KR20240036703A - 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 - Google Patents

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halogen
cycloalkyl
straight
membered heterocycle
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KR1020247007294A
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더글라스 아이. 버클리
그레고리 듀크
앨런 에스. 와그먼
마크 에반칙
로버트 에스. 맥도웰
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새지메트 바이오사이언시스, 인코포레이티드
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Abstract

지방산 합성 조절제인 화합물이 제공된다. 상기 화합물은 기능 및/또는 지방산 신타제 경로를 조절하는 것에 의한 지방산 신타제 기능의 조절불능을 특징으로 하는 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 바이러스 감염, 예컨대 C형 간염 감염, 암 및 대사 장애, 예컨대 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 이러한 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다.

Description

지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자{HETEROCYCLIC MODULATORS OF LIPID SYNTHESIS}
관련출원
본 출원은 2017년 10월 19일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/574,497호; 및 2015년 10월 5일자로 출원된 미국 가출원 특허 제14/874,961호의 부분 계속 출원이고, 현재 포기된 2014년 6월 25일자로 출원된 미국 가출원 특허 제14/315,133호의 계속 출원이며, 2012년 3월 8일자로 출원된 미국 가출원 특허 제13/415,660호, 현재 더 선행 출원된 2011년 3월 8일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/450,561호, 2011년 7월 16일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/508,611호, 및 2012년 1월 11일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/585,642호의 유익을 주장하는 미국 특허 제8,871,790호의 계출 출원이고; 2014년 12월 31일자로 출원된 미국 가출원 특허 제14/587,908호의 분할 출원인 2016년 7월 5일자로 출원된 미국 가출원 특허 제15/201,824호, 현재 더 선행 출원된 2012년 7월 3일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/667,894호, 2012년 9월 7일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/698,511호, 2012년 9월 11일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/699,819호 및 2013년 3월 14일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/785,933호의 유익을 주장하는 2013년 7월 1일자로 출원된 PCT/US2013/048950의 계속 출원인 미국 특허 제9,428,502호의 부분 계속 출원이며; 그리고 더 선행 출원인 2014년 1월 7일자로 출원된 미국 가출원 특허 제61/924,520호의 유익을 주장하는 미국 특허법(35 U.S.C. § 371) 하에 2015년 1월 7일자로 출원된 국제 특허 출원 PCT/US2015/010459의 미국 국내 단계의 2016년 7월 7일자로 출원된 미국 특허 출원 제15/110,154호의 일부 계속 출원인, 2016년 11월 11일자로 출원된 미국 가출원 특허 제15/349,960호에 대한 우선권 및 유익을 주장한다.
각각의 이들 출원의 전문은 그들의 전문이 모든 목적을 위해 참고로 편입된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 지질 합성의 복소환식 조절제 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 지질 합성의 본 복소환식 조절제는 지방산 신타제 경로 및/또는 지방산 신타제 작용을 조절함으로써 대상체에서 지방산 신타제 작용을 하향조절하는 것을 특징으로 하는 장애의 치료를 위해 사용될 수 있다.
바이러스 질환은 대부분의 인간 집단을 위협하는 중대한 건강상의 관심사이다. 건강 관리 전문가의 관심사인 바이러스 감염과 관련된 몇몇의 특징은 이의 높은 전염성 성질(예를 들어, HIV, SARS 등) 및 높은 변이성을 포함한다. 일부 바이러스는 또한 발암성(예컨대, HPV, EBV 및 HBV)이다. 바이러스는 구조적으로 가장 단순한 유기체 중의 하나이지만, 이들은 제어하기가 가장 어려우며 항바이러스 약물 R&D를 위한 만만찮은 도전을 제공하는 것으로 여겨진다.
지금까지, 인플루엔자를 위한 아만타딘 및 오셀타미비어, HSV-관련 감염을 위한 아실클로비어, CMV 감염을 위한 간사이클로비어, 및 AIDS 치료를 위해 공동제형화된 약물(에파바이렌즈, 엠트리시타빈, 및 톤포비어 디소프록실 퓨마레이트)을 포함하는 다수의 약제와 같은 환자에게 널리 사용되는 소수의 항바이러스 약물이 있어 왔다. 이들 약물은 다양한 바람직하지 않은 신경학적인, 대사적인 및 면역학적인 부작용을 갖는다. 따라서, 새로운 항바이러스 치료제의 개발이 의학 및 제약학적 조사 및 개발의 주요 주안점이 되어 왔다.
C형 간염 바이러스 (HCV)에 의한 감염은 심각한 건강 문제이다. 전세계의 1억 7천만명의 인구가 HCV에 만성 감염되어 있는 것으로 추정된다. HCV 감염은 만성 간염, 간경변, 간 부전 및 간세포암을 초래할 수 있다. 따라서, 만성 HCV 감염은 간-관련 이른 사망의 주요한 세계적인 원인이다.
HCV 감염을 위한 치료 처방의 현재의 표준은 종종 직접-작용성 프로테아제 저해제(텔라프레이버 또는 보세프레비어)를 추가한, 인터페론-알파 및 리바비린의 조합 치료법을 포함한다. 상기 치료는 다루기 어렵고 때때로 쇠약하게 만들고 부작용을 심하게 한다. 이러한 이유로, 많은 환자들이 질환의 초기 단계에 치료되지 않는다. 추가적으로, 일부 환자 집단은 치료에 영속적으로 반응하지 않는다. HCV 감염을 치료하는 새롭고 효과적인 방법이 시급히 요구된다.
암을 치료하기 위해 현재 사용되는 주요한 치료적 접근법은 원발성 종양의 외과적 제거, 종양 방사선 치료, 및 세포분열 저지성 세포독성 약제의 비경구적 적용을 포함한다. 불행하게도, 단지 비교적 작은 단면의 암 환자만이 특이적인 경로에 "빠져있는(addicted)" 종양을 가지고, 이에 따라 더욱 새로운 표적화된 약제로 치료될 수 있다. 대부분의 암에 대한 생존율의 향상의 부족은 이들 장기 수립된 치료법의 지속적인 우세를 반영한다. 제한된 임상적 성공 이외에, 치명적인 부작용이 전통적인 치료법에 동반된다. 방사선- 및 세포독성-기초의 치료법은 모두 급속히 분할하는 조혈 및 장 상피 세포의 파괴를 초래하여 손상된 면역 기능, 빈혈, 및 약화된 영양 흡수로 이어진다. 외과적 개입은 종종 종양 세포의 순환 또는 림프계로의 방출로 이어지고 이로부터 전이된 종양이 이후에 초래될 수 있다. 암 치료를 위한 개선된 방법이 요구된다.
간이 알코올 소비에 의해 야기되지 않은 5중량% 초과의 지방을 함유하는 병태인 비알코올성 간 질환(Non-alcoholic liver disease: NAFLD)은 현재 미국 및 일반적인 서양 집단의 대략 20 내지 30%에 영향을 미치는 질환이며, 간을 지나서 심혈관계 질환(즉, 경동맥 죽상경화반 및 내피기능이상), 만성 신장 질환 및 악성종양으로 확장되는 상당히 증가된 이환율의 위험과 관련된다. 비만 및 대사 증후군은 에너지 이용 및 저장의 불균형을 특징으로 하는 NAFLD의 2가지 중요한 위험 인자이다. 이런 불균형은 간 손상 및 동반 질환을 야기하는 추가적인 변화를 유도하는 조절되지 않은 대사 경로 및 염증 반응을 야기한다. 대사 증후군의 진행과 함께, NAFLD는 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)과 함께 시작되는 더 진행된 간 질환을 야기하는데, 이는 이어서, 간경변 및 간세포암종을 포함하는 상당한 간 질환으로 진행할 수 있다.
간의 지방산 신합성(de novo lipogenesis: DNL)으로 칭해지는 경로인 간에서의 지방산 합성은 대사 증후군 및 NAFLD를 갖는 대상체에서 증가된다(Donnelly, K. L, et. al., "Sources of Fatty Acids Stored in Liver and Secreted via Lipoproteins in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease," J. Clin. Invest. 115 (5). 2005, 1343-51; Lambert, J. E, et. al., "Increased De Novo Lipogenesis Is a Distinct Characteristic of Individuals with Nonalcoholic Fatty Liver Disease," Ygast 146 (3).2014, 726-35). DNL 경로는 트라이글리세라이드의 상승된 간 저장에 기여하는 지방산뿐만 아니라, 간 염증을 증가시키는 신호전달 사건에 기여하는 포화 지방산 종, 주로 팔미테이트를 생성하는 지방산을 생성한다(Wei, Y., "Saturated Fatty Acids Induce Endoplasmic Reticulum Stress and Apoptosis Independently of Ceramide in Liver Cells," Am. J. Physio. Endocrinol. Metab. 291 (2): 2006, E275-81; Kakazu, E., et al., "Hepatocytes Release Ceramide-rich Proinflammatory Extracellular Vesicles in an IRE1alpha dependent manner," Abstract 58. AASLD- The Liver Meeting, San Francisco, CA, USA, 13-17, November, 2015). DNL 경로에서 중요한 효소 중 하나는 오로지 팔미테이트의 합성을 초래하는 지방산 신타제(FASN)이다. 따라서, DNL은 대사 증후군 및 NAFLD와 관련된 결과를 감소시키기 위한 치료적 개입을 위한 중요한 경로이다.
FASN의 저해는 암, 바이러스 질환, 대사성 질환, NAFLD, NASH 및 염증성 질환(즉, 류마티스 관절염, 통풍, 폐섬유증, COPD, IBD 및 이식거부반응)을 포함하는 매우 다양한 질환에 대한 치료가 되는 잠재력을 갖는다. 추가적으로, FASN 저해는 심혈관계 질환, II형 당뇨병 및 대사 증후군에서 치료적 이점을 제공할 수 있다. 이들 질환의 성공적인 치료는 여전히 고도로 총족되지 않는 필요이다. 당뇨병 및 심혈관계 질환에 대해 이용 가능한 치료가 있지만, 현재 대사 증후군, NAFLD 또는 NASH의 치료용으로 승인된 약물은 없다. 따라서, 이들 질환의 치료를 위한 FASN의 신규하고 강력한 소분자 저해제에 대한 필요가 있다.
본 개시내용은 개선된 항바이러스 및 항암 활성을 갖는 지질 합성의 신규한 복소환식 조절제를 제공함으로써 항바이러스 및 항암 치료에 대한 결함을 처리한다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 수소 또는 C1-6 알킬이며 R'는 수소, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않으며;
A는 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 티엔일릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20 이거나 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이고, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하고;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9 R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 또는 선택적으로 함께 결합되어 결합을 형성할 수 있고;
n은 1 또는 2이고; 그리고
m은 0 또는 1이다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 수소 또는 C1-6 알킬이고, R'는 수소, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
L 및 D는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이고, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3,
-S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하고;
R5, R6, R7, R8, R9 R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 또는 함께 결합되어 결합을 형성할 수 있으며;
n은 1 또는 2이고; 그리고
m은 0 또는 1이다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 수소 또는 C1-6 알킬이고 R'는 수소, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
Q는 C 또는 N이며;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 Q가 N이라면, R3은 존재하지 않고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이며, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R5, R6, R7, R8, R9 R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이고;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 또는 함께 결합되어 결합을 형성할 수 있며;
R19는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이고;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
m은 0 또는 1이다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 구조식 (IV-A), (IV-B) 또는 (IV-C)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
L1, L2, L3, L4 및 A는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R23은 수소, -N(R13)(R14), C1-6 알킬, C1-6 알콕시이며, L1이 N이라면 존재하지 않고, 또는 R23 및 R24는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고;
R24는 수소, -N(R13)(R14), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(C1-6 알콕시)(헤테로사이클릴), 헤테로사이클릴이거나, 또는 R23 및 R24는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고;
R26은 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R13)(R14) 또는 -S(=O)2R20이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고;
R25는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
L7은 N 또는 O이되, L7이 O이라면, R30은 존재하지 않으며;
A는 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R15R16), -C(=O)R46, -R48C(=O)R47이거나, 또는 R29 및 R30은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, L7이 O라면, R30은 존재하지 않고;
R46 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이며;
R48은 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R31은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이며; 그리고
v는 0 또는 1이다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 구조식 (VI-A) 또는 (VI-B)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
L13, L14, L15 및 A는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이며;
R3은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
R34는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, CF3, -OCF3, -S(=O)2R20 또는 -N(R15R16)이고;
R35는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R36은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R15R16), 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (VI-J)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되:
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 F이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 -CN이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 -CF3이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R22는 H이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R22는 메틸이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R35는 -C(O)-NHR351이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)- 테트라하이드로-2H-피란-3-일 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R351은 (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 또는 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 수소이며, R3은 H 또는 F이고, R21은 C3-C4 사이클로알킬이며, R22는 H이고, R35는 -C(O)-NHR351이며, 여기서, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R35는 -C(O)-O- R351이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 -CN이며, 각각의 R2는 H이고, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬, R22는 H이고, R35는 -C(O)-O-R351이며, 여기서, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)- 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R351은 (R)-3-테트라하이드로퓨란일 또는 (S)-3-테트라하이드로퓨란일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 구조를 갖는다:
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (VII-A) 또는 (VII-B)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
L16은 C 또는 N이되, L16이 N이라면, R41은 존재하지 않으며;
L17, L18 및 A는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R40, R42 및 R43은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20, -C(=O)R, 하이드록시알킬, 하이드록실, -N(R13R14)이거나, 또는 R41 및 R42는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R41은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20, -C(=O)R, 하이드록시알킬, 하이드록실, -N(R13R14)이며, L16이 N이라면, R41은 존재하지 않거나, 또는 R41 및 R42는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R은 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고;
R39는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (VIII-A), (VIII-B) 또는 (VIII-C)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
L19 및 A는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22은 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R39는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, -S(=O)2R20, -C(=O)R 또는 -N(R13R14)이고; 그리고
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (IX)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되:
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이며:
t는 0 또는 1이고;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
L1은 CR23 또는 N이고;
L2는 CH 또는 N이며;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이고; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R24는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되, t는 0 또는 1이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자, -S(O)u-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)(u는 0 또는 2임); 또는 -S(O)u-(C3-C5 사이클로알킬)(u는 0 또는 2임)을 포함한다;
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, L1과 L2는 둘 다 N이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R24는 -(C1-C2 알킬)t-O-(C1-C2 알킬)이되, t는 0 또는 1이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이며, R24는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸, R22는 C1-C2 알킬이고, R24는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 F이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CF3이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R22는 H이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R22는 메틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1 및 L2는 N이고, 그리고 R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이며, 각각의 R2는 H이고, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이고, L1 및 L2는 N이며, 그리고 R24는 메톡시 또는 에톡시이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이며, 각각의 R2는 H이고, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1은 CH이고, L2는 N이며, 그리고 R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이고, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸, L1은 N이고, L2는 CH이며, 그리고 R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조식을 갖는다:
.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이며; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R21은 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 F이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CN이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CF3이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, n은 1이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, n은 2이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, m은 1이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, m은 2이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R21은 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, n은 2이고, m은 1이며, L3은 -N-C(O)-O-(C1-C2 알킬)이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, L3은 NR50이고; R50은 C1-C2 알킬이며; R21은 사이클로부틸이고; R22는 H 또는 메틸이며; R3은 H이고; R1은 -CN이며; m은 2이고, n은 1 또는 2이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, n은 2이고, m은 1이며, L3은 O이고, s는 0이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R22는 메틸이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R22는 H이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, n은 2이고, L3은 NR50이며, 여기서, R50은 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CN이며, 각각의 R2는 H이고, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이고, n은 2이며, L3은 O이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (XI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 F이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R1은 -CN이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R1은 -CF3이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R22는 H이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R22는 메틸이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이고, R21은 사이클로부틸이며, R22는 메틸이고, R351은 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) 또는 (XI)의 화합물 중 임의의 하나 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 지방산 신타제 작용의 조절이상을 특징으로 하는 병태의 치료 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) 또는 (XI) 중 임의의 하나의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 다양한 양상에서, 지방산 신타제 작용의 조절이상을 특징으로 하는 병태는 바이러스 감염 또는 암이다. 다양한 양상에서, 바이러스 감염은 하나 이상의 추가적인 항바이러스 치료와 조합하여 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) 또는 (XI) 중 임의의 하나의 화합물을 이용하여 치료된다. 다양한 양상에서, 암은 하나 이상의 추가적인 암 치료와 조합하여 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) 또는 (XI) 중 임의의 하나의 화합물을 이용하여 치료된다. 다양한 양상에서, 바이러스 감염은 C형 간염이다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 치료가 필요한 대상체에서 지방간 질환을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21 은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이고; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 비알코올성 지방간염의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
,
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이고; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 대사 증후군의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 간경변증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 간 섬유증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 간암의 치료가 필요한 대상체에서 간암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 인터류킨 1 베타(IL1β) 수준이 상승되는 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 t-헬퍼(Th) 세포 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 조절 t 세포(Treg)가 감소되거나 또는 저해된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 확립된 비알코올성 지방간염(NASH)을 반전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 치료 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 섬유증 유전자 발현을 감소시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 섬유증 유전자 발현의 감소가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 피부 섬유증의 치료 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 NASH의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 NASH의 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 대사 증후군을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 대사 증후군을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 간경변증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 간경변증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 간 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 간 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 간암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 간암을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 간 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 간 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 인터류킨 1 베타(IL1β) 수준이 상승된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 인터류킨 1 베타(IL1β) 수준이 상승된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 t-헬퍼(Th) 세포 수준이 상승된 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 t-헬퍼(Th) 세포 수준이 상승된 질환 또는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 조절 t 세포(Treg)가 감소되거나 또는 저해되는 질환 또는 병태를 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 조절 t 세포(Treg)가 감소되거나 또는 저해된 질환 또는 병태를 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 확립된 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하거나 또는 반전시키기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하거나 또는 반전시키기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 섬유증 유전자 발현을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 섬유증 유전자 발현을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 피부 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 피부 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
도 1은 FASN 저해와 HCV 저해 사이의 상관관계를 도시한 도면.
도 2는 오일 레드 오(Oil red O)로 염색한 간 조직 샘플 또는 비히클 또는 10㎎/㎏의 화합물 364A로 처리된 C57BL/6NCrSim 마우스로부터 취한 마손(Masson)의 이미지를 도시한 도면. 결과는 FASN 저해제 화합물 364A에 의한 처리가 지방증의 발생을 저해하였다는 것을 나타낸다.
도 3은 28일 동안 비히클, 57일 동안 비히클 또는 28일 동안 비히클 다음에 29일 동안 10㎎/㎏의 화합물 364A로 처리한 C57BL/6J 마우스로부터 취한 오일 레드 오로 염색한 간 조직 샘플의 이미지를 도시한 도면. 상기 결과는 FASN 저해제 화합물 364A에 의한 처리가 간 지방증의 발생을 저해하였다는 것을 나타낸다.
도 4는 비처리 래트에서 그리고 비히클, 60㎎/㎏의 화합물 6B, 또는 100㎎/㎏의 화합물 6B로 처리된 래드에서 IL-1β 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 결과는 절식 래트에 먹이를 공급한 후에 화합물 6B에 의한 치료가 혈청에서 IL-1β 베타 수준을 저하시킨다는 것을 나타낸다.
도 5는 비히클, 60㎎/㎏의 화합물 6B, 또는 100㎎/㎏의 화합물 6B로 처리한 래트에서 IL-1β 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 결과는 절식 래트에 먹이를 공급하고 22시간 후에 화합물 6B에 의한 처리가 혈액 혈청 중의 IL-1β 베타 수준을 저하시켰다는 것을 나타낸다.
도 6a는 14일 동안 고지방식을 먹이고, 이어서, 비히클, 3㎎/㎏의 화합물 364A, 또는 10㎎/㎏의 화합물 364A로 처리한 마우스에서 IL-1β 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 도 6b는 37일 동안 고지방식을 먹이고, 이어서, 비히클, 3㎎/㎏의 화합물 364A, 또는 10㎎/㎏의 화합물 364A로 처리한 마우스에서 IL-1β 수준을 나타내는 그래프를 도시한 도면. 화합물 364A로 처리한 마우스는 비히클을 받은 마우스에 비해 먹이의 재도입 전에 그리고 먹인 후 둘 다에서 14일과 37일 모두 IL-1 베타의 수준을 감소시켰다.
도 7A는 비히클로 또는 10μM의 화합물 242A로 처리할 때, 지질다당류(LPS) 또는 리포테이코산(LTA)에 의한 자극 없이 또는 자극의 24시간 후에 인간 PBMC로부터의 IL-1β 수준의 분비를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 도 7B는 비히클로 또는 10μM의 화합물 242A로 처리하였을 때, 지질다당류(LPS) 또는 리포테이코산(LTA)으로 자극 없이 또는 자극의 24시간 후에 인간 단핵구로부터의 IL-1β 수준의 분비를 나타내는 그래프를 도시한 도면. 단핵구에 대해, 화합물 242A 처리는 LTA 자극으로부터 초래된 IL-1 베타 수준을 감소시킨 반면, LPS 자극 후에 약간의 감소만이 관찰되었다. PBMC에 대해, 화합물 242A 처리는 LTA와 LPS 자극 둘 다로부터 초래된 IL-1 베타 수준을 감소시켰다.
도 8A 및 도 8B는 비히클(DMSO) 또는 50nM의 화합물 364A로 처리한 마우스 T 세포의 유세포분석 결과를 나타내는 플롯을 도시한 도면. 4일의 Th17 분화 조건을 이용하는 마우스 CD4+ 천연 T 세포의 FASN 저해는 Th17 세포 분화를 저해하고 Treg 분화를 자극한다.
도 9A 및 도 9B는 비히클(DMSO) 또는 50nM의 화합물 364A로 처리한 공여자 1로부터의 인간 T 세포의 유세포분석 결과를 나타내는 플롯을 도시한 도면. 도 9C 및 도 9D는 비히클(DMSO) 또는 50nM의 화합물 364A로 처리한 공여자 2로부터의 인간 T 세포의 유세포분석 결과를 나타내는 플롯을 도시한 도면. 4일의 Th17 분화 조건으로 두 상이한 공여자로부터의 인간 CD4+ 천연 T 세포의 화합물 364A에 의한 FASN 저해는 TH17 세포 분화를 저해하고, Treg 분화를 자극한다.
도 10A 및 도 10B는 비히클(DMSO) 또는 50nM의 화합물 152로 처리한 공여자 1로부터의 인간 T 세포의 유세포분석 결과를 나타내는 플롯을 도시한 도면. 도 10C 및 도 10D는 비히클(DMSO) 또는 50nM의 화합물 152로 처리한 공여자 2로부터의 인간 T 세포의 유세포분석 결과를 나타내는 플롯을 도시한 도면. 4일의 Th17 분화 조건으로 두 공여자로부터의 인간 CD4+ 미경험 T 세포의 화합물 152에 의한 FASN 저해는 TH17 세포 분화를 저해하고, Treg 분화를 자극한다.
도 11은 실시예 10에서 화합물 364A 및 피르페니돈에 대한 연구 설계 및 용량 그룹의 개략도를 도시한 도면.
도 12a는 화합물 364A 및/또는 피르페니돈에 의한 처리의 함수로서 혈장 알라닌 아미노 전달효소(ALT)의 플롯을 도시한 도면. 도 12b는 화합물 364A 및/또는 피르페니돈에 의한 처리의 함수로서 혈장 아스파르테이트 아미노 전달효소(AST)의 플롯을 도시한 도면. 도 12c는 화합물 364A 및/또는 피르페니돈에 의한 처리의 함수로서 혈장 총 콜레스테롤(TC)의 플롯을 도시한 도면.
도 13A는 화합물 364A 및/또는 피르페니돈에 의한 처리의 함수로서 간 트라이글리세라이드의 플롯을 도시한 도면. 도 13B는 화합물 364A 및/또는 피르페니돈의 처리의 함수로서 간 콜레스테롤의 플롯을 도시한 도면.
도 14A는 비히클(대조군)으로 투약 후 간 지방증 변화의 플롯을 도시한 도면. 도 14B는 화합물 364A로 투약 후 간 지방증의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 14C는 피르페니돈에 의한 투약 후 간 지방증의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 14D는 화합물 364A 및 피르페니돈로 투약 후 간 지방증의 변화 플롯을 도시한 도면.
도 15A는 비히클(대조군)로 투약 후 간 염증 변화의 플롯을 도시한 도면. 도 15B는 화합물 364A로 투약 후 간 염증의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 15C는 피르페니돈으로 투약 후 간 염증 변화의 플롯을 도시한 도면. 도 15D는 화합물 364A 및 피르페니돈으로 투약 후 간 염증 변화의 플롯을 도시한 도면.
도 16A는 비히클(대조군)로 투약 후 간 풍선화(ballooning)의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 16B는 화합물 364A로 투약 후 간 풍선화의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 16C는 피르페니돈으로 투약 후 간 풍선화의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 16D는 화합물 364A 및 피르페니돈으로 투약 후 간 풍선화의 변화 플롯을 도시한 도면.
도 17A는 비히클(대조군)로 투약 후 간 섬유증의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 17B는 화합물 364A로 투약 후 간 섬유증의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 17C는 피르페니돈으로 투약 후 간 섬유증의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 17D는 화합물 364A 및 피르페니돈으로 투약 후 간 섬유증의 변화 플롯을 도시한 도면.
도 18A는 비히클(대조군)로 투약 후 간 NAFLD 활성 스코어(NAS)의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 18B는 화합물 364A로 투약 후 간 NAFLD 활성 스코어(NAS)의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 18C는 피르페니돈으로 투약 후 간 NAFLD 활성 스코어(NAS)의 변화 플롯을 도시한 도면. 도 18D는 화합물 364A 및 피르페니돈으로 투약 후 간 NAFLD 활성 스코어(NAS) 변화의 플롯을 도시한 도면.
도 19는 비히클(대조군), 화합물 364A, 피르페니돈 또는 화합물 364A 및 피르페니돈으로 투약 후 간 콜라겐 유전자 발현의 변화 플롯을 도시한 도면.
도 20은 비히클(대조군), 화합물 364A, 피르페니돈 또는 화합물 364A 및 피르페니돈으로 투약 후 간 생검의 유전자 분석에 의한 간 콜라겐 유전자 발현 변화의 2-D 플롯을 도시한 도면.
도 21은 실시예 11에서 연구 결과 및 용량 그룹의 개략도를 도시한 도면.
도 22는 실시예 11에서 화합물 364A의 용량의 함수로서 마우스에서 피부 콜라겐 함량의 변화 플롯을 도시한 도면.
도 23은 화합물 364A 또는 소라페닙으로 처리 후 불멸 인간 간 성상세포(LX-2 세포)에서 섬유증 유전자의 상대적 mRNA 발현을 도시한 도면. 도 23a는 Col 1a1의 mRNA 발현 플롯을 도시한 도면. 도 23b는 αSMA의 mRNA 발현의 플롯을 도시한 도면. 도 23c는 βPDGFR의 mRNA 발현 플롯을 도시한 도면. 도 23d는 TGFbR1의 mRNA 발현 플롯을 도시한 도면. 도 23e는 TIMP1의 mRNA 발현 플롯을 도시한 도면. 도 23f는 TIMP2의 mRNA 발현 플롯을 도시한 도면. 도 23G는 MMP2의 mRNA 발현 플롯을 도시한 도면.
본 개시내용은 지질 합성의 신규한 복소환식 조절제를 제공함으로써, 대상체에서 FASN 작용의 조절이상을 특징으로 하는 병태, 예컨대 바이러스 감염, 암 및 대사 장애를 치료함에 있어서 결핍증을 처리한다.
본 발명은 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 일반적으로, 상기 바이러스 감염의 치료를 위한 조성물 및 방법은 지방산 합성 경로의 조절에 대해 지시된다. 지방산 합성 경로는 숙주 세포 내로의 바이러스의 복제에 수반된다. 본 발명은 바이러스 감염, 예컨대 C형 간염 감염, 황열 감염, 및 인간 리노바이러스 감염, 또는 지방산 합성 경로를 표적으로 하는 임의의 바이러스의 치료를 위한 방법을 구현한다.
특정한 양상에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 지방산 합성효소는 지방산 생합성의 초기 반응인, 말로닐-CoA의 장쇄 지방산으로의 전환을 담당한다. 지방산 합성효소는 다수의 암 세포에서 과발현된다. 임의의 특별한 이론에 얽매이지 않고, 지방산 합성효소 발현 또는 지방산 합성효소 활성 선택성의 저해가, 정상 세포에 대해 거의 독성 없이, 암 세포의 증식을 저해하고 세포사를 유도하는 것으로 가정된다.
추가로, 본 발명은 바이러스가 표적으로 하는 숙주 세포 표적을 조절하기 위한 화합물 및 방법을 제공한다. 이러한 숙주 세포 표적의 조절은 숙주 세포 표적의 활성화 또는 저해 중 어느 하나를 포함할 수 있다. 따라서, 비-바이러스 단백질, 예를 들어 숙주 세포 단백질, 예를 들어 지방산 합성 경로의 성분의 활성을 조절, 예를 들어 저해하는 화합물이 항바이러스 약제학적 약제로서 사용될 수 있다.
정의
1가 화학적 모이어티(예를 들어, 알킬, 아릴 등)로서 언급된 화학적 모이어티는, 당업자가 이해하듯이, 구조적으로 허용되는 다가 모이어티를 또한 포함한다. 예를 들어, "알킬" 모이어티는 일반적으로 1가 라디칼(예를 들어, CH3CH2-)을 언급하면서, 적절한 상황에서 "알킬" 모이어티는 2가 라디칼(예를 들어, "알킬렌"기에 해당하는, -CH2CH2-)을 또한 언급할 수 있다. 유사하게, 2가 부분이 요구되는 상황 하에서, 당업자는 용어 "아릴"이 상응하는 2가 아릴렌기를 지칭한다는 것을 이해할 것이다.
모든 원자는 결합 형성을 위한 이들의 정상 원자가 수(예를 들어, 탄소의 경우 4, N의 경우 3, O의 경우 2, 및 원자의 산화 상태에 따라 S의 경우 2, 4, 또는 6)를 가지는 것으로 이해된다. 부분이 예를 들어, (A)aB로서 정의될 수 있는 경우, 여기에서 a는 0 또는 1이다. 이러한 경우에, a가 0이면 상기 모이어티는 B이고 a가 1이면 상기 부분은 AB이다.
치환기가 동일한 종류의 원자 또는 기의 수에 있어서 달라질 수 있는 경우(예를 들어, 알킬기는 C1, C2, C3 등일 수 있음), 반복되는 원자 또는 기의 수는 범위(예를 들어, C1-C6 알킬)로 나타낼 수 있으며, 이는 상기 범위의 각각 및 모든 수, 및 임의의 및 모든 하위 범위를 포함한다. 예를 들어, C1-C3 알킬은 C1, C2, C3, C1-2, C1-3, 및 C2-3 알킬을 포함한다.
"알칸오일"은 치환기로서 저급 알킬기를 갖는 카보닐기를 지칭한다.
"알킬아미노"는 알킬기로 치환된 아미노기를 지칭한다.
"알콕시"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬기로 치환된 O-원자, 예를 들어 메톡시[-OCH3, C1알콕시]를 언급한다. 용어 "C1-6 알콕시"는 C1 알콕시, C2 알콕시, C3 알콕시, C4 알콕시, C5 알콕시, C6 알콕시, 및 이의 임의의 하위-범위를 포함한다.
"알콕시카보닐"은 치환기로서 알콕시를 갖는 카보닐기를 지칭한다.
"알킬", "알케닐", 및 "알킨일"은 1 내지 30개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 15개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는, 임의로 치환된, 직쇄 및 분지쇄 지방족기를 지칭한다. 알킬기의 예로는, 제한 없이, 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, tert-부틸, 아이소부틸, 펜틸, 헥실, 비닐, 알릴, 아이소부텐일, 에틴일, 및 프로핀일을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "헤테로알킬"은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 알킬을 의도한다.
"알킬렌"은 지정된 수의 탄소 원자를 포함하고 2개의 부착 지점을 갖는, 분지 또는 비분지의 탄화수소 단편인, 임의로 치환된 2가 라디칼을 지칭한다. 예로는 프로필렌 [-CH2CH2CH2-, C3알킬렌]이 있다.
"아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
"아릴"은 컨쥬게이트된 파이(pi) 전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 고리를 갖는 임의로 치환된 방향족기를 언급하며, 카보사이클릭 아릴 및 바이아릴 기를 포함하며, 이들 모두는 임의로 치환될 수 있다. 페닐 및 나프틸기는 카보사이클릭 아릴기가 바람직하다.
"아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 알킬-치환된 아릴기를 지칭한다. 아르알킬기의 예로는 부틸페닐, 프로필페닐, 에틸페닐, 메틸페닐, 3,5-다이메틸페닐, tert-부틸페닐을 포함한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같은 "카바모일"은 구조 의 기를 의도하며, 여기에서, RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알칸오일, 카바모일, 설폰일, 설포네이트 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"카보닐"은 구조 의 기를 지칭한다.
"사이클로알킬"은 포화 또는 불포화일 수 있고 전적으로 탄소 원자로부터 형성된 단환식, 이환식 또는 삼환식일 수 있는, 임의로 치환된 고리를 지칭한다. 사이클로알킬기의 예로는 5개의 탄소의 (C5) 불포화 사이클로알킬기인, 사이클로펜텐일기 (C5H7-)가 있다.
"헤테로사이클"은 N, O 또는 S로부터 선택되는, 동일하거나 상이할 수 있는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하고, 임의로 하나의 이중 결합을 포함하는, 임의로 치환된 5- 내지 7-원 사이클로알킬 고리계를 지칭한다.
"할로겐"은 클로로, 브로모, 플루오로 또는 아이오도 원자 라디칼을 지칭한다. 용어 "할로겐"은 또한 용어 "할로" 또는 "할라이드"를 의도한다.
"헤테로원자"는 비-탄소 원자를 지칭하며, 본 발명의 화합물에서 붕소, 질소, 산소, 황 및 인이 바람직한 헤테로원자이며, 질소, 산소 및 황이 특히 바람직한 헤테로원자이다.
"헤테로아릴"은 1 내지 9개의 탄소 원자를 갖고 나머지 원자가 헤테로원자인 임의로 치환된 아릴기를 언급하며, 문헌["Handbook of Chemistry and Physics," 49th edition, 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio]에 개시된 복소환식 시스템을 포함한다. 특히 문헌[Section C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Heterocyclic Systems]을 참고한다. 적합한 헤테로아릴로는 티엔일, 피릴, 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피라졸일, 옥사졸일, 아이속사졸일, 이미다졸일, 티아졸일, 피라닐, 테트라졸일, 피롤일, 피롤리닐, 피리다진일, 트라이아졸일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리진일, 벤지미다졸일, 퀴놀일, 아이소퀴놀일, 인다졸일, 벤조트라이아졸일, 테트라졸로피리다진일, 옥사다이아졸일, 벤족사졸일, 벤족사다이아졸일, 티아다이아졸일, 벤조티아졸일, 벤조티아다이아졸일 등을 포함한다.
"임의로 치환된" 부분은 1개 내지 4개, 바람직하게는 1개 내지 3개, 더욱 바람직하게는 1개 또는 2개의 비-수소 치환기로 치환될 수 있다. 만일 달리 기술되지 않는다면, 치환기가 탄소 상에 있는 경우, 이는 -OH, -CN, -NO2, 할로겐, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알칸오일, 카바모일, 치환된 설폰일, 설포네이트, 설폰아마이드 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어떤 것도 추가로 치환되지 않는다. 만일 달리 기술되지 않는다면, 치환기가 질소 상에 있는 경우, 이는 C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알칸오일, 카바모일, 설폰일, 설포네이트 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이들 중 어떤 것도 추가로 치환되지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설폰아마이드"는 구조 를 갖는 기를 의도하며, 여기에서, RN은 수소, -OH, C1 내지 C12 알킬, C1 내지 C12 헤테로알킬, 알케닐, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 알콕시, 알콕시카보닐, 알칸오일, 카바모일, 치환된 설폰일, 설포네이트 및 설폰아마이드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "설포네이트"는 구조 를 갖는 기를 의도하며, 여기에서, Rs는 수소, C1-C10 알킬, C2-C10 알케닐, C2-C10 알킨일, C1-C10 알칸오일, 또는 C1-C10 알콕시카보닐로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 명세서에서 단독으로 또는 또 다른 기의 부분으로서 사용되는 바와 같은 "설폰일"은 SO2 기를 지칭한다. SO2 부분은 임의로 치환된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배열에 따라 (R) 또는 (S)로 지명된다. 본 명세서에 사용된 용어(R) 및 (S)는 본 명세서에 참조로 포함되는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배열이다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 의도하며, 이는 특히 본 발명의 범위 내에 포함된다. 입체이성질체는 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 및 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별적인 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 포함하는 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조되거나, 당업자에게 잘 알려져 있는 라세미 혼합물의 제조 및 이후의 분해에 의하여 제조할 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 키랄 보조제에 대한 거울상 이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성질체의 혼합물의 분리, 및 상기 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, 또는 (2) 카이랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학적 거울상 이성질체의 혼합물의 직접적인 분리를 예로 들 수 있다.
또한, 다수의 호변 이성질체 형태로 존재하는 본 명세서에 개시된 부분은 주어진 호변 이성질체 구조에 의해 포함되는 모든 이러한 형태를 포함한다.
개시된 화합물의 개별적인 원자들은 그러한 원자의 임의의 동위원소일 수 있다. 예를 들어, 수소는 중수소의 형태일 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한"은 미국 연방 또는 주 정부의 감독 기관에 의해 승인된 또는 승인가능한, 또는 미국 약전에 기록된, 또는 다른 동물, 더욱 특히 인간용으로 일반적으로 인식된 약물류를 의미한다. 이는 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않지 않은 물질일 수 있으며, 즉 상기 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 야기하거나 이것이 포함되어 있는 조성물의 임의의 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않고 개체에 투여될 수 있다.
용어 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 바람직한 약리학적인 활성을 보유하는 염을 의미한다. 이러한 염은 예를 들어, 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다.
본 발명에 따른 "산 부가염"은 무기산, 예컨대 염화수소산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로 형성되거나; 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 헥사노산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄다이설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-메틸비사이클로-[2.2.2]옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스-(3-하이드록시-2-엔-1-카복실산), 3-페닐프로피온산, 트라이메틸아세트산, 터셔리 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등으로 형성된다.
본 발명에 따른 "염기 부가염"은 모 화합물 중에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 교체되거나; 또는 유기 염기와 배위결합하는 경우 형성된다. 허용 가능한 유기 염기로는 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다. 허용 가능한 무기 염기로는 수산화 알루미늄, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨 등을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염에 대한 언급은 이의 용매 부가 형태 또는 결정 형태, 특히 용매화물 또는 다형체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 용매화물은 화학량론적 또는 비-화학량론적 양의 용매를 포함하고, 종종 결정화 과정 도중에 형성된다. 용매가 물인 경우에 수화물이 형성되거나, 또는 용매가 알코올인 경우에 알코올레이트가 형성된다. 다형체는 화합물의 동일한 원소 조성의 상이한 결정 패킹 배열을 포함한다. 다형체는 일반적으로 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 융점, 밀도, 경도, 결정 형상, 광학 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 및 저장 온도와 같은 다양한 인자들이 단일 결정 형태가 주를 이루도록 야기할 수 있다.
용어 "치료하는"은 지방산 합성효소-관련 질환과 관련된 증상 또는 상태의 발달, 예를 들어 암과 관련된 종양 성장의 예방, 지연, 완화, 정지 또는 저해를 위한 대상에 대한 본 발명의 화합물 또는 약제의 투여를 포함한다. 숙련된 의사는 예를 들어, 환자를 검사하고 환자가 지방산 합성효소 활성과 관련된 것으로 알려져 있는 질환에 걸렸는지 여부를 결정함으로써, 또는 지방산 합성효소 관련 질환에 걸린 것으로 의심되는 개체의 혈장 또는 조직의 지방산 합성효소 수준을 분석하고, 건강한 개체의 혈장 또는 조직의 지방산 합성효소 수준을 지방산 합성효소 관련 질환에 걸린 것으로 의심되는 개체의 혈장 또는 조직의 지방산 합성효소 수준을 비교함으로써, 환자가 지방산 합성효소의 활성과 관련된 질환에 걸렸는지 여부를 결정하는 표준적인 방법을 사용하는 방법을 알 것이다. 증가된 세쿠린(securin) 수준이 질환의 지표이다. 따라서, 본 발명은 특히, 본 발명의 화합물을 개체에 투여하고 개체 내 지방산 합성효소 활성을 측정하는 방법을 제공한다. 개체 내 지방산 합성효소 활성은 화합물의 투여 전 및/또는 후에 측정될 수 있다.
"치료적으로 유효한 양" 또는 "약제학적으로 유효한 양"은, 대상에게 투여되었을 때, 이것이 투여되는 목적의 효과를 생성하는 양을 의미한다. 예를 들어, 지방산 합성효소 활성을 저해하기 위하여 대상에게 투여될 때, "치료적으로 유효한 양"은 지방산 합성효소 활성을 저해하기에 충분하다. 질환을 치료하기 위하여 대상에게 투여될 때, "치료적으로 유효한 양"은 이러한 질환의 치료를 발휘하기에 충분하다.
지적된 경우를 제외하고, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 교환 가능하게 사용되며, 인간 환자 및 비-인간 영장류와 같은 포유동물은 물론 토끼, 래트 및 마우스와 같은 실험 동물 및 다른 동물을 지칭한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체" 또는 "환자"는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 임의의 포유동물 환자 또는 대상을 의미한다. 본 발명의 예시적 양상에서, 본 발명의 방법에 따른 치료를 위한 대상 환자를 확인하기 위하여, 용인된 스크리닝 방법이, 표적화된 또는 의심되는 질환 또는 상태와 관련된 위험 인자를 측정하기 위하여, 또는 대상의 현존하는 질환 또는 상태의 상태를 측정하기 위하여 이용된다. 이들 스크리닝 방법은 예를 들어, 표적화된 또는 의심되는 질환 또는 상태와 관련된 위험 인자를 측정하기 위한 통상적인 정밀검사(work-up)를 포함한다. 이들 및 다른 일상적인 방법이 임상의가 본 발명의 방법 및 제형을 사용하는 치료법이 필요한 환자를 선별하도록 허용한다.
FASN 경로 조절제
본 발명의 일 양상은 지방산 합성 경로를 조절하는 제제를 세포와 접촉시킴으로써 바이러스 감염을 저해하거나 암을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 바이러스 감염을 저해하거나 암을 치료하는 방법은 지방산 합성 경로를 조절하는 약제를 바이러스 감염된/암 세포와 접촉시킴으로써 시험관 내에서, 또는 바이러스에 감염된/암을 갖는 대상에게 지방산 합성 경로를 조절하는 제제를 투여함으로써 생체 내에서 수행할 수 있다. 일 양상에서, 제제는 지방산 합성 경로의 저해제일 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용될 수 있는 지방산 합성 경로의 저해제의 예를 이하에 기재한다.
하기 구조식 (I)의 화합물
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 수소 또는 C1-6 알킬이며, R'는 수소, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
A는 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이며, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9 R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 또는 선택적으로 함께 결합되어 결합을 형성할 수 있고;
n은 1 또는 2이고; 그리고
m은 0 또는 1이다.
구조식 (I)의 특정 양상에서, R3은 F이다.
구조식 (I)의 특정 양상에서, A는 CH이다.
구조식 (I)의 특정 양상에서, A는 N이다.
구조식 (I)의 특정 양상에서, X, Y 및 Z는 NR'이다.
구조식 (I)의 특정 양상에서, R4는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합하여 함께 헤테로아릴을 형성한다.
구조식 (I)의 특정 양상에서, R5는 수소이고, R6은 아릴 또는 헤테로아릴이다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 다음의 구조식 (I-A) 또는 (I-B) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 수소 또는 C1-6 알킬 및 R'는 수소, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이고, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9 R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이고; 그리고
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 또는 선택적으로 함께 결합되어 결합을 형성한다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 다음의 구조식 (I-C) 또는 (I-D) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 수소 또는 C1-6 알킬이고 R'는 수소, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하며;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 다음의 구조식 (I-E), (I-F), (I-G), (I-H) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이고, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 다음의 구조식 (I-I), (I-J) 또는 (I-K) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'은 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 다음의 구조식 (I-L) 또는 (I-M) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및a R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 구조식 (I-N) 또는 (I-O) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 다음의 하기 구조식 (I-P) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중,
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이며, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 다음의 구조식 (I-Q), (I-R) 또는 (I-S) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 하기 구조식 (I-T) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이고, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하고;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이며; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 하기 구조식 (I-U) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 하기 구조식 (I-V) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 하나를 갖는다:
식 중:
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이고, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (I)의 화합물은 하기 구조식 (I-W) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (I)의 화합물은 구조식 (I-X), (I-Y), (I-Z), (I-AA), (I-AB), (I-AC), (I-AD), (I-AF), (I-AG) 또는 (I-AH) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
구조식 (II)의 화합물
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
L 및 D는 각각 독립적으로 C 또는 N이며;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이며, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 또는 함께 결합되어 결합을 형성할 수 있고;
n은 1 또는 2이고; 그리고
m은 0 또는 1이다.
소정의 양상에서, 구조식 (II)의 화합물은 하기 구조식 (II-A) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14);
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이며, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (II)의 화합물은 하기 구조식 (II-B) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (II)의 화합물은 하기 구조식 (II-C), (II-D) 또는 (II-E) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시, C1-6 알킬이거나 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 R2 및 R3은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 5-원 헤테로사이클릴을 형성하고;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이거나;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노 또는 -N(R15R16)이며; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 구조식 (II)의 화합물은 다음의 하기 구조식 (II-F) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
하기 구조식 (III)의 화합물
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
Q는 C 또는 N이며;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시이거나, 또는 Q가 N이라면, R3은 존재하지 않고;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이고, R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R12는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R11 및 R12는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9, R10, R13 및 R14는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이며;
R17 및 R18은 각각 독립적으로 수소 또는 알킬이거나 또는 함께 결합되어 결합을 형성할 수 있고;
R19는 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴이며;
n은 0, 1 또는 2이며; 그리고
m은 0 또는 1이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (III)의 화합물은 다음의 구조식 (III-A), (III-B) 또는 (III-C) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 중 하나를 갖는다:
식 중:
X 및 Y는 각각 독립적으로 CR 또는 NR'이되, 여기서 R은 H 또는 C1-6 알킬이고, R'는 H, C1-6 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R4는 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R11은 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R13R14), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20이거나, 또는 R4 및 R11은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴을 형성하며;
R5, R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, 또는 -N(R15R16)이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (III)의 화합물은 다음의 구조식 (III-D), (III-E) 또는 (III-F) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
하기 구조식 (IV)의 화합물
소정의 양상에서, 하기 구조식 (IV)의 화합물은 다음의 구조식 (IV-A), (IV-B) 또는 (IV-C) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
L1, L2, L3, L4 및 A는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R23은 수소, -N(R13)(R14), C1-6 알킬, C1-6 알콕시이며, L1이 N이라면, 존재하지 않고, 또는 R23 및 R24는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고;
R24는 수소, -N(R13)(R14), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(C1-6 알콕시)(헤테로사이클릴), 헤테로사이클릴이거나, 또는 R23 및 R24는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고;
R26은 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R13)(R14), 또는 -S(=O)2R20이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고;
R25는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (IV)의 화합물은 다음의 구조식 (IV-D) 및 (IV-E) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R26은 수소, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R13)(R14) 또는 -S(=O)2R20이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이고;
R25는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (IV)의 화합물은 다음의 구조식 (IV-F) 및 (IV-G) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중,
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이고;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이며;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이고;
R25는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이고;
s는 0, 1 또는 2이며;
L5는 CH2, NH, S 또는 O이고;
L6은 CH 또는 N이며;
R27은 수소, -C(=O)R", -S(=O)2R20이고;
R28은 수소, -C(=O)R", -S(=O)2R20이거나, 또는 L6이 O라면, 존재하지 않고; 그리고
R"는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14) 또는 -N(R13)(R14)이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -C(=O)N(R13)(R14)이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R1은 사이아노이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R2는 수소 또는 할로이고; R2는 수소이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R3은 수소이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R25는 수소이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, L2는 N이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, L1은 CH이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, L3은 CH이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, L4는 CH이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, A는 N이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, A는 CH이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R26은 헤테로사이클릴이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, R24는 -N(R13)(R14)이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, L5 및 L6은 각각 독립적으로 N이다. 구조식 (IV)의 소정의 양상에서, s는 1이다.
구조식 (IV)의 소정의 양상에서, s는 0이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (IV)의 화합물은 다음의 구조식 (IV-H), (IV-I), (IV-J), (IV-K), (IV-L), (IV-M), (IV-N) 또는 (IV-O) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
하기 구조식 (V)의 화합물
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (V)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중,
L7은 N 또는 O이되, L7이 O라면 R30은 존재하지 않으며;
A는 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R29 및 R30은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R15R16), -C(=O)R46, -R48C(=O)R47이거나, 또는 R29 및 R30은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, L7이 O이라면 R30은 존재하지 않고;
R46 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며;
R48은 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R31은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이며; 그리고
v는 0 또는 1이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (V)의 화합물은 다음의 구조식 (V-A), (V-B), (V-C) 또는 (V-D) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
R30은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R15R16), -C(=O)R46 또는 -R48C(=O)R47이되, L7이 O라면 R30은 존재하지 않고;
R46 및 R47은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며;
R48은 알킬이거나 또는 존재하지 않고;
R31은 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16), 또는 -S(=O)2R20이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이며;
L8, L9 및 L10은 각각 독립적으로 CH2, NH 또는 O이고;
L11 및 L12는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20, -C(=O)R46, 하이드록시알킬, 하이드록실이거나, 또는 존재하지 않고;
u는 0, 1 또는 2이며; 그리고
t는 0, 1 또는 2이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, L7은 N이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, L7은 O이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, A는 N이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, A는 CH이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(=O)N(R13)(R14)이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R1은 사이아노이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R2는 수소 또는 할로이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R2는 수소이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R3은 플루오린이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R31은 수소이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R30은 수소이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, L8은 O이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, L9는 O이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, L10은 O이고, L11은 N이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, L12는 N이다.
구조식 (V)의 소정의 양상에서, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (V)의 화합물은 다음의 구조식 (V-I), (V-J), (V-K), (V-L), (V-M), (V-N) 또는 (V-O) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
하기 구조식 (VI)의 화합물
소정의 양상에서, 하기 구조식 (VI)의 화합물은 다음의 구조식 (VI-A) 또는 (VI-B) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
식 중:
L13, L14, L15 및 A는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R34는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, CF3, -OCF3, -S(=O)2R20 또는 -N(R15R16)이며;
R35는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이고;
R36은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R15R16), 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (VI)의 화합물은 다음의 구조식 (VI-C) 또는 (VI-D) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R35는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R36은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R15R16), 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이고; 그리고
R37 및 R38는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴이거나, 또는 R37 및 R38은 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -C(=O)N(R13)(R14)이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R1은 사이아노이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R2는 수소 또는 할로이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R2는 수소이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R3은 플루오린이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R35는 수소이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R34는 헤테로아릴이다;
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 R34는 티엔일, 피릴, 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피란일, 테트라졸릴, 피롤릴, 피롤린일, 피리다진일, 트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리진일, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 테트라졸로피리다진일, 옥사다이아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조티아다이아졸릴이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 L13은 N이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 L14 및 L15는 각각 독립적으로 CH이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 A는 N이다.
구조식 (VI)의 소정의 양상에서 A는 CH이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (VI)의 화합물은 다음의 구조식 (VI-E), (VI-F), (VI-G), (VI-H) 또는 (VI-I) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 하기 구조식 (VI-J)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이며; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들 중 각각은 선택적으로 치환된다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 F이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 -CN이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 -CF3이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R22는 H이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R22는 메틸이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R35는 -C(O)-NHR351이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)- 테트라하이드로-2H-피란-3-일 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R351은 (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 또는 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 H이며, R35는 -C(O)-NHR351이며, 여기서 R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R35는 -C(O)-O- R351이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)- 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 H이며, R35는 -C(O)-O-R351이고, 여기서 R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)- 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, R351은 (R)-3-테트라하이드로퓨란일 또는 (S)-3-테트라하이드로퓨란일이다.
구조식 (VI-J)의 일부 양상에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
하기 구조식 (VII)의 화합물
소정의 양상에서, 하기 구조식 (VII)의 화합물은 다음의 구조식 (VII-A) 또는 (VII-B) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
L16은 C 또는 N이되, L16이 N이라면 R41은 존재하지 않고;
L17, L18 및 A는 각각 독립적으로 CH 또는 N이며;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R40, R42 및 R43은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20, -C(=O)R, 하이드록시알킬, 하이드록실, -N(R13R14)이거나, 또는 R41 및 R42는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R41은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -S(=O)2R20, -C(=O)R, 하이드록시알킬, 하이드록실, -N(R13R14)이고, L16이 N이라면 R41은 존재하지 않거나, 또는 R41 및 R42는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하며;
R은 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이고;
R39는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이고; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -C(=O)N(R13)(R14)이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R1은 사이아노이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R2는 수소 또는 할로이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R2는 수소이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R3은 수소이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R39는 수소이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R40은 수소이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, L16은 N이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, L17은 N이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, L18은 CH이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, L18은 N이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, A는 N이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, A는 CH이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R42는 C1-6 알킬이다.
구조식 (VII)의 소정의 양상에서, R41은 C1-6 알킬이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (VII)의 화합물은 다음의 구조식 (VII-C) 또는 (VII-D) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
하기 구조식 (VIII)의 화합물
소정의 양상에서, 하기 구조식 (VIII)의 화합물은 다음의 구조식 (VIII-A), (VIII-B) 또는 (VIII-C) 중 하나 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
식 중:
L19 및 A는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R39는 수소, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R44 및 R45는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, -S(=O)2R20, -C(=O)R 또는 -N(R13R14)이고; 그리고
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며; 그리고
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -C(=O)NN(R13)(R14)이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, R1은 사이아노이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, R2는 수소 또는 할로이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, R2는 수소이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, R3은 수소이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, R39는 수소이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, L19는 N이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, A는 N이다.
구조식 (VIII)의 소정의 양상에서, A는 CH이다.
소정의 양상에서, 하기 구조식 (VIII)의 화합물은 하기 구조식 (VIII-D) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 갖는다:
.
다양한 양상에서, 하기 IX의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
L1은 CR23 또는 N이고;
L2는 CH 또는 N이며;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이고; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R24는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되, t는 0 또는 1이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자, -S(O)u-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)(u는 0 또는 2임); 또는 -S(O)u-(C3-C5 사이클로알킬)(u는 0 또는 2임)을 포함한다;
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, L1과 L2는 둘 다 N이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R24는 -(C1-C2 알킬)t-O-(C1-C2 알킬)이되, t는 0 또는 1이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 C3-C5 사이클로알킬, R22는 C1-C2 알킬이고, R24는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸, R22는 C1-C2 알킬이고, R24는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 F이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CF3이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R22는 H이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R22는 메틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 수소이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1 및 L2는 N이고, 그리고 R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1 및 L2는 N이고, R24는 메톡시 또는 에톡시이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1은 CH이고, L2는 N이며, 그리고 R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1은 N이고, L2는 CH이며, 그리고 R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
구조식 (IX)의 일부 양상에서, 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 구조를 갖는다:
다양한 양상에서, 하기 구조식 (X)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R21은 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 F이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CN이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CF3이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, n은 1이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, n은 2이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, m은 1이다
구조식 (X)의 일부 양상에서, m은 2이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R21은 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, n은 2이고, m은 1이며, L3은 -N-C(O)-O-(C1-C2 알킬)이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, L3은 NR50이며; R50은 C1-C2 알킬이고; R21은 사이클로부틸이며; R22는 H 또는 메틸이고; R3은 H이며; R1은 -CN이고; m은 2이며, n은 1 또는 2이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, n은 2이고, m은 1이며, L3은 O이고, s는 0이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R22는 메틸이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R22는 H이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, n은 2이고, L3은 NR50이며, R50은 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이고, n은 2이며, L3은 O이다.
구조식 (X)의 일부 양상에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
.
다양한 양상에서, 구조식 (XI)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 할로겐이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R21은 사이클로부틸이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R3은 H 또는 F이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R1은 -CN이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R1은 -CF3이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R22는 H이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R22는 메틸이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이고, R21은 사이클로부틸이며, R22는 메틸이고, R351은 메틸 또는 에틸이다.
구조식 (XI)의 일부 양상에서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
소정의 양상에서, 본 개시내용은 표 1에서 발견되는 구조 중 임의의 하나를 갖는 화합물을 제공한다. 본 개시내용에 따르면, 표 1의 화합물은 지방산 신타제의 저해제이다.
화합물의 합성
또한 본 개시내용의 화합물을 합성하는 방법이 본 명세서에 기재된다. 본 개시내용의 화합물은 이하의 합성 반응식 1 내지 13에 나타내는 바와 같이 합성될 수 있다.
반응식 1
식 중:
R"는 수소 또는 알킬이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이고; 그리고
R17은 수소 또는 알킬이다.
반응식 2
식 중:
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이고;
R23은 수소, -N(R13)(R14), C1-6 알킬, C1-6 알콕시이며, L1이 N이라면 존재하지 않고, 또는 R23 및 R24는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성하고; 그리고
R24는 수소, -N(R13)(R14), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(C1-6 알콕시)(헤테로사이클릴), 헤테로사이클릴이거나, 또는 R23 및 R24는 그들이 부착된 원자와 함께 결합되어 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 또는 사이클로알킬을 형성한다.
반응식 3
식 중:
LG는 이탈기이고;
Nu는 친핵체이며;
L2, L3, L4 및 L4'는 각각 독립적으로 CH 또는 N이고;
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이고; 그리고
R17은 수소 또는 알킬이다.
반응식 4
식 중:
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이며;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이고;
R17은 수소 또는 알킬이고; 그리고
R24는 수소, -N(R13)(R14), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(C1-6 알콕시)(헤테로사이클릴) 또는 헤테로사이클릴이다.
반응식 5
식 중:
R1은 수소, 사이아노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -C(=O)N(R13)(R14), -(CH2)qC(=O)N(R13)(R14), CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R20은 수소 또는 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R13)(R14)이며;
R2는 수소, 할로, C1-6 알콕시 또는 C1-6 알킬이고;
R3은 수소, 하이드록실, 할로, C1-6 알킬 또는 C1-6 알콕시이며;
R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, CF3, -OCF3 또는 -S(=O)2R20이고;
R13 및 R14는 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬, 알킬아미노, -N(R15R16) 또는 -S(=O)2R20이며;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소, C1-6 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 하이드록시알킬 또는 알킬아미노이고;
R17은 수소 또는 알킬이고;
R24는 수소, -N(R13)(R14), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -(C1-6 알콕시)(헤테로사이클릴) 또는 헤테로사이클릴이며;
R29는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -N(R15R16), -C(=O)R46 또는 -R48C(=O)R47이고;
R34는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 사이클로알킬, 하이드록실, 하이드록시알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 알킬아미노, CF3, -OCF3, -S(=O)2R20 또는 -N(R15R16)이며; 그리고
m은 0, 1 또는 2이다.
반응식 6 내지 13은 화학식 IX의 예시적 화합물에 대한 합성을 제공한다:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이고; 그리고
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함한다.
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본 개시내용에 따른 특정 화합물을 생산하기 위한 추가적인 방법은 실시예에 제공되어 있다. 당업자는 다른 구조의 화합물이 당업자에게 알려져 있는 방법을 이용하여 구체적으로 개시된 반응식을 변형하여 제조될 수 있음을 이해할 것이다. 추가적인 실시예를 하기 표 1에서 확인할 수 있다.
다수의 이러한 기술은 당업계에 잘 공지되어 있다. 그러나, 상기 공지 기술 중 다수는 문헌[Compendium of Organic Synthetic Methods (Vol. 1, 1971; Vol. 2, 1974; Vol. 3, 1977; Vol. 4, 1980; Vol. 5, 1984; 및 Vol. 6]뿐만 아니라 문헌[March in Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy 및 Efficiency in Modern Organic Chemistry. In 9 Volumes (1993); Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, Second Edition (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition; 및 Comprehensive Organic Transformations (1999)]에 상술되어 있다.
바이러스 감염 경로
본 발명의 화합물 및 방법에 의해 저해되는 숙주 세포 표적은 바이러스 복제 및/또는 감염 경로의 역할을 한다. 이러한 숙주 세포 표적을 표적화하는 것은 바이러스의 복제 및/또는 감염 경로를 조절한다. 바람직한 양상에서, 확인된 숙주 세포 표적은 본 발명의 조성물을 사용하여 직접적으로 또는 간접적으로 조절된다. 또한 이러한 숙주 세포 표적의 조절은 숙주 세포 표적의 상향 또는 하향 신호전달 경로로 독립체를 표적화함으로써 수행될 수 있다.
본 발명에 따르면, 바이러스 감염은 지방산 합성 경로, 특히 지방산 합성효소를 표적화함으로써 치료될 수 있다. HRV는 본 발명에 따라 치료될 수 있는 대표적인 바이러스이다. 다른 바이러스와 같이, HRV의 복제는 6 단계; 전파, 진입, 복제, 생합성, 조립 및 탈출을 포함한다. 진입은 엔도사이토시스(endocytosis)에 의해 일어나고, 복제 및 vRNP 조립은 핵에서 수행하며, 바이러스는 원형질 막으로부터 시작된다. 감염된 환자에서, 바이러스는 기도 상피 세포를 표적한다. 본 발명 화합물 및 방법은 이러한 경로에 포함된 적어도 하나의 숙주 세포 표적을 표적하고 조절한다.
몇몇의 바이러스의 경우, 숙주 세포의 감염 동안 수반되는 단계의 설명에 있어 많은 진전이 이루어져 왔다. 예를 들어, 1980년대 초기에 시작된 실험들은 인플루엔자 바이러스가 알파- 및 랍도바이러스와 같은 다른 바이러스와 공유되는 요소를 갖는 단계적인, 엔도사이토시스의 진입 프로그램을 수행한다는 점을 보여주었다(Marsh and Helenius 1989; Whittaker 2006). 상기 단계는 1) 세포 표면 상의 시알산 함유 글리코컨쥬게이트 수용체에 대한 초기 부착; 2) 바이러스 입자에 의해 유도된 신호전달; 3) 클라트린-의존적 및 클라트린-독립적인 세포적 메커니즘에 의한 엔도사이토시스; 4) 말기 엔도좀으로부터의 산-유도된, 헤마글루티닌(HA)-매개의 침투; 5) 산-활성화된, M2 및 매트릭스 단백질(M1) 의존적인 캡시드의 탈외피; 및 6) vRNP의 사이토졸 내 수송 및 핵 이동을 포함한다. 이들 단계는 분류 수용체, 소포(소수포) 형성 기관, 키나제-매개 조절, 세포 기관 산성화, 및 가장 가능성이 있기로는 세포 골격의 활성의 형태로 숙주 세포로부터의 도움에 의존한다.
세포 표면에 대한 인플루엔자 부착은 말단 시알산 잔기와 함께 올리고당 부분을 가지는 세포 표면 당단백 및 당지질에 대한 HA1 서브유닛의 바인딩을 통해 일어난다(Skehel and Wiley 2000). 시알산이 다음 당에 연결되는 것에 의한 결합은 종 특이성에 기여한다. H5N1을 포함하는 조류 균주는 a-(2,3)-연결을 선호하고 인간 균주는 a-(2,6)-연결을 선호한다(Matrosovich 2006). 상피 세포에서, 바인딩은 우선적으로 첨단면 상의 미세융모에 대해 일어나고, 엔도사이토시스는 이들의 확장에 기초하여 일어난다(Matlin 1982). 수용체 바인딩이 세포가 침입에 대비하는 신호를 유도하는지 여부는 아직까지 알려져 있지 않으나, 단백질 키나제 C의 활성화 및 포스파티딜이노시톨-3-포스페이트(PI3P)의 합성이 효과적인 진입을 위해 필요하기 때문에 이는 가능성이 높다(Sieczkarski et al. 2003; Whittaker 2006).
엔도사이토시스적인 내재화는 바인딩 이후 수분 내에 일어난다(Matlin 1982; Yoshimura and Ohnishi 1984). 조직 배양 세포에서, 인플루엔자 바이러스는 다음의 3가지 상이한 타입의 세포적 과정을 사용한다: 1) 클라트린 코팅된 소공(pit)의 선재(preexisting), 2) 바이러스-유도된 클라트린 코팅된 소공, 및 3) 가시적인 코팅이 없는 소포 내 엔도사이토시스 (Matlin 1982; Sieczkarski and Whittaker 2002; Rust et al. 2004). 형광 바이러스를 사용하는 비디오 현미경은 바이러스 입자가 세포 주변부에서의 액틴-매개의 빠른 움직임을 수행하고 이어서 세포의 핵 주위 영역으로의 마이너스 종단-지향된, 미소관-매개의 수송을 수행한다는 점을 보여주었다. 생세포 이미징은 침투가 일어나기 전에 바이러스 입자가 그들을 세포질 내로 더욱 깊게 운반하는 이동성의, 주변부 초기 엔도좀의 하위 집단에 우선 유입된다는 것을 나타내었다(Lakadamyali et al. 2003; Rust et al. 2004). 엔도사이토시스적인 과정은 단백질 및 지질 키나제, 프로테아좀은 물론 Rab 및 유비퀴틴-의존적인 분류 인자에 의해 조절된다(Khor et al. 2003; Whittaker 2006).
막 침투 단계는 삼량체의 준안정의 HA의 낮은 pH-매개의 활성화, 및 이러한 타입 I 바이러스 융합 단백질의 막 융합 가능한 입체배좌로의 전환에 의해 매개된다(Maeda et al. 1981; White et al. 1982). 이는 내재화 이후 약 16분에 일어나고, pH 역치는 5.0 내지 5.6 범위로 균주 간에 다양하다. 표적 막은 중간 및 후기 엔도좀의 제한적인 막이다. 융합의 메커니즘은 광범위하게 조사되어 왔다(Kielian and Rey 2006). 또한, 융합 자체는 지질 이중층 막 및 기능적인 산성화 시스템을 제외하고 어떠한 숙주 세포 성분도 필요로 하지 않는 것으로 보이는 것으로 관찰되었다(Maeda et al. 1981; White et al. 1982). 침투 단계는 라이좀 친화성 약염기, 카복실 이오노포어, 및 양성자 펌프 저해제와 같은 제제에 의해 저해된다(Matlin 1982; Whittaker 2006).
유입되는 vRNP의 핵 이동을 허용하기 위하여, 캡시드가 분해되어야 한다. 이러한 단계는 아만타딘-민감성 M2-채널을 통한 바이러스 내부의 산성화를 수반하고 vRNP로부터 M1의 분리를 야기한다(Bukrinskaya et al. 1982; Martin and Helenius 1991; Pinto et al. 1992). 개별적인 vRNP의 핵공 복합체로의 수송 및 핵 내로의 이동은 세포의 핵 이동 수용체에 의존한다(O'Neill et al. 1995; Cros et al. 2005). 바이러스 RNA의 복제(양성 및 음성 가닥의 합성), 및 전사는 핵 내 염색질과 강하게 결합된 복합체에서 일어난다. 이는 비록 다수의 단계들이 바이러스 폴리머라제에 의해 촉매될지라도, RNA 폴리머라제 활성화 인자, 샤프롱 HSP90, hCLE, 및 인간 스플라이싱 인자 UAP56을 포함하는 세포적 인자들이 관련된다는 증거이다. 바이러스 유전자 발현은 세포 키나제에 의존적인 제어 시스템인 전사적 수준의 복잡한 세포적 제어에 대한 대상이다(Whittaker 2006).
인플루엔자 입자의 최종적인 조립은 원형질 막에서의 버딩 과정(budding process) 동안 일어난다. 상피 세포에서, 버딩은 오로지 첨단막 도메인에서 일어난다(Rodriquez-Boulan 1983). 먼저, 자손 vRNP가 핵 외피로 핵원형질 내에서 수송된 다음, 핵으로부터 세포질로 수송되고, 마지막으로 이들은 세포 외면에 축적된다. 핵으로부터의 탈출은 바이러스 단백질 NEP 및 M1, 및 CRM1(핵 유출 수용체), 카스파제, 및 가능하기로는 몇몇의 핵 단백질 샤프롱을 포함하는 다양한 세포 단백질에 의존적이다. 인산화는 M1 및 NEP 합성을 조절함으로써, 그리고 또한 MAPK/ERK 시스템을 통해 핵 유출에 영향을 끼친다(Bui et al. 1996; Ludwig 2006). G 단백질 및 단백질 키나제 신호전달은 감염된 숙주 세포로부터의 인플루엔자 바이러스 버딩에 관련된다(Hui E. and Nayak D, 2002).
바이러스의 3가지 막 단백질이 ER 내에서 합성되고, 폴딩되어, 올리고머로 조립된다(Doms et al. 1993). 이들은 골지 복합체를 통과하고; 이들의 탄수화물 부분의 변형 및 단백질 분해적 분할을 통해 성숙을 수행한다. 원형질 막에 도달한 후, 이들은 모든 8종의 vRNP의 포함 및 지질을 제외한 대부분의 숙주 세포 성분의 배제로 이어지는 버딩 과정에서 M1 및 vRNP와 결합한다.
인플루엔자 감염은 MAPK 경로(ERK, JNK, p38 및 BMK-1/ERK5), IkB/NF-kB 신호전달 모듈, Raf/MEK/ERK 캐스케이드(cascade), 및 세포 예정사를 포함하는 몇몇의 신호전달 캐스케이드의 활성화와 연관이 있다(Ludwig 2006). 이들은 IFNb의 전사적 활성화, 세포자멸사 세포사, 및 후기 엔도좀으로부터의 바이러스 탈출의 방해와 같은 감염의 진행을 제한하는 다양한 결과를 초래한다(Ludwig 2006).
바이러스-세포 상호작용에 대한 대부분의 이전의 연구는 조직 배양- 또는 난황 적합화된 바이러스 균주를 사용한 조직 배양에서 수행되었다. 이들 예의 바이러스는 수용체 바인딩 및 향성에 영향을 미치는 변화가 유도되는 방식으로 적응되었다(Matrosovich 2006). 야생형 병원성 균주에 의한 감염은 숙주 단백질과 바이러스의 상호작용의 보다 더 자연적인 그림을 제공한다. 인간 기도에서 인플루엔자 A 및 B는 주로 NeuSAc a-(2,6)-Gal을 갖는 상부 호흡기관의 비섬모의 상피 세포를 감염시키는 반면, 조류 균주는 기도 내 더욱 깊이 있는 a-(2,3)-연결된 시알산을 갖는 섬모가 있는 상피 세포를 감염시키는 것으로 알려져 있다(Matrosovich et al. 2004a).
추가적으로, 숙주 세포의 HRV에 의한 감염 동안에 관련되는 단계들의 해명에 있어 진전이 있어 왔다. 정상적인 인간 기도의 리노바이러스 감염시 선택된 사건들은 순차적으로 발생하는 것으로서 간주될 수 있다. 리노바이러스 발병의 초기 단계는 코를 통한 바이러스 진입, 후인두로의 바이러스의 점막 섬모 수송, 및 상부 기도의 섬모 및 비섬모의 상피 세포 내 감염 개시를 포함하는 것으로 여겨진다. 바이러스 복제는 평균적으로 감염 개시 48시간 이내에 최고조에 이르고 3주까지 지속된다. 감염은 인터류킨, 브래디키닌, 프로스타글란딘, 및 가능하기로는 히스타민의 방출 또는 생성, 및 부교감 신경 반사의 자극을 포함할 수 있는 몇몇의 염증 메커니즘의 활성화가 뒤따른다. 코 혈관의 혈관 확장, 혈장의 삼출, 선 분비, 및 통증을 야기하고 재채기 및 기침 반사를 유발하는 신경 섬유의 자극을 포함하는, 병리 생리학적인 과정이 개시된다. 결과적인 임상 질환은 비부비동염, 인두염, 및 기관지염이고, 이들은 평균적으로 1주일 동안 지속된다.
생체 내 리노바이러스 감염 동안의 유전자 발현 프로파일의 변화가 확인되었다(Proud D. et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 962-968, 2008). 코 상피 스크래핑(epithelial scraping)을 실험적인 리노바이러스 감염 전과 도중에 얻고, 유전자 발현을 마이크로어레이로 평가하였다. 비페린이 인터페론(IFN), 바이러스 감염, 및 병원균-관련 분자에 의해 유도된 항바이러스 단백질로서 확인되었다. 자연적으로 획득된 리노바이러스 감염, 배양된 인간 상피 세포, 및 짧은 간섭 RNA 넉다운이 리노바이러스 감염에서 비페린의 역할을 추가로 검토하기 위하여 사용되었다. 증상 점수 및 바이러스 역가를 리노바이러스로 접종된 대상 또는 모의 대조군에서 측정하고, 유전자 발현의 변화를 접종 후 8 및 48 시간에 평가하였다. 유전자 발현의 리노바이러스-유도된 변화는 바이러스 감염 후 8 시간에는 관찰되지 않았으나, 접종 후 2 일에 얻은 제거물에서는 11,887개 유전자 전사가 유의적으로 변경되었다. 상향-조절된 유전자의 주요 그룹은 케모카인, 신호전달 분자, 인터페론-반응성 유전자, 및 항바이러스물을 포함한다. 리노바이러스 감염은, 케모카인 및 항바이러스물을 포함하는, 면역 반응과 관련된 다수의 유전자의 발현을 유의적으로 변경한다. HRV-16에 의해 현저하게 유도되는 몇몇의 유전자로는 CCL2, CCL8, CXCL11, CXCL10, CXCL13, CXCL9, CCL20, IFIT2, GBP1, IFIT1, GIP2, IFIT4, IL28B, IRF7, CIG5, NOS2A, OAS3, OASL, OAS2, OAS1, MX2, MX1, PLSCR1, SOCS1, SOCS2, MDA5, RIGI, SOCS3, ICAM-1, HAPLN3, MMP12, EPSTI1 및 TNC를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
지방산 합성 경로
본 발명의 다양한 양상은 바이러스 감염을 치료하거나 또는 암을 치료하기 위하여 지방산 합성 경로의 활성을 조절하는 조성물 및 방법에 관한 것이다. 인간의 지방산 합성 경로는 다음의 4개의 효소를 사용할 수 있다: 1) 말로닐-CoA를 합성할 수 있는, 아세틸-CoA 카복실라제(ACC); 2) NADPH를 생산할 수 있는, 말산 효소; 3) 아세틸-CoA를 합성할 수 있는, 시트레이트 리아제; 및 4) 아세틸-CoA 및 말로닐-CoA로부터의 지방산의 NADPH-의존적 합성을 촉매할 수 있는, 지방산 합성효소. 다양한 양상에서, 본 발명은 지방산 합성효소 단백질의 활성을 조절함으로써 바이러스 감염 및 암의 치료하는 방법에 관한 것이다.
지방산 합성효소의 최종 생산물은, 다른 생산물 내로의 혼입을 위한 코엔자임-A를 사용하는 개별적인 효소적 유도체화를 사용할 수 있는 유리 지방산이다. 인간에서, 지방산 합성은 다음의 2가지 부위에서 일어날 수 있다: 팔미트산이 만들어질 수 있는 간(Roncari, (1974) Can. J. Biochem., 52:221-230) 및 C10-C14 지방산이 만들어질 수 있는 유즙 분비 유선(Thompson, et al., (1985) Pediatr. Res., 19:139-143).
지방산은 아세틸-CoA로부터 세포질 내에서 합성될 수 있다. 아세틸-CoA는 피루베이트 다이하이로데나제(PDH)에 의해 피루베이트로부터 그리고 미토콘드리아 내 지방산의 β-산화에 의하여 생성될 수 있다. "시트레이트 셔틀(citrate shuttle)"은 미토콘드리아로부터 세포질로 아세틸-CoA를 수송할 수 있다. 아세틸-CoA는 옥살로아세테이트와 반응하여 시트레이트를 생산할 수 있으며, 트라이카복실레이트 트랜스로카제는 미토콘드리아로부터 사이토졸로 시트레이트를 수송할 수 있다. 세포질 내에서, 시트레이트는 ATP-시트레이트 리아제에 의해 촉매될 수 있는 반응인, 옥살로아세테이트와 아세틸-CoA로 다시 분할될 수 있다. 옥살로아세테이트는 미토콘드리아 내로의 재진입을 위한 피루베이트로 다시 전환될 수 있다.
아세틸-CoA는 말로닐-CoA로 전환될 수 있다. 아세틸-CoA 카복실라제(ACC)는 아세틸-CoA의 말로닐-CoA로의 카복실화를 촉매할 수 있는 복합 다중기능적인 비오틴-함유 효소 시스템이다. 이러한 전환은 지방산 합성에 있어서의 비가역적이고 속도-제한적인 단계이다. ACC는 다음의 3가지 기능을 수행할 수 있다: 비오틴 카복실 운반 단백질, 비오틴 카복실라제 및 카복실트랜스퍼라제. 치환기(보조인자)인 비오틴의 ATP-의존적 카복실화에 이어 카복실기의 아세틸-CoA로의 이동이 뒤따를 수 있다.
HCO3 - + ATP + 아세틸-CoA -> ADP + Pi + 말로닐-CoA
2가지 상이한 유전자 ACC-알파(또한 ACC, ACAC, ACC1, ACCA, 및 ACACA로 알려져 있음)에 의해 인코딩되는 2가지 ACC 형태, 알파 및 베타가 있으며, 지질생성 조직 내에 고도로 풍부한 단백질을 인코딩할 수 있다. 서열이 상이한 다수의 대체 삽입된 전사 변이 및 인코딩하는 다른 아이소폼이 이러한 유전자에 대해 밝혀져 왔다. ACC-베타(또한 ACC2, ACCB, HACC275, 및 ACACB로 알려져 있음)는 미토콘드리아에 의한 지방산 흡수 및 산화에 있어 속도-제한 단계인 카르니틴-팔미토일-CoA 트랜스퍼라제 I를 저해하는 말로닐-CoA의 능력에 의하여 지방산 산화를 제어하는 것으로 여겨지는 단백질을 인코딩할 수 있다. ACC-베타는 지방산 생합성보다는 지방산 산화의 조절에 관련될 수 있다. 2가지 ACC-베타 아이소폼의 존재에 대한 증거가 있다.
ACC는 표적화된 세린 잔기의 인산화/탈인산화에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, AMP-활성화된 키나제(AMPK)가 ACC를 인산화할 수 있으며, 이러한 인산화는 말로닐-CoA를 생산하는 ACC의 능력을 저해할 수 있다. ACACA 상에서, AMPK는 Ser79, Ser1200 및 Ser1215를 인산화할 수 있다(Park S.H. et al. (2002) J. Appl. Physiol. 92:2475-82). AMPK는 ACACB 상에서 Ser218을 인산화할 수 있다(Hardie D.G. (1992) Biochem. Biophys. Acta 1123:231-8). 또한, cAMP-의존적 단백질 키나제(Protein Kinase A, 또는 PKA)는 ACC를 인산화할 수 있다.
ACC는 시트레이트 또는 팔미토일-CoA에 의한 다른 자리 입체성 형질전환에 의해 조절될 수 있다. 예를 들어, 시트레이트는 양성 작동체(즉, 시트레이트는 다른 자리 입체성적으로 ACC를 활성화할 수 있음)일 수 있다. 시트레이트 농도는 크렙 사이클(Krebs Cycle)에 들어가는 적당한 아세틸-CoA가 존재할 때 높을 수 있다. 그 다음 과량의 아세틸-CoA는 말로닐-CoA를 통해 지방산으로 전환될 수 있다. 팔미토일-CoA는 음성 작동체일 수 있다. 지방산 합성효소(FASN)의 생성물인 팔미토일-CoA는 ACC의 비활성 입체배좌를 촉진할 수 있으며, 이는 말로닐-CoA의 생성을 감소시킬 수 있다(피드백 저해 과정). AMP는 말로닐-CoA의 이용가능성을 조절함으로써 지방산 합성을 조절할 수 있다. 수용체를 결합하는 인슐린은 ACC를 탈인산화하도록 포스파타제를 활성화할 수 있으며, 이는 저해 효과를 제거할 수 있다.
지방산 합성효소 유전자(또한 FAS, OA-519, SDR27X1; MGC14367; MGC15706; FASN으로 알려져 있음)는 지방산 합성에 관련이 있다. 이러한 유전자에 의해 인코딩되는 효소는 지방산 생합성에서 역할을 할 수 있는, 각각 다른 효소 활성을 갖는 다중 도메인을 갖는 대략 272kDa의 다중기능적인 단백질이다. FASN은 DADPH의 존재 하에서 아세틸-CoA 및 말로닐-CoA로부터 장쇄 포화 지방산으로의 팔미테이트의 합성을 촉매할 수 있다. 몇몇의 암 세포주에서, FASN 단백질은 에스트로겐 수용체-알파(ER-알파)와 융합되어 있는 것으로 확인되었으며, 이때 FASN의 N-말단은 ER-알파의 C-말단과 프레임 내(in-frame) 융합된다.
FASN 단백질은 동일한 서브유닛의 다이머로서 사이토졸 내에 존재할 수 있다. FASN은 N-말단 부분 내 3개의 촉매 도메인(-케토아실 합성효소(KS), 말로닐/아세틸트랜스퍼라제(MAT), 및 다이하이드라제(DH))으로 이루어진다. N-말단 부분은 4개의 C-말단 도메인(엔오일 환원효소(ER), -케토아실 환원효소(KR), 아실 운반 단백질(ACP), 및 티오에스터라제(TE))으로부터 약 600개의 아미노산의 코어 영역에 의해 분리되어 있다. 포유동물 지방산 합성효소의 결정 구조가 보고된바 있다(Maier T. et al. (2008) Science 321: 1315-1322). FASN의 각각의 촉매 도메인은 본 발명의 바이러스 감염을 치료하는 방법에서 표적화될 수 있다.
지방산 합성의 효소적 단계는 탈카복실화 축합, 환원, 탈수, 및 또 다른 환원을 포함할 수 있으며, 포화된 아실 부분을 초래할 수 있다. NADPH는 환원 반응의 전자 공여체일 수 있다.
항바이러스 활성
다양한 양상에서, 본 발명은 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)의 화합물 또는 표 1에 제공된 바와 같은 화합물의 유효량을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상의 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
다양한 양상에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 숙주의 지방산 합성 경로를 표적하고, 특히 지방산 합성효소의 활성을 조절함으로써 임의의 바이러스 감염을 치료하는 방법을 고려한다. 예를 들어, 본 발명은 인플루엔자 감염, 아데노바이러스 감염, 호흡기 세포융합 바이러스 감염, 폭스바이러스 감염, 척수성 소아마비 감염, C형 간염 감염, 황열 감염, 뎅기열 감염, 리노바이러스 감염 등을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 본 발명은 본 명세서에 개시된 하나 이상의 화합물을 대상에게 투여함으로써 C형 간염 감염을 치료하는 방법을 제공한다. 대상의 FASN 경로 조절시, C형 간염 감염이 치료된다. FASN의 발현은 이들 세포가 HCV로 감염될 경우 인간 간암 세포주 Huh7에서 상향조절되는 것으로 나타났다. FASN 저해제로 FASN 생산을 저해하는 것은 HCV의 생산을 감소시켰다. 따라서, 본 발명의 화합물을 대상에게 투여한다(Yang, W. et al. (2008) Hepatology 48(5):1396-1403). 실시예에서 FASN 저해가 HCV의 저해와 상관관계가 있음을 입증한다.
특정한 양상에서, 바이러스 감염을 저해하는 방법은 시험관 내에서 수행될 수 있다. 다른 양상에서, 바이러스 감염을 저해하는 방법은 생체 내에서 수행될 수 있다.
특정한 양상에서, 본 발명의 화합물은 바이러스 감염 치료 시 다른 항바이러스 치료와 조합하여 사용될 수 있다.
다양한 양상에서, 바이러스 감염은 인간 황열 감염이다. 다른 양상에서, 바이러스 감염은 인간 C형 간염 감염이다. 또 다른 양상에서, 바이러스 감염은 인간 리노바이러스 감염이다.
다양한 양상에서, 본 발명의 화합물은 임의의 과다 바이러스에 의한 동물 대상, 예컨대 인간의 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다.
특정한 양상에서, 본 발명의 화합물은 호흡기 바이러스에 의한 숙주의 저해를 위해 사용될 수 있다. 호흡기 바이러스는 공기매개 비말(airborne droplet) 또는 코 분비물에 의해 가장 흔하게 전염되며 광범위 질환으로 이어질 수 있다. 호흡기 바이러스는 호흡기 세포융합 바이러스(RSV), 인플루엔자 바이러스, SARS와 같은 코로나바이러스, 아데노바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 및 리노바이러스(HRV)를 포함한다.
일 양상에 따르면, 본 발명은 HRV에 의한 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 리노바이러스 속은 피코르나비리다에(Picornaviridae)과 바이러스의 구성원이다. 상기 과 내의 속으로는 엔테로바이러스(Enterovirus), 리노바이러스, 카르디오바이러스(Cardiovirus), 아프토바이러스(Aphthovirus), 헤파토바이러스(Hepatovirus), 파레코바이러스(Parechovirus), 에르보바이러스(Erbovirus), 코부바이러스(Kobuvirus), 테쇼바이러스(Teschovirus) 속을 포함한다. 인간 리노바이러스(HRV)는 인간을 감염시키고 일반적인 감기를 야기할 수 있는 가장 흔한 바이러스를 포함한다. HRV는 자연에서 용해성(lytic)이다. 리노바이러스는 7.2 내지 8.5 kb의 길이의 단일-가닥 포지티브 센스 RNA 게놈을 갖는다. 이들 게놈의 5' 말단에, 포유동물 mRNA와 유사하게, 3' 폴리-A 테일이 또한 존재한다. 바이러스 RNA의 5'-말단 UMP가 작은 바이러스 단백질 VPg에 공유 결합된다(Paul AV, et al. Nature 1998, 393(6682):280-284). 5'UTR은 2개의 구조 요소를 포함한다. 하나는 플러스-스트랜드 RNA 합성, 및 번역으로부터 복제로의 스위칭 과정과 관련되는 5'-클로버잎 구조이다(Huang H, et al. Biochemistry 2001, 40(27):8055-8064). 다른 하나는 폴리단백질의 번역을 촉진하는 내부 리보좀 진입 부위(internal ribosomal entry site, IRES)이다. 또한, 종-특이적 내부 시스-작용(cis-acting) 복제 요소(cre)가 인간 엔테로바이러스(HEV), HRV-A 및 HRV-B에서 확인되었다(Gerber K, Wimmer E, Paul AV, J Virol 2001, 75(22):10979-10990). 바이러스 입자는 그 자체로 외피를 갖지(enveloped) 않으며 20면체의 구조이다. 리노바이러스는 또한 33-35℃ 사이의 온도에서 가장 잘 자란다. 이들은 또한 산성 환경에 민감하다.
HRV 바이러스 단백질은 단일의 긴 폴리펩타이드로서 전사되며, 이는 바이러스의 구조 및 비구조 단백질로 분할된다. 리노바이러스는 4개의 바이러스 단백질 VP1, VP2, VP3 및 VP4를 포함하는 캡시드로 이루어진다(Rossmann M, et al. 1985 Nature 317(6033):145-53; Smith T, et al. 1986, Science 233 (4770): 1286-93). 이성체의 뉴클레오캡시드는 22-40㎚의 직경을 갖는다. VP1, VP2 및 VP3은 단백질 캡시드의 주요 부분을 형성한다. 훨씬 더욱 작은 VP4 단백질은 더욱 연장된 구조를 가지며 캡시드와 RNA 게놈 사이의 경계면에 놓인다. 20면체로 조립되는 각각의 이들 단백질의 60종의 복제물이 있다. VP1-VP3의 외부 영역에 놓이는 에피토프를 표적화하는 인간 항체는 HRV에 대한 면역 반응에서 역할을 한다.
HRV는 2가지 일반적인 전파 방식을 갖는다: 1) 호흡기 비말의 에어로졸을 통하는 방식, 및 2) 직접적인 사람 대 사람의 접촉을 포함하는 오염된 표면으로부터의 방식. 리노바이러스 진입의 일차적인 통로는 상부 호흡기관이다. 이후에, HRV는 호흡기 상피 세포 상의 CD54(Cluster of Differentiation 54) 수용체로도 알려져 있는 ICAM-1(Inter-Cellular Adhesion Molecule 1)에 결합한다. 바이러스가 복제되고 확산됨에 따라, 감염된 세포는 케모카인 및 사이토카인을 방출하고, 이는 결국 염증성 매개인자를 활성화시킨다. 감염은 리노바이러스가 호흡기관에 진입하고 15분 이내에 표면 수용체에 부착되면서 급속하게 일어난다. 잠복 기간은 일반적으로 증상이 발생하기 시작하기 전 8-10 시간이다. HRV는 인간 집단의 모든 연령 그룹에 걸쳐 가장 빈번한 감염 원인이다. 복제는 종종 상부 호흡기관에 제한되어 일반적인 감기와 같은 자기-제한적 질환(self-limited illness)을 초래한다. 그러나, HRV 감염은 또한 선재하는 기도 질환을 악화시키고 하부 호흡기관을 침범하며 심각한 합병증으로 이어질 수 있다.
다른 양상에서, 본 발명의 화합물은 바이러스가 감염 또는 복제를 위하여 의존하는 경로를 표적화함으로써 인플루엔자 바이러스에 의한 감염의 치료를 위하여 사용될 수 있다. 인플루엔자 바이러스는 오쏘믹소비리다에(Orthomyxoviridae)과 바이러스에 속한다. 이러한 과는 또한 토고토(Thogoto) 바이러스 및 도리바이러스(Dhorivirus)를 포함한다. 인간 및 다른 종을 감염시키는, 몇몇 유형 및 아형의 알려져 있는 인플루엔자 바이러스가 있다. 인플루엔자 A형 바이러스는 사람, 조류, 돼지, 말, 물개 및 다른 동물을 감염시키나, 야생 조류가 이들 바이러스의 자연 숙주이다. 인플루엔자 A형 바이러스는 아형으로 나뉘고 바이러스 표면 상의 2개의 단백질에 기초하여 명명된다: 헤마글루티닌(HA) 및 뉴라미니다제(NA). 예를 들어, "H7N2 바이러스"는 HA 7 단백질 및 NA 2 단백질을 갖는 인플루엔자 A 아형을 의미한다. 유사하게, "H5N1" 바이러스는 HA 5 단백질 및 NA 1 단백질을 갖는다. 16개의 알려진 HA 아형 및 9개의 알려진 NA 아형이 있다. HA 및 NA 단백질의 다수의 상이한 조합이 가능하다. 단지 몇몇의 인플루엔자 A 아형(즉, H1N1, H1N2, 및 H3N2)이 현재 사람들 사이에서 일반적으로 돌고 있다. 다른 아형은 대부분 다른 동물 종에서 흔하게 발견된다. 예를 들어, H7N7 및 H3N8 바이러스는 말에서 질환을 야기하고, H3N8은 또한 최근에 개에서 질환을 야기하는 것으로 나타났다(www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm 참조).
인플루엔자 감염과 관련된 숙주 세포 단백질을 표적화하는 항바이러스제는 고-위험군(병원 단위, 노인 보호 기관, 면역-억제된 개체)을 보호하기 위하여 사례별로 사용될 수 있다. 항바이러스제에 대한 잠재적인 사용은 조류 H5N1에 의해 야기되든지 또는 다른 인플루엔자 바이러스 균주에 의해 야기되든지 장래 대유행의 확산 및 심각성을 제한하고자 하는 것이다. H5N1, H7N7, 및 H7N3 바이러스를 포함하는, 아형 H5 및 H7의 조류 인플루엔자 A 바이러스는 높은 병원성과 관련되어 왔으며, 이들 바이러스로의 인간 감염은 경증 질환(H7N3, H7N7)으로부터 중증 및 치명적인 질환(H7N7, H5N1)에 이르기까지 다양하였다. 낮은 병원성 바이러스 감염으로 인한 인간 질환은, 인플루엔자-유사 질환에 대한 매우 경미한 증상(예를 들어, 결막염)을 포함하여, 보고되어 왔다. 인간을 감염시켜 온 낮은 병원성 바이러스의 예로는 H7N7, H9N2, 및 H7N2를 포함한다(www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm 참조).
인플루엔자 B 바이러스는 일반적으로 인간에서 발견되나 물개를 감염시킬 수 있다. 인플루엔자 A 바이러스와 달리, 이들 바이러스는 아형에 따라 분류되지 않는다. 인플루엔자 B 바이러스는 인간에 대한 이환율 및 사망률을 야기할 수 있으나, 일반적으로 인플루엔자 A 바이러스보다 덜 심각한 유행과 관련이 있다. 비록 인플루엔자 B형 바이러스가 인간 유행병을 야기할 수 있을지라도, 이들은 대유행을 야기하지 않는다(www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm 참조).
인플루엔자 C형 바이러스는 인간에서 경미한 질환을 야기하고 유행 또는 대유행을 야기하지 않는다. 이들 바이러스는 또한 개 및 돼지를 감염시킬 수 있다. 이들 바이러스는 아형에 따라 분류되지 않는다(www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm 참조).
인플루엔자 바이러스는 세포 표면 수용체 특이성 및 세포 향성을 고려하였을 때 서로 다르나, 이들은 공통적인 진입 경로를 사용한다. 본 발명의 화합물은 유리하게는 더욱 광범위한 항바이러스 활성을 일으키는 다수의 바이러스에 공통적인 경로를 표적한다. 따라서, 본 화합물은 또한 유사한 경로를 사용하는 관련이 없는 바이러스에 대해서도 유용한 것으로 입증될 수 있다. 예를 들어, 본 제제는 인플루엔자 바이러스 이외에 다수의 상이한 바이러스에 대해 기도 상피 세포를 보호할 수 있다.
특정한 양상에서, 본 발명의 화합물은 아데노바이러스에 의한 감염의 치료에 사용될 수 있다. 대부분의 아데노바이러스는 일반적으로 호흡기 질환을 야기하며; 아데노바이러스 감염에 의해 야기된 호흡기 질환의 증상은 일반적인 감기 증상으로부터 폐렴, 크루프, 및 기관지염까지 다양하다. 손상된 면역 시스템을 갖는 환자는 특히 아데노바이러스 감염의 심각한 합병증에 민감하다. 제2차 세계 대전 중에 군인 사이에서 처음으로 인식된 급성 호흡기 질환(ARD)은 과밀과 스트레스의 조건 중에 아데노바이러스 감염에 의해 야기될 수 있다. 아데노바이러스는 이중-가닥 DNA를 함유하는 중간-크기(90 내지 100㎚)의 외피가 없는 20면체 바이러스이다. 인간 감염을 야기할 수 있는 49개의 면역학적으로 구별되는 형(6개의 아속: A 내지 F)이 있다. 아데노바이러스는 일반적으로 화학적 또는 물리적 제제 및 불리한 pH 조건에 안정하며, 신체 외부에서의 연장된 생존을 허용한다. AD2 및 Ad5(C 종)와 같은 몇몇의 아데노바이러스는 감염성 진입을 위하여 클라트린 매개의 엔도사이토시스 및 마크로피노사이토시스(macropinocytosis)를 사용한다. Ad3(B 종)과 같은 다른 아데노바이러스는 감염성 진입을 위하여 다이나민(dynamin) 의존적 엔도사이토시스 및 마크로피노사이토시스를 사용한다.
특정한 양상에서, 본 발명의 화합물은 호흡기 세포융합 바이러스(RSV)에 의한 감염의 치료를 위하여 사용될 수 있다. RSV는 1살 이하의 유아 및 아동 사이에서 세기관지염 및 폐렴의 가장 흔한 원인이다. 질환은 대부분 종종 열, 콧물, 기침 및 때때로 가쁜 숨과 함께 시작된다. 이들의 첫번째 RSV 감염 동안에, 25% 내지 40%의 유아 및 어린 아동은 세기관지염 또는 폐렴의 징후 또는 증상을 갖고, 0.5% 내지 2%는 입원을 필요로 한다. 대부분의 아동들은 8일 내지 15일에 질환으로부터 회복된다. RSV 감염으로 입원하는 대부분의 아동들은 6개월 이하이다. RSV는 또한 평생 동안 반복된 감염을 야기하며, 일반적으로 중간-내지-중증 감기-유사 증상과 결부되나; 중증의 하부 호흡기관 질환은 임의의 연령에서 발생할 수 있으며, 특히 노인 또는 손상된 심장, 폐, 또는 면역 시스템을 갖는 이들 사이에서 발생할 수 있다. RSV는 네거티브-센스의 외피를 갖는 RNA 바이러스이다. 비리온은 형태 및 크기(120 내지 300㎚의 평균 직경)에 있어 다양하며, 환경에 불안정하고(환경적인 표면에서 단지 수시간 생존함), 비누 및 물 및 살균제로 쉽게 비활성화될 수 있다.
특정한 양상에서, 본 발명의 화합물은 인간 파라인플루엔자 바이러스(HPIV)에 의한 감염의 치료를 위해 사용될 수 있다. HPIV는 어린 아이의 하부 호흡기관 질환의 흔한 원인으로서 호흡기 세포융합 바이러스 (RSV)에 이어 두번째이다. RSV와 유사하게, HPIV는 평생 동안 반복된 감염을 야기할 수 있으며, 일반적으로 상부 호흡기관 질환(예를 들어, 감기 및/또는 인후염)으로 나타난다. HPIV는 또한 특히 노인, 및 손상된 면역 시스템을 갖는 환자 사이에서, 반복 감염되는 심각한 하부 호흡기관 질환(예를 들어, 폐렴, 기관지염 및 세기관지염)을 야기할 수 있다. 4종의 HPIV 각각은 상이한 임상적 및 역학적 특징을 갖는다. HPIV-1 및 HPIV-2의 가장 구별되는 임상적 특징은 크루프(즉, 후두기관 기관지염)이고; HPIV-1은 아동의 크루프의 주요한 원인인 반면 HPIV-2는 덜 자주 발견된다. HPIV-1 및 -2 모두 다른 상부 및 하부 호흡기관 질환을 야기할 수 있다. HPIV-3은 더욱 흔히 세기관지염 및 폐렴과 관련된다. HPIV-4는 드물게 발견되며, 이는 아마도 이것이 중증 질병을 야기할 가능성이 덜하기 때문이다. HPIV의 잠복 기간은 일반적으로 1 내지 7일이다. HPIV는 이들의 표면 상에 융합 및 헤마글루티닌-뉴라미니다제 당단백질 "스파이크(spike)"를 갖는, 네거티브-센스의 단일-가닥 RNA 바이러스이다. HPIV의 4개의 혈청형의 형(1 내지 4) 및 2개의 아형(4a 및 4b)이 있다. 비리온은 크기(150 내지 300㎚의 평균 직경) 및 형태에 있어 다양하며, 환경에 불안정하고(환경적 표면 상에서 수시간 생존함), 비누 및 물로 쉽게 비활성화된다.
다양한 양상에서, 본 발명의 화합물은 코로나바이러스에 의한 감염의 치료를 위하여 사용될 수 있다. 코로나바이러스는 코로나비리다에(Coronaviridae)과에 속하는 동물 바이러스의 속이다. 코로나바이러스는 포지티브-센스 단일-가닥의 RNA 게놈 및 나선형 대칭을 갖는 외피를 갖는 바이러스이다. 코로나바이러스의 게놈 크기는 대략 16 내지 31 킬로베이스의 범위이고, RNA 바이러스로서 이례적으로 크다. "코로나바이러스"의 명칭은 왕관을 의미하는 라틴어 코로나로부터 유래하며, 이는 상기 바이러스 외피가 전자 현미경 하에서 작은 구근 모양 구조의 특징적인 고리에 의해 왕관을 쓴 것처럼 보이기 때문이다. 이러한 형상은 바이러스 표면에 거주하고 숙주 향성을 결정하는 단백질인, 바이러스 스파이크 페플로머에 의해 사실상 형성된다. 코로나바이러스는 둥지를 의미하는 라틴어 니두스(nidus)로 명명되는, 니도비랄레스(Nidovirales) 목으로 분류되며, 이는 이러한 목의 모든 바이러스가 감염 동안 서브게놈의 mRNA의 3' 공통-말단의(co-terminal) 내포된 세트(nested set)를 생산하기 때문이다. 모든 코로나바이러스의 전체적인 구조에 기여하는 단백질은 스파이크, 외피, 막 및 뉴클레오캡시드이다. SARS의 특별한 경우에, S 상의 정의된 수용체-결합 도메인이 안지오텐신-전환 효소 2인 세포 수용체에 대한 바이러스의 부착을 매개한다.
본 발명은 숙주 내 지방산 합성 경로를 표적하고, 특히 지방산 합성효소의 활성을 조절함으로써 임의의 바이러스 감염을 치료하는 방법을 고려한다. 예를 들어, 본 발명 방법은 아벨손(Abelson) 백혈병 바이러스, 아벨손 마우스 백혈병 바이러스, 아벨손스 바이러스, 급성 후두기관 기관지염 바이러스, 아데라이드 리버(Adelaide River) 바이러스, 아데노(Adeno) 관련 바이러스 그룹, 아데노바이러스, 아프리카 마역(African horse sickness) 바이러스, 아프리카 돼지 열 바이러스, AIDS 바이러스, 알루티안 밍크 질환 파보바이러스(Aleutian mink disease parvovirus), 알파레트로바이러스(Alpharetrovirus), 알파바이러스, ALV 관련 바이러스, 아마파리(Amapari) 바이러스, 아프토바이러스(Aphthovirus), 아쿠아레오바이러스(Aquareovirus), 아르보바이러스(Arbovirus), 아르보바이러스 C, 아르보바이러스 그룹 A, 아르보바이러스 그룹 B, 아레나바이러스(Arenavirus) 그룹, 아르헨티나 출혈 열 바이러스, 아르헨티나 출혈 열 바이러스, 아르테리바이러스(Arterivirus), 아스트로바이러스(Astrovirus), 아텔린 헤르페스바이러스(Ateline herpesvirus) 그룹, 아우제즈키스 질환(Aujezky's disease) 바이러스, 아우라(Aura) 바이러스, 아우스덕 질환(Ausduk disease) 바이러스, 오스트레일리아 박쥐 리사바이러스(Australian bat lyssavirus), 아비아데노바이러스(Aviadenovirus), 조류 적아세포증 바이러스, 조류 감염성 기관지염 바이러스, 조류 백혈병 바이러스, 조류 류코시스(leukosis) 바이러스, 조류 림프종증 바이러스, 조류 골수아세포종(myeloblastosis) 바이러스, 조류 파라믹소바이러스, 조류 뉴모엔세팔리티스(pneumoencephalitis) 바이러스, 조류 망상내피증(reticuloendotheliosis) 바이러스, 조류 육종 바이러스, 조류 C형 레트로바이러스 그룹, 아비헤파드나바이러스(Avihepadnavirus), 아비폭스바이러스(Avipoxvirus), B 바이러스, B19 바이러스, 바반키(Babanki) 바이러스, 비비(baboon) 헤르페스바이러스, 바쿨로바이러스(baculovirus), 바마 포레스트(Barmah Forest) 바이러스, 바바루(Bebaru) 바이러스, 베리마흐(Berrimah) 바이러스, 베타레트로바이러스, 비르나나바이러스(Birnavirus), 비트너(Bittner) 바이러스, BK 바이러스, 블랙 크리크 카날(Black Creek Canal) 바이러스, 청설병 바이러스, 볼리비아 출혈 열 바이러스, 보마 질환(Boma disease) 바이러스, 보더병 양 바이러스(border disease of sheep virus), 보르나(borna) 바이러스, 소(bovine) 알파헤르페스바이스 1, 소 알파헤르페스바이러스 2, 소 코로나바이러스, 소 유행열(ephemeral fever) 바이러스, 소 면역결핍 바이러스, 소 백혈병 바이러스, 소 류코시스 바이러스, 소 맘밀리티스(mammillitis) 바이러스, 소 유두종 바이러스(papillomavirus), 소 구진성 구내염 바이러스, 소 파보바이러스(parvovirus), 소 세포융합 바이러스, 소 C형 온코바이러스(oncovirus), 소 바이러스성 설사 바이러스, 부기 크리크(Buggy Creek) 바이러스, 총알 모양 바이러스 그룹, 분얌웨라(Bunyamwera) 바이러스 수퍼그룹, 분야바이러스(Bunyavirus), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma) 바이러스, 브왐바 열(Bwamba Fever) 바이러스, CA 바이러스, 칼리시바이러스(Calicivirus), 캘리포니아 뇌염 바이러스, 캐멀폭스(camelpox) 바이러스, 카나리폭스(canarypox) 바이러스, 개과(canid) 헤르페스바이러스, 개(canine) 코로나바이러스, 개 디스템퍼(distemper) 바이러스, 개 헤르페스바이러스, 개 미누트(minute) 바이러스, 개 파보바이러스, 카노 델가디토(Cano Delgadito) 바이러스, 염소(caprine) 관절염 바이러스, 염소 뇌염 바이러스, 염소 헤르페스 바이러스, 카프리폭스(Capripox) 바이러스, 카디오바이러스(Cardiovirus), 카비드(caviid) 헤르페스바이러스 1, 세르코피테시드(Cercopithecid) 헤르페스바이러스 1, 세르코피테신(cercopithecine) 헤르페스바이러스 1, 세르코피테신 헤르페스바이러스 2, 칸디푸라(Chandipura) 바이러스, 찬구이놀라(Changuinola) 바이러스, 얼룩메기(channel catfish) 바이러스, 샤를빌(Charleville) 바이러스, 치킨폭스 바이러스, 치쿤군야(Chikungunya) 바이러스, 침팬지 헤르페스바이러스, 처브 레오바이러스(chub reovirus), 첨 살몬(chum salmon) 바이러스, 코칼(Cocal) 바이러스, 코호 살몬 레오바이러스(Coho salmon reovirus), 성교 발진 바이러스, 콜로라도 진드기 열 바이러스, 콜티바이러스(Coltivirus), 콜럼비아 SK 바이러스, 일반 감기 바이러스, 전염성 농포가진(eethyma) 바이러스, 전염성 농포 피부염 바이러스, 코로나바이러스, 코리파타(Corriparta) 바이러스, 코리자(coryza) 바이러스, 카우폭스(cowpox) 바이러스, 쿡사키 바이러스, CPV(세포질 다각체병 바이러스), 크리켓(cricket) 마비 바이러스, 크리미안-콩고 대출혈 열 바이러스, 크루프 관련 바이러스, 크립토바이러스(Cryptovirus), 사이포바이러스(Cypovirus), 사이토메갈로바이러스(Cytomegalovirus), 사이토메갈로바이러스 그룹, 세포질 다각체병 바이러스, 사슴(deer) 유두종 바이러스, 델타레트로바이러스, 뎅기 바이러스, 덴소바이러스(Densovirus), 디펜도바이러스(Dependovirus), 도리 바이러스, 디플로마(diploma) 바이러스, 드로소필라(Drosophila) C 바이러스, 오리(duck) B형 간염 바이러스, 오리 간염 바이러스 1, 오리 간염 바이러스 2, 두오바이러스(duovirus), 두벤하게(Duvenhage) 바이러스, 날개 불구 바이러스(Deformed wing virus, DWV), 동양 말 뇌염 바이러스, 동양 말 뇌척수염 바이러스, EB 바이러스, 에볼라 바이러스, 에볼라-유사 바이러스, 에코 바이러스, 에코바이러스, 에코바이러스 10, 에코바이러스 28, 에코바이러스 9, 엑트로멜리아(ectromelia) 바이러스, EEE 바이러스, EIA 바이러스, EIA 바이러스, 뇌염 바이러스, 뇌척수염 그룹 바이러스, 뇌척수염 바이러스, 엔테로바이러스, 효소 상승 바이러스, 효소 상승 바이러스(LDH), 유행성 출혈 열 바이러스, 가축유행성 출혈 질환 바이러스, 엡스테인-바르 바이러스, 말 알파헤르페스바이러스 1, 말과 알파헤르페스바이러스 4, 말과 헤르페스바이러스 2, 말 유산 바이러스, 말 동맥염 바이러스, 말 뇌염 바이러스, 말 감염성 빈혈 바이러스, 말 홍역바이러스, 말 리노뉴모니티스 바이러스, 말 리노바이러스, 이유베난구(Eubenangu) 바이러스, 유럽 엘크 유두종 바이러스, 유럽 돼지 열 바이러스, 에버글레이즈(Everglades) 바이러스, 이요크(Eyach) 바이러스, 고양이과 헤르페스바이러스 1, 고양이 칼리시바이러스, 고양이 섬유육종 바이러스, 고양이 헤르페스바이러스, 고양이 면역결핍 바이러스, 고양이 감염성 복막염 바이러스, 고양이 백혈병/육종 바이러스, 고양이 백혈병 바이러스, 고양이 전백혈구감소증(panleukopenia) 바이러스, 고양이 파보바이러스, 고양이 육종 바이러스, 고양이 세포융합 바이러스, 필로바이러스, 플랑드르(Flanders) 바이러스, 플라비바이러스, 구제역 바이러스, 포트 모르간(Fort Morgan) 바이러스, 포 코너스 한타바이러스(Four Corners hantavirus), 가금 아데노바이러스 1, 폴폭스(fowlpox) 바이러스, 프렌드 바이러스, 감마레트로바이러스, GB 간염 바이러스, GB 바이러스, 독일 홍역 바이러스, 제타 바이러스, 긴팔원숭이 영장류 백혈병 바이러스, 선열 바이러스, 산양 두창 바이러스, 골든 샤이너(golden shinner) 바이러스, 고노메타(Gonometa) 바이러스, 거위 파보바이러스, 과립증 바이러스, 그로스 바이러스(Gross' virus), 땅다람쥐 B형 간염 바이러스, 그룹 A 아르보바이러스, 구아나리토(Guanarito) 바이러스, 기니 피그 사이토메갈로바이러스, 기니 피그 C형 바이러스, 한타안(Hantaan) 바이러스, 한타바이러스, 하드 캄(hard clam) 레오바이러스, 산토끼 섬유종 바이러스, HCMV(인간 사이토메갈로바이러스), 헴흡착(hemadsorption) 바이러스 2, 일본의 헤마글루티네이팅 바이러스, 출혈 열 바이러스, 헨드라(hendra) 바이러스, 헤니파바이러스, 헤파드나바이러스, A형 간염 바이러스, B형 간염 바이러스 그룹, C형 간염 바이러스, D형 간염 바이러스, 델타 간염 바이러스, E형 간염 바이러스, F형 간염 바이러스, G형 간염 바이러스, nonA nonB 간염 바이러스, 간염 바이러스, 간염 바이러스(비인간), 헤파토엔세팔로미엘리티스(hepatoencephalomyelitis) 레오바이러스 3, 헤파토바이러스(Hepatovirus), 백로과(heron) B형 간염 바이러스, 헤르페스 B 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 1, 헤르페스 심플렉스 바이러스 2, 헤르페스바이러스, 헤르페스바이러스 7, 헤르페스바이러스 아텔레스(Herpesvirus ateles), 헤르페스바이러스 호미니스(Herpesvirus hominis), 헤르페스바이러스 인펙션(Herpesvirus infection), 헤르페스바이러스 사이미리(Herpesvirus saimiri), 헤르페스바이러스 수이스(Herpesvirus suis), 헤르페스바이러스 바리셀라에(Herpesvirus varicellae), 하이랜즈 제이(Highlands J) 바이러스, 히레임 라브도바이러스(Hirame rhabdovirus), 돼지 콜레라 바이러스, 인간 아데노바이러스 2, 인간 알파헤르페스바이러스 1, 인간 알파헤르페스바이러스 2, 인간 알파헤르페스바이러스 3, 인간 B 림프친화성 바이러스, 인간 베타헤르페스바이러스 5, 인간 코로나바이러스, 인간 사이토메갈로바이러스 그룹, 인간 거품형성 바이러스, 인간 감마헤르페스바이러스 4, 인간 감마헤르페스바이러스 6, 인간 A형 간염 바이러스, 인간 헤르페스바이러스 1 그룹, 인간 헤르페스바이러스 2 그룹, 인간 헤르페스바이러스 3 그룹, 인간 헤르페스바이러스 4 그룹, 인간 헤르페스바이러스 6, 인간 헤르페스바이러스 8, 인간 면역결핍 바이러스, 인간 면역결핍 바이러스 1, 인간 면역결핍 바이러스 2, 인간 유두종 바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 I, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 II, 인간 T 세포 백혈병 바이러스 III, 인간 T 세포 림프종 바이러스 I, 인간 T 세포 림프종 바이러스 II, 인간 T 세포 림포트로픽 바이러스 1형, 인간 T 세포 림포트로픽 바이러스 2형, 인간 T 림포트로픽 바이러스 I, 인간 T 림포트로픽 바이러스 II, 인간 T 림포트로픽 바이러스 III, 이크노바이러스(Ichnovirus), 유아 위장염 바이러스, 감염성 소 비강 기관염 바이러스, 감염성 혈액생성 괴사(haematopoietic necrosis) 바이러스, 감염성 췌장 괴사 바이러스, 인플루엔자 바이러스 A, 인플루엔자 바이러스 B, 인플루엔자 바이러스 C, 인플루엔자 바이러스 D, 인플루엔자 바이러스 pr8, 곤충 무지개 바이러스, 곤충 바이러스, 이리도바이러스, 일본 B 바이러스, 일본 뇌염 바이러스, JC 바이러스, 주닌(Junin) 바이러스, 카포시 육종-관련 헤르페스바이러스, 카메로보(Kemerovo) 바이러스, 킬햄스 래트(Kilham's rat) 바이러스, 클라마트(Klamath) 바이러스, 콜론고(Kolongo) 바이러스, 한국 출혈 열 바이러스, 쿰바(kumba) 바이러스, 키사누르 포레스트 질환(Kysanur forest disease) 바이러스, 키질라가흐(Kyzylagach) 바이러스, 라 크로세(La Crosse) 바이러스, 락틱 다이하이드로게나제 상승(lactic dehydrogenase elevating) 바이러스, 락틱 다이하이드로게나제 바이러스, 라고스(Lagos) 박쥐 바이러스, 랑구르(Langur) 바이러스, 라핀(lapine) 파보바이러스, 라사(Lassa) 열 바이러스, 라사 바이러스, 잠복성 래트 바이러스, LCM 바이러스, 리키(Leaky) 바이러스, 렌티바이러스, 레포리폭시이루스(Leporipoxyirus), 백혈병 바이러스, 류코바이러스, 결절 피부병 바이러스, 림프선장애 관련 바이러스, 림포크립토바이러스(Lymphocryptovirus), 림프구성 맥락 수막염 바이러스, 림프증식 질환 바이러스 그룹, 마추포(Machupo) 바이러스, 매드 이치(mad itch) 바이러스, 포유동물 B형 온코바이러스 그룹, 포유동물 B형 레트로바이러스, 포유동물 C형 레트로바이러스 그룹, 포유동물 D형 레트로바이러스, 유방 종양 바이러스, 마푸에라(Mapuera) 바이러스, 마르부르그(Marburg) 바이러스, 마르브루그-유사 바이러스, 매송 화이자(Mason Pfizer) 원숭이 바이러스, 마스타데노바이러스(Mastadenovirus), 마야로(Mayaro) 바이러스, ME 바이러스, 홍역 바이러스, 메낭글(Menangle) 바이러스, 멩고(Mengo) 바이러스, 멩고바이러스, 미들부르그(Middelburg) 바이러스, 밀커스 노듈(milkers nodule) 바이러스, 밍크 장염 바이러스, 마우스의 미누트(minute) 바이러스, MLV 관련 바이러스, MM 바이러스, 모콜라(Mokola) 바이러스, 몰루스시폭스바이러스(Molluscipoxvirus), 몰루스컴 컨타지오섬(Molluscum contagiosum) 바이러스, 원숭이 B 바이러스, 멍키폭스 바이러스, 모노네가비레일스(Mononegavirales), 모빌리바이러스(Morbillivirus), 마운트 엘곤(Mount Elgon) 박쥐 바이러스, 마우스 사이토메갈로바이러스, 마우스 뇌척수염 바이러스, 마우스 간염 바이러스, 마우스 K 바이러스, 마우스 백혈병 바이러스, 마우스 유방 종양 바이러스, 마우스 미누트 바이러스, 마우스 폐렴 바이러스, 마우스 척수성 소아마비 바이러스, 마우스 폴리오마바이러스(polyomavirus), 마우스 육종 바이러스, 마우스폭스 바이러스, 모잠비크(Mozambique) 바이러스, 무캄보(Mucambo) 바이러스, 점막 질환 바이러스, 유행성 이하선염 바이러스, 쥐과(murid) 베타헤르페스바이러스 1, 쥐과 사이토메갈로바이러스 2, 쥐과 사이토메갈로바이러스 그룹, 쥐과 뇌척수염 바이러스, 쥐과 간염 바이러스, 쥐과 백혈병 바이러스, 쥐과 결절 유도(nodule inducing) 바이러스, 쥐과 폴리오마바이러스, 쥐과 육종 바이러스, 뮤로메갈로바이러스(Muromegalovirus), 뮤레이 밸리(Murray Valley) 뇌염 바이러스, 점액종 바이러스, 믹소바이러스, 다형 믹소바이러스, 믹소바이러스 파로티티디스(Myxovirus parotitidis), 나이로비 양 질환 바이러스, 나이로바이러스, 나니르나바이러스(Nanirnavirus), 나리바(Nariva) 바이러스, 뉴모(Ndumo) 바이러스, 니틀링(Neethling) 바이러스, 넬손 베이(Nelson Bay) 바이러스, 향신경성 바이러스, 뉴 월드 아레나바이러스(New World Arenavirus), 신생아 폐렴 바이러스, 뉴캐슬 질환 바이러스, 니파(Nipah) 바이러스, 비세포병원성 바이러스, 노워크 바이러스, 핵 다각체병 바이러스 (NPV), 니플 넥(nipple neck) 바이러스, 오뇽뇽(O'nyong'nyong) 바이러스, 옥켈보(Ockelbo) 바이러스, 종양 형성 바이러스, 종양 형성 바이러스유사 입자, 온코나바이러스(oncornavirus), 오르비바이러스(Orbivirus), Orf 바이러스, 오로포우체(Oropouche) 바이러스, 오쏘헤파드나바이러스(Orthohepadnavirus), 오쏘믹소바이러스, 오쏘폭스바이러스, 오쏘레오바이러스, 오룬고(Orungo), 양 유두종 바이러스, 양 카타르(catarrhal) 열 바이러스, 올빼미 원숭이 헤르페스바이러스, 팔얌(Palyam) 바이러스, 유두종 바이러스, 유두종 바이러스 실빌라기(Papillomavirus sylvilagi), 파포바바이러스(Papovavirus), 파라인플루엔자 바이러스, 파라인플루엔자 바이러스 1형, 파라인플루엔자 바이러스 2형, 파라인플루엔자 바이러스 3형, 파라인플루엔자 바이러스 4형, 파라믹소바이러스, 파라폭스바이러스, 파라백시니아(paravaccinia) 바이러스, 파보바이러스, 파보바이러스 B19, 파보바이러스 그룹, 페스티바이러스(Pestivirus), 플레보바이러스(Phlebovirus), 바다범 디스템퍼 바이러스, 피코드나바이러스(Picodnavirus), 피코르나바이러스(Picornavirus), 돼지 사이토메갈로바이러스-피죤폭스 바이러스, 피리(Piry) 바이러스, 픽수나(Pixuna) 바이러스, 마우스의 폐렴 바이러스, 뉴모바이러스(Pneumovirus), 척수성 소아마비 바이러스, 폴리오바이러스, 폴리드나바이러스, 다면체 바이러스, 폴리오마 바이러스, 폴리오마바이러스, 폴리오마바이러스 보비스(Polyomavirus bovis), 폴리오마바이러스 세르코피테시(Polyomavirus cercopitheci), 폴리오마바이러스 호미니스(Polyomavirus hominis) 2, 폴리오마바이러스 마카카에(Polyomavirus maccacae) 1, 폴리오마바이러스 뮤리스(Polyomavirus muris) 1, 폴리오마바이러스 뮤리스 2, 폴리오마바이러스 파피오니스(Polyomavirus papionis) 1, 폴리오마바이러스 파피오니스 2, 폴리오마바이러스 실빌라기(Polyomavirus sylvilagi), 폰진(Pongine) 헤르페스바이러스 1, 돼지 유행성 설사 바이러스, 돼지 헤마글루티네이팅 뇌척수염 바이러스, 돼지 파보바이러스, 돼지 전염성 위장염 바이러스, 돼지 C형 바이러스, 폭스 바이러스, 폭스바이러스, 폭스바이러스 바리올라에(variolae), 프로스펙트 힐(Prospect Hill) 바이러스, 프로바이러스, 슈도카우폭스(pseudocowpox) 바이러스, 슈도라비에스(pseudorabies) 바이러스, 시터사인폭스(psittacinepox) 바이러스, 퀘일폭스(quailpox) 바이러스, 토끼 섬유종 바이러스, 토끼 신장 액포(vaculolating) 바이러스, 토끼 유두종 바이러스, 광견병 바이러스, 너구리 파보바이러스, 라쿤폭스 바이러스, 래니켓(Ranikhet) 바이러스, 래트 사이토메갈로바이러스, 래트 파보바이러스, 래트 바이러스, 로처스(Rauscher's) 바이러스, 재조합 백시나 바이러스, 재조합 바이러스, 레오바이러스, 레오바이러스 1, 레오바이러스 2, 레오바이러스 3, 파충류 C형 바이러스, 호흡기 감염 바이러스, 호흡기 세포융합 바이러스, 호흡기 바이러스, 망상내피증 바이러스, 람도바이러스(Rhabdovirus), 람도바이러스 카르피아(carpia), 라디노바이러스(Rhadinovirus), 리노바이러스, 리지디오바이러스(Rhizidiovirus), 리프트 계곡열 바이러스, 릴리스(Riley's) 바이러스, 우역 바이러스, RNA 종양 바이러스, 로스 리버(Ross River) 바이러스, 로타바이러스, 루게올레(rougeole) 바이러스, 로우스(Rous) 육종 바이러스, 풍진 바이러스, 홍역 바이러스, 루비바이러스(Rubivirus), 러시아 가을(Russian autumn) 뇌염 바이러스, SA 11 유인원 바이러스, SA2 바이러스, 사비아(Sabia) 바이러스, 사기야마(Sagiyama) 바이러스, 사이미린(Saimirine) 헤르페스바이러스 1, 침선(salivary gland) 바이러스, 나방파리 열 바이러스 그룹, 샌드짐바(Sandjimba) 바이러스, SARS 바이러스, SDAV(타액누선염 바이러스), 실폭스 바이러스, 셈리키 포레스트(Semliki Forest) 바이러스, 서울 바이러스, 쉽폭스(sheeppox) 바이러스, 쇼페(Shope) 섬유종 바이러스, 쇼페 유두종 바이러스, 유인원 포에미(foamy) 바이러스, 유인원 A형 간염 바이러스, 유인원 인간 면역결핍 바이러스, 유인원 면역결핍 바이러스, 유인원 파라인플루엔자 바이러스, 유인원 T 세포 림포트로픽 바이러스, 유인원 바이러스, 유인원 바이러스 40, 심플렉스바이러스, 신 놈브레(Sin Nombre) 바이러스, 신드비스(Sindbis) 바이러스, 스몰폭스 바이러스, 남아메리카 출혈 열 바이러스, 스패로우폭스 바이러스, 스푸마바이러스(Spumavirus), 다람쥐 섬유종 바이러스, 다람쥐 원숭이 레트로바이러스, SSV 1 바이러스 그룹, STLV(유인원 T 림포트로픽 바이러스) I형, STLV (유인원 T 림포트로픽 바이러스) II형, STLV(유인원 T 림포트로픽 바이러스) III형, 스토마티티스 파룰로사(stomatitis papulosa) 바이러스, 하악 바이러스, 수이드(suid) 알파헤르페스바이러스 1, 수이드 알파헤르페스바이러스 2, 수이폭스바이러스, 말라리아 바이러스, 스와인폭스 바이러스, 스위스 마우스 백혈병 바이러스, TAC 바이러스, 타카리베 컴플렉스(Tacaribe complex) 바이러스, 타카리베 바이러스, 타나폭스(Tanapox) 바이러스, 타테라폭스(Taterapox) 바이러스, 텐치(Tench) 레오바이러스, 테일러스(Theiler's) 뇌척수염 바이러스, 테일러스 바이러스, 토고토(Thogoto) 바이러스, 토타팔라얌(Thottapalayam) 바이러스, 틱 보르네(Tick borne) 뇌염 바이러스, 티오만(Tioman) 바이러스, 토가바이러스(Togavirus), 토로바이러스, 종양 바이러스, 투파이아(Tupaia) 바이러스, 칠면조 비 기관염 바이러스, 터키폭스 바이러스, C형 레트로바이러스, D형 온코바이러스, D형 레트로바이러스 그룹, 궤양 질환 랍도바이러스, 우나(Una) 바이러스, 운쿠니에미(Uukuniemi) 바이러스 그룹, 백시니아 바이러스, 공포(vacuolating) 바이러스, 수두 대상포진 바이러스, 바리셀로바이러스(Varicellovirus), 바리콜라(Varicola) 바이러스, 대두창 바이러스, 두창 바이러스, 바신 기슈(Vasin Gishu) 질환 바이러스, VEE 바이러스, 베네주엘라 말 뇌염 바이러스, 베네주엘라 말 뇌척수염 바이러스, 베네주엘라 출혈 열 바이러스, 소포성 구내염 바이러스, 베시큘로바이러스(Vesiculovirus), 빌리유이스크(Vilyuisk) 바이러스, 독사 레트로바이러스, 바이러스성 출혈 패혈증 바이러스, 비스나 매디(Visna Maedi) 바이러스, 비스나 바이러스, 볼레폭스(volepox) 바이러스, VSV (수포성 구내염 바이러스), 월랄(Wallal) 바이러스, 와레고(Warrego) 바이러스, 사마귀 바이러스, WEE 바이러스, 웨스트 닐(West Nile) 바이러스, 서양 말 뇌염 바이러스, 서양 말 뇌척수염 바이러스, 와타로아(Whataroa) 바이러스, 윈터 보트밍(Winter Vomiting) 바이러스, 우드척 B형 간염 바이러스, 양털 원숭이 육종 바이러스, 상처 종양 바이러스, WRSV 바이러스, 야바(Yaba) 원숭이 종양 바이러스, 야바 바이러스, 야타폭스(Yatapoxvirus) 바이러스, 황열 바이러스, 및 유그 보그다노박(Yug Bogdanovac) 바이러스에 의해 야기되는 감염을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
대사 장애에서의 효용
다양한 양상에서, 본 발명의 화합물은 대사 장애의 치료에 있어 효용을 갖는다. FASN은 글루코스, 지질 및 콜레스테롤 대사의 조절과 관련이 있는 것으로 입증되었다. FASN의 간-특이적 비활성화를 갖는 마우스는 무지방 식이를 먹이지 않는다면 정상 생리기능을 가지며, 이 경우에 이들은 저혈당증 및 지방간이 발생하고, 이들 모두 식이 지방으로 되돌려진다(Chakravarthy, M. V., et al. (2005) Cell Metabolism 1:309-322). 고 과당 식이를 급여한 Db/+ 마우스는 FASN의 공유결합 저해제인 플라텐시마이신으로 28일 동안 치료되는 경우 감소된 간 트라이글리세라이드 수준 및 향상된 인슐린 민감성을 나타낸다(Wu, M. et al. (2011) PNAS 108(13):5378-5383). 주위 글루코스 수준이 또한 플라텐시마이신으로 처리 이후 db/db 마우스에서 감소된다. 이들 결과는 FASN을 저해하는 것이 당뇨병 및 관련 대사 질환의 동물 모델에서 치료적으로 관련있는 유익함을 산출할 수 있다는 점을 입증한다. 따라서, 본 발명의 개시된 FASN 저해제는 이들 시스템의 조절장애를 특징으로 하는 질환의 치료에 유용하다. 이에 제한되지 않으나, 예로는 지방증 및 당뇨병을 포함한다.
간이 알코올 소비에 의해 야기되지 않은 5중량% 초과의 지방을 함유하는 병태인 비알코올성 간 질환(NAFLD)은 현재 미국 및 일반적 서양 집단의 대략 20 내지 30%에 영향을 미치며, 간을 지나서 심혈관계 질환, 만성 신장 질환 및 악성종양으로 확장되는 이환율의 상당히 증가된 위험과 관련되는 질환이다. 비만 및 대사 증후군은 에너지 이용 및 저장의 불균형을 특징으로 하는 NAFLD의 2가지 중요한 위험 인자이다. 이런 불균형은 간 손상 및 동반 질환을 야기하는 추가적인 변화를 유도하는 조절되지 않은 대사 경로 및 염증 반응을 야기한다. 대사 증후군의 진행과 함께, NAFLD는 비알코올성 지방간염(NASH)과 함께 시작되는 더 진행된 간 질환을 야기하는데, 이는 이어서, 간경변 및 간세포암종을 포함하는 상당한 간 질환으로 진행할 수 있다.
간의 지방산 신합성(DNL)으로 칭해지는 경로인 간에서의 지방산 합성은 대사 증후군 및 NAFLD를 갖는 대상체에서 증가된다. DNL 경로는 트라이글리세라이드의 상승된 간 저장에 기여하는 지방산뿐만 아니라, 간 염증을 증가시키는 신호전달 사건에 기여하는 포화 지방산 종, 주로 팔미테이트(C16:0)를 생성하는 지방산을 생성한다. 유리 팔미테이트 지방산은 또한 간 염증 과정, 예컨대 대식세포 보충 및 소포체 스트레스 반응의 활성화에 연루되었다.
다양한 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화합물 364A)은 NASH의 증상, 예컨대 상승된 수준의 AST 및 ALT, 간 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤, 간 지방증, 간 염증, 간 풍선화(ballooning), 간 섬유증 및 NAFLD 활성 스코어의 진행을 방지하기 위해 예방적으로 작용할 수 있다. 예를 들어, 실시예 7은 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화합물 364A)이 대사성 질환, 예컨대 간 질환(예를 들어, NASH)의 진행을 저해할 수 있다는 것을 입증한다.
추가로, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화합물 364A)은 확립된 NASH-형 질환의 모델에서 NASH의 증상을 반전시킬 수 있다. 예를 들어, 실시예 10은 고지방, 프럭토스, 콜레스테롤 식이의 44주 후에 NASH가 확립된 마우스에서 본 개시내용의 화합물이 AST, ALT 간 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤의 수준뿐만 아니라 간 지방증, 간 염증, 간 풍선화, 간 섬유증 및 NAFLD 활성 스코어와 같은 증상을 감소시킬 수 있다는 것을 입증한다. 실시예 10에서, NASH 질환 진행은 마우스에 약물이 투약되기 전에 섬유증을 나타내는 시점까지 진행되었다. 데이터는 질환 진행의 모든 주요 지표에서 투약 반응을 나타내었다.
따라서, 다양한 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 NASH 또는 NASH의 증상을 치료하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)의 또는 표 1에 제공된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 NASH 또는 NASH의 증상을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 NASH 또는 NASH의 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, NASH는 대상체에서 확립되고, 본 개시내용의 화합물에 의한 치료는 NASH의 증상 및 병인론, 예를 들어, 일반적 지방증, 간의 지방증, 지방간염, 염증, 간의 염증, 리소좀산 리파제 결핍증 및 간경변증 등의 증상 및 병인론을 감소시키거나 또는 제거할 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 개시, NASH의 개시, NAFLD의 NASH로의 진행 또는 NASH 질환 진행의 중단을 방지하기 위해 예방적으로 사용된다. 예방적으로 치료하든 또는 확립된 NAFLD 또는 NASH 질환을 치료하든, 지방간 질환의 치료는 당뇨병, 간암, 심혈관계 질환, 고트라이글리세라이드, 신장 질환 및 대사 증후군의 확립 또는 진행과 관련된 위험 인자를 감소시킨다.
따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용은 비알코올성 지방간염의 치료가 필요한 대상체에게 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 비알코올성 지방간염의 치료 방법을 제공하되, 상기 방법은 확립된 비알코올성 지방간염의 적어도 하나의 증상을 반전시키는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 방법은 비알코올성 지방간염의 적어도 하나의 증상의 진행을 예방하는 단계를 포함한다. 일부 실시형태에서, 상기 증상은 상승된 수준의 AST; 상승된 수준의 ALT; 상승된 수준의 간 트라이글리세라이드; 상승된 수준의 콜레스테롤; 간 지방증; 간 염증; 간 풍선화; 간 섬유증; 및 NAFLD 활성 스코어로부터 선택된다.
더 나아가, 실시예 12에 제시된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화합물 364A)은 인간 간 세포에서 섬유증 유전자 발현을 감소시키는 것으로 발견되었다. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 섬유증 유전자 발현(예를 들어, Col 1a1, αSMA, βPDGFR, TGFbR1, TIMP1, TIMP2, 및/또는 MMP2)을 감소시킬 수 있다. 일부 실시형태에서, 유전자 발현은 화합물(예를 들어, 화합물 364A)의 회수 후에 복귀될 수 있다. 따라서, 이론에 의해 구속되는 일 없이, 섬유증 유전자의 하향조절은 본 개시내용의 화합물의 독성 효과가 아니다.
따라서, 다양한 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서(예를 들어, 대상체의 간 세포에서) 섬유증 유전자 발현을 감소시키기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)의 또는 표 1에 제공되는 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 (예를 들어, 간 세포에서) 섬유증 유전자 발현을 감소시키기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 (예를 들어, 간 세포에서) 섬유증 유전자 발현을 감소시키기 위해 사용될 수 있다.
심혈관계 질환은 대사 증후군의 진행과 밀접하게 연관된다. 그러나, NAFLD는 대사 증후군의 존재와 독립적인 심혈관계 질환, 예컨대 경동맥 죽상경화반 및 내피기능이상의 증가된 위험의 강한 예측자이다(Francis W. B., et. als., "De novo lipogenesis in the liver in health and disease: more than just a shunting yard for glucose." Biol. Rev. (2016), 91, pp. 452-468). NAFLD는 또한 II형 당뇨병 진행에 기여하는 독립적 인자로서 연루되었다. 전-당뇨병 또는 II형 당뇨병의 발생률은 NAFLD를 갖는 개체에서 2.6배 더 높은데, 이는 초기 인슐린 내성 이상으로 II형 당뇨병 발병에서 독립적인 역할을 시사한다(Francis W. B., Biol. Rev. (2016), pp. 452-468; Bae, J. C., et. als., "Combined effect of nonalcoholic fatty liver disease and impaired fasting glucose on the development of type 2 diabetes." Diabetes Care, 2011, 34, 727-729). 따라서 DNL은 대사 증후군 및 NAFLD와 관련된 결과를 줄이기 위한 치료적 개입을 위한 중요한 경로이다(Bae, J. C., Diabetes Care, 2011, 727-729).
NAFLD 및 NASH는 고지방 및 고칼로리 식이를 갖는 인간에서 비만 및 당뇨병과 관련되었다. 간에서 지방산의 합성(즉, 간의 지방산 신합성(DNL) 경로를 통해 합성됨)은 대사 증후군 및 NAFLD를 갖는 대상체에서 증가된다. DNL에서 중요한 효소 중 하나는 지방산 신타제(FASN)이다. FASN, DNL과 NAFLD 사이의 유망한 관계가 있지만, FASN의 직접적 저해가 NAFLD를 치료하거나 또는 간 지방증의 진행을 제어하는 유능한 메커니즘이 있다는 증거는 매우 적다. 유전자 넉아웃 또는 소분자 저해제에 의한 FASN에서의 직접적 개입의 일부 문헌 보고는 간 지방증의 악화를 제시하는 결과를 제공하고; 정확한 반대의 효과가 NAFLD 또는 NASH를 치료하는 데 필요하다. 이들 결과는 FASN 저해는 간 지방증을 감소시키거나 또는 지방간 질환의 진행을 유도하는 근본적인 대사 조절장애 또는 염증 신호전달을 제어하기 위한 적합한 메커니즘이 되는 것으로 예상되지 않는다는 것을 교시한다.
예를 들어, 간-특이적 FASN 넉아웃 마우스는 표준 식이요법에 대해 유지될 때 정상 간을 갖는 것으로 나타났다. 예상치 못하게, 무지방/고탄수화물 식이 중일 때, 마우스는 지방간(간 지방증) 및 저혈당증이 발생하는데, 이는 지방-제한 식이 중인 포유류의 간에서 FASN의 완전한 저해가 NASH의 전구체인 NAFLD의 발생을 초래한다는 것을 나타낸다(Chakravarthy, M. V., et al., "New hepatic fat activates PPARalpha to maintain glucose, lipid, and cholesterol homeostasis," Cell Metabol. 1(5), 2005, 309-322). 넉아웃 마우스에 정상 식이가 공급될 때, 넉아웃에 의한 FASN의 완전한 저해로부터 초래된 간 지방증의 대사 또는 발생에 대한 효과는 관찰되지 않았는데, 이는 간에서 FASN 저해는 지방-함유 식이를 소모하는 포유류에 대한 효과가 없거나 또는 저지방/고탄수화물 식이를 소비하는 포유류에서 지방간 상태(NAFLD 및 NASH를 야기)를 유도하여, NASH를 치료하는 데 필요한 반대의 효과를 제공한다는 것을 나타낸다.
FASN의 소분자 저해제는 인슐린 내성 및 간 지방증을 평가하기 위해 사용되었다. 비만 인슐린 내성 주커(Zucker) 래트(II형 당뇨병 모델)에서 최근의 연구에서, 소분자 FASN 저해제에 의한 드노보 지방질 생합성의 저해는 인슐린 민감성을 개선시키지 않았고, 실제로 간(즉, 간 지방증) 수준을 증가시켰다. FASN 저해제는 또한 간의 드 노보 지방질 생합성을 저해시키는 것으로 나타났지만, 간 지방증 또는 간에서의 지방 침착을 야기하였다("A Novel Fatty Acid Synthase Inhibitor (FASi) Suppresses De Novo Lipogenesis but induces Hepatic Steatosis, Dermatitis and does not enhance Insulin Sensitivity in Obese Zucker Rats," Am. Diabetes Assoc. 68th Scientific Sessions, June 6 - 10, 2008, San Francisco, CA, poster 58LB; WO2008059214). 이들 연구는 FASN의 직접 저해가 간에서의 지방 합성을 감소시켰지만, 비만 당뇨병 포유류에서 NAFLD 및 NASH 발생의 가속화를 초래한다는 것을 나타낸다. 따라서, FASN 저해는 NAFLD 및 NASH 질환이 발생할 가장 높은 위험을 갖는 비만 및 당뇨병 개체에서 지방간 질환에 대한 치료 효과를 갖는 것으로 예상되지 않았다.
본 출원의 FASN 저해제는 NAFLD에 대한 활성에 대해 시험되었다. 예상치 못하게, 본 출원의 FASN 저해제는 NAFLD의 설치류 모델에서의 효능 및 고지방 식이 중인 래트에서 전염증 IL-1베타(IL-1β)의 저하가 입증되었다. 본 출원의 FASN 저해제는 또한 세포에서의 항-염증 활성, 구체적으로는 인간 말초 혈액 단핵 세포(peripheral blood mononuclear cell: PBMC) 및 단핵구 세포에서 IL-1β의 감소를 입증하였고, Th17(전염증 T 헬퍼 세포)의 감소 및 Treg(항염증 조절 T) 세포의 자극을 초래한 마우스 및 인간 CD4+ 미경험 T 세포의 분화를 조절하는 것으로 나타났다.
본 출원의 FASN 저해제는 설치류에서 NAFLD를 제어하고, 전염증 사이토카인, 예컨대 IL-1β를 감소하며, 전염증 세포, 예컨대 Th17 세포로부터 항 염증 Treg 세포로의 T 세포 분화를 조절하는 데 유용하다. 본 출원의 FASN 저해제는 비-알코올성 간질환(NAFLD) 및 더 진행된 질환, 비알코올성 지방간염(NASH)을 포함하는 대사 증후군의 다양한 양상을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 비처리로 남아있다면, 이들 간 기능장애 질환 상태는 간경변증, 간이 지방증, 염증, 섬유증, 지방간염을 나타내고, 간암(간세포암종)으로 진행될 수 있는 상태인 간경변증을 포함하는 상당한 간 질환으로 진행될 수 있다. 간경변증은 거미혈관종 또는 거미상모반, 손바닥 홍반, 여성형유방, 성선기능저하증, 복수, 간성구취, 황달, 비장종대를 야기하는 문맥압 항진, 식도정맥류, 두상정맥확장, 간성뇌증, 및 급성 신장 손상(특히 간신증후군)을 포함하는 간 기능장애에 기인하는 직접적인 건강상의 결과를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 대사 증후군, 비-알코올성 간질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간경변증, 간 섬유증 및/또는 간암 (간세포암종)을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 FASN 저해제 화합물은 또한 염증 유도 사이토카인의 변화를 유도함으로써 염증성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 본 출원의 FASN 저해제 화합물로 치료될 수 있는 염증성 질환의 예는 IL-1베타를 수반하는 염증성 질환, 예컨대 IL-1베타 차단에 반응성이거나 또는 증가된 IL-1베타 발현과 관련된 질환; 가족성 지중해열(FMF); 화농성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA); 크리요피린-관련 주기적 증후군(CAPS); 하이퍼 IgD 증후군(HIDS); 성인 및 소아 스틸병; 슈니츨러 증후군; TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS); 블라우 증후군; 스위트 증후군; IL-1 수용체 길항체의 결핍증(DIRA); 재발 특발성 심낭염; 대식세포 활성화 증후군(MAS); 두드러기 혈관염; 항합성효소항체 증후군; 재발성 연골염; 베체트병; 에드하임-체스트 증후군(조직구증); 윤활막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염(SAPHO); 류마티스 관절염; 주기성 발열, 아프타성 구내염, 인두염, 선염 증후군(PFAPA); 요산 결정 관절염(통풍); 2형 당뇨병; 무증상 다발 골수종; 심근경색후 심부전; 골관절염; 수혈관련 급성 폐장애; 인공호흡기 유발 폐손상; 특발성을 포함하는 폐섬유증; 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 및 천식을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
본 출원의 FASN 저해제는 또한 상승된 수준의 염증 T 세포 및/또는 감소된 또는 부적절한 수준의 항-염증 T 세포와 관련된 질환 또는 병태를 치료하기 위해, 또는 T 헬퍼 세포로부터 백혈구(즉, T 세포) 분화의 조절 및 항-염증 T 조절(Treg) 세포의 증가가 유리한 질환 또는 병태를 치료하기 위해 사용될 수 있다. Treg 세포는 면역 관용에 필수적이며, 헬퍼 세포(즉, Th1, Th2, Th9, Th17 등)에 의해 실행된 과도한 면역 및 염증 반응의 제한에서 중요한 역할을 한다. 따라서, FASN 저해에 의한 T 헬퍼 세포의 조절 T 세포로의 분화의 전환은 염증성 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 FASN 저해제에 의한 치료는 T 세포의 T 헬퍼 염증 세포(저해될 수 있는 T-헬퍼 세포는 Th1, Th2, Th9 및 Th17을 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)로의 성숙을 저해하며, 그들의 Treg 세포로의 분화를 촉진한다. 미경험 CD4+ 세포는 T 헬퍼 및 조절 T 세포로 분화하여 그들의 면역학적 기능을 실행한다. 분화는 사이토카인의 존재에 의존한다. T 헬퍼 세포, 예컨대 Th17 세포는 세포내 병원균에 대해 보호 면역 반응에서 중요한 역할을 하지만, 이들 T 헬퍼 세포에 의해 발휘되는 과도한 면역 반응은 또한 자가면역 및 염증성 질환을 야기한다. 본 출원의 FASN 저해제에 의해 치료될 수 있는 면역-매개 질환의 예는 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환(IBD), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 종양형성 및 이식거부반응을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. (Laura, A., et. al., "Th17 cells in human disease," Immunol. Rev. 223, 2008, 87-113; Lee, Y., et. al. "Unexpected targets and triggers of autoimmunity. J. Clin. Immunol., 34 Suppl 1, 2014, S56-60)
다양한 양상에서, 개신된 FASN 저해제는 비알코올성 지방산 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 지방증 및 당뇨병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 이들 시스템에서의 조절이상을 특징으로 하는 장애의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 FASN 저해제 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)로 비알코올성 지방간염(NASH)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 FASN 저해제 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)로 비알코올성 지방간염 비알코올성 지방산 질환(NAFLD)을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다양한 양상에서, 개시된 FASN 저해제는 대사 증후군의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)로 대사 증후군을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다양한 양상에서, 개시된 FASN 저해제는 간경변증의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)로 간경변증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다양한 양상에서, 개시된 FASN 저해제는 간 섬유증의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)로 간 섬유증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다양한 양상에서, 개시된 FASN 저해제는 염증의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)로 염증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다양한 양상에서, 개시된 FASN 저해제는 인터류킨 1 베타(IL1β) 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 인터류킨 1 베타(IL1β) 수준이 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)에 의해 상승되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 인터류킨 1 베타(IL1β) 수준이 상승된 질환 또는 병태는 가족성 지중해열(FMF), 화농성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(PAPA), 크리요피린-관련 주기적 증후군(CAPS), 하이퍼 IgD 증후군(HIDS), 성인 및 소아 스틸병, 슈니츨러 증후군, TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TRAPS), 블라우 증후군; 스위트 증후군, IL-1 수용체 길항체의 결핍증(DIRA), 재발 특발성 심낭염, 대식세포 활성화 증후군(MAS), 두드러기 혈관염, 항합성효소항체 증후군, 재발성 연골염 , 베체트병, 에드하임-체스트 증후군(조직구증), 윤활막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염(SAPHO), 류마티스 관절염, 주기성 발열, 아프타성 구내염, 인두염, 선염 증후군(PFAPA), 요산 결정 관절염(통풍), 2형 당뇨병, 무증상 다발 골수종, 심근경색후 심부전, 골관절염, 수혈관련 급성 폐장애, 인공호흡기 유발 폐손상, 특발성을 포함하는 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식으로부터 선택된다.
다양한 양상에서, 개시된 FASN 저해제는 t-헬퍼(Th) 세포 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 t-헬퍼(Th) 세포 수준이 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)에 의해 상승된 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, t-헬퍼(Th) 세포 수준이 상승된 질환 또는 병태는 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환, 천식, 종양형성 및 이식거부반응으로부터 선택된다.
다양한 양상에서, 개시된 FASN 저해제는 조절 t 세포(Treg)가 감소되거나 또는 저해되는 질환 또는 병태의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 조절 t 세포(Treg)가 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)로 감소되거나 또는 저해되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 일부 실시형태에서, 조절 t 세포(Treg)가 감소되거나 또는 저해되는 질환 또는 병태는 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환, 천식, 종양형성 및 이식거부반응으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 개시된 FASN 저해제(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)는 또한 지방증, 글루코스 대사 및 지방질 생합성을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는, 지방간 또는 대사증후군과 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 하나 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 치료제는, (1) 스테아로일-조효소 A 불포화효소 1 효소(SCD1) 저해제, 예를 들어, 아람콜; (2) 섬유아세포 성장인자(FGF) 작용제, 예를 들어, BMS-986036; (3) 페록시솜 증식체 활성화 α/δ 수용체 작용제, 예를 들어, 엘라피브라노, 알레글리타자르, 무라글리타자르 및 테사글리타자르; (4) 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 작용제, 예를 들어, 리라그루타이드, 엑세나타이드, 릭시세나타이드, 알비글루타이드, 둘라글루타이드, 타스포글루타이드, 및 세마글루타이드; (5) 간 X 수용체 알파(LXR-α) 저해제, 예를 들어, 올티프라즈, (6) 다이펩티딜 펩티다제(DPP4) 저해제, 예를 들어, 시타글립틴; (7) 페록시솜 증식체 활성화 수용체(PPAR)-γ 작용제, 예를 들어, 티아졸리딘다이온, 로지글리타존, 피오글리타존, 로베글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 엔글리타존, 네토글리타존 및 리보글리타존; (8) 비구아나이드, 예를 들어, 메트포민, 부포르민 및 펜포르민; (9) 스타틴 또는 항흡수제, 예를 들어, 아토르바스타틴, 세리바스타틴, 플루바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 에제티마이브, SCH-48461, 나이아신, 타우린 및 오를리스타트; (10) 항고지혈증제 및 피브레이트 예를 들어, 겜피브로질, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 클리노피브레이트, 펜톡시필린 및 우르소다이올; (11) 알파 글루코시다제 저해제, 예를 들어, 아카보스; (12) PPARα 리간드, 예를 들어, N-3 다불포화 지방산, 에이코사펜타엔산(EPA), 및 도코사헥사엔산(DHA); (13) FXR 작용제, 예를 들어, 오베티콜산(INT-747) 및 Px-104; (14) 나트륨-의존적 담즙산 수송체 저해제, 예를 들어, SHP626; (15) SGLT2 저해제, 예를 들어, 레모글리플로진, 카나글리플로진, 다파글리플로진 및 엠파글리플로진; 및 (15) 아세틸-CoA 카복실라제(ACC) 저해제, 예를 들어, ND-630, ND-654, NDI-010976(GS-0976), CP-640186 및 PF-05175157을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 개시된 FASN 저해제(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)는 또한 지방간 또는 대사 증후군과 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 치료제는 (1) 면역 신호조절 조절제; (2) TLR 길항제 또는 TLR4 길항제, 예를 들어, JKB-121, 2; (13) TNF-α의 합성 저해제, 예를 들어, 펜톡시필린; (4) 앤지오텐신 II 1형 차단제, 예를 들어, 텔미사르탄, 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 아질사르탄 및 올메사르탄; 및 (5) 전염증 신호전달의 매개체, 예를 들어, IMM-124E, FGF19 및 NGM282를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 개시된 FASN 저해제(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)는 또한 지방간 또는 대사 증후군과 관련된 질환 또는 병태의 치료를 위해 산화적 스트레스를 감소시키는 데 사용되는 1종 이상의 다른 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 치료제는 (1) ROS에 대한 전섬유증 반응을 완화시키는 작용을 하는 세포자멸사 신호-조절 키나제(ASK1) 저해제 및 (2) 산화적 스트레스의 다른 매개체, 예를 들어, GS-4997 및 비타민 E를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 개시된 FASN 저해제(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)는 또한 지방간 또는 대사 증후군과 관련된 병태의 치료에서 1종 이상의 항섬유증 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 항-섬유증 치료제는 (1) C-C 케모카인 수용체의 저해제 또는 C-C 케모카인 수용체 2형(CCR2) 및 C-C 케모카인 수용체 5형(CCR5) 경로의 이중 저해제, 예를 들어, 세니크리비록; (2) 갈렉틴 길항제 또는 갈렉틴-3 길항제, 예를 들어, GR-MD-02; (3) 레닌안지오텐신 시스템을 붕괴시키는 앤지오텐신 수용체 차단제(ARB), 예를 들어, 로사르탄; (4) 라이실옥시다제-유사 2(LOXL2) 저해제, 예를 들어, 심투주맙; 및 (5) 섬유증의 매개체, 예를 들어, 비타민 A, 비타민 C 및 비타민 D를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 개시된 FASN 저해제(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)는 또한 지방간 또는 대사 증후군과 관련된 질환 또는 병태의 치료에서 1종 이상의 다른 세포자멸사 저해제와 조합하여 사용될 수 있다. 이러한 세포자멸사 저해제는 (1) 카스파제 저해제, 예를 들어, GS-9450 또는 엠리카산; 및 (2) 갈렉틴 단백질 저해제, 예를 들어, GR-MD-02 또는 GCS-100을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
항암 활성
다양한 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 암을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)의 또는 표 1에 제공된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 암을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다.
소정의 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 종양 세포 성장을 저해하기 위한 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)의 또는 표 1에 제공되는 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양상에서, 종양은 난소, 유방, 폐, 갑상선, 림프절, 신장, 요관, 방광, 난소, 고환, 전립선, 골, 골격근, 골수, 위, 식도, 소장, 결장, 직장, 췌장, 간, 평활근, 뇌, 척추, 신경, 귀, 눈, 비인강, 중인후, 타액선, 또는 심장 조직으로부터 유래될 수 있다. 특정한 양상에서, 본 화합물은 하나 이상의 추가적인 항암 치료와 병행하여 투여될 수 있다.
다양한 양상에서, 개시된 FASN 저해제는 간암의 치료에서 유용하다. 일 실시형태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I), (II), (III), (IV), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)의 화합물)로 간암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
급속하게 증식하는 암 세포는 막 조립 및 산화적 대사에 필요한 높은 수준의 지질을 공급하기 위하여 지방산 합성 경로를 활성화시킨다(Flavin, R. et al. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562). 지방산 합성의 저해제는 전임상 암 모델의 생체 활성이 입증되었다(Orita, H. et al. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23):7139-7145 및 Puig, T. et al. (2011) Breast Cancer Research, 13(6):R131). 또한, 지방산 합성은 새로운 혈관 형성을 돕고 이러한 경로의 저해제는 혈관신생의 시험관 모델에서 활성을 갖는다(Browne, C. D., et al. (2006) The FASEB Journal, 20(12):2027-2035). 본 발명의 개시된 화합물은 세포자멸사에 의한 일반적인 세포사를 야기하지 않고 HUVEC 세포의 세포-주기 정지를 선택적으로 유도하는 능력을 입증하였다. 실시예 참조.
본 발명의 암 치료는 반응 속도, 질환 진행 시간 및/또는 생존율과 같은 통상적인 수단에 의해 평가될 수 있는 항-종양 효과를 포함한다. 본 발명의 항-종양 효과는 이에 제한되는 것은 아니나, 종양 성장의 저해, 종양 성장 지연, 종양의 퇴화, 종양의 축소, 치료 휴지시 종양의 재성장에 대한 증가된 시간 및 질환 진행의 감속을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 조합이 고형 종양을 포함하는 암의 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여되는 경우, 이러한 치료 방법은 예를 들어 항-종양 효과의 정도, 반응 속도, 질환 진행 시간 및 생존율 중 하나 이상에 의해 측정되는 바와 같은 효과를 발생시킬 것으로 기대된다.
피부 섬유증
다양한 양상에서, 본 개시내용은 대상체에서 피부 섬유증을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 이러한 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)의 또는 표 1에 제공되는 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 피부 섬유증을 치료하기 위한 의약의 제조를 위해 사용될 수 있다. 추가 양상에서, 하기 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI)을 갖거나 또는 표 1에 제공되는 화합물은 피부 섬유증을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
예를 들어, 실시예 11에 제시된 바와 같이, 본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화합물 364A)은 블레오마이신-유도 뮤린 피부 섬유증 모델에서 피부 콜라겐 함량을 감소시킬 수 있다. 실시예 11에 제시된 바와 같은, 본 개시내용의 화합물을 이용하는 FASN 저해는 치료가 블레오마이신 주사와 동시이든 또는 치료가 블레오마이신 주사 후에(예를 들어, 주사 후 1주, 주사 후 2주) 시작되든 피부 콜라겐 함량을 감소시킬 수 있었다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 피부 섬유증 증상의 진행, 예컨대 콜라겐 구성을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 또한 피부 섬유증의 증상을 반전시킬 수 있다.
치료 방법
또한 본 명세서에서 본 개시내용의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 본 조성물 및 방법은 항바이러스 및/또는 항암 활성을 갖는다.
다양한 양상에서, 본 개시내용은 구조식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) 또는 (XI)의 화합물 중 임의의 하나 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 양상에서, 본 개시내용은 표 1의 화합물 중 임의의 하나 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 특정 양상은 바이러스 감염을 저해 또는 감소시키거나 암의 치료를 위하여 지방산 합성 경로를 저해하는 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 특정한 양상은 바이러스 감염을 저해 또는 감소시키거나 암의 치료를 위하여 지방산 합성효소를 저해하는 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물 및 키트를 사용하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또 다른 양상은 바이러스 감염 또는 암에 걸렸거나 이들이 발달할 위험이 있는 동물 대상의 치료를 위한 방법, 약제학적 조성물 및 키트를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "대상체"는 인간뿐만 아니라 다른 포유동물도 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "치료하는"은 치료적 유익 및/또는 예방적 유익을 달성하는 것을 포함한다. 치료적 이익은 내재하는 바이러스 감염의 근절 또는 경감을 의미한다. 또한, 치료적 이익은, 대상이 내재하는 바이러스로 여전히 시달릴 수 있을지라도, 내재하는 바이러스 감염과 관련된 하나 이상의 생리적인 증상의 근절 또는 경감이 달성되어 동물 대상에서 개선이 관찰되는 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 지방간 질환의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염 비알코올성 지방산 질환(NAFLD) 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 비알코올성 지방간염(NASH)의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 간경변증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 간 섬유증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 염증의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 인터류킨 1 베타(IL1β) 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 t-헬퍼(Th) 세포 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 조절 t 세포(Treg)가 감소되거나 또는 저해된 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에서 이를 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 양상에서, 본 발명은 간암의 치료가 필요한 대상체에서 간암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대상체에게 화학식 (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII), (XVIII), (XIX) 또는 (XX)를 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I)의 화합물이되, R3은 F이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I)의 화합물이되, A는 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I)의 화합물이되, A는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I)의 화합물이되, X, Y 및 Z는 NR'이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I)의 화합물이되, R4는 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 R4 및 R11이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-A)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-B)를 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-C)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-D)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-E)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-F)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-G)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-H)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-I)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-J)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-K)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-L)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-M)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-N)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-O)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-P)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-Q)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-R)을 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-S)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-T)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-U)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-V)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-W)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-X)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-Y)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-Z)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-AA)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-AB)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-AC)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-AD)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-AE)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-AF)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-AG)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (I-AH)를 갖는 화학식 (I)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (II-A)를 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (II-B)를 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (II-C)를 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (II-D)를 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (II-E)를 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (II-F)를 갖는 화학식 (II)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (III-A)를 갖는 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (III-B)를 갖는 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (III-C)를 갖는 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (III-D)를 갖는 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (III-E)를 갖는 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는화학식 (III-F)를 갖는 화학식 (III)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(=O)N(R13)(R14)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R1은 사이아노이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R2는 수소 또는 할로; R2는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R3은 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R25는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, L2는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, L1은 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, L3은 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, L4는 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, A는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, A는 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R26은 헤테로사이클릴이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, R24는 -N(R13)(R14)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, L5 및 L6은 각각 독립적으로 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, s는 1이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV)의 화합물이되, s는 0이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-A)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-B)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-C)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-D)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-E)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-F)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-G)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-H)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-I)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-J)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-K)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-L)을 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-M)을 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-N)을 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IV-O)를 갖는 화학식 (IV)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, L7은 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, L7은 O이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, A는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, A는 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(=O)N(R13)(R14)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R1은 사이아노이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R2는 수소 또는 할로이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R2는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R3은 플루오린이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R31은 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R30는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, L8은 O이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, L9는 O이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, L10은 O이고, L11은 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, L12는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V)의 화합물이되, R32 및 R33은 각각 독립적으로 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-A)을 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-B)를 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-C)를 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-D)를 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-I)를 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-K)를 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-L)을 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-M)을 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-N)을 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (V-O)를 갖는 화학식 (V)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(=O)N(R13)(R14)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R1은 사이아노이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R2는 수소 또는 할로이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R2는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R3은 플루오린이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R35는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R34는 헤테로아릴이다;
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, R34는 티엔일, 피릴, 퓨릴, 피리딜, 피리미딜, 피라진일, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피란일, 테트라졸릴, 피롤릴, 피롤린일, 피리다진일, 트라이아졸릴, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인돌리진일, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴, 아이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트라이아졸릴, 테트라졸로피리다진일, 옥사다이아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 벤조티아졸릴 또는 벤조티아다이아졸릴이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, L13은 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, L14 및 L15는 각각 독립적으로 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, A는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI)의 화합물이되, A는 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-A)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-B)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-C)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-D)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-E)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-F)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-G)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-H)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VI-I)를 갖는 화학식 (VI)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(=O)N(R13)(R14)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R1은 사이아노이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R2는 수소 또는 할로이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R2는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R3은 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R39는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R40는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, L16은 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, L17은 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, L18은 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, L18은 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, A는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, A는 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R42는 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII)의 화합물이되, R41은 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII-A)를 갖는 화학식 (VII)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII-B)를 갖는 화학식 (VII)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII-C)를 갖는 화학식 (VII)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VII-D)를 갖는 화학식 (VII)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, R1은 수소, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 또는 -C(=O)NN(R13)(R14)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, R1은 사이아노이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, R2는 수소 또는 할로이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, R2는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, R3은 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, R21 및 R22는 각각 독립적으로 C1-6 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, R39는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, L19는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, A는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII)의 화합물이되, A는 CH이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII-A)를 갖는 화학식 (VIII)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII-B)를 갖는 화학식 (VIII)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII-C)를 갖는 화학식 (VIII)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VIII-D)를 갖는 화학식 (VIII)의 화합물이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R24는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이고, t는 0 또는 1이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R21은 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함한다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R3은 H 또는 할로겐이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, L1과 L2는 N이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R21은 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R24는 -(C1-C2 알킬)t-O-(C1-C2 알킬)이되, t는 0 또는 1이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R21은 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이며, R24는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R21은 사이클로부틸이고, R22는 C1-C2 알킬이며, R24는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R21은 사이클로부틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R3은 H 또는 F이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R1은 -CF3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R22는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R22는 메틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, 각각의 R2는 H이고, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1 및 L2는 N이고, R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 2-메톡시에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1 및 L2는 N이고, 그리고 R24는 메톡시 또는 에톡시이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1은 CH이고, L2는 N이며, 그리고 R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이며, L1은 N이고, L2는 CH이며, 그리고 R24는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)의 화합물이되, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R21은 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R3은 H 또는 할로겐이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R1은 -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R3은 H 또는 F이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R1은 -CF3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, n은 1이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, n은 2이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, m은 1이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, m은 2이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R21은 C3-C5 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, n은 2이고, m은 1이며, L3은 -N-C(O)-O-(C1-C2 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, L3은 NR50이며; R50은 C1-C2 알킬이고; R21은 사이클로부틸이며; R22는 H 또는 메틸이고; R3은 H이며; R1은 -CN이고; m은 2이며, n은 1 또는 2이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, n은 2이고, m은 1이며, L3은 O이고, s는 0이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R22는 메틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R22는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이고, R21은 C3-C4 사이클로알킬이며, R22는 메틸이고, n은 2이며 L3은 NR50이되, R50은 메틸 또는 에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 메틸이고, n은 2이고, L3은 O이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)의 화합물이되, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
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상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R3은 H 또는 할로겐이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R21은 사이클로부틸이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R21은 사이클로부틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R3은 H 또는 F이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R1은 -CF3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R22는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R22는 메틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R35는 -C(O)-NH R351이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R351은 (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸 또는 (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이고, R21은 C3-C4 사이클로알킬이며, R22는 H이고, R35는 -C(O)-NHR351이되, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)-테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R35는 -C(O)-O- R351이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)- 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R351은 (R)-3-테트라하이드로퓨란일 또는 (S)-3-테트라하이드로퓨란일이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이며, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 H이며, R35는 -C(O)-O-R351이되, R351은 아이소프로필, 아이소부틸, (R)-3-테트라하이드로퓨란일, (S)-3-테트라하이드로퓨란일, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (S)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메틸, (R)- 테트라하이드로-2H-피란-3-일, 또는 (S)-테트라하이드로-2H-피란-3-일이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (VJ-I)의 화합물이되, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
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상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R3은 H 또는 할로겐이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN, 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R21은 C3-C4 사이클로알킬이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R21은 사이클로부틸이고, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R21은 사이클로부틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R3은 H 또는 F이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R1은 -CF3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R22는 H, 메틸 또는 에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R22는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R22는 메틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, R1은 -CN이고, 각각의 R2는 H이며, R3은 H 또는 F이고, R21은 사이클로부틸이고, R22는 메틸이고, R351은 메틸 또는 에틸이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XI)의 화합물이되, 화합물은 하기로부터 선택된다:
.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 이 아니다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R2는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R21은 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R21은 C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R21은 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R22는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R22는 H 또는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R22는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 -CH2-O-CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 C3-C6 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 -CN 또는 -(C1-C2 알킬)-CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 -(C1-C2 알킬)-CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 H, -CH3, -CH2OH, -CH2OCH3, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3 또는 -(CH2)2N(CH3)2이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 메틸, 아이소프로필, 사이클로프로필, -CN, 또는 -(C1-C2 알킬)-CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 C1-C2 알킬, 옥소, -CN, 할로겐, 알칸오일, 알콕시카보닐, -OH 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 메틸, -F, 메톡시, -C(=O)CH3 및 -C(=O)-OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 동일 또는 상이한 2개의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R24는 동일 또는 상이한 3개의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 할로겐, -CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 할로겐, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 -CN, -Cl 또는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 -Cl이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 -OH, 할로겐, C1-C2 알킬 및 알킬카보닐옥시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 -F, 메틸 및 -O-C(=O)-CH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 동일 또는 상이한 2개의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)의 화합물이되, R25는 동일 또는 상이한 3개의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, 상기 화합물은
이 아니다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 , 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R2는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R21은 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R21은 C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R21은 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R22는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R22는 H 또는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R22는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, 각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, 각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 -CN, -Cl, C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 C1-C4 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 할로겐, C3-C5 사이클로알킬 및 C1-C2 알콕시로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 -F, 사이클로프로필 및 -OCH3으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 동일 또는 상이한 2개의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R24는 동일 또는 상이한 3개의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 할로겐, 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 -CN, -Cl, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)t-O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 -CN, -Cl, -CH3, -O-(C3-C5 사이클로알킬) 또는 -O-(C1-C2 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 -CN, -Cl 또는 C1-C4 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 -Cl.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 하나 이상의 -F으로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 2개의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIII)의 화합물이되, R25는 3개의 치환체로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 ,이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 , 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R2는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R21은 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R21은 H, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R21은 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R22는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R22는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R22는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R24는 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)의 화합물이되, R24는 -(C1-C2 알킬)t-O-(C1-C2 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 , 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 ,이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R1은 H, -CN, -C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H 또는 -CN이 아닐 때, R1은 선택적으로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R1은 -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R1은 -Cl이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R2는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R21은 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R21은 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R22는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R22는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, R22는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, L3은 -N(CH3)-이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, n은 2이고, m은 2이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, n은 1 또는 2이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)의 화합물이되, n은 1이고, m은 2이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVI)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 이 아니다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVI)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVI)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 , 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVI)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVI)의 화합물이되, R21은 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVI)의 화합물이되, R21은 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVI)의 화합물이되, R22는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R1은 할로겐, -CN 또는 C1-C2 할로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R2는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R21은 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R21은 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R21은 C3-C5 사이클로알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R22는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R22는 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R22는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R22는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R24는 C1-C4 알킬 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVII)의 화합물이되, R24는 -(C1-C2 알킬)-O-(C1-C2 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVIII)의 화합물이되, L-Ar은 이고, Ar은 이 아니다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVIII)의 화합물이되, L2는 -NHR35이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XVIII)의 화합물이되, L2는 -C(O)NHR351이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIX)의 화합물이되, Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIX)의 화합물이되, Y는 -CR26-이고, R26은 -N(R27)2이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIX)의 화합물이되, X는 -N-이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, 상기 화합물은:
아니다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, L-Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, L-Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, L-Ar은 이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R3은 H이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R1은 -CN 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 -CN이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R1은 -CN이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, 각각의 R2는 수소이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R21은 C1-C4 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R22는 H 또는 C1-C2 알킬이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R24는 하나 이상의 하이드록실로 선택적으로 치환된 -O-(C1-C4 알킬)이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, R25는 -CH3이다.
상기 방법의 일부 실시형태에서, 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)의 화합물이되, 화합물은 하기로부터 선택된다:
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예방적 유익이 요망되는 양상에 대해, 본 발명의 약제학적 조성물은 병태의 진단이 이루어지지 않았을 지라도, 바이러스 감염, 예컨대 HRV 또는 HIV가 발생할 위험이 있는 환자에게, 또는 바이러스 감염의 생리적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다. 투여는 바이러스 감염이 발생하는 것을 방지할 수 있거나 또는 발생하는 바이러스 감염을 감소시키고/시키거나, 줄이고/줄이거나, 단축시키고/시키거나 달리 개선시킬 수 있다. 약제학적 조성물은 지방산 합성 경로, 예를 들어, FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 조절할 수 있다. 여기서, 상기 용어는 지방산 합성 경로의 저해, 예를 들어, FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성 또는 대안적으로 지방산 합성 경로의 활성화, 예를 들어, FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 포함한다.
지방산 합성 경로의 활성, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 감소시키는 것은 또한 지방산 합성 경로, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 "저해하는" 것을 지칭한다. 용어 "저해하다" 및 이의 문법적인 활용, 예컨대 "저해적인"은 완전한 저해를 요구하지 않으며, 다만 지방산 합성 활성, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 감소를 의미한다. 또 다른 양상에서, 이러한 감소는 저해 효과의 부재 시, 예를 들어 저해제의 부재시의 효소의 활성의 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%까지이며, 적어도 95%까지일 수 있다. 반대로, 문구 "저해하지 않는다" 및 이의 문법적인 활용은 상기 제제의 존재시의 효소 활성의 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만일 수 있는 감소가 있는 상황을 지칭한다. 또한, 문구 "실질적으로 저해하지 않는다" 및 이의 문법적인 활용은 상기 제제의 존재시의 효소 활성의 30% 미만, 20% 미만, 몇몇의 양상에서 10% 미만인 감소가 있는 상황을 지칭한다.
지방산 합성 경로의 활성, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 증가시키는 것은 또한 지방산 합성 경로, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 "활성화하는" 것을 지칭한다. 용어 "활성화된" 및 이의 문법적인 활용, 예컨대 "활성화하는"은 완전한 활성화를 요구하지 않으며, 다만 지방산 합성 활성, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 증가를 의미한다. 또 다른 양상에서, 이러한 증가는 활성화 효과의 부재 시, 예를 들어 활성화제의 부재시의 효소의 활성의 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90%까지이며, 적어도 95%까지일 수 있다. 반대로, 문구 "활성화하지 않는다" 및 이의 문법적인 활용은 상기 제제의 존재시의 효소 활성의 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만일 수 있는 감소가 있는 상황을 지칭한다. 또한, 문구 "실질적으로 활성화하지 않는다" 및 이의 문법적인 활용은 상기 제제의 존재시의 효소 활성의 30% 미만, 20% 미만, 또 다른 양상에서 10% 미만인 감소가 있는 상황을 지칭한다.
효소 활성을 감소시키는 능력은 효소를 향한 또는 효소에 대항하는, 제제 또는 제제의 조합의 효능 또는 활성의 척도이다. 효능은 IC50, Ki 및/또는 ED50 값에 관하여 무세포, 전세포 및/또는 생체 내 분석으로 측정될 수 있다. IC50 값은 주어진 세트의 조건 하에서 절반(50%)까지 효소 활성을 저해하기 위해 필요한 제제의 농도를 나타낸다. Ki 값은 효소에 대한 저해하는 제제의 바인딩에 대한 평형 친화도 상수를 나타낸다. ED50 값은 생물학적인 분석에서 절반-최대 반응을 발휘하기 위해 필요한 제제의 용량을 나타낸다. 또한, 이들 측정의 상세한 사항은 당업자가 알 것이며, 생화학, 효소학 등에 대한 표준 책자에서 확인할 수 있다.
본 발명은 또한 바이러스 감염을 치료하거나 또는 암을 치료하기 위해 사용될 수 있는 키트를 포함한다. 이들 키트는 지방산 합성 경로, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 저해하는 제제 또는 제제의 조합, 및 선택적으로 본 명세서에 기재된 다양한 방법 및 접근법에 따른 키트의 사용을 교시하는 지시서를 포함한다. 이러한 키트는 또한 제제의 활성 및/또는 장점을 지적하거나 입증하고 있는, 과학적 문헌의 참조문헌, 패키지 삽입 자료, 임상 시험 결과, 및/또는 이들의 요약서 등과 같은 정보를 포함할 수 있다. 이러한 정보는 다양한 조사, 예를 들어, 생체 내 모델을 포함하는 실험 동물을 사용한 조사 및 인간 임상 시험에 기초한 조사의 결과에 기초할 수 있다. 본 명세서에 기재된 키트는 의사, 간호사, 약사, 처방관계자 등을 포함하는 의료 제공업자에게 제공, 판매 및/또는 판촉될 수 있다.
제형, 투여 경로 및 유효 용량
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 제제 또는 제제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물에 대한 제형, 투여 경로 및 유효 용량에 관한 것이다. 이러한 약제학적 조성물은 상기 기재된 바와 같은 바이러스 감염을 치료하기 위하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 경구(구강 및 설하 포함), 직장, 비강, 국소(topical), 경피 패치, 폐, 질, 좌제, 또는 비경구(근육내, 동맥내, 척수강내, 피내, 복막내, 피하 및 정맥내 포함) 투여에 적합한 형태, 또는 분무주입, 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적합한 형태를 포함하는 약제학적 제형으로 투여될 수 있다. 약물 전달 시스템에 대한 일반적인 정보는 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams 및 Wilkins, Baltimore Md. (1999)]에서 확인할 수 있다.
다양한 양상에서, 약제학적 조성물은 담체 및 부형제(이에 제한되는 것은 아니나, 완충제, 탄수화물, 만니톨, 단백질, 글리신과 같은 폴리펩타이드 또는 아미노산, 항산화제, 정균제, 킬레이트제, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제), 물, 석유, 동물, 식물성 또는 합성 유래를 포함하는 오일, 예컨대 땅콩유, 대두유, 미네랄 오일, 참기름 등, 식염수 용액, 포도당 및 글리세롤 수용액, 향미제, 착색제, 디택키파이어(detackifier) 및 다른 허용 가능한 첨가제, 보조제, 또는 바인더, 대략적인 생리적인 조건에 필요한 다른 약제학적으로 허용 가능한 보조 물질, 예컨대 pH 완충제, 강장조정제, 유화제, 습윤제 등을 포함한다. 부형제의 예로는 전분, 포도당, 락토스, 수크로스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탤크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 또 다른 양상에서, 약제학적 제제는 실질적으로 보존제가 없다. 또 다른 양상에서, 약제학적 제제는 적어도 하나의 보존제를 포함할 수 있다. 약제학적 투여 형태에 대한 일반적인 방법론은 문헌[Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams 및 Wilkins, Baltimore Md. (1999))]에 기재되어 있다. 당업자에게 알려져 있는 임의의 적합한 담체가 본 발명의 조성물을 투여하기 위하여 이용될 수 있는 동안, 담체의 타입은 투여의 방식에 의존하여 달라질 것임을 알 것이다.
화합물은 또한 잘 알려진 기술을 사용하여 리포좀 내에 캡슐화할 수 있다. 또한, 생분해가능한 마이크로스피어가 본 발명의 약제학적 조성물을 위한 담체로서 이용될 수 있다. 적합한 생분해가능한 마이크로스피어가 예를 들어 미국특허 제4,897,268호; 제5,075,109호; 제5,928,647호; 제5,811,128호; 제5,820,883호; 제5,853,763호; 제5,814,344호 및 제5,942,252호에 개시되어 있다.
화합물은 리포좀 또는 마이크로스피어(또는 마이크로입자)로 투여될 수 있다. 환자에게 투여하기 위한 리포좀 및 마이크로스피어의 제조방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 미국특허 제4,789,734호는 리포좀 내에 생물학적 물질을 캡슐화하는 방법을 설명하며, 이의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다. 본질적으로, 상기 물질은 수용액 중에 용해되고, 필요한 경우 계면활성제와 함께 적절한 인지질 및 지질이 첨가되며, 필요에 따라 상기 물질은 투석되고 초음파처리된다. 공지 방법의 검토는 문헌[G. Gregoriadis, Chapter 14, "Liposomes," Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 2.sup.87-341 (Academic Press, 1979)]에 제공된다.
폴리머 또는 단백질의 형성된 마이크로스피어는 당업자에게 잘 알려져 있으며, 위장관을 통해 혈류 내로 직접적으로 통과하도록 제작될 수 있다. 대안적으로, 화합물은 마이크로스피어, 또는 마이크로스피어의 복합체에 결합되어, 수일 내지 수개월의 범위의 기간에 걸친 서방출을 위하여 이식될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,906,474호, 제4,925,673호 및 제3,625,214호, 및 Jein, TIPS 19:155-157 (1998)을 참조하며, 이의 내용은 참조로서 본 명세서에 포함된다.
당업계에 잘 알려져 있는 바와 같이, 정맥내 주사에 적합하도록, 약물의 농도가 조정될 수 있으며, 용액의 pH가 완충될 수 있고, 등장도가 조정될 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업계에 잘 알려져 있는 적합한 비히클 내에 멸균 용액 또는 현탁액으로서 제형될 수 있다. 약제학적 조성물은 통상의 잘 알려져 있는 멸균 기술에 의하여 멸균될 수 있거나, 또는 멸균 여과될 수 있다. 생성된 수용액은 있는 그대로 사용하기 위하여 포장되거나, 또는 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균 용액과 화합된다. 적합한 제형 및 추가적인 담체는 Remington "The Science and Practice of Pharmacy" (20.sup.th Ed., Lippincott Williams 및 Wilkins, Baltimore Md.)에 기술되어 있으며, 이의 교시 내용은 본 명세서에 그 전체가 참조로서 포함된다.
상기 제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 제공되거나, 또는 1종 이상의 다른 제제 또는 하나 이상의 다른 형태와 조합하여 제공될 수 있다. 예를 들어, 제형은 각각의 제제의 상대적인 효능 및 의도된 적응증에 의존하여, 특별한 비율로 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 2개의 상이한 숙주 표적을 표적화하기 위한 조성물에서, 효능이 유사한 경우, 약 1:1 비율의 제제가 사용될 수 있다. 2개의 형태는 동일한 투약 단위, 예를 들어 하나의 크림, 좌제, 정제, 캡슐, 에어로졸 스프레이, 또는 음료에 용해되는 분말 패킷으로 함께 제형화될 수 있거나; 또는 각각의 형태가 개별적인 단위, 예를 들어 2개의 크림, 2개의 좌제, 2개의 정제, 2개의 캡슐, 정제 및 정제를 용해하기 위한 액체, 2개의 에어로졸 스프레이, 또는 분말 패킷 및 분말을 용해하기 위한 액체 등으로 제형화될 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 본 발명에서 사용되는 제제의 생물학적인 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 해롭지 않은 것을 의미한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 염은 지방산 합성 경로를 저해함에 있어, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 저해함에 있어 본 발명의 제제의 유익한 효과를 방해하지 않는다.
전형적인 염은 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 이온 등과 같은 무기 이온의 염이다. 이러한 염은 무기 또는 유기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 퓨마르산, 석신산, 락트산, 만델산, 말산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산과의 염을 포함한다. 또한, 작용기(들)가 카복시기 또는 다른 산성기를 포함하는 경우, 이는 무기 또는 유기 염기를 사용하여 약제학적으로 허용 가능한 부가염으로 전환될 수 있다. 적합한 염기의 예로는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 사이클로헥실아민, 다이사이클로헥실-아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민 등을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 에스터 또는 아마이드는 본 발명에 사용되는 제제의 생물학적인 효능 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 달리 해롭지 않은 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 에스터 또는 아마이드는 지방산 합성 경로를 저해함에 있어, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 저해함에 있어 본 발명의 제제의 유익한 효과를 방해하지 않는다. 전형적인 에스터로는 에틸, 메틸, 아이소부틸, 에틸렌 글리콜 등을 포함한다. 전형적인 아마이드로는 비치환된 아마이드, 알킬 아마이드, 다이알킬 아마이드 등을 포함한다.
다른 양상에서, 제제는 상기에 기재된 바와 같은, 1종 이상의 다른 화합물, 형태, 및/또는 제제와 조합하여 투여될 수 있다. 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제와, 1종 이상의 다른 활성 제제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물은 특정한 몰비를 포함하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제 대 다른 활성 제제의 약 99:1 내지 약 1:99의 몰비가 사용될 수 있다. 상기 양상들의 몇몇의 하위 집합에서, 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제:다른 활성 제제의 몰비의 범위는 약 80:20 내지 약 20:80; 약 75:25 내지 약 25:75, 약 70:30 내지 약 30:70, 약 66:33 내지 약 33:66, 약 60:40 내지 약 40:60; 약 50:50; 및 약 90:10 내지 약 10:90으로부터 선택된다. 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제:다른 활성 제제의 몰비는 약 1:9일 수 있고, 또 다른 양상에서는 약 1:1일 수 있다. 2종의 제제, 형태 및/또는 화합물은 동일한 투약 단위, 예를 들어 하나의 크림, 좌제, 정제, 캡슐, 또는 음료에 용해되는 분말 패킷으로 함께 제형화될 수 있거나; 또는 각각의 제제, 형태 및/또는 화합물이 별개의 단위, 예를 들어 2종의 크림, 좌제, 정제, 2종의 캡슐, 정제 및 정제를 용해하기 위한 액체, 에어로졸 스프레이, 또는 분말 패킷 및 분말을 용해하기 위한 액체 등으로 제형화될 수 있다.
필요하거나 원하는 경우, 제제 및/또는 제제의 조합은 또 다른 제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 제제 및/또는 제제의 조합과 함께 병용-투여될 수 있는 제제의 선택은 적어도 어느 정도는 치료되는 상태에 의존할 수 있다. 본 발명의 제형에 특히 사용하는 제제로는, 예컨대 염증성 상태를 치료하기 위해 사용되는 약물을 포함하는, 예를 들어 바이러스 감염을 위한 치료적 효과를 갖는 임의의 제제를 포함한다. 예를 들어, HRV를 위한 치료시, 일부 양상에서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 통상적인 항-염증성 약물, 예컨대 NSAID, 예를 들어 이부프로펜, 나프록센, 아세트아미노펜, 케토프로펜 또는 아스피린을 추가로 포함할 수 있다. 인플루엔자의 치료를 위한 일부 대안적인 양상에서, 본 발명의 제형은 하나 이상의 통상적인 인플루엔자 항바이러스제, 예컨대 아만타딘, 리만타딘, 자나미비어 및 오셀타미비어를 추가로 포함할 수 있다. HIV와 같은 레트로바이러스 감염을 위한 치료시, 본 발명의 제형은 하나 이상의 통상적인 항바이러스 약물, 예컨대 프로테아제 저해제(로피나비어/리토나비어(칼레트라), 인디나비어(크릭시반), 리토나비어(노르비어), 넬피나비어(비라셉트), 사퀴나비어 경질 겔 캡슐 (인비라제), 아타자나비어(레야타즈), 암프레나비어(아게네라제), 포삼프레나비어(텔지어), 티프라나비어(압티버스)), 비-뉴클레오사이드 및 뉴클레오사이드/뉴클레오타이드 저해제를 포함하는 역전사효소 저해제(AZT(지도부딘, 레트로비어), ddI(디다노신, 비덱스), 3TC(라미부딘, 에피비어), d4T(스타부딘, 제리트), 아바카비어(지아겐), FTC (엠트리시타빈, 엠트리바), 테노포비어(비리아드), 에파비렌즈(수스티바) 및 네비라핀(비라무네)), 융합 저해제 T20 (에푸비어타이드, 푸제온), 인테그라제 저해제(MK-0518 및 GS-9137), 및 성숙 저해제(PA-457(베비리매트))를 추가로 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 제형은 하나 이상의 보충제, 예컨대 비타민 C, E 또는 다른 항산화제를 추가로 포함할 수 있다.
특정한 양상에서, 본 발명의 화합물은 공지의 암 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 상기 화합물은 파클리탁셀 (탁솔, 브리스톨-마이어스 스큅으로 상업적으로 입수가능함), 독소루비신(또한 상표명 아드리아마이신으로 알려져 있음), 빈크리스틴 (상표명 온코빈, 빈카사 PES, 및 빈크렉스로 알려져 있음), 악티노마이신 D, 알트레타민, 아스파라기나제, 블레오마이신, 부설판, 카페시타빈, 카보플라틴, 카무스틴, 클로르암부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 시타라빈, 다카바진, 다우노루비신, 에피루비신, 에토포시드, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 하이드록시유레아, 이다루비신, 이포스파미드, 이리노테칸, 로무스틴, 멜팔란, 머캡토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토잔트론, 옥살리플라틴, 프로카바진, 스테로이드, 스트렙토조신, 탁소테레, 타모졸로미드, 티오구아닌, 티오테파, 토무덱스, 토포테칸, 트레오설판, UFT(우라실-테구푸르), 빈블라스틴, 및 빈데신 등과 조합하여 투여될 수 있다.
제제(들)(또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 아마이드)는 그 자체로 투여되거나, 또는 상기 활성 제제(들)가 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 혼화 또는 혼합된 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 약제학적 조성물은 대상에게 투여하기 위해 제조되는 임의의 조성물일 수 있다. 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은, 예를 들어 활성 제제의 투여될 수 있는 제제로의 가공을 촉진하는, 부형제, 희석제, 및/또는 보조제를 포함하는 하나 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체를 사용하는 통상적인 방식으로 제형화될 수 있다. 적절한 제형은 적어도 부분적으로는 선택되는 투여 경로에 의존할 수 있다. 본 발명에 유용한 제제(들), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스터 또는 아마이드는 경구, 볼내, 국소, 직장, 경피, 경점막, 피하, 정맥내 및 근육내 적용은 물론 흡입에 의한 적용을 포함하는 다수의 투여 경로 또는 방식을 사용하여 환자에게 전달될 수 있다.
경구 투여를 위하여, 제제는 당업계에 잘 알려져 있는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 상기 활성 제제(들)를 조합시킴으로써 용이하게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 본 발명의 제제가 치료되는 환자에 의해 경구 섭취되기 위한, 츄잉가능한 정제를 포함하는 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 로젠지, 경질 캔디, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 분말, 현탁액, 엘릭시르, 웨이퍼 등으로서 제형화되게 할 수 있다. 이러한 제형은 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매를 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 분말에서, 담체는 일반적으로 미세하게 분할된 활성 성분과의 혼합물인 미세하게 분할된 고체이다. 정제에서, 활성 성분은 일반적으로 필요한 결합 능력을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 바람직하게는 약 일(1) 내지 약 칠십(70) 퍼센트의 활성 화합물을 함유한다. 적합한 담체는 이에 제한되는 것은 아니나, 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 탤크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 제제는, 원하는 투약량 단위를 제공하기에 충분한 양으로, 경구 투약 형태의 전체 조성물의 중량 기준으로 약 0.5%, 약 5%, 약 10%, 약 20%, 또는 약 30% 내지 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90%의 범위의 농도 수준에서 포함될 것이다.
경구 사용을 위한 수성 현탁액은 본 발명의 제제(들)와 함께 현탁제(예를 들어, 메틸 셀룰로스), 습윤제(예를 들어, 레시틴, 라이소레시틴 및/또는 장쇄 지방 알코올)뿐만 아니라 착색제, 보존제, 향미제 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다.
또 다른 양상에서, 오일 또는 비수성 용매가, 예를 들어 거대한 친지방성 부분의 존재로 인하여, 제제를 용액 내로 넣기 위하여 필요할 수 있다. 대안적으로, 에멀션, 현탁액 또는 다른 제제, 예를 들어 리포좀 제제가 사용될 수 있다. 리포좀 제제에 관하여는, 상태의 치료를 위한 리포좀을 제조하기 위한 임의의 공지 방법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 문헌[Bangham et al., J. Mol. Biol. 23: 238-252 (1965) 및 Szoka et al., Proc. Natl Acad. Sci. USA 75: 4194-4198 (1978)]을 참고할 수 있으며, 이들은 본 명세서에 참조로서 포함된다. 또한 리간드가 이들 조성물이 특별한 작용 부위로 향하도록 리포좀에 부착될 수 있다. 본 발명의 제제는 또한 특정한 환자 집단에서 가용화, 관리, 및/또는 순응을 용이하게 하기 위하여, 식료품, 예를 들어 크림 치즈, 버터, 샐러드 드레싱 또는 아이스크림에 통합될 수 있다.
경구 사용을 위한 약제학적 제제는 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 필요한 경우 적합한 보조제를 첨가한 후 과립 혼합물로 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 얻는 고체 부형제로서 얻을 수 있다. 적합한 부형제는 특히 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당과 같은 충전제; 향미 성분, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 및/또는 폴리비닐 피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로스성 제제이다. 원하는 경우, 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 알긴산 또는 알긴산나트륨와 같은 이의 염과 같은 붕해제가 첨가될 수 있다. 또한, 제제는 서방형 제제로서 제형화될 수 있다.
당의정 코어에 적합한 코팅을 제공할 수 있다. 이러한 목적을 위하여, 농축 당용액을 사용할 수 있으며, 이는 임의로 아라비아 검, 탤크, 폴리비닐 피롤리돈, 카보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 이산화티탄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유할 수 있다. 염료 또는 안료가 활성 제제의 상이한 조합의 식별 또는 특징화를 위하여 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약제학적 제제는 젤라틴으로 제조된 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐뿐만 아니라 젤라틴, 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소화제로 제조된 연질의 밀봉된 캡슐을 포함한다. 푸쉬-피트 캡슐은 락토스와 같은 충전제, 전분과 같은 결합제, 및/또는 탤크 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 제제는 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적합한 액체 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 또한, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위한 모든 제형은 투여에 적합한 용량이어야 한다.
경구 투여에 적합한 다른 형태는 에멀션, 시럽, 엘릭서, 수용액, 수성 현탁액을 포함하는 액체 형태 제제, 또는 사용 전에 액체 형태 제제로 빠르게 전환되도록 의도된 고체 형태 제제를 포함한다. 에멀션은 용액, 예를 들어 프로필렌 글리콜 수용액 중에서 제조될 수 있거나, 또는 에멀션화제, 예를 들어 레시틴, 솔비탄 모노올레에이트, 또는 아카시아를 함유할 수 있다. 수용액은 활성 성분을 물 중에 용해시키고 적합한 착색제, 향료, 안정화제 및 증점제를 첨가하여 제조할 수 있다. 수성 현탁액은 미세하게 분할된 활성 성분을 점성 물질, 예컨대 천연 또는 합성 검, 레진, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 및 다른 잘 알려져 있는 현탁제와 함께 수 중에 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 조성물이 함께 투여될 수 있는 적합한 충전제 또는 담체는 아가, 알코올, 지방, 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 폴리사카라이드, 폴리비닐피롤리돈, 실리카, 멸균 식염수 등, 또는 적합한 양으로 사용된 이의 혼합물을 포함한다. 고체 형태 제제는 용액, 현탁액 및 에멀션을 포함하고, 이는 활성 성분 이외에 착색제, 향료, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
시럽 또는 현탁액은 활성 화합물을, 임의의 부수적인 성분이 또한 첨가될 수 있는, 당, 예를 들어 수크로스의 농축된 수용액에 첨가하여 제조할 수 있다. 이러한 부수적인 성분은 향미제, 당의 결정화를 지연시키는 제제 또는 임의의 다른 성분의 용해도를 증가시키는 제제, 예를 들어 다수산기 알코올, 글리세롤 또는 소르비톨을 포함할 수 있다.
경구 투여를 위하여 본 발명의 화합물을 제형화하는 경우, 위장관 (GI)에서의 흡수를 강화시키기 위하여 위체류 제형을 이용하는 것이 바람직할 수 있다. 수시간 동안 위 내에 보유되는 제형은 본 발명의 화합물을 서서히 방출시킬 수 있고 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 서방출을 제공할 수 있다. 이러한 위-체류 제형은 문헌[Klausner, E.A.; Lavy, E.; Barta, M.; Cserepes, E.; Friedman, M.; Hoffman, A. 2003 "Novel gastroretentive dosage forms: evaluation of gastroretentivity and its effect on levodopa in humans." Pharm. Res. 20, 1466-73, Hoffman, A.; Stepensky, D.; Lavy, E.; Eyal, S. Klausner, E.; Friedman, M. 2004 "Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms" Int. J. Pharm. 11, 141-53, Streubel, A.; Siepmann, J.; Bodmeier, R.; 2006 "Gastroretentive drug delivery systems" Expert Opin. Drug Deliver. 3, 217-3, 및 Chavanpatil, M. D.; Jain, P.; Chaudhari, S.; Shear, R.; Vavia, P.R. "Novel sustained release, swellable and bioadhesive gastroretentive drug delivery system for olfoxacin" Int. J. Pharm. 2006 epub March 24]에 개시되어 있다. 확장 가능한, 부유성의 생접착성 기술이 본 발명의 화합물의 흡수를 최대화하기 위하여 이용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비경구 투여(예를 들어, 주사, 예컨대 일시 주사 또는 연속 주입)를 위하여 제형화될 수 있고, 앰플, 사전 충전된 주사기, 소량 주입의 단위 용량 형태, 또는 보존제가 첨가된 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 비히클, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중의 현탁액, 용액 또는 에멀션과 같은 형태를 취할 수 있다.
주사가능한 제형의 경우, 비히클은 수용액, 또는 참기름, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유와의 오일 현탁액 또는 에멀션 뿐만 아니라, 엘릭서, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액 및 유사한 약제학적 비히클을 포함하는, 적합한 것으로 당업계에 알려져 있는 것으로부터 선택될 수 있다. 또한, 제형은 생체적합성, 생분해성인 고분자 조성물, 예컨대 폴리(락틱-코-글리콜릭)산을 포함할 수 있다. 이들 물질은 우수한 지속 방출 성능을 제공하기 위하여 약물이 탑재되고 추가로 코팅되거나 또는 유도체화된, 마이크로 또는 나노스피어로 제조될 수 있다. 눈주위 또는 안구내 주사에 적합한 비히클은 예를 들어, 주사 등급 물 중의 치료제의 현탁액, 리포좀 및 친지방성 물질에 적합한 비히클을 포함한다. 눈주위 또는 안구내 주사를 위한 다른 비히클은 당업계에 잘 알려져 있다.
바람직한 양상에서, 상기 조성물은 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적인 과정에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 조성물은 멸균 등장성 완충 수용액 중의 용액이다. 필요한 경우, 상기 조성물은 또한 가용화제, 및 주사 부위의 통증을 완화시키기 위한 리도카인과 같은 국부 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 예를 들어, 활성 제제의 양을 나타내는 앰플 또는 사셰와 같은 밀폐 밀봉된 용기 내 동결건조된 분말 또는 워터 프리 농축액으로서, 단위 투약 형태로 개별적으로 또는 함께 혼합되어 제공된다. 조성물을 주입으로 투여하고자 하는 경우, 이는 멸균 약학 등급 물 또는 식염수를 함유하는 주입 보틀로 조제할 수 있다. 상기 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 성분들을 투여 전에 혼합할 수 있도록 제공될 수 있다.
투여가 주사에 의하는 경우, 활성 화합물은 수용액, 특히 생리적으로 적합한 완충제, 예컨대 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리 완충 식염수 중에서 제형화될 수 있다. 상기 용액은 제형화제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 무발열원 수와 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다. 또 다른 양상에서, 약제학적 조성물은 펩타이드에 의해 자극되는 면역 반응을 강화하기 위하여 첨가되는 아주반트 또는 임의의 다른 물질을 포함하지 않는다. 또 다른 양상에서, 약제학적 조성물은 펩타이드에 대한 면역 반응을 저해하는 물질을 포함한다. 제형화 방법은 예를 들어 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, Mack Publishing Co., Easton P.]에 개시된 바와 같이 당업계에 알려져 있다.
상기에 개시된 제형 이외에, 제제는 또한 데포 제제로서 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 이식 또는 경피 전달(예를 들어, 피하 또는 근육내), 근육내 주사 또는 경피 패치의 사용으로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 제제는 적합한 고분자성 또는 소수성 물질(예를 들어, 허용 가능한 오일 중의 에멀션) 또는 이온 교환 수지와 함께 제형화되거나, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 하나 이상의 제제를 포함하는 약제학적 조성물은, 국부적으로 투여되거나 특별한 감염 부위에서 또는 이의 근처에서 주사되는 경우, 국부 및 지역 효과를 발휘한다. 예를 들어 점성 액체, 용액, 현탁액, 다이메틸설폭사이드(DMSO)-기초의 용액, 리포좀 제형, 겔, 젤리, 크림, 로션, 연고, 좌제, 폼 또는 에어로졸 스프레이의 직접적인 국부 적용은 예를 들어 국부 및/또는 지역 효과를 생성하기 위하여 국부 투여를 위하여 사용할 수 있다. 이러한 제형을 위한 약제학적으로 적절한 비히클은 예를 들어, 저급 지방족 알코올, 폴리글리콜(예를 들어, 글리세롤 또는 폴리에틸렌 글리콜), 지방산의 에스터, 오일, 지방, 실리콘 등을 포함한다. 이러한 제제는 또한 보존제(예를 들어, p-하이드록시벤조산 에스터) 및/또는 항산화제(예를 들어, 아스코르브산 및 토코페롤)를 포함할 수 있다. 또한 문헌[Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Marcel Dekker Incl, 1983]을 참고할 수 있다. 또 다른 양상에서, 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제를 포함하는 국부/국소 제형이 상피 또는 점막의 바이러스 감염을 치료하기 위하여 사용된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 화장품학적으로 또는 피부과학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수 있다. 이러한 담체는 피부, 손발톱, 점막, 조직 및/또는 모발에 적합하고, 이들 요건을 만족하는 임의의 통상적으로 사용되는 화장품 또는 피부과 담체를 포함할 수 있다. 이러한 담체는 당업자가 쉽게 선택할 수 있다. 피부 연고를 제형화하는 경우, 본 발명의 제제 또는 제제의 조합은 유성 탄화수소 베이스, 무수 흡수 베이스, 유중수 흡수 베이스, 수중유 물을 제거할 수 있는 베이스 및/또는 수용성 베이스 중에서 제형화될 수 있다. 이러한 담체 및 부형제의 예로는 이에 제한되는 것은 아니나, 습윤제(예를 들어, 유레아), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜), 알코올(예를 들어, 에탄올), 지방산(예를 들어, 올레산), 계면활성제(예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트 및 라우릴 황산나트륨), 피롤리돈, 글리세롤 모노라우레이트, 설폭사이드, 터펜(예를 들어, 멘톨), 아민, 아마이드, 알칸, 알카놀, 물, 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 고분자를 포함한다.
연고 및 크림은 예를 들어, 적합한 증점제 및/또는 겔화제가 첨가된 수성 또는 유성 베이스를 사용하여 제형화될 수 있다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화될 수 있고, 또한 일반적으로 하나 이상의 에멀션화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 증점제 또는 착색제를 함유한다. 약제학적 제제의 전달을 위한 경피 패치의 구성 및 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,023,252호, 제4,992,445호 및 제5,001,139호를 참고한다. 이러한 패치는 약제학적 제제의 연속, 맥동, 또는 주문형 전달을 위해 구성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물 및 투약 형태를 형성하기 위해 사용될 수 있는 윤활제는, 이에 제한되는 것은 아니나, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경 미네랄 오일, 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 라우릴 황산나트륨, 탤크, 수소화 식물성 오일(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 해바라기씨유, 참기름, 올리브오일, 옥수수유, 및 대두유), 스테아르산 아연, 에틸 올레에이트, 에틸 라우레이트, 아가, 또는 이의 혼합물을 포함한다. 추가적인 윤활제는 예를 들어, 실로이드 실리카겔, 합성 실리카의 응집 에어로졸 또는 이의 혼합물을 포함한다. 윤활제는 임의로 약제학적 조성물의 약 1중량% 이하의 양으로 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 수성, 수성-알코올 또는 유성 용액, 로션 또는 세럼 분산액, 수성, 무수 또는 유성 겔, 수상 중에 지방상의 분산(O/W 또는 수중유) 또는 그 반대(W/O 또는 유중수)로 얻어진 에멀션, 마이크로에멀션 또는 대안적으로 마이크로캡슐, 마이크로입자 또는 이온성 및/또는 비이온성 타입의 지질 비히클 분산액을 포함하는, 국소 적용에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있다. 본 발명의 제제 이외에, 본 발명에 따른 조성물의 다양한 구성성분의 양은 당업계에서 통상적으로 사용되는 양이다. 이들 조성물은 특히 얼굴을 위한, 손을 위한, 몸을 위한, 및/또는 점막을 위한, 또는 피부 세정을 위한, 보호, 치료 또는 케어 크림, 밀크, 로션, 겔 또는 폼을 구성한다. 상기 조성물은 또한 비누 또는 클린싱 바를 구성하는 고체 제제로 이루어질 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 화장품학 및 피부과학 분야에서 일반적인 아주반트, 예컨대 친수성 또는 친유성 겔화제, 친수성 또는 친유성 활성 제제, 보존제, 항산화제, 용매, 향료, 충전제, 자외선차단제, 냄새 흡수제 및 염료를 함유할 수 있다. 이들 다양한 아주반트의 양은 고려되는 분야에서 통상적으로 사용되는 양이며, 예를 들어 조성물의 전체 중량 중 약 0.01% 내지 약 20%이다. 이들의 성질에 따라, 이들 아주반트는 지방상, 수성상 및/또는 지질 비히클 내로 도입될 수 있다.
또 다른 양상에서, 눈의 바이러스 감염은 본 발명의 제제 또는 제제의 조합을 포함하는 안약 용액, 현탁액, 연고 또는 삽입물로 효과적으로 치료될 수 있다. 점안약은 활성 성분을 멸균 수용액, 예컨대 생리 식염수, 완충 용액 등 중에 용해시키거나, 또는 사용 전에 용해되도록 분말 조성물을 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 비히클이 당업계에 알려져 있는 바와 같이 선택될 수 있으며, 이는 이에 제한되는 것은 아니나, 하기를 포함한다: 평형 식염수 용액(balance salt solution), 식염수 용액, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 수용성 폴리에터, 폴리비닐 알코올 및 포비돈과 같은 폴리비닐, 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스 유도체, 미네랄 오일 및 백색 바셀린과 같은 석유 유도체, 라놀린과 같은 동물성 지방, 카복시폴리메틸렌 겔과 같은 아크릴산 고분자, 땅콩유와 같은 식물성 지방 및 덱스트란과 같은 다당류, 및 히알루론산 나트륨과 같은 글리코사미노글리칸. 원하는 경우, 점안액에 보통 사용되는 첨가제가 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 등장제(예를 들어, 염화나트륨 등), 완충제(예를 들어, 붕산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨 등), 보존제(예를 들어, 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토늄, 클로로부탄올 등), 증점제(예를 들어, 락토스, 만니톨, 말토스 등과 같은 당류; 예를 들어, 히알루론산 나트륨, 히알루론산 칼륨 등과 같은 히알루론산 또는 이의 염; 예를 들어, 황산 콘드로이틴 등과 같은 뮤코다당; 예를 들어, 소듐 폴리아크릴레이트, 카복시비닐 폴리머, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시 프로필 셀룰로스 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 물질)를 포함한다.
본 조성물의 성분의 용해도는 조성물 중의 계면활성제 또는 다른 적합한 공용매에 의해 강화될 수 있다. 이러한 공용매는 폴리소르베이트 20, 60, 및 80, 플루로닉 F68, F-84 및 P-103, 사이클로덱스트린, 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 물질을 포함한다. 이러한 공용매는 약 0.01 중량% 내지 2 중량%의 수준으로 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 다중투여 형태로 포장될 수 있다. 보존제가 사용 도중의 미생물 오염을 방지하기 위하여 바람직할 수 있다. 적합한 보존제는 하기를 포함한다: 염화 벤잘코늄, 티머로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데트산이나트륨, 솔브산, Onamer M, 또는 당업자에게 알려져 있는 다른 물질. 종래 안약 제품에 있어서, 이러한 보존제는 0.004% 내지 0.02%의 수준으로 사용될 수 있다. 본 발명의 조성물에서, 보존제, 바람직하게는 염화 벤잘코늄은 0.001 중량% 내지 0.01 중량% 이하, 예를 들어 0.001 중량% 내지 0.008 중량%, 바람직하게는 약 0.005 중량%의 수준으로 사용될 수 있다. 0.005%의 염화 벤잘코늄 농도가 미생물 공격으로부터 본 발명의 조성물을 보존하는데 충분할 수 있는 것으로 확인되었다.
또 다른 양상에서, 귀의 바이러스 감염은 본 발명의 제제 또는 제제의 조합을 포함하는 귀의 용액, 현탁액, 연고 또는 삽입물을 사용하여 효과적으로 치료될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 제제는 현탁액 형태보다 가용성 형태로 전달되며, 이는 작용 부위에 대한 더욱 빠르고 정량적인 흡수를 허용한다. 일반적으로, 젤리, 크림, 로션, 좌제 및 연고와 같은 제형은 본 발명의 제제에 대한 더욱 연장된 노출을 갖는 영역을 제공할 수 있는 반면, 용액, 예를 들어 스프레이의 제형은 더욱 즉각적이고, 단시간적인 노출을 제공한다.
국소/국부 적용과 관련된 또 다른 양상에서, 약제학적 조성물은 하나 이상의 침투 강화제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 제형은 삼투성 장벽, 예를 들어 피부를 가로지르는 본 발명의 제제 또는 제제의 조합의 침투를 증가시키거나 또는 이의 전달을 돕는 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 다수의 이들 침투-강화 화합물이 국소 제형 분야에 알려져 있으며, 예를 들어 물, 알코올(예를 들어, 터펜 유사체, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올), 설폭사이드(예를 들어, 다이메틸 설폭사이드, 데실메틸 설폭사이드, 테트라데실메틸 설폭사이드), 피롤리돈(예를 들어, 2-피롤리돈, N-메틸-2-피롤리돈, N-(2-하이드록시에틸)피롤리돈), 라우로카프람, 아세톤, 다이메틸아세트아마이드, 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, L-α-아미노산, 음이온성, 양이온성, 양쪽성 또는 비이온성 계면활성제(예를 들어, 아이소프로필 미리스테이트 및 라우릴 황산나트륨), 지방산, 지방 알코올(예를 들어, 올레산), 아민, 아마이드, 클로피부릭산 아마이드, 헥사메틸렌 라우라미드, 단백질분해 효소, α-비사볼롤, d-리모넨, 유레아 및 N,N-다이에틸-m-톨루아마이드 등을 포함한다. 추가적인 예로는 습윤제(예를 들어, 유레아), 글리콜(예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜), 글리세롤 모노라우레이트, 알칸, 알카놀, ORGELASE, 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및/또는 다른 고분자를 포함한다. 또 다른 양상에서, 상기 약제학적 조성물은 하나 이상의 이러한 침투 강화제를 포함할 것이다.
또 다른 양상에서, 국부/국소 적용을 위한 약제학적 조성물은 1종 이상의 항미생물 보존제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, 유기 수은, p-하이드록시 벤조에이트, 방향족 알코올, 클로로부탄올 등을 포함할 수 있다.
위장 바이러스 감염은 본 발명의 제제 또는 제제의 조합을 포함하는 경구적으로 또는 직장으로 전달되는 용액, 현탁액, 연고, 관장제 및/또는 좌제를 사용하여 효과적으로 치료될 수 있다.
호흡기 바이러스 감염은 본 발명의 제제 또는 제제의 조합을 포함하는 에어로졸 용액, 현탁액 또는 건조 분말을 사용하여 효과적으로 치료될 수 있다. 흡입에 의한 투여는 폐의 바이러스 감염, 예컨대 HRV 감염을 치료하는데 특히 유용하다. 에어로졸은 호흡기계 또는 비강 경로를 통해 투여될 수 있다. 예를 들어, 당업자는 본 발명의 조성물이 적합한 담체, 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 추진제 중에 현탁되거나 용해된 후, 비강 스프레이 또는 흡입기를 사용하여 폐 내로 직접 투여될 수 있음을 인식할 것이다. 예를 들어, 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제를 포함하는 에어로졸 제형은 예를 들어 비강 스프레이 또는 흡입기에 의한 투여를 위하여, 추진제, 또는 용매와 추진제의 혼합물 중에 용해되거나 현탁되거나 또는 에멀션화될 수 있다. 에어로졸 제형은 압력 하의 임의의 허용 가능한 추진제, 예컨대 당업계에서 통상적으로 사용되는 바와 같은, 화장품학적으로 또는 피부과학적으로 또는 약제학적으로 허용 가능한 추진제를 함유할 수 있다.
비강 투여를 위한 에어로졸 제형은 일반적으로 점적액 또는 스프레이로 비강 경로에 투여되도록 설계된 수용액이다. 비강 용액은 이들이 일반적으로 등장성이고, 비록 다음 범위 밖의 pH 값이 추가적으로 사용될 수 있을지라도, 약 5.5 내지 약 6.5의 pH를 유지하도록 약하게 완충된다는 점에서 비강 분비물과 유사할 수 있다. 항미생물제 또는 보존제가 또한 상기 제형에 포함될 수 있다.
흡입 및 흡입기를 위한 에어로졸 제형은 본 발명의 제제 또는 제제의 조합이 비강 또는 구강 호흡기 경로에 의해 투여되었을 때 대상의 호흡수(respiratory tree) 내로 운반되도록 설계될 수 있다. 흡입 용액은 예를 들어 네불라이저에 의해 투여될 수 있다. 미세하게 분말화되거나 액체인 약물을 포함하는 흡입물 또는 통기물은, 예를 들어 소비를 보조하기 위하여 추진제 중의 제제 또는 제제의 조합의 용액 또는 현탁액의 약제학적 에어로졸로서 호흡기계에 전달될 수 있다. 추진제는 할로겐화 탄소, 예를 들어 탄화플루오로, 예컨대 불화염화탄화수소, 수소염화불화탄소, 및 수소화염소화탄소뿐만 아니라 탄화수소 및 탄화수소에터를 포함하는, 액화 가스일 수 있다.
본 발명에 유용한 할로겐화탄소 추진제는, 모든 수소가 불소로 대체된 탄화플루오로 추진제, 모든 수소가 염소 및 적어도 하나의 불소로 대체된 염소화불소화탄소 추진제, 수소-함유 탄화플루오르 추진제, 및 수소-함유 염소화불소화탄소 추진제를 포함한다. 할로겐화탄소 추진제는 1994년 12월 27일에 등록된 존슨의 미국특허 제5,376,359호, 1993년 3월 2일에 등록된 바이론 등의 미국특허 제5,190,029호; 및 1998년 7월 7일에 등록된 퓨어월 등의 미국특허 제5,776,434호에 개시되어 있다. 본 발명에 유용한 탄화수소 추진제는 예를 들어 프로판, 아이소부탄, n-부탄, 펜탄, 아이소펜탄 및 네오펜탄을 포함한다. 탄화수소의 배합물이 또한 추진제로서 사용될 수 있다. 에터 추진제는 예를 들어 다이메틸 에터 뿐만 아니라 에터류를 포함한다. 본 발명의 에어로졸 제형은 또한 하나 이상의 추진제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 에어로졸 제형은 동일한 부류로부터의 1종 초과의 추진제, 예컨대 2종 이상의 탄화플루오르; 또는 상이한 부류로부터의 1종 초과, 2종 초과 또는 3종 초과의 추진제, 예컨대 불소화탄화수소 및 탄화수소를 포함할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 압축 가스, 예를 들어 이산화탄소, 일산화이질소 또는 질소와 같은 불활성 가스를 사용하여 조제될 수 있다.
에어로졸 제형은 또한 다른 성분, 예를 들어 에탄올, 아이소프로판올, 프로필렌 글리콜 뿐만 아니라 계면활성제 또는 오일 및 세정제와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다. 이들 성분들은 제형의 안정화 및/또는 밸브 성분의 윤활을 위하여 제공할 수 있다.
에어로졸 제형은 압력 하에 포장될 수 있으며 용액, 현탁액, 에멀션, 분말 및 반고체 제제로서 제형화될 수 있다. 예를 들어, 용액 에어로졸 제형은 (실질적으로) 순수한 추진제 또는 추진제와 용매의 혼합물로서, 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제와 같은 본 발명의 제제의 용액을 포함할 수 있다. 상기 용매는 제제의 용해 및/또는 추진제의 증발 지연을 위하여 사용될 수 있다. 본 발명에 유용한 용매로는 예를 들어, 물, 에탄올 및 글리콜을 포함한다. 적합한 용매의 임의의 조합이 임의로 보존제, 항산화제, 및/또는 다른 에어로졸 성분과 함께 조합되어 사용될 수 있다.
에어로졸 제형은 또한 분산액 또는 현탁액일 수 있다. 현탁액 에어로졸 제형은 본 발명의 제제 또는 제제의 조합, 예를 들어 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제, 및 분산제를 포함할 수 있다. 본 발명에 유용한 분산제는 예를 들어 솔비탄 트라이올레이트, 올레일 알코올, 올레산, 레시틴 및 옥수수유를 포함한다. 현탁액 에어로졸 제형은 또한 윤활제, 보존제, 항산화제, 및/또는 다른 에어로졸 성분을 포함할 수 있다.
에어로졸 제형은 에멀션과 유사하게 제형화될 수 있다. 에멀션 에어로졸 제형은 본 발명의 제제 또는 제제의 조합, 예를 들어 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제뿐만 아니라 예를 들어, 에탄올과 같은 알코올, 계면활성제, 물 및 추진제를 포함할 수 있다. 사용되는 계면활성제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 에멀션 에어로졸 제형의 일 실시예는 예를 들어, 에탄올, 계면활성제, 물 및 추진제를 포함한다. 에멀션 에어로졸 제형의 또 다른 실시예는 예를 들어, 식물성 오일, 글리세릴 모노스테아레이트 및 프로판을 포함한다.
본 발명의 화합물은 좌제로서 투여하기 위하여 제형화될 수 있다. 저융점 왁스, 예컨대 트라이글리세라이드의 혼합물, 지방산 글리세라이드, Witepsol S55(독일 Dynamite Nobel Chemical의 상표), 또는 코코아 버터가 처음에 녹고, 활성 성분이 예를 들어 교반에 의해 균질하게 분산된다. 그 다음 용융된 균질한 혼합물을 편리한 크기의 몰드 내로 붓고 냉각시켜 고형화한다.
본 발명의 화합물은 질 투여를 위하여 제형화될 수 있다. 활성 성분 이외에 적합한 것으로 당업계에 알려져 있는 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이가 있다.
본 발명의 화합물은 국소, 안구내, 눈주위, 또는 전신 투여를 위한 삽입물 상부, 이의 내부 또는 이에 부착된 서방형 제형에 사용하기 위한 생체적합성 고분자에 방출 가능하게 부착될 수 있다. 생체적합성 고분자로부터의 제어된 방출이 또한 설치가능한 제형을 형성하는 수용성 고분자를 사용하여 이용될 수 있다. 예를 들어 PLGA 마이크로스피어 또는 나노스피어와 같은 생체적합성 고분자로부터의 제어된 방출이 또한 안구내 이식 또는 서방형 투여를 위한 주사에 적합한 제형으로 이용될 수 있다. 임의의 적합한 생분해성 및 생체적합성 고분자가 사용될 수 있다.
본 발명에 사용하기에 적합한 약제학적 조성물은 활성 성분이 유효량으로 존재하는 조성물, 즉 활성 성분이 적어도 하나의 바이러스 감염을 갖는 숙주 또는 암을 갖는 대상에서 치료적 및/또는 예방적 이익을 달성하기에 유효한 양으로 존재하는 조성물을 포함한다. 특별한 적용을 위한 실제적인 유효량은 치료되는 상태 또는 상태들, 대상의 상태, 제형, 및 투여 경로뿐만 아니라 당업자에게 알려져 있는 다른 인자들에 의존할 것이다. 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제의 유효량의 결정은 본 명세서의 개시 내용에 비추어 당업자의 능력 내에서 충분하며, 일상적인 최적화 기술을 사용하여 결정될 것이다.
인간에 사용하기 위한 유효량은 동물 모델로부터 결정될 수 있다. 예를 들어, 인간을 위한 용량은, 동물에서 효과적인 것으로 확인된, 순환계, 간, 국소 및/또는 위장관 농도를 달성하도록 제형화될 수 있다. 당업자는 특히 본 명세서에 개시된 동물 모델 실험 데이터에 비추어 인간 사용을 위한 유효량을 결정할 수 있다. 동물 데이터, 및 다른 타입의 유사한 데이터에 기반하여, 당업자는 인간에게 적합한 본 발명의 조성물의 유효량을 결정할 수 있다.
본 발명의 제제 또는 제제의 조합을 언급하는 경우의 유효량은 일반적으로 의학 또는 약학 기술의 임의의 다양한 규제 또는 자문 기구(예를 들어, FDA, AMA) 또는 제조업자 또는 공급업자에 의해 권장되거나 승인된, 용량 범위, 투여 방식, 제형 등을 의미할 것이다.
또한, 지방산 합성 경로 저해제, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성의 저해제의 적합한 용량은 시험관내 실험 결과에 기초하여 결정될 수 있다. 예를 들어, 지방산 합성 경로 구성요소, 예를 들어 FASN 유전자 발현 또는 FASN 단백질 활성을 저해하는 제제의 시험관내 효능이 유사한 생물학적인 효과를 달성하기 위한 생체내 유효 용량을 얻는데 유용한 정보를 제공한다.
또 다른 양상에서, 본 발명의 제제의 투여는 주기적, 예를 들어 2일마다, 3일마다, 5일마다 1회, 1주에 1회, 1개월 1회 또는 2회 등일 수 있다. 또 다른 양상에서, 상기 양, 형태, 및/또는 상이한 형태의 양은 투여의 상이한 시간에 달라질 수 있다.
당업자는 특별한 제제의 투여의 효과를 환자에서 모니터링할 수 있을 것이다. 예를 들어, HIV 바이러스 부하 수준은 당업계의 표준 기술, 예컨대 CD4 세포 계수 측정, 및/또는 PCR에 의해 검출되는 바와 같은 바이러스 수준에 의해 측정될 수 있다. 다른 기술이 당업자에게 명백할 것이다.
일반적으로 개시된 다양한 양상 및 본 발명의 양상을 사용하여, 본 발명은 이하 실시예를 참조하여 더욱 쉽게 이해될 것이며, 이러한 실시예는 예시적으로 제공될 뿐 달리 기술되지 않는다면 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
실시예
실시예-본 개시내용의 화합물의 합성
일반: 본 명세서에 기재된 모든 반응과 조작은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행하였다. 가압 또는 감압에서 수행된 조작과 반응은 블라스트 쉴드 뒤에서 수행하였다. 약자: ACN, 아세토나이트릴; AcOH, 아세트산; AIBN, 아조비스아이소부티로나이트릴; BuLi, 부틸 리튬; CDI, 1,1'-카보닐다이이미다졸; DBU, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운덱-7-엔; DCE, 1,2-다이클로로에탄; DCM, 다이클로로메탄 또는 메틸렌 클로라이드; DIEA, N,N-다이이소프로필에틸아민; DMAP, 4-다이메틸아미노피리딘; DMF, N,N-다이메틸폼아마이드; DMSO, 다이메틸설폭사이드; EDC, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드; EDCI, 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염; EtOAc, 에틸 아세테이트; EtOH, 에탄올; HATU, 2-(1H-7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트; HBTU, O-벤조트라이아졸-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로-포스페이트 또는 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트; HMPA, 헥사메틸포스포르아마이드; HOAc, 아세트산; HOBT, 1-하이드록시벤조트라이아졸; LDA, 리튬 다이아이소프로필아민; MeOH, 메탄올; MsCl, 메탄설폰일 클로라이드; MsOH, 메탄설폰산; NBS, N-브로모석신이미드; NIS, N-아이오도석신이미드; PE, 석유 에터; PTAT, 페닐트라이메틸암모늄 트라이브로마이드; PTSA, p-톨루엔설폰산; Py, 피리딘; Pyr, 피리딘; TEA, 트라이에틸아민; TFA, 트라이플루오로아세트산; THF, 테트라하이드로퓨란; TMSCl, 클로로트라이메틸실란; TsOH, p-톨루엔설폰산.
화합물 1.1. tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트. 테트라하이드로퓨란(800㎖) 중의 1-브로모-4-아이오도벤젠(93.7g, 331.21m㏖, 1.10당량)의 교반된 용액을 질소 하에 -78℃에서 부틸리튬(150㎖, THF 중의 2.43 M, 1.05당량) 용액에 30분 동안 적가하였다. 상기 생성 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 그리고, 여기에 테트라하이드로퓨란(800㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(60g, 301.13m㏖, 1.00당량) 용액을 -78℃에서 교반하면서 30분 동안 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 반응을 350㎖의 H2O로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 생성 혼합물을 2×400㎖의 에틸 아세테이드로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:200 내지 1:10)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 91g(85%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 1.2. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트. DMF(400㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1.1, 36g, 101.05m㏖, 1.00당량), Pd(PPh3)4(11.7g, 10.12m㏖, 0.05당량), 및 Zn(CN)2(17.9g, 152.44m㏖, 1.51당량)의 용액을 질소 하에 80℃에서 밤새 교반시켰다. 상온에 도달한 후, 600㎖의 FeSO4(수성, 포화)를 첨가하여 상기 반응을 멈추고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 격렬히 교반시키고 셀라이트로 거른 후 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 수성상을 2×300㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1×200㎖의 탄산칼륨(수성, 포화)으로 세척하고 이어 1×200㎖의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:200 내지 1:5)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 23g(75%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 1.3. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트. 둥근-바닥 플라스크에, 피리딘(40㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1.2, 2g, 6.61m㏖, 1.00당량) 용액을 넣었다. POCl3(10.16g, 66.26m㏖, 10.02당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 생성 혼합물을 질소 하에 상온에서 밤새 교반시키고 나서 진공 하에 농축시켰다. 잔사를 20㎖의 DCM에 넣고 20㎖의 중탄산나트륨으로 2번 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 PE/EtOAc(100:1-30:1)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.4g(74%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 1.4. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카복실레이트. 에틸 아세테이트(20㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복실레이트(화합물 1.3, 500㎎, 1.76m㏖, 1.00당량)의 용액을 포함하는 둥근 바닥 플라스크를 질소 가스로 퍼징하였다. 상기 용액에 탄소 상 팔라듐(0.1g, 10%, 60% 물)을 첨가하고 상기 플라스크를 질소로 더욱 퍼징하였다. 상기 대기를 수소로 바꾸고 상기 혼합물을 밤새 상온에서 교반시켰다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 후, 고체를 필터로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.2g(40%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 1.5. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염. 100㎖ 3-목 둥근-바닥 플라스크에 에틸 아세테이트(60㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1.4, 4g, 13.99m㏖, 1.00당량) 용액을 넣었다. 염산(가스)를 상기 용액으로 버블링시키고, 생성 혼합물을 1시간 동안 상온에서 교반시켰다. 상기 생성된 침전물을 필터로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 2.2g(71%)을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 187 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.54 (미세한 구조를 갖는 d, J=12.6 Hz, 2H), 3.18 (미세한 구조를 갖는 t, J=12.2 Hz, 2H), 3.12-1.97 (m, 1H), 2.11 (미세한 구조를 갖는 d, J=14.1 Hz, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H).
화합물 1.6. 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트. 메탄올(100㎖) 중의 3-브로모-4-메틸벤조산(20g, 93.00m㏖, 1.00당량) 및 황산(20㎖)의 용액을 밤새 80℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 500㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 3×200㎖의 물, 1× 200㎖의 중탄산나트륨(수성), 이어 1×200㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기 상을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 그리고 건조시켜 표제 화합물 20g(94%)을 어두운 적색 오일로 수득하였다.
화합물 1.7. 메틸 3-사이아노-4-메틸벤조에이트. N,N-다이메틸폼아마이드(250㎖) 중의 메틸 3-브로모-4-메틸벤조에이트(화합물 1.6, 18g, 78.58m㏖, 1.00당량), Zn(CN)2(11.1g, 94.87m㏖, 1.20당량), 및 Pd(PPh3)4(7.3g, 6.32m㏖, 0.08당량)의 혼합물을 질소 대기 하에 100℃에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 반응물을 200㎖의 FeSO4(수성, 포화)를 조심스럽게 첨가하여 멈추고, 에틸아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 격렬히 교반시키고 셀라이트로 거른 후 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 수성상을 2×500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 3×200㎖의 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4)하고, 감압하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 11g(76%)을 회백색 고체로 수득하였다.
화합물 1.8. 메틸 3-(N'-하이드록시카밤이미도일)-4-메틸벤조에이트. 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 메틸 3-사이아노-4-메틸벤조에이트(화합물 1.7, 8g, 43.38m㏖, 1.00당량, 95%), NH2OH.HCl(3.785g, 54.86m㏖, 1.20당량), 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(DIEA, 17.7g, 136.95m㏖, 3.00당량) 혼합물을 밤새 70℃에서 교반시켰다. 상온으로 생각한 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 물을 넣고, pH를 염산(수용액, 1M)로 2 내지 3으로 조정하였다. 상기 혼합물을 3×40㎖의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 수성층의 pH를 NaOH(수용액, 2M)로 8 내지 9로 조절한 후, 3×30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 2.76g(29%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 1.9. 메틸 3-카밤이미도일-4-메틸벤조에이트. 메탄올(150㎖) 중의 메틸 3-(N'-하이드록시카밤이미도일)-4-메틸벤조에이트(화합물 1.8, 8g, 36.50m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액을 포함하는 둥근-바닥 플라스크를 질소 가스로 퍼징하였다. 상기 용액에 탄소 상 팔라듐(9g, 10%, 60% 물)을 첨가하고, 상기 플라스크를 질소 가스로 더욱 퍼징하였다. 상기 대기를 수소로 바꾸고, 상기 혼합물을 밤새 25℃에서 풍선 하에 교반시켰다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 후, 상기 고체를 여과로 제거하고 여과액을 하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 4g(54%)을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 1.10.1 3-브로모다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온. 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(10g, 99.88m㏖, 1.00당량) 및 NH4OAc(3.56g, 46.23m㏖)의 혼합물에 0℃에서 질소 하에 여러 번 나누어 N-브로모석신이미드(17.8g, 100.00m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 30℃에서 질소 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/10 내지 1/5)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 15g(50%)을 갈색 오일로 수득하였다.
화합물 1.10. 메틸 4-메틸-3-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조에이트. CH3CN(15㎖) 중의 메틸 3-카밤이미도일-4-메틸벤조에이트(화합물 1.9, 400㎎, 1.98m㏖, 1.00당량, 95%), 3-브로모다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 1.10.1, 750㎎, 2.09m㏖, 1.00당량), 및 탄산 칼슘(580㎎, 4.20m㏖, 2.00당량)의 혼합물을 80℃에서 질소 하에 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 50㎖의 에틸 아세테이트에 녹이고, 2×10㎖의 H2O로 세척하였다. 상기 유기 상을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/3)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.21g(37%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 1.11. 4-메틸-3-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조산. 12㎖ 메탄올/H2O(2:1) 중의 메틸 4-메틸-3-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조에이트(화합물 1.10, 210㎎, 0.73m㏖, 1.00당량, 95%) 및 수산화나트륨(92.65㎎, 2.32m㏖, 3.00당량)를 60℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 5㎖의 H2O에 넣었다. 반응 혼합물을 3×10㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고 염산(수성, 2M)을 사용하여 수성층의 pH를 2 내지 3으로 조정하였다. 반응 혼합물을 3×30㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.21g(89%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 1. 메틸 4-(1-(4-메틸-3-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF 내 4-메틸-3-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조산(화합물 1.11, 60㎎, 0.22m㏖, 1.00당량, 95%), EDCI(88.4㎎, 0.46m㏖, 2.00당량), DMAP(85.12㎎, 0.70m㏖, 3.00당량), 및 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 52㎎, 0.23m㏖, 1.00당량)의 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 40㎖의 DCM으로 희석시키고 2×10㎖의 NH4Cl(수성 포화), 이어서 2×10㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조 추출물(~100㎎)을 분취-HPLC로 다음 조건으로 정제하였다(1#-프레-HPLC-006(워터스)): 칼럼, 선파이어 프렙(SunFire Prep) C18, 19*150㎜ 5um; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(12분 내 15.0% CH3CN 42.0%까지, 1분 내 100.0%까지)과 함께 물; 검출기, uv 254/220㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 32.9㎎(34%)을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 427 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.73-7.65 (m, 4H), 7.61 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.89-4.78 (1H 물 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 4.81 (s, 2H), 4.10 (t, J=4.1 Hz, 2H), 3.94-3.81 (m, 1H), ~3.35 (1H 메탄올 용매에 의해 부분적으로 흐려짐), 3.08-1.95 (m, 2H), 2.92 (t, J=4.1 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.08-1.92 (m, 1H), 1.92-1.65 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H) 7.50 (m, 2H), 4.89 (d, J=13.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.77 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.30 (t, J=13.0 Hz, 1H), 3.01-2.84 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.06 (d, J=13.7 Hz, 1H), 1.86 (d, J=12.9 Hz, 1H), 1.76 (q, J=12.8 Hz, 1H), 1.57 (q, J=11.7 Hz, 1H).
화합물 2.1. 5-아이오도-2,4-다이메틸벤조산. 아세트산(150㎖) 중의 2,4-다이메틸벤조산(20g, 133.18m㏖, 1.00당량), 과요오드산나트륨(14.27g, 66.72m㏖, 0.50당량), 요오드(37.25g, 146.76m㏖, 1.10당량), 및 황산(1.96g, 19.98m㏖, 0.15당량)의 용액을 110℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 6시간 후에, 반응 혼합물이 상온에 이르도록 한 후, 1.2ℓ의 물로 희석시켰다. 여기에 800㎖의 Na2S2O3 수용액(수성, 포화)를 조심스럽게 첨가하였다. 상기 생성 고체를 여과시켜 수집하고, 1.2ℓ의 에틸 아세테이트에 녹이고, 1×300㎖의 Na2S2O3(수성, 포화) 이어 1×400㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 잔사를 에탄올:H2O(2:1)로부터 재결정하여, 표제 화합물 30g(82%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 2.2. 메틸 5-아이오도-2,4-다이메틸벤조에이트. 메탄올(100㎖) 중의 5-아이오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 2.1, 10g, 32.60m㏖, 1.00당량, 90%) 및 황산(10㎖)의 용액을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 200㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 반응 혼합물을 3×50㎖의 물, 2×50㎖의 중탄산나트륨(수성, 포화), 이어 2×50㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 9.2g(88%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 2.3. 메틸 5-사이아노-2,4-다이메틸벤조에이트. N,N-다이메틸폼아마이드(120㎖) 중의 메틸 5-아이오도-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.2, 9.2g, 31.71m㏖, 1.00당량), Zn(CN)2(4.46g, 38.12m㏖, 1.20당량), 및 Pd(PPh3)4(2.93g, 2.54m㏖, 0.08당량)의 용액을 질소 대기 하에 100℃에서 밤새 교반시켰다. 상온에 도달한 후, 100㎖의 FeSO4(수성, 포화)를 조심스럽게 첨가하여 상기 반응을 멈추고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 격렬히 교반시키고 셀라이트로 여과한 후 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 수성상을 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 2×20㎖의 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 6.2g(93%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 2.4. 메틸 5-(N'-하이드록시카밤이미도일)-2,4-다이메틸벤조에이트. EtOH(20㎖) 중의 메틸 5-사이아노-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.3, 6g, 28.54m㏖, 1.00당량, 90%) 및 NH2OH(10㎖, 5.00당량, 수 중에서 50%)의 용액을 100℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 2시간 후, 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사는 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2×20㎖의 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물 4.66g(66%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 2.5. 메틸 5-카밤이미도일-2,4-다이메틸벤조에이트 염산염. AcOH(21㎖) 중의 메틸 5-(N'-하이드록시카밤이미도일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.4, 4.66g, 18.87m㏖, 1.00당량, 90%) 및 Ac2O(2.36g, 23.09m㏖, 1.10당량)의 용액을 상온에서 교반시켰다. 5분 후에, 상기 플라스크를 질소로 퍼징하고 HCOOK(8.8g, 104.76m㏖, 5.00당량) 및 탄소 상 팔라듐(10%, 2.33g)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 질소로 퍼징하고 이어 수소로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 수소 대기(풍선)하에 상온에서 4시간 동안 교반시켰다. 질소로 상기 시스템을 퍼징한 후, 고체를 여과시켜 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 50㎖의 에탄올에 녹이고 염산(수성, 5M)으로 pH를 5 내지 6으로 조정하였다. 상기 생성 고체를 필터로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 4 g을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 2.6. tert-부틸 2-(5-(메톡시카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트. CH3CN(15㎖) 중의 메틸 메틸 5-카밤이미도일-2,4-다이메틸벤조에이트 염산염(화합물 2.5, 500㎎, 90%), tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(860㎎, 2.78m㏖), 및 탄산 칼슘(570㎎, 4.12m㏖)의 혼합물을 밤새 질소 하에 80℃에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 25㎖의 에틸 아세테이트에 녹이고 2×10㎖의 H2O로 세척하였다. 상기 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에 농축시켰다. 이에 얻어진 조질의 생성물을 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.3 g을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 2.7. 5-(5-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조산. 15㎖ 메탄올/H2O(2:1) 내 tert-부틸 2-(5-(메톡시카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(화합물 2.6, 300㎎, 0.70m㏖, 1.00당량, 90%) 및 수산화나트륨(62㎎, 1.55m㏖, 2.00당량)의 혼합물을 40℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 약 1/3 부피로 농축시켰다. 상기 잔류 혼합물의 pH 값을 염산(수성, 1M)으로 3 재지 4로 조정하였다. 상기 생성 고체를 여과로 수집하고 오븐에서 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 0.2g(69%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 2.8. tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트. DMF(5㎖) 중의 화합물 2.7(125㎎, 0.30m㏖, 1.00당량, 90%), DIEA(130.5㎎, 1.01m㏖, 3.00당량), HBTU(256.2㎎, 0.68m㏖, 2.00당량), 및 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 75㎎, 0.30m㏖, 1.00당량)의 용액을 밤새 상온에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 2×20㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 0.1g(55%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 2.9. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 다이클로로메탄(3㎖) 중의 tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(화합물 2.8, 100㎎, 0.17m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액에 트라이플루오로아세트산(1㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 넣고 중탄산나트륨(수성, 포화)로 세척하였다. 상기 유기상을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.1g(68%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 2. 4-(1-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(2㎖) 중의 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 2.9, 20㎎, 0.02m㏖, 1.00당량, 50%)의 교반된 혼합물에 질소 하에 DMF(0.2㎖) 중의 Ac2O(2.4㎎, 0.02m㏖, 1.00당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 상기 생성 용액을 1시간 동안 0 내지 3℃에서 물/오일욕에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 2×20㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기상을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 잔사(50㎎)를 분취-HPLC로 다음의 조건으로 정제하였다(1#-프레-HPLC-006(워터스)): 칼럼, 엑스브리지(xbridge) C18; 이동상, 0.05% NH3.H2O 및 CH3CN(2분 내 5% CH3CN 유지, 10분 내 20%-46%까지, 12분 내 100%까지, 14분 내 20%로 감소)과 함께 물; 검출기, UV 254/220㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 5.5㎎을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 482 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.39-7.28 (m, 2H), 4.90 (m, 1H, 용매 피크에 의하여 부분적으로 흐려짐), 4.67 및 4.62 (2개의 단일선, 아세트아마이드 회전이성질체, MeCONCH2-이미다졸, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.66 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.00 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.41 및 2.31 (2개의 단일선, 아릴 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.25 및 2.22 (2개의 단일선, 아세트아마이드 회전이성질체, CH3CON, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.92-1.20 (m, 3H).
화합물 3. 4-(1-(3-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 468 (M+H)+.
화합물 4. 4-(1-(4-메틸-3-(5-(메틸설폰일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 504 (M+H)+.
화합물 5. 4-(1-(5-(5-(아이소프로필설폰일)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 546 (M+H)+.
화합물 6. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)-2-플루오로벤조나이트릴. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 459 (M+H)+.
화합물 7. 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-N,N-다이메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-설폰아마이드. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 547 (M+H)+.
화합물 8. (2,4-다이메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)페닐)(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 484 (M+H)+.
화합물 9. 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-N-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복스아마이드. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
화합물 11.1. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트. 다이클로로메탄(250㎖) 중의 화합물 1.2(5g, 16.54m㏖, 1.00당량)의 교반된 용액에 질소 하에 -78℃에서 Deoxo-Fluor®(4.4g, 19.89m㏖, 1.20당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 50㎖의 중탄산나트륨(수성 포화)의 첨가로 조심스럽게 퀀칭하고 3×100㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 150㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:30)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 2.5g(35%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 11.2. 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DCM(40㎖) 중의 화합물 11.1(620㎎, 1.02m㏖, 1.00당량, 50%)의 교반된 용액에 트라이플루오로아세트산(6g, 52.62m㏖, 51.66당량)을 적가하였다. 상온에서 2시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM에 넣고 중탄산나트륨 수용액으로 처리하였다. 상기 상을 분리하고 상기 수성층을 2×50㎖ DCM으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.4 g을 황색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 205 (M+H)+.
화합물 11.2 염산염. 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염. 화합물 1.4 대신 화합물 11.1을 사용한 것을 제외하고 화합물 1.5의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 205 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.83 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.55-3.32 (m, 4H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.28-2.22 (m, 2H).
화합물 11. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 화합물 1.5 대신 화합물 11.2을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 459 (M+H)+.
화합물 12. (4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-일)(2,4-다이메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노 [3,4-d]이미다졸-2-일)페닐)메탄온. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 450 (M+H)+.
화합물 13. 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-N-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-5-카복스아마이드. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 482 (M+H)+.
화합물 14. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 441 (M+H)+.
화합물 15. (2,4-다이메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)페닐)(4-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피페리딘-1-일)메탄온. 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 500 (M+H)+.
화합물 16.1. N2-(2-메톡시에틸)-N2-메틸-5-나이트로피리딘-2,4-다이아민. DMF(20㎖) 중의 2-클로로-5-나이트로피리딘-4-아민(500㎎, 2.88m㏖, 1.00당량), 트라이에틸아민(1.167g, 11.53m㏖, 4.00당량), 및 (2-메톡시에틸)(메틸)아민(514㎎, 5.77m㏖, 2.00당량)의 용액을 밀봉된 관에서 55℃에서 블라스트 뒤에서 밤새 반응시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 100㎖의 물로 희석시키고 3×150㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 723㎎(조 상태)을 어두운 적색 오일로 수득하였다.
화합물 16.2. N2-(2-메톡시에틸)-N2-메틸피리딘-2,4,5-트라이아민. 메탄올(30㎖) 중의 화합물 16.1(400㎎, 1.77m㏖, 1.00당량))을 포함하는 둥근-바닥 플라스크를 질소 가스로 퍼징하였다. 상기 용액에 탄소 상 팔라듐(40㎎, 10%, 60% 물)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 질소로 더욱 퍼징하고 상기 대기를 수소로 바꾸었다. 상기 혼합물을 상온에서 수소 풍선 하에 4시간 동안 교반시켰다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 후, 고체를 여과시켜 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 300㎎(86%)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. 상기 조질의 생성물은 불안정하여 즉시 사용하였다.
화합물 16.3. 5-포밀-2,4-다이메틸벤조산. 테트라하이드로퓨란(150㎖) 중의 5-아이오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 2.1, 5g, 18.11m㏖, 1.00당량)의 교반된 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-BuLi(THF 중의 2.5 M, 18㎖, 2.50당량)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, DMF(5g, 68.4m㏖, 3.80당량)를 적가하였다. 생성 혼합물을 추가 0.5시간 동안 -78℃에서 교반시키고 50㎖의 물을 천천히 첨가하여 조심스럽게 퀀칭시켰다. 그리고 나서 HCl 수용액(수성, 6M)을 사용하여 pH를 약 3 내지 4로 조정하였다. 상기 혼합물을 3×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:5)의 구배로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 2.4g(74%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 16.4. 4-(1-(5-포밀-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(15㎖) 중의 5-포밀-2,4-다이메틸벤조산(화합물 16.3, 950㎎, 5.33m㏖, 1.10당량)의 교반된 용액에, DIEA(2.48g, 19.19m㏖, 4.00당량)를 첨가하고 이어 HBTU(3.67g, 9.68m㏖, 2.00당량), 및 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 1.07g, 4.80m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. 상온에서 밤새 교반시킨 후, 상기 반응을 60㎖의 물을 첨가하여 멈추었다. 생성 혼합물을 3×150㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:3)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.4g(84%)을 갈색 오일로 수득하였다.
화합물 16. 4-(1-(5-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 에탄올(20㎖) 중의 화합물 16.2(300㎎, 1.53m㏖, 1.30당량), 화합물 16.4(407㎎, 1.17m㏖, 1.00당량), 및 암모늄 아세테이트(362㎎, 4.70m㏖, 4.00당량)의 용액을 밤새 70℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10-2:1)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 ~200㎎의 생성물을 수득하고, 이를 다음의 조건으로 분취-HPLC로 추가로 정제하였다(1#-프레-HPLC-006(워터스)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(2분 내 5.0% CH3CN 유지, 1분 내 25.0%까지, 12분 내 55.0%까지, 1분 내 100.0%까지)과 함께 물; 검출기, UV 254/220㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 150㎎(24%)을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 523 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.57-8.38 (m, 1H), 7.78-7.53 (m, 4H), 7.34 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.28-7.12 (m, 2H), 5.06-4.88 (m, 1H), 3.71 (app s, 5H), 3.50 (s, 3H), 3.41-3.05 (m, 4H), 3.01-2.75 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.42 및 2.31 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.12-1.93 (m, 1H), 1.93-1.39 (m, 3H).
화합물 17. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-몰폴리노-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 521 (M+H)+.
화합물 18. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(4-메틸피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 534 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8.73 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.66 및 7.56 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 3.70-3.37 (m, 3H), 3.37-3.05 (m, 5H), 3.05-1.80 (m, 5H), 2.60 (s, 3H), 2.37 및 2.27 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.87-2.40 (m, 3H).
화합물 19. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(피페라진-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 519 (M+H)+.
화합물 20.1. 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-아민. 환류 응축기를 구비한 500㎖ 둥근 바닥 플라스크를 2-클로로-5-나이트로피리딘-4-아민(2.00g, 11.5m㏖, 1.0당량), 피롤리딘(2.86㎖, 34.6m㏖, 3.0당량), 탄산 칼슘(4.78g, 34.6m㏖, 3.0당량) 및 아세토나이트릴(50㎖)로 채웠다. 상기 혼합물을 질소 하에 70℃에서 밤새 가열하고 나서 상온으로 냉각하였다. 황색 고체를 여과시켜 수집하고 아세토나이트릴, 물 및 헥산으로 세척하였다. 상기 고체를 건조시켜 표제 화합물을 연황색 고체(1.43g, 제1 수확물)로 얻었다. 여과액으로부터 용액을 제거하고 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조(Na2SO4)하고, 여과시키고 나서, 진공에서 제거하여 추가 생성물을 오렌지/황색 고체(820㎎, 제2 수확물)로 얻었다. 상기 생성물의 제2 수확물을 에틸 아세테이트(3㎖)로 연마하고 여과시키고 나서, 에틸 아세테이트(2×1㎖) 및 다이에틸 에터(3㎖)로 여과시켜 연황색 고체(751㎎)를 얻었다. 얻어진 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-아민의 총 수율은 2.18g(91%)이었다. m/z (ES+) 209.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.79 (s, 1H), 7.39 (br s, 2H), 5.63 (s, 1H), 3.40 (br s, 4H), 1.93 (br s, 4H).
화합물 20.2. 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,4-다이아민. 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘-4-아민(화합물 20.1, 800㎎, 3.84m㏖, 1.0당량) 및 탄소 상 팔라듐(10중량% Pd, 400㎎, 0.38m㏖, 0.1당량)을 첨가하였다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고 메탄올(19㎖) 이어 수소로 채웠다. 상기 혼합물을 상온에서 수소 하에 4시간 동안 교반시킨 다음 질소로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 나서, 메탄올로 상당히 세척하였다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 자주색 고체(641㎎, 94%)로 얻었다. m/z (ES+) 179.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.27 (s, 1H), 5.62 (s, 1H), 5.14 (br s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.23-3.13 (m, 4H), 1.91-1.79 (m, 4H).
화합물 20. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3,4-다이아민(화합물 20.2, 641㎎, 3.60m㏖, 1.0당량), 4-(1-(5-포밀-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 16.4, 1.25g, 3.60m㏖, 1.0당량), 메타중아황산나트륨(890㎎, 4.68m㏖, 1.3당량) 및 DMF(36㎖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 대기 하에 22시간 동안 가열한 다음 상온으로 냉각하였다. 더 이상 생성물이 침전되지 않을 때까지 물(80㎖)를 상기 교반된 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 고체를 여과시키고 나서, 물(2×15㎖)로 세척하고 건조시켜 갈색 고체(1.42g)를 얻었다. 그대로 두어 추가 생성물이 침전되었고 이를 여과 및 물(2×10㎖)로 세척하여 회백색의 고체를 수득하였다(241㎎). 상기 반응은 기재된 정확한 방법과 분량으로 두번 반복하여 추가 생성물을 수득하였다(첫 번째 침전으로부터 갈색 고체의 1.26g, 추가로 추가 침전으로부터 회백색 고체의 288㎎). 상기 두 반응으로부터의 수성 여과액을 합치고 나서, 수성 NaHCO3를 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 수성은 DCM/2% MeOH(300㎖)로 추출하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과시키고 나서, 증발시켜 갈색 고체(547㎎)를 얻었다. 얻어진 모든 생성물을 합치고 실리카겔 칼럼크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(2.37g, 상기 두 반응에 대한 이론적 수율에 근거하여 65%). m/z (ES+) 505.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12.41 (br s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.66 및 7.56 (2 br 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArH, 1H), 7.49 (s, J=8.2 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4.79-4.67 (m, 1H), 3.54-3.34 (m, 5H), 3.17 (app t, J=11.8, 1H), 2.99-2.82 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.33 및 2.24 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.03-1.87 (m, 5H), 1.82-1.38 (m, 3H). 원소 분석 (C31H32N6O·1.3H2O, 528.04), 실측치(계산치), C, 70.66 (70.51); H, 6.54 (6.60); N, 15.78 (15.92).
화합물 20 HCl염. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염. 다이클로로메탄(~50㎖)를 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 20 유리 염기, 2.31g, 4.58m㏖)에 완전히 녹을 때까지 첨가하고 나서 다이옥산 내 4M HCl(5㎖, 20m㏖, 4.3당량)를 첨가하였다. 상기 용매를 제거하고 잔사를 DCM에 녹이고 진공에서 제거하였다. 상기 생성 염산염을 끓는 에탄올(180㎖)로부터 재결정하고 상온으로 천천히 냉각하였다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새 두고 나서 4시간 동안 냉동실에 두었다. 상기 생성 고체를 여과시키고 나서, 차가운 에탄올(25㎖) 이어 다이에틸 에터(25㎖)로 세척하였다. 상기 고체를 건조시켜 회백색에서 밝은 회색의 고체(1.82g, 73%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.59 및 13.46 (2 br 단일선, 이미다졸 NH 호변이성체, 1H), 13.29 (br s, 1H), 8.62 (br s, 1H), 7.83 및 7.67 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArH, 1H,), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.58-7.45 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.65-3.38 (m, 5H), 3.25-3.12 (m, 1H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.37 및 2.27 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.13-2.01 (m, 4H), 1.98-1.87 (m, 1H), 1.82-1.40 (m, 3H). 원소 분석 (C31H32N6O·1.0 HCl·2.4 H2O, 584.32), 실측치(계산치), C, 63.80 (63.72); H, 6.32 (6.52); N, 14.25 (14.38).
화합물 20 MsOH 염. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 메탄설포네이트. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 20 염산염, 1.82g, 3.36m㏖)을 물(100㎖)과 포화된 NaHCO3(50㎖)에 첨가하고 1:1 DCM/EtOAc(500㎖) 및 MeOH(25㎖)로 추출하였다. 전체 생성물이 완전히 용해된 다음, 층을 분리하고 수성을 추가 1:1 DCM/EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기물은 건조(Na2SO4)하고, 여과시키고 나서, 증발시켜 연황색 분말(1.68g, 3.33m㏖)를 얻었다. 상기 유리 염기 물질을 뜨거운 아세토나이트릴(10㎖)에 녹인 다음, 1.0M 메탄설폰산 수용액(3.33㎖, 3.33m㏖, 1.0당량)을 첨가하고 잘 혼합하였다. 추가적인 물(6㎖)을 첨가하고 상기 혼합물을 얼리고 동결 건조시켜 황색 분말(1.99g, 99%)을 얻었다. m/z (ES+) 505.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.29 (br s, 1H), 13.10 (br s, 1H), 8.65 (br s, 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.74 및 7.64 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArH, 1H,), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.74 (br s, 1H), 4.80-4.68 (m, 1H), 3.65-3.38 (m, 5H), 3.26-3.12 (m, 1H), 3.01-2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.37 및 2.27 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.32 (s, 3H) 2.12-2.00 (m, 4H), 1.98-1.88 (m, 1H), 1.82-1.39 (m, 3H). 원소 분석 (C31H32N6O·1.0 MsOH·1.7 H2O, 631.36), 실측치(계산치), C, 60.96 (60.88); H, 6.14 (6.29); N, 13.21 (13.31); S: 5.08 (5.08).
화합물 21. 4-(1-(5-(6-(아제티딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 491 (M+H)+.
화합물 22. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(메틸설폰일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
화합물 23. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(메틸설폰일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 514 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6+D2O): δ 8.87 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.66 및 7.56 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (br s, 1H), 4.76-4.63 (m, 1H), 3.57-3.38 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28-3.13 (m, 1H), 3.03-2.85 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.35 및 2.27 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.00 내지 1.85 (m, 1H), 1.85-1.32 (m, 3H).
화합물 24. 4-(1-(5-(5-(아제티딘-1-일)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 2-클로로-5-나이트로피리딘-4-아민 및 (2-메톡시에틸)(메틸)아민 대신 각각 6-클로로-3-나이트로피리딘-2-아민 및 아제티딘 염산염을 사용한 것을 제외하고 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 491 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.70-7.42 (m, 6H), 6.60 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.90 (m, 1H, 용매 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 4.32 (m, 4H), 3.65 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (m, 3H), 2.48 및 2.38 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.96-1.68 (m, 4H).
화합물 25. 4-(1-(5-(6-(아제티딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신 화합물 11.2를 사용하여 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 509 (M+H)+.
화합물 26.1. tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트. 질소 하에 -78℃에서 톨루엔(1000㎖) 중의 2,5-다이브로모피리딘(10g, 42.19m㏖, 1.00당량)의 교반된 용액에 n-BuLi(18㎖, 톨루엔 내 2.5M)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후에, 톨루엔(200㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(10g, 50.25m㏖, 1.19당량) 용액을 교반하면서 적가하였다. -78℃에서 2시간 동안 추가로 교반시킨 후, 300㎖의 물을 첨가하여 조심스럽게 퀀칭시켰다. 생성 혼합물을 3x500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 1×300㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:5)로 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 6.5g(42%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 26.2. tert-부틸 4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트. DMF(50㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-브로모피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 26.1, 1g, 2.80m㏖, 1.00당량), 시안화아연(400㎎, 3.42m㏖, 1.22당량), Pd(PPh3)4(200㎎, 0.17m㏖, 0.06당량)의 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 반응을 300㎖의 FeSO4(수성, 포화)를 조심스럽게 첨가하여 멈추고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 격렬히 교반시킨 다음 셀라이트로 여과시키고 나서, 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 수성상을 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 1×100㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:4)로 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 0.5g(58%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 26.3. tert-부틸 4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트. 다이클로로메탄(50㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 26.2, 1g, 3.13m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중의 비스(2-메톡시에틸)아미노술퍼 트라이플루오라이드(830㎎, 3.75m㏖, 1.20당량)의 용액을 1분 동안 적가하였다. 생성 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응을 물을 적가하여 조심스럽게 멈추고, 2×20㎖의 중탄산나트륨(수성), 이어 3×20㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 이용하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 0.38g(38%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 26.4. 6-(4-플루오로피페리딘-4-일)니코티노나이트릴 트라이플루오로아세테이트. 다이클로로메탄(20㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카복실레이트(화합물 26.3, 1g, 3.11m㏖, 1.00당량, 95%)의 교반된 용액에 TFA(3.75g, 32.89m㏖, 10.57당량)를 적가하였다. 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.5 g을 갈색 오일로 수득하였다.
화합물 26. 6-(1-(5-(6-(아제티딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)니코티노나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하되 화합물 1.5 대신 화합물 26.4를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 509 (M+H)+.
화합물 27. 4-(1-(4-메틸-3-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 5-아이오도-2,4-다이메틸벤조산 대신 3-브로모-4-메틸벤조산을 사용하는 것을 제외하고 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 491 (M+H)+.
화합물 28. 4-(1-(3-(1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16 및 27의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 422 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.35 (s, 1H), 8.60 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.19 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.73-7.58 (m, 4H), 7.50 (d, J=8.1 Hz, 1H), ~4.9 (1H, 물 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 4.06-3.87 (m, 1H), 3.13-2.95 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.11-1.63 (m, 4H).
화합물 29. 4-(1-(3-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16 및 27의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 421 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.87-7.77 (m, 3H), 7.75-7.60 (m, 4H), 7.60-7.47 (m, 4H), ~4.85 (1H, 물 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 4.04-3.89 (m, 1H), 3.13-2.95 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.11-1.69 (m, 4H).
화합물 30. 4-(1-(3-(6-클로로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16 및 27의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
화합물 31. 4-(1-(2-메틸-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 5-아이오도-2,4-다이메틸벤조산(화합물 2.1) 대신 5-브로모-2-메틸벤조산을 사용하여 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 491 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (br s, 1H), 8.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 8.01 및 7.91 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 7.81 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 6.31 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.57-3.35 (m, 5H), 3.30-3.13 (m, 1H), 3.07-1.85 (m, 2H), 2.39 및 2.29 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.10 내지 1.89 (m, 5H), 1.87-1.40 (m, 3H).
화합물 32. 4-(1-(2-메톡시-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 507 (M+H)+.
화합물 33. 2-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 502 (M+H)+.
화합물 34. 4-(1-(2-클로로-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 511 (M+H)+.
화합물 35. 4-(1-(5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2-(트라이플루오로메톡시)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 561 (M+H)+.
화합물 36. 4-(1-(3-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 477 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.44 (s, 1H), 8.25-8.17 (m, 2H), 7.77-7.63 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.1 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), ~4.85 (1H, 물 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 3.98-3.83 (m, 1H), 3.61-3.48 (m, 4H), ~3.4 (1H, 메탄올 용매 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 3.12-2.96 (m, 2H), 2.22-2.09 (m, 4H), 2.09-1.95 (m, 1H), 1.95 (m, 3H).
화합물 37. 4-(1-(3-(6-(아이소프로필아미노)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 16의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
화합물 38.1. 메틸 테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트. 메탄올(40㎖) 중의 테트라하이드로퓨란-3-카복실산(540㎎, 4.65m㏖, 1.00당량) 및 TsOH(10㎎, 0.06m㏖, 0.01당량)의 용액을 66℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 16시간 후, 생성 혼합물을 상온으로 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 10㎖의 에터에 용해하고, 1×20㎖의 NaHCO3(수성, 포화), 이어 3×20㎖의 염수로 세척하고 나서, 감압 하에 농축시켜 0.40g(66%)의 표제 화합물을 무색의 오일로 수득하였다.
화합물 38.2. 테트라하이드로퓨란-3-카보하이드라자이드. 둥근-바닥 플라스크에 하이드라진 수화물(20㎖)를 넣었다. 여기에 메틸 테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트(화합물 38.1, 390㎎, 3.00m㏖, 1.00당량)를 교반하면서 적가하였다. 생성 혼합물을 50℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 및 건조시켜 표제 화합물 0.29g(74%)을 무색 오일로 수득하였다.
화합물 38.3. 메틸 3-카바모티오일-4-메틸벤조에이트. THF/H2O(40㎖) 중의 메틸 3-사이아노-4-메틸벤조에이트(화합물 1.7, 880㎎, 5.02m㏖, 1.00당량) 및 O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(1.41g, 8.29m㏖, 1.50당량)의 용액을 80℃에서 교반시켰다(주의: 상당한 가스 발생이 일어난다 - 이 반응 및 여기에 기재된 다른 반응은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다). 3시간 후, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔류 수성상을 3×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 0.85g(79%)을 연황색 고체로 수득하였다.
화합물 38.4. 메틸 3-(이미노(메틸티오)메틸)-4-메틸벤조에이트. 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 메틸 3-카바모티오일-4-메틸벤조에이트(화합물 38.3, 2.10g, 9.85m㏖, 1.00당량)의 교반된 용액에 아이오도메탄(2.8g, 19.73m㏖, 2.00당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 진공 하에 건조시켜 표제 화합물 1.6g(73%)을 연황색 고체로 수득하였다.
화합물 38.5. 메틸 4-메틸-3-(5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조에이트. AcOH(30㎖) 중의 테트라하이드로퓨란-3-카보하이드라자이드(화합물 38.2, 195㎎, 1.50m㏖, 1.50당량) 및 화합물 38.4(223㎎, 1.00m㏖, 1.00당량)의 용액을 80℃에서 교반시켰다. 4시간 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 고-진공 하에 건조시켜 표제 화합물 153㎎(53%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 38.6. 4-메틸-3-(5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 메탄올(20㎖) 중의 화합물 38.5(57㎎, 0.20m㏖, 1.00당량)의 용액에 수산화나트륨(수용액, 1 M, 0.2㎖)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 4시간 후 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류 수성층을 2×20㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 수성상의 pH를 염산(수성, 1M)으로 4로 조절하고 상기 생성 고체를 여과시켜 수집하고 건조시켜 표제 화합물 23㎎(42%)을 연황색 고체로 수득하였다.
화합물 38. 4-(1-(4-메틸-3-(5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(20㎖) 중의 화합물 38.6(137㎎, 0.50m㏖, 1.00당량), HBTU(228㎎, 0.60m㏖, 1.20당량), DIEA(162㎎, 1.25m㏖, 2.50당량), 및 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(1.5, 111㎎, 0.50m㏖, 1.00당량)의 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 1시간 후, 상기 반응을 20㎖의 물을 첨가하여 멈추고 생성 혼합물을 3×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:3)로 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 35㎎(16%)을 갈색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 442 (M+H)+.
화합물 39.1. 3-포밀-4-메틸벤조산. 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 3-브로모-4-메틸벤조산(2.14g, 10.00m㏖, 1.00당량)의 교반된 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-BuLi(10㎖, THF 중의 2.5 M, 2.50당량)을 적가하였다. -70℃ 이하에서 1시간 동안 교반시킨 후, DMF(5㎖)를 천천히 첨가하였다. 상기 생성 용액을 천천히 상온으로 가열하고 1시간 동안 교반시켰다. 50㎖의 물을 천천히 첨가하여 반응을 조심스럽게 멈춘 후, HCl 수용액(6M)를 사용하여 pH를 약 3 내지 4로 조절하였다. 생성 혼합물을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 1.6g(98%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 39.2. 4-(1-(3-포밀-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중의 3-포밀-4-메틸벤조산(화합물 39.1, 660㎎, 4.02m㏖, 1.00당량), HBTU(2g, 5.28m㏖, 1.30당량)의 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 1시간 후, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(1.5, 890㎎, 4.01m㏖, 1.00당량) 및 DIEA(1.03g, 7.98m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 5시간 동안 상온에서 교반시킨 다음 60℃에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 100㎖의 EtOAc로 희석시키고 2×50㎖의 NH4Cl(수성, 포화), 이어 2×50㎖의 중탄산나트륨(수성, 포화)로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1g(75%)을 갈색 오일로 수득하였다.
화합물 39.3. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸벤조산. THF(5㎖) 중의 4-(1-(3-포밀-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 39.2, 600㎎, 1.81m㏖, 1.00당량)의 교반된 혼합물에 물(10㎖) 중의 KMnO4(1g)가 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 오일욕에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 고체를 여과로 제거하고 여과액의 pH를 수산화나트륨(수용액, 1M)로 10 이상으로 조절하였다. 반응 혼합물을 20㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 1M HCl 수용액으로 수성층의 pH를 ~4로 조절하였다. 상기 반응 수성상을 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 500㎎(80%)을 연황색 오일로 수득하였다.
화합물 39.4. 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸벤조에이트. 메탄올(50㎖) 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸벤조산(화합물 39.3, 1.392g, 4.00m㏖, 1.00당량)의 교반된 용액에 황산(784㎎, 7.99m㏖, 2.00당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 밤새 가열환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 20㎖의 EtOAc로 희석시키고 1×100㎖의 포화 중탄산나트륨(수성), 이어 1×100㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.303g(90%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 39.5. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸벤조하이드라자이드. 에탄올(50㎖) 중의 화합물 39.4(1.503g, 4.15m㏖, 1.00당량) 및 하이드라진 수화물(10㎖)의 용액을 오일욕에서 가열환류시켰다. 2시간 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 20㎖의 EtOAc에 녹였다. 생성 혼합물을 1×50㎖의 H2O 및 1×50㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 1.353g(90%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 39.6. 4-(1-(3-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 다이옥산/H2O(1:1)(50㎖) 중의 화합물 39.5(380㎎, 1.05m㏖, 1.00당량) 및 중탄산나트륨(105.8㎎, 1.26m㏖, 1.20당량)의 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 5분 후, 브로민화시안(212㎎, 2.00m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반시켰다. 상기 생성 용액을 3시간 동안 상온에서 교반한 다음, 30㎖의 FeSO4(수성, 포화)로 반응을 멈추고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 격렬히 교반시킨 다음 셀라이트로 여과시키고 나서, 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 수성상을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 2×50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 건조시켰다. 이는 397㎎(98%)의 회백색 고체를 생성하였다.
화합물 39. 4-(1-(3-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 에탄올(25㎖) 중의 화합물 39.6(397㎎, 1.02m㏖, 1.00당량) 및 수산화칼륨(287㎎, 5.12m㏖, 5.00당량)의 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 수욕으로 냉각시킨 다음, 아세트산으로 pH를 ~7로 조절하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에 넣고 물로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 상기 조질의 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5 내지 1:0)를 이용하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 상기 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC로 추가 정제하였다(1#-프레-HPLC-006(워터스)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5um, 19*150㎜; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(2분 내 5.0% CH3CN 유지, 1분 내 30.0%까지, 12분 내 59.0%까지, 2분 내 100.0%까지)과 함께 물; 검출기, UV 254/220㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 51.9㎎(12%)을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 416 (M+H)+.
화합물 40.1. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트. THF(3㎖) 중의 4-아이오도벤조나이트릴(510㎎, 2.22m㏖, 1.1당량)의 용액을 10㎖ 둥근-바닥 플라스크에 첨가하고 상기 시스템을 질소로 퍼징하였다. 상기 혼합물을 -40℃로 냉각시킨 다음 아이소프로필마그네슘 클로라이드(THF 중의 2.0M 용액 1.16㎖, 2.32m㏖, 1.15당량)를 20분 동안 적가하였다. 생성 혼합물을 -40℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 THF(0.5㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카복실레이트(431㎎, 2.02m㏖, 1.0당량)를 15분 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 -40℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(15㎖)로 희석시키고 0.2M HCl(10㎖), 0.1M HCl(5㎖), 포화 중탄산나트륨(5㎖) 그리고 염수(5㎖)로 세척하였다. 상기 유기물을 건조(Na2SO4)하고, 여과시키고 나서, 증발시켰다. 남아있는 케톤 및 알돌 부산물을 제거하기 위하여, 잔사를 아세토나이트릴(3㎖)에 녹인 다음 하이드라진(0.2㎖)을 첨가하고 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 EtOAc(20㎖)로 희석시키고 물(20㎖), 이어 0.5M 인산(3×20㎖), 포화 중탄산나트륨(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 상기 유기물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 분홍색 오일로 수득하였고, 이는 그대로 두어 고형화시켰다(303㎎, 47%). m/z (ES+) 317 (M+H)+.
화합물 40.2. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 및 tert-부틸 5-(4-사이아노페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-4-하이드록시아제판-1-카복실레이트(화합물 40.1, 200㎎, 0.63m㏖, 1.0당량)를 포함하는 바이알에 피리딘(3㎖) 및 포스포러스 옥사이클로라이드(438㎕, 4.7m㏖, 7.5당량)를 첨가하고 상기 혼합물을 상온에서 45시간 동안 교반시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 DCM(5㎖)에 녹이고 물(10㎖)로 세척하였다. 상기 수성층을 DCM(5㎖)로 추출하고 상기 합한 유기물을 포화 중탄산나트륨(2×10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과시키고 나서, 농축시켜 표제 화합물의 혼합물을 연한 황색 오일(167㎎, 89%)로 수득하였다. m/z (ES+) 299 (M+H)+.
화합물 40.3. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)아제판-1-카복실레이트. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-2,3,6,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트 및 tert-부틸 5-(4-사이아노페닐)-2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀-1-카복실레이트(화합물 40.2, 167㎎, 0.56m㏖)의 혼합물을 포함하는 25㎖ 둥근 바닥 플라스크에 10% 탄소 상 팔라듐(40㎎) 및 에틸 아세테이트(6㎖)를 첨가하였다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 다음 수소로 채우고 나서, 상온에서 교반시켰다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 후, 상기 혼합물을 셀라이트로 여과시키고 나서, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 분취 TCL로 정제하여 무색 왁스(77㎎, 45%)를 얻었다. m/z (ES+) 245 (M - t-부틸+H)+.
화합물 40.4. 4-(아제판-4-일)벤조나이트릴. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)아제판-1-카복실레이트(화합물 40.3, 77㎎, 0.257m㏖, 1.0당량)를 포함하는 바이알에 DCM(500㎕) 및 트라이플루오로아세트산(198㎕, 2.57m㏖, 10당량)을 첨가하고 상기 혼합물을 90분동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(5㎖)로 희석시키고 포화 중탄산나트륨(5㎖)로 세척하였다. 수성을 pH 10 내지 11로 조절하고 추가 에틸 아세테이트로 생성물이 남아 있지 않을 때까지 추출하였다. 상기 합한 유기물을 건조(Na2SO4)하고, 여과시키고 나서, 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일(51㎎, 이론적)로 수득하였다. m/z (ES+) 201 (M+H)+.
화합물 40.5. 4-(1-(3-아미노-4-메틸벤조일)아제판-4-일)벤조나이트릴. 3-아미노-4-메틸벤조산(27㎎, 0.18m㏖, 1.0당량), 4-(아제판-4-일)벤조나이트릴(화합물 40.4, 40㎎, 0.2m㏖, 1.1당량), 하이드록시벤조트라이아졸(39㎎의 20중량% H2O, 0.23m㏖, 1.3당량), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필) 카보다이이미드(44㎎, 0.23m㏖, 1.3당량), DMF(1㎖) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(93㎕, 0.54m㏖, 3.0당량)을 4㎖ 바이알에 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석시키고 염수(10㎖)로 세척하였다. 상기 수성을 에틸 아세테이트(3㎖)로 추출하고 합쳐진 유기물을 염수(10㎖), 1M NaH2PO4(5㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 상기 유기물을 건조(Na2SO4)하고, 여과시키고 나서, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체(45㎎, 74%)로 수득하였다. m/z (ES+) 334 (M+H)+.
화합물 40.6. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)아제판-1-카보닐)-2-메틸페닐)-6-플루오로니코틴아마이드. 4-(1-(3-아미노-4-메틸벤조일)아제판-4-일)벤조나이트릴(화합물 40.5, 44㎎, 0.13m㏖, 1.0당량)을 포함하는 4㎖ 바이알에 다이클로로메탄(1㎖) 및 N,N-다이이소프로필에틸아민(35㎕, 0.20m㏖, 1.5당량)을 첨가하였다. 다이클로로메탄(1㎖) 중의 6-플루오로니코티노일 클로라이드(22㎎, 0.14m㏖, 1.05당량)의 용액을 약 2분 동안 적가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 19시간 동안 교반시킨 다음 다이클로로메탄(5㎖)으로 희석시키고 1M NaH2PO4(3㎖), 포화 중탄산나트륨(3㎖) 및 염수(3㎖)로 세척하였다. 상기 유기물을 건조(Na2SO4)시키고, 여과시키고 나서, 농축시켜 표제 화합물을 갈색 왁스(64㎎, 이론치). m/z (ES+) 457 (M+H)+.
화합물 40. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)아제판-1-카보닐)-2-메틸페닐)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)아제판-1-카보닐)-2-메틸페닐)-6-플루오로니코틴아마이드(화합물 40.6, 61㎎, 0.13m㏖)를 포함하는 바이알에 다이메틸설폭사이드(1㎖) 및 아이소프로필아민(1㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 상온에서 16시간 동안, 이어 35℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 과량의 아이소프로필 아민을 진공에서 제거하고 잔류 용액을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 분말로 생성물을 수득하였다(TFA 염, 39㎎, 49%). m/z (ES+) 496 (M+H)+.
화합물 41.1. 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘. CH3CN(20㎖) 중의 2-클로로-5-나이트로피리딘(1.58g, 10.00m㏖, 1.00당량), 피롤리딘(710㎎, 10.00m㏖, 1.00당량) 및 탄산 칼슘(2.76g, 20.00m㏖, 2.00당량)의 혼합물을 60℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 2시간 후, 반응 혼합물을 상온에 이르게 하였다. 상기 고체를 여과시키고 나서, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 1×20㎖의 석유 에터로 연마하여 표제 화합물 1.8g(93%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 41.2. 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민. 에탄올(30㎖) 중의 5-나이트로-2-(피롤리딘-1-일)피리딘(화합물 40.1, 1.93g, 10.00m㏖, 1.00당량)의 용액을 포함하는 둥근-바닥 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 탄소 상 팔라듐(0.4g, 10%, 60% 물)을 첨가하였다. 상기 시스템을 질소로 추가 퍼징한 후, 대기를 수소로 바꾸오 생성 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 후, 상기 고체를 여과시키고 나서, 여과액을 감압 하에 농축하고 건조시켜 표제 화합물 1.6g(98%)을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 41. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸-N-(6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-일)벤즈아마이드. DMF(30㎖) 중의 화합물 39.3(528㎎, 1.52m㏖, 1.00당량) 및 HBTU(635㎎, 2.28m㏖, 1.50당량)의 혼합물을 30분 동안 상온에서 교반시켰다. 여기에 6-(피롤리딘-1-일)피리딘-3-아민(화합물 41.2, 299㎎, 1.82m㏖, 1.20당량) 및 DIEA(50㎎)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 60℃에서 오일욕에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 50㎖의 EtOAc로 희석시키고 2×30㎖의 NH4Cl(수성, 포화), 이어 2×30㎖의 중탄산나트륨(수성, 포화)로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 생성물을 다음의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-016(워터스)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 50m㏖ NH4HCO3 및 CH3CN(3분 내 10% CH3CN에서 32%까지, 20분 내 51%까지, 1분 내 100%까지, 1분 내 10%로 감소)과 함께 물; 검출기, UV 220NMnm. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 50㎎(7%)을 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 494 (M+H)+.
화합물 42.1. 5-아미노-2,4-다이메틸벤조산. 메탄올/H2O(20/20㎖) 중의 메틸 5-아미노-2,4-다이메틸벤조에이트(1.2g, 6.70m㏖, 1.00당량) 및 수산화나트륨(1.5g, 37.50m㏖, 5.60당량)의 혼합물을 밤새 50℃에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 유기상을 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류 수성층의 pH를 염산(수성, 2M)로 ~4 내지 5로 조절하였다. 상기 생성 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 1.0 g의 황색 고체를 수득하였다.
화합물 42.2. 4-(1-(5-아미노-2,4-다이메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(50㎖) 중의 5-아미노-2,4-다이메틸벤조산(화합물 42.1, 2.264g, 13.71m㏖, 1.00당량), HBTU(7.803g, 20.59m㏖, 1.50당량), 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 11.2, 2.8g, 13.71m㏖, 1.00당량), 및 DIEA(3.541g, 27.45m㏖, 2.00당량)의 혼합물을 상온에서 교반시켰다. 1시간 후, 상기 혼합물을 100㎖의 EtOAc로 희석시키고 1×100㎖의 물, 이어 1×100㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 표제 화합물 3.51g(73%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 42.3. 6-클로로-N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)니코틴아마이드. DCM(50㎖) 중의 화합물 42.2(3.51g, 9.99m㏖, 1.00당량) 및 트라이에틸아민(2.02g, 19.96m㏖, 2.00당량)의 혼합물에 질소 하에 0℃에서 DCM(50㎖) 중의 6-클로로피리딘-3-카보닐 클로라이드(1.936g, 11.00m㏖, 1.10당량)의 용액을 적가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반시킨 후, 반응 혼합물에 50㎖의 물을 조심스럽게 첨가하여 반응을 멈추고 2×50㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 2×50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4.41g(90%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 42. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. DMSO(10㎖) 중의 화합물 42.3(392㎎, 0.80m㏖, 1.00당량), 프로판-2-아민(472㎎, 7.99m㏖, 10.00당량), 탄산 칼슘(221㎎, 1.60m㏖, 2.01당량), KI(66.4㎎, 0.40m㏖, 0.50당량)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 관에서 블라스트 쉴드 뒤에서 가열하였다. 48시간 후, 상기 혼합물을 상온에 이르게 한 다음 20㎖의 EtOAc로 희석시켰다. 상기 혼합물을 1×20㎖의 물, 이어 1×20㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 생성물(~300㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-002(애질런트(Agilent))): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN (6분 내 15.0% CH3CN에서 40.0%까지, 2분 내 100.0%까지, 2분 내 15.0%로 감소)과 함께 물; 검출기, uv 220 및 254㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 158㎎(39%)을 회백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 514 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8.49 (s, 1H), 8.32 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.40-7.22 (m, 2H), 7.07 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.80-3.42 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.48-2.03 (m, 9H), 1.95 (m, 1H), 1.39 (d, J=6.3 Hz, 6H).
화합물 43. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-몰폴리노니코틴아마이드. DMSO(10㎖) 중의 화합물 42.3(392㎎, 0.80m㏖, 1.00당량), 몰폴린(348㎎, 3.99m㏖, 5.00당량), 및 탄산 칼슘(221㎎, 1.60m㏖, 2.01당량)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 관에서 블라스트 쉴드 뒤에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 20㎖의 EtOAc로 희석시키고 1×20㎖의 물, 이어 1×20㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 생성물(300㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-002(애질런트)): 칼럼, 1#-PrepC-005(엑스브리지 C18 19*150 186002979 170130047113 03), n; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN (10분 내 15.0% CH3CN에서 50.0%까지, 1분 내 100.0%까지, 1분 내 100.0% 유지, 2분 내 15.0%로 감소)과 함께 물; 검출기, uv 220 및 254㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 106㎎(25%)을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 542 (M+H)+.
화합물 44. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(219㎎, 50%). m/z (ES+) 544 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.56 (미세한 구조를 갖는 s, 1H), 8.41 (미세한 구조를 갖는 d, J=9.9 Hz, 1H), 7.79 (br d, J=8.1 Hz, 2H), 7.67 (br d, J=6.9 Hz, 2H), 7.44-7.19 (m, 3H), 4.88-4.73 (m, 1H), 3.94 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.73 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.70-3.47 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.36-3.21 (m, 1H), 2.46-2.22 (m, 6H), 2.22-1.85 (m, 4H).
화합물 45. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-(4-메틸피페라진-1-일)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(180㎎, 44%). m/z (ES+) 555 (M+H)+.
화합물 46. 6-(아제티딘-1-일)-N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(180㎎, 44%). m/z (ES+) 512 (M+H)+.
화합물 47.1. 6-(1-(5-아미노-4-에틸-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)니코티노나이트릴. 화합물 42.2에 대하여 기재된 것과 유사한 방법을 사용하고 화합물 1.5 대신 화합물 26.4를 사용하여 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다(280㎎, 89%).
화합물 47.2. 6-클로로-N-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-에틸-4-메틸페닐)니코틴아마이드. 화합물 42.3에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(350㎎, 91%).
화합물 47. 6-(아제티딘-1-일)-N-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-에틸-4-메틸페닐)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다(187㎎, 54%). m/z (ES+) 527 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.88 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J=8.4 Hz, J=2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.17 (br s, 1H), 6.74 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.68-4.53 (m, 1H), 4.23 (t, J=7.7 Hz, 4H), 3.54-3.32 (m, 2H), 3.22-3.05 (m, 1H), 2.59 (q, J=7.5 Hz, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.35-1.80 (m, 7H), 1.14 (t, 3H).
화합물 48.1. 메틸 2-에틸-4-메틸벤조에이트. THF(230㎖) 중의 ZnBr2(13g, 57.72m㏖, 2.00당량)의 교반된 혼합물에 질소 하에 0℃에서 EtMgBr(19.5㎖, THF 중의 3M)을 적가하였다. 0℃에서 30분 후, 온도를 -78℃로 낮추고 Pd(dppf)Cl2(2g, 2.73m㏖, 0.09당량)를 첨가하고 이어 테트라하이드로퓨란(200㎖) 중의 메틸 2-브로모-4-메틸벤조에이트(6.6g, 28.81m㏖, 1.00당량)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 천천히 상온에 이르도록 한 다음 질소 하에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물에 20㎖ NH4Cl(수성, 포화)을 조심스럽게 첨가하여 반응을 멈추고 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 1×200㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:30)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 3.7g(72%)을 무색 오일로 수득하였다.
화합물 48.2. 2-에틸-4-메틸벤조산. 메탄올/H2O(30/20㎖) 중의 화합물 48.1(3.7g, 20.76m㏖, 1.00당량) 및 수산화나트륨(4g, 100.01m㏖, 4.82당량)의 혼합물을 밤새 50℃에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 잔류 수성층의 pH를 염산(수성, 1M)로 3 내지 4로 조절하였다. 상기 생성 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 표제 화합물 3.0g(83%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 48.3. 2-에틸-4-메틸-5-나이트로벤조산. -10℃에서 황산(30㎖) 중의 2-에틸-4-메틸벤조산(화합물 48.2, 2g, 12.18m㏖, 1.00당량)의 교반된 혼합물에 황산(10㎖) 중의 질산(1.6g, 16.50m㏖, 2.08당량)의 용액을 적가하였다. -10℃에서 30분 동안 교반시킨 후, 200㎖의 H2O/얼음을 조심스럽게 첨가하고 생성 혼합물을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 50㎖의 염수로 세척하고 나서, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 생성물을 1:10 비율의 에틸 아세테이트/석유 에터로부터 재결정하여 1.0g(37%)의 2-에틸-4-메틸-5-나이트로벤조산을 밝은-황색 고체로 수득하였다.
화합물 48.4. 5-아미노-2-에틸-4-메틸벤조산. 48.3(1g, 4.78m㏖)으로부터 1.9의 제조에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 밝은 분홍색 고체(900㎎, 97%)로 수득하였다.
화합물 48.5. 4-(1-(5-아미노-2-에틸-4-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(20㎖) 중의 5-아미노-2-에틸-4-메틸벤조산(화합물 48.4, 100㎎, 0.56m㏖, 1.00당량), 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 11.2, 140㎎, 0.69m㏖, 1.23당량), HBTU(320㎎, 0.84m㏖, 1.51당량), 및 DIEA(150㎎, 1.16m㏖, 2.08당량)의 혼합물을 48시간 동안 상온에서 교반시켰다. 물(30㎖)를 첨가하고 생성 혼합물을 3×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1×50㎖의 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 PE:EtOAc(1:1)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 표제 화합물 130㎎(38%)을 연황색 고체로 수득하였다.
화합물 48.6. 6-클로로-N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸페닐)니코틴아마이드. 화합물 42.3에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 42.2 대신 화합물 48.5를 사용하여 표제 화합물을 연황색 고체(200㎎, 87%)로 수득하였다.
화합물 48. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸페닐)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 화합물 42.3 대신 화합물 48.6을 사용하여 표제 화합물을 회백색 고체(32㎎, 30%)로 수득하였다. m/z (ES+) 528 (M+H)+.
화합물 49. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 500 (M+H)+.
화합물 50.1. tert-부틸 5-사이아노-5',6'-다이하이드로-[2,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트. 피리딘(20㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 26.2, 500㎎, 1.65m㏖, 1.00당량)의 교반된 혼합물에 포스포릴 트라이클로라이드(2.5g, 16.34m㏖, 9.90당량)를 10 내지 15℃에서 적가하였다. 상기 생성 용액을 18시간 동안 15~20℃에서 교반시켰다. 상기 반응을 20㎖의 물을 첨가하여 조심스럽게 멈추고 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기상을 2×50㎖의 HCl 수용액(1M), 이어 1×100㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 냐자 1:7)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 0.3g(64%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 50.2. tert-부틸 4-(5-사이아노피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트. 에틸 아세테이트(20㎖) 중의 화합물 50.1(300㎎, 1.05m㏖, 1.00당량)의 용액을 포함하는 둥근-바닥 플라스크를 질소 가스로 퍼징하였다. 상기 용액에 탄소 상 팔라듐(40㎎, 10%)을 첨가하고 상기 플라스크를 질소 가스로 더욱 퍼징하였다. 상기 대기를 수소로 바꾸고 상기 혼합물을 16시간 동안 15 내지 20℃에서 교반시켰다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 후, 상기 고체를 여과시켜 제거하고 상기 여과액을 감압 하에 농축시켜 0.2g(66%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 50.3. 6-(피페리딘-4-일)니코티노나이트릴 염산염. 에틸 아세테이트(20㎖) 중의 tert-부틸 4-(5-사이아노피리딘-2-일)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 50.2, 200㎎, 0.70m㏖, 1.00당량)의 용액에 HCl 가스를 버블링시켰다. 생성 혼합물을 40분 동안 5 내지 10℃에서 교반시켰다. 상기 생성 침전물을 여과로 수집하고 건조시켜 150㎎(97%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 50. N-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 화합물 11.2 대신 화합물 50.3을 사용한 것을 제외하고 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약을 이용하여 합성하여 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
화합물 51.1. tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트. 테트라하이드로퓨란(400㎖) 중의 2,5-다이브로모피리딘(10g, 42.55m㏖, 1.00당량)의 용액에 질소 하에 -78℃에서 n-BuLi(19㎖, THF 중의 2.4M)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후, 테트라하이드로퓨란(100㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(9.5g, 47.74m㏖, 1.12당량)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 추가 시간 동안 -78℃로 교반시켰다. 상기 반응을 -30℃로 가열하고 300㎖의 물을 첨가하여 조심스럽게 퀀칭시켰다. 생성 혼합물을 3×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 합한 유기층을 1×200㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 5g(33%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 51.2. tert-부틸 4-(6-사이아노피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트. DMF(50㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-브로모피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 51.1, 1g, 2.81m㏖, 1.00당량)의 혼합물에 질소 하에 50℃에서 Zn(CN)2(400㎎, 3.42m㏖, 1.22당량) 50℃에서 첨가하고, 이어 Pd(PPh3)4(200㎎, 0.17m㏖, 0.06당량)을 80℃에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 1시간 동안 120℃에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 반응을 200㎖의 FeSO4(수성, 포화)을 첨가하여 멈추고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 격렬히 교반시킨 다음 셀라이트로 여과시키고 나서, 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 상기 수성상을 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 1×200㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5-1:3)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 0.6g(70%)을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
화합물 51.3. tert-부틸 6-사이아노-5',6'-다이하이드로-[3,4'-비피리딘]-1'(2'H)-카복실레이트. 피리딘(15㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-사이아노피리딘-3-일)-4-하이드록시피페리딘-1-카복실레이트(화합물 51.2, 600㎎, 1.98m㏖, 1.00당량)의 용액에 질소 하에 10 내지 15℃에서 조심스럽게 POCl3(3g, 19.74m㏖, 9.97당량)를 첨가하였다. 질소 하에 물/얼음욕에서 밤새 교반시킨 후, 상기 혼합물을 농축하고 잔사를 50㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 유기상을 1×50㎖의 염산(수성, 1M), 이어 1×50㎖의 중탄산나트륨(수성 포화)로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 0.26g(46%)을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 51.4. tert-부틸 4-(6-사이아노피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트. 에틸 아세테이트(40㎖) 중의 화합물 51.3(260㎎, 0.91m㏖, 1.00당량)의 용액을 포함하는 둥근-바닥 플라스크를 질소 가스로 퍼징하였다. 상기 용액에 탄소 상 팔라듐(0.1g, 10%, 60% 물)을 첨가하고 상기 플라스크를 질소 가스로 더욱 퍼징하였다. 상기 대기를 수소로 바꾸고 상기 혼합물을 16시간 동안 15~20℃에서 교반시켰다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 후, 상기 고체를 여과시켜 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 이는 표제 화합물 0.18g(69%)를 무색 오일로 생성하였다.
화합물 51.5. 5-(피페리딘-4-일)피콜리노나이트릴 염산염. 에틸 아세테이트(30㎖) 중의 tert-부틸 4-(6-사이아노피리딘-3-일)피페리딘-1-카복실레이트(51.4, 180㎎, 0.63m㏖, 1.00당량)의 냉각된(5 내지 10℃) 용액에 염산 가스를 버블링시켰다. 상기 혼합물을 30분 동안 5 내지 10℃에서 교반시키고 나서, 상기 생성 고체를 여과시켜 수집하고 건조시켜 0.11g(78%)의 5-(피페리딘-4-일)피콜리노나이트릴 염산염을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 51. N-(5-(4-(6-사이아노피리딘-3-일)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 화합물 11.2 대신 화합물 51.5를 사용한 것을 제외하고 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 합성하여, 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
화합물 52. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)피리다진-3-일)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
화합물 53. 2-(아제티딘-1-일)-N-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)피리미딘-5-카복스아마이드. 화합물 50에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물 및 용이하게 입수 가능한 시약을 합성하였다. m/z (ES+) 482 (M+H)+.
화합물 54. 2-(아제티딘-1-일)-N-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)피리미딘-5-카복스아마이드. 화합물 47에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 500 (M+H)+.
화합물 55. 6-(아제티딘-1-일)-N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-에틸페닐)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 512 (M+H)+.
화합물 56. 6-(아제티딘-1-일)-N-(5-(4-플루오로-4-(5-메톡시피리딘-2-일)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 504 (M+H)+.
화합물 57. 6-(아제티딘-1-일)-N-(2-클로로-5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 518 (M+H)+.
화합물 58. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-에틸-4-메틸페닐)-6-몰폴리노니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 556 (M+H)+.
화합물 60. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-에틸-4-메틸페닐)-6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)니코틴아마이드. 화합물 43에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 558 (M+H)+.
화합물 61. N-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-2-몰폴리노피리미딘-5-카복스아마이드. 화합물 47에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 544 (M+H)+.
화합물 62. N-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-에틸-4-메틸페닐)-2-몰폴리노피리미딘-5-카복스아마이드. 화합물 47에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 558 (M+H)+.
화합물 63. N-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-에틸-4-메틸페닐)-6-몰폴리노니코틴아마이드. 화합물 47에 대하여 기재된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 557 (M+H)+.
화합물 64. (R)-1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)유레아. DCM(50㎖) 중의 4-(1-(5-아미노-2,4-다이메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 42.2, 150㎎, 0.43m㏖, 1.00당량), DIEA(560㎎, 4.33m㏖, 10.15당량), 및 CO(OCCl3)2(160㎎, 0.54m㏖, 1.26당량)을 질소 하에 상온에서 교반시켰다. 0.5시간 후, (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민(52㎎, 0.51m㏖, 1.20당량)을 첨가하였다. 상온에서 2시간 교반시킨 후, 상기 혼합물을 2×50㎖의 물 및 1×50㎖의 염수로 세척하였다. 상기 유기상을 감압 하에 농축하고 잔사(~200㎎)를 다음의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-006(워터스)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(2분 내 5.0% CH3CN 유지, 1분 내 35.0%까지, 12분 내 65.0%까지, 1분 내 100.0%까지)과 함께 물; 검출기, UV 254/220㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 110㎎(54%)을 밝은 황색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 479 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm): δ 7.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.77-7.69 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.89-3.82 (m, 2H), 3.71 (m, 1H), 3.33-3.23 (m, 3H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.18-2.03 (m, 8H), 1.97-1.84 (m, 4H), 1.57 (m, 1H).
화합물 65. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)유레아. 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다(111㎎, 53%). m/z (ES+) 479 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.80 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.78-7.50 (m, 3H), 7.13 (s, 1H), 4.88-4.72 (m, 1H), 3.94-8.82 (m, 1H), 3.82-3.68 (m, 2H), 3.68-3.33 (m, 3H), 3.33-3.19 (m, 2H), 2.42-2.08 (m, 8H), 2.08-1.74 (m, 4H), 1.74-1.54 (m, 2H).
화합물 66. (R)-1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여, 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다(105㎎, 53%). m/z (ES+) 465 (M+H)+.
화합물 67. (R)-1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸페닐)-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)유레아. 화합물 42.2 대신 화합물 48.5를 사용한 것을 제외하고 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 493 (M+H)+.
화합물 68. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)유레아. 화합물 42.2 대신 화합물 48.5를 사용한 것을 제외하고, 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 493 (M+H)+.
화합물 69. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)유레아. 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
화합물 70. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-3-일)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
화합물 71. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-3-사이클로펜틸유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 449 (M+H)+.
화합물 72. (R)-1-(5-(4-(5-사이아노피리딘-2-일)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 452 (M+H)+.
화합물 73. (R)-1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 451 (M+H)+.
화합물 74. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메톡시페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
화합물 75. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-플루오로페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 76. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-에틸페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
화합물 77. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-(트라이플루오로메틸)페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 505 (M+H)+.
화합물 78. (R)-1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
화합물 79. 1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-3-(2-메톡시에틸)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 64에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 439 (M+H)+.
화합물 80.1. (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 1H-이미다졸-1-카복실레이트. 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 (R)-테트라하이드로퓨란-3-올(500㎎, 5.68m㏖, 1.00당량) 및 CDI(2g, 12.33m㏖, 2.17당량)의 용액을 질소 하에 60℃에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 30㎖의 DCM에 용해하고 1×50㎖의 H2O로 세척하였다. 상기 유기층을 건조(Na2SO4)하고 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물 0.95g(92%)를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 80. (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 (5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)카바메이트. DMF(50㎖) 중의 화합물 42.2(200㎎, 0.57m㏖, 1.00당량), (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 1H-이미다졸-1-카복실레이트(80.1, 124㎎, 0.68m㏖, 1.20당량), 및 DBU(2.6㎎, 0.02m㏖, 0.03당량)의 혼합물을 16시간 동안 질소 하에 120℃에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 반응을 200㎖의 물을 첨가하여 멈추었다. 생성 혼합물을 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 1×100㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사(200㎎)를 다음의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-002(애질런트)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN (8분 내 40.0% CH3CN에서 45.0%, 2분 내 45.0%, 1분 내 100.0%까지, 2분 내 40.0%로 감소)과 함께 물; 검출기, uv 220 254㎚. 47.4㎎의 생성물을 수득하였다. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 표제 화합물 47.4㎎(18%)을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 466 (M+H)+.
화합물 81. 1-아세틸피롤리딘-3-일 (5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)카바메이트. 화합물 80에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(113㎎, 39%). m/z (ES+) 507 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.80 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.77-7.61 (m, 2H), 7.52 및 7.33 (2 br 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.41-5.28 (m, 1H), 4.87-4.72 (m, 1H), 3.88-3.42 (m, 6H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.42-1.82 (m, 15H).
화합물 82. (R)-테트라하이드로퓨란-3-일 (5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)카바메이트. 용이하게 입수 가능한 시약과 화합물 80에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 합성하였다. m/z (ES+) 452 (M+H)+.
하기 표에 기재된 화합물들은 표준 화학적 조작, 용이하게 입수 가능한 출발물질, 및 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 합성하였다:
화합물 105. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-(피롤리딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신 화합물 11.2 염산염을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 523 (M+H)+.
화합물 106. 4-(1-(5-(6-(아제티딘-1-일)-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 2,4-다이메틸벤조산 및 피롤리딘 대신 각각 4-플루오로-2-메틸벤조산 및 아제티딘을 사용하는 것을 제외하고, 화합물 20에 대하여 기재된 것과 유사한 방법으로 합성하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 495 (M+H)+.
하기 표에 기재된 화합물들은 표준 화학적 조작, 용이하게 입수 가능한 출발물질, 및 화합물 20의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 합성하였다:
화합물 118.1. 테트라메틸 2-(4-메톡시페닐)프로판-1,1,3,3-테트라카복실레이트. 무수 t-BuOH(20㎖) 중의 (E)-N-(4-메톡시벤질리덴)-4-메틸벤젠설폰아마이드(2.89g, 10m㏖), 다이메틸 말로네이트(3.43㎖, 30m㏖), t-BuOK(2.24g, 20m㏖)의 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다(3×). 상기 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(10%, 20%, 30%, 그리고 나서 40%)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일(3.255g, 85% 수율)로 수득하였다.
화합물 118.2. 3-(4-메톡시페닐)펜타다이온산 및 3-(4-하이드록시페닐)펜타다이온산. 농축 HCl(37%, 80㎖) 중의 테트라메틸 2-(4-메톡시페닐)프로판-1,1,3,3-테트라카복실레이트(화합물 118.1, 6.0g, 15.7m㏖)의 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 다음, 현탁액을 여과하였다. 상기 여과액을 물로 세척하고 진공 하에 농축시켜 2.66 g의 생성물을 3-(4-메톡시페닐)펜타다이온산(소량, LCMS로 [M-H]- 237이 관찰됨) 및 3-(4-하이드록시페닐)펜타다이온산(소량, LCMS로 [M-H]- 223이 관찰됨)의 혼합물로 수득하였다.
화합물 118.3. 다이메틸 3-(4-메톡시페닐)펜탄다이오에이트. DMF(10㎖) 중의 전 단계에서 얻은 생성물(화합물 118.2, 2.66g), K2CO3(6.56g, 47.5m㏖) 및 CH3I(3㎖, 47.5m㏖)의 혼합물을 50℃에서 압력 튜브에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다(3×). 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(20%, 30%, 40% 그리고 나서 50%)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 맑은 오일(2.0g, 48% 두 단계 수율)로 수득하였다.
화합물 118.4. 다이메틸 3-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1,2-다이카복실레이트. THF(60㎖) 중의 LDA(18.8m㏖)의 용액에 -78℃에서 THF(10㎖) 중의 다이메틸 3-(4-메톡시페닐)펜탄다이오에이트(2.0g, 7.52m㏖)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 건조 얼음-아세톤욕을 제거하였다. -78℃로 냉각하기 전에 반응 혼합물을 30분 동안 교반시켰다. 고체 AgCl(2.2g, 15.4m㏖)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 상온에서 밤새 교반시켰다. 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 10분 동안 격렬히 교반시켰다. 상기 현탁액을 셀라이트로 여과하였다. 상기 여과액을 EtOAc(3×)으로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(10%, 15%, 20% 그리고 나서 30%)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연한 황색 고체(0.87g, 44% 수율)로 수득하였다. 1H NMR (CDCl3, 400 Hz) δ 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.17 (t, J=7.6 Hz, 1H), 2.36 (d, J=7.6 Hz, 2H).
화합물 118.5. 3-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1,2-다이카복실산. THF(30㎖) 중의 다이메틸 3-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1,2-다이카복실레이트(0.88g, 3.33m㏖) 및 LiOH(H2O 중의 2M, 10㎖)의 혼합물을 55℃에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 1N HCl에 붓고 EtOAc(3×)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물을 연황색 고체로 수득하였다.
화합물 118.6. 6-(4-메톡시페닐)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온. Ac2O(20㎖) 중의 3-(4-메톡시페닐)사이클로프로판-1,2-다이카복실산(전 단계의 조질의 생성물)의 혼합물을 1시간 동안 가열환류시켰다. 과량의 Ac2O를 감압 하에 제거하였다. 상기 조질의 생성물을 다음 단계에 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 118.7. 3-(4-메톡시벤질)-6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온. 6-(4-메톡시페닐)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(전 단계의 조질의 생성물) 및 (4-메톡시페닐)메탄아민의 혼합물을 180℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2에 용해하고 헥산 중의 EtOAc(20%, 30% 그리고 나서 40%)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체(0.71g, 3단계에 걸쳐 63% 수율)로 수득하였다. MS [M+H]+: 338.
화합물 118.8. 3-(4-메톡시벤질)-6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. THF 중의 3-(4-메톡시벤질)-6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-2,4-다이온(0.86g, 2.6m㏖), NaBH4(0.296g, 7.8m㏖) 및 BF3 에터레이트(1.0㎖, 7.8m㏖)의 혼합물을 밤새 가열환류시켰다. 0℃로 냉각시킨 후, H2O(20㎖) 중의 피페라진(2g) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시키고 H2O에 붓고 EtOAc(3×) 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(10%, 20% 그리고 나서 30%)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 수득하였다. THF(20㎖) 및 H2O(10㎖) 중의 상기 고체 현탁액에 피페라진(3g)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 가열환류한 후, 염수에 붓고 EtOAc(3×)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체(0.51g, 65% 수율)로 수득하였다. MS [M+H]+: 310.
화합물 118.9. 6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산. DCE(30㎖) 중의 (1R,5S,6S)-3-(4-메톡시벤질)-6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(0.5g, 1.6m㏖)의 용액에 0℃에서 1-클로로에틸 클로로포메이트(0.21㎖, 1.9m㏖, 1.2당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 나서, 1시간 동안 가열환류시킨 다음 감압 하에 농축시켰다. MeOH(20㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 40분 동안 가열환류시킨 다음 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 결정 고체(155㎎, 51% 수율)로 수득하였다. MS [M+H]+: 190.
화합물 118.10. (3-아미노-4-메틸페닐)(6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄온. DMF(3㎖) 중의 6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산(0.124g, 0.82m㏖), 3-아미노-4-메틸벤조산(0.155g, 0.82m㏖), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI, 0.172g, 0.90m㏖), 1-하이드록시벤조트라이아졸(~20% H2O, 0.122g, 0.90m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(0.71㎖, 4.1m㏖)의 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 EtOAc(3×)로 추출하였다. 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(60% 그리고 나서 100%)으로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 폼(0.15g, 57% 수율)으로 수득하였다.
화합물 118.11. 6-클로로-N-(5-(6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-2-메틸페닐)니코틴아마이드. CH2Cl2(4㎖) 중의 (3-아미노-4-메틸페닐)(6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-일)메탄온(150㎎, 0.47m㏖) 및 Et3N(0.25㎖, 1.8m㏖)의 용액에 0℃에서 6-클로로니코티노일 클로라이드(106㎎, 0.6m㏖)를 첨가하였다. 상기 첨가 후에 아이스욕을 제거하였다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 헥산 중의 EtOAc(60%, 그리고 나서 100%)로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 거품으로 수득하였다(0.172g, 80% 수율). MS [M+H]+: 462, 464.
화합물 118. 6-(아이소프로필아미노)-N-(5-(6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-2-메틸페닐)니코틴아마이드. DMSO(1.5㎖) 중의 6-클로로-N-(5-(6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-2-메틸페닐)니코틴아마이드(화합물 118.11, 0.107g, 0.23m㏖) 및 아이소프로필아민(1.5㎖)의 혼합물을 120℃에서 밀봉된 압력 튜브에서 밤새 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다(3x). 상기 합한 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 헥산에 넣어 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다(40㎎, 36% 수율). MS [M+H]+: 485. 1H-NMR (DMSO-d6, 400 Hz) δ 9.63 (s, 1H), 8.69 (d, J=3 Hz, 1H), 7.95-7.90 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.84 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.52 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.51 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.69 (t, J=3.7 Hz, 1H), 1.20 (d, J=7.2 Hz, 6H).
화합물 119. 6-(에틸아미노)-N-(5-(6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-2-메틸페닐)니코틴아마이드. 화합물 118의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. MS [M+H]+: 471. 1H NMR (DMSO-d6, 400 Hz) δ 9.62 (s, 1H), 8.66 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.18 (t, J=6.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.50 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J=12.4 Hz, 1H), 3.81-3.75 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.37-3.30 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.84 (s, 2H), 1.66 (t, J=3.2 Hz, 1H), 1.16 (t, J=8.4 Hz, 3H).
화합물 120. 1-(5-(6-(4-메톡시페닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카보닐)-2-메틸페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 용이하게 입수 가능한 시약 및 화합물 64 및 118의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 436 (M+H)+.
화합물 121.1. 4-(1-(3-아미노-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 DMF(50㎖) 중의 3-아미노-4-메틸벤조산(1.36g, 9.0m㏖), (4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 HCl염(화합물 1.5, 2.0g, 9.0m㏖), EDCI(1.89g, 9.9m㏖), HOBT(1.66g, 9.9m㏖, 20% H2O를 이용) 및 DIEA(3.13㎖, 18.0m㏖)의 용액을 상온에서 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 차가운 물(300㎖)에 넣고 회백색 고체를 침전시켰다. 상기 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 오븐에서 감압 하에 건조시켜 표제 화합물 2.88g(100%)을 수득하였다. m/z (ES+) 320 (M+H)+.
화합물 121. 6-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)아미노)-N-아이소프로필니코틴아마이드. 톨루엔(5㎖) 중의 6-클로로-N-아이소프로필니코틴아마이드(0.055g, 0.26m㏖), 4-(1-(3-아미노-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(121.1, 0.1g, 0.31m㏖), K2CO3(0.171g, 1.24m㏖), Pd(OAc)2(6.7㎎, 0.03m㏖) 및 상기 리간드(10.2㎎, 0.03m㏖)의 혼합물을 90℃에서 아르곤 하에 3시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 헥산 중의 EtOAc(60%, 80%, 그리고 나서 100%)로 플래시 칼럼 크로마토그래피로 정제하고 CH3CN/H2O로부터 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로 수득하였다(11.2㎎, 9% 수율). m/z (ES+) 482 (M+H)+.
화합물 122. 4-(1-(4-메틸-3-((5-(4-메틸피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일)아미노)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. K2CO3를 t-BuONa로 바꾸어 화합물 121의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 524 (M+H)+.
화합물 123. N-(4-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-6-(피롤리딘-1-일)니코틴아마이드. 화합물 43의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고 3-아미노-4-메틸벤조산 대신 2-아미노이소니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 481 (M+H)+.
화합물 124. 1-(4-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)-3-아이소부틸유레아. 화합물 64의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고 3-아미노-4-메틸벤조산 대신 2-아미노이소니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 406 (M+H)+.
화합물 125. N-(4-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일)피롤리딘-1-카복스아마이드. 화합물 64의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고 3-아미노-4-메틸벤조산 대신 2-아미노이소니코틴산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 404 (M+H)+.
화합물 126. N-(3-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 용이하게 입수 가능한 시약 및 화합물 43의 제조에 사용된 것과 유사한 과정을 사용하고 3-아미노-4-메틸벤조산 대신 3-아미노-2,6-다이메틸벤조산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
화합물 127. 4-(1-(5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 39의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 445 (M+H)+.
화합물 128. 4-(1-(3-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(4-메틸-3-(5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 38)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 416 (M+H)+.
화합물 129. 4-(1-(3-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 38의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 402 (M+H)+.
화합물 130.1. 메틸 5-카바모티오일-2,4-다이메틸벤조에이트. 테트라하이드로퓨란/H2O(30/3㎖) 중의 메틸 5-사이아노-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.3, 1.78g, 9.41m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(3.30g, 17.7m㏖, 2.00당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 2일 동안 85℃에서 교반시켰다(주의: 상당한 가스 발생이 일어난다 - 이 반응 및 여기에 기재된 다른 반응은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다). 상온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 용리액으로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 1.20g(57%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 130.2. 메틸 5-(이미노(메틸티오)메틸)-2,4-다이메틸벤조에이트. 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 메틸 5-카바모티오일-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 130.1, 3.10g, 12.5m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액에 CH3I(3.95g, 27.8m㏖, 2.00당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 25℃에서 교반시켰다. 유기층을 2×30㎖의 Na2S2O4(수성) 및 1×30㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 이는 2.10g(64%)의 메틸 5-(이미노(메틸티오)메틸)-2,4-다이메틸벤조에이트를 황색 오일로 수득하였다.
화합물 130.3. 메틸 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세테이트. 메탄올(20㎖) 중의 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세트산(2.00g, 15.4m㏖, 1.00당량) 및 황산(2㎖)의 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 다음, 상기 혼합물을 50㎖의 에터로 희석시키고 2×20㎖의 물, 2×20㎖의 중탄산나트륨(수성, 포화, 주의: 가스 발생), 및 2×20㎖의 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 1.50g(68%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 130.4. 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드. 메탄올(15㎖) 중의 메틸 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세테이트(화합물 130.3, 1.50g, 10.4m㏖, 1.00당량) 및 NH2NH2·H2O(1.04g, 20.8m㏖, 2.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 80℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공에서 건조시켜 1.20g(80%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 130.5. 메틸 2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조에이트. 아세트산(4㎖) 중의 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4, 1.20g, 8.32m㏖, 1.50당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 메틸 2,4-다이메틸-5-(메틸설판일)카복스이미도일벤조에이트(화합물 130.2, 1.30g, 5.48m㏖, 1.00당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 100℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 다음, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 2×20㎖의 물 및 2×20㎖의 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(0:1-1:10 내지 1:1)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.600g(35%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 130.6. 2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 메탄올(10㎖) 중의 메틸 2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조에이트(화합물 130.5, 600㎎, 1.90m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 물(5㎖) 중의 수산화나트륨(381㎎, 9.53m㏖, 5.00당량)의 용액을 첨가하고 생성 혼합물을 3시간 동안 70℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하고 잔류 수성상의 pH를 염산(수성, 1M)로 3 내지 4로 조절하였다. 생성 고체를 여과를 통하여 수집하고 오븐에서 감압 하에 건조시켜 0.500g(87%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 130. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(5㎖) 중의 화합물 130.6(200㎎, 0.660m㏖, 1.00당량), EDCI(253㎎, 1.32m㏖, 2.00당량), DMAP(243㎎, 1.99m㏖, 3.00당량), 및 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 148㎎, 0.660m㏖, 1.00당량)의 혼합물을 3시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 2×10㎖의 물, 2×10㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(~ 300㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈(SHIMADZU))): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(8분 내 28% CH3CN에서 52%까지, 1분 내 100%까지, 1분 내 28%로 감소)와 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 168㎎(52%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+. 1H-NMR (400 Hz, CD3OD): δ 7.68 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.50-7.49 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 2H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.79-3.77 (m, 1H), 3.69-3.55 (m, 1H), 3.28-3.25 (m, 1H), 3.03-2.94 (m, 4H), 2.81-2.73 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.43 및 2.33 (2s, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.19-2.15 (m, 1H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.94-1.68 (m, 4H).
화합물 131. 4-(1-(5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표제 화합물을 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신 3-메톡시프로판하이드라자이드(화합물 143.1)을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 444 (M+H)+.
화합물 132. 4-(1-(5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표제 화합물을 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신 2-메톡시아세토하이드라자이드(화합물 190.6)을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 430 (M+H)+.
화합물 133.1. (R)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드. 다이클로로메탄(100㎖) 중의 (R)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산(5.00g, 43.1m㏖, 1.00당량), EDCI(12.4g, 64.6m㏖, 1.50당량) 및 HOBt(8.70g, 64.4m㏖, 1.50당량)의 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반시켰다. 상기 혼합물에 하이드라진(2.00g, 62.4m㏖, 1.50당량)을 적가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 고체를 여과시켜 제거하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 25.0g(조)의 (R)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드를 황색 오일로 추출하였다.
화합물 133. (R)-4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신에 (R)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드(화합물 133.1)을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 446 (M+H)+.
화합물 134.1. 에틸 2-하이드라진일-2-옥소아세테이트. 에탄올(100㎖) 중의 다이에틸 옥살레이트(10.0g, 68.4m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 하이드라진 수화물(2.75g, 85.8m㏖, 1.00당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 고체를 여과시켜 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켜 8.00g(80%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
화합물 134.2. 2-하이드라진일-N-메틸-2-옥소아세트아마이드. 메탄올(10㎖) 중의 에틸 2-하이드라진일-2-옥소아세테이트(화합물 134.1, 300㎎, 2.04m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 메틸 아민(10㎖, 수 중에서 40%)을 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 70℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 다음, 고체를 여과로 수집하고 건조시켜 250㎎(94%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 134. 5-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-N-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드. 화합물 130의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 화합물 130.4 대신 화합물 134.2를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 443 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.62-7.43 (m, 3H), 7.32 (s, 1H), ~4.9 (1H 물 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.32-3.18 (m, 1H 메탄올 용매 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 3.07-1.91 (m, 5H), 2.58 (s, 3H), 2.43 및 2.33 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.10 내지 1.93 (m, 1H), 1.93-1.52 (m, 3H).
화합물 135.1. 2-하이드라진일-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드. 에틸 2-하이드라진일-2-옥소아세테이트(화합물 134.1, 2.00g, 13.6m㏖, 1.00당량, 90%)를 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 다이메틸아민(10㎖)을 상기 반응에 첨가한 다음, 70℃에서 밤새 오일욕에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켜 1.50g(76%)의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
화합물 135. 5-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-N,N-다이메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-카복스아마이드. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신 2-하이드라진일-N,N-다이메틸-2-옥소아세트아마이드(화합물 135.1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 457 (M+H)+.
화합물 136.1. (S)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드. 다이클로로메탄(40㎖) 중의 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산(3.00g, 23.3m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. NH2NH2(2㎖, 2.00당량), HOBt(5.20g, 38.5m㏖, 1.50당량), 및 EDCI(7.50g, 39.1m㏖, 1.50당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 25℃에서 교반시켰다. 상기 고체를 여과로 제거하고, 여과액을 진공에서 농축시켜 2.50g(74%)의 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드를 황색 오일로 수득하였다.
화합물 136. (S)-4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신(S)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드(화합물 136.1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
화합물 137.1. 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트. 메탄올(50㎖) 중의 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실산(520㎎, 4.00m㏖, 1.00당량)의 용액에 PTSA(35.0㎎, 0.200m㏖)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 80℃에서 오일욕에서 교반한 다음, 주위 온도로 냉각하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 30㎖의 물로 희석한 다음 3×30㎖의 DCM으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이는 500㎎(87%)의 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트를 무색 오일로 수득하였다.
화합물 137.2. 테트라하이드로-2H-피란-4-카보하이드라자이드. 메탄올(50㎖) 중의 메틸 테트라하이드로-2H-피란-4-카복실레이트(화합물 137.1, 5.00g, 31.2m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 하이드라진 수화물(5.20g, 83.2m㏖, 3.00당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 40℃에서 오일욕에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 4.00g(80%)의 테트라하이드로-2H-피란-4-카보하이드라자이드를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 137. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신 테트라하이드로-2H-피란-4-카보하이드라자이드(화합물 137.2)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
화합물 138.1. 2-(테트라하이드로퓨란-2-일)아세토하이드라자이드. 에탄올(20㎖) 중의 에틸 2-(테트라하이드로퓨란-2-일)아세테이트(2.00g, 12.6m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. NH2NH2·H2O(1.27g, 25.4m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 오일욕에서 교반시킨 다음 상온으로 냉각하고 진공에서 농축시켰다. 이는 2.10g(92%)의 2-(테트라하이드로퓨란-2-일)아세토하이드라자이드를 황색 오일로 수득하였다.
화합물 138. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신 2-(테트라하이드로퓨란-2-일)아세토하이드라자이드(화합물 138.1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
화합물 139.1. 2-사이아노아세토하이드라자이드. 에탄올 및 Et2O(35/35㎖)의 용매 혼합물 중의 NH2NH2·H2O(3.50g, 70.0m㏖, 1.00당량)의 용액에 에탄올(5㎖) 중의 메틸 2-사이아노아세테이트(7.00g, 70.6m㏖, 1.00당량)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 3시간 동안 교반한 다음, 2×30㎖의 에터로 세척하였다. 고체를 여과로 수집하여 5.00g(68%)의 2-사이아노아세토하이드라자이드를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 139. 4-(1-(5-(5-(사이아노메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신 2-사이아노아세토하이드라자이드(화합물 139.1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 425 (M+H)+. 1H-NMR (300 Hz, CD3OD): δ 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 3H), 7.35 (s, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.77-3.65 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.09-2.99 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.43 및 2.33 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.83-1.76 (m, 3H).
화합물 140.1. 3-사이아노프로판하이드라자이드. 에터/EtOH(8/8㎖) 중의 NH2NH2·H2O(1.25g, 25.1m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 여기에 메틸 3-사이아노프로파노에이트(2.84g, 25.1m㏖, 1.00당량)를 적가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 상온에서 교반한 다음, 진공에서 농축시켰다. 이는 1.40g(49%)의 3-사이아노프로판하이드라자이드를 무색 오일로 수득하였다.
화합물 140. 4-(1-(5-(5-(2-사이아노에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 2-(테트라하이드로퓨란-3-일)아세토하이드라자이드(화합물 130.4) 대신 3-사이아노프로판하이드라자이드(화합물 140.1)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 439 (M+H)+. 1H-NMR (300 Hz, CD3OD): δ 7.68 (d, 2H), 7.58-4.47 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.32-3.30 (m, 1H), 3.15 (t, 2H), 3.03-2.95 (m, 4H), 2.50 (s, 3H), 2.42 및 2.32 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH 3, 3H), 2.03-2.00 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 3H).
화합물 141. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-(옥세탄-3-일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 130)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
화합물 142.1. 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트. 톨루엔 및 H2O(20㎖/1㎖)의 혼합물 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(5.00g, 20.7m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액에 탄산 칼슘(6.10g, 44.1m㏖, 2.00당량), 사이클로프로필보론산(2.30g, 26.8m㏖, 1.20당량), Pd(dppf)Cl2(900㎎, 1.23m㏖, 0.05당량), 및 Pd(OAc)2(250㎎, 1.12m㏖, 0.05당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고 80℃에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 생성 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.68g(61%)의 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트를 무색 오일로 수득하였다.
화합물 142.2. 메틸 4-사이클로프로필-5-아이오도-2-메틸벤조에이트. AcOH(50㎖) 중의 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트(화합물 142.1, 2.68g, 13.4m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액에 NaIO4(1.51g, 7.08m㏖, 0.50당량), I2(3.58g, 14.1m㏖, 1.00당량), 및 황산(201㎎, 2.01m㏖, 0.15당량, 98%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 100㎖의 물을 첨가하였다. 생성 혼합물을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석한 다음, 3×30㎖의 Na2S2O3(수성, 포화) 및 1×30㎖의 염수로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/50)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 2.00g(45%)의 메틸 4-사이클로프로필-5-아이오도-2-메틸벤조에이트를 무색 오일로 수득하였다.
화합물 142.3. 메틸 5-사이아노-4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트. DMF(16㎖) 중의 메틸 4-사이클로프로필-5-아이오도-2-메틸벤조에이트(화합물 142.2, 2.00g, 6.01m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액에 Zn(CN)2(890㎎, 7.58m㏖, 1.27당량) 및 Pd(PPh3)4(731㎎, 0.630m㏖, 0.11당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 100℃에서 질소 하에 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 반응을 100㎖의 FeSO4(수성, 포화) 첨가로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 격렬히 교반시킨 다음 셀라이트로 여과시키고 나서, 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고 수성상을 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/50)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.10g(81%)의 메틸 5-사이아노-4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트를 연황색 오일로 수득하였다.
화합물 142.4. 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트. 테트라하이드로퓨란 및 H2O(20㎖/5㎖)의 혼합물 중의 메틸 5-사이아노-4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트(화합물 142.3, 1.65g, 7.28m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액에 O,O'-다이에틸포스포로다이티오에이트(3.79g, 22.3m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 80℃에서 교반시켰다(주의: 상당한 가스 발생이 일어난다 - 이 반응 및 여기에 기재된 다른 반응은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다). 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 반응을 100㎖의 물로 퀀칭시켰다. 생성 용액을 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 3×30㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1/5)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 0.880g(46%)의 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트를 백색 고체로 수득하였다.
화합물 142.5. 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸-5-(메틸설판일)카복스이미도일벤조에이트. 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로프로필-2-메틸벤조에이트(화합물 142.4, 880㎎, 3.35m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 아이오도메탄(1.00g, 7.05m㏖, 2.00당량)을 첨가하고 생성 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시켜 0.800g(86%)의 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸-5-(메틸설판일)카복스이미도일벤조에이트를 무색 액체로 수득하였다.
화합물 142.6. 메틸 3-(다이메틸아미노)프로파노에이트 염산염. 메탄올(60㎖) 중의 3-(다이메틸아미노)프로파논산(2.00g, 17.1m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 염산(g)을 반응 혼합물에 버블링시키고 생성 용액을 4시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공에서 농축시켜 2.00 g의 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다.
화합물 142.7. 3-(다이메틸아미노)프로판하이드라자이드. 메탄올(40㎖) 중의 메틸 3-(다이메틸아미노)프로파노에이트 염산염(화합물 142.6, 2.00g, 15.3m㏖, 1.00당량)의 용액에 하이드라진 수화물(6㎖, 6.00당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 농축한 다음 50㎖의 H2O에 녹이고 2×10㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층을 합치고 진공에서 농축시켜 1.30g(65%)의 3-(다이메틸아미노)프로판하이드라자이드를 무색 오일로 수득하였다.
화합물 142.8. 메틸 4-사이클로프로필-5-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조에이트. AcOH(30㎖) 중의 3-(다이메틸아미노)프로판하이드라자이드(화합물 142.7, 1.20g, 9.15m㏖, 5.00당량) 및 메틸 4-사이클로프로필-2-메틸-5-(메틸설판일) 카복스이미도일벤조에이트(화합물 142.5, 600㎎, 2.28m㏖, 1.00당량)의 용액을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 수산화나트륨(수성, 1M)으로 pH를 8 내지 9로 조절하였다. 생성 혼합물을 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 504㎎(67%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 142.9. 4-사이클로프로필-5-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 메탄올 및 H2O(6㎖/3㎖)의 혼합물 중의 화합물 142.8(200㎎, 0.610m㏖, 1.00당량)의 용액에 물(1㎖) 중의 수산화나트륨(97.6㎎, 2.44m㏖, 4.00당량)를 첨가하였다. 60℃에서 밤새 교반시킨 후, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 수성층을 20㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. HCl(수성, 3M)로 pH를 4 내지 5로 조절하고, 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(3×20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축시켜 280㎎(73%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 142. 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-(2-(다이메틸아미노)에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중의 화합물 2661.9(250㎎, 0.800m㏖, 1.00당량)의 용액에 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 175㎎, 0.790m㏖, 1.00당량), EDCI(302㎎, 1.58m㏖, 2.00당량), 및 DMAP(194㎎, 1.59m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시킨 다음 물로 희석시켰다. 상기 혼합물을 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 2×20㎖의 NH4Cl(수성) 및 2×20㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(10/1)을 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성물(~ 150㎎)을 다음의 조건으로 분취-HPLC로 더욱 정제하였다 [(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙(Xbridge Prep) C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN(7분 내 32.0% CH3CN에서 47.0%까지, 1분 내 100.0%까지, 1분 내 32.0%로 감소)와 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚]. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 70.3㎎(18%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
화합물 143.1. 3-메톡시프로판하이드라자이드. 메틸 3-메톡시프로파노에이트(5.0g, 42.33m㏖) 및 하이드라진(1.36g, 42.33m㏖)의 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축하고 감압 하에 건조시켜 생성물을 맑은 오일로 수득하였다. 수율: 5.0g, 100%. m/z (ES+) 119 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.86 (br, 1H), 4.05-3.71 (m, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.42 (t, 2H).
화합물 143. 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 142의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고, 화합물 142.7 대신 화합물 143.1을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 471 (M+H)+.
화합물 144. 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-((다이메틸아미노)메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 142의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 469 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.47 및 7.39 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 7.03 (s, 1H), ~4.9 (1H 물 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 3.74 (s, 2H), 3.72-3.57 (m, 1H), 3.32-3.22 (m, 1H 메탄올 용매 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 3.00 (미세한 구조를 갖는 t, J=8.9 Hz, 2H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.10 - 1.98 (m, 2H), 1.93-1.51 (m, 3H), 1.05-0.90 (m, 2H), 0.79-0.64 (m, 2H).
화합물 145. 4-(1-(5-(5-(아제티딘-1-일메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-사이클로프로필-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 142의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 481 (M+H)+.
화합물 146. 2-(5-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-메틸페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-N,N-다이메틸아세트아마이드. 화합물 142의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 497 (M+H)+.
화합물 147.1. 메틸 4-에틸-2-메틸벤조에이트. 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중의 ZnBr2(4.50g, 20.0m㏖, 2.00당량)의 교반된 혼합물에 질소 하에 0℃에서 EtMgBr(6.6㎖, 2.00당량, THF 중의 3M)를 적가하였다. 30분 동안 0℃에서 교반한 다음, 온도를 -78℃로 낮추고 Pd(dppf)Cl2(1.08g, 1.48m㏖, 0.30당량)를 첨가하고 이어 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(화합물 152.1, 2.30g, 10.0m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시키고 나서, 상온으로 가열하고, 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 60㎖의 NH4Cl(수성)로 조심스럽게 퀀칭하고 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 건조(Na2SO4)하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:5)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.50g(84%)의 메틸 4-에틸-2-메틸벤조에이트를 갈색 오일로 수득하였다.
화합물 147.2. 4-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 화합물 142.1 및 142.7 대신 화합물 147.1 및 143.1을 사용하여 화합물 142.9의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 147. 4-(1-(4-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(10㎖) 중의 화합물(147.2, 100㎎, 0.350m㏖, 1.00당량)의 용액에 질소 하에 EDCI(132㎎, 0.690m㏖, 2.00당량) 및 DMAP(85.0㎎, 0.700m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반시키고 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 1.5, 129㎎, 2.77m㏖, 2.00당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25시간 동안 25℃에서 교반한 다음, 40㎖의 얼음물로 퀀칭하고 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 1×50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:1)를 용리액으로 하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다. 조질의 생성물(50㎎)은 다음의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN (10분 내 33% CH3CN에서 52%까지, 1분 내 100%까지, 1분 내 33%로 감소)와 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수 화합물을 함유하는 분획들을 합치고 동결 건조시켜 20.2㎎(12%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
화합물 148. 4-(1-(4-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 147의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하고 화합물 1.5 대신 화합물 11.2 HCl염을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 476 (M+H)+.
화합물 149. 4-(1-(5-(5-(에톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-에틸-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 147 및 148의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 476 (M+H)+.
화합물 150. 4-(1-(4-에틸-2-메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(4-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 147)의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
화합물 151. 4-(1-(4-에틸-5-(5-(아이소프로폭시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 147 및 148의 제조에 사용된 것과 유사한 과정 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 490 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.78 (d, 2H), 7.69-7.34 (m, 4H), 4.82-4.78 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.80 (5중선, 1H), 3.57-3.55 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 2.94 (q, 2H), 2.46 및 2.35 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.35-2.1 (m, 3H), 2.0 내지 1.95 (m, 1H), 1.30 (d, 6H), 1.14 (t, 3H).
화합물 152.1. 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트. 메탄올(25㎖) 중의 4-브로모-2-메틸벤조산(5.11g, 23.8m㏖, 1.0당량)의 용액에 황산(2.0㎖)을 약 3분 동안 적가하였다(적당한 발열). 생성 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액(100㎖)로 퀀칭하고(주의 - 상당한 가스 발생) 다이클로로메탄(200㎖×1 그리고 나서 50㎖×1)로 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수/포화 NaHCO3(9:1)(50㎖)의 혼합물로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 무색의 오일로 수득하였다(5.28g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=1.6 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.58 (s, 3H).
화합물 152.2. 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트. 사이클로부틸징크(II) 브로마이드(50㎖, THF 중의 0.5 M, 25.0m㏖)를 메틸 4-브로모-2-메틸벤조에이트(화합물 152.1, 5.2g, 22.7m㏖) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.85g, 2.27m㏖)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물의 가스를 제거하고 상기 플라스크를 풍선을 통하여 아르곤으로 채웠다. 상기 혼합물을 65℃에서 아르곤 하에 24시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고 물(10㎖)로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 물로 세척한 다음 염수로 세척하였다. EtOAc 층을 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에 농축하고, 칼럼(실리카겔) 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1 내지 20:1)로 정제하였다. 수율: 4.1g, 맑은 오일, 89.1%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.86 (d, 1H), 7.12-7.02 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.59-3.48 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.22-1.96 (m, 3H), 1.86-1.84 (m, 1H).
화합물 152.3. 메틸 4-사이클로부틸-5-아이오도-2-메틸벤조에이트. N-아이오도석신이미드(3.52g, 15.6m㏖)를 진한 황산(25㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 152.2, 3.2g, 15.6m㏖)의 용액에 0℃에서 소량씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 2시간 동안 회전시켰다. 상기 혼합물이 걸죽하게 되었다. 상기 혼합물을 0℃로 다시 냉각시킨 다음 MeOH(30㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 메탄올을 감압 하에 제거하고 잔사를 얼음 물(100㎖)에 부었다. 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수로 세척한 다음, 1N NaHCO3 수용액(주의-상당한 가스 발생)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 농축시켰다. 잔사를 칼럼(실리카겔) 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1 내지 20:1)로 정제하였다. 수율: 4.17g, 연황색 오일, 81%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.33 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67-3.54 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.51-2.40 (m, 2H), 2.14-1.97 (m, 3H), 1.82-1.79 (m, 1H).
화합물 152.4. 메틸 5-사이아노-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트. DMF(30㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-아이오도-2-메틸벤조에이트(화합물 152.3, 4.17g, 12.64m㏖), Zn(CN)2(2.96g, 25.21m㏖) 및 Pd(PPh3)4(0.73g, 0.63m㏖)의 혼합물의 가스를 제거하고 플라스크를 풍선을 통하여 아르곤으로 채웠다. 상기 혼합물을 100℃에서 아르곤 하에 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 포화 FeSO4 수용액(20㎖)로 퀀칭하고 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 녹색의 고체를 셀라이트를 통한 여과로 제거하였다. 여과액은 물과 EtOAc로 나누었다. EtOAc 층을 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4)하고, 농축시켰다. 잔사를 칼럼(실리카겔) 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1 내지 20:1)로 정제하였다. 수율: 2.55g, 백색 고체, 88%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.16 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86-3.82 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.27-2.04 (m, 3H), 1.89-1.87 (m, 1H).
화합물 152.5. 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트. 메틸 5-사이아노-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 152.4, 3.63g, 0.015㏖), O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(10㎖) 및 물(1㎖)을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃로 3시간 동안 가열하였다(주의: 상당한 가스 발생이 일어난다 - 이 반응 및 여기에 기재된 다른 반응은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다). 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)로 나누었다. 합쳐진 유기상을 포화 NaHCO3 수용액(50㎖) 및 염수(50㎖)로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. SiO2 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트=80/20에서 50/50)의 정제로 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트를 황색 고체로 수득하였다(3.06g, 78% 수율). m/z (ES+) 264 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.93 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.19 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.40 (m, 2H), 2.29-2.15 (m, 2H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.95-1.84 (m, 1H).
화합물 152.6. 메틸 4-사이클로부틸-5-(이미노(메틸티오)메틸)-2-메틸벤조에이트. THF(10㎖) 중의 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 152.5, 861㎎, 3.27m㏖)를 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 아이오도메탄(912㎎, 6.42m㏖)을 적가하고 반응 혼합물을 상온에서 7시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 SiO2 플래쉬 크로마토그래피(에틸 아세테이트에서 에틸 아세테이트/메탄올=95/5)로 정제하여 메틸 4-사이클로부틸-5-(이미노(메틸티오)메틸)-2-메틸벤조에이트를 황색 오일로 수득하였다(807㎎, 89% 수율). m/z (ES+) 278 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.88-3.71 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.22-2.19 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.98-1.86 (m, 1H), 1.82-1.70 (m, 1H).
화합물 152.7. 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조에이트. 6㎖ 아세트산 내 메틸 4-사이클로부틸-5-(이미노(메틸티오)메틸)-2-메틸벤조에이트(화합물 152.6, 556㎎, 0.002㏖) 및 아세토하이드라자이드(223㎎, 0.003㏖)를 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)로 나누었다. 유기층을 염수(2×50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. SiO2 플래쉬 크로마토그래피(헥산s/에틸 아세테이트=50/50에서 30/70)를 통한 정제로 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(243㎎, 43% 수율). m/z (ES+) 286 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.23 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 4.24-4.05 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.23-2.20 (m, 2H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.05-1.88 (m, 1H), 1.88-1.71 (m, 1H).
화합물 152.8. 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 메탄올(5㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조에이트(화합물 152.7, 240㎎, 0.842m㏖)의 용액에 NaOH 수용액(6㎖, 1M)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 생각한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 산성화하여 pH 2로 만들고 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 건조시켜 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(260㎎, 정량적)을 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 272 (M+H)+.
화합물 152. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(4㎖) 중의 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 152.8, 260㎎, 0.95m㏖) 용액에 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 232㎎, 1.045m㏖), EDC(272㎎, 1.425m㏖), HOBt(39㎎, 0.285m㏖), 및 DIEA(367.7㎎, 2.85m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 NaHCO3(20㎖) 포화 수용액에 퀀칭하고 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 염수(50㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조, 여과, 및 진공 하에 농축시켰다. SiO2 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제(다이클로로메탄/메탄올=95/5)하여 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴을 백색 고체로 수득하였다(193㎎, 44% 수율). m/z (ES+) 440 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J = 5.4 Hz. 2H), 7.56-7.30 (m, 4H), 메탄올 용매 피크에 의해 분명하지 않게 된 1개의 양성자, 4.10-3.98 (m, 1H), 3.64 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 3.33-3.21 (m, 1H), 3.00 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.48 및 2.38 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.28-1.92 (m, 6H), 1.92-1.55 (m, 4H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13.66 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.62-7.34 (m, 4H), 4.78-4.63 (m, 1H), 4.31 (br s, 1H), 3.45 (br s, 1H), 3.15 (app t, J=12.3 Hz, 1H), 2.99-2.78 (m, 2H), 2.44-1.80 (m, 12H), 1.80 내지 1.37 (m, 4H).
화합물 153. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 아세토하이드라자이드 대신에 3-메톡시프로판하이드라자이드(화합물 143.1)를 사용한 것을 제외하고 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 484 (M+H)+, 967 (2M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 11.50 내지 11.33 (br s, 1H), 7.66-7.44 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 3H), 4.98 (d, 1H), 4.24-4.12 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.14-3.03 (m, 3H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.42 및 2.34 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.17 (d, 2H), 2.08-1.88 (m, 3H), 1.84-1.51 (m, 5H).
화합물 154. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 아세토하이드라자이드 대신에 2-메톡시아세토하이드라자이드(화합물 190.6)을 사용한 것을 제외하고, 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12.15 (br s, 1H), 7.64-7.57 (m, 2H), 7.43 및 7.33 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.18-4.03 (m, 1H), 3.63 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.08 (미세한 구조를 갖는 t, J = 12.8 Hz, 1H), 2.93-2.77 (m, 2H), 2.38 및 2.30 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.25-1.84 (m, 6H), 1.84-1.43 (m, 4H).
화합물 155. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(하이드록시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 아세토하이드라자이드 대신에 2-하이드록시아세토하이드라자이드를 사용한 것을 제외하고 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
화합물 156. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5) 대신에 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 11.2 HCl염)을 사용한 것을 제외하고 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 153)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 501.8 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.46 (br s, 1H), 7.75-7.45 (m, 3H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 4.89 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 4.28-4.15 (m, 1H), 3.79 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.70-3.45 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.31-3.17 (m, 1H), 3.13 (t, J=6.0 Hz, 2H), 2.45 및 2.38 (2 br 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.30 내지 1.68 (m, 10H).
화합물 157. (4-사이클로부틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(4-(4-트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5) 대신에 4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘 염산염을 사용한 것을 제외하고 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 153)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 527 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 11.30 내지 11.10 (br, 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.35-7.28 (m, 3H), 5.10-4.93 (m, 1H), 4.24-4.13 (m, 1H), 3.78 (t, 2H), 3.70 (d, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.12 t, 2H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.44 및 2.35 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.13-1.85 (m, 4H), 1.87-1.66 (m, 4H).
화합물 158. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고, 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 458 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.66 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.51 (d, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.30 (br s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 3.16 (dd, 1H), 3.04-2.78 (m, 2H), 2.38 및 2.36 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.35-2.27 (m, 3H), 2.22-1.82 (m, 6H), 1.81-1.56 (m, 3H).
화합물 159. (4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)페닐)(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
화합물 160. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 아세토하이드라자이드 대신에 프로피오노하이드라자이드를 사용하여 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 454 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.75-7.43 (m, 3H), 7.40-7.17 (m, 3H), 5.18-4.81 (m, 1H), 4.30-3.91 (m, 1H), 3.84-3.55 (m, 1H), 3.21-2.99 (m, 1H), 2.92-2.69 (m, 4H), 2.40 및 2.32 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.25-1.84 (m, 7H), 1.83-1.42 (m, 3H), 1.32 (t, 3H).
화합물 161. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 472 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.79-7.57 (m, 2H), 7.57-7.18 (m, 4H), 4.86 (dd, 1H), 4.14 (s, 1H), 3.62-3.40 (m, 4H), 3.22 (t, 1H), 2.77 (q, 2H), 2.31 및 2.41 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.29-1.47 (m, 8H), 1.30 (t, 3H).
화합물 162. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-아이소프로필-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 468 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.67 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.98-2.75 (m, 2H), 2.31 (d, 3H), 2.23-1.81 (m, 6H), 1.83-1.36 (m, 4H), 1.31 (d, 6H).
화합물 163. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-아이소프로필-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 486 (M+H)+.
화합물 164.1. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-아이소프로필-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 아세토하이드라자이드 대신에 프로피오노하이드라자이드를 사용하여 화합물 152.7의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 164.2. 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-N-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 164.1, 87㎎, 0.29m㏖)을 메탄올 및 다이클로로메탄(1:1 v/v)(6㎖)에 용해시켰다. ((트라이메틸실릴)메틸)다이아조메탄(에터 중의 2.0M)(220㎕, 0.44m㏖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 16시간 동안 교반시켰고 HOAc로 퀀칭시켰다(300㎕). 진공에서 휘발성 물질을 제거하여 오일(85㎎)을 수득하였다. 잔사는 첨가적인 정제 없이 그대로 다음 단계에서 사용하였다. m/z (ES+) 314 (M+H)+.
화합물 164. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에틸-N-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.7 대신에 화합물 164.2를 사용한 것을 제외하고 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물(N-메틸 이성질체)을 제조하였다. m/z (ES+) 468 (M+H)+.
화합물 165. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-(트라이플루오로메틸)-4H-1,2,4-트라이아조-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 494.0 (M+H)+.
화합물 166. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(다이플루오로메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 476 (M+H)+.
화합물 167. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(다이플루오로메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 494 (M+H)+.
화합물 168.1. 메틸 4-사이클로부틸벤조산. 0℃ 질소 하에 THF(500㎖) 중의 ZnBr2(83.0g, 368.53m㏖, 4.00당량)의 교반된 혼합물에 20분 동안 브로모(사이클로부틸)마그네슘(242㎖, 364m㏖, THF 중의 1.5M)용액을 적가하였다. 상기 혼합물에 -40℃에서 Pd(dppf)Cl2(2.00g, 0.10당량) 및 메틸 4-브로모벤조산(20g, 93.00m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소 하에 1시간 동안 -40℃에서 교반한 다음, 500㎖의 NH4Cl(수성, 포화)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 3×500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 3×500㎖의 염수로 세척하였고, 그리고 나서 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 18.0g(조 생성물)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
화합물 168.2. 메틸 4-사이클로부틸-3-아이오도벤조산. 아세트산(30㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸벤조산(168.1, 2.00g, 10.5m㏖, 1.00당량)의 용액에 과요오드산 나트륨(1.00g, 4.68m㏖, 0.50당량), 요오드(3.00g, 11.8m㏖, 1.10당량) 및 황산(0.15g, 0.15당량)을 조심스럽게 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후에, 상기 반응은 Na2S2O3(수성, 포화)의 30㎖를 조심스럽게 첨가하여 퀀칭하고 상기 혼합물을 에틸 아세트산 3×20㎖로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 염수 3×20㎖로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 감압 하에 농축시켜 1.50g(45%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 168.3. 메틸 3-사이아노-4-사이클로부틸벤조산. 표제 화합물(2.60g(95%), 백색 고체)을 화합물 152.3 대신에 화합물 168.2(4.00g, 12.7m㏖)를 사용하여 화합물 152.4의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 제조하였다.
화합물 168. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.4 대신에 화합물 168.3을 사용하여 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
화합물 169. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.4 대신에 화합물 168.3을 사용하여 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 440 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.88 (d, 2H), 7.67-7.50 (m, 3H), 7.47 (d, 2H), 4.89-4.75 (m, 1H), 4.25-3.73 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.16-2.75 (m, 4H), 2.30 내지 1.94 (m, 6H), 1.93-1.56 (m, 4H), 1.51-1.32 (m, 3H).
화합물 170. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.4 및 1.5 각각 대신에 화합물 168.3 및 11.2 HCl염을 사용하여 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 444 (M+H)+.
화합물 171. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.4 대신에 화합물 168.3을 사용하여 화합물 152 및 화합물 156의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 488 (M+H)+.
화합물 172.1. (S)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드. 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄(40㎖) 중의 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산(3.00g, 25.8m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. EDC·HCl(7.50g, 39.1m㏖, 1.50당량), HOBT(5.20g, 38.5m㏖, 1.50당량), 및 하이드라진 수화물(2㎖, 2.00당량, 99%)을 반응에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 고체를 여과시켜 제거하고 상기 여과액은 진공에서 농축시켜 황색 오일의 표제 화합물 5.38g(80%)을 수득하였다.
화합물 172. (S)-4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 아세토하이드라자이드 대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드(화합물 172.1)를 이용하여 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
화합물 173. (S)-4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5를 사용하는 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용하여 화합물 172의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
화합물 174.1. (R)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드. 둥근바닥 플라스크에 다이클로로메탄(60㎖) 중의 (R)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산(3.00g, 25.8m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. EDC·HCl(7.37g, 38.5m㏖, 1.50당량), HOBt(5.24g, 38.8m㏖, 1.50당량), 및 하이드라진 수화물(2.60g, 51.9m㏖, 2.00당량)를 반응에 첨가하였다. 상기 용액을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 상기 고체를 여과로 제거하였다. 상기 여과액은 진공에서 농축시켜 황색 오일의 (R)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드 2.00g(59%)을 수득하였다.
화합물 174. (R)-4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 아세토하이드라자이드를 사용하는 대신에 (R)-테트라하이드로퓨란-2-카보하이드라자이드(화합물 174.1)을 사용하여 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 152)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 496 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.70 (d, 2H), 7.49-7.41 (m, 4H), 5.15 (t, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.14-3.92 (m, 3H), 3.65-3.51 (m, 1H), 3.33-3.27 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.47-2.37 (m, 4H), 2.24-1.91 (m, 9H), 1.83-1.71 (m, 4H).
화합물 175.1. 4-사이클로펜틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 브로모(사이클로부틸)마그네슘을 사용하는 대신에 브로모(사이클로펜틸)마그네슘을 사용하여 화합물 152.8의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 175. 4-(1-(4-사이클로펜틸-2-메틸-5-(5-메틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.8을 사용하는 대신에 화합물 175.1을 사용하여 화합물 152의 제조를 위해 사용한 것과 유사한 절차를 이용하여 표제 화합물을 합성하였다. (ES+) 495 (M+H)+.
화합물 176.1. tert-부틸4-(4-브로모페닐)-4-하이드록시-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트. tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 사용하는 대신에 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트를 사용하여 화합물 1.1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 176.2. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트. 화합물 1.1을 사용하는 대신에 화합물 176.1을 사용하여 화합물 1.4의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 176.3. 4-(2-메틸피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 다이클로로메탄(3㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트(화합물 176.2, 500㎎, 1.50m㏖, 1.00당량, 90%) 용액에 TEA(1㎖)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시키고 나서, 30㎖의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 상기 혼합물을 중탄산나트륨(수성, 1 M. 주의: 상당한 가스가 발생함)으로 세척하였다. 상기 수용액 층을 2×50㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였고 혼합된 유기층은(Na2SO4)로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 상기 잔사는 용리액으로서 메탄올/다이클로로메탄(1:50 내지 1:20)을 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 무색의 오일의 4-(2-메틸피페리딘-4-일)벤조나이트릴 280㎎(93%)을 제조하였다.
화합물 176.4. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-2-메틸피페리딘-1-카복실레이트. 화합물 152.7을 사용하는 대신에 화합물 164.1을 사용하여 화합물 152.8의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 176. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-2-메틸 피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근바닥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중의 4-(2-메틸피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 176.3, 210㎎, 0.940m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 첨가하였다. EDC·HCl(404㎎, 2.11m㏖, 2.00당량), 4-다이메틸아미노피리딘(257㎎, 2.10m㏖, 2.00당량), 및 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 176.4, 300㎎, 1.05m㏖, 1.00당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시키고 그리고 나서 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 혼합물을 2×30㎖의 NH4Cl(수성, 포화) 및 2×30㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 세척하였고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(20:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 조질의 생성물(~20㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 함유한 물(8분 내 CH3CN 48%에서 49% 까지, 3분 내 100%까지, 2분 내 48%로 감소); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 3.8㎎(1%)을 수득하였다. m/z (ES+) 468 (M+H)+.
화합물 177.1. 4-클로로-5-아이오도-2-메틸벤조산. 둥근바닥 플라스크에 아세트산(300㎖) 중의 4-클로로-2-메틸벤조산(30.0g, 176m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. NaIO4(19.0g, 88.8m㏖, 0.50당량), I2(49.0g, 193m㏖, 1.10당량), 및 황산(3㎖)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 반응을 조심스럽게 500㎖의 Na2S2O3(수성, 포화)로 퀀칭시켰다. 상기 수득한 고체를 여과시켜 수집하고 500㎖의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 상기 유기상을 2×200㎖의 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 그리고 감압 하에 농축시켰다. 이에 따라서 백색 고체의 4-클로로-5-아이오도-2-메틸벤조산 20.0(38%)을 수득하였다.
화합물 177.2. 메틸 4-클로로-5-아이오도-2-메틸벤조산. 메탄올(100㎖) 중의 4-클로로-5-아이오도-2-메틸벤조산(화합물 177.1, 20.0g, 67.5m㏖, 1.00당량)의 용액에 황산(5㎖)를 적가하였다. 상기 혼합물을 75℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 남아있는 수용액 층의 pH값을 중탄산나트륨(수성, 1 M. 주의: 상당한 가스 발생)으로 7로 조심스럽게 조절하였다. 상기 수용액층을 에틸 아세테이트 2×200㎖로 추출하였고 합쳐진 유기층은 2×100㎖의 염수로 세척하였고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고, 밝은 황색 액체의 메틸4-클로로-5-아이오도-2-메틸벤조산 20.0g(95%)을 획득하였다.
화합물 177.3. 4-클로로-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 화합물 152.3 및 아세토하이드라자이드 대신에 각각 화합물 177.2 및 143.1을 사용한 것을 제외하고, 화합물 152.8의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 177. 4-(1-(4-클로로-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.8 대신에 화합물 177.3을 사용한 것을 제외하고, 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 464 (M+H)+.
화합물 178.1 2-브로모-4-클로로벤조산. 화합물 177.1 대신에 2-브로모-4-클로로벤조산(20.0g)을 사용하여 화합물 177.2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물(17.0 g 밝은 황색 고체, 80%)을 제조하였다.
화합물 178.2 메틸 4-클로로-2-에틸벤조산. 메틸 2-브로모-4-메틸벤조산 대신에 화합물 178.1(5.00g)을 사용한 것을 제외하고 화합물 48.1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물(2.20 g 연한 무색 액체, 55%)을 제조하였다.
화합물 178.3. 4-클로로-2-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 화합물 152.2 및 아세토하이드라자이드 대신에 각각 화합물 178.2 및 3-메톡시프로판하이드라자이드(화합물 143.1)를 사용하여 화합물 152.8의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 178. 4-(1-(4-클로로-2-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.8 대신에 화합물 178.3을 사용한 것을 제외하고 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 478 (M+H)+.
화합물 179. 4-(1-(4-클로로-2-에틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 38 및 화합물 178의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 490 (M+H)+.
화합물 180.1. 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조산. 500㎖ 삼구 둥근-바닥 플라스크에 메탄올(200㎖) 중의 4-브로모-2-플루오로벤조산(30.0g, 137m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. SOCl2(24.0g, 202m㏖, 1.50당량)를 0℃에서 적가하였다. 상기 용액을 0℃에서 10분 동안, 25℃에서 30분 동안, 그리고 이어서, 50℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 물(100㎖)와 에틸 아세테이트(100㎖) 사이에서 분리하였다. 물층은 100㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 1×100㎖의 물, 1×100㎖의 중탄산나트륨(수성, 포화) 및 1×100㎖의 염수로 세척하였다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 밝은 황색 고체로 표제 화합물 30.0g(94%)을 수득하였다.
화합물 180.2. 메틸 4-에틸-2-플루오로벤조산. 표제 화합물(3.80 g 연한 무색 오일, 97%)을 화합물 48.1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여, 메틸 2-브로모-4-메틸벤조산 대신에 화합물 180.1(5.00g)을 사용하여 제조하였다.
화합물 180.3. 4-에틸-2-플루오로-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 화합물 152.2 및 아세토하이드라자이드를 사용하는 대신에 화합물 180.2 및 143.1을 각각 사용하여 화합물 152.8의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 180. 4-(1-(4-에틸-2-플루오로-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.8을 사용하는 대신에 화합물 180.3을 사용하여 화합물 152의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 이용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 462 (M+H)+.
화합물 181.1. 4-브로모-2-에틸벤조산. 질소로 퍼지되고 유지된 1 L 삼구 둥근-바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(500㎖) 내에 4-브로모-2-플루오로벤조산(50.0g, 228m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. 에틸마그네슘 브로마이드(250㎖, THF 중의 3M)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 수득한 용액을 0℃에서 3 내지 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 조심스럽게 물을 적가하여 첨가하여 퀀칭시켰다. 반응의 퀀칭이 완료된 후에, 첨가의 물을 첨가하고 pH는 염화수소(수용액, 2M)로 2-3으로 조절하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 2×200㎖로 추출하였고 유기층을 혼합하였다. pH를 7-8로 조절하기 위해서 염화나트륨(2N, 수성)을 도입하였다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 2×200㎖로 세척하였다. 수용액의 pH 값은 2N 염화수소로 2-3으로 조절하였고, 2×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합된 유기층은 무수황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서 황색 고체로 30.0g(57%)의 4-브로모-2-에틸벤조산을 수득하였다.
화합물 181.2. 메틸 4-브로모-2-에틸벤조산. 표제 화합물(25.0 g 밝은 황색 액체, 79%)을 화합물 177.2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 이용하여, 화합물 177.1을 사용하는 대신에 화합물 181.1(30.0g)을 사용하여 제조하였다.
화합물 181.3. 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸벤조산. 0℃의 질소조건에서 THF(350㎖)에 ZnBr2(33.5g, 149m㏖, 4.00당량)의 교반된 혼합물에 사이클로부틸마그네슘 브로마이드(50㎖ THF에 148m㏖)의 용액을 첨가하였다. 0.5시간 동안 0℃에서 교반시킨 후에, 온도를 -78℃로 낮추고, 이어서 동일온도에서 테트라하이드로퓨란(10㎖) 내에 적가하여 메틸 4-브로모-2-에틸벤조산(화합물 181.2, 9.00g, 37.0m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하고 이어서 Pd(dppf)Cl2(2.00g, 2.73m㏖, 0.07당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 천천히 주위 온도로 상승하였고 밤새 교반시켰다. 상기 반응을 조심스럽게 포화 NH4Cl 수용액 용액(100㎖)에 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 500㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50)의 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하였고 밝은 황색 액체 8.00g(99%)의 원하는 생성물을 수득하였다.
화합물 181.4. 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸-5-아이오도벤조산. 아세트산(80㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸벤조산(화합물 181.3, 7.70g, 35.3m㏖, 1.00당량) 용액에 요오드(8.98g, 35.4m㏖, 1.00당량), NaIO4(3.78g, 17.7m㏖, 0.50당량), 및 황산(0.870g, 8.87m㏖, 0.25당량)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 천천히 Na2S2O3(수성, 포화)로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 상기 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50)의 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하여 무색 고체의 원하는 생성물 10.5g(86%)을 수득하였다.
화합물 181.5. 메틸 5-사이아노-4-사이클로부틸-2-에틸벤조산. 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼산(150㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸-5-아이오도벤조산(화합물 181.4, 5.50g, 16.0m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 시안화아연(2.78g, 23.7m㏖, 1.50당량) 및 Pd(PPh3)4(1.83g, 1.59m㏖, 0.10당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 질소조건에서 15시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 반응을 300㎖의 FeSO4(수성, 포화)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반시켰고 셀라이트를 통해서 여과하였고 1M FeSO4, 물, 그리고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하였고 수성상은 2×300㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 2×300㎖의 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조하였으며, 진공에서 농축시켰다. 여과액은 용리액으로서 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:50)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고, 밝은 황색 액체인 메틸 5-사이아노-4-사이클로부틸-2-에틸벤조산 3.20g(82%)을 수득하였다.
화합물 181.6. 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로부틸-2-에틸벤조산. 둥근 바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란 및 H2O(80㎖/40㎖)의 혼합물 용액에 메틸 5-사이아노-4-사이클로부틸-2-에틸벤조산(화합물 181.5, 3.00g, 12.3m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 여기에 O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(6.69g, 35.9m㏖, 3.00당량)를 교반시키면서 적가하였다. 상기 용액을 48시간 동안 85℃에서 교반시켰다(주의: 상당한 가스 발생이 일어남-이 반응 및 여기에 기재된 다른 모든 반응들은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다). 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 순수 생성물은 석유 에터로부터 재-결정화에 의해서 정제되었고, 밝은 황색 고체로 1.30g(38%) 메틸 5-카바모티올-4-사이클로부틸-2-에틸벤조산을 수득하였다.
화합물 181.7. 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(이미노(메틸티오)메틸)벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 메틸 5-카바모티오일-4-사이클로부틸-2-에틸벤조산(화합물 181.6, 1.50g, 5.41m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 그 다음에 교반시키면서 아이오도메탄(3.80g, 26.8m㏖, 5.00당량)을 적가하였다. 상기 용액을 15시간 동안 25℃에서 교반시켰고, 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서 황색 액체로 1.80g(97%)의 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 181.8. 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 AcOH(20㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(메틸설판일)카복스이미도일벤조산(화합물 181.7, 900㎎, 3.09m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 프로피오노하이드라자이드(880㎎, 9.99m㏖, 3.00당량)를 첨가하였고 수득한 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액이 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50 내지 1:3)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고, 맑은 오일로 0.360g(37%)의 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 181.9. 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 메탄올(20㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 181.8, 360㎎, 1.15m㏖, 1.00당량) 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 물(10㎖)에서 수산화나트륨(460㎎, 11.5m㏖, 10.0당량) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 15시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 상기 유기 용매는 감압 하에 제거되었다. 남아 있는 수용액의 pH를 염화수소(수성, 2M)로 2-3으로 조절하였다. 상기 침전물을 여과시켜 모으고 고-진공 조건으로 건조시켜 백색 고체의 320㎎(93%)의 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 181. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중의 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 181.9, 160㎎, 0.530m㏖, 1.00당량)의 용액에 EDCI(113㎎, 0.590m㏖, 1.11당량), DMAP(197㎎, 1.62m㏖, 3.03당량), 및 HOBT(87.5㎎, 0.650m㏖, 1.21당량)을 첨가하였다. 5분 후에, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 110㎎, 0.590m㏖, 1.10당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 15시간 동안 25℃에서 교반시켰고, 100㎖ 얼음물로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 2×150㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 3×150㎖ 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 상기 조질의 생성물(~150㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(6분 내 CH3CN 47%에서 61%까지, 1.5분 내 100%까지, 1.5분 내 47%로 감소); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 99.5㎎(40%)을 수득하였다. m/z (ES+) 468 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.71-7.69 (m, 2H), 7.50-7.32 (m, 4H), 4.03-3.99 (m, 1H), 3.65-3.5 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 4H), 2.70-2.74 (m, 2H), 2.20 내지 1.98 (m, 6H), 1.98-1.79 (m, 4H), 1.41 (t, 3H), 1.39-1.28 (m, 3H).
화합물 182. 4-(1-(4-사이클로프로필-2-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 143 및 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 484 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.67 (d, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 7.11-7.05 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 3.81 (t, 2H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.37-3.32 (m, 1H), 3.14 (t, 2H), 3.15-2.9 (m, 2H), 2.92-2.5 (m, 2H), 2.39-2.36 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.85-1.69 (m, 3H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.0-0.95 (m, 2H), 0.77-0.69 (m, 2H).
화합물 183. 4-(1-(4-사이클로프로필-2-에틸-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 143 및 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
화합물 184. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용하여 화합물 143 및 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 502 (M+H)+.
화합물 185. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 143 및 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 484 (M+H)+.
화합물 186. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용하여 화합물 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 486 (M+H)+.
화합물 187. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용하여 화합물 143 및 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여, 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 516 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.77 (d, 2H), 7.66-7.47 (m, 2H), 7.47-7.35 (m, 2H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.08-4.03 (t, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 3.12 (t, 2H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.27-1.68 (m, 10H), 1.27 (t, 3H).
화합물 188. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 143 및 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 498 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.67 (d, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 4.89 (s, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.79 (t, 2H), 3.66-3.60 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23-3.12 (m, 1H), 3.10 (t, 2H), 3.02 (t, 2H), 2.77-2.66 (m, 2H), 2.19-2.04 (m, 6H), 1.80 내지 1.68 (m, 4H), 1.31-1.26 (m, 3H).
화합물 189.1. 메틸 4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸벤조산. 화합물 181.2 및 사이클로부틸마그네슘 브로마이드를 사용하는 대신에 각각 화합물 152.1(5.00g) 및 사이클로부틸메틸마그네슘 브로마이드 사용하여 화합물 181.3의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물(4.00g, 황색 오일, 84%)을 제조하였다.
화합물 189.2. 메틸 4-(사이클로부틸메틸)-5-아이오도-2-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 AcOH(150㎖) 중의 메틸 4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸벤조산(화합물 189.1, 8.40g, 38.5m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. NaIO4(5.00g, 23.4m㏖, 0.50당량), 요오드(10.0g, 39.4m㏖, 1.00당량), 및 황산(0.3㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 용액을 12시간 동안 60℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 반응을 200㎖의 NaHSO3(수성)로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 2×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였으며, 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 여과액을 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(20:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였으며 백색 고체의 8.00g(60%)의 메틸 4-(사이클로부틸메틸)-5-아이오도-2-메틸벤조산을 수득하였다.
화합물 189.3. 화합물 181.4 대신에 화합물 189.2(8.00g)를 사용하여 화합물 181.5의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여, 메틸 5-사이아노-4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸벤조산. 표제 화합물(5.0g, 황색 오일, 88%)을 제조하였다.
화합물 189.4. 메틸 5-카바모티오일-4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 THF 및 H2O(50㎖/25㎖)의 혼합 용매에 메틸 5-사이아노-4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸벤조산(화합물 189.3, 5.00g, 20.6m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(15.0g, 80.5m㏖, 4.00당량)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 80℃에서 48시간 동안 교반시켰다(주의: 상당한 가스 발생이 일어남-이 반응 및 여기에 기재된 다른 모든 반응들은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다). 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 반응을 50㎖ 염수로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 혼합된 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 아세테이트/석유 에터(1:4)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색 오일로 1.20g(21%)의 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 189.5. 메틸 4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸-5-(메틸설판일)카복스이미도일벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(25㎖) 중의 메틸 5-카바모티오일-4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸벤조산(화합물 189.4, 1.20g, 4.33m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 아이오도메탄(5.00g, 35.2m㏖, 8.00당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 12시간 동안 20℃에서 교반시켰다 그리고 나서 진공 조건으로 농축시켰다. 이에 따라 황색 오일로 메틸 4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸-5-(메틸설판일)카복스이미도일벤조산 1.10g(87%)을 수득하였다.
화합물 189.6. 메틸 4-(사이클로부틸메틸)-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 AcOH(25㎖) 중의 메틸 4-(사이클로부틸메틸)-2-메틸-5-(메틸설판일)카복스이키도일벤조산(화합물 189.5, 1.00g, 3.43m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. 프로피오노하이드라자이드(1.20g, 13.6m㏖, 4.00당량)를 첨가하였고 상기 혼합물을 1시간 동안 100℃에서 교반시켰다. 주의 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공으로 농축시켰다. 상기 여과액을 용리액으로서 아세테이트/석유 에터(1:5)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 백색 고체의 300㎎(28%)의 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 189.7. 4-(사이클로부틸메틸)-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 표제 화합물(260㎎, 백색 고체, 91%)을 화합물 181.9의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 181.8 대신에 화합물 189.6(300㎎)을 사용하여 제조하였다.
화합물 189. 4-(1-(4-(사이클로부틸메틸)-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표제 화합물(28㎎, 백색 고체, 18%)을 화합물 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 181.9 대신에 189.7(100㎎)을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 468 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.67 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 3.66-3.22 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.05-2.99 (m, 4H), 2.97 (q, 2H), 2.53-2.47 (m, 1H), 2.47 및 2.45 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H) 2.00 내지 1.50 (m, 10H), 1.41 (t, 3H).
화합물 190.1. 메틸 2-브로모-5-아이오도-4-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 AcOH(20㎖) 중의 메틸 2-브로모-4-메틸벤조산(2.00g, 7.86m㏖, 1.00당량)의 혼합물을 첨가하였다. I2(2.45g, 9.65m㏖, 1.10당량), NaIO4(950㎎, 4.42m㏖, 0.50당량), 및 황산(0.1㎖, 0.15당량)을 첨가하고, 상기 혼합물을 밤새 100℃에서 교반시켰다. 주의 온도로 냉각시킨 후에, 반응을 조심스럽게 Na2S2O3(수성, 포화)로 퀀칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을(Na2SO4)로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켜 아이보리색 고체로 표제 화합물 2.50g(81%)을 수득하였다.
화합물 190.2. 메틸 2-브로모-5-사이아노-4-메틸벤조산. 표제 화합물(1.10g, 백색 고체, 61%)을 화합물 181.5의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 181.4 대신에 화합물 190.1(2.50g)을 사용하여 제조하였다.
화합물 190.3. 메틸 5-사이아노-2-사이클로프로필-4-메틸벤조산. 질소 하에 톨루엔(20㎖) 중의 메틸 2-브로모-5-사이아노-4-메틸벤조산(화합물 190.2, 600㎎, 2.13m㏖, 1.00당량, 90%) 용액에 사이클로프로필브로민산(552㎎, 6.43m㏖, 2.00당량), 수용액(1㎖) 중의 탄산칼륨(876㎎, 6.34m㏖, 2.00당량) 용액, Pd(dppf)Cl2(252㎎, 0.10당량), 및 Pd(OAc)2(70㎎, 0.10당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 질소 하에 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 20㎖의 H2O로 희석하였고, 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을(Na2SO4)로 건조시키고 진공에서 농축시켜, 백색 고체의 메틸 5-사이아노-2-사이클로프로필-4-메틸벤조산 450㎎(89%)을 수득하였다.
화합물 190.4. 메틸 5-카바모티오일-2-사이클로프로필-4-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(6㎖) 중의 메틸 5-사이아노-2-사이클로프로필-4-메틸벤조산(화합물 190.3, 220㎎, 0.920m㏖, 1.00당량, 90%) 용액을 첨가하였다. 물(1.5㎖) 중의 O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(300㎎, 1.61m㏖, 2.00당량) 용액을 용액에 첨가하고, 오일욕에서 상기 혼합물을 80℃에서 밤새 교반시켰다(주의: 상당한 가스 발생이 일어남 - 이 반응 및 여기에 기재된 다른 모든 반응들은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다). 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 여과액을 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(5:1)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 상기 수집된 분획물을 합치고 진공에서 농축시켜 황색 고체로 메틸 5-카바모티오일-2-사이클로프로필-4-메틸벤조산 100㎎(39%)을 수득하였다.
화합물 190.5. 메틸 2-사이클로프로필-4-메틸-5-(메틸설판일)카복스이미도일벤조산. THF(55㎖) 중의 메틸 5-카바모티오일-2-사이클로프로필-4-메틸벤조산(화합물 190.4, 600㎎, 2.17m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액에 아이오도메탄(1㎖)을 적가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시켰고 농축시켜 감압 하에 건조시켜 황색 고체로 표제 화합물 400㎎(56%)을 수득하였다.
화합물 190.6. 2-메톡시아세토하이드라자이드. 둥근-바닥 플라스크에, 에탄올(100㎖) 중의 에틸 2-메톡시아세테이트(10.0g, 76.2m㏖, 1.00당량, 90%) 및 NH2NH2.H2O(12㎖, 3.00당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 오일욕, 80℃에서 3시간 동안 교반시켰고 그리고 나서 농축하고 감압하여 건조시켜 백색 고체의 2-메톡시아세토하이드라자이드 6g(68%)을 수득하였다.
화합물 190.7. 메틸 2-사이클로프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산. AcOH(25㎖) 중의 메틸 2-사이클로프로필-4-메틸-5-(메틸설판일)카복스이미도일벤조산(화합물 190.5, 400㎎, 1.37m㏖, 1.00당량, 90%) 및 2-메톡시아세토하이드라자이드(화합물 190.6, 889㎎, 7.69m㏖, 5.00당량)의 용액을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에터(2:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 수집된 분획물을 모으고 진공으로 농축시켜 백색 고체의 메틸 2-사이클로프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산 200㎎(44%)을 수득하였다.
화합물 190.8. 2-사이클로프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 메탄올(4㎖) 중의 메틸 2-사이클로프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산(화합물 190.7, 200㎎, 0.600m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 첨가하였다. 물(2㎖) 중의 수산화나트륨(106㎎, 2.65m㏖, 4.00당량) 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 주의 온도로 냉각시킨 후에, 유기 용매를 감압 하에 제거하고 남아있는 수용액 층의 pH를 염화수소(수성, 6M)로 2 내지 3으로 조절하였다. 상기 고체를 여과시켜 모으고 건조시켜 백색 고체의 170㎎(89%) 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 190. 4-(1-(2-사이클로프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메톡시벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표제 화합물(115.5㎎, 백색 고체, 51%)을 화합물 181의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 181.9 대신에 화합물 190.8(150㎎)을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
화합물 191.1. 2-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산. 표준 화학적 조작 및 화합물 190.8의 제조에 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 191. 4-(1-(2-에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 181.9 대신에 화합물 191.1(145㎎)을 사용하여 화합물 181의 제조에 사용된 것과 동일한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여, 표제 화합물(74.8㎎, 백색 고체, 33%)을 제조하였다. m/z(ES+) 458 (M+H)+.
화합물 192. 4-(1-(2-에틸-4-메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 191의 제조에 사용된 것과 동일한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
화합물 193. 4-(1-(2-에틸-5-(5-(1-메톡시프로판-2-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 191의 제조에 사용된 것과 동일한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 472 (M+H)+.
화합물 194. 4-(1-(2-에틸-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 191의 제조에 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 444 (M+H)+.
화합물 195. 4-(1-(2-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 190의 제조에 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
화합물 196.1. 메틸 2-아이소프로필-4-메틸벤조산. -48℃ 질소 하에 THF(500㎖) 중의 다이브로모아연(39.0g, 173m㏖, 4.00당량)의 교반된 혼합물에 아이소프로필마그네슘 브로마이드(THF 중의 3 M, 170m㏖)를 적가하여 30분 동안 첨가하였다. Pd(dppf)Cl2(0.5g, 0.05당량), 메틸 2-브로모-4-메틸벤조산(10.0g, 43.7m㏖, 1.00당량)을 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. -48℃에서 1시간 동안 교반시킨 후에, 상기 반응 혼합물을 500㎖의 NH4Cl(수성)을 조심스럽게 첨가하여 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 3×500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 3×500㎖의 염수로 세척하였고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 석유 에터(1:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 그 수득한 황색 오일로 메틸 2-아이소프로필-4-메틸벤조산 6.50g(77%)을 수득하였다.
화합물 196.2. 메틸 5-아이오도-2-아이소프로필-4-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 아세트산(60㎖) 중의 메틸 2-아이소프로필-4-메틸벤조산(화합물 196.1, 6.50g, 33.8m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 아이오다이드(9.50g, 37.4m㏖, 1.10당량), 과요오드산나트륨(3.60g, 16.8m㏖, 0.50당량), 및 황산(0.500g, 0.15당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 100℃에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 반응을 Na2S2O3(수성, 포화)로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 3×100㎖ 염수로 세척하고 나서, 황산 수소 나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 황색 오일로 메틸 5-아이오도-2-아이소프로필-4-메틸벤조산 6.00g(56%)을 수득하였다.
화합물 196.3. 메틸 5-사이아노-2-아이소프로필-4-메틸벤조산. 표제 화합물(0.8g, 백색 고체, 37%)을 화합물 181.4 대신에 화합물 196.2(3.20g)를 사용하여 화합물 181.5의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
화합물 196.4. 메틸 5-카바모티오일-2-아이소프로필-4-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란/H2O(10/5㎖) 중의 메틸 5-사이아노-2-아이소프로필-4-메틸벤조산(화합물 196.3, 800㎎, 3.68m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(2.05g, 11.0m㏖, 3.00당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 용액을 오일욕에서 85℃에서 15시간 동안 교반시켰다(주의: 상당한 가스 발생이 일어남 - 이 반응 및 여기에 기재된 다른 모든 반응은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다). 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 2×100㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:50 내지 1:0)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 오일로 메틸 5-카바모티오일-2-아이소프로필-4-메틸벤조산 0.800g(86%)을 제조하였다.
화합물 196.5. 메틸 5-(이미노(메틸티오)메틸)-2-아이소프로필-4-메틸벤조산. 표제 화합물(0.800g, 황색 오일, 92%)을 화합물 181.7의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 181.6 대신에 화합물 196.4(820㎎)을 사용하여 제조하였다.
화합물 196.6. 메틸 2-아이소프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산. 아세트산(30㎖) 중의 메틸 5-(이미노(메틸티오)메틸)-2-아이소프로필-4-메틸벤조산(화합물 196.5, 800㎎, 3.01m㏖, 1.00당량) 및 2-메톡시아세토하이드라자이드(화합물 190.6, 1.90g, 18.3m㏖, 5.00당량) 용액을 오일욕에서 80℃에서 2시간 동안 교반시켰고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50 내지 1:2)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 맑은 오일로 메틸 2-아이소프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산 250㎎(27%)을 수득하였다.
화합물 196.7. 2-아이소프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산. 표제 화합물(0.20g, 백색 고체, 84%)을 화합물 181.9의 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법에 의해서 화합물 181.8 대신에 화합물 196.6(250㎎)을 사용하여 제조하였다.
화합물 196. 4-(1-(2-아이소프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 및 화합물 197. 4-(1-(5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸-2-프로필벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(20㎖) 중의 2-아이소프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-메틸벤조산(화합물 196.7, 200㎎, 0.690m㏖, 1.00당량) 용액에 EDCI(200㎎, 1.04m㏖, 1.51당량), DMAP(250㎎, 2.05m㏖, 2.96당량), 및 HOBT(110㎎, 0.810m㏖, 1.18당량)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 화합물 1.5를 교반시킨 후에, 142㎎, 0.640m㏖, 0.92 당량을 첨가하고 상기 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반하여 100㎖의 얼음물로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 2×200㎖로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 염수 2×100㎖로 세척하였고, 진공에서 무수황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50 내지 1:1-1:0)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 상기 조질의 생성물(~120㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(8분 내 40.0% CH3CN에서 55.0%까지, 1분 내 100.0%까지, 1분 내 40.0%로 감소); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 57.4㎎(18%)의 화합물 196 및 11.7㎎(4%)의 화합물 197을 수득하였다. 화합물 196. m/z (ES+) 458 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.65-7.62 (m, 2H,), 7.55-7.28 (m, 4H), 4.61 (s, 2H), 3.67-3.62 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.04-2.86 (m, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.99-1.68 (m, 5H), 1.31-1.26 (m, 6H). 화합물 197. m/z (ES+) 458 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.44 (s, 3H), 3.19-3.05 (m, 2H), 3.04-2.91 (m, 2H), 2.73-2.45 (m, 5H), 1.98-1.54 (m, 6H), 1.05-0.85 (m, 3H).
화합물 198.1. 메틸 4-아이소프로필-2-메틸벤조산. 교반 막대가 있는 건조 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고, 다이아이소프로필 아연(25㎖의 THF 중의 1M 용액, 25m㏖, 2.0당량)으로 채웠다. 1,4-다이옥산(25㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조산(화합물 152.1, 2.86g, 12.5m㏖, 1.0당량)을 첨가하고 뒤이어 Pd(dppf)2Cl2·DCM(1.02g, 1.25m㏖, 0.1당량)(촉매 첨가에 의해서 발열)을 첨가하였다. 상기 시스템은 추가 질소로 퍼징하고 4시간 동안 100℃로 가열하고 12시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 1M HCl(수성, 12㎖)(얼마간의 거품 발생)로 조심스럽게 퀀칭하고 나서 물(100㎖) 및 에틸 아세테이트(150㎖) 및 이들의 혼합물로 희석시켰다. 상기 혼합물을 셀라이트로 여과하였고 물 및 에틸아세테이트(각각 2×25㎖)로 세척하였다. 상기 층을 분리하였고 물은 에틸 아세테이트(50㎖) 첨가로 추출하였다. 합쳐진 유기물은 염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 감압 하에 농축시켰다. 상기 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 6% 에틸 아세테이트)로 정제하여 무색 오일(2.31g, 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (미세한 구조를 갖는 d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.90 (7중선, J=6.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.8 Hz, 6H).
화합물 198.2. 메틸 5-아이오도-4-아이소프로필-2-메틸벤조산. 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 메틸 4-아이소프로필-2-메틸벤조산(화합물 198.1, 2.31g, 12.0m㏖, 1.0당량)에 조심스럽게 TFA(24㎖)를 첨가하였고 상기 혼합물을 0℃로 냉각하였다. N-아이오도석신이미드(2.70g, 12.0m㏖, 1.0당량)를 2분 동안 소량으로 첨가하고 상기 혼합물을 질소 하에 첨가하였고 20분 동안 0℃에서 교반시키고 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 조심스럽게 희석시켰다. 다이클로로메탄(50㎖)에 pH를 3 이상으로 유지하기 위해서 농축 다이소듐 포스페이트 수용액을 첨가하였다(전체 다이소듐 포스페이트는 약 500㎖). 상기 혼합물을 잘 흔들고, 분리하고, 상기 수용액을 첨가된 DCM(5×25㎖)으로 추출하였다. 상기 합한 유기물은 물(40㎖)을 더해 진한 황산나트륨(10㎖) 혼합으로 세척하고 나서, 염수(50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 여과 후, 진공에서 제거하였다. 조질의 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 3% 에틸 아세테이트)에 의해서 정제하여 연한 황갈색 오일로 표제 화합물(3.59g, 94%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.35 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.17 (7중선, J=6.8 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.23 (d, J=6.8 Hz, 6H).
화합물 198.3. 메틸 5-사이아노-4-아이소프로필-2-메틸벤조산. 건조 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-아이오도-4-아이소프로필-2-메틸벤조산(화합물 198.2, 2.00g, 6.29m㏖, 1.0당량), 아연 사이아나이드(1.48g, 12.6m㏖, 2.0당량), DMF(20㎖) 및 Pd(PPh3)4(364㎎, 0.315m㏖, 0.05당량)을 첨가하였다. 상기 시스템을 질소로 퍼징하고 이어 아르곤으로 퍼징하고 상기 혼합물을 15시간 동안 100℃에서 가열하였다. 상기 반응을 실온으로 냉각하고 나서 에틸 아세테이트(50㎖)로 여과시키고 나서, 1M FeSO4(25㎖)로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 격렬하게 40분 동안 교반시켰고 그 다음 셀라이트로 여과시키고 나서, 1M FeSO4(15㎖), 물(50㎖) 및 에틸 아세테이트(150㎖)로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 수용액 상을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수(4×100㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 상기 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 8% 에틸아세테이트)로 정제하였고 표제 화합물(1.14g, 83%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.19 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.37 (7중선, J=6.8 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 6H).
화합물 198.4. 메틸 5-((에틸티오)(이미노)메틸)-4-아이소프로필-2-메틸벤조산. 메틸 5-사이아노-4-아이소프로필-2-메틸벤조산(화합물 198.3, 1.12g, 5.16m㏖, 1.0당량), O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(90%)(2.0㎖, 10.7m㏖, 2.1당량) 및 물(200㎕)을 16㎖ 유리병에 첨가하였고 상기 혼합물을 85시간 동안 80℃에서 뚜껑을 느슨하게 하여 가열하였다(주의: 상당한 가스 발생이 일어남 - 이 반응 및 여기에 기재된 다른 모든 반응들은 잘 통기되는 흄 후드에서 수행되어야 한다.) 첨가적인 O,O'-다이에틸 다이티오포스페이트(0.5㎖, 2.7m㏖, 0.5당량) 및 물(50㎕)을 6시간 및 14시간에서 첨가하였다. 상기 중간체 티오아마이드는 또한 반응 동안 LC/MS에 의해서 관찰되었고, 목적 생성물로의 전환이 완료될 때까지 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석시키고 포화된 NaHCO3 수용액(20㎖)로 세척하고 나서 1M NaH2PO4(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 여과시키고 나서, 제거하였다. 상기 조질의 생성물을 실리카 칼럼 크로마토그래피(헥산에서 25% 에틸아세테이트)로 정제하였고 무색 오일(1.12g, 78%)을 수득하였다. m/z (ES+) 280 (M+H)+.
화합물 198.5. 메틸 4-아이소프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 메틸 5-((에틸티오)(이미노)메틸)-4-아이소프로필-2-메틸벤조산(화합물 198.4, 33㎎, 0.12m㏖, 1.0당량), 3-메톡시프로판하이드라자이드(화합물 143.1, 21㎎, 0.18m㏖, 1.5당량) 및 아세트산(1.2㎖)을 4㎖ 유리병에 첨가하고 4시간 동안 뚜껑이 열린 채로 80℃로 가열하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 DCM(10㎖)에 용해하고 포화된 NaHCO3(5㎖)로 세척하고 나서 염수(5㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 무색 오일(이론적 수율)을 수득하였다. m/z (ES+) 318 (M+H)+.
화합물 198.6. 4-아이소프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 4-㎖의 유리병 내 이전단계로부터 순수한 메틸 4-아이소프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 198.5, 0.12m㏖, 1.0당량)에 수산화리튬 일수화물(10.1㎎, 0.24m㏖, 2.0당량), 메탄올(0.9㎖) 및 물(0.3㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반시키고 3시간 동안 50℃로 교반시키고 나서, 17시간 동안 40℃로 교반시켰다. 상기 용매를 진공에서 제거하였으며 상기 잔사를 포화 NaHCO3(1㎖)이 더해진 물(7㎖)로 희석하였고 상기 수용액은 다이에틸 에터(2㎖)로 세척하였다. 상기 유기층을 물(2㎖)과 포화 NaHCO3(0.5㎖)의 혼합물로 다시 추출하였다. 상기 합한 수용액을 1M H3PO4로 pH=3으로 산성화하고 다이클로로메탄(3×5㎖)으로 추출하였다. 상기 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 여과시키고 나서, 제거하여 백색 왁스 고체로 표제 화합물(31.5㎎, 두 단계에 대하여 88%)을 수득하였다. m/z (ES+) 304 (M+H)+.
화합물 198. 4-(1-(4-아이소프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4㎖ 유리병에 4-아이소프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 198.6, 31㎎, 0.10m㏖, 1.0당량), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 23㎎, 0.10m㏖, 1.0당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(20중량% 물)(22㎎, 0.13m㏖, 1.25당량), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(21.5㎎, 0.11m㏖, 1.1당량), DMF(1㎖) 및 DIEA(71㎕, 0.41m㏖, 4당량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반시켰고 에틸 아세테이트(10㎖) 및 염수(10㎖)로 세척하였다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트(3㎖)로 다시 추출하였고 합쳐진 유기물을 포화된 NaHCO3(5㎖), 1M NaH2PO4(5㎖), 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 상기 유기물을 건조(Na2SO4), 진공에서 여과 및 제거하였다. 상기 순수 잔사를 제조용 TLC(DCM/8% MeOH)에 의해서 정제하였고 아이보리색의 고체(23㎎, 48%)로서 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES+) 472 (M+H)+.
화합물 199. 4-(1-(4-아이소프로필-5-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-아이소프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 198)의 제조에 사용된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
화합물 200. 4-(1-(4-아이소프로필-3-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-아이소프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 198)의 제조에 사용된 것과 동일한 방식으로 상기 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
화합물 201. 4-(1-(4-아이소프로필-3-(5-(메톡시메틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-아이소프로필-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 198)의 제조에 사용된 것과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 444 (M+H)+.
화합물 202.1. 메틸 5-카바모일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산. 8㎖ 유리병에 메틸 5-사이아노-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산(152.4, 100㎎, 0.436m㏖, 1.0당량), 탄산칼륨(181㎎, 1.31m㏖, 3.0당량), 및 DMSO(2.2㎖)를 첨가하였고 교반을 시작하였다. 과산화수소(50중량%)(176㎕, 3.05m㏖, 7.0당량)를 약 1분 넘게 첨가하였다. 상기 혼합물을 29시간 동안 실온에서 교반시키고 1M H3PO4(1.5㎖)를 더한 염수(10㎖)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖×1, 3㎖×1)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 1M H3PO4를 몇 방울을 첨가한 염수(10㎖)로 세척하였고 그 다음으로 포화된 NaHCO3(1㎖)를 더한 물(10㎖)과 최종 염수(5㎖)의 혼합물에 의해서 세척하였다. 상기 유기물을 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켜 백색 고체로 표제 화합물(59㎎, 55%)을 수득하였다. m/z (ES+) 248.0 (M+H)+.
화합물 202.2. 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 유리병에 메틸 5-카바모일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산(화합물 202.1, 59㎎, 0.24m㏖, 1.0당량) 및 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(1㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 5시간 동안 80℃에서 가열하고 나서 진공에서 상기 용매를 제거하였다. 잔사에 아세트산(400㎕) 및 아세트산(100㎕) 내 무수하이드라진(8.2㎕, 0.26m㏖, 1.1당량) 용액을 첨가하였다. 상기 농축 현탁액에 추가 아세트산(500㎕)을 첨가하였으며 상기 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 교반시켰고 상기 용매를 진공에서 제거하였다. 에틸 아세테이트(5㎖) 및 DCM(5㎖)(몇몇의 잘 녹지 않는 고체)을 첨가하였다. 상기 유기물은 포화된 NaHCO3(10㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였고 진공에서 제거되고 백색 고체(이론적 수율)로서 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES+) 272 (M+H)+.
화합물 202.3. 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 이전 단계로부터 4㎖ 유리병의 순수 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 202.2, 0.24m㏖, 1.0당량)에 메탄올(1.5㎖), 물(0.5㎖), 및 수산화리튬 일수화물(20㎎, 0.48m㏖, 2.0당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 42시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 물(5㎖)로 여과하고, 1M H3PO4로 pH 3으로 산성으로 만들고, DCM(3×5㎖)으로 추출하였다. 상기 유기물을 진공에서 건조(Na2SO4), 여과 및 농축시켜 백색 고체의 표제 화합물(61㎎, 2단계에 걸쳐 98%)을 수득하였다. m/z (ES+) 258 (M+H)+.
화학식 202. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4㎖ 유리병에 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 202.3, 31㎎, 0.12m㏖, 1.0당량), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 27㎎, 0.12m㏖, 1.0당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(20중량% 물)(25㎎, 0.15m㏖, 1.25당량), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(25㎎, 0.13m㏖, 1.1당량), DMF(0.6㎖) 및 DIEA(83㎕, 0.48m㏖, 4당량). 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰고 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석시키고, 1M NaH2PO4(5㎖)로 세척하였다. 상기 수용액을 다시 에틸 아세테이트(3㎖)로 추출하고 합쳐진 유기물을 염수(5㎖), 농축시킨 NaHCO3(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 상기 유기물을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 여과시키고 나서, 제거하였다. 상기 순수 잔사를 제조용 TLC(DCM/8% MeOH)로 정제하였고 백색 고체의 표제 화합물(23㎎, 46%)을 수득하였다. m/z (ES+) 426 (M+H)+.
화합물 203. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4㎖ 유리병에 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 202.3, 31㎎, 0.12m㏖, 1.0당량), 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 11.2, 31㎎, 0.13m㏖, 1.1당량), 1-하이드록시벤조트라이아졸 수화물(20중량% 물)(25㎎, 0.15m㏖, 1.25당량), 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(25㎎, 0.13m㏖, 1.1당량), DMF(0.6㎖) 및 DIEA(83㎕, 0.48m㏖, 4당량)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반시켰고 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석시키고 1M NaH2PO4(5㎖)로 세척하였다. 상기 수용액을 다시 에틸 아세테이트(3㎖)로 추출하고 합쳐진 유기물을 염수(5㎖), 포화된 NaHCO3(5㎖) 및 염수(5㎖)로 세척하였다. 상기 유기물을 건조(Na2SO4), 진공에서 여과 및 제거하였다. 상기 순수한 잔사를 제조용 TLC(DCM/8% MeOH)로 정제하여 백색 고체(30㎎, 56%)로서 표제 화합물을 수득하였다. m/z (ES+) 444 (M+H)+.
화합물 204.1. 메틸 2,4-다이브로모벤조산. 메탄올(400㎖) 중의 2,4-다이브로모벤조산(52.0g, 176m㏖, 1.00당량, 95%) 및 황산(20㎖)의 용액을 밤새 90℃에서 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 상기 잔사를 500㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였고 3×100㎖ 의 H2O로 세척한 후 1×100㎖의 NaHCO3(수성, 포화)로 세척하였다(주의: 가스 생성이 발생). 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이에 따라 황색 오일로 45.0g(78%)의 메틸 2,4-다이브로모벤조산을 수득하였다.
화합물 204.2. 메틸 2,4-다이에틸벤조산. 0℃ 질소환경에서 THF(100㎖) 중의 ZnBr2(40.0g, 176m㏖, 5.44당량, 99%)의 교반 혼합물에 EtMgBr(60㎖, THF 중의 3M)을 적가하였다. 0℃에서 0.5시간 후에, 상기 온도는 -78℃로 낮추고 PdCl2(dppf)(3.72g, 5.03m㏖, 0.16당량, 99%)를 첨가하고 다음으로 THF(200㎖) 중의 메틸 2,4-다이브로모벤조산(화합물 204.1, 10.0g, 32.3m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액을 적가하였다. 실온에서 밤새 상기 반응을 교반시키고 나서, 물로 조심스럽게 퀀칭하고 그 다음으로 HCl(수성, 1M)로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 3×500㎖ 의 에틸 아세테이트로 추출하였고, 그리고 합쳐진 유기층을 3×50㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사는 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(1:60)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 무색 오일로 메틸 2,4-다이에틸벤조산 6.30g(96%)을 수득하였다.
화합물 204.3. 메틸 2,4-다이에틸-5-아이오도벤조산. 상기 표제 화합물(4.0g, 밝은 황색 오일, 69%)을 화합물 181.4를 제조하는 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 181.3 대신에 화합물 204.2(3.50g)를 사용하여 제조하였다.
화합물 204.4. 2,4-다이에틸-5-아이오도벤조산. 표제 화합물(3.24g, 백색 고체, 85%)을 화합물 181.9를 제조하는 방법과 유사한 방법을 이용하여 화합물 181.8 대신에 화합물 204.3(4.00g)을 사용하여 제조하였다.
화합물 204.5. 2,4-다이에틸-5-(메톡시카보닐)벤조산. -78℃ 질소조건에서 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 2,4-다이에틸-5-아이오도벤조산(화합물 204.4, 500㎎, 1.64m㏖, 1.00당량, 90%)의 교반된 용액에 n-BuLi(1.73㎖, 4.10m㏖, THF 중의 2.36M)의 용액을 적가하였다. 5분 뒤에, THF(5㎖) 중의 메틸 클로로폼산(0.315㎖, 4.10m㏖, 2.50당량)의 용액을 5분 넘게, -78℃에서 반응에 적가하였다. 상기 반응은 -78℃에서 또 다른 5분 동안 교반시켰고, 그리고 나서 10㎖ 물로 퀀칭시켰다. 상기 pH는 염산(6M)로 1-2로 조절하였고, 상기 수득한 혼합물은 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 20㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트-석유 에터(1:20)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 아이보리색의 고체로 표제 화합물 96㎎(25%)을 수득하였다.
화합물 204.6. 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이에틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(15㎖) 내의 2,4-다이에틸-5-(메톡시카보닐)벤조산(화합물 204.5, 500㎎, 2.12m㏖, 1.00당량), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 470㎎, 2.12m㏖, 1당량), EDC·HCl(810㎎, 4.24m㏖, 2.00당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(520㎎, 4.24m㏖, 2당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 반응이 완결됨에 따라서, 상기 반응 혼합물을 30㎖ 에틸 아세테이트로 희석시키고, 1×20㎖ NH4Cl(수성) 및 1×20㎖ 염수로 세척하였다. 상기 유기상은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 에틸 아세테이트 및 석유 에터(1:1)의 혼합물을 용매로 실리카겔 크로마토그래피에 의해서 정제하였고 연한 황색 고체로 표제 화합물 500㎎(60%)을 수득하였다.
화합물 204.7. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이에틸벤조하이드라자이드. 에탄올(6㎖) 중의 화합물 204.6(500㎎, 1.05m㏖, 1.00당량, 85%)의 용액에 하이드라진 수화물(3㎖)를 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 90℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 20㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였고, 1×5㎖ 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 다이클로로메탄-메탄올(20:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하였고 황색 고체로 원하는 화합물 260㎎(55%)을 수득하였다.
화합물 204.8. 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근 바닥 플라스크에, 물(2㎖) 및 다이오산(3㎖)의 용매 혼합물 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이에틸벤조하이드라자이드(화합물 204.7, 100㎎, 0.220m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 첨가하였다. 중탄산나트륨(62㎎, 0.740m㏖, 3.00당량)을 실온에서 반응 혼합물에 첨가하였고, 5분 동안 교반시켰다. BrCN(75㎎, 0.740m㏖, 3.00당량)을 실온에서 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 2시간 동안 실온에서 교반시켰고, 30㎖의 FeSO4(수성, 포화)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 수득한 혼합물은 격렬하게 교반시키고 나서 셀라이트로 여과시키고 나서, 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 상기 수성상은 2×50㎖ 의 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 2×50㎖ 의 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이것으로 황색 고체로 표제 화합물 100㎎(89%)을 수득하였다. 상기 화합물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
화합물 204.9. 4-(1-(5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤즈아마이드. 에탄올(10㎖) 중의 화합물 204.8(100㎎, 0.200m㏖, 1.00당량, 85%) 및 수산화칼륨(132㎎, 2.35m㏖, 10.0당량)의 혼합물을 밤새 85℃로 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 pH를 아세트산으로 7로 조정하고 상기 수득한 용액을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 50㎖ 에틸 아세트산으로 희석시키고, 2×20㎖ 염수로 세척하고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 조질의 생성물을 진공 오븐에서 건조시키고, 그 전에 실리카겔 칼럼 내 충전하고 다이클로로메탄-메탄올(20:1)로 정제하여 100㎎(85%)의 황색 고체로 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 204. 4-(1-(5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크에 다이클로로메탄(10㎖) 중의 4-(1-(5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 204.9, 100㎎, 0.170m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 트라이에틸아민(170㎎, 1.68m㏖, 8.00당량)을 실온에서 반응에 첨가하였고, 0 내지 5℃에서 다이클로로메탄(0.5㎖) 중의 (CF3CO)2O(160㎎, 0.760m㏖, 4.50당량)의 용액을 적가하였다. 상기 수득한 용액을 실온에서 첨가로 2시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 60㎖ 에틸 아세테이트로 희석시키고 3×20㎖ 염수로 세척하였다. 상기 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 분취-HPLC로서 추가로 정제하였다(선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(53.0% CH3CN이 8분 내에 65.0%까지 상승, 2분 내에 100.0%로 상승, 1분 내에 53.0%로 하락). 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 50㎎(50%)을 수득하였다. m/z (ES+) 458 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (d, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 4.89-4.80 (m, 1H, 중복됨), 4.36 (q, 2H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1H), 3.19-2.85 (m, 4H), 2.74-2.56 (m, 2H), 2.00 내지 1.82 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 3H), 1.40 (t, 3H), 1.30 내지 1.21 (m, 3H), 1.11 (t, 3H).
화합물 205. 4-(1-(5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준화학 조작 방법 및 4-(1-(5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 204)를 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해서 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 430 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, 2H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.29 (s, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H, 중복됨), 4.42-4.40 (m, 2H), 3.64-3.61 (m, 1H), 3.02-2.96 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.41 및 2.31 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.05-2.02 (m, 1H), 1.77-1.46 (m, 3H), 1.45 (t, 3H).
화합물 206. 4-(1-(5-(5-(2-메톡시에톡시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 방법 및 4-(1-(5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 204)을 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해서 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 460 (M+H)+.
화합물 207. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 방법 및 4-(1-(5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 204)을 제조하는 방법과 유사한 방법에 의해서 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 472 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.58-7.37 (m, 3H), 7.30 (br s, 1H), 5.40 (br s, 1H), ~4.9 (1H 물 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.96-3.88 (m, 1H), 3.71-3.58 (m, 1H), 3.33-3.22 (m, 1H), 3.00 (미세한 구조를 갖는 t, J=9.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.42 및 2.32 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.38-2.20 (m, 2H), 2.08-1.97 (m, 1H), 1.93-1.55 (m, 3H).
화합물 208. 4-(1-(2,4-다이에틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크에 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 204.8, 80.0㎎, 0.150m㏖, 1.00당량, 80%) 및 메탄올(10㎖) 중의 수산화칼륨(104㎎, 1.85m㏖, 10.00당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 수득한 혼합물을 밤새 실온에서 교반시켰고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로 다이클로로메탄/메탄올(20:1)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 상기 순수생성물(50㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(8분 내 40% CH3CN에서 64%까지, 1분 내 100%까지, 1분 내 40%로 감소); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 1.7㎎(3%)을 수득하였다. m/z (ES+) 444 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.45-7.30 (m, 4H), 4.85-4.80 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.65-3.62 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 4H), 2.72-2.60 (m, 2H), 2.02-2.00 (m, 1H), 1.72-1.65 (m, 3H), 1.30 내지 1.25 (m, 3H), 1.11 (t, 3H).
화합물 209.1. 2,4-다이에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산. 출발 물질로서 화합물 198.2를 사용하는 대신에 메틸 2,4-다이에틸-5-아이오도벤조산(화합물 204.3)을 사용하여 화합물 198.6의 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작으로 상기 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 209. 4-(1-(2,4-다이에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중의 2,4-다이에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조산(화합물 209.1, 300㎎, 0.940m㏖, 1.00당량, 95%)의 용액을 첨가하였다. 4-(피레리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 243㎎, 1.09m㏖, 1.10당량), EDC·HCl(380㎎, 1.98m㏖, 2.00당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(240㎎, 1.96m㏖, 2.09당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반시켰고, 그리고 나서 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 유기층은 3×15㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 조질의 생성물(300㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(8분 내 35% CH3CN에서 60%까지, 1분 내 100%까지, 1분 내 35%로 감소); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 188㎎(42%)을 수득하였다. m/z (ES+) 472 (M+H)+.
화합물 210. 4-(1-2,4-다이에틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 3-메톡시프로판하이드라자이드(화합물 143.1)을 사용하는 대신에 테트라하이드로퓨란-3-카보하이드라자이드(화합물38.2)를 사용하여 4-(1-(2,4-다이에틸-5-(5-(2-메톡시에틸)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 209)을 제조하는 사용되는 방법과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작으로 상기 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 484.05 (M+H)+.
화합물 211.2. 메틸 2-에틸-5-아이오도-4-메틸벤조산. 둥근 바닥 플라스크에 AcOH(100㎖) 중의 메틸 2-에틸-4-메틸벤조산(화합물48.1, 12.5g, 70.1m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. NaIO4(7.51g, 35.1m㏖, 0.50당량) 및 I2(21.4g, 84.3m㏖, 1.20당량)를 25℃ 부분에서 첨가하였다. 황산(1.60g, 16.3m㏖, 0.20당량)을 25℃에서 적가하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 오일욕, 110℃에서 12시간 동안 교반시켰고, 그리고 나서 주위 온도로 냉각하였다. 상기 반응을 150㎖ 의 Na2S2O3(수성, 포화)로 퀀칭시켰다. 상기 수성상은 2×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 3×300㎖의 중탄산나트륨(수성)으로 세척하였고 1×150㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공 하에 농축시켰다. 이에 따라서, 황색 오일형태로 메틸 2-에틸-5-아이오도-4-메틸벤조산 20.0g(94%)을 수득하였다.
화합물 211.3. 2-에틸-5-아이오도-4-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에, 메탄올(40㎖) 중의 메틸 2-에틸-5-아이오도-4-메틸벤조산(화합물 211.2, 10.0g, 32.9m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. 물(20㎖) 중의 NaOH(5.26g, 132m㏖, 4.00당량) 용액을 적가하였다. 40℃에서 12시간 동안 교반시킨 후에, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 남아있는 수용액 내 pH는 염산(수성, 6M)로 4로 조절하고, 2×100㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 건조하였다. 이에 따라서 백색 고체의 2-에틸-5-아이오도-4-메틸벤조산 9.30g(97%)을 제조하였다.
화합물 211.4. 2-에틸-5-포밀-4-메틸벤조산. 질소 하에 -78℃ 테트라하이드로 퓨란(100㎖) 중의 2-에틸-5-아이오도-4-메틸벤조산(화합물 211.3, 5.00g, 17.2m㏖, 1.00당량)의 교반된 용액에 n-BuLi(17㎖, THF 중의 2 M, 2.00당량)을 적가하였다. -78℃에서 1시간 후에 DMF(7.00g, 95.8m㏖, 3.00당량)를 -78℃에서 적가하였다. 상기 수득한 용액을 천천히 가온시켜 25℃에 이르게 하고, 조심스럽게 물로 퀀칭하였으며, 그 다음에 HCl(수성, 6M) 10㎖를 첨가하였다. 상기 수성상은 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 무수황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 황색 고체로 2-에틸-5-폼일-4-메틸벤조산 450㎎(14%)을 수득하였다.
화합물 211.5. 4-(1-(2-에틸-5-폼일-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 2-에틸-5-폼일-4-메틸벤조산(화합물 211.4, 450㎎, 2.34m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근바닥 플라스크에 첨가하였다. DIEA(907㎎, 7.02m㏖, 3.00당량) 및 HBTU(1.30g, 3.43m㏖, 1.50당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. DIEA(2㎖) 중의 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 624㎎, 2.80m㏖, 1.20당량)의 용액을 적가하였다. 상기 반응 용액을 25℃에서 30분 동안 교반시켰고, 그리고 나서 20㎖ 물로 퀀칭시켰다. 상기 수성상은 3×30㎖ 의 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 1×50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사는 용리액으로 아세테이트/석유 에터(5:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 고체로 표제 화합물 720㎎(85%)을 수득하였다.
화합물 211.6. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 4-(1-(2-에틸-5-폼일-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 211.5, 720㎎, 2.00m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 물(20㎖) 중의 KMnO4(640㎎, 4.05m㏖, 2.00당량) 용액을 적가하였다. 상기 수득한 용액은 60℃에서 15시간 동안 교반시켰고, 수욕에서 실온으로 냉각하였다. 상기 고체를 여과시켜 제거하였다. 상기 여과액을 3×30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서, 황색 연한 고체로 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조산 600㎎(80%)을 수득하였다.
화합물 211.7. 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조산. 메탄올(30㎖) 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조산(화합물 211.6, 600㎎, 1.59m㏖, 1.00 당량) 용액을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 여기에 황산(500㎎, 5.10m㏖, 3.20당량)을 적가하였다. 상기 수득한 용액을 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 H2O 20㎖로 희석시켰다. 상기 수성상은 3×20㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서, 황색 오일로 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조산 500㎎(80%)을 수득하였다.
화합물 211.8. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조하이드라자이드. 에탄올(20㎖) 중의 둥근 바닥 플라스크에 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조산(211.7, 500㎎, 1.28m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 하이드라진(4㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반시켰고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 물과 에틸 아세테이트로 분리하였다. 상기 수성 층은 에틸 아세테이트(2×)로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켜 밝은 황색 고체로 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조하이드라자이드 400㎎(80%)를 수득하였다.
화합물 211.9. N-(몰폴린-4-카보노티오일)벤즈아마이드. 비활성 질소로 퍼징하고 유지한 50㎖ 삼구 둥근-바닥 플라스크에, 아세톤(10㎖) 중의 몰폴린(1.00g, 11.5m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. TEA(1.74g, 17.2m㏖, 1.50당량)를 반응에 첨가하였고, 25℃에서 30분 동안 수득한 용액을 교반시켰다. 벤조일 아이소티오시아네이트(1.87g, 11.5m㏖, 2.00당량)를 0℃에서 반응에 적가하였다. 상기 수득한 용액을 0℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 20㎖의 물로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 2×30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 결합되 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:3)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 황색 고체로 N-(몰폴린-4-카보노티오일)벤즈아마이드 2.30g(80%)를 수득하였다.
화합물 211.10. 몰폴린-4-카보티오아마이드. 메탄올(20㎖) 중의 N-(몰폴린-4-카보노티오일)벤즈아마이드의 용액(화합물 211.9, 3.00g, 12.0m㏖, 1.00당량)을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 물(20㎖) 중의 수산화나트륨(1.44g, 36.0m㏖, 3.00당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 60℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 감압 하에 상기 유기 용매를 제거하였다. 상기 잔사를에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)의 2×20㎖로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서, 황색 고체로 몰폴린-4-카보티오아마이드 430㎎(25%)를 수득하였다.
화합물 211.11. 4-(메틸설판일)카복스이미도일몰폴린. 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 몰폴린-4-카보티오아마이드(화합물 211.10, 430㎎, 2.94m㏖, 1.00당량) 및 아이오도메탄(1.25g, 8.81m㏖, 3.00당량)의 용액을 25℃에서 4시간 동안 교반시켰고, 그리고 나서 진공으로 농축시켰다. 이에 따라서, 황색 고체로 4-(메틸설판일)카복스이미도일몰폴린 471㎎(100%)을 수득하였다.
화합물 211. 4-(1-(2-에틸-4-메틸-5-(5-모르폴리노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 20㎖ 밀봉된 관에 피리딘(10㎖) 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-에틸-2-메틸벤조하이드라자이드(화합물 211.8, 225㎎, 0.580m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 4-(메틸설판일)카복스이미도일몰폴린(화합물 211.11, 200㎎, 1.25 mmol, 1.00당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 블라스트 쉴드 뒤에서 100℃에서 3일 동안 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 클로로폼/메탄올(30:1)을 용리액으로서 사용하여 정제하였다. 상기 조질의 생성물(~100㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN를 포함한 물(8분 내 32% CH3CN에서 55%까지, 2분 내 100%까지, 1분 내 32%로 감소); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체로 표제 화합물 67.7㎎(24%)을 수득하였다. m/z (ES+) 485 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, 2H), 7.49-7.31 (m, 4H), 4.90-4.80 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.79-3.65 (m, 1H), 3.60-3.41 (m, 4H), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 2H), 2.76-2.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.02-1.98 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 3H), 1.33-1.30 (m, 3H).
화합물 212. 4-(1-(5-(5-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-2-에틸-4-메틸-5-(5-모르폴리노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 211)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 473 (M+H)+.
화합물 213. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-모르폴리노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-2-에틸-4-메틸-5-(5-모르폴리노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 211)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 471 (M+H)+.
화합물 214. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-(피롤리딘-1-일)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-2-에틸-4-메틸-5-(5-모르폴리노-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 211)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 215.3. 4-사이클로부틸-2-에틸-5-아이오도벤조산. 둥근-바닥 플라스크에, 메탄올(100㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-에틸-5-아이오도벤조산(화합물 181.4, 10.3g, 30.0m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 물(10㎖) 중의 수산화나트륨(3.60g, 3.00당량) 용액을 교반된 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 감압 하에 휘발 물질들은 제거되었다. 상기 남아있는 혼합물 수용액의 pH는 HCl(수성, 1M)을 사용하여 ~4로 조정하였다. 상기 수득한 침전물을 여과시켜 모으고 건조시켜 백색 고체의 4-사이클로부틸-2-에틸-5-아이오도벤조산 9.00g(91%)을 수득하였다.
화합물 215.4. 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(메톡시카보닐)벤조산. THF(40㎖) 중의 4-사이클로부틸-2-에틸-5-아이오도벤조산(화합물 215.3, 3.30g, 10.0m㏖, 1.00당량)의 용액에 질소 대기 조건에서 -78℃에서 적가하여 n-BuLi(2.5 M, 9.50㎖, 2.38당량)을 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서, 다른 20분 동안 교반시켰고 테트라하이드로퓨란(2㎖) 중에 적가하여 다이메틸 탄산염(2.70g, 30.0m㏖, 3.00당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 반응 온도는 천천히 상스하여 25℃가 되게 하고, 1시간 동안 교반시켰으며, 50㎖ 물로 천천히 퀀칭시켰다. 상기 pH는 HCl(수성, 1M)로 ~4로 조절하였고 상기 수득한 혼합물은 100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 무수황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에터(1:3)인 실리카겔 크로마토 그래피에 의해서 정제하고 백색 고체의 원하는 물질 1.80g(69%)을 수득하였다.
화합물 215.5. 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(메톡시카보닐)벤조산(화합물 215.4, 1.15g, 4.38m㏖, 1.00당량), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 1.07g, 4.80m㏖, 1.10당량), HBTU(2.50g, 6.59m㏖, 1.50당량), 및 DIEA(1.07g, 8.28m㏖, 3.00당량)의 용액을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응을 20㎖ 물을 첨가하여 퀀칭시켰다. 상기 수득한 혼합물을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 고체로 1.80g(95%)의 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조산을 수득하였다.
화합물 215.6. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조하이드라자이드. 메탄올(20㎖) 중의 (메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조산(화합물 215.5, 2.15g, 4.99m㏖, 1.00당량)의 용액에 하이드라진 수화물(80%, 15㎖) 회분식으로 첨가되었다. 상기 반응을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 감압조건으로 농축시켰다. 상기 잔사를 다이클로로메탄(2×100㎖)으로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 다이클로로메탄/메탄올(100:1)로 실리카겔 크로마토 그래피에 의해서 정제하여 분홍색을 띠는 고체로 원하는 생성물 1.13g(53%)을 수득하였다.
화합물 215.7. 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 1,4-다이옥산(10㎖) 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조하이드라자이드(화합물 215.6, 600㎎, 1.39m㏖, 1.00당량)의 용액에 중탄산나트륨(350㎎, 4.17m㏖, 1.00당량)의 수용액 10㎖를 첨가하였다. 사이아노겐 브로마이드(220㎎, 2.08m㏖, 1.50당량)를 적가하여 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 2시간 동안 25℃에서 교반시켰고 FeSO4(수성, 포화)의 20㎖로 퀀칭하였고 DCM으로 희석시켰다. 상기 반응 혼합물을 격렬하게 교반시켰고 그리고 나서 셀라이트로 여과시키고 나서, 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세테이트로 여과하였다. 상기 층을 분리하고 상기 수용상을 2×50㎖의 DCM으로 추출하였다. 상기 결합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서 아이보리색의 고체로 4-(1-5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 600㎎(95%)을 수득하였다.
화합물 215.8. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤즈아마이드. 비활성 질소로 퍼징하고 유지한 10㎖ 밀봉된 관에, 에탄올(5㎖) 중의 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 215.7, 228㎎, 0.500m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 그 다음 수산화칼륨(280㎎, 4.99m㏖, 10.0당량)을 나누어 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 블라스트 쉴드의 뒤에서 80℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 용액을 15㎖ 물을 첨가하여 퀀칭하고 2×20㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤즈아마이드 200㎎(80%)을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 215. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에킬벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크에 다이클로로메탄(5㎖) 중의 화합물 215.8(251㎎, 0.500m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 이 다음에 교반과 함께(CF3CO)2O(158㎎, 1.50당량)를 적가하였다. 트라이에틸아민(101㎎, 1.00m㏖, 2.00당량)을 교반시키면서 적가하였다. 상기 수득한 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 다이클로로메탄/메탄올(20:1)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 상기 조질의 생성물(120㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN을 포함한 물(54.0% CH3CN이 6분 내에 64.0%까지 상승, 1분 내에 100.0%까지 상승, 1분 내에 54.0%로 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 60㎎(25%)을 수득하였다. m/z (ES+) 484 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.64 (d, 2H), 7.45-7.21 (m, 4H), 4.37 (q, 2H), 4.02-3.96 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.15-2.12 (m, 2H), 2.07-1.92 (m, 4H), 1.80 내지 1.68 (m, 4H), 1.35 (t, 3H), 1.29-1.20 (m, 3H).
화합물 216. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 215)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.64 (d, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.32 및 7.21 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 1H), 4.0 (s, 3H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 2H), 2.98 (app t, 2H), 2.76-2.61 (m, 2H), 2.17-1.89 (m, 6H), 1.80 - 1.64 (m, 4H), 1.32-1.20 (m, 3H).
화합물 217.1. 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조산. N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 4-사이클로부틸-2-에틸-5-(메톡시카보닐)벤조산(화합물 215.4, 70.0㎎, 0.270m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. HBTU(210㎎, 0.550m㏖, 2.07당량), DIEA(150㎎, 1.16m㏖, 4.35당량)를 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였고 30분동안 교반시켰다. 이 다음으로 4-(4-프푸오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 11.2 HCl염, 80.0㎎, 0.330m㏖, 1.20당량)을 첨가하였다. 수득한 용액을 25℃에서 15시간 동안 교반시켰고 얼음-물 20㎖로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 2×50㎖ 로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 1×50㎖의 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:5)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 백색 고체의 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조산 100㎎(84%)을 수득하였다.
화합물 217.2. 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조하이드라자이드. 둥근-바닥 플라스크에 에탄올(40㎖) 중의 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조산(화합물 217.1, 1.10g, 2.45m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 하이드라진 수화물(20㎖)를 반응 혼합물에 첨가하였고, 15시간 동안 80℃에서 반응을 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 진공에서 농축하였고 50㎖의 H2O로 희석시켰다. 상기 수득한 혼합물을 3×50㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 2×50㎖의 염수로 세척하였고, 무수 황산으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 아세테이트/석유 에터(1:1-1:0)을 용리액으로 하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 백색 고체의 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조하이드라자이드 900㎎(82%)를 수득하였다.
화합물 217.3. 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥스다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-에틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 1,4-다이옥산(10㎖)에 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-에틸벤조하이드라자이드(화합물 217.2, 450㎎, 1.00m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 물(10㎖) 중의 중탄산나트륨(252㎎, 3.00m㏖, 2.99당량) 및 BrCN(128㎎, 1.21m㏖, 1.20당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰고, 그리고 나서 FeSO4(수성, 포화) 30㎖로 퀀칭하였고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 수득한 혼합물을 격렬하게 교반시켰고 그리고 나서 셀라이트로 여과시키고 나서, 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 층을 분리하고 상기 수성상은 2×50㎖의 에틸아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 2×50㎖ 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이것에 따라서, 밝은 갈색 고체로 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-에틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 400㎎(84%)을 수득하였다.
화합물 217. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-에틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 비활성 질소로 퍼징하고 유지한 둥근-바닥 플라스크에, 메탄올(20㎖) 중의 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-에틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 217.3, 200㎎, 0.420m㏖, 1.00당량)을 첨가하였다. 수산화칼륨(237㎎, 4.22m㏖, 10.0당량)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 70℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 유기 용매를 감압하에 제거하였다. 상기 잔사를 30㎖의 H2O로 여과하였고, 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 결합한 유기층을 2×50㎖의 염수로 세척하였고 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(50㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(49.0% CH3CN은 8분 내에 63.0%까지 상승, 1분 내에 100.0%까지 상승, 1분 내에 49.0%로 하락)을 포함한 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색으로서 표제 화합물 20㎎(10%)을 수득하였다. m/z (ES+) 488 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.72 (d, 2H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.39-7.25 (m, 2H), 4.85-4.78 (m, 1H), 4.00-3.93 (m, 4H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.26-1.84 (m, 10H), 1.45-1.27 (m, 3H).
화합물 218. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 방법 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 215)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 화합물 1.5를 사용하는 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 502 [M+H]+, 543 [M+CH3CN+H]+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.73 (d, 2H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.39-7.26 (m, 2H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.35 (q, 2H), 4.10-3.95 (m, 1H), 3.50-3.38 (m, 2H), 3.30-3.27 (m, 1H), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.22-1.86 (m, 10H), 1.41 (t, 3H), 1.35-1.20 (m, 3H).
화합물 219.1 메틸 2-브로모-4-메틸벤조산. MeOH(50㎖)에 2-브로모-4-메틸벤조산(10g)의 용액을 0℃에서 농축된 황산(10㎖)을 적가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 메탄올을 감압조간에서 제거하였다. 상기 잔사를 얼음-물(100㎖)에 넣었다. 상기 혼합물을 EtOAc(×2)로 추출하였다. 합한 유기층을 NaHCO3(수성, 포화, 주의: 가스 발생)로 세척하였고, 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 맑은 오일로 생성물을 얻기 위해서 농축시켰다. 수율: 10.5g, 99%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.73 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.19-7.11 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
화합물 219.2 메틸 2-사이클로부틸-4-메틸벤조산. 사이클로부틸아연(II) 브로마이드(50㎖, THF 중의 0.5M, 25.0m㏖)를 메틸-2-브로모-4-메틸벤조산(219.1, 5.0g, 21.8m㏖)의 혼합물 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.78g, 2.20m㏖)에 첨가하였다. 상기 혼합물의 가스를 제거하고 상기 플라스크에 풍선을 통해서 아르곤을 채웠다. 24시간 동안 아르곤 하에서 상기 혼합물을 65℃에서 가열한 후에, 0℃로 냉각하였고, 물(10㎖)로 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(200㎖)로 희석시키고, 물로 세척한 후에 염수로 세척하였다. EtOAc 층을 건조(Na2SO4)하고, 농축하고, 그리고 칼럼 (실리카겔) 크로마토그래피(헥산:EtOAc 30:1 내지 20:1)를 사용하여 정제하였다. 수율: 3.6g, 81%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.68 (d, 1H), 7.23-7.17 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (m, 2H), 2.16-1.96 (m, 3H), 1.80 (m, 1H).
화합물 219.3 메틸 2-사이클로부틸-5-아이오도-4-메틸벤조산. 0℃ 농축된 황산(100㎖)에서 N-아이오도석신이미드(5.25g, 23.3m㏖)를 메틸 2-사이클로부틸-4-메틸벤조산(219.2, 4.77g, 23.3m㏖) 용액에 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 30분 동안, RT에서 2시간 동안 교반시킨 후에 매우 진하게 바뀌었다. 상기 혼합물을 0℃에서 다시 냉각하고 MeOH(100㎖)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 메탄올은 감압 하에 제거하고 잔사에 얼음물(200㎖)을 부었다. 상기 혼합물을 EtOAc(2×)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 염수로 세척하고, 수성 1N NaHCO3로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 상기 잔사를 칼럼(실리카겔)크로마토그래피(헥산: EtOAc 30:1 내지 20:1)를 사용하여 정제하였다. 수율: 5.0g, 깨끗한 오일, 65%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.17-4.04 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.48-2.44 (s, 3H), 2.40-2.28 (m, 2H), 2.13-1.92 (m, 3H), 1.85-1.75 (m, 1H).
화합물 219.4 메틸 5-사이아노-2-사이클로부틸-4-메틸벤조산. DMF(50㎖) 내에 메틸-2-사이클로부틸-5-아이오도-4-메틸벤조산(219.3, 3.0g, 9.1m㏖), Zn(CN)2(2.3g, 19.6m㏖) 및 Pd(PPh3)4(0.55g, 0.47m㏖)의 혼합물을 가스를 제거하고 풍선을 통해서 아르곤을 플라스크에 채워넣었다. 상기 혼합물을 아르곤하에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 반응을 농축된 수성 FeSO4(20㎖)로 퀀칭하고 EtOAc(200㎖)로 희석시켰다. 상기 혼합물을 격렬하게 교반시켰으며 셀라이트를 통해서 여과하였고 1M FeSO4, 물 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 층은 분리되었고 상기 수성상은 에틸아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층은 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 상기 잔사를(헥산:EtOAc 30:1 내지 20:1)의 칼럼(실리카겔) 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 수율: 2.0g, 96%. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 8.03 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.46-2.32 (m, 2H), 2.16-1.98 (m, 3H), 1.90 내지 1.78 (m, 1H).
화합물 219.5. 5-사이아노-2-사이클로부틸-4-메틸벤조하이드라자이드. 실온에서 에탄올(10㎖) 중의 메틸 5-사이아노-2-사이클로부틸-4-메틸벤조산(219.4, 2.0g, 8.73m㏖) 용액에 무수 하이드라진(2㎖, 초과량)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물(60㎖) 및 EtOAc(200㎖) 사이에서 분리하였다. 상기 EtOAc 층을 물(×2)로 세척하고, 염수로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 백색 고체의 생성물을 수득하기 위해서 농축시켰다. 수율: 1.9g, 95%. m/z (ES+) 230 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.52 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.91 (br, 1H), 4.08 (br, 2H), 3.89 (m, 1H), 2.61-2.52 (m, 3H), 2.42-2.28 (m, 2H), 2.18-1.98 (m, 3H), 1.91-1.78 (m, 1H).
화합물 219.6. 5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조나이트릴. 표제 화합물(0.55g, 백색 고체, 100%)을 화합물 217.3의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였고 화합물 217.2 대신 화합물 219.5(0.50g)를 사용하였다. m/z (ES+) 255 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.10 (br, 2H), 4.38 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.48-2.34 (m, 2H), 2.17-1.98 (m, 3H), 1.91-1.79 (m, 1H).
화합물 219.7. 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴. 에탄올(40㎖) 중의 5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조나이트릴(219.6, 0.5g, 2.0m㏖) 용액에 KOH(1.11g, 20.0m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 85℃에서 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 0℃에서 1N HCl로 pH 7로 중성화하였고, EtOAc(×2)로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 상기 잔사를 칼럼 (실리카겔) 크로마토그래피 (헥산:EtOAc 1:1에서 EtOAc)를 사용하여 정제하였다. 수율:0.2g, 백색 고체, 34%. m/z (ES+) 283 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.84 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.48 (t, 2H), 4.19-4.10 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.30-2.19 (m, 2H), 2.11-1.95 (m, 3H), 1.85-1.76 (m, 1H), 1.45 (t, 3H).
화합물 219.8. 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤즈아마이드. 에탄올(10㎖)내 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴(219.7, 0.15g, 0.53m㏖)의 용액에 NH4OH(0.18㎖, 2.66m㏖, H2O 중의 14.8 N)를 첨가하였고 그 후에 H2O2(1.8㎖, 26.6m㏖, H2O 중의 50%)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 밤새 실온으로 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 냉각하고 1N Na2S2O3 용액(26㎖)으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc(×2)로 추출하고 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 상기 여과액을 분취-TLC(CH2Cl2 내 5% MeOH)로 정제하였다. 수율: 0.1g, 백색 고체, 62.5%. m/z (ES-) 299 (M-H)+.
화합물 219.9. 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. TFA(5㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤즈아마이드(219.8, 0.1g, 0.33m㏖)의 용액에 0℃에서 NaNO2(0.046g, 0.66m㏖)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반한 하고 그 다음에 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 EtOAc 및 염수로 구분하였다. 상기 수용층은 EtOAc로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 맑은 오일을 수득하기 위해서 농축시켰다. 수율: 0.1g, 100%. m/z (ES-) 300 (M-H)-.
화합물 219. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 219.9, 40㎎, 0.13m㏖), DIEA(0.07㎖, 0.39m㏖), HOBT(34㎎, 0.19m㏖, 20% 물), EDCI(38㎎, 0.19m㏖), 및 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 36㎎, 0.16m㏖)을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 50㎖ 에틸 아세테이트로 희석시키고 2×20㎖ 염수로 세척하였다. 상기 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카겔 분취-TLC 플레이트로 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 전개하여 백색 고체로 표제 화합물 0.1g(68%)을 수득하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
화합물 220. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 상기 표제 화합물을 표준 화학적 분석 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 219)의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여, 화합물 1.5를 사용하는 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 488 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.10 (br s, 1H), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42 및 7.33 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 7.25 (s, 1H), 4.86 (br d, J=11.2 Hz, 1H), 4.41 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.17-4.03 (m, 1H), 3.61-3.38 (m, 2H), 3.29-3.14 (m, 1H), 2.46-1.70 (m, 13H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H).
화합물 221. (4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(4-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온. 상기 표제 화합물을 표준 화학적 분석 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 219)의 제조에 사용된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. m/z (ES+) 531(M+H)+.
화합물 222.1. 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴. 상기 표제 화합물을 표준 화학적 분석 및 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조나이트릴(화합물 219.7)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였고, 단 용매로서 EtOH 대신에 MeOH을 사용하였다. m/z (ES+) 269(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 10.96 (br, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.15-4.05 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.31-2.16 (m, 2H), 2.14-1.89 (m, 3H), 1.87-1.71 (m, 1H).
화합물 222.2. 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤즈아마이드. 화합물 219.7 대신에 화합물 222.1을 사용한 것을 제외하고 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤즈아마이드(화합물 219.8)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 287(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4) δ 7.50 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.95-4.05 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.23-2.11 (m, 2H), 2.11-1.88 (m, 3H), 1.83-1.71 (m, 1H).
화합물 222.3. 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 표준 화학적 조작 및 4-사이클로부틸-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 219.9)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 219.8 대신에 화합물 222.2를 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 287 (M+H)+.
화합물 222. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 222.3, 60㎎, 0.21m㏖), DIEA(0.11㎖, 0.63m㏖), HOBT(53㎎, 0.32m㏖, 20% 물), EDCI(60㎎, 0.32m㏖) 및 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 47㎎, 0.21m㏖)의 용액을 실온에서 밤새 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 50㎖ 에틸 아세테이트로 희석시키고 2×20㎖ 염수로 세척하였다. 상기 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 실리카겔 분취-TLC 판 내 적용하였고, 에틸 아세테이트/헥산(1:1)을 사용하여 백색 고체로 표제 화합물 21.0㎎(22%)을 수득하였다. m/z (ES+) 456 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ11.54-10.86 (br s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.38-7.20 (m, 4H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 4.14-4.00 (m, 1H), 3.62 (d, 1H), 3.15-3.03 (m, 1H), 2.93-2.76 (m, 2H), 2.38 및 2.30 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.20-2.06 (m, 2H), 2.05-1.84 (m, 3H), 1.61-1.45 (m, 1H).
화합물 223. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5를 사용하는 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용하여 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 222)을 제조하는 방법과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 474(M+H)+.
화합물 224. (4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(222)을 제조하는데 사용된 방법과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 499 (M+H)+.
화합물 225. (4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸페닐)(4-플루오로-4-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피페리딘-1-일)메탄온. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 222)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 517 (M+H)+.
화합물 226.3. 메틸 4-사이클로프로필-2-에틸벤조산. 질소 하에 테트라하이드로퓨란(150㎖)에서 ZnBr2(37.0g, 164m㏖, 3.99당량)의 교반된 혼합물에 0℃에서 적가하여 브로모(사이클로프로필)마그네슘(THF 중의 3.28 M, 50㎖, 4.00당량)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, 상기 온도를 -30℃로 낮추고, 테트라하이드로퓨란(50㎖)에서 Pd(dppf)Cl2(2.00g, 2.73m㏖, 0.07당량)의 용액 및 테트라하이드로퓨란(50㎖)에서 메틸 4-브로모-2-에틸벤조산(화합물 181.2, 10.0g, 41.1m㏖, 1.00당량)을 적가하였다. 상기 수득한 용액을 25℃에서 천천히 가온하였고 15시간 동안 교반시켰고, 조심스럽게 NH4Cl(수성 포화) 100㎖를 첨가하여 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 2×100㎖ 에틸아세테이트로 추출하였고, 합쳐진 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에터(1:30)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 밝은 황색 오일로 메틸 4-사이클로프로필-2-에틸벤조산 7.50g(89%)을 수득하였다.
화합물 226.4. 메틸 4-사이클로프로필-2-에틸-5-아이오도벤조산. AcOH(40㎖) 중의 둥근-바닥 플라스크에 메틸 4-사이클로프로필-2-에틸벤조산(화합물 226.3, 5.00g, 24.5m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. I2(6.80g, 26.8m㏖, 1.10당량), NaIO4(2.60g, 12.2m㏖, 0.50당량), 및 황산(400㎎, 4.08m㏖, 0.15당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 반응을 Na2S2O3(수성, 포화)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 2×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합쳐진 유기층을 황산으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로 석유 에터/에틸 아세테이트(20:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 오일로 메틸 4-사이클로프로필-2-에틸-5-아이오도벤조산 4.00g(49%)을 제조하였다.
화합물 226.5. 4-사이클로프로필-2-에틸-5-아이오도벤조산. 메탄올(40㎖) 중의 메틸 4-사이클로프로필-2-에틸-5-아이오도벤조산(화합물 226.4, 2.50g, 7.57m㏖, 1.00당량)의 용액을 수성 수산화나트륨에 첨가하였다(3.10g, 77.5m㏖, 10.0당량, 10㎖ 수 중). 상기 수득한 혼합물을 오일욕에서 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하고 남아있는 수성층의 pH는 염산(수성, 1M)으로 4로 조절하였다. 상기 고체를 여과시켜 수집하고 감압 하에 오븐으로 건조시켜 백색 고체의 4-사이클로프로필-2-에틸-5-아이오도벤조산 2.20g(92%)을 수득하였다.
화합물 226.6. 4-사이클로프로필-2-에틸-5-(메톡시카보닐)벤조산. -78℃, 질소 하에 THF/Et2O(10/10㎖) 중의 4-사이클로프로필-2-에틸-5-아이오도벤조산(화합물 226.5, 500㎎, 1.58 mmol, 1.00당량)의 용액에 3분 넘게 n-부틸리튬(2.5 M, 1.88㎖, 3.00당량)을 적가하였다. -78℃에서 10분 동안 교반시킨 후에, 메틸 클로로폼산(230㎎, 2.43m㏖, 1.50당량)을 -78℃에서 적가하였다. 상기 수득한 용액을 -78℃에서 40분 동안 교반시켰고, 그리고 나서 -35℃로 천천히 가온시켰다. 상기 반응을 2㎖ 물로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 pH는 염산(수성, 1M)에 의해서 ~4 내지 5로 조정하였다. 상기 수득한 용액을 3×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압하여 농축시켜 황색 고체로 표제 화합물 400㎎을 수득하였다.
화합물 226.7. 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조산. N,N-다이메틸폼아마이드(15㎖) 내에 4-사이클로프로필-2-에틸-5-(메톡시카보닐)벤조산(화합물 226.6, 150㎎, 0.600m㏖, 1.00당량)의 용액에 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 11.2, 150㎎, 0.620m㏖, 1.00당량), DIPEA(450㎎, 3.49m㏖, 6.00당량), 및 HBTU(300㎎, 0.790m㏖, 1.30당량)을 첨가하였다. 수득한 용액을 4시간 동안 20℃에서 교반시켰고, 20㎖의 염수를 첨가하여 퀀칭시켰다. 상기 반응 혼합물을 4×30㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액이 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)인 실리카겔 칼럼을 통해서 정제하였다. 이에 따라서 연한 노락색 고체의 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조산 0.200g(76%)을 수득하였다.
화합물 226.8. 5-(4-(4-사이클로페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조하이드라자이드. 에탄올(15㎖) 중의 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조산(화합물 226.7, 200㎎, 0.460m㏖, 1.00당량)의 용액에 하이드라진 수화물(80%, 5㎖)을 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 15시간 동안 80℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에 상기 반응을 50㎖ 물로 퀀칭하였고, 3×50㎖ 다이클로로메탄으로 추출하였다. 상기 혼합된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켜 무색의 오일 형태로 5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조하이드라자이드 150㎎(75%)를 수득하였다.
화합물 226.9. 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로프로필-2-에틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 상기 표제 화합물(50㎎, 백색 고체, 95%)을 화합물 217.3의 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법에 의해서 화합물 217.2 대신에 화합물 226.8(50㎎)을 사용하여 제조하였다.
화합물 226. 4-(1-(4-사이클로프로필-2-에틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 상기 표제 화합물(50㎎, 백색 고체, 95%)을 화합물 219.7의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 219.6 대신에 화합물 226.9(300㎎)를 사용하여 제조하였다. 조질의 생성물(~30㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(46.0% CH3CN이 8분에 57.0%까지 상승, 1분 내에 100.0%까지 상승, 1분 내에 46.0%로 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 15㎎을 수득하였다. m/z (ES+) 474 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.73 (d, 2H), 7.65-7.57 (m, 2H), 7.46-7.32 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.85-4.73 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.48-3.32 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.71-2.62 (m, 2H), 2.28-2.14 (m, 2H), 2.10 내지 1.80 (m, 3H), 1.28-1.20 (m, 3H), 0.97-0.94 (m, 2H), 0.75-0.50 (m, 2H).
화합물 227. 4-(1-4-사이클로프로필-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로프로필-2-에틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 226)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 상기 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 488 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ7.80-7.78 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.40 (app t, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.28-3.25 (m, 1H), 2.80-2.50 (m, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 1H), 1.45 (t, 3H), 1.32-1.22 (m, 3H), 1.01-0.99 (m, 2H), 0.73-0.73 (m, 2H).
화합물 228.1. 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조산. 비활성 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중의 4-사이클로프로필-2-에틸-5-(메톡시카보닐)벤조산(화합물 226.6., 500㎎, 2.01 mmol, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. HBTU(1.53g, 4.03m㏖, 2.00당량), DIEA(780㎎, 6.04m㏖, 3.00당량)를 반응 용액에 첨가하였고, 25℃에서 5분 동안 교반시켰다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 1.5, 410㎎, 2.20m㏖, 1.10당량)을 상기 혼합물에 첨가하였다. 25℃에서 15시간 동안 교반시킨 후에, 상기 반응을 물을 첨가하여 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 100㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였고 4×40㎖ 염수로 합쳐진 유기층을 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(4:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 무색의 오일로 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조산 0.830g(99%)을 수득하였다.
화합물 228.2. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조하이드라자이드. 둥근-바닥 플라스크에 에탄올(15㎖) 중의 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조산(화합물 228.1, 830㎎, 1.99m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 하이드라진(5㎖, 100당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반시켰고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 다이클로로메탄 100㎖로 추출하였고 합쳐진 유기층을 1×30㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서 백색 고체의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-에틸벤조하이드라자이드 0.800g(96%)를 수득하였다.
화합물 228.3. 4-(1-(5-(5-아미노-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-4-사이클로프로필-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 상기 표제 화합물(750㎎, 연한 갈색 고체, 94%)을 화합물 217.3의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였고, 화합물 217.2 대신에 화합물 228.2(750㎎)을 사용하였다.
화합물 228.4. 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤즈아마이드. 상기 표제 화합물(80㎎, 황색 고체, 36%)을 화합물 219.7의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 화합물 219.6 대신에 화합물 228.3(200㎎)을 사용하여 제조하였다.
화합물 228. 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥 플라스크에, 다이클로로메탄(10㎖) 중의 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-에톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤즈아마이드(화합물 228.4, 80.0㎎, 0.160m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 트라이플루오로아세틱 안하이드라이드(34.0㎎, 0.160m㏖, 1.00당량) 및 트라이에틸아민(33.0㎎, 0.330m㏖, 2.00당량)을 교반된 혼합물에 적가하였다. 상기 수득한 용액은 25℃에서 2시간 동안 교반시켰고, 그리고 나서 1×10㎖ 염수로 세척하였다. 상기 수층은 다이클로로메탄 2×20㎖로 추출하였고 합쳐진 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(30㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(42% CH3CN은 8분 내에 57%로 상승, 1.5분 내에 100%로 상승, 1분 내에 42%로 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 아이보리색 고체로 표제 화합물 15㎎(20%)을 수득하였다. m/z (ES+) 470 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.64 (d, 2H), 7.46-7.28 (m, 3H), 7.02-7.01 (m, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 2H), 3.58-3.56 (m, 1H), 3.27-3.25 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.73-2.58 (m, 2H), 2.31-2.29 (m, 1H), 1.94-1.96 (m, 1H), 1.82-1.78 (m, 3H), 1.45 (t, 3H), 1.32-1.12 (m, 3H), 0.98-0.88 (m, 2H), 0.71-0.68 (m, 2H).
화합물 229. 4-(1-(4-사이클로프로필-2-에틸-5-(5-메톡시-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 228의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 456 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.64 (d, 2H), 7.43-7.27 (m, 3H), 7.03-7.02 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.28-3.27 (m, 1H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.97-2.56 (m, 2H), 2.53-2.29 (m, 1H), 2.0 내지 1.98 (m, 1H), 1.76-1.42 (m, 3H), 1.30 내지 1.16 (m, 3H), 0.99-0.94 (m, 2H), 0.70-0.64 (m, 2H).
화합물 230.1. 4-사이클로부틸-5-아이오도-2-메틸벤조산. 0 내지 5℃에서 메탄올(200㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-아이오도-2-메틸벤조산(화합물 152.3, 35.0g, 106m㏖, 1.00당량)의 용액에 수산화나트륨 수용액(12.7g, 318m㏖, 100㎖ 수 중에서 3.00 당량)을 적가하였다. 상기 수득한 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 남아있는 수용액의 pH를 염산(수성, 2M)으로 ~4로 조정하였다. 상기 수득한 고체를 여과시켜 수집하고 감압하에 오븐에서 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 31.0g(93%)을 수득하였다.
화합물 230.2. 4-사이클로부틸-5-(메톡시카보닐)-2-메틸벤조산. -78℃에서 질소조건에서 THF(40㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-아이오도-2-메틸벤조산(화합물 230.1, 3.00g, 9.49m㏖, 1.00당량) 용액에 n-BuLi(9.5㎖, 2.50당량, THF 중의 2.5M)을 적가하였다. 10분 뒤에, THF(10㎖) 중의 다이메틸카보네이트(2.56g, 28.4m㏖, 3.00당량)의 용액을 -78℃에서 적가하였다. 상기 수득한 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰고, 조심스럽게 50㎖의 물을 천천히 첨가하여 퀀칭시켰다. 상기 pH는 염산(수성, 1M)으로 ~4로 조절하였다. 상기 수득한 혼합물을 2×80㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고, 상기 합한 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10 내지 1:2)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 백색 고체의 4-사이클로부틸-5-(메톡시카보닐)-2-메틸벤조산 1.30g(55%)을 수득하였다.
화합물 230.3. 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(메톡시카보닐)-2-메틸벤조산(화합물 230.2, 2.10g, 8.46m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 1.88g, 8.44m㏖, 1.00당량), EDC·HCl(3.22g, 16.8m㏖, 2.00당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(3.10g, 25.4m㏖, 3.00당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 25℃에서 밤새 교반시켰고, 100㎖의 에틸아세테이트로 희석시켰다. 상기 혼합물을 2×30㎖ NH4Cl(수성, 포화) 및 2×30㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액이 에틸 아세테이트/석유 에터(0:1-1:3)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 백색 고체의 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조산 3.20g(91%)을 수득하였다.
화합물 230.4. 5-(4-(4-(사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조하이드라자이드. 상기 표제 화합물(660㎎, 백색 고체, 66%)을 화합물 219.5의 제조에 사용되는 방법과 유사한 방법을 사용하여 화합물 219.4 대신에 화합물 230.3(1.00g)을 사용하여 제조하였다.
화합물 230. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크에 다이옥산(5㎖) 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조하이드라자이드(화합물 230.4, 150㎎, 0.360m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. MeSO3H(7㎎, 0.07m㏖, 0.20당량), 및 1,1,1-트리에톡시프로판(190㎎, 1.08m㏖, 3.00당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 110℃에서 20분 동안 교반시켰고, 그리고 나서 실온으로 냉각하고 50㎖ 에틸아세테이트로 희석시켰다. 상기 유기층을 2×20㎖의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(200㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(64.0% CH3CN이 6분 내에 76.0%까지 상승, 4분 내에 100.0%까지 상승, 1분 내에 64.0%까지 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 129㎎(79%)을 수득하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.73-7.67 (m, 3H), 7.52-7.48 (m, 3H), 5-4.94 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1H), 3.60-3.58 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 4H), 2.49 및 2.30 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, CH3, 3H), 2.39-2.34 (m, 2H), 2.19-1.91 (m, 4H), 1.88-1.66 (m, 4H), 1.49-1.42 (t, 3H).
화합물 231.1. 메틸 4-에텐일-2-메틸벤조산. 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(150㎖) 중의 메틸 4-브로모-2-메틸벤조산(화합물 152.1, 14.0g, 61.1m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 트라이부틸(에텐일)스탄난(29.3g, 92.4m㏖, 2.00당량) 및 Pd(PPh3)4(7.10g, 6.14m㏖, 0.10당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 오일욕에서 밤새 교반시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 400㎖ 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 유기층을 2×400㎖ 의 NH4Cl(수성)로 세척하고 2×400㎖의 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 하기 조건으로 CombiFlash로서 정제하였다(IntelFlash-1): 이동상, 20분 안에 석유 에터/에틸 아세테이트=1:0 을 석유 에터/에틸 아세테이트=100:1로 상승하여; 검출기, UV 254㎚. 이에 따라서 무색 오일인 메틸 4-에텐일-2-메틸벤조산 6.81g(63%)을 수득하였다.
화합물 231.2. 메틸 2-메틸-4-(3-옥소사이클로부틸)벤조산. -15℃에서 질소조건에서 DCE(20㎖) 중의 N,N-다이메틸아세트아마이드(5.5㎖) 용액에 DCE(50㎖) 중의 트라이플루오로메탄설폰산 무수물(10㎖)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 -15℃에서 10분 동안 교반하여서 용액 A를 제조하였다. 또 다른 플라스크에 메틸 4-에텐일-2-메틸벤조산(화합물 231.1, 5.30g, 0.03 mol, 1.00당량)을 첨가하였다. DCE(80㎖) 내의 2,4,6-트리에틸피리딘(5.5㎖) 용액을 -15℃에서 적가하였다. 상기 수득한 혼합물을 불활성 질소 하에 용액 A에 적가하였다. 상기 수득한 용액을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 혼합물을 물로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 수득한 혼합물을 2×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 3×400㎖ 의 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50 내지 1:5)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 갈색 오일로서 2.95g(45%)의 메틸 2-메틸-4-(3-옥소사이클로부틸)벤조산을 수득하였다.
화합물 231.3. 메틸 4-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-메틸벤조산. 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥-플라스크에, 다이클로로메탄(100㎖) 내에 메틸 2-메틸-4-(3-옥소사이클로부틸)벤조산(화합물 231.2, 3.00g, 13.8m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. DAST(22.2g, 137m㏖, 10.00당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 25℃에서 밤새 교반시켰고, 그리고 나서 중탄산나트륨(수성) 및 얼음 500㎖를 천천히 첨가(처음에 적가)하여 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 300㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였고 상기 합한 유기층을 2×300㎖의 중탄산나트륨(수성) 및 2×300㎖의 염수로 세척하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 갈색 오일로서 3.00g(91%)의 메틸 4-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-2-메틸벤조산을 수득하였다.
화합물 231.4. 메틸 4-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-아이오도-2-메틸벤조산. 표제 화합물(3.02g, 황색 고체, 66%)을 화합물 181.4의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였고 화합물 181.3 대신에 화합물 231.3(3.00g)을 사용하여 제조하였다.
화합물 231.5. 4-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산. 화합물 152.3 대신에 화합물 231.4를 사용하여 화합물 164.1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 231. 4-(1-(4-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 4-(3,3-다이플루오로사이클로부틸)-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 231.5, 211㎎, 0.660m㏖, 1.00당량)의 용액을 둥근-바닥 플라스크에 첨가하였다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 146㎎, 0.660m㏖, 1.00당량), EDC.HCl(252㎎, 1.31m㏖, 2.00당량) 및 4-다이메틸아미노피리딘(160㎎, 1.31m㏖, 2.00당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 오일욕에서 30℃ 3시간 동안 교반시켰고, 그리고 나서 30㎖ 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 혼합물을 진공에서 3×40㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(448㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(48.0% CH3CN이 6분 내에 62.0%까지 상승, 4분 내에 100.0%까지 상승, 2분 내에 48.0%로 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 186㎎(58%)을 수득하였다. m/z (ES+) 490 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7.68 (d, J=8 Hz, 2H), 7.59-7.44 (m, 4H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 2H), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.87-2.83 (m, 2H), 2.62-2.60 (m, 2H), 2.48 및 2.38 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.05-2.00 (m, 1H), 1.88-1.58 (m, 3H), 1.41 (t, 3H).
화합물 232.1. 메틸 5-(5-다이메틸카바모일)-1H-이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산. 아세토나이트릴(12㎖) 중의 3-브로모-N,N-다이메틸-2-옥소프로판아마이드(246㎎), 메틸 5-카밤이미다졸-2,4-다이메틸벤조산 염산염(화합물 2.5, 237㎎), 및 탄산칼륨(311㎎)을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에 상기 혼합물을 농축시켰다. 상기 잔사는 EtOAc에 용해하고 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조시키고, 농축하고, 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 88㎎을 수득하였다. m/z (ES+) 302 (M+H)+.
화합물 232.2. 5-(5-(다이메틸카바모일)-1H-이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산. 메틸 5-(5-(다이메틸카바모일)-1H-이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 232.1, 113㎎, 0.37m㏖)을 2N LiOH 수용액(1㎖) 및 테트라하이드로퓨란(THF)(5㎖)에 용해하고, 16시간 동안 50℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 유기 용매를 진공에서 제거하였다. 남아있는 수용액 층의 상기 pH를 2N HCl로 pH 3 내지 4로 조정하였다. 상기 수득한 침전물을 여과시켜 모으고 건조시켜 5-(5-(다이메틸카바모일)-1H-이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산(53%) 56㎎을 수득하였다. m/z (ES+) 288 (M+H)+.
화합물 232. 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-N,N-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복스아마이드. DMF(2㎖) 중의 상기 산(화합물 232.2, 56㎎, 0.2m㏖), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 45㎎, 0.2m㏖), HBTU(152㎎, 0.4m㏖), 및 DIEA(105㎕, 0.6m㏖)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반시켰다. 상기 반응을 염수로 희석하였고 EtOAc로 추출하였다. 상기 유기층은 염수로 세척하였고, MgSO4로 건조시키고 나서, 농축시켰다. 상기 잔사는 플래쉬 크로마토그래피(SiO2; EtOAc 중의 4% 메탄올)에 의해서 정제하였고 44㎎의 표제 화합물(48%)을 수득하였다. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
화합물 233. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-(몰폴린-4-카보닐)-1H-이미다졸-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-N,N-다이메틸-1H-이미다졸-5-카복스아마이드(화합물 232)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 498 (M+H)+.
화합물 234. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조산. 0℃에서 메탄올(10㎖) 중의 메틸 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조산(화합물 230.3, 1.50g, 3.60m㏖, 1.00당량)의 용액에 수산화나트륨 수용액(577㎎, 14.4m㏖, 5㎖ 물에 용해)을 적가하였다. 상기 수득한 용액을 오일욕에서 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 유기 용매를 감압 조건에서 제거하였다. 남아있는 수성층의 pH는 염산(수성, 2M)을 이용하여 3 내지 4로 조정하였다. 상기 수득한 고체를 여과시켜 수집하고 감압 하에 오븐으로 건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 1.20g(83%)을 수득하였다. m/z (ES+) 403 (M+H)+.
화합물 235.1. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조일클로라이드. 둥근-바닥 플라스크에 다이클로로메탄(5㎖) 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조산(화합물 234, 500㎎, 1.24m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 염화옥살릴(317㎎, 2.50m㏖, 2.00당량) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(~5㎎)를 혼합물에 적가하였다. 상기 수득한 용액을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰고 농축하고 감압조건으로 건조시켜 밝은 황색 오일로 표제 화합물 480㎎(92%)을 수득하였다.
화합물 235.2. 4-(1-(5-(2-브로모아세틸)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 0℃ 질소 하에 다이클로로메탄(10㎖) 중의 TMSCHN2(헥산에서 2M)(0.476㎖, 2.00당량) 용액에 다이클로로메탄(3㎖) 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조일 클로라이드(화합물 235.1, 200㎎, 0.480m㏖, 1.00당량)의 용액을 적가하였다. 상기 수득한 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시켰다. HBr(40%)(0.154㎖, 1.50당량)을 0℃에서 적가하여 첨가하였고 상기 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하여, 50㎖의 다이클로로메탄으로 희석시켰다. 상기 유기층은 2×20㎖의 물 및 1×20㎖의 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(0:1-1:50 내지 1:5)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였으며, 황색 오일로 4-(1-(5-(2-브로모아세틸)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 200㎎(88%)을 수득하였다.
화합물 235. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(2-에틸-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 질소로 퍼징하고 유지한 둥근-바닥 플라스크에, CH3CN(5㎖) 중의 4-(1-(5-(2-브로모아세틸)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 235.2, 100㎎, 0.210m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 프로피온이미드아마이드 염산염(22.8㎎, 1.00당량) 및 탄산칼륨(86.6㎎, 0.63m㏖, 3.00당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 80℃에서 3시간 동안 교반시켰고 실온으로 냉각하여 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 20㎖ 물에 녹였다. 상기 혼합물을 2×20㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였고, 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(~100㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(29.0% CH3CN이 7내에 43.0%까지 상승, 3분 내에 100.0%까지 상승, 2분 내 29.0%로 하향); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 43㎎(44%)을 수득하였다. m/z (ES+) 453 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.68 (미세한 구조를 갖는 d, J=7.8 Hz, 2H), 7.56-7.53 (m, 4H), 7.30 및 7.20 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), ~4.9 (1H 물 피크에 의해서 부분적으로 흐려짐), 3.84-3.70 (m, 1H), 3.70-3.53 (m, 1H), 3.33-3.19 (m, 1H 메탄올 용매 피크에 의해서 부분적으로 흐려짐), 3.13-2.92 (m, 4H), 2.48 및 2.38 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.29-2.11 (m, 4H), 2.11-1.93 (m, 2H), 1.93-1.72 (m, 3H), 1.72-1.53 (m, 1H), 1.45 (t, 3H).
화합물 236.1. 4-(1-(5-(2-브로모아세틸)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고 4-(1-(5-(2-브로모아세틸)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 235.2)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 236. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 비활성의 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥 플라스크에, CH3CN(10㎖) 중의 4-(1-(5-(2-브로모아세틸)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 236.1, 40㎎, 0.08m㏖, 1.00당량)의 용액을 첨가하였다. 아세트이미드아마이드 염산염(7.6㎎, 0.08m㏖, 1.00당량) 및 탄산칼륨(33.4㎎, 0.24m㏖, 3.00당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 오일욕에서 80℃에서 2시간 동안 교반시키고 나서, 주위 온도로 냉각하였고 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 50㎖ 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 상기 유기층을 2×20㎖ 물로 세척하고, 염수 2×20㎖로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(~50㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(29.0% CH3CN은 8분 내에 43.0%로 상승, 2분 내에 100.0%로 상승, 2분 내에 29.0%로 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 13㎎(35%)을 수득하였다. m/z (ES+) 457 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.78 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.35 및 7.23 (2 s, 아마이드 회전이성질체, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.54-3.49 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.49 및 2.39 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.34-2.28 (m, 7H), 1.98-1.80 (m, 3H).
화합물 237.1. N'-하이드록시-3-메톡시프로판이미드아마이드. 둥근-바닥 플라스크에, 에탄올(20㎖)에 3-메톡시프로판나이트릴(10.0g, 118m㏖, 1.00당량) 용액을 정치하였다. NH2OH(H2O 중의 50%)(10㎖)을 반응에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 90℃에서 밤새 교반시켰고, 주위 온도로 냉각하였고 감압 조건으로 농축시켰다. 상기 잔사를 30㎖의 H2O로 희석하였고 2×20㎖ 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 수용층을 모으고 감압 하에 농축시켜 무색 오일의 표제 화합물 10.0g(65%)을 수득하였다.
화합물 237.2. 3-메톡시프로판이미드아마이드 염산염. 둥근-바닥 플라스크에, AcOH(50㎖) 중의 N'-하이드록시-3-메톡시프로판아미딘(화합물 237.1, 10.0g, 76.2m㏖, 1.00당량, 90%)을 정치하였다. 무수 아세트산(9.50g, 93.1m㏖, 1.10당량)을 적가하여 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 플라스크를 질소로 퍼징한 후, 탄소 상 팔라듐(10%, 60% 물, 5g)을 첨가하였다. 상기 플라스크를 조심스럽게 질소로 다시 퍼징하고 대기를 수소로 바꾸었다. 상기 혼합물을 20℃ 수소의 대기압 하에 밤새 교반시켰다. 상기 시스템을 질소로 퍼징한 후, 고체를 여과시켜 제거하고 상기 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 50㎖의 H2O로 여과하였다. 상기 용액의 pH 값을 염산(12㏖/ℓ)으로 2-3으로 조절하였고, 2×30㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 상기 수층을 모으고 감압조건으로 농축시켜 아이보리색 고체로 표제 화합물 5.00g(40%)을 수득하였다.
화합물 237. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 아세트이미드아마이드 염산염 대신에 화합물 237.2를 사용한 것을 제외하고 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(2-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 236)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 501 (M+H)+.
화합물 238.1. 메틸 5-아세틸-4-사이클로부틸-2-메틴벤조산. 질소 하에 DMSO(50㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-아이오도-2-메틸벤조산(152.3, 5.00g, 15.1m㏖, 1.00당량)의 용액에 1-(에텐일옥시)부탄(3.03g, 30.3m㏖, 2.00당량), DPPP(624㎎, 1.51m㏖, 0.10당량), Pd(OAc)2(324㎎, 1.51m㏖, 0.10당량), 및 TEA(3.06g, 30.2m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 120℃, 질소 하에 밤새 교반시켰고, 주위 온도로 냉각시켰으며 물로 희석시켰다. 상기 pH를 염산(수성, 6M)으로 1 로 조절하였다. 상기 수득한 혼합물을 200㎖ 에틸 아세테이트로 희석하였고, 염수(3×200㎖)로 세척하였고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:30)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 황색 오일로 2.28g(61%)의 표제 화합물을 수득하였다.
화합물 238.2 및 238.3. 메틸 5-(2-브로모아세틸)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산 및 메틸 4-사이클로부틸-5-(2,2-다이브로모아세틸)-2-메틸벤조산. 클로로폼(5㎖) 중의 메틸 5-아세틸-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산(238.1, 500㎎, 1.83m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액에 Br2(325㎎, 2.03m㏖, 1.00당량)를 적가하였다(주의: HBr의 상당한 발생과 함께 발열 반응). 상기 수득한 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰고 H2O 5 mL를 첨가하여 퀀칭시켰다. 상기 혼합물을 50㎖ 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기상을 2×10㎖의 Na2S2O3(수성, 포화)로 세척하였고 1×20㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 황색 오일로 표제 화합물의 혼합물 500㎎을 제조하였다.
화합물 238.4. 메틸 4-사이클로부틸-5-(2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조산. 불활성 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥 플라스크에, 아세토나이트릴 내 화합물 238.2 및 화합물 238.3(500㎎, ~0.6m㏖, 80%), 탄산칼륨(640㎎, 3.00당량), 3-메톡시프로판이미드아마이드 염산염(화합물 237.2, 213㎎, 1.54m㏖)의 혼합물의 용액을 정치하였다. 상기 수득한 용액을 오일욕에서 80℃에서 밤새 교반시켰고, 주위 온도로 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 60㎖ 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 유기층은 2×25㎖ 물, 2×25㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 나서, 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하고 황색 고체로 표제 화합물 90㎎(43%)을 제조하였다.
화합물 238.5. 4-사이클로부틸-5-(2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조산. 메탄올(3㎖) 중의 화합물 238.4(90㎎, 0.25m㏖, 1.00당량, 90%) 및 수산화나트륨 수용액(44㎎, 1.10m㏖, 1㎖의 물 중에서 4.00 당량)의 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 상기 잔여 수성층의 pH는 염산으로 3 내지 4로 조절하였다(수용액, 2M). 상기 수득한 혼합물은 감압 하에 농축하였고 황색 고체로 표제 화합물 80㎎(조 생성물)을 수득하였다.
화합물 238. 4-(1-4-사이클로부틸-5-(2-(2-메톡시에틸)-1H-이미다졸-5-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중의 화합물 238.5(80㎎, 0.23m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 정치하였다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 54㎎, 0.24m㏖, 1.00당량), EDC·HCl(93㎎, 0.49m㏖, 2.00당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(59㎎, 0.48m㏖, 2.00당량)을 용액에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 30℃에서 3시간 동안 교반시켰고, 50㎖ 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상기 유기층은 2×20㎖ 물로 세척하였고, 2×20㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로 클로로프롬/메탄올(20:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 상기 생성물(~50㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(29% CH3CN은 8분 내에 43%로 상승, 6분 내에 100%로 상승, 1분 내에 29%로 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 20.6㎎(19%)을 수득하였다. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
하기 표의 화합물을 표준 화학적 조작을 사용하여 제조하였고, 순조롭게 얻을 수 있는 출발 물질, 및 화합물 236, 237, 및 238의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법으로 제조하였다:
화합물 245.1. 메틸 5-카밤이미도일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산 염산염. 표준 화학적 조작 및 메틸 5-사이아노-2,4-다이메틸벤조산(화합물 2.3) 대신에 메틸 5-사이아노-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산(화합물 152.4)을 사용하여 메틸 5-(N'-하이드록시카밤이미도일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 2.4) 및 메틸 5-카밤이미도일-2,4-다이메틸벤조산 염산염(화합물 2.5)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 245.2. 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산. 비활성 질소로 퍼징하고 유지한 둥근 바닥 플라스크에, ACN(50㎖) 중의 메틸 5-카밤이미도일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산 염산염(화합물 245.1, 350㎎, 1.11m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 첨가하였다. 1-브로모부탄-2-온(186㎎, 1.23m㏖, 1.00당량) 및 탄산칼륨(513㎎, 3.53m㏖, 3.00당량, 95%)을 반응에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 80℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하였고 3×30㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸아세테이트/석유 에터(1:5)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 황색 고체로 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산 290㎎(83%)을 수득하였다.
화합물 245.3. 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산. 60℃에서 메탄올 및 물(4/2㎖)의 혼합 용매에서 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산(화합물 245.2, 200㎎, 0.600m㏖, 1.00당량, 90%) 및 수산화나트륨(107㎎, 2.68m㏖, 4.00당량)의 혼합물을 3시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 pH를 염산(수성, 6M)로 3-4 로 조정하였다. 상기 수득한 혼합물을 진공에서 농축시켜 150㎎의 백색 고체를 수득하였다.
화합물 245. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근 바닥 플라스크에, N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산(화합물 245.3, 153㎎, 0.480m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 첨가하였다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 132㎎, 0.590m㏖, 1.10당량), EDC·HCl(204㎎, 1.01m㏖, 2.00당량, 95%) 및 4-다이메틸아미노피리딘(131㎎, 1.02m㏖, 2.00당량, 95%)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 실온에서 밤새 교반시켰고, 그리고 나서 진공 조건으로 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 에틸 아세테이트/페트롤륨(2:1)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 조질의 생성물(~150㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(28% CH3CN은 7분 내에 43%로 상승, 2분 내에 100%로 상승, 2분 내에 28%로 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 62㎎(29%)을 수득하였다. m/z (ES+) 453 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.75-7.67 (m, 2H), 7.49-7.34 (m, 5H), 4.89-4.80 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 1H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.83 (q, 2H), 2.40 및 2.30 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.27-1.97 (m, 6H), 1.90 내지 1.70 (m, 4H), 1.40 (t, 3H).
화합물 246.1. 2-메톡시아세틸 클로라이드. 다이클로로메탄(20㎖) 내에 2-메톡시아세트산(2.00g, 22.2m㏖, 1.00당량)의 용액에 N,N-다이메틸폼산(0.1㎖)(가스 발생 관찰) 내에 (COCl)2(5.65g, 2.00당량)을 적가하였다. 상기 반응을 40℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 수득한 혼합물은 감압 하에 농축하였고 황색 오일의 2-메톡시아세틸 클로라이드 2.10g(70%)을 수득하였다.
화합물 246.2. 1-브로모-3-메톡시프로판-2-온. 다이클로로메탄(40㎖) 중의 TMSCHN2(헥산 중의 2M)(16㎖, 2.00당량)의 용액에 2-메톡시아세틸 클로라이드(화합물 246.1, 2.10g, 15.5m㏖, 1.00당량, 80%)를 0℃에서 적가하였다. 20분 동안 교반시킨 후에, HBr(48%, 2㎖)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 1×20㎖ 염수로 세척하였고, 무수 황산수소나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서 황색 오일로 1-브로모-3-메톡시프로판-2-온 2.30g(71%)을 수득하였다.
화합물 246.3. 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 CH3CN(16㎖) 중의 1-브로모-3-메톡시프로판-2-온(화합물 246.2, 505㎎, 1.81m㏖, 1.00당량, 60%)의 용액을 첨가하였다. 메틸 5-카밤이미도일-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산 염산염(화합물 245.1, 450㎎, 1.59m㏖, 1.00당량) 및 탄산칼륨(554㎎, 3.61m㏖, 3.00당량, 90%)을 반응에 첨가하였다. 상기 반응 용액을 질소 하에 80℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 상기 반응에 물을 첨가하여 조심스럽게 퀀칭시켰다. 상기 수득한 혼합물을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 진공 조건으로 농축시켰다. 상기 잔사를 용리액으로서 아세테이트/석유 에터(1:2)인 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였고 백색 고체의 170㎎(24%)의 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산을 수득하였다.
화합물 246.4. 4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산. 메탄올(4㎖) 내에 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산(화합물 246.3, 150㎎, 0.430m㏖, 1.00당량, 90%) 용액 및 수산화나트륨 수용액(76.0㎎, 1.90m㏖, 물 2㎖에서 4.00당량)을 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 상기 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 상기 남아있는 수용액의 pH 값은 염산(수성, 4M)로 ~4로 조정하였다. 상기 수득한 혼합물을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고, 그리고 합쳐진 유기층을 건조(Na2SO4)하였고, 진공에서 농축시켰다. 이에 따라서 백색 고체의 4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산 120㎎(84%)을 수득하였다.
화합물 246. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조산(화합물 246.4, 50.0㎎, 0.150m㏖, 1.00당량, 90%)의 용액을 첨가하였다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 41.0㎎, 0.170m㏖, 1.10당량), EDC·HCl(64.0㎎, 0.330m㏖, 2.00당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(41.0㎎, 0.340m㏖, 2.00당량)을 반응에 첨가하였다. 상기 수득한 용액을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰고 물로 퀀칭하였고 2×30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 합한 유기층을 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(~50㎎)을 하기 조건으로 분취-HPLC로서 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN를 포함한 물(26.0% CH3CN은 7분 내에 42.0%까지 상승, 2분 내에 100.0%로 상승, 1분 내에 26.0%로 하락); 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 상기 순수한 화합물을 포함하고 있는 분획물을 합치고 동결건조시켜 백색 고체의 표제 화합물 18㎎(25%)을 수득하였다. m/z (ES+) 469 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.73-7.64 (m, 3H), 7.52-7.32 (m, 4H), ~4.9 (1H 물 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 4.60 (s, 2H), 3.81-3.68 (m, 1H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.35-3.22 (m, 1H 메탄올 용매 피크에 의해 부분적으로 흐려짐), 3.09-2.95 (m, 2H), 2.52 및 2.41 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.16-1.97 (m, 6H), 1.94-1.58 (m, 4H).
화합물 247. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5)을 사용하는 대신에 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 11.2 HCl염)을 사용하여 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 246)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작으로 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 487 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79-7.67 (m, 2H), 7.66 (d, 3H), 7.53-7.39 (m, 2H), 4.99-4.93 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.76-3.56 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 2.42 및 2.34 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.27-1.97 (m, 8H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 1H).
화합물 248. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-4-메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 246)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 501 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.79-7.77 (m, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.52-7.38 (m, 2H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.44-3.32 (m, 1H), 2.52 및 2.42 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.11-1.99 (m, 8H), 1.93-1.83 (m, 2H).
화합물 249. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(4,5-다이메틸-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 246)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 453 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.68 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.32 및 7.30 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArH, 1H), 4.90-4.88 (m, 1H), 3.96-3.87 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.32-3.29 (m, 1H), 3.02 (t, 2H), 2.44 및 2.33 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.20 (s, 6H), 2.18-1.90 (m, 7H), 1.88-1.78 (m, 3H).
화합물 250. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-1H-이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 246)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 439 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.68 (d, 2H), 7.49-7.39 (m, 4H), 7.36 및 7.34 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArH, 1H), 4.90-4.86 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.63-3.55 (m, 1H), 3.33-3.24 (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 2H), 2.51 및 2.41 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.28-1.96 (m, 6H), 1.89-1.81 (m, 3H), 1.77-1.74 (m, 1H).
화합물 251. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-트라이플루오로메틸)-1H-이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 246)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 493 (M+H)+.
화합물 252. 4-(1-(5-(5-클로로-1H-이미다졸-2-일)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-(메톡시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 246)의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 459 (M+H)+.
화합물 253. 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸페닐)-1H-이미다졸-5-카보나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 246의 제조에 사용되는 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 450 (M+H)+.
화합물 254. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N,4-다이메틸벤즈아마이드. DMF(2㎖) 중의 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸벤조산(화합물 234, 50㎎, 0.124m㏖) 용액에 EDCI(36㎎, 0.186m㏖), HOBt(10㎎, 0.5m㏖), 다이아이소프로필에틸 아민(54㎎, 0.434m㏖), 및 메틸 아민(125㎕, THF 중의 2.5M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 상온에서 교반시키고 포화 NaHCO3 수용액(50㎖)과 함께 퀀칭시켰다. 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출한 뒤, 합쳐진 유기층을 Na2SO4로 건조, 여과, 및 진공에서 농축시켰다. 에틸 아세테이트/메탄올=98/2인 에틸 아세테이트와 SiO2 플래시 크로마토그래피를 통한 정제로 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N,4-다이메틸벤즈아마이드(28.3㎎, 55% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 416 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.13 (q, J=4.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.12 및 6.99 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 4.70 (br d, J=11.9 Hz, 1H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.13 (미세한 구조를 갖는 t, J=12.3 Hz, 1H), 2.99-2.78 (m, 2H), 2.72 (d, J=4.6 Hz, 3H), 2.39-2.17 (m, 5H), 2.17-1.98 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.81-1.35 (m, 4H).
화합물 255. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N-(2-메톡시에틸)-4-메틸벤즈아마이드. 표준 화학적 조작 및 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N,4-다이메틸벤즈아마이드(화합물 254)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 460 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.12 및 6.98 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 1H), 4.70 (d, 1H), 3.85-3.75 (m, 1H), 3.44 (t, 3H), 3.39-3.33 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.19-3.03 (m, 1H), 3.02-2.71 (m, 2H), 2.32 및 2.26 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.15-2.00 (m, 2H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.83-1.47 (m, 4H).
화합물 256. 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N-에틸-4-메틸벤즈아마이드. 표준 화학적 조작 및 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N,4-다이메틸벤즈아마이드(화합물 254)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 430 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.21 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56-7.45 (m, 2H), 7.31-7.20 (m, 1H), 7.11 및 6.98 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 1H), 4.74-4.65 (m, 1H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.50-3.37 (m, 1H), 3.22 (q, 2H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.32 및 2.22 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 3.01-2.76 (m, 2H), 2.38-2.17 (m, 2H), 2.18-1.97 (m, 2H), 1.98-1.84 (m, 2H), 1.81-1.38 (m, 3H), 1.10 (t, 3H).
화합물 257.1. (S)-테트라하이드로퓨란-2-카보닐 클로라이드. 둥근-바닥 플라스크에 다이클로로메탄(25㎖) 중의 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카복실산(4.64g, 40.0m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. N,N-다이메틸폼아마이드(0.05㎖, 0.05당량) 및 (COCl)2(5.2㎖, 1.50당량)를 반응에 적가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 25℃에서 교반시키고 나서, 진공 농축시켜 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카보닐 클로라이드 5.00g(93%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 257.2. (S)-2-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-2-일)에탄온. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된, 250㎖ 삼구 둥근-바닥 플라스크에 에터(150㎖) 중의 (다이아조메틸)트라이메틸실란(20㎖, 2M 헥산 내) 용액을 첨가하였다. 에터/DCM(25/10㎖) 중의 (S)-테트라하이드로퓨란-2-카보닐 클로라이드(화합물 257.1, 5.00g, 37.2m㏖, 1.00당량) 용액을 0℃에서 적가하고, 20분 동안 0℃에서 교반시켰다. 브로민화수소(48%)(8㎖, 1.50당량)를 적가하였다. 생성 용액을 30분 동안 10℃에서 교반시키고 나서, 2×100㎖의 물 및 1×50㎖의 염수로 세척하였다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (S)-2-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-2-일)에탄온 2.50g(35%)을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 257.3. (S)-메틸 2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트. 둥근-바닥 플라스크에 CH3CN(30㎖) 중의 메틸 5-카밤이미도일-2,4-다이메틸벤조에이트 염산염(화합물 2.5, 1.30g) 용액을 첨가하였다. (S)-2-브로모-1-(테트라하이드로퓨란-2-일)에탄온(화합물 257.2, 1.92g, 9.95m㏖) 및 탄산칼륨(4.20g, 30.4m㏖)을 반응에 첨가하였다. 생성 용액을 3일 동안 질소 하의 75℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 여과에 의해 고체를 제거하였다. 여과액을 진공 농축하고 30㎖의 H2O로 희석시켰다. 수성상을 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 혼합물을 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (S)-메틸 2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트 400㎎(25%)을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
화합물 257.4. (S)-2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-2-일)벤조산. 둥근-바닥 플라스크에 메탄올과 H2O(20/10㎖) 용매 혼합물 중의 (S)-메틸 2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트(화합물 257.3, 400㎎, 1.33m㏖, 1.00당량) 및 수산화나트륨(300㎎, 7.50m㏖, 5.63당량) 용액을 첨가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 70℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 감압 하에 유기 용매를 제거하였다. 잔여 수성층은 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성층의 pH를 염화수소(수성, 6M)로 5 내지 6으로 조절하였고, 3×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 이로써 340㎎(90%)의 (S)-메틸 2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-2-일)벤조에이트를 황색 고체로 얻었다.
화합물 257. (S)-4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 (S)-2,4-다이메틸-5-(5-(테트라하이드로퓨란-2-일)-1H-이미다졸-2-일)벤조산(화합물 257.4, 143㎎, 0.500m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. HBTU(285㎎, 0.750m㏖, 1.50당량)가 반응에 첨가되었고, 그리고 30분 동안 25℃에서 교반시켰다. 여기에 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 133㎎, 0.600m㏖, 1.20당량) 및 DIEA(390㎎, 3.02m㏖, 6.04당량)를 적가하였다. 생성 용액을 30분 동안 25℃에서 교반시켰고, 다음에 20㎖의 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 3×25㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 메탄올/에틸 아세테이트(1:30)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물(~100㎎)은 아래의 조건으로 분취-HPLC로 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN(35% CH3CN은 8분 내에 52%로 상승, 1분 내에 100%로 상승, 1분 내에 35%로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 34.6㎎(15%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 258.1. 5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-플루오로-2-메틸벤조산. 4-브로모-2-메틸벤조산 대신 4-플루오로-2-메틸벤조산을 사용하고 아세토하이드라자이드 대신 프로피오노하이드라자이드를 사용하여 화합물 152.8의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 합성하였다.
화합물 258.2. 4-(1-(5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크에 DMF(10㎖) 중의 5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-플루오로-2-메틸벤조산(화합물 258.1, 125㎎, 0.500m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. EDC·HCl(143㎎, 0.750m㏖, 1.50당량), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 122㎎, 0.550m㏖, 1.10당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(183㎎, 1.50m㏖, 3.00당량)을 분량대로 첨가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 40℃에서 오일욕 내에서 교반시켰고, 다음에 50㎖의 NH4Cl(수성 포화)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 40㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 3×30㎖의 NH4Cl(수성 포화)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 이로써 180㎎(86%)의 4-(1-(5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴을 백색 고체로 얻었다.
화합물 258. 4-(1-(4-(아제티딘-1-일)-5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 10㎖ 밀봉된 튜브에 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 4-(1-[[5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-플루오로-2-메틸페닐]카보닐]피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 258.2, 83.5㎎, 0.200m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 아제티딘 염산염(93.0㎎, 0.990m㏖, 5.00당량)을 반응에 분량대로 첨가하였다. 탄산칼륨(276㎎, 2.00m㏖, 10.0당량) 또한 상기 혼합물에 첨가하였다. 생성 용액을 블라스트 쉴드 뒤에서 밤새 105℃에서 교반시켰고, 이어서 상온에서 냉각하였다. 반응을 20㎖의 물과 함께 퀀칭시켰다. 혼합물을 30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성물(80㎎)을 아래의 조건으로 분취-HPLC로 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 50㎖ NH4CO3 및 CH3CN(41.0% CH3CN은 8분 내에 43.0%로 상승, 2분 내에 100.0%, 2분 내에 41.0%으로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 18.0㎎(20%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 455 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.68 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J=5.7 Hz, 2H), 7.24 및 7.13 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.91-7.77 (m, 1H 물 피크로 부분적으로 흐려짐), 3.81-3.67 (m, 1H), 3.68 (t, J=5.6 Hz, 4H), 3.32-3.18 (m, 1H), 3.05-1.91 (m, 2H), 2.84 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.45-2.19 (m, 5H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.91-1.49 (m, 3H), 1.39 (t, J=5.7 Hz, 3H).
화합물 259. 4-(1-(5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-2-메틸-4-(메틸티오)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중의 4-(1-(5-(5-에틸-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)-4-플루오로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 258.2, 20㎎, 0.050m㏖, 1.0당량) 용액을 첨가하였다. 나트륨 티오메톡사이드(70㎎, 0.10m㏖, 2.0당량)를 반응에 첨가하였다. 생성 혼합물을 15시간 동안 110℃에서 오일욕 내에서 교반시켰고, 이어서 주위 온도로 냉각하고 100㎖의 얼음물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 합쳐진 유기층을 2×50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물(50㎎)을 아래의 조건으로 분취-HPLC로 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(37% CH3CN은 7분 내에 49%까지 상승, 3분 내에 100%로 상승, 2분 내에 37%로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 4㎎(19%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 446 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61-7.43 (m, 3H), 7.35 (br s, 1H), ~4.85 (1H 물 피크로 부분적으로 흐려짐), 3.77-3.60 (m, 1H), ~3.3 (1H 메탄올 용매 피크로 부분적으로 흐려짐), 3.08-2.94 (m, 2H), 2.91 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.47 및 2.37 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.10 내지 1.97 (m, 1H), 1.88-1.55 (m, 3H), 1.40 (t, 3H).
하기 표 내의 화합물들은 표준 화학적 조작, 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 및 5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-N,4-다이메틸벤즈아마이드(화합물 254)의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
하기 표 내의 화합물들은 표준 화학적 조작, 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 및 화합물 27, 38, 및 211의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
화합물 280.1. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-2-아이소니코티노일하이드라진카복사미드. DCM(5㎖) 중의 4-(1-(3-아미노-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 121.1, 0.1g, 0.31m㏖) 및 트라이에틸 아민(0.09㎖, 0.62m㏖) 용액을 0℃에서 DCM(5㎖) 중의 포스젠(톨루엔 내 20%, 0.31㎖, 0.62m㏖) 용액에 첨가하였다. 반응 생성 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반시킨 뒤, 모든 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 고진공 하에서 30분 동안 건조시키고 이어서 EtOH(5㎖) 내에 재차-용해시켰다. 아이소니코티노하이드라자이드(0.05g, 0.34m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 에탄올을 제거하고 잔사를 분취-TLC(10% DCM 내 MeOH)를 사용하여 정제하여 밝은 갈색 고체인 생성물을 얻었다. 수율: 0.14g, 93%. m/z (ES+) 483.2 (M+H)+.
화합물 280. 4-(1-(4-메틸-3-(5-(피리딘-4-일)-1,3,4-옥사다이아졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DCM(10㎖) 중의 N-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-2-아이소니코티노일하이드라진카복사미드(화합물 280.1, 0.14g, 0.29m㏖) 및 PPh3(0.09g, 0.35m㏖) 용액에 트라이에틸 아민(0.061㎖, 0.43m㏖) 뒤이어 CCl4(0.08㎖, 0.87m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. TLC 및 LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 상온으로 냉각하고, DCM(100㎖)으로 희석시키고, 물(20㎖)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 농축하고 및 분취-TLC(CH2Cl2 중의 5% MeOH)를 사용하여 정제하여 54㎎(42%)의 백색 고체를 수득하였다. m/z (ES+) 465.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (br, 1H), 8.77 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.81-7.73 (m, 4H), 7.50 (d, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.64 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.95-1.57 (m, 4H).
화합물 281.1. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-카보티오아마이드. DMF(3㎖) 중의 4-(1-(3-아미노-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(121.1, 0.1g, 0.32m㏖) 용액에 1,1'-티오-CDI(0.056g, 0.32m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물은 작업 또는 정제 없는 원 포트로 다음 단계에 도달하였다. m/z (ES+) 430 (M+H)+.
화합물 281.2. 1-(4-아미노피리딘-3-일)-3-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)티오유레아. DMF 내 N-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)-1H-이미다졸-1-카보티오아마이드(281.1) 용액에 이전 단계에서 계속하여 피리딘-3,4-다이아민(0.034, 0.32m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 상온에서 교반시켰다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응은 작업 또는 정제 없이 다음 단계에 도달하였다. m/z (ES+) 471 (M+H)+.
화합물 281. 4-(1-(3-((1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)아미노)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF 내 1-(4-아미노피리딘-3-일)-3-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)티오유레아(281.2) 용액에 이전 단계에서 계속하여 EDCI(0.12g, 0.64m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 상온에서 교반시켰다. DMF를 높은 진공 하에서 제거하였고 잔사를 분취-TLC(5% EtOAc 내 MeOH)를 사용하여 정제하여 76㎎(3단계 동안 56%)의 백색 분말을 수득하였다. m/z (ES+) 437 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (br, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.04-3.72 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.97-1.60 (m, 4H).
화합물 282.1. N-((5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)카바모티오일)아이소부티르아마이드. 둥근-바닥 플라스크 안에, 아세톤(10㎖) 중의 NH4SCN(72㎎, 0.95m㏖, 2.00당량) 용액을 두었다. 아세톤 내 2-메틸프로파노일 클로라이드(50㎎, 0.47m㏖, 1.00당량) 용액을 25℃에서 적상하여 첨가하였고(5㎖) 반응을 밤새 40℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 여기에 4-(1-(3-아미노-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 121.1, 150㎎, 0.42m㏖, 1.00당량)을 25℃에서 첨가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 25℃에서 교반시켰고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기층을 2×30㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 150㎎(64%)의 표제 화합물을 갈색 오일로 수득하였다.
화합물 282. 4-(1-(3-((5-아이소프로필-4H-1,2,4-트라이아졸-3-일)아미노)-4-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 10㎖ 밀봉된 관 안에, 에탄올(3㎖) 중의 N-((5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸페닐)카바모티오일)아이소부티르아마이드(화합물 282.1, 200㎎, 0.40m㏖, 1.00당량, 90%) 용액을 두었다. NH2NH2HCl(234㎎, 2.23m㏖, 5.00당량) 및 탄산칼륨(185㎎, 1.34m㏖, 3.00당량)을 반응에 첨가하였다. 생성 용액을 블라스트 쉴드 뒤 오일욕 내에서 밤새 80℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트와 물로 분획하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 나서, 건조(Na2SO4), 및 농축시켰다. 조질의 생성물(~50㎎)을 아래의 조건으로 분취-HPLC로 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-006(워터스)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(2분 내에 5.0% CH3CN을 유지, 1분 내에 30.0%까지 상승, 12분 내에 60.0%까지 상승, 1분 내에 100.0%까지 상승)과 함께 물; 검출기, UV 254/220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 10.3㎎(6%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 429 (M+H)+.
하기 표 내의 화합물들은 표준 화학적 조작, 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 및 화합물 280, 121, 281 및 282의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
하기 표 내의 화합물들은 표준 화학적 조작, 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 및 화합물 26, 43, 48, 50, 51, 64, 및 80의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
화합물 346.1. 2-(1-벤질-4-하이드록시피페리딘-4-일)-5-브로모벤조산. -78℃ 질소 하에서 THF/Et2O(450/50㎖) 중의 2,5-다이브로모벤조산(27.8g, 100m㏖, 1.00당량) 교반된 용액에 n-BuLi(2.5M)(88㎖, 2.20당량)을 적가하였다. -78℃에서 2시간 뒤, 1-벤질피페리딘-4-온(26.5g, 140m㏖, 1.40당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 0.5시간 동안 -78℃에서 교반시켰고 이어서 상온으로 따듯하게 하고, 밤새 교반시켰다. 반응을 200㎖의 물을 조심스럽게 첨가하여 퀀칭시켰다. 혼합물의 pH는 염화수소(수성, 2M)로 2-3으로 조절하였다. 수상은 3×500㎖의 에틸 아세테이트 및 3×500㎖의 테트라하이드로퓨란으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 38.9g(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 346.2. 1'-벤질-5-브로모-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-3-온. 둥근-바닥 플라스크 내에, 테트라하이드로퓨란(800㎖) 중의 조 화합물 346.1(38.9g, 100m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 여기에 황산(8㎖)를 적가하였다. 생성 용액을 오일욕 내에서 환류 하에 밤새 교반시켰다. 용액의 pH 값을 LiOH(수성 포화)로 10으로 천천히 조절하였다. 수성상을 3×500㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 합쳐진 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:8~1:5)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 8.00g(22%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 346.3. 1'-벤질-5-브로모-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]. -10℃ 질소 하 테트라하이드로퓨란(150㎖) 중의 화합물 346.2(10.0g, 26.9m㏖, 1.00당량) 용액에 BH3-THF(135㎖, 5.00당량)을 적가하였다. 생성 용액을 30분 동안 상온에서 교반시켰고 이어서 환류 온도에서 밤새 가열하였다. -10℃로 냉각시킨 뒤, 염화수소(수성, 6 M, 60㎖)를 -10℃에서 적가하였다. 생성 용액을 5시간 동안 오일욕 내에서 환류 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 용액의 pH를 수산화칼륨(수성, 1M)을 이용하여 10으로 조절하였다. 수성상을 2×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 합쳐진 유기층을 2×300㎖의 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조, 및 감압 하에 농축시켜 15.0g(조질)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 346.4. 1'-벤질-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-5-카보나이트릴. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된, 삼구 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(150㎖) 중의 화합물 346.3(12.0g, 33.6m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. Zn(CN)2(4.50g, 38.5m㏖, 1.14당량) 및 Pd(PPh3)4(4.00g)를 반응에 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 90℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하고, 이어서 200㎖의 FeSO4(수성, 포화)로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 격렬하게 교반시키고 이어서 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 1M FeSO4, 물, 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 층을 분리하고 수성상을 2×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 2×100㎖의 염화나트륨(수성, 포화)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조, 및 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 석유 에터/에틸 아세테이트(10:1~5:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 9.12g(89%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 346.5. 3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-5-카보나이트릴. 0℃ DCE(150㎖) 중의 346.4(9.12g, 30.0m㏖, 1.00당량) 용액에 1-클로로에틸 클로로폼에이트(8.52g, 60.0m㏖, 2.00당량)를 적가하였다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 뒤, 트라이에틸아민(9.09g, 3.00당량)을 혼합물에 조심스럽게 첨가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 오일욕 내에서 환류 하에 가열하고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 100㎖의 메탄올에 녹이고 이어서 1시간 동안 오일욕 내에서 환류 하에 가열하였다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔사를 물(100㎖) 내에 흡수시켰다. 혼합물의 pH를 수산화나트륨(수성, 1M)으로 10으로 조절하였다. 수성상을 3×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 합쳐진 유기층을 2×100㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/메탄올(100:0 내지 3:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3.50g(46%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 346. N-(5-(5-사이아노-3H-스피로[아이소벤조퓨란-1,4'-피페리딘]-1'-일카보닐)-2-메틸페닐)-6-(피롤리딘-1-일)니코틴아마이드. 화합물 43의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 화합물 11.2 대신에 화합물 346.5을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 522 (M+H)+.
화합물 347.1. tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)-2-옥소피페리딘-1-카복실레이트. 둥근-바닥 플라스크 내에, 에틸 아세테이트(5㎖) 중의 tert-부틸 4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카복실레이트(화합물 1.4, 515㎎, 1.80m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 물(5㎖) 중의 NaIO4(963㎎, 4.50m㏖, 2.50당량) 용액 및 RuCl3(74.7㎎, 0.36m㏖, 0.20당량)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 여과로 고체를 제거하고 여과액을 2×20㎖의 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 감압 하에 농축시켜 432㎎(80%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
화합물 347.2. 4-(2-옥소피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, 에틸 아세테이트(10㎖) 중의 화합물 347.1(432㎎, 1.44m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 염화수소 기체를 기포로 용액을 통과하고 생성 혼합물을 0.5시간 동안 상온에서 교반시켰다. 고체를 여과로 모으고, 이어서 50㎖의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 254㎎(88%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 347.3. 4-(6-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(10㎖) 중의 4-(2-옥소피페리딘-4-일)벤조나이트릴(347.2, 220㎎, 1.10m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 트라이메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트(244.2㎎, 1.65m㏖, 1.50당량)를 천천히 첨가하고 생성 혼합물을 2시간 동안 상온에서 교반시켰다. pH를 중탄산나트륨(수성)으로 조심스럽게 8로 조절하였다. 유기층을 2×20㎖의 H2O로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 212㎎(90%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 347.4. 3-아미노-4-메틸벤조하이드라자이드. 둥근-바닥 플라스크 내에, 에탄올(100㎖) 중의 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트(6.60g, 40.0m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 하이드라진 수화물(10.0g, 200m㏖, 5.00당량)를 반응에 첨가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 100℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물과 에틸 아세테이트(20㎖)로 분획하였다. 수성층을 4×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시키고, 고진공 하에서 건조시켜 4.60g(70%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 347.5. 4-(3-(3-아미노-4-메틸페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-7-일)벤조나이트릴. 1,2-다이클로로벤젠(100㎖) 중의 4-(6-메톡시-2,3,4,5-테트라하이드로피리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 347.3, 5.00g, 23.36m㏖, 1.00당량) 용액에 3-아미노-4-메틸벤조하이드라자이드(화합물 347.4, 4.63g, 28.0m㏖, 1.20당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 150℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 생성 혼합물을 용리액으로 다이클로로메탄/메탄올(1:0~100:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2.40g(31%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 347. N-(5-(7-(4-사이아노페닐)-5,6,7,8-테트라하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피리딘-3-일)-2-메틸페닐)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 화합물 43의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 화합물 42.2 대신에 화합물 347.5를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 492 (M+H)+.
화합물 348.1. 2-하이드록시-6-메틸-5-나이트로니코틴산. 0℃의 황산(진한)(140㎖) 중의 2-하이드록시-6-메틸니코틴산(14.0g, 91.5m㏖, 1.00당량) 용액에 황산(진한)(10㎖) 중의 HNO3(12.0g, 190m㏖, 2.00당량) 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 90℃에서 교반시켰고, 주위 온도로 냉각하고, 이어서 250㎖의 얼음물로 퀀칭시켰다. 생성 고체를 여과로 모으고 오븐 내 감압 하에 건조시켜 15.8g(87%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 348.2. 메틸 2-클로로-6-메틸-5-나이트로니코티네이트. 클로로벤젠(150㎖) 중의 2-하이드록시-6-메틸-5-나이트로니코틴산(화합물 348.1, 15.0g, 75.8m㏖, 1.00당량) 용액에 포스포릴 트라이클로라이드(45.0g, 296m㏖, 4.00당량) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(1.5㎖, 0.10당량)를 조심스럽게 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 135℃에서 교반시키고 나서, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 20㎖의 DCM에 녹였다. 이것에 메탄올(20㎖)을 적가하였다. 생성 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반시켰고 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사에 100㎖의 물을 조심스럽게 첨가하였고 생성 혼합물의 pH를 중탄산나트륨(수성)으로 8로 천천히 조절하였다. 수성상을 2×200㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 17.6g(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 348.3. 메틸 5-아미노-6-메틸니코티네이트. 메탄올(120㎖) 중의 메틸 2-클로로-6-메틸-5-나이트로니코티네이트(12.8g, 55.5m㏖, 1.00당량) 용액을 담고 있는 둥근-바닥 플라스크를, 질소로 퍼지하였다. 트라이에틸아민(15.0g, 149m㏖, 2.68당량) 및 탄소 상의 팔라듐(1.30g)을 첨가하였다. 질소로 플라스크를 더 퍼지시킨 뒤에, 분위기를 수소로 변경하고 생성 용액을 2시간 동안 상온에서 대기압 하에서 교반시켰다. 시스템을 질소로 퍼지시킨 뒤, 여과로 고체를 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:50 내지 1:5)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3.50g(38%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 348.4. 5-아미노-6-메틸니코틴산. 둥근-바닥 플라스크 내에, MeOH/H2O(80/200㎖) 중의 메틸 5-아미노-6-메틸니코티네이트(5.00g, 30.1m㏖, 1.00당량) 및 수산화나트륨(20g) 용액을 두었다. 생성 용액을 환류 하에 밤새 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 남아있는 수상의 pH를 염화수소 수용액(2M)으로 4로 조절하였다. 이어서 생성 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5.00g(조질)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 348. N-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-메틸피리딘-3-일)-6-(피롤리딘-1-일)니코틴아마이드. 화합물 43의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 5-아미노-2,4-다이메틸벤조산 및 화합물 11.2 대신에 각각 화합물 348.4 및 화합물 1.5를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 495 (M+H)+.
화합물 349.1. 2-브로모-5-메틸피리딘 1-옥사이드. 둥근-바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(250㎖) 중의 2-브로모-5-메틸피리딘(10.0g, 58.1m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. mCPBA(15.0g, 86.9m㏖, 1.50당량)를 각각의 배취에 상온에서 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 30℃에서 교반시켰고, 이어서 50㎖의 2N 수산화나트륨(수성)으로 희석시켰다. 용액의 pH 값을 2N 수산화나트륨(수성)으로 10으로 조절하였다. 수성상을 3×100㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였고 합쳐진 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 11.0g(91%)의 2-브로모-5-메틸피리딘-1-윰-1-올레이트를 황색 고체로 수득하였다.
화합물 349.2. 2-브로모-5-메틸-4-나이트로피리딘 1-옥사이드. 둥근-바닥 플라스크 내에, HNO3(15㎖), 황산(20㎖)을 두었다. 여기에 화합물 349.1(11.0g, 52.7m㏖, 1.00당량, 90%)을 각각의 배취(batch)에 상온에서 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 100℃에서 교반시키고 나서, 이어서 주위 온도로 냉각하고 50㎖의 얼음물로 퀀칭시켰다. pH를 수산화나트륨(수성, 2M)으로 2-3으로 천천히 조절하였고 생성 혼합물을 3×50㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3.00g(23%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 349.3. 메틸 4-아미노-5-메틸피콜리네이트. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된 250㎖ 오토클레이브(30 atm, 주의: 블라스트 쉴드 뒤에서 수행) 내에, 메탄올(120㎖) 중의 2-브로모-5-메틸-4-나이트로피리딘 1-옥사이드(화합물 349.2, 3.00g, 12.9m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 트라이에틸아민(2.60g, 25.7m㏖, 2.00당량) 및 Pd(dppf)Cl2(600㎎, 0.82m㏖, 0.06당량)를 반응에 첨가하였다. 오토클레이브는 퍼지되고 이어서 혼합물을 밤새 CO(g)의 30 atm 하에서 90℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트:메탄올(20:1)을 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1.50g(67%)의 메틸 4-아미노-5-메틸피리딘-2-카복시레이트를 황색 고체로 수득하였다.
화합물 349.4. 4-아미노-5-메틸피콜린산. 메탄올(15㎖) 중의 메틸 4-아미노-5-메틸피콜리네이트(화합물 349.3, 1.50g, 8.12m㏖, 1.00당량, 90%) 및 5N 수산화나트륨(수성, 15㎖) 용액을 밤새 상온에서 교반시켰고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 20㎖의 H2O로 희석하였고 pH를 2M 염화수소 수용액으로 3 내지 4로 조절하였다. 생성 침전물을 여과로 모으고 건조시켜 0.8g(58%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 349. N-(2-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-5-메틸피리딘-4-일)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 화합물 43의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 5-아미노-2,4-다이메틸벤조산 및 화합물 11.2 대신에 각각 화합물 349.4 및 1.5를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
화합물 350.1. 2-브로모-3-메틸피리딘 1-옥사이드. 화합물 349.1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 2-브로모-5-메틸피리딘 대신에 2-브로모-3-메틸피리딘(8.60g)을 사용하여 표제 화합물(8.00g, 85%)을 제조하였다.
화합물 350.2. 6-브로모-5-메틸피콜리노나이트릴. 아세토나이트릴(50㎖) 중의 2-브로모-3-메틸피리딘 1-옥사이드(화합물 350.1, 5.65g, 30.1m㏖, 1.00당량) 용액에 트라이에틸아민(6.10g, 60.3m㏖, 2.00당량) 및 TMSCN(8.90g, 3.00당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 환류 하에 가열하고 밤새 오일욕 내에서 교반시키고 나서, 이어서 주위 온도로 냉각하고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2.00g(34%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 350.3. 6-브로모-5-메틸피콜린이미다미드. 50㎖ 밀봉된 관 내에, 메탄올(40㎖) 중의 6-브로모-5-메틸피콜리노나이트릴(화합물 350.2, 900㎎, 4.57m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. NH3(g)를 기포로 용액을 통과시키고 생성 용액을 밤새 95℃에서 오일욕 내에서 블라스트 쉴드 뒤에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 800㎎(82%)의 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 350.4. 6-아미노-5-메틸피콜린아마이드. 50㎖ 밀봉된 관 내에, NH3.H2O(40㎖) 중의 6-브로모-5-메틸피콜린이미다미드(화합물 350.3, 800㎎, 3.74m㏖, 1.00당량) 및 CuSO4(80㎎)의 용액을 두었다. 생성 혼합물을 밤새 80℃에서 블라스트 쉴드 뒤에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 이어서 혼합물을 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 750㎎(조질)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 350.5. 6-아미노-5-메틸피콜린산 염산염. 둥근-바닥 플라스크 내에 염산(진한, 15㎖) 중의 6-아미노-5-메틸피콜린아마이드(화합물 350.4, 500㎎, 3.31m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 생성 용액을 환류 하에 밤새 오일욕 내에서 가열하고, 이어서 감압 하에 농축시켜 600㎎(조질)의 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다.
화합물 350. N-(6-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-3-메틸피리딘-2-일)-6-(아이소프로필아미노)니코틴아마이드. 화합물 43의 제조에 사용된 것과 유사한 방법으로 5-아미노-2,4-다이메틸벤조산 및 화합물 11.2 대신에 각각 화합물 350.5 및 1.5를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
화합물 351.1. 메틸 5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실레이트. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된, 둥근-바닥 플라스크 내에, 메탄올(150㎖) 중의 메틸 5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실산(5.00g, 31.9m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 여기에 염화티오닐(5.60g, 47.8m㏖, 1.50당량)을 0℃에서 적가하였다. 생성 용액을 18시간 동안 30℃에서 오일욕 내에서 교반시켰고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:30 내지 1:10)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 5.00g(78%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 351.2 및 351.3. 메틸 1-메틸-5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실레이트 및 메틸 1-메틸-3-나이트로-1H-피라졸-5-카복실레이트. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된, 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(30㎖) 중의 메틸 5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실레이트(3.00g, 17.5m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 탄산칼륨(4.84g, 35.0m㏖, 2.00당량) 및 CH3I(2.98g, 21.0m㏖, 1.20당량)를 0℃에서 첨가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 40℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 여과로 고체를 제거하고 뒤따라 120㎖의 얼음물을 첨가하였다. 혼합물을 3×100㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였고 합쳐진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 조질의 생성물은 에터로부터 재-결정화를 통하여 정제하였다. 이로써 1.10g(34%)의 메틸 1-메틸-3-나이트로-1H-피라졸-5-카복실레이트를 백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 186 (M+H)+. 1H-NMR, (300 MHz, DMSO-d6, ppm): □7.57 (s, 1H), 4.22 (s, 3H), 3.91 (s, 3H). 여과액을 진공 하에서 농축하고 조질의 생성물(2g)은 아래의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(10% CH3CN은 10분 내에 56.5%로 상승)과 함께 물; 검출기, uv 254㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 농축되어 470㎎(15%)의 메틸 1-메틸-5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실레이트를 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 186 (M+H)+. 1H-NMR, (300 MHz, DMSO-d6, ppm): □□ 7.64 (1H, s), 4.24 (3H, s), 3.87 (3H, s).
화합물 351.4. 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트. 질소 하 MeOH(15㎖) 중의 메틸 1-메틸-5-나이트로-1H-피라졸-3-카복실레이트(351.2, 0.48g, 2.60m㏖) 용액에 탄소 상의 팔라듐(10%, 0.25g)을 첨가하였다. 플라스크는 질소와 함께 더 탈기하고 벌룬을 통해 H2로 채워졌다. 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 질소로 시스템을 퍼지시킨 뒤, 반응 혼합물을 셀라이트 케이크를 통해 여과시키고 나서, 농축시켜 363㎎(90%)의 백색 고체를 얻었다. m/z (ES+) 156 (M+H)+.
화합물 351.5. 메틸 5-(3-아이소부틸유레이도)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트. THF(5㎖) 중의 메틸 5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 351.4, 0.088g, 0.57m㏖) 용액에 트라이포스겐(0.084g, 0.28m㏖) 뒤이어 DIEA(0.2㎖, 1.14m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반한 뒤, 아이소부틸아민(0.225㎖, 2.28m㏖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 물과 EtOAc로 분획하였다. EtOAc 층을 1M NaH2PO4 수용액 뒤이어 염수로 세척하였고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 120㎎(83%)의 밝은 황색 고체를 얻었다. m/z (ES+) 255 (M+H)+.
화합물 351.6. 5-(3-아이소부틸유레이도)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산. MeOH(5㎖) 중의 메틸 5-(3-아이소부틸유레이도)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실레이트(화합물 351.5, 0.12g, 0.47m㏖) 용액에 H2O 내 1M LiOH(1.42㎖, 1.42m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 5시간 동안 교반시켰다. TLC는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 혼합물을 0℃에서 pH 3 내지 4로 산성화시키고 이어서 EcOAc(2×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층은 Na2SO4로 건조, 여과, 및 농축시켜 110㎎(100%)의 맑은 오일을 얻었다. m/z (ES+) 241 (M+H)+.
화합물 351. 1-(3-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-1-메틸-1H-피라졸-5-일)-3-아이소부틸유레아. DMF(5㎖) 중의 5-(3-아이소부틸유레이도)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산(화합물 351.6, 0.11g, 0.46m㏖), 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 HCl염(화합물 1.5, 0.097g, 0.4 6m㏖), EDCI(0.090g, 0.51m㏖), HOBT(0.065g, 0.51m㏖, 20% H2O와 함께) 및 DIEA(0.22㎖, 1.38m㏖) 용액을 상온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고 2×20㎖의 염수로 세척하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC를 사용하여 정제하고 순수 에틸 아세테이트를 사용하여 전개하여 25㎎의 표제 화합물을 회백색 고체로 수득하였다. m/z (ES+) 409 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.46 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.48 (t, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.84 (d, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 2.92 (t, 3H), 2.79 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 0.87 (d, 6H).
하기 표 내의 화합물들은 표준 화학적 조작, 용이하게 입수 가능한 출발 물질, 및 화합물 346, 347, 348, 349, 350, 및 351의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다:
화합물 392.1. 4-사이클로부틸-5-폼일-2-메틸벤조산. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된, 삼구 둥근-바닥 플라스크 내에, 테트라하이드로퓨란 및 Et2O(50/50㎖) 혼합 용매 내 4-사이클로부틸-5-요오드-2-메틸벤조산(화합물 230.1, 5.00g, 12.7m㏖, 1.00당량, 80%) 용액을 두었다. 여기에 뒤이어서 부틸리튬(15㎖, 2.50당량, 95%)을 -78℃에서 교반하면서 적가하였다. 이것에 N,N-다이메틸폼아마이드(2.50g, 32.5m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 -78℃에서 교반시켰고 이어서 50㎖의 NH4Cl(수성)을 천천히 첨가하여 조심스럽게 퀀칭시켰다. pH를 염화수소(6M)로 1-2로 조절하였다. 생성 용액을 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이어서 4×50㎖의 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1.62g(41%)의 4-사이클로부틸-5-폼일-2-메틸벤조산을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 392.2. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-폼일-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(8㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-폼일-2-메틸벤조산(화합물 392.1, 490㎎, 1.57m㏖, 1.00당량, 70%) 용액을 두었다. 화합물 1.5(500㎎, 1.57m㏖, 1.00당량), EDC·HCl(860㎎, 4.26m㏖, 2.00당량, 95%) 및 4-다이메틸아미노피리딘(550㎎, 4.28m㏖, 2.00당량, 95%)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 상온에서 교반시키고 나서, 이어서 30㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 생성 혼합물을 4×30㎖의 염수로 세척하고 나서, 이어서 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:2)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 560㎎(74%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 392. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-폼일-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 4-[1-[(4-사이클로부틸-5-폼일-2-메틸페닐)카보닐]피페리딘-4-일]벤조나이트릴(392.2, 300㎎, 0.74m㏖, 1.00당량, 95%) 용액을 두었다. 3-브로모다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 1.10.1, 210㎎, 1.17m㏖, 1.00당량), 암모니아(82㎎, 0.59m㏖, 3.00당량, 25% 수성), 및 NH4OAc(270㎎, 2.81m㏖, 4.50당량, 80%)를 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 130℃에서 질소 하에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 4×50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 조질의 생성물(~80㎎)은 아래의 조건으로 분취-HPLC로 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN (26% CH3CN은 7분 내에 41%까지 상승, 3분 내에 100%까지, 2분 내에 26%로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 24.6㎎(7%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 481 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.67 (d, J=7.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.26 및 7.15 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), ~4.9 (1H 물 피크로 부분적으로 흐려짐), 4.68 (s, 2H), 4.06-3.88 (m, 3H), 3.73-3.58 (m, 1H), 3.33-3.18 (m, 1H), 3.07-2.92 (m, 2H), 2.83-2.73 (m, 2H), 2.44 및 2.34 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.25-1.91 (m, 6H), 1.91-1.50 (m, 4H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.13-6.93 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.98 (m, 2H), 3.73 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.31-2.83 (m, 5H), 2.41 (m, 1H), 2.37-1.61 (m, 11H), 1.44 (m, 1H).
화합물 393. 4-(1-(2-에틸-4-메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 2.2 대신에 화합물 211.2를 사용한 것을 제외하고 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물은 제조하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 394. 4-(1-(4-에틸-2-메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 메틸 2-브로모-4-메틸벤조에이트 대신에 화합물 152.1를 사용한 것을 제외하고 화합물 393의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 395. 4-(1-(4-에틸-2-메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고 화합물 394의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 473 (M+H)+.
화합물 396. 4-(1-(2,4-다이에틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸l-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 2.2 및 1.5 대신에 각각 화합물 204.3 및 11.2를 사용한 것을 제외하고는 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 487 (M+H)+.
화합물 397. 4-(1-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 2.2 대신에 화합물 204.3을 사용한 것을 제외하고는 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 510 (M+H)+.
화합물 398. 4-(1-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-에틸-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 1, 2 및 394의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
화합물 399. 4-(1-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-에틸-2-메틸벤조일-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고 화합물 1, 2 및 394의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
화합물 400.1. 3-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온. 1-L 삼구 둥근-바닥 플라스크를 퍼지시키고 질소의 불활성 분위기 및 테트라하이드로퓨란(300㎖) 중의 LDA(2M THF, 132㎖, 1.20당량) 용액으로 유지시켰다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 이어서 헥사메틸포스포르아마이드(40㎖, 230m㏖, 1.05당량) 내 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(22.0g, 220m㏖, 1.00당량) 용액을 적가하여 첨가하고 뒤이어 메틸요오다이드(34㎖, 550m㏖, 2.5당량)를 -78℃에서 적가하였다. 생성 용액을 -78℃에서 5분 동안 교반시키고 나서, 이어서 25℃에서 5분 동안 교반시켰다. 반응을 NH4Cl(80㎖) 포화 수용액으로 조심스럽게 퀀칭하고 에터(2×100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 PE/Et2O(5:1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다(6.00g, 24%).
화합물 400.2. 3-브로모-5-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온. 250㎖ 삼구 둥근-바닥 플라스크를 질소의 불활성 분위기로 퍼지시키고 유지시켰다. LDA(THF 중의 2.0M)(6㎖, 12m㏖, 1.20당량) 및 테트라하이드로퓨란(30㎖)을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각하고 이어서 TMSCl(7㎖, 55m㏖)을 적가하여 첨가하고 -78℃에서 5분 동안 교반시켰다. 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중의 3-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 400.1, 1.14g, 9.99m㏖, 1.00당량) 용액을 적가하여 첨가하고 생성 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 트라이에틸아민(15㎖) 및 NaHCO3(100㎖) 혼합물로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 수용액을 에터(2×50㎖)로 추출하였고, 합쳐진 유기물을 시트르산(3×100㎖) 수용액으로 세척하고, 건조(K2CO3), 여과 및 진공 하에서 농축시켜 엔올 실릴 에터 중간체를 무색 오일로 얻었다. 엔올 실릴 에터를 테트라하이드로퓨란(20㎖)에 녹이고 시스템을 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 N-브로모석신이미드(1.95g, 11.0m㏖, 1.10당량)를 일부씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시키고 나서, 이어서 NaHCO3(30㎖) 포화 수용액으로 퀀칭시켰다. 수용액을 에터(2×30㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 PE/Et2O(5:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 수득하였다(1.00g, 52%).
화합물 400.3. 2-에틸-4-메틸-5-(7-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조산. 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 3-브로모-5-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 400.2, 800㎎, 4.14m㏖, 1.6당량) 용액을 두었다. 수산화암모늄(H2O 내 25% NH3)(530㎎, 7.8m㏖, 3.0당량), NH4OAc(904㎎, 11.7m㏖, 4.50당량) 및 2-에틸-5-폼일-4-메틸벤조산(화합물 211.4, 500㎎, 2.60m㏖, 1.00당량)을 플라스크에 첨가하였다. 생성 혼합물을 130℃에서 2시간 동안 교반시켰고, 이어서 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 다이클로로메탄/메탄올(70/1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(30.0㎎, 2%).
화합물 400. 4-(1-(2-에틸-4-메틸-5-(7-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, DMF/DCM(5/5㎖) 중의 2-에틸-4-메틸-5-(7-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조산(화합물 400.3, 30㎎, 0.10m㏖, 1.0당량) 용액을 두었다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 50㎎, 0.22m㏖, 2.2당량), EDC(40㎎, 2.0당량) 및 4-다이메틸아미노피리딘(28㎎, 2.0당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 25℃에서 교반시키고 나서, 이어서 물(10㎖)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×5㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(2:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 고체로 수득하였다(3.2㎎, 7%). m/z (ES+) 469 (M+H)+.
화합물 401. 4-(1-(4-사이클로프로필-2-메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.3 대신에 화합물 142.2를 사용한 것을 제외하고 화합물 392의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
화합물 402. 4-(1-(4-사이클로프로필-2-에틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리-4-일)벤조나이트릴. 화합물 230.1 대신에 화합물 226.5를 사용한 것을 제외하고 화합물 392의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 481 (M+H)+.
화합물 403. 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필-4-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트. 화합물 2.2 및 아세트산 무수물 대신에 화합물 142.2 및 다이메틸 다이카보네이트/DIEA를 각각 사용한 것을 제외하고 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 524 (M+H)+.
화합물 404. 4-(1-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-사이클로프로필-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 2.2 대신에 화합물 142.2를 사용한 것을 제외하고 화합물 1 및 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 508 (M+H)+.
화합물 405. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고, 화합물 392의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 499 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.97 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 7.67-7.53 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.27 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 2.53 및 2.43 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.38-1.80 (m, 10H).
화합물 406.1. 5-(5-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산. N,N-다이메틸폼아마이드(15㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-폼일-2-메틸벤조산(화합물 392.1, 2.00g, 9.16m㏖, 1.00당량) 용액에 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복실레이트(9.00g, 16.2m㏖, 2.00당량), 수산화암모늄(3.84g, 27.4m㏖, 3.00당량, 25%), 및 NH4OAc(3.18g, 41.3m㏖, 4.50당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 130℃에서 질소 하에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 3×30㎖의 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 다이클로로메탄/메탄올(20:1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 2.00g(27%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 406.2. tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트. N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 5-(5-(tert-부톡시카보닐)-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-사이클로부틸-2-메틸벤조산(화합물 406.1, 1.00g, 1.22m㏖, 1.00당량, 50%) 용액에 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 270㎎, 1.21m㏖, 1.00당량), EDC·HCl(460㎎, 2.40m㏖, 2.00당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(296㎎, 2.42m㏖, 2.00당량)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 밤새 교반시켰다. 이어서 혼합물을 30㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 3×30㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 890㎎(63%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 406.3. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 다이클로로메탄(3㎖) 및 트라이플루오로아세트산(1.5㎖) 중의 tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복실레이트(406.2, 600㎎, 0.620m㏖, 1.00당량, 60%) 용액을 3시간 동안 25℃에서 교반시키고 나서, 이어서 5㎖의 염산(3㏖/ℓ) 및 10㎖의 물로 희석시켰다. 생성 혼합물을 3×20㎖의 에틸 아세테이트로 세척하고 이어서 pH를 수산화나트륨(수성, 3M)으로 ~9로 조절하였다. 생성 혼합물을 4×20㎖의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에 농축시켜 140㎎(37%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 406. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 테트라하이드로퓨란(10㎖) 중의 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(406.3, 190㎎, 0.30m㏖, 1.00당량, 75%) 용액에 NaBH(OAc)3(252㎎, 1.13m㏖, 3.00당량, 95%) 및 HCHO(37%)(2.2㎖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 2시간 동안 40℃에서 오일욕 내에서 교반시키고 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄으로 희석하였고 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4) 및 농축시켰다. 조질의 생성물(~80㎎)은 아래의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN(36% CH3CN은 8분 내에 48%, 1분 내에 100%까지, 1.5분 내에 36%로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 23.4㎎(16%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 494 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.26 및 7.15 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-H, 1H), ~4.9 (1H 물 피크로 부분적으로 흐려짐), 4.02-3.90 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.34-3.21 (m, 1H), 3.06-2.94 (m, 2H), 2.90-2.77 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.45 및 2.34 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.11-1.86 (m, 6H), 1.86-1.54 (m, 4H).
화합물 407. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고는 화합물 406의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 512 (M+H)+.
화합물 408. 4-(1-(4-메틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 230.1 대신에 3-요오드-4-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 406의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 440 (M+H)+.
화합물 409. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(406.3, 180㎎, 0.300m㏖, 1.00당량, 80%) 용액에 다이메틸 다이카보네이트(176㎎, 1.31m㏖, 5.00당량) 및 DIEA(169㎎, 1.31m㏖, 5.00당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 25℃에서 교반시켰고 이어서 20㎖의 메탄올로 퀀칭시켰다. 생성 혼합물을 감압 하에 농축하고 조질의 생성물은 아래의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(28% CH3CN은 8분 내에 43%까지 상승, 3분 내에 100%까지 상승, 2분 내에 28%까지 하락)와 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 합치고 동결건조시켜 29.9㎎(19%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 538 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.70 (m, 2H), 7.50-7.35 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.80 (m, 4H), 3.60 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 2.50 및 2.40 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.16-2.00 (m, 6H), 1.86-1.64 (m, 4H).
화합물 410. 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸-4-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2를 사용한 것을 제외하고는 화합물 409의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 556 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.78 (m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.35-7.20 (m, 2H), 4.80 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 4.84 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 2.80 (s, 2H), 2.47 및 2.36 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, ArCH3, 3H), 2.30 내지 1.80 (m, 9H), 1.62 (m, 1H), 1.32 (m, 1H).
화합물 411. 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로페닐-4-에틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트. 화합물 230.1 대신에 화합물 226.5를 사용한 것을 제외하고는 화합물 409의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 538 (M+H)+.
화합물 412. 4-(1-(4-사이아노페닐-2-에틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 230.1 대신에 화합물 226.5를 사용한 것을 제외하고는 화합물 406의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 494 (M+H)+.
화합물 413.1. 4-사이클로부틸-3-요오드벤조산. 메탄올(~100㎖) 중의 화합물 168.2(11.0g, 34.8m㏖, 1.00당량) 및 수산화나트륨(4.00g, 100m㏖, 3.00당량) 용액을 50℃에서 밤새 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 건조시켜 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)에 동등하게 흡수시키고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 6M 염산 수용액을 이용하여 수성층의 pH를 3 내지 4로 조절하였다. 생성 침전물을 여과로 모으고 건조시켜 8.60g(82%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 413. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 230.1 대신에 화합물 413.1를 사용한 것을 제외하고는 화합물 392의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 477 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.76-7.65 (m, 5H), 7.48 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.18-1.95 (m, 6H), 1.85-1.77 (m, 4H).
화합물 414. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고는 화합물 413의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 485 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.82-7.77 (m, 3H), 7.68-7.65 (m, 4H), 4.80 (m, 3H), 4. 90 (m, 2H), 3.83-3.46 (m, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.29 (m, 1H), 2.18-1.83 (m, 10H).
화합물 415. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(7-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 3-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 414의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 499 (M+H)+.
화합물 416. 4-(1-(4-사이클로프로필-3-(7-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 브로모(사이클로부틸)마그네슘 및 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온 대신에 브로모(사이클로프로필)마그네슘 및 3-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 각각 사용한 것을 제외하고는 화합물 413의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
화합물 417. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 230.1 대신에 화합물 413.1을 사용한 것을 제외하고는 화합물 406의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 480 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.72-7.63 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.99 (m, 2H), 2.18-1.66 (m, 11H).
화합물 418. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고는 화합물 417의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 498 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.79 (m, 2H), 7.74-7.59 (m, 5H), 4.73 (br s, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (br s, 2H), 3.61 (br s, 1H), 3.20 (br s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.39-1.96 (m, 10H), 1.79 (m, 1H).
화합물 419. 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피페리딘-5(4H)-카복시레이트. 화합물 230.1 대신에 화합물 413.1을 사용한 것을 제외하고는 화합물 409의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 524 (M+H).
화합물 420. 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피페리딘-5(4H)-카복시레이트. 화합물 230.1 및 1.5 대신에 화합물 413.1 및 11.2를 각각 사용한 것을 제외하고는 화합물 409의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 542 (M+H).
화합물 421. 에틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피페리딘-5(4H)-카복시레이트. 표준 화학적 조작 및 화합물 230.1 및 다이메틸 다이카보네이트 대신에 화합물 413.1 및 다이에틸 다이카보네이트를 각각 사용한 것을 제외하고는 화합물 409의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 538 (M+H).
화합물 422. 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로프로필페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피페리딘-5(4H)-카복시레이트. 브로모(사이클로부틸)마그네슘 및 다이에틸 다이카보네이트 대신에 브로모(사이클로프로필)마그네슘 및 다이메틸 다이에틸 다이카보네이트를 각각 사용한 것을 제외하고는 화합물 421의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 510 (M+H).
화합물 423. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-(옥세탄-3-일)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 2.9, 62㎎), 옥세탄-3-온(18□), 사이아노트라이하이드로보레이트 나트륨(18㎎), 및 MeOH/THF(1:1 v/v) 내 아세트산(80□)의 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 이이서 반응을 다이클로로메탄으로 희석시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 뒤이어 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔사는 분취용 TLC로 DCM 중의 8% MeOH에서 정제하여 42㎎ 백색 고체(60%)를 얻었다. m/z (ES+) 496 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.63 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.27 및 7.20 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.74 (m, 4H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.49 (d, 2H), 3.08 (t, 1H), 2.97-2.62 (m, 6H), 2.45 (d, 3H), 2.31 및 2.22 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.11-1.40 (m, 4H).
화합물 424. 4-(1-(5-(5-사이클로프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 423의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 480 (M+H)+. □1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 10.58, 7.61 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.23 및 7.15 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.80-3.66 (m, 2H), 3.64-3.49 (m, 1H), 3.02 (m, 3H), 2.91-2.64 (m, 4H), 2.41 (d, 3H), 2.28 및 2.18 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.07-1.86 (m, 2H), 1.84-1.37 (m, 2H), 0.66-0.40 (m, 4H).
화합물 425. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(5-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 406.3 대신에 화합물 2.9를 사용한 것을 제외하고는 화합물 406의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 454 (M+H)+.
화합물 426. 4-(1-(5-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 423의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 468 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.63 (d, 2H), 7.40-7.19 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.75-3.51 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 2.95-2.77 (m, 6H), 2.71 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.30 및 2.21 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.12-1.89 (m, 1H), 1.85-1.43 (m, 3H), 1.22 (m, 3H).
화합물 427. 4-(1-(5-(5-(2-플루오로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 2.9, 88㎎), 1-브로모-2-플루오로에탄(150□l), 요오드화칼륨(50㎎), 및 DMF(2㎖) 중의 트라이에틸 아민(140□l)의 혼합물을 48시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응 혼합물을 다이클로로메탄으로 희석시키고 염수로 세척하였다. 유기층을 건조(MgSO4) 및 농축시켰다. 잔사를 분취 TLC로 DCM 중의 8% MeOH에서 정제하여 51㎎의 백색 고체(52%)를 얻었다. m/z (ES+) 486 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) 7.63 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.28 및 7.20 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.67 (dt, J1=47.6 Hz, J2=4.9 Hz, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.03-2.71 (m, 8H), 2.43 (d, 3H), 2.29 및 2.19 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.08-1.89 (m, 2H), 1.85-1.49 (m, 2H), 3.18-3.05 (m, 1H).
화합물 428. 4-(4-플로로-1-(5-(5-(2-플로로에틸)-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고 화합물 427의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 504 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ 7.70 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.28 및 7.21 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.92-4.77 (m, 1H), 4.66 (dt, J1=47.7 Hz, J2=4.8 Hz, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.58-3.35 (m, 2H), 3.33-3.11 (m, 1H), 2.95 (dt, 4H), 2.76 (d, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.28 및 2.20 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.16-1.72 (m, 4H).
화합물 429.1. 1-tert-부틸 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-다이카복시레이트. -30℃에서 에터(60㎖) 중의 tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(20.0g, 100m㏖, 1.00당량) 용액에 에터(20㎖) 중의 BF3.Et2O(16.0㎖, 1.30당량) 용액을 적가하였다. 30분 동안 -30℃에서 교반한 뒤, 에터(20㎖) 중의 에틸 2-다이아조아세테이트(16.0g, 140m㏖, 1.30당량)를 반응에 -30℃에서 적가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 -30℃에서 교반시키고 나서, 이어서 25℃로 가열하고 2시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응을 100㎖의 30% 탄산 칼슘 수용액으로 퀀칭시켰다. 생성 혼합물을 2×250㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기층을 2×50㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1/10)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 19.0g(66%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
화합물 429.2. tert-부틸 4-옥소아제판-1-카복시레이트. 1,4-다이옥산(190㎖) 중의 1-tert-부틸 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-다이카복시레이트(429.1, 19.0g, 66.6m㏖, 1.00당량) 용액에 물(100㎖) 중의 수산화나트륨(4.00g, 100m㏖, 1.50당량)을 적가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 이어서 pH를 염화수소(수성, 3M)로 4 내지 5로 조절하였고 생성 용액은 2×50㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 2×10㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:3)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 11.0g(77%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 429.3. tert-부틸 4-브로모-5-옥소아제판-1-카복시레이트. 클로로폼(220㎖) 0℃ 내 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카복시레이트(429.2, 11.0g, 51.6m㏖, 1.00당량) 용액에 클로로폼(110㎖) 중의 Br2(12.4g, 77.6m㏖, 1.50당량) 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 형성된 고체를 여과시켜 모으고 200㎖의 다이클로로메탄에 흡수시켰다. Et3N(12.2g) 및 (Boc)2O(8.70g, 40.3m㏖, 1.00당량)를 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 생성 용액을 3시간 동안 상온에서 교반시키고 나서, 이어서 압력 하에서 농축시켰다. 조질의 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 4.00g(27%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 429.4. tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-6(1H)-카복시레이트. N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 tert-부틸 4-브로모-5-옥소아제판-1-카복시레이트(429.3, 844㎎, 2.89m㏖, 2.00당량) 용액에 화합물 16.4(500㎎, 1.44m㏖, 1.00당량), NH4OH(606㎎, 4.33m㏖, 3.00당량, 25%), 및 NH4OAc(500㎎, 6.49m㏖, 4.50당량)를 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 130℃에서 질소 하에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 30㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 생성 혼합물을 3×20㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 343㎎(43%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 429.5. 4-(1-(5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 트라이플루오로아세테이트. DCM(3㎖) 중의 화합물 429.4(550㎎, 0.990m㏖, 1.00당량) 용액에 트라이플루오로아세트산(1.3㎖)을 첨가하였다. 25℃에서 4시간 동안 교반한 뒤, 혼합물을 감압 하에 농축하고 건조시켜 400㎎(71%)의 표제 화합물을 갈색 고체로 수득하였다.
화합물 429. 4-(1-(5-(6-아세틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 화합물 2.9 대신에 화합물 429.5를 사용한 것을 제외하고는 화합물 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 496 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.65 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.44-7.32 (m, 4H), 4.90 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.00 (m, 6H), 2.40-2.31 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.00 내지 1.60 (m, 5H).
화합물 430. 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4,5,7,8-테트라하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-6(1H)-카복시레이트. 화합물 406.3 대신에 화합물 429.5를 사용한 것을 제외하고는 화합물 409의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
화합물 431. 4-(1-(5-(6-아이소프로필-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 4-(1-(5-(1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 트라이플루오로아세테이트(429.5, 80.0㎎, 0.140m㏖, 1.00당량) 용액에 2-요오드프로판(270㎎, 1.59m㏖, 9.00당량) 및 DIEA(205㎎, 1.59m㏖, 9.00당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 50㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 3×20㎖의 염수로 세척하고 나서, 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:10)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물(50㎎)은 아래의 조건으로 분취-HPLC로 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN(38.0% CH3CN은 8분 내에 51.0%로 상승, 2분 내에 100.0%, 1분 내에 38.0%로 하략)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 15.0㎎(21%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 496 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.33-7.23 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.99 (m, 6H), 2.80 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.40 및 2.29 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.10 (m, 1H), 1.70 (m, 3H), 1.15 (d, J=6.8 Hz, 6H).
화합물 432. 4-(1-(5-(5-에틸-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 429.5 대신에 화합물 2.9를 사용한 것을 제외하고는 화합물 431의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 482 (M+H)+.
화합물 433. 4-(1-(4-사이클로프로필-5-(5-아이소프로필-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 152.3 및 tert-부틸 4-에틸 5-옥소아제판-1,4-다이카복시레이트(429.2) 대신에 화합물 142.2 및 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트를 각각 사용한 것을 제외하고는 화합물 431의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 508 (M+H)+.
화합물 434 및 435. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4,5,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[4,5-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 및 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4,6,7,8-테트라하이드로-1H-옥세피노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. tert-부틸 4-옥소아제판-1-카복시레이트(429.2) 대신에 옥세판-4-온을 사용한 것을 제외하고는 화합물 429의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 434: m/z (ES+) 455 (M+H)+. 435: m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 436. 4-(1-(5-(6-(2-플루오로에틸)-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 2.9 대신에 화합물 429.5를 사용한 것을 제외하고는 화합물 427의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 500 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.60 (dt, J1=47.7 Hz, J2=4.8 Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 8H), 2.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.35 및 2.24 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.70 (m, 3H).
화합물 437. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트 대신에 화합물 429.3을 사용한 것을 제외하고는 화합물 418의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 512 (M+H)+.
화합물 438. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트 대신에 화합물 429.3을 사용한 것을 제외하고는 화합물 407의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 526 (M+H)+.
화합물 439. 4-(1-(4-사이클로부틸-3-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트 대신에 화합물 429.3을 사용한 것을 제외하고는 화합물 417의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 494 (M+H)+.
화합물 440. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(6-메틸-1,4,5,6,7,8-헥사하이드로이미다조[4,5-d]아제핀-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트 대신에 화합물 429.3을 사용한 것을 제외하고는 화합물 406의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 508 (M+H)+.
화합물 441. (R)-1-(2-클로로-5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-4-에틸페닐)-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)유레아. 화합물 48.1 대신에 화합물 178.2를 사용한 것을 제외하고 화합물 67의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 513 (M+H)+.
화합물 442. (R)-1-(2-클로로-4-에틸-5-(4-플루오로-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)페닐)-3-((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)유레아. 화합물 48.1 대신에 화합물 178.2를 사용한 것을 제외하고 화합물 67의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 용이하게 입수 가능한 시약을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 506 (M+H)+.
화합물 443.1. 메틸 4-사이클로부틸-3-나이트로벤조에이트. 아세트산 무수물(12㎖) 0℃ 내 메틸 4-사이클로부틸벤조에이트(화합물 168.1, 3.80g, 20.0m㏖, 1.00당량)에 발연 HNO3(5㎖, 97%)를 적가하였다. 생성 혼합물을 30℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 2시간 뒤, 30㎖의 물을 조심스럽게 첨가하고 혼합물을 2×30㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaHCO3(주의: 기체 방출) 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조, 및 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:25)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 3.00g(64%)의 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 수득하였다.
화합물 443.2. 메틸 3-아미노-4-사이클로부틸벤조에이트. 메탄올(30㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-3-나이트로벤조에이트(화합물 443.1, 2.50g, 10.6m㏖, 1.00당량) 용액이 담겨있는 플라스크를 질소로 퍼지하였다. 탄소 상의 팔라듐(10%, 60% 물, 1.2g)을 첨가하고 플라스크를 조심스럽게 질소로 더 퍼지하였다. 이어서 분위기를 수소로 변경하고 혼합물을 밤새 20℃에서 교반시켰다. 질소로 시스템을 퍼지시킨 뒤, 이어서 고체를 여과로 제거하고 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1.60g(73%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 443.3. 3-아미노-4-사이클로부틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크 내에, 메탄올 및 H2O의 용매 혼합물(20/10㎖) 중의 메틸 3-아미노-4-사이클로부틸벤조에이트(1.00g, 4.87m㏖, 1.00당량) 및 수산화나트륨(화합물 443.2, 800㎎, 20.0m㏖, 4.00당량) 용액을 두었다. 생성 용액을 8시간 동안 20℃에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 유기 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔여 수성층의 pH를 HCl(수용액, 1M)로 ~4 내지 5로 조절하였다. 이어서 생성 침전물을 여과로 모으고 건조시켜 500㎎(54%)의 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다.
화합물 443.4. 4-(1-(3-아미노-4-사이클로부틸벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 42.1 대신에 화합물 443.3을 사용한 것을 제외하고 화합물 42.2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 443. (R)-1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. 화합물 42.2 및 (R)-(테트라하이드로퓨란-2-일)메탄아민 대신에 화합물 443.4 및 (R)-테트라하이드로퓨란-3-아민을 각각 사용한 것을 제외하고 화합물 64의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 491 (M+H)+.
화합물 444. (S)-1-(5-(4-(4-사이아노페닐)-4-플루오로피페리딘-1-카보닐)-2-사이클로부틸페닐)-3-(테트라하이드로퓨란-3-일)유레아. (R)-테트라하이드로퓨란-3-아민 대신에 (S)-테트라하이드로퓨란-3-아민을 사용한 것을 제외하고 화합물 443의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 491 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.83-7.77 (m, 3H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.22 (dd, J=7.8 Hz, J=1.5 Hz, 1H), 4.80-4.62 (m, 1H), 4.39-4.31 (m, 1H), 4.02-3.78 (m, 4H), 3.72-3.49 (m, 3H), ~3.3 (1H 메탄올 용매 피크로 부분적으로 흐려짐), 2.50-2.37 (m, 2H), 2.37-1.78 (m, 10H).
화합물 445.1. 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(3-옥소펜타노일)벤조에이트. 0℃에서 테트라하이드로퓨란(15㎖) 중의 메틸 5-아세틸-4-사이클로부틸-2-메틸벤조에이트(화합물 238.1, 500㎎, 2.03m㏖, 1.00당량) 용액에 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 LiHMDS(680㎎, 4.06m㏖, 2.00당량) 용액을 적가하였다. 0℃에서 30분의 교반 뒤, 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 프로파노일 클로라이드(280㎎, 3.03m㏖, 1.50당량) 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 3시간 동안 15℃에서 교반시키고 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 40㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 염수(3×40㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4) 후, 감압 하에 농축시켰다. 이 생성 500㎎(조질)의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다.
화합물 445.2. 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조에이트. 메탄올(15㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(3-옥소펜타노일)벤조에이트(화합물 445.1, 300㎎, 0.990m㏖, 1.00당량) 용액에 NH2NH2·H2O를 첨가하였다. 생성 용액을 1.5시간 동안 80℃에서 오일욕 내에서 교반시키고 이어서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 100㎖의 에틸 아세테이트로 희석시키고, 이어서 3×100㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 및 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:5)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 188㎎(64%)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 445.3. 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조산. 메탄올(6㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조에이트(화합물 445.2, 188㎎, 0.630m㏖, 1.00당량) 용액에 수산화나트륨 수용액(3㎖ 물 내 76.0㎎, 1.90m㏖, 3.00당량)을 첨가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 70℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 20㎖의 H2O로 희석시켰다. 혼합물의 pH를 HCl 수용액(2M)으로 ~4로 조절하였다. 이어서 혼합물을 3×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 3×20㎖의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압 하에 농축시켰다. 이 생성 0.180g(조질)의 표제 화합물을 황색 오일로 수득하였다.
화합물 445. 4-(1-(4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조닐)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(5㎖) 중의 4-사이클로부틸-5-(5-에틸-1H-피라졸-3-일)-2-메틸벤조산(화합물 445.3, 130㎎, 0.460m㏖, 1.00당량) 용액에 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(1.5, 102㎎, 0.460m㏖, 1.00당량), EDCI(176㎎, 0.920m㏖, 2.00당량), 및 4-다이메틸아미노피리딘(112㎎, 0.920m㏖, 2.00당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 30℃에서 교반시키고 나서, 이어서 40㎖의 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 3×40㎖의 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4), 및 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물은 아래의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(59.0% CH3CN은 6분 내에 73.0%까지 상승, 7분 내에 100.0%까지 상승, 1분 내에 59.0%)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 농축되어 150㎎(72%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 453 (M+H)+.
화합물 446.1 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-((트라이메틸실릴)에티닐)벤조에이트. THF(8㎖) 및 트라이에틸아민(2㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-5-요오드-2-메틸벤조에이트(화합물 152.3, 1.32g, 4m㏖), 트라이메틸실릴아세틸렌(663㎕, 4.8m㏖), Pd(PPh3)2Cl2(85㎎, 0.12m㏖) 및 카퍼 요오다이드(CuI, 46㎎, 0.24m㏖) 혼합물을 탈기하고 이어서 1.5시간 동안 질소 하에서 80℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 반응을 셀라이트를 통해 여과시키고 나서, 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(EtOAc)에 녹이고, 염수로 세척하고 나서, MgSO4로 건조 및 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중의 3% EtOAc)로 정제하여 1.17g(97%)의 표제 화합물을 액체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.01-3.75 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.54-2.31 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H), 0.28 (s, 9H).
화합물 446.2. 메틸 4-사이클로부틸-5-에티닐-2-메틸벤조에이트. -20℃에서 THF(6㎖) 중의 화합물 446.1(1.17g, 3.9m㏖) 용액에 4.1㎖ TBAF(THF 중의 1.0M)를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 이 온도에서 교반시키고 이어서 물(15㎖)로 희석시키고 EtOAc로 두번 추출하였다. 합쳐진 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중의 2% EtOAc)로 정제하여 816㎎(91%)의 표제 화합물을 액체로 얻었다. m/z (ES-) 227 (M-H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.02-3.80 (m, 4H), 3.25 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.52-2.38 (m, 2H), 2.29-2.13 (m, 2H), 2.12-1.98 (m, 1H), 1.93-1.79 (m, 1H).
화합물 446.3. 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조에이트. 메틸 4-사이클로부틸-5-에티닐-2-메틸벤조에이트(화합물 446.2, 180㎎, 0.69m㏖)를 밀봉된 관 내의 TMSN3(1㎖) 중에 녹였다. 반응을 24시간 동안 블라스트 쉴드 뒤에서 170℃로 가열하고 이어서 0℃로 냉각하였다. EtOAc(10㎖) 및 물(20㎖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 92㎎(49%)의 표제 화합물을 액체로 얻었다. m/z (ES+)(272)(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 3.90 (s, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.27-2.15 (m, 2H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.86-1.76 (m, 1H).
화합물 446.4. 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조산. 2N NaOH(1.5㎖) 및 메탄올(MeOH)(4㎖) 중의 메틸 4-사이클로부틸-2-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조에이트(화합물 446.3, 92㎎, 0.34M) 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 뒤, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔사를 2N HCl로 pH 3 내지 4로 중화시키고 EtOAc로 추출하였다. 이어서 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 및 농축시켜 추가적인 정제 없이 83㎎의 백색 고체를 수득하였다. m/z (ES-) 256 (M-H)+.
화합물 446. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. DMF(1㎖) 중의 상기 산(화합물 446.4, 44㎎, 0.17m㏖), 화합물 1.5(42㎎, 0.19M), EDCI(49㎎, 0.26m㏖), HOBt(33㎎, 0.19m㏖) 및 DIEA(120 □l, 0.68m㏖) 혼합물을 상온에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서 반응을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조, 및 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(SiO2; 다이클로로메탄 내 8% 메탄올)로 정제하고 46㎎ 거품의 표제 화합물을 수득하였다(70%). m/z (ES+) 426 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.20 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66-7.49 (m, 2H), 7.44-7.21 (m, 4H), 5.01 (d, 1H), 3.83 (p, 1H), 3.72 (d, 1H), 3.27-3.06 (m, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.46 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.27-1.89 (m, 3H), 1.86-1.43 (m, 7H).
화합물 447. 4-(1-(4-사이클로부틸-2-메틸-5-(2H-1,2,3-트라이아졸-4-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 화합물 1.5 대신에 화합물 11.2 HCl염을 사용한 것을 제외하고 화합물 446의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+)(444)(M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.00(s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (m, 2H), 4.92 (d, 1H), 3.85 (t, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.25 (m, 1H), 2.45 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.28-1.89 (m, 8H), 1.85 (m, 2H).
화합물 448.1. 메틸 5-(6,7-다이하이드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트. 에탄올(5㎖) 중의 메틸 5-카바모티오일-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 130.1, 500㎎, 2.24m㏖, 1.00당량) 용액에 중탄산나트륨(396㎎, 4.71m㏖, 1.00당량) 및 3-브로모다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 1.10.1, 186㎎, 1.04m㏖, 1.00당량)를 첨가하였다. 생성 용액을 밤새 80℃에서 질소 하에서 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 뒤 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 10㎖의 물 및 에틸 아세테이트에 흡수시켰다. 수성상을 2×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 건조시키고(MgSO4), 감압 하에 농축시켜 400㎎(56%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 448.2. 5-(6,7-다이하이드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산. 메탄올(5㎖) 중의 화합물 448.1(304㎎, 1.00m㏖) 및 수산화나트륨(수성, 280㎎, 3㎖ 물 내 7.00m㏖) 용액을 1시간 동안 56℃에서 오일욕 내에서 교반시켰다. 주위 온도로 냉각시킨 뒤, 메탄올을 감압 하에 제거하였다. 잔류 수성층의 pH를 염화수소(수성, 2M)로 3 내지 4로 조절하였다. 생성 침전물을 여과로 모으고 오븐 내 감압 하에 건조시켜 230㎎(79%)의 표제 화합물을 황색 고체로 수득하였다.
화합물 448. 4-(1-(5-(6,7-다이하이드로-4H-피라노[4,3-d]티아졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖), DIEA(140㎎, 1.08m㏖, 3.00당량), 및 HBTU(197㎎, 0.52m㏖, 1.50당량) 내 화합물 448.2(100㎎, 0.35m㏖, 1.00당량) 용액을 0.5시간 동안 25℃에서 교반시켰다. DIEA(1㎖) 중의 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 92.2㎎, 0.41m㏖, 1.10당량) 용액을 적가하였다. 생성 용액을 0.5시간 동안 25℃에서 교반시키고 나서, 이어서 10㎖의 물로 퀀칭시켰다. 수성상을 2×20㎖의 에틸 아세테이트로 추출하고 합쳐진 유기층을 1×20㎖의 물, 1×20㎖의 염수로 세척하고 나서, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 및 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 이용하는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 생성물은 아래의 조건으로 분취-HPLC로 더 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(25% CH3CN은 7분 내에 80%까지 상승, 1분 내에 100%로 상승, 1분 내에 25%로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 134.9㎎(85%)의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
화합물 449.1 및 화합물 400.1. 3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 449.1) 및 3-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 400.1). LDA(헵탄/THF/에틸벤젠 내 2.0M)(28㎖, 55m㏖) 용액에 THF(50㎖) 중의 다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(4.612g, 46m㏖) 용액을 아르곤 하에서 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시키고 나서, 이어서 THF(500㎖) 중의 아이오도메탄(14㎖, 225m㏖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 0℃로 가열하도록 하고 2시간 동안 0℃에서 교반시켰다. 반응을 상온으로 5분 동안 가열하도록 하고, 이어서 다시 0℃로 냉각하고 포화 염화 암모늄(30㎖)으로 퀀칭하고 혼합물을 에터(2×50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 15% 에틸 아세테이트)로 정제하여 3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 449.1)(694㎎, 13%)을 오일로 수득하였고 3-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 400.1)(860㎎, 16%)을 오일로 수득하였다.
화합물 449.2. 5-브로모-3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온. 아르곤 하에서 THF(10㎖)로 희석된 리튬 다이아이소프로필아민(헵탄/THF/에틸벤젠 내 2.0M)(2.5㎖, 5.1m㏖) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 클로로트라이메틸실란(2.5㎖, 19.5m㏖) 뒤이어 THF(5㎖) 및 트라이에틸아민(8.0㎖, 57m㏖) 내 3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 449.1, 500㎎, 3.9m㏖)을 첨가하였다. 생성 혼합물을 -78℃에서 5분 동안 교반시키고 이어서 포화 NaHCO3(20㎖)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에터(30㎖)로 추출하였고 유기물을 1M 시트르산(50㎖)으로 세척하고, 건조(K2CO3), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 THF(5㎖) 내에 녹이고 0℃로 냉각하였다. N-브로모석신이미드(694㎎, 3.9m㏖)를 첨가하고 생성 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 포화 NaHCO3(10㎖)로 퀀칭시켰다. 혼합물을 에터(2×20㎖)로 추출하고 유기물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 8% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 오일로 수득하였다(150㎎, 18%).
화합물 449.3. 메틸 5-(7,7-다이메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트. 아세토나이트릴(8㎖) 중의 5-브로모-3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 449.2, 150㎎, 0.72m㏖), 메틸 5-카밤이미도일-2,4-다이메틸벤조에이트 염산염(화합물 2.5, 135㎎, 0.55m㏖), 및 탄산칼륨(228㎎, 1.65m㏖) 혼합물을 100℃에서 48시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(10㎖) 내에 녹이고 염수(20㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(27㎎, 15%).
화합물 449.4. 5-(7,7-다이메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산. THF(3㎖) 중의 메틸 5-(7,7-다이메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 449.3, 27㎎, 0.086m㏖)에 2M 수산화리튬(430㎕, 0.86m㏖)을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 휘발성 용매를 진공에서 제거하고 생성 잔사를 2M HCl로 pH=3으로 중화시키고 진공에서 농축시켜 백색 고체를 얻고 추가적인 정제 없이 다음 반응에서 사용하였다. m/z (ES-) 299 (M-H)-.
화합물 449. 4-(1-(5-(7,7-다이메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 조질의 5-(7,7-다이메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 449.4, 0.086m㏖)을 DMF(1㎖) 내에 용해시켰다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 19㎎, 0.086m㏖), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HBTU)(65㎎, 0.17m㏖) 및 DIEA(45㎕, 0.26m㏖)를 첨가하고 혼합물을 상온에서 16시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(10㎖)로 희석시키고 염수(10㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하여 표제 화합물을 고체 거품으로 수득하였다(15㎎, 30%). m/z (ES+) 469 (M+H)+.
화합물 450. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(7-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 449.1) 대신에 3-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 400.1)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 449의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 451.1 및 화합물 451.2. tert-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카보닐레이트 및 tert-부틸 3,3-다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트. 수소화나트륨(광유 중의 60%)(1.27g, 31.8m㏖)을, 질소 분위기 하에서 THF(80㎖) 중에서 분산시켰다. tert-부틸 4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(6.0g, 30m㏖)를 상온에서 일부씩 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 1.5시간 동안 교반시키고 이어서 메틸 요오다이드(3.8㎖, 6.1m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 밤새 교반시키고 이어서 0℃로 냉각하고 물(20㎖)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 451.1을 맑은 오일로 수득하고(1.7g, 27%) 화합물 451.2를 결정성 고체로 수득하였다(963㎎, 14%).
화합물 451.3. tert-부틸 5-브로모-3,3-다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트. tert-부틸 3,3-다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(0.963g, 4.24m㏖)를 THF(10㎖) 내에 용해하고 이어서 페닐트라이메틸암모늄 트라이브로마이드(PTAT)(1.59g, 4.24m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반시키고 이어서 물(20㎖)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기물은 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 크로마토그래피(10:1 헥산/에틸 아세테이트)로 정제하여 화합물 451.3을 백색 결정성 고체로 수득하였다(0.94g, 73%).
화합물 451. 4-(4-(5-(5-아세틸-7,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)사이클로헥실)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 tert-부틸 3-브로모-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트 대신에 tert-부틸 5-브로모-3,3-다이메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(화합물 451.3)를 사용한 것을 제외하고는 화합물 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 510 (M+H)+.
화합물 452. 4-(1-(5-(5-아이소프로필-7,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 4-(1-(5-(7,7-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(0.12g, 0.26m㏖)(화합물 451의 합성 제조에 있어서의 중간체), DMF(4㎖), 아세트산(69㎕, 1.21m㏖), 트라이아세톡시보로하이드라이드 나트륨(0.11g, 0.52m㏖) 및 아세톤(0.50㎖, 6.8m㏖)을 섞고 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응을 물(10㎖)로 조심스럽게 퀀칭하고 혼합물을 에틸 아세테이트(60㎖)로 추출하고 유기물을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취용 TLC(DCM/10% MeOH)로 정제하고 뒤이어 두 번째 분취용 TLC(에틸 아세테이트/5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로 얻었다(4.1㎎, 8.1%). m/z (ES+) 510 (M+H)+.
화합물 454.1. 페닐 4-메톡시-2-메틸피리딘-1(2H)-카복시레이트. 3ℓ 사구 둥근-바닥 플라스크를 질소 분위기로 퍼지 및 유지하고 테트라하이드로퓨란(1.2ℓ) 중의 4-메톡시피리딘(30.0g, 275m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -40℃로 냉각하고 페닐 클로로폼에이트(45.0g, 287m㏖, 1.05당량)를 적가하였다. 생성 용액을 1시간 동안 -40℃에서 교반시키고 나서, 이어서 온도를 -40℃로 유지시키면서 메틸마그네슘 브로마이드(3M, 110㎖, 1.20당량)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성 용액을 천천히 5-10℃로 가열하고 2시간 동안 교반시키고 나서, 이어서 얼음물(100㎖)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(2×1ℓ)로 추출하고 합쳐진 유기물을 염수(1×300㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로 수득하였다(71.0g, >이론량).
화합물 454.2. tert-부틸 2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트. 3ℓ 사구 둥근-바닥 플라스크를 질소 분위기로 퍼지 및 유지하고 테트라하이드로퓨란(1.2ℓ) 내 페닐 4-메톡시-2-메틸피리딘-1(2H)-카복시레이트(454.1, 70.0g, 285m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각하고 이어서 포타슘 tert-부톡사이드(128g, 1.14 mol, 4.00당량)를 일부씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 10 내지 15℃에서 20시간 동안 교반시키고 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(1.5ℓ) 중에 녹이고, 이어서 얼음물(200㎖)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 층을 분리하고 수성상을 추가적인 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 수산화나트륨 수용액(1.5 M, 3×100㎖), 염산 수용액(1 M, 2×100㎖), 및 염수(200㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 실리카겔 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에터, 1:200 내지 1:20)을 사용하여 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 얻었다(31.0g, 51%).
화합물 453.1 및 화합물 454.3. tert-부틸 6-메틸-4-((트라이메틸실릴)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(453.1) 및 tert-부틸 2-메틸-4-((트라이메틸실릴)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(454.3). 500㎖ 삼구 둥근-바닥 플라스크를 질소 분위기로 퍼지 및 유지하고 테트라하이드로퓨란(300㎖) 중의 tert-부틸 2-메틸-4-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(화합물 454.2, 10.5g, 49.5m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 용액을 -78℃로 냉각하고 L-셀렉트라이드(THF 중의 1 M, 60㎖, 1.20당량)를 적가하였다. 생성 용액을 2시간 동안 -78℃에서 교반시키고 이어서 클로로트라이메틸실란(6.96g, 64.1m㏖, 1.30당량)을 교반시키면서 적가하였다. 생성 용액을 16시간 동안 10 내지 15℃에서 교반시키고 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 n-헥산(500㎖)으로 희석시키고 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:20)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 밝은 황색 고체로 얻었다(10.0g, 71%).
화합물 453.2 및 화합물 454.4. tert-부틸 5-브로모-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(453.2) 및 tert-부틸 3-브로모-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(454.4). 둥근-바닥 플라스크 내에, 테트라하이드로퓨란(250㎖) 중의 tert-부틸 6-메틸-4-((트라이메틸실릴)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트 및 tert-부틸 2-메틸-4-((트라이메틸실릴)옥시)-5,6-다이하이드로피리딘-1(2H)-카복시레이트(화합물 453.1 및 화합물 454.2, 4.00g, 12.5m㏖, 1.00당량, 89% 결합 순도) 혼합물 용액을 두었다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고 N-브로모석신이미드(4.97g, 27.9m㏖, 2.2당량)를 반응 혼합물에 분량대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시키고 나서, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:10)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로 얻었다(2.50g, 69%).
화합물 453.3 및 화합물 454.5. 5-(5-(tert-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조산(453.3) 및 5-(5-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조산(454.5). 50㎖ 밀봉된 관 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 tert-부틸 5-브로모-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트 및 tert-부틸 3-브로모-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(화합물 453.2 및 화합물 454.4, 1.60g, 5.48m㏖, 1.00당량) 혼합물 용액을 두었다. 5-폼일-2,4-다이메틸벤조산(화합물 16.3, 978㎎, 5.49m㏖, 1.00당량), 암모늄 아세테이트(1.90g, 24.7m㏖, 4.50당량), 및 수산화암모늄(2.88g, 16.4m㏖, 3.00당량, 20%)을 첨가하고 생성 혼합물을 2시간 동안 130℃에서 교반시켰다. 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각하고 이어서 얼음물(50㎖)로 퀀칭시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출하고 유기물을 결합하였다. 수상의 pH를 염화수소(2M)로 6으로 조절하고 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출하고 모든 유기 추출물은 결합, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:4-2:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 밝은 황색 오일로 얻었다(480㎎, 23%).
화합물 453.4 및 화합물 454.6. tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트(화합물 453.4) 및 tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4-메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트(화합물 454.6). 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 5-(5-(tert-부톡시카보닐)-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조산 및 5-(5-(tert-부톡시카보닐)-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 453.3 및 화합물 454.5, 480㎎, 1.25m㏖, 1.00당량) 혼합물 용액을 두었다. DIEA(643㎎, 4.98m㏖, 4.00당량), EDC(476㎎, 2.48m㏖, 2.00당량), 및 1-하이드록시벤조트라이졸(337㎎, 2.50m㏖, 2.00당량)을 첨가하고 생성 용액을 25℃에서 20분 동안 교반시켰다. 이어서 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 276㎎, 1.24m㏖, 1.00당량)을 0℃에서 분량대로 첨가하였다. 생성 용액을 25℃에서 16시간 동안 교반시키고 나서, 이어서 얼음물(40㎖)로 퀀칭시켰다. 생성 고체를 여과로 모으고, 이어서 에틸 아세테이트(100㎖)에 녹였다. 생성 유기물을 염수(2×30㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 혼합물을 밝은 황색 오일로 얻었다(440㎎, 64%).
화합물 453.5 및 화합물 454.7. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(화합물 453.5) 및 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(화합물 454.7). 둥근-바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(10㎖) 및 트라이플루오로아세트산(3㎖) 중의 tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트 및 tert-부틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4-메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트(화합물 453.4 및 화합물 454.6, 440㎎, 0.790m㏖, 1.00당량) 혼합물 용액을 두었다. 생성 용액을 25℃에서 20시간 동안 교반시키고 나서, 이어서 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로 수득하였다(450㎎, 99%).
화합물 453 및 454. 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트(화합물 453) 및 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4-메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트(화합물 454). 8㎖ 밀봉된 관 내에, 다이클로로메탄(6㎖) 중의 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트 및 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 2,2,2-트라이플루오로아세테이트(화합물 453.5 및 화합물 454.7, 100㎎, 0.176m㏖, 1.00당량) 혼합물을 두었다. DIEA(114㎎, 0.880m㏖, 5.00당량)를 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 다이메틸 다이카보네이트(29.6㎎, 0.220m㏖, 1.25당량)를 0℃에서 교반시키면서 적가하여 첨가하고, 이어서 생성 용액을 2.5시간 동안 0 내지 5℃에서 교반시켰다. 생성 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN(39.0% CH3CN은 7분 내에 52.0%까지 상승, 1분 내에 100.0%까지 상승, 1분 내에 39.0%로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 표제 화합물을 분취-HPLC로부터 이성질체의 혼합물로 얻었다(30㎎). 이성질체 혼합물을 카이랄-분취-HPLC로 정제하였다(2#-길손 Gx 281(HPLC-09)): 칼럼, 카이랄팩 IA, 2*25㎝, 5㎛; 이동상, Hex (0.1% DEA) 및 에탄올(0.2% TEA)(10분 내에 50.0% 에탄올(0.2% TEA) 유지); 검출기, UV 220/254㎚. 순수한, 분리된 생성물을 함유하는 카이랄-분취-HPLC 일부를 적당히 결합하고 동결건조시켜 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-6-메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트(화합물 453)를 백색 고체로 얻었고(14.2㎎, 13%) 메틸 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-4-메틸-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-카복시레이트(화합물 454)를 백색 고체로 얻었다(11.8㎎, 10%). 화합물 453: m/z (ES+) 512 (M+H)+. 화합물 454: m/z (ES+) 512 (M+H)+.
화합물 455 및 456. 4-(1-(5-(5,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 455) 및 4-(1-(5-(4,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 456). 10㎖ 밀봉된 관 내에, 테트라하이드로퓨란(5㎖) 중의 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 트라이플루오로아세테이트 및 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴 트라이플루오로아세테이트(화합물 453.5 및 화합물 454.7)(100㎎, 0.22m㏖, 1.00당량) 혼합물 용액을 두었다. 폼알데하이드(1㎖, 37중량%) 및 트라이아세톡시보로하이드라이드나트륨(162㎎, 0.760m㏖, 3.5당량)을 혼합물에 첨가하고 2.5시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 아래의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN(32% CH3CN은 8분 내에 42%까지 상승, 2분 내에 100%까지 상승, 1분 내에 32%로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254㎚ 및 220㎚. 표제 화합물을 분취-HPLC로부터 이성질체의 혼합물로 얻었다(50㎎). 이성질체 혼합물을 아래의 조건으로 카이랄-분취-HPLC로 정제하였다(2#-길손 Gx 281(HPLC-09)): 칼럼, 카이랄팩 IC, 2*25㎝, 5㎛; 이동상, Hex(0.2% TEA) 및 에탄올(0.2% TEA)(27분 내에 50.0% 에탄올(0.2% TEA) 유지); 검출기, UV 220/254㎚. 순수한, 분리된 생성물을 함유하는 카이랄-분취-HPLC 일부를 적당히 결합하고 동결건조시켜 4-(1-(5-(5,6-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 455)을 백색 고체로 얻었고(13.5㎎, 13%) 4-(1-(5-(4,5-다이메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 456)을 백색 고체로 얻었다(6.8㎎, 7%). 화합물 455: m/z (ES+) 468 (M+H)+. 화합물 456: m/z (ES+) 468 (M+H)+.
화합물 457.1 및 화합물 457.2. tert-부틸 3-브로모-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(화합물 457.1) 및 tert-부틸 5-브로모-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(화합물 457.2). 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된, 1-L 사구 둥근-바닥 플라스크 내에, 에터(700㎖) 중의 tert-부틸 2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(5.00g, 23.4m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 암모늄 아세테이트(904㎎, 11.7m㏖, 0.50당량) 및 아조비스아이소부티로나이트릴(AIBN)(192㎎, 1.17m㏖, 0.05당량)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 N-브로모석신이미드(4.15g, 23.5m㏖, 1.00당량)를 분량대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 4시간 동안 25℃에서 교반시키고 나서, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:100 내지 1:10)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 밝은 황색 오일로 얻었다(4.10g, 60%).
화합물 457. 4-(1-(5-(5-아세틸-4-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 3-브로모-5-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 400.2) 대신에 tert-부틸 3-브로모-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(화합물 457.1) 및 tert-부틸 5-브로모-2-메틸-4-옥소피페리딘-1-카복시레이트(화합물 457.2)의 혼합물을 사용한 것을 제외하고는 화합물 400 및 화합물 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물은 약 10%의 다른 메틸 구조이성질체 4-(1-(5-(5-아세틸-6-메틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴을 함유하였다. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
화합물 458. 4-(1-(5-(5'-아세틸-3',4',5',6'-테트라하이드로스피로[사이클로프로판-1,7'-이미다조[4,5-c]피리딘]-2'-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 449.1) 대신에 tert-부틸 8-옥소-5-아자스피로[2.5]옥탄-5-카복시레이트(Remen, L. et al. Bioorg. and Med. Chem. Lett., 2009, 32, 351-357)를 사용한 것을 제외하고는 화합물 449 및 화합물 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 508 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.71 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.37-7.20 (m, 2H), 4.77 및 4.71 (2개의 단일선, 아세틸 아마이드 회전이성질체, CH2, 2H), 3.77 및 3.72 ((2개의 단일선, 아세틸 아마이드 회전이성질체, CH2, 2H), 3.71-3.67 (m, 1H), 3.30-3.18 (m, 1H), 2.99 (t, J=11.6 Hz, 2H), 2.48-2.27 (m, 6H), 2.24 및 2.21 (2개의 단일선, 아세틸 아마이드 회전이성질체, 아세틸 CH3, 3H), 2.10 내지 1.95 (m, 1H), 1.92-1.52 (m, 3H), 1.18-0.96 (m, 4H).
화합물 459. 4-(1-(5-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 3,3-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 449.1) 대신에 4-메톡시사이클로헥산온(Kaiho, T. et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 351-357)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 449의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 469 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.69 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.53-7.44 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H), 메탄올 하에 추정된 1개의 양성자 (1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.73-3.57 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 1H), 3.05-2.91 (m, 3H), 2.79-2.58 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.40 및 2.29 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, 3H), 2.17-1.92 (m, 3H), 1.92-1.67 (m, 3H).
화합물 460. 4-(1-(5-(6-하이드록시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, 아세토나이트릴 및 다이클로로메탄의 용매 혼합물(10/10㎖) 중의 4-(1-(5-(6-메톡시-4,5,6,7-테트라하이드로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴(화합물 459, 80㎎, 0.17m㏖, 1.0당량) 용액을 두었다. 테트라클로로실란(32㎎, 0.19m㏖, 1.1당량) 및 요오드화나트륨(28㎎, 0.19m㏖, 1.1당량)를 반응에 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 20℃에서 교반시켰다. 반응을 중탄산나트륨 수용액(10㎖)으로 퀀칭하였고 수성상을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축하고 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(7.1㎎, 9%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 461.1. 4-메톡시헵타-1,6-다이엔. 둥근-바닥 플라스크 내에, 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중의 헵타-1,6-다이엔-4-올(2.00g, 17.8m㏖, 1.00당량) 및 아이오도메탄(5.00g, 35.2m㏖, 2.00당량) 용액을 두었다. 용액을 0℃로 냉각하고 수소화나트륨(1.00g, 25.0m㏖, 1.50당량, 광유 중의 60%)을 반응에 분량대로 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 상온에서 교반시키고 나서, 이어서 물(5㎖)로 조심스럽게 퀀칭하고 에터(30㎖)로 희석시켰다. 유기물을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(2.00g, 84%).
화합물 461.2. 4-메톡시사이클로펜트-1-엔. 질소의 불활성 분위기로 퍼지되고 유지된, 둥근-바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(25㎖) 중의 4-메톡시헵타-1,6-다이엔(화합물 461.1, 200㎎, 1.43m㏖, 1.00당량, 90%) 용액을 두었다. 그럽스 II 촉매(55㎎, 0.06m㏖, 0.04당량)를 첨가하고 생성 용액을 밤새 상온에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(100㎎, 57%).
화합물 461.3. 2-브로모-4-메톡시사이클로펜탄올. 둥근-바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(100㎖) 중의 4-메톡시사이클로펜트-1-엔(화합물 461.2, 1.00g, 8.66m㏖, 1.00당량, 85%) 용액 및 물(20㎖) 중의 N-브로모석신이미드(2.00g, 11.3m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 상온에서 3시간 동안 교반시키고 이어서 생성 혼합물을 물(20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(1.00g, 36%).
화합물 461.4. 2-브로모-4-메톡시사이클로펜탄온. 둥근-바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(100㎖) 중의 2-브로모-4-메톡시사이클로펜탄올(화합물 461.3, 1.00g, 3.08m㏖, 1.00당량, 60%) 용액을 두었다. 데스-마틴 페리오디난(2.00g, 4.72m㏖, 1.10당량)을 분량대로 첨가하고 혼합물을 밤새 상온에서 교반시켰다. 이어서 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고 Na2S2O4(4g)로 퀀칭시켰다. 수성상을 다이클로로메탄(100㎖)으로 추출하고 합쳐진 유기물을 염수(30㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다(800㎎, 81%).
화합물 461.5. 메틸 5-(3a-하이드록시-5-메톡시-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트. 둥근-바닥 플라스크 내에, ACN(15㎖) 중의 2-브로모-4-메톡시사이클로펜탄온(화합물 461.4, 600㎎, 1.86m㏖, 60%) 용액을 두었다. 메틸 5-카밤이미도일-2,4-다이메틸벤조에이트 염산염(화합물 2.5, 320㎎) 및 탄산칼륨(430㎎, 3.11m㏖)을 첨가하고 혼합물을 밤새 80℃에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 이어서 염수(2×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다(200㎎, 27%).
화합물 461.6. 메틸 5-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트. 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(㎖) 중의 메틸 5-(3a-하이드록시-5-메톡시-1,3a,4,5,6,6a-헥사하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 461.5, 200㎎, 0.38m㏖, 1.00당량, 60%) 용액을 두었다. p-톨루엔설폰산(20㎎, 0.12m㏖, 0.18당량)을 첨가하고 생성 용액을 밤새 80℃에서 교반시키고 나서, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다(100㎎, 66%).
화합물 461.7. 5-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산. 둥근-바닥 플라스크 내에, 메탄올(3㎖) 중의 메틸 5-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 461.6, 100㎎, 0.270m㏖, 1.00당량, 80%) 용액을 두었다. 물(3㎖) 중의 수산화나트륨(67.0㎎, 1.68m㏖, 5.00당량) 용액을 첨가하고 생성 혼합물을 밤새 70℃에서 교반시키고 나서, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 물(3㎖)로 희석시키고 용액의 pH를 염화수소 수용액(12M)으로 2-3으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하고, 합쳐진 유기물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(80㎎, 84%).
화합물 461. 4-(1-(5-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중의 5-(5-메톡시-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조산(화합물 461.7, 60㎎, 0.17m㏖, 1.00당량, 80%) 용액을 두었다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 46㎎, 0.20m㏖, 1.00당량), 4-다이메틸아미노피리딘(52㎎, 0.43m㏖, 2.00당량), 및 EDC·HCl(80㎎, 0.42m㏖, 2.00당량)을 첨가하고 혼합물을 밤새 상온에서 교반시켰다. 생성 용액을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고 염수(3×10㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사(40㎎)를 아래의 조건으로 분취용-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 선파이어 프렙 C18, 19*150㎜ 5㎛; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(15.0% CH3CN이 7분 내에 55.0%까지 상승, 1분 내에 100.0%까지 상승, 1분 내에 15.0%까지 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254 및 220㎚. 순수한 생성물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(8.9㎎, 11%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 462.1. 5-브로모-2,2-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온. 둥근-바닥 플라스크 내에, 에터(20㎖) 중의 2,2-다이메틸옥산-4-온(1.00g, 7.80m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. N-브로모석신이미드(1.50g, 25.5m㏖, 3.26당량)를 분량대로 첨가하고, 뒤이어 암모늄 아세테이트(60.0㎎, 0.78m㏖, 0.10당량)를 추가하여 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 25℃에서 교반시키고 나서, 이어서 에틸 아세테이트(20㎖)로 희석시켰다. 생성 혼합물을 염수(2×40㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:30)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다(508㎎, 31%).
화합물 462. 4-(1-(5-(6,6-다이메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)-2,4-다이메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 2-브로모-4-메톡시사이클로펜탄온(화합물 461.4) 대신에 5-브로모-2,2-다이메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 462.1)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 461의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 469 (M+H)+.
화합물 463.1. 트라이메틸((4-(트라이메틸실릴)부트-3-인-1-일)옥시)실란. 1-L 삼구 둥근-바닥 플라스크 내에, 테트라하이드로퓨란(300㎖) 중의 부트-3-인-1-올(20.0g, 285m㏖, 1.00당량) 용액을 두고 혼합물을 질소로 퍼지하였다. 혼합물을 -78℃로 냉각하고, 이어서 n-부틸리튬(THF 중의 2.5M)(270㎖, 2.40당량)을 적가하여 첨가하고 뒤이어 클로로트라이메틸실란(67.9g, 625m㏖, 2.20당량)을 추가로 첨가하였다. 이어서 생성 혼합물을 1시간 동안 25℃에서 교반시키고 나서, 이어서 중탄산나트륨 수용액(250㎖)으로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 수성상을 에터(3×100㎖)로 추출하고 합쳐진 유기물은 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에터/석유 에터(1:10 내지 1:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(10.0g, 16%).
화합물 463.2. 트라이메틸((4-(트라이메틸실릴)부트-3-엔-1-일)옥시)실란. 둥근-바닥 플라스크 내에, 헥산(30㎖) 중의 화합물 463.1, 2.00g, 7.46m㏖, 1.00당량, 80%) 용액을 두었다. 시스템을 질소로 퍼지하였다. 퀴놀린(0.1㎖, 0.10당량) 및 린들러 시약(Pb로 피독)(0.2g, 0.10당량, 5%)을 혼합물에 첨가하였다. 생성 혼합물을 수소의 압력 분위기 하에서 밤새 상온에서 수소화하였다. 반응의 완결 후, 시스템을 수소로 퍼지시키고 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 용리액으로 헥산/에터(20:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(1.50g, 74%).
화합물 463.3. 6-메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란. 둥근-바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(15㎖) 중의 트라이메틸((4-(트라이메틸실릴)부트-3-엔-1-일)옥시)실란(화합물 463.2, 1.50g, 6.93m㏖, 1.00당량), 아세트알데하이드(900㎎, 20.4m㏖, 3.00당량), 및 염화인듐(III)(1.50g, 1.00당량) 혼합물을 두었다. 생성 혼합물을 밤새 25℃에서 교반시키고 나서, 이어서 DCM(50㎖)으로 희석시켰다. 유기물을 염수(3×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다(0.600g, 88%).
화합물 463.4 및 화합물 463.5. 4-브로모-2-메틸다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온(화합물 463.4) 및 3-브로모-2-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 463.5). 둥근-바닥 플라스크 내에, DMSO(12㎖) 중의 o-요오독시벤조산(IBX)(3.42g, 6.11m㏖, 2.00당량) 용액을 두었다. 혼합물을 30분 동안 25℃에서 교반시키고 이어서 다이클로로메탄(30㎖) 중의 6-메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란(화합물 463.3, 600㎎, 4.28m㏖, 1.00당량, 70%) 용액을 적가하였다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고, 이어서 N-브로모석신이미드(1.20g, 6.74m㏖, 1.10당량)를 일부씩 첨가하였다. 생성 혼합물을 밤새 25℃에서 교반시키고 나서, 이어서 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석시키고 염수(3×20㎖)로 세척하였다. 혼합물을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:20)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물의 혼합물을 갈색 오일로 얻었다(600㎎, 73%).
화합물 463. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(4-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 2-브로모-4-메톡시사이클로펜탄온(화합물 461.4) 대신에 4-브로모-2-메틸다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온(화합물 463.4) 및 3-브로모-2-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 463.5)의 혼합물을 사용한 것을 제외하고는 화합물 461의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 464.1. 4-(아릴옥시)펜트-1-엔. 500㎖ 사구 둥근-바닥 플라스크를 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드(100㎖) 중의 수소화나트륨(14.0g, 350m㏖, 2.01당량, 60%) 현탁액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 N,N-다이메틸폼아마이드(100㎖) 중의 펜트-4-엔-2-올(15.0g, 174m㏖, 1.00당량) 용액을 적가하여 첨가하고 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반시켰다. 혼합물을 -20℃로 냉각하고 N,N-다이메틸폼아마이드(100㎖) 중의 3-브로모프로프-1-엔(20.9g, 172m㏖, 0.99당량) 용액을 첨가하였다. 생성 혼합물을 상온으로 가열하도록 하고 밤새 교반시키고 나서, 이어서 H2O(500㎖)로 조심스럽게 퀀칭시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(4×100㎖)로 추출하였고 합쳐진 유기물을 염수(2×200㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 오일로 얻었다(13.3g, 61%).
화합물 464.2. 2-메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란. 500㎖ 삼구 둥근-바닥 플라스크를 질소의 불활성 분위기로 퍼지 및 유지하고, 이어서 DCE(200㎖) 중의 4-(아릴옥시)펜트-1-엔(화합물 464.1, 3.00g, 23.8m㏖, 1.00당량) 용액을 첨가하였다. 그럽스 촉매를 첨가하고(810㎎, 0.950m㏖, 0.04당량) 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서 혼합물을 20℃에서 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(2.00g, 86%).
화합물 464.3 및 464.4. 4-브로모-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-올 및 5-브로모-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올. 테트라하이드로퓨란과 H2O의 혼합물(20/20㎖) 중의 메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란(혼합물 464.2, 2.00g, 20.4m㏖, 1.00당량) 용액을 둥근-바닥 플라스크 내에 넣었다. N-브로모석신이미드(3.60g, 20.3m㏖, 1.00당량)를 첨가하고 생성 혼합물을 상온에서 밤새 교반시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하였고 합쳐진 유기물을 염수(2×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로 얻었다(1.10g, 조질).
화합물 464.5 및 464.6. 4-브로모-6-메틸다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온 및 5-브로모-2-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온. 다이클로로메탄(30㎖) 중의 4-브로모-6-메틸테트라하이드로-2H-피란-3-올(화합물 464.3) 및 5-브로모-2-메틸테트라하이드로-2H-피란-4-올(화합물 464.4)(1.10g, 5.64m㏖, 1.00당량) 혼합물 용액을 둥근-바닥 플라스크 내에 넣었다. 데스-마틴 페리오디난(2.90g, 6.84m㏖, 1.21당량)을 첨가하고 생성 용액을 밤새 상온에서 교반시키고 나서, 이어서 물(20㎖)로 퀀칭시켰다. 수성상을 다이클로로메탄(2×20㎖)으로 추출하였고 합쳐진 유기물을 염수(2×50㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물의 혼합물을 황색 오일로 얻었다(0.7 g).
화합물 464.7. 메틸 2,4-다이메틸-5-(6-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조에이트. 둥근-바닥 플라스크 내에, 아세토나이트릴(20㎖) 중의 4-브로모-6-메틸다이하이드로-2H-피란-3(4H)-온(화합물 464.5) 및 5-브로모-2-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 464.6)(700㎎, 3.63m㏖) 혼합물 용액을 넣었다. 메틸 5-카밤이미도일-2,4-다이메틸벤조에이트 염산염(화합물 2.5, 750㎎) 및 탄산칼륨(1.00g, 7.25m㏖)을 첨가하고 혼합물을 밤새 75℃에서 질소 하에서 교반시켰다. 혼합물을 냉각하고 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축하고 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(100㎎, 9%).
화합물 464.8. 2,4-다이메틸-5-(6-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조산. 둥근-바닥 플라스크 내에, 메탄올(10㎖) 중의 메틸 2,4-다이메틸-5-(6-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조에이트(화합물 464.7, 100㎎, 0.330m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 물(10㎖) 중의 수산화리튬(76㎎, 3.17m㏖, 10.0당량) 용액을 첨가하고 생성 용액을 4시간 동안 상온에서 교반시켰다. 혼합물을 진공에서 농축하고 이어서 HCl 수용액을 pH가 5 내지 6이 될 때까지 첨가하였다. 혼합물을 HCl 수용액으로 pH 5 내지 6으로 조절하고 이어서 생성 혼합물을 진공에서 농축시켰다. MeOH(5㎖)를 잔사에 첨가하고 고체를 여과로 제거하였다. 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(60㎎, 63%).
화합물 464. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(6-메틸-3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중의 2,4-다이메틸-5-[6-메틸-3H,4H,6H,7H-피라노[3,4-d]이미다졸-2-일]벤조산(50㎎, 0.17m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. EDC·HCl(67㎎, 0.35m㏖, 2.00당량), 4-다이메틸아미노피리딘(64㎎, 0.52m㏖, 3.00당량), 및 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 39㎎, 0.18m㏖, 1.00당량)을 첨가하고 용액을 2시간 동안 상온에서 교반시켰다. 반응을 물(20㎖)로 퀀칭하고 수성상을 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 에틸 아세테이트/석유 에터(1:1)를 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 조질의 생성물(20㎎)을 아래의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 페닐, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.03% NH3H2O 및 CH3CN(30% CH3CN은 9분 내에 60%, 1분 내에 100%, 1분 내에 30%)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254㎚ 및 220㎚. 순수한 화합물을 함유하는 일부를 결합하고 농축되어 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(8.0㎎, 10%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
화합물 465. 2-(5-(4-(4-사이아노페닐)피페리딘-1-카보닐)-2,4-다이메틸페닐)-1,4,5,6-테트라하이드로사이클로펜타[d]이미다졸-5-카보나이트릴. 표준 화학적 조작 및 4-메톡시사이클로펜트-1-엔(화합물 461.2) 대신에 사이클로펜트-3-엔카보나이트릴(Johnson, C. R. et al. J. Org. Chem., 1969, 34, 860-864)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 461의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 450 (M+H)+.
화합물 466.1. 테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이메탄설포네이트. 둥근-바닥 플라스크 내에, 다이클로로메탄(8㎖) 중의 테트라하이드로퓨란-3,4-다이올(500㎎, 4.80m㏖, 1.00당량) 및 트라이에틸아민(1.45g, 14.3m㏖, 3.00당량) 용액을 두었다. 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고 다이클로로메탄(2㎖) 중의 메탄설폰일 클로라이드(1.40g, 12.2m㏖, 2.50당량) 용액을 적가하였다. 용액을 상온에서 2시간 동안 교반시키고 나서, 이어서 다이클로로메탄(100㎖)으로 희석시켰다. 용액을 NH4Cl 수용액(2×30㎖) 이어서 염수(30㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다(1.00g, 72%).
화합물 466.2. 3,4-다이아지도테트라하이드로퓨란. 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중의 테트라하이드로퓨란-3,4-다이일 다이메탄설포네이트(화합물 466.1, 2.00g, 7.30m㏖, 1.00당량, 95%) 및 아자이드화나트륨(4.00g, 61.5m㏖, 8.00당량) 혼합물을 두었다. 생성 혼합물을 밤새 100℃에서 블라스트 쉴드 뒤에서 교반시키고 나서, 이어서 냉각하고 에터(100㎖)로 희석시켰다. 혼합물을 염수(5×20㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(1.00g, 80%).
화합물 466.3. 테트라하이드로퓨란-3,4-다이아민. 둥근-바닥 플라스크 내에, 에탄올(10㎖) 중의 3,4-다이아지도테트라하이드로퓨란(화합물 466.2, 900㎎, 5.26m㏖, 1.00당량, 90%) 용액을 두었다. 시스템을 잘소로 퍼지시키고 탄소 상의 팔라듐(10중량% Pd)(900㎎)을 첨가하였다. 시스템을 질소로 더 퍼지시킨 뒤, 분위기를 수소로 변경하고 생성 현탁액을 밤새 상온에서 수소 분위기 하에서 교반시켰다. 시스템을 질소로 퍼지시킨 뒤, 고체를 여과로 제거하고 여과액을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다(600㎎, 98%).
화합물 466.4. 메틸 5-(이미노(메톡시)메틸)-2,4-다이메틸벤조에이트 염산염. 50㎖ 삼구 둥근-바닥 플라스크 내에, 메탄올(20㎖) 중의 메틸 5-사이아노-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.3, 900㎎, 4.28m㏖, 1.00당량, 90%) 용액을 두었다. 염화수소 기체를 용액에 0.5시간 동안 기포로 통과시켜 도입하였다. 이어서 반응 혼합물을 30㎖ 밀봉된 튜브로 옮기고 밤새 상온에서 교반시켰다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고 잔사를 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고 물(10㎖)로 추출하였다. 수성상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(200㎎, 15%).
화합물 466.5. 메틸 2,4-다이메틸-5-(3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조에이트. 둥근-바닥 플라스크 내에, 에탄올(6㎖) 중의 테트라하이드로퓨란-3,4-다이아민(화합물 466.3, 140㎎, 1.17m㏖, 1.00당량, 85%) 용액을 두었다. 메틸 5-(이미노(메톡시)메틸)-2,4-다이메틸벤조에이트 염산염(화합물 466.4, 300㎎, 0.930m㏖, 1.00당량) 및 트라이에틸아민(140㎎, 1.38m㏖, 1.00당량)을 첨가하고 생성 용액을 밤새 80℃에서 교반시키고 나서, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 용리액으로 다이클로로메탄/메탄올(10:1)을 이용하는 실리카겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다(120㎎, 34%).
화합물 466.5. 2,4-다이메틸-5-(3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조산. 둥근-바닥 플라스크 내에, 메탄올/H2O(3/3㎖) 중의 메틸 2,4-다이메틸-5-(3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조에이트(화합물 466.5, 100㎎, 0.330m㏖, 1.00당량, 90%) 및 수산화나트륨(73㎎, 1.82m㏖, 5.00당량) 용액을 두었다. 생성 용액을 밤새 70℃에서 교반시키고 나서, 이어서 진공에서 농축시켰다. 잔사를 H2O(5㎖)로 희석시키고 용액의 pH를 염화수소(12N)로 2 내지 3으로 조절하였고, 이어서 에틸 아세테이트(3×10㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 황색 고체로 얻었다(80.0㎎, 84%).
화합물 466. 4-(1-(2,4-다이메틸-5-(3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 둥근-바닥 플라스크 내에, N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중의 2,4-다이메틸-5-(3a,4,6,6a-테트라하이드로-1H-퓨로[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조산(화합물 466.5, 80.0㎎, 0.250m㏖, 1.00당량, 80%) 용액을 두었다. 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5, 82.0㎎, 0.350m㏖, 1.20당량), 4-다이메틸아미노피리딘(76.0㎎, 0.620m㏖, 2.00당량), 및 EDC·HCl(116㎎, 0.610m㏖, 2.00당량)을 첨가하고 생성 용액을 밤새 상온에서 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고 염수(3×15㎖)로 세척하고, 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켰다. 조질의 생성물(50㎎)을 아래의 조건으로 분취-HPLC로 정제하였다(1#-프레-HPLC-001(시마즈)): 칼럼, 엑스브리지 프렙 C18, 5㎛, 19*150㎜; 이동상, 0.05% TFA 및 CH3CN(15% CH3CN은 9분 내이 50%까지 상승, 1분 내에 100%까지 상승, 1분 내에 15%로 하락)과 함께 물; 검출기, 워터스 2489 254㎚ 및 220㎚. 순수한 생성물을 함유하는 일부를 결합하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다(13㎎, 12%). m/z (ES+) 429 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.70 (d, 2H), 7.53-7.36 (m, 4H), 5.09 (s, 2H), 4.17 (d, J=10.8 Hz, 2H), 3.77 (d, J=10.5 Hz, 2H), 3.60-3.44 (m, 1H), ~3.3 (m, 물로 부분적으로 겹쳐짐, 1H), 3.10-2.92 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.45 및 2.35 (2개의 단일선, 아마이드 회전이성질체, Ar-CH3, 3H), 2.10 내지 1.97 (m, 1H), 1.92-1.52 (m, 3H).
화합물 467. 4-(1-(4-플루오로-2-메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 2,4 다이메틸벤조산 대신에 4-플루오로-2-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 1 및 화합물 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 445 (M+H)+.
화합물 468. 4-(1-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-클로로-2-메틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 2,4 다이메틸벤조산 대신에 4-클로로-2-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 502 (M+H)+.
화합물 469. 1-(2-(2-클로로-5-(4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카보닐)-4-메틸페닐)-6,7-다이하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-5(4H)-일)에탄온. 표준 화학적 조작 및 화합물 2 및 화합물 468의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 495 (M+H)+.
화합물 470.1. 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트. 둥근-바닥 플라스크 내에, 설폰산(20㎖) 및 메탄올(20㎖) 혼합물 용매 내 2-브로모-4-플루오로벤조산(21.8g, 99.5m㏖, 1.00당량) 용액을 두었다. 생성 용액을 5시간 동안 85℃에서 교반시켰고, 이어서 냉각 및 냉각하고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고 염수(200㎖) 이어서 NaHCO3 수용액(100㎖. 주의: 기체 방출)으로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 밝은 황색 오일로 얻었다(22.0g, 95%).
화합물 470.1. 메틸 2-에틸-4-플루오로벤조에이트. 표제 화합물(무색 오일, 14.5g, 93%)은 화합물 48.1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하고 메틸 2-브로모-4-메틸벤조에이트 대신에 메틸 2-브로모-4-플루오로벤조에이트(화합물 470.1, 20.0g)를 사용하여 제조하였다.
화합물 470. 4-(1-(2-에틸-4-플루오로-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 2,4-다이메틸벤조산 대신에 메틸 2-에틸-4-플루오로벤조에이트(화합물 470.1)를 사용하고, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5) 대신에 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 11.2)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 1 및 화합물 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 477 (M+H)+.
화합물 471.1. 4-클로로-5-아이오도-2-메틸벤조산. 2,4-다이메틸벤조산 대신에 4-클로로-2-메틸벤조산을 사용한 것을 제외하고는 화합물 2.1의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 471.2. 4-클로로-5-폼일-2-메틸벤조산. 표준 화학적 조작 및 4-사이클로부틸-5-아이오도-2-메틸벤조산(화합물 392.1) 대신에 4-클로로-5-아이오도-2-메틸벤조산(화합물 471.1)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 392.2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 471. 4-(1-(4-클로로-2-메틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 2-에틸-5-폼일-4-메틸벤조산(화합물 211.4) 대신에 4-클로로-5-폼일-2-메틸벤조산(화합물 471.2)을 사용하고, 3-브로모-5-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 400.2) 대신에 3-브로모다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사용하고, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5) 대신에 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 11.2)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 400의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 479 (M+H)+.
화합물 472.1. 메틸 4-클로로-2-에틸-5-요오도벤조에이트. 표준 화학적 조작 및 메틸 2-에틸-4-메틸벤조에이트(화합물 48.1) 대신에 메틸 4-클로로-2-에틸벤조에이트(화합물 178.2)를 사용한 것을 제외하고는 화합물 211.2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 472.2. 4-클로로-2-에틸-5-요오도벤조산. 2-에틸-5-아이오도-4-메틸벤조에이트(화합물 211.2) 대신에 메틸 4-클로로-2-에틸-5-요오도벤조에이트(화합물 472.1)를 사용한 것을 제외하고는 화합물 211.3의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 및 표준 화학적 조작을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
화합물 472. 4-(1-(4-클로로-2-에틸-5-(3,4,6,7-테트라하이드로피라노[3,4-d]이미다졸-2-일)벤조일)-4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 2-에틸-5-폼일-4-메틸벤조산(211.4) 대신에 4-클로로-2-에틸-5-요오도벤조산(화합물 472.2)을 사용하고, 3-브로모-5-메틸다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온(화합물 400.2) 대신에 3-브로모다이하이드로-2H-피란-4(3H)-온을 사용하고, 4-(피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 1.5) 대신에 4-(4-플루오로피페리딘-4-일)벤조나이트릴 염산염(화합물 11.2)을 사용한 것을 제외하고는 화합물 400의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 493 (M+H)+.
화합물 473. 4-(1-(5-(5-아세틸-4,5,6,7-테트라하이드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일)-4-클로로-2-에틸벤조일)피페리딘-4-일)벤조나이트릴. 표준 화학적 조작 및 메틸 5-아이오도-2,4-다이메틸벤조에이트(화합물 2.2) 대신에 메틸 4-클로로-2-에틸-5-요오도벤조에이트(화합물 472.1)를 사용한 것을 제외하고는 화합물 2의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. m/z (ES+) 516 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.73-7.54 (m, 4H), 7.53-7.42 (m, 2H), 4.75 및 4.70 (2개의 단일선, 아세틸 아마이드 회전이성질체, CH2, 2H), 4.02-3.88 (m, 2H), 3.68-3.52 (m, 1H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.07-2.88 (m, 3H), 2.88-2.58 (m, 3H), 2.25 및 2.22 (2개의 단일선, 아세틸 아마이드 회전이성질체, 아세틸 CH3, 3H), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.93-1.53 (m, 3H), 1.39-1.22 (m, 3H).
추가적인 실시예 화합물들은 표 1에서 찾을 수 있다.
실시예 1 - 본 발명의 화합물에 의한 FASN 저해
FASN 생화학 활성의 측정: FASN 효소를 SKBr3 세포로부터 분리하였다. SKBr3은 FASN 발현의 높은 수준을 갖는 인간 유방암 세포주이다. FASN은 이러한 세포주에서 약 25%의 사이토졸 단백질을 포함하는 것으로 추정된다. SKBr3 세포는 다운스 균질화기 내에서 균질화시킨 다음 4℃에서 15분 동안 원심분리하여 미립자 물질을 제거하였다. 그 다음 상청액을 단백질 함량에 대하여 분석하고, 적절한 농도로 희석시킨 후, FASN 활성을 측정하는데 사용하였다. FASN의 존재는 웨스턴 블럿 분석으로 확인하였다. SKBr3 세포로부터의 FASN의 분리에 대한 유사한 방법이 문헌[Teresa, P. et al. (Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615)]에 개시되어 있다.
SKBr3 세포 추출물의 FASN 활성은 NADPH 산화, 또는 지방산 합상효소 반응 중 방출되는 티올-함유 코엔자임 A (CoA)의 양 중 어느 하나를 측정함으로써 측정하였다. 염료 CPM (7-다이에틸아미노-3-(4'-말레이미딜-페닐)-4-메틸쿠마린)은 CoA의 설프하이드릴기와의 반응시 형광 방출을 증가시키는 티올 반응성기를 함유한다. 하기 표 1에 나타낸 생화학적 활성은 Chung C.C. 등의 문헌[Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374]에 개시된 과정을 통해 CoA 방출의 형광 측정을 사용하여 측정하였다.
실시예 2 - 항바이러스 활성
하기 화학식 (I-Z)의 항바이러스 활성을 HCV1b 레플리콘 시스템을 사용하여 평가하였다:
레플리콘은 안정한 루시퍼라제(Luc) 수용체 및 3개의 세포 배양-적응 돌연변이를 갖는 HCV 레플리콘을 보유하는 Huh7 인간 간암 세포주인, ET (luc-ubi-neo/ET) 세포주를 사용하여 구성하였다(Pietschmann, et al (2002) J. Virol. 76:4008-4021). HCV 레플리콘 항바이러스 평가 분석은 6개의 하프-로그(half-log) 농도의 화합물의 효과를 조사하였다. 인간 인터페론 알파-2b는 양성 대조군 화합물로서 각각의 실시에 포함시켰다. ET 세포주의 하부-합류 배양물을 세포 수(세포독성) 또는 항바이러스 활성의 분석을 위한 96-웰 플레이트에 접종하고 다음 날 약물을 적절한 웰에 첨가하였다. 세포가 여전히 하위-합류인 72 시간 이후까지 세포를 처리하였다. EC50(각각 50% 및 90%까지 레플리콘을 저해하는 농도), IC50(세포 생존력을 50%까지 감소시키는 농도) 및 SI (선택도 지수: IC50/EC50) 값을 측정하였다. HCV RNA 레플리콘 수준은 HCV RNA 레플리콘-유도 Luc 활성 또는 TaqMan RT-PCR에 의한 HCV RNA 중 어느 하나로서 평가하였다. 2가지 방법이 세포 수(세포독성)를 추정하기 위해 사용되었다. Luc 분석 시스템을 사용하는 경우, 세포 수를 추정하기 위해 표색 CytoTox-1 세포 증식 분석(프로메가)을 사용하였으며, TaqMan RT-PCR을 통해 측정된 리보좀 RNA(rRNA) 수준은 RNA-기반 분석에서 세포 수의 지표로서 사용되었다. 상기 결과의 요약을 하기 표 2에 나타내었다.
방법 레플리콘 EC50(μM) 세포 IC50(μM) 선택성 지수
루시퍼라제 활성 0.017 >32 >1882
TaqMan RT-PCR 0.105 >100 >952
실시예 3 - FASN 저해의 HCV 저해에 대한 상관관계
본 발명의 15개의 화합물(숫자는 표 1의 화합물과 관련 있음)의 항바이러스 활성을 HCV 레플리콘 시스템을 사용하여 측정하였다. 레플리콘 세포주 1b(HCV 1b/Luc-Neo 레플리콘(통합된 반딧불 유전자를 갖는 1b Con1))을 G418 선택에 의한 Huh7을 사용하여 개시된 방법(Lohmann et al. (1999) Science 285(5424):110 내지 113, Lohmann et al. (2001) J. Virol. 75(3):1437-1449 및 Qi et al. (2009) Antiviral Res. 81(2):166-173)에 따라 확립하였다. 레플리콘을 합성 유전자 단편을 사용하여 조립하였다. GT1b 세포주는 PV-EKT를 갖고 3개의 적응 돌연변이 E1202G(NS3), T1280I(NS3), K1846T(NS4B)를 보유하며 골격은 Con1이다. 배양 배지는 하기와 같았다:
10% FBS, G418 (250㎍/㎖), 스트렙토마이신(100㎍/㎖)/페니실린 (100 U/㎖), L-글루타메이트(100×), NEAA (100×)으로 보충한 DMEM
하기와 같이 제조된 배지:
500㎖ DMEM 배지(깁코(Gibco), 카탈로그 번호 11960-077)
57㎖ 우태아 혈청(깁코, 카탈로그 번호 16140-071)
5.7㎖ 페니실린-스트렙토마이신(깁코, 카탈로그 번호 15140 내지 122)
5.7㎖ MEM 비필수 아미노산(깁코, 카탈로그 번호 111140-050)
5.7㎖ L-글루타메이트(깁코, 카탈로그 번호 125030-081)
574.1㎖ 배지 + 2.87㎖ 50㎎/㎖ G418[최종 0.25㎎/㎖] (깁코, 카탈로그 번호 10131-027)
화합물을 DMSO에 용해시켜 10mM 저장액을 제공하거나 또는 저장액 DMSO 용액을 사용하였다. 화합물을 희석시켜 384-웰 플레이트(에코(Echo) 정량화 384-웰 PP (Labcyte 카탈로그 번호 P-05525)) 내 분석을 위한 10-점 하프 로그(3.16배)의 일련의 희석액과 DMSO를 2번 반복으로 생성시켰다. 이러한 실험을 각각 다른 3일에 3회 반복하였다.
합류가 90%-100%에 도달하였을 때 세포를 수집하였다. 세포 농도를 8×104 세포/㎖로 조정하고, 2,000개의 세포/웰의 최종 세포 밀도에 도달하도록 384-웰 백색 분석 마이크로플레이트(조직-배양 처리된 - 그레이너(그라이너) 카탈로그 번호 781080)에 첨가하였다. 플레이트는 5% CO2 및 37℃에서 72 시간 동안 인큐베이션시켰다.
72 시간의 인큐베이션 후, Bright-Glo 루시퍼라제 시약(프로메가, 카탈로그 번호 E2650) 및 셀 타이터 플로(프로메가, 카탈로그 번호 G6080/1/2)를 준비하고 상온과 평형을 이루면서 암실에 보관하였다. 처리된 세포를 마찬가지로 상온과 평형을 이루게 하였다. 10㎕의 셀 타이터 플로를 화합물 처리된 세포의 각각의 웰에 첨가하고 마이크로티터 플레이트에서 대략 0.5 시간 동안 인큐베이션시켰다. 세포 생존력을 엔비전 판독기(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer)로부터 입수가능함)를 사용하여 측정하여 세포독성을 평가하였다. 30㎕의 반딧불 루시퍼라제 기질을 각각의 웰에 첨가하고 화학 발광을 HCV 복제 정도의 지표로서 측정하였다.
항-레플리콘 활성(저해%)을 하기 방정식을 사용하여 계산하였다:
세포독성을 하기 식을 사용하여 계산하였다:
하기 표 3 및 도 1에 도시된 바와 같이 FASN 저해의 효능과 항바이러스 활성 간에 상관관계가 있는 것으로 측정되었다. 유의적인 세포독성을 야기한 화합물이 아무 것도 없는 것으로 나타났다.
실시예 4 - FASN 저해제는 직접-작용하는 항바이러스제에 대한 내성을 부여하는 HCV 변이에 대한 활성을 보유한다
C형 간염을 치료함에 있어서의 주요 난제 중의 하나가 직접-작용하는 항바이러스제에 대한 반응으로 내성이 급속하게 발생한다는 점이다. 내성은 전형적으로 바이러스가 필수적인 바이러스 기능은 지지하나 항바이러스제가 결합하는 것을 막는 점 돌연변이를 발생시키는 경우 초래한다. 3개의 FASN 저해제(화합물 55, 20, 및 70)를 대표적인 항바이러스제에 대한 내성을 부여하는 HCV의 변이를 저해하는 능력에 대하여 시험하였다. PVIRES-루시퍼라제 Ubi-Neo 유전자를 함유하고 1 적응 돌연변이(S2204I)를 보유하는 Con1 골격에 기초한 GT1b 작제물 내로 각각의 이들 변이를 도입하였다(Lohmann et al. (1999) Science 285(5424):110 내지 113, Lohmann et al. (2001) J. Virol. 75(3):1437-1449 및 Qi et al. (2009) Antiviral Res. 81(2):166-173). 항바이러스 활성을 실시예 3에 개시된 방법으로 측정하였다.
조사된 돌연변이를 하기 표 4에 나타내었다.
연구된 돌연변이
돌연변이체 참고문헌
NS3 A156T Susser et al J. Clin. Virol.52(4), 321-327 (2011) 및 이의 참고문헌
NS3 R155K Susser et al J. Clin. Virol.52(4), 321-327 (2011) 및 이의 참고문헌
NS4B H94R Rai et al. Antiviral Res. 90, 93-101 (2011)
NS5AY393H Fridell et a.l Antimicrob. Agents Chemother. 54(9), 3641-3650 (2010)
NS5B M423I (비-뉴클레오사이드 부위) Troke et al. Antimicrob. Agents Chemother. 56(3), 1331-1341 (2012)
NS5B S282T (뉴클레오사이드 부위) Dutartre et al. Antimicrob. Agents Chemother.50(12), 4161-4169 (2006)
공지의 NS4B 다른 자리 입체성 저해제(화합물 A), 공지의 NS5A 저해제(화합물 B), 공지의 비-뉴클레오사이드 NS5B 저해제(화합물 C), 공지의 NS3/NS4A 프로테아제 저해제(화합물 D) 및 공지의 뉴클레오사이드 NS5B 저해제(화합물 E)를 내성 돌연변이의 성능을 확인하기 위하여 본 발명의 FASN 저해제와 병행하여 시험하였다.GT1b 야생형 레플리콘 대비 EC50의 상대적 이동과 함께, 패널의 변이에 대한 다양한 화합물의 항바이러스 EC50을 하기에 나타내었다. 표준 분석 편차는 ±3 내지 4배이다. 이러한 범위 밖의 EC50 이동은 내성을 의미하고 볼드체로 표시된다. 3개의 FASN 저해제가 패널의 변이 전체에 걸쳐 활성을 보유한 반면, 직접-작용하는 항바이러스제는 이들 각각의 결합 부위의 돌연변이에 대한 내성을 나타낸다.
항바이러스 EC 50
화합물 EC50 (nM)
1b 야생형 NS3 A156T NS3 R155K NS4B H94R NS5A Y93H NS5B M423I NS5B S282T
55 49.63 143.00 156.10 67.31 109.40 19.22 73.30
20 16.71 44.06 25.46 17.02 32.00 19.70 25.60
70 39.18 49.97 43.91 36.00 108.90 58.69 56.90
화합물 A 261.00 232.20 209.60 2813.00 n.t. 126.60 n.t.
화합물 B 0.01 0.01 n.t. n.t. 0.28 0.01 0.01
화합물 D 0.67 105.00 236.60 0.39 n.t. 1.54 n.t.
화합물 C 4.27 4.57 8.43 4.61 3.00 34.09 3.00
화합물 E 583.70 890.90 n.t. n.t. 1069.0 159.30 15650.0
야생형에 대한 EC50에서의 이동 배수
화합물 HCV 결합 부위 야생형에 대한 EC50에서의 이동 배수
NS3 A156T NS3 R155K NS4B H94R NS5A Y93H NS5B M423I NS5B S282T
55 2.88 3.15 1.36 2.20 0.39 1.48
20 2.64 1.52 1.02 1.92 1.18 1.53
70 1.28 1.12 0.92 2.78 1.50 1.45
화합물 A NS4B 0.89 0.80 10.78 n.t. 0.49 n.t.
화합물 B NS5A 1.00 n.t. n.t. 35.13 0.75 0.88
화합물 D NS3/4A 156.46 352.56 0.58 n.t. 2.29 n.t.
화합물 C NS5B(비-nuc) 1.07 1.98 1.08 0.70 7.99 0.70
화합물 E NS5B (nuc) 1.53 n.t. n.t. 1.83 0.27 26.81
실시예 5 - 조합 치료에 유용한 FASN 저해제
본 실시예는 HCV GT1b 레플리콘 세포주에 대한 화학식 (V-K)의 화합물과, IFN-α, 리바비린, 화합물 B, C, D 및 E의 조합의 시험관내 항바이러스 활성 및 세포독성을 기술한다.
물질:
바이러스: GT1b 레플리콘 플라스미드를 합성 유전자 단편을 사용하여 조립하였다. 레플리콘 게놈은 PVIRES-루시퍼라제 Ubi-Neo 유전자 부분을 포함하고 1 적응 돌연변이(S22041)를 보유하며, 골격은 Con1이다. 레플리콘 GT1b 세포주를 하기 공개된 방법으로 확립하였다.
배지 및 시약: 하기 표 7에 본 실시예에서 사용된 배양 배지 시약에 관한 상세 사항을 나타내었다.
배양 배지 시약의 목록
시약 판매자 카탈로그 번호
다이메틸 설폭사이드(DMSO) 시그마 카탈로그 번호 34869-100ML
DMEM 인비트로젠 카탈로그 번호 11960-044
소 태아 혈청(FBS) 깁코 카탈로그 번호 16140
페니실린-스트렙토마이신 인비트로젠 카탈로그 번호 15140 내지 122
MEM 비필수 아미노산 인비트로젠 카탈로그 번호 11140-050
L-글루타민 인비트로젠 카탈로그 번호 25030-081
G418(제네티신) 깁코 카탈로그 번호 10131-027
트립신/EDTA 인비트로젠 카탈로그 번호 25200-072
DPBS/변형 하이클론 SH30028.01B
96-웰 세포 플레이트 그라이너 카탈로그 번호 655090
셀 타이터 플루오로 프로메가 카탈로그 번호 G6082
브라이트-글로(Bright-Glo) 프로메가 카탈로그 번호 E264B
분석 기기: 본 실시예의 분석을 수행하기 위하여 하기 분석 기기를 사용하였다:POD-810
탑카운트(Topcount)(PE)
엔비전(Envision)(PE)
멀티드랍(Multidrop)(써모(Thermo))
방법:
시험하는 단일의 화합물에 대한 화합물 플레이트 제조: 화합물을 건조 분말로 공급하고 DMSO 중에서 재구성하여 저장액 용액을 제조하였다. POD-810 시스템을 사용하여 96-웰 플레이트 내 분석을 위한 10-포인트 하프 로그(3.16배)의 연속 희석물을 제조하였다. 최고 시험 농도를 표 8에 각각의 화합물에 대하여 나타내었다.
분석 프로토콜 (단일 화합물): 각각의 화합물을 10개 농도에 대한 3.16-배율(하프 로그)의 일련의 희석액과 DMSO를 사용하여 2번 반복으로 분석하였다. HCV 레플리콘 GT1b 세포를 수집하고 8E+04 세포/㎖의 세포 농도로 조정하였다. 멀티드랍을 사용하여 8,000개의 세포/웰의 최종 세포 밀도에 도달하도록 100㎕/웰로 96 분석 마이크로플레이트에 접종하였다. 플레이트를 5% CO2 및 37℃에서 72시간 동안 인큐베이션시켰다.
72 시간의 인큐베이션 후에, 항바이러스 활성 및 세포독성을 측정하였다. Bright-Glo 루시퍼라제 시약 및 셀 타이터 플로를 준비하고 상온으로 평형을 이루면서 암실에 보관하였다. 세포 플레이트도 상온으로 평형을 이루게 하였다. 멀티드랍을 사용하여 20㎕ 셀 타이터 플로를 화합물-처리된 세포 및 화합물이 없는 세포의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1 시간 동안 인큐베이션시키고, 세포 생존력을 세포독성 계산을 위하여 엔비전 판독기 상에서 측정하였다. 50 마이크로리터의 반딧불 루시퍼라제 기질을 각각의 웰에 첨가하고, 2분 동안 인큐베이션시킨 후, 화학발광을 EC50 계산을 위하여 측정하였다.
하기 식을 사용하여 항-레플리콘 활성(저해%)을 계산하였다:
저해(%) = [1-((화합물-배경)/(DMSO-배경))×100].
2-화합물 조합물 연구를 위한 시험 화합물 및 분석 설정: 단일 화합물 시험에 사용된 화합물의 DMSO 저장액을 본 분석에서도 사용하였다. 조합물 희석 기질을 96-웰 분석 마이크로플레이트에서 POD-810으로 제조하였다. POD-810 시스템을 사용하여 매트릭스 포맷(matrix format)의 7-포인트, 2-배의 연속 희석물을 제조하였다. 각각의 화합물에 대한 시험된 최대 농도를 하기에 나타내었다.
단일 제제 및 조합 연구에서 시험한 화합물의 예상된 활성 및 상한 농도
화합물 예상된 GT1b EC50(μM) 단일 제제 시험을 위한 가장 높은 농도(μM) 조합 시험을 위한 가장 높은 농도(μM)
(V-K) 0.060 10.0 0.100
화합물 D 0.0014 0.032 0.0032
화합물 C 0.018 10.0 0.032
화합물 B 0.000009 0.001 0.000032
화합물 E 4.030 100.0 10.0
IFN 64.94 IU/㎖ 1000 IU/㎖ 10.0 IU/㎖
리바비린 26.830 320.0 100.0
화학식 (V-K)의 화합물을 단독으로 시험하고 표 9에 기재된 화합물과 조합하여 시험하였다. 각각의 화합물을 또한 단일 제제로서 단독으로 시험하였다.
시험관내 평가를 위한 화합물의 조합
섭생 조합
1 (V-K) + 화합물 D
2 (V-K) + 화합물 C
3 (V-K) + 화합물 B
5 (V-K) + 화합물 E
6 (V-K) + IFN-α
7 (V-K) + RBV
분석 설정(2-약물 조합물): 각각의 화합물을 매트릭스 포맷의 7개 농도에 대한 2-배율의 일련의 희석액과 각각의 약물 단독을 사용하여 분석하였다. HCV 레플리콘 GT1b 세포를 수집하고 8E+04 세포/㎖의 세포 농도로 조정하였다. 멀티드랍을 사용하여 8,000개의 세포/웰의 최종 세포 밀도에 도달하도록 100㎕로 96 분석 마이크로플레이트에 접종하였다. 플레이트를 5% CO2, 37℃에서 72 시간 동안 인큐베이션시켰다.72시간의 인큐베이션 후에, 항바이러스 활성 및 세포독성을 측정하였다. Bright-Glo 루시퍼라제 시약 및 셀 타이터 플로를 준비하고 상온으로 평형을 이루면서 암실에 보관하였다. 세포 플레이트도 상온으로 평형을 이루게 하였다. 멀티드랍을 사용하여 20㎕ 셀 타이터 플로를 화합물-처리된 세포 및 화합물이 없는 세포의 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 1 시간 동안 인큐베이션시키고, 세포 생존력을 세포독성 계산을 위하여 엔비전 판독기 상에서 측정하였다. 그 다음, 액체를 플레이트로부터 제거하고, 50 ㎕ PBS 및 50㎕의 반딧불 루시퍼라제 기질 용액을 각각의 웰에 첨가한 후, 2분의 인큐베이션 기간 후, (HCV 복제 계산을 위하여) 화학발광을 측정하였다. 데이터를 맥시너지(상표명) II를 사용하여 분석하였다.
분석 결과:
화합물의 활성 및 세포독성. EC50 및 CC50 값을 하기 표 10에 요약하였다.
각각의 시험 화합물의 EC 50 및 CC 50
화합물 GT1b
EC50(μM) 예상된 EC50(μM) CC50(μM)
(V-K) 0.04 0.06 >10
화합물 D 0.0021 0.0014 >0.032
화합물 C 0.006 0.018 >10
화합물 B 0.000012 0.000009 >0.001
화합물 E 2.41 4.03 >100
IFN-α (IU/㎖) 1.34 1 >1000
RBV 32.75 26.83 239
조합 효과. 화합물 쌍의 조합 효과를 맥시너지(상표명) II를 사용하여 계산하고 이들 결과를 하기 표 11에 요약하였다.
화합물 쌍의 조합 효과의 요약
화합물 1 (상위 농도) 화합물 2 (상위 농도) 맥시너지(상표명) II
상승작용 플롯(95%)
상승작용 로그 부피 길항작용 로그 부피
(V-K) 화합물 D 16.7 1.51 -13.03 -1.18
화합물 C 2.93 0.27 -9.2 -0.83
화합물 B 6.75 0.61 -7.11 -0.64
화합물 E 1.08 0.1 -7.81 -0.73
IFN-α 5.44 0.49 -24.88 -2.25
RBV 1.64 0.15 -3.52 -0.32
* 조합 중 어느 것도 세포독성을 야기하지 않음.
결론
표 12에 요약하는 화합물 쌍의 Z 인자는 분석 품질이 QC 표준(standard)보다 더욱 우수하다는 점을 나타낸다.
화합물 쌍의 Z 인자의 요약
약물쌍 Z 인자
플레이트-1 플레이트-2 플레이트-3
(V-K) + 화합물 D 0.68 0.86 0.83
(V-K) + 화합물 C 0.66 0.78 0.65
(V-K) + 화합물 B 0.70 0.83 0.84
(V-K) + 화합물 E 0.72 0.76 0.74
(V-K) + IFN-α 0.75 0.70 0.66
(V-K) + RBV 0.78 0.78 0.72
조합 매트릭스의 개별적인 화합물의 EC50 값(표 13에 요약)은 표 10의 단일-화합물 저해에 대해 얻어진 EC50 데이터와 일치한다.
화합물 조합물로 단일 용량의 EC 50 의 요약
화합물 GT1b
용량 범위 분석에서의 EC50(μM) 약물 조합물의 단일 용량에서 EC50(μM)
(V-K) 0.04 0.07
화합물 D 0.0021 0.0017
화합물 C 0.006 0.009
화합물 B 0.000012 0.000009
화합물 E 2.41 1.79
IFN-α(IU/㎖) 1.34 3.43
RBV 32.75 31.63
화학식 (V-K)의 화합물은 다양한 메커니즘을 나타내는 제제와 조합시 강화된 세포독성 없이 부가적인 항바이러스 활성을 갖는 것으로 입증되었다. 이들 결과를 하기 표 14에 요약하였다.
화학식 (V-K)의 화합물에 첨가한 항바이러스 메커니즘의 요약. 용어 "직접-작용성 항바이러스"("DAA")는 숙주 단백질보다는
바이러스 단백질에 결합하고 이를 저해하는 화합물을 지칭함.
분자 메커니즘 부류
IFN-α 세포 방어 숙주
RBV 다중 숙주
화합물 D HCV 프로테아제 DAA
화합물 B NS5A 저해제 DAA
화합물 C NS5B 저해제 DAA
화합물 E NS5B 저해제 DAA
IFN-α 및 RBV는 C형 간염 감염을 치료하기 위한 현재의 보건기준(standard-of-care)을 나타내며, HCV 프로테아제 저해제 텔라프레비어(Telaprevir) 및 보세프리비어(Boceprivir)가 최근 승인되었다. IFN-α 및 RBV와의 조합시 부가적인 항바이러스 활성 및 강화된 세포독성의 부재는 더 나아가 본 발명의 화합물이 세포 방어(IFN-α) 또는 구아니딘 뉴클레오타이드 생합성(RBV)과 같은 중요한 숙주 과정을 방해하지 않을 것임을 시사한다. 따라서, 화학식 (V-K)의 화합물과 같은 본 발명의 화합물은 현재의 보건기준을 갖는 조합 치료계획으로 투여되는 경우 치료적으로 유용할 것이다. 또한, 화합물 B, 화합물 C, 및 화합물 E의 사용시 관찰된 부가적인 항바이러스 활성은 화학식(V-K)의 화합물과 같은 본 발명의 분자가 더욱 새로운 메커니즘을 표적화하는 현재 개발 중인 제제(예를 들어, NS5A 및 NS5B 저해제)와 생산적으로 조합될 수 있음을 시사한다.
실시예 6 - 항-종양 활성 - 다중복합 세포독성 분석
세포를 RPMI1640, 10% FBS, 2mM L-알라닐-L-글루타민, 1mM 피루브산Na 또는 특수 배지 중에서 5% CO2의 습한 대기 하에서 37℃로 성장시켰다. 세포를 384-웰 플레이트에 파종시키고, 5% CO2의 습한 분위기 하에서 37℃로 인큐베이션시켰다. 화합물을 세포 파종 후 24시간째에 첨가하였다. 동시에, 0시간 비처리 세포 플레이트를 생성시켰다.
72시간의 인큐베이션 기간 후, 세포를 고정시키고 형광 표지된 항체 및 핵 염료로 염색하여 핵, 세포자멸사 세포 및 유사분열 세포를 시각화하였다. 세포자멸사 세포를 항-활성 카스파제-3 항체를 사용하여 검출하였다. 유사분열 세포를 항 포스포-히스톤-3 항체를 사용하여 검출하였다.
화합물을 하프-로그(3.16-배) 증가로 연속 희석시키고, 샘플 정보 챕터에서 기술한 최고 시험 농도로부터 0.1% DMSO의 최종 분석 농도로 10개 농도에 걸쳐 분석하였다. 자동화 형광 현미경 검사를 GE 헬스케어(GE Healthcare) IN 세포 분석기 1000을 사용하여 수행하고, 4×대물렌즈로 이미지를 수집하였다.
12 비트(bit) tiff 이미지를 InCell 분석기 1000 3.2를 사용하여 얻고, Developer Toolbox 1.6 소프트웨어로 분석하였다. EC50 및 IC50 값을 비선형 회귀분석을 사용하여 계산하여, 데이터를 S자형 4 포인트, 4 모수 1-부위 용량 반응 모델로 적합화시켰으며, 이는 y(적합도)=A+[(B-A)/(1+((C/x) D))]이었다. 곡선-적합화의 EC50/IC50 계산 및 리포트 생성을 커스텀 데이터 리덕션 엔진(custom data reduction engine) MathIQ 기초의 소프트웨어(AIM)를 사용하여 수행하였다.
멀티플렉스 세포독성 분석은 세포 이미지 기초의 분석 기술을 사용하며, 이때 세포는 고정하고 형광 표지된 항체 및 핵 염료로 염색하여 핵, 세포자멸사 세포 및 유사분열 세포를 시각화한다. 세포자멸사 세포를 항-활성 카스파제-3 항체를 사용하여 검출하였다. 유사분열 세포를 항 포스포-히스톤-3 항체를 사용하여 검출하였다.
세포 증식은 결합된 핵 염료의 신호 세기로 측정한다. 세포 증식 분석 결과는 상대적인 세포 계수로서 지칭된다. 세포 증식 종말점을 결정하기 위하여, 세포 증식 데이터 출력을 하기 식을 사용하여 대조군의 백분율(percent of control, POC)로 변환한다:
POC = 상대적인 세포 개수(화합물 웰)/상대적인 세포 개수(비히클 웰)×100
제로 타임 미처리 플레이트를 사용하여 72시간 분석 기간의 배가 수를 측정한다: 72 시간의 배가 횟수 = LN[세포 수(72시간 종점) * 세포 수(제로 타임)]/LN(2). 각각의 바이오마커의 결과는 각각의 웰의 상대적인 세포 개수로 정규화된, 배수 증가를 비히클 배경으로 나눈 값이다.
활성화된 카스파제-3 마커는 초기 내지 말기 단계의 세포자멸사 세포를 표지한다. 결과는 각각의 웰의 상대적인 세포 개수로 표준화된, 세포자멸사 세포의 배율 증가를 비히클 배경으로 나눈 값으로 나타낸다. 카스파제-3 신호의 5-배 유도를 야기하는 시험 화합물의 용도는 유의적인 세포자멸사 유도를 의미낸다. 상대적인 세포 개수 IC95보다 높은 농도를 갖는 웰은 카스파제3 유도 분석에서 배제한다.
포스포-히스톤-3 마커는 유사분열 세포를 표지한다. 결과는 각각의 웰의 상대적인 세포 개수로 표준화된, 유사분열 세포의 유도 배수를 비히클 배경으로 나눈 값으로 나타낸다. 유사분열 세포 신호를 배경으로 나눈 유도 배수가 대략 1인 경우, 세포 주기 상에 대한 "효과 없음"을 나타낸다. 포스포-히스톤-3 신호를 비히클 배경으로 나눈 값의 2배 이상의 증가는 유사분열 블록의 유의적인 시험 화합물의 유도를 나타낸다.
포스포-히스톤-3 신호의 2배 이상의 감소는 단지 세포독성 수준이 측정된 상대적인 세포 개수 IC95 이하인 경우에만 G1/S 블록을 나타낼 수 있다. 포스포-히스톤-3 신호의 2배 이상의 감소가 상대적인 세포 개수 IC95 보다 더욱 높은 농도에서 관찰되는 경우, 유사분열 세포 개수의 감소는 진정한 G1/S 상의 블록보다는 더욱 전반적인 세포독성 효과로 인한 것일 가능성이 크다. 상대적인 세포 개수 IC95 보다 더욱 높은 농도를 갖는 웰은 포스포-히스톤-3 분석으로부터 배제된다.
상대적인 세포 개수에 의해 측정된 세포 증식은 양성 반응에 대한 기준이었다.
세포자멸사:
활성화된 카스파제-3 신호의 > 5-배 증가는 세포자멸사 반응을 나타냄.
유사분열:
포스포-히스톤-3의 > 2-배 증가는 유사분열 블록을 나타냄.
포스포-히스톤-3의 < 2-배 감소는 G1/S 블록을 나타냄.
결과
화합물 생화학적 IC50 (μM) G1/S 세포 주기 차단(μM) 최대 G2/M 세포 주기 차단 최대 세포자멸사 유도 배수
205 0.220 0.160 1.36 2.39
95 0.030 0.012 0.94 2.45
142 0.140 0.031 1.28 2.34
153 0.060 0.014 1.17 2.55
427 0.080 0.019 1.00 2.39
42 0.070 0.013 1.09 2.20
48 0.170 0.027 1.27 2.20
156 0.030 0.031 1.28 2.59
182 0.150 0.030 1.54 2.07
183 0.170 0.031 1.00 2.40
실시예 7 - 마우스에서 지방간 질환에 대한 FASN 저해제의 효과
지방증에 대한 본 출원의 FASN 저해제의 영향을 고지방 식이(high fat diet: HFD) 중인 C57BL/6 수컷 마우스에서 결정하였다.
본 실시예는 화합물 364A의 효과를 기재한다.
5마리 수컷 C57BL/6NCrSim 마우스의 2개 그룹은 비히클 및 FASN 저해제 처리군을 사용하였고, 이는 투약의 시작 시 4 내지 5주령이었다. 마우스는 고지방 식이(리서치 다이어츠(Research Diets) 카탈로그 번호 D09100301: 40% kcal 부분적으로 수소화된 식물성유 소트닝 및 20중량% 프럭토스 및 2중량% 콜레스테롤)에 대한 비제한적 접근이 허용되었다. 추가로, 모든 동물은 57 연속일 동안 적용된 비히클 또는 마우스 체중의 ㎏ 당 10㎎의 FASN 저해제를 1일 1회 경구 투약으로 받았다. 희생 시, 간 우엽을 방부제(10% 중성 완충 포말린)에 넣은 후에 면허가 있는 병리학자에 의한 현미경 평가를 위해 간 샘플을 준비하였다. 간 샘플을 오일 레드 오 염색을 이용하여 지방에 대해 염색하거나 또는 마손 삼색염색(Masson's trichrome stain)을 이용하여 콜라겐에 대해 염색하였다.
간 우엽으로부터 슬라이드를 준비하고 나서, 오일 레드 오를 이용하여 지방에 대해 그리고 마손 삼색염색을 이용하여 콜라겐에 대해 염색하였다. 연구 1에 대해, 오일 레드 오 및 삼색염색에 대한 조직병리학적 소견을 표 16에 요약하며, 염색에 대한 대표적인 이미지를 도 2에 나타낸다. 57일 동안 비히클을 받은 한편, HFD 중인 동물은 간 세포의 내부에 중증의 지방 침착이 발생되었다. 간 세포는 비대해졌고, 오일 레드 오 염색에 의해 나타내는 바와 같이 지질의 작은 소수포로 채웠다. 상당한 염증 또는 콜라겐의 축적은 없었다. 57일 동안 10㎎/㎏으로 화합물 364A를 받은 HFD에 중인 동물은 간 세포 내부에 지방 침착에 대한 증거가 없었고, 정상으로 나타났다. 이들 결과는 도 2에서 대표적인 이미지로 도시하며, 여기서, 비히클 대조군에 존재하는 지질 침착 및 간 세포 비대는 10㎎/㎏으로 화합물 364A로 처리된 동물로부터 정상으로 나타난 간에서 전체적으로 없다. 이들 결과는 10㎎/㎏ 화합물 364A의 예방적인, 1일 1회 투약이 이 모델에서 지방증의 발생을 저해하였다는 것을 입증한다. 이들 결과는 NAFLD, NASH 및 대사 증후군의 치료에서 FASN 저해제의 효용을 뒷받침한다.
간 및 랭크된 간 지방증 중증도의 염색 부문의 연구 1 조직병리학적 평가
시험 항목 동물 세포내 지질에 대한 오일 레드 오 일반적 조직학 및 섬유증에 대한 삼색염색
비히클 1 4 4
비히클 2 4 4
비히클 3 3 4
비히클 4 3 4
비히클 5 3 4
10㎎/㎏으로 화합물 364A 6 0 0
10㎎/㎏으로 화합물 364A 7 0 0
10㎎/㎏으로 화합물 364A 8 0 0
10㎎/㎏으로 화합물 364A 9 0 0
10㎎/㎏으로 화합물 364A 10 0 0
두 번째 연구는 투약의 시작 시 4 내지 5주령인 5마리의 수컷 C57BL/6J 마우스(28일 동안 비히클, 57일 동안 비히클 및 28일 동안 비히클 다음에 29일 동안 적용되는 FASN 저해제 화합물에 의한 처리)의 3개 그룹을 사용하였다. 마우스는 고지방 식이(리서치 다이어츠 카탈로그 번호 D09100301: 40% kcal 부분적으로 수소화된 식물성유 소트닝 및 20중량% 프럭토스 및 2중량% 콜레스테롤)에 대한 제한되지 않은 접근이 허용되었다. 희생 시, 간 우엽을 방부제(10% 중성 완충 포말린)에 넣은 후에 면허가 있는 병리학자에 의한 현미경 평가를 위해 간 샘플을 준비하였다. 간 샘플을 오일 레드 오 염색을 이용하여 지방에 대해 염색하거나 또는 마손 삼색염색을 이용하여 콜라겐에 대해 염색하였다.조직 염색에 대한 조직병리학적 소견을 표 17에 요약하고, 연구 2에 대한 대표적인 H&E 염색 이미지를 도 3에 나타낸다. 57일 동안 비히클을 투약한 한편, HFD 중인 동물은 간 세포의 내부에 중증의 지방 침착이 발생되었다. 28일 동안 비히클을 투약한 후에 29일 동안 화합물 364A를 투약한 동물로부터의 간에서 (이들 동물이 총 57일 동안 HFD를 받았지만) 거의 없는 그리고 훨씬 더 작은 지방 침착이 관찰되었다. 이들 결과는 10㎎/㎏ 화합물 364A의 치료적, 1일 1회 투약이 이 모델에서 간 지방증의 진행을 저해하였다는 것을 입증한다.
상기 표 1 및 2에 기재한 바와 같은 간 지방증 스코어링 시스템: 0 = 정상 - 연구 조건 하에서 정상인 것으로 고려되고, 동물의 연령, 성별 및 변형을 고려하여 다른 환경 하에서 정상으로부터의 편차인 것으로 고려되는 변화가 존재하는 조직. 1 = 최소 - 변화의 양은 정상 한계 내인 것으로 고려되는 변화의 양을 거의 초과하지 않음. 2 = 경증 - 일반적으로, 병변은 용이하게 동정되며 제한된 중증도를 가짐. 병변은 임의의 기능적 손상을 생성할 가능성이 없음. 3 = 중등증 - 병변은 현저하지만, 증가된 중증도에 대한 상당한 가능성이 있음. 제한된 조직 또는 기관 기능장애가 가능함. 4 = 중증 - 해당 정도는 가능하게 고려되는 완전함 또는 상당한 조직 또는 기관 기능장애가 예상되는 강도 또는 정도로 큰 충분함이다.
실시예 8 - 생체내 및 시험관내 IL-1β 수준에 대한 FASN 저해제의 효과
IL-1β 수준에 대한 본 출원의 FASN 저해제의 영향을 생체내 및 시험관내에서 평가하였다. 본 실시예는 화합물 364A, 화합물 6B 및 화합물 242A의 효과를 기재한다.
래트에서의 금식-섭식 연구
암컷 스프래그 돌리 래트를 12시간 동안 금식시키고, 이어서, 2개의 그룹에 60㎎/㎏의 체중 또는 100㎎/㎏으로 본 출원의 FASN 저해제를 경구로 투약하였다. 별개의 대조군에 제형 비히클 물질을 투약하였다. 1시간 후에, 동물에 6시간 동안 먹이를 허용한 후에, 5시간 금식시키고, 이어서, 추가 10시간의 먹이급여를 제공하였다. IL-1β 수준을 결정하기 위한 시점에 혈액 샘플을 수집하였다.
마우스에서의 고지방 연구
수컷 C57BL/6J 마우스의 2개 그룹에 3㎎/㎏ 또는 10㎎/㎏으로 본 출원의 FASN 저해제로 1일 1회 경구로 투약하였다. 별개의 대조군에 제형 비히클 물질을 투약하였다. IL-1β 수준을 결정하기 위한 시점에 혈액 샘플을 수집하였다.
인간 IL-1b 연구
건강한 공여자로부터의 혈액을 항응고제로 처리하고 나서, 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)를 단리하였다. 세포가 조직 배양 접시에 부착되도록 허용함으로써 PBMC 중의 부착 단핵 세포를 선택하였다.
본 출원의 FASN 저해제는 절식 래트에서 먹이 섭취 후에 초래되거나 또는 고지방식이 공급된 마우스에서 생긴 혈액 혈청 중에서 IL-1β 베타 수준을 낮췄다. 새로 단리된 혈액 샘플로부터 IL-1β의 방출은 또한 FASN 저해제에 의한 처리에 의해 감소되었다. 이들 결과는 NAFLD, NASH, 대사 증후군 및 다른 염증성 질환에서 생기는 염증성 병태의 치료에서 FASN 저해제의 효용을 뒷받침한다.
치료되지 않은 또는 비히클이 제공된 래트에서, 2시간 내지 22시간의 금식 후에 섭식에 대한 반응으로서 혈청 중의 IL-1β 수준이 계속해서 증가되었다(도 4). 섭식 전에 화합물 6B에 의한 치료는 이 완료 시간 과정에 걸쳐 IL-1 베타 반응을 감소시켰고, 22시간까지 감소는 5배 이상이 되었다(도 5).
고지방식의 14일 및 37일 후에, 마우스의 혈액 혈청에서 IL-1β의 수준을 결정하였다. 화합물 364A로 처리한 마우스는, 비히클을 받은 마우스에 비해(도 6a 및 도 6b) 음식의 재도입 전에(도 6a 및 도 6b) 그리고 섭식 후에(도 6a 및 도 6b의 1시간 데이터) 14일과 37일 둘 다에 IL-1β 베타 수준이 감소되었다.
세포 배양물 중의 인간 PBMC 및 단핵구는 지질다당류(LPS), Toll 4 수용체 작용제, 또는 리포테이코산(LTA), Toll 2 수용체 작용제로 자극하였다. 도 7A 및 도 7B에서 나타낸 바와 같이, 자극 없이 세포 배양물 중 어떤 것도 세포 배양물 상청액 내로 IL-1 베타를 분비하지 않았다. LPS 또는 LTA 중 하나 + 화합물 242A에 대한 용매인 DMSO에 의한 자극은 IL-1 베타의 분비를 초래하였다. 림프구와 단핵구를 둘 다 포함하는 단핵 세포의 혼합 집단인 PBMC의 화합물 242A 처리는 LPS 또는 LTA 자극 중 하나로부터 초래된 IL-1 베타의 수준을 감소시켰다. 단핵구에 대해, 화합물 242A 처리는 LTA 자극으로부터 초래된 IL-1 베타 수준을 감소시킨 반면, LPS 자극 후 약간의 자극만이 있었다.
실시예 9 - T-세포 분화에 대한 FASN 저해제의 효과
마우스 또는 인간 혈액으로부터 단리된 미경험 CD4+ T 세포의 전염증 Th17 세포 및 항-염증 Treg 세포로의 분화에 대한 FASN 저해제의 영향을 시험하였다. 이 실시예는 화합물 364A 및 화합물 152의 효과를 기재한다.
미경험 T-세포 단리 절차
시트르산나트륨 관에서 수집한 전혈로부터 미경험 CD4+ T 세포를 생체외에서 단리시키고, 다이나비즈(Dynabeads)(상표명) 비터치 마우스(카탈로그 번호 11415D) 또는 인간(카탈로그 번호 11346D) CD4+ T 세포 단리 키트(써모 피셔(Thermo Fisher))와 함께 농축시켰다. 미경험 마우스 CD4+ T　세포를 1㎍/㎖ 항-CD3 및 항-CD28 항체 코팅 비드와 함께 48-웰 조직 배양 플레이트(코스타(Costar))에 플레이팅하였다. 마우스 Th17 세포 배양물을 생성하기 위한 미경험 마우스 CD4+ T 세포의 분화는 4일 동안 다음의 첨가제를 함유하는 배지를 사용하였다: 항-IL-2(30ng/㎖)(알앤디 시스템즈(R&D Systems)); 재조합 마우스 IL-6(페프로테크(Peprotech))(10ng/㎖); 재조합 인간 TGF베타(1ng/㎖)(페프로테크); 재조합 마우스 IL-1베타(10ng/㎖)(페프로테크); 재조합 마우스 IL-23(10ng/㎖)(알앤디 시스템즈); 항-IL-4 항체(20ng/㎖)(바이오셀); 및 항-IFN감마 항체(50ng/㎖)(바이오셀(Biocell)). 10% 열-비활성화 FCS(바이오크롬(Biochrom)), 500 U 페니실린-스트렙토마이신(라이프 테크놀로지즈(Life Technologies))으로 보충한 IMDM GlutaMAX 배지(라이프 테크놀로지즈)에서 Th17 세포를 배양하였다.
분화 절차 - 인간 T-세포
미경험 인간 CD4+ T　 세포를 항-CD28 항체 코팅 비드와 함께 1㎍/㎖ 항-CD3로48-웰 조직 배양 플레이트(코스타)에 플레이팅하였다. 문헌[Endo et al., 2015, Cell Reports 12: 1042-1055] 참조. 인간 Th17 배양물을 생성하기 위한 미경험 인간 CD4+ T 세포의 분화는 4일 동안 다음의 첨가제를 함유하는 배지를 사용하였다: 항-IL-2(30ng/㎖)(알앤디 시스템즈); 재조합 인간 IL-6(10ng/㎖)(BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences)); 재조합 인간 TGF베타(1ng/㎖)(BD 바이오사이언시즈); 재조합 인간 IL-1베타(10ng/㎖)(BD 바이오사이언시즈); 재조합 인간 IL-23(10ng/㎖)(BD 바이오사이언시즈); 항-IL-4 항체(20ng/㎖)(알앤디 시스템즈); 및 항-IFN감마 항체(50ng/㎖)(알앤디 시스템즈). Th17 세포를 10% 열-비활성화 FCS(바이오크롬), 500 U 페니실린-스트렙토마이신(라이프 테크놀로지즈)로 보충한 IMDM GlutaMAX 배지(라이프 테크놀로지즈)에서 배양시켰다.
유세포 분석
마우스 세포에 대해, 다음의 항원에 특이적인(그리고 표시된 형광 마커로 표지된) 단클론성 항체를 사용하였다: CD4 PerCP(GK1.5; 1:800)(애피메트릭스(Affymetrix)/이바이오사이언스(eBioscience)); Foxp3 Alexa488(FJK-16s; 1:400)(애피메트릭스/이바이오사이언스); 및 IL-17A PE 및 IL-17A PE(eBio17B7; 1:400 및 1:200)(애피메트릭스/이바이오사이언스).
인간 세포에 대해, 다음의 항원에 특이적인(그리고 표시된 형광 마커로 표지된) 단클론성 항체를 사용하였다: Foxp3 FITC(236A/E7; 1:100)(애피메트릭스/ 이바이오사이언스); IL-17A PE-Cy7(eBio64DEC17; 1:100)(애피메트릭스/ 이바이오사이언스); 및 CD4 PerCP(SK3; 1:200)(BD 바이오사이언시즈(BD Biosciences)).
표면 마커의 분석을 위해, 세포를 0.25% BSA 및 0.02% 아자이드를 함유하는 PBS에서 염색하였다. 생/사멸 고정 가능 사멸 세포 염색 키트(LIVE/DEAD Fixable Dead Cell Stain Kit)(라이프 테크놀로지즈)에 의해 사멸 세포를 제외하였다.
세포내 사이토카인 염색을 위해, 세포를 2시간 동안 브레펠딘 A(Brefeldin A)(5㎎/㎖)로 처리하고 나서, 제조업자의 설명서에 따라 고정/침투 키트(BD 바이오사이언시즈)를 이용하여 염색하였다.
형광 세포 및 그들의 강도의 정량화를 FACSCalibur(BD 바이오사이언시즈) 상에서 획득하였고, CELLQuest 소프트웨어를 이용하여 데이터를 분석하였다.
4일의 Th17 분화 조건을 이용하는 마우스 CD4+ 미경험 T 세포의 FASN 저해 (50nM 화합물 364A)는 Th17 세포 분화를 저해하고, Treg 분화를 자극한다. IL-17+ Th17 세포는 CD4+ 집단의 41.2%로부터 3.9%로 하락한 반면, FoxP3+ Treg 세포는 화합물 364A 처리에 의해 CD4+ 집단의 0.04%로부터 23.8%까지 증가된다(도 8A 및 도 8B).
4일의 Th17 분화 조건으로 2명의 공여자로부터의 인간 CD4+ 미경험 T 세포의 FASN 저해(50nM 화합물 364A)는 TH17 세포 분화를 저해하고, Treg 분화를 자극한다. IL-17+ TH17 세포는 CD4+ 집단의 31%로부터 1.7%(공여자 1)로 그리고 37.2%로부터 1.6%(공여자 2)로 하락한 반면, FoxP3+ Treg 세포는 화합물 364A 처리에 의해 CD4+ 집단의 0.05%로부터 24.2%(공여자 1)로 그리고 1.1%로부터 30.2%(공여자 2)로 증가된다(도 9A 내지 도 9D).
4일의 Th17 분화 조건으로 2명의 상이한 공여자로부터 인간 CD4+ 미경험 T 세포의 FASN 저해(100nM 화합물 152)는 TH17 세포 분화를 저해하고, Treg 분화를 자극한다. IL-17+ TH17 세포는 CD4+ 집단의 30%로부터 10.3%(공여자 1)로 그리고 30.2%로부터 6.4%(공여자 2)로 하락한 반면, FoxP3+ Treg 세포는 화합물 364A 처리에 의해 CD4+ 집단의 0.06%로부터 26.1%(공여자 1)로 그리고 0.04%로부터 20.4%(공여자 2)로 증가된다(도 10A 내지 도 10D).
데이터는 Th17 염증 세포를 생성하기 위해 미경험 CD4+ T 세포가 전염증 조건 하에 분화하도록 자극될 때, FASN는 이 과정에 필요하며, 소분자 저해제, 예컨대 화합물 364A 또는 화합물 152에 의하나 FASN의 저해는 이런 전염증 분화를 방지하고, 대신에 항-염증 Treg 세포의 생성으로의 분화를 조종한다는 것을 분명히 나타낸다. 이들 결과는 NAFLD, NASH, 대사 증후군 및 다른 염증성 질환에서 생기는 염증 조건의 치료에서 FASN 저해제의 효용을 뒷받침한다.
본 발명의 바람직한 양상을 나타내고 본 명세서에 기재하였지만, 이러한 양상이 실시예에 의해서만 제공된다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 수많은 변형, 변화 및 치환은 본 발명으로부터 벗어나는 일 없이 이제 당업자에게 일어날 것이다. 본 명세서에 기재된 발명의 양상에 대한 다양한 대안은 본 발명을 실행하는 데 사용될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 다음의 청구범위는 본 발명의 범주를 정하며, 이들 청구범위의 범주 내의 방법 및 구조 및 그들의 동등물은 이에 의해 아우르게 된다는 것이 의도된다.
실시예 10 - 화합물 364A는 마우스에서 NASH의 다중 성분을 반전시킨다
마우스에서 확립된 식이-유도 비알코올성 지방간염 증상을 반전시키는 화합물 364A의 능력을 연구하였다.
C57BL/6J 마우스에 44주 동안 고지방/프럭토스/콜레스테롤 식이(high-fat/fructose/cholesterol diet: HFFCD)를 공급하였다. 추가 8주 동안, 동물은 고지방/프럭토스/콜레스테롤 식이를 계속하였고, 화합물 364A, 항-섬유증 피르페니돈 중 하나, 화합물 364A와 피르페니돈 둘 다, 또는 비히클 대조군의 경구 1일 1회 처리를 받았다. 연구의 종결 시, 분석은 조직학적 평가(NAFLD 활성 스코어(NAS) 및 섬유증 병기), 유전자 발현(간) 총 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤 함량(간 및 혈장), 알라닌 아미노전달효소(ALT) 수준, 및 혈장 중의 아스파르테이트 아미노전달효소(AST) 및 혈청 사이토카인 수준을 포함하였다.
방법
식이-유도 동물 모델(DIO-NASH 마우스 모델): DIO-NASH 마우스는 실험 전 44주 동안 프럭토스 및 콜레스테롤과 함께 60%의 높은 트랜스지방 식이를 공급한 수컷 C57BL/6J 마우스에 기반한다. 도 11은 FASN 저해제 364A 및 피르페니돈에 대한 연구 설계 및 용량 그룹의 개략도를 나타낸다.
간 생검: 대기 중에서 아이소플루란(2 내지 3%)을 이용하여 마우스를 마취시켰다. 중앙선에서 작은 복부 절개를 행하였고, 간의 좌측엽을 노출시켰다. 엽의 원위 부분으로부터 간 조직의 원뿔형 쐐기(대략 50㎎)를 절개하였고, 조직학을 위해 10% 중성 완충 포말린(4% 폼알데하이드)에서 고정시켰다. 양극 응고(ERBE VIO 100 전기 외과 단위)를 이용하여 간의 절단면을 즉시 전기응고시켰다. 간을 복강으로 복귀시켰고, 복벽을 봉합하고 나서, 스테플러를 이용하여 피부를 폐쇄시켰다. 수술후 회복을 위해, 마우스는 OP일 및 OP후 1일 및 2일에 피하로 투여한 카프로펜(5mg/㎏)을 받았다.
혈액 샘플링: 아이소플루란을 이용한 마취 동안, 복강을 열고 나서, 보통의 주사기를 이용하여 EDTA 관 내로 또는 코팅된(헤파린/EDTA) 진공 채혈기를 이용하여 심장 혈액을 회수하였다. 혈액을 4℃에 두었다.
혈장 제조: 혈액을 2000g에서 10분 동안 원심분리시켰다. 혈장 상청액을 새로운 관에 옮기고 나서, 액체 질소에서 즉시 냉동시키고, -80℃에서 저장하였다.
혈액 및 혈장 분석(트라이글리세라이드(TG), 총-콜레스테롤(TC), 알라닌 아미노전달효소(ALT), 아스파르트산 아미노전달효소(AST)): 헤파린 처리한 관에서 혈액 샘플을 수집하고 나서, 혈장을 분리시키고, 분석까지 -80℃에서 저장하였다. 제조업자 설명서에 따라 코바스(Cobas)(상표명) C-501 자동분석기 상에서 상업적 키트(독일에 소재한 로슈 다이아그노스틱스(Roche Diagnostics))를 이용하여 TG, TC, ALT, AST를 측정하였다.
NAFLD 활성 스코어(NAS) 및 섬유증 병기: 간 샘플을 포말린에서 고정시키고 나서, 파라핀 포매하고, 헤마톡실린 및 에오신(H&E) 및 시리우스 레드를 이용하여 절편을 염색하였다. 문헌[Kleiner et al. 2005]에 의해 약술된 임상 기준을 이용하여 NAS 및 섬유증 병기(이하에 약술)에 대해 샘플을 스코어링하였다. 총 NAS 스코어는 지방증, 염증 및 풍선화에 대한 스코어의 합계를 나타내었고, 이는 0 내지 8의 범위였다.
간 조직 분석: 하이드록시프롤린은 콜라겐의 주요 성분이며, QZBhypro, Quickzyme 하이드록시프롤린 분석을 이용하는 하이드록시프롤린의 표색 검출에 의해 간 내의 콜라겐의 총 함량을 결정하였다. 균질화된 간 조직을 염산에 의해 가수분해하고 나서, 상청액을 96 웰 플레이트에 전달하였다. 산화된 하이드록시프롤린을 4-(다이메틸아미노) 벤즈알데하이드(DMAB)와 반응시켰고, 이는 존재하는 하이드록시프롤린에 비례하는 표색 생성물을 초래하였다. 흡광도를 560㎚에서 측정하였다.
코바스(상표명) C-111 자동분석기 상에서 트라이글리세라이드 시약(카탈로그 번호 22-045-795, 독일에 소재한 로슈 다이아그노스틱스)을 이용하여 간 내의 트라이글리세라이드 함량을 결정하였다. 균질화된 간 조직을 80 내지 100℃로 2회 가열하고 나서, 마이크로원심분리로 원심분리시키고, 상청액에서 트라이글리세라이드 함량을 측정하였다.
코바스(상표명) C-111 자동분석기 상에서 콜레스테롤 시약(카탈로그 번호 22-045-780, 독일에 소재한 로슈 다이아그노스틱스)을 이용하여 간 내의 콜레스테롤 함량을 결정하였다. 균질화된 간 조직을 80 내지 100℃로 2회 가열하고 나서, 마이크로원심분리로 원심분리시키고, 상청액에서 콜레스테롤 함량을 측정하였다.
조직학적 염색 절차: 간략하게, 파라핀 포매된 부문을 갖는 슬라이드를 자일렌에서 탈파라핀화시키고, 일련의 등급화된 에탄올에서 재수화시켰다.
헤마톡실 및 에오신(H&E) 염색: 슬라이드를 메이어 헤마톡실린(다코(Dako))에서 인큐베이션시키고 나서, 수돗물에서 세척하고, 에오신 Y 용액(시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))에서 염색하고 나서, 수화시키고, 퍼텍스(Pertex)로 고정시키고, 이어서, 스캐닝 전에 건조시켰다.
시리우스 레드 염색: 슬라이드를 바이게르트 철 헤마톡실린(시그마-알드리치)에서 인큐베이션시키고 나서, 수돗물에서 세척하고, 피크로-시리우스 레드(시그마-알드리치)에서 염색하고, 산성화시킨 물에서 2회 세척하였다. 슬라이드를 진탕시킴으로써 과량의 물을 제거하고 나서, 이어서, 슬라이드를 100% 에탄올의 3회 변화에서 수화시켰고, 자일렌에서 세정하고, 퍼텍스로 고정시키고, 이어서, 스캐닝 전에 건조시켰다.
I형 콜라겐 IHC 염색: 표준 절차를 이용하여 I형 콜라겐(사우던 바이오테크(Southern Biotech), 카탈로그 1310-01) IHC를 수행하였다. 간략하게, 항원 회수 및 내인성 페록시다제 활성의 차단 후에, 슬라이드를 1차 항체와 함께 인큐베이션시켰다. 중합체 HRP-링커 항체 접합체를 이용하여 1차 항체를 검출하였다. 다음에, 발색체로서 DAB를 이용하여 1차 항체를 시각화하였다. 최종적으로, 헤마톡실린에서 절편을 대비염색하고 나서, 커버를 덮었다.
갈랙틴-3 IHC 염색: 표준 절차를 이용하여 갈렉틴-3(바이오레전드(Biolegend), 카탈로그 # 125402) IHC를 수행하였다. 간략하게, 항원 회구 및 내인성 페록시다제 활성의 차단 후에, 슬라이드를 1차 항체를 인큐베이션시켰다. 1차 항체를 링커 2차 항체를 이용하여 검출한 후에, 중합체 HRP-링커 항체 접합체를 이용하여 증폭시켰다. 다음에, 색소원으로서 DAB를 이용하여 1차 항체를 시각화시켰다. 최종적으로, 헤마톡실린에서 절편을 대비염색하고 나서, 커버를 덮었다.
IHC 및 지방증 정량화: 비시오모프(Visiomorph) 소프트웨어(덴마크에 소재한 비시오팜(Visiopharm))를 이용하는 이미지 분석에 의해 IHC-양성 염색을 정량화하였다. Visiomorph 프로토콜을 설계하여 실제 슬라이드를 2단계로 분석하였다. 제1 단계는 저배율(1x 대물렌즈)에서의 조직의 조질의 검출이다. 간 캡슐은 제외한다. 제2 단계는 고배율(10x 대물렌즈)에서 IHC-양성 염색의 검출이다. IHC-양성 병기의 정량적 추정을 식 1에 따라 면적 분율(area fraction: AF)로서 계산한다:
지방증의 정량적 평가: Visiomorph 소프트웨어(덴마크에 소재한 비시오팜)를 이용하는 이미지 분석에 의해 H&E 염색된 슬라이드 상에서 지방증을 정량화하였다. Visiomorph 프로토콜은 실제 슬라이드를 2단계로 분석하였다. 제1 단계는 저배율(1x 대물렌즈)에서의 조직의 조질의 검출이다. 제2 단계는 고배율(20x 대물렌즈)에서 지방증의 검출이다. 지방증의 정량적 추정을 식 2에 따라 면적 분율로서 계산한다:
결과
NASH의 이런 식이-유도 생검-확인 마우스 모델에서, 화합물 364A에 의한 FASN 저해가 간세포 풍선화, 간 염증 및 지방증을 감소시켰고, 혈장 ALT 및 AST 수준을 저하하였으며, 간 트라이글리세라이드 및 콜레스테롤을 감소시키고, 콜라겐, 알파-SMA 및 TIMP1의 감소된 발현 및 MMP9의 증가된 발현을 포함하는 섬유증의 해결과 일치되는 특징을 확립하였다. 피르페니돈의 공동 투여는 간 섬유증을 추가로 감소시킨 한편 FASN 저해에 특이적인 유리한 효과를 유지하였다.
도 12 내지 도 13에서 나타낸 바와 같이, 단독으로 또는 항-섬유증 피르페니돈과 조합한 화합물 364A에 의한 FASN 저해는 간 기능을 개선시켰다. 도 12는 혈장 간 바이오마커 알라닌 아미노 전달효소(ALT) 및 아스파르테이트 아미노 전달효소(AST) 및 총 콜레스테롤(TC)에 의한 화합물 364A 및 피르페니돈을 이용한 DIO-NASH 마우스 처리 시 간 기능 평가를 나타낸다. 도 13은 간 샘플 바이오마커 간 트라이글리세라이드 및 간 콜레스테롤에 의한 화합물 364A 및 피르페니돈으로 DIO-NASH 마우스 처리 시 간 기능 평가를 나타낸다.
도 14 내지 도 18에 나타내는 바와 같이, 화합물 364A에 의한 FASN 저해가 단독으로 또는 항섬유증과 조합하여 유해한 간 증상을 감소시켰다. 도 14 내지 18의 변화를 증가된 중증도(I), 변화없음(N) 또는 감소된 중증도(D)로서 스코어링하였다. 도 14는 조직학의 간 생검 분석에 의해 화합물 364A 및 피르페니돈으로 DIO-NASH 마우스 처리 시 간 지방증 변화를 나타낸다. 도 15는 조직학의 간 생검 분석에 의해 화합물 364A 및 피르페니돈으로 DIO-NASH 마우스 처리 시 간 염증의 변화를 나타낸다. 도 16은 조직학의 간 생검 분석에 의해 화합물 364A 및 피르페니돈에 의한 DIO-NASH 마우스 처리 시 간 섬유증의 변화를 나타낸다. 도 17은 조직학의 간 생검 분석에 의해 화합물 364A 및 피르페니돈으로 DIO-NASH 마우스 처리 시 간 섬유증의 변화를 나타낸다. 도 18은 조직학의 간 생검 분석에 의해 화합물 364A 및 피르페니돈으로 DIO-NASH 마우스 처리 시 NAFLD 활성 스코어(NAS)에 의해 요약되는 간 전체 건강상태 및 NAFLD 중증도의 변화를 나타낸다.
도 19 및 도 20에 나타내는 바와 같이, FASN 저해는 단독으로 또는 항섬유화제와 조합하여 섬유증을 초래하는 유전자의 발현을 감소시켰다. 도 19는 간 생검의 유전자 분석에 의해 화합물 364A 및 피르페니돈으로 DIO-NASH 마우스 처리 시 간 콜라겐 유전자 발현의 변화를 나타낸다. 도 20은 간 생검의 유전자 분석에 의해 화합물 364A 및 피르페니돈으로 DIO-NASH 마우스 처리 시 콜라겐 유전자 발현 변화의 2-D 플롯이다.
이들 결과는 단독으로 또는 항-섬유화제와 조합한 FASN 저해가 지방간염을 반전시킬 수 있다는 NASH의 식이-유도 및 생검-확인된 마우스 모델에서 증거를 제공한다.
실시예 11 - 화합물 364A는 블레오마이신-유도 뮤린 피부 섬유증에서 콜라 겐 축적을 감소시킨다
블레오마이신-유도 피부 섬유증을 갖는 마우스에서 콜라겐 염증을 감소시키는 화합물 364A의 능력을 연구하였다. 블레오마이신-유도 피부 섬유증을 4주 동안 블레오마이신의 매일의 피하 주사에 의해 C57/BL6 마우스에서 확립하였다. 화합물 364A에 의한 경구 1일 1회 처리는 블레오마이신 주사와 병용하거나 또는 블레오마이신 주사의 2주 후에 시작하였다. 연구의 종료 시, 블레오마이신 주사 부위에서 콜라겐 함량을 결정하였다. FASN 저해는 처리가 블레오마이신 주사와 병용되든 또는 블레오마이신 주사의 2주 후에 시작되든 피부 콜라겐 함량을 감소시켰다.
방법
피부 섬유증 프로토콜: 특정 무발열원 6주령 암컷 C57BL/6J 마우스를 얻었다. 제0일에, 50마리 마우스는 50㎍/마우스의 용량에서 격일로(0, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24 및 26일) 50㎕의 용적으로 식염수 중에서 황산블레오마이신(BLM)의 피하 투여에 의해 피부 섬유증이 발생되도록 유도되었다. 제0일에, 10마리 마우스는 50㎍/마우스의 용량에서 격일로(0, 2, 4, 6, 8, 10 및 12일)로 50㎕의 용적으로 식염수 중에서 BLM의 피하 투여에 의해 피부 섬유증이 발생되도록 유도되었다. 대조군 마우스에 BLM 대신에 식염수를 피하로 투여하였다.
도 21은 연구 설계 및 연구를 위한 투약 그룹의 개략도를 나타낸다.
10마리 마우스의 6개 그룹으로 BLM-유도 피부 섬유증 모델 마우스의 무작위화는 처리의 시작 전날의 체중을 기준으로 하였다. 실험 기간 동안 매일 개개 체중을 측ㅈ겅하였다. 마우스의 생존 임상 징후 및 거동을 매일 모니터링하였다. 동물이 제0일에 비해 30% 초과의 체중 손실을 나타내었다면, 그리고/또는 그것이 빈사 상태 징후, 예컨대 복와위를 나타내었다면, 연구 종료에 앞서 동물을 안락사시키고, 혈액 및 피부 샘플을 프로토콜에 따라 수집하였다.
그룹: 그룹 1(대조군): 제28일 까지 임의의 처리 없이 10마리의 정상 마우스를 유지하였다. 그룹 2(비히클): 10마리의 BLM-유도 피부 섬유증 모델 마우스에 제0일 내지 제28일에 1일 1회 5㎖/㎏의 용적으로 비히클[수 중 30% PEG400]을 경구로 투여하였다. 그룹 3(화합물 364A 낮음): 10마리의 BLM-유도 피부 섬유증 모델 마우스에 제0일 내지 제28일에 1일 1회 1㎎/㎏의 용량으로 화합물 364A로 보충한 비히클을 경구로 투여하였다. 그룹 4(화합물 364A 중간): 10마리의 BLM-유도 피부 섬유증 모델 마우스에 제0일 내지 제28일에 1일 1회 3㎎/㎏의 용량으로 화합물 364A로 보충한 비히클을 경구 투여하였다. 그룹 5(화합물 364A 높음): 10마리의 BLM-유도 피부 섬유증 모델 마우스에 제0일 내지 제28일에 1일 1회 10㎎/㎏의 용량으로 화합물 364A로 보충한 비히클을 경구 투여하였다. 그룹 6(화합물 364A 치료제): 10마리의 BLM-유도 피부 섬유증 모델 마우스에 제0일 내지 제13일에 1일 1회 5㎖/㎏의 용적으로 비히클을 경구 투여하였고, 비히클은 제14일 내지 제28일에 1일 1회 10㎎/㎏의 용량으로 화합물 364A로 보충되었다. 그룹 7(기준): 10마리의 BLM-유도 피부 섬유증 모델 마우스에 제0일 내지 제14일에 1일 1회 5㎖/㎏의 용적으로 비히클을 경구 투여하였다. 그룹 1 내지 6에서 마우스는 제28일에 최종 투약 후 1시간에 종결시켰고, 그룹 7의 마우스는 다음의 분석을 위해 제14일에 최종 투약 후 1시간에 종결시켰다.
생화학적 분석: 시르콜(Sircol) 콜라겐 분석 키트에 의해 피부 콜라겐을 정량화하였다.
피부 절편의 조직학적 분석: HE 염색을 위해, 10% 중성 완충 포말린 중에서 사전 고정시킨 피부 조직의 파라핀 블록으로부터 절편을 절단하고 나서, 릴리-마이어스(Lillie-Mayer's) 헤마톡실린 및 에오신 용액으로 염색하였다. 진피 두께의 정량적 분석을 위해, 100배 배율로 디지털 카메라를 이용하여 HE-염색 절편의 밝은 필드 이미지를 캡쳐하고 나서, ImageJ 소프트웨어(미국 국립보건원)를 이용하여 5개 필드/절편에서의 진피 두께를 측정하였다.
샘플 수집: 혈청 샘플에 대해, 직접 심장 천공을 통해 항응고제 없이 혈청 분리관에 혈액을 수집하고, 이어서, 15,000 xg에서 2분 동안 4℃에서 원심분리시켰다. 상청액을 수집하고 나서, -80℃에서 저장하였다. 피부 샘플을 액체 질소에서 순간 냉동시키고 나서, -80℃에서 저장하였다.
통계학적 검정: 본페로니 다중 비교 검정을 이용하여 통계학적 검정을 수행하였다. P 값 <0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 고려하였다. 단측 t-검정이 P 값 < 0.1로 복귀되었을 때 경향 또는 성향을 추정하였다. 결과를 평균 ±SD로서 표현하였다.
결과
블레오마이신-유도 피부 섬유증 모델에서, 화합물 364A에 의한 FASN 저해는 치료가 블레오마이신 주사와 병용되었든 또는 블레오마이신 주사 2주 후에 시작되었든, 용량 의존적 방식으로 피부 콜라겐 함량을 감소시켰다. 도 22는 화합물 364A의 용량의 함수로서 마우스에서 피부 절편의 조직학적 분석에 의한 피부 콜라겐 함량의 변화 플롯을 나타낸다.
실시예 12 - 화합물 364A는 간 성상세포에서 유전자 발현에 영향을 미친다
화합물 364A 또는 소라페닙으로 처리한 불멸 인간 간 성상세포(LX-2 세포)에서 섬유종 유전자의 상대적 mRNA 발현을 연구하였다.
방법
세포주: 1차 인간 간 성상세포(phHSC) 및 불멸 인간 간 성상세포(LX-2)를 사용하였다.
화합물 364A 및 소라페닙 소분자: 화합물 364A를 1, 3, 10 및 30μM 농도 저장 용액에서 DMSO 중에 용해시킨 후에, DMEM 세포 배양 배지에서 5, 15, 50 및 150nM의 일련의 작업 농도를 항생제 없이 0.1% BSA로 보충하였다. 양성 대조군에 대해, 7.5μM 농도로 DMSO 중에 용해시킨 키나제 저해제인 소라페닙과 동시에 세포를 처리하였다.
실험 프로토콜: 각각의 실험의 시작 시, 성상세포를 0.1% BSA(항생제 없음)로 보충한 둘베코 변형 이글 배지(DMEM)에서 밤새 혈청을 공급하지 않아서 세포의 대사 활성이 동시에 발생하게 하였다. 이어서, 세포를 24, 48 및 72시간 동안 화합물 364A 또는 소라페닙 중 하나의 상이한 작업 농도에 노출시켰다.
세포 및 유전자 분석: 세포 증식 및 세포 자멸사를 염료에 의해 평가하였다. 섬유 조직 발생 유전자 발현을 (i) 알파 평활근 액틴; (ii) 콜라겐 I; (iii) 베타 PDGF 수용체; (iv) MMP2; (v) TIMP1; 및 (vi) TIMP2의 실시간 PCR에 의해 평가하였다.
세포의 세포독성 분석: 96 웰 플레이트에서 5,000개의 LX-2 세포 또는 10,000개의 phHSC를 웰마다 플레이팅하였다. 0.1% BSA(항생제 없음)로 보충한 DMEM에서 밤새 세포를 굶겨서 세포의 대사 활성이 동시에 발생하게 하였다. 이어서, 세포를 표시된 지속기간 동안 상이한 농도의 화합물 364A와 함께 인큐베이션시키고 나서, 제조업자의 프로토콜에 따라 CellTiter 96 AQueous One Solution 세포 증식 분석 키트를 이용하여 MTS 분석을 수행하였다.
세포 증식 분석: 96 웰 플레이트에서 5,000개의 LX-2 세포 또는 10,000개의 phHSC를 웰마다 플레이팅하였다. 0.1% BSA(항생제 없음)로 보충한 DMEM에서 밤새 혈청 기아상태 후에, 세포를 화합물 364A에 표시 농도로 노출시켰다. 약물 노출의 24 및 48시간에, 세포를 2시간(LX-2 세포에 대해) 또는 16시간 동안(phHSC에 대해) 37℃에서 BrdU로 표지하였다. 제조업자의 설명서에 따라 세포 증식 ELISA, BrdU 표색 키트를 사용하였다.
세포 생존도 분석: 웰당 150,000개의 LX-2 세포 또는 200,000개의 phHSC를 6-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 세포를 0.1% BSA(항생제 없음)로 보충한 DMEM에서 밤새 영양을 공급하지 않아서 세포의 대사 활성이 동시에 발생하게 하였다. 이어서, 세포를 표시된 농도 및 지속기간에서 화합물 364A와 함께 인큐베이션시켰다. 세포를 채취하고 0.4% 트립판 블루 염색과 혼합하였다(1:1). 세포의 생존도를 카운티스(Countess) 자동 세포 계측기에서 즉시 계측하였다.
RT-qPCR에 의한 간 성상세포에서의 섬유 조직 발생 유전자 발현: 다음의 섬유 조직 발생 유전자 발현을 RT-qPCR에 의해 정량화하였다: (1) 콜라겐1α1(Col1α1); (2) 알파 평활근 액틴(αSMA); (3) 베타 PDGF 수용체(β-PDGFR); (4) 형질전환 성장 인자-β 수용체1(TGFβ-R1); (5) 메탈로프로테이나제-1(TIMP1)의 조직 저해제; (6) 메탈로프로테이나제-2(TIMP2)의 조직 저해제; 및 (7) 기질 메탈로프로테이나제 2(MMP2).
키나제 저해제 소라페닙(7.5μM 농도) 소분자를 양상 대조군으로서 사용하였고, 동시에 실행하였다. 웰당 150,000개의 LX-2 세포 또는 200,000개의 phHSC를 6-웰 플레이트 상에 플레이팅하였다. 세포를 0.1% BSA(항생제 없음)로 보충한 DMEM에서 밤새 굶겨서 세포의 대사 활성이 동시에 발생하게 하였다. 이어서, 세포를 표시된 농도 및 지속기간에서 화합물 364A 또는 소라페닙와 함께 인큐베이션시켰다. 세포를 채취하고 RNeasy 미니 키트를 이용하여 총 RNA를 추출하였다. cDNA EcoDry 프레믹스(Premix)(더블 프라임드(Double Primed)) 키트에 대해 RNA에 의한 역전사를 위해 0.5㎍의 총 RNA를 사용하였다. LightCycler 480 II 기기 상에서 맞춤 설계된 프라이머 및 iQ SYBR 그린 슈퍼믹스(iQ SYBR Green Supermix)를 이용하는 qPCR에 의해 섬유조직발생 유전자의 발현을 측정하였다. 글리세르알데하이드-3-인산염 탈수소효소(GAPDH)를 하우스키핑 유전자로서 사용하였고, 여기서 발현은(Ct 값) 상이한 용량의 화합물 364A뿐만 아니라 소라페닙 전체적으로 일정하였다. 섬유 조직 발생 유전자를 GAPDH에 대해 정규화하였다.
실험 데이터 분석: 각각의 실험을 적어도 3회 반복하였다. 적절한 과학적 및 통계학적 소프트웨어를 이용함으로써 데이터 분석을 수행하였다. 스튜던트 t-검정에 따라 표준 오차(±SE)를 계산하였다. 달리 구체화되지 않는 한, 0.05보다 더 적은 P값은 통계학적으로 유의한 것으로 고려하였다.
결과
시험관내, 화합물 364A에 의한 FASN 저해는 실시간 PCR LX-2 간 세포에 의한 섬유조직발생 유전자 발현을 용량 의존적으로 감소시켰다. 도 23은 48시간 동안 화합물 364A 또는 소라페닙으로 처리한 불멸 인간 간 성상세포(LX-2 세포)에서 섬유증 유전자 Col 1a1, αSMA, βPDGFR, TGFbR1, TIMP1, TIMP2 및 MMP2의 상대적 mRNA 발현 다음에 48시간 동안의 약물 제거 및 구조를 나타낸다.
화합물의 회수 후 48시간에 섬유조직발생 유전자 발현의 구조는 유전자의 하향조절이 화합물의 독성 효과가 아니라는 것을 시사한다.
본 출원에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은 각각의 개개 간행물 또는 특허 출원이 참고로 편입된 것으로 구체적이고 개별적으로 나타나는 것과 같이 본 명세서에 참고로 편입된다.
표 1을 이하에 제공한다:
본 발명은 다음을 포함할 수 있다:
[1]
지방간 질환의 치료가 필요한 대상체에서 지방간 질환의 치료 방법으로서, 상기 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 지방간 질환의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[2]
제1항에 있어서, 상기 지방간 질환은 비알코올성 지방간 질환(non alcoholic fatty liver disease: NAFLD) 및 비알코올성 지방간염(non-alcoholic steatohepatitis: NASH)으로부터 선택된, 지방간 질환의 치료 방법.
[3]
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방간 질환은 비알코올성 지방간염(NASH)인, 지방간 질환의 치료 방법.
[4]
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX), (X), (XII), (XIV), (XV) 또는 (XX)을 갖는, 지방간 질환의 치료 방법.
[5]
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)를 갖는, 지방간 질환의 치료 방법.
[6]
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)을 갖는, 지방간 질환의 치료 방법.
[7]
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)를 갖는, 지방간 질환의 치료 방법.
[8]
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)를 갖는, 지방간 질환의 치료 방법.
[9]
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)를 갖는, 지방간 질환의 치료 방법.
[10]
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)를 갖는, 지방간 질환의 치료 방법.
[11]
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 하기로부터 선택되는, 지방간 질환의 치료 방법:
[12]
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 하기로부터 선택되는, 치료 방법:
.
[13]
비알코올성 지방간염(NASH)의 치료 방법으로서, 상기 비알코올성 지방간염의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 비알코올성 지방간염의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬)이거나, 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,:
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
L1은 CR23 또는 N이고;
L2는 CH 또는 N이며;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이고; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있다; 또는
(c) 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴이거나; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬),
-O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[14]
비알코올성 지방간 질환(NAFLD)의 치료 방법으로서, 상기 비알코올성 지방간 질환의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 비알코올성 지방간 질환의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[15]
대사 증후군의 치료 방법으로서, 상기 대사 증후군의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 대사 증후군의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[16]
간경변증의 치료 방법으로서, 상기 간경변증의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 간경변증의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
,
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[17]
간 섬유증의 치료 방법으로서, 상기 간 섬유증의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 간 섬유증의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[18]
간암의 치료 방법으로서, 상기 간암의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 간암의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[19]
인터류킨 1 베타(IL1β) 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 인터류킨 1 베타 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241는 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[20]
t-헬퍼(Th) 세포 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, t-헬퍼 세포 수준이 상승된 질환 또는 병태의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[21]
조절 t 세포(Treg)가 감소 또는 억제된 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 상기 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 조절 t 세포가 감소 또는 억제된 질환 또는 병태의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[22]
확립된 비알코올성 지방간염(NASH)을 반전시키는 방법으로서, 상기 확립된 비알코올성 지방간염의 반전의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 확립된 비알코올성 지방간염을 반전시키는 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[23]
섬유증 유전자 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 섬유증 유전자 발현의 감소가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 섬유증 유전자 발현을 감소시키는 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[24]
피부 섬유증의 치료 방법으로서, 상기 피부 섬유증의 치료가 필요한 대상체에게 하기 화학식을 갖는 지방산 신타제 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 피부 섬유증의 치료 방법:
(a) 하기 화학식 (IX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-OH, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
t는 0 또는 1이며;
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고;
L1은 CR23 또는 N이며;
L2는 CH 또는 N이고;
L1 또는 L2 중 적어도 하나는 N이며; 그리고
R23은 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬임; 또는
(b) 하기 화학식 (X) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
L3은 C(R60)2, O 또는 NR50이고;
각각의 R60은 독립적으로 H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), 또는 -C(O)-N(R601)2이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
각각의 R50은 독립적으로 H, -C(O)-Ot-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C3-C5 환식 알킬), 산소 또는 질소 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 -C3-C5 환식 알킬, -C(O)-N(R501)2, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이되,
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
n은 1, 2 또는 3이고;
m은 1 또는 2이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, C3-C5 사이클로알킬이되, 상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고,
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며;
각각의 R26은 독립적으로 -OH, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬), -C(O)-Ot-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-N(R501)2이되:
t는 0 또는 1이며, 그리고
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하며;
s는 0, 1 또는 2이고;
각각의 R601 및 R501은 독립적으로 H 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고; 그리고
R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 선택적으로 결합되어 고리를 형성하되, 상기 R26, R60, R50, R501 및 R601 중 둘은 2개의 R26, 2개의 R60, 2개의 R50, 2개의 R501 또는 2개의 R601일 수 있음; 또는
(c) 하기 화학식 (VI-J) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이며;
R35는 -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 또는 S(O)2R351이고; 그리고
R351은 C1-C6 직선형 또는 분지형 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(d) 하기 화학식 (XII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 H, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C6 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되:
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R25는 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C2 알킬 또는 사이클로프로필임; 또는
(e) 하기 화학식 (XIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, 할로겐, -CN, -(C1-C4 알킬)-CN, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이며;
각각의 u는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(f) 하기 화학식 (XIV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)t-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ot-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬)t-Ot-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)t-O-(C1-C4 알킬)이되,
각각의 t는 독립적으로 0 또는 1이고; 그리고
각각의 R241은 독립적으로 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(g) 하기 화학식 (XV) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L3은 -CH2-, -CHR50-, -O-, -NR50-, -NC(O)R50- 또는 -NC(O)OR50-이되, R50은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
n은 1, 2 또는 3이며;
m은 1 또는 2이고, 단, n+m ≥ 3이며;
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(h) 하기 화학식 (XVI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
각각의 R24 및 R25는 독립적으로 H, -C1-C4 알킬 또는 할로겐임; 또는
(i) 하기 화학식 (XVII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R24는 H, C1-C4 알킬, -(C1-C4 알킬)-OH, -(C1-C4 알킬)-N(R241)2, -(C1-C4 알킬)t-Ou-(C3-C5 사이클로알킬), -(C1-C4 알킬) t-Ou-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬)이되,
t는 0 또는 1이거나;
u는 0 또는 1이며;
단, u가 1일 때, t는 1이고; 그리고
R241은 H 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(j) 하기 화학식 (XVIII) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 또는 이며, 단, L-Ar이 일 때, Ar은 이 아니고;
L2는 -NHR35 또는 -C(O)NHR351이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고; 그리고
R35는 -C(O)R351, -C(O)NHR351, C(O)OR351 또는 S(O)2R351 이되, R351은 C1-C6 알킬, C3-C5 사이클로알킬, 4- 내지 6-원 헤테로사이클, 아릴 또는 헤테로아릴임; 또는
(k) 하기 화학식 (XIX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
각각의 W, X, Y 및 Z는 독립적으로 -N- 또는 -CR26- 단, W, X, Y 및 Z 중 2개 이하는 -N-이고;
각각의 R26은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, -O-(C1-C4 알킬), -N(R27)2, -S(O)2-(C1-C4 알킬), 또는 -C(O)-(C1-C4 알킬)이며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 C1-C4 알킬이거나 또는 R27은 둘 다 C1-C4 알킬이고, 그들이 부착된 N과 함께 결합하여 3- 내지 6-원 고리를 형성하며, 상기 고리는 선택적으로 하기 고리의 구성원 중 하나로서 1개의 산소 원자를 포함하고;
Ar은 또는 이며;
Het는 5- 내지 6-원 헤테로아릴이고;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클), -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R11은 H 또는 -CH3이고;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이며; 그리고
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬임; 또는
(l) 하기 화학식 (XX) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
L-Ar은 이고;
Ar은 이며;
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클) 또는 -O-(C1-C4 알킬)이되, R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, R1은 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-C4 알킬이고;
R3은 H 또는 F이며;
R21은 H, 할로겐, C1-C4 알킬, C3-C5 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클이고;
R22는 H, 할로겐 또는 C1-C2 알킬이고;
R24는 -O-(C1-C4 알킬), -O-(C1-C4 알킬)-O-(C1-C4 알킬), -O-(C3-C5 사이클로알킬), 또는 -O-(4- 내지 6-원 헤테로사이클)이되, R24는 하나 이상의 하이드록실 또는 할로겐으로 선택적으로 치환되고; 그리고
R25는 H, 할로겐, C1-C4 알킬 또는 C3-C5 사이클로알킬이되, R25는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환됨; 또는
(m) 하기 화학식 (XI) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
식 중:
R1은 H, -CN, 할로겐, C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬, -O-(C3-C5 사이클로알킬), -O-(C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬)이되,
상기 C3-C5 사이클로알킬은 선택적으로 산소 또는 질소 헤테로원자를 포함하고; 그리고
R1이 H, -CN 또는 할로겐이 아닐 때, 이는 하나 이상의 할로겐으로 선택적으로 치환되며;
각각의 R2는 독립적으로 H, 할로겐 또는 C1-C4 직선형 또는 분지형 알킬이고;
R3은 H, -OH 또는 할로겐이며;
R21은 사이클로부틸, 아제티딘-1-일 또는 사이클로프로필이고;
R22는 H, 할로겐, C1-C2 알킬이며; 그리고
R351은 C1-C2 알킬 또는 C2-O-(C1 또는 C2 알킬)임.
[25]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX), (X), (XII), (XIV), (XV) 또는 (XX)을 갖는, 치료 방법.
[26]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (IX)를 갖는, 치료 방법.
[27]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (X)을 갖는, 치료 방법.
[28]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XII)를 갖는, 치료 방법.
[29]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XIV)를 갖는, 치료 방법.
[30]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XV)를 갖는, 치료 방법.
[31]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 화학식 (XX)을 갖는, 치료 방법.
[32]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 하기로부터 선택된, 치료 방법:
.
[33]
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산 신타제 저해제는 하기로부터 선택된, 치료 방법:
.
[34]
제19항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 가족성 지중해열(Familial Mediterranean fever: FMF), 화농성 관절염, 괴저성 농피증, 여드름(Pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum, acne: PAPA), 크리요피린-관련 주기적 증후군(Cryopyrin-associated periodic syndrome: CAPS), 하이퍼 IgD 증후군(Hyper IgD syndrome: HIDS), 성인 및 소아 스틸병, 슈니츨러 증후군, TNF 수용체 관련 주기적 증후군(TNF receptor-associated periodic syndrome: TRAPS), 블라우(Blau) 증후군; 스위트 증후군, IL-1 수용체 길항체의 결핍증(Deficiency in IL-1 receptor antagonist: DIRA), 재발 특발성 심낭염, 대식세포 활성화 증후군(Macrophage activation syndrome: MAS), 두드러기 혈관염, 항합성효소항체 증후군, 재발성 연골염 , 베체트병, 에드하임-체스트 증후군(조직구증), 윤활막염, 여드름, 농포증, 골비대증, 골염(Synovitis, acne, pustulosis, hyperostosis, osteitis: SAPHO), 류마티스 관절염, 주기성 발열, 아프타성 구내염, 인두염, 선염 증후군(Periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis syndrome: PFAPA), 요산 결정 관절염(통풍), 2형 당뇨병, 무증상 다발 골수종, 심근경색후 심부전, 골관절염, 수혈관련 급성 폐장애, 인공호흡기 유발 폐손상, 특발성을 포함하는 폐섬유증, 만성 폐쇄성 폐질환 및 천식으로부터 선택된, 치료 방법.
[35]
제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 건선, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 강직성 척추염, 염증성 장 질환, 천식, 종양형성 및 이식거부반응으로부터 선택된, 치료 방법.
[36]
제20항에 있어서, 상기 상승된 t-헬퍼 세포는 Th1, Th2, Th9 또는 Th17인, 치료 방법.
[37]
제36항에 있어서, 상기 상승된 t-헬퍼 세포는 T17인, 치료 방법.
[38]
제21항에 있어서, Treg 세포는 억제된, 치료 방법.
[39]
제13항에 있어서, 상기 비알코올성 지방간염을 치료하는 단계는 확립된 비알코올성 지방간염의 적어도 하나의 증상을 반전시키는 것을 포함하는, 치료 방법.
[40]
제13항에 있어서, 상기 비알코올성 지방간염을 치료하는 단계는 비알코올성 지방간염의 적어도 하나의 증상의 진행을 예방하는 것을 포함하는, 치료 방법.
[41]
제39항 또는 제40항에 있어서, 상기 증상은 상승된 수준의 AST; 상승된 수준의 ALT; 상승된 수준의 간 트라이글리세라이드; 상승된 수준의 콜레스테롤; 간 지방증; 간 염증; 간 풍선화; 간 섬유증; 및 NAFLD 활성 스코어로부터 선택되는, 치료 방법.

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  1. 발명의 설명 또는 도면에 개시된 바와 같은 물건 또는 방법.
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