JP6611358B2 - 癌治療のためのfasn阻害剤として有用なベンズアミド誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−C3〜6シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、及び9〜10員飽和、部分的不飽和、又はベンゾ縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され
{ここで、このC3〜6シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、又は9〜10員飽和、部分的不飽和、若しくはベンゾ縮合ヘテロシクリルは、1〜3つのR0置換基で任意に置換されており、
この各R0は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C1〜4アルコキシ、−NRARB、−C(O)−(C1〜4アルキル)、−S−(C1〜4アルキル)、−SO−(C1〜4アルキル)、−SO2−(C1〜4アルキル)、−C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−C3〜6シクロアルキル、−C(O)−C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−フェニル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
このC3〜6シクロアルキル又は5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル及びヒドロキシ置換C1〜2アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されており、
RAは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され;RBは、水素、ホルミル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる群から選択される(ここで、このRBとしての5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキルで任意に置換されている)}、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、ベンジルオキシ、及び−NRXRYからなる群から選択され
{ここで、RXは、水素、C1〜4アルキル、及び−(C2〜4アルキル)−O−(C1〜2アルキル)からなる群から選択され;RYは、水素、C1〜4アルキル、−(C2〜4アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、C3〜6シクロアルキル、及び−C(O)−C3〜6シクロアルキルからなる群から選択される}、
R3は、水素、ハロゲン、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
nは、0〜2の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
R4は、水素及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
{ここで、R6は、アリール、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
このアリール、5〜6員ヘテロアリール又は9〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換C1〜3アルキル、C1〜4アルコキシ、NRPRQ、−(C1〜2アルキル)−NRPRQ、C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−C3〜6シクロアルキル、5〜6員飽和ヘテロシクリル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意に置換されており(ここで、RP及びRQは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R1は、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、及び9〜10員ベンゾ縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され{ここで、このC3〜6シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、又は9〜10員ベンゾ縮合ヘテロシクリルは、1〜3つのR0置換基で任意に置換されており、この各R0は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C1〜4アルコキシ、−NRARB、−C(O)−(C1〜4アルキル)、−S−(C1〜4アルキル)、−SO2−(C1〜4アルキル)、−C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−C3〜6シクロアルキル、−C(O)−C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−フェニル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、このC3〜6シクロアルキル又は5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル及びヒドロキシ置換C1〜2アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されており、RAは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され;RBは、水素、ホルミル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、及び5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルからなる群から選択される(ここで、このRBとしての5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルは、C1〜4アルキルで任意に置換されている)}、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C1〜4アルコキシ、ベンジルオキシ、及び−NRXRYからなる群から選択され{ここで、RXは、水素、C1〜4アルキル、及び−(C2〜4アルキル)−O−(C1〜2アルキル)からなる群から選択され;RYは、水素、C1〜4アルキル、−(C2〜4アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、C3〜6シクロアルキル、及び−C(O)−C3〜6シクロアルキルからなる群から選択される}、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
R4は、水素及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
{ここで、R6は、アリール、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、このアリール、5〜6員ヘテロアリール又は9〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換C1〜2アルキル、C1〜4アルコキシ、NRPRQ、−(C1〜2アルキル)−NRPRQ、C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−C3〜6シクロアルキル、5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリル、及び5〜6員窒素含有ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜2つの置換基で任意に置換されており(ここで、RP及びRQは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)、
R7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜4アルキル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R1は、C2〜5アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、及び1,3−ベンゾジオキソリルからなる群から選択され{ここで、このC3〜6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、又は9〜10員ヘテロアリールは、1〜3つのR0置換基で任意に置換されており、この各R0は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、NRARB、−C(O)−(C1〜2アルキル)、−S−(C1〜2アルキル)、C5〜6シクロアルキル、−C(O)−C3シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−フェニル、及び5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、このC5〜6シクロアルキル又は5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルは、C1〜2アルキル及び−(C1〜2アルキル)−OHからなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されており、RAは、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され;RBは、水素、ホルミル、C1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、及び6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルからなる群から選択される(ここで、このRBとしての6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルは、C1〜2アルキルで任意に置換されている)}、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、ベンジルオキシ、及び−NRXRYからなる群から選択され{ここで、RXは、水素、C1〜3アルキル、及び−(C2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)からなる群から選択され;RYは、水素、C1〜3アルキル、−(C2アルキル)−O−(C1〜2アルキル)、C3シクロアルキル、及び−C(O)−C3シクロアルキルからなる群から選択される}、
R3は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
R4は、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
{ここで、R6は、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択され、このフェニル、5〜6員ヘテロアリール又は9〜10員の窒素含有ヘテロアリールは、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(C1〜2アルキル)−OH、C1〜2アルコキシ、NRPRQ、−(C1〜2アルキル)−NRPRQ、C3〜4シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)−C3〜4シクロアルキル、6員飽和の窒素含有ヘテロシクリル、及び6員飽和の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されており(ここで、RP及びRQは、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)、
R7は、水素であり、
R1は、t−ブチル、n−ペント−3−イル、イソプロピル、1−フルオロ−エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4S−エチルカルボニル−シクロペント−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2S−イル、ピロリジン−2R−イル、1−メチル−ピロリジン−3R−イル、1−メチル−ピロリジン−3S−イル、1−エチル−ピロリジン−3−イル、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル、1−イソプロピル−ピロリジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−ピロリジン−3−イル、1−シクロブチル−ピロリジン−3−イル、1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−シクロヘキシル−ピロリジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−アゼチジン−3−イル、1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル、1−(n−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロペンチル−アゼチジン−3−イル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−フルオロ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−フェニル、チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、4−t−ブチル−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、5−ブロモ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ−)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−イソプロピル−N−ホルミル)−ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル、及び1,3−ベンゾジオキソル−5−イルからなる群から選択され、
R2は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、メチル−アミノ、イソプロピル−アミノ、(メトキシエチル)−アミノ、シクロプロピル−アミノ、(シクロプロピルカルボニル)−アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−メチル−N−イソプロピル−アミノ、N−メチル−N−(メトキシエチル)−アミノ、N−メチル−N−シクロプロピル−アミノ、N−(メトキシエチル)−N−(シクロプロピルカルボニル)−アミノ、及びベンジルオキシからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
R4は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、trans−ヒドロキシ、メチル、trans−メチル及びcis−メチルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
{ここで、R6は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロブチル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチル−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ジメチルアミノ−エチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル,1−メチル−インダゾール−6−イル、イミダゾール−1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、及びイソキノリン−6−イルからなる群から選択され、
R7は、水素であり、
R1は、n−ペント−3−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4S−エチルカルボニル−シクロペント−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−フェニル、チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、チアゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル、及び1,3−ベンゾジオキソル−5−イルからなる群から選択され、
R2は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルアミノ、(メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ、及びN−メチル−N−シクロプロピル−アミノからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
R4は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル、及びtrans−メチルからなる群から選択され、
R6は、フラン−3−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、イミダゾール−1−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピル−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチル−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、イソキノリン−6−イル、及び1−メチル−インダゾール−6−イルからなる群から選択され、
R7は、水素である]。
R1は、n−ペント−3−イル、シクロプロピル、シクロヘキシル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、ピリジン−4−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、及び2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イルからなる群から選択され、
R2は、クロロ、メチル、エチル、及びメトキシからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
R4は、水素であり、
R5は、水素及びtrans−メチルからなる群から選択され、
R6は、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、イミダゾール−1−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、及びキノリン−4−イルからなる群から選択され、
R7は、水素である]。
R1は、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、4−メチルチオ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、及びインドール−5−イルからなる群から選択され、
R2は、メチルであり、
R3は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、ピリジン−4−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、及びキノリン−4−イルからなる群から選択され、
R7は、水素である]。
R1は、シクロプロピル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、及び6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イルからなる群から選択され、
R2は、メチル、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、(メトキシエチル)アミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ、及びN−メチル−N−シクロプロピル−アミノからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
R6は、1−メチル−ピラゾール−4−イルであり、
R7は、水素である]。
R1は、t−ブチル、n−ペント−3−イル、イソプロピル、1−フルオロ−エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4S−エチルカルボニル−シクロペント−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2S−イル、ピロリジン−2R−イル、1−メチル−ピロリジン−3R−イル、1−メチル−ピロリジン−3S−イル、1−エチル−ピロリジン−3−イル、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル、1−イソプロピル−ピロリジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−ピロリジン−3−イル、1−シクロブチル−ピロリジン−3−イル、1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−シクロヘキシル−ピロリジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−アゼチジン−3−イル、1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル、1−(n−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロペンチル−アゼチジン−3−イル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−フルオロ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−フェニル、チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、4−t−ブチル−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、5−ブロモ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ−)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−イソプロピル−N−ホルミル)−ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル、及び1,3−ベンゾジオキソル−5−イルからなる群から選択され、
R2は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、メチル−アミノ、イソプロピル−アミノ、(メトキシエチル)−アミノ、シクロプロピル−アミノ、(シクロプロピルカルボニル)−アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−メチル−N−イソプロピル−アミノ、N−メチル−N−(メトキシエチル)−アミノ、N−メチル−N−シクロプロピル−アミノ、N−(メトキシエチル)−N−(シクロプロピルカルボニル)−アミノ、及びベンジルオキシからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
R4は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、メチル、trans−メチル、及びcis−メチルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
R6は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロブチル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチル−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ジメチルアミノ−エチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、イミダゾール−1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、及びイソキノリン−6−イルからなる群から選択され、
R7は、水素である]。
R1は、6−クロロ−ピリジン−3−イル及び6−(イソプロピルアミノ)−ピリジン−3−イルからなる群から選択され、R2は、メチルであり、R3は、水素であり、nは1であり、かつmは1であり、すなわち
R1は、6−クロロ−ピリジン−3−イル及び6−(イソプロピルアミノ)−ピリジン−3−イルからなる群から選択され、R2は、メチルであり、R3は、水素であり、nは1であり、かつmは1であり、すなわち
本明細書で使用するとき、特に断りがない限り、用語「ハロゲン」は、クロロ、ブロモ、フルオロ及びヨードを指す。好ましくは、ハロゲンはブロモ、クロロ又はフルオロである。
[(Rモル−Sモル)/(Rモル+Sモル)]×100%
式中、Rモル及びSモルは、Rモル+Sモル=1となるような、混合物中のR及びSのモル分率である。あるいは、所望のエナンチオマーと調製された混合物の比旋光度から次のようにエナンチオマー過剰率を算出することができる。
ee=([α−実測値]/[α−最大値])×100
式(I)の化合物は、以下のスキーム1に記載のプロセスに従って調製され得る。
本発明は、1つ又は2つ以上の式(I)の化合物を医薬的に許容される担体と共に含有する医薬組成物を更に含む。有効成分として本明細書に記載する本発明の化合物のうちの1つ又は2つ以上の化合物を含有する医薬組成物は、その1つ又は2つ以上の化合物を従来の医薬配合技術に従って医薬担体とよく混合することによって調製することができる。担体は、望ましい投与経路(例えば経口、非経口)に応じて、多種多様の形態をとってもよい。それゆえに、懸濁液、エリキシル剤、及び溶液などの経口液体製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、安定剤、着色剤、及びこれらに類するものが挙げられる。散剤、カプセル剤、及び錠剤などの固体経口製剤の場合、好適な担体及び添加剤としては、デンプン、糖類、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、及びこれらに類するものが挙げられる。固体経口製剤は、糖のような物質でコーティングされてもよく、又は主要な吸収部位を調節するために腸溶コーティングされてもよい。非経口投与の場合、担体は通常、滅菌水からなり、溶解度又は保存を高めるために他の成分を添加してもよい。注射用の縣濁液又は溶液はまた、水性担体を適切な添加剤と共に用いて製造してもよい。
N−(5−(4−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド
撹拌棒、滴下漏斗、及び窒素入口を備えた2口丸底フラスコに、乾燥THF(150ml)中の4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(25g、124mmol)、トリフェニルホスフィン(39.1g、149mmol)、及びイミダゾール(10.2g、149mmol)を充填し、軽窒素スチーム下、氷浴で冷却した。ヨウ素(37.8g、149mmol)の乾燥THF(75ml)中溶液を、滴下漏斗から30分間かけて滴加した。この混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。この混合物を再び氷浴で冷却し、水(100ml)で希釈し、10% NaHSO3(30ml)を添加した。この有機物をヘプタン(300ml)で抽出した。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過した。THFの大部分を除去してトリフェニルホスフィンオキシドを結晶化させ、これを濾過により除去した。濾液を更に濃縮して油にした。シリカゲルの短いカラムで濾過し、ヘプタン中10%酢酸エチルで溶出させて、透明な油を得、これを静置して結晶化させた。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.46(s,9H),2.03(q,J=5.8Hz,4H),3.24〜3.33(m,2H),3.56〜3.64(m,2H),4.45(quint,J=6.0Hz,1H)。MS m/z 312(M+H)+。
Znダスト(5.30g、81.3mmol)を窒素雰囲気下でDMA(35ml)に懸濁させてから、1,2−ジブロモエタン(0.67ml、7.8mmol)で処理した。この混合物を短時間60〜70℃に加熱してから、室温まで冷ました(3回)。クロロトリメチルシラン(0.66ml、5.2mmol)を滴加し、結果として得られた混合物を30分間熟成させた。4−ヨード−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(20.2g、65mmol)のDMA(35ml)中溶液を、65℃未満の温度を維持できる速度で緩徐に添加した。この発熱性の亜鉛挿入物を室温まで冷まし、1時間撹拌し続けて、約0.92Mの(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)(ヨード)亜鉛を得た。
4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.76g、14.5mmol)を、DCM/TFA/TIS(0.9/0.9/0.2、v/v/v)のストック溶液(35ml)に吸収させ、室温で3時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留TFAをトルエンと同時蒸発させることにより除去した(2回×50ml)。結果として得られた残留物をDCM(50ml)に吸収させ、1M NaOH(250ml)を添加した。この有機層を分離し、水相をもう1回DCM(50ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。結果として得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し(シリカゲル、DCM/MeOH/NH4OHの勾配:100/0/0〜90/9/1)、4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジンを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.60〜1.74(m,2H),1.82〜1.92(m,2H),2.63〜2.81(m,3H),3.17〜3.28(m,2H),7.19(br s,1H),7.26(br s,1H),7.33(s,4H),7.83(br s,1H)。MS m/z 228(M+H)+。
丸底フラスコに、4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン(1.86g、8.18mmol)及び3−アミノ−4−メチル安息香酸(1.24g、8.18mmol)を充填した。DCM(25ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.78ml、16.4mmol)を撹拌しながら添加した。均質な溶液が得られたら、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(3.72g、9.82mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。この残留物を酢酸エチル(75ml)と1M Na2CO3(100ml)で分配した。この水層をもう1回DCM(75ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。結果として得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜5%で溶出させて精製し、非晶質固体の生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.55〜2.09(m,4H),2.18(s,3H),2.78〜3.78(m,3H),4.03(br s,1H),4.86(br s,1H),6.72〜6.77(m,2H),7.07(d,J=7.8Hz,1H),7.20(s,1H),7.26(s,1H),7.30〜7.37(m,4H),7.84(s,1H)。MS m/z 361(M+H)+。
(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−[4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン(0.32g 0.888mmol)を、DCM(5ml)中に溶解した。ピリジン(0.144ml、1.77mmol)を添加し、その後、6−クロロニコチノイルクロリド(0.172g、0.977mmol)を添加した。この混合物を一晩撹拌してから、DCM(100ml)及び1M NaOH(50ml)で希釈した。この有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物をアセトニトリルで粉砕し、白色固体として標題化合物を得た。
N−(5−(4−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(±)−6−クロロ−N−(2−メチル−5−((3S,4S)−3−メチル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
1,4−ジブロモベンゼン(22.3g、94.4mmol)を、撹拌棒、隔膜、窒素入口を備えた滴下漏斗を装備した二口丸底フラスコ内の乾燥THF(450ml)中に溶解した。この溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi(1.6M、55.3ml、94.4mmol)をシリンジから滴加した。結果として得られた乳濁液を同じ温度で1時間撹拌してから、THF(200ml)中1−ベンジル−3−メチル−4−ピペリジノン(16g、78.7mmol)溶液を滴下漏斗から緩徐に添加した。次にこの透明な溶液を3時間撹拌しながら、温度を周囲温度まで上昇させた。この反応物に飽和NH4Cl(400ml)と水(120ml)を添加して反応を止めた。この有機物を酢酸エチル(2回×600ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い(300mL)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。この油を、シリカゲル上、ヘプタン中酢酸エチルの勾配0〜40%で溶出させて精製し、無色の粘稠な油として標題化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.60(d,J=6.5Hz,3H),1.64〜1.74(m,1H),2.05〜2.35(m,3H),2.36〜3.51(m,1H),2.72〜2.90(m,2H),3.62(s,2H),7.28〜7.43(m,7H),(d,J=8.6Hz,2H)。MS m/z 360(M+H)+。
1−ベンジル−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン−4−オール(27g、74.9mmol)と炭酸水素カリウム(75g、749mmol)の0℃のDCM(400ml)中混合物に、1−クロロエチル−クロロホルメート(16.1ml、149.8mmol)を添加した。この反応物を氷浴で15分間撹拌してから、室温まで温め、最後に1時間還流させた。この混合物を室温まで冷まし、不溶物を濾別した。この濾液を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH(400ml)中で30分間還流させた。この溶液を濃縮して乾燥させた。この残留物をジエチルエーテル(200ml)で粉砕し、粉末状の固体を得た。この塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテル(3回×50ml)で洗い、減圧下で乾燥させた。MS m/z 270(M+H)+。
4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン−4−オール塩酸塩(20.7g、67.5mmol)とピリジン(70ml)をDCM(210ml)中で混合し、窒素流下、氷浴で冷却した。メチルクロロホルメート(5.4ml、70mmol)をシリンジから滴加し、この混合物を、温度を室温に戻しながら、一晩撹拌した。この反応物をロータリーエバポレーターで濃縮した。この残留物を酢酸エチル(600ml)と1M HCl(300ml)で分配した。この水層をもう1回酢酸エチル(300ml)で抽出した。合わせた有機層を水で洗い(250ml)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配0〜75%で溶出させて精製し、生成物を得た。MS m/z 328(M+H)+。
4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(18.6g、56.7mmol)を、TFA(170ml)中トリエチルシラン(22.9ml、141.7mmol)の混合物に添加した。この溶液を60℃で3時間加熱してから、減圧下で濃縮した。この残留物をトルエン(200ml)に2回吸収させ、再び濃縮して、残留TFAを除去した。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配0〜35%で溶出させて精製し、黄色の油を得た。MS m/z 312(M+H)+。
カルバメート4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(17.6g、56.4mmol)を、濃硫酸(150ml)と6M HCl(150ml)の混合物に吸収させ、120℃で48時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、氷水(400g)に注いだ。氷浴中、固体NaOHを添加して、pH 8にした。この水溶液を酢酸エチル(2回×500ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、半固体の生成物を得た。MS m/z 254(M+H)+。
4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン(13.2g、51.9mmol)とベンズアルデヒド(5.25ml、51.9mmol)を、撹拌しながらDCE(300ml)に混合した。15分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(16.5g、78mmol)を、30分間かけて少しずつ添加した。この反応を一晩継続させてから、1M NaOH(200ml)を添加して反応を止めた。この水相をDCMで抽出した(3回×300ml)。この有機抽出物を合わせ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、油状残留物を得た。カラムクロマトグラフィーで、シリカゲル上、ヘプタン中酢酸エチルの勾配0〜15%で溶出させ、(±)−1−ベンジル−(3S,4S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジンを白色固体として、その異性体(±)−1−ベンジル−(3R,4S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジンから分離した。
1−ベンジル−cis−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン(11.8g、34.3mmol)と炭酸水素カリウム(41.2g、411mmol)の室温のDCM(140ml)中混合物に、1−クロロエチル−クロロホルメート(11.1ml、102.8mmol)を添加した。この混合物を1時間還流させてから、室温まで冷ました。不溶物を濾別した。この濾液を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH(140mL)中で30分間還流させた。この溶液を再び濃縮して乾燥させた。この残留物をジエチルエーテル(100ml)で粉砕して、(濾過及びジエチルエーテルでの洗浄の後)、粉末として塩酸塩を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.73(d,J=7.3Hz,3H),1.71〜1.85(m,1H),2.02〜2.16(m,1H),2.20〜2.32(m,1H),2.89〜3.03(m,1H),3.06〜3.16(m,1H),3.19(br s,2H),3.27〜3.34(m,1H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),7.53(d,J=8.4Hz,2H),8.84(br s,2H)。MS m/z 254(M+H)+。
丸底フラスコに、(±)−(3S,4S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン塩酸塩(0.8g、2.75mmol)及び3−アミノ−4−メチル安息香酸(0.416g、2.75mmol)を充填した。DCM(20ml)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.44ml、8.25mmol)を撹拌しながら添加した。均質な溶液が得られたら、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)(1.25g、2.75mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(110ml)で希釈し、1M Na2CO3(80ml)、水(80ml)、及び食塩水(60ml)で連続して洗った。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜5%で溶出させて精製した。この生成物を、アセトニトリルから再結晶させ、白色固体を得た。MS m/z 387(M+H)+。
(±)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−[(3S,4S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン−1−イル]−メタノン(0.883g、2.28mmol)を1,4−ジオキサン(15ml)中に溶解し、溶液に窒素通気を行った。窒素通気を維持しながら、1M Na2CO3(4.56ml、4.56mmol)を添加し、その後、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.948g、4.56.mmol)とPdCl2(PPh3)2(0.08g、0.11mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で2時間還流させてから、室温まで冷ました。水(70ml)を添加し、有機物を酢酸エチル(120ml)で抽出した。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させて、生成物である(±)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{(3S,4S)−3−メチル−4−[4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノンを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.60(br s,3H),1.51〜1.73(m,1H),1.97〜2.16(m,2H),2.08(s,3H),2.76〜3.20(m,3H),3.54〜3.96(m,1H),3.84(s,3H),4.36〜4.77(m,1H),5.02(s,2H),6.38(d,J=1.8Hz,1H),6.48(br s,1H),6.64(br s,1H),6.97(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=7.9Hz,2H),7.45(d,J=1.8Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,2H)。MS m/z 389(M+H)+。
(±)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{(3S,4S)−3−メチル−4−[4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.25g 0.64mmol)をDCM(5ml)中に溶解した。ピリジン(0.077ml、0.96mmol)を添加し、その後、6−クロロニコチノイルクロリド(0.113g、0.64mmol)を添加した。この混合物を2時間撹拌してから、DCM(50ml)及び1M Na2CO3(30ml)で希釈した。この有機層を分離し、水(30ml)で洗い、食塩水(30ml)で洗い、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物をアセトニトリルで結晶化させて、白色固体として標題化合物を得た。
(±)−6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−((3S,4S)−3−メチル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
(±)−6−クロロ−N−(2−メチル−5−((3R,4S)−3−メチル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
(±)−1−ベンジル−(3R,4S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン(2.2g、6.38mmol)と炭酸水素カリウム(7.66g、76.5mmol)の室温のDCM(30ml)中混合物に、1−クロロエチル−クロロホルメート(2.07ml、19.2mmol)を添加した。この混合物を1時間還流させてから、室温まで冷ました。不溶物を濾別した。この濾液を減圧下で濃縮し、残留物をMeOH(30mL)中で30分間還流させた。この溶液を再び濃縮して乾燥させた。この残留物をジエチルエーテル(30mL)で粉砕して、(濾過及びジエチルエーテルでの洗浄の後)、粉末として塩酸塩を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.63(d,J=6.5Hz,3H),1.72〜1.99(m,2H),2.01〜2.15(m,1H),2.44(dt,J=11.4,3.9Hz,1H),2.56〜2.72(m,1H),2.84〜3.00(m,1H),7.15(d,J=8.4Hz,2H),7.54(d,J=8.4Hz,2H),9.08(br s,2H)。MS m/z 254(M+H)+。
丸底フラスコに、(±)−(3R,4S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン塩酸塩(0.5g、1.72mmol)及び3−アミノ−4−メチル安息香酸(0.26g、1.72mmol)を充填した。DCM(15ml)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.9ml、5.29mmol)を撹拌しながら添加した。均質な溶液が得られたら、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(0.848g、2.23mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この混合物を酢酸エチル(80mL)で希釈し、1M Na2CO3(50mL)、水(50mL)、及び食塩水(40mL)で連続して洗った。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で溶媒を除去した。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜5%で溶出させて精製し、標題生成物を得た。MS m/z 387(M+H)+。
(±)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−[(3R,4S)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−メチル−ピペリジン−1−イル]−メタノン(0.527g、1.36mmol)を1,4−ジオキサン(10ml)中に溶解し、溶液に窒素通気を行った。窒素通気を維持しながら、1M Na2CO3(2.72ml、2.72mmol)を添加し、その後、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.566g、2.72.mmol)とPdCl2(PPh3)2(0.065g、0.09mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で2時間還流させてから、室温まで冷ました。水(60mL)を添加し、有機物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状残留物を得た。カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させて、(±)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{(3R,4S)−3−メチル−4−[4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノンを得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.65(br s,3H),1.53〜1.89(m,3H),2.06(s,3H),2.45(dt,J=11.0,3.9Hz,1H),2.60〜3.25(m,2H),3.65〜3.91(m,1H),3.84(s,3H),4.33〜4.80(m,1H),5.01(s,2H),6.38(d,J=1.8Hz,1H),6.52(dd,J=7.5,1.3Hz,1H),6.66(d,J=1.3Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,2H),7.44〜7.48(m,3H)。MS m/z 389(M+H)+。
(±)−(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{(3R,4S)−3−メチル−4−[4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.16g 0.41mmol)を、DCM(3ml)中に溶解した。ピリジン(0.06ml、0.61mmol)を添加し、その後、6−クロロニコチノイルクロリド(0.072g、0.41mmol)を添加した。この混合物を2時間撹拌してから、DCM(50ml)及び1M Na2CO3(30ml)で希釈した。この有機層を分離し、水(30ml)で洗い、食塩水(30ml)で洗い、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物をアセトニトリルで結晶化させて、白色固体として標題化合物を得た。
(±)−6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−((3R,4S)−3−メチル−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
Znダスト(3.34g、51.04mmol)を窒素雰囲気下でDMA(25ml)中に懸濁させてから、1,2−ジブロモ−エタン(0.43ml、4.90mmol)で処理した。この混合物を短時間60〜70℃に加熱してから、室温まで冷ました(3回)。クロロトリメチルシラン(0.43ml、3.27mmol)を滴加し、結果として得られた混合物を30分間熟成させた。4−ヨード−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(7.62g、24.5mmol)のDMA(25ml)中溶液を、65℃未満の温度を維持できる速度で緩徐に添加した。この発熱性の亜鉛挿入物を室温まで冷まし、1時間撹拌し続けて、約0.5Mの(1−tert−ブトキシカルボニルピペリジン−4−イル)(ヨード)亜鉛を得た。
4−(4−メトキシカルボニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.5g、14.1mmol)をMeOH(31ml)中に溶解した。1M NaOH(56ml、56mmol)を添加し、結果として得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次に40℃で4時間撹拌した。この混合物を氷浴で冷却し、1M HClを緩徐に添加してpH 3〜4にした。この生成物をDCM(2回×150ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。MS m/z 306(M+H)+。
第1の丸底フラスコ中、THF(15ml)中4−(4−カルボキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.0g、3.27mmol)溶液を、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(0.65ml、4.91mmol)で処理し、1時間撹拌した。第2の丸底フラスコ中、2−アミノピリミジンを15mlのTHF中に溶解し、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。1Mリチウムビス−(トリメチルシリル)アミド(10ml、10mmol)を滴加し、この冷却された溶液を30分間撹拌してから、カニューレを介して第1のフラスコの内容物を添加した。この混合物を2時間撹拌した。この反応物に水(50ml)を添加して反応を止め、有機物を酢酸エチル(100ml)で抽出した。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜2%で溶出させて精製した。生成物画分を回収し、濃縮して、4−[4−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。MS m/z 383(M+H)+。
4−[4−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.07g、2.79mmol)の1,4−ジオキサン(15ml)中溶液に、4N HClの1,4−ジオキサン(7ml、28mmol)中溶液を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を濃縮して乾燥させ、固体としてこの塩酸塩を得た。MS m/z 283(M+H)+。
フラスコに、4−ピペリジン−4−イル−N−ピリミジン−2−イル−ベンズアミド塩酸塩(0.79g、2.79mmol)及び3−アミノ−4−メチル安息香酸(0.422g、2.79mmol)を充填した。DCM(20ml)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.27ml、7.44mmol)を撹拌しながら添加した。均質な溶液が得られたら、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(1.27g、3.35mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。1時間後、生じた沈殿を濾過し、DCM(2回×10ml)で洗って、4−[1−(3−アミノ−4−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−N−ピリミジン−2−イル−ベンズアミドを白色固体として得た。MS m/z 416(M+H)+。
6−クロロニコチン酸(5.0g、31.74mmol)の溶液を、1,4−ジオキサン(60ml)中イソプロピルアミン(20ml、233mmol)と共に、閉鎖した加圧反応容器中、150℃で4日間加熱した。この反応混合物を、静かに撹拌しながら室温まで冷まし、目的の生成物を結晶化させた。固形物を濾過し、1,4−ジオキサン(2回×20ml)で洗い、高真空下で乾燥させた。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.11(d,J=6.7Hz,6H),1.14(d,J=6.7Hz,6H),3.17(sept,J=6.6Hz,1H),4.03(sept,J=6.7Hz,1H),6.34(d,J=8.7Hz,1H),6.65(d,J=7.6Hz,1H),7.75(dd,J=8.8,2.2Hz,1H),8.47(d,J=2.0Hz,1H)。MS m/z 181(M+H)+。
イソプロピルアンモニウム6−イソプロピルアミノ−ニコチネート(0.181g、0.756mmol)を、DCM(5ml)及びDMF(1ml)中に溶解した。塩化チオニル(0.15ml、2mmol)を添加し、混合物を3時間還流させた。この溶液を濃縮し、高真空下で短時間乾燥させた。この残留物をDCM(10ml)中に溶解し、4−[1−(3−アミノ−4−メチル−ベンゾイル)−ピペリジン−4−イル]−N−ピリミジン−2−イル−ベンズアミド(0.20g、0.48mmol)及びピリジン(0.12ml、1.44mmol)のDCM(15ml)中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌してから、1M Na2CO3(20ml)を添加して反応を止めた。この有機物をDCM(2回×30ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させて精製した。標題化合物の6−イソプロピルアミノ−N−(2−メチル−5−{4−[4−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボニル}−フェニル)−ニコチンアミドを固体として得た。
N−(5−(4−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド
1−ベンジル−3−メチル−ピペリジン−4−オン(12.0g、59.0mmol)をTHF(60ml)中に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(7.28g、g64.9mmol)を添加し、反応容器を隔膜でキャップした。ヨウ化メチル(3.67ml、59.0mmol)をシリンジから添加し、混合物を室温で72時間撹拌した。食塩水(250ml)を添加し、有機物を酢酸エチル(2回×100ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配0〜40%で溶出させて精製し、1−ベンジル−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オンを得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.13(s,6H),2.40(s,2H),2.51(t,J=6.2Hz,2H),2.72(t,J=6.2Hz,2H),3.56(s,2H),7.24〜7.39(m,5H)。MS m/z 218(M+H)+。
撹拌棒、隔膜、窒素入口を備えた滴下漏斗を装備した二口丸底フラスコで、1,4−ジブロモベンゼン(9.31g、39.5mmol)を乾燥THF(50mL)中に溶解した。この溶液を−78℃に冷却し、n−BuLi(1.6M、24.7ml、39.5mmol)をシリンジから滴加した。結果として得られた乳濁液を同じ温度で1時間撹拌してから、THF(50mL)中1−ベンジル−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オン(7.15g、32.9mmol)溶液を滴下漏斗から緩徐に添加した。次にこの透明な溶液を3時間撹拌しながら、温度を周囲温度まで上昇させた。この反応物に飽和NH4Cl(50ml)と水(100ml)を添加して反応を止めた。この有機物を酢酸エチル(100ml)で抽出した。この有機層を食塩水(50ml)で洗い、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して粘稠な油を得た。この油を、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜6%で溶出させて精製し、目的の生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 0.72(s,3H),0.94(s,3H),1.41〜1.55(m,2H),2.29(d,J=11.2Hz,1H),2.38(d,J=11.2Hz,1H),2.48(m,1H),2.74〜2.86(m,2H),3.47(d,J=13.4Hz,1H),3.59(d,J=13.4Hz,1H),7.22〜7.39(m,7H),7.44(d,J=8.7Hz,2H)。MS m/z 374(M+H)+。
1−ベンジル−4−(4−ブロモ−フェニル)−3,3−ジメチル−ピペリジン−4−オール(2.44g、7.07mmol)をTFA中で一晩還流させた。この溶液を室温まで冷まし、濃縮して乾燥させた。この固体をトルエンに吸収させ、再び濃縮して(2回×50ml)、残留TFAを除去した。残留物を1M Na2CO3(50ml)に吸収させ、生成物をDCM(2回×100ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い(50mL)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、白色固体を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.02(s,6H),2.33(s,2H),3.06(d,J=3.3Hz,2H),3.60(s,2H),5.42(t,J=3.3Hz,1H),7.04(d,J=8.4Hz,2H),7.23〜7.42(m,7H)。MS m/z 356(M+H)+。
1−ベンジル−4−(4−ブロモ−フェニル)−3,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニウムトリフルオロアセテート(1.37g、3.84mmol)、イミダゾール(0.317g、4.61mmol)、ヨウ化銅(I)(0.073g、0.385mmol)及びCs2CO3(8.06mmol)を、密封試験管内のDMF(8ml)に添加した。この混合物に窒素を10分間通気してから、trans−1,2−ビス(メチルアミノ)シクロヘキサン(0.125ml、0.77mmol)を添加した。この反応物を密封し、磁気攪拌棒で撹拌しながら110℃で64時間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、水(20ml)に注いだ。この有機物を酢酸エチル(2回×25mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上で、最初に、ヘプタン中酢酸エチルの勾配50〜100%で、残留する出発材料を洗い流した。生成物は、DCM中MeOHの勾配0〜5%で溶出させた。生成物画分を回収し、濃縮して乾燥させ、発泡体を得た。MS m/z 344(M+H)+。
1−ベンジル−4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−3,3−ジメチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(0.833g、2.43mmol)を、0.1メガパスカル(大気圧)の水素で、MeOH(10ml)中、10%Pd/C(0.25g)の存在下で、一晩水素化させた。触媒をセライトで濾別した。濾液を濃縮して、油にした。MS m/z 256(M+H)+。
フラスコに、4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−3,3−ジメチル−ピペリジン(0.619g、2.42mmol)及び3−アミノ−4−メチル安息香酸(0.370g、2.42mmol)を充填した。DCM(15ml)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.26ml、7.41mmol)を撹拌しながら添加した。均質な溶液が得られたら、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(1.10g、2.90mmol)を添加した。この反応物を1時間室温で撹拌してから、1M Na2CO3(20ml)を添加した。この有機物をDCM(2回×30ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留混合物を得た。この残留混合物は、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させて精製し、アセトニトリルで再結晶化させて、(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−[4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル]−メタノンを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 0.81(br s,6H),1.39〜1.62(m,1H),2.07(s,3H),2.09〜2.28(m,1H),2.55〜3.12(m,2H),3.37〜3.99(br m,1H),4.14〜4.78(br m,1H),5.00(br s,2H),6.50(br s,1H),6.66(br s,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),7.09(s,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.72(s,1H),8.22(s,1H)。MS m/z 389(M+H)+。
(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−[4−(4−イミダゾール−1−イル−フェニル)−3,3−ジメチル−ピペリジン−1−イル]−メタノン(0.20g 0.514mmol)とピリジン(0.125ml、1.54mmol)のDCM(10ml)中溶液に、6−クロロニコチノイルクロリド(0.113g、0.62mmol)を添加した。この混合物を4時間撹拌してから、DCM(50ml)及び1M NaOH(50ml)で希釈した。この有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で精製した。生成物画分を回収し、濃縮して、発泡体を得た。この発泡体をアセトニトリル(5ml)から再結晶化させ、N−(5−(4−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミドを白色固体として得た。
N−(5−(4−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3,3−ジメチルピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
窒素雰囲気下、塩化チオニル(2.76ml、37.8mmol)を、3−アミノ−4−クロロ−安息香酸(5g、29.14mmol)の氷冷MeOH中溶液に滴加した。添加が完了したら、この混合物を室温にし、最後に3時間還流させた。この溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残留物をDCM(200ml)と1M Na2CO3(100ml)で分配した。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体の生成物を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 3.81(s,3H),5.67(s,2H),7.10(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.32(d,J=8.2Hz,1H),7.43(d,J=2.1Hz,1H)。MS m/z 185(M+H)+。
イソプロピルアンモニウム6−イソプロピルアミノ−ニコチネート(3.38g、18.8mmol)のDCM(50ml)中溶液に、塩化チオニル(2.75ml、37.6mmol)を添加した。この混合物を3時間還流させた。この溶液を濃縮し、高真空下で短時間乾燥させた。この残留物をDCM(50ml)中に溶解し、3−アミノ−4−クロロ−安息香酸メチルエステル(3.36g、18.1mmol)及びピリジン(4.40ml、54.3mmol)のDCM(90ml)中溶液に添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。結晶化した白色固体を濾別し、DCM(2回×30ml)で洗った。高真空下で乾燥させて、4−クロロ−3−[(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステルを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.18(d,J=6.4Hz,6H),3.88(s,3H),4.11(sept,J=6.4Hz,1H),6.50(d,J=8.9Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.80(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.90(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.23(d,J=2.0Hz,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H),9.80(s,1H)。MS m/z 348(M+H)+。
4−クロロ−3−[(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−安息香酸メチルエステル(3.58g、10.3mmol)のメタノール溶液25mlを、1M NaOH(100ml、100mmol)で希釈し、この混合物を40℃で4時間加熱した。氷浴で冷却した後、1M HClを添加してpHをpH 3〜4の範囲にした。この生成物をDCM(2回×200mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。この固体をアセトニトリル(30ml)から再結晶化させ、4−クロロ−3−[(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−安息香酸をベージュ色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.18(d,J=6.4Hz,6H),4.11(sept,J=6.4Hz,1H),6.53(d,J=8.9Hz,1H),7.23(br s,1H),7.67(d,J=8.4Hz,1H),7.79(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),7.92(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),8.17(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),9.82(s,1H),13.23(s,1H)。MS m/z 334(M+H)+。
4−クロロ−3−[(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−安息香酸(1.5g、4.50mmol)、3−(4−ブロモフェニル)−アゼチジン塩酸塩(1.35g、4.95mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.35ml、13.8mmol)のDCM(25ml)中混合物に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(2.05g、5.40mmol)を添加した。この反応物を1時間室温で撹拌してから、1M Na2CO3(50mL)を添加した。この有機物をDCM(2回×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留混合物を得た。この残留物をアセトニトリルから再結晶化させ、N−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−アゼチジン−1−カルボニル]−2−クロロ−フェニル}−6−イソプロピルアミノ−ニコチンアミドを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.18(d,J=6.4Hz,6H),3.89〜4.15(m,3H),4.37,(t,J=7.0Hz,1H),4.48,(t,J=8.9Hz,1H),4.70,(t,J=8.4Hz,1H),6.49(d,J=8.9Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.52〜7.58(m,3H),7.89(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.95(d,J=2.0Hz,1H),8.66(d,J=2.3Hz,1H),9.74(s,1H)。MS m/z 528×(M+H)+。
N−{5−[3−(4−ブロモ−フェニル)−アゼチジン−1−カルボニル]−2−クロロ−フェニル}−6−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド(0.30g、0.57mmol)を1,4−ジオキサン(10ml)中に溶解し、溶液に窒素通気を行った。窒素通気を維持しながら、1M Na2CO3(1.20ml、1.20mmol)を添加し、その後、イソキノリン−6−ボロン酸(0.197g、1.14.mmol)とPdCl2(PPh3)2(0.02g、0.029mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で3時間還流させてから、室温まで冷ました。水(70ml)を添加し、有機物を酢酸エチル(120ml)で抽出した。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の油状残留物を得た。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜3%で溶出させて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をアセトニトリルから再結晶化させ、N−{2−クロロ−5−[3−(4−イソキノリン−6−イル−フェニル)−アゼチジン−1−カルボニル]−フェニル}−6−イソプロピルアミノ−ニコチンアミドを白色固体として得た。
(±)−N−(2−クロロ−5−((3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−4−オール(25g、97.6mmol)をTFA(350ml)中、90℃で6時間加熱した。この溶液を室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残留物をトルエンに吸収させ(2回×300ml)、再び濃縮して、残留TFAを除去した。結果として得られた固体を更に高真空下で乾燥させた。MS m/z 238(M+H)+。
4−(4−ブロモ−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニウムトリフルオロアセテート(34.4g、96.6mmol)をDCM(200ml)に吸収させ、撹拌しながら1M Na2CO3(195ml、195mmol)で処理した。15分後、二炭酸ジ−tert−ブチル(23.4g、107.3mmol)を滴加し、結果として得られた混合物を更に1時間撹拌した。有機層を分離し、水層をDCMで抽出した(2回×150ml)。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。この油を、フラッシュクロマトグラフィーで、シリカゲル上、ヘプタン中酢酸エチルの勾配0〜50%で溶出させ、4−(4−ブロモ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを粘稠な油として得た。MS m/z 338(M+H)+。
4−(4−ブロモ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(33.0g、97.6mmol)の乾燥THF(300ml)中溶液を、室温で、1Mボラン(488ml、488mmol)で処理した。この混合物を一晩撹拌してから、4M NaOH(610ml、2440mmol)を緩徐に添加し、その後、30%過酸化水素(16.7ml、197.1mmol)を添加した。温度を65℃に上げ、2時間置いた。室温まで冷ました後、有機物を酢酸エチル(2回×1500ml)で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗い(500mL)、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。この油をヘプタン(400ml)に吸収させ、静かに48時間撹拌して、沈殿を得た。この固体を濾別し、ヘプタンで洗い、高真空下で乾燥させて、(±)−(3R,4R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを白色結晶性固体として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(s,9H),1.61〜1.85(m,2H),2.51(dt,J=10.3 4.1Hz,1H),2.62(t,J=11.6Hz,1H),2.75(t,J=12.4Hz,1H),3.60〜3.72(m,1H),4.18(br s,1H),4.40(br s,1H),7.14(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H)。MS m/z 356(M+H)+。
(±)−(3R,4R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.5g、7.02mmol)の1,4−ジオキサン(6ml)中溶液に、4N HClの1,4−ジオキサン(18ml、72mmol)中溶液を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌した。ジエチルエーテル(40ml)を添加して、塩酸塩生成物の沈殿を完了させ、濾過により回収した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.80〜2.00(m,2H),2.59〜2.75(m,2H),2.81〜3.00(m,2H),3.21〜3.5(m,3H),3.89(dt,J=10.4,4.5Hz,1H),5.26(br s,1H),7.18(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),8.66(d,J=2.2Hz,1H),9.07〜9.40(m,1H)。MS m/z 256(M+H)+。
4−クロロ−3−[(6−イソプロピルアミノ−ピリジン−3−カルボニル)−アミノ]−安息香酸(0.10g、0.30mmol)、(±)−(3R,4R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−3−オール塩酸塩(0.088g、0.30mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.157ml、0.90mmol)のDCM(10ml)中混合物に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(0.135g、0.36mmol)を添加した。この反応物を1時間室温で撹拌してから、1M Na2CO3(20ml)を添加した。この有機物をDCM(2回×30ml)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で精製した。この生成物をアセトニトリルから再結晶化させ、(±)−N−{5−[(3R,4R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]−2−クロロ−フェニル}−6−イソプロピルアミノ−ニコチンアミドを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.17(d,J=6.5Hz,6H),1.57〜1.85(m,2H),2.55〜2.68(m,1H),2.71〜3.00(m,2H),3.03〜3.22(m,0.5H),3.48〜3.68(m,1.5H),3.69〜3.85(m,0.5H),4.10(sept,J=6.5Hz,1H),4.42〜4.75(m,1H),4.80〜5.08(m,1H),6.50(d,J=8.8Hz,1H),7.12(d,J=7.6Hz,1H),7.27(d,J=8.4Hz,2H),7.33(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),7.70(d,J=1.8Hz,1H),7.89(dd,J=6.8,2.2,1H),8.66(d,J=2.2Hz,1H),9.76(s,1H)。MS m/z 528×(M+H)+。
(±)−N−{5−[(3R,4R)−4−(4−ブロモ−フェニル)−3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボニル]−2−クロロ−フェニル}−6−イソプロピルアミノ−ニコチンアミド(0.128g、0.224mmol)を1,4−ジオキサン(5ml)中に溶解し、溶液に窒素通気を行った。窒素通気を維持しながら、1M Na2CO3(1.0ml、1.00mmol)を添加し、その後、1−メチル−1H−ピラゾール−5−ボロン酸ピナコールエステル(0.096g、0.450mmol)とPdCl2(PPh3)2(0.010g、0.011mmol)を添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で3時間還流させてから、室温まで冷ました。水(20mL)を添加し、有機物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の残留物を得た。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜3%で溶出させて精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮した。結果として得られた残留物をアセトニトリルから再結晶化させ、(±)−N−(2−クロロ−5−{(3R,4R)−3−ヒドロキシ−4−[4−(2−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボニル}−フェニル)−6−イソプロピルアミノ−ニコチンアミドを白色固体として得た。
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
メチルクロロホルメート(1ml、11.7mmol)のDCM(10ml)中溶液を、窒素雰囲気下、4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−4−オール(3.0g、11.7mmol)とTEA(1.95ml、14.0mmol)の氷冷DCM(30ml)溶液に滴加した。この混合物を4時間撹拌しながら、温度を周囲温度まで上昇させた。次にこの反応溶液を濃縮し、残留物を1M HCl(50ml)と酢酸エチル(50ml)で分配した。この有機層を食塩水で洗い、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中のMeOHの勾配0〜5%で溶出させて精製し、4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(d,J=12.7Hz,2H),1.81(dt,J= 12.7,4.7,2H),3.08〜3.29(m,2H),3.61(s,3H),3.83〜3.96(m,2H),5.20(s,1H),7.44(d,J=8.7Hz,2H),7.51(d,J=8.7Hz,2H)。MS m/z 314(M+H)+。
トリエチルシラン(4.5ml、27.7mmol)を、4−(4−ブロモ−フェニル)−4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(3.48g、11.5mmol)のTFA(40ml)中溶液に添加した。この溶液を60℃で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して乾燥させた。残留TFAを、トルエンと同時蒸発させた(3回×80ml)。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配0〜100%で溶出させて精製し、4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステルを得た。MS m/z 298(M+H)+。
ヨードトリメチルシラン(4.9ml、33.2mmol)を、4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(3.30g、11.1mmol)のDCM(60ml)中溶液に添加した。この混合物を一晩還流させてから、室温まで冷ました。ジエチルエーテル(100ml)を添加して、結果として得られる塩の沈殿を確実に完了させた。固体の4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジニウムヨウ化水素塩を濾過により回収した。MS m/z 240(M+H)+。
フラスコに、4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジニウムヨウ化水素(2.12g、5.76mmol)及び3−アミノ−4−メチル安息香酸(0.871g、5.76mmol)を充填した。DCM(30ml)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.0ml、23.5mmol)を撹拌しながら添加した。均質な溶液が得られたら、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(2.62g、6.92mmol)を添加した。この反応物を1時間室温で撹拌してから、1M Na2CO3(50mL)を添加した。この有機物をDCM(2回×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留混合物を得た。この残留混合物は、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させて精製し、ジエチルエーテルで粉砕して、(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−[4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノンをオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.46〜1.61(m,2H),1.67〜1.90(m,2H),2.07(s,3H),2.74〜3.16(m,3H),3.85(br s,1H),4.54(br s,1H),4.98(s,2H),6.49(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.64(d,J=1.5Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H)。MS m/z 373(M+H)+。
(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−[4−(4−ブロモ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−メタノン(0.602g、1.613mmol)のジオキサン(10ml)中溶液に、窒素を通気しながら、1M Na2CO3(3.0ml、3.00mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(0.685g、3.22mmol)、及びPdCl2(PPh3)2(0.057g、0.081mmol)を順次添加した。この反応混合物を窒素雰囲気下で3時間還流させてから、室温まで冷ました。水(50ml)を添加し、有機物を酢酸エチル(2回×50ml)で抽出した。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、茶色の残留物を得た。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で精製した。生成物画分を合わせ、減圧下で濃縮して、(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノンを発泡体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.49〜1.63(m,2H),1.70〜1.91(m,2H),2.06(s,3H),2.71〜3.16(m,3H),3.85(s,3H),3.90(br s,1H),4.58(br s,1H),5.00(s,2H),6.50(dd,J=7.5,1.5Hz,1H),6.65(d,J=1.5Hz,1H),6.96(d,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,2H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.81(s,1H),8.08(s,1H)。MS m/z 375(M+H)+。
(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.089g、024mmol)及びトリエチルアミン(0.1ml、0.72mmol)の氷冷DCM(3ml)中溶液に、窒素雰囲気下でシクロプロパンカルボニルクロリド(0.025ml、0.24mmol)を添加した。この反応物を室温まで温め、撹拌を2時間持続した。この混合物を濃縮して乾燥させ、生成物をアセトニトリル(2ml)から結晶化させた。N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミドが白色固体として分離された。
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
4−(4−ブロモフェニル)−ピペリジン−4−オール(19.2g、75mmol)のTFA(200ml)中溶液を3時間還流させた。この混合物室温まで冷まし、減圧下で濃縮した。この残留物をトルエンに吸収させ、再び濃縮して(2回×100ml)、残留TFAを除去し、白色固体を得た。MS m/z 238(M+H)+。
4−(4−ブロモ−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジニウムトリフルオロアセテート(10g、28.4mmol)のジオキサン(115ml)中溶液に、1M Na2CO3(57ml、57mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステル(7.682g、36.9mmol)、及びPdCl2(PPh3)2(0.997g、1.42mmol)を連続して添加した。この混合物に窒素を15〜20分間通気して脱気してから、窒素雰囲気下で3時間100℃で加熱した。この反応物を室温まで冷まし、水(50ml)で希釈した。この有機物を酢酸エチル(2回×150ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物を、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜8%で溶出させて精製し、生成物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.53〜2.61(m,2H),3.15〜3.22(m,2H),3.59〜3.66(m,2H),3.87(s,3H),6.21(br s,1H),7.44(d,J=8.3Hz,2H),7.55(d,J=8.3Hz,2H),7.80(s,1H),7.86(s,1H),8.14(s,1H)。MS m/z 240(M+H)+。
4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン(4.5g、18.8mmol)のMeOH(75ml)中溶液を、10%Pd/C(0.45g)の存在下で、0.1メガパスカル(大気圧)で一晩水素化した。触媒をセライトパッドで濾別した。濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.73(dt,J=13.3,3.8Hz,2H),1.81〜1.92(m,2H),2.75(tt,J=7.4,3.4Hz,1H),2.89(dt,J=12.4,2.4Hz,1H),3.22〜3.33(m,2H),3.85(s,3H),7.20(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.80(s,1H),7.80(s,1H),8.07(s,1H)。MS m/z 242(M+H)+。
3−アミノ−4−メチル安息香酸(3.33g、22.0mmol)、4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン(5.29g、21.9mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(7.7ml、44.0mmol)のDCM(60ml)中溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(10g、26.4mmol)を添加した。この反応物を2時間室温で撹拌してから、1M Na2CO3(150mL)を添加した。この有機物をDCM(2回×150mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留混合物を得た。この残留混合物は、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させて精製し、非晶質の固体を得、これをアセトニトリルから再結晶化させ(20ml)、(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノンを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.46〜1.65(m,2H),1.67〜1.91(m,2H),2.69〜2.89(m,2H),2.89〜3.14(m,1H),3.68〜4.00(m,1H),3.85(s,3H),4.36〜4.78(m,1H),5.00(s,2H),6.50(dd,J=7.4,1.3Hz,1H),6.65(d,J=1.3Hz,1H),6.96(d,J=8.1Hz,1H),7.24(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.78(s,1H),8.08(s,1H)。MS m/z 375(M+H)+。
(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(7.0g 18.8mmol)を、DCM(70ml)中に溶解した。ピリジン(3ml、37.6mmol)を添加し、この混合物を窒素雰囲気下、氷水浴で冷却した。次に6−クロロニコチノイルクロリド(3.97g、22.6mmol)のDCM(30ml)中溶液を滴加した。この混合物を、室温まで温めながら、2時間撹拌した。次にこの混合物をDCM(100mL)及び1M Na2CO3(250mL)で希釈した。この有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜5%で溶出させ、アセトニトリルから再結晶させて、白色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.52〜1.71(m,2H),1.71〜1.95(m,2H),2.29(s,3H),2.69〜2.97(m,2H),3.00〜3.29(m,1H),3.67〜3.94(m,1H),3.85(s,3H),4.43〜4.84(m,1H),7.21〜7.31(m,3H),7.37(d,J=7.8Hz,1H),7.45〜7.51(m,3H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.89(s,1H),8.07(s,1H),8.37(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.98(d,J=2.0Hz,1H),10.23(s,1H)。MS m/z 514(M+H)+。
密封された反応容器に、6−クロロ−N−(2−メチル−5−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボニル}−フェニル)−ニコチンアミド(7.25g、14.1mmol)及びイソプロピルアミン(9ml、105.0mmol)の1,4−ジオキサン(30ml)中溶液を充填した。この混合物を150℃で16時間加熱してから、室温まで冷ました。この反応混合物を濃縮して乾燥させた。この残留物をアセトニトリルから再結晶化させて、6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミドを得た。
1−イソプロピル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
N−t−ブトキシカルボニル−ピペリジン−4−カルボン酸(0.628g、2.74mmol)を、室温で、1−クロロ−N,N,2−トリメチルプロペニルアミン(0.542ml、4.10mmol)のDCM(10ml)中溶液で処理した。1時間後、この混合物を濃縮して乾燥させた。結果として得られた酸塩化物を、DCM(10ml)中に再溶解し、(3−アミノ−4−メチル−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.788g、2.10mmol)とピリジン(0.51ml、6.30mmol)の氷冷DCM(10ml)中溶液に添加した。この反応を2時間室温で継続させてしてから、1M Na2CO3(30mL)を添加して反応を止めた。この残留物をDCM(2回×50ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜5%で溶出させ、次にアセトニトリルで結晶化させて、生成物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.41(s,9H),1.44〜1.68(m,4H),1.71〜1.93(m,4H),2.22(s,3H),2.56〜2.68(m,1H),2.70〜2.94(m,4H),3.00〜3.33(m,1H),3.64〜3.91(m,1H),3.85(s,3H),3.94〜4.07(m,2H),4.41〜4.78(m,1H),7.15(d,J=7.7Hz,1H),7.22〜7.30(m,3H),7.43〜7.52(m,3H),7.81(s,1H),8.08(s,1H)。MS m/z 486(M+H)+。
4−(2−メチル−5−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボニル}−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.07g、1.83mmol)の1,4−ジオキサン(10ml)中溶液に、4N HClの乾燥ジオキサン(4.55ml、18.20mmol)中溶液を添加した。この混合物を室温で2時間撹拌してから、減圧下で濃縮した。この残留物を、1M NaOH(15ml)とDCM(30ml)で分配した。この有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、固体残留物を得、これをアセトニトリルから再結晶化させて、生成物を白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.46〜1.88(m,8H),2.22(s,3H),2.48〜2.60(m,1H),2.69〜3.30(m,8H),3.68〜3.91(m,1H),3.85(s,3H),4.46〜4.77(m,1H),7.14(d,J=7.7Hz,1H),7.22〜7.30(m,3H),7.44〜7.52(m,3H),7.81(s,1H),8.08(s,1H)。MS m/z 486(M+H)+。
室温で、ピペリジン−4−カルボン酸(2−メチル−5−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボニル}−フェニル)−アミド(0.10g、0.206mmol)のDCE(5ml)中溶液に、アセトン(0.023ml、0.309mmol)を添加した。次にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.087g、0.412mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。撹拌しながら1M NaOH(10ml)を添加し、有機物をDCM(2回×50ml)で抽出した。この抽出物をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得、これをシリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜20%で精製した。生成物画分を回収し、濃縮して、半固体を得た。ジエチルエーテルで粉砕し、標題化合物を粉末として得た。
6−クロロ−N−(2−エチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
4−エチル安息香酸(0.60g、4.00mmol)の97% H2SO4(7ml)中混合物を、氷浴で冷却した。硝酸(0.334ml、4.80mmol)の97% H2SO4(2ml)中溶液を滴加した。この反応を室温で一晩継続させてから、氷水(100g)に注いだ。沈殿物を濾別し、水で洗った。この固形物を酢酸エチルに吸収させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ ppm 1.35(t,J=7.4Hz,3H),3.02(q,J=7.4Hz,2H),7.54(d,J=8.1Hz,1H),8.26(dd,J=8.1Hz,1.7Hz,1H),8.62(d,J=1.7Hz,1H),11.90(s,1H)。MS m/z 196(M+H)+。
4−エチル−3−ニトロ−安息香酸(0.78g、4.00mmol)のMeOH(15ml)中溶液を、10%Pd/C(0.10g)の存在下で、0.1メガパスカル(大気圧)で一晩水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、3−アミノ−4−エチル−安息香酸を薄いベージュ色の固体として得た。MS m/z 166(M+H)+。
3−アミノ−4−エチル−安息香酸(0.40g、2.42mmol)、4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン(0.58g、2.42mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.85ml、4.84mmol)のDCM(15ml)中溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(1.10g、2.90mmol)を添加した。この反応物を2時間室温で撹拌してから、1M Na2CO3(50mL)を添加した。この有機物をDCM(2回×50mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留混合物を得た。シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させて精製し、アセトニトリル(5ml)で再結晶化させて、(3−アミノ−4−エチル−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノンを白色固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.13(t,J=7.4Hz,3H),1.45〜1.56(m,2H),1.68〜1.91(m,2H),2.44(q,J=7.4Hz,2H),2.70〜3.05(m,3H),3.72〜3.98(m,1H),3.84(s,3H),4.37〜4.76(m,1H),5.00(s,2H),6.53(d,J=7.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.80(s,1H),8.07(s,1H)。MS m/z 389(M+H)+。
窒素雰囲気下で、固体の6−クロロニコチノイルクロリド(0.164g、0.93mmol)を、(3−アミノ−4−エチル−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.30g 0.77mmol)とピリジン(0.116ml、1.44mmol)の氷冷DCM(5ml)中溶液に添加した。この混合物を、室温まで温めながら、2時間撹拌した。次にこの溶液をDCM(20ml)で希釈し、1M Na2CO3(20ml)で洗った。この有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物をフラッシュクロマトグラフィーで、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させ、アセトニトリルから再結晶させて、標題化合物を白色固体として得た。
N−(2−エチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(0.102g、0.54mmol)、4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン(0.143g、0.594mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.188ml、1.08mmol)のDCM(5ml)中溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(0.246g、0.648mmol)を添加した。この反応物を1時間室温で撹拌してから、1M Na2CO3(20ml)を添加した。この有機物をDCM(2回×20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留混合物を得た。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配50〜100%で精製し、固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.58〜1.94(m,4H),2.74〜3.00(m,2H),3.12〜3.29(m,1H),3.55〜3.75(m,1H),3.85(s,3H),4.51〜4.74(m,1H),7.27(d,J=8.1Hz,2H),7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.68(dd,J=11.2,8.6Hz,1H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.81(s,1H),7.89〜7.94(m,1H),8.08(s,1H),8.22(dd,J=7.2,2.0Hz,1H)。MS m/z 409(M+H)+。
水(0.187ml、1.47mmol)中40%ジメチルアミン溶液を、(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.15g、0.367mmol)のMeOH(10ml)中溶液に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜10%で精製した。溶媒を除去し、固体の(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノンを回収した。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.64(dq,J=12.2,2.4Hz,2H),1.74〜1.88(m,2H),2.71〜2.93(m,2H),2.89(s,6H),2.94〜3.14(m,1H),3.75〜3.96(m,1H),3.85(s,3H),4.04〜4.42(m,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),7.26(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.59(dd,J=8.7,1.9Hz,1H),7.81(s,1H),7.86(d,J=1.8Hz,1H),8.08(s,1H)。MS m/z 434(M+H)+。
(4−ジメチルアミノ−3−ニトロ−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.63g、1.46mmol)のMeOH(15ml)中溶液を、10%Pd/C(0.45g)の存在下で、0.1メガパスカル(大気圧)で一晩水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.56(dq,J=12.4,3.7Hz,2H),1.71〜1.88(m,2H),2.60(s,6H),2.72〜3.10(m,3H),3.75〜3.96(m,1H),3.85(s,3H),4.04〜4.72(m,1H),4.89(s,2H),6.61(dd,J=7.9,1.6Hz,1H),6.73(d,J=1.6Hz,1H),6.92(d,J=7.9Hz,1H),7.25(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.81(s,1H),8.08(s,1H)。MS m/z 404(M+H)+。
(3−アミノ−4−ジメチルアミノ−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.130g、0.322mmol)及びトリエチルアミン(0.090ml、0.644mmol)のDCM(10ml)中溶液を、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.033ml、0.354mmol)を添加し、結果として得られた混合物を、室温に戻しながら2時間撹拌した。この反応物に1M Na2CO3(10ml)を添加して反応を止めた。この残留物をDCM(2回×20mL)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜4%で精製し、粘性の固体を得、これをジエチルエーテルで粉砕して、標題化合物を粉末状固体として得た。
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−(メチルアミノ)フェニル)ニコチンアミド
メチルアミンのTHF(6.88ml、13.76mmol)中2M溶液を、(4−フルオロ−3−ニトロ−安息香酸(0.51g、2.70mmol)のMeOH(3ml)中溶液に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、DCM中MeOHの勾配0〜10%で精製し、4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.99(d,J=5.0Hz,3H),6.95(d,J=8.9Hz,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),8.32(q,J=5.0Hz,1H),8.59(s,1H)。MS m/z 197(M+H)+。
4−メチルアミノ−3−ニトロ−安息香酸(0.25g、1.274mmol)、4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン(0.338g、1.40mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.428ml、2.46mmol)のDCM(10ml)中溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’−N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HBTU)、(0.58g、1.53mmol)を添加した。この反応物を1時間室温で撹拌してから、1M Na2CO3(20ml)を添加した。この有機物をDCM(2回×20mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、残留混合物を得た。この残留物を、カラムクロマトグラフィーにより、シリカゲル上、ヘプタン中の酢酸エチルの勾配50〜100%で精製し、固体を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm 1.64(dq、J=12.6、3.5Hz、2H)、1.75〜1.87(m、2H)、2.74〜2.87(m、1H)、2.95〜3.15(m、3H)、3.00(d、J=4.9Hz、3H)、3.85(s、3H)、4.00〜4.51(m、1H)、7.05(d、J=8.9Hz、1H)、7.26(d、J=8.0Hz、2H)、7.49(d、J=8.0Hz、2H)、7.66(d、J=8.9Hz、1H)、7.81(s、1H)、8.08(s、1H)、8.16(s、1H)、8.37(q、J=4.9Hz、1H)。MS m/z 420(M+H)+。
(4−メチルアミノ−3−ニトロ−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.46g、1.10mmol)のMeOH(15ml)中溶液を、10%Pd/C(0.15g)の存在下で、0.1メガパスカル(大気圧)で一晩水素化した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、油を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.57(dq,J=12.2,3.4Hz,2H),1.74〜1.85(m,2H),2.71〜2.85(m,1H),2.74(br s,3H),2.86〜3.02(m,2H),3.85(s,3H),4.15〜4.30(m,2H),4.63(br s,2H),4.90〜5.11(m,1H)6.38(d,J=8.7Hz,1H),7.65〜7.70(m,2H),7.24(d,J=8.1Hz,2H),7.48(d,J=8.1Hz,2H),7.81(s,1H),8.08(s,1H)。MS m/z 390(M+H)+。
イソプロピルアンモニウム6−イソプロピルアミノ−ニコチネート(0.068g、0.284mmol)をDCM(5ml)に吸収させた。塩化チオニル(0.27ml、3.72mmol)を添加し、この混合物を3時間還流させた。この溶液を濃縮し、高真空下で短時間乾燥させた。この残留物を、DCM(5ml)中に溶解し、これを、(3−アミノ−4−メチルアミノ−フェニル)−{4−[4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−メタノン(0.145g、0.372mmol)とピリジン(0.09ml、0.378mmol)の氷冷DCM(10ml)中溶液に添加した。結果として得られた混合物を室温で2時間撹拌してから、1M Na2CO3(20ml)を添加して反応を止めた。この有機物をDCM(2回×30ml)で抽出し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して乾燥させた。この残留物を、シリカゲルの短いカラムクロマトグラフィーで、DCM中MeOHの勾配0〜4%で溶出させて精製した。最終精製は、分取逆相クロマトグラフィーによって行い、6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−(メチルアミノ)フェニル)ニコチンアミドを得、これをジエチルエーテルで粉砕して、標題化合物を白色粉末として得た。
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
メチル3−アミノ−4−ベンゾエート(826mg、5.0mmol)とDIEA(1.3mL、7.5mmol)のCH2Cl2中溶液に、0℃で、6−クロロニコチノイルクロリド(880mg、5.0mmol)を添加した。この混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。追加のCH2Cl2を添加し、10%クエン酸(2回)、飽和NaHCO3(2回)及び水(2回)で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.38(s,3H),3.91(s,3H),7.34(d,J=8.1Hz,1H),7.49(d,J=8.1Hz,1H),7.69(br.s.,1H),7.86(d,J=9.6Hz,1H),8.20(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),8.43(s,1H),8.89(d,J=2.0Hz,1H)。MS m/z 305.0(M+H)+。
メチル3−(6−クロロニコチンアミド)−4−ベンゾエート(1.5g、4.9mmol)とNaOH(1N、9.8mL、9.8mmol)のTHF(20mL)中混合物を、室温で一晩撹拌し、1NHClを添加してpH 5〜6の酸性にし、酢酸エチルで抽出した(2回)。この有機相を水で洗い(2回)、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、高真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.32(s,3H),7.42(d,J=7.8Hz,1H),7.75(t,J=9.4Hz,2H),7.97(s,1H),8.37(d,J=8.3Hz,1H),8.98(s,1H),10.27(s,1H),12.96(br.s.,1H)。MS m/z 290.9(M+H)+。
3−(6−クロロニコチンアミド)−4−メチル安息香酸(290mg、1.0mmol)のDMF(10mL)中溶液に、HBTU(454mg、1.2mmol)、3−(4−ブロモフェニル)アゼチジン塩酸塩(273mg、1.1mmol)、及びDIPEA(0.86mL、10mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルを添加し、水で洗い(2回)、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィーで精製し(ヘプタン中酢酸エチル50〜100%)、その後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶させて、白色固体を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 2.30(s,3H),3.89〜3.97(m,1H),3.97〜4.01(m,1H),4.34(t,J=6.8Hz,1H),4.47(t,J=9.9Hz,1H),4.70(t,J=8.6Hz,1H),7.33〜7.42(m,3H),7.47〜7.53(m,1H),7.56(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=8.1Hz,2H),8.36(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),8.97(d,J=2.0Hz,1H),10.21(s,1H)。MS m/z 483.8(M+H)+。
N−(5−(3−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド(200mg、0.41mmol)及びイソプロピルアミン(487mg、8.2mmol)の混合物を、加圧反応容器に入れ、140℃で2日間加熱した。この混合物を室温まで冷まし、酢酸エチルを添加し、水で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。この残留物を酢酸エチル:ヘプタン(1:4)で洗い、乾燥させて、生成物を白色固体として得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm 1.16(d,J=6.1Hz,6H),2.27(s,3H),3.88〜3.97(m,1H),3.97〜4.05(m,1H),4.09(dd,J=13.1,6.6Hz,1H),4.32(t,J=6.6Hz,1H),4.46(t,J=9.1Hz,1H),4.69(t,J=8.6Hz,1H),6.48(d,J=9.1Hz,1H),7.05(d,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),7.42〜7.47(m,1H),7.55(d,J=8.6Hz,2H),7.69(s,1H),7.88(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),8.65(d,J=2.5Hz,1H),9.58(s,1H)。MS m/z 506.8(M+H)+。
N−(5−(3−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド(90mg、0.18mmol)、PdCl2(dppf)(13、0.02mmol)、K2CO3(49mg、0.36mmol)の、1,4−ジオキサン(5mL)と水(1mL)中の混合物に、(1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ボロン酸(47mg、0.27mmol)を添加した。この混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。加熱を止め、この反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル(30mL)で希釈して、水で洗った。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をGilsonで精製し、NaHCO3で洗浄することによって遊離塩基に変換して、白色固体を得た。
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−2−カルボキサミド
3−アミノ−4−メチル安息香酸(1.2g、8.0mmol)のDMF(40mL)中溶液に、HBTU(3.6g、9.6mmol)、3−(4−ブロモフェニル)アゼチジン塩酸塩(2.0g、8.0mmol)及びDIEA(4.3mL、30mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルを添加し、水で洗い(2回)、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィーで精製し(ヘプタン中酢酸エチル50〜100%)、その後、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶させて、薄黄色固体を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.19(s,3H),3.60〜3.77(m,2H),3.77〜3.87(m,1H),4.16〜4.32(m,2H),4.59(t,J=9.3Hz,1H),4.63〜4.73(m,1H),6.93(d,J=7.6Hz,1H),7.03(s,1H),7.06(d,J=8.1Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,2H)。MS m/z 347.0(M+H)+。
(3−アミノ−4−メチルフェニル)(3−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−1−イル)メタノン(1.2g、3.5mmol)、PdCl2(dppf)(254mg、0.35mmol)、K2CO3(960mg、6.9mmol)の、ジオキサン(30mL)及び水(3mL)中混合物に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.1g、5.2mmoL)を添加した。この混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。加熱を止め、この反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル(80mL)で希釈して、水で洗った。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物を直接、次の工程に使用した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 2.19(s,3H),3.70(br.s.,2H),3.81〜3.90(m,1H),3.95(s,3H),4.21〜4.28(m,1H),4.28〜4.35(m,1H),4.60(t,J=9.3Hz,1H),4.64〜4.73(m,1H),6.96(d,J=7.6Hz,1H),7.02〜7.09(m,2H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.46(d,J=8.1Hz,2H),7.61(s,1H),7.75(s,1H)。MS m/z 347.2(M+H)+。
(3−アミノ−4−メチルフェニル)(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−イル)メタノン(140mg、0.34mmol)とDIPEA(0.12mL、0.69mmol)のCH2Cl2(15mL)中溶液に、0℃で、キノリン−2−カルボニルクロリド(79mg、0.41mmol)を添加した。この混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。追加のCH2Cl2を添加し、10%クエン酸(2回)、飽和NaHCO3(2回)及び水(2回)で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をGilsonで精製し、NaHCO3で洗浄することによって遊離塩基に変換した。最終化合物をオフホワイトの固体として分離した。
6−クロロ−N−(2−メトキシ−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
3−アミノ−4−メトキシ安息香酸(500mg、3.0mmol)のDMF(20mL)中溶液に、HBTU(1.4g、3.6mmol)、3−(4−ブロモフェニル)アゼチジン塩酸塩(746mg、3.0mmol)及びDIPEA(2.1mL、12mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、酢酸エチルを添加し、水で洗い(2回)、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィーで精製し(ヘプタン中酢酸エチル50〜100%)、薄黄色ゴム状物質を得た。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.77〜3.84(m,1H),3.88(s,3H),3.92(br.s.,2H),4.21(br.s.,1H),4.26(br.s.,1H),4.58(br.s.,1H),4.68(br.s.,1H),6.76(d,J=8.1Hz,1H),7.04(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),7.09(d,J=2.0Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),8.01(s,1H)。MS m/z 361.1(M+H)+。
(3−アミノ−4−メトキシフェニル)(3−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−1−イル)メタノン(900mg、2.5mmol)、PdCl2(dppf)(182、0.25mmol)、K2CO3(689mg、4.9mmol)の、1,4−ジオキサン(25mL)及び水(3mL)中混合物に、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(778mg、3.7mmoL)を添加した。この混合物を70℃に加熱し、一晩撹拌した。加熱を止め、この反応混合物を室温まで冷まし、酢酸エチル(80mL)で希釈して、水で洗った。この有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物を直接、次の工程に使用した。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δ ppm 3.80〜3.92(m,5H),3.93〜3.98(m,3H),4.26(br.s.,1H),4.32(br.s.,1H),4.60(br.s.,1H),4.70(br.s.,1H),6.77(d,J=8.6Hz,1H),7.06(d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=2.0Hz,1H),7.32(d,J=8.1Hz,2H),7.46(d,J=8.6Hz,2H),7.61(s,1H),7.75(s,1H)。MS m/z 363.3(M+H)+。
(3−アミノ−4−メトキシフェニル)(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−イル)メタノン(550mg、1.4mmol)とDIPEA(0.47mL、2.7mmol)のCH2Cl2(30mL)中溶液に、0℃で、6−クロロニコチノイルクロリド(288mg、1.6mmol)を添加した。この混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。追加のCH2Cl2を添加し、10%クエン酸(2回)、飽和NaHCO3(2回)及び水(2回)で洗い、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この残留物をクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、白色固体として標題化合物を得た。
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メトキシ−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(2−メチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−(2,3−ジメチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(2−オキソインドリン−5−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
(±)−N−(5−(4−((3R,4S)−4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチルピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド
(±)−N−(5−((3S,4S)−4−(4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル)−3−メチルピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(5−(4−(イソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(イソキノリン−7−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(5−(4−(ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(N−イソプロピルホルムアミド)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−((4−メチルピリミジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(4−(イソオキサゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−(イソプロピル(メチル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
4−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
3−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
3−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−クロロ−6−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)イソニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
2−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
4−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)イソニコチンアミド
4−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(2’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(3’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(3’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−(ピリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1−シクロプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1,5−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4’−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1−シクロブチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1−(シクロプロピルメチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
2−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
(3S)−6−(3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
(3R)−6−(3−(ヒドロキシメチル)ピペラジン−1−イル)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
4−イソプロピル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−(シクロブチルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
2−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
3−クロロ−4−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−4−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
2−(イソプロピル(メチル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド
2−クロロ−4−フルオロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
5−フルオロ−2−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−4−(メチルチオ)ベンズアミド
3−ヒドロキシ−4−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−フルオロ−5−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
3−クロロ−5−メトキシ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
4−シアノ−2−フルオロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
2,4−ジフルオロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−2−(トリフルオロメチル)ベンズアミド
4−シアノ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2,4−ジクロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド
2,3,4−トリフルオロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2,6−ジクロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
3,4−ジクロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
4−フルオロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−フルオロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
3−フルオロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)イソニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1H−インドール−5−カルボキサミド
6−(シクロブチルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(フラン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(3’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−(4−(フラン−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(2’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
N−(5−(3−(4−(3−アミノピリジン−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(5−(3−(4−(2−アミノピリジン−3−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド
N−(5−(3−(4−(2−アミノピリジン−3−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピロリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド
2−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
2−クロロ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
6−(メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)イソニコチンアミド
2−クロロ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
4−メトキシ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
2−フルオロ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−(イソプロピル(メチル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(シクロブチルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド
6−(シクロブチルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(メチル(1−メチルピペリジン−4−イル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピル(メチル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド
5−ブロモ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(ピペリジン−1−イル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(キノリン−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(3−(4−(イソキノリン−6−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(キノリン−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)キノリン−2−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ピコリンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(トリフルオロメチル)ピコリンアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)シクロブタンカルボキサミド
2−エチル−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ブタンアミド
N−(2−メトキシ−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド
4−ブロモ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
4−(tert−ブチル)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
1−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
(S)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
(R)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
1−エチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−イソペンチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−ペンチルピペリジン−4−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−プロピルピペリジン−4−カルボキサミド
1−シクロペンチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−シクロヘキシル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−イソブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−(ヘキサン−2−イル)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
2−フルオロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)プロパンアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−ネオペンチルピペリジン−4−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−プロピルピロリジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−ネオペンチルピロリジン−3−カルボキサミド
1−(ヘキサン−2−イル)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−エチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−シクロペンチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−イソペンチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−イソブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−ペンチルピロリジン−3−カルボキサミド
N−(5−(4−(4−(1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−1−ヘキシルピペリジン−4−カルボキサミド
1−シクロヘキシル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−プロピルアゼチジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−ネオペンチルアゼチジン−3−カルボキサミド
1−(ヘキサン−2−イル)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−エチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−シクロペンチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−イソペンチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−イソブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−ペンチルアゼチジン−3−カルボキサミド
1−イソプロピル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−イソプロピル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
(R)−1−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
(S)−1−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−2−カルボキサミド
1−(シクロプロパンカルボニル)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−(シクロプロパンカルボニル)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−ヘキシル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−シクロブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−シクロブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−ブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
1−ブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
1−シクロブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−ヘキシル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
1−ブチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
6−クロロ−N−(2−メトキシ−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メトキシ−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−(ベンジルオキシ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(2−(ベンジルオキシ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−ヒドロキシ−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
5−(ジメチルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピコリンアミド
N−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−メチルシクロプロパンカルボキサミド
N−(2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
6−クロロ−N−(2−(イソプロピル(メチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−アミノ−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−(イソプロピル(メチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−(シクロプロピルアミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−(イソプロピルアミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−(ジメチルアミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−((2−メトキシエチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
N−(2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(2−(シクロプロピル(メチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
1−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1H−イミダゾール−2−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)テトラヒドロフラン−2−カルボキサミド
3−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
1−ベンジル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピペリジン−4−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)イソブチルアミド
5−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
3−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チオフェン−2−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−2−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)チアゾール−5−カルボキサミド
(1S,3R)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−プロピオンアミドシクロペンタンカルボキサミド
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(キノリン−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
(1R,3S)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−3−プロピオンアミドシクロペンタンカルボキサミド
N−(2−クロロ−5−(4−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(4−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(4−(4−(キノリン−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(4−(4−(イソキノリン−6−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロヘキサンカルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピバラミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド
N−(2−(シクロプロパンカルボキサミド)−4−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−N−(2−メトキシエチル)シクロプロパンカルボキサミド
N−(2−(イソプロピル(メチル)アミノ)−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)シクロプロパンカルボキサミド
1−シクロヘキシル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ピロリジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)アゼチジン−3−カルボキサミド
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−1−(3−メチルシクロペンチル)ピペリジン−4−カルボキサミド
N−(シクロブタンカルボニル)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)シクロブタンカルボキサミド
4−フルオロ−2−メチル−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)シクロペンタンカルボキサミド
6−(ジメチルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(5−(3−ヒドロキシ−3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(ピリミジン−2−イルカルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−((4−メチルピリミジン−2−イル)カルバモイル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(5−(4−(2,3−ジメチル−1−オキソイソインドリン−5−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
N−(5−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
N−(5−(4−([1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−クロロニコチンアミド
N−(5−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド
6−クロロ−N−(5−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド
N−(5−(3−(4−(3−アミノピリジン−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド
脂肪酸シンターゼ(FASN)阻害シンチレーション近接アッセイ
このアッセイでは、3H−アセチル−CoA及びマロニルマロニル−CoAを基質として使用し、FASN活性の阻害を測定する。3H−アセチルCoAをFASNタンパク質による一連の反応を介して3H−パルミテートに変換し、これは7つの官能性ドメインを含み、7つの酵素反応を行って最終的に3H−パルミテートを生成する。このアッセイの原理は、3H−アセチル−CoAが親水性であり、最終生成物の3H−パルミテートが疎水性であるという事実に基づく。疎水性の3H−パルミテートがシンチレーション近接アッセイ(SPA)撮像ビーズに結合する(これにより、撮像ビーズから発光が起こる)一方で、親水性の3H−アセチル−CoAは撮像ビーズに結合しない(よって、撮像ビーズからの発光が起こらない)。
%Controlmin=100*(x−mLC)/(mHC−mLC)
式中、mLC及びmHCは、異常値を手作業で除外した後の、プレート上の低対照ウェル及び高対照ウェルを意味する。Controlmin対試験化合物濃度のプロットを、非線形最小二乗回帰法を用いて4パラメータロジスティック曲線に当てはめた。このプロットから、IC50(50%阻害が達成される濃度)を計算した。pIC50値を、IC50をモル単位で表わした場合の−log(IC50)として計算した。
脂肪酸シンターゼのケトリダクターゼドメイン(FASN KR)阻害
10μLアッセイ緩衝液(100mM KH2PO4 pH 7.5)を、384ウェルの透明プレート(costar 3702)に添加した。次に、0.3μLの化合物(濃度:30μM、10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.10μM、0.03μM及び0.01μM)/DMSO、10μL hFASN酵素(完全長、300ng、自研究室で精製)及び360μM NADPH(ブランクを除く)を添加した。次に、10μL 180mMエチルアセトアセテート(Aldrich 688983)を添加し、混合した後すぐに、340nmでの吸光度(T1)をMultiscan(Labsystems)で測定した。室温で20分間インキュベートした後、プレートを再び測定した(T2)。
%Controlmin=100*(x−mLC)/(mHC−mLC)
式中、mLC及びmHCは、異常値を手作業で除外した後の、プレート上の低対照ウェル及び高対照ウェルを意味する。Controlmin対試験化合物濃度のプロットを、非線形最小二乗回帰法を用いて4パラメータロジスティック曲線に当てはめた。このプロットから、IC50(50%阻害が達成される濃度)を計算した。pIC50値を、IC50をモル単位で表わした場合の−log(IC50)として計算した。
脂質低減培地でのA2780卵巣細胞増殖アッセイ
(パルミテートあり及びなし)
以下の生物学的アッセイは、卵巣細胞増殖の比較アッセイに対応する。パルミテート追加を含む以下に記載のアッセイ手順は、パルミテート追加を含まないアッセイ手順に対する対照に対応する。パルミテート不在下で活性な化合物は、対照においては活性ではないと予想する。
2500個の細胞を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)を有する200μL RPMI1640が入った96ウェルの透明プレートに播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。ブランクは、細胞なしのウェルであった。翌日、培地を吸引し、10%脂質低減血清(LRS、Hyclone)を有する160μL培地に置き換えた。20μL試験化合物(濃度:30μM、10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.10μM、0.03μM及び0.01μM)/DMSO希釈後、20μLパルミテート−BSA溶液を添加し、最終濃度0.2% DMSO、25μMパルミテート(Sigma、P0500、エタノール中10mMストック溶液)、脂肪酸不含0.2% BSA、0.25%エタノールとした。96時間インキュベートした後、MTTアッセイを実施した。吸光度を、544nmでSPECTRAMAXにより測定した。
2500個の細胞を、10%ウシ胎児血清(Hyclone)を有する200μL RPMI1640が入った96ウェルの透明プレートに播種し、37℃、5% CO2でインキュベートした。ブランクは、細胞なしのウェルであった。翌日、培地を吸引し、10%脂質低減血清(LRS、Hyclone)を有する160μL培地に置き換えた。20μL試験化合物(濃度:30μM、10μM、3μM、1μM、0.30μM、0.10μM、0.03μM及び0.01μM)/DMSO希釈後、20μLエタノール−BSA溶液を添加し、最終濃度0.2% DMSO、脂肪酸不含0.2% BSA、0.25%エタノールとした。96時間インキュベートした後、MTTアッセイを実施した。吸光度を、544nmでSPECTRAMAXにより測定した。
%Controlmin=100*(x−mLC)/(mHC−mLC)
式中、mLC及びmHCは、異常値を手作業で除外した後の、プレート上の低対照ウェル及び高対照ウェルを意味する。Controlmin対試験化合物濃度のプロットを、非線形最小二乗回帰法を用いて4パラメータロジスティック曲線に当てはめた。このプロットから、IC50(50%阻害が達成される濃度)を計算した。pIC50値を、IC50をモル単位で表わした場合の−log(IC50)として計算した。
実施例4a:脂質低減培地でのインビトロLNCaP_Vancouver前立腺細胞増殖アッセイ
LNCaP_Vancouver前立腺細胞をVancouver Prostate Cancer Centreから入手した。細胞を、RPMI−1640、10%ウシ胎児血清(FCS、Hyclone)、2mMグルタミン、及び50μg/mlゲンタマイシン中で維持した。
PC−3M−Luc−C6前立腺細胞をXenogen Corporationから入手した。細胞を、10%ウシ胎児血清(FCS、Hyclone)、2mMグルタミン、1mMピルビン酸ナトリウム、1% BMEビタミン(例えば、Sigma Aldrichから入手可能)、0.1mM非必須アミノ酸、及び50μg/mlゲンタマイシンを補充したMEM中で維持した。細胞を週に2回継代した。
pIC50値を以下のように計算した。機器により生成された生データを正規化して%Controlmin値とし、これを以下の式で計算した:
%Controlmin=100*(x−mLC)/(mHC−mLC)
式中、mLC及びmHCは、異常値を手作業で除外した後の、プレート上の低対照ウェル及び高対照ウェルを意味する。%Controlmin値と濃度との間の関係を、非線形最小二乗回帰法を用いて4パラメータロジスティック曲線に当てはめることにより、pIC50値を決定した。異常データ点を手作業で除外し、適正なフィットを得た。IC50をモル単位で表わした場合、pIC50は−log10(IC50)に対応する(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK91994)。IC50パラメータを常に非線形回帰により決定したが、他のパラメータのうち1つ又は2つ以上が、関連する入力値に固定されていてもよい(例えば底値が0など)。
HEPG2肝細胞への14C−アセテートの組み込み
HepG2肝細胞をAmerican Type Culture Collectionから入手する。細胞を、細胞7.105個/ウェルで、10% FCS(Hyclone)を有する400μL MEMを含有する24ウェルプレートに播種する。100μLの試験化合物希釈物(最終濃度25μM〜5μM)を添加し、プレートを37℃、5% CO2で4時間インキュベートする。50μLの14C−酢酸(酢酸ナトリウム塩(1,2−14C)、Amersham CFA13、50〜62mCi/mMol、200μCi/ml(7.4mBq/ml))を培地に1/50で希釈したものを添加し、プレートを37℃、5% CO2で更に2時間インキュベートする。培地を吸引し、クロロホルム:メタノール:MgSO4混合工程及び遠心分離工程(10000rpmで2分間)を3回行うことにより、脂質を細胞から抽出する。毎回、上層を除去する。最後に、残りの有機層を窒素下で蒸発させ、ペレットを500μLヘプタン中に溶解し、3mlのシンチレーション液をシンチレーション管に添加する。組み込まれた14C−標識をPachardのTri−Carb液体シンチレーションカウンタで計数する。(2分間)
エレクトロスプレーイオン化タンデム質量分析によるインタクトリン脂質種の分析
PC−3前立腺細胞及びA2780卵巣細胞をAmerican Type Culture Collectionから入手する。細胞を、それぞれ、10% FCS(Invitrogen)を補充したHamF12又はRPMI 1640中で培養する。パルミチン酸(Sigma)を、脂肪酸不含ウシ胎児血清アルブミン(Invitrogen)に複合させる。細胞を、試験化合物(10μM〜0.1μM)の存在下又は不在下で、72時間培養する。化合物(100〜10mg/kg)で処置した異種移植片又は処置していない異種移植片を21日後に回収する。
動物:
この研究では雄NMRIヌードマウス(Janvierから入手)を使用する。初期体重約20〜25gのマウスを入手する。動物を1週間馴化させてから、任意の実験プロトコル/手順を行う。
ヒトPC3前立腺腫瘍細胞を、37℃、湿潤雰囲気下(5% CO2、95%空気)、2mMピルビン酸ナトリウム、50μg/mlゲンタマイシン、1.5g/l炭酸水素ナトリウム、0.1mM非必須アミノ酸、10%ウシ胎児血清を補充したF12−Ham培地中で培養する。細胞を単層細胞培養物として維持し、以下の手順に従って、T175フラスコ当たり細胞数3×106個で週に2回継代する。細胞をPBS(Mg2+、Ca2+なし)で洗ってから、トリプシン−EDTAを培養フラスコに添加する。細胞を遊離させてから、完全培地を添加することによってトリプシン−EDTAを不活性化する。次に細胞懸濁液を50mlファルコンチューブに移し、1200rpmで3分間遠心分離する。培地を吸引し、細胞を適切な量の完全培地中に再懸濁させる。細胞を血球計数器で計数し、それらの生存度を0.25%トリパンブルー排除により評価する。適切な量の細胞懸濁液を、新鮮な培地を含有する新しいT175培養フラスコ又はローラーボトルのいずれかに添加する。PC3前立腺腫瘍細胞の大量成長のために、マウスに接種する1週間前に、適切な数のローラーボトルに細胞1.2×107個を播種する。培地をこの期間中に2回交換し、最後の交換は細胞接種の前日とする。遠心分離後に細胞を冷温(4℃)の無血清培地中に細胞数5×107個/mlの濃度で再懸濁させることを除いて、細胞を上述のように回収する。
ヒトPC3前立腺腫瘍細胞を、0日目に、雄NMRIヌードマウスの鼠径部に直接注入する(細胞1×107個/200μl/動物)。接種から約35日後、腫瘍堆積が平均約200mm3に達したときに、マウスを腫瘍体積に従って無作為に試験群に分け、対照(試験化合物なし)、又は10mg/kg、30mg/kg、若しくは100mg/kgの3つの投薬量レベルのうちの1つの試験化合物で21日間処置する。
個々の動物毎に、全試験期間にわたり、体重と腫瘍の大きさ(一般に認められている式:腫瘍体積(mm3)=(a×b2/2)を使用し、式中、「a」はキャリパー測定により決定される腫瘍の長さ、「b」はキャリパー測定で決定される腫瘍の幅を表わす)を週に2回監視する。初期体重の15%を超える持続的な体重減少は、臨床毒性と見なし、動物を試験から除去し、殺処分する。毒性の臨床的徴候としては、持続的な拒食又は脱水、姿勢、瀕死、嗜眠、低体温、及び/又は呼吸困難が挙げられるが、これらに限定されない(臨床前インビボ腫瘍モデルにおける動物福祉のUKCCCRガイドラインによる)。
NCI−H460異種移植におけるインビボMaCoAの決定
試験システム
全ての実験は、欧州共同体理事会指令(86/609/EEC)に従って実行されるものとし、地方倫理委員会の承認を受けた。
未加工の組織サンプルを常時ドライアイス上で保管した。腫瘍組織を計量し、2.0mLの5%トリフルオロ酢酸(TFA)水溶液で、自動ホモジナイザー(Bertin Precellys 24組織ホモジナイザー)で均質化した。遠心分離後、上清の一部を内部標準物(マロニルCoA 13C3リチウム塩)と合わせた。
x=(y−b)/m
式中、yは、未知のマロニルCoAの内部標準物に対するピーク面積比であり、bはy切片であり、mは勾配である。
RSVに対する抗ウイルス活性
透明底の黒色96ウェルマイクロタイタープレート(Corning、Amsterdam、The Netherlands)に、2連で、カスタマイズしたロボットシステムを使用して、試験化合物の連続4倍希釈を行い、最終体積50μl培地を充填した(RPMI培地(フェノールレッドなし)、10% FBS、0.04%ゲンタマイシン(50mg/mL)及び0.5% DMSO)。次に、培地中100μlのHeLa細胞懸濁液(細胞5×104個/mL)を各ウェルに添加し、その後、マルチドロップディスペンサー(Thermo Scientific、Erembodegem、Belgium)を使用して、培地中50μl rgRSV224(MOI=0.02)ウイルスを添加した。rgRSV224ウイルスは、追加のGFP遺伝子を含む遺伝子操作されたウイルスである(HALLAK,L.K.ら「Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection」,J.Virol.,2000,pp10508〜10513,Vol.740)。培地、ウイルス感染対照、及びモック感染対照を各試験に含めた。細胞を37℃、5%CO2雰囲気下でインキュベートした。ウイルス曝露から3日後、MSMレーザー顕微鏡(Tibotec、Beerse、Belgium)で細胞中のGFP発現を測定することにより、ウイルス複製を定量した。EC50を、GFP発現の50%阻害濃度として定義した。これと平行して、試験化合物を、一組の白色96ウェルマイクロタイタープレート(Corning)で3日間インキュベートして、製造業者の指示に従ってATPliteキット(PerkinElmer、Zaventem、Belgium)を使用して細胞のATP含有量を測定することにより、HeLa細胞における化合物の細胞毒性を決定した。CC50を、細胞毒性の50%濃度として定義した。
Bartenschlager laboratoryから入手した試薬を使用して生成されたレプリコン細胞を有する細胞培養中の化合物の抗HCV活性を試験した(HCV 1bバイシストロニックサブゲノム性ルシフェラーゼレポーターレプリコンクローンET)。このプロトコルは、化合物の9ポイント1:4希釈系列において384ウェル形式で2500個のレプリコン細胞を3日間インキュベートすることを含んだ。用量反応曲線は、ホタルルシフェラーゼ読み取りに基づいて生成された。
抗−HBV活性をHepG2.117細胞株を使用して測定し、これは、安定した誘導的にHBVを産生する細胞株であり(SUN D.ら「Stable HepG2− and Huh7−based human hepatoma cell lines for efficient regulated expression of infectious hepatitis B virus」,J.of Hepatology,2006,pp 636〜645,Vol.45)、ドキシサイクリンの不在下でHBVを複製する(Tet−offシステム)。抗ウイルスアッセイのために、HBV複製を誘導し、その後、96ウェルプレートで2連で連続希釈された化合物で処置した。処置から3日後、リアルタイムPCR及びHBV用プライマーセットとプローブを使用した細胞内又は細胞外のHBV DNAの定量により、抗ウイルス活性を決定した。試験化合物の細胞毒性を、試験化合物の存在下で4日間インキュベートしたHepG2細胞を使用して試験した。細胞の生存率をレサズリンアッセイを使用して評価した。CC50を、細胞毒性の50%濃度として定義した。
固形の経口剤形
経口組成物の具体的な実施形態として、実施例1にあるように調製された化合物番号1を100mg、十分な微粉ラクトースと配合し、580〜590mgの合計量を得て、サイズOの硬質ゲルカプセルに充填した。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
[1] 式(I)の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩:
[式中、
R 1 は、C 1〜6 アルキル、フッ素化C 1〜3 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−C 3〜6 シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、及び9〜10員飽和、部分的不飽和、又はベンゾ縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され
{ここで、前記C 3〜6 シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、又は9〜10員飽和、部分的不飽和、若しくはベンゾ縮合ヘテロシクリルは、1〜3つのR 0 置換基で任意に置換されており、
各R 0 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C 1〜6 アルキル、フッ素化C 1〜2 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、−NR A R B 、−C(O)−(C 1〜4 アルキル)、−S−(C 1〜4 アルキル)、−SO−(C 1〜4 アルキル)、−SO 2 −(C 1〜4 アルキル)、−C 3〜6 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−C 3〜6 シクロアルキル、−C(O)−C 3〜6 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−フェニル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
前記C 3〜6 シクロアルキル又は5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C 1〜4 アルキル及びヒドロキシ置換C 1〜2 アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されており、
R A は、水素及びC 1〜4 アルキルからなる群から選択され;R B は、水素、ホルミル、C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる群から選択される(ここで、前記R B としての5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C 1〜4 アルキルで任意に置換されている)}、
R 2 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C 1〜4 アルキル、フッ素化C 1〜3 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、ベンジルオキシ、及び−NR X R Y からなる群から選択され
{ここで、R X は、水素、C 1〜4 アルキル、及び−(C 2〜4 アルキル)−O−(C 1〜2 アルキル)からなる群から選択され;R Y は、水素、C 1〜4 アルキル、−(C 2〜4 アルキル)−O−(C 1〜2 アルキル)、C 3〜6 シクロアルキル、及び−C(O)−C 3〜6 シクロアルキルからなる群から選択される}、
R 3 は、水素、ハロゲン、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
nは、0〜2の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、ピペリジン−1,3−ジイル、及びピペリジン−1,4−ジイルからなる群から選択され、
R 4 は、水素及びC 1〜3 アルキルからなる群から選択され、
R 5 は、水素、ヒドロキシ、及びC 1〜3 アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R 5 は水素及びC 1〜3 アルキルからなる群から選択され、
からなる群から選択される
{ここで、R 6 は、アリール、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリール、5〜6員ヘテロアリール又は9〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C 1〜4 アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換C 1〜3 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、NR P R Q 、−(C 1〜2 アルキル)−NR P R Q 、C 3〜6 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−C 3〜6 シクロアルキル、5〜6員飽和ヘテロシクリル、及び5〜6員ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意に置換されており(ここで、R P 及びR Q は、水素及びC 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)、
R 7 は、水素、ハロゲン、シアノ、C 1〜4 アルキル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
は、9〜10員の二環の部分的不飽和又は芳香族ヘテロシクリルを表し、該
は、ハロゲン、オキソ、シアノ、C 1〜4 アルキル、トリフルオロメチル、C 1〜4 アルコキシ、NR S R T 、及びシクロプロピルからなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意に置換されている(ここで、R S 及びR T は、水素及びC 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)}]。
[2] R 1 は、C 1〜6 アルキル、フッ素化C 1〜3 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、及び9〜10員ベンゾ縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され
{ここで、前記C 3〜6 シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、又は9〜10員ベンゾ縮合ヘテロシクリルは、1〜3つのR 0 置換基で任意に置換されており、
各R 0 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C 1〜6 アルキル、フッ素化C 1〜2 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、−NR A R B 、−C(O)−(C 1〜4 アルキル)、−S−(C 1〜4 アルキル)、−SO 2 −(C 1〜4 アルキル)、−C 3〜6 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−C 3〜6 シクロアルキル、−C(O)−C 3〜6 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−フェニル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
前記C 3〜6 シクロアルキル又は5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C 1〜4 アルキル及びヒドロキシ置換C 1〜2 アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で任意に置換されており、
R A は、水素及びC 1〜4 アルキルからなる群から選択され;R B は、水素、ホルミル、C 1〜6 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、及び5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルからなる群から選択され(ここで、前記R B としての5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルは、C 1〜4 アルキルで任意に置換されている)}、
R 2 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C 1〜4 アルキル、フッ素化C 1〜2 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、ベンジルオキシ、及び−NR X R Y からなる群から選択され
{ここで、R X は、水素、C 1〜4 アルキル、及び−(C 2〜4 アルキル)−O−(C 1〜2 アルキル)からなる群から選択され;R Y は、水素、C 1〜4 アルキル、−(C 2〜4 アルキル)−O−(C 1〜2 アルキル)、C 3〜6 シクロアルキル及び−C(O)−C 3〜6 シクロアルキルからなる群から選択される}、
R 3 は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、及びピペリジン−1,4−ジイルからなる群から選択され、
R 4 は、水素及びC 1〜3 アルキルからなる群から選択され、
R 5 は、水素、ヒドロキシ、及びC 1〜3 アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R 5 は水素及びC 1〜3 アルキルからなる群から選択され、
からなる群から選択される
{ここで、R 6 は、アリール、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記アリール、5〜6員ヘテロアリール、又は9〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換C 1〜2 アルキル、C 1〜4 アルコキシ、NR P R Q 、−(C 1〜2 アルキル)−NR P R Q 、C 3〜6 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−C 3〜6 シクロアルキル、5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリル、及び5〜6員窒素含有ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜2つの置換基で任意に置換されており(ここで、R P 及びR Q は、水素及びC 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)、
R 7 は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C 1〜4 アルキル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
は、9〜10員の二環の部分的不飽和又は芳香族ヘテロシクリルを表し、該
は、ハロゲン、オキソ、シアノ、C 1〜4 アルキル、トリフルオロメチル、C 1〜4 アルコキシ、NR S R T 、及びシクロプロピルからなる群から独立に選択される1〜2つの置換基で任意に置換されている(ここで、R S 及びR T は、水素及びC 1〜4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)}]、
[1]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[3] R 1 は、C 2〜5 アルキル、フッ素化C 1〜2 アルキル、C 3〜6 シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、及び1,3−ベンゾジオキソリルからなる群から選択され
{ここで、前記C 3〜6 シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、又は9〜10員ヘテロアリールは、1〜3つのR 0 置換基で任意に置換されており、
各R 0 は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C 1〜6 アルキル、フッ素化C 1〜2 アルキル、C 1〜2 アルコキシ、NR A R B 、−C(O)−(C 1〜2 アルキル)、−S−(C 1〜2 アルキル)、C 5〜6 シクロアルキル、−C(O)−C 3 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−フェニル、及び5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
前記C 5〜6 シクロアルキル又は5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルは、C 1〜2 アルキル及び−(C 1〜2 アルキル)−OHからなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されており、
R A は、水素及びC 1〜2 アルキルからなる群から選択され;R B は、水素、ホルミル、C 1〜4 アルキル、C 3〜4 シクロアルキル、及び6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルからなる群から選択される(ここで、前記R B としての6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルは、C 1〜2 アルキルで任意に置換されている)}、
R 2 は、ハロゲン、ヒドロキシ、C 1〜2 アルキル、C 1〜2 アルコキシ、ベンジルオキシ、及び−NR X R Y からなる群から選択され
{ここで、R X は、水素、C 1〜3 アルキル、及び−(C 2 アルキル)−O−(C 1〜2 アルキル)からなる群から選択され;R Y は、水素、C 1〜3 アルキル、−(C 2 アルキル)−O−(C 1〜2 アルキル)、C 3 シクロアルキル、及び−C(O)−C 3 シクロアルキルからなる群から選択される}、
R 3 は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、及びピペリジン−1,4−ジイルからなる群から選択され、
R 4 は、水素及びC 1〜2 アルキルからなる群から選択され、
R 5 は、水素、ヒドロキシ、及びC 1〜2 アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R 5 は水素及びC 1〜3 アルキルからなる群から選択され、
からなる群から選択される
{ここで、R 6 は、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択され、
前記フェニル、5〜6員ヘテロアリール、又は9〜10員の窒素含有ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1〜4 アルキル、−(C 1〜2 アルキル)−OH、C 1〜2 アルコキシ、NR P R Q 、−(C 1〜2 アルキル)−NR P R Q 、C 3〜4 シクロアルキル、−(C 1〜2 アルキル)−C 3〜4 シクロアルキル、6員飽和の窒素含有ヘテロシクリル、及び6員飽和の窒素含有ヘテロアリールからなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されており(ここで、R P 及びR Q は、水素及びC 1〜2 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)、
R 7 は、水素であり、
式中、
は、9〜10員の二環の部分的不飽和又は芳香族の窒素含有ヘテロシクリルを表し、該
は、オキソ及びC 1〜2 アルキルからなる群から独立に選択される1〜2つの置換基で任意に置換されている}、
[2]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[4] R 1 は、t−ブチル、n−ペント−3−イル、イソプロピル、1−フルオロ−エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4S−エチルカルボニル−シクロペント−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2S−イル、ピロリジン−2R−イル、1−メチル−ピロリジン−3R−イル、1−メチル−ピロリジン−3S−イル、1−エチル−ピロリジン−3−イル、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル、1−イソプロピル−ピロリジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−ピロリジン−3−イル、1−シクロブチル−ピロリジン−3−イル、1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−シクロヘキシル−ピロリジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−アゼチジン−3−イル、1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル、1−(n−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロペンチル−アゼチジン−3−イル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−フルオロ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−フェニル、チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、4−t−ブチル−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、5−ブロモ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ−)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−イソプロピル−N−ホルミル)−ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル、及び1,3−ベンゾジオキソル−5−イルからなる群から選択され、
R 2 は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、メチル−アミノ、イソプロピル−アミノ、(メトキシエチル)−アミノ、シクロプロピル−アミノ、(シクロプロピルカルボニル)−アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−メチル−N−イソプロピル−アミノ、N−メチル−N−(メトキシエチル)−アミノ、N−メチル−N−シクロプロピル−アミノ、N−(メトキシエチル)−N−(シクロプロピルカルボニル)−アミノ、及びベンジルオキシからなる群から選択され、
R 3 は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、及びピペリジン−1,4−ジイルからなる群から選択され、
R 4 は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R 5 は、水素、ヒドロキシ、trans−ヒドロキシ、メチル、trans−メチル、及びcis−メチルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R 5 は水素、メチル、trans−メチル、及びcis−メチルからなる群から選択され、
からなる群から選択される
{ここで、R 6 は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、フラン−2−イル、fフラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロブチル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチル−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ジメチルアミノ−エチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル,1−メチル−インダゾール−6−イル、イミダゾール−1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、及びイソキノリン−6−イルからなる群から選択され、
R 7 は、水素であり、
は、ベンゾチアゾール−6−イル、2−オキソ−ベンゾチアゾール−6−イル、2−オキソ−2,3,4−トリヒドロ−キノリン−7−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノリン−7−イル、2−オキソ−インドリン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−イソインドール−5−イル、1,7−ジメチル−イソインドール−5−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル及び[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イルからなる群から選択される}、
[3]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[5] R 1 は、n−ペント−3−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4S−エチルカルボニル−シクロペント−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−フェニル、チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、チアゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル及び1,3−ベンゾジオキソル−5−イルからなる群から選択され、
R 2 は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルアミノ、(メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ及びN−メチル−N−シクロプロピル−アミノからなる群から選択され、
R 3 は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルであるか、あるいは、nは1であり、かつmは1であり、
すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R 4 は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R 5 は、水素、メチル及びtrans−メチルからなる群から選択され、
であり、
R 6 は、フラン−3−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、イミダゾール−1−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピル−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチル−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、イソキノリン−6−イル及び1−メチル−インダゾール−6−イルからなる群から選択され、
R 7 は、水素である、
[4]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[6] R 1 は、n−ペント−3−イル、シクロプロピル、シクロヘキシル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、ピリジン−4−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル及び2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イルからなる群から選択され、
R 2 は、クロロ、メチル、エチル及びメトキシからなる群から選択され、
R 3 は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルであるか、あるいは、nは1であり、かつmは1であり、
すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R 4 は、水素であり、
R 5 は、水素及びtrans−メチルからなる群から選択され、
であり、
R 6 は、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、イミダゾール−1−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル及びキノリン−4−イルからなる群から選択され、
R 7 は、水素である、
[4]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[7] R 1 は、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、4−メチルチオ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル及びインドール−5−イルからなる群から選択され、
R 2 は、メチルであり、
R 3 は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルであるか、あるいは、nは1であり、かつmは1であり、
すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R 4 は、水素であり、
R 5 は、水素であり、
であり、
R 6 は、ピリジン−4−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル及びキノリン−4−イルからなる群から選択され、
R 7 は、水素である、
[4]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[8] R 1 は、シクロプロピル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル及び6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イルからなる群から選択され、
R 2 は、メチル、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、(メトキシエチル)アミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ及びN−メチル−N−シクロプロピル−アミノからなる群から選択され、
R 3 は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルであるか、あるいは、nは1であり、かつmは1であり、
すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R 4 は、水素であり、
R 5 は、水素であり、
であり、
R 6 は、1−メチル−ピラゾール−4−イルであり、
R 7 は、水素である、
[4]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[9] R 1 は、t−ブチル、n−ペント−3−イル、イソプロピル、1−フルオロ−エチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4S−エチルカルボニル−シクロペント−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ピロリジン−3−イル、ピロリジン−2S−イル、ピロリジン−2R−イル、1−メチル−ピロリジン−3R−イル、1−メチル−ピロリジン−3S−イル、1−エチル−ピロリジン−3−イル、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル、1−イソプロピル−ピロリジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−ピロリジン−3−イル、1−シクロブチル−ピロリジン−3−イル、1−シクロペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−シクロヘキシル−ピロリジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン−3−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−アゼチジン−3−イル、1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル、1−(n−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロペンチル−アゼチジン−3−イル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−ジクロロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−メチル−フェニル、3−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−フルオロ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−フェニル、チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、4−t−ブチル−チアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、4−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、5−ブロモ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ−)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−イソプロピル−N−ホルミル)−ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル及び1,3−ベンゾジオキソル−5−イルからなる群から選択され、
R 2 は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、メチル−アミノ、イソプロピル−アミノ、(メトキシエチル)−アミノ、シクロプロピル−アミノ、(シクロプロピルカルボニル)−アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−メチル−N−イソプロピル−アミノ、N−メチル−N−(メトキシエチル)−アミノ、N−メチル−N−シクロプロピル−アミノ、N−(メトキシエチル)−N−(シクロプロピルカルボニル)−アミノ及びベンジルオキシからなる群から選択され、
R 3 は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル及びピペリジン−1,4−ジイルからなる群から選択され、
R 4 は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R 5 は、水素、ヒドロキシ、メチル、trans−メチル及びcis−メチルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R 5 は水素、メチル、trans−メチル及びcis−メチルからなる群から選択され、
であり、
R 6 は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、1−(テトラヒドロピラン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロブチル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチル−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ジメチルアミノ−エチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、イミダゾール−1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル及びイソキノリン−6−イルからなる群から選択され、
R 7 は、水素である、
[4]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[10] R 1 は、6−クロロ−ピリジン−3−イル及び6−(イソプロピルアミノ)−ピリジン−3−イルからなる群から選択され、
R 2 は、メチルであり、R 3 は、水素であり、
nは1であり、かつmは1であり、すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R 4 は、水素であり、R 5 は、水素であり、
であり、
は、ベンゾチアゾール−6−イル、2−オキソ−ベンゾチアゾール−6−イル、2−オキソ−2,3,4−トリヒドロ−キノリン−7−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノリン−7−イル、2−オキソ−インドリン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−イソインドール−5−イル、1,7−ジメチル−イソインドール−5−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル及び[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イルからなる群から選択される、
[4]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[11] R 1 は、6−クロロ−ピリジン−3−イル及び6−(イソプロピルアミノ)−ピリジン−3−イルからなる群から選択され、
R 2 は、メチルであり、R 3 は、水素であり、
nは1であり、かつmは1であり、すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R 4 は、水素であり、R 5 は、水素であり、
からなる群から選択され、R 6 は1−メチル−ピラゾール−4−イルである、
[4]に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩。
[12] 6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド、
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、
6−(イソプロピル(メチル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド、
4−メトキシ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド、
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
4−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド、
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド、
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メトキシ−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド、
N−(2−エチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−(メチルアミノ)フェニル)ニコチンアミド、
からなる群から選択される[4]に記載の化合物、並びに、その立体異性体、互変異性体及び医薬的に許容される塩。
[13] 6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド、
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
6−(イソプロピル(メチル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド、
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
N−(2−エチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、
からなる群から選択される[4]に記載の化合物、並びに、その立体異性体、互変異性体及び医薬的に許容される塩。
[14] 医薬的に許容される担体及び[1]に記載の化合物を含む、医薬組成物。
[15] [1]に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することにより製造される、医薬組成物。
[16] [1]に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
[17] 脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害によって媒介される疾患を治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療有効量の[1]に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[18] 前記脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害によって媒介される疾患が、乳房、前立腺、頭部、頸部、皮膚、肺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、結腸、直腸、食道、胃、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、脳、脊髄、血液、又は骨の癌である、[17]に記載の方法。
[19] 前記脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害によって媒介される疾患が、肥満、体重過多、体重増加、2型糖尿病、シンドロームX、及び食欲又は満腹調節からなる群から選択される、[17]に記載の方法。
[20] 前記脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害により媒介される疾患が、脂質異常症、高コレステロールレベル、高LDL、低HDL、高中性脂肪、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)からなる群から選択される、[17]に記載の方法。
[21](a)乳房、前立腺、頭部、頸部、皮膚、肺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、結腸、直腸、食道、胃、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、脳、脊髄、血液、又は骨の癌、
(b)肥満、体重過多、体重増加、2型糖尿病、シンドロームX、及び食欲又は満腹調節からなる群から選択される肥満又は関連疾患、
あるいは(c)脂質異常症、高コレステロールレベル、高LDL、低HDL、高中性脂肪、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)からなる群から選択される肝臓関連疾患、
を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、治療有効量の[1]に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[22](a)乳房、前立腺、頭部、頸部、皮膚、肺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、結腸、直腸、食道、胃、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、脳、脊髄、血液、又は骨の癌、
(b)肥満、体重過多、体重増加、2型糖尿病、シンドロームX、及び食欲又は満腹調節からなる群から選択される肥満又は関連疾患、
あるいは(c)脂質異常症、高コレステロールレベル、高LDL、低HDL、高中性脂肪、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)からなる群から選択される肝臓関連疾患、
を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、治療有効量の[14]に記載の組成物を投与することを含む、方法。
[23] 呼吸器系ウイルス、HBV及びHCVからなる群から選択されるウイルス感染症を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、治療有効量の[1]に記載の化合物を投与することを含む、方法。
[24] 呼吸器系ウイルス、HBV及びHCVからなる群から選択されるウイルス感染症を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、治療有効量の[14]に記載の組成物を投与することを含む、方法。
[25] 治療を必要としている対象において、
(a)乳房、前立腺、頭部、頸部、皮膚、肺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、結腸、直腸、食道、胃、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、脳、脊髄、血液、又は骨の癌、
(b)肥満、体重過多、体重増加、2型糖尿病、シンドロームX、及び食欲又は満腹調節からなる群から選択される肥満又は関連疾患、
あるいは(c)脂質異常症、高コレステロールレベル、高LDL、低HDL、高中性脂肪、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)からなる群から選択される肝臓関連疾患、
を治療するための医薬を調製するための、[1]に記載の化合物の使用。
[26] 治療を必要としている対象において、呼吸器系ウイルス、HBV及びHCVからなる群から選択されるウイルス感染症を治療するための医薬を調製するための、[1]に記載の化合物の使用。
[27] 治療を必要としている対象において、
(a)乳房、前立腺、頭部、頸部、皮膚、肺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、結腸、直腸、食道、胃、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、脳、脊髄、血液、又は骨の癌、
(b)肥満、体重過多、体重増加、2型糖尿病、シンドロームX、及び食欲又は満腹調節からなる群から選択される肥満又は関連疾患、
あるいは(c)脂質異常症、高コレステロールレベル、高LDL、低HDL、高中性脂肪、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)からなる群から選択される肝臓関連疾患、
からなる群から選択される疾患を治療する方法に使用するための、[1]に記載の化合物の使用。
[28] 治療を必要としている対象において、呼吸器系ウイルス、HBV及びHCVからなる群から選択されるウイルス感染症を治療する方法に使用するための、[1]に記載の化合物の使用。
[29] 医薬として使用するための、[1]に記載の化合物。
[30] 脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害により媒介される疾患の治療に使用するための、[1]に記載の化合物。
[31] 乳房、前立腺、頭部、頸部、皮膚、肺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、結腸、直腸、食道、胃、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、脳、脊髄、血液、又は骨の癌からなる群から選択される、脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害により媒介される疾患の治療に使用するための、[1]に記載の化合物。
[32](a)肥満及び関連疾患、並びに(b)肝臓関連疾患からなる群から選択される、脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害により媒介される疾患の治療に使用するための、[1]に記載の化合物。
[33] 呼吸器系ウイルス、HBV及びHCVからなる群から選択される、ウイルス感染症の治療に使用するための、[1]に記載の化合物。
[34] 脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害により媒介される疾患の治療に使用するための、[1]に記載の化合物を含む組成物。
[35](a)乳房、前立腺、頭部、頸部、皮膚、肺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、結腸、直腸、食道、胃、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、脳、脊髄、血液、又は骨の癌、
(b)肥満、体重過多、体重増加、2型糖尿病、シンドロームX、及び食欲又は満腹調節からなる群から選択される肥満又は関連疾患、
並びに(c)脂質異常症、高コレステロールレベル、高LDL、低HDL、高中性脂肪、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)からなる群から選択される肝臓関連疾患、
からなる群から選択される、脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害により媒介される疾患の治療に使用するための、[1]に記載の化合物を含む組成物。
[36] 呼吸器系ウイルス、HBV及びHCVからなる群から選択される、ウイルス感染症の治療に使用するための、[1]に記載の化合物を含む組成物。
[37] 本明細書に記述されるプロセスのうちのいずれか含む、[1]に記載の化合物を調製するための方法。
[38] 本明細書に記載される、[1]に記載の化合物を調製するためのプロセス。
Claims (17)
- 式(I)の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容される塩
:
[式中、
R1は、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、−(C1〜
2アルキル)−C3〜6シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員
ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、及び9〜10員飽和、部分的不飽和、又
はベンゾ縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され
{ここで、前記C3〜6シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員
ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、又は9〜10員飽和、部分的不飽和、若
しくはベンゾ縮合ヘテロシクリルは、1〜3つのR0置換基で任意に置換されており、
各R0は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜2アルキル
、C1〜4アルコキシ、−NRARB、−C(O)−(C1〜4アルキル)、−S−(C1〜4ア
ルキル)、−SO−(C1〜4アルキル)、−SO2−(C1〜4アルキル)、−C3〜6シク
ロアルキル、−(C1〜2アルキル)−C3〜6シクロアルキル、−C(O)−C3〜6シクロ
アルキル、−(C1〜2アルキル)−フェニル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる
群から独立に選択され、
前記C3〜6シクロアルキル又は5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル及びヒ
ドロキシ置換C1〜2アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で任
意に置換されており、
RAは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され;RBは、水素、ホルミル、C
1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる群から
選択される(ここで、前記RBとしての5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル
で任意に置換されている)}、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜3アルキル、
C1〜4アルコキシ、ベンジルオキシ、及び−NRXRYからなる群から選択され
{ここで、RXは、水素、C1〜4アルキル、及び−(C2〜4アルキル)−O−(C1〜2ア
ルキル)からなる群から選択され;RYは、水素、C1〜4アルキル、−(C2〜4アルキル
)−O−(C1〜2アルキル)、C3〜6シクロアルキル、及び−C(O)−C3〜6シクロア
ルキルからなる群から選択される}、
R3は、水素、ハロゲン、メチル、及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
nは、0〜2の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、ピペリジン−1,3−
ジイル、及びピペリジン−1,4−ジイルからなる群から選択され、
R4は、水素及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R5は水素及びC1〜3アルキルからなる群か
ら選択され、
からなる群から選択される
{ここで、R6は、アリール、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリール、5〜6員ヘテロアリール又は9〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン、
シアノ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換C1〜3アルキル、C1〜4
アルコキシ、NRPRQ、−(C1〜2アルキル)−NRPRQ、C3〜6シクロアルキル、−(
C1〜2アルキル)−C3〜6シクロアルキル、5〜6員飽和ヘテロシクリル、及び5〜6員
ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で任意に置換されてお
り(ここで、RP及びRQは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択
される)、
R7は、水素、ハロゲン、シアノ、C1〜4アルキル、及びトリフルオロメチルからなる
群から選択され、
は、9〜10員の二環の部分的不飽和又は芳香族ヘテロシクリルを表わし、該
は、ハロゲン、オキソ、シアノ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキ
シ、NRSRT、及びシクロプロピルからなる群から独立に選択される1〜3つの置換基で
任意に置換されている(ここで、RS及びRTは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から
それぞれ独立に選択される)}]。 - R1は、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール
、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、
及び9〜10員ベンゾ縮合ヘテロシクリルからなる群から選択され
{ここで、前記C3〜6シクロアルキル、アリール、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員
ヘテロアリール、4〜6員飽和ヘテロシクリル、又は9〜10員ベンゾ縮合ヘテロシクリ
ルは、1〜3つのR0置換基で任意に置換されており、
各R0は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜2アルキル
、C1〜4アルコキシ、−NRARB、−C(O)−(C1〜4アルキル)、−S−(C1〜4ア
ルキル)、−SO2−(C1〜4アルキル)、−C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキ
ル)−C3〜6シクロアルキル、−C(O)−C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2アルキル
)−フェニル、及び5〜6員飽和ヘテロシクリルからなる群から独立に選択され、
前記C3〜6シクロアルキル又は5〜6員飽和ヘテロシクリルは、C1〜4アルキル及びヒ
ドロキシ置換C1〜2アルキルからなる群から独立に選択される1つ又は2つの置換基で任
意に置換されており、
RAは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から選択され;RBは、水素、ホルミル、C
1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、及び5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルから
なる群から選択され(ここで、前記RBとしての5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリル
は、C1〜4アルキルで任意に置換されている)}、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜4アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、
C1〜4アルコキシ、ベンジルオキシ、及び−NRXRYからなる群から選択され
{ここで、RXは、水素、C1〜4アルキル、及び−(C2〜4アルキル)−O−(C1〜2ア
ルキル)からなる群から選択され;RYは、水素、C1〜4アルキル、−(C2〜4アルキル
)−O−(C1〜2アルキル)、C3〜6シクロアルキル及び−C(O)−C3〜6シクロアル
キルからなる群から選択される}、
R3は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、及びトリフルオロメチルからなる
群から選択され、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、及びピペリジン−1,
4−ジイルからなる群から選択され、
R4は、水素及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、及びC1〜3アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R5は水素及びC1〜3アルキルからなる群か
ら選択され、
からなる群から選択される
{ここで、R6は、アリール、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員ヘテロアリール
からなる群から選択され、
前記アリール、5〜6員ヘテロアリール、又は9〜10員ヘテロアリールは、ハロゲン
、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ置換C1〜2アルキル、C1〜4アルコ
キシ、NRPRQ、−(C1〜2アルキル)−NRPRQ、C3〜6シクロアルキル、−(C1〜2
アルキル)−C3〜6シクロアルキル、5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリル、及び5〜
6員窒素含有ヘテロアリールからなる群から独立に選択される1〜2つの置換基で任意に
置換されており(ここで、RP及びRQは、水素及びC1〜4アルキルからなる群からそれぞ
れ独立に選択される)、
R7は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、C1〜4アルキル、及びトリフルオロメチル
からなる群から選択され、
は、9〜10員の二環の部分的不飽和又は芳香族ヘテロシクリルを表わし、該
は、ハロゲン、オキソ、シアノ、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、C1〜4アルコキ
シ、NRSRT、及びシクロプロピルからなる群から独立に選択される1〜2つの置換基で
任意に置換されている(ここで、RS及びRTは、水素及びC1〜4アルキルからなる群から
それぞれ独立に選択される)}]、
請求項1に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、C2〜5アルキル、フッ素化C1〜2アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル
、4〜6員飽和ヘテロシクリル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、
及び1,3−ベンゾジオキソリルからなる群から選択され
{ここで、前記C3〜6シクロアルキル、フェニル、4〜6員飽和ヘテロシクリル、5〜6
員ヘテロアリール、又は9〜10員ヘテロアリールは、1〜3つのR0置換基で任意に置
換されており、
各R0は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、C1〜6アルキル、フッ素化C1〜2アルキル
、C1〜2アルコキシ、NRARB、−C(O)−(C1〜2アルキル)、−S−(C1〜2アル
キル)、C5〜6シクロアルキル、−C(O)−C3シクロアルキル、−(C1〜2アルキル
)−フェニル、及び5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルからなる群から独立に選択さ
れ、
前記C5〜6シクロアルキル又は5〜6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルは、C1〜2アル
キル及び−(C1〜2アルキル)−OHからなる群から選択される1つの置換基で任意に置
換されており、
RAは、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され;RBは、水素、ホルミル、C
1〜4アルキル、C3〜4シクロアルキル、及び6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルからなる
群から選択される(ここで、前記RBとしての6員飽和の窒素含有ヘテロシクリルは、C1
〜2アルキルで任意に置換されている)}、
R2は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1〜2アルキル、C1〜2アルコキシ、ベンジルオキシ
、及び−NRXRYからなる群から選択され
{ここで、RXは、水素、C1〜3アルキル、及び−(C2アルキル)−O−(C1〜2アルキ
ル)からなる群から選択され;RYは、水素、C1〜3アルキル、−(C2アルキル)−O−
(C1〜2アルキル)、C3シクロアルキル、及び−C(O)−C3シクロアルキルからなる
群から選択される}、
R3は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、及びピペリジン−1,
4−ジイルからなる群から選択され、
R4は、水素及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、及びC1〜2アルキルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R5は水素及びC1〜3アルキルからなる群か
ら選択され、
からなる群から選択される
{ここで、R6は、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、及び9〜10員の窒素含有ヘテ
ロアリールからなる群から選択され、
前記フェニル、5〜6員ヘテロアリール、又は9〜10員の窒素含有ヘテロアリールは
、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(C1〜2アルキル)−OH、C1〜2アルコキシ、NRP
RQ、−(C1〜2アルキル)−NRPRQ、C3〜4シクロアルキル、−(C1〜2アルキル)
−C3〜4シクロアルキル、6員飽和の窒素含有ヘテロシクリル、及び6員飽和の窒素含有
ヘテロアリールからなる群から選択される1つの置換基で任意に置換されており(ここで
、RP及びRQは、水素及びC1〜2アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される)、
R7は、水素であり、
式中、
は、9〜10員の二環の部分的不飽和又は芳香族の窒素含有ヘテロシクリルを表わし、該
は、オキソ及びC1〜2アルキルからなる群から独立に選択される1〜2つの置換基で任意
に置換されている}、
請求項2に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、t−ブチル、n−ペント−3−イル、イソプロピル、1−フルオロ−エチル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4S−エチルカルボニル−シクロペン
ト−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イ
ル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−イソ
プロピル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(
1−メチル−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジ
ン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソ
ブチル−ピペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチ
ル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロ
ブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シク
ロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピペリジン
−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ピ
ロリジン−3−イル、ピロリジン−2S−イル、ピロリジン−2R−イル、1−メチル−
ピロリジン−3R−イル、1−メチル−ピロリジン−3S−イル、1−エチル−ピロリジ
ン−3−イル、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3
−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル、1−イソプロピ
ル−ピロリジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ペ
ンチル)−ピロリジン−3−イル、1−イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(1
−メチル−n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−ピロリジン
−3−イル、1−シクロブチル−ピロリジン−3−イル、1−シクロペンチル−ピロリジ
ン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−シク
ロヘキシル−ピロリジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン
−3−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−
アゼチジン−3−イル、1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル、1−(n−プロピル
)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチ
ル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ペン
チル)−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3
−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ヘキシ
ル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イル、1−(3−メ
チル−シクロペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロペンチル−アゼチジン−3
−イル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニ
ル)−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル
、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,4−
ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,
3,4−トリフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−
メチル−フェニル、3−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−
フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−メ
トキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−フルオロ−フェニル、2
−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−ク
ロロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、
2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−
フェニル、チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チ
オフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チア
ゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、4−t−ブチル−チアゾール−
2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル
、4−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−
ピリジン−4−イル、5−ブロモ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピ
リジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン
−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル
−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル
、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン
−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン
−4−イル)−アミノ−)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル
−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル
、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−
(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−
イソプロピル−N−ホルミル)−ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)−ピリジ
ン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピ
リミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5
−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4
−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イ
ル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル
、及び1,3−ベンゾジオキソル−5−イルからなる群から選択され、
R2は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、メチル−アミノ、
イソプロピル−アミノ、(メトキシエチル)−アミノ、シクロプロピル−アミノ、(シク
ロプロピルカルボニル)−アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−メチル−N−イソプロ
ピル−アミノ、N−メチル−N−(メトキシエチル)−アミノ、N−メチル−N−シクロ
プロピル−アミノ、N−(メトキシエチル)−N−(シクロプロピルカルボニル)−アミ
ノ、及びベンジルオキシからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、及びピペリジン−1,
4−ジイルからなる群から選択され、
R4は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、trans−ヒドロキシ、メチル、trans−メチル、
及びcis−メチルからなる群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R5は水素、メチル、trans−メチル、
及びcis−メチルからなる群から選択され、
からなる群から選択される
{ここで、R6は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−
フルオロ−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェ
ニル、2−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、チ
オフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、
イソオキサゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−アミノ−
ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メ
チル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、1−(テトラヒドロ
ピラン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロブチル−メチル)−ピラゾー
ル−4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾー
ル−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチ
ル−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル)−ピラゾール−4−イル、1−(シ
クロプロピル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ジメチルアミノ−エチル)−ピ
ラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリ
ジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル,1−メチル−インダゾール−6−イル、イミ
ダゾール−1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル、及びイソキノリン−6
−イルからなる群から選択され、
R7は、水素であり、
は、ベンゾチアゾール−6−イル、2−オキソ−ベンゾチアゾール−6−イル、2−オキ
ソ−2,3,4−トリヒドロ−キノリン−7−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノ
リン−7−イル、2−オキソ−インドリン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−イソイ
ンドール−5−イル、1,7−ジメチル−イソインドール−5−イル、1−メチル−イン
ダゾール−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル及び[1,2,4]ト
リアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イルからなる群から選択される}、
請求項3に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、n−ペント−3−イル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4
S−エチルカルボニル−シクロペント−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラ
ン−4−イル、ピペリジン−4−イル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル
−ピペリジン−4−イル、1−イソプロピル−ピペリジン−4−イル、1−(1−メチル
−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジン−4−イ
ル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピ
ペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル−ピペリ
ジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピ
ペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル
−ピペリジン−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、ピロリジン−3−イル
、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3−イル、1−
イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジ
ン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン−3−イル、1−メチ
ル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチ
ル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−
ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イ
ル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)
−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル、4
−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,4−ジクロ
ロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,3,4−トリフルオロ−フェニル、
2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、2−クロロ−4
−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メ
チル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−クロロ
−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、4−
トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−フェニル、チオフェン−2−イル、3−ク
ロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チオフェン−2−イル、5−メチル−チオフ
ェン−3−イル、チアゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、ピリジン
−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリ
ジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピリ
ジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル
、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリ
ジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジ
ン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−
イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メ
チル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジン−3−イル、6
−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン
−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−
イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)
−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミ
ノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミ
ジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホ
リン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン
−5−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル及び1,3−ベンゾジオキソル
−5−イルからなる群から選択され、
R2は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、ベンジルオキシ、メチルア
ミノ、(メトキシエチル)アミノ、ジメチルアミノ及びN−メチル−N−シクロプロピル
−アミノからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルであるか、あるいは、nは1であり、かつmは1であり、
すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R4は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R5は、水素、メチル及びtrans−メチルからなる群から選択され、
であり、
R6は、フラン−3−イル、チオフェン−3−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−
4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、イミダ
ゾール−1−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−
ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−4−イル、1−(2−ヒドロキ
シエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロプロピル−ピラゾール−4−イル、1−
シクロブチル−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピル−メチル)−ピラゾール−
4−イル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピ
ラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール−4−イル、キノリン−
4−イル、キノリン−5−イル、イソキノリン−6−イル及び1−メチル−インダゾール
−6−イルからなる群から選択され、
R7は、水素である、
請求項4に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、n−ペント−3−イル、シクロプロピル、シクロヘキシル、1−イソプロピル
−ピペリジン−4−イル、1−イソブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル
−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−メチル−ア
ゼチジン−3−イル、フェニル、3−クロロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2−フ
ルオロ−フェニル、2,4−ジクロロ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル
、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4
−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、4−トリ
フルオロメチル−フェニル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、ピリジン−4−イル、
6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−ピリジン−4−イル、6−メチル−ピ
リジン−4−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、6−(イソプロピル−アミノ)
−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピ
ペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン
−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(
N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジン−3−イ
ル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロ
リジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン
−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−
イル)−ピリジン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル
−アミノ)−ピリミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−
ピリミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(
モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル及び2−(シクロブチル−アミノ)−ピ
リミジン−5−イルからなる群から選択され、
R2は、クロロ、メチル、エチル及びメトキシからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルであるか、あるいは、nは1であり、かつmは1であり、
すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素及びtrans−メチルからなる群から選択され、
であり、
R6は、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−3−イル、3−アミノ−ピリジ
ン−4−イル、イミダゾール−1−イル、イソオキサゾール−4−イル、ピラゾール−4
−イル、1−メチル−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−イル)−ピラゾール
−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル及びキノリン−4−イルからなる群から
選択され、
R7は、水素である、
請求項4に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−
イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチル
−ピペリジン−4−イル、1−シクロブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチ
ル−ピペリジン−4−イル、1−シクロヘキシル−ピペリジン−4−イル、4−メチルチ
オ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−フェニル、3−フルオロ−ピリジン−4−イ
ル、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6
−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル−アミノ)−ピ
リジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イ
ル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−アミノ)−ピリジ
ン−3−イル、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル
−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピリ
ミジン−5−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シク
ロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イル及びインドール−5−イルからなる群から選
択され、
R2は、メチルであり、
R3は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルであるか、あるいは、nは1であり、かつmは1であり、
すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
であり、
R6は、ピリジン−4−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、1−メチル−ピラゾ
ール−4−イル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロプ
ロピル−ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル及びキノリン−4−
イルからなる群から選択され、
R7は、水素である、
請求項4に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、シクロプロピル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、6−(イソプロピル−ア
ミノ)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリジ
ン−3−イル及び6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イルからなる群から選
択され、
R2は、メチル、アミノ、メチルアミノ、イソプロピルアミノ、(メトキシエチル)ア
ミノ、シクロプロピルアミノ、ジメチルアミノ及びN−メチル−N−シクロプロピル−ア
ミノからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは0であり、かつmは0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルであるか、あるいは、nは1であり、かつmは1であり、
すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R4は、水素であり、
R5は、水素であり、
であり、
R6は、1−メチル−ピラゾール−4−イルであり、
R7は、水素である、
請求項4に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、t−ブチル、n−ペント−3−イル、イソプロピル、1−フルオロ−エチル、
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、4S−エチルカルボニル−シクロペン
ト−1S−イル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−4−イル、ピペリジン−4−イ
ル、1−メチル−ピペリジン−4−イル、1−エチル−ピペリジン−4−イル、1−イソ
プロピル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ブチル)−ピペリジン−4−イル、1−(
1−メチル−n−ペンチル)−ピペリジン−4−イル、1−(n−ペンチル)−ピペリジ
ン−4−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピペリジン−4−イル、1−イソ
ブチル−ピペリジン−4−イル、1−プロピル−ピペリジン−4−イル、1−イソペンチ
ル−ピペリジン−4−イル、1−(n−ヘキシル)−ピペリジン−4−イル、1−シクロ
ブチル−ピペリジン−4−イル、1−シクロペンチル−ピペリジン−4−イル、1−シク
ロヘキシル−ピペリジン−4−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピペリジン
−4−イル、1−ベンジル−ピペリジン−4−イル、テトラヒドロフラン−2−イル、ピ
ロリジン−3−イル、ピロリジン−2S−イル、ピロリジン−2R−イル、1−メチル−
ピロリジン−3R−イル、1−メチル−ピロリジン−3S−イル、1−エチル−ピロリジ
ン−3−イル、1−プロピル−ピロリジン−3−イル、1−イソブチル−ピロリジン−3
−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−ピロリジン−3−イル、1−イソプロピ
ル−ピロリジン−3−イル、1−(n−ブチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ペ
ンチル)−ピロリジン−3−イル、1−イソペンチル−ピロリジン−3−イル、1−(1
−メチル−n−ペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−(n−ヘキシル)−ピロリジン
−3−イル、1−シクロブチル−ピロリジン−3−イル、1−シクロペンチル−ピロリジ
ン−3−イル、1−(3−メチル−シクロペンチル)−ピロリジン−3−イル、1−シク
ロヘキシル−ピロリジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニル)−ピロリジン
−3−イル、アゼチジン−3−イル、1−メチル−アゼチジン−3−イル、1−エチル−
アゼチジン−3−イル、1−イソプロピル−アゼチジン−3−イル、1−(n−プロピル
)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ブチル)−アゼチジン−3−イル、1−イソブチ
ル−アゼチジン−3−イル、1−イソペンチル−アゼチジン−3−イル、1−(n−ペン
チル)−アゼチジン−3−イル、1−(2,2−ジメチル−プロピル)−アゼチジン−3
−イル、1−(1−メチル−n−ペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−(n−ヘキシ
ル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロブチル−アゼチジン−3−イル、1−(3−メ
チル−シクロペンチル)−アゼチジン−3−イル、1−シクロペンチル−アゼチジン−3
−イル、1−シクロヘキシル−アゼチジン−3−イル、1−(シクロプロピル−カルボニ
ル)−アゼチジン−3−イル、フェニル、2−クロロ−フェニル、3−クロロ−フェニル
、4−クロロ−フェニル、2−フルオロ−フェニル、4−クロロ−フェニル、2,4−
ジクロロ−フェニル、2,6−ジクロロ−フェニル、3,4−ジクロロ−フェニル、2,
3,4−トリフルオロ−フェニル、2,4−ジフルオロ−フェニル、2−フルオロ−5−
メチル−フェニル、3−クロロ−5−メトキシ−フェニル、2−フルオロ−4−シアノ−
フェニル、2−クロロ−4−フルオロ−フェニル、4−イソプロピル−フェニル、2−メ
トキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、2−メチル−4−フルオロ−フェニル、2
−メチル−5−フルオロ−フェニル、3−ヒドロキシ−4−メトキシ−フェニル、3−ク
ロロ−4−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、4−メチルチオ−フェニル、
2−トリフルオロメチル−フェニル、4−トリフルオロメチル−フェニル、4−シアノ−
フェニル、チオフェン−2−イル、3−クロロ−チオフェン−2−イル、3−メチル−チ
オフェン−2−イル、5−メチル−チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チア
ゾール−5−イル、2−ブロモ−チアゾール−2−イル、4−t−ブチル−チアゾール−
2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−4−イル、2−クロロ−ピリジン−3−イル
、4−クロロ−ピリジン−3−イル、6−クロロ−ピリジン−3−イル、3−フルオロ−
ピリジン−4−イル、5−ブロモ−ピリジン−3−イル、2−クロロ−6−メトキシ−ピ
リジン−4−イル、6−メチル−ピリジン−4−イル、6−トリフルオロメチル−ピリジ
ン−2−イル、6−メトキシ−ピリジン−3−イル、5−(ジメチルアミノ)−ピリジン
−2−イル、6−(イソプロピル−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(シクロブチル
−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピペリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル
、6−(モルホリン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(4−メチル−ピペラジン
−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−(1−メチル−ピペリジン
−4−イル)−アミノ−)−ピリジン−3−イル、6−(N−メチル−N−イソプロピル
−アミノ)−ピリジン−3−イル、6−(ピロリジン−1−イル)−ピリジン−3−イル
、6−(3S−ヒドロキシメチル−ピペラジン−1−イル)−ピリジン−3−イル、6−
(3R−ヒドロキシメチル−ピペラジン−4−イル)−ピリジン−3−イル、6−(N−
イソプロピル−N−ホルミル)−ピリジン−3−イル、6−(ジメチルアミノ)−ピリジ
ン−3−イル、2−クロロ−ピリミジン−5−イル、2−(イソプロピル−アミノ)−ピ
リミジン−5−イル、2−(N−メチル−N−イソプロピル−アミノ)−ピリミジン−5
−イル、2−(モルホリン−4−イル)−ピリミジン−5−イル、6−(モルホリン−4
−イル)−ピリミジン−5−イル、2−(シクロブチル−アミノ)−ピリミジン−5−イ
ル、1−メチル−イミダゾール−2−イル、キノリン−2−イル、インドール−5−イル
及び1,3−ベンゾジオキソル−5−イルからなる群から選択され、
R2は、クロロ、ヒドロキシ、メチル、エチル、メトキシ、アミノ、メチル−アミノ、
イソプロピル−アミノ、(メトキシエチル)−アミノ、シクロプロピル−アミノ、(シク
ロプロピルカルボニル)−アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N−メチル−N−イソプロ
ピル−アミノ、N−メチル−N−(メトキシエチル)−アミノ、N−メチル−N−シクロ
プロピル−アミノ、N−(メトキシエチル)−N−(シクロプロピルカルボニル)−アミ
ノ及びベンジルオキシからなる群から選択され、
R3は、水素であり、
nは、0〜1の整数であり、かつmは、0〜1の整数であり、すなわち、
は、アゼチジン−1,3−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル及びピペリジン−1,4
−ジイルからなる群から選択され、
R4は、水素及びメチルからなる群から選択され、
R5は、水素、ヒドロキシ、メチル、trans−メチル及びcis−メチルからなる
群から選択され、
ただし、nが0でかつmが0であり、すなわち
がアゼチジン−1,3−ジイルである場合、R5は水素、メチル、trans−メチル及
びcis−メチルからなる群から選択され、
であり、
R6は、フェニル、2−フルオロ−フェニル、3−フルオロ−フェニル、4−フルオロ
−フェニル、2−メチル−フェニル、3−メチル−フェニル、4−メチル−フェニル、2
−メトキシ−フェニル、3−メトキシ−フェニル、4−メトキシ−フェニル、チオフェン
−2−イル、チオフェン−3−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、イソオキサ
ゾール−4−イル、ピリジン−3−イル、ピリジン−4−イル、2−アミノ−ピリジン−
3−イル、3−アミノ−ピリジン−4−イル、ピラゾール−4−イル、1−メチル−ピラ
ゾール−4−イル、1−メチル−ピラゾール−5−イル、1−(テトラヒドロピラン−4
−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロブチル−メチル)−ピラゾール−4−イ
ル、1,3−ジメチル−ピラゾール−4−イル、1−イソプロピル−ピラゾール−4−イ
ル、1−(2−ヒドロキシエチル)−ピラゾール−4−イル、1−シクロブチル−ピラゾ
ール−4−イル、1−(シクロプロピル)−ピラゾール−4−イル、1−(シクロプロピ
ル−メチル)−ピラゾール−4−イル、1−(ジメチルアミノ−エチル)−ピラゾール−
4−イル、1−(ピリジン−3−イル)−ピラゾール−4−イル、1−(ピリジン−4−
イル)−ピラゾール−4−イル、1−メチル−インダゾール−6−イル、イミダゾール−
1−イル、キノリン−4−イル、キノリン−5−イル及びイソキノリン−6−イルからな
る群から選択され、
R7は、水素である、
請求項4に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、6−クロロ−ピリジン−3−イル及び6−(イソプロピルアミノ)−ピリジン
−3−イルからなる群から選択され、
R2は、メチルであり、R3は、水素であり、
nは1であり、かつmは1であり、すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R4は、水素であり、R5は、水素であり、
であり、
は、ベンゾチアゾール−6−イル、2−オキソ−ベンゾチアゾール−6−イル、2−オキ
ソ−2,3,4−トリヒドロ−キノリン−7−イル、イソキノリン−6−イル、イソキノ
リン−7−イル、2−オキソ−インドリン−5−イル、1−メチル−2−オキソ−イソイ
ンドール−5−イル、1,7−ジメチル−イソインドール−5−イル、1−メチル−イン
ダゾール−6−イル、イミダゾ[1,2−a]ピリジン−6−イル及び[1,2,4]ト
リアゾロ[4,3−a]ピリジン−6−イルからなる群から選択される、
請求項4に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - R1は、6−クロロ−ピリジン−3−イル及び6−(イソプロピルアミノ)−ピリジン
−3−イルからなる群から選択され、
R2は、メチルであり、R3は、水素であり、
nは1であり、かつmは1であり、すなわち
がピペリジン−1,4−ジイルであり、
R4は、水素であり、R5は、水素であり、
からなる群から選択され、R6は1−メチル−ピラゾール−4−イルである、
請求項4に記載の化合物、又はその立体異性体、互変異性体、若しくは医薬的に許容され
る塩。 - 6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1
H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチ
ンアミド、
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フ
ェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(ピリジン−3−イル)フェニル)アゼチジン−
1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、
N−(2−クロロ−5−(3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)アゼチジン−
1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド、
6−(イソプロピル(メチル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−
メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニ
ル)ニコチンアミド、
4−メトキシ−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール
−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド、
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フ
ェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
4−クロロ−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−
4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ベンズアミド、
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フ
ェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−
イル)ニコチンアミド、
6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メトキシ−5−(4−(4−(1−メチル−
1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコ
チンアミド、
N−(2−エチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フ
ェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチ
ンアミド、
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾー
ル−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−(メチルアミノ)フェニ
ル)ニコチンアミド、
からなる群から選択される請求項4に記載の化合物、並びに、その立体異性体、互変異性
体及び医薬的に許容される塩。 - 6−(イソプロピルアミノ)−N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1
H−ピラゾール−4−イル)フェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチ
ンアミド、
N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フ
ェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
6−(イソプロピル(メチル)アミノ)−N−(2−メチル−5−(3−(4−(1−
メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フェニル)アゼチジン−1−カルボニル)フェニ
ル)ニコチンアミド、
N−(2−メチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フ
ェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−モルホリノニコチンアミド、
N−(2−エチル−5−(4−(4−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)フ
ェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチ
ンアミド、
からなる群から選択される請求項4に記載の化合物、並びに、その立体異性体、互変異性
体及び医薬的に許容される塩。 - 医薬的に許容される担体及び請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とが混合されている、医薬組成物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と、医薬的に許容される担体とを混合することを含む、医薬組成物を製造するためのプロセス。
- 脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害により媒介される疾患の治療に使用するため
の、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物;
あるいは、
(a)乳房、前立腺、頭部、頸部、皮膚、肺、卵巣、子宮内膜、甲状腺、結腸、直腸、
食道、胃、腎臓、肝臓、膀胱、膵臓、脳、脊髄、血液、又は骨の癌、
(b)肥満、体重過多、体重増加、2型糖尿病、シンドロームX、及び食欲又は満腹調
節からなる群から選択される肥満又は関連疾患、
並びに
(c)脂質異常症、高コレステロールレベル、高LDL、低HDL、高中性脂肪、脂肪
肝、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪肝、及び非アルコール性脂肪肝
疾患(NAFLD)からなる群から選択される肝臓関連疾患、
からなる群から選択される、脂肪酸シンターゼ(FASN)酵素の阻害により媒介される
疾患の治療に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物
;
あるいは、
呼吸器系ウイルス、HBV及びHCVからなる群から選択される、ウイルス感染症の治
療に使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を含む組成物。
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