2013年3月15日出願の米国仮出願第61/791,007号の利益を主張するものである。
本発明は、置換ピリジン誘導体、該誘導体を含む医薬組成物、及び、c−fmsキナーゼにより調整される疾患の治療における該誘導体の使用を目的とする。本発明は更に、該置換ピリジン誘導体の調製プロセスを目的とする。
式(I)の化合物は、共通する中間体、n−ブチル4−(5−(4−シアノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド)−6−(4,4−ジメチルシクロへクス−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシラートから調製することができ、これは、下記スキーム1の記述に従って調製することができる。
薬剤で使用するために、本発明の化合物の塩は非毒性の「製薬上許容される塩」を指す。しかし他の塩も本発明の化合物又はそれらの製薬上許容される塩の調製に有用である場合がある。化合物の適切な製薬上許容される塩には酸付加塩が挙げられ、これは例えば、化合物の溶液を、塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸、又はリン酸のような製薬上許容される酸の溶液と混合することにより形成することができる。更に、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、その適切な製薬上許容される塩には、アルカリ金属塩、例えばナトリウムもしくはカリウム塩;アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムもしくはマグネシウム塩;及び適切な有機リガンドと形成される塩、例えば四級アンモニウム塩を含むことができる。したがって、代表的な、製薬上許容される塩には以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、硼酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート(glycollylarsanilate)、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフタレン酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムコ酸塩、ナプシレート、硝酸塩、N−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩(エンボネート)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル化物、トリエチオジド及び吉草酸塩。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
4−シアノ−N−(2−(4,4−ジメチルシクロへクス−1−エン−1−イル)−6−(2−(ヒドロキシメチル)−2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドの調製
4−(5−(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド)−6−(4,4−ジメチルシクロへクス−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸の調製
2’,3’,6’,6’−[D4]重水素化及び2’,5’,6’,6’−[D4]重水素化4−シアノ−N−(2−(4,4−ジメチルシクロへクス−1−エン−1−イル)−6−(2−(ヒドロキシメチル)−2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドの混合物
2’,3’,6’,6’−[D4]重水素化及び2’,5’,6’,6’−[D4]重水素化4−(5−(4−シアノ−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド)−6−(4,4−ジメチルシクロへクス−1−エン−1−イル)ピリジン−2−イル)−2,6,6−トリメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボン酸の混合物
2’,3’,6’,6’−[D4]重水素化4−シアノ−N−(2−(4,4−ジメチルシクロへクス−1−エン−1−イル)−6−(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド及び2’,5’,6’,6’−[D4]重水素化4−シアノ−N−(2−(4,4−ジメチルシクロへクス−1−エン−1−イル)−6−(2,2,6,6−テトラメチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)ピリジン−3−イル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミドの混合物
式(I−M2)の化合物及び式(I−M7)の化合物のジアステレオマーの分離
本明細書の記述に従って調製された式(I−M2)の化合物は、Daicel Chiralpak IDカラムでの超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により、CO2/イソプロパノール/0.2%イソプロピルアミンを用いて分離され、式(I−M2−2S,4R)の化合物及び式(I−M2−2R,4S)の化合物を得た。このそれぞれは、予想されるジアステレオマー過剰率が約95%以上であった。
ヒトc−fmsプロテインキナーゼアッセイ(γ−33P−ATP法)
c−fms(h)を、8mM MOPS pH 7.0、0.2mM EDTA、250μM KKKSPGEYVNIEFG、10mM酢酸マグネシウム及び[γ−33P−ATP](固有活性約500cpm/pmol、必要に応じて濃縮)と共にインキュベーションした。この反応は、MgATP混合物の追加により開始された。室温で40分間インキュベーションした後、3%リン酸溶液を加えて反応を止めた。反応物の10μLをP30フィルターマットにスポットし、75mMリン酸で5分間かけて3回洗い、メタノールで1回洗ってから乾燥させ、シンチレーション計数を行った。
CSF−1誘発単球MCP−1発現細胞阻害に基づくアッセイ
本発明の代表的な化合物は更に、下記に概略を述べるように、CSF−1誘発単球MCP−1発現の阻害を測定するインビトロアッセイにおいて試験を行った。
材料:
ヒトc−fmsタンパク質(N末端6Hisタグ付き、アミノ酸538−972)、イヌc−fmsタンパク質(N末端6Hisタグ付き、アミノ酸535−967)及びラットc−fmsタンパク質(N末端6Hisタグ付き、アミノ酸536−978)を、HisTrapカラムを用いて施設内で精製した。Antibody Beaconチロシンキナーゼアッセイキットを、Life Technologiesから購入した。c−fmsペプチド基質SYEGNSYTFIDPTQと、そのリン酸化生成物SYEGNSpYTFIDPTQを、American Peptide Companyから入手した。非結合表面(NBS)の384ウェルプレートを、Corningから入手した。
このアッセイでは、組み換えヒト、イヌ又はラットc−fmsが、FMSペプチド基質SYEGNSYTFIDPTQのリン酸化を触媒し、そのリン酸化生成物が蛍光免疫測定により検出された。c−fmsアッセイ緩衝液は、25mM HEPES、pH 7.0、5mM MgCl2、1mM DTT及び0.01% Brj−35で構成された。1% DMSOを含むアッセイ緩衝液中の試験化合物の3Xの5μLを、384ウェルNBSプレートに入れ、濃度は1μMから0.00002μMまでとした(1:3希釈スキームを適用)。c−fms活性は、300μM SYEGNSYTFIDPTQ、1mM ATP、及びヒト、イヌ又はラットのc−fmsの存在下、合計体積15μLでアッセイを行った。この反応は、ATPで開始された。アッセイプレートをアルミニウム製シーリングテープで密封し、室温で2時間インキュベートした。インキュベーション終了時、5μLの4X検出試薬を各ウェルに加えた(Antibody Beaconチロシンキナーゼアッセイキット。4X検出試薬は、100nM Oregon Green 488リガンド及び200nM抗ホスホチロシン抗体からなり、使用直前に調製された)。このプレートを1000xgで1分間、遠心分離にかけた。10分後、Safire IIリーダーを用い、励起/発光492/517nmで蛍光が測定された。RFU値は、SYEGNSpYTFIDPTQ標準曲線を用いて、ホスホペプチドのマイクロモル濃度に換算された。IC50値は、GraphPad Prism 5を用いて計算された。
経口組成物の特定の実施形態として、実施例1における通りに調製した100mgの化合物(I−M2)を、十分な微粉乳糖と共に配合し、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ゲルカプセルに充填した。
経口組成物の特定の実施形態として、実施例2における通りに調製した100mgの化合物(I−M7)を、十分な微粉乳糖と共に配合し、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ゲルカプセルに充填した。
Claims (36)
- 式(I):
R1が、−CH2−OH及び−C(O)OHからなる群から選択される、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩。 - 前記式(I)の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項1に記載の化合物。
- R1が−C(O)OHである、請求項1に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項3に記載の化合物。
- R1が−CH2−OHである、請求項1に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項5に記載の化合物。
- 式(I−M2):
- 式(I−M7):
- 式(I−M2−D4a)の化合物:
- 式(I−M7−D4a)の化合物:
- 製薬上許容される担体と請求項1に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
- c−fmsキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験者に、治療上有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、方法。
- 前記疾患が、骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病;卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移;糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆;疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛;自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される、請求項12に記載の方法。
- c−fmsキナーゼにより媒介される前記疾患が関節リウマチである、請求項13に記載の方法。
- c−fmsキナーゼにより媒介される前記疾患がホジキンリンパ腫である、請求項13に記載の方法。
- c−fmsキナーゼによって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする被験者に、治療上有効量の請求項11に記載の組成物を投与する工程を含む、方法。
- 式(I−M2):
を含む、プロセス。 - 式(I−M7):
を含む、プロセス。 - 治療を必要とする被験者において(a)骨粗鬆症、(b)ページェット病、(c)関節リウマチ、(d)その他の形態の炎症性関節炎、(e)変形性関節症、(f)プロテーゼ不全、(g)溶骨性肉腫、(h)骨髄腫、(i)ホジキンリンパ腫、(j)骨への腫瘍転移、(k)卵巣癌、(l)子宮癌、(m)乳癌、(n)前立腺癌、(o)肺癌、(p)大腸癌、(q)胃癌、(r)有毛細胞性白血病;(s)卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、もしくは有毛細胞性白血病からの転移;(t)糸球体腎炎、(u)炎症性腸疾患、(v)サルコイドーシス、(w)うっ血性閉塞性肺疾患、(x)特発性肺線維症、(y)ぜんそく、(z)膵炎、(aa)HIV感染、(ab)乾癬、(ac)糖尿病、(ad)腫瘍関連の脈管形成、(ae)加齢黄斑変性、(af)糖尿病性網膜症、(ag)再狭窄、(ah)統合失調症、(ai)アルツハイマー性痴呆、(aj)疼痛、(ak)腫瘍転移もしくは変形性関節症による骨痛、(al)内臓痛、(am)炎症性疼痛、(an)神経障害性疼痛;(ao)自己免疫疾患、(ap)全身性紅斑性狼瘡、(aq)関節リウマチ、(ar)その他の形態の炎症性関節炎、(as)乾癬、(at)シェーグレン症候群、(au)多発性硬化症、又は(av)ブドウ膜炎を治療するための薬剤の調製のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 治療を必要とする被験者において骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病;卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移;糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆、疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛;自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される疾患を治療するための方法に使用するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 薬剤として使用するための、請求項1に記載の化合物。
- c−fmsキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 治療を必要とする被験者において骨粗鬆症、ページェット病、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、変形性関節症、プロテーゼ不全、溶骨性肉腫、骨髄腫、ホジキンリンパ腫、骨への腫瘍転移、卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、有毛細胞性白血病;卵巣癌、子宮癌、乳癌、前立腺癌、肺癌、大腸癌、胃癌、又は有毛細胞性白血病からの転移;糸球体腎炎、炎症性腸疾患、サルコイドーシス、うっ血性閉塞性肺疾患、特発性肺線維症、ぜんそく、膵炎、HIV感染、乾癬、糖尿病、腫瘍関連の脈管形成、加齢黄斑変性、糖尿病性網膜症、再狭窄、統合失調症、アルツハイマー性痴呆、疼痛、腫瘍転移又は変形性関節症による骨痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経障害性疼痛;自己免疫疾患、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、その他の形態の炎症性関節炎、乾癬、シェーグレン症候群、多発性硬化症、及びブドウ膜炎からなる群から選択される、c−fmsキナーゼにより媒介される疾患の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 関節リウマチの治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- ホジキンリンパ腫の治療に使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 式(P−D4a)の化合物:
- 式(I−M2−2R,4S)の化合物:
- 前記化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項27に記載の化合物。
- 式(I−M7−2R,4S)の化合物:
- 前記化合物が、単離された形態、又は実質的に純粋な形態で存在する、請求項29に記載の化合物。
- 本明細書に記載の化合物。
- 式(I):
R1が、−CH2−OH及び−C(O)OHからなる群から選択される、化合物、
又はそのエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体もしくは製薬上許容される塩を調製するためのプロセスであって、本明細書に記載されるような、プロセス。 - 本明細書に記述されるように、cfms調整疾患を治療する方法であって、本明細書に記述される1つ以上の化合物のいずれかの治療的有効量を、それを必要とする被験者に投与する工程を含む、方法。
- 本明細書に記載のプロセスにより調製された生成物。
- 本明細書に記載の重水素化化合物。
- 本明細書に記載の化合物を調製するための、本明細書に記載されたプロセス。
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