CN103265442B - 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途 - Google Patents
一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103265442B CN103265442B CN201310221737.1A CN201310221737A CN103265442B CN 103265442 B CN103265442 B CN 103265442B CN 201310221737 A CN201310221737 A CN 201310221737A CN 103265442 B CN103265442 B CN 103265442B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- synthesis
- compound
- dimethylamino
- preparation
- yield
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 0 CC(C)=C(C(*)=N*)C#*C(*)C(*)* Chemical compound CC(C)=C(C(*)=N*)C#*C(*)C(*)* 0.000 description 2
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及具有结构通式(I)所示的一种新型截短侧耳素类化合物及其制备方法和在制备治疗肿瘤特别是结直肠癌疾病的药物中的用途。体外生物活性测试表明，该类衍生物对三种结直肠癌细胞具有抑制活性。
Description
技术领域
本发明属于药物学领域，涉及药物合成和药理学领域。具体而言，涉及一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和在制药中的应用，特别是在制备抗癌药物中的应用。
背景技术
截短侧耳素(pleuromutilin,1,)是由担子菌产生的一种三环二萜类抗生素，主要作用于50S核糖体亚基，通过抑制肽基转移酶的活性而使细菌的蛋白质合成受阻[MolMicrobiol.2001.41(5):1091–1099；MolMicrobiol.2004,54(5):1287-1294.]。人们已成功开发了半合成截短侧耳素类衍生物泰妙菌素(tiamulin,2)和沃尼妙林(valnemulin,3),以及Azamulin(4)和Retapamulin（5）两个人用妙林类抗生素。该类化合物由于具有作用机制独特且不易与传统抗生素产生交叉耐药等优点[ProcNatlAcadSciUSA.2007,104(11):4291-4296.]，已成为开发新型人用抗生素的先导化合物。截至目前，国内外有关妙林衍生物的文献多涉及抗菌活性。
为了充分开发利用该类化合物的药用价值，进一步扩大临床应用范围，一 些药物学家针对已上市的妙林类抗生素，在抗肿瘤、抗炎等领域进行了探索性研究。Baggetto等人的研究表明，一定浓度的泰妙菌素（0.1～10μmol·L-1）与抗癌药物联用，可抑制肿瘤细胞的ATP酶和细胞膜上药物转运体的活性，从而增加肿瘤细胞对抗癌药物的敏感性[BioorgMedChemLett.2003,13(10):1751-1753.]。后来的研究表明，Azamulin在体外可选择性抑制引起肿瘤多药耐药的CYP3A蛋白[DrugMetabDispos.2004,32(1):105-112.]。Kaura等人通过构象限制策略，设计合成了含有二酮结构八元环的妙林衍生物，以模拟丝氨酸蛋白酶催化反应的过渡态[Bioorg&Med.ChemLett.2002,12(17):2359-2362.]。Deng等人深入研究了沃尼妙林的抗炎作用机制，发现其能够抑制诱导型一氧化氮合酶与环氧合酶-2的表达，从而抑制一氧化氮和前列腺素E2的生成[Immunopharmacology.2009,9(7-8):810-816.]。然而这些研究都是基于已知的抗菌药物，并没有针对抗癌活性进行合成及生物活性评价。
本发明将提供一类结构新颖、具有抗癌活性的新型截短侧耳素类化合物。
发明内容
本发明涉及的一类截短侧耳素衍生物是首次合成并报道的新类型化合物。本发明人经过深入研究，首次发现具有通式（I）的化合物具有良好的体外抗肿瘤活性，特别适合作为新型抗癌药物用于结直肠癌的治疗。
因此本发明的目的是提供一种具有如下通式（I）所示的新型截短侧耳素化合物；
本发明的另一个目的是提供上述通式（I）所示化合物的制备方法；
本发明的再一个目的是提供具有抗癌活性的新型截短侧耳素类化合物在制备治疗结直肠癌疾病的药物中的用途。
本发明提供一类全新结构的截短侧耳素类化合物，即如通式（I）所示的新型截短侧耳素类化合物：
其中
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、（取代）氨基、甲基、卤素、三氟甲基、苯基、苯氧基、C1-C4烷基和烷氧基中，并优选氢、二甲氨基、二乙氨基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯基、苯氧基、甲氧基、叔丁基和二氧亚甲基。优选的，本发明的通式（I）所示的化合物中具有代表性的化合物结构式如下：
表1本发明代表化合物1-15结构式
术语“卤素”代表氟、氯、溴。
本发明还提供一种抗肿瘤药物组合物，其包含一种或多种所述的截短侧耳素类化合物作为活性成分。将本发明的通式（I）化合物以及其药物组合物用于制备抗肿瘤药物时，可以单独使用，或者按照制药学上的常规方法，将其与可药用的赋形剂、稀释剂等混合，制成口服给药的片剂、胶囊剂、颗粒剂或糖浆剂、或者制成非口服方式给药的擦剂、栓剂或注射剂等。
下面具体描述本发明具体化合物的制备方法，但这些具体方法并不限定本发明的范围。
本发明化合物可通过如下方法制得，然而该方法的条件，例如反应物、溶剂、酸、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限定于以下描述。还可以任选将本发明说明书中描述的或本领域技术人员已知的各种合成方法的组合来方便制备本发明的化合物，本发明所属领域的技术人员可以容易地进行上述组合。
采用以下流程制备化合物1-15：
取代的苯甲酰氯与乙胺在非质子性溶剂（如四氢呋喃、二氯甲烷等），碱（如三乙胺、碳酸钾等）作用下生成酰胺中间体；酰胺中间体经四氢铝锂还原后，再与对甲苯磺酰化后的截短侧耳素反应得到系列化合物1-15。其中对甲苯磺酰化的截短侧耳素的制备是参考文献方法[WorldNotesonAntibiotics，2008,29（1）：28～31.]，以截短侧耳素为原料，在二氯甲烷中与对甲苯磺酰氯反应，三乙胺为缚酸剂，于室温下反应得到。
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、二甲氨基、二乙氨基、甲基、氟、氯、溴、三氟甲基、苯基、苯氧基、甲氧基、叔丁基和二氧亚甲基之中。
最优的反应条件是：
a:三乙胺，二氯甲烷，室温反应15小时；
b:四氢呋喃，室温或回流反应5小时；
c:碳酸钾，碘化钾，丙酮，回流2小时。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步阐释，但这些实施例绝不是对本发明的任何限制。所有实施例中，核磁共振谱用VarianMercury400和600核磁共振仪记录，化学位移以δ（ppm）表示；质谱用BrukerESQUIRE-3000型质谱仪记录，电喷雾电离（ESI）；分离用硅胶未说明的均为200-300目。
实施例
（一）制备实施例
实施例1：2-(N-（4-二甲胺基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物1）的合成
（1）4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成
在50mL的三口瓶中，插入温度计，将4-二甲氨基苯甲酸（1.65g，10mmol），DMF（0.6mL，催化量）溶于15mL的二氯甲烷中，磁力搅拌，加入DMAP，氮气保护，冷却到0-5℃下用滴液漏斗慢慢滴入草酰氯（12mmol，1.02mL）。滴完后逐渐恢复到室温，搅拌一小时，TLC检测原料酸已反应完全。在另一50mL的三口瓶中分别加入乙氨水溶液（2.6mL，30mmol），三乙胺（10mL）和二氯甲烷（10mL），搅拌并用冰水浴冷却到0-5℃。将上述制备的酰氯溶液缓慢滴入含有乙胺的混合液中，滴完后撤走冰水浴，逐渐恢复到室温。在室温下搅拌反应约15小时，TLC法监测反应基本完成。停止反应，用CH2Cl2(25mL×3)萃取，无水Na2SO4干燥有机相。过滤后减压浓缩，残留物用CH2Cl2:CH3OH=5:3的混合剂20mL重结晶，得到无色透明大颗粒晶体（0.771g）。产率44.16%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(t,,3H),3.02(m,3H),3.47(m,2H),6.00(s,,1H),6.70(d,2H),7.67(d,2H)。
（2）4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的制备
在50mL的三口瓶中加入10mL经过Na处理的无水四氢呋喃（THF）和LiAlH4（0.0949g，2.5mmol）搅拌溶解，冰水浴中冷却到0-5℃。在N2保护下，滴加上述酰胺（1mmol）的THF溶液（10mL）。控制温度在0-5℃，滴完后恢复到室温，搅拌反应5小时后加水终止反应。硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取三次，无水Na2SO4干燥。过滤浓缩后，可以直接进行下一步反应。
（3）系列化合物1的制备
在50mL的单口瓶中加入4-二甲胺基-N-乙基苯甲胺（1mmol），对甲苯磺酰基取代的截短侧耳素（0.64g，1.2mmol），无水K2CO3（0.35g，2.5mmol）,催化量的KI（0.2mmol），乙腈20mL，搅拌并加热回流3小时。TLC监测（展开剂用二氯甲烷与乙酸乙酯系统）3h反应基本完成。加水（20mL）除去K2CO3和KI，用CH2Cl2（15mL×3）萃取，合并有机相，无水NaSO4干燥。过滤浓缩后，用硅胶柱层析法纯化产品，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=2:1，得浅黄色油状产品0.207g，产率为38.4%。1HNMR(600MHz;CDCl3;TMS为内标):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),0.92(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J=10Hz,J=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.15(m,2H),2.92(s,6H),2.21–2.30(m,3H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),6.66-6.67(dd,J=6Hz,2H),7.16-7.17(s,J=6Hz,2H)。ESI-MS:539.4(M+H+).
实施例2：2-(N-（4-二乙胺基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代 -3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物2）的合成
（1）对-二乙氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，后处理采用石油醚：乙酸乙酯=1:1重结晶得到的无色透明的大颗粒晶体产品0.64g，产率为29%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.16(t,6H),1.21(t,3H),3.35(m,2H),3.46(m,4H),6.11(s,1H),6.62(d,2H),7.65(d,2H)。
（2）对-二乙氨基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物2的制备
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。4-二乙胺基-N-乙基苯甲胺与对甲苯磺酰基取代的截短侧耳素反应。粗产物用硅胶柱层析法纯化，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=4:1，得产品0.543g，产率为33.02%。1HNMR(600MHz;CDCl3;):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.04-1.07(t,3H)，1.11–1.12(m,1H),1.13-1.15(t,6H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J=10Hz,J=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.64-2.70(m,2H),2.21–2.30(m,3H),3.09(s,2H),3.32-3.34(m,4H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),6.59-6.61(dd,J=12Hz,2H),7.11-7.13(dd,J=12Hz,2H).ESI-MS:567.4(M+H+).
实施例3：2-(N-（3-氯）苯基-N-乙基氨基)乙酸 (3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（Ⅰc）的合成
（1）3-氯-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，产量0.92g，产率50.3%，使用柱层析色谱法分离，流动相为：石油醚：乙酸乙酯=2:1，熔点为：78-82℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.30(t,3H),3.53(m,2H),6.18(s,1H),7.38(t,1H),7.51(d,1H),7.69(d,1H),7.80(s,1H)。
（2）3-氯-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物3的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。用硅胶柱层析法纯化，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=10:1，得产品0.831g，产率为78%。m/z=529.4,1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.11(t,3H)，1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J=10Hz,J=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),7.34-7.37(m2H),7.392(s,1H).ESI-MS:529.4(M+H+).
实施例4：2-(N-（4-甲基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物4）的合成
（1）对甲基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，产量1.48g，产率63.6%，使用柱层析色谱法分离，流动相为：石油醚：乙酸乙酯=2:1，熔点为：93-96℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.25(t,3H),2.04(s,3H),3.51(m,2H),6.19(s,1H),7.24(d,2H),7.67(d,2H)。
（2）对甲基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物4的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗产品用硅胶柱层析法纯化，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=4:1，得产品0.185g，产率为18.16%。1HNMR(400MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.04-1.07(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J=10Hz,J=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.64-2.70(m,2H),2.21–2.30(m,3H),2.33(s,3H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7.22-7.24(dd,J=8Hz,1H),7.65-7.67(dd,J=8Hz,1H).ESI-MS:509.6(M+H+).
实施例5：2-(N-（4-三氟甲基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物5）的合成
（1）4-三氟甲基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，重结晶得产品1.97g，产率90.8%，熔点为：116-120℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.18(t,3H),3.43(m,3H),6.19(s,1H),7.59(d,2H),7.77(d,2H)。
（2）4-三氟甲基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物5的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=20:1，产率为42.1%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.04-1.07(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J=10Hz,J=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.64-2.70(m,2H),2.21–2.30(m,3H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7.22-7.24(dd,J=12Hz,1H),7.65-7.67(dd,J=12Hz,1H).ESI-MS:563.3(M+H+).
实施例6：2-(N-（3-三氟甲基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物6）的合成
（1）间三氟甲基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，重结晶得产品1.69g，产率62.6%。熔点为：85-88℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(t,3H),3.52(m,2H),6.23(s,1H),7.57(t,1H),7.74(d,1H),7.95(d,1H),8.02(s,1H)。
（2）间三氟甲基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物6的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=20:1，产率为38.5%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.11(t,3H)，1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J1=10Hz,J2=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7.53-7.57(m,1H),7.71-7.72(m,1H),7.94-7.95(m,1H),8.00(s,1H).ESI-MS:563.3(M+H+).
实施例7：2-(N-（3-氟）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物7）的合成
（1）3-氟-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，重结晶得产品1.25g，产率74.9%，熔点为：50-53℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(t,3H),3.45(m,2H),6.27(s,1H),7.14(t,1H),7.34(d,1H),7.39(d,1H),7.49(s,1H)。
（2）3-氟-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物7的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=2:1，产率为46.4%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),0.09-1.11(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J1=10Hz,J2=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7.16-7.19(m,1H),7.37-7.41(m,1H),7.47-7.51(m,2H).
ESI-MS:513.4(M+H+).
实施例8：2-(N-（4-叔丁基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物8）的合成
（1）4-叔丁基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，产率：76.8%，熔点为：68-71℃。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.21(t,3H),1.31(s,9H),3.48(m,2H),6.18(s,1H),7.42(d,2H),7.68(d,2H)。
（2）4-叔丁基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物8的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=4:1，产率为62.5%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.04-1.07(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.513(s,9H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J1=10Hz,J2=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.64-2.70(m,2H),2.21–2.30(m,3H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7.22-7.24(dd,J=12Hz,1H),7.65-7.67(dd,J=12Hz,1H).ESI-MS:551.3(M+H+).
实施例9：2-(N-（3-溴-4-甲基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物9）的合成
（1）3-溴-4-甲基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。产率：80.2%，熔点为：82-86℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(t,3H),2.41(s,3H),3.46(m,2H),6.22(s,1H),7.24(d,1H),7.57(d,1H),7.91(s,1H)。
（2）3-溴-4-甲基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物9的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为二氯甲烷：乙酸乙酯=4:1，产率为55.2%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.11(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J=10Hz,J=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.476(s,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7.27-7.29(d,1H),7.58-7.59(m,1H),7.91(m,1H).ESI-MS:587.3(M+H+).
实施例10：2-(N-（3，4，5-三甲氧基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物10）的合成
（1）3，4，5-三甲氧基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，产率74.2%。熔点为：105-108℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23 (t,3H),3.47(m,2H),3.87(s,9H),6.15(s,1H),6.97(s,2H)。
（2）3，4，5-三甲氧基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物10的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯=2:1，产率为42.6%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),.09-1.11(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J1=10Hz,J2=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),3.85(s,9H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),6.58(s,2H).ESI-MS:585.4(M+H+).
实施例11：2-(N-（4-苯氧基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物11）的合成
（1）4-苯氧基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，产率83.8%。熔点为：104-107℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(t,3H),3.49(m,2H),6.09(s,1H),6.98(d,2H),7.25(t,1H),7.54(s,1H),7.58(d,1H)。（2）4-苯氧基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物11的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯=3:1，产量为1.18g，产率为23.6%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.11(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J1=10Hz,J2=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),6.93-6.94(dd,J=6Hz,2H),6.98-6.99(d,2H),7.07-7.09(t,1H),7.27-7.29(dd,J=12,2H),7.30-7.33(t,2H).ESI-MS:587.4(M+H+).
实施例12：2-(N-苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物12）的合成
（1）N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料苯甲酰氯的投料量为10mmol，产率82.2%。熔点为：65-68℃，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.23(t,3H),3.48(m,2H),6.29(s,1H),7.38(t,2H),7.46(t,1H),7.74(d,2H)。
（2）N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯 化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物12的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯=3:1，产率为44.3%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.11(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J1=10Hz,J2=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7..23-7.24(d,2H),7.27-7.29(t,1H),7.31-7.33(t,2H).ESI-MS:495.3(M+H+).
实施例13：2-(N-（3-甲基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物13）的合成
（1）3-甲基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。原料酸的投料量为10mmol，产率78.4%。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.20(t,3H),2.33(s,3H),3.44(m,2H),6.62(s,1H),7.24(d,1H),7.25(t,1H),7.54(s,1H),7.58(d,1H)。
（2）3-甲基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物13的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯=3:1，产率为：48.3%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.11(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J=10Hz,J=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.36(s,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),6.43(dd,J=17.2Hz,J=10.8Hz,1H),7.03-7.10(dd,2H),7.139(s,1H),7.15-7.18(t,1H).ESI-MS:509.4(M+H+).
实施例14：2-(N-联苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物14）的合成
（1）4-苯基-N-乙基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。熔点为：170-173℃，产率72.4%，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.28(t,3H),3.53(m,2H),6.16(s,1H),7.40(t,1H),7.48(t,2H),7.60(d,2H),7.66(d,2H),7.83(d,2H)。
（2）4-苯基-N-乙基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物14的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯=3:1，产率为：27.8%。ESI-MS:571.4(M+H+).
实施例15：2-(N-（3,4-亚甲二氧基）苯基-N-乙基氨基)乙酸(3aS,4R,5S,6S,8R,9R,9aR,10R)-6-乙烯基十氢-5-羟-4,6,9,10-四甲基-1-氧代-3a,9-丙醇-3aH-环戊二烯并环辛烯-8-基酯（系列化合物15）的合成
（1）3,4-亚甲二氧基苯甲酰胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲酰胺的合成。熔点为：83-85℃，产率68.4%，1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(t,3H),3.47(m,2H),5.96(s,1H),6.02(s,2H),6.81(d,1H),7.26(s,1H),7.28(d,1H)。
（2）3,4-亚甲二氧基苯甲胺的合成
实验操作同实施例1中4-二甲氨基-N-乙基苯甲胺的合成。反应混合物未经纯化，直接进行下一步反应。
（3）系列化合物14的合成
实验步骤同实施例1中系列化合物1的合成。粗品用硅胶柱层析法纯化，流动相为石油醚：乙酸乙酯=2:1，产量61mg，产率为11.3%。1HNMR(600MHz;CDCl3):δ0.63(d,J=6.8Hz,3H),0.73(d,J=6.8Hz,3H),1.09-1.11(t,3H),1.11–1.12(m,1H),1.16(s,3H),1.23–1.28(m,2H),1.30–1.40(m,1H),1.41(s,3H),1.44–1.51(m,5H),1.64(dd,J1=10Hz,J2=7.2Hz,2H),2.03–2.08(m,3H),2.21–2.30(m,3H),2.36(s,3H),2.72-2.75(m,2H),3.09(s,2H),3.34(d,J=6.4Hz,1H),4.48(s,2H),5.17–5.21(d,J=8.8Hz,1H),5.32–5.34(d,J=6.4Hz,1H),5.76–5.78(d,J=4.2Hz,1H),5.93(s,2H),6.43(dd,J1=17.2Hz,J2=10.8Hz,1H),6.70-6.71(d,1H),6.73-6.74(d,1H),6.86(s,1H).ESI-MS:539.4(M+H+).
（二）实验实施例
体外抗癌活性测定
（1）实验方法在96孔板上放置培养好的人结直肠癌细胞株（HCT116,DLD-1,HT-29,RKO,Colo320,SW837,SNU-C1等），加入一定浓度的待测化合物后，在37℃下孵育18-24小时后观察结果，以待测化合物癌细胞的抑制率来测定抗癌活性，对活性较好的化合物进而测定其IC50值。
（2）实验用阳性对照药为测试公司提供的内部活性化合物，其在筛选模型中的IC50在20-30nmol·L-1范围。
（3）首先在μmol·L-1水平对合成的15个化合物进行了初步筛选，结果发现它们对RKO、Colo320和HT-29三种肿瘤细胞均有抑制活性，抑制率在50～100%之间。
（4）分别测定了抑制率最高的化合物11和13的IC50值，测试结果见表2。
表2化合物11和13对人结直肠癌细胞抑制活性(IC50值)
由表2可知，本发明所合成的化合物，特别是化合物11和13具有较好的抗肿瘤活性，可用于制备治疗肿瘤特别是结直肠肿瘤的药物。
Claims (5)
1.一种具有结构通式(I)所示的截短侧耳素类化合物：
其中
R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、氨基、二甲氨基、二乙胺基、卤素、三氟甲基、苯基、苯氧基、C1-C4烷基和烷氧基。
2.如权利要求1中所述的截短侧耳素类化合物，其特征在于，其为具有如下结构的化合物：
其中取代基的位置和结构列于下表中：
3.一种如权利要求2所述的截短侧耳素类化合物的制备方法，该方法包括以下流程来制备化合物1-15：
取代的苯甲酰氯与乙胺在非质子性溶剂中，碱的作用下生成酰胺中间体；
酰胺中间体经LiAlH4还原后，与甲苯磺酰化的截短侧耳素反应得到系列化合物1-15，
其中R1,R2,R3,R4的定义如权利要求2。
4.一种抗肿瘤药物组合物，其中包含一种或多种如权利要求1-2任一项所述的截短侧耳素类化合物作为活性成分。
5.如权利要求1-2任一项所述的截短侧耳素类化合物在制备治疗癌症药物中的用途。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310221737.1A CN103265442B (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310221737.1A CN103265442B (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103265442A CN103265442A (zh) | 2013-08-28 |
| CN103265442B true CN103265442B (zh) | 2017-02-08 |
Family
ID=49009121
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310221737.1A Active CN103265442B (zh) | 2013-06-05 | 2013-06-05 | 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103265442B (zh) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104693126B (zh) * | 2013-12-09 | 2017-08-29 | 金学平 | 一种磺胺类截短侧耳素衍生物及其制备方法 |
| CN103910664B (zh) * | 2014-03-31 | 2016-07-13 | 广东温氏大华农生物科技有限公司 | 一种抗菌活性截短侧耳素-磺胺衍生物及其制备方法和应用 |
| CN103910663B (zh) * | 2014-03-31 | 2016-06-29 | 华南农业大学 | 一种具有抗菌活性的截短侧耳素衍生物及其制备和应用 |
| CN105384688A (zh) * | 2015-11-25 | 2016-03-09 | 北京理工大学 | 一种制备截短侧耳素肟Beckmann重排产物的绿色新方法 |
| WO2020210158A1 (en) * | 2019-04-06 | 2020-10-15 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compounds that induce ferroptic cell death |
| CN111574395B (zh) * | 2020-06-18 | 2021-07-02 | 华南农业大学 | 一种具有酰胺侧链的截短侧耳素衍生物及制备与应用 |
| CN114436870B (zh) * | 2021-12-21 | 2023-05-30 | 华南农业大学 | 一种具有氨基侧链的截短侧耳素衍生物及其制备方法与应用 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919290A (en) * | 1972-10-03 | 1975-11-11 | Sandoz Ltd | Substituted 14-desoxy-mutilins |
| WO2007037518A1 (ja) * | 2005-09-29 | 2007-04-05 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| CN100355729C (zh) * | 2002-07-24 | 2007-12-19 | 桑多斯股份公司 | 截短侧耳素 |
| WO2008117796A1 (ja) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規ムチリン誘導体 |
| US7790749B2 (en) * | 2002-04-23 | 2010-09-07 | Nabriva Therapeutics Ag | Use of pleuromutilins for the treatment of disorders caused by Helicobacter pylori |
-
2013
- 2013-06-05 CN CN201310221737.1A patent/CN103265442B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3919290A (en) * | 1972-10-03 | 1975-11-11 | Sandoz Ltd | Substituted 14-desoxy-mutilins |
| US7790749B2 (en) * | 2002-04-23 | 2010-09-07 | Nabriva Therapeutics Ag | Use of pleuromutilins for the treatment of disorders caused by Helicobacter pylori |
| CN100355729C (zh) * | 2002-07-24 | 2007-12-19 | 桑多斯股份公司 | 截短侧耳素 |
| WO2007037518A1 (ja) * | 2005-09-29 | 2007-04-05 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | ムチリン誘導体及びそれを含有する医薬組成物 |
| WO2008117796A1 (ja) * | 2007-03-28 | 2008-10-02 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 新規ムチリン誘導体 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| In Vitro and In Vivo Reversal of Cancer Cell Multidrug Resistance by the Semi-Synthetic Antibiotic Tiamulin;Loris G. Baggetto等;《Biochemical Pharmacology》;19981231;第56卷;第1219–1228页 * |
| Synthesis and Activity of a C-8 Keto Pleuromutilin Derivative;Dane M. Springer 等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20031231;第13卷;第1751–1753页 * |
| 截短侧耳素及其衍生物的研究进展;邹懿;《中国抗生素杂志》;20090228;第34卷(第2期);第65-69页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103265442A (zh) | 2013-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103265442B (zh) | 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途 | |
| JP2020512399A (ja) | Ｉｄｏを抑制する化合物、その調製方法及びその使用 | |
| Haiba et al. | Efficient and easy synthesis of new Benzo [h] chromene and Benzo [h] quinoline derivatives as a new class of cytotoxic agents | |
| Li et al. | Synthesis of isothiocyanates by reaction of amines with phenyl chlorothionoformate via one-pot or two-step process | |
| CN106220641A (zh) | 含愈创兰烃薁结构的吲哚螺环类化合物及其制备方法与应用 | |
| CN105017259A (zh) | 含有三氟甲基的喹唑啉酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN103172636B (zh) | 吡啶并喹唑啉酮类化合物及其制备方法 | |
| JP6384022B2 (ja) | Ｃ−ｆｍｓキナーゼ阻害剤として有用な置換ピリジン誘導体 | |
| Xie et al. | The application of tandem Aza‐Wittig reaction to synthesize artemisinin–guanidine hybrids and their anti‐tumor activity | |
| CN110330452A (zh) | 四氢吡咯烷类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法和应用 | |
| CN105646546B (zh) | 酸敏感型的喜树碱‑20位酯衍生物及其抗肿瘤应用 | |
| CN110981882B (zh) | 一类白屈菜碱一氧化氮供体衍生物及其制备方法和用途 | |
| Xu et al. | Anti-AIDS agents 84. Synthesis and anti-human immunodeficiency virus (HIV) activity of 2′-monomethyl-4-methyl-and 1′-thia-4-methyl-(3′ R, 4′ R)-3′, 4′-di-O-(S)-camphanoyl-(+)-cis-khellactone (DCK) analogs | |
| CN110790707A (zh) | 一种二硫代1,8-萘二酰亚胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| JP5178707B2 (ja) | スフィンゴシン化合物、その製造方法及びスフィンゴミエリナーゼ阻害剤 | |
| CN108341831B (zh) | 7H-[1,2,4]三唑[3,4-b][1,3,4]噻二嗪-苯腙型化合物 | |
| CN115260153B (zh) | 一种6取代手性纯二氟哌啶喹唑啉衍生物及其制备方法 | |
| Saini et al. | Stereoselective synthesis, characterization and mechanistic insights of ortho-/meta-/para-(2-benzo [d] oxazolyl) phenyl substituted trans-β-lactams: Potential synthons for variegated heterocyclic molecules | |
| CN111138419B (zh) | 一种4-四唑基取代-苯并噁嗪衍生物及其合成方法 | |
| Bredikhin et al. | Synthesis, phase behavior and absolute configuration of β-adrenoblocker bupranolol and related compounds | |
| CN103951603B (zh) | 一种具有三吲哚结构的化合物及其制备方法和应用 | |
| CN111138361B (zh) | 取代苯氧基-2-氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN112920133B (zh) | (e)-4-甲基-2-(4-(三氟甲基)苯乙烯基)噁唑类化合物及其制备方法与用途 | |
| CN113563330B (zh) | 一类β-卡波林的3位衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN114369119B (zh) | 一种青蒿素-哌嗪-磷酰胺氮芥杂化物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |