JP2016540812A - 癌の治療用のｆａｓｎ阻害剤として有用なイミダゾリン−５−オン誘導体 - Google Patents

癌の治療用のｆａｓｎ阻害剤として有用なイミダゾリン−５−オン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、イミダゾリン−５−オン誘導体、それらを含有する医薬組成物、並びに例えば、癌、肥満関連障害、及び肝臓関連障害の治療におけるＦＡＳＮ阻害剤としてのその使用に関する。かかる化合物は式（Ｉ）により表される：【化１】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、及びＧは、本明細書で定義される。【化２】

Description

本発明は、イミダゾリン−５−オン誘導体、それらを含有する医薬組成物、並びに例えば、癌、肥満関連障害、及び肝臓関連障害の治療におけるＦＡＳＮ阻害剤としてのその使用に関する。
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）は、補因子として還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸を使用し、アセチル補酵素Ａ（ＣｏＡ）及びマロニル−ＣｏＡから長鎖脂肪酸を合成する重要な酵素である。哺乳動物における脂肪酸のデノボ合成における最終工程は、機能ドメインを７つ含む２５０ｋＤａのタンパク質、ＦＡＳＮにより実施される。ＦＡＳＮは、ＮＡＤＰＨを補因子として用い、酵素反応を繰り返し、基質のアセチルＣｏＡ及びマロニルＣｏから出発してパルミチン酸を産生する（ＭＡＩＥＲ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，「Ａｒｃｈｉｔｅｃｔｕｒｅ ｏｆ ｍａｍｍａｌｉａｎ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｔ ４．５Å ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ」，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，ｐｐ １２５８〜１２６２，Ｖｏｌ．３１１参照）。
ＦＡＳＮは、高レベルで発現している肝臓及び脂肪組織を除き、ヒトのほとんどの正常組織で発現が最低限に抑えられている。これらの脂肪酸合成組織（肝臓、授乳中の乳腺、胎児の肺、及び脂肪組織）以外の、食物由来の脂肪酸を利用する正常細胞では、ＦＡＳＮの発現が低いのに対し、腫瘍細胞は脂肪酸のデノボ合成に大きく依存している。ＦＡＳＮの発現は、例えば、前立腺癌、乳癌、大腸癌、及び肺癌などの様々な腫瘍において大幅に上方調節される（ＳＷＩＮＮＥＮ，Ｊ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｕｍｏｒ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｂｙ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｓｔｅｒｏｌ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｅｌｅｍｅｎｔ−ｂｉｎｄｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ ｐａｔｈｗａｙ」．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，ｐｐ ５１７３〜５１８１，Ｖｏｌ １９；ＫＵＨＡＪＡ，Ｆ．Ｐ．，「Ｆａｔｔｙ−ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｎｄ ｈｕｍａｎ ｃａｎｃｅｒ：ｎｅｗ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｉｔｓ ｒｏｌｅ ｉｎ ｔｕｍｏｒ ｂｉｏｌｏｇｙ」，Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ，２０００，ｐｐ ２０２〜２０８，Ｖｏｌ．１６参照）。
ＦＡＳＮが過剰発現すると、複数の機序により腫瘍の増殖及び生存が有利になる。第一に、細胞膜合成用の脂質を提供する。更に、膜の脂質成分が飽和される程、化学療法に対する抵抗性が高くなる。ＦＡＳＮは、脂質ラフトにおける増殖因子受容体の発現の上昇にも関係し（ＳＷＩＮＮＥＮ，Ｊ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｄｒｉｖｅｓ ｔｈｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ ｐａｒｔｉｔｉｏｎｉｎｇ ｉｎｔｏ ｄｅｔｅｒｇｅｎｔ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｍｅｍｂｒａｎｅ ｍｉｃｒｏｄｏｍａｉｎｓ」，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，ｐｐ ８９８〜９０３，Ｖｏｌ．３０２；ＭＥＮＥＮＤＥＺ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ（ＦＡＳ）ｓｕｐｐｒｅｓｓｅｓ ＨＥＲ２／ｎｅｕ（ｅｒｂＢ−２）ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２００４，ｐｐ １０７１５〜１０７２０，Ｖｏｌ．１０１）、及び細胞シグナル伝達の上昇にも関係する。最後に、腫瘍細胞では、パルミチン酸合成中のＮＡＰＤＰＨの消費が酸化還元バランスを抑制する。
正常細胞とは異なり、腫瘍細胞において、ｓｉＲＮＡによりＦＡＳＮをノックダウンするか、又は薬理作用によりＦＡＳＮを阻害することで、ｉｎ ｖｉｔｒｏではアポトーシスが生じ、及びｉｎ ｖｉｖｏでは腫瘍成長の遅延が生じる。潜在的な癌遺伝子としてのＦＡＳＮの役割は、マウスモデルにおいて更に立証されてきている。前立腺においてＦＡＳＮを過剰発現する遺伝子導入マウスモデルは、ＡＲの存在下で浸潤型の前立腺癌を発症する（ＭＩＧＩＴＡ，ｅｔ ａ．，「Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｓｙｎｔｈａｓｅ：Ａ Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ Ｅｎｚｙｍｅ ａｎｄ Ｃａｎｄｉｄａｔｅ Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ｉｎ Ｐｒｏｓｔａｔｅ Ｃａｎｃｅｒ」，Ｊ Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，２００９，ｐｐ ５１９〜５３２，Ｖｏｌ．１０１参照）。ＦＡＳＮは内因性のアポトーシス経路を阻害することにより発がん作用を生じると発表されている。アンドロゲン及び上皮増殖因子（ＥＧＦ）はＦＡＳＮの発現及び活性を上方調節する。更に、ＦＡＳＮは、ほぼＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路の活性化によるものである見込みの高い、アンドロゲン非依存性の前立腺癌でも過剰発現している（ＢＡＮＤＹＯＰＡＤＨＹＡＹ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，「ＦＡＳ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ＰＴＥＮ ｌｅｖｅｌ ｉｎ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ａ ＰＩ−３ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｓｙｎｅｒｇｉｚｅｓ ｗｉｔｈ ＦＡＳ ｓｉＲＮＡ ｔｏ ｉｎｄｕｃｅ ａｐｏｐｔｏｓｉｓ」，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，ｐｐ ５３８９〜５３９５，Ｖｏｌ．２４；ＶＡＮ ＤＥ ＤＡＮＤＥ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ ３’−ｋｉｎａｓｅ／ＰＴＥＮ／Ａｋｔ ｋｉｎａｓｅ ｐａｔｈｗａｙ ｉｎ ｔｈｅ ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ ｉｎ ＬＮＣａＰ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ」，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，２００２，ｐｐ ６４２〜６４６，Ｖｏｌ．６２；ＰＯＲＴＳＭＡＮＮ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，「ＰＫＢ／ＡＫＴ ｉｎｄｕｃｅｓ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ｅｎｚｙｍｅｓ ｉｎｖｏｌｖｅｄ ｉｎ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｏｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｖｉａ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＲＥＢＰ」，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２００５，ｐｐ ６４６５〜６４８１，Ｖｏｌ．２４参照）。したがってＦＡＳＮは、癌治療に重要な標的として新たに注目を集めている。
幾種類かのヒト癌では、対応する正常組織と比較してＦＡＳＮの発現が顕著に上昇していること、並びに腫瘍におけるＦＡＳＮの過剰発現は予後不良と相関することから、ＦＡＳＮ阻害剤は癌の治療に見込みのある治療薬としてみなされる。乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、血液癌、骨癌、及びその他の癌を含む多様な癌を治療する治療薬が尚も必要とされている。
ＦＡＳＮ阻害剤は、食欲制御の低下している肥満、及び炎症性疾患などの、ＦＡＳＮ介在性のその他の疾患、障害、又は状態の治療においても機能することが示されている。更に、ＦＡＳＮは肥満及び／又は肝臓の健康全般の制御に関係していることから、治療薬が尚も必要とされている肥満、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び肝臓障害の治療に見込みがある。
本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2016540812
 ［式中、
Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜2アルキルであり；
Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、及び五員若しくは六員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル又は五員若しくは六員ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；
ｍは、０〜１の整数であり；ｎは、０又は１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
Figure 2016540812
 は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、及びピペリジン−４−イルからなる群から選択され；
Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−（Ｃ3〜6シクロアルキル）、四員〜六員の飽和ヘテロシクリル、−（Ｃ1〜4アルキル）−（四員〜六員飽和ヘテロシクリル）、五員若しくは六員ヘテロアリール、及び−（Ｃ1〜4アルキル）−（五員若しくは六員ヘテロアリール）からなる群から選択され；
このＣ3〜6シクロアルキル、四員〜六員飽和ヘテロシクリル、又は五員若しくは六員ヘテロアリールは、場合により、単独の置換基として、又は置換基の一部分として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、及びＮＲAＲBからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲA及びＲBはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
ａは、０〜２の整数であり；
それぞれのＲ4は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
Ｒ5は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；アリール又はヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換したＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＲEＲF、−（Ｃ1〜4アルキル）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＲE−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、及び−ＮＲE−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲE及びＲFはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
あるいは、Ｒ5は、
Figure 2016540812
 であり、−Ｒ6は、フェニル及び五員若しくは六員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル又は五員若しくは六員ヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換したＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、及び−（Ｃ1〜4アルキル）−ＮＲGＲHからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲG及びＲHはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される］
及び立体異性体、互変異性体、並びにそれらの医薬的に許容できる塩を目的とする。
本発明は、本明細書において以降に詳細に記載する一般合成スキーム及び実施例に記載のとおりの式（Ｉ）の化合物の調製プロセスを更に目的とする。本発明は、本明細書において以降に記載する一般合成スキーム及び実施例に記載のとおりのプロセスのいずれかにより調製された生成物を更に目的とする。
本発明は、本明細書において詳述するとおりの式（ＸＶＩＩＩ）の化合物、式（ＸＸＩ）の化合物、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物、式（ＸＸＶ）の化合物、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物、及び式（ＸＸＩＸ）の化合物が挙げられるがこれらに限定されない、式（Ｉ）の化合物の合成中間体にも更に関係する。
本発明の実例は、医薬的に許容できる担体を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる医薬組成物、並びに本明細書に記載の方法に従って製造される製品である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される生成物と医薬的に許容できる担体とを混合することにより製造される医薬組成物である。本発明の実例は、本明細書に記載のプロセスに従って製造される生成物と医薬的に許容できる担体とを混合する工程を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる医薬組成物の製造プロセスである。
本発明は、治療上有効量の、上記のいずれかの化合物又は医薬組成物を、治療を必要としている対象に投与することを含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害（癌、肥満及び関連性の障害、並びに肝臓関連障害からなる群から選択される）の治療方法を例証する。
一実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害（本明細書において定義するとおりの癌、肥満及び関連性の障害、並びに肝臓関連障害からなる群から選択される）の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害（本明細書において定義するとおりの癌、肥満及び関連性の障害、並びに肝臓関連障害からなる群から選択される）の治療用の、式（Ｉ）の化合物を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる組成物を目的とする。
本発明の別の例は、治療を必要としている対象の（ａ）本明細書に定義するとおりの癌、（ｂ）肥満又は関連する障害、（ｃ）肝臓に関連する障害を治療するための薬剤の製造時に、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物のいずれかを使用するものである。
別の例では、本発明は、治療を必要としている対象の、本明細書に定義するとおりの癌、肥満及び関連性の障害、並びに肝臓関連障害からなる群から選択される障害を治療するための方法に使用するための、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物を目的とする。
本発明は、式（Ｉ）の化合物を目的とし、
Figure 2016540812
 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、ａ、ｍ、ｎ、及び
Figure 2016540812
 は、本明細書で定義するとおりである。本発明の化合物は、治療、例えば、癌の治療に有用なＦＡＳＮ阻害剤である。より詳細には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、（ａ）本明細書に定義するとおりの癌、（ｂ）肥満及び関連する障害、並びに（ｃ）本明細書に定義するとおりの肝臓関連障害が挙げられるがこれらに限定されない、ＦＡＳＮに介在される障害の治療に有用である。
一実施形態では、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要としている対象に投与することを含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる癌の治療法に関し、癌は、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、及び骨癌からなる群から選択される。好ましくは、癌は、乳癌、前立腺癌、大腸（clon）癌、肺癌、脳癌、脊髄癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、腎臓癌、及び胃癌からなる群から選択される。
別の実施形態では、前述の癌は、神経膠腫、神経膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、カウデン病、レルミット・デュクロ病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、肉腫、骨肉腫、黒色腫、骨巨細胞腫、及び甲状腺巨細胞腫からなる群から選択される。
別の実施形態では、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要としている対象に投与することを含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる、肥満又は関連する障害の治療方法に関し、肥満又は関連する障害は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、並びに／食欲及び／又は満腹中枢の不調からなる群から選択される。好ましくは、肥満又は関連する障害は、肥満、２型糖尿病、シンドロームＸ、並びに食欲及び／又は満腹中枢の不調からなる群から選択され、より好ましくは肥満又は２型糖尿病である。
別の実施形態では、本発明は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療を必要としている対象に投与することを含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる、肝臓に関連する障害の治療方法に関し、肝臓に関連する障害は、脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、又は非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される。好ましくは、肝臓関連障害は、脂質異常症及び高コレステロールレベルからなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、医薬的に許容できる担体及び式（Ｉ）の化合物を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容できる担体を混合してなる、医薬組成物に関する。別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び医薬的に許容できる担体を混合することを含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる医薬組成物の製造方法に関する。
一実施形態では、本発明は、治療を必要としている対象に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含むか、投与することからなるか、及び／又は投与することから本質的になる、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療方法に関する。
別の実施形態では、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される前述の障害は、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌である。
別の実施形態では、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される前述の障害は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲又は満足中枢の不調からなる群から選択される。
別の実施形態では、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される前述の疾患は、脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される。
一実施形態では、本発明は、（ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌；（ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲若しくは満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；又は（ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含むか、投与することからなるか、及び／又は投与することから本質的になる、治療方法に関する。
別の実施形態では、本発明は、（ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌；（ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲若しくは満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；又は（ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害；を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、式（Ｉ）の化合物を含むか、この化合物からなるか、及び／又はこの化合物から本質的になる治療上有効量の医薬組成物を投与することを含むか、投与することからなるか、及び／又は投与することから本質的になる、治療方法に関する。
一実施形態では、本発明は、治療を必要としている対象において、（ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌；（ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲若しくは満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；又は（ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、治療を必要としている対象において、（ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌；（ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲若しくは満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；又は（ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害からなる群から選択される障害を治療する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、薬剤として使用するための式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療において使用するための式（Ｉ）の化合物（例えば、請求項１に記載のとおりのもの）に関する。別の実施形態では、本発明は、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌からなる群から選択される、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、（ａ）肥満及び関連する障害、並びに（ｂ）肝臓に関連する障害からなる群から選択される、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、（ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌；（ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲又は満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；並びに（ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害からなる群から選択される、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための、式（Ｉ）の化合物を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる、組成物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキル及びフッ素化Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキル及びトリフルオロメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1が、メチル及びトリフルオロメチルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ1がメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、Ｃ3〜6シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；フェニルが、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が、Ｃ1〜2アルキル、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、Ｃ3〜5シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が、メチル、メトキシ−メチル−、シクロプロピル、及びフェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が、メチル、メトキシ−メチル−、シクロプロピル、及びフェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2が、メチル及びフェニルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ2がメチルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、ｍが０である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、ｍが１である式（Ｉ）の化合物に関する。一実施形態では、本発明は、式中、ｎが０である式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、ｎが１である式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、ｍが０であり及びｎが０である、式（Ｉ）の化合物に関する。一実施形態では、本発明は、式中、ｍが１であり及びｎが１である式（Ｉ）の化合物に関する。一実施形態では、本発明は、式中、ｍが１であり及びｎが０である、あるいはｍが０であり及びｎが１である式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、
Figure 2016540812
 が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３Ｒ−イル及びピロリジン−３Ｓ−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、
Figure 2016540812
 が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、
Figure 2016540812
 が、アゼチジン−３−イル及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、
Figure 2016540812
 がアゼチジン−３−イル以外のものである（すなわち、ｍ及びｎのいずれか又は両方が１である）、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、ｍが０又は１の整数であり、ｎが０又は１の整数であり、但し、ｍが１であるとき、ｎは０であり、但し、ｎが１であるとき、ｍは０である、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ3〜5シクロアルキル、−（Ｃ1〜2アルキル）−（Ｃ3〜5シクロアルキル）、四員又は五員の酸素含有飽和ヘテロシクリル、−（Ｃ1〜2アルキル）−（四員又は五員の酸素含有飽和ヘテロシクリル）、五員ヘテロアリール、及び−（Ｃ1〜2アルキル）−（五員ヘテロアリール）からなる群から選択され；Ｃ3〜5シクロアルキル、四員〜六員の飽和ヘテロシクリル、又は五員若しくは六員のヘテロアリールが、場合により、単独の置換基として、又は置換基の一部分として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、及びＮＲAＲBからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲA及びＲBがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が、Ｃ3〜5シクロアルキルからなる群から選択され；Ｃ3〜5シクロアルキルが、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される置換基で置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が、シクロプロピル、１−フルオロ−１−シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル、及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が、シクロプロピル、１−フルオロ−１−シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル、及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が、シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル、及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が、四員又は五員の酸素含有飽和ヘテロシクリルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ3が四員〜六員の飽和ヘテロシクリル及び五員若しくは六員ヘテロアリールからなる群から選択され、四員〜六員の飽和ヘテロシクリル又は五員若しくは六員のヘテロアリールが、少なくとも１つ、好ましくは１つ又は２つの、より好ましくは１つの窒素を環構造の一部として含有する、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、ａが０〜１の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、ａが１〜２の整数である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。別の実施形態では、本発明は、式中、ａが１である、式（Ｉ）の化合物を目的とする。
一実施形態では、本発明は、式中、それぞれのＲ4が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDが、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ4が、ハロゲン及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ4が、２−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ4が、２−フルオロである、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；アリール又はヘテロアリールが、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換したＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＲEＲF、−（Ｃ1〜4アルキル）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＲE−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及び−ＮＲE−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲE及びＲFはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が
Figure 2016540812
 であり、−Ｒ6が、フェニル及び五員若しくは六員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル又は五員若しくは六員ヘテロアリールが、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換したＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）及び−（Ｃ1〜4アルキル）−ＮＲGＲHからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲG及びＲHがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；アリール又はヘテロアリールが、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換したＣ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲEＲF、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＲE−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及び−ＮＲE−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲE及びＲFはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、ナフチル及び二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；ナフチル又は二環式ヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、及びシアノからなる群から選択される置換基で置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インダゾール−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、インダゾリン−３−イル、ベンゾフル−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、及びキナゾリン−７−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インダゾール−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、インダゾリン−３−イル、ベンゾフル−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル及びキナゾリン−７−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフチ−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インダゾール−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、ベンゾフル−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−６−イル、及びキナゾリン−７−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフチ−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、ベンゾフル−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−６−イル、及びキナゾリン−７−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフチ−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、ベンゾフル−５−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−７−イル、及びイソキノリン−６−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフチ−２−イル、インドール−５−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−７−イル、及びイソキノリン−６−イルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、及び１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イルからなる群から選択される式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が、二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；二環式ヘテロアリールが、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換したＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＲEＲF、−（Ｃ1〜4アルキル）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＲE−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及び−ＮＲE−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲE及びＲFはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、あるいは式中、Ｒ5が
Figure 2016540812
 であり、Ｒ6が、フェニル及び五員若しくは六員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル又は五員若しくは六員ヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換したＣ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）及び−（Ｃ1〜2アルキル）−ＮＲGＲHからなる群から独立して選択される１又は２つの置換基により置換され；ＲG及びＲHがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が
Figure 2016540812
 であり、Ｒ6が、五員若しくは六員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択され；五員若しくは六員ヘテロアリールが、場合により、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される置換基で置換される、式（Ｉ）の化合物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が
Figure 2016540812
 であり、Ｒ6が、ピリド−４−イル及び１−メチル−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。別の実施形態では、本発明は、式中、Ｒ5が
Figure 2016540812
 であり、Ｒ6がピリド−４−イルである、式（Ｉ）の化合物に関する。
一実施形態では、本発明は、１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（８−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４’−（ピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及び立体異性体、互変異性体、並びにそれらの医薬的に許容できる塩に関する。
別の実施形態では、本発明は、１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（８−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、及び立体異性体、互変異性体、並びにそれらの医薬的に許容できる塩に関する。
本発明の更なる実施形態は、本明細書において定義される可変要素のうちの１つ以上について選択される置換基（例えば、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｌ1、ａ、ｍ、ｎ、
Figure 2016540812
 など）が、本明細書に定義される完全なリストから選択される任意の単独の置換基又は置換基の任意のサブセットとなるように独立に選択されるものを含む。
追加の実施形態において、本発明は、以下の表１に列挙される代表的な化合物から選択される、任意の単一化合物又は化合物のサブセットを対象とする。
一実施形態では、本発明は、本明細書において以下に記載の生物学的実施例１のとおりの手順により試験したときに、ｐＩＣ50が約５．０超であり、好ましくは約６．０超であり、より好ましくは約６．５超であり、より好ましくは約７．０超であり、より好ましくは約７．５超である、式（Ｉ）の化合物に関する。
本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物は、以下の表１に列挙するとおりである。特に断りがない限り、列挙された化合物には立体中心が存在し、このような化合物は複数の立体構造体の混合物として製造された。立体中心が存在する場合には、Ｓ−及びＲ−表記は、立体中心の正確な立体構造が決定されていないことを示すことを意図する。
Figure 2016540812
Figure 2016540812
Figure 2016540812
本発明は、本明細書に詳細に記載されるとおりの式（Ｉ）の化合物の合成中間体を更に目的とする。一実施形態では、本発明は、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
Figure 2016540812
 に関し、式中、Ｒ1、Ｒ2、ａ、Ｒ4及びＬＧ2は、本明細書で定義するとおりのものである。別の実施形態では、本発明は、式（ＸＸＩ）の化合物
Figure 2016540812
 に関し、式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、
Figure 2016540812
 ａ、Ｒ4及びＬＧ2は、本明細書で定義するとおりのものである。別の実施形態では、本発明は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
Figure 2016540812
 に関し、式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ｍ、ｎ、
Figure 2016540812
 ａ、Ｒ4及びＬＧ2は、本明細書で定義するとおりのものである。別の実施形態では、本発明は、式（ＸＸＶ）の化合物
Figure 2016540812
 に関し、式中、Ｒ1、Ｒ2、ａ、Ｒ4及びＲ5は、本明細書で定義するとおりのものである。別の実施形態では、本発明は、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物
Figure 2016540812
 に関し、式中、Ｒ1、Ｒ2、ｍ、ｎ、
Figure 2016540812
 ａ、Ｒ4、及びＲ5は、本明細書で定義するとおりのものである。
用語の定義
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、及びヨウ素を指す。好ましくは、ハロゲンは、臭素、塩素、又はフッ素である。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「オキソ」は、置換基を定義するのに使用するとき、二重結合（すなわち＝Ｏ）により鎖又は環炭素原子に結合している酸素原子を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「ＣX〜Yアルキル」は、単独の置換基、又は置換基の一部分のいずれかで使用され、炭素原子がＸ個〜Ｙ個である任意の線状及び分岐状炭素鎖組成物を意味する。例えば、「Ｃ1〜6アルキル」は、１〜６個の炭素原子から構成される任意の線状又は分岐状炭素鎖組成物を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｎ−ヘキシルなどが挙げられるがこれらに限定されない。
当業者であれば、用語「−（ＣX〜Yアルキル）−」が、二価であり、かつ２つの結合点によって、好ましくは２つの末端炭素原子によって更に結合している、本明細書に定義するとおりの任意のＣX〜Yアルキル炭素鎖を指すことを認識されるであろう。例えば、「−（Ｃ1〜4アルキル）−」としては、−ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、及びＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2−などが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化ＣX〜Yアルキル」は、少なくとも１個のフッ素原子で置換された、上記に定義のとおりの任意のＣX〜Yアルキル基を意味する。例えば、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルキル」としては、−ＣＦ3、−ＣＨ2−ＣＦ3、及び−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ヒドロキシ置換されたＣX〜Yアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換された、上記に定義のとおりのＣX〜Yアルキル基を意味する。好ましくは、ＣX〜Yアルキル基は、１つのヒドロキシル基により置換される。好ましくは、ＣX〜Yアルキル基は、末端炭素がヒドロキシル基により置換される。例えば、用語「ヒドロキシ置換されたＣ1〜4アルキル」としては、−ＣＨ2（ＯＨ）、−ＣＨ2−ＣＨ2（ＯＨ）、及び−ＣＨ2−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ2などが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ＣX〜Yアルケニル」は、単独の置換基、又は置換基の一部分のいずれかで使用され、少なくとも１つの不飽和二重結合を有し、炭素原子がＸ個〜Ｙ個である任意の線状及び分岐状炭素鎖組成物を意味する。例えば、「Ｃ2〜4アルキル」は、炭素原子２〜４個から構成され、少なくとも１つの二重結合を有する、任意の線状又は分岐状炭素鎖組成物を意味する。適切な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、−ＣＨ＝ＣＨ2−ＣＨ3、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2、及び−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ3などが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ＣX〜Yアルコキシ」は、上記の直鎖又は分枝鎖ＣX〜Yアルキル基の酸素エーテルラジカルを示すものとする。例えば、用語「Ｃ1〜4アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、及びｎ−ヘキシルオキシなどが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「フッ素化ＣX〜Yアルコキシ」は、Ｘ及びＹが整数であり、少なくとも１つのフッ素原子により置換されている、上記に定義するとおりの任意の酸素エーテルラジカルを意味する。例えば、用語「フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ」としては、−ＯＣＦ3、−ＯＣＨ2−ＣＦ3、及び−ＯＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ2−ＣＦ3などが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ＣX〜Yシクロアルキル」は、Ｘ及びＹが整数であり、環にＸ個〜Ｙ個の炭素原子を有する任意の安定な飽和環構造を意味する。例えば、用語「Ｃ1〜8シクロアルキル」は、任意の適切な三員〜八員の飽和環構造を意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「アリール」は、フェニル及びナフチルなどの任意の炭素環状芳香環構造を意味する。好ましくは、アリールは、フェニル又はナフチルであり、より好ましくはフェニルである。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、「ヘテロアリール」は、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１個〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の五員若しくは六員の単環の芳香環構造を意味するものとし；あるいはＯ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１個〜４個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の九員若しくは十員の二環式芳香環構造を意味するものとし；ヘテロアリールは、１個以上のＳヘテロ原子（複数可）を含有し、このＳヘテロ原子（複数可）は、場合により、それぞれ独立して１個又は２個のオキソ基で置換される。ヘテロアリール基を、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合させることで、安定な構造が得られ得る。適切なヘテロアリール基の例としては、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、プラゾリル（purazolyl）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、フラザニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル（ナフチリジニル）、プテリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「五員若しくは六員ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の五員若しくは六員の単環の芳香環構造を示すものとし；五員若しくは六員のヘテロアリールは、１個以上のＳヘテロ原子（複数可）を含有し、このＳヘテロ原子（複数可）は、場合により、それぞれ独立して１個又は２個のオキソ基で置換される。五員若しくは六員のヘテロアリールを、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合させることで、安定な構造が得られ得る。適切な例としては、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、プラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラニル、及びフラザニルなどが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい五員若しくは六員のヘテロアリールとしては、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾニル、及びピラニルからなる群から選択される１つ以上のものが挙げられる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「五員若しくは六員の窒素含有ヘテロアリール」は、Ｎへテロ原子を少なくとも１個含有し、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の五員若しくは六員の単環の芳香環構造を示すものとし；五員若しくは六員の窒素含有ヘテロアリールは、１個以上のＳヘテロ原子（複数可）を含有し、このＳヘテロ原子（複数可）は、場合により、それぞれ独立して１個又は２個のオキソ基で置換される。五員若しくは六員の窒素含有ヘテロアリールを、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合させることで、安定な構造が得られ得る。適切な例としては、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、及びトリアジニルが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい五員若しくは六員の窒素含有ヘテロアリールとしては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルからなる群から選択される１個以上のものが挙げられる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「二環式ヘテロアリール」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のへテロ原子を含有し、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の九員若しくは十員の単環の芳香環構造を示すものとし；ヘテロアリールは、１個以上のＳヘテロ原子（複数可）を含有し、このＳヘテロ原子（複数可）は、場合により、それぞれ独立して１個又は２個のオキソ基で置換される。二環式ヘテロアリール基を、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合させることで、安定な構造が得られ得る。適切な二環式ヘテロアリール基の例としては、インドリジニル、インドリル、イソインドリニル、インダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合により、Ｏ、Ｎ、及びＳからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する任意の四員〜八員の単環式の飽和又は部分不飽和環構造を指し；あるいはＯ、Ｎ及びＳからなる群から選択される少なくとも１つヘテロ原子を含有し、場合により、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から独立して選択される１〜４個の追加のヘテロ原子を含有する、九員又は十員の飽和、部分不飽和又は部分芳香族（例えば、ベンゾ縮合したもの）二環式の環構造を指すものとし；ヘテロシクリルは、１個以上のＳヘテロ原子（複数可）を含有し、このＳヘテロ原子（複数可）は、場合により、それぞれ独立して１つ又は２つのオキソ基で置換される。ヘテロシクリル基は、安定した構造をもたらすように、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合させることができる。適切な例としては、ピロリニル、ピロリジニル、ジオキサラニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル（1,4-oxazepnayl）、インドリニル、イソインドリニル、クロメニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、及びテトラヒドロフラニルが挙げられるがこれらに限定されない。好ましいヘテロシクロアルキル基としては、ピロリジニル、ジオキソラニル（dioxaklanyl）、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、１，４−オキサゼパニル（1,4-oxazepanyl）、インドリニル、２，３−ジヒドロ−フラニル、及びテトラヒドロ−フラニルからなる群から選択される１個以上のものが挙げられる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「四員〜六員の飽和ヘテロシクリル」は、Ｏ、Ｓ及びＮからなる群から選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、場合により、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群から独立して選択される１〜３個の追加のヘテロ原子を含有する、任意の四員〜六員の単環式の飽和環構造を指し；四員〜六員の飽和ヘテロシクリルは１個以上のＳヘテロ原子（複数可）を含有し、このＳヘテロ原子（複数可）は、場合により、それぞれ独立して１個又は２個のオキソ基により置換されている。四員〜六員の飽和ヘテロシクリル基を、環の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合させることで、安定な構造が得られ得る。適切な例としては、ピロリジニル、ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル（1,4-dithianyl）、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、及び１．４−オキサザパニル（1,4-oxazapanyl）が挙げられるがこれらに限定されない。好ましくは、四員〜六員の飽和ヘテロシクリルは、ピロリジニル、ジオキソラニル、ピペリジニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、及び１，４−オキサザパニル（1,4-oxazapanyl）からなる群から選択される１個以上の基を含有する。
特定の基が「置換」されているとき（例えば、ＣX〜Yアルキル、ＣX〜Yシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルなど）、その基は、独立して置換基一覧から選択される１つ以上の置換基を有することができ、好ましくは１〜５個の置換基、より好ましくは１〜３個の置換基、最も好ましくは１又は２個の置換基を有することができる。
置換基に関し、用語「独立して」は、このような置換が１つ以上可能であるとき、かかる置換基が互いに同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
本明細書で使用するとき、表記「*」は、不斉中心の存在を示すものとする。
本発明による化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、結果としてそれらは鏡像異性体として存在する可能性がある。化合物が２つ以上のキラル中心を有する場合、それらは、更に、ジアステレオマーとして存在する可能性がある。すべてのこのような異性体及びその混合物が、本発明の範囲に包含されると理解されたい。好ましくは、化合物がエナンチオマーとして存在する場合、そのエナンチオマーは、約８０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のエナンチオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のエナンチオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のエナンチオマー過剰率で存在する。同様に、化合物がジアステレオマーとして存在する場合、ジアステレオマーは、約８０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは約９０％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９５％以上のジアステレオマー過剰率で、更に好ましくは更に約９８％以上のジアステレオマー過剰率で、最も好ましくは約９９％以上のジアステレオマー過剰率で存在する。
更に、本発明の化合物に関し、結晶形態の一部は多型として存在してよく、それらをそのようなものとして本発明に含めることを意図している。加えて、本発明の化合物の一部は、水と溶媒和物（すなわち、水和物）を形成してよく、又は一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成してよく、そのような溶媒和物も本発明の範囲内に包含することを意図している。
更に、いずれかの元素、特に、式（Ｉ）の化合物に関して述べるときのいずれかの元素は、天然に存在する、又は合成生産された、天然の存在度を有する、又は同位体濃縮形態での、かかる元素のすべての同位体及び同位体混合物を含むことになることを意図している。例えば、水素への言及は、その範囲内に1Ｈ、2Ｈ（Ｄ）、及び3Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内に、12Ｃと13Ｃと14Ｃ、及び16Ｏと18Ｏをそれぞれ含む。かかる同位体は、放射性であってもよく、又は非放射性であってよい。式（Ｉ）の放射性標識化合物は、3Ｈ、11Ｃ、18Ｆ、122Ｉ、123Ｉ、125Ｉ、131Ｉ、75Ｂｒ、76Ｂｒ、77Ｂｒ、及び82Ｂｒからなる群から選択される放射性同位体を含んでよい。好ましくは、放射性同位元素は、3Ｈ、11Ｃ及び18Ｆからなる群から選択される。
記号「−」の使用に関し、特に断らない限り、本開示全体を通して使用されている標準命名法下で、記載の側鎖の末端部分が初めに記載され、これに続いて結合箇所に対し隣接する官能基が記載される。したがって、例えば、「フェニルＣ1〜Ｃ6アルキルアミノカルボニルＣ1〜Ｃ6アルキル」置換基は、次式の基を指す：
Figure 2016540812
本明細書、特にスキーム及び実施例において使用する略語は、以下のとおりである。
Figure 2016540812
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「単離された形態」は、化合物が、別の化合物（一種又は複数）との任意の固体混合物、溶媒系又は生物学的環境から分離された形態で存在することを意味する。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は単離された形態で存在する。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「実質的に純粋な形態」は、単離した化合物中の不純物のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。本発明の１つの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態として存在する。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「対応する塩形態（複数可）を実質的に含まない」は、式（Ｉ）の化合物を説明するために用いるとき、単離した式（Ｉ）の塩基中の対応する塩形態のモルパーセントが、約５モルパーセント未満、好ましくは約２モルパーセント未満、より好ましくは約０．５モルパーセント未満、最も好ましくは約０．１モルパーセント未満であることを意味する。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、対応する塩形態を実質的に含まない形態で存在する。
本明細書で使用されるとき、特に断りがない限り、「治療する」、及び「治療」などの用語は、疾患、状態、又は障害の治療を目的とする、対象又は患者（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）の管理及びケアを含み、また、症状又は合併症の進行の予防、症状又は合併症の緩和、又は疾患、状態、若しくは障害の排除のための、本発明の化合物の投与を含むものとする。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「予防」は、（ａ）１つ以上の症状の頻度における低減；（ｂ）１つ以上の症状の重篤度における低減；（ｃ）追加の症状の発生の遅延又は回避；（ｄ）障害又は状態の発生の遅延又は回避；並びに／又は障害若しくは状態の進行の遅延若しくは回避を含み得る。
本発明が予防法を目的とする場合、この方法を必要とする対象（すなわち、予防を必要とする対象）が、予防される障害、疾患、若しくは状態のうち少なくとも１つの症状を経験又は示しているいずれの対象又は患者（好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒト）をも含むことを、当業者は認識するであろう。更に、この方法を必要とする対象は加えて、予防されるべき障害、疾患、又は状態のいずれの症状も示していないが、それらの障害、疾患、又は状態の進行のリスクがあると医師、臨床医、又は他の医療専門家によってみなされている対象（好ましくは哺乳類、より好ましくはヒト）であってもよい。例えば、限定されるものではないが、家族暦、個体素因、合併（併発）障害又は合併（併発）症状、遺伝子検査などの対象の医療履歴の結果として、対象は障害、疾患又は状態の進行のリスクがあると（またそれゆえ、予防又は予防的治療の必要があると）みなされる場合がある。
用語「対象」は、本明細書で使用するとき、治療、観察又は実験の対象である動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを指す。好ましくは、対象は、治療すべき及び／又は予防すべき疾病又は障害の少なくとも１つの症状を経験し及び／又は示している。
本明細書で使用するとき、用語「治療上有効量」は、研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められている、治療されている疾病又は障害の症状の緩和を含む、組織系、動物又はヒト内で生体学的反応又は医薬反応を引き出す活性化合物又は医薬的薬剤の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「組成物」は、特定の成分を特定の量で含んでいる生成物、並びに直接的又は間接的に特定の成分の特定の量の組み合わせから生じる任意の生成物を包含することを意図する。
記載された説明においてより広範囲に与えられる場合、「反応させる」及び「反応した」というような用語は（ａ）こうした化学物質の実際に記載された形態、及び（ｂ）化合物の命名時に考慮される媒質中でのこうした化学物質の任意形態、のいずれかをとっている化学物質を指して本明細書で使用される。
当業者は、特に指示がない限り、（１つ又は複数の）反応工程が、適切な条件下で、既知の方法に従って行われ、望ましい生成物を提供することを認識するであろう。当業者は、更に、本明細書に提示された明細書及び特許請求の範囲において、試薬又は試薬のクラス／種類（例えば塩基、溶媒等）が方法の１を超える工程に引用されている場合、個々の試薬は、各反応工程に関して独立して選択され、同一であっても又は互いに異なっていてもよいことを認識するであろう。例えば、方法の２つの工程が、試薬として有機又は無機塩基を挙げている場合、第１工程に関して選択される有機又は無機塩基は、第２工程の有機又は無機塩基と同一であっても又は異なっていてもよい。更に、当業者は、本発明の反応工程を、様々な溶媒又は溶媒系中で行うことができ、かかる反応工程もまた、適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行うことができることを認識するであろう。
より簡潔な説明を提供するために、本明細書で与えられる量的表現の一部は、用語「約」により修飾されていない。用語「約」が明確に用いられていようといまいと、本明細書に記載するすべての量はその実際値を指すことを意味し、またこのような値の実験及び／又は測定条件による近似値を含む、当該技術分野における通常の技量に基づいて合理的に推測されるこのような値の近似値を指すことも意味することが理解される。
より正確な記載を提供するため、本明細書において、一部の定量的表現は約Ｘ量から約Ｙ量の範囲として引用される。範囲が挙げられている場合、その範囲は、挙げられている上限及び下限に限定されず、約Ｘ量から約Ｙ量の全範囲、又はその範囲内のいずれかの量若しくは範囲を含むと理解される。
適切な溶媒、塩基、反応温度並びに他の反応パラメータ及び成分の例は、本明細書における後続の詳細な説明の中で与える。当業者であれば、前述の例の列挙が、本明細書の後に続く「特許請求の範囲」に記載の本発明をいかなる点においても限定することを意図したものではなく、また限定するとみなすべきではないことを認識されるであろう。更に、当業者であれば、本発明の反応工程を様々な溶媒又は溶媒系中で行ってよい場合、前述の反応工程を適切な溶媒又は溶媒系の混合物中でも行ってもよいことを認識されるであろう。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「脱離基」は、置換反応又は置き換え反応中に離脱する帯電又は非帯電の、原子又は基を意味する。適切な例としては、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラート及びこれらに類するものが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物を製造するためのいずれのプロセスの最中にも、関与する任意の分子の感受性基又は反応性基を保護することが必要かつ／又は望ましい場合がある。このような保護は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｅｄ．Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ，Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ，１９７３；及びＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１．に記載のものなどの一般的な保護基を用いる手法により達成することができる。保護基は、その後の都合のよい段階で、当該技術分野で周知の方法を用いて除去することができる。
本明細書で使用するとき、特に断りのない限り、用語「窒素保護基」は、窒素原子に結合させることでかかる窒素原子を反応への関与から保護することができ、かつ反応後には容易に除去できる基を意味する。適切な窒素保護基としては、式中、Ｒが例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、ベンジル、フェニルエチル、ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ2−などである式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒのカルバメート基；式中、Ｒ’が例えばメチル、フェニル、及びトリフルオロメチルなどである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’のアミド基；式中、Ｒ”が例えばトリル、フェニル、トリフルオロメチル、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−イル−、及び２，３，６−トリメチル−４−メトキシベンゼンなどである、式−ＳＯ2−Ｒ”のＮ−スルホニル誘導体基、が挙げられるがこれらに限定されない。他の適切な窒素保護基は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などのテキストに見出すことができる。
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「酸素保護基」は、反応への酸素原子の酸化を防止するよう酸素原子に結合させることができ、反応後には容易に除去することができる基を意味する。適切な酸素保護基としては、アセチル、ベンゾイル、ｔ−ブチル−ジメチルシリル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、及びテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）などが挙げられるが、これらに限定されない。他の適切な酸素保護基を、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９１などのテキストに見出すこともできる。
本発明による化合物の製造方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体を分取クロマトグラフィーなどの従来の技術によって分離してもよい。化合物はラセミ体として製造されてもよく、又は個々のエナンチオマーをエナンチオ選択的合成、又は分割のいずれかにより製造することもできる。化合物は、例えば（−）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸及び／又は（＋）−ジ−ｐ−トルオイル−Ｌ−酒石酸のような光学的に活性な酸と共に塩を形成することによりジアステレオマー対を形成した後、分別結晶化及び遊離塩基の再生を行うような、標準的な技術により、その成分であるエナンチオマーに分割することができる。ジアステレオマーエステル又はアミドを形成し、続けて、クロマトグラフィー分離を行い、キラル補助基を除去することにより、かかる化合物を分割することもできる。あるいは、化合物は、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分割してもよい。
更に、標準物質と比較してキラルＨＰＬＣを用いて、エナンチオマー過剰率（％ｅｅ）を決定することができる。エナンチオマー過剰率を次のように算出してよい：
［（Ｒモル−Ｓモル）／（Ｒモル＋Ｓモル）］×１００％
式中、Ｒモル及びＳモルは、混合物中のＲ及びＳのモル分率であり、Ｒモル＋Ｓモル＝１となる。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光度から、次のようにエナンチオマー過剰率を算出してもよい：
ｅｅ＝（［α−実測値］／［α−最大値］）×１００。
本発明は、その範囲内に本発明の化合物のプロドラッグを含む。一般に、かかるプロドラッグは、必要とされる化合物にインビボで容易に変換可能な、化合物の機能性誘導体である。したがって、本発明の治療方法において、「投与」なる用語は、記載される様々な障害の、具体的に開示される化合物による治療、又は具体的に開示されていないかもしれないが、患者への投与後にインビボで特定の化合物に変換する化合物による治療を包含するものとする。適切なプロドラッグ誘導体の選抜及び製造に一般的な手順は、例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載される。
薬剤での使用に関し、本発明の化合物は非毒性の「医薬的に許容できる塩」を示す。しかし、他の塩が本発明による化合物又は医薬的に許容できるその塩の製造に有用なことがある。化合物の適切な医薬的に許容できる塩としては、酸付加塩が挙げられ、酸付加塩は例えば、化合物の溶液を塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、安息香酸、クエン酢酸、酒石酸、炭酸又はリン酸等の医薬的に許容できる酸の溶液と混合することにより形成できる。更に、本発明の化合物が酸性部分を担持する場合、それらの医薬的に許容できる塩としては例えば、ナトリウム塩及びカリウム塩；例えば、カルシウム塩又はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；並びに例えば第四級アンモニウム塩などの適切な有機配位子と形成された塩が挙げられる。したがって、代表的な医薬的に許容できる塩としては、次のもの：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシルサン塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩（estolate）、エシル酸塩（esylate）、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩（isothionate）、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び甘草酸塩が挙げられるがこれらに限定されない。
医薬的に許容できる塩の製造に使用され得る代表的な酸としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−カンファー酸、カンファースルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−カンファー−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルコロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸（sebaic acid）、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸及びウンデシレン酸などの酸。
医薬的に許容できる塩の調製に使用され得る代表的な塩基には、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：アンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾール、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミン及び水酸化亜鉛などの塩基。
一般的な合成スキーム
下記のスキーム１に概略するプロセスにより式（Ｉ）の化合物を調製することができる。
Figure 2016540812
このスキームでは、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物である適切に置換された式（Ｘ）の化合物を、ＫＣＮ、ＮａＣＮ、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切に選択されたシアン化物源の存在下、メタノール、エタノール、水などの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、ＮＨ3と反応させるか、又はＰＧ1がＢｏｃ、Ｃｂｚ、ベンジル、及び１−フェネチルなどの適切に選択された窒素保護機である適した式（ＸＩＩ）の置換化合物と反応させるかして、それぞれＱ1が水素又はＰＧ1である、対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
あるいは、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、式中、Ａ1が、Ｃ1〜2アルキルである適切に置換された式（ＸＩ）の化合物を、ＴＭＳ−ＣＮなどの適切なシアン化物源の存在下、氷酢酸などの適切に選択された溶媒又は溶媒混合物中で、ＮＨ3と反応させるか、又は式中、ＰＧ1がＢｏｃ、Ｃｂｚ、ベンジル、１−フェニルエチルなどの適切に選択された窒素保護基である適切に置換された式（ＸＩＩ）と反応させるかして、それぞれ式中、Ｑ1が水素又はＰＧ1である対応する式（ＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
一段階又は二段階反応により、式（ＸＩＩＩ）の化合物を反応させて、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成する。
式（ＸＩＩＩ）の化合物において、Ｑ1が水素である場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などの適切に選択された無機塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの適切に選択された溶媒中で、過酸化水素と反応させて、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成する。あるいは、式中、Ｑ1が水素である式（ＸＩＩＩＩ）の化合物を、ＤＣＭなどの適切に選択された溶媒中で、濃Ｈ2ＳＯ4水溶液などの適切に選択された酸と反応させて、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成する。
式（ＸＩＩＩ）の化合物においてＱ1がＰＧ1である場合、式（ＸＩＩＩ）の化合物を、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などの適切に選択された無機塩基の存在下、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰなどの適切な溶媒中で、過酸化水素と反応させて、式中、Ｑ1がＰＧ1である式（ＸＩＶ）の化合物を生成する。あるいは、式中、Ｑ1がＰＧ1である（ＸＩＩＩ）の化合物を、適切に選択されたＤＣＭなどの溶媒中、濃Ｈ2ＳＯ4水溶液などの適切に選択された酸と反応させて、式中、Ｑ1がＰＧ1である式（ＸＩＶ）の化合物を生成する。次に、既知の手法により式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護し、ＰＧ1基を除去し、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成する。例えば、ＰＧ1がベンジルである場合、Ｐｄ／Ｃなどの適切に選択された触媒の存在下で水素と反応させて、式（ＸＩＶ）の化合物を脱保護する。
式（ＸＶ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、式中、ＬＧ1がＣｌ、Ｂｒ、ＯＨなどの適切に選択された脱離基であり、ＬＧ2がＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、トリフレート、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1〜2アルキル）2、
Figure 2016540812
 などの適切に選択された脱離基である、適切に置換された式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成する。
より詳細には、ＬＧ1がＣｌ及びＢｒなどである式（ＸＶ）の化合物を、ピリジン、ＴＥＡ、及びＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、場合によりＤＭＡＰなどの存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、及びＴＨＦなどの適切に選択された溶媒中で、式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成する。あるいは、ＬＧ1がＯＨなどである式（ＸＶ）の化合物を、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＡＣなどの適切に選択されたカップリング試薬の存在下、ピリジン、ＴＥＡ、及びＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切に選択された有機溶媒中で、式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を生成する。
式（ＸＶＩＩ）の化合物を、メタノール、エタノール、水、及び１，４−ジオキサンなどの適切に選択された有機溶媒、又は溶媒混合物中で、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、及びＬＨＭＤＳなどの適切に選択された塩基と（閉環作用により）反応させて（塩基がＬＨＭＤＳである場合にはＴＨＦなどの適切に選択された有機溶媒中で反応させる）、対応する式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する。
式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、ＰＧ2が、Ｂｏｃ、ベンジル、Ｃｂｚ、ベンゾイルなどの適切に選択された窒素保護基であり、ＬＧ３が、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切に選択された脱離基である式（ＸＩＸ）の化合物と、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、及びＮａＨなどの適切に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＰ、ＴＨＦ、１，４−ドキサンなどの適切に選択された溶媒中で反応させて、対応する式（ＸＸ）の化合物を生成する。
次に式（ＸＸ）の化合物を既知の手法により脱保護し、対応する式（ＸＸＩ）の化合物を生成する。例えば、ＰＧ2がＢｏｃである式（ＸＸＩ）の化合物は、適切に選択された溶媒中で、適切に選択された酸と反応させることにより、例えば、１，４−ジオキサン中でＨＣｌと反応させるか、又はＤＣＭ中でＴＦＡと反応させることにより脱保護することができる。
ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、場合によりＤＭＡＰなどの存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、及びＴＨＦなどの適切に選択された溶媒中で、式（ＸＸＩ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、ＬＧ4がＣｌ、Ｂｒなどの適切に選択された脱離基である適切な式（ＸＸＩＩ）の置換化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を生成する。あるいは式（ＸＸＩ）の化合物を、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＡＣなどの適切に選択されたカップリング試薬の存在下、ピリジン、ＴＥＡ、及びＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切に選択された有機溶媒中で、ＬＧ4がＯＨなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＸＩＩ）と反応させて、対応する式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を生成する。
鈴木カップリング条件下、より詳細にはＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰＰｈ3の混合物などの適切に選択された触媒又は触媒システムの存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などの適切に選択された無機塩基の存在下、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの適切に選択された溶媒中、好ましくは水と混合した溶媒中で、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、２つのＲ基がそれぞれＨであるか、それぞれが同じＣ1〜2アルキルであるか、又は−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）2−として共に環を形成する（すなわち、
Figure 2016540812
 を形成する）、適した式（ＸＸＩＶ）の置換化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。
あるいはＬＧ2がＯＨである式（ＸＸＩＩＩ）の化合物の場合、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、ＴＥＡ、ピリジンなどの適切に選択された塩基の存在下で、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切に選択された溶媒中で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて、ＬＧ2脱離基をＯＨからトリフラートに転換し、次に得られた混合物を、適切に置換された式（ＸＸＩＶ）の化合物と上記のとおりに反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。
当業者であれば、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を、鈴木カップリング条件下、より詳細には、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、並びにＰｄ（ＯＡｃ）2及びＰＰｈ3混合物などの適切に選択された触媒又は触媒システムの存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などの適切に選択された無機塩基の存在下、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの適切に選択された溶媒中、好ましくは水と混合した溶媒中で、適した式（ＸＸＩＶ）の置換化合物と反応させることにより、ＬＧ2基を式−Ｂ（ＯＲ）2の基により置き換えて［２つのＲ基はそれぞれＨであるか、それぞれ同じＣ1〜2アルキルであるか、又は−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）2−として共に環を形成する（すなわち、
Figure 2016540812
 を形成する）］、Ｒ5置換基を代替的に所望の式（Ｉ）の化合物に組み込むことができ、−Ｂ（ＯＲ）2置換基は、Ｃｌ、Ｂｒ、トリフラートなどの適切に選択された脱離基により置き換えられることを認識されるであろう。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム２に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。
Figure 2016540812
したがって、鈴木カップリング条件下、より詳細にはＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰＰｈ3の混合物などの適切に選択された触媒又は触媒システムの存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などの適切に選択された無機塩基の存在下、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの適切に選択された溶媒中、好ましくは水と混合した溶媒中で、例えば上記スキーム１に概説したとおりに調製した、適切に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、２つのＲ基がそれぞれＨであるか、それぞれ同じＣ1〜2アルキルであるか、又は−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）2−として共に環を形成する（すなわち、
Figure 2016540812
 を形成する）、適切に置換された式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＶ）の化合物を生成した。
Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、及びＮａＨなどの適切に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＰ、ＴＨＦ、１，４−ドキサンなどの適切に選択された溶媒中で、式（ＸＶ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、ＰＧ2がＢｏｃ、ベンジル、Ｃｂｚ、ベンゾイルなどの適切に置換された窒素保護基であり、ＬＧ3がＢｒ、Ｉ、Ｃｌ、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＩＸ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＶＩ）の化合物を生成する。
式（ＸＸＶＩ）の化合物を既知の方法に従って脱保護して、対応する式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を生成する。例えば、ＰＧ2がＢｏｃである式（ＸＸＶＩ）の化合物は、適切に選択された溶媒中で、適切に選択された酸と反応させることにより、例えば、１，４−ジオキサン中でＨＣｌと反応させるか、又はＤＣＭ中でＴＦＡと反応させることにより脱保護することができる。
ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、場合によりＤＭＡＰなどの存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、及びＴＨＦなどの適切に選択された溶媒中で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、ＬＧ4がＣｌ及びＢｒなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。あるいは、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＡＣなどの適切に選択されたカップリング試薬の存在下、ピリジン、ＴＥＡ、及びＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切に選択された有機溶媒中で、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＬＧ4がＯＨなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム３に概説するプロセスに従って代替的に調製することもできる。
Figure 2016540812
したがって、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、及びＮａＨなどの適切に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＰ、ＴＨＦ、１，４−ドキサンなどの適切に選択された溶媒中で、例えば上記に概説したスキーム１のとおりに調製した適切に置換された式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、あるいは例えば本明細書において以下スキーム４に記載するとおりに調製した化合物であり、ＬＧ5がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切に選択された脱離基である、適切に置換された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＩＸ）の化合物を生成する。
鈴木カップリング条件下、より詳細にはＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2及びＰＰｈ3の混合物などの適切に選択された触媒又は触媒システムの存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などの適切に選択された無機塩基の存在下、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの適切に選択された溶媒中、好ましくは水と混合した溶媒中で、式（ＸＸＩＸ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、２つのＲ基がそれぞれＨであるか、それぞれが同じＣ１〜２アルキルであるか、又は−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）2−として共に環を形成する（すなわち、
Figure 2016540812
 を形成する）、適切に置換された式（ＸＸＩＶ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。
あるいは、Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、及びＮａＨなどの適切に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＰ、ＴＨＦ、１，４−ドキサンなどの適切に選択された溶媒中で、例えば上記に概説したスキーム２のとおりに調製した適切に置換された式（ＸＸＶ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、あるいは例えば本明細書において以下スキーム４に記載するとおりに調製した化合物であり、ＬＧ5がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。
例えば下記スキーム４に概説する手法により、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を調製することができる。
Figure 2016540812
したがって、ピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、場合によりＤＭＡＰなどの存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、及びＴＨＦなどの適切に選択された溶媒中で、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物である（例えば、対応する既知の窒素保護化合物を脱保護することにより）適切に置換された式（ＸＸＸ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、ＬＧ4がＣｌ、Ｂｒなどの適切に選択された脱離基である、適切に置換された式（ＸＸＩＩ）と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を生成する。あるいは、式（ＸＸＸ）の化合物を、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＡＣなどの適切に選択されたカップリング試薬の存在下、ピリジン、ＴＥＡ、及びＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切に選択された有機溶媒中で、ＬＧ4がＯＨなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＸＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩ）の化合物を生成する。
式（ＸＸＸＩ）の化合物を、既知の手法により、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2などの適切に選択された塩素源；又はＰＰｈ3などと組み合わせた、適切に選択されたＰＢｒ3、ＰＯＢｒ3、ＣＢｒ4などの臭素源；又はＰＰｈ3の存在下、Ｉ2などの適切に選択されたヨウ素源；又は適切に選択されたＭｓＣｌなどのメシラート源；又はその他の適切に選択された任意のその他の適切なＬＧ5脱離基と反応させて、対応する式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する。
例えば下記スキーム５に概説する手法により、式（ＸＸＶ）の化合物を調製することができる。
Figure 2016540812
したがって、例えば上記に概説したスキーム１のとおりに調製した適切に置換された適切に置換された式（ＸＶ）の化合物を、ＬＧ6がＣｌ、Ｂｒ、及びＯＨなどの適切に選択された脱離基である、適切に置換された式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を生成する。より詳細には、ＬＧ6がＣｌ及びＢｒなどである式（ＸＶ）の化合物を、ピリジン、ＴＥＡ、及びＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、場合によりＤＭＡＰなどの存在下、ＤＣＭ、ＤＣＥ、及びＴＨＦなどの適切に選択された溶媒中で、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させる。あるいは、ＬＧ6がＯＨなどである式（ＸＶ）の化合物を、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＡＣなどの適切に選択されたカップリング試薬の存在下、ピリジン、ＴＥＡ、及びＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切に選択された有機溶媒中で、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させる。
式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を、メタノール、エタノール、水、及び１，４−ジオキサンなどの適切に選択された有機溶媒、又は溶媒混合物中で、ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、ＬＨＭＤＳなどの適切に選択された塩基と反応させて、対応する式（ＸＸＶ）の化合物を生成する。
Ｋ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3、及びＮａＨなどの適切に選択された塩基の存在下、ＤＭＦ、ＤＭＰ、ＴＨＦ、１，４−ドキサンなどの適切に選択された溶媒中で、式（ＸＸＶ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、ＬＧ5がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、メシラート、トシラート、トリフラートなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物と反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成する。
当業者であれば、あるいは、式（ＸＸＶ）の化合物を、上記スキーム１又はスキーム２の記載のとおりの手順により、適切に置換された式（ＸＩＸ）の化合物と反応させ、生じる化合物を次に脱保護し、脱保護した化合物を、適切に置換された式（ＸＸＩＩ）と更に反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成できることを認識されるであろう。
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、既知の化合物であるか、又は例えば以下スキーム６に記載のとおりに調製された化合物である。
Figure 2016540812
したがって、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、Ｑ2が水素、又はベンジル、Ｃ1〜4アルキル（好ましくはメチル、エチル、又はｔ−ブチル）などの適切に選択された酸素保護基であり、ＬＧ7がＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、トリフラートなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＸＸＩＶ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、２つのＲ基がそれぞれＨであるか、それぞれ同じＣ1〜2アルキルであるか、又は−Ｃ（ＣＨ3）2−Ｃ（ＣＨ3）2−として共に環を形成する（すなわち、
Figure 2016540812
 を形成する）適切に置換された式（ＸＸＩＶ）の化合物と、鈴木カップリング条件下、より詳細にはＰｄ（ＰＰｈ3）4、Ｐｄ2（ｄｂａ）3、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）、並びにＰｄ（ＯＡｃ）2及びＰＰｈ3の混合物などの適切に選択された触媒又は触媒システムの存在下、Ｋ2ＣＯ3、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｎａ2ＣＯ3などの適切に選択された無機塩基の存在下、ＤＭＥ、１，４−ジオキサンなどの適切に選択された溶媒中、好ましくは水と混合した溶媒中で反応させて、対応する式（ＸＸＸＶ）の化合物を生成する。
式（ＸＸＸＶ）の化合物を反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を生成する。より詳細には、Ｑ2が水素である式（ＸＸＸＶ）の化合物を、既知の手法により、ＰＯＣｌ3、ＳＯＣｌ2などの適切に選択された塩素源；又は適切に選択されたＰＢｒ3などの臭素源；又はＰＰｈ3の存在下、Ｉ2などの適切に選択されたヨウ素源と反応させて、ＬＧ6がそれぞれ塩素、臭素、又はヨウ素である対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を生成する。あるいはＱ2が適切に選択された酸素保護基、例えば、ベンジルである場合、既知の方法による水素化分解により式（ＸＸＸＶ）の化合物を脱保護して（Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で水素と反応させる）、ＬＧ6がＯＨである対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を生成する。更にあるいはＱ2がｔ−ブチルなどの適切に選択された酸素保護基である場合、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、既知の方法により、適切に選択された有機溶媒中で、適切に選択された酸により脱保護して（例えば、１，４−ジオキサン中でＨＣｌにより、又はＤＣＭ中でＴＦＡにより脱保護する）、ＬＧ6がＯＨである対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を生成する。更にあるいはＱ2が例えばメチル若しくはエチルなどといった、Ｃ1〜4アルキルなどの適切に選択された酸素保護基である場合、式（ＸＸＸＶ）の化合物を、既知の方法により、水及び有機溶媒の適切に選択された混合物中で、適切に選択された塩基により反応させて、脱保護して（例えば、水、ＴＨＦ及びメタノールの混合物中で、ＮａＯＨ又はＫＯＨと反応させる）、式中、ＬＧ6がＯＨである対応する式（ＸＸＸＩＩ）の化合物を生成する。
式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム７に概説されるプロセスに従って代替的に調製することもできる。
Figure 2016540812
したがって、既知の方法により、例えば、上記スキーム１に概説するプロセスにより、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、Ｑ3が水素であるか、又はベンジル、Ｃ1〜4アルキル（好ましくはメチル、エチル、又はｔ−ブチル）などの適切に選択された酸素保護基である適切に置換された式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、ＬＧ1がＣｌ、Ｂｒ、ＯＨなどの適切に選択された脱離基であり、ＬＧ2がＣｌ、Ｂｒ、ＯＨ、トリフラート、Ｂ（ＯＨ）2、Ｂ（ＯＣ1〜2アルキル）2、
Figure 2016540812
 などの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＶＩ）の化合物と反応させて、Ｑ4が対応するＬＧ2基である対応する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成する。
あるいは既知の方法、例えば、上記スキーム５に概説したプロセスにより、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、Ｑ3が水素であるか、又はベンジル及びＣ1〜4アルキル（好ましくはメチル、エチル、又はｔ−ブチル）などの適切に選択された酸素保護基である適切に置換された式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を、既知の化合物、又は既知の手法により調製される化合物であり、ＬＧ6がＣｌ、Ｂｒ、ＯＨなどの適切に選択された脱離基である適切に置換された式（ＸＸＸＩＩ）の化合物と反応させて、Ｑ4がＲ5である対応する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成する。
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を反応させて、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する。より詳細には、
（ａ）Ｑ3が水素である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ、ＣＤＩ、ＥＤＡＣなどの適切に選択されたカップリング試薬の存在下、ピリジン、ＴＥＡ、及びＤＩＰＥＡなどの適切に選択された有機塩基の存在下、ＮＭＰ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥなどの適切に選択された有機溶媒中で、アンモニア又はＮＨ4Ｃｌ、ＮＨ4ＯＨ、ＮＨ3ガスなどの適切に選択されたアンモニア源と反応させて、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する；
（ｂ）Ｑ3がメチル及びエチルなどの適切に選択された酸素保護基である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、既知の方法により、アンモニア又は濃ＮＨ4ＯＨ、ＮＨ4Ｃｌ、ＮＨ3ガスなどの適切に選択されたアンモニア源と反応させて（例えば、上記のとおり（ａ））、対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する；あるいは
（ｃ）Ｑ3がベンジル及びｔ−ブチルなどの適切に選択された酸素保護基である式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を、既知の方法により脱保護し［例えば、Ｑ2は、Ｐｄ／Ｃなどの触媒の存在下で水素と反応させる水素化分解により、あるいは適切に選択された有機溶媒中での、適切に選択された酸との反応（例えば、１，４−ジオキサン中でのＨＣｌとの反応、ＤＣＭ中でのＴＦＡとの反応）により、ベンジル及びｔ−ブチルなどである］、（in a syu）Ｑ3が水素である対応する式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を生成し、次にこの化合物を、アンモニア、又は上記（ａ）に記載のとおりの適切に選択されたアンモニア源と反応させて、（ａ）上記対応する式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を生成する。
この式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物を、メタノール、エタノール、水、及び１，４−ジオキサンなどの適切に選択された有機溶媒、又は溶媒混合物中で、（閉環に作用するよう）ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＨ、ＮａＯＣＨ3、ＬＨＭＤＳなどの適切に選択された塩基と反応させて、対応する式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を生成する。
本明細書に記載の手順により式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を反応させて、所望の式（Ｉ）の化合物を生成する。例えば、スキーム１における式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、Ｑ4が適切に選択された（elected）脱離基である式（ＸＸＸＩＸ）の化合物に置き換え、スキーム１に記載のとおりの手順により反応させて、所望の式（Ｉ）の化合物を生成することもできる。あるいはスキーム２における式（ＸＶ）の化合物又はスキーム３における式（ＸＸＶ）の化合物を、Ｑ4がＲ5である式（ＸＸＸＩＸ）の化合物に置き換え、それぞれ記載のとおりに反応させて、対応する式（Ｉ）の化合物を生成することもできる。
医薬組成物
本発明は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物を医薬的に許容できる担体と共に含有する医薬組成物を更に含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物の１つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、１種以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。担体は、望ましい投与経路（例えば経口、非経口）に応じて、様々の形態をとってよい。それゆえに、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、適切な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤及びこれらに類するものが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与では、キャリアは通常、滅菌水から構成され、溶解度の上昇又は保存のために他の成分を添加してもよい。注射用の懸濁液又は溶液はまた、水性キャリアを適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
本発明の医薬組成物を調製するために、有効成分として本発明の１つ以上の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合するが、この担体は、投与に所望される製剤の形態、例えば経口若しくは筋肉内のような非経口により、様々な形態をとることができる。組成物を経口剤形態に調製する際、任意の通常の医薬媒体を用いることができる。それゆえに、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液などの経口液体製剤の場合、適切な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、及び着色剤などが挙げられる。散剤、カプセル剤、カプレット、ゲルキャップ、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、適切な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤などが挙げられる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合、固体医薬担体が使用されることは明らかである。所望される場合には、標準的な技術により錠剤に糖衣又は腸溶コーティングしてもよい。非経口用の担体は、通常、滅菌水を含むが、例えば溶解性の補助などを目的として又は保存のために他の成分を含んでもよい。注射用懸濁液を調製してもよく、その場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを用いてよい。本明細書の医薬組成物は、投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射液、小さじ１杯など毎に、上記の有効用量を送達するのに必要な活性成分の量を含有することになる。本明細書の医薬組成物は、投薬量単位（例えば錠、カプセル、粉末、注射、坐剤、茶さじなど）当たり約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲を含有し、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．５０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約０．７５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約１．０ｍｇ／ｋｇ／日〜約７．５ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲、好ましくは約１．５ｍｇ／ｋｇ／日〜約５．０ｍｇ／ｋｇ／日又はこの中の任意の量若しくは範囲の投薬量で含有してよい。しかし、患者の要求、治療する状態の重症度、及び用いる化合物に応じて投薬量を変えてよい。連日投与又は間欠投与のいずれを用いてもよい。
好ましくはこれらの組成物は、経口、非経口、鼻腔内、舌下若しくは直腸投与のための、又は吸入若しくは送気による投与のための、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、無菌非経口液剤若しくは懸濁剤、定量エアゾル若しくは液体噴霧剤、ドロップ、アンプル、自動注入装置又は坐薬等の単位投薬形態である。あるいは、本組成物は、１週間に１回又は１カ月に１回の投与に適切な形態で提供され得る。例えば、筋肉注射用のデポ剤を提供するようデカン酸塩など活性化合物の不溶性塩を構成することもできる。錠剤のような固体組成物の製造に関しては、主要な有効成分を、医薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、又はゴムのような従来の錠剤化成分、及びその他の医薬希釈剤、例えば水と混合して、本発明の化合物の均質混合物又はその医薬的に許容できる塩を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均質と呼ぶ場合、組成物を錠剤、丸剤及びカプセル剤のような同等に有効な投与形態に容易に細分することができるように、有効成分が組成物の全体にわたって均一に分散していることを意味する。この固体予備処方組成物は、次に約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ（又はその中の任意の量若しくは範囲）の本発明の活性成分を含有する、上述したタイプの単位剤形に再分割される。新規組成物の錠剤又は丸剤は、持続性作用の利点を与える投与形態を提供するためにコーティングするか又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤若しくは丸剤は、内殻投与成分及び外殻投与成分を含むことができ、後者は前者を封入する形態のものである。２つの成分は、胃での崩壊に抵抗し、かつその内核成分を無傷で十二指腸内まで通過させる、又は放出を遅延させることができる、腸溶性の層により分離することができる。かかる腸溶性の層又はコーティングには様々な物質を使用することができ、かかる物質には、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような物質と共に多くのポリマー酸を含む。
経口投与又は注入投与用に本発明の新規の組成物を組み込むことのできる液体形態としては、水性液剤、適切に香味付けされたシロップ剤、水性又は油性懸濁剤、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などのような食用油により香味付けされた乳剤、並びにエリキシル剤及び同様の医薬賦形剤が挙げられる。水性懸濁液用の適切な分散剤又は懸濁化剤としては、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン又はゼラチンが挙げられる。
本発明に記載される障害の治療方法は、本明細書に定義される任意の化合物、及び医薬的に許容できる担体を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる医薬組成物を使用しても実施され得る。医薬組成物は、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの化合物、又はこれに含まれる任意の量若しくは範囲の化合物；好ましくは約１．０ｍｇ〜約５００ｍｇの化合物、又はこれに含まれる任意の量若しくは範囲の化合物を含有することができ、並びに選択した投与態様に適切な任意の形態に構成することができる。担体は、結合剤、懸濁化剤、滑沢剤、着香剤、甘味剤、保存剤、染料、及びコーティングが挙げられるがこれらに限定されない、必要とされ不活性な医薬賦形剤を含む。経口投与用に適切な組成物としては、固体形態、例えば、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（各々、即時放出、持効性及び徐放製剤を含む）、顆粒及び粉末、並びに液体形態、例えば、溶液、シロップ、エリキシル、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。非経口投与に有用な形態としては、滅菌液剤、エマルジョン及び懸濁液が挙げられる。
有利には、本発明の化合物は１日に１回の用量で投与することができ、又は１日の全投薬用量を１日に、２回、３回、又は４回の用量に分割して投与してもよい。更に、本発明の化合物は、当業者に周知の、適切な鼻腔用ビヒクルの局所的使用を介する鼻腔内投与形態で、又は経皮的な皮膚パッチを介して、投与することができる。経皮的送達系の形態で投与するとき、投薬量管理は、もちろん、投薬計画を通して断続的というよりむしろ連続的なものとなる。
例えば、錠剤又はカプセル剤の形態の経口投与の際には、活性薬剤成分をエタノール、グリセロール、水などのような経口用の無毒の医薬的に許容できる好不活性担体と組み合わせることができる。更に、所望されるとき、すなわち必要とされるとき、適切な結合剤；潤滑剤、崩壊剤、及び着色剤もその混合物に組み込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、グルコース又はβ−ラクトースなどの天然の糖、コーン甘味料、アカシア、トラガカントなどの天然及び合成ガム、又はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるがこれらに限定されない。
液体は、適切に着香された懸濁化又は分散剤、例えば、合成及び天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチルセルロースなどの中で形成する。非経口投与には、滅菌懸濁液及び溶液が望ましい。静脈内投与が所望される場合、適切な保存剤を一般に含有する等張製剤を用いる。
本発明の医薬組成物を調製する際、活性成分としての式（Ｉ）の化合物を、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と共に十分に混合するが、この担体は、投与（例えば、経口又は非経口）に所望される製剤の形態に応じて様々な形態をとることができる。医薬的に許容できる適切な担体は、当該技術分野において周知である。これらの医薬的に許容できる担体のいくつかの説明は、米国薬剤師会及び英国薬剤師会によって出版された医薬品添加物ハンドブック中に見ることができる。
医薬組成物の製造方法は、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｅｖｉｓｅｄ ａｎｄ Ｅｘｐａｎｄｅｄ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜３，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ａｖｉｓ ｅｔ ａｌ；並びにＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １〜２，ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ；ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．などの数多くの刊行物に記載されている。
本発明の化合物は、本明細書に記載される脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療が必要な際には、いつでも、任意の前述の組成物で、当技術分野にて確立された投与計画に従って投与することができる。
生成物の１日用量は、ヒト成人毎に、１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ又はこの中の任意の量若しくは範囲にわたって、幅広く異なり得る。経口投与では、組成物は、好ましくは治療を施す患者に対する投薬量を症候によって調節するために、約０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０、５００、及び１，０００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供される。薬物の有効量は、通常、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約３００ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はその中の任意の量若しくは範囲の用量レベルで供給される。好ましくは、この範囲は、約０．５〜約５０．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約０．７５〜約１５．０ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。より好ましくは、１日当たり約１．０〜約７．５ｍｇ／ｋｇ体重／日、又はこの中の任意の量若しくは範囲である。化合物は、１日あたり１〜４回の投薬計画で投与されてもよい。
投与する最適用量は、当業者により容易に決定することが可能であり、使用される特定の化合物、投与方法、調製物の強度、投与方法、及び疾患の進行状態によって様々に異なり得る。加えて、患者の年齢、体重、食事、及び投与回数をはじめとする、治療を受ける特定の患者に関連する因子により、結果として投薬量の調整が必要になる。
当業者は、適切で既知の一般的に受け入れられている細胞及び／又は動物モデルを使用したインビボ及びインビトロ試験の両方で、上記障害を治療又は予防するための試験化合物の性能が予測されることを認識するであろう。
当業者は、更に、健康な患者及び／又は所定の障害に罹患している患者におけるファースト・イン・ヒューマン試験、投与量決定試験及び有効性試験を含むヒト臨床試験が、臨床及び医療分野で周知の方法に従って完了し得ることを認識するであろう。
以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであり、本明細書に付属する「特許請求の範囲」に記載される発明をいかなる意味においても限定することを目的としたものではなく、またそのように解釈されるべきではない。
合成例
以下の例中に、残渣として単離された合成生成物を掲載する。この用語「残留物」が、その生成物を単離した物理的状態を限定せず、例えば、固体、油、フォーム、ゴム及びシロップなどを含んでよいことは、当業者には理解されるであろう。
実施例１：（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１）
Figure 2016540812
工程Ａ：２−（４−ブロモベンズアミド）−２−メチルプロパノアート
Figure 2016540812
α−アミノイソ酪酸メチルエステル塩酸塩（２．６８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６．０６ｍＬ、４３．６ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解した。激しく撹拌しながら、４−ブロモ安息香酸クロリド（４．２１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を少しずつゆっくりと加えた。４時間後、ＮａＨＣＯ3で反応を停止し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を濃縮して、白色固体として２−（４−ブロモベンズアミド）−２−メチルプロパノアートを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ １．５５（ｓ，６Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９９．９、３０１．９。
工程Ｂ：Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ブロモベンズアミド
Figure 2016540812
蓋をした耐圧管内で、２−（４−ブロモベンズアミド）−２−メチルプロパノアート（３．９６ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を濃水酸化アンモニウムに懸濁した。得られた混合物を１００℃で１６時間加熱した後、濃縮して、白色固体としてＮ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ブロモベンズアミドを得た。
工程Ｃ：２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2016540812
Ｎ−（１−アミノ−２−メチル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ブロモベンズアミド（３．００ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）をメタノール（２００ｍＬ）に懸濁した後、６Ｎ ＮａＯＨ水溶液（８．７７ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱して還流させた。６時間後、得られた混合物を食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を濃縮して、白色固体として２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １．４７（ｓ，６Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、１０．８５（ｓ，１Ｈ）。
工程Ｄ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2016540812
２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．７０２ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３９ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）、及び炭酸カリウム（０．７２６ｍｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミドと組み合わせて、この懸濁液を８０℃で１６時間加熱した。追加の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ブロモメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（５００ｍｇ）を加え、反応を更に２３時間継続した。得られた混合物を食塩水で洗浄し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を油に濃縮し、クロマトグラフにかけ（カラム４０ｇ、ヘプタン中１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）、無色油として（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレートを生成した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １．４１（ｓ，９Ｈ）、１．４５（ｓ，６Ｈ）、１．７〜１．８（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．３（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．９（ｍ，１Ｈ）、３．１〜３．４（ｍ，３Ｈ）、３．５〜３．７（ｍ，３Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４９．９、４５１．９。
工程Ｅ：（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2016540812
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．７４３ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）及びトリフルオロメタンスルホン酸（５ｍＬ）の混合物に溶解した。得られた溶液を室温で１６時間攪拌した。次に、得られた混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で注意深く希釈した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を濃縮して、無色油として（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １．２〜１．３（ｍ，１Ｈ）、１．４１（ｓ，６Ｈ）、１．６〜１．７（ｍ，１Ｈ）、２．０〜２．１（ｍ，１Ｈ）、２．４〜２．５（ｍ，１Ｈ）、２．８〜２．９（ｍ，３Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５０．０、３５２．０。
工程Ｆ：（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
Figure 2016540812
（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−４，４−ジメチル−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．３４１ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．３３８ｍＬ、２．４３ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンと合わせた。シクロプロパンカルボニルクロリド（０．１２２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと滴下した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。次に、反応物を飽和水性ＮａＨＣＯ3で中和し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を黄色油に濃縮した後、クロマトグラフにかけ（カラム４０ｇ，ジクロロメタン中５％ ＭｅＯＨ）、オフホワイト色の固体として（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０．７〜０．８（ｍ，２Ｈ）、０．９〜１．０（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ）、１．７〜２．０（ｍ，１Ｈ）、２．２〜２．４（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，１Ｈ）、３．４〜３．７（ｍ，４Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ，２Ｈ）、７．６〜７．７（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１７．９、４１９．９。
工程Ｇ：（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（ＪＮＪ−５４３７６１７９）
Figure 2016540812
（Ｒ）−２−（４−ブロモフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（０．０８３ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２３ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−５−イル−５−ボロン酸（０．０４０ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（０．１９４ｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）と合わせた。得られた混合物を約８５℃で１６時間加熱した。次に、得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を油に濃縮して、クロマトグラフにかけ（カラム１２ｇ、７５：２５酢酸エチル：ヘプタン〜１００％酢酸エチル）、白色固体として（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを得た。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０．６〜０．７（ｍ，２Ｈ）、０．９〜１．０（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ）、１．８〜１．９（ｍ，１Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，１Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ，４Ｈ）、６．６（ｓ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，２Ｈ）、７．６３〜７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．７６〜７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５５．３。
実施例２：（Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、α−アミノイソ酪酸メチルエチル塩酸塩から、（Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０．６９〜０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４２〜１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．８１〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．８（ｍ，６Ｈ）、６．８４〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５４〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６６〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．７４〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．８４〜７．８５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５６．３。
実施例３：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、α−アミノイソ酪酸メチルエチル塩酸塩から（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０．６９〜０．７２（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４５〜１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．４２〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．３１〜２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．８（ｍ，６Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．６６〜７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．７６〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７０．２。
実施例４：（Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−フルオロシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、α−アミノイソ酪酸メチルエチル塩酸塩から（Ｒ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−フルオロシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １．１１〜１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｍ，６Ｈ）、１．５５〜１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．３４６（ｍ，１Ｈ）、３．０７〜３．７８（ｍ，６Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、７．４５〜７．８４（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７４．３。
実施例５：（４ＲＳ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、２−アミノ−２−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩のラセミ化合物から（４ＲＳ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０．６〜０．７（ｍ，２Ｈ）、０．８〜０．９（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．６（ｍ，２Ｈ）、１．７５〜１．９０（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ，２Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２〜７．８（ｍ，１２Ｈ）、７．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１８．２。
実施例６：（４ＲＳ）−２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、２−アミノ−２−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩のラセミ体から（４ＲＳ）−２−（４−（１Ｈ−インドール−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．６〜０．７（ｍ，２Ｈ）、０．８３〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７７〜１．８２（ｍ，３Ｈ）、１．８〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．２〜２．５（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．４〜３．６（ｍ，２Ｈ）、３．６〜３．８（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．２〜７．８（ｍ，１２Ｈ）、７．９１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、８．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１６．９。
実施例７：（４ＲＳ）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、２−アミノ−２−フェニル−プロピオンアミド塩酸塩のラセミ体から（４ＲＳ）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ０．６〜０．７（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．４〜１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．７９〜１．８２（ｍ，６Ｈ）、１．８〜１．９５（１Ｈ，ｍ）、２．２〜２．５（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．８（ｍ，６Ｈ）、７．２５〜７．４１（ｍ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６ Ｈｚ）、７．６８〜７．８３（ｍ，７Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３１．９。
実施例８：（４ＲＳ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、２−アミノ−３−メトキシ−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩のラセミ体から（４ＲＳ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（メトキシメチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０．６５〜０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．８８〜１．００（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．３８（ｍ，３Ｈ）、１．４〜２．０（ｍ，３Ｈ）、２．２〜２．５（１Ｈ，ｍ）、３．０〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．４３〜３．８４（ｍ，６Ｈ）、６．８４〜６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．５５〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６９〜７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．７４〜７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８６．３。
実施例９：（４ＲＳ）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（メトキシメチル）−４−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１０）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、２−アミノ−３−メトキシ−２−メチルプロピオンアミド塩酸塩のラセミ体から（４ＲＳ）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−（メトキシメチル）−４−メチル−２−（４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０．６７〜０．７１（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，３Ｈ）、１．４〜２．０（ｍ，３Ｈ）、２．３〜２．５（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，２Ｈ）、３．３３〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．５〜３．９（ｍ，６Ｈ）、４．１２（ｓ，３Ｈ）、７．４９〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．７７（ｍ，５Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００．３。
実施例１０：（４ＲＳ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９）
Figure 2016540812
工程Ａ：２−（４−ブロモベンズアミド）−２−シクロプロピルプロパン酸
Figure 2016540812
２−シクロプロピルアラニン（０．９００ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を蒸留水（２０ｍＬ）に溶解した。６Ｎ水酸化ナトリウム（１．１６ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）、次に塩化ベンゾイル（１．５３ｇ、６．９７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた不均質な混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、得られた混合物を白色固体に濃縮して酢酸に回収し、クロマトグラフのためＣＥＬＩＴＥ（登録商標）で濃縮した（１００％ジクロロメタンで勾配を開始し、８９．５：１０：０．５ジクロロメタン：メタノール：酢酸で勾配を終了）。生成物を含む画分を濃縮して、２−（４−ブロモベンズアミド）−２−シクロプロピルプロパン酸を生成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１２．０、３１４．０。
工程Ｂ：Ｎ−（１−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ブロモベンズアミド
Figure 2016540812
２−（４−ブロモベンズアミド）−２−シクロプロピルプロパン酸（２．００ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに懸濁した。塩化オキサリル（ジクロロメタン中２Ｍ、４．８０ｍＬ、９．６１ｍｍｏｌ）、次に４滴のジメチルホルムアミドを加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、濃縮したアンモニウムヒドロキシド（５．６１ｇ、１６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を濃縮して、白色固体としてＮ−（１−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ブロモベンズアミドを生成した。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１．１、３１３．１。
工程Ｃ：（４ＲＳ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９）
Figure 2016540812
上記実験例１に記載のとおりの手順により、上記工程Ａ〜ＢのとおりにＮ−（１−アミノ−２−シクロプロピル−１−オキソプロパン−２−イル）−４−ブロモベンズアミドのラセミ体から（４ＲＳ）−２−（４−（ベンゾフラン−５−イル）フェニル）−１−（（（Ｒ）−１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４−シクロプロピル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オンを調製した。
1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ０．２２〜０．２９（ｍ，１Ｈ）、０．３５〜０．４４（ｍ，１Ｈ）、０．５０〜０．５９（ｍ，１Ｈ）、０．６１〜０．７４（ｍ，３Ｈ）、０．８９〜０．９８（ｍ，２Ｈ）、１．３０〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．４２〜１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．５７〜１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．７９（ｓ，３Ｈ）、１．８４〜１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．２９〜２．４９（ｍ，１Ｈ）、３．０〜３．３（ｍ，１Ｈ）、３．５〜３．８（ｍ，５Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４４〜７．７６（ｍ，７Ｈ）、７．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４８２．２。
当業者により容易に認識されるとおりに適切に置換された試薬を選択し、置き換え、以下の化合物を本明細書に記載のとおりの手順により同様に調製した。
実施例１１：２−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ０．３５〜０．５３（ｍ，２Ｈ）、０．５９〜０．７３（ｍ，２Ｈ）、１．０４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｓ，６Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１８〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，Ｊ＝８．１１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝３．０２，５．３６Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝１０．３１Ｈｚ，７．９９（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ），１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１２：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０．５３〜０．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．３６〜１．４７（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．７４〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４８〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．９３（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，３Ｈ）、８．２４（ｄ，Ｊ＝７．８４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１３：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０．５３〜０．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．４６〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６５（ｓ，１Ｈ）、３．６８（ｓ，１Ｈ）、３．７２〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．８０（ｍ，４Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１４：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キノリン−３−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２０）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５３〜０．７１（ｍ，４Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．３６〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．８９（ｍ，２Ｈ）、７．９６〜８．０４（ｍ，１Ｈ）、８．０４〜８．１６（ｍ，３Ｈ）、８．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．３８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１５：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（イソキノリン−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ０．５５〜０．７６（ｍ，４Ｈ）、１．２５〜１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．３７〜１．４９（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３８〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６〜３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝８．３２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６０（ｍ，２Ｈ）、７．６０〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３９Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝３．５７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１６：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キノリン−７−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．２９〜０．５１（ｍ，４Ｈ）、１．０７〜１．１５（ｍ，６Ｈ）、１．１５〜１．２５（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．５４（ｍ，１Ｈ）、３．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．４，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９〜３．６７（ｍ，４Ｈ）、３．９６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９〜７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．７０〜８．０２（ｍ，４Ｈ）、８．１８〜８．３５（ｍ，２Ｈ）、８．７３〜８．８９（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１７：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キノリン−６−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５２〜０．７０（ｍ，４Ｈ）、１．２６〜１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．３６〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８８〜８．０６（ｍ，２Ｈ）、８．１０〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．１９〜８．３１（ｍ，１Ｈ）、８．４０〜８．５６（ｍ，２Ｈ）、８．９６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１８：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．３０〜０．４４（ｍ，４Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）、１．１１〜１．１９（ｍ，１Ｈ）、２．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１２〜３．２１（ｍ，１Ｈ）、３．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４７〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、３．８８〜３．９８（ｍ，１Ｈ）、７．４１〜７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．５３〜７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例１９：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４’−（ピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．５３〜０．７４（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．３６〜１．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６１〜３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．７３〜３．８５（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１〜７．９４（ｍ，５Ｈ）、７．９４〜８．０６（ｍ，４Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２０：（Ｒ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．３６〜０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．６０〜０．８２（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．３１（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．６６〜１．８４（ｍ，０．５Ｈ）、２．０１〜２．３３（ｍ，１Ｈ）、２．７２（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７〜３．１５（ｍ，０．５Ｈ）、３．１６〜３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３２〜３．４７（ｍ，２Ｈ）、７．１４〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．４６（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２１：（Ｒ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５０）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６５〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８８〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．５９〜１．７０（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．０３（ｍ，０．５Ｈ）、２．２８〜２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．１３〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４２〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７７（ｍ，４Ｈ）、７．９１〜８．１０（ｍ，３Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２２：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キノリン−６−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．２８〜０．４５（ｍ，４Ｈ）、１．１０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．２０〜１．４０（ｍ，１．５Ｈ）、１．４５〜１．５４（ｍ，０．５Ｈ）、１．５６〜１．７０（ｍ，０．５Ｈ）、１．８５〜２．０３（ｍ，０．５Ｈ）、２．０３〜２．１７（ｍ，０．５Ｈ）、２．５４〜２．６７（ｍ，０．５Ｈ）、２．７７〜２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．９５〜３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．１７〜３．３７（ｍ，４Ｈ）、７．３１〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４９〜７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．６３〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜７．９５（ｍ，１Ｈ）、７．９６〜８．１１（ｍ，１Ｈ）、８．１４〜８．４７（ｍ，２Ｈ）、８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２３：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キノリン−７−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６４〜０．７８（ｍ，２Ｈ）、０．８５〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．９ Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．９１〜２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３２〜２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．１６〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５８（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．７３（ｍ，３Ｈ）、７．４３〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２４：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キノリン−３−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５９〜０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜１．０１（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．５７〜１．７１（ｍ，０．５Ｈ）、１．８５（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．９８（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．３０〜２．６１（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．１２〜３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．５８（ｍ，４Ｈ）、３．５８〜３．７１（ｍ，２Ｈ）、７．５５〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６７〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２５：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キノリン−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．３９〜０．５５（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．１９〜１．３１（ｍ，６Ｈ）、１．４２〜１．５１（ｍ，０．５Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．７９（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．１０〜２．２５（ｍ，０．５Ｈ）、２．２８〜２．４２（ｍ，０．５Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９５〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．３５（ｍ，３Ｈ）、３．３５〜３．５２（ｍ，３Ｈ）、７．１０〜７．１３（ｍ，１Ｈ）、７．１６〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２６：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６１〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８５〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．５８〜１．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，５．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．２９〜２．４４（ｍ，０．５Ｈ）、２．４４〜２．６１（ｍ，０．５Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１２〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．５６（ｍ，２Ｈ）、３．５６〜３．７６（ｍ，３Ｈ）、４．１３（ｓ，３Ｈ）、７．４１〜７．５７（ｍ，２Ｈ）、７．５７〜７．７４（ｍ，３Ｈ）、７．９８（ｓ，１Ｈ）、８．０６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２７：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４’−（ピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６１〜０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．９４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４２〜１．５６（ｍ，６Ｈ）、１．６４（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９〜１．９２（ｍ，０．５Ｈ）、１．９９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３〜２．４５（ｍ，０．５Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．１２〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４１〜３．５７（ｍ，３Ｈ）、３．５８〜３．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．７１（ｍ，４Ｈ）、７．７２〜７．８７（ｍ，４Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２８：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５９〜０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４７（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．５，７．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．９７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．２９〜２．４４（ｍ，０．５Ｈ）、２．５０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．１１〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．３９〜３．５６（ｍ，３Ｈ）、３．５６〜３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６８（ｍ，６Ｈ）、７．６９（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例２９：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キナゾリン−７−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６１〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８５〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．５８〜１．７４（ｍ，０．５Ｈ）、１．８５（ｍ，１０．５Ｈ）、１．９２〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．３０〜２．４４（ｍ，０．５Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．１６〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．５８〜３．７８（ｍ，３Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．８８〜８．０２（ｍ，１Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）、９．４７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３０：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（キナゾリン−７−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６３〜０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．９０（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，６Ｈ）、２．７１〜２．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４８〜３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．６５〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７８〜３．８８（ｍ，１Ｈ）、３．８８〜４．０７（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５３〜７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６８〜７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．８６〜８．００（ｍ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、９．４１（ｓ，１Ｈ）、９．４９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３１：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６３〜０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．８４〜０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．２９〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜４．０８（ｍ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．４８〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８〜８．０２（ｍ，２Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３２：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（８−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５３〜０．６８（ｍ，２Ｈ）、０．７５〜０．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｔｄ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、２．６３〜２．８１（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．９３（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０〜７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｔｄ，Ｊ＝７．９，５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７〜７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．６７〜７．７８（ｍ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３３：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（イソキノリン−６−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７０（ｄｑ，Ｊ＝７．４，３．４Ｈｚ，２Ｈ）、０．９１（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．２０〜１．３６（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、２．７３〜２．９１（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６４〜３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．７９〜３．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８９〜４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．６５〜７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３〜７．９４（ｍ，１Ｈ）、８．０３〜８．１９（ｍ，２Ｈ）、８．６２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３４：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、０．８９〜１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．４１〜１．５５（ｍ，６Ｈ）、１．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ）、１．８２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．９６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｔｄ，Ｊ＝１４．８，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．２０（ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．４３〜３．７７（ｍ，５Ｈ）、７．１８〜７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３１〜７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５〜７．７１（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜８．０７（ｍ，３Ｈ）、１２．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３５：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５４〜０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．７６〜０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．３７〜１．４５（ｍ，６Ｈ）、１．４８〜１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．２，４．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．８３〜２．００（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｔｄ，Ｊ＝１４．４，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ，０．５Ｈ）、３．１８〜３．３０（ｍ，０．５Ｈ）、３．３５〜３．６３（ｍ，５Ｈ）、７．１０〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．２９〜７．５８（ｍ，５Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３６：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．４，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、０．７５〜０．９０（ｍ，２Ｈ）、１．１８〜１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、２．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３〜３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５９〜３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６９〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８０〜３．９５（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０〜７．５５（ｍ，５Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３７：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９７（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２９〜１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４９（ｓ，６Ｈ）、２．８０（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０〜３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．９５〜４．１０（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．５１〜７．７０（ｍ，２Ｈ）、７．８２〜８．０８（ｍ，３Ｈ）、１１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３８：（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５５〜０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．７６〜０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．５１〜１．６１（ｍ，１．５Ｈ）、１．７３（ｍ，０．５Ｈ）、２．１６〜２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．５１（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．６８（ｍ，４Ｈ）、７．１２〜７．２８（ｍ，２Ｈ）、７．２９〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９３〜８．１８（ｍ，２Ｈ）、１２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例３９：２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−２−フルオロフェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６０）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５７〜０．７４（ｍ，２Ｈ）、０．７４〜０．８８（ｍ，２Ｈ）、１．１４〜１．３１（ｍ，１Ｈ）、１．３６（ｓ，６Ｈ）、２．５９〜２．７６（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１４．６，７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｄｄ，Ｊ＝１４．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９〜３．９６（ｍ，２Ｈ）、４．１７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２〜７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８９〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、１２．４３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４０：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５５〜０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．７７〜０．９３（ｍ，２Ｈ）、１．３１〜１．４４（ｍ，６Ｈ）、１．４４〜１．６２（ｍ，１．５Ｈ）、１．６８〜１．８３（ｍ，０．５Ｈ）、１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，５．８Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．２１〜２．３６（ｍ，０．５Ｈ）、２．３６〜２．５４（ｍ，０．５Ｈ）、２．８９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０５〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．６７（ｍ，５Ｈ）、７．２１〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．３８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．６３（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７８〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４１：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（８−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５０〜０．７０（ｍ，２Ｈ）、０．７６〜０．９３（ｍ，２Ｈ）、１．２６〜１．４７（ｍ，７．５Ｈ）、１．５０〜１．６５（ｍ，０．５Ｈ）、１．８２〜１．９８（ｍ，０．５Ｈ）、２．２１〜２．３７（ｍ，０．５Ｈ）、２．３７〜２．５２（ｍ，０．５Ｈ）、２．９０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０６〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．３２〜３．７２（ｍ，５Ｈ）、７．０９〜７．２３（ｍ，１Ｈ）、７．３９（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．５６〜７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４２：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（イソキノリン−６−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．５６〜０．６９（ｍ，２Ｈ）、０．７７〜０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．３４〜１．４６（ｍ，７Ｈ）、１．４９〜１．６６（ｍ，０．５Ｈ）、１．６９〜１．８３（ｍ，０．５Ｈ）、１．９０〜１．９９（ｍ，０．５Ｈ）、２．２１〜２．３５（ｍ，０．５Ｈ）、２．３６〜２．５３（ｍ，０．５Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０６〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．３１〜３．７１（ｍ，５Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５７〜７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．２５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４３：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．２０〜０．３５（ｍ，２Ｈ）、０．７４〜０．８９（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）、２．４９〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．９８（ｓ，３Ｈ）、３．８０〜４．２０ ９ｍ，３Ｈ）、７．２８〜７．３９（ｍ，２Ｈ）、７．４０〜７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．４８〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．９１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４４：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７０）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．３０〜０．４１（ｍ，２Ｈ）、０．８４〜０．９６（ｍ，２Ｈ）、１．１０〜１．１５（ｍ，３Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、２．６９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，４Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）、３．９４〜４．２５（ｍ，２Ｈ）、７．３６〜７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５９（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４５：２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．３１〜０．４０（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．９４（ｍ，２Ｈ）、１．０８〜１．１４（ｍ，３Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、２．５８〜２．７９（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．７８〜４．１７（ｍ，３Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．５３〜７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．６４〜７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７９〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４６：（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．０８〜０．２４（ｍ，２Ｈ）、０．３３〜０．５７（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，６Ｈ）、１．１８〜１．３０（ｍ，１Ｈ）、１．４１〜１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．６５〜３．０５（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．１４〜３．５１（ｍ，３Ｈ）、７．４２〜７．５２（ｍ，１Ｈ）、７．５２〜７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４７：（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．４０〜０．６５（ｍ，２Ｈ）、１．１８（ｓ，６Ｈ）、１．２０〜１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．５０〜１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．９２〜２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．７０〜３．１２（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、３．２１〜３．２６（ｍ，３Ｈ）、３．２６〜３．５０（ｍ，３Ｈ）、７．４９〜７．５９（ｍ，３Ｈ）、７．５９〜７．７２（ｍ，４Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５２８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４８：（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．５５〜０．８４（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｓ，３Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１２〜２．３７（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．５１（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．８６〜８．１８（ｍ，５Ｈ）、８．４８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例４９：（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．６９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．７５〜０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．４３（ｍ，６Ｈ）、１．６７〜１．９２（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４４〜３．８２（ｍ，７Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、７．６２〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．９３（ｍ，４Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５０：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６４〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４２〜１．５１（ｍ，６Ｈ）、１．５１〜１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．８０〜１．８５（ｍ，０．５Ｈ）、１．９２〜２．０７（ｍ，０．５Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０４（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．４４〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．８７（ｍ，３Ｈ）、７．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８〜８．０７（ｍ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．９８（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５１：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キノリン−７−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ｐｐｍ ０．６４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ）、１．２９〜１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．４０（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、１．４８〜１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ．，０．５Ｈ）、１．８６（ｍ，０．５Ｈ）、２．２２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．３２（ｍ，０．５Ｈ）、２．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０４〜３．１９（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６１〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，５．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．０１〜８．１１（ｍ，３Ｈ）、８．１１〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５２：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キノリン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５９〜０．７６（ｍ，４Ｈ）、１．３０〜１．３８（ｍ，６Ｈ）、１．４３（ｍ，０．５Ｈ）、１．５１〜１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，０．５Ｈ）、１．８９（ｍ，０．５Ｈ）、２．２５（ｍ，０．５Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０６〜３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４２〜３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．６５〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０〜７．７５（ｍ，３Ｈ）、７．８０〜７．９５（ｍ，３Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２〜９．０５（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５３：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キノリン−７−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５２〜０．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９８〜８．１１（ｍ，３Ｈ）、８．１１〜８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．９８（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５４：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キノリン−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．３２〜０．４７（ｍ，４Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）、１．１３〜１．２４（ｍ，１Ｈ）、２．３４〜２．５０（ｍ，１Ｈ）、３．１２〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．６，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６〜７．５１（ｍ，３Ｈ）、７．５６〜７．７２（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５５：（Ｒ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５５〜０．７１（ｍ，４Ｈ）、１．２９〜１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．３９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．４９〜１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，０．５Ｈ）、１．８４（ｍ，０．５Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，０．５Ｈ）、２．８４（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，７．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０４〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，６．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．３８〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．７９〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．３１〜８．４３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５６：２−（４−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５６〜０．７１（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．３４（ｍ，６Ｈ）、１．３４〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５６〜２．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６３〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０〜７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．８０〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４４３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５７：（Ｒ）−２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．６４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ）、１．３４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６Ｈ）、１．４８〜１．６５（ｍ，１．５Ｈ）、１．７３（ｍ，０．５Ｈ）、１．８５（ｍ，０．５Ｈ）、２．１５（ｍ，０．５Ｈ）、２．２８（ｍ，０．５Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０２〜３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．４７〜７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５７〜７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．５Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．５Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５８：２−（４−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５４〜０．６９（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．３５（ｍ，６Ｈ）、１．３５〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．５６（ｍ，１Ｈ）、７．５６〜７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例５９：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４’−（ピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．６５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，４Ｈ）、１．３０〜１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．４９〜１．６５（ｍ，１．５Ｈ）、１．７４（ｍ，０．５Ｈ）、１．８５（ｍ，０．５Ｈ）、２．１５（ｍ，０．５Ｈ）、２．２９（ｍ，０．５Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０３〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７４〜７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．８９〜８．０３（ｍ，６Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６０：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５４〜０．７４（ｍ，４Ｈ）、１．２７〜１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．４８〜１．６４（ｍ，１．５Ｈ）、１．７１（ｍ，０．５Ｈ）、１．８４（ｍ，０．５Ｈ）、２．１８（ｍ，０．５Ｈ）、２．３０（ｍ，０．５Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．７，６．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．１２（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．１９〜３．２９（ｍ，１Ｈ）、３．３６〜３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．５９〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．６３〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７４〜７．８４（ｍ，４Ｈ）、７．８４〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６１：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５５〜０．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）、１．３３〜１．４３（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｍ．，１Ｈ）、３．３４〜３．４３（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、４．０９〜４．２３（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．７４〜７．８３（ｍ，４Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６２：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キノリン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．６５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，４Ｈ）、１．３４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．５６（ｍ，１．５Ｈ）、１．７４（ｍ，０．５Ｈ）、１．８５（ｍ，０．５Ｈ）、２．１９（ｍ，０．５Ｈ）、２．３１（ｍ，０．５Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０５〜３．１８（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．４６〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６２〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６３〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７６〜７．９４（ｍ，３Ｈ）、８．０２〜８．２０（ｍ，４Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）、９．３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６３：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キノリン−３−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃１９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５２〜０．７２（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、１．３７〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５７〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．６９〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７７〜７．９２（ｍ，３Ｈ）、８．００〜８．２０（ｍ，４Ｈ）、８．８０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、９．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６４：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キナゾリン−７−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．４７〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．７０〜０．８１（ｍ，２Ｈ）、１．２４〜１．２９（ｍ，６Ｈ）、１．２９〜１．３７（ｍ，０．５Ｈ）、１．６４（ｍ，０．５Ｈ）、１．７１〜１．８５（ｍ，０．５Ｈ）、２．０９〜２．２５（ｍ，０．５Ｈ）、２．３１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．８３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．２Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．００〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２３〜３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１１（ｓ，１Ｈ）、９．２０（ｓ，１Ｈ）、９．２７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６５：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キナゾリン−７−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５５〜０．６８（ｍ，４Ｈ）、１．２５〜１．３６（ｍ，６Ｈ）、１．３６〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５８〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１８〜８．２６（ｍ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、９．６８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６６：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３０）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．６４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ）、１．２８〜１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．４６〜１．６６（ｍ，１．５Ｈ）、１．６９（ｍ，０．５Ｈ）、１．７９〜１．９２（ｍ，０．５Ｈ）、２．１３〜２．２５（ｍ，０．５Ｈ）、２．２５〜２．３７（ｍ，０．５Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０５〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．１９〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３７〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．９０（ｍ，３Ｈ）、７．９６〜８．０９（ｍ，４Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６７：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５３〜０．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５４〜２．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３３〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７４〜７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．９６〜８．０３（ｍ，２Ｈ）、８．０３〜８．１０（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６８：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４'−（ピリジン−４−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５７〜０．６９（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３４〜１．４４（ｍ，１Ｈ）、２．６０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３〜３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６６〜３．８１（ｍ，２Ｈ）、３．８１〜３．８８（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４〜７．８７（ｍ，４Ｈ）、７．８８〜８．０３（ｍ，６Ｈ）、８．６８（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７９（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例６９：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（４−（イソキノリン−６−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５５〜０．７１（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３４〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．６２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．３６〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．６７〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７０：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（イソキノリン−６−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃２８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５７〜０．７３（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．３９（ｍ，６Ｈ）、１．４４〜１．６６（ｍ，１．５Ｈ）、１．７２（ｍ，０．５Ｈ）、１．８５（ｍ，０．５Ｈ）、２．１５（ｍ，０．５Ｈ）、２．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．８６（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．１Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０３〜３．１７（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３４〜３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．６０〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．００〜８．０９（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、９．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６７（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７１：（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃３５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５７〜０．７０（ｍ，４Ｈ）、１．２８〜１．３７（ｍ，６Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、１．４７〜１．６８（ｍ，１．５Ｈ）、１．７０〜１．８０（ｍ，０．５Ｈ）、１．８０〜１．９４（ｍ，０．５Ｈ）、２．２３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．３３（ｓ，０．５Ｈ）、３．０４〜３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．２０〜３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．３８〜３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．２０〜７．３４（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．１，４．３Ｈｚ，２Ｈ）、８．１０〜８．２８（ｍ，３Ｈ）、１３．４２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７２：（Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（８−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６３〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜１．０４（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｓ，３Ｈ）、１．４３（ｓ，３Ｈ）、１．６８〜１．７５（ｍ，０．５Ｈ）、１．７８〜１．９０（ｍ，０．５Ｈ）、１．９２〜２．１１（ｍ，１．５Ｈ）、２．２８〜２．４３（ｍ，０．５Ｈ）、２．４９（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，７．０Ｈｚ，０．５Ｈ）、３．１７〜３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．４６〜３．８６（ｍ，５Ｈ）、７．１６〜７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．４０〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６４〜７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７〜７．９４（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７３：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（４−（８−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃４０）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、２．６７〜２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６〜４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．２２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５４（ｍ，１Ｈ）、７．６７〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４７０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７４：（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃６５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６２〜０．８２（ｍ，２Ｈ）、０．８７〜１．０６（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜１．３２（ｍ，０．５Ｈ）、１．４８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．６５（ｍ，０．５Ｈ），１．７８〜１．９２（ｍ，０．５Ｈ）、１．９２〜２．０７（ｍ，０．５Ｈ）、２．４１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１〜３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１８〜３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．４３〜３．６９（ｍ，３Ｈ）、３．６９〜３．９０（ｍ，２Ｈ）、７．２０〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．５６（ｍ，２Ｈ）、７．６１〜７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．７７〜７．９２（ｍ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７５：２−（４−（１Ｈ−インドール−３−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃５９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．６７〜０．７７（ｍ，２Ｈ）、０．８６〜０．９７（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、１．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．６９〜２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝９．８，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３〜４．０６（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２〜７．３６（ｍ，２Ｈ）、７．４２〜７．５４（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．８３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４４１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７６：（Ｒ）−２−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７２〜０．８１（ｍ，２Ｈ）、０．９３〜１．０３（ｍ，２Ｈ）、１．４３〜１．４９（ｍ，６Ｈ）、１．５２〜１．５７（ｍ，０．５Ｈ）、１．５９〜１．７２（ｍ，０．５Ｈ）、１．７３〜１．８６（ｍ，０．５Ｈ）、１．９８（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，６．６Ｈｚ，０．５Ｈ）、２．２４〜２．３８（ｍ，０．５Ｈ）、２．３８〜２．５２（ｍ，０．５Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，７．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１８〜３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．４０〜３．８０（ｍ，５Ｈ）、７．２９〜７．３４（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、１１．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４６５（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７７：１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４−（キノリン−６−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．４９〜０．７３（ｍ，４Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、１．３５〜１．４５（ｍ，１Ｈ）、２．５５〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．７０〜３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．１１〜８．２５（ｍ，２Ｈ）、８．４０〜８．４５（ｍ，１Ｈ）、８．４８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４５３（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７８：２−（４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）フェニル）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．９２（ｑｕｉｎ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４〜１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７〜３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８５〜４．０８（ｍ，４Ｈ）、４．２１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４４２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例７９：２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．７１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．８７〜０．９９（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，６Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．５５〜２．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、７．５４〜７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．７５〜７．９５（ｍ，４Ｈ）、８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）。
実施例８０：２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．５８〜０．７６（ｍ，２Ｈ）、０．８９〜１．００（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、２．５３〜２．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３８〜３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３６（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、７．４４〜７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．７１〜７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．８７〜７．９９（ｍ，２Ｈ）、７．９９〜８．０８（ｍ，２Ｈ）、８．０８〜８．１８（ｍ，１Ｈ）、８．４９（ｓ，１Ｈ）。
実施例８１：（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８０）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．３２〜０．５６（ｍ，２Ｈ）、０．８６（ｓ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，６Ｈ）、１．１３（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８３〜３．０６（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８〜７．６２（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｓ，２Ｈ）。
実施例８２：２−（３−フルオロ−４'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．８５（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｓ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）、１．４０〜１．６２（ｍ，１Ｈ）、１．９０〜１．９８（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．６０〜２．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３０〜３．５０（ｍ，１Ｈ）、３．６２〜３．７９（ｍ，２Ｈ）、３．８５〜３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．９４〜４．１７（ｍ，１Ｈ）、５．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．７５（ｓ，１Ｈ）。
実施例８３：２−（４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．２６〜０．４５（ｍ，２Ｈ）、０．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３９（ｓ，３Ｈ）、３．３５〜３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．５１〜３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．４９（ｔｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９〜７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，５．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）。
実施例８４：４，４−ジメチル−２−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０９（ｓ，３Ｈ）、１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３９〜３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．７９（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例８５：（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−（３−メチル−４'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．３０〜０．４８（ｍ，２Ｈ）、０．７３〜０．８３（ｍ，２Ｈ）、１．１４（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．０１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１６〜３．５４（ｍ，５Ｈ）、３．８８（ｓ，３Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５８（ｍ，６Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）。
実施例８６：（Ｒ）−４，４−ジメチル−２−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．４０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．５８〜０．８２（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．２４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３８（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．０９〜３．３０（ｍ，２Ｈ）、３．３９〜３．４９（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．５１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４〜７．７５（ｍ，４Ｈ）、７．７８（ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）。
実施例８７：（Ｒ）−２−（４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）−２−メチルフェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．３５〜０．６０（ｍ，２Ｈ）、０．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、０．８６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０．９３〜１．０４（ｍ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．５２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．５５〜２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．８４〜３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．１７〜３．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．２９（ｍ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９〜７．８４（ｍ，２Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
実施例８８：４，４−ジメチル−２−（３−メチル−４'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．３８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．５４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．３６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．７０〜４．０２（ｍ，３Ｈ）、４．１２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１〜７．８４（ｍ，６Ｈ）、７．９４（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）。
実施例８９：４，４−ジメチル−２−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃７７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ ｐｐｍ ０．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．７７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．３３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．３７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．３４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．１０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６〜７．８９（ｍ，４Ｈ）、８．１３（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９０：（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８８）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．０６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３９（ｓ，６Ｈ）、１．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．３７〜７．５２（ｍ，２Ｈ）、７．５２〜７．６１（ｍ，２Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８〜７．９０（ｍ，２Ｈ）、８．００（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９１：（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃８９）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．８７〜１．０９（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．９３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．１７〜２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．９４（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、３．２７（ｂｒ．ｓ．，１．５Ｈ）、３．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、４．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３４〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．５２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０４（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９２：（Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９０）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．２７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．５１〜０．６５（ｍ，１Ｈ）、０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．００（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．２５（ｓ，６Ｈ）、１．７０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，５Ｈ）、３．６９（ｓ，３Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３３〜７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５０２（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９３：１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９１）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７０〜０．８６（ｍ，２Ｈ）、１．１１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）、２．２１〜２．３４（ｍ，３Ｈ）、２．４４〜２．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、３．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、４．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．４５〜７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．８４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８６（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９４：（Ｒ）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９２）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、０．８８〜０．９８（ｍ，１Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．７４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．２０〜２．２５（ｍ １Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．１５〜３．４５（ｍ，５Ｈ）、３．４９〜３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５００（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９５：２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９３）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．２０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．９５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、１．２２（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、１．５８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．５３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．４５〜３．５７（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．８９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．２６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．３８（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４８８（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９６：２−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９４）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７４〜０．８５（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、２．５６〜２．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５５〜３．７７（ｍ，３Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、４．３７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．３５〜７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４７〜７．５８（ｍ，３Ｈ）、７．８８（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９７：（Ｒ）−２−（３−フルオロ−４'−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１'−ビフェニル］−４−イル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物＃９５）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．９０〜１．０１（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）、１．８０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、２．２８（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）、３．２７（ｂｒ．ｓ．，１．５Ｈ）、３．４２〜３．６０（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、７．３７（ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４〜７．５７（ｍ，６Ｈ）、７．６０（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ５３０（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９８：６−（４−（１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−メチルフェニル）−２−ナフトニトリル（化合物＃９６）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．４５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．２３（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、２．４７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、３．４３〜３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、３．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．１２〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．７６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９１（Ｍ＋Ｈ）+。
実施例９９：６−（４−（１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−フルオロフェニル）−２−ナフトニトリル（化合物＃９７）
Figure 2016540812
1Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ）δ ｐｐｍ ０．７２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、０．９２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、１．４８（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）、２．０３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．５５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、３．６５〜３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）、７．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．９８〜８．１１（ｍ，２Ｈ）、８．１５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、８．３１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ ｍ／ｚ ４９５（Ｍ＋Ｈ）+。
生物学的実施例１
脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）阻害剤のシンチレーション近接アッセイ
本アッセイでは、3Ｈ−アセチル−ＣｏＡ及びマロニル−ＣｏＡを基質として使用し、ＦＡＳＮ活性の阻害を測定する。機能ドメインを７つ有し、７つの酵素反応を行うことで最終的に3Ｈ−パルミテートを生成する、ＦＡＳＮタンパク質による一連の反応を通して、3Ｈ−アセチルＣｏＡを3Ｈ−パルミテートに転換させる。本アッセイの原理は、3Ｈ−アセチル−ＣｏＡが親水性であり、最終産物の3Ｈ−パルミテートが疎水性であることに基づく。疎水性の3Ｈ−パルミテートがシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）のイメージングビーズに結合するのに対し（イメージングビーズからの発光が生じる）、親水性3Ｈ−アセチル−ＣｏＡはイメージングビーズに結合しない（したがって、イメージングビーズからの発光は生じない）。
１０μＬアッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ）（ブランクでは２０μＬ）を３８４ウェル白色ＯｐｔｉＰｌａｔｅプレート（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に加えた。０．９μＬ試験化合物（濃度３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３０μＭ、０．１０μＭ、０．０３μＭ及び０．０１μＭ）／ＤＭＳＯ及び１０μＬ ｈＦＡＳＮ酵素（完全長、３００ｎｇ、発明者らが精製）又は１０μＬアッセイ緩衝液をウェルに入れた。次に１０μＬ４５０μＭＮＡＤＰＨ（Ｓｉｇｍａ Ｎ７５０５）、１８．７５μＭ［3Ｈ］−アセチル−ＣｏＡ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＮＥＴ−２９０Ｌ）、１５０μＭマロニル−ＣｏＡ（Ｓｉｇｍａ Ｍ４２６３）を加え、混合し、室温で６０分インキュベートした。ストレプトアビジンを結合させたイメージングビーズ２０μＬ（２５ｍｇ／ｍｌ）を加え、反応を停止した。暗所、室温で３０分インキュベート後、３８４ウェルのプレートを１５００ｒｐｍで３分間遠心し、少なくとも２４時間後に、６１０±２０ｎｍのパスフィルターを使用してＬＥＡＤｓｅｅｋｅｒ（商標）により発光を測定した（Ｂａｙｓ，Ｎ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｓｉｍｐｌｉｆｉｅｄ ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｓｙｎｔｈａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ：ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｗｉｔｈ ｏｔｈｅｒ ＦＡＳ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｓｓａｙｓ”，Ｊ．Ｂｉｏｍｏｌ．Ｓｃｒｅｅｎ．，２００９，ｐｐ６３６〜６４２，Ｖｏｌ．１４（６））。
装置により生成された生データを％Ｃｏｎｔｒｏｌmin値に対して正規化した。この正規化は、
％Ｃｏｎｔｒｏｌmin＝１００*（ｘ−ｍＬＣ）／（ｍＨＣ−ｍＬＣ）
として計算した。式中、ｍＬＣ及びｍＨＣは、外れ値を手作業で除外した後の、プレート上の低対照ウェル及び高対照ウェルの平均とした。試験化合物濃度に対してＣｏｎｔｒｏｌminをプロットしたものを、非線型最小二乗回帰法により４パラメーターのロジスティック曲線にフィットさせた。プロットからＩＣ50（５０％阻害率が達成される濃度）を算出した。ＩＣ50をモル濃度単位で表すとき、ｐＩＣ50値は−ｌｏｇ（ＩＣ50）として計算した。
上記生物学的実施例１に記載のとおりの手順に従って、本発明の式（Ｉ）の代表的な化合物を試験した。その結果を以下の表ＢＩＯ−１に掲載する。以下に掲載するｐＩＣ50値は、化合物を１回以上試験した場合については測定値の平均を表すものとする。以下に掲載する結果において、「〜」が前に付されているｐＩＣ50値に関しては、「〜」は、非線形アルゴリズムをもとに評価したｐＩＣ50値の標準誤差が０．５超であったことを意味する。これは、ｐＩＣ50の不確かさについての係数が１０の平方根よりも大きい（＞３．１６２）ことに相当する。
Figure 2016540812
Figure 2016540812
 a 注：「ＮＴ」は、掲載した化合物を試験していないことを意味する。
生物学的実施例２
脂肪酸合成酵素ケト還元酵素ドメイン（ＦＡＳＮ ＫＲ）阻害剤
１０μＬアッセイ緩衝液（１００ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4（ｐＨ７．５））を３８４ウェル透明プレート（ｃｏｓｔａｒ ３７０２）に加えた。次に、０．３μＬ化合物（濃度３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３０μＭ、０．１０μＭ、０．０３μＭ、及び０．０１μＭ）／ＤＭＳＯ、１０μＬ ｈＦＡＳＮ酵素（完全長、３００ｎｇ、発明者らが精製）及び３６０μＭ ＮＡＤＰＨ（ブランクでは除く）を加えた。次に、１０μＬ １８０ｍＭアセト酢酸エチル（Ａｌｄｒｉｃｈ ６８８９８３）を加え、混合した直後に、Ｍｕｌｔｉｓｃａｎ（Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ）により３４０ｎｍ（Ｔ１）で吸光度を測定した。室温で２０分インキュベート後、プレートを再度測定した（Ｔ２）。
ＦＡＳＮ ＫＲ酵素活性を、ＮＡＤＰＨのＮＡＤＰ+への酸化として測定した（ＯＤ３４０ｎｍにてＮＡＤＰＨシグナルの低下が観察された）。吸光度の低下は、（インキュベーションＴ１前の吸光度）−（インキュベーションＴ２後の吸光度）として算出した。
装置により生成された生データを％Ｃｏｎｔｒｏｌmin値に対して正規化した。この正規化は、
％Ｃｏｎｔｒｏｌmin＝１００*（ｘ−ｍＬＣ）／（ｍＨＣ−ｍＬＣ）
として計算した。式中、ｍＬＣ及びｍＨＣは、外れ値を手作業で除外した後の、プレート上の低対照ウェル及び高対照ウェルの平均とした。試験化合物濃度に対してＣｏｎｔｒｏｌminをプロットしたものを、非線型最小二乗回帰法により４パラメーターのロジスティック曲線にフィットさせた。プロットからＩＣ50（５０％阻害率が達成される濃度）を算出した。ＩＣ50をモル濃度単位で表すとき、ｐＩＣ50値は−ｌｏｇ（ＩＣ50）として計算した。
上記生物学的実施例２に記載のとおりの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験した結果を以下の表ＢＩＯ−２に掲載する。以下に掲載するｐＩＣ50値は、化合物を１回以上試験した場合については測定値の平均を表すものとする。
Figure 2016540812
Figure 2016540812
 a 注：「ＮＴ」は、掲載した化合物を試験していないことを意味する。
生物学的実施例３
パルミテート添加及び非添加の脂質を低減させた培地におけるＡ２７８０卵巣細胞増殖アッセイ
以下に記載する生物学的アッセイは、卵巣細胞増殖についての比較アッセイに相当する。以下に記載するアッセイ手法では、パルミテートの添加を包含するものを対照に相当させ、パルミテートの添加を包含しないアッセイ手法と比較する。パルミテートの非存在下で活性な化合物は、対照において活性であるものとしてみなさない。
パルミテート添加：
２５００個の細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加した２００μＬ ＲＰＭＩ１６４０で９６ウェルの透明プレートに播種し、３７℃、５％ ＣＯ2下でインキュベートした。細胞を加えていないウェルをブランクとした。翌日、培養培地を吸引除去し、１０％脱脂血清（ＬＲＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加した１６０μＬ培養培地に置き換えた。２０μＬ試験化合物（濃度３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３０μＭ、０．１０μＭ、０．０３μＭ及び０．０１μＭ）／ＤＭＳＯ希釈物の次に２０μＬパルミテート−ＢＳＡ溶液を加え、終濃度を、０．２％ ＤＭＳＯ、２５μＭパルミテート（Ｓｉｇｍａ、Ｐ０５００、１０ｍＭエタノール溶液）０．２％脂肪酸不含有ＢＳＡ、０．２５％エタノールとした。９６時間インキュベートした後、ＭＴＴアッセイを行った。ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸで５４４ｎｍにて吸光度を測定した。
試験化合物濃度に対してＣｏｎｔｒｏｌminをプロットし、最小二乗法により最良にフィットする曲線を当てはめた。プロットからＩＣ50（５０％阻害率が達成される濃度）を算出した。下表中、ｐＩＣ50値は、−ｌｏｇ（ＩＣ50）として算出した。
パルミテート非添加：
２５００個の細胞を、１０％ウシ胎仔血清（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加した２００μＬ ＲＰＭＩ１６４０で９６ウェルの透明プレートに播種し、３７℃、５％ ＣＯ2下でインキュベートした。細胞を加えていないウェルをブランクとした。翌日、培養培地を吸引除去し、１０％脱脂血清（ＬＲＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）を添加した１６０μＬ培養培地に置き換えた。２０μＬ試験化合物（濃度３０μＭ、１０μＭ、３μＭ、１μＭ、０．３０μＭ、０．１０μＭ、０．０３μＭ及び０．０１μＭ）／ＤＭＳＯ希釈物の次に２０μＬエタノール−ＢＳＡ溶液を加え、終濃度を０．２％ ＤＭＳＯ、０．２％脂肪酸不含有ＢＳＡ、０．２５％エタノールとした。９６時間インキュベートした後、ＭＴＴアッセイを行った。ＳＰＥＣＴＲＡＭＡＸで５４４ｎｍにて吸光度を測定した。
装置により生成された生データを％Ｃｏｎｔｒｏｌmin値に対して正規化した。この正規化は、
％Ｃｏｎｔｒｏｌmin＝１００*（ｘ−ｍＬＣ）／（ｍＨＣ−ｍＬＣ）
として計算した。式中、ｍＬＣ及びｍＨＣは、外れ値を手作業で除外した後の、プレート上の低対照ウェル及び高対照ウェルの平均とした。試験化合物濃度に対してＣｏｎｔｒｏｌminをプロットしたものを、非線型最小二乗回帰法により４パラメーターのロジスティック曲線にフィットさせた。プロットからＩＣ50（５０％阻害率が達成される濃度）を算出した。ＩＣ50をモル濃度単位で表すとき、ｐＩＣ50値は−ｌｏｇ（ＩＣ50）として計算した。
上記生物学的実施例３に記載のとおりの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験した結果を以下の表ＢＩＯ−３に掲載する。以下に掲載するｐＩＣ50値は、化合物を１回以上試験した場合については測定値の平均を表すものとする。以下に掲載する結果において、「〜」が前に付されているｐＩＣ50値に関しては、「〜」は、非線形アルゴリズムをもとに評価したｐＩＣ50値の標準誤差が０．５超であったことを意味する。これは、ｐＩＣ50の不確かさについての係数が１０の平方根よりも大きい（＞３．１６２）ことに相当する。
Figure 2016540812
Figure 2016540812
 a 注：「ＮＴ」は、掲載した化合物を試験していないことを意味する。
生物学的実施例４
実施例４ａ：脂質を低減させた培地におけるＬＮＣａＰ＿Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ前立腺細胞のｉｎ ｖｉｖｏ増殖アッセイ
バンクーバー前立腺がんセンターからＬＮＣａＰ＿Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ前立腺細胞を得た。１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭグルタミン及び５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０で細胞を維持した。
増殖実験に際し、３８４ウェル黒色透明底プレート（ｃｏｓｔａｒ ３７１２ＢＣ）で、ウェルあたり１５００個のＬＮＣａＰ＿Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ細胞を、４０μｌ ＲＰＭＩ−１６４０［１０％脂質低減血清（ＬＲＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシン及び２ｍＭグルタミン含有］に播種し、３７℃、５％ ＣＯ2でインキュベートした。翌日、培地に希釈した１０μＬの試験化合物／ＤＭＳＯを添加した（終濃度３Ｅ−５Ｍ、１Ｅ−５Ｍ、３Ｅ−６Ｍ、１Ｅ−６Ｍ、３Ｅ−７Ｍ、１Ｅ−７Ｍ、３Ｅ−８Ｍ、１Ｅ−８Ｍ）。化合物は二連で試験した。３７℃、５％ ＣＯ2で９６時間インキュベートした後、２５μＬ ＡＴＰ−ｇｌｏｗミックスを加えた。このプレートを３７℃で３０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで蛍光を測定した。
実施例４ｂ：脂質を低減させた培地における、ＰＣ−３Ｍ−Ｌｕｃ−Ｃ６前立腺細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ増殖アッセイ
ＰＣ−３Ｍ−Ｌｕｃ−Ｃ６前立腺細胞はＸｅｎｏｇｅｎ社から得た。１０％ウシ胎仔血清（ＦＣＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ）、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％ ＢＭＥビタミン（例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、０．１ｍＭ非必須アミノ酸及び５０μｇ／ｍＬゲンタマイシンを添加したＭＥＭで細胞を維持した。細胞は週に２回継代培養した。
４０μＬ ＭＥＭ［１０％ ＬＲＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、２ｍＭグルタミン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１％ ＢＭＥビタミン及び０．１ｍＭ非必須アミノ酸含有］を入れた３８４ウェル黒色透明底プレート（ｃｏｓｔａｒ ３７１２ＢＣ）に１０００個のＰＣ−３Ｍ−Ｌｕｃ−Ｃ６前立腺細胞（Ｘｅｎｏｇｅｎ）を播種し、３７℃、５％ ＣＯ2でインキュベートした。翌日、培地に希釈した１０μＬ試験化合物／ＤＭＳＯを加えた（終濃度３Ｅ−５Ｍ、１Ｅ−５Ｍ、３Ｅ−６Ｍ、１Ｅ−６Ｍ、３Ｅ−７Ｍ、１Ｅ−７Ｍ、３Ｅ−８Ｍ、１Ｅ−８Ｍ）。化合物は二連で試験した。３７℃、５％ ＣＯ2で９６時間インキュベートした後、２５μＬ ＡＴＰ−ｇｌｏｗミックスを加えた。このプレートを３７℃で３０分間インキュベートし、Ｅｎｖｉｓｉｏｎで蛍光を測定した。
分析：ｐＩＣ５０値の測定
ｐＩＣ50値は次のとおりに算出した。装置により生成された生データを％Ｃｏｎｔｒｏｌmin値に対して正規化した。この正規化は、
％Ｃｏｎｔｒｏｌmin＝１００*（ｘ−ｍＬＣ）／（ｍＨＣ−ｍＬＣ）
として計算した。式中、ｍＬＣ及びｍＨＣは、外れ値を手作業で除外した後の、プレート上の低対照ウェル及び高対照ウェルの平均とした。非線形最小二乗回帰法により、％Ｃｏｎｔｒｏｌmin値と濃度との関係を４−パラメーターのロジスティック曲線にフィットさせて、ｐＩＣ50値を求めた。適切なフィットを得るため、データの外れ値は手作業で除外した。ＩＣ50をモル濃度で表現する場合、ｐＩＣ50は−ｌｏｇ１０（ＩＣ50）に相当する（ｈｔｔｐ：／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｂｏｏｋｓ／ＮＢＫ９１９９４）。ＩＣ50パラメータは常に非線形回帰により求めたが、その他の１つ以上のパラメーターは、最低値については０など関連する入力値をもとに特定することができた。
ＬＮＣａＰ＿Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ細胞又はＰＣ−３Ｍ−Ｌｕｃ＿Ｃ６細胞における、ＦＡＳＮ阻害剤による用量応答曲線に関し、曲線の最低値は対照値の約３０〜４０％である。標準をＰＬ２にフィットさせ、下界をこのレベルに設定し、使用した。ＦＡＳＮに関連する毒性（その他の非標的関連性細胞毒性は除く）を示さないこれらの試験化合物に関しては、％対照値は０とすることができ、曲線のフィットは、０％を下界として用い算出した。
上記生物学的実施例４ａ及び４ｂに記載のとおりの手順に従って、本発明の代表的な化合物を試験した結果を以下の表ＢＩＯ−４に掲載する。以下に掲載するｐＩＣ50値は、化合物を１回以上試験した場合については測定値の平均を表すものとする。以下に掲載する結果において、「〜」が前に付されているｐＩＣ50値に関しては、「〜」は、非線形アルゴリズムをもとに評価したｐＩＣ50値の標準誤差が０．５超であったことを意味する。これは、ｐＩＣ50の不確かさについての係数が１０の平方根よりも大きい（＞３．１６２）ことに相当する。
Figure 2016540812
Figure 2016540812
 a 注：「ＮＴ」は、掲載した化合物を試験していないことを意味する。
生物学的実施例５−仮想例
ＨＥＰＧ２肝臓細胞における14Ｃ−酢酸の取り込み
ＨｅｐＧ２肝臓細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションより得る。１０％ ＦＣＳを添加した４００μＬ ＭＥＭ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）で、細胞を７．１０5個／ウェルで２４ウェルプレートに播種する。１００μＬの試験化合物希釈物（終濃度２５μＭ〜５μＭ）を加え、プレートを５％ ＣＯ2中、３７℃下で４時間インキュベートした。１／５０で培地に希釈した５０μＬの14Ｃ−酢酸（酢酸、ナトリウム塩（１，２−１４Ｃ）：Ａｍｅｒｓｈａｍ ＣＦＡ１３；５０−６２ ｍＣｉ／ｍＭｏｌ、２００μＣｉ／ｍｌ（７．４ｍＢｑ／ｍｌ））を加え、５％ ＣＯ2中、３７℃下で２時間インキュベートした。培地を吸引除去し、クロロホルム：メタノール：ＭｇＳＯ4混合物と遠心（１００００ｒｐｍで２分間）する工程を３回繰り返して細胞から脂質を抽出した。それぞれの抽出時には上層を除去した。最終的に残存する有機層を窒素ガス下で揮発させ、シンチレーション管に入れた５００μＬヘプタン及び３ｍＬシンチレーション液にペレットを溶解した。取り込まれた14Ｃ−標識を、Ｐａｃｈａｒｄ社のＴｒｉ−Ｃａｒｂ液体シンチレーションカウンターによりカウントする（２分）。
生物学的実施例６−仮想的な実施例
エレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析による未変性のリン脂質分子種の分析
ＰＣ−３前立腺細胞及びＡ２７８０卵巣細胞をアメリカン・タイプ・カルチャー・コレクションより得る。これらの細胞を、１０％ ＦＣＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を添加したＨａｍＦ１２又はＲＰＭＩ １６４０でそれぞれ培養する。パルミチン酸（Ｓｉｇｍａ）に、脂肪酸不含有ウシ血清アルブミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）と複合体を形成させる。細胞を、試験化合物（１０μＭ〜０．１μＭ）の存在下又は非存在下で７２時間培養する。化合物（１００〜１０ｍｇ／ｋｇ）を添加又は非添加で２１日間処理した後、異種移植片を回収する。
組織又は細胞を１Ｎ ＨＣｌ／ＣＨ3ＯＨ（１：８，ｖ／ｖ）で均質化する。ＣＨＣｌ3、２００μｇ／ｍＬの抗酸化剤２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルフェノール（Ｓｉｇｍａ；ｒｅｆ．２９）、及び脂質標準を加える。有機画分を揮発させ、ＣＨ3ＯＨ／ＣＨＣｌ3／ＮＨ4ＯＨ（９０：１０：１．２５，ｖ／ｖ／ｖ）を加えた。ロボット式ナノフロー／イオン源（Ａｄｖｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を装備したハイブリッド型四重極型リニアイオントラップ質量分析計（４０００ ＱＴＲＡＰシステム、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）で、エレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ／ＭＳ）によりリン脂質を分析した。衝突エネルギーは次のとおりに変化させる：前駆イオンｍ／ｚ １８４、５０ｅＶ；ニュートラルロス １４１、３５ｅＶ；ニュートラルロス８７、−４０ｅＶ；前駆イオンｍ／ｚ ２４１、−５５ｅＶ。このシステムは、それぞれの分子種を定量化する多重反応モニタリング（ＭＲＭ）モードで操作した。通常、それぞれのスペクトルに関し３分周期でシグナルを平均化する。寄与率が＞１０％である場合には13Ｃ同位体についてデータを補正した。ＨｅａｔＭａｐ Ｂｕｉｌｄｅｒソフトウェア（Ｃｌｉｆｔｏｎ Ｗａｔｔ，Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）を使用して、補正データをヒートマップとして示した。
生物学的実施例７−仮想例
異種移植片の血液学的アッセイ
動物：
雄性ＮＭＲＩヌードマウス（Ｊａｎｖｉｅｒから入手）を研究に使用する。初期体重が約２０〜２５ｇであるマウスを入手する。任意の実験プロトコル／手順を実施する前に、このマウスを一週間慣らす。
全てのマウスは、餌及び水ともに自由摂取のＳＰＦ（特定病原体除去）「フルバリア」下で維持する。マウスは、１２時間の明暗サイクル（０６：００時に照明を点ける）条件下、１９〜２２℃の温度及び３５〜４０％の湿度にて、Ｔｅｃｈｎｉｐｌａｓｔ ｔｙｐｅ−３ ＩＶＣケージに収容される群とする。マウスには標準的な実験動物用飼料を与える。すべての実験は、欧州理事会指令（８６／６０９／ＥＥＣ）を順守して実施し、地域の倫理委員に承認を受けたものとする。
前立腺腫瘍細胞：
ヒトＰＣ３前立腺腫瘍細胞を、３７℃にて、加湿雰囲気（５％ ＣＯ2、９５％大気）下、２ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、０．１ｍＭ非必須アミノ酸、及び１０％ウシ胎仔血清を添加したＦ１２−Ｈａｍ培地で培養する。細胞は、細胞の単層培養物として維持し、以下の手順に従って週に２回、Ｔ１７５フラスコあたり３×１０6個で継代する。細胞をＰＢＳ（ｗ／ｏ Ｍｇ2+、Ｃａ2+）で洗った後、培養フラスコにトリプシン−ＥＤＴＡを加える。細胞の脱着後、完全培地を加えトリプシン−ＥＤＴＡを失活させる。次に、この細胞懸濁液を５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎチューブに移し、１２００ｒｐｍで３分遠心分離する。培地を吸引除去し、細胞を適量の完全培地に再懸濁する。血球計算器で細胞を計数し、０．２５％トリパンブルー排除法により細胞の生存を評価する。次に、新しい培地を入れた、新しいＴ１７５培養フラスコ（複数可）又はローラーボトルに、適量の細胞懸濁液を加える。ＰＣ３前立腺腫瘍細胞のラージスケールでの増殖のため、マウスに摂取する１週間前に、適切な数のローラーボトルに２×１０7個の細胞を播種する。この一週間の間に培地を２回交換し、２回目は細胞注入の前日に行う。細胞は上記のとおりに、ただし、遠心分離後に無血清冷培地（４℃）に５ｘ１０7個／ｍＬで再懸濁し、回収する。
実験設計：
第０日目に、雄製ＮＭＲＩヌードマウスの鼠径部にヒトＰＣ３前立腺腫瘍細胞を直接注入する（１×１０7個／２００μＬ／マウス）。接種から約３５日後、腫瘍体積が平均約２００ｍｍ3に達したときに、腫瘍体積に応じマウスを無作為に試験群に割りつけ、対照（試験化合物不含有）又は３種類の投与レベル：１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、又は１００ｍｇ／ｋｇの試験化合物のいずれかで２１日間処理した。
データ分析：
試験中、それぞれの動物に関し、体重及び腫瘍寸法［一般的に認識されている式を使用する：腫瘍体積（ｍｍ3）＝（ａ×ｂ2／２）；式中、「ａ」は、ノギス測定により求められた腫瘍の長さを表し、「ｂ」はノギス測定により求められた腫瘍の幅を表す］を２週間観察する。初期体重の１５％を超える持続的な体重減少は臨床毒性のものとみなし、そのマウスは実験から除外して屠殺した。毒性の臨床徴候としては、持続的食欲不振又は脱水症状、姿勢、瀕死状態、傾眠、低体温及び／又は努力性呼吸（前臨床のｉｎ ｖｉｖｏ腫瘍モデルにおける動物福祉のためのＵＫＣＣＣＲガイドラインによる）が挙げられるがこれらに限定されない。
腫瘍成長の時間経過は中央値として表し、又は処理開始日の初期腫瘍用量に対し正規化し、平均±ＳＥＭとして表す（各群８〜１０匹）。以前より形成されていた腫瘍に関しては、それぞれのマウスに関し総体的な腫瘍体積を算出し（処理した腫瘍体積／第０日時点での腫瘍体積）、それぞれの処理群に関し平均±ＳＥＭとして表す。最後の処理の２４時間後、マウスを屠殺し、腫瘍を切除及び計量する。化合物及び対照の抗腫瘍効果の比較を求め、中央値±２５／７５及び１０／９０パーセンタイルの棒グラフで表す。ウィルコクソン−マン・ホイットニー検定（ウィルコクソンの順位和検定）から、片側検定のｐ値により統計的有意性を示し、ｐ＜０．０５については統計的に有意であるものとして見なす。処理／対照（Ｔ／Ｃ）比は、ＮＣＩ規準−「Ｔ／Ｃ比の効果規準は４２％である」を使用して、最終的な相対腫瘍体積をもとに算出する。
生物学的実施例８
ＮＣＩ−Ｈ４６０異種移植におけるＩｎ ｖｉｖｏ ＭａＣｏＡの評価
試験系
すべての実験は、欧州理事会指令（８６／６０９／ＥＥＣ）を順守して実施し、地域の倫理委員に承認を受けたものとした。
ヒトＮＣＩ−Ｈ４６０腫瘍細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃にて、加湿雰囲気（５％ ＣＯ2、９５％大気）下、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、グルコース４．５ｇ／Ｌ、５０μｇ／ｍＬゲンタマイシン、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン２ｍＭ、及び１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を添加したＲＰＭＩ １６４０培地で培養する。細胞を接着上皮細胞として維持し、以下の手順に従って、週に１回、Ｔ３００あたり１０×１０Ｅ６個で継代した。簡単に、細胞をＰＢＳ（ｗ／ｏ Ｍｇ２＋、Ｃａ２＋）で洗浄後、培養フラスコにトリプシン−ＥＤＴＡを加えた。細胞の脱着後、完全培地を加えトリプシン−ＥＤＴＡを失活させた。次に、この細胞懸濁液を５０ｍＬ Ｆａｌｃｏｎチューブに移し、１２００ｒｐｍで３分遠心分離した。培地を吸引除去し、細胞を適量の完全培地に再懸濁した。細胞計数器（血球計算器）で細胞を計数し、０．２５％トリパンブルー排除法により細胞の生存を評価した。最後の培地交換は、細胞を回収する２４時間前に行った。上記のとおりに細胞を回収したが、ただし、細胞は、遠心分離後に、５×１０7個／ｍＬで低温（４℃）の無血清培地に再懸濁した。
雄性ＮＭＲＩヌードマウス（Ｊａｎｖｉｅｒから入手）に、合計体積２００μＬで１×１０7個の細胞を皮下注射した。腫瘍の平均寸法が３００ｍｍ3に達した時点で、マウスには３及び３０ｍｇ／ｋｇ化合物をＢＩＤ１．５ｘ（条件毎にｎ＝３）で経口投与した。最後の投与から４時間後に腫瘍を切除し、約１００〜１５０ｍｇの２つの塊にわけた。１つの塊はＭａＣｏＡ測定に使用し、他の塊は化合物の濃縮に使用した。ＭａＣｏＡの導入は、溶媒処理に対する導入倍率として評価した。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ（校正範囲は組織ホモジネート中５〜５０００ｎｇ／ｍＬ）による腫瘍組織中のマロニル補酵素Ａの定量についての分析手順
未加工の組織試料は常にドライアイス上に保持した。腫瘍組織を計量し、自動ホモジナイザ（Ｂｅｒｔｉｎ Ｐｒｅｃｅｌｌｙｓ ２４ ｔｉｓｓｕｅ ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）で２．０ｍＬの５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液に均質化した。遠心分離後、上清部分を内部標準（マロニルＣｏＡ13Ｃ3リチウム塩）と組み合わせた。
上清に固相抽出（ＳＰＥ）を行った。０．１％ ＴＦＡ−メタノールにより、清潔な丸底プラスチックチューブに試料を溶出した。溶出液を窒素下で揮発させ、残渣を再溶解させ、ＨＰＬＣバイアル瓶に移した。標準は未加工の標準とし、利用濃度は、ＨＰＬＣバイアル中の標準の終濃度とした。
トリプル四重極型質量分析計（ＴｕｒｂｏＩｏｎＳｐｒａｙ（商標）を取り付けたＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ ５０００、Ｎｅｇａｔｉｖｅ Ｐｏｌａｒｉｔｙモード）と連結させたＺｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ８カラムを使用して、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳにより試料を分析した。被検質に適切なトランジション及び内部標準を選択して、ＭＲＭモードで装置を作動させた。
Ａｎａｌｙｓｔバージョン１．４．２ソフトウェアパッケージを利用してクロマトグラムのピークを積分した。重み付けした（１／ｘ2、式中、ｘは濃度に相当）線形回帰分析を用いた。内部標準に対するマロニルＣｏＡのピーク面積比を、調製濃度に対しプロットした。傾き、切片、及び相関係数を算出した。次に、不明濃度（ｘ）を次式により算出した：
ｘ＝（ｙ−ｂ）／ｍ
式中、ｙは、内部標準に対する、不明のマロニルＣｏＡのピーク面積比であり、ｂはｙ切片であり、ｍは傾きである。
化合物＃７２を、ＰＥＧ４００：エタノールの９：１混合物に３ｍｇ／ｍＬで溶解し、上記のとおりの手順により試験した。結果を以下表ＢＩＯ−８に掲載する。
Figure 2016540812
製剤実施例１−仮想例
固体経口剤形
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例１のとおりに調製した化合物＃１の１００ｍｇを、十分な微粉乳糖と共に配合し、５８０〜５９０ｍｇの合計量を得て、サイズＯの硬質ゲルカプセルに充填した。
上記の明細書は説明を目的として与えられる実施例と共に本発明の原理を教示するものであるが、本発明の実施には、以下の特許請求の範囲及びその均等物の範囲に含まれるすべての通常の変形例、適合例及び／又は改変例が包含される点は理解されるであろう。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 2016540812
     ［式中、
    Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル及びフッ素化Ｃ1〜2アルキルであり；
    Ｒ2は、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル及び五員若しくは六員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル又は五員若しくは六員ヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；
    ｍは、０〜１の整数であり；ｎは、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     は、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル及びピペリジン−４−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3は、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ2〜4アルケニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、−（Ｃ1〜4アルキル）−（Ｃ3〜6シクロアルキル）、四員〜六員の飽和ヘテロシクリル、−（Ｃ1〜4アルキル）−（四員〜六員飽和ヘテロシクリル）、五員若しくは六員ヘテロアリール及び−（Ｃ1〜4アルキル）−（五員若しくは六員ヘテロアリール）からなる群から選択され；Ｃ3〜6シクロアルキル、四員〜六員飽和ヘテロシクリル、又は五員若しくは六員ヘテロアリールは、場合により、単独の置換基として、又は置換基の一部分として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ及びＮＲAＲBからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲA及びＲBはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
    ａは、０〜２の整数であり、
    それぞれのＲ4は、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、シアノ、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ5は、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；アリール又はヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換したＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＲEＲF、−（Ｃ1〜4アルキル）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＲE−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及び−ＮＲE−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲE及びＲFはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ5は、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6は、フェニル及び五員若しくは六員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル又は五員若しくは六員ヘテロアリールは、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜4アルキル、ヒドロキシ置換したＣ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜4アルコキシ、ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）及び−（Ｃ1〜4アルキル）−ＮＲGＲHからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基により置換され；ＲG及びＲHはそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜4アルキルからなる群から選択される。］
    若しくは立体異性体、互変異性体又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  2. 請求項１に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキル及びトリフルオロメチルであり；
    Ｒ2が、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、Ｃ3〜6シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択され；フェニルが、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ、及びシアノからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；
    ｍが、０〜１の整数であり；ｎが、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−３Ｒ−イル、及びピロリジン−３Ｓ−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3が、Ｃ1〜2アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ3〜5シクロアルキル、−（Ｃ1〜2アルキル）−（Ｃ3〜5シクロアルキル）、四員又は五員の酸素含有飽和ヘテロシクリル、−（Ｃ1〜2アルキル）−（四員又は五員の酸素含有飽和ヘテロシクリル）、五員ヘテロアリール、及び−（Ｃ1〜2アルキル）−（五員ヘテロアリール）からなる群から選択され；Ｃ3〜5シクロアルキル、四員〜六員の飽和ヘテロシクリル又は五員若しくは六員のヘテロアリールが、場合により、単独の置換基として、又は置換基の一部分として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ1〜4アルキル、フッ素化Ｃ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、フッ素化Ｃ1〜2アルコキシ及びＮＲAＲBからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲA及びＲBが、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
    ａが０〜２の整数であり；
    それぞれのＲ4が、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ1〜2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、シアノ、及びＮＲCＲDからなる群から選択され；ＲC及びＲDが、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ5が、アリール及びヘテロアリールからなる群から選択され；アリール又はヘテロアリールが、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換したＣ1〜2アルキル、Ｃ1〜2アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲEＲF、−（Ｃ1〜2アルキル）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲEＲF、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）、−ＮＲE−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1〜4アルキル）及び−ＮＲE−ＳＯ2−（Ｃ1〜4アルキル）からなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基で置換され；ＲE及びＲFが、それぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、フェニル及び五員若しくは六員ヘテロアリールからなる群から選択され；フェニル又は五員若しくは六員ヘテロアリールが、場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ1〜2アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換したＣ1〜2アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、トリフルオロメトキシ、ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲGＲH、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1〜4アルキル）及び−（Ｃ1〜2アルキル）−ＮＲGＲHからなる群から独立して選択される１個又は２個の置換基により置換され；ＲG及びＲHがそれぞれ独立して、水素及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される。］である化合物、若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  3. 請求項２に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ1が、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ2が、Ｃ1〜2アルキル、−（Ｃ1〜2アルキル）−Ｏ−（Ｃ1〜2アルキル）、Ｃ3〜5シクロアルキル及びフェニルからなる群から選択され；
    ｍが、０〜１の整数であり；ｎが、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     が、アゼチジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3が、Ｃ3〜5シクロアルキルからなる群から選択され；Ｃ3〜5シクロアルキルが、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択される置換基で置換され；
    ａが、０〜１の整数であり；
    Ｒ4が、ハロゲン及びＣ1〜2アルキルからなる群から選択され；
    Ｒ5が、ナフチル及び二環式ヘテロアリールからなる群から選択され；ナフチル又は二環式ヘテロアリールが、場合により、ハロゲン、Ｃ1〜2アルキル及びシアノからなる群から選択される置換基で置換され；
    あるいは、Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、五員又は六員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択され；五員若しくは六員ヘテロアリールが、場合により、Ｃ1〜2アルキルからなる群から選択される置換基で置換される。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はこれらの医薬的に許容できる塩。
  4. 請求項３に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ1が、メチルであり；
    Ｒ2が、メチル、メトキシ−メチル−、シクロプロピル、及びフェニルからなる群から選択され；
    ｍが、０〜１の整数であり；ｎが、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     が、アゼチジン−３−イル及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3が、シクロプロピル、１−フルオロ−１−シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択され；
    ａが、０〜１の整数であり；
    Ｒ4が、２−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択され；
    Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インダゾール−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、インダゾリン−３−イル、ベンゾフル−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル、及びキナゾリン−７−イルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、ピリド−４−イル及び１−メチル−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  5. 請求項４に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インダゾール−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、インダゾリン−３−イル、ベンゾフル−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−６−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−５−イル、イソキノリン−６−イル及びキナゾリン−７−イルからなる群から選択される。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  6. 請求項４に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、ピリド−４−イル及び１−メチル−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  7. 請求項４に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ1が、メチルであり；
    Ｒ2が、メチル、メトキシ−メチル−、シクロプロピル、及びフェニルからなる群から選択され；
    ｍが、０〜１の整数であり；ｎが、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     が、アゼチジン−３−イル及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3が、シクロプロピル、１−フルオロ−１−シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択され；
    ａが、０〜１の整数であり；
    Ｒ4が、２−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択され；
    Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフト−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、インダゾール−３−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、ベンゾフル−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール２−イル、ベンゾイミダゾール−２−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−３−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−６−イル、及びキナゾリン−７−イルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、ピリド−４−イル及び１−メチル−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  8. 請求項４に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ1が、メチルであり；
    Ｒ2が、メチル及びフェニルからなる群から選択され；
    ｍが、０〜１の整数であり；ｎが、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     が、アゼチジン−３−イル及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3が、シクロプロピル、１−フルオロ−１−シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択され；
    ａが、０〜１の整数であり；
    Ｒ4が、２−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択され；
    Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフト−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、ベンゾフル−５−イル、ベンゾオキサゾール−２−イル、ベンゾチアゾール２−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−５−イル、キノリン−７−イル、イソキノリン−６−イル及びキナゾリン−７−イルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、ピリド−４−イル及び１−メチル−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  9. 請求項４に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ1が、メチルであり；
    Ｒ2が、メチル及びフェニルからなる群から選択され；
    ｍが、０〜１の整数であり；ｎが、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     が、アゼチジン−３−イル及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3が、シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル、及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択され；
    ａが、０〜１の整数であり；
    Ｒ4が、２−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択され；
    Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフト−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル、１−メチル−インダゾール−５−イル、ベンゾフル−５−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−７−イル、及びイソキノリン−６−イルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、ピリド−４−イル及び１−メチル−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  10. 請求項４に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ1が、メチルであり；
    Ｒ2が、メチルであり；
    ｍが、０〜１の整数であり；ｎが、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     が、アゼチジン−３−イル及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3が、シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル、及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択され；
    ａが、０〜１の整数であり；
    Ｒ4が、２−フルオロ及び２−メチルからなる群から選択され；
    Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、６−シアノ−ナフト−２−イル、インドール−５−イル、１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イル、キノリン−７−イル、及びイソキノリン−６−イルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、ピリド−４−イル及び１−メチル−ピラゾール−４−イルからなる群から選択される。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  11. 請求項４に記載の化合物であって、
    ［式中、
    Ｒ1が、メチルであり；
    Ｒ2が、メチルであり；
    ｍが、０〜１の整数であり；ｎが、０〜１の整数であり；但し、ｍ及びｎの両方が１になることはなく；
    Figure 2016540812
     が、アゼチジン−３−イル及びピロリジン−３Ｒ−イルからなる群から選択され；
    Ｒ3が、シクロプロピル、１−メチル−１−シクロプロピル、及び１−ヒドロキシ−１−シクロプロピルからなる群から選択され；
    ａが、０〜１の整数であり；
    Ｒ4が、２−フルオロであり；
    Ｒ5が、６−フルオロ−ナフト−２−イル、８−フルオロ−ナフト−２−イル、及び１−メチル−ベンゾイミダゾール−５−イルからなる群から選択され；
    あるいは、Ｒ5が、
    Figure 2016540812
     であり、Ｒ6が、ピリド−４−イルである。］である化合物
    若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  12. 請求項４に記載の化合物であって、
    １−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−１−（（１−（１−ヒドロキシシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    １−（（１−（シクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−２−（２−フルオロ−４−（８−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    ２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）アゼチジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−４，４−ジメチル−２−（４’−（ピリジン−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−２−（２−フルオロ−４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（４−（６−フルオロナフタレン−２−イル）フェニル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−４，４−ジメチル−２−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル）フェニル）−１−（（１−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン；
    （Ｒ）−１−（（１−（シクロプロパンカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチル）−２−（３−フルオロ−４’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−４，４−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−５（４Ｈ）−オン
    からなる群から選択される、前記化合物、若しくは立体異性体、互変異性体、又はそれらの医薬的に許容できる塩。
  13. 医薬的に許容できる担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
  14. 請求項１に記載の化合物及び医薬的に許容できる担体を混合してなる、医薬組成物。
  15. 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容できる担体とを含む医薬組成物の製造方法。
  16. 治療有効量の請求項１に記載の化合物を、治療を必要とする対象に投与することを含む、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療方法。
  17. 前記脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害が、乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌である、請求項１６に記載の方法。
  18. 前記脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害が、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲又は満足中枢の不調からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  19. 前記脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害が、脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される、請求項１６に記載の方法。
  20. （ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌若しくは骨癌；
    （ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲若しくは満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；又は
    （ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害
    を治療する方法であって、
    治療を必要としている対象に、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含むか、投与することからなるか、及び／又は投与することから本質的になる、治療方法。
  21. （ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌又は骨癌；
    （ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲若しくは満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；又は
    （ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害；
    を治療する方法であって、
    治療を必要としている対象に、治療上有効量の請求項１３に記載の化合物を投与することを含むか、投与することからなるか、及び／又は投与することから本質的になる、方法。
  22. 治療を必要とする対象において、
    （ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌又は骨癌；
    （ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲若しくは満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；又は
    （ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害
    を治療するための医薬の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
  23. 治療を必要とする対象において、
    （ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌又は骨癌；
    （ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲若しくは満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；又は
    （ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害
    からなる群から選択される障害を治療する方法における使用のための請求項１に記載の化合物の使用。
  24. 医薬として使用するための、請求項１に記載の化合物。
  25. 脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
  26. 乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌、又は骨癌からなる群から選択される、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための請求項１に記載の化合物。
  27. （ａ）肥満及び関連する障害及び（ｂ）肝臓に関連する障害からなる群から選択される、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物。
  28. 脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための請求項１に記載の化合物を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる、組成物。
  29. （ａ）乳癌、前立腺癌、頭頸部癌、皮膚癌、肺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、大腸癌、直腸癌、食道癌、胃癌、腎臓、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、脊髄癌、血液癌又は骨癌；
    （ｂ）肥満、又は、肥満、過体重、体重増加、２型糖尿病、シンドロームＸ、及び食欲又は満足中枢の不調からなる群から選択される関連する障害；並びに
    （ｃ）脂質異常症、高コレステロールレベル、高ＬＤＬ、低ＨＤＬ、高トリグリセリド、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪肝及び非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）からなる群から選択される肝臓関連障害
    からなる群から選択される、脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の阻害により介在される障害の治療に使用するための、請求項１に記載の化合物を含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる、組成物。
  30. 本明細書に記載のとおりの本質的に任意のプロセスを含むか、これからなるか、及び／又は本質的にこれからなる、請求項１に記載の化合物の製造方法。
  31. 本明細書に記載のとおりの、請求項１に記載の化合物の製造プロセス。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016079317A1 (en) 2014-11-20 2016-05-26 Vib Vzw Means and methods for treatment of early-onset parkinson's disease
EP3458448B1 (en) * 2016-04-25 2021-06-23 Forma Therapeutics, Inc. Fasn inhibitors for use in treating non-alcoholic steatohepatitis
KR20240036703A (ko) * 2016-11-11 2024-03-20 새지메트 바이오사이언시스, 인코포레이티드 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058727A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
JP2007513973A (ja) * 2003-12-15 2007-05-31 シェーリング　コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター
WO2012037299A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors
JP2013520443A (ja) * 2010-02-22 2013-06-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 脂肪酸合成酵素阻害剤としてのトリアゾロン類
WO2014039769A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolin-5-one derivatives useful as fatty acid snthase (fasn) inhibitors for|the treatment of cancer

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2903984B1 (fr) 2006-07-24 2008-10-03 Genfit Sa Derives d'imidazolones substitues, preparation et utilisations

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004058727A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Substituted 3,5-dihydro-4h-imidazol-4-ones for the treatment of obesity
JP2007513973A (ja) * 2003-12-15 2007-05-31 シェーリング　コーポレイション 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター
JP2013520443A (ja) * 2010-02-22 2013-06-06 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 脂肪酸合成酵素阻害剤としてのトリアゾロン類
WO2012037299A2 (en) * 2010-09-17 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Fatty acid synthase inhibitors
WO2014039769A1 (en) * 2012-09-07 2014-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolin-5-one derivatives useful as fatty acid snthase (fasn) inhibitors for|the treatment of cancer

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