JP2017537982A - インドール及びアザインドール誘導体、並びに神経変性疾患におけるそれらの使用 - Google Patents

インドール及びアザインドール誘導体、並びに神経変性疾患におけるそれらの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストとして有用な及びＰ２Ｘ７関連障害の治療のための、式（Ｉ）のインドール及びアザインドール化合物，並びにその医薬的に許容し得る組成物に関する。

Description

関連出願
本出願は、２０１４年１２月１５日に出願された米国仮特許出願第６２／０９１．８５５号、及び２０１５年２月１７日に出願された米国仮特許出願第６２／１１７．１２８号の利益を主張する。前記出願の内容は参照のためその全体が本明細書に組み込まれる。
発明の技術分野
本発明は、Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストとして有用なインドール化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬的に許容し得る組成物、及び種々の障害の治療における前記組成物の使用方法を提供する。
発明の背景
Ｐ２Ｘ７受容体は、プリン受容体ファミリーに属するリガンド依存性イオンチャネルである。この受容体は、免疫系及び神経系に関連する多くの細胞型で発現される。神経系では、Ｐ２Ｘ７は、小膠細胞、乏突起神経膠細胞、及び星状細胞上で発現される。内因性リガンドであるＡＴＰによるＰ２Ｘ７受容体チャネルの短時間の活性化は、単球やマクロファージからの炎症促進性サイトカインＩＬ−１βのプロセシングと放出を含むいくつかの下流の事象を引き起こす。Ｐ２Ｘ７活性化はまた、星状細胞におけるグルタミン酸放出／取り込みの調節において重要な役割を果たしている。
Ｐ２Ｘ７受容体は、ＡＴＰにより活性化されるイオンチャネル型受容体（ionotropic receptor）であり、これは、中枢及び末梢ニューロン及び膠細胞上のシナプス前及び／又はシナプス後Ｐ２Ｘ７受容体を活性化することにより、ＣＮＳ中の神経伝達を調節する（Deuchars S. A. et al., J. Neurosci. 21:7143-7152, (2001), Kanjhan R. et al., J. Comp. Neurol. 407:11-32 (1997), Le K. T. et al., Neuroscience 83:177-190 (1998)）。免疫系の細胞（マクロファージ、肥満細胞、及びリンパ球）上のＰ２Ｘ７受容体の活性化は、インターロイキン−１β（ＩＬ−１β）の放出、巨細胞形成、脱顆粒、及びＬ−セレクチン脱落をもたらす。ＡＴＰは、リポ多糖（ＬＰＳ）の腹腔内注射後のＰ２Ｘ７受容体介在機構を介して、ラット中のＩＬ−１の局所的放出とプロセスとを上昇させることができる（Griffiths et al., J. Immunology Vol. 154, pages 2821-2828 (1995); Solle et al., J. Biol. Chemistry, Vol. 276, pages 125-132, (2001)）。
Ｐ２Ｘ７受容体の拮抗作用は、ＣＮＳの炎症を緩和し神経保護を支える重要な役割のために、多発性硬化症及びアルツハイマー病の治療のための魅力的な治療アプローチであると考えられる。
本発明の化合物及びその医薬的に許容し得る組成物が、Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストとして有効であることが発見された。そのような化合物は、一般式Ｉの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を有し、ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ1及びＲ2の各々は、本明細書の実施態様において定義及び説明されている通りである。
本発明の化合物、及びその医薬的に許容し得る組成物は、Ｐ２Ｘ７の活性に関連する種々の疾患、障害、又は症状の治療に有用である。そのような疾患、障害、又は症状は、本明細書に記載されたものを含む。
１．本発明の化合物の一般的説明
いくつかの実施態様において、そのような化合物は、本明細書に記載される式の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含み、ここで各変数は、定義及び説明されている通りである。
２．化合物と定義
本発明の化合物は、上記で一般的に記載されたものを含み、本明細書に開示されるクラス、サブクラス、及び分子種によってさらに例示される。本明細書中で使用される場合、特に別の指定がなければ、以下の定義が適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements, CAS 版, Handbook of Chemistry and Physics, 第７５版により特定される。更に有機化学の一般原則は、“Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 及び “March’s Advanced Organic Chemistry”, 第５版、Smith, M.B. and March, J.編, John Wiley & Sons, New York: 2001 に記載されている（これらの全体は参照のために本明細書に組み込まれる）。
本明細書で使用される用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含む直鎖（すなわち非分枝鎖）又は分枝鎖の置換された又は置換されていない炭化水素鎖を、又は完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではない（本明細書では「炭素環」、「脂環式」、又は「脂環式」とも呼ばれる）単環式炭化水素又は二環式炭化水素（これは、分子の残りの部分への１個の結合点を有する）を意味する。特に別の指定がなければ、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、脂肪族基は１〜５個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施態様において、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含む。さらに別の実施態様において、脂肪族基は１〜３個の脂肪族炭素原子を含み、さらに別の実施態様において、脂肪族基は１〜２個の脂肪族炭素原子を含む。いくつかの実施態様において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか又は１個以上の不飽和単位を含むが芳香族ではなく、分子の残りの部分への１個の結合点を有する単環式Ｃ3~Ｃ7炭化水素を指す。脂肪族基の例は、直鎖若しくは分枝鎖の置換若しくは非置換のＣ1~Ｃ8アルキル、Ｃ2〜Ｃ8アルケニル、Ｃ2〜Ｃ8アルキニル基、及びそれらのハイブリッド、例えば（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、又は（シクロアルキル）アルケニルである。
用語「低級アルキル」は、Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。低級アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びｔｅｒｔ−ブチルである。
「低級ハロアルキル」という用語は、１個以上のハロゲン原子で置換されたＣ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄、窒素、又はリンの１個以上［窒素、硫黄、又はリンのいずれかの酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化形態、又は；複素環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、又はＮＲ+（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような)を含む］を意味する。
本明細書で使用される用語「不飽和」は、その部分が１個以上の不飽和単位を有することを意味する。
本明細書で使用される用語「二価のＣ1-8（又はＣ1-6）飽和若しくは不飽和の直鎖の若しくは分枝した炭化水素鎖」は、本明細書で定義されるように直鎖若しくは分枝鎖である二価のアルキレン、アルケニレン、及びアルキニレン鎖を指す。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基を指す。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基、すなわち−（ＣＨ2）n−であり、ここで、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、又は２〜３である。置換アルキレン鎖は、１個以上のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述される置換基が含まれる。
用語「アルケニレン」は２価のアルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は、１個以上の水素原子が置換基で置換された少なくとも１個の二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述される置換基が含まれる。用語「アルキニレン」は２価のアルキニル基を指す。置換アルキニレン鎖は、１個以上の水素原子が置換基で置換された少なくとも１個の三重結合を含む基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について後述される置換基が含まれる。
用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩを意味する。
単独で、又は例えば「アラルキル」、「アラルコキシ」若しくは「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、全部で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系を指し、ここで、系中の少なくとも１個の環は芳香族であり、系中の各環は３〜７個の環員を含む。用語「アリール」は、用語「アリール環」と同義に使用される。本発明の特定の実施態様において、「アリール」は芳香環系を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシルなどであり、これは場合により１個以上の置換基を含む。本明細書において使用される「アリール」という用語の範囲には、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロナフチルなどの、芳香環が１個以上の非芳香環に縮合している基が含まれる。
単独又は例えば「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアラルコキシ」のより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリ−」は、５〜１０個の環原子、好ましくは５、６、又は９個の環原子を有する基、環状配列中で共有される６，１０、又は１４個のパイ電子を有する基、及び炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基を指す。「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、又は硫黄を指し、窒素又は硫黄の任意の酸化形態、及び塩基性窒素の任意の四級化形態を含む。ヘテロアリール基には、特に限定されないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、及びプテリジニルが挙げられる。本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアル− (heteroar-)」は、複素芳香環が１個以上のアリール環、脂環式環、又はヘテロシクリル環に縮合している基をも含み、ここで、基又は結合点は複素芳香環上にある。非限定的な例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、及びピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により単環式又は二環式である。「ヘテロアリール」という用語は、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、又は「複素芳香族」という用語と同義に用いられ、その用語のいずれも、場合により置換されている環が含まれる。「ヘテロアラルキル」という用語は、ヘテロアリールで置換されたアルキル基を指し、ここで、アルキル部分及びヘテロアリール部分は、独立して場合により置換されている。
本明細書で使用される用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素環基」、及び「複素環」は同義に使用され、これは、飽和若しくは部分不飽和のいずれかであって、炭素原子に加えて、１個以上好ましくは１〜４個の上記で定義したヘテロ原子を有する安定な５員〜７員の単環式又は７〜１０員の二環式複素環部分を指す。複素環の環原子に関して使用される時、用語「窒素」は置換された窒素を含む。例として、酸素、硫黄、又は窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和若しくは部分不飽和環において、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）、又は+ＮＲ（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）である。
複素環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でそのペンダント基に結合することができ、環原子のいずれも場合により置換される。上記飽和若しくは部分不飽和複素環基の例には、特に限定されるものではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、モルホリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、及びキヌクリジニルが挙げられる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、及び「複素環基」は、本明細書では同義に使用され、またヘテロシクリル環が、１個以上のアリール、ヘテロアリール、又は脂環式環、例えばインドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、又はテトラヒドロキノリニルに縮合している基を含み、ここで、基又は結合点はヘテロシクリル環上にある。ヘテロシクリル基は、場合により単環式又は二環式である。「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基を指し、ここでアルキル及びヘテロシクリル部分は、独立して、場合により置換されている。
本明細書で使用される「部分的に不飽和」という用語は、少なくとも１個の二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含することを意図しているが、本明細書で定義されるアリール又はヘテロアリール部分を含むことを意図するものではない。
本明細書に記載されるように、本発明の特定の化合物は、「場合により置換されている」部分を含有する。「置換されている」という用語は一般に、用語「場合により」が先行するか否かにかかわらず、指定された部分の１個以上の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。「置換されている」は、構造から明示的であるか又は暗示的である１個以上の水素に適用される（例えば、
は少なくとも
を指し；及び、
は少なくとも
を指す）。特に別の指定がなければ、「場合により置換されている」基は、その基のそれぞれの置換可能な位置で適切な置換基を有し、ある特定の構造中の２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換されている場合、その置換基はあらゆる位置で同じか又は異なる。本発明により企図される置換基の組合せは、好ましくは安定な又は化学的に実現可能な化合物の形成をもたらすものである。本明細書中で使用される用語「安定な」は、それらの産生、検出、及びある実施態様においては、それらの回収、精製、及び本明細書に開示される１個以上の目的のための使用を可能にする条件に付された場合に、実質的に変化しない化合物を指す。
「場合により置換されている」基の置換可能な炭素原子上の好適な一価の置換基は、独立して、重水素；ハロゲン；−（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＲ○；−Ｏ（ＣＨ2）0-4Ｒ○；−Ｏ−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＣＨ（ＯＲ○）2；−（ＣＨ2）0-4ＳＲ○；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｐｈ；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ；Ｒ○で場合により置換されている−ＣＨ＝ＣＨＰｈ；Ｒ○で場合により置換されている−（ＣＨ2）0-4Ｏ（ＣＨ2）0-1−ピリジル；−ＮＯ2；−ＣＮ；−Ｎ3；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ 2；Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ 2；−（ＣＨ2）0-4Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ 2；−Ｎ（Ｒ○）Ｎ（Ｒ○）Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｓ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ○ 3；−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）Ｒ○；−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）0-4ＳＲ○，ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＣ（Ｏ）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｃ（Ｏ）ＮＲ○ 2；−Ｃ（Ｓ）ＮＲ○ 2；−Ｃ（Ｓ）ＳＲ○；−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ○，−（ＣＨ2）0-4ＯＣ（Ｏ）ＮＲ○ 2；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ○；−Ｃ（ＮＯＲ○）Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4ＳＳＲ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）2ＯＲ○；−（ＣＨ2）0-4ＯＳ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○ 2；−（ＣＨ2）0-4Ｓ（Ｏ）Ｒ○；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2ＮＲ○ 2；−Ｎ（Ｒ○）Ｓ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｎ（ＯＲ○）Ｒ○；−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ○ 2；−Ｐ（Ｏ）2Ｒ○；−Ｐ（Ｏ）Ｒ○ 2；−ＯＰ（Ｏ）Ｒ○ 2；−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ○）2；ＳｉＲ○ 3；−（Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2；又は−（Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ○）2［ここで、各Ｒ○は、以下に定義されるように場合により置換され、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＮＨ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、−ＣＨ2−（５〜６員ヘテロアリール環）、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環、又は、上記の定義にかかわらず、Ｒ○の２つの独立した存在は、その介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄（これは、以下に定義されるように場合により置換されている）から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、又はアリール単環式環若しくは２環式環を形成する］である。
Ｒ○（又はＲ○の２つの独立した存在を、それらの介在する原子と一緒に取ることによって形成される環）上の適切な一価置換基は、独立して重水素、ハロゲン、−（ＣＨ2）0-2Ｒ●、−（ハロＲ●）、−（ＣＨ2）0-2ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＣＨ（ＯＲ●）2；Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｎ3、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）Ｒ●、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−（ＣＨ2）0-2Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＳＨ、−（ＣＨ2）0-2ＮＨ2、−（ＣＨ2）0-2ＮＨＲ●、−（ＣＨ2）0-2ＮＲ● 2、−ＮＯ2、−ＳｉＲ● 3、−ＯＳｉＲ● 3、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、−（Ｃ1-4直鎖若しくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、又は−ＳＳＲ●（ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンによってのみ置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である）である。Ｒ○の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基は、＝Ｏ及び＝Ｓを含む。
「場合により置換されている」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基は、以下を含む：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ* 2、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ*、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ*、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）2Ｒ*、＝ＮＲ*、＝ＮＯＲ*、−Ｏ（Ｃ（Ｒ* 2））2-3Ｏ−、又は−Ｓ（Ｃ（Ｒ* 2））2-3Ｓ−であり、ここで、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下に定義されるように置換されたＣ1-6脂肪族、又は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員飽和、部分不飽和、又はアリール環から選択される。「場合により置換されている」基の隣接する置換可能な炭素に結合している適当な二価の置換基には、以下が含まれる：−Ｏ（ＣＲ* 2）2-3Ｏ−であり、ここで、Ｒ*の各独立した存在は、水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ1-6脂肪族、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
Ｒ*の脂肪族基上の好適な置換基は、ハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● 2、又は−ＮＯ2を含み、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
「場合により置換されている」基の置換可能な窒素上の好適な置換基は、−Ｒ†、−ＮＲ† 2、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ† 2、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ† 2、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† 2、又は−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）2Ｒ†を含み、ここで各Ｒ†は独立して水素、以下に定義されるように場合により置換されているＣ1-6脂肪族、非置換−ＯＰｈ、又は窒素、酸素、硫黄又は窒素から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員飽和、部分不飽和の、又はアリール基であるか、又は上記定義にかかわらず、Ｒ†の２つの独立した存在は、それらの介在原子と一緒になって、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の３〜１２員飽和、部分不飽和又はアリール単環又は二環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は、独立してハロゲン、−Ｒ●、−（ハロＲ●）、−ＯＨ、−ＯＲ●、−Ｏ（ハロＲ●）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、−ＮＨ2、−ＮＨＲ●、−ＮＲ● 2、又は−ＮＯ2であり、ここで、各Ｒ●は、非置換であるか、又は「ハロ」が先行する場合、１個以上のハロゲンのみで置換され、独立してＣ1-4脂肪族、−ＣＨ2Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ2）0-1Ｐｈ、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和、部分不飽和、又はアリール環である。
特定の実施態様において用語「場合により置換されている」、「場合により置換されているアルキル」、「場合により置換されているアルケニル」、「場合により置換されているアルキニル」、「場合により置換されている炭素環」、「場合により置換されているアリール」、「場合により置換されているヘテロアリール」、「場合により置換されている複素環」、及び本明細書中で使用される任意の他の場合により置換されている基は、その上の１個、２個、又は３個以上の水素原子の独立した置換により、特に限定されないが、以下を含む典型的な置換基により置換されているか又は置換されていない基を指す：
−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、重水素、
−ＯＨ、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−ＮＯ2、−ＣＮ、ＣＦ3、Ｎ3、
−ＮＨ2、保護されたアミノ、−ＮＨアルキル、−ＮＨアルケニル、−ＮＨアルキニル、−ＮＨシクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−複素環、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニル、−Ｏ−アルキニル、−Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−複素環、
−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクリル、
−ＣＯＮＨ2、−ＣＯＮＨ−アルキル、−ＣＯＮＨ−アルケニル、−ＣＯＮＨ−アルキニル、−ＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＯＣＯ2−アルキル、−ＯＣＯ2−アルケニル、−ＯＣＯ2−アルキニル、−ＯＣＯ2−カルボシクリル、−ＯＣＯ2−アリール、−ＯＣＯ2−ヘテロアリール、−ＯＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＯＣＯＮＨ2、−ＯＣＯＮＨ−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−カルボシクリル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＮＨＣＯ2−アルキル、−ＮＨＣＯ2−アルケニル、−ＮＨＣＯ2−アルキニル、−ＮＨＣＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＣＯ2−アリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ2−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクリル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ2、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−カルボシクリル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクリル、
−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−カルボシクリル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクリル、
−Ｓ（Ｏ）−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−カルボシクリル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクリル、−ＳＯ2ＮＨ2、−ＳＯ2ＮＨ−アルキル、−ＳＯ2ＮＨ−アルケニル、−ＳＯ2ＮＨ−アルキニル、−ＳＯ2ＮＨ−カルボシクリル、−ＳＯ2ＮＨ−アリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ2ＮＨ−ヘテロシクリル、
−ＮＨＳＯ2−アルキル、−ＮＨＳＯ2−アルケニル、−ＮＨＳＯ2−アルキニル、−ＮＨＳＯ2−カルボシクリル、−ＮＨＳＯ2−アリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ2−ヘテロシクリル、
−ＣＨ2ＮＨ2、−ＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3、
− モノ−、ジ−又はトリ−アルキルシリル、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロヘキシル、−炭素環、−複素環、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル、−Ｓ−カルボシクリル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクリル、又はメチルチオメチル。
本明細書で使用される「医薬的に許容し得る塩」という用語は、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などが無しで、合理的な利益／リスク比に見合って、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適した塩を指す。医薬的に許容し得る塩は、当技術分野で周知である。例えば、S. M. Berge et al. は、 J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19（参照のため本明細書に組み込まれる）において医薬的に許容し得る塩について詳細に記載している。本発明の化合物の医薬的に許容し得る塩は、適切な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものを含む。医薬的に許容し得る非毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸と、又は有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、又はマロン酸とを用いて、又はイオン交換などの当技術分野で使用される他の方法を用いて、形成されるアミノ基の塩である。他の医薬的に許容し得る塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ+（Ｃ1-4アルキル）4塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩は、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどを含む。更に医薬的に許容し得る塩には、適宜、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが含まれる。
特に別の指定がなければ、本明細書に示される構造はまた、その構造のすべての異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体、互変異性体、及び幾何異性体（又はコンフォメーション異性体））形態を含むことを意味する；例えば、各不斉中心、Ｚ及びＥ二重結合異性体、ならびにＺ及びＥコンフォメーション異性体についてのＲ及びＳ配置。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及び幾何異性体（又はコンフォメーション異性体）混合物は、本発明の範囲内である。特に別の指定がなければ、本発明の化合物の全ての互変異性体は、本発明の範囲内である。
さらに、特に別の指定がなければ、本明細書に示される構造はまた、１個以上の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物も含むことを意味する。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13Ｃ−若しくは14Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を含む本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。いくつかの実施態様において、この基は１個以上の重水素原子を含む。
さらに、式Ｉの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Ｉの化合物の同位体標識形態は、化合物の１個以上の原子が、通常天然に存在する原子の原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置換されていることを除いて、この化合物と同一である。容易に商業的に入手可能で、周知の方法によって式Ｉの化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、及び塩素の同位体、例えば2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、及び36Ｃｌが含まれる。１個以上の上記同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Ｉの化合物、そのプロドラッグ、又はその医薬的に許容し得る塩は、本発明の一部であることが意図される。同位体標識された式Ｉの化合物は、多くの有益な方法で使用することができる。例えば、3Ｈ又は14Ｃなどの放射性同位元素が組み込まれた式Ｉの同位体標識化合物は、医薬に及び／又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3Ｈ）及び炭素１４（14Ｃ）は、調製の容易さ及び優れた検出能力のために特に好ましい。より重い同位体、例えば重水素（2Ｈ）を式Ｉの化合物に組み込むことは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点を有する。より高い代謝安定性はインビボ半減期の延長又は投与量の減少に直接つながり、これはほとんどの状況下で本発明の好ましい実施態様であろう。式Ｉの同位体標識化合物は、通常、本明細書の実施例部分及び調製部分中の合成スキーム及び関連する説明に開示された手順を実施し、容易に入手可能な同位体標識反応物により非同位体標識反応物を置換することにより調製することができる。本発明の化合物は、ＰＥＴイメージング剤として使用するための18Ｆにより置換されてもよい。
重水素（2Ｈ）はまた、一次動力学的同位体作用によって化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Ｉの化合物に組み込むこともできる。一次動力学的同位体作用は、同位体核の交換から生じる化学反応の速度の変化であり、この交換は、同位体交換後の共有結合形成に必要な基底状態エネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合の基底状態エネルギーの低下をもたらし、従って律速結合破壊の速度の低下を引き起こす。結合破壊が多生成物反応の座標に沿って鞍点領域内又はその近傍で生じる場合、生成物分配比を実質的に変更することができる。説明のために、重水素が非交換可能位置で炭素原子に結合している場合、ｋM／ｋD＝２〜７の速度差が典型的である。この速度差が、酸化に敏感な式Ｉの化合物にうまく適用される場合、この化合物のインビボでのプロファイルは劇的に改変され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
治療薬を発見し開発する場合、当業者は、所望のインビトロ特性を保持しながら薬物動態パラメータを最適化することができる。薬物動態プロファイルが乏しい多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと仮定することは合理的である。現在利用可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経過に関する貴重な情報を提供し、これは、そのような酸化的代謝に対する耐性を介して改善された安定性を有する式Ｉの重水素化化合物の合理的設計を可能にする。これにより、式Ｉの化合物の薬物動態学的プロファイルにおける大きな改善が得られ、インビボ半減期（ｔ／２）、最大治療効果での濃度（Ｃmax）、用量反応曲線下の面積（ＡＵＣ）、及びＦの上昇の点で；及びクリアランス、線量、材料費の低下の点で、定量的に表すことができる。
以下は上記を例示することを意図している：酸化的代謝のための複数の攻撃部位候補、例えばベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子、を有する式Ｉの化合物は、水素原子の種々の組合せが重水素原子で置き換えられているため、これらの水素原子のいくつか、大部分、又は全てが重水素原子で置換された一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する耐性が改善される程度の、良好で正確な決定を可能にする。このようにして、この種の重水素−水素交換の結果として、親化合物の半減期を最大１００％延長することができる。
式Ｉの化合物における重水素−水素交換を用いて、望ましくない有害な代謝産物を低減又は排除するために、出発化合物の代謝産物スペクトルの好ましい改変を達成することもできる。例えば、酸化的炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合開裂を介して毒性の代謝産物が生じる場合、重水素化類似体が、特定の酸化が律速段階ではないとしても、望ましくない代謝産物の生成を大幅に低減又は排除するであろう。重水素−水素交換の最新技術に関するさらなる情報は、例えば、Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 及び Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993 に記載されている。
本明細書で使用される用語「モジュレーター」は、測定可能な親和性で標的に結合及び／又は標的を阻害する化合物として定義される。特定の実施態様においてモジュレーターは、約５０μＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約５μＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約１〜約５μＭのＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約１μＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約５００〜約１０００ｎＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約５００ｎＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約１００〜約５００ｎＭのＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約１００ｎＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約１０〜約１００ｎＭのＩＣ50及び／又は結合定数を有する。特定の実施態様においてモジュレーターは、約１０ｎＭ未満のＩＣ50及び／又は結合定数を有する。
本明細書で使用される「測定可能な親和性」及び「測定可能に阻害する」という用語は、本発明の化合物又はその組成物、及びＰ２Ｘ７を含む試料と、Ｐ２Ｘ７を含む同等の試料との間の、前記化合物又はその組成物の非存在下での、Ｐ２Ｘ７活性の測定可能な変化を意味する。
本発明によって企図される置換基及び変動要素の組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすものみである。本明細書で使用される「安定な」という用語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、化合物の完全性を、本明細書に詳述される目的（例えば、被験体への治療的又は予防的投与）に有用であるのに十分な期間維持する化合物を指す。
本明細書中の変動要素の任意の定義における化学基の列記は、列記された基の任意の単一の基又は組合せとしてのその変動要素の定義を含む。本明細書における変動要素の実施態様の列記は、その実施態様を任意の単一の実施態様として、又は任意の別の実施態様又はその一部との組み合わせとして含む。
３．例示的な化合物の説明
１つの態様によれば、本発明は、式Ｉの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで：
Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
Ｙは、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
Ｒ1は、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ5-10アリール環、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、縮合した７〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和環、アリール環、又はヘテロアリール環であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されており；あるいはＲ1は、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ5-10アリール環、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、縮合した７〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和環、アリール環、又はヘテロアリール環であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されており；あるいはＲ2は、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2であり；
各ＲAは、独立して−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール環、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されており；あるいは
同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール環、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ1は、１〜５個のＲAにより場合により置換されたＣ1-6脂肪族である。特定の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルケニルである。特定の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキニルである。
特定の実施態様において、Ｒ1は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分枝鎖ペンチル、直鎖若しくは分枝鎖ヘキシルであり、その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。特定の実施態様において、Ｒ1は、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｓ−ブテニル、ｔ−ブテニル、直鎖状若しくは分枝鎖ペンテニル、直鎖若しくは分枝鎖ヘキセニルであり、その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。特定の実施態様において、Ｒ1は、エチニル、Ｎ−プロピニル、ｉ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｓ−ブチニル、ｔ−ブチニル、直鎖若しくは分枝鎖ペンチニル、直鎖若しくは分枝鎖ヘキシニルであり、その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ1は、Ｃ5-10アリール環、３〜８員の飽和又は部分飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、縮合した７〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和環、アリール環、又はヘテロアリール環であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ1は、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環であり、これは、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ1は、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビシクロオクタニル、［４．３．０］ビシクロノナニル、［４．４．０］ビシクロデカニル、［２．２．２］ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、ＮＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル、２−アザスピロ［３．３］ヘプタン、又はキサンテニルであり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ1は、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、アゼチジニル、又は２−アザスピロ［３．３］ヘプタンキサンテニルであり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ1は、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ1は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２でり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ1は
である。
特定の実施態様において、Ｒ2はＣ1-6脂肪族であり、これは１〜５個のＲAにより場合により置換されている。特定の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキルである。特定の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルケニルである。特定の実施態様において、Ｒ1はＣ1-6アルキニルである。
特定の実施態様において、Ｒ2は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、直鎖若しくは分枝鎖ペンチル、直鎖若しくは分枝鎖ヘキシルであり、その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ2は、Ｃ5-10アリール環、３〜８員の飽和又は部分的不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、縮合した７〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和環、アリール環、又はヘテロアリール環であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ2は、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環であるか、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている。
特定の実施態様において、Ｒ2は、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である。
特定の実施態様において、Ｒ2は
である。
特定の実施態様において、Ｒ1、Ｒ2、及びＲAの各々は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
いくつかの態様において、本発明は、式ＩＩの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここで、Ｒ1とＲAの各々は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＶの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式Ｖの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＶＩの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＶＩＩの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＶＩＩＩの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＩＸの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式Ｘの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＸＩの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＸＩの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、式ＸＩＩＩの化合物：
又は、その医薬的に許容し得る塩を提供し、ここでＲ2は、単独又は組み合わせで、上記及び本発明の実施態様、クラス、及びサブクラスで定義され記載された通りである。
特定の実施態様において、本発明は、表１から選択される化合物を提供する。
いくつかの態様において、本発明は、上記したもの、又はその医薬的に許容し得る塩から選択される化合物を提供する。
種々の構造の描写は、結合基、ラジカル、電荷、又は対イオンの無いヘテロ原子を示すようである。当業者は、そのような描写は、ヘテロ原子が水素に結合していることを示すことを意味していることを認識している（例えば、
は、
であると理解される）。
特定の態様において、本発明の化合物は、以下のスキームに従って合成された。このスキームを利用して製造された化合物のより具体的な例は、以下の実施例に提供される。
４．使用方法、製剤、及び投与
医薬的に許容し得る組成物
別の実施形態において、本発明は、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る誘導体、及び医薬的に許容し得る担体、補助剤、又はビヒクルを含む組成物を提供する。本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるＰ２Ｘ７を測定可能に調節するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物中の化合物の量は、生物学的試料又は患者におけるＰ２Ｘ７を測定可能に調節するのに有効な量である。特定の実施態様において、本発明の組成物は、そのような組成物を必要とする患者への投与のために処方される。
本明細書で使用される用語「患者」又は「被験体」は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
用語「医薬的に許容し得る担体、補助剤、又はビヒクル」は、一緒に製剤化される化合物の薬理学的活性を破壊しない非毒性の担体、補助剤、又はビヒクルを指す。本発明の組成物において使用される医薬的に許容し得る担体、補助剤、又はビヒクルには、特に限定されないが、イオン交換器、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩、又は電解質、例えば硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。
「医薬的に許容し得る誘導体」は、本発明の化合物の任意の非毒性塩、エステル、エステルの塩、又は他の誘導体であって、受容体に投与された場合、本発明の化合物又はその阻害活性のある代謝物若しくは残基を、直接的又は間接的に提供することができるものを意味する。
本発明の組成物は、経口的、非経口的、吸入スプレー、局所的、経直腸、経鼻、口腔、経膣、又は埋め込み式リザーバーを介して投与される。本明細書で使用される用語「非経口」は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、髄腔内、肝内、病巣内、及び頭蓋内注射又は注入技術を含む。好ましくは、本組成物は、経口的、腹腔内、又は静脈内に投与される。本発明の組成物の無菌注射形態には、水性又は油性懸濁液が含まれる。これらの懸濁液は、当該分野で公知の方法に従って、適切な分散剤又は懸濁剤及び湿潤剤を使用して処方される。無菌注射用製剤はまた、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁液である。使用される許容し得るビヒクル及び溶媒の中には、水、リンゲル液、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。
この目的のために使用される任意のブランドの固定油は、合成モノ−又はジ−グリセリドを含む。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬的に許容し得る油、特にそれらのポリオキシエチル化中での、注射剤の調製に有用である。これらの油性溶液又は懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、例えばエマルジョン及び懸濁液を含む医薬的に許容し得る剤形の製剤に一般的に使用されるカルボキシメチルセルロース又は同様の分散剤を含む。他の一般的に使用される界面活性剤、例えば医薬的に許容し得る固体、液体、又は他の剤形の製造に一般的に使用されるツイーン、スパン及び他の乳化剤又はバイオアベイラビリティ増強剤なども、製剤の目的で使用される。
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、任意の経口的に許容される剤形で経口的に投与される。典型的な経口剤形は、カプセル剤、錠剤、水性懸濁液、又は溶液である。経口使用のための錠剤の場合、通常使用される担体は乳糖及びコーンスターチが挙げられる。典型的にはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も加えられる。カプセル形態での経口投与には、有用な希釈剤は乳糖やコーンスターチが含まれる。経口使用に水性懸濁液が必要とされる場合、活性成分は乳化剤や懸濁剤と組み合わされる。所望であれば、いくつかの甘味料、香料、又は着色料も、場合により加えられる。
あるいは、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、直腸投与のための坐剤の形態で投与される。これらは、薬剤を、室温で固体であるが直腸温度で液体でありため直腸内で融解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製することができる。このような材料は、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、特に治療標的が、眼、皮膚、又は下部腸管の疾患を含む、局所適用により容易にアクセス可能な領域又は臓器を含む場合、局所投与も行われる。適切な局所製剤は、これらの領域又は臓器用にそれぞれ容易に調製される。
下部腸管に対する局所適用は、直腸坐剤製剤（上記参照）又は適切な浣腸製剤で行うことができる。局所経皮パッチも使用される。
局所適用の場合、提供される医薬的に許容し得る組成物は、１つ以上の担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に製剤化される。この化合物の局所投与用の担体の例は、鉱油、液体ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス及び水である。あるいは、提供される医薬的に許容し得る組成物は、１つ以上の医薬的に許容し得る担体に懸濁又は溶解された活性成分を含有する適切なローション又はクリーム中に製剤化することができる。適切な担体には、特に限定されないが、鉱油、モノステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート６０、セチルエステ、ルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が含まれる。
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、場合により経鼻エアロゾル又は吸入によって投与される。このような組成物は、医薬製剤の分野で周知の技術で調製され、ベンジルアルコール、又は他の適当な防腐剤、生物学的利用能強化するため吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は他の従来の可溶化剤若しくは分散剤を使用して、食塩水中の溶液として調製される。
最も好ましくは、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、経口投与用に製剤化される。このような製剤は、食物の有無にかかわらず投与することができる。いくつかの実施態様において、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、食物なしで投与される。別の実施態様において、本発明の医薬的に許容し得る組成物は、食物と共に投与される。
単回投与形態の組成物を製造するために担体物質と場合により組み合わされる本発明の化合物の量は、治療される宿主や具体的な投与形式に応じて変化する。好ましくは、提供される組成物は、これらの組成物を投与される患者に０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量が投与されるように、製剤化すべきである。
任意の特定の患者のための具体的な用量及び治療処方は、使用される具体的な化合物の活性、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、及び担当医師の判断と疾患の重症度を含む様々な要因に依存することも理解されるであろう。組成物中の本発明の化合物の量は、組成物中の特定の化合物に依存するであろう。
化合物及び医薬的に許容し得る組成物の使用
特定の実施態様において、本発明は、患者又は生物学的試料中のＰ２Ｘ７に積極的に拮抗するための方法であって、本発明の化合物を前記患者に投与するか又は前記生物学的試料に本発明の化合物を接触させる工程を含む上記方法を提供する。
特定の実施形態において、本発明は、Ｐ２Ｘ７に拮抗するための本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用に関する。この化合物は、Ｐ２Ｘ７の確実な結合及び好ましくは拮抗を確実にする、Ｐ２Ｘ７に対するこのような高い親和性によって特徴づけられる。特定の実施形態において、この物質は、単一のＰ２Ｘ７標的の排他的かつ直接的な認識を保証するために単一特異的である。本発明の文脈において「認識」という用語は、特に限定されないが、特定の化合物と標的との任意のタイプの相互作用、特に共有結合又は非共有結合又は会合、例えば共有結合、疎水性/親水性相互作用、ファンデルワールス力、イオン対、水素結合、リガンド− 受容体相互作用などが挙げられる。そのような会合はまた、ペプチド、タンパク質、又はヌクレオチド配列のような他の分子の存在を包含し得る。この受容体/リガンド相互作用は、高親和性、高選択性を特徴とし、又は更には、治療される被験体に不健康で有害な影響を排除する他の標的分子に対する交差反応性が最小であるか又は欠如していることを特徴とする。
特定の実施態様において、本発明は、前記Ｐ２Ｘ７受容体が拮抗されるような条件下で、本発明の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩を用いてＰ２Ｘ７に拮抗する方法に関する。特定の実施態様において、この系は細胞系である。別の実施態様において、この系は、生きている細胞の無いタンパク質合成に基づくインビトロ翻訳である。この細胞系は、被験体が細胞を含む限り、任意の被験体であると定義される。従って細胞系は、単一の細胞、細胞培養物、組織、臓器、及び動物の群から選択することができる。特定の実施態様において、Ｐ２Ｘ７に拮抗するための方法はインビトロで行われる。その任意の実施態様を含む式（Ｉ）の化合物に関する本明細書の先行教示は、Ｐ２Ｘ７の拮抗方法において使用される場合、式（Ｉ）及びその塩に制限されることなく、有効かつ適用可能である。
特定の実施態様において、本発明の化合物は有利な生物学的活性を示し、これは、例えば本明細書に記載の又は先行技術（例えば、国際公開第２００２／０９７０６号パンフレットを参照、これは参照のため本明細書に組み込まれる）に記載のような細胞培養に基づくアッセイで容易に証明される。このようなアッセイでは、本発明の化合物は好ましくは拮抗作用を示しかつ引き起こす。
特定の実施態様において、本発明は、被験体における、Ｐ２Ｘ７受容体の異常な活性に起因すると考えられる疾患、障害、又は症状を予防、治療、又は改善するための方法であって、本明細書に記載の任意の式の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の治療有効量を被験体に投与することを含む上記方法を提供する、特定の実施態様において、この疾患又は障害は、自己免疫性、炎症性、又は心血管系疾患又は障害である。
特定の実施態様において、前記疾患又は障害は、神経変性疾患又は障害、例えばパーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）；アルツハイマー病、神経炎症が介在しているか又は神経炎症を引き起こす疾患及び障害、例えば外傷性脳損傷及び脳炎；中枢神経性の神経精神疾患及び障害、例えば躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、及び認知障害；てんかん及び発作障害; 前立腺、膀胱、及び腸機能不全、例えば尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大、及び炎症性腸疾患；呼吸器及び気道疾患、例えばアレルギー性鼻炎、喘息及び反応性気道疾患、及び慢性閉塞性肺疾患などの障害；炎症が介在しているか又は炎症を引き起こす疾患及び障害、例えば関節リウマチ及び変形性関節炎、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患及び障害、ブドウ膜炎、及びアテローム性動脈硬化症；かゆみ／掻痒、例えば乾癬；肥満；脂質障害；癌；血圧；脊髄損傷；及び腎障害である。
特定の実施態様において、疾患又は障害は、疼痛、例えば急性炎症性及び神経因性疼痛、慢性疼痛、歯痛、及び頭痛、例えば片頭痛、群発性頭痛、及び緊張性頭痛である。
特定の実施態様において、疾患又は障害は、関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、気道過敏症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、敗血症ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性動脈硬化症、悪性細胞の増殖及び転移、筋芽細胞白血病、糖尿病、神経変性疾患、アルツハイマー病、多発性硬化症、髄膜炎、骨粗鬆症、火傷傷害、虚血性心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、静脈瘤、緑内障、双極性障害、及び神経障害性疼痛、例えば糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、腰痛、化学療法誘発性神経痛、線維筋痛症、及び脊髄損傷の痛みである。
特定の実施態様において、本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体を阻害する化合物の使用が病理的症状を改善することが予想される場合に使用される。そのようなケースには、例えば関節リウマチにおける膨潤、疼痛と骨代謝の悪化の予防と治療、炎症性腸疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び骨関節炎の予防と治療、炎症性疼痛と癌疼痛、及びＩＬ−１β関連疾患、例えばクローン病、気腫、急性呼吸窮迫症候群、成人呼吸窮迫症候群、喘息、気管支炎、慢性肺炎症性疾患、珪肺、肺サルコイドーシス、アレルギー反応、アレルギー性接触過敏症、湿疹、接触性皮膚炎、乾癬、日焼け、癌、組織潰瘍、再狭窄、歯周病、表皮水疱症、骨粗鬆症、骨吸収疾患、人工関節インプラントのゆるみ、アテローム性動脈硬化症、大動脈瘤、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、頭部外傷、神経外傷、脊髄損傷、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、片頭痛、うつ病、末梢神経障害、疼痛、脳アミロイド血管障害、向知又は認知改善、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、眼の血管新生、角膜損傷、黄斑変性、角膜瘢痕、強膜炎、異常な創傷治癒、火傷、自己免疫疾患、ハンチントン病、糖尿病、ＡＩＤＳ、悪液質、敗血症、敗血症ショック、内毒素ショック、結膜炎ショック、グラム陰性菌敗血症、トキシックショック症候群、脳性マラリア、心臓及び腎臓の再灌流障害、血栓症、糸球体腎炎、移植片対宿主反応、同種移植拒絶反応、臓器移植毒性、潰瘍性大腸炎、又は筋変性が挙げられる。
特定の実施態様において、本発明は、治療抵抗性型のうつ病を患っている患者を含む、気分障害を患っている患者を治療する方法であって、上記情動障害を患っている被験体に、Ｐ２Ｘ７受容体活性のモジュレーターの治療的有効量を投与することを含む上記方法を包含する。例えば気分障害は、気分及び行動に影響する多くの障害の１つであり得ることは理解される。例えば気分障害は、うつ病性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害を含む）、双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害、気分循環性障害を含む）、全身性医学症状に起因する気分障害、及び物質誘発性気分障害（American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV-TR), Fourth Edition, Text Revision. Washington, D.C., American Psychiatric Association, pages 345-428, 2000）を含む。特定の実施態様において、障害はうつ病性障害である。本発明はまた、不安障害を患っている患者を治療する方法を包含する。不安障害は、パニック発作、広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、及び全般性不安障害を含む。
特定の態様において、疾患又は障害は、乳房切除後疼痛症候群に伴う疼痛、断端痛、幻肢痛、口腔神経障害性疼痛、シャルコー疼痛、歯痛、毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、昆虫刺傷、帯状疱疹後疼痛、糖尿病性神経障害、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、変形性関節炎、関節リウマチ、線維筋痛症、ギランバレー症候群、異常感覚性大腿痛、灼熱口症候群、両側性末梢神経障害、灼熱痛、坐骨神経炎、末梢神経炎、多発性神経炎、分節神経炎、ゴンボールト神経炎、神経炎、頸腕部神経痛、頭蓋神経痛、膝状節神経痛、舌咽神経痛、片頭痛様神経痛、特発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、下顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻咽頭神経痛、後頭神経痛、赤神経痛、スラーダー神経痛、脾臓痛風神経痛、眼窩上部神経痛、視神経痛、副鼻腔炎性頭痛、緊張性頭痛、陣痛、出産、腸内ガス、月経、癌、及び外傷から選択される疼痛である。
特定の態様において、疾患又は障害は、関節リウマチ、変形性関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷；敗血症ショック、アテローム性動脈硬化症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、急性脊髄損傷、炎症性腸疾患、及び免疫不全を含む炎症と関連している。
特定の態様において、疾患又は障害は、感覚神経の基礎活性の維持における疼痛応答又は不均衡と関連している。本発明のアミン化合物は、様々な成因又は病因の疼痛、例えば、急性炎症性疼痛（例えば、変形性関節炎及び関節リウマチに関連した疼痛）；種々の神経性疼痛症候群（例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性神経障害、ギランバレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後疼痛、末梢神経障害、ＨＩＶ神経痛、化学療法誘発性及び他の医原性神経痛）；内臓痛（例えば、胃食道反射疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、及び種々の婦人科及び泌尿器科障害に伴うもの）、歯痛、及び頭痛（例えば、片頭痛、群発頭痛、緊張頭痛）の治療のための鎮痛薬としての用途を有する。
特定の実施態様において、疾患又は障害は、関節炎、ブドウ膜炎、喘息、心筋梗塞、外傷性脳損傷、急性脊髄損傷、又は炎症性腸疾患である。
特定の実施態様において、疾患又は障害はＭＳである。
特定の実施態様において、疾患又は障害はパーキンソン病である。
特定の実施態様において、疾患又は障害は関節リウマチである。
特定の実施態様において、疾患又は障害は外傷性脳損傷である。
特定の実施態様において、疾患又は障害は疼痛である。
別の実施態様において、本発明は、特に上記症状及び疾患の治療又は予防における医薬として使用するための本発明の化合物を提供する。また、上記症状及び疾患の１つの治療又は予防のための医薬の製造における本発明の化合物の使用が、本明細書において提供される。本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体介在症状又は疾患から選択される症状又は疾患の治療のための医薬の製造用の、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩の使用を提供する。
Ｐ２Ｘ７関連疾患／障害の発症を予防するために使用される場合、本発明の化合物は、その症状を発症するリスクのある患者に、典型的には医師の助言及び監督下で、上記した投与レベルで投与される。特定の症状を発症する危険性のある患者は一般的に、その症状の家族歴を有する患者、又は遺伝子検査若しくはスクリーニングによりこのような症状を特に発症し易いことが特定された患者を含む。
本発明は更に、列記した１つ以上の症状の治療のために、本発明の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩、又は本発明の化合物を含む医薬組成物若しくは製剤が同時に又は連続して投与される併用療法、又は別の治療薬との組合せ調製物として投与される併用療法に関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は唯一の活性薬剤として投与するか、又は他の薬剤と組み合わせて投与することもできる。これらの薬剤には、非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えばセレコキシブ、ロフェコキシブ、シミコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、Ｎ−（２−シクロヘキシルオキシニトロフェニル）メタンスルホンアミド、ＣＯＸ１８９、ＡＢＴ９６３、ＪＴＥ−５２２、ＧＷ−４０６３８１、ＬＡＳ−３４４７５、ＣＳ−７０６、ＰＡＣ−１０６４９、ＳＶＴ−２０１６、ＧＷ−６４４７８４、テニダップ、アセチルサリチル酸（アスピリン）、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、フェスラミン、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル（サルサラティー）、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フェニルブタゾン、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、スルフィンプラゾン、ピロキシカム、ロルノキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ニメスリド、リコフェロン、又はパラセタモールが含まれる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばレミケード、ＣＤＰ−８７０、及びＤ２Ｅ７）及びＴＮＦ受容体免疫グロブリン分子（例えばエンブレル）などのＴＮＦα阻害剤、低用量メトトレキサート、レフルノミド；シクレソニド；ヒドロキシクロロキン、ｄ−ペニシラミン、オーラノフィン、又は非経口若しくは経口金などの薬剤と組合せることができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、プロＴＮＦアルファ転換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤、例えば３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−ａ−（２−メチルプロピル）−３−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］−２−オキソ−１−ピロリジンアセトアミド、２（Ｓ），３（Ｓ）−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ３−ヒドロキシ−１−メチル−Ｎ２−［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］、３−チオモルホリンカルボキサミド、４−［［４−（２−ブチニルオキシ）フェニル］スルホニル］−Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチル、５−ヘキセン酸、３−［（ヒドロキシアミノ）カルボニル］−２−（２−メチルプロピル）−６−フェニル−、２−（２−メチルプロピル）−２−（メチルスルホニル）ヒドラジド、（２Ｒ，３Ｓ，５Ｅ）、２−ピペリジンカルボキサミド、Ｎ５−ジヒドロキシ−１−［［４−（１−ナフタレニルメトキシ）フェニル］スルホニル］−、（２Ｒ，５Ｒ）ペンタンアミド、３−（ホルミルヒドロキシアミノ）−４−メチル−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル１−［（２−ピリジニルアミノ）カルボニル］ブチル］−、（２Ｒ，３Ｓ）−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［３−［［（４−メトキシフェニル）スルホニル］（１−メチルエチル）アミノ］フェニル］−３−（３−ピリジニル）−、（２Ｅ）−ベンズアミド、Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３，７−トリアザスピロ［４．４］ノ−９−ニル）−４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］、ベンズアミド、Ｎ−［（１−アセチル−４−ピペリジニル）（２，５−ジオキソ−４−イミダゾリジニル）メチル］−４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］、又は２，４−イミダゾリジンジオン、５−メチル−５−［［［４−［（２−メチル−４−キノリニル）メトキシ］フェニル］スルホニル］メチル］と組合せて投与することもできる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、コルチコステロイド、例えばブデソニド、コルチコステロン、コルチゾール、酢酸コルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸デオキシコルチコステロン（ｄｏｃａ）、又はアルドステロンと組み合わせて投与することもできる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は更に、ｂ２−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばフォルモテロール、サルブタモール（アルブテロール）、レバルブテロール、テルブタリン、ピルブテロール、プロカテロール、メタプロテレノール、フェノテロール、メシル酸ビトルテロール、サルメテロール、バンブテロール、又はクレンブテロールと組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は更に、抗うつ薬、例えばセルトラリン、エスシタロプラム、フルオキセチン、ブプロピオン、パロキセチン、ベンラファキシン、トラゾドン、アミトリプチリン、シタロプラム、デュロキセチン、ミルタザピン、ノルトリプチリン、イミプラミン、又はリチウムと組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗精神病薬、例えばクロルプロマジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、チオリダジン、トリフルオペラジン、メソリダジン、プロマジン、トリフルプロマジン、レボメプロマジン、プロメタジン、クロルプロチキセン、フルペンチキソール、チオチキセン、ズクロペンチキソール、ハロペリドール、ドロペリドール、ピモジド、メルペロン、ベンペリドール、トリペリドール、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドン、アミスルプリド、パリペリドン、ビフェプルノックス、又はアリピプラゾールと組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば、ジロートン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；ニカラベン；ＶＩＡ−２２９１；エタロシブ；ケトプロフェン、Ａｂｔ−７９１７５；Ａｂｔ−８５７６１；Ｎ−（５−置換）チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；ＴＤＴ−０７０；リコフェロン；ＰＥＰ−０３；テノキシカム；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばゼネカＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９−０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６−５３０；インドール及びキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹ×１００５と組み合わせて投与することもできる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ロイコトリエンＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥの受容体アンタゴニスト、例えばフェノチアジン−３−オン、例えばＬ−６５１．３９２；アミジノ化合物、例えばＣＧＳ−２５０１９ｃ；ベンゾオキサラミン、例えばオンテゾラスト；ベンゼンカルボキシイミドアミド、例えばＢＩＩＬ２８４／２６０；及びザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プラニウカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、ＢＡＹ×７１９５、及びマシルカストなどの化合物と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤を含むＰＤＥ４阻害剤と組み合わせて投与することもできる。
本発明の式（Ｉ）の化合物はまた、抗ヒスタミンＨ１受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンと組み合わせて投与することもできる。本発明の式（Ｉ）の化合物は更に、胃保護Ｈ２受容体アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は更にまた、ａ１−及びａ２−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチルノルエピネフリンと組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、臭化イプラトロピウム；臭化チオトロピウム；臭化オキシトロピウム；ピレンゼピン；及びテレンゼピンを含む抗コリン作動薬と組み合わせて投与することができる。本発明は更に、本発明の化合物と、ｂ１−〜ｂ４−アドレナリン受容体アゴニスト、例えばメタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテロール、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシレート、及びピルブテロール；又はメチルキサンチン類、例えばテオフィリン及びアミノフィリン；クロモグリク酸ナトリウム；又はムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニストとの組合せに関する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、インスリン様成長因子Ｉ（ＩＧＦ−１）模倣物と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、全身性副作用の低下した吸入グルココルチコイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、及びフロ酸モメタゾンと組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、（ａ）トリプターゼ阻害剤；（ｂ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｃ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｄ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｅ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｆ）カテプシン類；（ｇ）ＭＡＰキナーゼ阻害剤；（ｈ）グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｉ）キニンＢ１−及びＢ２−受容体アンタゴニスト；（ｊ）抗痛風剤、例えばコルヒチン；（ｋ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤、例えばアロプリノール；（ｌ）尿酸排泄促進剤、例えば、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン；（ｍ）成長ホルモン分泌促進物質；（ｎ）トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦＢβ）；（ｏ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｐ）線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；（ｑ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｒ）カプサイシンクリーム；（ｓ）タキキニンＮＫ１及びＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）、及びＤ−４４１８；及び（ｔ）エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７及びＺＤ−０８９２と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）の阻害剤、すなわち、ストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、ならびにアグリカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、抗癌剤、例えばエンドスタチン及びアンギオスタチン、又は細胞障害剤、例えばアドリアマイシン、ダウノマイシン、シスプラチン、エトポシド、タキソール、タキソテレ、及びファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＯＸ−２阻害剤、及び代謝拮抗剤、例えばメトトレキサート、抗新生物剤、特にビンブラスチン及びビンクリスチンなどのビンカアルカロイドを含む抗有糸分裂剤と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えばビラセプト、ＡＺＴ、アシクロビル、及びファムシクロビルなどの抗ウイルス剤、及びバラントなどの抗敗血症化合物と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、カルシウムチャネル遮断薬、脂質低下薬、例えばスタチン類、フィブラート、ベータ遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン−２受容体アンタゴニスト、及び血小板凝集阻害薬などの心血管作用薬と組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、ＣＮＳ剤、例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、レキップ、ミラペックス、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギリン及びラサギリン、ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、及び神経型酸化窒素合成酵素の阻害剤）、及び抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン、又はメトリホナートと組み合わせて投与することができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、骨粗鬆症剤、例えばロロキシフェン、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、又はフォソマックス、及び免疫抑制剤、例えばＦＫ−５０６、ラパマイシン、シクロスポリン、アザチオプリン、及びメトトレキサートと組み合わせて投与することができる。
特定の態様において、本発明の化合物は、下記の薬剤と組み合わせてもよい。
局所的又は全身性に適用される非選択的シクロオキシゲナーゼＣＯＸ−１／ＣＯＸ−２阻害剤を含む非ステロイド性抗炎症剤（以後ＮＳＡＩＤ）（例えばピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、及びイブプロフェン、フェナメート、例えばメフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アザプロパゾン、ピラゾロン類、例えばフェニルブタゾン、サリチル酸類、例えばアスピリン）；選択的ＣＯＸ−２阻害剤（例えばメロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルマロコキシブ、パレコキシブ、及びエトリコキシブ）、；シクロオキシゲナーゼ阻害性一酸化窒素ドナー（ＣＩＮＯＤ）；糖質コルチコイド（局所的、経口、筋肉内、静脈内、又は関節内経路で投与）；メトトレキサート；レフルノミド；ヒドロキシクロロキン；ｄ−ペニシラミン；オーラノフィン、又は他の非経口若しくは経口金製剤；鎮痛薬；ジアセレイン；ヒアルロン酸誘導体などの関節内治療薬；及びグルコサミンなどの養補助食品。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、サイトカイン又はサイトカイン機能のアゴニスト若しくはアンタゴニスト（サイトカインシグナル伝達経路に作用する薬剤、例えばＳＯＣＳ系のモジュレーターを含む）、例えばアルファ−、ベータ−、及びガンマ−インターフェロン；インスリン様増殖因子Ｉ型（ＩＧＦ−１）；インターロイキン（ＩＬ）、例えばＩＬ−１〜ＩＬ−７、及びインターロイキンアンタゴニスト、例えばアナキンラ；腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−α）阻害剤、例えば抗ＴＮＦモノクローナル抗体（例えばインフリキシマブ；アダリムマブ、及びＣＤＰ−８７０）、及びＴＮＦ受容体アンタゴニスト、例えば免疫グロブリン分子（例えばエタネルセプト）、及びペントキシフィリンなどの低分子量薬剤と一緒の組合せに関する。
また本発明は、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、Ｂリンパ球を標的とするモノクローナル抗体（例えばＣＤ２０（リツキシマブ）、ＭＲＡ−ａＩＬ１６Ｒ、及びＴリンパ球、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、ＨｕＭａｘＩ１−１５）との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、ケモカイン受容体機能のモジュレーター、例えばＣＣＲ１、ＣＣＲ３、ＣＣＲ４、ＣＣＲ５、ＣＣＲ６、ＣＣＲ７、ＣＣＲ８、ＣＣＲ９、ＣＣＲ１０、及びＣＣＲ１１（Ｃ−Ｃファミリー）；ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、及びＣＸＣＲ５（Ｃ−Ｘ−Ｃファミリー）及びＣＸ３ＣＲ１（Ｃ−Ｘ３−Ｃファミリー）のアンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、すなわちストロメライシン、コラゲナーゼ、及びゼラチナーゼ、ならびにアグレカナーゼ；特にコラゲナーゼ−１（ＭＭＰ−１）、コラゲナーゼ−２（ＭＭＰ−８）、コラゲナーゼ−３（ＭＭＰ−１３）、ストロメライシン−１（ＭＭＰ−３）、ストロメライシン−２（ＭＭＰ−１０）、及びストロメリシン−３（ＭＭＰ−１１）、及びＭＭＰ−９とＭＭＰ−１２の阻害剤（ドキシサイクリンなど）との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、ロイコトリエン生合成阻害剤、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害剤、又は５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）アンタゴニスト、例えば；ジロイトン；ＡＢＴ−７６１；フェンロイトン；テポキサリン；アボット−７９１７５；アボット−８５７６１；Ｎ−（５−置換）−チオフェン−２−アルキルスルホンアミド；２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェノールヒドラゾン；メトキシテトラヒドロピラン、例えばゼネカＺＤ−２１３８；化合物ＳＢ−２１０６６１；ピリジニル−置換２−シアノナフタレン化合物、例えばＬ−７３９，０１０；２−シアノキノリン化合物、例えばＬ−７４６．５３０；又はインドール又はキノリン化合物、例えばＭＫ−５９１、ＭＫ−８８６、及びＢＡＹ×１００５との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、ロイコトリエン（ＬＴ）Ｂ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、及びＬＴＥ４の受容体アンタゴニストとの組合せに関する。Ｌ−６５１，３９２などのフェノチアジン３−１；ＣＧＳ−２５０１９ｃなどのアミジノ化合物；オンタゾラストなどのベンゾキサラミン；ＢＩＩＬ２８４／２６０などのベンゼンカルボキシミドアミド；及び、ザフィルルカスト、アブルカスト、モンテルカスト、プランルカスト、ベルルカスト（ＭＫ−６７９）、ＲＧ−１２５２５、Ｒｏ−２４５９１３、イラルカスト（ＣＧＰ４５７１５Ａ）、及びＢＡＹ×７１９５からなる群から選択される。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、テオフィリン及びアミノフィリンを含むメチルキサンタニンなどのホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤；ＰＤＥ４阻害剤、アイソフォームＰＤＥ４Ｄの阻害剤、又はＰＤＥ５の阻害剤を含む選択的ＰＤＥアイソザイム阻害剤との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、経口、局所的又は非経口的に適用されるヒスタミン１型受容体アンタゴニスト、例えばセチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アクリバスチン、テルフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、レボカバスチン、クロルフェニラミン、プロメタジン、シクリジン、又はミゾラスチンとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、プロトンポンプ阻害剤（オメプラゾールなど）又は胃保護性ヒスタミン２型受容体アンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は更に、医薬的に許容し得る塩又はその医薬的に許容し得る塩と、ヒスタミン４型受容体のアンタゴニストとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、アルファ−１／アルファ−２アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮交感神経刺激剤、例えばプロピルヘキセドリン、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、エフェドリン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、塩酸トラマゾリン、又は塩酸エチルノルエピネフリンとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、ムスカリン受容体（Ｍ１、Ｍ２、及びＭ３）アンタゴニスト、例えばアトロピン、ヒヨスチン、グリコピロロレート、臭化イプラトロピウム、臭化チオトロピウム、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、又はテレンゼピンを含む抗コリン作用薬との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、ベータ−アドレナリン受容体アゴニスト（ベータ受容体サブタイプ１〜４を含む）、例えばイソプレナリン、サルブタモール、フォルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、メシル酸ビトルテロール、ピルブテロール、又はこれらのキラル鏡像異性体との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、クロモグリク酸ナトリウム又はネドクロミルナトリウムなどのクロモンとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、糖質コルチコイド、例えばフルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、シクレソニド、又はフロ酸モメタゾとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、例えばロシグリタゾンなどのＰＰＡＲのような核ホルモン受容体を調節する物質との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、ガバペンチン、リドダーム、プレガバリン、及びこれらの同等物と薬学的に活性な異性体及び代謝物との組み合わせに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、パラセタモール、及びこれらの同等物と医薬的に許容し得る異性体及び代謝産物との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、免疫グロブリン（Ｉｇ）機能を調節する、免疫グロブリン（Ｉｇ）又はＩｇ調製物、又はアンタゴニスト、又はＩｇ機能を調節する抗体、例えば抗ＩｇＥ（例えば、オマリズマブ）との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、別の全身又は局所適用抗炎症剤、例えばサリドマイド又はその誘導体、レチノイド、ジトラノール、又はカルシポトリオールとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、アミノサリチル酸とスルファピリジン（例えばスルファサラジン、メサラジン、バルサラジド、及びオルサラジン）との組合せ；及びチオプリンなどの免疫調節剤、及びブデソニドなどのコルチコステロイドとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、抗細菌剤、例えばペニシリン誘導体、テトラサイクリン、マクロライド、ベータ−ラクタム、フルオロキノロン、メトロニダゾール、吸入アミノグリコシド；抗ウイルス剤、例えばアシクロビル、ファムシクロビル、バラシクロビル、ガンシクロビル、シドフォビル、アマンタジン、リマンタジン、リバビリン、ザナマビル、及びオセルタミビル；プロテアーゼ阻害剤、例えばインジナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビル；ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、例えばジダノシン、ラミブジン、スタブジン、ザルシタビン、又はジドブジン；又は、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤、例えばネビラピン又はエファビレンツとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、心血管系治療薬、例えばカルシウムチャンネルブロッカー、ベータ−アドレナリン受容体ブロッカー、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンギオテンシン−２受容体アンタゴニスト；脂質低下剤、例えばスタチン又はフィブラート；血液細胞形態のモジュレーター、例えばペントキシフィリン；血栓溶解剤又は抗凝固剤、例えば血小板凝集阻害剤との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、ＣＮＳ剤、例えば抗うつ剤（例えばセルトラリン）、抗パーキンソン病薬（例えばデプレニル、Ｌ−ドーパ、ロピニロール、プラミペキソール、ＭＡＯＢ阻害剤、例えばセレギン及びラサギリン；ｃｏｍＰ阻害剤、例えばタスマール、Ａ−２阻害剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ＮＭＤＡアンタゴニスト、ニコチンアゴニスト、ドーパミンアゴニスト、又はニューロン性酸化窒素合成酵素）、又は抗アルツハイマー病薬、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ＣＯＸ−２阻害剤、プロペントフィリン又はメトリホナートとの組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、急性又は慢性疼痛の治療薬、例えば中枢性又は末梢作用性鎮痛剤（例えば、オピオイド又はその誘導体）、カルバマゼピン、ガバペンチン、プレガバリン、フェニトイン、バルプロ酸ナトリウム、アミトリプチリン、又は他の抗うつ剤、パラセタモール、ＣＢ１アゴニスト、ムスカリン性アゴニスト、ＴＲＰＶ−１アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、又は非ステロイド抗炎症剤との組合せに関する。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、非経口又は局所適用される（吸入を含む）局所麻酔薬、例えばリグノカイン又はその誘導体との組合せに関する。
本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩はまた、ラロキシフェンなどのホルモン剤、又はアレンドロネートなどのビスホスホネートを含む抗骨粗鬆症剤と組み合わせて使用することもできる。
本発明は更に、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩と、（ｉ）トリプターゼ阻害剤；（ｉｉ）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（ｉｉｉ）インターロイキン変換酵素（ＩＣＥ）阻害剤；（ｉｖ）ＩＭＰＤＨ阻害剤；（ｖ）ＶＬＡ−４アンタゴニストを含む接着分子阻害剤；（ｖｉ）カテプシン；（ｖｉｉ）キナーゼ阻害剤、例えばチロシンキナーゼの阻害剤（例えばＢｔｋ、Ｉｔｋ、Ｊａｋ３、又はＭＡＰキナーゼ、例えばｐ３８、ＪＮＫ、プロテインキナーゼＡ、Ｂ、若しくはＣ、又はＩＫＫ）、又は細胞周期調節に関与するキナーゼ（例えばサイクリン依存性キナーゼ）；（ｖｉｉｉ）グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ阻害剤；（ｉｘ）キニン−Ｂ１又はＢ２受容体アンタゴニスト；（ｘ）抗痛風剤、例えばコルヒチン；（ｘｉ）キサンチンオキシダーゼ阻害剤。例えばアロプリノール；（ｘｉｉ）尿酸排泄促進剤、例えばプロベネシド、スルフィンピラゾン、又はベンズブロマロン；（ｘｉｉｉ）成長ホルモン分泌促進物質；（ｘｉｖ）トランスフォーミング成長因子（ＴＧＦβ）；（ｘｖ）血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）；（ｘｖｉ）線維芽細胞増殖因子、例えば塩基性線維芽細胞増殖因子（ｂＦＧＦ）；（ｘｖｉｉ）顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）；（ｘｖｉｉｉ）カプサイシンクリーム；（ｘｉｘ）タキキニンＮＫ１又はＮＫ３受容体アンタゴニスト、例えばＮＫＰ−６０８Ｃ、ＳＢ−２３３４１２（タルネタント）、又はＤ−４４１８；（ｘｘ）エラスターゼ阻害剤、例えばＵＴ−７７又はＺＤ−０８９２；（ｘｘｉ）ＴＮＦ−アルファ変換酵素阻害剤（ＴＡＣＥ）；（ｘｘｉｉ）誘導性酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤；（ｘｘｉｉｉ）ＴＨ２細胞上で発現される化学誘引物質受容体同族分子（例えばＣＲＴＨ２アンタゴニスト）；（ｘｘｉｖ）Ｐ３８の阻害剤；（ｘｘｖ）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）の機能を調節する薬剤、又は（ｘｘｖｉ）転写因子活性化の阻害剤、例えばＮＦｋＢ、ＡＰＩ、又はＳＴＡＴＳとの組合せに関する。
本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩はまた、癌の治療のための既存の治療薬と組み合わせて使用することもでき、例えば適切な薬剤としては以下が挙げられる：
（ｉ）医療腫瘍学で使用されるような抗増殖／抗腫瘍薬又はそれらの組み合わせ、例えばアルキル化剤（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、又はニトロソ尿素）；代謝拮抗物質（例えばフルオロピリミジンのような抗葉酸剤、例えば５−フルオロウラシル又はテガフール、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、ゲムシタビン、又はパクリタキセル）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、又はミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、若しくはビノレルビンなどのビンカアルカロイド、又はタキソール又はタキソテールなどのタキソイド）；又はトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカン
又はカンプトテシンなどのエピポドフィロトキシン）；（ｉｉ）細胞増殖抑制剤、例えばアミノエストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、又はヨードキシフェン）、エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（例えば、フルベストラント）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、又は酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、又はブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン）、又は５α−還元酵素の阻害剤、例えばフィナステリド；（ｉｉｉ）癌細胞浸潤を阻害する薬剤（例えばマリマスタット又はウロキナーゼプラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤のようなメタロプロテイナーゼ阻害剤）；（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤、例えば：増殖因子抗体（例えば、抗ｅｒｂｂ２抗体トラスツズマブ、又は抗ｅｒｂｂ１抗体セツキシマブ［Ｃ２２５］）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、又はセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、上皮細胞増殖因子ファミリーの阻害剤（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばＮ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン-４-アミン（ゲフィチニブ、ＡＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）、又は６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ−１０３３））、血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、又は肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；（ｖ）抗血管新生剤、例えば血管内皮増殖因子の効果を阻害する薬剤（例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、リノマイド、インテグリン機能αｖβ３機能の阻害剤又はアンギオスタチン）；（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４などの血管損傷剤；（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば上記した標的の１つに対する治療法、において使用される薬剤、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；（ｖｉｉｉ）遺伝子治療アプローチ、例えば異常なｐ５３又は異常なＢＲＣＡ１又はＢＲＣＡ２を置換するアプローチ、ＧＤＥＰＴ（遺伝子指向プロドラッグ酵素療法）アプローチ、例えば、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌ニトロ還元酵素を使用するアプローチ、及び例えば多薬剤耐性遺伝子治療などの化学療法又は放射線療法に対する患者の耐性を強化するアプローチ、で使用される薬剤；又は（ｉｘ）免疫療法アプローチ、例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を強化するためのエクスビボ及びインビボアプローチ、例えばサイトカイン（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子）を用いるトランスフェクション、Ｔ細胞アネルギーを減少させるためのアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチ、で使用される薬剤。
本発明の方法は、インビトロ又はインビボのいずれかで行うことができる。本発明の化合物を用いた治療に対する特定の細胞の感受性は、研究や臨床応用の過程であっても、インビトロ試験により決定することができる。典型的には細胞の培養物は、様々な濃度の本発明の化合物と、活性薬剤Ｐ２Ｘ７活性に拮抗することを可能にするのに充分な時間、通常約１時間〜１週間、組み合わされる。インビトロ治療は、生検試料からの培養細胞又は細胞株を用いて行うことができる。
宿主又は被験体は、任意の哺乳動物種、例えば霊長類種、特にヒト；げっ歯類、例えばマウス、ラット、及びハムスター；ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどに属してもよい。動物モデルは実験的研究のために重要であり、ヒト疾患の治療のための優れたモデルとなる。
シグナル伝達経路の特定のために及び種々のシグナル伝達経路間の相互作用の検出のために、例えば細胞培養モデル及びトランスジェニック動物のモデルを含む適切なモデル又はモデル系が開発されておいる。シグナル伝達カスケードにおける特定の段階の決定のために、相互作用性化合物を使用してシグナルを調節することができる。本発明の化合物はまた、動物及び／又は細胞培養モデル又は本出願に記載の臨床疾患において、Ｐ２Ｘ７依存性シグナル伝達経路を試験するための試薬としても使用することもできる。
本明細書の前段落に係る使用は、インビトロ又はインビボモデルのいずれで行ってもよいである。調節は、本明細書の過程に記載の技術によって追跡することができる。特定の実施態様において、インビトロでの使用は、好ましくはＰ２Ｘ７関連障害を患っているヒトの試料に適用される。いくつかの具体的な化合物及び／又はその誘導体の試験は、ヒト被験体の治療のために最も適した活性成分の選択を可能にする。選択された誘導体のインビボ投与量は、有利には、インビトロデータに関して各被験体のＰ２Ｘ７感受性及び／又は疾患の重症度に予め調整されている。そのため、その治療効果は著しく向上している。更に予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物及びその誘導体の使用に関する本明細書の以下の教示は、適宜、Ｐ２Ｘ７拮抗作用のための化合物の使用が制限されることなく、有効かつ適用可能であるとみなされる。
本発明はまた、Ｐ２Ｘ７活性によって引き起こされ媒介され及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用に関する。更に本発明は、Ｐ２Ｘ７活性によって引き起こされ媒介され及び／又は伝播される疾患の予防的又は治療的処置及び／又はモニタリングのための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用に関する。特定の実施態様において本発明は、Ｐ２Ｘ７介在障害の予防的又は治療的処置のための医薬の製造のための、式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩の使用を提供する。
式（Ｉ）の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩は更に、更なる医薬活性成分の製造のための中間体として用いることができる。薬物は好ましくは、例えば活性成分を、少なくとも１種の固体、液体及び／又は半液体の担体若しくは賦形剤と、及び場合により適切な剤形の１つ以上の他の活性物質と組合せて、非化学的に調製される。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、疾患の発症前又は発症後に、治療として１回又は複数回投与することができる。本発明の使用の前記化合物及び医療製品は、特に治療的処置のために使用される。治療関連効果は、障害の１つ以上の症状をある程度軽減し、又は疾患又は病的状態に関連するか又はその原因である１つ以上の生理学的又は生化学的パラメータを、部分的又は完全に正常に戻す。例えば応答を強化し、病原体及び／又は症状を完全に根絶するために、化合物が明確な間隔で投与されるなら、モニタリングは１種の治療と見なされる。本発明の方法はまた、Ｐ２Ｘ７活性に関連する障害を発症する可能性を低減するために、又は障害の開始を予め防ぐために、又は症状の発生及び継続を治療するために使用することができる。
本発明の意味において、被験体が、前記生理学的又は病理学的状態に対する性向、例えば家族的性向、遺伝的欠陥、又は既往歴を有する場合は、予防的治療が推奨される。
本発明は更に、少なくとも１つの本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る誘導体、塩、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物を含む医薬に関する。特定の実施態様において、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物及び／又はその生理学的に許容し得る塩を含む医薬に関する。
本発明の意味において「薬物」は、１つ以上の式（Ｉ）の化合物又はその調製物（例えば、医薬組成物又は医薬製剤）を含み、生物の全体的状態又は特定の部位の状態の病的改変が、少なくとも一時的に確立されるように、Ｐ２Ｘ７活性に関連する疾患を患っている患者の予防、フォローアップ、又はアフターケアに使用できる、医学分野における任意の薬剤である。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る誘導体の有効量、その塩、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物、及び場合によりさらなる活性成分の有効量の、別々のパックからなるキットを提供する。本キットは、箱、個別のビン、袋、又はアンプルなどの適切な容器を含む。本キットは例えば、それぞれが、本発明の化合物及び／又はその医薬的に許容し得る誘導体の有効量、その塩、溶媒和物、及び立体異性体、及び全ての比率のこれらの混合物、及びさらなる活性成分の有効量を、溶解形態若しくは凍結乾燥形態で含む、別々のアンプルを含む。
本明細書で使用される用語「治療」、「治療する」、及び「治療している」は、本明細書に記載の疾患若しくは障害、又はその１つ以上の症状を、逆転、緩和、その発症を遅延、又は進行を阻害することを指す。いくつかの実施態様において、治療は、１つ以上の症状が出現した後に行われる。別の実施態様において、治療は、症状の無い場合に行われる。例えば治療は、症状の発症前に感受性のある個体（例えば、症状の履歴、及び／又は遺伝的、又は他の感受性因子に照らして）に行われる。治療はまた、例えばその再発を予防するか又は遅延させるために、症状がなくなった後も継続される。
本発明の方法に係る化合物及び組成物は、上記で提供された障害の重症度を治療又は軽減するのに有効な任意の量及び任意の投与経路を使用して投与される。正確な必要量は被験体毎に変わり、被験体の種、年齢、及び全身的状態、感染の重症度、具体的な薬剤、その投与様式などに依存する。本発明の化合物は、好ましくは投与の容易さ及び均一性のために、単回投与剤型で処方される。本明細書で使用される用語「単回投与剤型」とは、治療すべき患者に適した薬剤の物理的に別個の単位を指す。しかし、本発明の化合物及び組成物の１日の総使用量は、担当医師によって健全な医学的判断の範囲内で決定されることは理解されるであろう。任意の特定の患者又は生物に対する特定の有効用量レベルは、治療される障害及び障害の重症度；使用される特定の化合物の活性；使用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全身的健康状態、性別、及び食事；投与時間、投与経路；及び使用される特定の化合物の排泄速度；治療時間；薬の組み合わせで又は偶然使用される特定の薬剤、及び医学分野で周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するであろう。
本発明の医薬的に許容し得る組成物は、ヒト及び他の動物に、治療される感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、又はドロップによる）的に、頬投与により経口スプレー若しくは鼻スプレーとして、投与することができる。特定の実施態様において、本発明の化合物は、経口的又は非経口的に、被験体の体重１ｋｇあたり約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日で、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の用量レベルで、１日に１回以上投与されて、所望の治療効果が得られる。
経口投与用の液体剤形としては、特に限定されないが、医薬的に許容し得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が挙げられる。活性化合物に加えて、液体剤形は、場合により当該分野で一般的に使用される希釈剤、例えば水、又は他の溶媒、可溶化剤、及び乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタンの脂肪酸エステル、及びそれらの混合物を含む。不活性希釈剤以外に、本経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び懸濁剤、甘味料、香味料、及び香料などの補助剤も含むことができる。
注射用製剤、例えば無菌注射用水性又は油性懸濁液は、公知の技術に従って適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤を用いて調製される。無菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液である。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒中、例えば１，３−ブタンジオール中の無菌注射溶液、懸濁液又はエマルジョンでもある。使用可能な許容し得るビヒクル及び溶媒には、水、リンゲル液（米国薬局方）、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。更に、無菌の固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、合成モノ−又はジグリセリドを含む任意のブランドの固定油を使用することができる。更に、注射剤の調製においてオレイン酸などの脂肪酸が使用される。
注射用製剤は、例えば細菌保持フィルターを介する濾過により、又は使用前に無菌水又は他の無菌注射用媒体に溶解若しくは分散され得る無菌固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、滅菌することができる。
本発明の化合物の効果を延長するためには、皮下注射又は筋肉内注射からの化合物の吸収を遅くすることがしばしば望ましい。これは、水溶性の低い結晶性又は非晶質材料の液体懸濁液の使用によって達成される。化合物の吸収速度は溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された化合物の形態の遅延吸収は、化合物を油性ビヒクルに溶解又は懸濁して達成される。注射用デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成して作製される。化合物とポリマーとの比及び使用される特定のポリマーの種類に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）及びポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体の組織に適合するリポソーム又はマイクロエマルジョン中に化合物を捕捉しても調製される。
直腸投与又は腟内投与用の組成物は好ましくは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり従って直腸や膣腔では溶融し活性化合物を放出するココアバター、ポリエチレングリコール、又は坐剤ワックスなどの適当な非刺激性賦形剤又は担体と混合することにより調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、及び顆粒剤が含まれる。このような固体剤形において、活性化合物は、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性の、医薬的に許容し得る賦形剤又は担体と、及び／又は、ａ）デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、及びケイ酸などの充填剤又は増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、及びアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ若しくはタピオカデンプン、アルギン酸、一部のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリン及びベントナイト粘土などの吸収剤、及びｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、及びこれらの混合物、と混合される。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形はまた場合により緩衝剤を含む。
同様の種類の固体組成物は、乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤として使用される。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤型は、腸溶コーティング及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。それらは場合により不透明剤を含有し、腸管の特定の部分でのみ又は優先的に、場合により遅延的に、活性成分を放出する組成物でもよい。使用できる包埋組成物の例は、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。使用可能な埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。同様の種類の固体組成物は、乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用される。
活性化合物はまた、上記した１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態でもよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、及び顆粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知の他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形中では、活性化合物は、ショ糖、乳糖、又はデンプンなどの少なくとも１つの不活性希釈剤と混合することができる。このような剤形はまた、常法に従って、不活性な希釈剤以外の追加の物質、例えば打錠用滑沢剤及び他の打錠補助剤、例えばステアリン酸マグネシウム及び微結晶セルロースを含む。カプセル剤、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は場合により緩衝剤を含む。それらは場合により不透明剤を含有し、腸管の特定の部分でのみ又は優先的に、場合により遅延的に、活性成分を放出する組成物でもよい。使用できる埋め込み組成物の例は、ポリマー物質及びワックスを含む。
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、又はパッチが挙げられる。活性成分は、無菌条件下で、医薬的に許容し得る担体と、所望であれば任意の必要な防腐剤又は緩衝剤と混合される。眼科用製剤、点耳薬、及び点眼薬もまた、本発明の範囲内であると考えられる。また本発明は、経皮パッチの使用を企図し、これは、身体への化合物の良好な制御された送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解又は分配して作製することができる。皮膚への化合物のフラックスを増強するために、吸収促進剤を使用することもできる。その速度は、速度制御膜を提供することにより、又は化合物をポリマーマトリックス又はゲル中に分散させることによって制御することができる。
本発明の化合物はまた、種々の医学的研究及び診断用途のための商業的研究試薬として利用することができる。このような用途は、特に限定されないが以下を含むことができる：種々の機能アッセイにおけるＰ２Ｘ７アンタゴニスト候補の活性を定量するための較正基準としての使用；ランダムな化合物スクリーニング、すなわちＰ２Ｘ７受容体リガンドの新規ファミリーの探索、におけるブロッキング試薬としての使用、化合物は、現在特許請求されているＰ２Ｘ７化合物の回復を阻止する；Ｐ２Ｘ７受容体との共結晶化における使用、すなわち本発明の化合物は、Ｐ２Ｘ７に結合した化合物の結晶形成を可能にし、こうしてＸ線結晶学による受容体／化合物構造の決定を可能にする；他の研究及び診断用途など；細胞表面のＰ２Ｘ７の発現を測定するためのプローブとしてのアッセイにおける使用；及び、Ｐ２Ｘ７結合リガンドと同じ部位に結合する化合物を検出するためのアッセイの開発。
式（Ｉ）の化合物、それらの塩、異性体、互変異性体、エナンチオマー形態、ジアステレオマー、ラセミ体、誘導体、プロドラッグ、及び／又は代謝産物は、高い特異性と安定性、低い製造コスト、及び取り扱いの便利さが特徴である。これらの機能は、再現性のある作用（交差反応性が無いことが含まれる）、及び標的構造との信頼性のある安全な相互作用のための基礎を形成する。
本明細書において使用される用語「生物学的試料」は、特に限定されないが、細胞培養物又はその抽出物；哺乳動物から得られる生検材料又はその抽出物；及び血液、唾液、尿、糞便、精液、涙、又は他の体液若しくはその抽出物を含む。
生物学的試料中のＰ２Ｘ７活性の拮抗作用は、当業者に公知の種々の目的に有用である。そのような目的の例には、特に限定されないが、輸血、臓器移植、生物学的試料貯蔵、及び生物学的アッセイが含まれる。
以下の実施例に記載されるように、いくつかの例示的な実施態様において、化合物は以下の一般的な手順に従って調製される。一般的な方法は、本発明の特定の化合物の合成を示しているが、以下の一般的方法及び当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載の全ての化合物、及びこれらの化合物のサブクラス及び分子種に適用することができることは理解されるであろう。
以下の実施例で使用される化合物番号は、上述した化合物番号に対応している。
1ＨＮＭＲは、Bruker ４００ＭＨｚの分光計で、内部標準として重水素化溶媒の残留信号を用いて記録した。化学シフト（δ）は、残留溶媒シグナル（ＤＭＳＯ−Ｄ６における１ ＨＮＭＲのδ＝２．４９ｐｐｍ）に対するｐｐｍで報告される。1ＨＮＭＲデータは以下のように報告される；化学シフト（多重度、結合定数、及び水素の数）。多重度は以下のように略記する：ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、ｂｒ（ブロード）。
ＬＣＭＳ−分析は以下の条件を行われた：
方法Ａ（ラピッドＬＣ）：島津シム−パックＸＲ−ＯＤＳ（３．０×３０ｍｍ、２．２μｍ）を、５０℃の温度で１．５ｍＬ／分の流速で使用し、２μＬの注入、移動相：（Ａ）０．１％ギ酸及び１％アセトニトリルを含む水、移動相（Ｂ）０．１％ギ酸を有するメタノール；保持時間は分で示される。方法の詳細：（Ｉ）ＵＶ／可視ダイオードアレイ検出器G1315Cを有するバイナリポンプG1312上及びAgilent 6130の質量分析計を用いて、２２０と２５４ｎｍのＵＶ検出を用いた正及び負イオン電子噴霧法で、１５〜９５％（Ｂ）の勾配を２．２分の直線勾配で実施し、（ＩＩ）９５％（Ｂ）で０．８分間保持、（ＩＩＩ）０．１分の直線勾配で９５〜１５％（Ｂ）の低下、（ＩＶ）１５％（Ｂ）で０．２９分間保持。
方法Ｂ：Ａ：Ｈ2Ｏ中の０．１％ ＴＦＡ、Ｂ：ＡＣＮ中０．１％ ＴＦＡ：
ランタイム：６．５分
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：４．５分で５〜９５％Ｂ、波長２５４及び２１５ｎｍ
カラム：Waters Sunfire Ｃ１８、３．０ｘ５０ｍｍ、３．５μｍ、ポジティブモード
質量走査：１００〜９００Ｄａ
キラル分析／分離条件
移動相：ヘキサン：エタノール：ＤＥＡ＝７０：３０：０．１；流速：１．０ｍＬ／分；ランタイム：２５分
カラム：キラルパックＡＹ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。
キラル分析／分離条件
カラム：ＡＳ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）
移動相：ヘキサン：ＥＴＯＨ：ＤＥＡ＝９０：１０：０．１
流速：１ｍｌ／分
温度：４０
ランタイム：３０分
キラルＨＰＬＣ条件：
共溶媒：３０％のＭｅＯＨ；
カラム：ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；
ＣＯ2流速：２．１ｍＬ／分
共溶媒流速：０．９ｍＬ／分；総流速：３ｍＬ／分。ランタイム：９分
実施例１
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５）の調製
無水ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１６３ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，１，１−トリフルオロエタン（０．２０４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ2ＣＯ3（４８９ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１２０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して水（３×２０ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６７ｇ、３３％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.29-8.27 (m, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.68-7.66 (m, 1 H), 7.28-7.20 (m, 2 H), 5.32-5.27 (m, 2 H), 3.17-3.15 (m, 2 H), 2.04-2.02 (m, 2 H), 1.85-1.70 (m, 5 H) 1.29-1.24 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 409.1; LC-MS (254nm) 純度: 97.98%; tR = 2.10 分; HPLC (254nm) 純度: > 99%; tR = 10.10 分。
実施例２
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４）の調製
工程１：１−（４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製
１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．５００ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（０．５７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（０．８２８ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物を、マイクロ波条件下８０℃で５０分間撹拌した。混合物を室温に冷却して、水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）とに分液した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過及び濃縮して緑色の固体として表題化合物（０．６００ｇ、９０％）を得た。
工程２：４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
１−（４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．６００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、及び１０％のＮａＯＨ（４ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）とに分液した。水相を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５に調整し、次にＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過及び濃縮して、白色固体として４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．３７７ｇ、７５％）を得た。
工程３：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（０．０６０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（１．５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル＝２：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５２ｇ、３５％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.14 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29-7.22 (m, 2 H), 5.30 (q, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.71 (s, 1 H), 3.32 (s, 2 H), 2.08-1.88 (m, 4 H), 1.66-1.64 (m, 4 H) ppm; [M+H]+ 425.1; LC-MS :純度(254 nm): 98%; tR = 1.44 分; HPLC 純度(254 nm): 99%; tR = 4.43 分。
実施例３
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＣＨ3ＣＮ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｓ）−１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサノール（０．０５２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０６４ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（１．５ｍＬ）の混合物を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６０ｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 2 H), 5.33-5.27 (q, J = 9.3 Hz, 2 H), 4.23 (s,1 H), 3.20 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.73-1.71 (m, 1 H), 1.61-1.45 (m, 5 H), 1.27-1.21 (m,1 H), 0.99-0.95 (m, 1 H), 0.83 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.80-0.75 (m,1 H) ppm; [M+H]+ 403.1; LC-MS 純度(254 nm): 98%; tR = 1.51 分; HPLC 純度(254 nm): 99%; tR = 4.74 分。
実施例４
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｓ）−１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサノール（０．０５２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０８３ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（０．０５９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１８６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の混合物を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０８５ｇ、７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.29-7.21 (m, 2 H), 5.33-5.27 (m, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 3.20 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.73-1.45 (m, 6 H), 1.28-1.20 (m, 1 H), 1.00-0.94 (m, 1 H), 0.84-0.82 (m, 3 H), 0.80-0.74 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 403.1.
実施例５
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１）（ＨＡＴＵカップリング例）
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−クロロ−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＨＡＴＵ（３０１．３１ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．１０当量）、及び１−アミノメチル−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキサノール（１４２．０１ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．１０当量）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（０．３８ｍｌ；２．１６ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ／メタノール（１０：１．３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ×２）、食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝８０：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６２．２０％）を白色固体として得た。[M+H]+ 439。
実施例６
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３７）の調製
工程１：１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール（１０．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（１４ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を４０℃まで５時間加熱し、次に室温に冷却して、水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥することにより、１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１２．８ｇ、７８．８％）を得て、これを更に精製することなく次のランに使用した。LCMS m/z:248.1 [M+H]+。
工程２：１−（４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
ＣＨ3ＣＮ（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（５．００ｇ、２０．２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．７０ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で１−ブロモ−２−メトキシエタン（４．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間撹拌し、次に水（５０ｍＬ）を加えた。沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥して１−（４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（６．４ｇ、６１．２％）を白色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS m/z: 306.1 [M+H]+。
工程３：４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
１−（４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び３０％ＮａＯＨ水溶液（５．０ｍＬ）の混合物を１０５℃まで２時間加熱し、次に室温に冷却した。水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ３に調整した。沈殿物を回収し、真空下で乾燥して、４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０５１ｇ、６１．０％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。LCMS m/z: 254.1 [M+H]+。
工程４：４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＣＭ中の４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４９ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０３４７ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）、及び１−（アミノメチル）−３，３−ジフルオロシクロヘキサノール（０．０３５４ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０４４ｇ、５０．６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.69 (s, 1 H), 4.39 (t, J = 5.0 Hz , 2 H), 3.67 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.40-3.35 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H) , 2.02-1.89 (m, 3 H), 1.76-1.71 (m, 2 H), 1.61-1.47 (m, 3 H) ppm; [M+H]+ 401.1.
実施例７
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２１）
１３０ｍｇの４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを分離することにより、５７ｍｇの表題化合物を得た。[M+H]+ 401.1。キラルＨＰＬＣ条件：共溶媒：３０％ ＭｅＯＨ；カラム：ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；ＣＯ2流速：２．１ｍＬ／分；共溶媒流速：０．９ｍＬ／分；総流速：３ｍＬ／分；ランタイム：９分。
実施例８
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２０）
１３０ｍｇの４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを分離することにより、５６ｍｇの表題化合物を得た。[M+H]+ 401。（分離については、実施例７参照）
実施例９
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４１）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．３００ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．４５０ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（０．１７７ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３０６ｇ、０．４ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．３３０ｇ、７２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 6.83 (brs, 1 H), 4.28 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.71 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.40 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.14-2.09 (m, 2 H), 1.91-1.89 (m, 2 H), 1.78-1.66 (m, 3 H), 1.43-1.35 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 384.9.
実施例１０
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４０）
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール、ＨＡＴＵ、及びＤＩＥＡを用いて合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19-7.13 (m, 2 H), 4.75 (s, 1 H), 4.38 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.66 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.30 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.21 (s, 3 H), 2.06-1.95 (m, 2 H), 1.89-1.84 (m, 2 H), 1.64-1.62 (m, 4 H) ppm; [M+H]+ 400.8.
実施例１１
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１７）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、１１１．１１Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−（４，４−ジフルオロ−１−メトキシ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（１１４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣ（１１５．６２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．７０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（７６ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．６０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．３３ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、５．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−メトキシ−シクロヘキシルメチル）アミド（４１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２８．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.92 (t, J =6.40 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.37 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.40-3.37 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.90-1.83 (m, 6H), 1.59-1.54 (m, 2H) ppm; [M+H]+ 415.2.
実施例１２
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１９）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、１００Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アミノメチルシクロヘキサノール塩酸塩（９７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．７０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．６０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、５．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、４１．８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.78 (s, 1H), 7.73 (t, J = 5.96 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 1.24, 7.86 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.39-4.36 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.25-3.21 (m, 5H), 1.57-1.51 (m, 2H), 1.48-1.37 (m, 7H), 2.26-1.24 (m, 1H), ppm; [M+H]+ 365.2.
実施例１３
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１４）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、１００Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．７０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．６０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ、５．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）アミド（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、１３．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.79-7.76 (m,1H), 7.55 (dd, J = 1.20, 8.00 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H),4.26 (s, 1H), 3.66 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.21-0.00 (m, 5H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.83-0.81 (m, 3H) ppm; [M+H]+ 379.2.
実施例１４
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１５）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、１００Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（８４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣ（１２８ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．７０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（８５ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ、１．６０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．３７ｍｌ、２．１５ｍｍｏｌ、５．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１０．１％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ7.79-7.76 (m,1H), 7.55 (dd, J = 1.20, 8.00 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.39-4.36 (m, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.66 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.21-3.00 (m, 5H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 4H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.83-0.81 (m, 3H) [M+H]+ 379.2.
実施例１５
４−クロロ−Ｎ−（（３−エチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２２）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−（アミノメチル）−３−エチルシクロヘキサノール（３７．１９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ＥＤＣ（４５．３４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３１．９６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（３−エチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (1H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (1H), 7.51 (1H), 7.43 (1H), 7.21 (2H), 4.85 (m, 2H), 4.41 (2H), 3.69 (2H), 3.27 (3H). m/z: 393 [M+H] .
実施例１６
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１，２−ジヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１８）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、５０Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アミノメチルシクロヘキサン−１，２−ジオール（１７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣ（２５６ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．７０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１７０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ、１．６０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．７４ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ、５．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１，２−ジヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、４０．３％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.05-7.85 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.57-7.54 (m,1H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.83-4.60 (m, 1H), 4.59-4.06 (m, 3H), 3.67-3.64 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.10-3.05 (m, 4H), 1.59-1.25 (m, 8H) ppm; [M+H]+ 381.2.
実施例１７
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド（２５）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−フルオロベンジルアミン（１１２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸２−フルオロ−ベンジルアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２３．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.57 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 8.00, 1.08 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 10.86, 1.52 Hz, 1H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.21-7.13 (m, 4H), 4.49 (d, J = 5.60 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H) ppm; [M+H]+ 361.2.
実施例１８
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（２４）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、３３Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（１５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸２−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２４．８％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.68 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 7.69-7.65 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.94, 1.16 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.64 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 4.41 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.68 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H) ppm; [M+H]+ 411.0.
実施例１９
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（２６）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、３３Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（１５６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４２．９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸４−トリフルオロメチル−ベンジルアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、２４．９％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.69 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.08 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 3H), 7.21-7.14 (m, 2H), 4.53 (d, J = 5.96 Hz, 2H), 4.39 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.67 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), [M+H]+ 411.0.
実施例２０
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−アミド（２３）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、３３．３３Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）−メチルアミン塩酸塩（１８６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４２．９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メチル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−アミド（１５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、６５．７％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ8.35 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.36 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 6.94, 2.00 Hz, 1H), 6.79-6.73 (m, 2H), 4.38 (t, J = 4.56 Hz, 4H), 4.30-4.28 (m, 2H), 4.24-4.23 (m, 2H), 3.66 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), ppm; [M+H]+ 401.2.
実施例２１
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド（２７）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、３３Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−エチルアミン（１３６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメチル）−アミド（１０５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、４６．１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.52 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.98 ,1.12 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.94 (d, J = 1.24 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 4H), 3.66 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H).
実施例２２
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸クロマン−３−イルアミド（２９）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、３３．３３Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、クロマン−３−イルアミン塩酸塩（１６８．０６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４２．９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１７０．０３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸クロマン−３−イルアミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１３．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 1.20, 7.88 Hz, 1H), 7.20-7.08 (m, 4H), 6.88-6.84 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.04 Hz, 1H), 4.35-4.32 (m, 2H), 4.31 (brs, 1H), 4.27-4.24 (m, 1H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.66 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 16.36,5.12 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H) ppm; [M+H]+ 385.2.
実施例２３
Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３１）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメタンアミン（４６．６１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４５．３４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３１．９６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて合成して、Ｎ−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルメチル）−４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.00 (1H), 8.07 (m, 1H), 7.97 (1H), 7.86 (s, 1H), 7.58 (1H),7.51 (1H), 7.43 (1H), 7.21 (2H), 4.85 (m, 2H), 4.41 (2H), 3.69 (2H), 3.27 (3H). m/z: 400 [M+H]
実施例２４
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミドの調製（２８）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、３３ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−フラン−２−イル−メチルアミン（８６．１４ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４２．９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１７０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド（６０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３０．８％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.50 (t, J = 5.72 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.59 (m, 1H), 7.55 (dd, J = 7.96, 1.08 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.41 (dd, J = 3.14, 1.84 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 3.16, 0.68 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 5.76 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H) ppm; [M+H]+ 333.2.
実施例２５
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド（３０）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、３３．３３Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．００当量）、２−チオフェン−２−イル−エチルアミン（１１３．９８ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２５ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１４２．９５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１７０．０３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミド（４５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２１．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.20 (t, J = 5.60 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.96, 1.16 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 4.98, 1.32 Hz, 1H), 7.20-7.12 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 4.38 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 3.66 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.36 Hz, 2H) ppm; [M+H]+ 363.3.
実施例２６
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド（３５）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−（２−クロロ−フェニル）−エチルアミン（３６．８１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４５．３４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３１．９６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.14 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (2H), 7.29 (2H), 7.14-7.18 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.66 (2H), 3.47 (2H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (2H). m/z: 392 [M+H] .
実施例２７
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミド（３４）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−（４−フルオロ−２−クロロ−フェニル）−エチルアミン（３１．９５ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４５．３４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３１．９６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（４−フルオロ−２−クロロ−フェニル）−エチル］−アミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.11 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (2H), 7.14-7.18 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 3.66 (2H), 3.47 (2H), 3.24 (s, 3H), 2.97 (2H). m/z: 410 [M+H]
実施例２８
４−クロロ−Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）プロピル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３３）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−（２−クロロフェニル）プロパン−１−アミン（４０．１２ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４５．３４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３１．９６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（２−（２−クロロフェニル）プロピル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (1H), 7.42 (1H), 7.34 (1H), 7.24 (1H),7.16 (m, 1H), 7.12 (1H), 4.36 (m, 2H), 3.64 (2H), 3.56 (1H), 3.49 (2H), 3,24 (s,3H), 1.25 (m, 3H). m/z: 405 [M+H]
実施例２９
４−クロロ−Ｎ−（１−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３２）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−アミノ−２−（２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノール（５８．１２ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４５．３４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３１．９６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて合成して、所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (1H), 7.93 (2H), 7.78 (s, 1H), 7.79 (1H), 7.57 (2H), 5.55 (1H), 5.06 (1H), 4.41 (2H), 3.63 (4H), 3.24 (s, 3H), 3.19 (1H),4.36 (m, 2H), 3.64 (2H), 3.56 (1H), 3.49 (2H), 3,24 (s,3H). m/z: 475 [M+H]
実施例３０
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド（１６）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＤＭＦ（５ｍＬ、２５Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−（２−アミノエチル）−シクロペンタノール（１９９ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＤＩＰＥＡ（０．４２ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥＤＣ（４５７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（１９２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（１−ヒドロキシ−シクロペンチル）−エチル］−アミド（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ、６０．２％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.92 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 7.92, 1.16 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.20 Hz, 2H), 4.17 (s, 1H), 3.64 (t, J = 5.12 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.61-1.61 (m, 2H), 1.58-1.48 (m, 4H) ppm; [M+H]+ 365.2.
実施例３１
４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４９）の調製
工程１：４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−の調製
ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の２−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エタノール（１．９５ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＨ（０．８０ｇ、２０ｍｍｏｌ、鉱油中６０％）、及びブロモシクロプロパン（１．８２ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を６時間還流し、次に真空下で濃縮して乾燥した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解して、水（２０ｍＬ×２）で２回及び食塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留油状物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１〜２：１で溶出）により精製して、４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール（１．５３ｇ、６５％）を黄色固体として得た。LC-MS 純度: > 95%; tR = 1.73 分; [M+H]+ 236。
工程２：１−（４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール（１．５０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）及び２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（２．１０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で３時間撹拌した。次に反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝２：１〜１：２で溶出）により精製して、１−（４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．３５ｇ、６５％）を黄色固体として得た。LC-MS 純度(254 nm): > 95%; [M+H]+ 332 ; tR = 1.24 分。
工程３：４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
１−（４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．０ｇ、３ｍｍｏｌ）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の混合物を１００℃で１８時間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ２に調節して、ＤＣＭ（１５ｍＬ×２回）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮して、４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．５６０ｇ、６６％）を黄色固体として得て、これを精製することなく次の工程に使用した。
工程４：４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．５６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８００ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．４２５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に室温でＥｔ3Ｎ（０．５２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及び（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（０．２９８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌後、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）により精製して、４−クロロ−１−（２−シクロプロポキシエチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１５０ｇ、１８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H) , 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.17-7.12 (m, 2 H), 4.35 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.76 (t, J = 10.5 Hz, 2 H), 3.30-3.27 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.00 (s, 2 H), 1.84-1.72 (m, 5 H), 1.25-1.22 (m, 2 H), 0.38-0.36 (m, 4 H) ppm; [M+Na]+ 433.
実施例３２
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９５）の調製
工程１：４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの調製
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２．００ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４．６２ｇ、３３．４７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、室温でヨードメタン（１．１８ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）を加えて４時間撹拌した。反応混合物を食塩水（２５ｍＬ）でクエンチし、エーテル（３０ｍＬ×３）で抽出し、合わせた有機層を、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝４：１）により精製して、４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（１．５０ｇ、７３％）を白色固体として得た。 [M+H]+ 254.2。
工程２：４−クロロ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルの調製
アセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．５００ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７５ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この系を、５５℃で窒素雰囲気下で数分間撹拌し、次にアセトニトリル（２０ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）酢酸（１．４０７ｇ、７．９０ｍｍｏｌ）の溶液をここに滴下した。反応物を５５℃で窒素雰囲気下にて３時間撹拌し、次に溶媒を真空下で除去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解した。沈殿物を濾過してジクロロメタン（１０ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を真空下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、４−クロロ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．１２０ｇ、２０％）を無色の油状物として得た。 [M+H]+ 304.1。
工程３：４−クロロ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
メタノール（５０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチル（０．１００ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（１０％、５ｍＬ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷却し、溶媒を真空下で除去した。塩酸（１Ｎ）を加えて残留物のｐＨ値を１に調整してＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、４−クロロ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、９８％）を黄色固体として得た。 [M+H]+ 290.1。
工程４：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０９ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（０．０４６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１２６ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０９０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌し、次に、水（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ジフルオロメトキシ）エチル）−１Ｈインドール−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.12 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.79-6.49 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.06-2.00 (m, 2 H), 1.85-1.70 (m, 5 H), 1.30-1.21 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 421.0.
実施例３３
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−
ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１１７）の調製
ＣＭＴＰの反応例
工程１：２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）酢酸エチルの調製
トルエン（１５０ｍＬ）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（２０．４ｇ、２４２．３ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ酢酸エチル（２４．０ｇ、２３０．８ｍｍｏｌ）、及びＴｓＯＨ（０．７９４ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）酢酸エチル（２５．２ｇ、５８％）を無色の油状物として得た。
工程２：１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパノールの調製
無水Ｅｔ2Ｏ（３０ｍＬ）中の２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）酢酸エチル（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）4（０．９９７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及び臭化エチルマグネシウム（１３．１ｍｍｏｌ、Ｅｔ2Ｏ中１Ｍ）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、得られた混合物を０℃で水（１０ｍＬ）を用いてクエンチしてＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の４％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパノール（０．５ｇ、５４％）を無色の油状物として得た。
工程３：安息香酸１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロピルの調製。
無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロパノール（０．５００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化ベンゾイル（０．４９４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８７９ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で一晩撹拌後、得られた混合物を真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、安息香酸１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロピル（０．６ｇ、７５％）を黄色油状物として得た。
工程４：安息香酸１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピルの調製。
メタノール（５０ｍＬ）中の安息香酸１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）メチル）シクロプロピル（０．６ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）及びＰＰＴＳ（０．０５５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、安息香酸１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル（０．２００ｇ、４７％）を無色の油状物として得た。
工程５：安息香酸１−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）シクロプロピルの調製。（ＣＭＴＰ−例）
無水トルエン（４ｍＬ）中の安息香酸１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０８５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＴＰ）（０．１８８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて窒素下で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０〜５％ ＭｅＯＨ）により精製して、安息香酸１−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）−シクロプロピル（０．０５０ｇ、３８％）を白色固体として得た。
工程６：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
エタノール（２．０ｍＬ）中の安息香酸１−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）シクロプロピル（０．０４４ｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．０ｍｌ、２Ｍ）の溶液を５０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製（分取ＨＰＬＣにより精製）して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−ヒドロキシシクロプロピル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．００６ｇ、１７％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.25-7.20 (m, 2 H), 6.87-6.85 (m, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 3.43 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 2.24-2.14 (m, 3 H), 1.94-1.92 (m, 2 H) 1.82-1.70 (m, 3 H), 1.47-1.28 (m, 2 H), 1.00-0.98 (m, 2 H), 0.86-0.83 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 397.2.
実施例３４
１−（２−アミノエチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６）の調製
工程１：２−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トルエン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４８ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＴＰ）（０．４４３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の溶液を、１１０℃で窒素下で４時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得て、これを分取ＴＬＣにより精製して、２−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、８０％）を白色固体として得た。
工程２：１−（２−アミノエチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ中の２−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。容量を真空下で約２ｍＬまで減らした。残留液を、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とに分液した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（２−アミノエチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０８０ｇ、５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 8.07 (t, J = 5.5 Hz,1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.16 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.88 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.85-1.68 (m, 5 H), 1.57-1.34 (m, 2 H), 1.28-1.20 (m, 2 H) ppm; [M+H] + 370.1.
実施例３５
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７８）
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（３５．２８ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて、１１０℃で４時間加熱して合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (2H), 7.55 (1H), 7.20 (2H), 4.67 (s, 1H), 4.30 (2H), 3.39 (1H), 3.21 (1H), 2,81 (2H), 2.03 (m, 3H), 1.75 (3H), 1.59 (4H). m/z: 440 [M+H]
実施例３６
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７６）
表題化合物を、キラルカラムを介してラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離した。
キラルＨＰＬＣ条件：共溶媒：３０％ ＭｅＯＨ；カラム：ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；ＣＯ2流速：２．１ｍＬ／分；共溶媒流速：０．９ｍＬ／分；総流速：３ｍＬ／分；ランタイム：９分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (2H), 7.55 (1H), 7.20 (2H), 4.67 (s, 1H), 4.30 (2H), 3.39 (1H), 3.21 (1H), 2,81 (2H), 2.03 (m, 3H), 1.75 (3H), 1.59 (4H). m/z: 440 [M+H]
実施例３７
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７７）
表題化合物を、ラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離した（実施例３６を参照）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (2H), 7.55 (1H), 7.20 (2H), 4.67 (s, 1H), 4.30 (2H), 3.39 (1H), 3.21 (1H), 2,81 (2H), 2.03 (m, 3H), 1.75 (3H), 1.59 (4H). m/z: 440 [M+H]
実施例３８
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８８）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−ヒドロキシエチル−ピロリジン−２−オン（３９．５６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて１１０℃で４時間撹拌して合成して、所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (1H), 7.16 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.55 (2H), 3.14 (2H), 3.10 (2H), 2.12 (2H), 2.03 (m, 2H), 1.86-1.75 (6H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.89 (1H). m/z: 454 [M+H]
実施例３９
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８６）
表題化合物を、キラルカラムを介してラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離した。キラルＨＰＬＣ条件：共溶媒：２５％ ＭｅＯＨ；カラム：ＯＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；ＣＯ2流速：２．２５ｍＬ／分；共溶媒流速：０．７５ｍＬ／分；総流速：３ｍＬ／分；ランタイム：９分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (1H), 7.16 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.55 (2H), 3.14 (2H), 3.10 (2H), 2.12 (2H), 2.03 (m, 2H), 1.86-1.75 (6H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.89 (1H). m/z: 454 [M+H]
実施例４０
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８７）
表題化合物を、ラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離した（実施例３９を参照）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (1H), 7.16 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.55 (2H), 3.14 (2H), 3.10 (2H), 2.12 (2H), 2.03 (m, 2H), 1.86-1.75 (6H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.89 (1H). m/z: 454 [M+H]
実施例４１
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７９）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−ピロリジン−１−イル−エタノール（４４．０６ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；．０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.57-3.62 (4H), 3.19 (2H), 3.06 (2H), 2.02 (2H), 1.86 (2H), 1.71 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). m/z: 424 [M+H]
実施例４２
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８９）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−ヒドロキシエチル−ピロリジン−２−オン（４９．４１ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；．０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.05 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.21 (1H), 7.16 (m, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.55 (2H), 3.14 (2H), 3.10 (2H), 2.12 (2H), 2.03 (m, 2H), 1.86-1.75 (6H), 1.45 (m, 2H), 1.23 (m, 2H), 0.89 (1H). m/z: 438 [M+H]
実施例４３
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１９３）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−ピペリジン−１−イル−エタノール（４９．４２ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.57-3.62 (4H), 3.19 (2H), 3.06 (2H), 2.02 (2H), 1.86 (2H), 1.71 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). m/z: 438 [M+H]
実施例４４
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１９２）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−ピペリジン−１−イル−エタノール（３９．５６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.88 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56 (1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 4.61 (m, 2H), 3.57-3.62 (4H), 3.19 (2H), 3.06 (2H), 2.02 (2H), 1.86 (2H), 1.71 (m, 1H), 1.25 (m, 1H). m/z: 454 [M+H]
実施例４５
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＣＭ中の４−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４９ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４５７ｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１ｍＬ）、及び１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩（０．０２１９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、５５％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz , 1 H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.51 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.31 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 2.90-2.84 (m, 2 H), 2.07-1.99 (m, 2 H), 1.90-1.86 (m, 2 H) , 1.66-1.64 (m, 4 H) ppm; [M+H]+ 439.1.
実施例４６
４−クロロ−１−（（３，３−ジフルオロシクロブチル）メチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２７）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−４−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、３，３−ジフルオロシクロブチル−メタノール（２０．５５ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.54 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 3.17 (2H), 2.60 (2H), 2.03 (2H), 1.85 (2H), 1.71 (m, 1H),1.60 (1H), 1.37 (1H), 1.25 (m, 1H). m/z: 432 [M+H]
実施例４７
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３）の調製
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピルの調製
０℃の無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３，３，３−トリフルオロプロパン−１−オール（０．６８４ｇ、６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．４８ｇ、６ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．８６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を０℃で１時間撹拌し、次に氷水（１０ｍＬ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でｐＨ値を７に調整し、溶液をＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、トリフルオロメタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（０．９８ｇ、６６％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２：１−（４−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸３，３，３−トリフルオロプロピル（０．７４ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波条件下で８０℃で１時間加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ×３）で抽出し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）により精製して、１−（４−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．２０ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。
工程３：４−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
１−（４−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．６５０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）と１０％ ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）との混合物を１時間還流した。次に、反応物を室温に冷却して、濃ＨＣｌでｐＨ値を３に調整した。生成した沈殿物を濾過により回収して、乾燥して、４−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．３２０ｇ、５８％）を白色固体として得た。
工程４：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０４３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０２３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。次にシクロヘキシルメタンアミン塩酸塩（０．０３２ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈して、水（３ｍＬ×３）で洗浄した。有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮乾固して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０２０ｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.49 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.31 ( t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.83-2.89 (m, 2 H), 2.01-2.04 (m, 2 H), 1.69-1.85 (m, 5 H), 1.26-1.28(m, 2 H) ppm; [M+H]+ 423.1.
実施例４８
４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１）の調製
工程１：４−クロロ−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドールの調製
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ、１０．００Ｖ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール（１．５０ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、１．００当量）及び３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン（３．７５ｇ、１８．４２ｍｍｏｌ、１．９０当量）の溶液に、ＫＯＨ（２．５６ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ、４．００当量）を室温で加えた。混合物を５０℃で５時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣによって確認し、次に、水（１×５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（５０ｍＬ）及び食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、蒸発させて粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の１５％酢酸エチル）を用いて更に精製して、４−クロロ−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール（２．４５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、９９．０％）を黄色液体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.49-7.43 (m, 2H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.47 (s, 2H), 4.26-4.19 (m, 3H), 3.20 (s, 6H), 2.03-1.98 (m, 2H) ppm.
工程２：１−［４−クロロ−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール（２．４５ｇ、９．６０ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（２．７５ｍＬ、１９．２０ｍｍｏｌ、２．００当量）を室温で加えた。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。ＴＬＣから明らかなように反応が完了した後、反応混合物を水（１×５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１×５０ｍＬ）及び食塩水（１×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。１−［４−クロロ−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、６４．２％）を淡黄色の液体として得た。粗生成物を更に精製することなく、そのまま次の工程に使用した。 [M+H]+ 350.0.
工程３：３−［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］プロピオンアルデヒドの調製
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−［４−クロロ−１−（３，３−ジメトキシ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．１０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１．００当量）の溶液に、１．５Ｍ塩酸水溶液（２５ｍＬ、３７．５０ｍｍｏｌ、６．０９当量）を滴下した。８０℃で３０分間撹拌後、反応混合物を室温に到達させた、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液を反応混合物に加え、溶媒を減圧下で除去した。残った水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、３−［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−プロピオンアルデヒド（１．８０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、９３．２％）を淡黄色固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。[M+H]+ 322.2.
工程４：１−［４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンの調製
−７８℃のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−［４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］プロピオンアルデヒド（１．８０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．６９ｍＬ、１１．４８ｍｍｏｌ、２．００当量）を加え、３時間撹拌した。ＴＬＣから明らかなように反応が完了した後、反応混合物をＤＣＭ（１２０ｍＬ）で希釈し、水（１×２０ｍＬ）及び食塩水（１×２０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（９：１、ＤＣＭ及びメタノール）により精製して、１−［４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、７５％）を黄褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (s, 1H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 6.37-6.07 (m, 1H), 4.58 (t, J = 7.00 Hz, 2H), 2.50-2.41 (m, 2H) ppm.
工程５：４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
１−［４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．４０ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．００当量）と１Ｎ ＫＯＨ溶液（２０ｍＬ）との懸濁液を、１００℃で一晩撹拌した。ＴＬＣから明らかなように反応が完了した後、反応混合物を塩酸水溶液（１．５Ｎ、１０ｍＬ）でｐＨ１〜３まで酸性にした。生成した沈殿物を濾過により回収し、乾燥して、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．９０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ、７５．４％）をオフホワイトの固体として得た。 [M+H]+ 274.0; LC-MS 純度(254 nm): 98.5 %; tR = 3.37 分。
工程６：４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミドの調製
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（０．１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）の溶液にＥｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥＤＣ（０．２８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＴＬＣから明らかなように反応が完了した後、反応混合物を酢酸エチル（１×１０ｍＬ）で希釈し、次にＮａＨＣＯ3水溶液（１０％、１×１０ｍＬ）で洗浄し、そして水及び食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中４５％酢酸エチル）により精製して、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４９．０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.28-5.98 (m, 1H), 4.37 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38-2.32 (m, 2H), 2.01 (t, J = 3.4 Hz, 2H), 1.84-1.67 (m, 5H), 1.27-1.18 (m, 2H), ppm; [M+H]+ 405.1.
実施例４９
４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（９）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｃ−（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（０．１６ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥＤＣ（０．２８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ、３０．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.11 (t, J =5.84 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.29-5.98 (m, 1H), 4.37 (d, J = 7.36 Hz, 2H), 3.21-3.10 (m, 2H), 2.50-2.31 (m, 2H), 2.14 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.80-1.74 (m, 3H), 1.55-1.37 (m, 3H), 1.12-0.86 (m, 1H) ppm; [M+H]+ 405.2.
実施例５０
４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．００当量）、１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール（０．１４ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．３０ｍＬ、２．１６ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥＤＣ（０．２８ｇ、１．４４ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１８ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．２５ｍＬ、０．５９ｍｍｏｌ、８１．９％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (t, J = 6.12 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.29-5.99 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 4.38 (t, J = 7.28 Hz, 2H), 3.30 (t, J = 6.20 Hz, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.08 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 2.05-1.93 (m, 2H), 1.89-1.62 (m, 4H) ppm; [M+H]+ 421.0.
実施例５１
４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（７９ MSC2526161）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ中の４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（７７．４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＯＢｔ（１０９．５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ＥＤＣ（２０９．３０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３４．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.83-8.80 (m,1H), 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.55-4.52 (m, 2H), 3.72-3.70 (m, 2H), 3.31 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 3.26 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.04-1.98 (m, 2H), 1.86-1.73 (m, 5H), 1.32-1.23 (m, 2H) ppm; [M+H]+ 413.2.
実施例５２
４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（７７．４１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２３ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＯＢｔ（１０９．５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（２０９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、２．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（３，３−ジフルオロ−プロピル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（７５．００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、３４．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.83 (s, 1H), 7.79-7.76 (m, 1H), 7.54 (dd, J = 8.9, Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 6.29-5.99 (m, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 4.24 (s, 1H), 3.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 4H), 1.44 (d, J = 10.00 Hz, 1H), 1.24-1.17 (m, 1H), 0.94 (t, J = 8 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.77-0.73 (m, 1H), ppm; [M+H]+ 399.0.
実施例５３
４−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２０８）の調製
水酸化バリウム八水和物（２４１．３５ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；２．００当量）を、ＤＭＦ（３．９０ｍｌ；５０．５４ｍｍｏｌ；１３２．１３当量）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２５．００ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；１．００当量）、及び２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５８．１３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２５当量）の溶液に加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）で希釈し、次に中圧液体クロマトグラフィー精製（機器：Yamazen、カラム：Interchim １００ｇポリマー逆相カラム、塩基性緩衝液）に付すことによって、所望の生成物の４−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１３０．００ｍｇ；０．３２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.02 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.68 (m, 2H), 4.85 (s, 2H), 2.87 - 2.67 (m, 5H), 2.14 (s, 4H), 1.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.42 (dd, J = 45.8, 12.7 Hz, 5H), 0.99 - 0.75 (m, 2H) ppm; [M+H]+ 412.1. LC-MS (254nm) tR = 4.37 分; HPLC (254nm) 純度: 97.6%; tR = 4.24 分。
実施例５４
４−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２０５）の調製
工程１：４−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（０．１９ｍｌ；１．８４ｍｍｏｌ；１．２０当量）を、ＤＭＦ（１５．６３ｍｌ；２０２．６５ｍｍｏｌ；１３２．１３当量）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３００．００ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ；１．００当量）及び水酸化バリウム八水和物（９６７．６７ｍｇ；３．０７ｍｍｏｌ；２．００当量）の溶液に５０℃で加えた。反応混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＤＭＳＯ（１ｍｌ）及び水（１ｍｌ）で希釈し、次にＭＰＬＣ精製（Yamazen、Interchim １００ｇポリマー逆相カラム、塩基性緩衝液）に付すことによって、所望の生成物の４−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４２６．００ｍｇ；１．５２ｍｍｏｌ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.42 (s, 1H), 6.89 - 6.79 (m, 1H), 6.78 - 6.64 (m, 2H), 4.73 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57 - 2.49 (m, 4H) ppm; [M+H]+ 281.1. LC-MS (254nm) tR = 3.47 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 2.68 分。
工程２：４−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
ヘキサフルオロリン酸ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（８４．６６ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．２５当量）（ＨＡＴＵ）を、ＤＭＦ（１．８１ｍｌ；２３．５４ｍｍｏｌ；１３２．１３当量）中の４−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール（３２．３６ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．１０当量）、及びｎ，ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１２ｍｌ；０．７１ｍｍｏｌ；４．００当量）の溶液に２５℃で加えた。反応混合物を一晩撹拌し、高真空下で蒸発乾固した。残渣をメタノール（８ｍｌ）及び水（２ｍｌ）に溶解して、この溶液を中圧液体クロマトグラフィー精製（Yamazen、Interchim １５０ｇポリマー逆相カラム、塩基性緩衝液）に付すことによって、所望の生成物の４−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３０．００ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を得た。
1H NMR [M+H]+ 428.1. LC-MS (254nm) tR = 3.94 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.40 分
実施例５５
４−クロロ−１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２０７）の調製
表題化合物を、実施例５３に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジエチルクロロアセトアミド（４１．２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ；１．２０当量）及び４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７５．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−ジエチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１００．８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72 (s, 1H), 7.31 - 7.05 (m, 3H), 6.76 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 3.52 - 3.29 (m, 5H), 2.20 - 2.01 (m, 2H), 1.97 - 1.50 (m, 6H), 1.38 (dd, J = 23.7, 11.1 Hz, 2H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ppm; [M+H]+ 440.1. LC-MS (254nm) tR = 4.77 分; HPLC (254nm) 純度: 98%
実施例５６
４−クロロ−１−［（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２０３）の調製
表題化合物を、実施例５４に記載された手順に従って、２−クロロ−Ｎ−イソプロピル−ｎ−メチルアセトアミド（４１．２１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ；１．２０当量）と（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（７５．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−［（イソプロピル−メチル−カルバモイル）−メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３５．００ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 440.2 LC-MS (254nm) tR = 3.94 分; HPLC (254nm) 純度: 99.0%; tR = 4.46 分
実施例５７
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（１−（ジメチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２００）の調製
表題化合物を、実施例５３に記載された手順に従って、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロピオンアミド（６０．６１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ；１．２０当量）、４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１００．００ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．００当量）、及び水酸化バリウム八水和物（１９３．０８ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；２．００当量）の混合物を用いて５０℃で合成して、所望の生成物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (1H), 7.72 (s, 1H), 7.53 (1H), 7.19 (m, 2H), 5.85 (1H), 3.15(1H), 3.04 (3H), 2.86 (3H), 2.03 (2H), 1.85 (2H), 1.71 (m, 1H), 1.60 (2H), 1.25 (m, 2H). m/z: 426 [M+H]
実施例５８
１−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２０１）の調製
表題化合物を、実施例５４に記載された手順に従って、１−アゼチジン−１−イル−２−クロロ−エタノン（３３．７２ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．１０当量）及び（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（７５．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）を用いて合成して、所望の生成物の１−（２−アゼチジン−１−イル−２−オキソ−エチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（３４．５０ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ）を得た。[M+H]+ 424.1 LC-MS (254nm) tR = 3.54 分; HPLC (254nm) 純度: 99.4%; tR = 3.97 分
実施例５９
４−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１８５）の調製
表題化合物を、実施例５４に記載された手順に従って、２−クロロ−１−ピロリジン−１−イル−エタノン（３７．２７ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．１０当量）と（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（７５．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（６５．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 438.1. LC-MS (254nm) tR = 3.74 分; HPLC (254nm) 純度: 99.5%; tR = 4.18 分
実施例６０
４−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１９０）の調製
表題化合物を、実施例５３に記載された手順に従って、４−（ブロモアセチル）モルホリン（５７．３０ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．２０当量）及び４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７５．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５４．００ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.46 (m, 1H), 7.23 (t, J = 34.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.89 - 2.96 (m, 1H), 2.13 (s, 1H), 1.83 (d, J = 72.4 Hz, 1H), 1.40 (s, 1H), 0.12 - -0.11 (m, 1H) ppm; [M+H]+ 454.1. LC-MS (254nm) tR = 4.35 分; HPLC (254nm) 純度: 98.7%; tR = 3.97 分
実施例６１
４−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１９５）の調製
表題化合物を、実施例５４に記載された手順に従って、２−クロロ−１−ピペリジン−１−イル−エタノン（４０．８１ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．１０当量）と（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（７５．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（９５．００ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 452.1 LC-MS (254nm) tR = 4.83 分; HPLC (254nm) 純度: 99.2%; tR = 4.53 分
実施例６２
４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（１−フェニルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（３９）の調製
工程１：（１−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩の調製
メタノール（１０ｍＬ）中の１−フェニルシクロヘキサンカルボニトリル（０．５００ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ラネーＮｉ（０．１００ｇ）を加えた。得られた混合物を室温で水素雰囲気下で１６時間撹拌し、次にセライトにより濾過した。濾液に塩酸（５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、ジオキサン中４Ｍ）を加え、そして混合物を室温で３０分間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）により粉砕し、沈殿物を濾過して、（１−フェニルシクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（０．４００ｇ、６５．８％）を白色固体として得た。
工程２：４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（１−フェニルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２２５ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及び１−（フェニルシクロヘキシル）メタンアミン塩酸塩（０．１１６ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（１−フェニルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１３０ｇ、７７％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6):δ7.63 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.34 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.64 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.33 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.13-2.10 (m, 2 H), 1.73-1.69 (m, 2 H), 1.58-1.55 (m, 2 H), 1.44 (brs, 1 H), 1.36-1.23 (m, 3 H) ppm; [M+H]+ 425.1.
実施例６３
４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８０）の調製
工程１：４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリルの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、０．９５ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）の懸濁液を、０℃にてＮ2雰囲気下で１０分かけてゆっくり加え、反応物が室温まで加温し、０．５時間撹拌した。次に反応物を０℃に冷却して、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２，２’−ジブロモジエチルエーテル（１．５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）を６０分かけて滴下した。反応物が室温まで加温し、１時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１００：１）で精製して、４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（２．３０ｇ、８３％）を赤色の油状物として得た。 GC-MS: [M]+ 255; tR = 10.39 分
工程２：（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンの調製
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加え、次に、反応物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後、メタノール（２ｍＬ）をゆっくり加えて反応をクエンチした。硫酸マグネシウム（０．５００ｇ）を加えて、系を室温で０．５時間撹拌した。混合物をセライトにより濾別し、濾液を濃縮して、（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．５５ｇ、４８％）を赤色の油状物として得た。 [M+H]+ 260.1; LC-MS 純度(254 nm): >-99%; tR = 1.16 分
工程３：４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミン（０．１６８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシエチル）−Ｎ−（（４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２０５ｇ、７０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70-7.68 (m, 2 H), 7.65-7.64 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.09 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.35 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.81-3.77 (m, 2 H), 3.65 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.52 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.42 (t, J = 8.5 Hz, 2 H), 3.22 (s, 3 H), 2.10-2.07 (m, 2 H), 2.03-1.96 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 495.1.
実施例６４
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９４）の調製
工程１：４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドールの調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール（０．９０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）及び化合物３−ブロモオキセタン（１．２２ｇ、８．９０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（１．００ｇ、１７．８１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を回収して、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、４７％）を褐色油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。 [M+H]+ 208.0.
工程２：１−（４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール（０．７０ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．０６ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で３時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物を、水（１０ｍＬ）及び食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空中で濃縮して、１−（４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．９０ｇ、８７％）を紫色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。 [M+H]+ 304.0.
工程３：４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
エタノール（５．０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．９０ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２０％水酸化カリウム水溶液（１０ｍＬ）を室温で加えた。混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。水層を濃塩酸（３．０ｍＬ）でｐＨ２〜３まで酸性にし、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．６０ｇ、８０％）をオフホワイトの固体として得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。 [M+H]+ 252.0.
工程４：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１２０ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０７０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１４４ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌し、次に（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（０．７１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をここに加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、次に揮発性物質を真空下で除去した。残渣をＨ2Ｏ（１０ｍＬ）中に分散させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１００：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１１０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.16 (m, 2 H), 5.83-5.77 (m, 1 H), 5.05 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.92 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.05-1.98 (m, 2 H), 1.86-1.69 (m, 5 H), 1.29-1.17 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 383.1; LC-MS 純度(254 nm): >-99%; tR = 4.15 分; HPLC 純度(254 nm): > 99%; tR = 4.31 分。
実施例６５
４−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４８）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）、Ｃ−シクロヘキシル−メチルアミン（１０３．４６ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１９８．０５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３９．６０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（０．３９ｍｌ；２．３８ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２１５、７８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.57 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.06 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.89 - 1.59 (m, 6H), 1.37 - 1.14 (m, 4H), 1.05 (qd, J = 11.7, 3.1 Hz, 3H). [M+H]+: 347.
実施例６６
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド（７６）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と２，２−ジフルオロエチルアミン塩酸塩（５２．５４ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．５当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２，２−ジフルオロ−エチル）−アミド（８９ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 315.1 LC-MS (254nm) tR = 3.22 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.27 分。
実施例６６
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド（７７）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と３，３，３−トリフルオロプロピルアミン（３７．０７ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−アミド（１０ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を得た。
[M+H]+ 347.1 LC-MS (254nm) tR = 3.52 分; HPLC (254nm) 純度: 95.79%; tR = 3.76 分。
実施例６７
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミド（７３）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と４，４，４−トリフルオロブチルアミン（４５．４６ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４，４−トリフルオロ−ブチル）−アミド（５９．０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）を得た。
[M+H]+ 361.1 LC-MS (254nm) tR = 4.48 分; HPLC (254nm) 純度: 99.82%; tR = 4.03 分。
実施例６８
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−エトキシ−プロピル）−アミド（７８）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）と２−エトキシプロピルアミン塩酸塩（２７．７４ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ；０．５当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−エトキシ−プロピル）−アミド（８．００ｍｇ；０．０２ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 337.1 LC-MS (254nm) tR = 4.14 分; HPLC (254nm) 純度: 96.69%; tR = 3.50 分。
実施例６９
４，４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−アミド（７４）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）とＣ−（テトラヒドロ−ピラン−３−イル）−メチルアミン塩酸塩（５４．２３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−アミド（７２．０ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 349.1 LC-MS (254nm) tR = 3.83 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.18 分。
実施例７０
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド（８１）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−（アミノメチル）シクロペンタノール（２２．８８ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ；０．５当量）の混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロペンチルメチル）−アミド（４０．０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 349.1 LC-MS (254nm) tR = 3.12 分; HPLC (254nm) 純度: 97.70%; tR = 3.20 分。
実施例７１
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−アミド（７１）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−エタンアミン（４６．９１ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［２−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−エチル］−アミド（２６．０ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 365.2 LC-MS (254nm) tR = 3.87 分; HPLC (254nm) 純度: 98.94%; tR = 3.22 分。
実施例７２
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−エチル）−アミド（８２）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）と２−シクロペンチル−エチルアミン（２２．４９ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ；０．５当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−エチル）−アミド（３５．０ｍｇ；０．１ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 347.2 LC-MS (254nm) tR = 4.23 分; HPLC (254nm) 純度: 95.97%; tR = 4.65 分。
実施例７３
ｔｒａｎｓ−４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（８７）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）とｔｒａｎｓ−２−アミノメチル−１−シクロヘキサノール（６１．６１ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物のｔｒａｎｓ−４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸−（２−ヒドロキシへシクロヘキシルメチル）−アミド（１２１．５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を得た。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 8.03 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.51 (m, 1H), 7.29 - 7.12 (m, 2H), 5.88 - 5.72 (m, 1H), 5.07 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.93 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.43 (dt, J = 13.2, 4.6 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 3.19 (dt, J = 14.2, 4.7 Hz, 1H), 1.83 (m, 2H), 1.74 - 1.55 (m, 2H), 1.40 (m, 1H), 1.28 - 0.92 (m, 4H); [M+H]+ 363.1 LC-MS (254nm) tR = 3.30 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.55 分。
実施例７４
工程４：ｃｉｓ−４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（８８）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）、ｃｉｓ−２−アミノメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（６５．８３ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）、及びＨＡＴＵ（１８８．８６ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ；１．２５当量）、及びＤＭＦ（４．０５ｍＬ；５２．５０ｍｍｏｌ；１３２．１３当量）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍｌ；１．１９ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、所望の生成物ｃｉｓ−４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｒ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（８６．５０ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.12 (s, 1H), 8.07 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 2H), 5.87 - 5.72 (m, 1H), 5.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.93 (td, J = 6.7, 1.7 Hz, 2H), 4.36 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.35 - 3.23 (m, 1H), 3.19 - 3.04 (m, 1H), 1.77 - 1.48 (m, 4H), 1.46 - 1.29 (m, 4H), 1.27 - 1.09 (m, 1H); [M+H]+ 363.1 LC-MS (254nm) tR = 3.36 分; HPLC (254nm) 純度: 98.8%; tR = 3.57 分
実施例７５
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチルオキシ−エチル）−アミド（７２）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と２−（シクロペンチルオキシ）エチルアミン（４６．２０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチルオキシ−エチル）−アミド（３７．０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 363.2 LC-MS (254nm) tR = 4.86 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.11 分。
実施例７６
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５８）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−（アミノメチル）シクロヘキサノール（４２．３５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４９．０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 363.2 LC-MS (254nm) tR = 4.12 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.53 分。
実施例７７
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド（５９）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）とｃ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−メチルアミン臭化水素酸塩（６７．５７ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド（６５．０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 360.2 LC-MS (254nm) tR = 5.14 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.67 分。
実施例７８
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（５２）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−（アミノメチル）シクロヘキサノール（５６．７０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０５当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド（１９．７ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 415.0 LC-MS (254nm) tR = 5.61 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 5.27 分。
実施例７９
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（５３）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アミノメチル−４−トリフルオロメチルシクロヘキサン（５６．７０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０５当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（８５．５ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 415.0 LC-MS (254nm) tR = 5.11 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.79 分
実施例８０
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（５６）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタンアミン（５６．７０ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．０５当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（９３．３ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 415.0 LC-MS (254nm) tR = 5.13 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.01 分。
実施例８１
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（６３）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）とｄ−シクロヘキシルグリシノール（４６．９５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（Ｒ）−１−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（７５．０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 377.2 LC-MS (254nm) tR = 4.39 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.94 分。
実施例８２
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（４９）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アミノ−２−シクロペンチルプロパン−２−オール（４２．６８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（８６．６ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 377.1 LC-MS (254nm) tR = 3.63 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.90 分。
実施例８３
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル）−アミド（６５）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アミノメチル−シクロヘプタノール塩酸塩（６４．２６ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−フェニル−エチル）−アミド（２４．０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 377.1 LC-MS (254nm) tR = 4.37 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.81 分。
実施例８４
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−エチル）−アミド（７５）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と２−［（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル］エタンアミン（４６．２０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ，４Ｓ）−２−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２−イル−エチル）−アミド（５３．０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 371.2 LC-MS (254nm) tR = 5.16 分; HPLC (254nm) 純度: 97.14%; tR = 4.75 分。
実施例８５
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−メチル−プロピル）−アミド（５０）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と２−シクロペンチル−２−メチルプロパン−１−アミン（４２．１０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−メチル−プロピル）−アミド（７６．４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 375.2 LC-MS (254nm) tR = 4.69 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 5.21 分。
実施例８６
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−シクロヘキシル−シクロプロピル）−アミド（５５）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−シクロヘキシル−シクロプロピルアミン塩酸塩（５７．６ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−シクロヘキシル−シクロプロピル）−アミド（４２．５ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 473.2 LC-MS (254nm) tR = 5.39 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.84 分。
実施例８７
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（６４）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アミノメチル−３，３−ジメチルシクロヘキサノール（５６．２４ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０５．９ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 391.2 LC-MS (254nm) tR = 4.77 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.28 分。
実施例８８
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド（６２）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）とリマンタジン塩酸塩（７０．７３ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−エチル）−アミド（８４．０ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）を得た。[M+H]+ 413.2 LC-MS (254nm) tR = 5.98 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 5.45 分。
実施例８９
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−エチル］−アミド（６１）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と（１Ｓ，３Ｒ，５Ｒ，７Ｓ）−３−（１−アミノ−エチル）−アダマンタン−１−オール塩酸塩（７５．９８ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［（３−ヒドロキシ−アダマンタン−１−イル）−エチル］−アミド（９６．０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 429.2 LC-MS (254nm) tR = 4.24 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 3.75 分。
実施例９０
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−１−メチル−エチル）−アミド（５４）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アダマンタン−１−イル−１−メチル−エチルアミン塩酸塩（７５．３３ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−アダマンタン−１−イル−１−メチル−エチル）−アミド（７８．０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 427.2 LC-MS (254nm) tR = 5.30 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 5.84 分。
実施例９１
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（シクロヘキシル−チオフェン−２−イル−メチル）−アミド（６０）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）とＣ−シクロヘキシル−Ｃ−チオフェン−２−イル−メチルアミン塩酸塩（７５．９８ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ；１．１０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（シクロヘキシル−チオフェン−２−イル−メチル）−アミド（９８．０ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 429.1 LC-MS (254nm) tR = 5.69 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 5.32 分。
実施例９２
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−フェニル−エチル）−アミド（７０）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００当量）と（２−シクロペンチル−２−フェニルエチル）アミン（６７．７０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−フェニル−エチル）−アミド（２４．０ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 423.2 LC-MS (254nm) tR = 5.71 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 5.35 分。
実施例９３
４−クロロ−Ｎ−（２−（１−ヒドロキシシクロペンチル）エチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４５）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−（２−アミノエチル）−シクロペンタノール（１１８．０８ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ；１．１５当量）、３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９８．０５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３９．６０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３９ｍｌ；２．３８ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、表題化合物（２３０、８０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (s, 1H), 8.01 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 - 7.07 (m, 2H), 5.80 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.06 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.92 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.50 - 3.31 (m, 2H), 2.02 - 1.39 (m, 10H). [M+H]+: 363.
実施例９４
４−クロロ−Ｎ−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４２）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１７５．００ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩（１６２．８４ｍｇ；０．８０ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１７３．２９ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１２２．１５ｍｇ；０．９０ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチルジイソプロピルアミン（０．３４ｍｌ；２．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（１−シクロペンチル−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４７、１７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 - 7.04 (m, 3H), 5.56 (m, 1H), 5.29 - 4.82 (m, 6H), 2.33 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 1.79 - 1.33 (m, 5H) [M+H]+: 401.
実施例９５
４−クロロ−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４３）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロ−エチルアミン塩酸塩（１４９．１９ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１４８．５４ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０４．７０ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２９ｍｌ；１．７９ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（１−シクロヘキシル−２，２，２−トリフルオロエチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８４、３４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.23 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.04 (m, 3H), 5.74 - 5.51 (m, 1H), 5.20 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.07 (m, 2H), 4.89 (pd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 2.04 - 1.53 (m, 7H), 1.43 - 0.99 (m, 4H), [M+H]+: 415.
実施例９６
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９３）の調製
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０７０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサノール（０．０４０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．１０７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次に反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ／メタノール（１０：１、３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、水（２０ｍＬ×２）及び食塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝８０：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ 8.17 (s, 1 H), 7.86 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.56 (dd, J = 10.0, 1.5 Hz, 1 H), 7.22-7.16 (m, 2 H), 5.83-5.77 (m, 1 H), 5.05 (t, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.92 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.23 (s, 1 H), 3.20 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 1.73-1.66 (m, 1 H), 1.60-1.52 (m, 4 H), 1.46-1.43 (m, 1 H), 1.25-1.17 (m, 1 H), 0.98-0.92 (m, 1 H), 0.82 (d, J = 8.0 Hz, 3 H), 0.77-0.70 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 377.1.
実施例９７
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９０）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＣＭ中の４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０８０ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１２３ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０６７ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサノール（０．０４５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６０ｇ、５０％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (s, 1 H), 7.88 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23-7.18 (m, 2 H), 5.84-5.79 (m, 1 H), 5.07 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.93 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 4.24 (s, 1 H), 3.21 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 1.75-1.70 (m, 1 H), 1.64-1.54 (m, 4 H), 1.47-1.45 (m, 1 H), 1.28-1.20 (m, 1 H), 0.99-0.94 (m, 1 H), 0.84 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.81-0.72 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 377.1
実施例９８
４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８３）
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５０．００ｍｇ；０．９９ｍｍｏｌ；１．００当量）、（ＨＡＴＵ）（４１５．４９ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ＤＩＥＡ（０．３３ｍｌ、１．９９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（１５６．５１ｍｇ；１．０９ｍｍｏｌ；１．１０当量）を用いて合成した。反応混合物を３時間撹拌して、４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６３ｍｇ、１６．８％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.39 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 5.55 (tt, J = 7.5, 6.1 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 7.3, 6.1 Hz, 2H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 1.84 - 1.56 (m, 8H), 1.37 - 1.17 (m, 1H), 1.07 - 0.76 (d, 4H). [M+H]+ 377
実施例９９
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６９）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ（６．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）、（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（９１．４１ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（９１．４１ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（６４．４３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５４ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を用いて合成した（１３０ｍｇ、収率９０％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (1H), 7.20 (2H), 5.80 (1H), 5.09 (m, 2H), 4.94 (2H), 3.23 -3.15(2H), 2.12-1.96 (m, 3H), 1.77 (2H), 1.59 (2H), 1.01 (1H). m/z: 383 [M+H].
実施例１００
４−クロロ−Ｎ−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６６）の調製
表題化合物を、キラルカラムを介してラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離した。分離：ラセミ化合物２００ｍｇを、ＭｅＯＨ：ＩＰＡ：ＡＣＮ＝２：３：５からなる溶媒３０ｍＬに溶解した。カラム：キラルＰａｃ ＩＣ−Ｈ ２×２５０ｍｍ；移動相：ＣＯ2中の０．５％ ＤＭＥＡを含む３０％ ２−メタノール；流速：７０ｍＬ／分。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (1H), 7.20 (2H), 5.80 (1H), 5.09 (m, 2H), 4.94 (2H), 3.23 -3.15(2H), 2.12-1.96 (m, 3H), 1.77 (2H), 1.59 (2H), 1.01 (1H). m/z: 383 [M+H]
実施例１０１
４−クロロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６７）の調製
表題化合物を、ラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離した（実施例１００を参照）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.20 (1H), 8.12 (s, 1H), 7.58 (1H), 7.20 (2H), 5.80 (1H), 5.09 (m, 2H), 4.94 (2H), 3.23 -3.15(2H), 2.12-1.96 (m, 3H), 1.77 (2H), 1.59 (2H), 1.01 (1H). m/z: 383 [M+H]
実施例１０２
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８６）
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５０．００ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−（アミノメチル）−３−ジフルオロシクロヘキサノール（３６．１３ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (1H), 7.20 (2H), 5.80 (1H), 5.05 (m, 2H), 4.94 (2H), 4.65 (s, 1H), 3.43 (1H), 3.23 (1H), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.77 (2H), 1.59 (2H), 1.51 (1H). m/z: 399 [M+H]
実施例１０３
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８４）
ラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを、キラルカラムを介して分離した。分離：移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．１；流速：１．０ｍＬ／分；ランタイム：２５分。カラム：キラルパックＡＹ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.06 (m, 1H), 5.56 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.17 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.03 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.78 - 3.33 (m, 1H), 2.21 - 2.02 (m, 1H), 1.99 - 1.74 (m, 4H), 1.65 (q, J = 11.5, 9.6 Hz, 5H), 1.37 - 1.12 (m, 5H). [M+H]+ 399.
実施例１０４
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８５）
ラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドを分離した（実施例１０３を参照）。 [M+H]+ 399.
実施例１０５
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９２）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、ＤＭＦ中の４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０７０ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１１６ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及び１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩（０．０５６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１０７ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を使用して合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-δ6) δ 8.19 (s, 1 H), 8.05 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23-7.18 (m, 2 H), 5.85-5.79 (m, 1 H), 5.07 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.93 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.73 (s, 1 H), 3.35-3.33 (m, 2 H), 2.10-1.97 (m, 2 H), 1.93-1.88 (m, 2 H), 1.67-1.62 (m, 4 H) ppm; [M+H]+ 399.1.
実施例１０６
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９１）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、ＤＭＦ中の４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０５０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン（０．０４３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．０８３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．０７７ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の混合物を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０３０ｇ、３３％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.13 -8.11 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23-7.18 (m, 2 H), 5.84-5.78 (m, 1 H), 5.06 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 4.93 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.35-3.22 (m, 2 H), 2.66-2.64 (m, 1 H), 2.23-2.18 (m, 2 H), 2.03-1.82 (m, 3 H), 1.74-1.61 (m, 1 H), 1.26-1.19 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 451.1.
実施例１０７
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８９）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１００．００ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ；１．００当量）、（ＥＤＣＩ）（９１．４１ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ＨＯＢｔ（６４．４ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（８０．４２ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；２．００当量）、及び１−アミノメチル−３，３−ジフルオロ−５−メチル−シクロヘキサノール（７８．３３ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；１．１０当量）の混合物を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、２４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.24 - 8.09 (m, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 24.3, 13.2, 6.2 Hz, 3H), 5.55 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 3.79 (dd, J = 14.7, 6.3 Hz, 1H), 3.51 - 3.34 (m, 2H), 2.55 - 2.34 (m, 1H), 2.19 - 1.66 (m, 5H), 1.52 - 1.15 (m, 3H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 2H). [M+H]+ 413.
実施例１０８
４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（スピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（６８）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＨＡＴＵ（２４９．２９ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．１０当量）、ＤＩＥＡ（０．２０ｍｌ、１．１９ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣ−スピロ［２．５］オクタ−５−イル−メチルアミン（９１．２９ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ；１．１０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（スピロ［２．５］オクタン−５−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、６３％）を得た。 [M+H]+ 373.
実施例１０９
４−クロロ−Ｎ−（（５−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５７）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、以下：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００当量）、５−アミノメチル−スピロ［２．５］オクタン−５−オール塩酸塩（１３１．４０ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１４８．５４ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０４．７０ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２９ｍｌ；１．７９ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（５−ヒドロキシスピロ［２．５］オクタン−５−イル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５０ｍｇ、２０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.11 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.16 (m, 2H), 7.09 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.56 (p, J = 6.8 Hz, 1H), 5.12 (dt, J = 50.5, 7.0 Hz, 4H), 3.76 - 3.46 (m, 2H), 1.83 - 1.53 (m, 6H), 1.48 - 1.11 (m, 4H), 0.49 - 0.17 (m, 4H), [M+H]+ 389.
実施例１１０
４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４７）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−アミノメチル−３−トリフルオロメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（２１３．５４ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ；１．１５当量）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９８．０５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３９．６０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３９ｍｌ；２．３８ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２５、３６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 - 7.92 (m, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.04 (m, 2H), 5.58 - 5.41 (m, 1H), 5.10 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.95 (q, J = 6.7, 6.0 Hz, 2H), 3.62 (dd, J = 14.0, 6.3 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 14.1, 5.4 Hz, 1H), 2.39 - 2.15 (m, 1H), 2.39 - 2.17 (m, 1H), 2.29 (dpd, J = 12.8, 8.5, 4.4 Hz, 1H), 2.41 - 2.15 (m, 1H), 2.11 - 1.97 (m, 1H), 1.91 - 1.65 (m, 2H), 1.57 - 1.02 (m, 4H). [M+H]+: 431
実施例１１１
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４６）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−３−メチル−シクロヘキサノール塩酸塩（１９７．１０ｍｇ；０．９１ｍｍｏｌ；１．１５当量）、３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（１９８．０５ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３９．６０ｍｇ；１．０３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３９ｍｌ、２．３８ｍｍｏｌ、３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７７ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 8.04 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.07 (m, 2H), 5.91 - 5.73 (m, 1H), 5.08 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 4.94 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.64 - 3.42 (m, 1H), 2.36 - 1.25 (m, 7H), 0.96 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
[M+H]+: 413
実施例１１２
４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（５１）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ中の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００当量）、Ｃ−［１−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−シクロヘキシル］−メチルアミン（１８７．４１ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．１５当量）、（ＥＤＣ）（１４８．５４ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０４．７０ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２９ｍｌ、１．７９ｍｍｏｌ、３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（（１−（４−フェニルピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２４５、８１％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.06 (d, J = 19.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.08 (m, 5H), 7.00 - 6.78 (m, 3H), 5.63 - 5.46 (m, 1H), 5.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.86 - 3.61 (m, 2H), 3.34 - 3.02 (m, 4H), 2.88 (d, J = 15.7 Hz, 4H), 1.84 - 1.41 (m, 10H). [M+H]+: 508
実施例１１３
４−クロロ−１−（オキセタン−３−イル）−Ｎ−（（４−（４−フェニルピペラジン−１−イル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４４）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；１．００当量）、Ｃ−［４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−テトラヒドロ−ピラン−４−イル］−メチルアミン（１８８．７６ｍｇ；０．６９ｍｍｏｌ；１．１５当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１４８．５４ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１０４．７０ｍｇ；０．７７ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２９ｍｌ；１．７９ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、表題化合物（７５ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.12 (m, 4H), 6.91 (dd, J = 21.3, 7.7 Hz, 4H), 5.56 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 5.18 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 5.07 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 4.04 - 3.63 (m, 6H), 3.20 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.88 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.99 (ddd, J = 13.6, 9.8, 4.4 Hz, 2H), 1.70 (s, 2H). [M+H]+: 510
実施例１１４
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（116 MSC2498716）の調製
トルエン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、オキセタン−２−イルメタノール（０．０２７ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びＣＭＴＰ（０．０７４ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ2雰囲気下で１１０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０４０ｇ、４３％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (t, J = 6.0 Hz 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 5.03-4.98 (m, 1 H), 4.53-4.40 (m, 3 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.68-2.61 (m, 1 H), 2.36-2.30 (m, 1 H), 2.05-1.99 (m, 2 H), 1.84-1.78 (m, 4 H), 1.28-1.20 (m, 3 H) ppm; [M+H] + 397.
実施例１１５
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１１５）の調製
工程１：４−クロロ−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
丸底フラスコに１−（４−クロロ−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（０．６５０ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及び３０％ ＮａＯＨ水溶液（６ｍＬ）を仕込んだ。混合物を１０５℃に２時間加熱し、次に室温に冷却した。混合物を濃ＨＣｌでｐＨ３に調整して、沈殿物を濾過により回収し、真空下で乾燥して、４−クロロ−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１６０ｇ、２９．５％）を得た。LCMS m/z: 266.1 [M+H] +.
工程２：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４−クロロ−１−（オキセタン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０９０ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０６８７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１３０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．１３８ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１時間撹拌して、１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（０．０８１９ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌し、ＤＣＭ（２０ｍｌ）で希釈し、水（３×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）て真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、白色の固体（０．０６０ｇ、４０．８％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (t, J = 5.5 Hz,1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.01 (s, 1 H), 4.74 (s, 1 H), 4.54-4.45 (m, 3 H), 4.32-4.29 (m, 1 H), 3.32-3.30 (m, 2 H), 2.67-2.64 (m, 1 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.96 (m, 2 H), 1.90-1.88 (m, 2 H), 1.65 (t, J = 8.0 Hz, 4 H) ppm; [M+H]+ 413.1.
実施例１１６
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９９）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．００当量。）、Ｃ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（１２０．５３ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１４０．７０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（９９．１７ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.18 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.06 (m, 2H), 6.45 - 6.24 (m, 1H), 3.99 (dq, J = 62.8, 7.5 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.46 - 1.95 (m, 6H), 1.93 - 1.59 (m, 5H), 1.25 (q, J = 15.1, 13.6 Hz, 2H), [M+H]+ 397.
実施例１１７
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９８）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール塩酸塩（１３０．９２ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１４０．７０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（９９．１７ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２１０ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 - 7.08 (m, 2H), 6.36 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.16 - 3.85 (m, 2H), 2.49 - 2.26 (m, 3H), 2.21 - 1.77 (m, 7H), 1.73 - 1.57 (m, 4H), [M+H]+ 413.
実施例１１８
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９７）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１．００当量。）、１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−３−メチル−シクロヘキサノール塩酸塩（１８６．７０ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１８７．５９ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３２．２３ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１．３０当量）及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３７ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ、３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（２０５、６５％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 2H), 6.36 (dd, J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 4.00 (m, 2H), 3.63 - 3.39 (m, 2H), 2.49 - 1.27 (m, 9H), 0.97 (d, J = 6.6 Hz, 3H), [M+H]+ 427.
実施例１１９
４−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１０１）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．００当量）、Ｃ−シクロヘキシル−メチルアミン（７３．５０ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１４０．７０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（９９．１７ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ、１．６９ｍｍｏｌ、３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４０ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.39 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 15.7, 7.7 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.07 (ddt, J = 8.4, 5.9, 3.2 Hz, 1H), 4.28 - 3.88 (m, 5H), 3.37 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.69 - 2.42 (m, 1H), 2.25 (tt, J = 13.4, 5.8 Hz, 1H), 1.92 - 1.61 (m, 5H), 1.36 - 0.94 (m, 5H). [M+H]+ 361.
実施例１２０
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１１２）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、ＤＭＦ（２．８８ｍｌ；３７．３０ｍｍｏｌ；１３２．１３当量）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＨＡＴＵ（２１４．６７ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；２．００当量）、［３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］メタンアミン（５３．７１ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ；１．０５当量）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（０．１９ｍｌ；１．１３ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（３−トリフルオロメチル−シクロヘキシル）−アミド（７５．００ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ））を得た。 [M+H]+ 429.2; LC-MS (254nm) tR = 4.39 分; HPLC (254nm) 純度: 97.53%; tR = 97.53 分。
実施例１２１
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１１０）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）と３−アミノ−３−シクロヘキシル−１−プロパン−１−オール（４６．６１ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．０５当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−シクロヘキシル−３−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１９．０ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）を得た。[M+H]+ 405.3 LC-MS (254nm) tR = 3.92 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.31 分。
実施例１２２
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロヘキシル−２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（１１１）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）とＮ−（２−アミノ−１−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（５０．４７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．０５当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロヘキシル−２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド（５１ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を得た。[M+H]+ 418.1 LC-MS (254nm) tR = 2.97 分; HPLC (254nm) 純度: 96.30%; tR = 3.37 分。
実施例１２３
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エチル）−アミド（１０９）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エチルアミン塩酸塩（５２．０８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．０５当量）の混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｒ，４Ｓ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−エチル）−アミド（５２．０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を得た。[M+H]+ 387.1 LC-MS (254nm) tR = 5.56 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 5.10 分。
実施例１２４
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−エチル）−アミド（１０８）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３（７５．００ｍｇ０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）と２−シクロペンチル−エチルアミン塩酸塩（４６．４７ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；１．１０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−エチル）−アミド（４０．０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。[M+H]+ 361.1 LC-MS (254nm) tR = 4.39 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.06 分。
実施例１２５
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０７）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（６５．６２ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３，３−ジメチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（５１．０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 405.2 LC-MS (254nm) tR = 4.10 分; HPLC (254nm) 純度: 97.80%; tR = 4.50 分。
実施例１２６
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０６）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アミノメチル−３，３−ジメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（６５．６２ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（５８．０ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を。得た。 [M+H]+ 427.1 LC-MS (254nm) tR = 3.72 分; HPLC (254nm) 純度: 97.07%; tR = 4.09 分。
実施例１２７
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１０４）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール塩酸塩（６８．３０ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（４５．０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を得た。[M+H]+ 413.1 LC-MS (254nm) tR = 3.54 分; HPLC (254nm) 純度: 96.35%; tR = 3.82 分。
実施例１２８
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド（１０５）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）とｃ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル−メチルアミン臭化水素酸塩（６９．８２ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ；１．２０当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（（１Ｓ，４Ｒ）−１−ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルメチル）−アミド（６２．０ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 373.1 LC-MS (254nm) tR = 4.43 分; HPLC (254nm) 純度: 98.79%; tR = 4.88 分。
実施例１２９
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−メチル−プロピル）−アミド（１０３）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）と２−シクロペンチル−２−メチルプロパン−１−アミン（３９．８７ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−メチル−プロピル）−アミド（６７．１ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 389.2 LC-MS (254nm) tR = 4.87 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 5.41 分。
実施例１３０
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（１０２）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸３（７５．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）と１−アミノ−２−シクロペンチルプロパン−２−オール（４０．４３ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）との混合物を用いて合成して、所望の生成物の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−プロピル）−アミド（４８．０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）を得た。 [M+H]+ 391.1 LC-MS (254nm) tR = 3.81 分; HPLC (254nm) 純度: >99%; tR = 4.10 分。
実施例１３１
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１１４）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、テトラヒドロフラン−３−オール（０．０５５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（０．２９６ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１−インドール−３−カルボキサミド（０．０４５ｇ、３０％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (s,1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.21-7.17 (m, 2 H), 5.30 (s, 1 H), 4.10 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.98-3.95 (m, 2 H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.16 (brs, 2 H), 2.14 (brs, 1 H), 2.03 (brs, 2 H), 1.83-1.70 (m, 5 H), 1.26-1.24 (m, 2 H) ppm; [M+H] + 397.1
実施例１３２
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１１３）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．５６ｍｍｏｌ；１．００当量。）、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（９２．９９ｍｇ；０．６５ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣＩ（１４０．７０ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（９９．１７ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．２８ｍｌ；１．６９ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６７ｍｇ、７６％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 15.6, 7.6 Hz, 2H), 5.08 (ddt, J = 8.7, 6.0, 3.0 Hz, 1H), 4.30 - 3.91 (m, 4H), 3.57 - 3.42 (m, 2H), 2.69 - 2.47 (m, 4H), 2.33 - 2.15 (m, 1H), 1.89 - 1.58 (m, 6H), 0.92 (d, J = 6.2 Hz, 4H). [M+H] + 391.
実施例１３３
４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１００）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ；０．７５ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−アミノメチル−３−トリフルオロメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（２０２．２７ｍｇ；０．８７ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１８７．５９ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１３２．２３ｍｇ；０．９８ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３７ｍｌ；２．２６ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、１３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.06 (m, 4H), 5.13 - 4.91 (m, 1H), 4.09 (m,4H), 3.91 (m, 5.5 Hz, 1H), 3.75 - 3.30 (m, 2H), 2.66 - 2.44 (m, 1H), 2.42 - 1.70 (m, 6H), 1.58 - 1.09 (m, 4H). [M+H] + 445.
実施例１３４
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４４）の調製
工程１：４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドールの調製
ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール（０．５００ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−テトラヒドロフラン（０．８１６ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＫＯＨ（０．７３９ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を４０℃に加熱して２．５時間撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、真空下で濃縮して、４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（１．１７ｇ、９４％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
ＤＭＦ（８．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール（１．１７ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸無水物（４．０１ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で１時間撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．５ｇ、９４％）を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程３：４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
水（４．２ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．８１ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃で０．５時間撹拌した後、反応混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ２まで酸性にした。生成した沈殿物を濾過により回収し、水で洗浄し、乾燥して、４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．７００ｇ、５５．５％）を白色固体として得た。
工程４：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２００ｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液に、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（０．１１７ｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．３２７ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２１７ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応物を水でクエンチして、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１０／１、２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１０４ｇ、３５．３％）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (t, J = 5.5 Hz,1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 4.33-4.30 (m, 1 H), 4.22-4.13 (m, 2 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 3.64 -3.60 (m, 1 H), 3.16-3.14 (m, 2 H), 2.03-1.94 (m, 3 H), 1.85-1.69 (m, 7 H), 1.57-1.53 (m, 1 H), 1.26-1.23 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 411.1.
実施例１３５
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３２）
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドからキラルＨＰＬＣにより分離した。キラルＨＰＬＣ条件：共溶媒：３５％ ＭｅＯＨ；カラム：ＯＺ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）ＣＯ2流速：１．９５ｍＬ／分；共溶媒流速：１．０５ｍＬ／分；総流速：３ｍＬ／分。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ8.09 (t, J = 5.5 Hz,1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz,1 H), 7.12 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 4.21-4.11 (m, 2 H), 3.74 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.61 (q, J = 7.0 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.03-1.92 (m, 3 H), 1.83-1.65 (m, 7 H), 1.58-1.51 (m, 1 H), 1.28-1.20 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 411.1.
実施例１３６
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３５）
表題化合物を、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドからキラルＨＰＬＣにより分離した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (t, J = 5.5 Hz,1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz,1 H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 4.21-4.11 (m, 2 H), 3.74 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.61 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.05-1.92 (m, 3 H), 1.84-1.69 (m, 7 H), 1.58-1.51 (m, 1 H), 1.28-1.18 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 411.1; LC-MS 純度 (254nm): > 99%; tR = 4.44 分; HPLC 純度 (254nm): > 99%; tR = 4.74 分; キラル-HPLC 純度 (254nm): > 99%; tR = 4.67 分。
実施例１３７
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４２）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２７９ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．２０２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．３８２ｇ、２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４０４ｇ、４ｍｍｏｌ）、及び１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩（０．２３０ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．３２０ｇ、７５％）を淡黄色固体として得た。
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１２０ｇ）、及び（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジ−フルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１４０ｇ）は、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドからキラルＨＰＬＣにより得た。
キラルＨＰＬＣ条件：共溶媒：３０％ ＭｅＯＨ；カラム：ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）
ＣＯ2流速：２．１ｍＬ／分；共溶媒流速：０．９ｍＬ／分；総流速：３ｍＬ／分；ランタイム：９分。
実施例１３８
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３４）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.95 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.35-4.31 (m, 1 H), 4.23-4.14 (m, 2 H), 3.75 (dd, J = 6.5, 14.5 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 7, 15 Hz, 1 H), 3.30 (s, 2 H), 2.07-2.03 (m, 1 H), 2.01-1.97 (m, 2 H), 1.96-1.88 (m, 2 H), 1.82-1.76 (m, 2 H), 1.65-1.63 (m, 4 H), 1.58-1.54 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 427.1.
実施例１３９
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（MSC2506160）（１３１）
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.75 (s, 1 H), 4.35-4.31 (m, 1 H), 4.23-4.14 (m, 2 H), 3.75 (dd, J = 6.5, 14.5 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 7, 15 Hz, 1 H), 3.30 (s, 2 H), 2.07-2.03 (m, 1 H), 2.01-1.97 (m, 2 H), 1.96-1.88 (m, 2 H), 1.82-1.76 (m, 2 H), 1.65-1.63 (m, 4 H), 1.58-1.54 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 427.1.
実施例１４０
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３９）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１５０．００ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＥＤＣ（ＥＤＣ）（１２３．３６ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、トリエチルアミン（０．１５ｍｌ；１．０７ｍｍｏｌ；２．００当量）、及び１−アミノメチル−３，３−ジフルオロ−シクロヘキサノール（９７．４４ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ；１．１０当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（４３ｍｇ、１９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.83 - 7.74 (m, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 1H), 7.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.49 - 4.09 (m, 3H), 3.92 - 3.67 (m, 3H), 3.50 (dd, J = 85.1, 13.8 Hz, 2H), 2.20 - 1.51 (m, 12H), [M+H]+ 427.
実施例１４１
４−クロロ−Ｎ−（（（Ｓ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３０）
表題化合物を、５０ｍｇのラセミ化合物の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離して、８ｍｇの表題化合物を得た。 [M+H]+ 427。共溶媒：３０％ ＭｅＯＨ；カラム：ＡＤ−Ｈ（４．６×２５０ｍｍ、５μｍ）；ＣＯ2流速：２．１ｍＬ／分；共溶媒流速：０．９ｍＬ／分；総流速：３ｍＬ／分；ランタイム：９分。
実施例１４２
４−クロロ−Ｎ−（（（Ｒ）−３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（９６）
表題化合物を、５０ｍｇのラセミ化合物の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離して、４ｍｇの表題化合物を得た。 [M+H]+ 427。（分離：実施例１４１を参照）。
実施例１４３
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３３）
表題化合物を、５０ｍｇのラセミ化合物の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドから分離して、７ｍｇの表題化合物を得た。 [M+H]+ 427。（分離：実施例１４１を参照）。
実施例１４４
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４３）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，３Ｒ）−１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサノール（０．０４５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０４４ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．０５８ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０７６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６０ｇ、５０％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 7.78-7.76 (t, J=4.8Hz,2 H), 7.58 (d, J=6.4Hz,1H), 7.19-7.14(m,2H), 4.35-4.32 (m, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.24-4.13 (m, 2 H), 3.78-3.74(m , 1 H), 3.65-3.60 (m, 1 H), 3.21(d , J=4.8Hz, 2 H), 3.21-3.18 (m, 1 H), 2.00-1.94 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 2 H), 1.73-1.68 (m, 1 H), 1.64-1.52 (m, 5 H), 1.47-1.45 (m, 1H), 1.25-1.19 (m,1H), 0.98-0.93(t, J=10.2Hz, 1H), 0.83(d, J=5.6Hz, 3H ), 0.78-0.72(m,1H) ppm; [M+H]+ 405.1.
実施例１４５
４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４０）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１０２ｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．０９５２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１５ｍＬ）、及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−（アミノメチル）−３−メチルシクロヘキサノール（０．０５３２ｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０３６ｇ、２１．０％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1 H), 7.76 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.33 (m, 1 H), 4.27 (s, 1 H), 4.23-4.13 (m, 2 H), 3.75 (dd, J = 7.0, 15.0 Hz, 1 H), 3.62 (dd, J = 7.0, 15.0 Hz, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.21 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.00-1.93 (m, 1 H), 1.82-1.76 (m, 2 H),1.60-1.52 (m, 5 H), 1.45 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 1.25-1.19 (m, 1 H), 0.95-0.91 (m, 1 H), 0.83-0.78 (m, 3 H), 0.80-0.74 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 405.1.
実施例１４６
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３８）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５００．００ｍｇ；１．７９ｍｍｏｌ；１．００当量）、ＥＤＣ（ＥＤＣ）（４１１．２０ｍｇ；２．１５ｍｍｏｌ；１．２０当量）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ；３．５８ｍｍｏｌ、２．００当量）、アミノメチル−３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキサノール（３５２．３７ｍｇ；１．９７ｍｍｏｌ；１．１０当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（８２、１０％）を得た。 [M+H]+ 441。
実施例１４７
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４１）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．０６０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メタンアミン（０．０４６７ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．１２２ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）、及びＴＥＡ（０．０６５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−（トリフルオロメチル）シクロへキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０２２ｇ、２１．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.20-8.15 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.19-7.13 (m, 2 H), 4.36-4.27 (m, 1 H), 4.23-4.11 (m, 2 H), 3.77-3.68 (m, 1 H), 3.64-3.60 (m, 1 H), 3.28 - 3.20 (m, 2 H), 2.78 - 2.64 (m, 1 H), 2.33 - 2.15 (m, 2 H), 2.09-1.50 (m, 8 H), 1.29-1.09 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 479.1.
実施例１４８
４−クロロ−Ｎ−（（１−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３６）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．００ｍｌ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２００．００ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−アミノメチル−３−トリフルオロメチル−シクロヘキサノール塩酸塩（１９２．１３ｍｇ；０．８２ｍｍｏｌ；１．１５当量）、ＥＤＣ（１７８．１９ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１２５．６０ｍｇ；０．９３ｍｍｏｌ；１．３０当量）、及びエチル−ジイソプロピル−アミン（０．３５ｍｌ；２．１５ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.76 (s, 1H), 7.42 - 7.04 (m, 3H), 4.33 - 3.92 (m, 4H), 3.91 - 3.32 (m, 5H), 2.27 (q, J = 10.1, 9.4 Hz, 1H), 2.07 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.03 - 1.64 (m, 5H), 1.63 - 1.00 (m, 5H). [M+H]+ 459
実施例１４９
４−クロロ−Ｎ−（（３−エチル−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１３７）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０．００ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−（アミノメチル）−３−エチルシクロヘキサノール（３３．１９ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．２０当量）、（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（４５．３４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（３１．９６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びＤＩＰＥＡ（０．０９３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.81 (1H), 7.66 (s, 1H), 7.58 (1H), 7.19 (2H), 4.35 (m, 1H), 4.24 (1H), 4.17 (m, 1H), 3.76 (1H), 3.63 (1H), 3.39 (1H), 1.96 (m, 1H), 1.79 (2H), 1.37 (2H), 1.13 (4H), 0.83 (2H). m/z: 419 [M+H]
実施例１５０
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４７）の調製
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチルの調製
ピリジン（３０ｍＬ）中の（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（５．０ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（１１．２ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ×５）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。得られた生成物をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（８．７ｇ、６９％）を無色の油状物として得た。
工程２：１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．４８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル（３．０７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（４．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮して、１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（３．３ｇ、１００％）を黄色油状物として得た。
工程３：４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（３．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（３０ｍＬ、２Ｍ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、ｐＨを４〜５に調整してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物（２．７６ｇ、９０％）を黄色固体として得た。
工程４：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
無水ＴＨＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１４０ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩（０．１０１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルからの再結晶により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１２０ｇ、５６％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.01-7.99 (m, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.61-7.59 (m, 1 H), 7.22-7.15 (m, 2 H), 4.74 (s, 1 H), 4.22-4.20 (m, 2 H), 3.85-3.82 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 2 H), 3.49-3.46 (m, 1 H), 3.32-3.31 (m, 1 H), 2.77-2.75 (m, 1 H), 1.92-1.88 (m, 5 H), 1.66-1.62 (m, 5 H) ppm; [M+H]+ 427.1.
実施例１５１
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４８）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（０．０９４ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＣＭＴＰ（０．４３３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、２０％）を白色固体として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.20-4.19 (m, 2 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.67-3.62 (m, 2 H), 3.48-3.45 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.80-2.71 (m, 1 H), 2.04-2.02 (m, 2 H), 1.92-1.59 (m, 7 H), 1.29-1.21(m, 2 H) ppm; [M+H]+ 411.1.
実施例１５２
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１４６）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（３１．２６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (1H), 8.01 (s, 1H), 7.58 (1H), 7.20 (2H), 5.80 (1H), 5.05 (m, 2H), 4.94 (2H), 4.65 (s, 1H), 3.43 (1H), 3.23 (1H), 2.02-1.96 (m, 3H), 1.77 (2H), 1.59 (2H), 1.51 (1H). m/z: 427 [M+H].
実施例１５３
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６６）の調製
工程１：４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチルの調製
ピリジン（１５ｍＬ）中の（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（２．３２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（１０ｍＬ）中のＴｓＣｌ（４．５８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で３０分かけて滴下した。室温で一晩撹拌後、反応混合物を１０％クエン酸水溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機相を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（３．７２ｇ、６８．７％）を白色固体として得た。
工程２：１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル（２．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（３．４ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を１２０℃で一晩撹拌し、次に水でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．２ｇ、８１％）を赤色の油状物として得た。
工程３：４−クロロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（２．２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にを、１０％ ＮａＯＨ水溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で４時間撹拌し、次にｐＨ４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、４−クロロ−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．６ｇ、８７％）を赤色固体として得た。
工程４：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（０．１１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１３８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１９６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（０．３４５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得て、これをシリカカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０８０ｇ、２７％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 4.16-4.08 (m, 2 H), 3.96-3.93 (m, 1 H), 3.64-3.61 (m, 1 H), 3.55 (d, J = 5.5 Hz, 2 H), 3.35-3.30 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 2 H), 1.97-1.93 (m, 2 H), 1.87-1.84 (m, 4 H) 1.47-1.42 (m, 5 H), 1.33-1.23 (m, 2 H), ppm; [M+H]+ 441.2.
実施例１５４
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６７）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メタノール（０．０７０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（０．２９６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、５４％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.10 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.26-4.17 (m, 2 H), 3.84-3.82 (m, 1 H), 3.62-3.60 (m, 1 H), 3.30-3.23 (m, 1 H), 3.18-3.14 (m, 2 H), 2.04-2.00 (m, 2 H), 1.85-1.61 (m, 7 H), 1.46-1.39 (m, 3 H),1.29-1.17 (m, 3 H) ppm; [M+H]+ 424.2.
実施例１５５
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６８）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタノール（０．１４２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（０．７４７ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０４８ｇ、１８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.08 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.12 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.10 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.83-3.80 (m, 2 H), 3.22-3.18 (m, 2 H), 3.14 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.07-2.00 (m, 3 H), 1.84-1.68 (m, 5 H), 1.39-1.19 (m, 6 H) ppm; [M+H]+ 425.1.
実施例１５６
１−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５０）の調製
工程１：２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサンの調製
ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の２−（アリルオキシ）エタノール（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（３．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加え、続いて室温でＮａＨＣＯ3（１．２６ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２０時間撹拌した後、得られた反応混合物を水でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン（１．６ｇ、７０％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２：１−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（４ｍｌ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．６１３ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（ヨードメチル）−１，４−ジオキサン（０．２１０ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（０．５９９ｇ、１．８３９ｍｍｏｌ）を加えた。８０℃で一晩撹拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈してセライトパッドにより濾過した。有機相を水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１０５ｇ、４０％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.13 (m, 2 H), 4.30 - 4.17 (m, 2 H), 3.86 -3.79 (m, 2 H), 3.71 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 3.52-3.42 (m, 2 H), 3.30-3.24 (m, 1 H), 3.16-3.14 (m, 2 H), 2.04-2.01 (m, 2 H), 1.84-1.69 (m, 5 H), 1.28-1.20 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 427.1.
実施例１５７
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８３）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、（４−メチルモルホリン−２−イル）メタノール（０．０９８ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、及びＣＭＴＰ（０．２８６ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（４−メチルモルホリン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５６ｇ、３８％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20-7.12 (m, 2 H), 4.29-4.24 (m, 2 H), 3.76 (d, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.43-3.40 (m, 1 H) 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.73 (d, J = 10.5 Hz, 1 H), 2.56 (d, J = 11.5 Hz, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.03-1.93 (m, 3 H), 1.85-1.66 (m, 6 H), 1.28-1.19 (m, 2 H) ppm; [M+Na]+ 440.2.
実施例１５８
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１１９）の調製
工程１：１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノンの調製
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の化合物４−クロロ−１Ｈ−インドール（５．００ｇ、３２．９８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸無水物（６．８８ｍＬ、４９．４７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３時間撹拌し、水（５０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（８．００ｇ、９５％）を褐色の油状物として得て、これを更に精製することなく次の工程に用いた。 LCMS: m/z = 248 (M + H)+。
工程２：３−（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（８．００ｇ、３２．３１ｍｍｏｌ）、３−ヨードアゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０．０６ｇ、３５．５４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１３．４０ｇ、９６．９３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、３−（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．６０ｇ、８０％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z = 403.1 (M + H)+。
工程３：１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
エタノール（１６０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．００ｇ、２２．３４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（８０ｍＬ、１０％）を加えた。１００℃で１時間撹拌後、反応混合物を真空下で濃縮して、エタノールを除去した。水溶液のｐＨ値を濃塩酸で６に調整して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７．００ｇ、８２％）を黄色固体として得た。 LCMS: m/z = 351.1 (M + H)+。
工程４：３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
アセトニトリル（３０ｍＬ）中の１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．２０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．８５２ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（０．６００ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（１．０３ｇ、１０．２６ｍｍｏｌ）を加え、続いて（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（０．５１０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次にこれを水（５０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、８８％）を黄色固体として得た。 LCMS: m/z = 482.1 (M + 1)。
工程５：１−（アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．３９ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０℃でトリフルオロ酢酸（４．０ｍＬ）を加え、混合物を同じ温度で１時間撹拌した。反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチして、溶液のｐＨ値を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で８に調整した。系をＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、１−（アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１．００ｇ、９１％）を黄色固体として得た。LCMS: m/z = 382.1 (M + H)+。
工程６：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３３３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で更に０．５時間撹拌し、次にこれを水（３０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：メタノール＝１０：１）により精製し、続いて再結晶（ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０４５ｇ、２２％）を白色固体として得た。
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 8.16 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19-7.14 (m, 2 H), 5.15-5.10 (m, 1 H), 3.77 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.36-3.34 (m, 2 H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.05-1.98 (m, 2 H), 1.85-1.69 (m, 5 H), 1.28-1.20 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 396.1.
実施例１５９
４−クロロ−１−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７１）の調製
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．４００ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、ブロモシクロプロパン（０．３８３ｇ、３．１４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４３４ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（０．１５６ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１：２）により精製して、４−クロロ−１−（１−シクロプロピルアゼチジン−３−イル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０４２ｇ、１０％）を白色固体として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6,) δ 8.16 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.20-7.15 (m, 2 H), 5.83-5.75 (m, 1 H), 5.25-5.11 (m, 3 H), 3.79 (t, J = 7.0 Hz, 2 H), 3.37-3.36 (m, 2 H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 4 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.86-1.66 (m, 5 H), 1.29-1.21 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 422.1.
実施例１６０
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１１８）の調製
工程１：３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル−カルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１５０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．２４３ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）、及び１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール（０．１０６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル−カルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８０ｇ、８６％）を黄色の油状物として得た。
工程２：１−（アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル−カルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８０ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を０℃で加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、有機層のｐＨを飽和ＮａＨＣＯ3で８に調整した。分離した有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、１−（アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１６０ｇ、９５％）を黄色の油状物として得た。
工程３：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の１−（アゼチジン−３−イル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１６０ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣＨＯ（０．５ｍＬ、Ｈ2Ｏ中３７％）を加えた。室温で１時間撹拌後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3（０．３３３ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で更に０．５時間撹拌し、水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で抽出した。分離した有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（１−メチルアゼチジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２２ｇ、１４％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06-8.03 (m,2 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.21-7.16 (m, 2 H), 5.17-5.12 (m, 1 H), 4.75(s,1 H), 3.80 (t, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.38-3.35 (m, 2 H), 3.33-3.32 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.06-1.89 (m, 4 H), 1.67-1.65 (m, 4 H) ppm; [M+H]+ 412.1.
実施例１６１
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７２）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、６−ヒドロキシ−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１．２９ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.10 (1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 4.91 (m, 2H), 4.16 (2H), 4.00 (2H), 3.14 (2H), 2.85 (2H), 2.68 (2H), 2.03 (2H), 1.85 (2H), 1.71 (m, 1H),1.60 (1H), 1.37 (1H), 1.25 (m, 1H), 0.93 (2H). m/z: 422 [M+H].
実施例１６２
（Ｓ）−１−（アゼチジン−２−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２２）の調製
工程１：（Ｓ）−２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
無水トルエン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．５００ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５７４ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）、及びＣＭＴＰ（１．５０ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃にて窒素雰囲気下で４時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、（Ｓ）−２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、８０％）を白色固体として得た。 LCMS: [M+H]+ 496.1。
工程２：（Ｓ）−１−（アゼチジン−２−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で加え、次に反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で溶液のｐＨ値を８に調整し、次にこれをＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１：１０）により精製して、（Ｓ）−１−（アゼチジン−２−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．４７５ｇ、９１％）を白色固体として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6,) δ 8.07 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.18-7.11 (m, 2 H), 4.27-4.19 (m, 2 H), 4.13-4.08 (m, 1 H), 3.48-3.39 (m, 1 H), 3.17-3.12 (m, 3 H), 2.89-2.82 (m, 1 H), 2.19-2.13 (m, 1 H), 2.07-1.99(m, 3 H), 1.85-1.69 (m, 5 H),1.29-1.21(m,2 H) ppm; [M+H]+ 396.3.
実施例１６３
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５１）の調製
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（アゼチジン−２−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１２０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．４ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後に、この混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１９０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で更に０．５時間撹拌し、次にこれを水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝１：１０）により精製して、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチルアゼチジン−−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５３ｇ、４２％）を白色固体として得た。
1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.27-3.21 (m, 1 H), 3.20-3.14 (m, 3 H), 2.67-2.63 (m, 1 H), 2.04-1.99 (m, 5 H), 1.94-1.89 (m, 1 H), 1.85-1.70 (m, 6 H), 1.29-1.21 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 410.2.
実施例１６４
（Ｒ）−１−（アゼチジン−２−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２３）の調製
表題化合物を、実施例１６２に記載された手順に従って、４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（８５．００ｍｇ；０．２６ｍｍｏｌ；１．００当量）、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９７．４１ｍｇ；０．５２ｍｍｏｌ；２．００当量）、及び（ＣＭＴＰ）（０．２７ｍｌ；１．０４ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成してｂｏｃ−生成物を得て、これをＤＣＭ中のＴＦＡで処理して、（Ｒ）−１−（アゼチジン−２−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０ｍｇ、６８％）を得た。 [M+H]+ 396。
実施例１６５
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（２−メチルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５２）の調製
表題化合物を、実施例１６２に記載された手順に従って、４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−アミド（２００．００ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−ヒドロキシメチル−２−メチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４６．３７ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ；２．００当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（ＣＭＴＰ）（０．４８ｍｌ；１．８４ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成した。ｂｏｃ−保護生成物をＤＣＭ中のＴＦＡ（５ｍｌ）で処理して、粗生成物をシリカゲルカラムで精製して、表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.20 (dq, J = 15.6, 8.3, 7.8 Hz, 2H), 6.92 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.66 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 3.48 - 3.25 (m, 4H), 2.39 (dt, J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 2.23 - 1.99 (m, 3H), 1.98 - 1.83 (m, 2H), 1.82 - 1.56 (m, 4H), 1.50 - 1.26 (m, 4H). [M+H]+ 410.
実施例１６６
（Ｓ）−１−（（１−アセチルアゼチジン−２−イル）メチル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８１）の調製
ジクロロ−メタン（５．００ｍｌ）中の１−（Ｓ）−１−アゼチジン−２−イルメチル−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１００．００ｍｇ；０．２５ｍｍｏｌ；１．００当量）の溶液に、エチル−ジイソプロピル−アミン（０．２５ｍＬ；１．５２ｍｍｏｌ；６．００当量）及び塩化アセチル（０．０５ｍＬ；０．７６ｍｍｏｌ；３．００当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去して、粗生成物を酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いるBiotageカートリッジ（１０ｇ）で精製して、表題化合物を白色固体として得た（１００ｍｇ、９０％）。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 15.7, 7.7 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.73 (h, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 - 4.44 (m, 2H), 3.91 (td, J = 8.6, 6.1 Hz, 2H), 3.69 (td, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 3H), 2.04 - 1.87 (m, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.81 - 1.63 (m, 2H), 1.61 - 1.34 (m, 2H). [M+H]+ 438.4
実施例１６７
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−イソプロピルアゼチジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１９１）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（７５．００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ；１．００当量）、（（Ｓ）−１−イソプロピル−アゼチジン−２−イル）−メタノール（５９．３１ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ；２．００当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（ＣＭＴＰ）（０．２４ｍｌ；０．９２ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。 [M+H]+ 438。
実施例１６８
１−（アゼチジン−２−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２４）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−ヒドロキシメチル−アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７．３６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (1H), 7.88 (2H), 7.65 (1H), 7.20 (2H), 4.69 (s, 1H), 4.50 (2H), 3.73 (1H), 3.57 (1H), 3.41 (2H), 3.23 (2H), 2.29 (m, 2H), 2.03 (m, 3H), 1.75 (2H), 1.59 (2H). m/z: 412 [M+H]
実施例１６９
１−（アゼチジン−４−イルメチル）−４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２５）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７．３１ｍｇの；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 (1H), 7.88 (1H), 7.65 (1H), 7.20 (2H), 4.50 (2H), 3.89 (2H), 3.73 (2H), 3.41 (1H), 3.23 (2H), 2.98 (m, 3H), 1.75 (2H), 1.59 (3H). m/z: 412 [M+H].
実施例１７０
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５３）の調製
無水トルエン（４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．４４０ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５４３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、及びＣＭＴＰ（１．３０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下にて１１０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、残渣を得た。ＤＣＭ（１０ｍｌ）及びＴＦＡ（６ｍｌ）中の残渣の混合物を、室温で２時間撹拌した。得られた混合物を、真空下で濃縮し、水で希釈し、ｐＨを９に調節し、ＤＣＭ（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、所望の化合物を白色固体として得た（０．４１０ｇ、７４％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 4.13-4.04 (m, 2 H), 3.41-3.38 (m, 1 H), 3.17-3.15 (m, 2 H), 2.83-2.76 (m, 2 H), 2.04-2.02 (m, 2 H), 1.75-1.59 (m, 8 H), 1.36-1.24 (m, 3 H) ppm; [M+H]+ 410.1.
実施例１７１
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５４）の調製
表題化合物を、実施例１７０に記載された手順に従って、無水トルエン（４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．４００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４９３ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、及びＣＭＴＰ（１．１９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を用いて合成し、続いてＤＣＭ中のＴＦＡで処理して、所望の化合物を白色固体として得た（０．３７６ｇ、７６％）。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.06 (t, J = 5.8 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.18-7.12 (m, 2 H), 4.14-4.06 (m, 2 H), 3.41-3.40 (m, 1 H), 3.17-3.14 (m, 2 H), 2.84-2.77 (m, 2 H), 2.04-2.02 (m, 2 H) 1.76-1.59 (m, 8 H) 1.36-1.24 (m, 3 H) ppm; [M+H]+ 410.1.
実施例１７２
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５７）の調製
工程１：４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．３００ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メタンアミン（０．２４５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．６８４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．３８７ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を、水（１５ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−メチル−シクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１１０ｇ、２２％）を白色固体として得た。
工程２：２−（（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トルエン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１１０ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２００ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＴＰ）（０．４８２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下にて１１０℃で４時間加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、２−（（４−クロロ−３−（（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１００ｇ、６０％）を白色固体として得た。
工程３：４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。容積を真空下で約２ｍＬまで縮小した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ）とＤＣＭ（３０ｍＬ）とに分液した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−５−メチルシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 6.0 Hz,1 H), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz,1 H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 4.07-4.02 (m, 1 H), 3.4 -3.21 (m, 2 H), 3.15-3.09 (m, 1 H), 2.85-2.81 (m, 1 H), 2.79-2.74(m, 1 H), 2.16 (s, 1 H), 2.09-1.97 (m, 3 H), 1.79-1.71 (m, 3 H), 1.69-1.53 (m, 3 H), 1.40-1.31 (m, 2 H), 0.99-0.96 (m, 3 H) ppm; [M+H] + 424.1.
実施例１７３
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５６）の調製
表題化合物を、実施例１７２に記載された手順に沿って、４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸と適切なアミンとを用いて合成した。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 6.0 Hz,1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 8.0 Hz,1 H), 7.13 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 4.16-4.12 (m, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 3.41-3.37 (m, 1 H), 3.24-3.20 (m, 1 H), 3.17-3.12 (m, 1 H), 2.85-2.80 (m, 1 H), 2.79-2.74 (m, 1 H), 2.16 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 1.99 (s, 1 H), 1.82-1.63 (m, 6 H), 1.61-1.33 (m, 4 H), 1.09-1.02 (m, 1 H) ppm; [M+H] + 410.1.
実施例１７４
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５５）
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１．５６ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (1H), 7.88 (2H), 7.65 (1H), 7.20 (2H), 4.71 (s, 1H), 4.35 (2H), 3.66 (1H), 3.41 (2H), 3.03 (1H), 2.95 (1H), 2.03 (m, 3H), 1.75 (3H), 1.59 (4H). m/z: 426 [M+H]
実施例１７５
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５８）の調製
工程１：２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のピロリジン−２−イルメタノール（０．５００ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．１６ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．７５１ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）を加えた。系を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９００ｇ、９０％）を淡黄色の油状物として得た。
工程２：２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トルエン（４ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６６ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１９８ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、及びＣＭＴＰ（０．５８８ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管中で、窒素雰囲気下にて１１０℃で４時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝２：１）により精製して、２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ、粗生成物）を淡黄色固体として得た。 LCMS: [M+H]+ 510.1。
工程３：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を滴下した。得られた反応溶液を室温で１時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ×２）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、３２％、２工程）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 4.10-4.05 (m, 1 H), 3.44-3.42 (m, 2 H), 3.16 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.87-2.78 (m, 2 H), 2.03-2.02 (m, 2 H), 1.85-1.61 (m, 8 H), 1.41-1.37 (m, 1 H), 1.29-1.24 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 410.1.
実施例１７６
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７０）の調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６０ｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ホルムアルデヒド（０．１２０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中３７％）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で更に０．５時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：メタノール＝２０：１）により精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０３０ｇ、４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 4.31-4.29 (m, 1 H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 3.16 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.97 (brs, 1 H), 2.64-2.59 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.19-2.16 (m, 1 H), 2.06-2.00 (m, 2 H), 1.85-1.70 (m, 6 H), 1.60 (brs, 2 H), 1.50-1.47(m, 1 H), 1.26-1.24 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 424.1.
実施例１７７
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８２）の調製
工程１：（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）の混合物に、０．５時間かけて０℃でＳＯＣｌ2（１０ｍＬ）を滴下した。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ）とＤＣＭ（２５０ｍＬ）とに分液した。分離した有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸メチル（９．０ｇ、９１％）を黄色の油状物として得た。
工程２：（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸メチルの調製
ＣＨ3ＣＮ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸メチル（３．５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（６．８ｇ、４９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＨ3Ｉ（６．１ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。８０℃で７２時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、残渣を水（１００ｍＬ）とＤＣＭ（３５０ｍＬ）とに分液した。分離した有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸メチル（３．２ｇ、８４％）を黄色の油状物として得た。
工程３：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−オンの調製
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−メチル−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸メチル（２．５ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮して、残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）とに分液した。分離した有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：２０）により精製して、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（１．５０ｇ、７２％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,) δ 3.86 (m,1 H), 3.62-3.57 (m, 2 H), 3.03-2.84 (m, 4 H), 2.50-2.43 (m, 1 H), 2.34-2.28 (m, 1 H), 2.16-2.08 (m ,1 H), 2.02-1.95 (m, 1 H) ppm.
工程４：（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−１−メチルピロリジン−２−オン（０．１２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１５０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＴＰ）（０．４４３ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分液した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチル−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０８２ｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23-7.15 (m, 2 H), 4.52-4.48 (m, 1 H), 4.30-4.26 (m,1 H), 3.98-3.93 (m, 1 H), 3.17-3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.22-2.15 (m, 1 H), 2.08-1.91 (m, 4 H), 1.86-1.65 (m, 6 H), 1.29-1.21 (m, 2 H) ppm.
実施例１７８
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６２）の調製
工程１：（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンの調製
ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−カルボン酸メチル（６．０ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ4（３．２ｇ、８４ｍｍｏｌ）を０℃で何回かに分けて加えた。室温で５時間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残渣を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（１５０ｍＬ）とに分液した。分離した有機層を、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１０）により精製して、（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（３．２ｇ、７３％）を白色固体として得た。
工程２：（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
トルエン（２ｍＬ）中の（Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（０．１１５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１６３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＣＭＴＰ（０．４８２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の溶液を１１０℃で４時間撹拌した。室温に冷却した後、混合物を水（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とに分液した。分離した有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（５−オキソピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５７ｇ、２２％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09-8.06(t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21-7.14 (m, 2 H), 4.25 (d, J = 5.5Hz, 2 H), 3.95-3.93 (m, 1 H), 3.18-3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.09-2.00 (m, 5 H), 1.86-1.69 (m, 6 H), 1.29-1.21 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 424.1.
実施例１７９
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロへキシル）メチル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６９）の調製
工程１：（Ｓ）−２−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
ピリジン（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．０２ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＴｓＣｌ（４．５８ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和クエン酸水溶液（１００ｍＬ×５）及び飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．２ｇ、７３％）を無色の油状物として得た。
工程２：（Ｓ）−２−（（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロエタノン（１．２４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（トシルオキシメチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、及びＫ2ＣＯ3（８．１５ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１００ｍＬ×５）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（Ｓ）−２−（（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ、７０％）を白色固体として得た。
工程３：（Ｓ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製。
ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（４−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロアセチル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１５ｍＬ；Ｈ2Ｏ中２Ｍ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮してＥｔＯＨを除去した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、ｐＨを４〜５に調整し、次にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、（Ｓ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１．１７ｇ、９５％）を白色固体として得た。
工程４：（Ｓ）−２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製。
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イル）メチル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１８９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−（アミノメチル）−４，４−ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩（０．１０１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１４４ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１０１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．２５３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ／ＴＨＦ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／石油エーテルから再結晶により精製して、（Ｓ）−２（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７２ｇ、６５％）を白色固体として得た。
工程５：（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４０ｇ、０．２６５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（６ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して残渣を得た。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の残渣、ＨＣＨＯ（０．０６５ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中３７％）の混合物を室温で３分間撹拌し、続いてＮａＢＨ3ＣＮ（０．０５０ｇ、０．７９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に真空下で濃縮し、ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空下で濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96-7.94 (m, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.57-7.55 (m, 1 H), 7.21-7.14 (m, 2 H), 4.75 (s, 1 H), 4.33-4.29 (m, 1 H), 4.12-4.07 (m, 1 H), 3.32-3.30 (m, 2 H), 2.98-2.95 (m, 1 H), 2.52-2.50 (m, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.18-1.88 (m, 5 H), 1.74-1.46 (m, 8 H) ppm; [M+H]+ 440.1.
実施例１８０
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１９６）の調製
メタノール（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、アセトン（２．０ｍＬ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０５０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（０．０５０ｇ）の混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（１−イソプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６０ｇ、５５％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.20-7.11 (m, 2 H), 4.11-3.98 (m, 2 H), 3.41 (s, 1 H), 3.17-3.14 (m, 3 H), 2.82-2.78 (m, 2 H), 2.02-2.01 (m, 2 H), 1.84-1.69 (m, 5 H), 1.59-1.55 (m, 3 H), 1.45 (m, 1 H),1.29-1.24 (m, 2 H), 1.03 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.92 (d, J = 6.5 Hz, 3 H) ppm; [M+H]+ 452.2.
実施例１８１
４−クロロ−１−（（１−シクロプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１９７）の調製
メタノール（２．０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（０．０６４ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ3ＣＮ（０．０１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（０．０４５ｇ）、ＣＨ3ＣＯＯＨ（０．０２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の混合物を５５℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍＬ）を加え、混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−１−（（１−シクロプロピルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０１５ｇ、２７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21-7.13 (m, 2 H), 4.43-4.38 (m, 1 H), 3.99-3.94 (m, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.10-3.00 (m, 2 H), 2.04-2.02 (m, 2 H), 1.90-1.49 (m, 10 H), 1.29-1.19 (m, 2 H), 0.53-0.28 (m, 4 H) ppm; [M+H]+ 450.1.
実施例１８２
（Ｓ）−４−クロロ−１−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）
メチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８０）の調製
工程１：（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸＝１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチルの調製
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボン酸＝１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル（４．０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＰＣＣ（７．０ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で濯いだ。濾液を真空下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１）により精製して、（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸＝１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル（３．１５ｇ、７９％）を無色の油状物として得た。
工程２：（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸＝１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチルの調製。
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４−オキソピロリジン−１，２−ジカルボン酸＝１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル（２．９ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＡＳＴ（５．７６ｇ、３５．８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を０℃の水（１０ｍＬ）でクエンチし、ｐＨを７〜８に調整し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸＝１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル（２．３ｇ、７３％）を無色の油状物として得た。
工程３：（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノールの調製。
ＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ4の撹拌溶液（８．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）に、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｓ）−４，４−ジフルオロピロリジン−１，２−ジカルボン酸＝１−ｔｅｒｔ−ブチル＝２−メチル（２．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次に水（０．３ｍＬ）、１５％ ＮａＯＨ水溶液（０．３ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）の連続添加によりクエンチした。得られた混合物をセライトパッドにより濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝３：１）により精製して、（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メタノール（０．２８０ｇ、２２％）を無色の油状物として得た。
工程４：（Ｓ）−４−クロロ−１−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製。
無水トルエン（４ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１００ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（４，４−ジフルオロ−１メチルピロリジン−２−イル）メタノール（０．０９５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、及びシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＴＰ）（０．２９６ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）の混合物をＮ2下で１１０℃で４時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−４−クロロ−１−（（４，４−ジフルオロ−１−メチルピロリジン−２−イル）メチル）−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５８ｇ、４１％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.12-8.09 (m, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.56-7.55 (m, 1 H), 7.22-7.14 (m, 2 H), 4.49-4.45 (m, 1 H), 4.24-4.20 (m, 1 H), 3.41-3.35 (m, 1 H), 3.17-3.15 (m, 2 H), 2.98-2.93 (m, 1 H), 2.69-2.60 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.08-1.99 (m, 3 H), 1.86-1.70 (m, 5 H), 1.29-1.21 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 460.1.
実施例１８３
４−クロロ−１−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１９４）の調製
工程１：４−クロロ−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（１０ｍＬ、１９．２３Ｖ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（５２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６７７．４５ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ、３．００当量）及び２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７６２．５８ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．２０当量）を加え、次に反応混合物を１３０℃で１６時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣにより確認し、反応混合物を室温まで冷却し、セライトにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（１６０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、２３．９％）をオフホワイトの固体として得た。. [M+H]+ 404.2; LC-MS 純度(254 nm): 97.03%; tR =3.34 分。
工程２：４−クロロ−１−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミドの調製
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ、３３．３３Ｖ）中の４−クロロ−１−ピロリジン−２−イルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．００当量）の撹拌溶液に、Ｋ2ＣＯ3（１５１．９５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１−ブロモ−２−フルオロ−エタン（５１．７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加え、次に反応混合物を圧力管中で１３０℃で４時間加熱した。ＴＬＣによる反応の完了後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトにより濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して粗化合物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−１−［１−（２−フルオロ−エチル）−ピロリジン−２−イルメチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシル）−アミド（８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、４．８％）を褐色の顆粒状固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.82 (s, 1H), 7.73 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.94, 1.08 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H), 4.52 (s, 1H), 4.40 (d, J = 2.44 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 4.76 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 1H), 3.18 (t, J = 4.24 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.76 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 4.96 Hz, 2H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.28 (d, J = 6.88 Hz, 1H), 1.69-1.44 (m, 10H), 1.22 (t, J = 3.92 Hz, 2H), 0.82 (d, J = 6.60 Hz, 3H), [M+H]+ 450.2.
実施例１８４
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２１）の調製
工程１：３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１８４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１６０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びＣＭＴＰ（０．８２５ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を密封管中にて１１０℃で４時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、粗生成物）を淡黄色固体として得た。
工程２：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６００ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、反応物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ×２）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮して残渣を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０６０ｇ、３１％、２工程）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.81-7.75 (m, 2 H), 7.56 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18-7.10 (m, 2 H), 5.05-5.00 (m, 1 H), 3.28-3.22 (m, 1 H), 3.19-3.15 (m, 2 H), 3.02-2.88 (m, 4 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.07-1.65 (m, 8 H), 1.34-1.26 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 396.1.
実施例１８５
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２０）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７．３１ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.21 (1H), 7.96 (2H), 7.65 (1H), 7.20 (2H), 5.24 (s, 1H), 4.35 (2H), 3.66 (1H), 3.41 (2H), 3.03 (1H), 2.95 (1H), 2.03 (m, 3H), 1.75 (3H), 1.59 (4H). m/z: 412 [M+H]
実施例１８６
４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（ピロリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１５９）
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（７０．００ｍｇ；０．２８ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−（ヒドロキシメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６１．６５ｍｇ；０．３１ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて、１１０℃で４時間加熱することにより合成した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.18 (1H), 7.88 (2H), 7.65 (1H), 7.20 (2H), 4.71 (s, 1H), 4.35 (2H), 3.66 (1H), 3.41 (2H), 3.03 (1H), 2.95 (1H), 2.03 (m, 3H), 1.75 (3H), 1.59 (4H). m/z: 426 [M+H].
実施例１８７
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１２６）の調製
工程１：（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製。
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ（０．９３ｍＬ、０．９３ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２０分間、次に室温で１時間撹拌して、（Ｒ）−２−（クロロメチル）オキシラン（１７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で更に１８時間撹拌後、反応混合物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。分離した有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣（０．３００ｇ、８４％）を更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製。
ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ（１／１ｍＬ）中の（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（オキシラン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．３００ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、及びＮＨ4ＯＨ（８ｍＬ）の溶液を封管中で８０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物を濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１５０ｇ、４８％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.56-7.49 (m, 1 H), 7.19-7.12 (m, 2 H), 5.04 (s, 1 H), 4.33-4.26 (m, 1 H), 4.08-4.04 (m, 1 H), 3.81-3.70 (m, 1 H), 3.17-3.10 (m, 2 H), 3.06-3.00 (m, 2 H), 2.58-2.53 (m, 2 H), 2.04-2.00 (m, 2 H), 1.85-1.70 (m, 5 H), 1.29-1.21 (m, 2 H) ppm; [M+H] + 400.1.
工程３：（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
無水ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロピル）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０５０ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（０．０８１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物を一晩還流し、次に水（１５ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（２−オキソオキサゾリジン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０２０ｇ、３７％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.15-8.14 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.21-7.14 (m, 2 H), 4.93-4.88 (m, 1 H), 4.53-4.45 (m, 2 H), 3.60 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.25-3.22 (m, 1 H), 3.15 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 2.08 -2.01 (m, 3 H), 1.84-1.69 (m, 5 H), 1.28-1.20 (m, 2 H), ppm; [M+H] + 425.8.
実施例１８８
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド）（１７３）の調製
工程１：２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のピペリジン−２−イルメタノール（２．０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７．６ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）、及びＥｔ3Ｎ（５．２８ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、７．２ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次に水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）により精製して、２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３ｇ、６１％）を白色固体としてを得た。
工程２：２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
トルエン中の２−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．５２８ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１６０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、及びＣＭＴＰ（０．４７２ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で４時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ、粗生成物）を淡黄色固体として得た。
工程３：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の２−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．８００ｇ、粗生成物）の撹拌溶液に、室温でＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。室温で１時間撹拌後、反応物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍＬ×２）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥して濃縮して残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピペリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０３６ｇ、１５％、２工程）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.09 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.19-7.12 (m, 2 H), 4.10 (d, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.91 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.81-2.79 (m, 1 H), 2.43-2.40 (m, 1 H), 2.04-1.70 (m, 9 H), 1.48-1.46 (m, 2 H), 1.26-1.23 (m, 4 H), 1.07-1.05 (m, 1 H) ppm; [M+H]+ 424.1.
実施例１８９
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピペリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７４）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、３−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９．５３ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 4.08 (2H), 3.15(2H), 2.91 (2H), 2.35 (2H), 2.03 (2H), 1.85 (2H), 1.71 (m, 1H),1.60 (1H), 1.37 (1H), 1.25 (m, 1H), 0.87 (4H). m/z: 424 [M+H].
実施例１９０
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１７５）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、４−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５．９３ｍｇ；０．３８ｍｍｏｌ；２．５０当量）及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１４７．７２ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；４．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.10 (1H), 7.92 (s, 1H), 7.50 (1H), 7.15-7.19 (m, 2H), 4.08 (2H), 3.15(2H), 2.91 (2H), 2.35 (2H), 2.03 (2H), 1.85 (2H), 1.71 (m, 1H),1.60 (1H), 1.37 (1H), 1.25 (m, 1H), 0.87 (4H). m/z: 424 [M+H].
実施例１９１
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（モルホリン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１６４）の調製
工程１：３−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
無水トルエン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．２００ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）及び３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下でＣＭＴＰ（０．５９１ｇ、２．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、次に濃縮乾固してＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して真空下で濃縮して残渣を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（モルホリン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−（（４−クロロ−３−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチルカルバモイル）−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０９５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチしてＤＣＭ（１０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（モルホリン−３−イルメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０２０ｇ、２６％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (s, 1 H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 4.15-4.03 (m, 2 H), 3.83-3.76 (m, 2 H), 3.59-3.54 (m, 1 H), 3.41 (t, J = 6.5 Hz, 2 H), 3.35 (t, J = 9.0 Hz,1 H), 3.31-3.23 (m, 1 H), 2.89-2.80 (m, 2 H), 2.13-2.08 (m, 2 H), 1.90 (d, J = 13.5 Hz, 2 H), 1.80-1.67 (m, 4 H), 1.44-1.36 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 426.1.
実施例１９２
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１８４）の調製
工程１：モルホリン−３−イルメタノールの調製
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３０ｍＬ×３）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して残渣を得て、これを更に精製することなく次の工程に使用した。
工程２：（４−メチルモルホリン−３−イル）メタノールの調製
ＣＨ3ＯＨ（２０ｍＬ）中のモルホリン−３−イルメタノール（０．５４０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣＨＯ（１．８６ｇ、２３ｍｍｏｌ、Ｈ2Ｏ中３７％）、Ｐｄ／Ｃ（０．２００ｇ）を加えた。混合物をＨ2（１．０ａｔｍ）下にて室温で一晩撹拌し、次にセライトパッドにより濾過して、濾液を真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＣＨ3ＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５）により精製して、（４−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（０．１３０ｇ、２２％）を黄色の油状物として得た。
工程３：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
無水トルエン（２ｍＬ）中の４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及び（４−メチルモルホリン−３−イル）メタノール（０．０５４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ2雰囲気下でＣＭＴＰ（０．２００ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃で４時間撹拌し、濃縮乾固して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（（４−メチルモルホリン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０７０ｇ、３９％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22-7.14 (m, 2 H), 4.55-4.51 (m, 1 H), 4.15-4.10 (m, 1 H), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.50 (m, 2 H), 3.35-3.20 (m, 1 H), 3.17-3.12 (m, 3 H), 2.75-2.72 (m, 1 H), 2.55-2.41 (m, 3 H), 2.26-2.21 (m, 1 H), 2.04-1.99 (m, 2 H), 1.85-1.69 (m, 5 H), 1.29-1.21 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 440.1.
実施例１９３
４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イルメチル）−アミド（２３０）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、５０Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（１９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２９ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１６５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（１３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、５１．６％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 6.00 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.32 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.15 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H); [M+H]+ 386.2.
実施例１９４
４−クロロ−Ｎ−（（４，４ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２２３）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、２−メトキシ−エタノール（１９．２８ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１０５．３２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (1H), 8.09 (m, 1H), 8.05 (1H), 7.31(s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.47 (2H), 3.74 (2H), 2.62 (3H), 2.09-1.91 (3H), 1.65 (3H).
m/z: 402 [M+H].
実施例１９５
１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２０９）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、２５Ｖ）中の１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．３２ｍＬ、２．２７ｍｍｏｌ、３．００当量）、１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール（０．１５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣ（０．２９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、１−カルバモイルメチル−１−４クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．１７ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、５５．３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.21 (m,1H), 8.05-8.01 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 2.07-1.87 (m, 4H), 1.64-1.62 (m, 4H) ppm; [M+H]+ 401.2.
実施例１９６
１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（２１０）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（７．５０ｍＬ、５０Ｖ）中の１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、及びＣ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で用いて合成して、１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロシクロヘキシルメチル）−アミド（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２１．３％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21-8.19 (m,2H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.28-7.26 (m, 2H), 4.93 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.13-3.15 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 3H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.28-1.19 (m, 2H) ppm; [M+H]+ 385.2.
実施例１９７
１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミドの調製（２１４）
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（３ｍＬ、２０Ｖ）中の１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、１−カルバモイル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、７７．２％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (t, J = Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 4.94 (d, J = Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.20 (s, 1H), 1.70-1.43 (m, 6H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.94 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.76-0.70 (m, 1H) ppm; [M+H]+ 379.2.
実施例１９８
１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（２１３）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（７．５ｍＬ、５０Ｖ）中の１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（０．１０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、３当量）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．０４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１５．６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22-8.20 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.87-7.84 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.26 (s, 1H), 3.21-3.19 (m, 2H), 1.71 (s, 1H), 1.60-1.43 (m, 5H), 1.23-1.17 (m, 1H), 0.97-0.87 (m, 4H), 0.76-0.67 (m, 1H) ppm; [M+H]+ 379.2.
実施例１９９
１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミドの調製（２１２）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５７ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２４Ｌ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及びＣ−（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（０．１３ｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣ（０．２２ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１４ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２４．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.21-8.20 (m,2H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (s, 1H),7.28-7.26 (m, 2H), 4.93 (s, 2H), 3.24-3.10 (m, 2H), 1.80-1.22 (m, 6H), 1.09-1.06 (m, 1H) ppm; [M+H]+ 385.2.
実施例２００
１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２１１）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２４ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ、３．００当量）、及び１−アミノメチル−３，３−ジフルオロシクロヘキサノール塩酸塩（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ、１．２０当量）、ＥＤＣ（０．２９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びベンゾトリアゾール−１−オール（０．１８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、１−カルバモイルメチル−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（０．０４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１３％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.22-8.21 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.41-0.36 (m, 1H), 3.24-3.19 (m, 1H), 2.01-1.89 (m, 3H), 1.75-1.73 (m, 2H), 1.57-1.51 (m, 3H) ppm; [M+H]+ 401.2; LC-MS 純度 (254 nm): 96.9 %; tR = 2.49 min; HPLC 純度 (254 nm): 98.2 %; tR = 2.57 分．
実施例２０１
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミド（２２８）の調製
工程１：４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの調製
無水ＤＭＦ（１５ｍＬ、３０Ｖ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（５００．００ｍｇ；２．３３ｍｍｏｌ；１．００当量）及び炭酸セシウム（１５３１．６７ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、２．００当量）の溶液に、３−ブロモ−オキセタン（４８７．８６ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．５０当量）を０℃で滴下し、８０℃で１８時間撹拌した。完了後、ＴＬＣによりモニターし、反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。粗塊を、石油エーテル中２５％酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、化合物４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル（３５０ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、５３．１％）をオフホワイトの固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.70 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 5.99-5.92 (m, 1H), 5.06-4.97 (m, 4H), 3.81 (s, 3H) ppm.
工程２：４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸の調製
実施例２０２
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル）−アミドの調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ、５０Ｖ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（１９２ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．２９ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１６５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及びＥＤＣ（１９６ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（１２０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５８．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 8.14 (t, J = 6.12 Hz, 1H), 7.32 (d, J =5.12 Hz, 1H), 5.98 (t, J = 6.92 Hz, 1H), 5.05-4.97 (m, 4H), 4.71 (s, 1H), 3.31 (s, 2H), 2.07-1.88 (m, 4H), 1.65 (s, 4H), ppm; [M+H]+ 400.2; LC-MS 純度 (254 nm): 98.1%; tR =3.15 min; HPLC 純度 (254 nm): 97.7 %; tR =3.17 分．
実施例２０３
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド（２２１）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、無水ＤＭＦ（５ｍＬ、５０Ｖ）中の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（２９５．１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（６６．３３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２０．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H),8.25 (d, J = 5.16 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 6.24 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.16, 5.10 Hz, 1H), 6.00-5.97 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 4H), 4.24 (s, 1H), 3.21 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 1.72-1.71 (m, 1H), 1.61-1.56 (m, 4H), 1.46-1.44 (m, 1H), 1.24-1.22 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 0.77-0.74 (m, 1H); [M+H]+ 378.2.
実施例２０４
４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド（２２２）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、無水ＤＭＦ（５ｍＬ、５０Ｖ）中の４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１３ｍｍｏｌ、３．００当量）、ＨＡＴＵ（２９５．１６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、２．００当量）、及び（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（６５．３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．２０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−オキセタン−３−イル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチルシクロヘキシルメチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、２０．５％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.44 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 7.98 (t, J =6.08 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 6.02-5.95 (m, 1H), 5.05-4.98 (m, 4H), 4.23 (s, 1H), 3.20 (d, J = 6.16 Hz, 2H), 1.72-1.71 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.58-1.55 (m, 1H), 1.25-1.22 (m, 1H), 0.98-0.92 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.44 Hz, 3H), 0.77-0.74 (m, 1H) ppm; [M+H]+ 378.2; LC-MS 純度 (220 nm): 97.8%; tR =3.53 min; HPLC 純度 (254 nm): 99.5 %; tR =3.52 分．
実施例２０５
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（オキセタン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２２４）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、オキセタン−３−イルメタノール（２０．１８ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１０５．３２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (1H), 8.09 (m, 1H), 8.05 (1H), 7.31(s, 1H), 4.77 (m, 1H), 4.47 (2H), 3.74 (2H), 2.62 (3H), 2.09-1.91 (3H), 1.65 (3H).
m/z: 414 [M+H].
実施例２０６
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２２７）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ、１６６．６７Ｖ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（９６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．００当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（１２４．５７ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（１４８ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、白色固体として得た（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、５８．２％）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.23 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 5.88 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.27 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.35-4.21 (m, 3H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 1H), 3.15 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.95-1.90 (m, 1H), 1.82-1.69 (m, 7H), 1.59-1.55 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 2H) ppm; [M+H]+ 412.0; LC-MS 純度 (220 nm): 93.6%; tR = 4.18 min; HPLC 純度 (254 nm): 93.4 %; tR = 4.15 分.
実施例２０７
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ、３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシル）−アミド（２１８）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、６６．６７Ｖ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（５５．９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（６２．０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（３０．００ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２９．０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (t, J = 6.08 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.08 Hz, 1H), 4.38-4.21 (m, 4H), 3.79-3.75 (m, 1H), 3.65-3.61 (m, 1H), 3.19 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.75-1.73 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 5H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.21-1.20 (m, 1H), 0.97-0.90 (m, 1H), 0.81 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.76-0.72 (m, 1H), ppm; [M+H]+ 406.2; LC-MS 純度 (220 nm): 94.1 %; tR = 3.91 min; HPLC 純度 (254 nm): 95.6 %; tR = 3.88 分.
実施例２０８
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（２２０）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、６６．６７Ｖ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（５５．１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（６２．０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２９．０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J =5.08 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.87 (t, J = 6.04 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.35-4.27 (m, 2H), 4.24-4.21 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.20 (d, J = 6.08 Hz, 2H), 1.95-1.91 (m, 1H), 1.83-1.79 (m, 1H), 1.77-1.76 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 5H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.21-1.20 (m, 1H), 0.97-0.94 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.60 Hz, 1H), 0.76-0.74 (m, 1H), ppm; [M+H]+ 406.2; LC-MS 純度 (220 nm): 94.1 %; tR = 3.91 min; HPLC 純度 (254 nm): 96.6 %; tR = 3.89 分.
実施例２０９
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２２６）の調製
工程１：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（５００．００ｍｇ；２．５４ｍｍｏｌ；１．００当量）、１−アミノメチル−４，４−ジフルオロ−シクロヘキサノール塩酸塩（５６４．１３ｍｇ；２．８０ｍｍｏｌ；１．１０当量）、（３−ジメチルアミノプロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩（５８５．０８ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ；１．２０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（４１２．４０ ｍｇ；３．０５ｍｍｏｌ；１．２０当量）、及びエチル−ジイソプロピルアミン（９８６．１３ｍｇ；７．６３ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（７８０ｍｇ、８２％収率）を得た。m/z: 344 [M+H].
工程２：４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサミドの調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−メタノール（２２．２８ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）−アセトニトリル（１０５．３２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成して、所望の生成物（３ｍｇ、４％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (1H), 8.11 (s, 1H), 7.31 (1H), 4.74 (1H), 3.83 (1H), 3.65 (1H), 3.53 (1H), 2.85 (1H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.65 (3H).
m/z: 428 [M+H].
実施例２１０
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（２３０）の調製
表題化合物を、実施例５に記載された手順に従って、無水ＤＭＦ（５ｍＬ、５０Ｖ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．００当量）、Ｅｔ3Ｎ（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ、３．００当量）、１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート（２６５．６６ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、２．００当量）、及びＣ−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−メチルアミン塩酸塩（７５．４９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１．２０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、３４．８％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.24 (d, J =5.12 Hz, 1H), 8.20 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.28 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H),3.51-3.48 (m, 1H), 3.15 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.03-2.00 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 4H), 1.74-1.61 (m, 3H), 1.25-1.22 (m, 2H) ppm; [M+H]+ 412.0; LC-MS 純度 (220 nm): 97.1 %; tR = 4.00 min; HPLC 純度 (254 nm): 97.8 %; tR = 3.97 分.
実施例２１１
４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２２５）の調製
表題化合物を、実施例３３に記載された手順に従って、トルエン（３ｍＬ）中の４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−シクロヘキシルメチル）−アミド（５０．００ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１．００当量）、（テトラヒドロフラン−３−イル）メタノール（２２．２８ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．５０当量）、及び（トリブチル−λ５−ホスファニリデン）アセトニトリル（１０５．３２ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ；３．００当量）を用いて合成した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (1H), 8.11 (s, 1H), 7.31 (1H), 4.74 (1H), 3.83 (1H), 3.65 (1H), 3.53 (1H), 2.85 (1H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.65 (3H). m/z: 428 [M+H]
実施例２１２
（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド（２１５）
表題化合物を、キラルカラムを介してラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドから分離された。移動相：ヘキサン：ＥｔＯＨ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．１；流速：１．０ｍＬ／分；ランタイム：２５分；カラム：キラルパックＡＹ−Ｈ（２５０×４．６ｍｍ、５μｍ）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (1H), 8.11 (s, 1H), 7.31 (1H), 4.74 (1H), 3.83 (1H), 3.65 (1H), 3.53 (1H), 2.85 (1H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.65 (3H). m/z: 428 [M+H].
実施例２１３
（Ｓ）−４−クロロ−Ｎ−（（４，４ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ〕ピリジン−３−カルボキサミド（２１６）
表題化合物を、キラルカラムを介してラセミ体４−クロロ−Ｎ−（（４，４−ジフルオロ−１−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）−１−（（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキサミドから分離された（分離：実施例２１２を参照）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.26 (1H), 8.11 (s, 1H), 7.31 (1H), 4.74 (1H), 3.83 (1H), 3.65 (1H), 3.53 (1H), 2.85 (1H), 2.02-1.86 (m, 3H), 1.65 (3H). m/z: 428 [M+H]
実施例２１４
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ、３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（２１９）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、６６．６７Ｖ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｓ，３Ｓ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（５５．９６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（６２．０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）の混合物を用いて合成して、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｓ，３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２９．０％）としてオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J =5.12 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (t, J = 5.92 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.19 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 2.83-2.80 (m, 1H), 1.89-1.86 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 1H), 1.60-1.50 (m, 5H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 1H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.76-0.73 (m, 1H) ppm; [M+H]+ 406.2; LC-MS 純度 (220 nm): 99.7 %; tR = 3.75 min; HPLC 純度 (254 nm): 99.4 %; tR = 3.73 分.
実施例２１５
４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（２１７）の調製
表題化合物を、実施例２に記載された手順に従って、無水ＴＨＦ（５ｍＬ、６６．６７Ｖ）中の４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（７５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．００当量）、（１Ｒ，３Ｒ）−１−アミノメチル−３−メチル−シクロヘキサノール（５５．１７ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、ベンゾトリアゾール−１−オール（６２．０５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）、及び（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩（７３．８０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、１．５０当量）を用いて合成して、４−クロロ−１−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（（１Ｒ，３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−メチル−シクロヘキシルメチル）−アミド（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、２９．０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.25 (d, J =5.12 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.93 (t, J= 6.04 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 5.12 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 7.56 Hz, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.81-3.77 (m, 1H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.52-3.49 (m, 1H), 3.19 (d, J = 6.12 Hz, 2H), 2.83-2.80 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 1H), 1.64-1.63 (m, 1H), 1.61-1.50 (m, 5H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.23-1.20 (m, 1H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.82 (d, J = 6.60 Hz, 3H), 0.76-0.73 (m, 1H), ppm; [M+H]+ 406.2; LC-MS 純度 (220 nm): 99.7 %; tR = 3.75 min; HPLC 純度 (254 nm): 99.4 %; tR = 3.72分.
実施例２１６
Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（１９８）の調製
工程１：２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノンの調製
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール（０．８００ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡＡ（２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。室温で１６時間撹拌後、反応混合物をＮａＨＣＯ3水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。分離した有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（０．９０ｇ、８１％）を黄色油状物として得た。
工程２：１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（０．９ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）の溶液に、１５％ＮａＯＨ水溶液（４．０ｍＬ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却した。混合物をエーテル（２５ｍＬ×２）で洗浄し、廃棄し、水層を４Ｎ ＨＣｌでｐＨを３に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、生成物１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７５０ｍｇ、９７％）を得て、これを更に精製することなく次の反応に使用した。
工程３：Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（MSC2495502、FR-210）の調製
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．１００ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタンアミン（０．０６０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．１００ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１４０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＥ3Ｎ（０．１００ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製して、Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０３０ｇ、２０％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 5.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.45-4.43 (m, 2 H), 3.70-3.30 (m, 2 H), 3.14 (s, 3 H), 3.12-3.11 (m, 2 H), 2.06-2.00 (m, 2 H), 1.84-1.69 (m, 5 H), 1.27-1.18 (m, 2 H) ppm; [M+H]+ 418.9.
工程４：Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミドの調製
Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−メトキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．１２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びピリジン塩酸塩（０．１６５ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物を、１５０Ｏ℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却後、反応物をＮａＨＣＯ3でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−（（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メチル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボキサミド（０．０３５ｇ、３０％）を白色固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.96-4.94 (m, 1 H), 4.32-4.30 (m, 2 H), 3.75-3.73 (m, 2 H), 3.14-3.11 (m, 2 H), 2.03-2.00 (m, 2 H), 1.84-1.69 (m, 5 H), 1.27-1.18 (m, 2 H) ppm; [M+Na]+ 427.1.
実施例２１７
ＩＬ−１β放出アッセイ：ＡＴＰによるＰ２Ｘ７の活性化は、細胞の迅速な一過性活性化をもたらし、これは次にＣａ2+の流入と引き続くプロ−ＩＬ−１βから活性ＩＬ−１βへの変換を引き起こす。Ｐ２Ｘ７化合物の機能活性を、サンドイッチＥＬＩＳＡにより検出される、ＴＨＰ−１細胞の培養媒体中の成熟ＩＬ−１βの放出により測定した。細胞を完全増殖培地（ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＨＩ−ＦＣＳ＋２ｍＭ Ｌ−グルタミン＋１×ＰＳ）中で維持した。細胞密度が５０万細胞／ｍｌ（播種細胞密度は１×１０5／ｍｌ）を超えないように、３日毎に細胞を１／３〜１／４希釈して培地を更新した。フラスコから５０ｍｌを３分間１００ｇで遠心分離して、ＴＨＰ−１細胞を採取した。細胞を、０．５μＭ ＰＭＡを補足した培地中に、細胞を２×１０5細胞／ｍｌで再懸濁し、インキュベートした。細胞を洗浄し、１０ｎｇ／ｍｌのＬＰＳを補足した培地中に、１．５×１０5細胞／ｍｌで再懸濁し、細胞を３７℃、５％ＣＯ2で４時間プライムした。予備希釈試験化合物、ブランク、標準物質、及び対照試薬の２０μｌを添加後、細胞を３７℃で更に２０分間インキュベートし、０．８ｍＭ ＢｚＡＴＰで３０分間刺激した。細胞を遠心分離し、上清を採取し、成熟ＩＬ−１βの存在を、Dual ヒトＩＬ−１ｂキットを用いて製造業者の説明書に従って検出した。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化により放出される炎症促進性サイトカインＩＬ−１βのレベルによって測定すると、テトラヒドロベンゾジアゼピン類似体は、細胞中のＰ２Ｘ７の活性を効果的に調節した。
孔浸透アッセイ
アゴニスト誘導性の孔形成を、ヒトＰ２Ｘ７受容体でトランスフェクトしたＨＥＫ２９３におけるＹＯ ＰＲＯ蛍光色素の細胞内取り込みを測定して決定した。ヒトＰ２Ｘ７を過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を、ＨＱＴａｓｅ試薬を使用して採取して、Ｔ７５ｃｍフラスコから細胞を剥離させた。採取した細胞を、１２００ｒｐｍで室温で５分間遠心分離する。細胞の生存率をトリパンブルー色素により測定し、細胞を３８４Ｗ ＢＤポリリジン被覆プレート中に５０μｌ容量で１０，０００細胞／ウェルで播種し、３７℃で一晩インキュベートする。一晩インキュベーション後、培養培地を、３５μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液（５ｍＭ塩化カリウム、０．１ｍＭ塩化カルシウム、５ｍＭグルコース、１２５ｍＭ ＮａＣｌを含有する１０ｍＭのヘペス緩衝液、ｐＨ ７．４）で置き換えた。Bravo液体取り扱い装置を使用して化合物の連続希釈を行い、Bradoを使用して細胞アッセイプレートに化合物を２．５μＭで開始して１０点について３つの希釈で添加した。陽性対照阻害剤化合物を、カラム２３に加えた。プレートをゆっくりと１０秒間プレートシェーカー上で振盪した。細胞を化合物と室温で２０分間インキュベートした。インキュベーション期間の後、ＢｚＡＴＰ（１０μＭ）と共にＹＯ ＰＲＯ色素（１μＭ）を１０μｌ／ウェルで細胞に添加した。プレートを１０００ｒｐｍで５秒間遠心分離し、室温で３０分間インキュベートした。Envision 蛍光プレートリーダー装置（Perkin Elmer）を用いて、細胞へのＹＯ ＰＲＯ色素の取り込みを測定した。
データは、以下に従って解釈される：
Ｅ ＞１μＭ；
Ｄ ５００〜９９９ｎＭ；
Ｃ １０１〜５００ｎＭ；
Ｂ １０〜１００ｎＭ；
Ａ ＜１０ｎＭ
実施例２１８
医薬製剤
（Ａ）注射用バイアル：３リットルの２回蒸留水中の本発明の活性成分１００ｇとリン酸水素二ナトリウム５ｇとの溶液を、２Ｎ塩酸を使用してｐＨ６．５に調整し、無菌濾過し、注射用バイアルに移し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各注射用バイアルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
（Ｂ）座剤：本発明の活性成分２０ｇを、大豆レシチン１００ｇ及びカカオ脂１４００ｇとともに溶融し、型に注ぎ、冷却させる。各坐剤は２０ｍｇの活性成分を含む。
（Ｃ）溶液：溶液は、９４０ｍｌの２回蒸留水中の本発明の活性成分１ｇ、ＮａＨ2ＰＯ・２Ｈ2Ｏ4 ９．３８ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4・１２Ｈ2Ｏ ２８．４８ｇ、及び塩化ベンザルコニウム０．１ｇから調製される。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１ｌにして、放射線照射により滅菌する。この溶液は点眼剤の形態で使用することができる。
（Ｄ）軟膏：本発明の活性成分５００ｍｇを、ワセリン９９．５ｇと無菌条件下で混合する。
（Ｅ）錠剤：本発明の活性成分１ｋｇ、乳糖４ｋｇ、ジャガイモデンプン１．２ｋｇ、タルク０．２ｋｇ、及びステアリン酸マグネシウム０．１ｋｇの混合物を加圧して、各錠剤が活性成分１０ｍｇを含有するように従来法で錠剤を得る。
（Ｆ）被覆錠剤：錠剤を実施例Ｅと同様に加圧し、続いて、従来法でショ糖、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカント、及び色素のコーティングで被覆する。
（Ｇ）カプセル剤：本発明の活性成分２ｋｇを、各カプセルが２０ｍｇの活性成分を含むように、従来法で硬ゼラチンカプセル中に導入する。
（Ｈ）アンプル：２回蒸留水６０リットル中の本発明の活性成分１ｋｇの溶液を無菌濾過し、アンプルに移し、滅菌濾過し、無菌条件下で凍結乾燥し、無菌条件下で密封する。各アンプルは１０ｍｇの活性成分を含む。
（Ｉ）吸入スプレー：本発明の活性成分１４ｇを、等張ＮａＣｌ溶液１０リットル中に溶解し、この溶液を、ポンプ機構を有する市販のスプレー容器に移す。溶液は口又は鼻に噴霧することができる。一回のスプレーショット（約０．１ｍｌ）は約０．１４ｍｇの用量に相当する。
本発明の多数の実施態様が本明細書に記載されているが、基本的な実施例を改変して、本発明の化合物及び方法を使用する別の実施態様を得ることができることは明らかである。従って本発明の範囲は、例として示されている特定の実施態様によって定義されるのではなく、添付の特許請求の範囲によって定義されるべきであることは理解されるであろう。

Claims (18)

  1. 式Ｉ：
    ［式中、
    Ｘは、ＣＲ又はＮであり；
    Ｙは、Ｃｌ又はＣＦ3であり；
    Ｒ1は、
    であり、
    Ｒ2は、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ5-10アリール環、３〜８員の飽和若しくは部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、縮合した７〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和環、アリール環、又はヘテロアリール環であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されており；あるいは
    Ｒ2は、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2であり；
    各ＲAは、独立して−Ｒ、ハロゲン、−ハロアルキル、−ヒドロキシアルキル、−ＯＲ、−ＳＲ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2、−ＮＲＳＯ2Ｒ、又は−Ｎ（Ｒ）2であり；
    各Ｒは、独立して、水素、Ｃ1-6脂肪族、Ｃ3-10アリール環、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環であり；その各々は場合により置換されており；あるいは
    同じ原子上の２つのＲ基は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ3-10アリール環、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環を形成し；その各々は場合により置換されている］
    の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  2. Ｒ2はＣ1-6脂肪族であり、それは１〜５個のＲAにより場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ2は、Ｃ5-10アリール環、３〜８員の飽和又は部分的不飽和炭素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環、窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の単環式ヘテロアリール環、縮合した７〜１０員の二環式飽和若しくは部分不飽和環、アリール環、又はヘテロアリール環であり；その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ2は、３〜８員の飽和又は部分不飽和炭素環であるか、又は窒素、酸素、若しくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する３〜７員の複素環であり、その各々は、１〜５個のＲAにより場合により置換されている、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ2は、−ＳＯ2Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ2Ｒ、又は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）2である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ2は、
    である、請求項１に記載の化合物。
  7. 式ＩＩ：
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  8. 式ＩＩＩ：
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  9. 式ＩＶ：
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  10. 式Ｖ：
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  11. 式ＶＩ：
    で表される、請求項１に記載の化合物、又はその医薬的に許容し得る塩。
  12. 表１から選択される、請求項１に記載の化合物。
  13. 請求項１に記載の化合物と、
    医薬的に許容し得る補助剤、担体、又はビヒクルと
    を含む、医薬組成物。
  14. 被験体又は生物学的試料中のＰ２Ｘ７活性を調節する方法であって、
    請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容し得る塩を、前記被験体に投与するか、又は前記生物学的試料に接触させる工程
    を含む、方法。
  15. 請求項１に記載の化合物を前記被験体に投与する工程を含む、治療の必要な被験体中のＰ２Ｘ７介在疾患又は障害の治療方法。
  16. 前記疾患又は障害は、パーキンソン病、多発性硬化症（ＭＳ）；アルツハイマー病、外傷性脳損傷、脳炎；躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、認知障害；てんかん、発作障害；尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大、炎症性腸疾患；アレルギー性鼻炎、喘息、反応性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患；関節リウマチ、変形性関節炎、心筋梗塞、ブドウ膜炎、アテローム性動脈硬化症；又は乾癬である、請求項１５に記載の方法。
  17. 被験体に請求項１に記載の化合物又はその生理学的に許容し得る塩を投与する工程を含む、前記被験体の多発性硬化症を治療する方法。
  18. 式Ｉの化合物の調製方法であって、
    式Ａ：
    （式中、
    Ｘ及びＹは請求項１で定義されたものであり；
    ＬＧは置換可能な基である）
    の化合物に、
    式ＬＧ−Ｒ1
    （式中、Ｒ1は請求項１で定義されたものである）
    の化合物を反応させて：
    式Ｂ：
    の化合物を得る工程と、
    式Ｂの化合物に式ＮＨ2−Ｒ2（式中、Ｒ2は請求項１で定義されたものである）の化合物を反応させて、式Ｉの化合物を得る工程と、
    を含む、方法。
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