CN110177551A - 脂质合成的杂环调节剂 - Google Patents
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Abstract
提供了作为脂肪酸合成调节剂的化合物。该化合物可用于通过调节脂肪酸合酶功能和/或脂肪酸合酶途径来治疗特征为脂肪酸合酶功能失调的病症。提供了用于治疗这类病症的方法，所述病症包括病毒感染，例如丙型肝炎感染、癌症及代谢性病症，如非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
Description
相关申请
本申请要求以下各案的优先权和权益：2017年10月19日提交的美国临时申请第62/574,497号；及2016年11月11日提交的美国申请第15/349,960号，美国申请第15/349,960号为2015年10月5日提交的美国申请第14/874,961号的部分接续案，美国申请第14/874,961号为2014年6月25日提交、现已放弃的美国申请第14/315,133号的接续案，美国申请第14/315,133号为2012年3月8日提交的美国申请第13/415,660号、现美国专利第8,871,790号的接续案，美国申请第13/415,660号、现美国专利第8,871,790号要求2011年3月8提交的早前提交美国临时申请第61/450,561号、2011年7月16提交的美国临时申请第61/508,611号及2012年1月11日提交的美国临时申请61/585,642的权益并且是2016年7月5日提交的美国申请第15/201,824号的部分接续案，美国申请第15/201,824号是2014年12月31日提交的美国申请第14/587,908号、现美国专利第9,428,502号的分案，美国申请第14/587,908号、现美国专利第9,428,502号为2013年7月01日提交的PCT/US2013/048950的接续案，PCT/US2013/048950要求2012年7月3日提交的早前提交美国临时申请第61/667,894号、2012年9月7日提交的美国临时申请第61/698,511号、2012年9月11日提交的美国临时申请61/699,819及2013年3月14日提交的美国临时申请61/785,933的权益并且为2016年7月7日提交的美国申请第15/110,154号的部分接续案，美国申请第15/110,154号为2015年1月07日提交的PCT/US2015/010459的根据美国法典第35条第371款提交的美国国家阶段申请，它要求2014年1月7日提交的早前提交美国临时申请第61/924,520号的权益。
这些申请各自的全部内容出于所有目的以引用的方式整体并入。
技术领域
本公开大体涉及脂质合成的杂环调节剂及其使用方法。本公开的脂质合成的杂环调节剂可用于通过调节脂肪酸合酶途径和/或脂肪酸合酶功能来治疗受试者中特征为脂肪酸合酶功能失调的病症。
背景技术
病毒性疾病为威胁大部分人群体的重大健康问题。健康护理专业人员所关注的与病毒感染相关的一些特征包括其高传染特性(例如HIV、SARS等)及高突变性。一些病毒还具致癌性(诸如HPV、EBV及HBV)。尽管病毒在结构上属于最简单的生物体，但其被视为最难以控制的，并对抗病毒药物的研发提出了强有力的挑战。
迄今为止，少数抗病毒药物被广泛用于患者，诸如用于流行性感冒的金刚烷胺及奥司他韦；用于HSV相关感染的阿昔洛韦；用于CMV感染的更昔洛韦；及用于AIDS治疗的多种药剂，包括共调配药物(依法韦仑、恩曲他滨及延胡索酸泰诺福韦酯(tonfovir disoproxilfumarate))。这些药物具有多种不良的神经学、代谢及免疫学副作用。因此，新的抗病毒疗法的开发已成为医学及药物研发的主要焦点。
丙型肝炎病毒(HCV)的感染为严重的健康问题。据估计全世界范围内有1.7亿人慢性感染HCV。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌。慢性HCV感染因此成为全世界范围内肝相关过早死亡的主要病因。
目前用于HCV感染的护理治疗方案标准涉及干扰素-α与利巴韦林的组合疗法，其中通常添加有直接作用的蛋白酶抑制剂(特拉匹韦或波普瑞韦)。治疗较为麻烦且有时具有使人衰弱且严重的副作用。为此，许多患者在疾病早期未接受治疗。另外，一些患者群体不会持久地对治疗有反应。迫切需要新颖且有效的治疗HCV感染的方法。
目前用于治疗癌症的主要治疗方法包括手术切除原发性肿瘤、肿瘤照射及非经肠施用抗有丝分裂细胞毒性剂。不幸的是，仅相对较小比例的癌症患者的肿瘤对特定途径“成瘾”且因此可用较新的靶向剂治疗。大部分癌症患者的存活率缺乏改善，这反映出这些长期既定疗法的持续统治地位。除有限的临床成功率之外，传统疗法伴有破坏性副作用。基于辐射的疗法和基于细胞毒性的疗法均对快速分裂的造血细胞及肠上皮细胞造成破坏，从而导致免疫功能受损、贫血及营养吸收减弱。手术干预通常导致肿瘤细胞释放入循环或淋巴系统中，随后可自该循环或淋巴系统形成转移性肿瘤。需要改良的癌症治疗方法。
非酒精性肝病(NAFLD)是肝脏含有以重量计超过5％的脂肪且不是由饮酒引起的病况，它是目前影响约20-30％的美国和西方世界总人口的疾病，并且与从肝脏扩展到心血管疾病(即，颈动脉粥样硬化斑块和内皮功能障碍)、慢性肾病和恶性病的发病风险显著增加相关。肥胖及代谢综合征为NAFLD的两个关键风险因素，其特征为能量利用及储存的不平衡。这种不平衡导致代谢途径失调及炎症应答，由此导致会引起肝损伤及共患病况的其他变化。随着代谢综合征的进展，NAFLD导致更晚期肝病，从非酒精性脂肪性肝炎(NASH)开始，然后可以进展至严重肝病，包括肝硬化及肝细胞癌。
在患有代谢综合征和NAFLD的受试者中，肝脏中的脂肪酸合成(称为肝脏从头脂肪生成(DNL)的途径)有所增加(Donnelly，K.L等人，“Sources of Fatty Acids Stored inLiver and Secreted via Lipoproteins in Patients with Nonalcoholic Fatty LiverDisease，”J.Clin.Invest.115(5).2005，1343-51；Lambert，J.E等人，“Increased De NovoLipogenesis Is a Distinct Characteristic of Individuals with NonalcoholicFatty Liver Disease，”Ygast 146(3).2014，726-35)。DNL途径不仅产生促成三酸甘油脂肝脏储量增加的脂肪酸，而且所产生的脂肪酸为饱和脂肪酸物质，主要是棕榈酸，这促成了会增强肝脏炎症的信号传导事件(Wei，Y.，“Saturated Fatty Acids Induce EndoplasmicReticulum Stress and Apoptosis Independently of Ceramide in Liver Cells，”Am.J.Physio.Endocrinol.Metab.291(2)：2006，E275-81；Kakazu，E.等人，“HepatocytesRelease Ceramide-rich Proinflammatory Extracellular Vesicles in an IRE1alphadependent manner，”Abstract 58.AASLD-The Liver Meeting，San Francisco，CA，USA，13-17，2015年11月)。DNL途径中的关键酶之一为脂肪酸合酶(FASN)，其单独负责合成棕榈酸。因此，DNL为一种可减少与代谢综合征和NAFLD相关的后果的重要治疗干预途径。
抑制FASN有可能成为多种疾病的治疗方法，包括癌症、病毒性疾病、代谢性疾病、NAFLD、NASH及炎症性疾病(即，类风湿性关节炎、痛风、肺纤维化、COPD、IBD及移植物排斥)。另外，FASN抑制可以在心血管疾病、II型糖尿病及代谢综合征中提供治疗益处。仍然非常迫切地需要成功治疗这些疾病。尽管有可用于糖尿病和心血管疾病的治疗方法，但目前还没有被批准用于治疗代谢综合征、NAFLD或NASH的药物。因此，需要新颖有效的小分子FASN抑制剂来治疗这些疾病。
发明内容
本公开通过提供具有改良的抗病毒及抗癌活性的新颖的脂质合成的杂环调节剂而解决抗病毒及抗癌疗法的不足。
在多个方面，本公开提供结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为氢或C1-6烷基且R′为氢、C1-6烷基或不存在；
A为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17及R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起以形成键；
n为1或2；并且
m为0或1。
在多个方面，本公开提供结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′、其中R为氢或C1-6烷基且R′为氢、C1-6烷基或不存在；
L及D各自独立地为C或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17及R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起以形成键；
n为1或2；并且
m为0或1。
在多个方面，本公开提供结构(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为氢或C1-6烷基且R′为氢、C1-6烷基或不存在；
Q为C或N；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或若Q为N，则R3不存在；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17及R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起以形成键；
R19为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
n为0、1或2；并且
m为0或1。
在多个方面，本公开提供结构(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L1、L2、L3、L4及A各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(O)2R20；
R23为氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，若L1为N，则R23不存在，或R23及R24连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R24为氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或R23及R24连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R26为氢、杂芳基、杂环基、-N(R13)(R14)或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在多个方面，本公开提供结构(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L7为N或O，其中若L7为O，则R30不存在；
A为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R29及R30各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46、-R48C(＝O)R47，或R29及R30连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基，其中若L7为O，则R30不存在；
R46及R47各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R48为烷基或不存在；
R31为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
v为0或1。
在多个方面，本公开提供结构(VI-A)或(VI-B)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L13、L14、L15及A各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R34为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20或-N(R15R16)；
R35为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在多个方面，本公开提供结构(VI-J)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在结构(VI-J)的一些方面，R3为H或卤素。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在结构(VI-J)的一些方面，R22为C1-C2烷基。
在结构(VI-J)的一些方面，R21为环丁基且R22为C1-C2烷基。
在结构(VI-J)的一些方面，R21为环丁基。
在结构(VI-J)的一些方面，R3为H或F。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为-CN。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为-CF3。
在结构(VI-J)的一些方面，R22为H、甲基或乙基。
在结构(VI-J)的一些方面，R22为H。
在结构(VI-J)的一些方面，R22为甲基。
在结构(VI-J)的一些方面，R35为-C(O)-NHR351。
在结构(VI-J)的一些方面，R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在结构(VI-J)的一些方面，R351为(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为-CN，各个R2为氢，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为H，R35为-C(O)-NHR351，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在结构(VI-J)的一些方面，R35为-C(O)-O-R351。
在结构(VI-J)的一些方面，R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为H，R35为-C(O)-O-R351，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在结构(VI-J)的一些方面，R351为(R)-3-四氢呋喃基或(S)-3-四氢呋喃基。
在结构(VI-J)的一些方面，化合物具有选自以下的结构：
在多个方面，本公开提供结构(VII-A)或(VII-B)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L16为C或N，其中若L16为N，则R41不存在；
L17、L18及A各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R40、R42及R43各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟基烷基、羟基、-N(R13R14)，或R41及R42连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基；
R41为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟基烷基、羟基、-N(R13R14)，若L16为N，则R41不存在，或R41及R42连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基；
R为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R39为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在多个方面，本公开提供结构(VIII-A)、(VIII-B)或(VIII-C)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L19及A各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R39为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R44及R45各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R或-N(R13R14)；并且
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在多个方面，提供结构(IX)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中的至少一个为N；并且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基。
在结构(IX)的一些方面，R24为C1-C4直链或支链烷基或-(C1-C4烷基)tO-(C1-C4直链或支链烷基)，其中t为0或1。
在结构(IX)的一些方面，R21为卤素；C1-C4直链或支链烷基；C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；-S(O)u-(C1-C4直链或支链烷基)，其中u为0或2；或-S(O)u-(C3-C5环烷基)，其中u为0或2。
在结构(IX)的一些方面，R3为H或卤素。
在结构(IX)的一些方面，R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在结构(IX)的一些方面，L1与L2均为N。
在结构(IX)的一些方面，R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(IX)的一些方面，R21为C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(IX)的一些方面，R24为-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)，其中t为0或1。
在结构(IX)的一些方面，R21为C3-C5环烷基，R22为C1-C2烷基且R24为C1-C2烷基。
在结构(IX)的一些方面，R21为环丁基，R22为C1-C2烷基且R24为C1-C2烷基。
在结构(IX)的一些方面，R21为环丁基。
在结构(IX)的一些方面，R3为H或F。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CF3。
在结构(IX)的一些方面，R22为H、甲基或乙基。
在结构(IX)的一些方面，R22为H。
在结构(IX)的一些方面，R22为甲基。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1及L2为N，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1及L2为N，且R24为甲氧基或乙氧基。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1为CH，L2为N，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1为N，L2为CH，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在结构(IX)的一些方面，化合物具有选自以下的结构：
在多个方面，提供结构(X)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1，且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地包括氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1，且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1，且
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601及R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且其中R26、R60、R50、R501及R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501及R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601。
在结构(X)的一些方面，R21为卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基。
在结构(X)的一些方面，R3为H或卤素。
在结构(X)的一些方面，R1为-CN或C1-C2卤代烷基。
在结构(X)的一些方面，R3为H或F。
在结构(X)的一些方面，R1为-CN。
在结构(X)的一些方面，R1为-CF3。
在结构(X)的一些方面，n为1。
在结构(X)的一些方面，n为2。
在结构(X)的一些方面，m为1。
在结构(X)的一些方面，m为2。
在结构(X)的一些方面，R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(X)的些方面，R21为C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(X)的一些方面，n为2，m为1，L3为-N-C(O)-O-(C1-C2烷基)。
在结构(X)的一些方面，L3为NR50；R50为C1-C2烷基；R21为环丁基；R22为H或甲基；R3为H；R1为-CN；m为2且n为1或2。
在结构(X)的一些方面，n为2，m为1，L3为O且s为0。
在结构(X)的一些方面，R22为H、甲基或乙基。
在结构(X)的一些方面，R22为甲基。
在结构(X)的一些方面，R22为H。
在结构(X)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，n为2且L3为NR50，其中R50为甲基或乙基。
在结构(X)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，n为2且L3为O。
在结构(X)的一些方面，化合物具有选自以下的结构：
在多个方面，提供结构(XI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在结构(XI)的一些方面，R3为H或卤素。
在结构(XI)的一些方面，R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在结构(XI)的一些方面，R21为C3-C4环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(XI)的一些方面，R21为环丁基且R22为C1-C2烷基。
在结构(XI)的一些方面，R21为环丁基。
在结构(XI)的一些方面，R3为H或F。
在结构(XI)的一些方面，R1为-CN。
在结构(XI)的一些方面，R1为-CF3。
在结构(XI)的一些方面，R22为H、甲基或乙基。
在结构(XI)的一些方面，R22为H。
在结构(XI)的一些方面，R22为甲基。
在结构(XI)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为环丁基，R22为甲基且R351为甲基或乙基。
在结构(XI)的一些方面，化合物具有选自以下的结构：
在多个方面，本公开提供药物组合物，其包含结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的化合物中的任一个及药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂。
在多个方面，本公开提供治疗受试者中特征为脂肪酸合酶功能失调的病况的方法，该方法包括向需要该治疗的受试者施用有效量的结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一个的化合物。在多个方面，特征为脂肪酸合酶功能失调的病况为病毒感染或癌症。在多个方面，使用结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一个的化合物与一或多种额外的抗病毒治疗的组合来治疗病毒感染。在多个方面，使用结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一个的化合物与一或多种额外的癌症治疗的组合来治疗癌症。在多个方面，病毒感染为丙型肝炎。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的代谢综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝硬化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括一个氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝脏纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的白介素1β(IL1β)水平升高的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗有需要的受试者的调节性T细胞(Treg)被减少或抑制的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种逆转确定性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种减少纤维化基因表达的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，本公开涉及一种治疗皮肤纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或NASH症状的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或NASH症状。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗代谢综合征的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗代谢综合征。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗肝硬化的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗肝硬化。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗肝脏纤维化的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗肝脏纤维化。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗肝癌的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗肝癌。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗肝脏纤维化的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗肝脏纤维化。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗白介素1β(IL1β)水平升高的疾病或病况的药剂。在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗白介素1β(IL1β)水平升高的疾病或病况。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或病况的药剂。在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或病况。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗调节性t细胞(Treg)被减少或抑制的疾病或病况的药剂。在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于调节性t细胞(Treg)被减少或抑制的疾病或病况。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗或逆转确定性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗或逆转确定性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于减少纤维化基因表达的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于减少纤维化基因表达。
在各个方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗皮肤纤维化的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗皮肤纤维化。
附图说明
图1示出FASN抑制与HCV抑制之间的相关性。
图2示出经油红O(Oil red O)或马森染色剂(Masson’s)染色的取自用媒介物或10mg/kg化合物364A处理的C57BL/6NCrSim小鼠的肝组织样品的图像。结果显示用FASN抑制剂化合物364A处理抑制了脂肪变性的发展。
图3示出经油红O染色的取自用媒介物处理28天、用媒介物处理57天或用媒介物处理28天后用10mg/kg化合物364A处理29天的C57BL/6J小鼠的肝组织样品的图像。结果显示用FASN抑制剂化合物364A处理抑制了肝脂肪变性的发展。
图4为示出未处理的大鼠及用媒介物、60mg/kg化合物6B或100mg/kg化合物6B处理的大鼠中的IL-1β水平的图。结果显示用化合物6B处理在喂给禁食的大鼠之后降低了血清中的IL-1β水平。
图5为示出用媒介物、60mg/kg化合物6B或100mg/kg化合物6B处理的大鼠中的IL-1β水平的图。结果显示用化合物6B处理在喂给禁食的大鼠之后22小时降低了血清中的IL-1β水平。
图6A为示出饲喂高脂饮食14天然后用媒介物、3mg/kg化合物364A或10mg/kg化合物364A处理的小鼠中的IL-1β水平的图。图6B为示出饲喂高脂饮食37天然后用媒介物、3mg/kg化合物364A或10mg/kg化合物364A处理的小鼠中的IL-1β水平的图。与接受媒介物的小鼠相比，用化合物364A处理的小鼠在第14天与第37天在再引入食物之前和喂食之后均具有降低的IL-1β水平。
图7A为示出在没有刺激的情况下或用脂多糖(LPS)或脂磷壁酸(LTA)刺激24小时之后当用媒介物或用10μM化合物242A处理时从人PBMC分泌的IL-1β水平的图。图7B为示出在没有刺激的情况下或用脂多糖(LPS)或脂磷壁酸(LTA)刺激24小时之后当用媒介物或用10μM化合物242A处理时从人单核细胞分泌的IL-1β水平的图。对于单核细胞，化合物242A处理降低了由LTA刺激引起的IL-1β水平，而在LPS刺激之后仅观察到轻微降低。对于PBMC，化合物242A处理降低了由LTA及LPS刺激引起的IL-1β水平。
图8A及图8B为示出用媒介物(DMSO)或50nM化合物364A处理的小鼠T细胞的流式细胞术分析结果的图。用4天Th17分化条件对小鼠CD4+原初T细胞进行FASN抑制抑制了Th17细胞分化并刺激了Treg分化。
图9A及图9B为示出来自用媒介物(DMSO)或50nM化合物364A处理的供体1的人T细胞的流式细胞术分析结果的图。图9C及图9D为示出来自用媒介物(DMSO)或50nM化合物364A处理的供体2的人T细胞的流式细胞术分析结果的图。在4天Th17分化条件下用化合物364A对来自两个不同供体的人CD4+原初T细胞进行FASN抑制抑制了TH17细胞分化并刺激了Treg分化。
图10A及图10B为示出来自用媒介物(DMSO)或50nM化合物152处理的供体1的人T细胞的流式细胞术分析结果的图。图10C及图10D为示出来自用媒介物(DMSO)或50nM化合物152处理的来自供体2的人T细胞的流式细胞术分析结果的图。在4天Th17分化条件下用化合物152对来自两个不同供体的人CD4+原初T细胞进行FASN抑制抑制了TH17细胞分化并刺激了Treg分化。
图11为实施例10中针对化合物364A和吡非尼酮的研究设计和剂量组的示意图。
图12A为血浆丙氨酸转氨酶(ALT)随用化合物364A和/或吡非尼酮处理而的变化的图。图12B为血浆天冬氨酸转氨酶(AST)随用化合物364A和/或吡非尼酮处理而的变化的图。图12C为血浆总胆固醇(TC)随用化合物364A和/或吡非尼酮处理而的变化的图。
图13A为肝脏三酸甘油脂随用化合物364A和/或吡非尼酮处理而的变化的图。图13B为肝脏胆固醇随用化合物364A和/或吡非尼酮处理而的变化的图。
图14A为给予媒介物(对照物)之后肝脏脂肪变性的变化的图。图14B为给予化合物364A之后肝脏脂肪变性的变化的图。图14C为给予吡非尼酮之后肝脏脂肪变性的变化的图。图14D为给予化合物364A及吡非尼酮之后肝脏脂肪变性的变化的图。
图15A为给予媒介物(对照物)之后肝脏炎症的变化的图。图15B为给予化合物364A之后肝脏炎症的变化的图。图15C为给予吡非尼酮之后肝脏炎症的变化的图。图15D为给予化合物364A及吡非尼酮之后肝脏炎症的变化的图。
图16A为给予媒介物(对照物)之后肝脏气球化(ballooning)的变化的图。图16B为给予化合物364A之后肝脏气球化的变化的图。图16C为给予吡非尼酮之后肝脏气球化的变化的图。图16D为给予化合物364A及吡非尼酮之后肝脏气球化的变化的图。
图17A为给予媒介物(对照物)之后肝脏纤维化的变化的图。图17B为给予化合物364A之后肝脏纤维化的变化的图。图17C为给予吡非尼酮之后肝脏纤维化的变化的图。图17D为给予化合物364A及吡非尼酮之后肝脏纤维化的变化的图。
图18A为给予媒介物(对照物)之后肝脏NAFLD活动度评分(NAS)的变化的图。图18B为给予化合物364A之后肝脏NAFLD活动度评分(NAS)的变化的图。图18C为给予吡非尼酮之后肝脏NAFLD活动度评分(NAS)的变化的图。图18D为给予化合物364A及吡非尼酮之后肝脏NAFLD活动度评分(NAS)的变化的图。
图19为给予媒介物(对照物)、化合物364A、吡非尼酮或化合物364A和吡非尼酮之后肝脏胶原蛋白基因表达的变化的图。
图20为给予媒介物(对照物)、化合物364A、吡非尼酮或化合物364A和吡非尼酮之后通过对肝脏活组织切片进行基因分析得到的肝脏胶原蛋白基因表达的变化的2-D图。
图21为实施例11中的研究设计及剂量组的示意图。
图22为小鼠皮肤胶原蛋白含量随实施例11中化合物364A的剂量而变化的图。
图23示出用化合物364A或索拉非尼处理之后永生化人肝星状细胞(LX-2细胞)中纤维化基因的相对mRNA表达。图23A为Col 1a1的mRNA表达的图。图23B为αSMA的mRNA表达的图。图23C为βPDGFR的mRNA表达的图。图23D为TGFbR1的mRNA表达的图。图23E为TIMP1的mRNA表达的图。图23F为TIMP2的mRNA表达的图。图23G为MMP2的mRNA表达的图。
发明详述
本公开通过提供新颖的脂质合成的杂环调节剂来解决在治疗受试者中特征为FASN功能失调的病况(诸如病毒感染、癌症及代谢性病症)中的不足。
在某些方面，本公开提供用于治疗病毒感染的组合物及方法。一般而言，用于治疗病毒感染的组合物及方法针对脂肪酸合成途径的调节。在病毒到宿主细胞的复制中涉及脂肪酸合成途径。本发明实施了用于治疗诸如丙型肝炎感染、黄热病感染及人鼻病毒感染或靶向脂肪酸合成途径的任何病毒的病毒感染的方法。
在某些方面，本公开提供用于治疗癌症的组合物及方法。脂肪酸合酶负责使丙二酰-CoA转化为长链脂肪酸，该转化为脂肪酸生物合成的早期反应。脂肪酸合酶在许多癌细胞中过表达。不受任何特定理论约束，假定的是，脂肪酸合酶表达或脂肪酸合酶活性选择性的抑制会抑制癌细胞的增殖且诱导癌细胞的细胞死亡，其对正常细胞的毒性极小。
此外，本公开提供用于调节由病毒靶向的宿主细胞标靶的化合物及方法。这种对宿主细胞标靶的调节可包括对宿主细胞标靶的活化或抑制。因此，调节(例如抑制)非病毒蛋白质(例如宿主细胞蛋白质，例如脂肪酸合成途径的组分)的活性的化合物可用作抗病毒药剂。
定义
如本领域技术人员所了解，称作单价化学部分的化学部分(例如烷基、芳基等)也涵盖结构上允许的多价部分。举例而言，尽管“烷基”部分一般是指单价基团(例如CH3CH2-)，但在适当情形下“烷基”部分亦可指二价基团(例如-CH2CH2-，其相当于“亚烷基”)。类似地，在需要二价部分的情形下，本领域技术人员应了解到术语“芳基”是指相应的二价亚芳基。
所有原子应理解为具有其正常成键价数(例如碳为4，N为3，O为2，且S为2、4或6，这取决于原子的氧化态)。有时，部分可例如定义为(A)aB，其中a为0或1。在这种情形下，当a为0时，部分为B，且当a为1时，部分为AB。
若取代基能在相同种类的原子或基团的数目方面变化(例如烷基可为C1、C2、C3等)，则重复原子或基团的数目可由范围表示(例如C1-C6烷基)，其包括在该范围以及任何和所有子范围中的各个及每一数字。举例而言，C1-C3烷基包括C1、C2、C3、C1-2、C1-3及C2-3烷基。
“烷酰基”是指具有低碳烷基作为取代基的羰基。
“烷基氨基”是指由烷基取代的氨基。
“烷氧基”是指由如本文所定义的烷基取代的O原子，例如甲氧基[-OCH3、C1烷氧基]。术语“C1-6烷氧基”涵盖C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基及其任何子范围。
“烷氧基羰基”是指具有烷氧基作为取代基的羰基。
“烷基”、“烯基”及“炔基”是指具有1至30个碳原子或优选1至15个碳原子或更优选1至6个碳原子的任选取代的直链及支链脂族基团。烷基的实例包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、异丁烯基、乙炔基及丙炔基。如本文所用的术语“杂烷基”涵盖具有一个或多个杂原子的烷基。
“亚烷基”是指任选取代的二价基团，其为含有指定数目的碳原子且具有两个连接点的支链或无支链烃片段。实例为亚丙基[-CH2CH2CH2-、C3亚烷基]。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”是指具有至少一个具有共轭π电子系统的环的任选取代的芳族基团且包括碳环芳基及联芳基，其均可任选取代。苯基及萘基为优选碳环芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指烷基取代的芳基。芳烷基的实例包括丁基苯基、丙基苯基、乙基苯基、甲基苯基、3，5-二甲基苯基、叔丁基苯基。
如本文所用的“氨基甲酰基”涵盖结构的基团，其中RN选自：氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酸酯及磺酰胺。
“羰基”是指结构的基团。
“环烷基”是指任选取代的环，其可为饱和或不饱和的且为完全由碳原子形成的单环、双环或三环。环烷基的实例为环戊烯基(C5H7-)，其为五碳(C5)不饱和环烷基。
“杂环”是指含有1、2或3个可能相同或不同的选自N、O或S的杂原子且任选地含有一个双键的任选取代的5至7元环烷基环系统。
“卤素”是指氯、溴、氟或碘原子基团。术语“卤素(halogen)”也涵盖术语“卤代(halo)”或“卤化物(halide)”。
“杂原子”是指非碳原子，其中硼、氮、氧、硫及磷为优选的杂原子，其中氮、氧及硫为本发明化合物中特别优选的杂原子。
“杂芳基”是指具有1至9个碳原子且其余原子为杂原子的任选取代的芳基，且包括“Handbook of Chemistry and Physics”，第49版，1968，R.C.Weast编；The ChemicalRubber Co.，Cleveland，Ohio中所述的那些杂环系统。特别参见章节C，Rules for NamingOrganic Compounds，B.Fundamental Heterocyclic Systems。适合的杂芳基包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪崆基、噻崆基、吡喃基、四崆基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三崆基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
“任选取代的”部分可被1至4个或优选1至3个或更优选1或2个非氢取代基取代。除非另外说明，当取代基位于碳上时，其选自：-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯、磺酰胺及氨基，其中任一者均未被进一步取代。除非另外说明，当取代基位于氮上时，其选自：C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基甲酰基、磺酰基、磺酸酯及磺酰胺，其中任一者均未被进一步取代。
如本文所用的术语“磺酰胺”涵盖结构的基团，其中RN选自：氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨基甲酰基、取代的磺酰基、磺酸酯及磺酰胺。
如本文所用的术语“磺酸酯”涵盖结构的基团，其中Rs选自：氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基或C1-C10烷氧基羰基。
如本文单独或作为另一基团的一部分而使用的“磺酰基”是指SO2基团。SO2部分任选被取代。
本公开的化合物可以以立体异构体形式存在，其中存在不对称或手性中心。立体异构体视围绕手性碳原子的取代基的构型而称作(R)或(S)。本文使用的术语(R)及(S)为如以引用的方式并入本文的IUPAC1974 Recommendations的章节E，FundamentalStereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，45：13-30中所定义的构型。本公开涵盖各种立体异构体及其混合物且特定包括于本公开的范围内。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体及对映异构体或非对映异构体的混合物。本公开的化合物的个别立体异构体可自可商购的含有不对称或手性中心的起始物质而合成制备，或通过制备外消旋混合物且接着进行本领域技术人员所公知的拆分来制备。这些拆分方法例示为：(1)将对映异构体混合物连接于手性助剂，通过再结晶或层析来分离所得的非对映异构体混合物且使光学纯产物从助剂析出；或(2)直接在手性层析柱上分离光学对映异构体的混合物。
此外，以多种互变异构形式存在的本文所公开的部分包括由既定互变异构结构所涵盖的所有这样的形式。
所公开化合物中的个别原子可为该元素的任何同位素。举例而言，氢可为氘形式。
“药学上可接受”意指由联邦或州政府管理机构已批准或拟批准的，或列于美国药典或其他一般公认药典中以用于动物且更特别用于人的。其可为在生物学或其他方面为非不期望的物质，即，该物质可给予至受试者而不造成任何不良生物作用或以有害方式与组合物中所含的任何组合物组分相互作用。
术语化合物的“药学上可接受的盐”意指为药学上可接受且具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括例如酸加成盐及碱加成盐。
本发明的“酸加成盐”是与诸如以下无机酸形成的：盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与诸如以下有机酸形成的：乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡糖庚酸、4，4′-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
本发明的“碱加成盐”是当母体化合物中存在的酸性质子被例如碱金属离子、碱土离子或铝离子的金属离子置换；或与有机碱配位时而形成的。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、缓血酸胺、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。应理解的是，对药学上可接受的盐的提及包括溶剂加成形式或其晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂，且通常是在结晶过程期间形成。水合物是在溶剂为水时形成的，或醇化物是在溶剂为醇时形成的。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆砌排列。多晶型物通常具有不同的X射线衍射谱、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学及电学性质、稳定性及溶解度。诸如再结晶溶剂、结晶速率及储存温度的多种因素可致使单一晶体形式占统治地位。
术语“治疗”包括向受试者给予本发明的化合物或作用剂以预防或延迟、减轻、或阻止或抑制与脂肪酸合酶相关病症相关的症状或病况的发展，例如与癌症相关的肿瘤生长。熟练医学专业人员应知晓如何使用标准方法来确定患者是否患有与脂肪酸合酶活性相关的疾病，例如通过检查患者且确定患者是否患有已知与脂肪酸合酶活性相关的疾病；或通过分析疑似患有脂肪酸合酶相关疾病的受试者的血浆或组织中的脂肪酸合酶含量且比较疑似患有脂肪酸合酶相关疾病的受试者的血浆或组织中的脂肪酸合酶含量与健康受试者的血浆或组织中的脂肪酸合酶含量。血清含量增加指示疾病。因此，本发明特别提供向受试者给予本发明化合物且测定受试者中的脂肪酸合酶活性的方法。可在给予化合物之前和/或之后测定受试者中的脂肪酸合酶活性。
“治疗有效量”或“药学有效量”意指当给予至受试者时产生其给予所需的作用的量。举例而言，“治疗有效量”当给予至受试者以抑制脂肪酸合酶活性时，其足以抑制脂肪酸合酶活性。“治疗有效量”当给予至受试者以治疗疾病时，其足以实现对该疾病的治疗。
除非说明，否则术语“受试者”或“患者”可互换使用且是指诸如人患者及非人的灵长类动物的哺乳动物，以及诸如兔、大鼠及小鼠及其他动物的实验动物。因此，本文所用的术语“受试者”或“患者”意指可给予本发明化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性方面，为鉴别用于根据本发明方法治疗的受试者患者，使用公认的筛选方法来确定与标靶或疑似的疾病或病况相关的风险因子，或确定受试者中现有疾病或病况的状态。这些筛选方法包括例如常规处理以确定与标靶或疑似的疾病或病况相关的风险因子。这些及其他常规方法使得临床医师可选择需要使用本发明的方法及配制物的疗法的患者。
FASN途径调节剂
本发明的一个方面包括通过使细胞与调节脂肪酸合成途径的作用剂接触而抑制病毒感染或治疗癌症的方法。此抑制病毒感染或治疗癌症的方法可通过使病毒感染细胞/癌细胞与调节脂肪酸合成途径的作用剂接触而体外进行，或通过向感染病毒/具有癌症的受试者给予调节脂肪酸合成途径的作用剂而体内进行。在一个方面，作用剂可为脂肪酸合成途径的抑制剂。
下文描述可在本发明的方法及组合物中使用的脂肪酸合成途径的抑制剂的实例。
结构(I)的化合物
在多个方面，本公开提供结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为氢或C1-6烷基且R′为氢、C1-6烷基或不存在；
A为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17及R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起以形成键；
n为1或2；并且
m为0或1。
在结构(I)的某些方面，R3为F。
在结构(I)的某些方面，A为CH。
在结构(I)的某些方面，A为N。
在结构(I)的某些方面，X、Y及Z为NR′。
在结构(I)的某些方面，R4为杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基。
在结构(I)的某些方面，R5为氢且R6为芳基或杂芳基。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-A)或(I-B)之一：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为氢或C1-6烷基且R′为氢、C1-6烷基或不存在；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；并且
R17及R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起以形成键。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-C)或(I-D)之一：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为氢或C1-6烷基且R′为氢、C1-6烷基或不存在；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)之一：
其中：
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-I)、(I-J)或(I-K)之一：
其中：
X及Y各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R5、R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-L)或(I-M)之一：
其中：
X及Y各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-N)或(I-O)之一：
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-P)：
其中：
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-Q)、(I-R)或(I-S)之一：
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-T)：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-U)：
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-V)之一：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-W)：
在某些方面，结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(I-X)、(I-Y)、(I-Z)、(I-AA)、(I-AB)、(I-AC)、(I-AD)、(I-AF)、(I-AG)或(I-AH)之一：
结构(II)的化合物
在多个方面，本公开提供结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
L及D各自独立地为C或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17及R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起以形成键；
n为1或2；并且
m为0或1。
在某些方面，结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(II-A)：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(II-B)：
其中：
X及Y各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(II-C)、(II-D)或(II-E)之一：
其中：
X及Y各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或R2及R3连同它们所连接的原子一起形成5元杂环基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R5、R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(II)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(II-F)：
结构(III)的化合物
在多个方面，本公开提供结构(III)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X、Y及Z各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
Q为C或N；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或若Q为N，则R3不存在；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R11及R12连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13及R14各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基；
R17及R18各自独立地为氢或烷基，或可任选地接合在一起以形成键；
R19为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
n为0、1或2；并且
m为0或1。
在某些方面，结构(III)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(III-A)、(III-B)或(III-C)之一：
其中：
X及Y各自独立地为CR或NR′，其中R为H或C1-6烷基且R′为H、C1-6烷基或不存在；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4为氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或R4及R11连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基或-N(R15R16)；并且
R15及R16各自独立地为H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷基氨基。
在某些方面，结构(III)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(III-D)、(III-E)或(III-F)之一：
结构(IV)的化合物
在某些方面，结构(IV)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)之一：
其中：
L1、L2、L3、L4及A各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R23为氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，若L1为N，则R23不存在，或R23及R24连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R24为氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或R23及R24连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R26为氢、杂芳基、杂环基、-N(R13)(R14)或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在某些方面，结构(IV)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(IV-D)及(IV-E)之一：
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R26为氢、杂芳基、杂环基、-N(R13)(R14)或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在某些方面，结构(IV)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(IV-F)及(IV-G)之一：
其中：
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
s为0、1或2；
L5为CH2、NH、S或O；
L6为CH或N；
R27为氢、-C(＝O)R″、-S(＝O)2R20；
R28为氢、-C(＝O))R″、-S(＝O)2R20，或若L6为O，则R28不存在；并且
R″为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)或-N(R13)(R14)。
在结构(IV)的某些方面，R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在结构(IV)的某些方面，R1为氰基。
在结构(IV)的某些方面，R2为氢或卤素；R2为氢。
在结构(IV)的某些方面，R3为氢。
在结构(IV)的某些方面，R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在结构(IV)的某些方面，R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在结构(IV)的某些方面，R25为氢。
在结构(IV)的某些方面，L2为N。
在结构(IV)的某些方面，L1为CH。
在结构(IV)的某些方面，L3为CH。
在结构(IV)的某些方面，L4为CH。
在结构(IV)的某些方面，A为N。
在结构(IV)的某些方面，A为CH。
在结构(IV)的某些方面，R26为杂环基。
在结构(IV)的某些方面，R24为-N(R13)(R14)。
在结构(IV)的某些方面，L5及L6各自独立地为N。在结构(IV)的某些方面，s为1。
在结构(IV)的某些方面，s为0。
在某些方面，结构(IV)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(IV-H)、(IV-I)、(IV-J)、(IV-K)、(IV-L)、(IV-M)、(IV-N)或(IV-O)之一：
结构(V)的化合物
在多个方面，本公开提供结构(V)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
L7为N或O，其中若L7为O，则R30不存在；
A为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R29及R30各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46、-R48C(＝O)R47，或R29及R30连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基，其中若L7为O，则R30不存在；
R46及R47各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R48为烷基或不存在；
R31为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
v为0或1。
在某些方面，结构(V)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)之一：
其中：
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R30为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46或-R48C(＝O)R47，其中若L7为O，则R30不存在；
R46及R47各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R48为烷基或不存在；
R31为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
L8、L9及L10各自独立地为CH2、NH或O；
L11及L12各自独立地为CH或N；
R32及R33各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R46、羟基烷基、羟基，或不存在；
u为0、1或2；并且
t为0、1或2。
在结构(V)的某些方面，L7为N。
在结构(V)的某些方面，L7为O。
在结构(V)的某些方面，A为N。
在结构(V)的某些方面，A为CH。
在结构(V)的某些方面，R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在结构(V)的某些方面，R1为氰基。
在结构(V)的某些方面，R2为氢或卤素。
在结构(V)的某些方面，R2为氢。
在结构(V)的某些方面，R3为氟。
在结构(V)的某些方面，R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在结构(V)的某些方面，R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在结构(V)的某些方面，R31为氢。
在结构(V)的某些方面，R30为氢。
在结构(V)的某些方面，L8为O。
在结构(V)的某些方面，L9为O。
在结构(V)的某些方面，L10为O且L11为N。
在结构(V)的某些方面，L12为N。
在结构(V)的某些方面，R32及R33各自独立地为氢。
在某些方面，结构(V)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(V-I)、(V-J)、(V-K)、(V-L)、(V-M)、(V-N)或(V-O)之一：
结构(VI)的化合物
在某些方面，结构(VI)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(VI-A)或(VI-B)之一：
其中：
L13、L14、L15及A各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R34为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20或-N(R15R16)；
R35为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在某些方面，结构(VI)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(VI-C)或(VI-D)之一：
其中：
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O))N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R35为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
R37及R38各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基，或R37及R38连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基。
在结构(VI)的某些方面，R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在结构(VI)的某些方面，R1为氰基。
在结构(VI)的某些方面，R2为氢或卤素。
在结构(VI)的某些方面，R2为氢。
在结构(VI)的某些方面，R3为氟。
在结构(VI)的某些方面，R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在结构(VI)的某些方面，R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在结构(VI)的某些方面，R35为氢。
在结构(VI)的某些方面，R34为杂芳基。
在结构(VI)的某些方面，R34为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
在结构(VI)的某些方面，L13为N。
在结构(VI)的某些方面，L14及L15各自独立地为CH。
在结构(VI)的某些方面，A为N。
在结构(VI)的某些方面，A为CH。
在某些方面，结构(VI)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(VI-E)、(VI-F)、(VI-G)、(VI-H)或(VI-I)之一：
在多个方面，本公开提供结构(VI-J)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，其各自任选地被取代。
在结构(VI-J)的一些方面，R3为H或卤素。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在结构(VI-J)的一些方面，R22为C1-C2烷基。
在结构(VI-J)的一些方面，R21为环丁基且R22为C1-C2烷基。
在结构(VI-J)的一些方面，R21为环丁基。
在结构(VI-J)的一些方面，R3为H或F。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为-CN。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为-CF3。
在结构(VI-J)的一些方面，R22为H、甲基或乙基。
在结构(VI-J)的一些方面，R22为H。
在结构(VI-J)的一些方面，R22为甲基。
在结构(VI-J)的一些方面，R35为-C(O)-NHR351。
在结构(VI-J)的一些方面，R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在结构(VI-J)的一些方面，R351为(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为H，R35为-C(O)-NHR351，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在结构(VI-J)的一些方面，R35为-C(O)-O-R351。
在结构(VI-J)的一些方面，R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在结构(VI-J)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为H，R35为-C(O)-O-R351，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在结构(VI-J)的一些方面，R351为(R)-3-四氢呋喃基或(S)-3-四氢呋喃基。
在结构(VI-J)的一些方面，化合物具有选自以下的结构：
结构(VII)的化合物
在某些方面，结构(VII)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(VII-A)或(VII-B)之一：
其中：
L16为C或N，其中若L16为N，则R41不存在；
L17、L18及A各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R40、R42及R43各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟基烷基、羟基、-N(R13R14)，或R41及R42连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基；
R41为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟基烷基、羟基、-N(R13R14)，若L16为N，则R41不存在，或R41及R42连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基；
R为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R39为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在结构(VII)的某些方面，R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在结构(VII)的某些方面，R1为氰基。
在结构(VII)的某些方面，R2为氢或卤素。
在结构(VII)的某些方面，R2为氢。
在结构(VII)的某些方面，R3为氢。
在结构(VII)的某些方面，R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在结构(VII)的某些方面，R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在结构(VII)的某些方面，R39为氢。
在结构(VII)的某些方面，R40为氢。
在结构(VII)的某些方面，L16为N。
在结构(VII)的某些方面，L17为N。
在结构(VII)的某些方面，L18为CH。
在结构(VII)的某些方面，L18为N。
在结构(VII)的某些方面，A为N。
在结构(VII)的某些方面，A为CH。
在结构(VII)的某些方面，R42为C1-6烷基。
在结构(VII)的某些方面，R41为C1-6烷基。
在某些方面，结构(VII)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(VII-C)或(VII-D)之一：
结构(VIII)的化合物
在某些方面，结构(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(VIII-A)、(VIII-B)或(VIII-C)之一：
其中：
L19及A各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R39为氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R44及R45各自独立地为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R或-N(R13R14)；并且
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基。
在结构(VIII)的某些方面，R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)NN(R13)(R14)。
在结构(VIII)的某些方面，R1为氰基。
在结构(VIII)的某些方面，R2为氢或卤素。
在结构(VIII)的某些方面，R2为氢。
在结构(VIII)的某些方面，R3为氢。
在结构(VIII)的某些方面，R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在结构(VIII)的某些方面，R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在结构(VIII)的某些方面，R39为氢。
在结构(VIII)的某些方面，L19为N。
在结构(VIII)的某些方面，A为N。
在结构(VIII)的某些方面，A为CH。
在某些方面，结构(VIII)的化合物或其药学上可接受的盐具有以下结构(VIII-D)：
在多个方面，提供式IX的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中的至少一个为N；并且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基。
在结构(IX)的一些方面，R24为C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中t为0或1。
在结构(IX)的一些方面，R21为卤素；C1-C4直链或支链烷基；C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；-S(O)u-(C1-C4直链或支链烷基)，其中u为0或2；或-S(O)u-(C3-C5环烷基)，其中u为0或2。
在结构(IX)的一些方面，R3为H或卤素。
在结构(IX)的一些方面，R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在结构(IX)的一些方面，L1与L2均为N。
在结构(IX)的一些方面，R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(IX)的一些方面，R21为C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(IX)的一些方面，R24为-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)，其中t为0或1。
在结构(IX)的一些方面，R21为C3-C5环烷基，R22为C1-C2烷基且R2 4为C1-C2烷基。
在结构(IX)的一些方面，R21为环丁基，R22为C1-C2烷基且R24为C1-C2烷基。
在结构(IX)的一些方面，R21为环丁基。
在结构(IX)的一些方面，R3为H或F。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CF3。
在结构(IX)的一些方面，R22为H、甲基或乙基。
在结构(IX)的一些方面，R22为H。
在结构(IX)的一些方面，R22为甲基。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN，各个R2为氢，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1及L2为N，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1及L2为N，且R24为甲氧基或乙氧基。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1为CH，L2为N，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在结构(IX)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1为N，L2为CH，且R24为甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在结构(IX)的一些方面，化合物具有选自以下的结构：
在多个方面，提供结构(X)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1，且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地包括氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1，且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)tO-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1，且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601及R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501及R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501及R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601。
在结构(X)的一些方面，R21为卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基。
在结构(X)的一些方面，R3为H或卤素。
在结构(X)的一些方面，R1为-CN或C1-C2卤代烷基。
在结构(X)的一些方面，R3为H或F。
在结构(X)的一些方面，R1为-CN。
在结构(X)的一些方面，R1为-CF3。
在结构(X)的一些方面，n为1。
在结构(X)的一些方面，n为2。
在结构(X)的一些方面，m为1。
在结构(X)的一些方面，m为2。
在结构(X)的一些方面，R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(X)的一些方面，R21为C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(X)的一些方面，n为2，m为1，L3为-N-C(O)-O-(C1-C2烷基)。
在结构(X)的一些方面，L3为NR50；R50为C1-C2烷基；R21为环丁基；R22为H或甲基；R3为H；R1为-CN；m为2且n为1或2。
在结构(X)的一些方面，n为2，m为1，L3为O且s为0。
在结构(X)的一些方面，R22为H、甲基或乙基。
在结构(X)的一些方面，R22为甲基。
在结构(X)的一些方面，R22为H。
在结构(X)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，n为2且L3为NR50，其中R50为甲基或乙基。
在结构(X)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，n为2且L3为O。
在结构(X)的一些方面，化合物具有选自以下的结构：
在多个方面，提供结构(XI)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在结构(XI)的一些方面，R3为H或卤素。
在结构(XI)的一些方面，R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在结构(XI)的一些方面，R21为C3-C4环烷基且R22为C1-C2烷基。
在结构(XI)的一些方面，R21为环丁基且R22为C1-C2烷基。
在结构(XI)的一些方面，R21为环丁基。
在结构(XI)的一些方面，R3为H或F。
在结构(XI)的一些方面，R1为-CN。
在结构(XI)的一些方面，R1为-CF3。
在结构(XI)的一些方面，R22为H、甲基或乙基。
在结构(XI)的一些方面，R22为H。
在结构(XI)的一些方面，R22为甲基。
在结构(XI)的一些方面，R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为环丁基，R22为甲基且R351为甲基或乙基。
在结构(XI)的一些方面，化合物具有选自以下的结构：
在某些方面，本公开提供具有表1所示结构中的任一个的化合物。根据本公开，表1的化合物为脂肪酸合酶的抑制剂。
化合物的合成
本文还描述了合成本公开的化合物的方法。本公开的化合物可如下文合成流程1-13所示那样而合成。
流程1
其中：
R″为氢或烷基；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
R17为氢或烷基。
流程2
其中：
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
R23为氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，若L1为N则R23不存在，或R23及R24连同其它们连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；并且
R24为氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或R23及R24连同它们所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基。
流程3
其中：
LG为离去基团；
Nu为亲核物质；
L2、L3、L4及L4′各自独立地为CH或N；
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；并且
R17为氢或烷基。
流程4
其中：
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
R17为氢或烷基；并且
R24为氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)或杂环基。
流程5
其中：
R1为氢、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q为0、1、2、3或4；
R20为氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2为氢、卤素、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3为氢、羟基、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21及R22各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13及R14各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基、烷基氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15及R16各自独立地为氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟基烷基或烷基氨基；
R17为氢或烷基；
R24为氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)或杂环基；
R29为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟基烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46或-R48C(＝O)R47；
R34为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟基烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20或-N(R15R16)；并且
m为0、1或2。
流程6-13提供通式IX的示例性化合物的合成，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；并且
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；并且该C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子。
流程6
流程7
流程8
流程9
流程10
流程11
流程12
流程13
实施例中提供根据本公开制备特定化合物的其他方法。本领域技术人员应认识到，可通过使用本领域技术人员已知的方法对特定公开的流程作出修改而制备结构的其他化合物。其他实例可见于表1中。
本领域中公知许多这样的技术。然而，已知技术中的许多详述于Compendium ofOrganic Synthetic Methods(第1卷，1971；第2卷，1974；第3卷，1977；第4卷，1980；第5卷，1984；及第6卷)以及March，Advanced Organic Chemistry(1985)；Comprehensive OrganicSynthesis.Selectivity，Strategy&Efficiency in Modern Organic Chemistry.第9卷(1993)；Advanced Organic Chemistry部分B：Reactions and Synthesis，第2版(1983)；Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanisms，and Structure，第2版(1977)；Protecting Groups in Organic Synthesis，第2版；以及Comprehensive OrganicTransformations(1999)中。
病毒感染途径
由本发明化合物及方法抑制的宿主细胞标靶在病毒复制和/或感染途径中发挥作用。这些宿主细胞标靶的靶向调节了病毒的复制和/或感染途径。在优选方面，使用本公开的组合物直接或间接调节经鉴定的宿主细胞标靶。还可通过靶向宿主细胞标靶的上游或下游信号传导途径中的实体而进行这类宿主细胞标靶的调节。
根据本公开，可通过靶向脂肪酸合成途径且尤其靶向脂肪酸合酶来治疗病毒感染。HRV为可根据本公开而治疗的病毒的代表性病毒。同其他病毒一样，HRV的复制包括六个阶段：传播、进入、复制、生物合成、组装及离开。进入是通过内吞作用发生，复制及vRNP组装发生于细胞核中，且病毒自质膜出芽。在感染的患者中，病毒靶向气管上皮细胞。本发明化合物及方法靶向并调节这类途径中所涉及的至少一种宿主细胞标靶。
对于一些病毒，已在宿主细胞感染期间所涉及的步骤的阐明中取得大量进展。举例而言，开始于20世纪80年代初期的实验显示流行性感冒病毒遵循逐步内吞进入程序，该程序具有与诸如α病毒及棒状病毒的其他病毒共有的要素(Marsh及Helenius 1989；Whittaker 2006)。这些步骤包括：1)初始附着于细胞表面上含有唾液酸的糖结合物受体；2)由病毒粒子诱导信号传导；3)通过包涵素(clathrin)依赖性及包涵素非依赖性细胞机制的内吞作用；4)酸诱导的血球凝集素(HA)介导的自晚期内体的渗透；5)对衣壳的酸活化的M2及基质蛋白(M1)依赖性脱壳；及6)vRNP的胞溶质内输送及核输入。这些步骤取决于来自呈分选受体形式的宿主细胞的帮助、囊泡形成机制、激酶介导的调节、细胞器酸化及最具可能取决于细胞骨架的活性。
附着于细胞表面的流行性感冒是经由HA1次单元结合于带有含末端唾液酸残基的寡糖部分的细胞表面糖蛋白及糖脂而发生的(Skehel及Wiley 2000)。唾液酸连接于下一个糖的键联有助于物种特异性。包括H5N1的禽类菌株优选a-(2，3)-连接，而人菌株优选a-(2，6)-连接(Matrosovich 2006)。在上皮细胞中，结合优选发生于顶部表面上的微绒毛，且内吞作用发生于这些延伸部分的基底(Matlin 1982)。尽管尚未知受体结合是否诱导使细胞准备侵入的信号，但有可能是因为有效进入需要蛋白激酶C的活化及磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的合成(Sieczkarski等人，2003；Whittaker 2006)。
在结合后数分钟内发生内吞内化作用(Matlin 1982；Yoshimura及Ohnishi1984)。在组织培养细胞中，流行性感冒病毒利用三种不同类型的细胞过程：1)预先存在的包涵素被膜小窝(clathrin coated pits)；2)病毒诱导的包涵素被膜小窝；及3)无可见外衣的囊泡中的内吞作用(Matlin 1982；Sieczkarski及Whittaker 2002；Rust等人，2004)。使用荧光病毒的视频显微镜显示病毒粒子经历在细胞周边中肌动蛋白介导的快速运动，接着负端引导、微管介导输送至细胞的核周区域。活细胞成像指示病毒粒子首先进入移动的周边早期内体的亚群，其携带病毒粒子深入细胞质中，随后发生渗透(Lakadamyali等人，2003；Rust等人，2004)。内吞过程是由蛋白质及脂质激酶、蛋白酶体以及Rabs及泛素依赖性分选因子调节的(Khor等人，2003；Whittaker 2006)。
膜渗透步骤是由三聚体介稳态HA的低pH值介导的活化及该I型病毒融合蛋白向膜融合胜任型构形的转化而介导的(Maeda等人，1981；White等人，1982)。这在内化后约16分钟发生，且菌株之间的pH阀值在5.0-5.6范围内变化。标靶膜为中期或晚期内体的限制性膜。融合机制已经广泛研究(Kielian及Rey 2006)。此外，已观测到融合本身似乎并不需要除脂质双层膜及功能性酸化系统以外的任何宿主细胞组分(Maeda等人，1981；White等人，1982)。渗透步骤是由诸如趋溶酶体性弱碱、羧酸离子载体及质子泵抑制剂的作用来抑制的(Matlin 1982；Whittaker 2006)。
为允许进入的vRNP的核输入，衣壳必须分解。此步骤包括病毒内部经由金刚烷胺敏感性M2通道的酸化造成M1与vRNP解离(Bukrinskaya等人，1982；Martin及Helenius1991；Pinto等人，1992)。个别vRNP输送至核孔复合物且转移至核中，这取决于细胞核输送受体(O′Neill等人，1995；Cros等人，2005)。病毒RNA的复制(正股和负股的合成)及转录发生于与细胞核中的染色质紧密相关的复合物中。明显地，尽管许多步骤是由病毒聚合酶催化，但涉及包括RNA聚合酶活化因子、伴侣蛋白HSP90、hCLE及人剪接因子UAP56的细胞因子。病毒基因表达经受转录水平下的复杂细胞控制(依赖于细胞激酶的控制系统)(Whittaker2006)。
流行性感冒粒子的最终组装发生在质膜处的出芽过程期间。在上皮细胞中，出芽仅发生在顶膜域(Rodriguez-Boulan 1983)。首先，后代vRNP在核质内输送至核包膜，随后自核输送至细胞质，且最终其积聚在细胞周边中。自核离开取决于病毒蛋白NEP和M1以及多种细胞蛋白，包括CRM1(核输出受体)、半胱天冬酶及可能的一些核蛋白伴侣蛋白。磷酸化通过调节M1及NEP合成以及经由MAPK/ERK系统而在核输出中起作用(Bui等人，1996；Ludwig2006)。在流行性感冒病毒自所感染的宿主细胞出芽中，涉及G蛋白及蛋白激酶信号传导(Hui E.及Nayak D，2002)。
病毒的三种膜蛋白是在ER中合成、折迭及组装成寡聚体(Doms等人，1993)。其穿过高尔基复合体(Golgi complex)；经由其碳水化合物部分及蛋白质裂解的修饰而经历成熟化。在到达质膜后，其在出芽过程中与M1及vRNP缔合，导致包括所有八个vRNP且不包括除脂质以外的大部分宿主细胞组分。
流行性感冒感染与包括MAPK途径(ERK、INK、p38及BMK-1/ERK5)、IkB/NF-kB信号传导模块、Raf/MEK/ERK级联的若干种信号级联的活化以及程序性细胞死亡有关(Ludwig2006)。这些产生了限制感染进程的多种作用，诸如IFNb的转录活化、凋亡性细胞死亡及阻断病毒自晚期内体逃脱(Ludwig 2006)。
大部分关于病毒-细胞相互作用的先前研究是在使用组织培养适应或卵适应的病毒株的组织培养物中进行。这些实例中的病毒以使得诱导影响受体结合及向性的变化的这样的方式来适应(Matrosovich 2006)。感染野生型病原菌株为病毒与宿主蛋白之间的相互作用提供更自然的图景。已知在人A型及B型气管流行性感冒中，首先感染上呼吸道中带有NeuSAc a-(2，6)-Gal的无纤毛上皮细胞，而禽类菌株感染气管更深处具有a-(2，3)-连接的唾液酸的有纤毛上皮细胞(Matrosovich等人，2004a)。
另外，对于宿主细胞感染HRV期间所涉及的步骤的阐明已取得进展。正常人气管的鼻病毒感染中的所选事件可视为依序发生。确信鼻病毒发病机制的初始步骤包括病毒经鼻进入，粘膜纤毛输送病毒至后咽，且开始在上气管的有纤毛及无纤毛上皮细胞中感染。病毒复制在开始感染平均48小时内出现峰值且持续高达3周。感染之后为若干发炎机制的活化，其可包括介白素、缓激肽、前列腺素及可能的组织胺的释放或产生，以及副交感神经反射的刺激。开始病理生理过程，其包括鼻血管的血管舒张、血浆的渗出、腺分泌及神经纤维的刺激，引起疼痛且触发喷嚏及咳嗽反射。所产生的临床疾病为鼻窦炎、咽炎及支气管炎，其平均持续一周。
已鉴定体内鼻病毒感染期间基因表达谱的变化(Proud D.等人，Am J RespirCrit Care Med，第178卷，第962-968页，2008)。在实验性鼻病毒感染之前及期间获得鼻上皮刮片，且通过微阵列评估基因表达。蝰毒素(viperin)经鉴定为由干扰素(IFN)诱导的抗病毒蛋白、病毒感染及病原体相关分子。使用自然获得的鼻病毒感染、培养的人上皮细胞及短干扰RNA敲减来进一步评估蝰毒素在鼻病毒感染中的作用。在接种有鼻病毒或假性对照的受试者中测量症状评分及病毒效价，且在接种后8小时及48小时评估基因表达的变化。在病毒感染后8小时未观测到鼻病毒诱发的基因表达变化，但在接种后2天获得的刮片中，11,887个基因转录物显著改变。上调基因的主要群组包括趋化因子、信号传导分子、干扰素反应基因及抗病毒素。鼻病毒感染显著改变许多与免疫反应相关的基因(包括趋化因子及抗病毒素)的表达。一些由HRV-16感染显著诱导的基因包括但不限于，CCL2、CCL8、CXCL11、CXCL10、CXCL13、CXCL9、CCL20、IFIT2、GBP1、IFIT1、GIP2、IFIT4、IL28B、IRF7、CIG5、NOS2A、OAS3、OASL、OAS2、OAS1、MX2、MX1、PLSCR1、SOCS1、SOCS2、MDA5、RIGI、SOCS3、ICAM-1、HAPLN3、MMP12、EPSTI1及TNC。
脂肪酸合成途径
本公开的多个方面涉及调节脂肪酸合成途径的活性以治疗病毒感染或治疗癌症的组合物及方法。人中的脂肪酸合成途径可使用四种酶：1)乙酰-CoA羧化酶(ACC)，其可合成丙二酰-CoA；2)苹果酸酶，其可产生NADPH；3)柠檬酸裂解酶，其可合成乙酰-CoA；及4)脂肪酸合酶，其可催化自乙酰-CoA及丙二酰-CoA进行脂肪酸的NADPH依赖性合成。在多个方面，本公开涉及通过调节脂肪酸合酶蛋白的活性来治疗病毒感染及癌症。
脂肪酸合酶的最终产物为游离脂肪酸，其可使用利用辅酶A的独立酶促衍生化以并入其他产物中。在人中，脂肪酸合成可发生于两个位点：肝脏，其中可制造棕榈酸(Roncari，(1974)Can.J.Biochem.，52：221-230)；及泌乳乳腺，其中可制造C10-C14脂肪酸(Thompson等人，(1985)Pediatr.Res.，19：139-143)。
可于细胞质中自乙酰-CoA合成脂肪酸。乙酰-CoA可由丙酮酸通过丙酮酸去氢酶(PDH)并通过脂肪酸在粒线体中的β-氧化而产生。“柠檬酸穿梭(citrate shuttle)”可将乙酰-CoA自粒线体输送至细胞质。乙酰-CoA可与草酰乙酸反应以产生柠檬酸，且三羧酸移位酶可将柠檬酸自粒线体输送至胞溶质。在细胞质中，柠檬酸可再裂解回草酰乙酸及乙酰-CoA，该反应可由ATP-柠檬酸裂解酶催化。草酰乙酸可再转化会丙酮酸以再进入粒线体。
乙酰-CoA可转化为丙二酰-CoA。乙酰-CoA羧化酶(ACC)为复杂的含生物素的多功能酶系统，其可催化乙酰-CoA到丙二酰-CoA的羧化。该转化为脂肪酸合成中的不可逆的限速步骤。ACC可执行三种功能：生物素羧基载体蛋白、生物素羧化酶及羧基转移酶。生物素、辅基(辅因子)的ATP依赖性羧化之后可将羧基转移至乙酰-CoA。
HCO3 -+ATP+乙酰-CoA→ADP+Pi+丙二酰-CoA
存在两种ACC形式α及β，其由两种不同基因编码。ACC-α(还称作ACC、ACAC、ACC1、ACCA及ACACA)可编码脂质生成组织中高度富集的蛋白质。多种交替剪接的转录变异体的序列不同且已发现该基因编码不同的同形物(isoforms)。ACC-β(还称作ACC2、ACCB、HACC275及ACACB)可编码被认为通过丙二酰-CoA抑制肉碱-棕榈酰-CoA转移酶I(脂肪酸吸收及由粒线体氧化中的限速步骤)的能力来控制脂肪酸氧化的蛋白。ACC-β可涉及脂肪酸氧化的调节，而非脂肪酸生物合成。有证据表明存在两种ACC-β同形物。
ACC可由所靶向的丝氨酸残基的磷酸化/去磷酸化来调节。举例而言，AMP活化的激酶(AMPK)可将ACC磷酸化，且此磷酸化可抑制ACC产生丙二酰-CoA的能力。在ACACA上，AMPK可将Ser79、Ser1200及Ser1215磷酸化(Park S.H.等人，(2002)J.Appl.Physiol.92：2475-82)。AMPK可将ACACB上的Ser218磷酸化(Hardie D.G.(1992)Biochim.Biophys.Acta 1123：231-8)。此外，cAMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A或PKA)可将ACC磷酸化。
ACC可由柠檬酸或棕榈酰-CoA的别位转化调节。举例而言，柠檬酸酯可为正效应子(即，柠檬酸酯可别位活化ACC)。当有足够的乙酰-CoA进入克氏循环(Krebs Cycle)时，柠檬酸酯浓度可能较高。过量乙酰-CoA随后可经由丙二酰-CoA转化为脂肪酸。棕榈酰-CoA可为负效应子。棕榈酰-CoA为脂肪酸合酶(FASN)的产物，其可促进ACC的非活性转化，而ACC的非活性转化可降低丙二酰-CoA的产生(反馈抑制过程)。AMP可通过调节丙二酰-CoA的可用性来调节脂肪酸合成。胰岛素结合受体可活化磷酸酶以将ACC去磷酸化，其可移除抑制效应。
脂肪酸合酶基因(还称作FAS、OA-519、SDR27X1；MGC14367；MGC15706；FASN)在脂肪酸合成中涉及。由此基因编码的酶为具有多个结构域的约272kDa的多功能蛋白，各结构域具有可在脂肪酸生物合成中发挥作用的不同酶活性。FASN可催化棕榈酸酯在NADPH存在下经由乙酰-CoA及丙二酰-CoA而合成长链饱和脂肪酸。在一些癌细胞株中，已发现FASN蛋白与雌激素受体-α(ER-α)融合，其中FASN的N端与ER-α的C端框内融合。
FASN蛋白可以以相同次单元的二聚体形式存在于胞溶质中。FASN的N端区段由三个催化结构域组成(-酮脂酰合成酶(KS)、丙二酰/乙酰转移酶(MAT)及去氢酶(DH))。N端区段是由具有约600个氨基酸的核心区域与四个C端结构域(烯酰基还原酶(ER)、-酮脂酰还原酶(KR)、酰基载体蛋白(ACP)及硫酯酶(TE))隔开。已报导哺乳动物脂肪酸合酶的晶体结构(Maier T.等人，(2008)Science 321：1315-1322)。在所提供发明的治疗病毒感染的方法中可靶向FASN的各催化结构域。
脂肪酸合成的酶促步骤可包括去羧化缩合、还原、脱水及另一还原，且可产生饱和酰基部分。NADPH可为还原反应中的电子供体。
抗病毒活性
在多个方面，本公开提供治疗受试者的病毒感染的方法，该方法包括向需要该治疗的受试者给予有效量的结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物。
在多个方面，本公开提供治疗病毒感染的方法，该方法包括向需要该作用剂的受试者给予本公开的化合物。
本公开涵盖治疗宿主中靶向脂肪酸合成途径的任何病毒感染，且尤其是通过调节脂肪酸合酶的活性。举例而言，本发明方法可用于治疗流行性感冒感染、腺病毒感染、呼吸道合胞体病毒感染、痘病毒感染、脊髓灰质炎感染、丙型肝炎感染、黄热病感染、登革热感染、鼻病毒感染等。
在多个方面，本公开提供通过向受试者给予一种或多种本文所公开的化合物而治疗丙型肝炎感染的方法。在调节受试者中的FASN途径时，丙型肝炎感染得到治疗。已显示，当人肝癌细胞株Huh7感染有HCV时，这些细胞中的FASN表达上调。用FASN抑制剂抑制FASN产生降低了HCV的产生。因此向受试者给予本公开的化合物(Yang，W.等人，(2008)Hepatology48(5)：1396-1403)。实施例中证明FASN抑制与HCV抑制相关。
在某些方面，抑制病毒感染的方法可在体外进行。在其他方面，抑制病毒感染的方法可在体内进行。
在某些方面，本公开的化合物可与其他抗病毒治疗组合用于治疗病毒感染。
在多个方面，病毒感染为人黄热病感染。在其他方面，病毒感染为人丙型肝炎感染。在其他方面，病毒感染为人鼻病毒感染。
在多个方面，本公开的化合物可用于治疗动物受试者(诸如人)的大量病毒中任一者的感染。
在某些方面，本公开的化合物可用于抑制宿主的呼吸道病毒。呼吸道病毒最通常由空气播散飞沫(airborne droplet)或鼻分泌传播且可导致多种疾病。呼吸道病毒包括呼吸道合胞体病毒(RSV)、流行性感冒病毒、冠状病毒(诸如SARS)、腺病毒、副流行性感冒病毒及鼻病毒(HRV)。
根据一个方面，本公开可用于治疗HRV感染。鼻病毒属为小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)的成员。该科内的属包括肠病毒属(Enterovirus)、鼻病毒属(Rhinovirus)、心病毒属(Cardiovirus)、口疮病毒属(Aphthovirus)、肝病毒属(Hepatovirus)、副肠孤病毒属(Parechovirus)、马鼻病毒属(Erbovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、捷申病毒属(Teschovirus)。人鼻病毒(HRV)包括感染人且可造成感冒的最常见病毒。HRV具细胞溶解性。鼻病毒具有长度为7.2kb至8.5kb的单股正义RNA基因组。这些基因组的5′端为病毒编码蛋白，且同哺乳动物mRNA一样，还存在3′聚-A尾。病毒RNA的5’端UMP共价连接至小病毒蛋白VPg(Paul AV等人，Nature 1998，393(6682)：280-284)。5′UTR含有两个结构元件。一个为正RNA链合成中及翻译至复制的切换过程中所涉及的5′-苜蓿叶结构(Huang H，等人，Biochemistry 2001，40(27)：8055-8064)。另一个为内部核糖体进入位点(IRES)，其促进聚合蛋白质的翻译。另外，在人肠病毒(HEV)、HRV-A及HRV-B中已鉴定物种特异性内部顺式作用复制元件(cre)(Gerber K，Wimmer E，Paul AV，J Virol 2001，75(22)：10979-10990)。病毒粒子本身未经包膜且结构呈二十面体。鼻病毒在33-35℃的温度中也最佳地生长。其也对酸性环境敏感。
HRV病毒蛋白经转录为单一长多肽，其裂解成病毒结构蛋白及非结构蛋白。鼻病毒由含有四个病毒蛋白VP1、VP2、VP3及VP4的衣壳组成(Rossmann M等人，1985 Nature 317(6033)：145-53；Smith T等人，1986，Science 233(4770)：1286-93)。等轴核衣壳的直径为22-40nm。VP1、VP2及VP3形成蛋白质衣壳的主要部分。小得多的VP4蛋白具有更伸长结构且位于衣壳与RNA基因组的界面处。这些蛋白质的每一个的60个复本组装成二十面体。靶向位于VP1-VP3的外部区域上的表位的人抗体在对HRV的免疫反应中起作用。
HRV具有两种一般传播模式：1)经由呼吸飞沫的浮质(aerosol)及2)来自污染的表面，包括直接人与人接触。鼻病毒的主要进入途径为上呼吸道。随后，HRV结合于呼吸道上皮细胞上的还称作CD54(分化群54(Cluster of Differentiation 54))受体的ICAM-1(细胞间粘着分子1(Inter-Cellular Adhesion Molecule 1))。随着病毒复制及散播，感染的细胞释放趋化因子及细胞因子，其转而活化发炎介体。感染迅速发生，其中鼻病毒在进入呼吸道15分钟内粘着于表面受体。潜伏期通常为8-10个小时，随后开始出现症状。HRV为人群体的所有年龄组的感染的最常见病因。复制通常局限于上呼吸道，产生自限制性疾病，诸如感冒。然而，HRV感染还可加剧预先存在的气管病症，侵入下呼吸道且导致严重并发症。
在另一方面，本公开的化合物可用于通过靶向病毒感染或复制所依赖的途径来治疗流行性感冒病毒的感染。流行性感冒病毒属于正粘液病毒科(Orthomyxoviridae)。此科还包括索戈托病毒(Thogoto virus)及多理病毒(Dhorivirus)。已知流行性感冒病毒存在若干类型及亚型，其感染人及其他物种。A型流行性感冒病毒感染人、鸟类、猪、马、海豹及其他动物，但野生鸟类为这些病毒的天然宿主。A型流行性感冒病毒分成多种亚型且基于病毒表面上的两种蛋白(血球凝集素(HA)及神经氨酸酶(NA))进行命名。举例而言，“H7N2病毒”指示具有HA 7蛋白及NA 2蛋白的A亚型流行性感冒。类似地，“H5N1”病毒具有HA 5蛋白及NA1蛋白。存在16种已知HA亚型及9种已知NA亚型。HA蛋白与NA蛋白的许多不同组合为可能的。目前仅一些A亚型流行性感冒(即，H1N1、H1N2及H3N2)在人群中普遍传播。其他亚型最常见于其他动物物种。举例而言，H7N7及H3N8病毒在马中引起疾病，而H3N8近来还显示在犬中引起疾病(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
靶向流行性感冒感染所涉及的宿主细胞蛋白质的抗病毒剂可用于保护高风险群体(医院机构、老年人护理院、免疫抑制的受试者)且视情况而定。抗病毒剂的潜在用途在于限制禽类H5N1或流行性感冒病毒的其他菌株造成的未来广泛性流行病的散播及严重性。H5及H7亚型的禽类A型流行性感冒病毒(包括H5N1、H7N7及H7N3病毒)涉及高致病性，且感染这些病毒的人所具有的等级从轻度(H7N3、H7N7)的疾病至重度且致命的疾病(H7N7、H5N1)。人由于感染低致病性病毒所致的疾病已有记载，包括极轻症状(例如结膜炎)至流行性感冒样疾病。已感染人的低致病性病毒的实例包括H7N7、H9N2及H7N2(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
B型流行性感冒病毒通常见于人中，但也可感染海豹。不同于A型流行性感冒病毒，这些病毒并未根据亚型分类。B型流行性感冒病毒可在人中引起发病及死亡，但一般产生严重程度低于A型流行性感冒病毒的流行病。尽管B型流行性感冒病毒可引起人流行病，但其不引起广泛性流行病(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
C型流行性感冒病毒在人中引起轻度疾病且不引起流行病或广泛性流行病。这些病毒也可感染犬及猪。这些病毒并未根据亚型分类(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
流行性感冒病毒在细胞表面受体特异性及细胞向性方面彼此不同，但其使用共同的进入途径。本公开的化合物有利地靶向多种病毒共同的途径，产生更宽泛的抗病毒活性。因此，本发明化合物还可证明针对使用类似途径的不相关病毒有效。举例而言，这些作用剂可保护气管上皮细胞免受除流行性感冒病毒以外的多种不同病毒。
在某些方面，本公开的化合物可用于治疗腺病毒的感染。大部分腺病毒通常引起呼吸道疾病；由腺病毒感染引起的呼吸道疾病的症状范围为感冒症状至肺炎、哮吼(croup)及支气管炎。免疫系统受损的患者特别易患有腺病毒感染的严重并发症。在第二次世界大战期间，在军队新兵中首次认知的急性呼吸道疾病(ARD)可在拥挤和紧张的条件下由腺病毒感染引起。腺病毒为含有双链DNA的中等大小(90-100nm)的非包膜二十面体病毒。存在49种可造成人感染的免疫学不同的类型(6个亚属：A至F)。腺病毒对化学制剂或物理制剂及不良pH条件通常为稳定的，使其可在体外长期存活。一些腺病毒(诸如AD2及Ad5(物种C))使用包涵素介导的内吞作用及大胞饮作用进行感染性进入。其他线病毒(诸如Ad3(物种B))使用动力蛋白依赖性内吞作用及大胞饮作用进行感染性进入。
在某些方面，本公开的化合物可用于治疗呼吸道合胞体病毒(RSV)感染。RSV为年龄1岁以下的婴儿及儿童中细支气管炎及肺炎的最常见病因。疾病初起最常伴有发热、流鼻涕、咳嗽以及有时哮喘。在其第一次RSV感染期间，25％至40％的婴儿及幼儿具有细支气管炎或肺炎的征象或症状，且0.5％至2％需要住院治疗。大部分儿童在8至15天内自疾病中恢复。大多数住院治疗RSV感染的儿童年龄小于6个月。RSV还造成在整个一生中重复感染，通常涉及中度至重度感冒样症状；然而，重度下呼吸道疾病可发生于任何年龄，特别在老年人中，或心脏、肺部或免疫系统受损的人群中。RSV为负义包膜RNA病毒。病毒粒子的形状及大小(平均直径为120nm至300nm)可变，在环境中不稳定(在环境表面上仅存活数小时)，且容易使用皂和水及消毒剂失活。
在某些方面，本公开的化合物可用于治疗人副流行性感冒病毒(HPIV)的感染。HPIV仅次于呼吸道合胞体病毒(RSV)为幼儿中下呼吸道疾病的常见病因。与RSV类似，HPIV可造成在整个一生中重复感染，通常表现为上呼吸道疾病(例如感冒和/或喉咙痛)。HPIV还可造成伴有重复感染的严重下呼吸道疾病(例如肺炎、支气管炎及细支气管炎)，特别在老年人中，以及免疫系统受损的患者中。四种HPIV各具有不同的临床及流行病学特征。HPIV-1及HPIV-2的最独特的临床特征为哮吼(即，喉气管支气管炎)；HPIV-1为儿童中哮吼的最主要病因，而HPIV-2不常被检测到。HPIV-1与HPIV-2均可造成其他上呼吸道及下呼吸道疾病。HPIV-3更通常与细支气管炎及肺炎有关。极少检测到HPIV-4，可能是因为其不太可能造成严重疾病。HPIV的潜伏期通常为1至7天。HPIV为在表面上具有融合物及血球凝集素-神经氨酸酶糖蛋白“突起(spike)”的负义单链RNA病毒。存在四种按血清分类的类型的HPIV(1至4)及两种亚型(4a及4b)。病毒粒子的大小(平均直径为150nm至300nm)及形状可变，在环境中不稳定(在环境表面上存活数小时)，且容易由皂和水失活。
在多个方面，本公开的化合物可用于治疗冠状病毒的感染。冠状病毒为属于冠状病毒科(Coronaviridae)的动物病毒属。冠状病毒为具有正义单链RNA基因组和螺旋状对称性的包膜病毒。冠状病毒的基因组尺寸范围为约16至31千碱基，对于RNA病毒而言非常大。名称“冠状病毒”是源自拉丁语corona，意指王冠，因为该病毒包膜在电子显微镜下好像由小球形结构的特征环来点缀。此形态实际上是由病毒突起膜粒形成，该病毒突起膜粒为居住于病毒表面且决定宿主向性的蛋白。冠状病毒归属于套式病毒目(Nidovirales)，由拉丁语nidus命名，意指巢，因为此目中的所有病毒在感染期间均产生亚基因组mRNA的3’同端嵌套排列。有助于所有冠状病毒的总体结构的蛋白为突起、包膜、膜及核衣壳。在SARS的特定情况下，S上的限定受体结合结构域介导病毒向其细胞受体血管收缩素转化酶2的连接。
本发明涵盖宿主中靶向脂肪酸合成途径的任何病毒感染的治疗，且尤其是通过调节脂肪酸合酶的活性。举例而言，本发明方法可用于治疗由下述诱发的感染：艾尔贝森白血病病毒(Abelson leukemia virus)、艾尔贝森鼠类白血病病毒(Abelson murine leukemiavirus)、艾尔贝森氏病毒(Abelson′s virus)、急性喉气管支气管炎病毒、阿德莱德河病毒(Adelaide River virus)、腺相关病毒群、腺病毒、非洲马瘟病毒(Affican horsesickness virus)、非洲猪瘟病毒(African swine fever virus)、AIDS病毒、阿留申貂病细小病毒(Aleutian mink disease parvovirus)、α反转录病毒(Alpharetrovirus)、α病毒、ALV相关病毒、阿马帕里病毒(Amapari virus)、口疮病毒(Aphthovirus)、水生呼肠孤病毒(Aquareovirus)、虫媒病毒(Arbovirus)、虫媒病毒C、A群虫媒病毒、B群虫媒病毒、沙状病毒(Arenavirus)群、阿根廷出血热病毒(Argentine hemorrhagic fever virus)、阿根廷出血热病毒、动脉炎病毒(Arterivirus)、星状病毒(Astrovirus)、阿替林疱疹病毒(Atelineherpesvirus)群、奥耶斯基氏病病毒(Aujezky′s disease virus)、奥拉病毒(Auravirus)、奥斯达克病病毒(Ausduk disease virus)、澳洲蝙蝠狂犬病病毒(Australianbatlyssavirus)、禽类腺病毒、禽类红血球母细胞增多症病毒、禽类感染性支气管炎病毒、禽类白血病病毒、禽类造白血球组织增生病毒、禽类淋巴瘤病病毒、禽类骨髓母细胞增多症病毒、禽类副粘液病毒、禽类肺脑炎病毒、禽类网状内皮增殖病病毒、禽类肉瘤病毒、禽类C型反转录病毒群、禽嗜肝DNA病毒(Avihepadnavirus)、禽痘病毒、B病毒、B19病毒、巴半基病毒(Babanki virus)、狒狒疱疹病毒(baboon herpesvirus)、杆状病毒、巴马森林病毒(Barmah Forest virus)、贝巴鲁病毒(Bebaru virus)、贝里墨病毒(Berrimah virus)、β反转录病毒、双RNA病毒、毕特纳尔病毒(Bittner virus)、BK病毒、黑港渠病毒(Black CreekCanal virus)、蓝舌病毒(bluetongue virus)、玻利维亚出血热病毒(Bolivianhemorrhagic fever virus)、博尔纳病病毒(Boma disease virus)、绵羊边境病毒(borderdisease of sheep virus)、博尔纳病毒(borna virus)、牛α疱疹病毒1、牛α疱疹病毒2、牛冠状病毒、牛流行热病毒、牛免疫缺乏病毒、牛白血病病毒、牛造白血球组织增生病毒、牛乳头炎病毒、牛乳突状瘤病毒、牛丘疹性口炎病毒、牛细小病毒、牛融合性病毒、牛C型肿瘤病毒、牛病毒性腹泻病毒、马车港病毒(Buggy Creek virus)、子弹形病毒群、本雅姆韦拉病毒(Bunyamwera virus)超级群、布尼亚病毒(Bunyavirus)、伯基特氏淋巴瘤病毒(Burkitt′slymphoma virus)、布汪巴热(Bwamba Fever)、CA病毒、杯状病毒(Calicivirus)、加利福尼亚脑炎病毒(California encephalitis virus)、骆驼痘病毒、金丝雀痘病毒、犬科疱疹病毒、犬冠状病毒、犬瘟热病毒、犬疱疹病毒、犬微小病毒、犬细小病毒、卡诺德加蒂托病毒(Cano Delgadito virus)、山羊关节炎病毒、山羊脑炎病毒、山羊疱疹病毒、羊痘病毒、心脏病毒、豚鼠疱疹病毒1、猕猴疱疹病毒1(Cecopithecid herpesvirus 1)、猴疱疹病毒1(ceropithecine herpesvirus 1)、猴疱疹病毒2、金迪普拉病毒(Chandipura virus)、昌吉诺拉病毒(Changuinola virus)、河鲶病毒(channel catfish virus)、查里维勒河病毒(Charleville virus)、水痘病毒、奇孔古尼亚病毒(Chikungunya virus)、黑猩猩疱疹病毒、圆鳍雅罗鱼呼肠孤病毒(chub reovirus)、大马哈鱼病毒(chum salmon virus)、Cocal病毒、银大马哈鱼呼肠孤病毒(Coho salmon 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Virus)、土拨鼠乙型肝炎病毒、卷毛猴肉瘤病毒、伤瘤病毒(wound tumor virus)、WRSV病毒、亚巴猴肿瘤病毒(Yabamonkey tumor virus)、亚巴病毒(Yaba virus)、亚塔痘病毒(Yatapoxvirus)、黄热病毒及雅各布波丹病毒(Yug Bogdanovac virus)。
代谢病症中的效用
在多个方面，本公开的化合物具有治疗代谢疾病的效用。已证明FASN涉及调节葡萄糖、脂质及胆固醇代谢。具有FASN的肝特异性失活的小鼠除喂食零脂肪饮食之外均具有正常生理机能，在喂食零脂肪饮食的情况下其出现低血糖症及脂肪肝，此两种情形均通过饮食脂肪逆转(Chakravarthy，M.V.等人，(2005)Cell Metabolism 1：309-322)。经喂食高果糖饮食的Db/+小鼠在用平板霉素(FASN的共价抑制剂)治疗28天时展现肝甘油三酯水平降低且胰岛素敏感性改善(Wu，M.等人，(2011)PNAS 108(13)：5378-5383)。在用平板霉素治疗后，db/db小鼠中外周葡萄糖水平也降低。这些结果提供证据证明，抑制FASN可在糖尿病及相关代谢性疾病的动物模型中产生治疗相关益处。因此所公开的FASN抑制剂可用于治疗特征为这些系统失调的病症。不加限制地，实例包括皮脂腺病及糖尿病。
非酒精性肝病(NAFLD)是肝脏含有以重量计超过5％的脂肪且不是由饮酒引起的病况，它目前影响约20-30％的美国和西方世界总人口，并且与从肝脏扩展到心血管疾病、慢性肾病和恶性病的发病风险显著增加相关。肥胖及代谢综合征为NAFLD的两个关键风险因素，其特征为能量利用及储存的不平衡。这种不平衡导致代谢途径失调及炎症应答，由此导致会引起肝损伤及共患病况的其他变化。随着代谢综合征的进展，NAFLD导致更晚期肝病，从非酒精性脂肪性肝炎(NASH)开始，然后可以进展至严重肝病，包括肝硬化及肝细胞癌。
在患有代谢综合征及NAFLD的受试者中，肝脏中的脂肪酸合成(称为肝脏从头脂肪生成(DNL)的途径)有所增加。DNL途径不仅产生促成三酸甘油脂肝脏储量增加的脂肪酸，而且所产生的脂肪酸为饱和脂肪酸物质，主要是棕榈酸(C16:0)，这促成了会增强肝脏炎症的信号传导事件。游离棕榈酸脂肪酸还牵涉到肝脏炎症过程，如巨噬细胞募集及内质网应激应答激活。
在多个实施方案中，本公开的化合物(例如，化合物364A)可以起预防作用以防止NASH症状的进展，如AST和ALT、肝脏三酸甘油脂和胆固醇水平升高、肝脂肪变性、肝脏炎症、肝脏气球化、肝脏纤维化和NAFLD活动度评分。举例来说，实施例7证明本公开的化合物(例如，化合物364A)可以抑制代谢疾病如肝脏疾病(例如，NASH)的进展。
另外，本公开的化合物(例如，化合物364A)在确定性NASH型疾病模型中可以逆转NASH的症状。举例来说，实施例10证明本公开的化合物可以降低在44周的高脂高果糖高胆固醇饮食之后患有确定性NASH的小鼠中的AST、ALT肝脏三酸甘油脂和胆固醇的水平以及如肝脂肪变性、肝脏炎症、肝脏气球化、肝脏纤维化和NAFLD活动度评分等症状。在实施例10中，NASH疾病进展在给予小鼠药物之前进展至显示纤维化的程度。数据显示疾病进展的所有主要指标的剂量响应。
因此，在多个方面，本公开提供了治疗受试者的NASH或NASH症状的方法，该方法包括向需要这类治疗的受试者施用有效量的结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗NASH或NASH症状的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗NASH或NASH症状。在一些实施方案中，NASH在受试者中是确定的，并且用本公开的化合物治疗可以减少或消除NASH的症状和病因，例如一般性脂肪变性、肝脏脂肪变性、脂肪性肝炎、炎症、肝脏炎症、溶酶体酸性脂肪酶缺乏症和肝硬化等。在其他实施方案中，该治疗被预防性地用于防止非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)发作、NASH发作、NAFLD进展至NASH或使NASH疾病进展停止。无论是预防性治疗还是治疗确定性NAFLD或NASH疾病，脂肪性肝病的治疗都能降低与确定性或进展性糖尿病、肝癌、心血管疾病、高三酸甘油脂、肾病和代谢综合征相关的风险因素。
因此，在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗非酒精性脂肪性肝炎的方法，该方法包括向有需要的受试者施用具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物，其中所述方法包括逆转确定性非酒精性脂肪性肝炎的至少一种症状。在一些实施方案中，所述方法包括防止非酒精性脂肪性肝炎的至少一种症状的进展。在一些实施方案中，所述症状选自AST水平升高、ALT水平升高、肝脏三酸甘油脂水平升高、胆固醇水平升高、肝脏脂肪变性、肝脏炎症、肝脏气球化、肝脏纤维化及NAFLD活动度评分。
此外，如实施例12中所述，发现本公开的化合物(例如，化合物364A)减少人肝脏细胞中的纤维化基因表达。因此，在一些实施方案中，本公开的化合物可以减少纤维化基因表达(例如，Col 1a1、αSMA、βPDGFR、TGFbR1、TIMP1、TIMP2和/或MMP2)。在一些实施方案中，基因表达可以在撤除化合物(例如，化合物364A)后恢复。因此，不希望受理论束缚，纤维化基因下调不是本公开化合物的毒性作用。
因此，在多个方面，本公开提供了降低受试者中(例如，受试者的肝脏细胞中)的纤维化基因表达的方法，所述方法包括向需要这类治疗的受试者施用有效量的结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于减少纤维化基因表达(例如肝脏细胞中)的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于减少纤维化基因表达(例如肝脏细胞中)。
心血管疾病与代谢综合征的进展密切相关。然而，NAFLD也是心血管疾病的强预测因子，如颈动脉粥样硬化斑和内皮功能障碍风险增加，它与代谢综合征的存在无关(Francis W.B.等人，“De novo lipogenesis in the liver in health and disease：more than just a shunting yard for glucose”.Biol.Rev.(2016)，91，第452-468页)。NAFLD还被牵涉为促成II型糖尿病发展的独立因素。在患NAFLD的受试者中，前驱糖尿病或II型糖尿病的发病率高2.6倍，表明在II型糖尿病的发病机制中的独立作用超出初始胰岛素抗性之外(Francis W.B.，Biol.Rev.(2016)，第452-468页；Bae，J.C.等人，“Combinedeffect of nonalcoholic fatty liver disease and impaired fasting glucose onthe development of type 2 diabetes.”Diabetes Care，2011，34，727-729)。因此，DNL为减少与代谢综合征及NAFLD相关的后果的重要治疗干预途径(Bae，J.C.，Diabetes Care，2011，727-729)。
在高脂肪和高热量饮食人士中，NAFLD及NASH与肥胖及糖尿病有关。在患有代谢综合征及NAFLD的受试者中，肝脏中的脂肪酸合成(即，经由肝脏从头脂肪生成(DNL)途径合成)有所增加。DNL中的关键酶之一为脂肪酸合酶(FASN)。尽管FASN、DNL及NAFLD之间有望存在关联，但很少有证据表明直接抑制FASN为治疗NAFLD或控制肝脏脂肪变性进展的胜任机制。一些文献报道了通过基因敲除或小分子抑制剂在FASN处进行直接干预得到的结果表明肝脏脂肪变性恶化；治疗NAFLD或NASH需要完全相反的作用。这些结果表明，预期FASN抑制不会减轻肝脏脂肪变性，或者是控制驱动脂肪性肝病进展的潜在代谢失调或炎症信号传导的合适机制。
举例来说，肝脏特异性FASN敲除小鼠在维持标准饮食时已显示具有正常的肝脏。出乎意料的是，当维持零脂肪/高碳水化合物饮食时，小鼠发展脂肪肝(肝脂肪变性)及低血糖症，表明维持限脂饮食的哺乳动物的肝脏中FASN的完全抑制会引起NASH的前兆，即NAFLD的发展(Chakravarthy，M.V.等人，“New hepatic fat activates PPARalpha to maintainglucose，lipid，and cholesterol homeostasis，”Cell Metabol.1(5)，2005，309-322)。当给敲除的小鼠饲喂正常饮食时，观察到对代谢或由敲除完全抑制FASN而引起的肝脏脂肪变性的发展没有影响，表明肝脏中的FASN抑制将对消耗含脂肪饮食的哺乳动物没有影响，或者将在消耗低脂肪/高碳水化合物饮食的哺乳动物中诱导脂肪肝病状(导致NAFLD和NASH)，从而提供治疗NASH所需的相反效果。
已经使用FASN的小分子抑制剂来评价胰岛素抗性及肝脂肪变性。在最近对肥胖胰岛素抗性Zucker大鼠(II型糖尿病模型)的研究中，用小分子FASN抑制剂抑制从头脂肪生成没有改善胰岛素敏感性并且实际上增加了肝脏中的脂肪水平(即，肝脂肪变性)。FASN抑制剂还被证明可抑制肝脏从头脂肪生成，但导致肝脏脂肪变性或肝脏中脂肪沉积增加(“ANovel Fatty Acid Synthase Inhibitor(FASi)Suppresses De Novo Lipogenesis butinduces Hepatic Steatosis，Dermatitis and does not enhance Insulin Sensitivityin Obese Zucker Rats”，Am.Diabetes Assoc.68th Scientific Sessions，2008年6月6日至10日，San Francisco，CA，poster 58LB；WO2008059214)。这些研究表明，直接抑制FASN减少了肝脏中的脂肪合成，但导致肥胖糖尿病哺乳动物中NAFLD和NASH的发展加速。因此，预期FASN抑制对有最高患NAFLD及NASH疾病风险的肥胖及糖尿病个体的脂肪性肝病不会有治疗效果。
测试本申请的FASN抑制剂对NAFLD的活性。出乎意料的是，本申请的FASN抑制剂已经显示在NAFLD的啮齿动物模型中有效并且降低了维持高脂饮食的大鼠的促炎性IL-1β(IL-1β)。本申请的FASN抑制剂还在细胞中显示出抗炎活性，具体来说，减少人外周血单核细胞(PBMC)及单核细胞中的IL-1β，并且已经显示出调节小鼠和人CD4+幼稚T细胞的分化，从而减少Th17(促炎性T辅助细胞)及刺激Treg(抗炎性调控T)细胞。
本申请的FASN抑制剂可用于控制啮齿动物中的NAFLD，减少促炎细胞因子(例如IL-1β)及调节T细胞从促炎性细胞(例如Th17细胞)向抗炎性Treg细胞的分化。本申请的FASN抑制剂可用于治疗多种代谢综合征，包括非酒精性肝病(NAFLD)和更晚期的疾病非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。如果不加治疗，则这些肝功能障碍病状可能进展至严重肝脏疾病，包括肝硬化，即，肝脏显示出脂肪变性、炎症、纤维化、脂肪性肝炎的病状，并且可能进展至肝癌(肝细胞癌)。肝硬化可能具有由于肝脏功能障碍导致的直接健康后果，包括蛛形血管瘤或蛛形痣、手掌红斑、男子女性型乳房、性腺机能减退、腹水、肝病性口臭、黄疸、导致脾肿大的门静脉高压症、食管静脉曲张、海蛇头、肝性脑病及急性肾损伤(特别是肝肾综合征)。在一些实施方案中，本公开的化合物可用于治疗代谢综合征、非酒精性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化、肝脏纤维化和/或肝癌(肝细胞癌)。
本申请的FASN抑制剂化合物还可以用于通过诱导炎症诱导细胞因子的变化来治疗炎性疾病。可以用本申请的FASN抑制剂化合物治疗的炎性疾病的实例包括但不限于涉及IL-1β的炎性疾病，例如对IL-1β阻断有响应或与IL-1β表达增加有关的疾病；家族性地中海热(FMF)；化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)；隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)；高IgD综合征(HIDS)；成人与青少年斯蒂尔病(Still disease)；施尼茨勒综合征(Schnitzler syndrome)；TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)；布劳综合征(Blausyndrome)；斯威特综合征(Sweet syndrome)；IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)；复发性特发性心包炎；巨噬细胞激活综合征(MAS)；荨麻疹性血管炎；抗合成酶综合征；复发性软骨炎；白塞病；埃德海姆-切斯特综合征(Erdheim-Chester syndrome)(组织细胞增多病)；滑膜炎、痤疮、黄水疮、骨肥厚、骨炎(SAPHO)；类风湿性关节炎；周期性发热、口疮性口炎、咽炎、腺炎综合征(PFAPA)；尿酸盐结晶性关节炎(痛风)；2型糖尿病；冒烟型多发性骨髓瘤；心肌梗死后心力衰竭；骨关节炎；输血相关急性肺损伤；呼吸机诱导性肺损伤；肺纤维化，包括特发性肺纤维化；慢性阻塞性肺病(COPD)；及哮喘。
本申请的FASN抑制剂还可用于治疗与炎性T细胞水平升高和/或抗炎性T细胞水平降低或不足相关的疾病或病况，或用于治疗其中调节白细胞(即，T细胞)分化远离T辅助细胞及增加抗炎性T调控(Treg)细胞将有益的疾病或病况。Treg细胞对免疫耐受是必需的，并且在限制由T辅助细胞(即，Th1、Th2、Th9、Th17等)执行的过度免疫及炎症响应中起关键作用。因此，通过FASN抑制对T辅助细胞向调节性T细胞分化进行改组可用于治疗炎性疾病。
用本申请的FASN抑制剂治疗可以抑制T细胞成熟为T辅助炎性细胞(可以抑制的T辅助细胞包括但不限于Th1、Th2、Th9及Th17)并促进其分化成Treg细胞。原初CD4+细胞分化成T辅助细胞及调节性T细胞以执行其免疫功能。分化取决于细胞因子的存在。虽然如Th17细胞等T辅助细胞在针对细胞内病原体的保护性免疫应答中起重要作用，但由这些T辅助细胞产生的过度免疫应答也造成自身免疫疾病和炎性疾病。可通过本申请的FASN抑制剂治疗的免疫介导的疾病的实例包括但不限于牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、强直性脊椎炎、炎症性肠病(IBD)、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、肿瘤发生及移植物排斥。(Laura，A.等人，“Th17 cells in human disease，”Immunol.Rev.223，2008，87-113；Lee，Y.等人，“Unexpected targets and triggers of autoimmunity.J.Clin.Immunol.，34，增刊1，2014，S56-60)
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗以这些系统中的失调为特征的病症，包括但不限于非酒精性脂肪酸病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪变性及糖尿病。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的FASN抑制剂化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法。
在另一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的FASN抑制剂化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪酸病(NAFLD)的方法。
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗代谢综合征。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗代谢综合征的方法。
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗肝硬化。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗肝硬化的方法。
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗肝脏纤维化。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗肝脏纤维化的方法。
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗炎症。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗炎症的方法。
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗白介素1β(IL1β)水平升高的疾病或病况。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗白介素1β(IL1β)水平升高的疾病或病况的方法。在一些实施方案中，白介素1β(IL1β)水平升高的疾病或病状选自家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、高IgD综合征(HIDS)、成人与青少年斯蒂尔病、施尼茨勒综合征、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、布劳综合征；斯威特综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、复发性特发性心包炎、巨噬细胞激活综合征(MAS)、荨麻疹性血管炎、抗合成酶综合征、复发性软骨炎、白塞病、埃德海姆-切斯特综合征(组织细胞增多病)、滑膜炎、痤疮、黄水疮、骨肥厚、骨炎(SAPHO)、类风湿性关节炎、周期性发热、口疮性口炎、咽炎、腺炎综合征(PFAPA)、尿酸盐结晶性关节炎(痛风)、2型糖尿病、冒烟型多发性骨髓瘤、心肌梗死后心力衰竭、骨关节炎、输血相关急性肺损伤、呼吸机诱导性肺损伤、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、慢性阻塞性肺病及哮喘。
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或病况。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或病况的方法。在一些实施方案中，t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或病况选自牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、强直性脊椎炎、炎症性肠病、哮喘、肿瘤生成及移植物排斥。
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗调节性t细胞(Treg)被减少或抑制的疾病或病况。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗调节性t细胞(Treg)被减少或抑制的疾病或病况的方法。在一些实施方案中，调节性t细胞(Treg)被减少或抑制的疾病或病况选自牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、强直性脊椎炎、炎症性肠病、哮喘、肿瘤生成及移植物排斥。
在一些实施方案中，所公开的FASN抑制剂(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)还可与一种或多种其他治疗剂组合用于治疗与脂肪肝或代谢综合征有关的疾病或病况，包括但不限于脂肪变性、葡萄糖代谢及脂肪生成。这类治疗剂包括但不限于(1)硬脂酰辅酶A去饱和酶1酶(SCD1)抑制剂，例如Aramchol；(2)成纤维细胞生长因子(FGF)激动剂，例如BMS-986036；(3)过氧化物酶体增殖因子激活α/δ受体激动剂，例如Elafibranor、阿格列扎、莫格列扎及替格列扎；(4)升糖素样肽-1(GLP-1)激动剂，例如利拉鲁肽、艾塞那肽、利西那肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽、他司鲁肽及塞马鲁肽；(5)肝脏X受体α(LXR-α)抑制剂，例如Oltipraz；(6)二肽基肽酶(DPP4)抑制剂，例如西他列汀；(7)过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPAR)-γ激动剂，例如噻唑烷二酮、罗格列酮、吡格列酮、洛贝格列酮、噻格列酮、达格列酮、恩格列酮、奈格列酮及瑞格列酮；(8)双胍类，例如二甲双胍、丁双胍及苯乙双胍；(9)他汀类或抗吸收剂，例如阿托伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀、辛伐他汀、依泽替米贝、SCH-48461、烟酸、牛磺酸及奥利司他；(10)抗高血脂剂及贝特类药物，例如吉非贝齐、苯扎贝特、环丙贝特、氯贝特、非诺贝特、克利贝特、己酮可可碱及熊二醇；(11)α葡糖苷酶抑制剂，例如阿卡波糖；(12)PPARα配体，例如N-3多不饱和脂肪酸、二十碳五烯酸(EPA)及二十二碳六烯酸(DHA)；(13)FXR激动剂，例如奥贝胆酸(INT-747)及Px-104；(14)钠依赖性胆汁酸转运蛋白抑制剂，例如SHP626；(15)SGLT2抑制剂，例如瑞格列净、卡格列净、达格列净及恩格列净；及(15)乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，例如ND-630、ND-654、NDI-010976(GS-0976)、CP-640186及PF-05175157。
在一些实施方案中，所公开的FASN抑制剂(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)还可与一种或多种其他治疗剂组合用于治疗与脂肪肝或代谢综合征有关的疾病或病况。这类治疗剂包括但不限于(1)免疫信号传导调节剂；(2)TLR拮抗剂或TLR4拮抗剂，例如JKB-121、JKB-122；(13)TNF-α合成抑制剂，例如己酮可可碱；(4)血管紧张素II 1型阻断剂，例如替米沙坦、氯沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、阿齐沙坦及奥美沙坦；及(5)促炎性信号传导介体，例如IMM-124E、FGF19及NGM282。
在一些实施方案中，所公开的FASN抑制剂(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)还可与一种或多种其他治疗剂组合用于降低治疗与脂肪肝或代谢综合征有关的疾病或病况时的氧化应激。这类治疗剂包括但不限于(1)用于减轻对ROS的促纤维化应答的细胞凋亡信号调控激酶(ASK1)抑制剂及(2)氧化应激的其他介体，例如GS-4997及维生素E。
在一些实施方案中，所公开的FASN抑制剂(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)还可与一种或多种抗纤维化治疗剂组合用于治疗与脂肪肝或代谢综合征有关的疾病或病况。这类抗纤维化治疗剂包括但不限于(1)C-C趋化因子受体抑制剂或2型C-C趋化因子受体(CCR2)与5型C-C趋化因子受体(CCR5)途径的双重抑制剂，例如Cenicriviroc；(2)半乳糖凝集素拮抗剂或半乳糖凝集素-3拮抗剂，例如GR-MD-02；(3)破坏肾素-血管紧张素系统的血管紧张素受体阻断剂(ARB)，例如氯沙坦；(4)赖氨酰氧化酶样蛋白2(LOXL2)抑制剂，例如西妥珠单抗；及(5)纤维化介体，例如维生素A、维生素C及维生素D。
在一些实施方案中，所公开的FASN抑制剂(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)还可与一种或多种其他细胞凋亡抑制剂组合用于治疗与脂肪肝或代谢综合征有关的疾病或病况。这类凋亡抑制剂包括但不限于(1)凋亡蛋白酶抑制剂，例如GS-9450或Emricasan；及(2)半乳糖凝集素蛋白抑制剂，例如GR-MD-02或GCS-100。
抗癌症活性
在多个方面，本公开提供治疗受试者的癌症的方法，该方法包括向需要该治疗的受试者给予有效量的结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1所提供的化合物。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的化合物或如表1所提供的化合物可用于制备用于治疗癌症的药物。
在某些方面，本公开提供抑制受试者中肿瘤细胞生长的方法，该方法包括向需要该治疗的受试者给予有效量的结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1所提供的化合物。在其他方面，肿瘤可来源于卵巢、乳房、肺、甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、前列腺、骨、骨骼肌、骨髓、胃、食道、小肠、结肠、直肠、胰脏、肝脏、平滑肌、脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织。在某些方面，本发明化合物可与一种或多种额外的抗癌治疗同时给予。
在多个方面，所公开的FASN抑制剂可用于治疗肝癌。在一个实施方案中，本公开涉及一种用本公开的化合物(即，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的化合物)治疗肝癌的方法。
快速增殖的癌细胞活化了脂肪酸合成途径以补充膜组装及氧化代谢所需的高水平脂质(Flavin，R.等人，(2010)Future Oncology.6(4)：551-562)。脂肪酸合成的抑制剂已在临床前癌症模型中显示体内活性(Orita，H.等人，(2007)Clinical Cancer Research.13(23)：7139-7145及Puig，T.等人，(2011)Breast Cancer Research，13(6)：R131)。另外，脂肪酸合成支持新血管形成，并且此途径的抑制剂在体外血管生成模型中具有活性(Browne，C.D.等人，(2006)The FASEB Journal，20(12)：2027-2035)。本发明所公开的化合物证实在HUVEC细胞中具有选择性诱导细胞周期停滞的能力，而不造成由细胞凋亡引起的一般细胞死亡。参见实施例。
本发明的癌症治疗包括可由常规方式评估的抗肿瘤作用，所述常规方式例如反应率、疾病进展时间和/或存活率。本发明的抗肿瘤作用包括但不限于，抑制肿瘤生长、肿瘤生长延迟、肿瘤消退、肿瘤缩小、在停止治疗时肿瘤再生长时间增加，以及疾病进展减缓。举例而言，预期当本发明的组合被给予至涉及实体肿瘤的需要癌症治疗的温血动物(诸如人)时，这样的治疗方法将产生如通过例如以下一个或多个所测量的作用：抗肿瘤作用的程度、反应率、疾病进展时间及存活率。
皮肤纤维化
在多个方面，本公开提供了治疗受试者的皮肤纤维化的方法，该方法包括向需要这类治疗的受试者施用有效量的结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗皮肤纤维化的药剂。在其他方面，具有结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)的或如表1中所提供的化合物可用于治疗皮肤纤维化。
举例来说，如实施例11中所述，本公开的化合物(例如化合物364A)可减少博来霉素诱导的鼠类皮肤纤维化模型中的皮肤胶原蛋白含量。如实施例11中所述，使用本公开的化合物进行FASN抑制能够降低皮肤胶原含量，无论是与博来霉素注射同时进行治疗，还是在博来霉素注射之后(例如，注射之后1周、注射之后2周)开始治疗。因此，本公开的化合物可用于防止皮肤纤维化症状，例如胶原蛋白积聚的进展。本公开的化合物还可用于逆转皮肤纤维化的症状。
治疗方法
本文还提供包含本公开的化合物的药物组合物。本发明的组合物及方法具有抗病毒和/或抗癌活性。
在多个方面，本公开提供包含结构(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的化合物中的任一个以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在某些方面，本公开提供包含表1的化合物中的任一个以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
本发明的某些方面涉及使用包含一种或多种抑制脂肪酸合成途径的作用剂的药物组合物及试剂盒来抑制或降低病毒感染或用于治疗癌症的方法。本发明的某些方面涉及使用包含一种或多种抑制脂肪酸合酶的作用剂的药物组合物及试剂盒来抑制或降低病毒感染或用于治疗癌症的方法。本发明的另一方面提供用于治疗患有病毒感染或癌症的或处于患上病毒感染或癌症的风险中的动物受试者的方法、药物组合物及试剂盒。如本文所用的术语“受试者”包括人以及其他哺乳动物。如本文所用的术语“治疗”包括实现治疗益处和/或预防益处。治疗益处意指根除或改善潜在病毒感染。此外，治疗益处是通过下述实现的，即，根除或改善一种或多种与潜在病毒感染相关的生理学症状以使得在动物受试者中观测到改善，尽管实际上受试者仍能受潜在病毒的折磨。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎非酒精性脂肪酸病(NAFLD)的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的肝硬化的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的肝脏纤维化的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的炎症的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的白介素1β(IL1β)水平升高的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的调节性t细胞(Treg)被减少或抑制的疾病或病况的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在其他方面，本发明涉及一种治疗有需要的受试者的肝癌的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)、(XIX)或(XX)的脂肪酸合酶抑制剂。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(I)化合物，其中R3为F。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(I)化合物，其中A为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(I)化合物，其中A为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(I)化合物，其中X、Y及Z为NR′。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(I)化合物，其中R4为杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基或R4及R11。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-A)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-B)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-C)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-D)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-E)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-F)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-G)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-H)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-I)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-J)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-K)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-L)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-M)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-N)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-O)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-P)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-Q)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-R)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-S)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-T)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-U)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-V)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-W)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-X)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-Y)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-Z)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-AA)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-AB)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-AC)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-AD)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-AE)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-AF)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-AG)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(I-AH)的式(I)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(II-A)的式(II)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(II-B)的式(II)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(II-C)的式(II)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(II-D)的式(II)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(II-E)的式(II)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(II-F)的式(II)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(III-A)的式(III)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(III-B)的式(III)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(III-C)的式(III)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(III-D)的式(III)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(III-E)的式(III)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(III-F)的式(III)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R1为氰基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R2为氢或卤素；R2为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R3为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R25为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中L2为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中L1为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中L3为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中L4为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中A为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中A为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R26为杂环基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中R24为-N(R13)(R14)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中L5及L6各自独立地为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中s为1。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IV)化合物，其中s为0。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-A)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-B)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-C)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-D)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-E)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-F)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-G)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-H)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-I)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-J)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-K)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-L)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-M)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-N)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(IV-O)的式(IV)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中L7为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中L7为O。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中A为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中A为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R1为氰基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R2为氢或卤素。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R2为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R3为氟。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R31为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R30为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中L8为O。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中L9为O。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中L10为O且L11为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中L12为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(V)化合物，其中R32及R33各自独立地为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-A)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-B)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-C)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-D)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-I)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-K)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-L)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-M)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-N)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(V-O)的式(V)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R1为氰基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R2为氢或卤素。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R2为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R3为氟。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R35为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R34为杂芳基；
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中R34为噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲哚嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基或苯并噻二唑基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中L13为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中L14及L15各自独立地为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中A为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VI)化合物，其中A为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-A)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-B)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-C)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-D)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-E)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-F)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-G)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-H)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VI-I)的式(VI)化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R1为氰基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R2为氢或卤代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R2为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R3为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R39为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R40为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中L16为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中L17为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中L18为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中L18为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中A为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中A为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R42为C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VII)的化合物，其中R41为C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VII-A)的式(VII)的化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VII-B)的式(VII)的化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VII-C)的式(VII)的化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VII-D)的式(VII)的化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中R1为氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)NN(R13)(R14)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中R1为氰基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中R2为氢或卤素。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中R2为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中R3为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中R21及R22各自独立地为氢或C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中R21及R22各自独立地为C1-6烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中R39为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中L19为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中A为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VIII)的化合物，其中A为CH。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VIII-A)的式(VIII)的化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VIII-B)的式(VIII)的化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VIII-C)的式(VIII)的化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为具有式(VIII-D)的式(VIII)的化合物。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R24为C1-C4直链或支链烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中t为0或1。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R21为卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R3为H或卤素。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中L1与L2均为N。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R21为C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)，其中t为0或1。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R21为C3-C5环烷基，R22为C1-C2烷基，且R24为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R21为环丁基，R22为C1-C2烷基，且R24为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R21为环丁基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R3为H或F。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R1为-CF3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R22为H、甲基或乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R22为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R22为甲基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1及L2为N，且R24为甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1及L2为N，且R24为甲氧基或乙氧基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1为CH，L2为N，且R24为甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，L1为N，L2为CH，且R24为甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(IX)的化合物，其中该化合物选自：
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R21为卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R3为H或卤素。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R1为-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R3为H或F。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R1为-CF3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中n为1。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中n为2。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中m为1。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中m为2。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R21为C3-C5环烷基且R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中n为2，m为1，L3为
-N-C(O)-O-(C1-C2烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中L3为NR50；R50为C1-C2烷基；R21为环丁基；R22为H或甲基；R3为H；R1为-CN；m为2；且n为1或2。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中n为2，m为1，L3为O且s为0。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R22为H、甲基或乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R22为甲基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R22为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，n为2且L3为NR50，其中R50为甲基或乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为甲基，n为2且L3为O。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(X)的化合物，其中该化合物选自：
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R3为H或卤素。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R21为环丁基且R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R21为环丁基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R3为H或F。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R1为-CF3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R22为H、甲基或乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R22为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R22为甲基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R35为-C(O)-NH R351。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R351为(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式的(VJ-I)化合物，其中R1为-CN，各个R2为氢，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为H，R35为-C(O)-NHR351，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R35为-C(O)-O-R351。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R351为(R)-3-四氢呋喃基或(S)-3-四氢呋喃基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为C3-C4环烷基，R22为H，R35为-C(O)-O-R351，其中R351为异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(VJ-I)的化合物，其中该化合物选自：
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R3为H或卤素。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R21为C3-C4环烷基且R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R21为环丁基且R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R21为环丁基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R3为H或F。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R1为-CF3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R22为H、甲基或乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R22为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R22为甲基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中R1为-CN，各个R2为H，R3为H或F，R21为环丁基，R22为甲基且R351为甲基或乙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XI)的化合物，其中该化合物选自：
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中L-Ar为Ar不为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R2为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R21为C1-C4烷基或C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R21为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R22为H或-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R22为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为-CH2-O-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为C3-C6环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24为H、-CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-(CH2)2OH、-(CH2)2OCH3或-(CH2)2N(CH3)2。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)化合物，其中R24为甲基、异丙基、环丙基、-CN或-(C1-C2烷基)-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24被选自C1-C2烷基、氧代、-CN、卤素、烷酰基、烷氧基羰基、-OH及C1-C2烷氧基的一个或多个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24被选自甲基、-F、甲氧基、-C(＝O)CH3及-C(＝O)-OCH3的一个或多个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24被相同或不同的两个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R24被相同或不同的三个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25为卤素、-CN、C1-C2烷基或环丙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25为卤素、C1-C2烷基或环丙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25为-CN、-Cl或-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25为-Cl。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25被选自-OH、卤素、C1-C2烷基及烷基羰氧基的一个或多个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25被选自-F、甲基及-O-C(＝O)-CH3的一个或多个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25被相同或不同的两个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XII)的化合物，其中R25被相同或不同的三个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中该化合物不为：
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中当L-Ar为时，Ar不为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R2为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R21为C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R21为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R22为H或-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R22为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中各个R24及R25独立地为H、-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中各个R24及R25独立地为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24为-CN、-Cl、C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24为C1-C4烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24被选自卤素、C3-C5环烷基及C1-C2烷氧基的一个或多个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24被选自-F、环丙基及-OCH3的一个或多个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24被相同或不同的两个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R24被相同或不同的三个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25为卤素、甲基、乙基或环丙基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25为-CN、-Cl、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25为-CN、-Cl、-CH3、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C2烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25为-CN、-Cl或C1-C4烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25为-Cl。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25被一个或多个卤素取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25被一个或多个-F取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25被两个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIII)的化合物，其中R25被三个取代基取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R2为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R21为H、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R22为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R22为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIV)的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R1为H、-CN、-C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H或-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R1为-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R1为-Cl。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R2为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R22为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中R22为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中L3为-N(CH3)-。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中n为2且m为2。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中n为1或2。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XV)的化合物，其中n为1且m为2。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVI)的化合物，其中L-Ar为Ar不为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVI)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVI)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVI)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVI)的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVI)的化合物，其中R21为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVI)的化合物，其中R22为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中L-Ar为且Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R1为卤素、-CN或C1-C2卤代烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R2为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R21为卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R21为C1-C2烷基或C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R21为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R21为C3-C5环烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R22为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R22为C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R22为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R24为C1-C4烷基或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVII)的化合物，其中R24为-(C1-C2烷基)-O-(C1-C2烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVIII)的化合物，其中L-Ar为Ar不为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVIII)的化合物，其中L2为-NHR35。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XVIII)的化合物，其中L2为-C(O)NHR351。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIX)的化合物，其中Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIX)的化合物，其中Y为-CR26-，其中R26为-N(R27)2。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XIX)的化合物，其中X为-N-。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中该化合物不为：
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中L-Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中L-Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中L-Ar为
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R3为H。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R1为-CN或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为-CN时，R1任选地被一个或多个卤素取代。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R1为-CN。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R1为任选地被一个或多个卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中各个R2为氢。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R21为C1-C4烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R22为H或C1-C2烷基。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R24为任选地被一个或多个羟基或卤素取代的-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R24为任选地被一个或多个羟基取代的-O-(C1-C4烷基)。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中R25为-CH3。
在上述方法的一些实施方案中，所述脂肪酸合酶抑制剂为式(XX)的化合物，其中该化合物选自：
对于需要预防益处的方面，本发明的药物组合物可被施用到处于患上病毒感染(诸如HRV或HIV)的风险中的患者，或报导一种或多种病毒感染的生理学症状的患者，即使可能尚未进行病况的诊断。施用可预防病毒感染的发展，或其可降低、减轻、缩短和/或以其他方式改善所出现的病毒感染。药物组合物可调节脂肪酸合成途径，例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性。其中，术语调节包括抑制例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成途径，或者活化例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成途径。
降低例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成途径的活性还称作“抑制”例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成途径。术语“抑制”及其语法词形变化(诸如“抑制性”)不需要完全抑制，而是指例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成活性的降低。在另一方面，这样的降低为酶活性在不存在抑制作用的情况下、例如在不存在抑制剂的情况下的至少50％、至少75％、至少90％且可为至少95％。相反，短语“不抑制”及其语法词形变化是指其中在存在作用剂的情况下酶活性降低小于20％、小于10％且可小于5％的情形。此外，短语“基本上不抑制”及其语法词形变化是指其中在存在作用剂的情况下酶活性降低小于30％、小于20％且在一些方面小于10％的情形。
增加例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成途径的活性还称作“活化”例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成途径。术语“活化的”及其语法词形变化(诸如“活化”)不需要完全活化，而是指例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成活性的增加。在另一方面，这样的增加为酶活性在不存在活化作用的情况下、例如在不存在活化剂的情况下的至少50％、至少75％、至少90％且可为至少95％。相反，短语“不活化”及其语法词形变化是指其中在存在作用剂的情况下酶活性增加小于20％、小于10％且可小于5％的情形。此外，短语“基本上不活化”及其语法词形变化是指其中在存在作用剂的情况下酶活性增加小于30％、小于20％且在另一方面小于10％的情形。
降低酶活性的能力为作用剂或作用剂组合对于或针对酶的效能或活性的量度。效能可通过无细胞、全细胞和/或体内分析、根据IC50、Ki和/或ED50值来测量。IC50值表示在一组既定条件下使酶活性抑制一半(50％)所需的作用剂的浓度。Ki值表示抑制剂与酶结合的平衡亲和常数。ED50值表示在生物分析中实现半最大反应所需的作用剂的剂量。本领域技术人员应了解这些量度的其他细节，且可见于关于生物化学、酶学等的标准文本中。
本发明还包括可用于治疗病毒感染或治疗癌症的试剂盒。这些试剂盒包含抑制例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的脂肪酸合成途径的作用剂或作用剂组合，以及任选地包括根据本文所述的各种方法及途径来教示试剂盒使用的说明。这样的试剂盒还可包括信息，诸如科学文献参考、药品说明书材料、临床试验结果和/或这些及其他的概述，所述信息指示或确定作用剂的活性和/或优势。这样的信息可基于各种研究的结果，例如使用涉及体内模型的实验动物的研究及基于人临床试验的研究。本文所述的试剂盒可被提供、销售和/或推广给健康护理提供者，包括医师、护士、药剂师、处方职员等。
制剂、施用途径和有效剂量
本发明的另一方面涉及包含本发明的作用剂或作用剂组合的药物组合物的制剂、施用途径及有效剂量。这样的药物组合物可用于治疗如上文所述的病毒感染。
本发明化合物可以以药物配制剂形式给予，包括适于口服施用(包括经颊施用及舌下施用)、直肠施用、鼻内施用、表面施用、经皮贴片、肺部施用、阴道施用、栓剂或非经肠施用(包括肌肉内施用、动脉内施用、鞘内施用、皮内施用、腹膜内施用、皮下施用及静脉内施用)的那些药物配制剂，或者本发明化合物可以以适于通过气雾化、吸入或吹入施用的形式来施用。关于药物递送系统的一般信息可见于Ansel等人，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins，Baltimore Md.(1999))中。
在多个方面，药物组合物包括：载体及赋形剂(包括但不限于，缓冲剂、碳水化合物、甘露糖醇、蛋白、多肽或氨基酸(诸如甘氨酸)、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂)；水；油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等；生理盐水溶液；右旋糖水溶液及甘油水溶液；调味剂；着色剂；防粘剂；及其他可接受的添加剂、佐剂或粘合剂；接近生理条件所需的其他药学上可接受的辅助物质，诸如pH缓冲剂、张力调节剂、乳化剂、湿润剂等。赋形剂的实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。在另一方面，医药制剂基本上不含防腐剂。在另一方面，医药制剂可含有至少一种防腐剂。关于药物剂型的一般方法见于Ansel等人，Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins，Baltimore Md.(1999))中。应认识到，尽管可使用本领域技术人员已知的任何适合载体来给予本发明的组合物，但载体的类型将视施用模式而变。
还可使用公知技术将化合物封装于脂质体内。还可使用生物可降解微球作为本发明药物组合物的载体。适合的生物可降解微球公开于例如美国专利第4,897,268号、第5,075,109号、第5,928,647号、第5,811,128号、第5,820,883号、第5,853,763号、第5,814,344号及第5,942,252号中。
化合物可于脂质体或微球(或微粒)中给予。制备用于向患者施用的脂质体及微球的方法为本领域技术人员公知的。美国专利第4,789,734号(其内容以引用方式并入本文)描述将生物材料封装于脂质体中的方法。基本上，将材料溶解于水溶液中，添加适当的磷脂及脂质连同表面活性剂(若需要)，且必要时将材料透析或超声处理。已知方法的综述由G.Gregoriadis，第14章，“Liposomes”，Drug Carriers in Biology and Medicine，增刊2第87-341页(Academic Press，1979)提供。
由聚合物或蛋白质所形成的微球为本领域技术人员公知的，且可进行修改以穿过胃肠道直接进入血流中。或者，可将化合物并入微球或微球复合物中，经植入以供在数天至数月的时段内缓慢释放。参见例如美国专利第4,906,474号、第4,925,673号及第3,625,214号，以及Jein，TIPS 19：155-157(1998)，其内容以引用方式并入本文。
如本领域内所公知的，药物的浓度可进行调节，溶液的pH值进行缓冲，以及等渗性进行调节，从而与静脉内注射相容。
本发明的化合物可在本领域内公知的适合媒介物中配制成无菌溶液或悬浮液。药物组合物可通过常用的公知灭菌技术灭菌，或可经无菌过滤。所得水溶液可经包装以供原样使用，或经冻干，冻干的制剂在施用前与无菌溶液进行组合。适合的配制剂及其他载体描述于Remington“The Science and Practice of Pharmacy”(第20版，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore MD)中，其教示内容以全文引用方式并入本文。
作用剂或其药学上可接受的盐可单独提供或与一种或多种其他作用剂或与一种或多种其他形式组合提供。举例而言，配制剂可包含特定比例的一种或多种作用剂，这取决于各作用剂的相对效能及预期的适应征。举例而言，在靶向两种不同宿主标靶且其中效能相似的组合物中，可使用约1∶1比例的作用剂。两种形式可一起配制于同一剂量单元中，例如配制成一个乳膏、栓剂、片剂、胶囊、气溶胶喷雾或待溶解于饮料中的粉末药包；或各形式可配制在独立的单元中，例如两个乳膏、两个栓剂、两个片剂、两个胶囊、一个片剂与一个用于溶解片剂的液体、两个气溶胶喷雾、或者一个粉末药包与一个用于溶解粉末的液体等。
术语“药学上可接受的盐”意指保留本发明所用的作用剂的生物效应及性质且并非生物学上或其他方面不可接受的那些盐。举例而言，药学上可接受的盐并不干扰本发明的作用剂抑制脂肪酸合成途径(例如抑制FASN基因表达或FASN蛋白质活性)的有益作用。
典型盐为无机离子的盐，诸如钠、钾、钙、镁离子等。这样的盐包括与无机酸或有机酸形成的盐，诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、反丁烯二酸、丁二酸、乳酸、苦杏仁酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或顺丁烯二酸。另外，若作用剂含有羧基或其他酸性基团，则其可与无机碱或有机碱转化为药学上可接受的加成盐。适合的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
药学上可接受的酯或酰胺是指保留本发明所用作用剂的生物效应及性质且并非生物学上或其他方不可接受的酯或酰胺。举例而言，该酯或酰胺并不干扰本发明的作用剂抑制脂肪酸合成途径(例如抑制FASN基因表达或FASN蛋白质活性)的有益作用。典型酯包括乙酯、甲酯、异丁酯、乙二醇酯等。典型酰胺包括未取代的酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺等。
在另一方面，作用剂可与例如如上文所述的一种或多种其他化合物、形式和/或作用剂组合给予。包含脂肪酸合成途径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)与一种或多种其他活性剂的组合的药物组合物可经配制而包含特定摩尔比例。举例而言，可使用约99∶1至约1∶99的脂肪酸合成途径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)与其他活性剂的摩尔比例。在这些方面的一些子集中，脂肪酸合成途径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)与其他活性剂的摩尔比例的范围选自约80∶20至约20∶80；约75∶25至约25∶75、约70∶30至约30∶70、约66∶33至约33∶66、约60∶40至约40∶60、约50∶50、及约90∶10至约10∶90。脂肪酸合成途径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)与其他活性剂的摩尔比例可为约1∶9，且在另一方面可为约1∶1。两种作用剂、形式和/或化合物可一起配制于同一剂量单元中，例如一个乳膏、栓剂、片剂、胶囊或待溶解于饮料中的粉末药包；或各作用剂、形式和/或化合物可配制在独立的单元中，例如两个乳膏、栓剂、片剂、两个胶囊、一个片剂与一个用于溶解片剂的液体、一个气雾喷雾粉末药包与一个用于溶解粉末的液体等。
必要或需要时，作用剂和/或作用剂组合可与其他作用剂一起给予。可与本发明的作用剂和/或作用剂组合共同给予的作用剂的选择可至少部分地取决于所治疗的病况。特定用于本发明配制剂中的作用剂包括例如对于病毒感染具有治疗作用的任何作用剂，包括例如用于治疗炎性病况的药物。举例而言，在HRV治疗中，在一些方面，本发明的配制剂可另外含有一种或多种常规消炎药，诸如NSAID，例如布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、酮洛芬或阿司匹林。在用于治疗流行性感冒的一些可替代的方面中，本发明的配制剂可另外含有一种或多种常规流行性感冒抗病毒剂，诸如金刚烷胺、金刚烷乙胺、扎那米韦及奥司他韦。在反转录病毒感染(诸如HIV)治疗中，本发明的配制剂可另外含有一种或多种常规抗病毒药物，诸如蛋白酶抑制剂(洛匹那韦/利托那韦(快利佳(Kaletra))、茚地那韦(佳息患)、利托那韦(诺韦(Norvir))、奈非那韦(维拉赛特(Viracept)、沙奎那韦硬凝胶胶囊(因服雷(Invirase))、阿扎那韦(瑞塔滋(Reyataz))、安普那韦(安吉雷(Agenerase))、福沙那韦(泰尔滋(Telzir))、替拉那韦(安普维(Aptivus)))；逆转录酶抑制剂，包括非核苷及核苷/核苷酸抑制剂(AZT(齐多夫定、立妥威)、ddI(去羟肌苷、威泰(Videx))、3TC(拉米夫定、益平维)、d4T(司坦夫定、赛瑞特(Zerit))、阿巴卡韦(赛进(Ziagen))、FTC(恩曲他滨、恩曲瓦(Emtriva))、泰诺福韦(惠立妥(Viread))、依法韦仑(萨提瓦(Sustiva))及奈韦拉平(维乐命(Viramune))、融合抑制剂T20(恩夫韦地、福艾(Fuzeon))、整合酶抑制剂(MK-0518及GS-9137)以及突变抑制剂(PA-457(贝韦立马(Bevirimat))。作为另一实例，配制剂可另外含有一种或多种补充剂，诸如维生素C、E或其他抗氧化剂。
在某些方面，本公开的化合物可与已知的癌症治疗组合给予。举例而言，这些化合物可与下述组合施用：紫杉醇(以Taxol，Bristol-Myers Squibb购得)、阿霉素(还以商标名阿霉素(Adriamycin)而已知)、长春新碱(以商标名安可平(Oncovin)、Vincasar PES及Vincrex而已知)、放线菌素D、六甲蜜胺、天冬酰胺酶、博来霉素、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、氮烯咪胺(dacarbazine)、道诺霉素、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、去甲氧基柔红霉素(idarubicin)、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀(lomustine)、美法仑、巯嘌呤、甲胺喋呤、丝裂霉素、米托蒽酰、奥沙利铂、甲基苄肼、类固醇、链脲霉素、泰素帝、替莫唑胺(tamozolomide)、硫鸟嘌呤、噻替派、雷替曲塞、拓朴替康、曲奥舒凡、UFT(尿嘧啶-替加氟(uracil-tegufur))、长春花碱及长春地辛等。
作用剂(或其药学上可接受的盐、酯或酰胺)可本身给予或以其中活性剂为与一种或多种药学上可接受的载体的混杂物或混合物的药物组合物形式给予。如本文所用的药物组合物可为被制备为向受试者施用的任何组合物。根据本发明而使用的药物组合物可以以常规方式、使用一种或多种生理学上可接受的载体进行配制，这些载体包含赋形剂、稀释剂和/或助剂，例如其促进活性剂加工成可给予的制剂。适当的配制剂可至少部分地取决于所选的施用途径。可用于本发明的作用剂或其药学上可接受的盐、酯或酰胺可使用多种施用途径或模式而递送至患者，包括口服施用、颊内施用、表面施用、直肠施用、经皮施用、经粘膜施用、皮下施用、静脉内施用及肌肉内施用，以及通过吸入。
对于口服施用，可容易地通过将活性剂与本领域内公知的药学上可接受的载体组合来配制作用剂。这样的载体能够使本发明的作用剂配制成片剂(包括咀嚼片)、丸剂、糖衣药丸、胶囊、糖锭、硬糖、液体、凝胶、糖浆、浆液、散剂、悬浮液、酏剂、糯米纸囊剂(wafer)等，以供待治疗的患者口服摄取。这样的制剂可包含药学上可接受的载体，包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质及各种无毒有机溶剂。固体载体可为一种或多种还可充当稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或封装材料的物质。在散剂中，载体一般为与细粉状(finely divided)活性组分混合的细粉状固体。在片剂中，活性组分一般与具有必要粘合能力的载体以合适比例混合且压制成所需形状及尺寸。散剂及片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。合适的载体包括但不限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。一般而言，以浓度水平为口服剂型的总组合物的约0.5重量％、约5重量％、约10重量％、约20重量％或约30重量％至约50重量％、约60重量％、约70重量％、约80重量％或约90重量％来包括本发明的作用剂，其的量足以提供所需剂量单位。
用于口服使用的水性悬浮液可含有本发明的作用剂与药学上可接受的赋形剂，诸如悬浮剂(例如甲基纤维素)、湿润剂(例如卵磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)，以及着色剂、防腐剂、调味剂等。
在另一方面，由于例如存在大的亲脂性部分，所以可能需要油或非水性溶剂以使作用剂溶解。或者，可使用乳液、悬浮液或其他制剂，例如脂质体制剂。对于脂质体制剂，可使用用于制备供治疗病况的脂质体的任何已知方法。参见例如Bangham等人，J.Mol.Biol.23：238-252(1965)及Szoka等人，Proc.Natl Acad.Sci.USA 75：4194-4198(1978)，其以引用方式并入本文。配体还可连接于脂质体以将这些组合物引导至特定作用位点。本发明的作用剂还可整合至例如奶油干酪、黄油、色拉酱(salad dressing)或冰淇淋的食物中，以促进在某些患者群体中的溶解、给予和/或顺应性。
用于口服使用的药物制剂可以以固体赋形剂形式获得，在添加适当助剂(若需要)后，任选地研磨所得混合物，且加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣药丸核。适合的赋形剂特别为填充剂，诸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；调味成分；纤维素制剂，诸如玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要时，可添加崩解剂，诸如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。作用剂还可配制成缓释制剂。
糖衣药丸核可具有适当包衣。出于此目的，可使用浓糖溶液，其可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆液及适当的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料添加至片剂或糖衣药丸包衣中以鉴别或表征活性剂的不同组合。
可口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推合(push-fit)胶囊以及由明胶和诸如甘油或山梨糖醇的增塑剂制成的软密封胶囊。推合胶囊可含有与诸如乳糖的填充剂、诸如淀粉的粘合剂和/或诸如滑石或硬脂酸镁的润滑剂及任选的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，可将活性剂溶解或悬浮于诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇的合适液体中。另外，可添加稳定剂。所有口服施用的配制剂均应为适于施用的剂量。
其他适于口服施用的形式包括液体形式制剂，包括乳液、糖浆、酏剂、水溶液、水性悬浮液；或固体形式制剂，其意欲在临用前转化为液体形式制剂。乳液可在例如丙二醇水溶液的溶液中制备或可含有诸如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶的乳化剂。水溶液可通过将活性组分溶解于水中且添加适合的着色剂、调味剂、稳定剂及增稠剂来制备。水性悬浮液可通过将细粉状活性组分与诸如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及其他公知悬浮剂的粘性材料一起分散于水中来制备。可与组合物一起给予的适合的填充剂或载体包括以适当量使用的琼脂、醇、脂肪、乳糖、淀粉、纤维素衍生物、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、无菌盐水等，或其混合物。固体形式制剂包括溶液、悬浮液及乳液，且除活性组分以外还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造及天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
可通过将活性化合物添加至糖(例如蔗糖)的浓水溶液中来制备糖浆或悬浮液，其中还可添加任何辅助成分。这样的辅助成分可包括调味剂、延迟糖结晶的作用剂或增加任何其他成分的溶解性的作用剂，例如多元醇，例如甘油或山梨糖醇。
当配制本发明化合物以用于口服施用时，可能需要利用胃滞留配制剂以增强自胃肠(GI)道的吸收。滞留在胃中若干小时的配制剂可缓慢地释放本发明的化合物且提供可用于本发明方法中的缓释。这些胃滞留配制剂的公开内容见于Klausner，E.A.；Lavy，E.；Barta，M.；Cserepes，E.；Friedman，M.；Hoffman，A.2003“Novel gastroretentive dosageforms：evaluation of gastroretentivity and its effect on levodopa in humans.”Pharm.Res.20，1466-73；Hoffman，A.；Stepensky，D.；Lavy，E.；Eyal，S.Klausner，E.；Friedman，M.2004“Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects ofgastroretentive dosage forms”Int.J.Pharm.11，141-53；Streubel，A.；Siepmann，J.；Bodmeier，R.；2006“Gastroretentive drug delivery systems”Expert Opin.DrugDeliver.3，217-3；以及Chavanpatil，M.D.；Jain，P.；Chaudhari，S.；Shear，R.；Vavia，P.R.“Novel sustained release，swellable and bioadliesive gastroretentive drugdelivery system for olfoxacin”Int.J.Pharm.2006年3月24日电子出版。可利用膨胀、漂浮及生物粘着技术来最大化本发明化合物的吸收。
本发明的化合物可被配制为用于非经肠施用(例如，通过注射，例如快速浓注或连续输注)，且可以以单位剂型而存在于添加有防腐剂的安瓿、预填充注射器、小体积输注或多剂量容器中。组合物可采用诸如于油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液形式，例如于水性聚乙二醇中的溶液。
对于可注射配制剂，媒介物可选自本领域内已知为合适的那些媒介物，包括水性溶液或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的油悬浮液或乳液，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液，以及类似的医药媒介物。配制剂还可包含为生物相容的、生物可降解的聚合物组合物，诸如聚(乳酸-共-乙醇酸)。这些材料可制成微球或纳米球，装载有药物且进一步被包被或衍生以提供出色的缓释效能。适于眼周或眼内注射的媒介物包括例如于注射级水、脂质体和适于亲脂性物质的媒介物中的治疗剂的悬浮液。其他用于眼周或眼内注射的媒介物为本领域内公知的。
在优选方面，组合物根据常规程序配制成适于向人静脉内施用的药物组合物。用于静脉内施用的组合物通常为于无菌等张水性缓冲液中的溶液。若需要，组合物还可包括增溶剂及诸如利多卡因的局部麻醉剂来缓解注射部位的疼痛。一般而言，成分是单独供给或在单位剂型中混合在一起，例如以指示活性剂的量的密封容器(诸如安瓿或药囊)中的干燥冻干粉末或无水浓缩物形式。当组合物是通过输注来施用时，其可以用含有无菌医药级水或生理盐水的输注瓶来分配。当组合物是通过注射而施用时，可提供注射用无菌水或生理盐水的安瓿，使得这些成分可于施用前混合。
当通过注射施用时，活性化合物可配制于水溶液中，特别生理学相容性缓冲液中，诸如Hanks溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液。溶液可含有配制作用剂，诸如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性化合物可为粉末形式以在使用前用适当媒介物(例如无菌无热原质水)构建。在另一方面，药物组合物不包含佐剂或任何其他经添加以增强由肽刺激的免疫反应的物质。在另一方面，药物组合物包含抑制对肽的免疫反应的物质。配制方法为本领域内所知的，例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，最新版，Mack PublishingCo.，Easton P中所公开的。
除先前所述的制剂之外，作用剂还可配制成储库制剂形式。这些长效配制剂可通过植入或经皮递送(例如经皮下或经肌肉内)、肌肉内注射或使用经皮贴片而施用。因此，例如，作用剂可与适当的聚合物或疏水性材料(例如为于可接受的油中的乳液)或离子交换树脂一起配制，或配制为微溶性衍生物，例如配制为微溶性盐。
在另一方面，包含一种或多种本发明作用剂的药物组合物在表面施用或在特定感染部位处或附近注射时发挥局部和区域性作用。例如粘性液体、溶液、悬浮液、基于二甲基亚砜(DMSO)的溶液、脂质体配制剂、凝胶、冻胶(jelly)、乳膏、洗剂、软膏、栓剂、泡沫状物或气溶胶喷雾的直接表面施用可用于局部施用，以产生例如局部和/或区域性作用。药学上适用于该制剂的媒介物包括例如低碳脂族醇、聚二醇(例如甘油或聚乙二醇)、脂肪酸酯、油、脂肪、硅酮等。这样的制剂还可包括防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯)和/或抗氧化剂(例如抗坏血酸及生育酚)。还参见Dermatological Formulations：Percutaneous absorption，Barry(编)，Marcel Dekker Incl，1983。在另一方面，使用包含脂肪酸合成途径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)的局部/表面配制剂来治疗表皮或粘膜病毒感染。
本发明的药物组合物可含有美容或皮肤学上可接受的载体。这些载体可与皮肤、指甲、粘膜、组织和/或毛发相容，且可包括任何满足这些需求的常用美容或皮肤学载体。本领域技术人员可容易地选择这样的载体。在配制皮肤软膏时，本发明的作用剂或作用剂组合可配制于油性烃基质、无水吸收基质、油包水吸收基质、水包油水可移除基质和/或水溶性基质中。这样的载体及赋形剂的实例包括但不限于，保湿剂(例如脲)、二醇(例如丙二醇)、醇(例如乙醇)、脂肪酸(例如油酸)、表面活性剂(例如十四烷酸异丙酯及月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜类(例如薄荷脑)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶及聚合物(诸如聚乙二醇)。
软膏及乳膏可例如与水性或油性基质一起配制，并添加适合的增稠剂和/或胶凝剂。洗剂可与水性或油性基质一起配制且一般还应含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。用于递送药剂的经皮贴片的构造及使用为本领域内公知的。参见例如美国专利第5,023,252号、第4,992,445号及第5,001,139号。这样的贴片可经构造以连续、脉冲或按需要递送药剂。
可用于形成本发明的药物组合物及本发明的剂型的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其他润滑剂包括例如硅酸盐硅胶、合成二氧化硅的凝固气溶胶或其混合物。可任选地添加润滑剂，其的量小于药物组合物的约1重量％。
本发明的组合物可为适于表面施用的任何形式，包括水性、水-醇性或油性溶液，洗剂或血清分散液，水性、无水或油性凝胶，通过将脂肪相分散于水相而获得的乳液(O/W或水包油)或相反地(W/O或油包水)，微乳液，或者离子型和/或非离子型的微胶囊、微粒或脂质囊泡分散液。这些组合物可根据常规方法制备。除本发明的作用剂以外，本发明组合物的各种组分的量为本领域内的常用量。这些组合物特别构成用于面部、用于手部、用于身体和/或用于粘膜或用于清洁皮肤的保护、治疗或护理乳膏、乳液、洗剂、凝胶或泡沫状物。组合物还可由构成皂或清洁棒的固体制剂组成。
本发明的组合物还可含有美容和皮肤学领域所常见的佐剂，诸如亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性活性剂、防腐剂、抗氧化剂、溶剂、芳香剂、填充剂、防晒剂、气味吸收剂及染料。这些各种佐剂的量为所考虑的领域中的常用量且例如为组合物总重量的约0.01％至约20％。视其性质而定，这些佐剂可被引入脂肪相中、水相中和/或脂质囊泡中。
在另一方面，眼部病毒感染可用包含本发明的作用剂或作用剂组合的眼用溶液、悬浮液、软膏或插入物有效地治疗。滴眼剂可通过将活性成分溶解于诸如生理盐水、缓冲溶液等的无菌水溶液中，或通过在使用前组合待溶解的粉末组合物来制备。如本领域已知的，可选择其他媒介物，包括但不限于：平衡盐溶液、盐水溶液、水溶性聚醚(诸如聚乙二醇)、聚乙烯(诸如聚乙烯醇及聚维酮)、纤维素衍生物(诸如甲基纤维素及羟丙基甲基纤维素)、石油衍生物(诸如矿物油及白石蜡脂)、动物脂肪(诸如羊毛脂)、丙烯酸聚合物(诸如羧基聚亚甲基凝胶)、植物脂肪(诸如花生油)及多糖(诸如葡聚糖)，及葡胺聚糖(诸如玻尿酸钠)。必要时，可添加滴眼剂中常用的添加剂。这样的添加剂包括等张剂(例如氯化钠等)、缓冲剂(例如硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)、防腐剂(例如苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)、增稠剂(例如糖，诸如乳糖、甘露糖醇、麦芽糖等；例如玻尿酸或其盐，诸如玻尿酸钠、玻尿酸钾等；例如粘多糖，诸如硫酸软骨素等；例如聚丙烯酸钠、羧乙烯聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或其他本领域技术人员已知的作用剂)。
本发明组合物的组分的溶解性可通过组合物中的表面活性剂或其他适当共溶剂来增加。这样的共溶剂包括聚山梨醇酯20、60及80，普洛尼克(Pluronic)F68、F-84及P-103，环糊精或其他本领域技术人员已知的作用剂。可以以约0.01重量％至2重量％的水平来使用这样的共溶剂。
本发明的组合物可以以多剂量形式包装。防腐剂是经优选以防止在使用期间微生物污染。适合的防腐剂包括：苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、Onamer M，或其他本领域技术人员已知的作用剂。在现有技术眼用产品中，这样的防腐剂可以以0.004％至0.02％的水平来使用。在本申请的组合物中，防腐剂(优选为苯扎氯铵)可以以0.001重量％至小于0.01重量％、例如0.001重量％至0.008重量％、优选约0.005重量％的水平来使用。已发现浓度为0.005％的苯扎氯铵可足以使本发明的组合物免受微生物侵袭。
在另一方面，耳部的病毒感染可用包含本发明的作用剂或作用剂组合的耳用溶液、悬浮液、软膏或插入物有效地治疗。
在另一方面，本发明的作用剂是以可溶形式递送而非悬浮液形式，这允许更快速且定量吸收至作用位点。一般而言，诸如冻胶、乳膏、洗剂、栓剂及软膏的配制剂可提供更广地暴露于本发明作用剂的区域，而溶液形式的配制剂(例如喷雾)提供更即时的短期暴露。
在关于表面/局部施用的另一方面，药物组合物可包括一种或多种渗透增强剂。举例而言，制剂可包含增加渗透或有助于本发明的作用剂或作用剂组合递送穿过渗透障壁(例如皮肤)的适合的固体或凝胶相载体或赋形剂。这些渗透增强化合物中的许多为表面配制剂领域已知的，且包括例如水、醇(例如萜类，如甲醇、乙醇、2-丙醇)、亚砜(例如二甲基亚砜、癸基甲基亚砜、十四烷基甲基亚砜)、吡咯烷酮(例如2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羟基乙基)吡咯烷酮)、月桂氮酮、丙酮、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、四氢糠醇、L-α-氨基酸、阴离子型、阳离子型、两性型或非离子型表面活性剂(例如十四烷酸异丙酯及月桂基硫酸钠)、脂肪酸、脂肪醇(例如油酸)、胺、酰胺、氯贝酸酰胺(clofibric acid amide)、六亚甲基月桂酰胺、蛋白水解酶、α-没药醇、d-柠檬烯、脲及N，N-二乙基-间甲苯酰胺等。其他实例包括保湿剂(例如脲)、二醇(例如丙二醇及聚乙二醇)、单月桂酸甘油酯、烷烃、烷醇、ORGELASE、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和/或其他聚合物。在另一方面，药物组合物将包括一种或多种这样的渗透增强剂。
在另一方面，用于局部/表面施用的药物组合物可包括一种或多种抗微生物剂防腐剂，诸如季铵化合物、有机汞剂(organic mercurials)、对羟基苯甲酸酯、芳族醇、氯丁醇等。
胃肠病毒感染可用包含本发明的作用剂或作用剂组合的口服或经直肠递送的溶液、悬浮液、软膏、灌肠剂和/或栓剂有效地治疗。
呼吸道病毒感染可用包含本发明的作用剂或作用剂组合的气溶胶溶液、悬浮液或干粉有效地治疗。通过吸入的施用特别适用于治疗肺部病毒感染，诸如HRV感染。气溶胶可经由呼吸系统或鼻腔通道施用。举例而言，本领域技术人员应认识到本发明的组合物可悬浮或溶解于适当的载体(例如药学上可接受的推进剂)，且使用鼻用喷雾或吸入剂直接给予至肺中。举例而言，包含脂肪酸合成途径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)的气溶胶配制剂可溶解、悬浮或乳化于推进剂或溶剂与推进剂的混合物中，例如以鼻用喷雾或吸入剂形式给予。气溶胶配制剂可含有任何可接受的处于压力下的推进剂，诸如如本领域内常用的美容或皮肤学上或药学上可接受的推进剂。
用于鼻内施用的气溶胶配制剂通常是设计为以滴剂或喷雾形式给予至鼻腔通道的水溶液。鼻用溶液与鼻分泌物的相似之处在于，它们一般为等张的且略微缓冲的，以维持约5.5至约6.5的pH值，但可另外使用在此范围以外的pH值。配制剂中还可包括抗微生物剂或防腐剂。
用于吸入的气溶胶配制剂及吸入剂可经设计以使得在通过鼻内或口腔呼吸途径施用时可将本发明的作用剂或作用剂组合带入受试者的呼吸树(respiratory tree)中。吸入溶液可例如通过喷雾器施用。包含细粉状或液体药物的吸入物或吹入物可以以推进剂中作用剂或作用剂组合的溶液或悬浮液的医药气溶胶形式递送至呼吸系统，例如以辅助分配。推进剂可为液化气体，包括卤碳化物，例如氟碳化物，诸如氟化氯化烃、氢氯氟碳化物及氢氯碳化物，以及烃及烃醚。
可用于本发明中的卤碳化物推进剂包括氟碳化物推进剂(其中所有氢被氟取代)、氯氟碳化物推进剂(其中所有氢被氯和至少一个氟取代)、含氢的氟碳化物推进剂及含氢的氯氟碳化物推进剂。卤碳化物推进剂描述于1994年12月27日授权给Johnson的美国专利第5,376,359号；1993年3月2日授权给Byron等人的美国专利第5,190,029号；及1998年7月7日授权给Purewal等人的美国专利第5,776,434号中。可用于本发明的烃推进剂包括例如丙烷、异丁烷、正丁烷、戊烷、异戊烷及新戊烷。烃掺和物也可用做推进剂。醚推进剂包括例如二甲醚以及乙醚。本发明的气溶胶配制剂还可包含一种以上的推进剂。举例而言，气溶胶配制剂可包含来自相同种类的一种以上的推进剂，诸如两种以上的氟碳化物；或来自不同种类的一种以上、两种以上、三种以上的推进剂，诸如氟烃和烃。本发明的药物组合物还可用例如惰性气体(诸如二氧化碳、氧化亚氮或氮气)的压缩气体来分配。
气溶胶配制剂还可包括其他组分，例如乙醇、异丙醇、丙二醇以及表面活性剂或其他组分，诸如油和清洁剂。这些组分可用于稳定配制剂和/或润滑阀组件。
气溶胶配制剂可在压力下包装且可使用溶液、悬浮液、乳液、粉末及半固体制剂配制成气溶胶。举例而言，溶液气溶胶配制剂可包括本发明作用剂(诸如脂肪酸合成途径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)在(基本上)纯推进剂或推进剂与溶剂的混合物中的溶液。溶剂可用于溶解作用剂和/或延迟推进剂的蒸发。可用于本发明的溶剂包括例如水、乙醇及二醇。可使用适合溶剂的任何组合，任选地与防腐剂、抗氧化剂和/或其他气溶胶组分组合。
气溶胶制剂还可为分散液或悬浮液。悬浮液气溶胶制剂可包括本发明的作用剂或作用剂组合(例如脂肪酸合成途径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)及分散剂的悬浮液。可用于本发明的分散剂包括例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油醇、油酸、卵磷脂及玉米油。悬浮液气溶胶配制剂还可包括润滑剂、防腐剂、抗氧化剂和/或其他气溶胶组分。
气溶胶配制剂可类似地配制成乳液。乳液气溶胶配制剂可包括例如醇(诸如乙醇)、表面活性剂、水及推进剂，以及本发明的作用剂或作用剂组合，例如脂肪酸合成途径抑制剂，例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂。所用的表面活性剂可为非离子型、阴离子型或阳离子型。乳液气溶胶配制剂的一个实例包含例如乙醇、表面活性剂、水及推进剂。乳液气溶胶配制剂的另一实例包含例如植物油、单硬脂酸甘油酯及丙烷。
本公开的化合物可经配制以用于以栓剂形式施用。低熔点蜡(诸如甘油三酯、脂肪酸甘油酯、Witepsol S55(Dynamite Nobel Chemical，Germany的商品名)或可可脂的混合物)首先熔融且例如通过搅拌使活性组分均匀分散。随后将熔融的均质混合物倾入适宜尺寸的模具中，使其冷却且固化。
本公开的化合物可经配制以用于阴道施用。除活性成分以外还含有本领域已知的这类载体的子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫状物或喷雾为适当的。
另外，预期本公开的化合物可释放地贴附于生物相容性聚合物以在插入物上、插入物中或插入物所连接的缓释配制剂中使用，从而用于表面、眼内、眼周或全身性施用。从生物相容性聚合物的控释还可利用水溶性聚合物以形成可滴注配制剂。从生物相容性聚合物(诸如PLGA微球或纳米球)的控释还可用于适于眼内植入或注射的配制剂以用于缓释施用。可使用任何适合的生物可降解且生物相容的聚合物。
适用于本发明的药物组合物包括其中活性成分以有效量(即，可在具有至少一种病毒感染的宿主中或具有癌症的受试者中有效实现治疗和/或预防益处的量)存在的组合物。对特定应用有效的实际量应取决于所治疗的一种或多种病况、受试者的状况、配制剂及施用途径，以及本领域技术人员所知的其他因素。根据本文的公开内容，脂肪酸合成途径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)的有效量的确定完全在本领域技术人员的能力范围内，且应使用常规优化技术来确定。
可根据动物模型确定用于人中的有效量。举例而言，用于人的剂量可配制为实现在动物中已发现为有效的循环、肝脏、表面和/或胃肠浓度。本领域技术人员可确定供人使用的有效量，特别是根据本文所述的动物模型实验数据。基于动物数据及其他类型的类似数据，本领域技术人员可确定本发明的组合物适于人的有效量。
有效量在涉及本发明的作用剂或作用剂组合时一般意指由医学或制药技术中的各种管理或咨询机构(例如FDA、AMA)中的任一个或由制造商或供货商推荐或批准的剂量范围、施用模式、制剂等。
此外，可基于体外实验结果确定脂肪酸合成途径抑制剂(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性的抑制剂)的适当剂量。举例而言，作用剂抑制脂肪酸合成途径组分(例如FASN基因表达或FASN蛋白质活性)的体外效能提供了可用于开发实现类似生物学作用的有效体内剂量的信息。
在另一方面，本发明作用剂的施用可为间歇性的，例如每两天一次、每三天一次、每五天一次、每周一次、每月一次或两次等施用。在另一方面，在不同施用时刻，量、形式和/或不同形式的量可改变。
本领域技术人员应能够监测患者中特定作用剂施用的作用。举例而言，可通过本领域的标准技术来测定HIV病毒负载水平，诸如测量CD4细胞计数和/或如由PCR所检测的病毒水平。其他技术对本领域技术人员而言是显而易见的。
现已一般地描述多种方面及本发明的方面，这些方面通过参考以下实施例可更容易地理解，除非说明，否则实施例是以例示方式提供且不旨在进行限制。
实施例
实施例-本公开的化合物的合成
概要：所述的所有反应及操作均在通风良好的通风橱中进行。在高压或低压下进行的操作及反应是在防爆屏蔽后进行的。缩写：ACN，乙腈；AcOH，乙酸；AIBN，偶氮二异丁腈；BuLi，丁基锂；CDI，1，1′-羰基二咪唑；DBU，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；DCE，1，2-二氯乙烷；DCM，二氯甲烷(dichloromethane)或二氯甲烷(methylene chloride)；DIEA，N，N-二异丙基乙胺；DMAP，4-二甲基氨基吡啶；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；DMSO，二甲基亚砜；EDC，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺；EDCI，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐；EtOAc，乙酸乙酯；EtOH，乙醇；HATU，六氟磷酸2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲；HBTU，六氟磷酸O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲或六氟磷酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基铵；HMPA，六甲基磷酰胺；HOAc，乙酸；HOBT，1-羟基苯并三唑；LDA，二异丙基胺基锂；MeOH，甲醇；MsCl，甲烷磺酰氯；MsOH，甲烷磺酸；NBS，N-溴代丁二酰亚胺；NIS，N-碘代丁二酰亚胺；PE，石油醚；PTAT，三溴化苯基三甲铵；PTSA，对甲苯磺酸；Py，吡啶；Pyr，吡啶；TEA，三乙胺；TFA，三氟乙酸；THF，四氢呋喃；TMSCl，氯三甲基硅烷；TsOH，对甲苯磺酸。
化合物1.1. 4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下、在-78℃下，在30分钟内向经搅拌的1-溴-4-碘苯(93.7g，331.21mmol，1.10当量)于四氢呋喃(800mL)中的溶液中逐滴添加丁基锂溶液(150mL，2.43M于THF中，1.05当量)。所得溶液在-78℃下搅拌2小时。随后在-78℃搅拌下在30分钟内向其中逐滴添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(60g，301.13mmol，1.00当量)于四氢呋喃(800mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，用350mLH2O小心地淬灭反应。用2×400mL乙酸乙酯萃取所得混合物且合并的有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶200-1∶10)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到91g(85％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物1.2. 4-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将4-(4-溴苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1.1，36g，101.05mmol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(11.7g，10.12mmol，0.05当量)及Zn(CN)2(17.9g，152.44mmol，1.51当量)于DMF(400mL)中的溶液在80℃下、在氮气下搅拌过夜。达到环境温度后，随后通过添加600mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭反应并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×300mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用1×200mL碳酸钾(饱和水溶液)及1×200mL盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶200-1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到23g(75％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物1.3. 4-(4-氰基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。向圆底烧瓶中置入4-(4-氰基苯基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1.2，2g，6.61mmol，1.00当量)于吡啶(40mL)中的溶液。小心地添加POCl3(10.16g，66.26mmol，10.02当量)。所得混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜，随后在真空下浓缩。将残余物溶于20mL DCM中，用2×20mL碳酸氢钠(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用PE/EtOAc(100∶1-30∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.4g(74％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物1.4. 4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。用氮气吹扫含有4-(4-氰基苯基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物1.3，500mg，1.76mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液的圆底烧瓶。随后向该溶液添加钯碳(0.1g，10％，60％水)且随后再用氮气吹扫烧瓶。气氛随后变为氢气且混合物在室温下搅拌过夜。用氮气吹扫系统后，通过过滤移除固体并且在减压下浓缩滤液，得到0.2g(40％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物1.5. 4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐。向100mL三颈圆底烧瓶中置入4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1.4，4g，13.99mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(60mL)中的溶液。氯化氢(气体)通过该溶液鼓泡且所得混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集所形成的沉淀物且干燥，得到2.2g(71％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)187(M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)：δ7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(d，J＝8.4Hz，2H)，3.54(d，具有精细结构，J＝12.6Hz，2H)，3.18(t，具有精细结构，J＝12.2Hz，2H)，3.12-1.97(m，1H)，2.11(d，具有精细结构，J＝14.1Hz，2H)，2.04-1.84(m，2H)。
化合物1.6. 3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯。3-溴-4-甲基苯甲酸(20g，93.00mmol，1.00当量)及硫酸(20mL)于甲醇(100mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。随后在减压下浓缩混合物且用500mL乙酸乙酯稀释残余物。所得混合物用3×200mL水、1×200mL碳酸氢钠(水溶液)及1×200mL盐水依次洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩且干燥，得到20g(94％)呈深红色油状的标题化合物。
化合物1.7. 3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯。将3-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物1.6，18g，78.58mmol，1.00当量)、Zn(CN)2(11.1g，94.87mmol，1.20当量)及Pd(PPh3)4(7.3g，6.32mmol，0.08当量)于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)中的混合物在氮气气氛下、在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，接着通过小心地添加200mL FeSO4(饱和水溶液)来淬灭反应并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×500mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用3×200mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到11g(76％)呈灰白色固体状的标题化合物。
化合物1.8. 3-(N′-羟基甲脒基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物1.7，8g，43.38mmol，1.00当量，95％)、NH2OH.HCl(3.785g，54.86mmol，1.20当量)及N，N-二异丙基乙胺(DIEA，17.7g，136.95mmol，3.00当量)于四氢呋喃(100mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于水中且用氯化氢(水溶液，1M)调节pH值至2-3。混合物用3×40mL乙酸乙酯洗涤后，用NaOH(水溶液，2M)调节水层的pH值至8-9，接着用3×30mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩，得到2.76g(29％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物1.9. 3-甲脒基-4-甲基苯甲酸甲酯。用氮气吹扫含有3-(N′-羟基甲脒基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物1.8，8g，36.50mmol，1.00当量，95％)于甲醇(150mL)中的溶液的圆底烧瓶。向该溶液中添加钯碳(9g，10％，60％水)且随后再用氮气吹扫烧瓶。气氛随后变为氢气且混合物在25℃下在气囊(balloon)下搅拌过夜。用氮气吹扫系统后，通过过滤移除固体并且在减压下浓缩滤液，得到4g(54％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物1.10.1 3-溴二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。在0℃下、在氮气下向二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(10g，99.88mmol，1.00当量)及NH4OAc(3.56g，46.23mmol)于四氢呋喃(100mL)中的混合物中分批添加N-溴代丁二酰亚胺(17.8g，100.00mmol，1.00当量)。所得混合物在30℃下、在氮气下搅拌过夜。随后过滤反应混合物且浓缩滤液。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1/10-1/5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到15g(50％)呈棕色油状的标题化合物。
化合物1.10. 4-甲基-3-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯。将3-甲脒基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物1.9，400mg，1.98mmol，1.00当量，95％)、3-溴二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物1.10.1，750mg，2.09mmol，1.00当量)及碳酸钾(580mg，4.20mmol，2.00当量)于CH3CN(15mL)中的混合物在80℃下、在氮气下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于50mL乙酸乙酯中且用2×10mL H2O洗涤。有机相经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。残余物使用硅胶柱层析纯化且使用乙酸乙酯/石油醚(1/3)纯化，得到0.21g(37％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物1.11. 4-甲基-3-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸。在油浴中，在60℃下搅拌4-甲基-3-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(化合物1.10，210mg，0.73mmol，1.00当量，95％)及氢氧化钠(92.65mg，2.32mmol，3.00当量)于12mL甲醇/H2O(2∶1)中的混合物。2小时后，在减压下浓缩反应混合物且将残余物溶于5mLH2O中。用3×10mL乙酸乙酯洗涤所得混合物且随后使用氯化氢(水溶液，2M)调节水层的pH值至2-3。用3×30mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，得到0.21g(89％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物1.甲基4-(1-(4-甲基-3-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将4-甲基-3-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸(化合物1.11，60mg，0.22mmol，1.00当量，95％)、EDCI(88.4mg，0.46mmol，2.00当量)、DMAP(85.12mg，0.70mmol，3.00当量)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，52mg，0.23mmol，1.00当量)于DMF中的混合物在室温下搅拌。3小时后，反应混合物用40mL DCM稀释且用2×10mL NH4Cl(饱和水溶液)及2×10mL盐水依次洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))下纯化粗产物(约100mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(12分钟内15.0％CH3CN升至42.0％，1分钟内升至100.0％)的水；检测器，uv 254/220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到32.9mg(34％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)427(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.73-7.65(m，4H)，7.61(d，J＝5.7Hz，1H)，7.50(d，J＝6.0Hz，2H)，4.89-4.78(1H，由水峰部分遮蔽)，4.81(s，2H)，4.10(t，J＝4.1Hz，2H)，3.94-3.81(m，1H)，约3.35(1H，由甲醇溶剂峰部分遮蔽)，3.08-1.95(m，2H)，2.92(t，J＝4.1Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.08-1.92(m，1H)，1.92-1.65(m，3H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34(d，J＝8.3Hz，2H)，7.30(s，1H)，7.50(m，2H)，4.89(d，J＝13.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.77(d，J＝13.2Hz，1H)，3.30(t，J＝13.0Hz，1H)，3.01-2.84(m，4H)，2.34(s，3H)，2.06(d，J＝13.7Hz，1H)，1.86(d，J＝12.9Hz，1H)，1.76(q，J＝12.8Hz，1H)，1.57(q，J＝11.7Hz，1H)。
化合物2.1. 5-碘-2，4-二甲基苯甲酸。在油浴中，在110℃下搅拌2，4-二甲基苯甲酸(20g，133.18mmol，1.00当量)、过碘酸钠(14.27g，66.72mmol，0.50当量)、碘(37.25g，146.76mmol，1.10当量)及硫酸(1.96g，19.98mmol，0.15当量)于乙酸(150mL)中的溶液。6小时后，使反应混合物达到环境温度且随后用1.2L水稀释。向其中小心地添加800mLNa2S2O3水溶液(饱和水溶液)。通过过滤收集所得固体，溶解于1.2L乙酸乙酯中，且用1×300mLNa2S2O3(饱和水溶液)及1×400mL盐水依次洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。粗残余物从乙醇∶H2O(2∶1)中再结晶，得到30g(82％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物2.2. 5-碘-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。将5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物2.1，10g，32.60mmol，1.00当量，90％)及硫酸(10mL)于甲醇(100mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物且用200mL乙酸乙酯稀释残余物。所得混合物用3×50mL水、2×50mL碳酸氢钠(饱和水溶液)及2×50mL盐水依次洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到9.2g(88％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物2.3. 5-氰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。将5-碘-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.2，9.2g，31.71mmol，1.00当量)、Zn(CN)2(4.46g，38.12mmol，1.20当量)及Pd(PPh3)4(2.93g，2.54mmol，0.08当量)于N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液在氮气气氛下、在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，接着通过小心地添加100mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭反应并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×100mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用2×20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到6.2g(93％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物2.4. 5-(N′-羟基甲脒基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。在油浴中，在100℃下搅拌5-氰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.3，6g，28.54mmol，1.00当量，90％)及NH2OH(10mL，5.00当量，50％于水中)于EtOH(20mL)中的溶液。2小时后，混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。残余物用100mL乙酸乙酯稀释，用2×20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，得到4.66g(66％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物2.5. 5-甲脒基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐。在室温下搅拌5-(N′-羟基甲脒基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.4，4.66g，18.87mmol，1.00当量，90％)及Ac2O(2.36g，23.09mmol，1.10当量)于AcOH(21mL)中的溶液。5分钟后，用氮气吹扫烧瓶且添加HCOOK(8.8g，104.76mmol，5.00当量)及钯碳(10％，2.33g)。用氮气及氢气依次吹扫烧瓶。混合物在氢气气氛(气囊)下、在室温下搅拌4小时。用氮气吹扫系统后，通过过滤移除固体，并且在减压下浓缩滤液。将残余物溶解于50mL乙醇中且用氯化氢(水溶液，5M)调节pH值至5-6。通过过滤移除所得固体并且在减压下浓缩滤液，得到4g呈白色固体状的标题化合物。
化合物2.6. 2-(5-(甲氧基羰基)-2，4-二甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯。将5-甲脒基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2.5，500mg，90％)、3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(860mg，2.78mmol)及碳酸钾(570mg，4.12mmol)于CH3CN(15mL)中的混合物在氮气下、在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶解于25mL乙酸乙酯中且用2×10mL H2O洗涤。有机相经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化由此获得的粗产物，得到0.3g呈白色固体状的标题化合物。
化合物2.7. 5-(5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸。在油浴中，在40℃下搅拌2-(5-(甲氧基羰基)-2，4-二甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物2.6，300mg，0.70mmol，1.00当量，90％)及氢氧化钠(62mg，1.55mmol，2.00当量)于15mL甲醇/H2O(2∶1)中的混合物。2小时后，反应混合物在减压下浓缩至约1/3的体积。用氯化氢(水溶液，1M)调节剩余混合物的pH值至3-4。通过过滤收集所得固体且在烘箱中在减压下干燥，得到0.2g(69％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物2.8. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯。将化合物2.7(125mg，0.30mmol，1.00当量，90％)、DIEA(130.5mg，1.01mmol，3.00当量)、HBTU(256.2mg，0.68mmol，2.00当量)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，75mg，0.30mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物随后用50mL乙酸乙酯稀释，用2×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。残余物使用硅胶柱层析纯化且使用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)纯化，得到0.1g(55％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物2.9. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物2.8，100mg，0.17mmol，1.00当量，90％)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL)。所得混合物在室温下搅拌。2小时后，在减压下浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷中且用碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤。有机相经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，得到0.1g(68％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物2. 4-(1-(5-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。在0℃下，在氮气下向经搅拌的4-(1-(2，4-二甲基-5-(4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物2.9，20mg，0.02mmol，1.00当量，50％)于DMF(2mL)中的混合物逐滴添加Ac2O(2.4mg，0.02mmol，1.00当量)于DMF(0.2mL)中的溶液。所得溶液在水/冰浴中、在0～3℃下搅拌1小时。反应混合物随后用50mL乙酸乙酯稀释且用2×20mL盐水洗涤。有机相经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))下纯化粗残余物(50mg)：柱，xbridge C18；移动相，含0.05％NH3.H2O及CH3CN(2分钟内保持5％CH3CN，10分钟内升至20％-46％，12分钟内升至100％，14分钟内降至20％)的水；检测器，UV 254/220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到5.5mg呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)482(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.48(d，J＝8.1Hz，2H)，7.39-7.28(m，2H)，4.90(m，1H，由溶剂峰部分遮蔽)，4.67及4.62(2个单峰，乙酰胺旋转异构体，MeCONCH2-咪唑，2H)，3.92(m，2H)，3.66(m，1H)，3.23(m，1H)，3.00(m，2H)，2.85-2.76(m，2H)，2.48(s，3H)，2.41及2.31(2个单峰，芳基酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.25及2.22(2个单峰，乙酰胺旋转异构体，CH3CON，3H)，2.04(m，1H)，1.92-1.20(m，3H)。
化合物3. 4-(1-(3-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物4. 4-(1-(4-甲基-3-(5-(甲基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)504(M+H)+。
化合物5. 4-(1-(5-(5-(异丙基磺酰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)546(M+H)+。
化合物6. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)-2-氟苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)459(M+H)+。
化合物7. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N，N-二甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-磺酰胺。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)547(M+H)+。
化合物8.(2，4-二甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)484(M+H)+。
化合物9. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酰胺。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物11.1. 4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下，在-78℃下向经搅拌的化合物1.2(5g，16.54mmol，1.00当量)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中逐滴添加(4.4g，19.89mmol，1.20当量)。所得混合物在-78℃下搅拌1小时。反应混合物随后通过添加50mL碳酸氢钠(饱和水溶液)小心地淬灭且用3×100mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用150mL盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到2.5g(35％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物11.2. 4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。向经搅拌的化合物11.1(620mg，1.02mmol，1.00当量，50％)于DCM(40mL)中的溶液中逐滴添加三氟乙酸(6g，52.62mmol，51.66当量)。在环境温度下搅拌2小时，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于DCM中且用碳酸氢钠水溶液处理。分离相且用2×50mL DCM萃取水层。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩，得到0.4g呈浅黄色固体状的标题化合物。m/z(ES+)205(M+H)+。
化合物11.2盐酸盐.4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐。使用标准化学操作及与制备化合物1.5所用类似的程序且使用化合物11.1替代化合物1.4来制备标题化合物。m/z(ES+)205(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.83(d，J＝6.3Hz，2H)，7.68(d，J＝6.3Hz，2H)，3.55-3.32(m，4H)，2.58-2.40(m，2H)，2.28-2.22(m，2H)。
化合物11. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序且使用化合物11.2替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)459(M+H)+。
化合物12.(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)(2，4-二甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯基)甲酮。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)450(M+H)+。
化合物13. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N-甲基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[d]咪唑-5-甲酰胺。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物14. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)441(M+H)+。
化合物15.(2，4-二甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯基)(4-(4-(三氟甲氧基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)500(M+H)+。
化合物16.1.N2-(2-甲氧基乙基)-N2-甲基-5-硝基吡啶-2，4-二胺。将2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(500mg，2.88mmol，1.00当量)、三乙胺(1.167g，11.53mmol，4.00当量)及(2-甲氧基乙基)(甲基)胺(514mg，5.77mmol，2.00当量)于DMF(20mL)中的溶液在防爆屏蔽后、在密封管中、在55℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物用100mL水稀释且用3×150mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，得到723mg(粗)呈深红色油状的标题化合物。
化合物16.2.N2-(2-甲氧基乙基)-N2-甲基吡啶-2，4，5-三胺。用氮气吹扫含有化合物16.1(400mg，1.77mmol，1.00当量)于甲醇(30mL)中的溶液的圆底烧瓶。随后向该溶液中添加钯碳(40mg，10％，60％水)。再用氮气吹扫烧瓶且气氛随后变为氢气。混合物在室温下、在氢气囊下搅拌4小时。用氮气吹扫系统后，通过过滤移除固体并且在减压下浓缩滤液，得到300mg(86％)呈浅棕色固体状的标题化合物。发现粗产物不稳定且立即使用。
化合物16.3. 5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸。在氮气下，在-78℃下向经搅拌的5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物2.1，5g，18.11mmol，1.00当量)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M于THF中，18mL，2.50当量)。在-78℃下搅拌1小时后，逐滴添加DMF(5g，68.4mmol，3.80当量)。所得混合物在-78℃下再搅拌0.5小时且随后通过缓慢添加50mL水来小心地淬灭。随后使用HCl水溶液(水溶液，6M)调节pH值至约3-4。用3×200mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶5)作为梯度的硅胶柱层析纯化由此获得的残余物，得到2.4g(74％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物16.4. 4-(1-(5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向经搅拌的5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸(化合物16.3，950mg，5.33mmol，1.10当量)于DMF(15mL)中的溶液中添加DIEA(2.48g，19.19mmol，4.00当量)，接着添加HBTU(3.67g，9.68mmol，2.00当量)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，1.07g，4.80mmol，1.00当量)。在环境温度下搅拌过夜后，通过添加60mL水淬灭反应。用3×150mL乙酸乙酯萃取所得混合物且有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶3)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.4g(84％)呈棕色油状的标题化合物。
化合物16. 4-(1-(5-(6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将化合物16.2(300mg，1.53mmol，1.30当量)、化合物16.4(407mg，1.17mmol，1.00当量)及乙酸铵(362mg，4.70mmol，4.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液在油浴中、在70℃下搅拌过夜。随后在真空下浓缩所得混合物且使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-2∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到约200mg产物，通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))下进一步纯化：柱，SunFire PrepC18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(2分钟内保持5.0％CH3CN，1分钟内升至25.0％，12分钟内升至55.0％，1分钟内升至100.0％)的水；检测器，UV 254/220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到150mg(24％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)523(M+H)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.57-8.38(m，1H)，7.78-7.53(m，4H)，7.34(d，J＝7.5Hz，2H)，7.28-7.12(m，2H)，5.06-4.88(m，1H)，3.71(app s，5H)，3.50(s，3H)，3.41-3.05(m，4H)，3.01-2.75(m，2H)，2.68(s，3H)，2.42及2.31(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.12-1.93(m，1H)，1.93-1.39(m，3H)。
化合物17. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-吗啉基-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)521(M+H)+。
化合物18. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)534(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：8.73(s，1H)，7.76(d，J＝7.5Hz，2H)，7.66及7.56(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，7.49(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.12(s，1H)，4.81-4.67(m，1H)，4.30(br s，2H)，3.70-3.37(m，3H)，3.37-3.05(m，5H)，3.05-1.80(m，5H)，2.60(s，3H)，2.37及2.27(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.02-1.87(m，1H)，1.87-2.40(m，3H)。
化合物19. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)519(M+H)+。
化合物20.1. 5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-胺。向配备有回流冷凝器的500mL圆底烧瓶中装载2-氯-5-硝基吡啶-4-胺(2.00g，11.5mmol，1.0当量)、吡咯烷(2.86mL，34.6mmol，3.0当量)、碳酸钾(4.78g，34.6mmol，3.0当量)及乙腈(50mL)。混合物在氮气下、在70℃下加热过夜，随后冷却至室温。通过过滤收集黄色固体且用乙腈、水及己烷洗涤。固体经干燥，获得呈鲜黄色固体状的标题化合物(1.43g，第1批)。自滤液移除溶剂并且用乙酸乙酯萃取水相。有机萃取物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除，获得呈橙/黄色固体状的额外产物(820mg，第2批)。第2批产物用乙酸乙酯(3mL)研磨，随后过滤并且用乙酸乙酯(2×1mL)及乙醚(3mL)洗涤，获得鲜黄色固体(751mg)。所得5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-胺的总产量为2.18g(91％)。m/z(ES+)209.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.79(s，1H)，7.39(br s，2H)，5.63(s，1H)，3.40(br s，4H)，1.93(br s，4H)。
化合物20.2. 6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二胺。向100mL圆底烧瓶中添加5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶-4-胺(化合物20.1，800mg，3.84mmol，1.0当量)及Pd碳(10重量％Pd，400mg，0.38mmol，0.1当量)。用氮气吹扫系统且依次装载入甲醇(19mL)及氢气。混合物在室温下在氢气下搅拌4小时，随后用氮气吹扫。混合物经由硅藻土过滤且用MeOH充分洗涤。在真空中移除溶剂，获得呈紫色固体状的标题化合物(641mg，94％)。m/z(ES+)179.3(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.27(s，1H)，5.62(s，1H)，5.14(br s，2H)，3.67(br s，2H)，3.23-3.13(m，4H)，1.91-1.79(m，4H)。
化合物20. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向100mL圆底烧瓶中添加6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3，4-二胺(化合物20.2，641mg，3.60mmol，1.0当量)、4-(1-(5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物16.4，1.25g，3.60mmol，1.0当量)、焦亚硫酸钠(890mg，4.68mmol，1.3当量)及DMF(36mL)。混合物在100℃下、在空气下加热22小时，随后使其冷却至室温。水(80mL)缓慢添加至经搅拌的溶液中，直至再无产物沉淀出。过滤固体且用水(2×15mL)洗涤并干燥成棕色固体(1.42g)。在静置后自滤液中沉淀出额外产物，将其过滤且用水(2×10mL)洗涤，获得灰白色固体(241mg)。以如上所述精确方式和量来重复上述反应第二次，得到额外产物(初始沉淀时1.26g棕色固体，加上来自额外沉淀的288mg灰白色固体)。将来自两次反应的水性滤液合并且添加NaHCO3水溶液以调节pH值至7。水相用DCM/2％MeOH(300mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发，获得棕色固体(547mg)。将所得所有产物合并且通过硅胶层析(DCM/MeOH)纯化，获得呈黄色固体状的标题化合物(2.37g，65％，基于两次反应的理论产率)。m/z(ES+)505.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.41(br s，1H)，8.52(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.66及7.56(2个宽单峰，酰胺旋转异构体，ArH，1H)，7.49(s，J＝8.2Hz，2H)，7.29(s，1H)，6.31(br s，1H)，4.79-4.67(m，1H)，3.54-3.34(m，5H)，3.17(appt，J＝11.8，1H)，2.99-2.82(m，2H)，2.63(s，3H)，2.33及2.24(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.03-1.87(m，5H)，1.82-1.38(m，3H)。元素分析(C31H32N6O·1.3H2O，528.04)，实验值(计算值)，C：70.66(70.51)；H：6.54(6.60)；N：15.78(15.92)。
化合物20盐酸盐.4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐。将二氯甲烷(约50mL)添加至4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物20游离碱，2.31g，4.58mmol)中，直至其完全溶解，随后添加4M HCl的二噁烷(5mL，20mmol，4.3当量)。移除溶剂且将残余物溶解于DCM中且在真空中移除。所得盐酸盐自沸腾的乙醇(180mL)中再结晶且使其缓慢冷却至室温。混合物在室温下静置过夜，随后置于冷冻器中4小时。过滤所得固体且用冷乙醇(25mL)及乙醚(25mL)依次洗涤。固体经干燥，获得灰白色至浅灰色固体(1.82g，73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.59及13.46(2个宽单峰，咪唑NH互变异构体，1H)，13.29(br s，1H)，8.62(br s，1H)，7.83及7.67(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArH，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，2H)，7.58-7.45(m，2H)，7.37(s，1H)，6.71(br s，1H)，4.80-4.68(m，1H)，3.65-3.38(m，5H)，3.25-3.12(m，1H)，3.00-2.82(m，2H)，2.66(s，3H)，2.37及2.27(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.13-2.01(m，4H)，1.98-1.87(m，1H)，1.82-1.40(m，3H)。元素分析(C31H32N6O·1.0HCl·2.4H2O，584.32)，实验值(计算值)，C：63.80(63.72)；H：6.32(6.52)；N：14.25(14.38)。
化合物20 MsOH盐.4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈甲烷磺酸盐。将4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物20盐酸盐，1.82g，3.36mmol)添加至水(100mL)加饱和NaHCO3(50mL)中且用1∶1 DCM/EtOAc(500mL)加MeOH(25mL)萃取。一旦全部产物完全溶解，分离层且再用1∶1 DCM/EtOAc(100mL)萃取水层。合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发成浅黄色粉末(1.68g，3.33mmol)。将游离碱物质溶解于热乙腈(10mL)中，随后添加1.0M甲烷磺酸水溶液(3.33mL，3.33mmol，1.0当量)且充分混合。再添加水(6mL)且混合物于冻干器上冷冻且干燥，获得黄色粉末(1.99g，99％)。m/z(ES+)505.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.29(br s，1H)，13.10(br s，1H)，8.65(br s，1H)，7.78(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74及7.64(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArH，1H)，7.50(d，J＝8.3Hz，2H)，7.37(s，1H)，6.74(br s，1H)，4.80-4.68(m，1H)，3.65-3.38(m，5H)，3.26-3.12(m，1H)，3.01-2.83(m，2H)，2.64(s，3H)，2.37及2.27(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.32(s，3H)2.12-2.00(m，4H)，1.98-1.88(m，1H)，1.82-1.39(m，3H)。元素分析(C31H32N6O·1.0MsOH·1.7H2O，631.36)，实验值(计算值)，C：60.96(60.88)；H：6.14(6.29)；N：13.21(13.31)；S：5.08(5.08)。
化合物21. 4-(1-(5-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物22. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物23. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(甲基磺酰基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)514(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6+D2O)：δ8.87(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.5Hz，2H)，7.66及7.56(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，7.48(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(br s，1H)，4.76-4.63(m，1H)，3.57-3.38(m，1H)，3.31(s，3H)，3.28-3.13(m，1H)，3.03-2.85(m，2H)，2.60(s，3H)，2.35及2.27(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.00-1.85(m，1H)，1.85-1.32(m，3H)。
化合物24. 4-(1-(5-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序，但分别使用6-氯-3-硝基吡啶-2-胺及氮杂环丁烷盐酸盐替代2-氯-5-硝基吡啶-4-胺及(2-甲氧基乙基)(甲基)胺来制备标题化合物。m/z(ES+)491(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.06(d，J＝9.0Hz，1H)，7.70-7.42(m，6H)，6.60(d，J＝9.0Hz，1H)，4.90(m，1H，由溶剂峰部分遮蔽)，4.32(m，4H)，3.65(m，1H)，3.03(m，1H)，2.62(s，3H)，2.57(m，3H)，2.48及2.38(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.04(m，1H)，1.96-1.68(m，4H)。
化合物25. 4-(1-(5-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序且使用化合物11.2替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)509(M+H)+。
化合物26.1. 4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下，在-78℃下向经搅拌的2，5-二溴吡啶(10g，42.19mmol，1.00当量)于甲苯(1000mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(18mL，2.5M于甲苯中)。在-78℃下1小时后，在搅拌下逐滴添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(10g，50.25mmol，1.19当量)于甲苯(200mL)中的溶液。在-78℃下再搅拌2小时后，随后通过添加300mL水小心地淬灭反应。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用1×300mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶5)的硅胶柱层析纯化残余物，得到6.5g(42％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物26.2. 4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。将4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物26.1，1g，2.80mmol，1.00当量)、氰化锌(400mg，3.42mmol，1.22当量)、Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol，0.06当量)于DMF(50mL)中的混合物在氮气下、在100℃下搅拌2小时。冷却至室温后，随后通过小心地添加300mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭反应并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×100mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用1×100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶4)的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.5g(58％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物26.3. 4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下，在-78℃下，在1分钟过程内，向4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物26.2，1g，3.13mmol，1.00当量，95％)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中逐滴添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(830mg，3.75mmol，1.20当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。所得混合物在-78℃下搅拌1小时。随后通过逐滴添加水小心地淬灭反应且用2×20mL碳酸氢钠(水溶液)及3×20mL盐水依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)的硅胶柱层析纯化粗残余物，得到0.38g(38％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物26.4. 6-(4-氟哌啶-4-基)烟腈三氟乙酸盐。向经搅拌的4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物26.3，1g，3.11mmol，1.00当量，95％)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加TFA(3.75g，32.89mmol，10.57当量)。在25℃下搅拌1小时后，在减压下浓缩混合物，得到0.5g呈棕色油状的标题化合物。
化合物26. 6-(1-(5-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)烟腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序，但使用化合物26.4替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)509(M+H)+。
化合物27. 4-(1-(4-甲基-3-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序，但使用3-溴-4-甲基苯甲酸替代5-碘-2，4-二甲基苯甲酸来制备标题化合物。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物28. 4-(1-(3-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16及27所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)422(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ9.35(s，1H)，8.60(d，J＝6.6Hz，1H)，8.19(d，J＝6.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.73-7.58(m，4H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，约4.9(1H，由水峰部分遮蔽)，4.06-3.87(m，1H)，3.13-2.95(m，3H)，2.73(s，3H)，2.11-1.63(m，4H)。
化合物29. 4-(1-(3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16及27所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)421(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.87-7.77(m，3H)，7.75-7.60(m，4H)，7.60-7.47(m，4H)，约4.85(1H，由水峰部分遮蔽)，4.04-3.89(m，1H)，3.13-2.95(m，3H)，2.61(s，3H)，2.11-1.69(m，4H)。
化合物30. 4-(1-(3-(6-氯-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16及27所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物31. 4-(1-(2-甲基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序，但使用5-溴-2-甲基苯甲酸替代5-碘-2，4-二甲基苯甲酸(化合物2.1)来制备标题化合物。m/z(ES+)491(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ12.63(br s，1H)，8.06(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01及7.91(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，7.81(d，J＝6.6Hz，2H)，7.58-7.42(m，3H)，6.31(s，1H)，4.85(m，1H)，3.57-3.35(m，5H)，3.30-3.13(m，1H)，3.07-1.85(m，2H)，2.39及2.29(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.10-1.89(m，5H)，1.87-1.40(m，3H)。
化合物32. 4-(1-(2-甲氧基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)507(M+H)+。
化合物33. 2-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)502(M+H)+。
化合物34. 4-(1-(2-氯-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)511(M+H)+。
化合物35. 4-(1-(5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2-(三氟甲氧基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)561(M+H)+。
化合物36. 4-(1-(3-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)477(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.44(s，1H)，8.25-8.17(m，2H)，7.77-7.63(m，4H)，7.51(d，J＝8.1Hz，2H)，6.59(s，1H)，约4.85(1H，由水峰部分遮蔽)，3.98-3.83(m，1H)，3.61-3.48(m，4H)，约3.4(1H，由甲醇溶剂峰部分遮蔽)，3.12-2.96(m，2H)，2.22-2.09(m，4H)，2.09-1.95(m，1H)，1.95(m，3H)。
化合物37. 4-(1-(3-(6-(异丙基氨基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物16所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物38.1.四氢呋喃-3-羧酸甲酯。在油浴中，在66℃下搅拌四氢呋喃-3-羧酸(540mg，4.65mmol，1.00当量)及TsOH(10mg，0.06mmol，0.01当量)于甲醇(40mL)中的溶液。16小时后，所得混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物溶解于10mL乙醚中，用1×20mL NaHCO3(饱和水溶液)及3×20mL盐水依次洗涤，并且在减压下浓缩，得到0.40g(66％)呈无色油状的标题化合物。
化合物38.2.四氢呋喃-3-甲酰肼。向圆底烧瓶中置入水合肼(20mL)。在搅拌下向其逐滴添加四氢呋喃-3-羧酸甲酯(化合物38.1，390mg，3.00mmol，1.00当量)。在油浴中，在50℃下搅拌所得混合物。3小时后，浓缩反应混合物且在减压下干燥，得到0.29g(74％)呈无色油状的标题化合物。
化合物38.3. 3-硫代氨基甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯。在80℃下搅拌3-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物1.7，880mg，5.02mmol，1.00当量)及二硫代磷酸O，O′-二乙酯(1.41g，8.29mmol，1.50当量)于THF/H2O(40mL)中的溶液(注意：出现大量气体逸出；本文所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。3小时后，在减压下移除有机溶剂且用3×20mL乙酸乙酯萃取残余水相。合并的有机层在减压下浓缩，得到0.85g(79％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
化合物38.4. 3-(亚氨基(甲基硫基)甲基)-4-甲基苯甲酸甲酯。向经搅拌的3-硫代氨基甲酰基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物38.3，2.10g，9.85mmol，1.00当量)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴添加碘甲烷(2.8g，19.73mmol，2.00当量)。在室温下搅拌所得混合物。3小时后，在减压下浓缩反应混合物且在真空下干燥残余物，得到1.6g(73％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
化合物38.5. 4-甲基-3-(5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯。在80℃下搅拌四氢呋喃-3-甲酰肼(化合物38.2，195mg，1.50mmol，1.50当量)及化合物38.4(223mg，1.00mmol，1.00当量)于AcOH(30mL)中的溶液。4小时后，在减压下浓缩反应混合物且在高真空下干燥残余物，得到153mg(53％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物38.6. 4-甲基-3-(5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。向经搅拌的化合物38.5(57mg，0.20mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液中逐滴添加氢氧化钠(水溶液，1M，0.2mL)。在室温下搅拌所得混合物。4小时后，在减压下移除有机溶剂。用2×20mL乙酸乙酯洗涤残余水层。随后用氯化氢(水溶液，1M)调节水相的pH值至4，且通过过滤收集所得固体并干燥，得到23mg(42％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
化合物38. 4-(1-(4-甲基-3-(5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。在室温下搅拌化合物38.6(137mg，0.50mmol，1.00当量)、HBTU(228mg，0.60mmol，1.20当量)、DIEA(162mg，1.25mmol，2.50当量)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(1.5，111mg，0.50mmol，1.00当量)于DMF(20mL)中的混合物。1小时后，通过添加20mL水淬灭反应且用3×20mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机相经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶3)的硅胶柱层析纯化残余物，得到35mg(16％)呈棕色固体状的标题化合物。m/z(ES+)442(M+H)+。
化合物39.1. 3-甲酰基-4-甲基苯甲酸。在氮气下，在-78℃下向经搅拌的3-溴-4-甲基苯甲酸(2.14g，10.00mmol，1.00当量)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(10mL，2.5M于THF中，2.50当量)。在低于-70℃下搅拌1小时后，缓慢添加DMF(5mL)。所得溶液缓慢地升温至室温且搅拌1小时。通过缓慢添加50mL水小心地淬灭反应后，使用HCl水溶液(6M)调节pH值至约3-4。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得混合物且合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到1.6g(98％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物39.2. 4-(1-(3-甲酰基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。在室温下搅拌3-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物39.1，660mg，4.02mmol，1.00当量)、HBTU(2g，5.28mmol，1.30当量)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物。1小时后，添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(1.5，890mg，4.01mmol，1.00当量)及DIEA(1.03g，7.98mmol，2.00当量)。所得混合物在室温下搅拌5小时且随后在60℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，反应混合物用100mLEtOAc稀释且用2×50mL NH4Cl(饱和水溶液)及2×50mL碳酸氢钠(饱和水溶液)依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到1g(75％)呈棕色油状的标题化合物。
化合物39.3. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯甲酸。向经搅拌的4-(1-(3-甲酰基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物39.2，600mg，1.81mmol，1.00当量)于THF(5mL)中的混合物中逐滴添加KMnO4(1g)于水(10mL)中的溶液。所得混合物在油浴中、在60℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，通过过滤移除固体且用氢氧化钠(水溶液，1M)调节滤液的pH值至≥10。用20mL乙酸乙酯洗涤所得混合物。随后使用1M HCl水溶液调节水层的pH值至约4。用2×100mL乙酸乙酯萃取所得水相且合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到500mg(80％)呈浅黄色油状的标题化合物。
化合物39.4. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向经搅拌的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯甲酸(化合物39.3，1.392g，4.00mmol，1.00当量)于甲醇(50mL)中的混合物中逐滴添加硫酸(784mg，7.99mmol，2.00当量)。所得混合物在油浴中加热至回流过夜。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂。残余物用20mL EtOAc稀释且用1×100mL饱和碳酸氢钠(水溶液)及1×100mL盐水依次洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，得到1.303g(90％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物39.5. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯甲酰肼。化合物39.4(1.503g，4.15mmol，1.00当量)及水合肼(10mL)于乙醇(50mL)中的溶液在油浴中、在回流下加热。2小时后，在减压下浓缩混合物且将残余物溶解于20mL EtOAc中。用1×50mL H2O及1×50mL盐水洗涤所得混合物。有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，得到1.353g(90％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物39.6. 4-(1-(3-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。在室温下搅拌化合物39.5(380mg，1.05mmol，1.00当量)及碳酸氢钠(105.8mg，1.26mmol，1.20当量)于二噁烷/H2O(1∶1)(50mL)中的混合物。5分钟后，添加溴化氰(212mg，2.00mmol，2.00当量)。所得混合物在室温下搅拌3小时。所得溶液在室温下搅拌3小时，随后用30mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×50mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生了397mg(98％)灰白色固体。
化合物39. 4-(1-(3-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。化合物39.6(397mg，1.02mmol，1.00当量)及氢氧化钾(287mg，5.12mmol，5.00当量)于乙醇(25mL)中的混合物在回流下加热过夜。用水浴使反应混合物冷却至室温后，用乙酸调节pH值至约7。在减压下浓缩所得混合物。将残余物溶于乙酸乙酯中且用水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)且浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5-1∶0)的硅胶柱层析纯化粗残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))下进一步纯化产物：柱，SunFire Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(2分钟内保持5.0％CH3CN，1分钟内升至30.0％，12分钟内升至59.0％，2分钟内升至100.0％)的水；检测器，UV254/220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到51.9mg(12％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)416(M+H)+。
化合物40.1. 4-(4-氰基苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。将4-碘苯甲腈(510mg，2.22mmol，1.1当量)于THF(3mL)中的溶液添加至10mL圆底烧瓶中且用氮气吹扫系统。混合物经冷却至-40℃，随后经20分钟逐滴添加异丙基氯化镁(1.16mL，2.0M THF溶液，2.32mmol，1.15当量)。所得混合物在-40℃下搅拌2小时，随后经15分钟逐滴添加含4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(431mg，2.02mmol，1.0当量)的THF(0.5mL)。所得混合物在-40℃下搅拌1小时，随后稀释于乙酸乙酯(15mL)中且用0.2M HCl(10mL)、0.1M HCl(5mL)、饱和碳酸氢钠(5mL)及盐水(5mL)依次洗涤。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。为移除剩余的酮及醛醇副产物，将残余物溶解于乙腈(3mL)中，随后添加肼(0.2mL)且在60℃下加热4小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释且用水(20mL)及0.5M磷酸(3×20mL)、饱和碳酸氢钠(10mL)及盐水(10mL)依次洗涤。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发。通过二氧化硅柱层析(己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，获得呈粉红色油状的标题化合物，其在静置时固化(303mg，47％)。m/z(ES+)317(M+H)+。
化合物40.2. 4-(4-氰基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1-羧酸叔丁酯及5-(4-氰基苯基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-1-羧酸叔丁酯。在含有4-(4-氰基苯基)-4-羟基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物40.1，200mg，0.63mmol，1.0当量)的小瓶中添加吡啶(3mL)及氧氯化磷(438μL，4.7mmol，7.5当量)，且混合物在室温下搅拌45小时。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于DCM(5mL)中并用水(10mL)洗涤。用DCM(5mL)萃取水层且合并的有机物用饱和碳酸氢钠(2×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得呈浅黄色油状的标题化合物的混合物(167mg，89％)。m/z(ES+)299(M+H)+。
化合物40.3. 4-(4-氰基苯基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。向含有4-(4-氰基苯基)-2，3，6，7-四氢-1H-吖庚因-1-羧酸叔丁酯及5-(4-氰基苯基)-2，3，4，7-四氢-1H-吖庚因-1-羧酸叔丁酯的混合物(化合物40.2，167mg，0.56mmol)的25mL圆底烧瓶中添加10％钯碳(40mg)及乙酸乙酯(6mL)。用氮气吹扫系统，随后装载入氢气且在室温下搅拌。用氮气吹扫系统后，混合物经由硅藻土过滤且浓缩滤液。通过制备型TLC纯化残余物，获得无色蜡状物(77mg，45％)。m/z(ES+)245(M-叔丁基+H)+。
化合物40.4. 4-(氮杂环庚烷-4-基)苯甲腈。向含有4-(4-氰基苯基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(化合物40.3，77mg，0.257mmol，1.0当量)的小瓶中添加DCM(500μL)及三氟乙酸(198μL，2.57mmol，10当量)且混合物经搅拌排气90分钟。混合物在乙酸乙酯(5mL)中稀释且用饱和碳酸氢钠(5mL)洗涤。水相经调节至pH 10-11且用额外的乙酸乙酯萃取，直至无产物剩余。合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得呈黄色油状的标题化合物(51mg，理论值)。m/z(ES+)201(M+H)+。
化合物40.5. 4-(1-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)氮杂环庚烷-4-基)苯甲腈。向4mL小瓶中添加3-氨基-4-甲基苯甲酸(27mg，0.18mmol，1.0当量)、4-(氮杂环庚烷-4-基)苯甲腈(化合物40.4，40mg，0.2mmol，1.1当量)、羟基苯并三唑(39mg 20重量％H2O，0.23mmol，1.3当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(44mg，0.23mmol，1.3当量)、DMF(1mL)及N，N-二异丙基乙胺(93μL，0.54mmol，3.0当量)。混合物在室温下搅拌4小时，随后稀释至乙酸乙酯(10mL)中且用盐水(10mL)洗涤。水相经乙酸乙酯(3mL)萃取且合并的有机物用盐水(10mL)、1M NaH2PO4(5mL)及盐水(10mL)洗涤。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得呈棕色固体状的标题化合物(45mg，74％)。m/z(ES+)334(M+H)+。
化合物40.6. N-(5-(4-(4-氰基苯基)氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-6-氟烟酰胺。向含有4-(1-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)氮杂环庚烷-4-基)苯甲腈(化合物40.5，44mg，0.13mmol，1.0当量)的4mL小瓶中添加二氯甲烷(1mL)及N，N-二异丙基乙胺(35μL，0.20mmol，1.5当量)。经约2分钟逐滴添加6-氟烟酰氯(22mg，0.14mmol，1.05当量)于二氯甲烷(1mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌19小时，随后用二氯甲烷(5mL)稀释且用1MNaH2PO4(3mL)、饱和碳酸氢钠(3mL)及盐水(3mL)洗涤。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且浓缩，获得呈棕色蜡状的标题化合物(64mg，理论值)。m/z(ES+)457(M+H)+。
化合物40.N-(5-(4-(4-氰基苯基)氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。向含有N-(5-(4-(4-氰基苯基)氮杂环庚烷-1-羰基)-2-甲基苯基)-6-氟烟酰胺(化合物40.6，61mg，0.13mmol)的小瓶中添加二甲基亚砜(1mL)及异丙胺(1mL)。混合物在35℃下搅拌2小时，随后在室温下搅拌16小时，接着再在35℃下搅拌另外4小时。在真空中移除过量异丙胺且通过制备型HPLC纯化剩余溶液，得到呈灰白色粉末状的产物(TFA盐，39mg，49％)。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物41.1. 5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶。在油浴中，在60℃下搅拌2-氯-5-硝基吡啶(1.58g，10.00mmol，1.00当量)、吡咯烷(710mg，10.00mmol，1.00当量)及碳酸钾(2.76g，20.00mmol，2.00当量)于CH3CN(20mL)中的混合物。2小时后，使反应混合物达到环境温度。滤出固体并且在减压下浓缩滤液。用1×20mL石油醚研磨残余物，得到1.8g(93％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物41.2. 6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺。用氮气吹扫含有5-硝基-2-(吡咯烷-1-基)吡啶(化合物40.1，1.93g，10.00mmol，1.00当量)于乙醇(30mL)中的溶液的圆底烧瓶。添加钯碳(0.4g，10％，60％水)。再用氮气吹扫系统后，气氛变为氢气且所得混合物在室温下搅拌过夜。用氮气吹扫系统后，滤出固体并且在减压下浓缩滤液并干燥，得到1.6g(98％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物41. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基-N-(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)苯甲酰胺。将化合物39.3(528mg，1.52mmol，1.00当量)及HBTU(635mg，2.28mmol，1.50当量)于DMF(30mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。向其添加6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-胺(化合物41.2，299mg，1.82mmol，1.20当量)及DIEA(50mg)。所得混合物在油浴中、在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物用50mL EtOAc稀释且用2×30mL NH4Cl(饱和水溶液)及2×30mL碳酸氢钠(饱和水溶液)依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-016(Waters))下纯化粗产物：柱，SunFirePrep C18，19×150mm 5um；移动相，含50mmol NH4HCO3及CH3CN(3分钟内10％CH3CN升至32％，20分钟内升至51％，1分钟内升至100％，1分钟内降至10％)的水；检测器，UV 220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到50mg(7％)呈固体状的标题化合物。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物42.1. 5-氨基-2，4-二甲基苯甲酸。将5-氨基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(1.2g，6.70mmol，1.00当量)及氢氧化钠(1.5g，37.50mmol，5.60当量)于甲醇/H2O(20/20mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下移除有机相。用氯化氢(水溶液，2M)调节剩余水层的pH值至约4-5。通过过滤收集所得固体且干燥，得到1.0g黄色固体。
化合物42.2. 4-(1-(5-氨基-2，4-二甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。在室温下搅拌5-氨基-2，4-二甲基苯甲酸(化合物42.1，2.264g，13.71mmol，1.00当量)、HBTU(7.803g，20.59mmol，1.50当量)、4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈(化合物11.2，2.8g，13.71mmol，1.00当量)及DIEA(3.541g，27.45mmol，2.00当量)于DMF(50mL)中的混合物。1小时后，混合物用100mL EtOAc稀释且用1×100mL水及1×100mL盐水依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到3.51g(73％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物42.3. 6-氯-N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)烟酰胺。在氮气下，在0℃下向化合物42.2(3.51g，9.99mmol，1.00当量)及三乙胺(2.02g，19.96mmol，2.00当量)于DCM(50mL)中的混合物中逐滴添加6-氯吡啶-3-碳酰氯(1.936g，11.00mmol，1.10当量)于DCM(50mL)中的溶液。在0℃下搅拌1小时后，反应混合物通过小心地添加50mL水来淬灭且用2×50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到4.41g(90％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物42. N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。在防爆屏蔽后，在密封管中，在100℃下加热化合物42.3(392mg，0.80mmol，1.00当量)、丙-2-胺(472mg，7.99mmol，10.00当量)、碳酸钾(221mg，1.60mmol，2.01当量)、KI(66.4mg，0.40mmol，0.50当量)于DMSO(10mL)中的混合物。48小时后，使混合物达到环境温度且随后用20mL EtOAc稀释。混合物用1×20mL水及1×20mL盐水依次洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。粗产物(约300mg)是通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-002(Agilent))下纯化的：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(6分钟内15.0％CH3CN升至40.0％，2分钟内升至100.0％，2分钟内降至15.0％)的水；检测器，uv 220及254nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到158mg(39％)呈灰白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)514(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ8.49(s，1H)，8.32(d，J＝9.9Hz，1H)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，2H)，7.40-7.22(m，2H)，7.07(d，J＝9.6Hz，1H)，4.85(m，1H)，4.03(m，1H)，3.80-3.42(m，2H)，3.29(m，1H)，2.48-2.03(m，9H)，1.95(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，6H)。
化合物43.N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-吗啉基烟酰胺。将化合物42.3(392mg，0.80mmol，1.00当量)、吗啉(348mg，3.99mmol，5.00当量)及碳酸钾(221mg，1.60mmol，2.01当量)于DMSO(10mL)中的混合物在防爆屏蔽后、在密封管中、在100℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，反应混合物用20mL EtOAc稀释且用1×20mL水及1×20mL盐水依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。粗产物(300mg)是通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-002(Agilent))下纯化的：柱，1#-PrepC-005(XBridge C18 19×150 186002979 170130047113 03)，n；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(10分钟内15.0％CH3CN升至50.0％，1分钟内升至100.0％，1分钟内保持100.0％，2分钟内降至15.0％)的水；检测器，uv 220及254nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到106mg(25％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)542(M+H)+。
化合物44.N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)烟酰胺。以与关于化合物43所述类似的方式合成标题化合物，得到白色固体(219mg，50％)。m/z(ES+)544(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.56(s，具有精细结构，1H)，8.41(d，具有精细结构，J＝9.9Hz，1H)，7.79(br d，J＝8.1Hz，2H)，7.67(br d，J＝6.9Hz，2H)，7.44-7.19(m，3H)，4.88-4.73(m，1H)，3.94(t，J＝5.0Hz，2H)，3.73(t，J＝5.0Hz，2H)，3.70-3.47(m，2H)，3.39(s，3H)，3.36(s，3H)，3.36-3.21(m，1H)，2.46-2.22(m，6H)，2.22-1.85(m，4H)。
化合物45.N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)烟酰胺。以与关于化合物43所述类似的方式合成标题化合物，得到白色固体(180mg，44％)。m/z(ES+)555(M+H)+。
化合物46. 6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)烟酰胺。以与关于化合物43所述类似的方式合成标题化合物，得到白色固体(180mg，44％)。m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物47.1. 6-(1-(5-氨基-4-乙基-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)烟腈。以与关于42.2所述类似的方式且使用化合物26.4替代化合物1.5合成标题化合物，得到棕色油状物(280mg，89％)。
化合物47.2. 6-氯-N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-乙基-4-甲基苯基)烟酰胺。以与关于化合物42.3所述类似的方式合成标题化合物，得到棕色油状物(350mg，91％)。
化合物47. 6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-乙基-4-甲基苯基)烟酰胺。以与关于化合物43所述类似的方式合成标题化合物，得到白色固体(187mg，54％)。m/z(ES+)527(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ9.88(s，1H)，9.06(s，1H)，8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(dd，J＝8.4Hz，J＝2.1Hz，1H)，8.23(d，J＝9.3Hz，1H)，7.81(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.17(br s，1H)，6.74(d，J＝9.0Hz，1H)，4.68-4.53(m，1H)，4.23(t，J＝7.7Hz，4H)，3.54-3.32(m，2H)，3.22-3.05(m，1H)，2.59(q，J＝7.5Hz，2H)，2.50-2.38(m，2H)，2.35-1.80(m，7H)，1.14(t，3H)。
化合物48.1. 2-乙基-4-甲基苯甲酸甲酯。在氮气下，在0℃下向经搅拌的ZnBR2(13g，57.72mmol，2.00当量)于THF(230mL)中的混合物中逐滴添加EtMgBr(19.5mL，3M于THF中)。在0℃下30分钟后，温度降至-78℃且添加Pd(dppf)Cl2(2g，2.73mmol，0.09当量)，接着逐滴添加2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(6.6g，28.81mmol，1.00当量)于四氢呋喃(200mL)中的溶液。使所得混合物缓慢达到环境温度且在氮气下搅拌过夜。反应混合物通过小心地添加20mL NH4Cl(饱和水溶液)淬灭且用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1×200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到3.7g(72％)呈无色油状的标题化合物。
化合物48.2. 2-乙基-4-甲基苯甲酸。将化合物48.1(3.7g，20.76mmol，1.00当量)及氢氧化钠(4g，100.01mmol，4.82当量)于甲醇/H2O(30/20mL)中的混合物在50℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂。用氯化氢(水溶液，1M)将残余水层的pH值调节至3-4。通过过滤收集所得沉淀物且干燥，得到3.0g(83％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物48.3. 2-乙基-4-甲基-5-硝基苯甲酸。在-10℃下，向经搅拌的2-乙基-4-甲基苯甲酸(化合物48.2，2g，12.18mmol，1.00当量)于硫酸(30mL)中的混合物中逐滴添加硝酸(1.6g，16.50mmol，2.08当量)于硫酸(10mL)中的溶液。在-10℃下搅拌30分钟后，小心地添加200mL H2O/冰且用50mL乙酸乙酯萃取所得混合物。有机相用2×50mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过自比例1∶10的乙酸乙酯/石油醚中再结晶来纯化粗产物，得到1.0g(37％)呈浅黄色固体状的2-乙基-4-甲基-5-硝基苯甲酸。
化合物48.4. 5-氨基-2-乙基-4-甲基苯甲酸。使用与关于制备1.9所述类似的程序自48.3(1g，4.78mmol)合成标题化合物，得到呈浅粉红色固体状的标题化合物(900mg，97％)。
化合物48.5. 4-(1-(5-氨基-2-乙基-4-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。将5-氨基-2-乙基-4-甲基苯甲酸(化合物48.4，100mg，0.56mmol，1.00当量)、4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈(化合物11.2，140mg，0.69mmol，1.23当量)、HBTU(320mg，0.84mmol，1.51当量)及DIEA(150mg，1.16mmol，2.08当量)于DMF(20mL)中的混合物在室温下搅拌48小时。添加水(30mL)且用3×20mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用1×50mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。使用利用PE∶EtOAc(1∶1)的硅胶柱层析纯化残余物，得到130mg(38％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
化合物48.6. 6-氯-N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯基)烟酰胺。以与关于化合物42.3所述类似的方式且使用化合物48.5替代化合物42.2合成标题化合物，得到浅黄色固体(200mg，87％)。
化合物48.N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。以与关于化合物43所述类似的方式且使用化合物48.6替代化合物42.3合成标题化合物，得到灰白色固体(32mg，30％)。m/z(ES+)528(M+H)+。
化合物49.N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)500(M+H)+。
化合物50.1. 5-氰基-5′，6′-二氢-[2，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯。在10-15℃下向经搅拌的4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物26.2，500mg，1.65mmol，1.00当量)于吡啶(20mL)中的混合物中逐滴添加三氯氧磷(2.5g，16.34mmol，9.90当量)。所得溶液在15～20℃下搅拌18小时。随后通过添加20mL水小心地淬灭反应且用3×100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相用2×50mL HCl水溶液(1M)及1×100mL盐水依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100至1∶7)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.3g(64％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物50.2. 4-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。用氮气吹扫含有化合物50.1(300mg，1.05mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液的圆底烧瓶。随后向该溶液中添加钯碳(40mg，10％)且再用氮气吹扫烧瓶。气氛随后变为氢气且混合物在15～20℃下搅拌16小时。用氮气吹扫系统后，通过过滤移除固体并且在减压下浓缩滤液，得到0.2g(66％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物50.3. 6-(哌啶-4-基)烟腈盐酸盐。HCl气体通过4-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物50.2，200mg，0.70mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(20mL)中的溶液鼓泡。所得混合物在5-10℃下搅拌40分钟。通过过滤收集所得沉淀物且干燥，得到150mg(97％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物50.N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序，但使用化合物50.3替代化合物11.2来合成标题化合物。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物51.1. 4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下，在-78℃下向2，5-二溴吡啶(10g，42.55mmol，1.00当量)于四氢呋喃(400mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(19mL，2.4M于THF中)。在-78℃下1小时后，逐滴添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.5g，47.74mmol，1.12当量)于四氢呋喃(100mL)中的溶液。所得混合物在-78℃下再搅拌1小时。反应随后升温至-30℃且通过添加300mL水小心地淬灭。用3×200mL乙酸乙酯萃取所得混合物且合并的有机层用1×200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到5g(33％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物51.2. 4-(6-氰基吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气下，在50℃下向4-(6-溴吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物51.1，1g，2.81mmol，1.00当量)于DMF(50mL)中的混合物中在50℃下添加的Zn(CN)2(400mg，3.42mmol，1.22当量)，接着在80℃下添加Pd(PPh3)4(200mg，0.17mmol，0.06当量)。所得混合物随后在120℃下搅拌1小时。冷却至环境温度后，通过添加200mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭反应并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×100mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用1×200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5-1∶3)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.6g(70％)呈浅黄色油状的标题化合物。
化合物51.3. 6-氰基-5′，6′-二氢-[3，4′-联吡啶]-1′(2′H)-羧酸叔丁酯。在氮气下，在10-15℃下向4-(6-氰基吡啶-3-基)-4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物51.2，600mg，1.98mmol，1.00当量)于吡啶(15mL)中的溶液中小心地添加POCl3(3g，19.74mmol，9.97当量)。在氮气下于水/冰浴中搅拌过夜后，浓缩混合物且将残余物溶解于50mL乙酸乙酯中。有机相用1×50mL氯化氢(1M水溶液)及1×50mL碳酸氢钠(饱和水溶液)依次洗涤。有机层随后经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.26g(46％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物51.4. 4-(6-氰基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。用氮气吹扫含有化合物51.3(260mg，0.91mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(40mL)中的溶液的圆底烧瓶。随后向该溶液中添加钯碳(0.1g，10％，60％水)且再用氮气吹扫烧瓶。气氛随后变为氢气且混合物在15～20℃下搅拌16小时。用氮气吹扫系统后，通过过滤移除固体并且在减压下浓缩滤液。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)的硅胶柱层析纯化粗残余物。这产生0.18g(69％)呈无色油状的标题化合物。
化合物51.5. 5-(哌啶-4-基)-2-氰基吡啶盐酸盐。向经冷却(5-10℃)的4-(6-氰基吡啶-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(51.4，180mg，0.63mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中鼓泡氯化氢气体。混合物在5-10℃下搅拌30分钟且通过过滤收集所得固体并干燥，得到0.11g(78％)呈白色固体状的5-(哌啶-4-基)-2-氰基吡啶盐酸盐。
化合物51.N-(5-(4-(6-氰基吡啶-3-基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序，但使用化合物51.5替代化合物11.2来合成标题化合物。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物52.N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)哒嗪-3-基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物53. 2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)嘧啶-5-甲酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物50所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物54. 2-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)嘧啶-5-甲酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物47所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)500(M+H)+。
化合物55. 6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-乙基苯基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物56. 6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(5-(4-氟-4-(5-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)504(M+H)+。
化合物57. 6-(氮杂环丁烷-1-基)-N-(2-氯-5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)苯基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)518(M+H)+。
化合物58.N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-乙基-4-甲基苯基)-6-吗啉基烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)556(M+H)+。
化合物60.N-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-乙基-4-甲基苯基)-6-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物43所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)558(M+H)+。
化合物61.N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-2-吗啉基嘧啶-5-甲酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物47所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)544(M+H)+。
化合物62.N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-乙基-4-甲基苯基)-2-吗啉基嘧啶-5-甲酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物47所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)558(M+H)+。
化合物63.N-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-乙基-4-甲基苯基)-6-吗啉基烟酰胺。使用容易获得的试剂及与关于化合物47所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)557(M+H)+。
化合物64.(R)-1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)脲。在氮气下，在室温下搅拌4-(1-(5-氨基-2，4-二甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈(化合物42.2，150mg，0.43mmol，1.00当量)、DIEA(560mg，4.33mmol，10.15当量)及CO(OCCl3)2(160mg，0.54mmol，1.26当量)于DCM(50mL)中的混合物。0.5小时后，添加(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺(52mg，0.51mmol，1.20当量)。在室温下搅拌2小时后，用2×50mL水及1×50mL盐水洗涤混合物。在减压下浓缩有机相且通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))下纯化残余物(约200mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(2分钟内保持5.0％CH3CN，1分钟内升至35.0％，12分钟内升至65.0％，1分钟内升至100.0％)的水；检测器，UV 254/220nm。将有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到110mg(54％)呈浅黄色固体状的标题化合物。m/z(ES+)479(M+H)+。1H NMR(300MHz，DMSO，ppm)：δ7.91(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77-7.69(m，4H)，7.04(s，1H)，6.68(s，1H)，4.64(m，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.71(m，1H)，3.33-3.23(m，3H)，3.11-3.09(m，2H)，2.18-2.03(m，8H)，1.97-1.84(m，4H)，1.57(m，1H)。
化合物65. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)脲。以与关于化合物64所述类似的方式合成标题化合物，得到黄色固体(111mg，53％)。m/z(ES+)479(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.78-7.50(m，3H)，7.13(s，1H)，4.88-4.72(m，1H)，3.94-8.82(m，1H)，3.82-3.68(m，2H)，3.68-3.33(m，3H)，3.33-3.19(m，2H)，2.42-2.08(m，8H)，2.08-1.74(m，4H)，1.74-1.54(m，2H)。
化合物66.(R)-1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。以与关于化合物64所述类似的方式合成标题化合物，得到浅黄色固体(105mg，53％)。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物67.(R)-1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)脲。以与关于化合物64所述类似的方式，但使用化合物48.5替代化合物42.2来合成标题化合物。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物68. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)脲。以与关于化合物64所述类似的方式，但使用化合物48.5替代化合物42.2来合成标题化合物。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物69. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物70. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-(四氢-2H-吡喃-3-基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物71. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-环戊基脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)449(M+H)+。
化合物72.(R)-1-(5-(4-(5-氰基吡啶-2-基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)452(M+H)+。
化合物73.(R)-1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)451(M+H)+。
化合物74. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲氧基苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)467(M+H)+。
化合物75. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-氟苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物76. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-乙基苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物77. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-(三氟甲基)苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)505(M+H)+。
化合物78.(R)-1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)465(M+H)+。
化合物79. 1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲。使用容易获得的试剂及与关于化合物64所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)439(M+H)+。
化合物80.1.(R)-四氢呋喃-3-基1H-咪唑-1-羧酸酯。将(R)-四氢呋喃-3-醇(500mg，5.68mmol，1.00当量)及CDI(2g，12.33mmol，2.17当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液在氮气下、在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。将残余物溶解于30mLDCM中且用1×50mL H2O洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)的硅胶柱层析纯化粗残余物，得到0.95g(92％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物80.(R)-四氢呋喃-3-基(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)氨基甲酸酯。将化合物42.2(200mg，0.57mmol，1.00当量)、(R)-四氢呋喃-3-基1H-咪唑-1-羧酸酯(80.1，124mg，0.68mmol，1.20当量)及DBU(2.6mg，0.02mmol，0.03当量)于DMF(50mL)中的混合物在氮气下、在120℃下搅拌16小时。冷却至环境温度后，通过添加200mL水淬灭反应。用3×100mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用1×100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-002(Agilent))下纯化残余物(200mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内40.0％CH3CN升至45.0％，2分钟内保持45.0％，1分钟内升至100.0％，2分钟内降至40.0％)的水；检测器，uv 220 254nm。获得47.4mg产物。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到47.4mg(18％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)466(M+H)+。
化合物81.(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)氨基甲酸1-乙酰基吡咯烷-3-基酯。以与关于化合物80所述类似的方式合成标题化合物，得到白色固体(113mg，39％)。m/z(ES+)507(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.77-7.61(m，2H)，7.52及7.33(2个宽单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，7.17(s，1H)，5.41-5.28(m，1H)，4.87-4.72(m，1H)，3.88-3.42(m，6H)，3.33-3.19(m，1H)，2.42-1.82(m，15H)。
化合物82.(R)-四氢呋喃-3-基(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)氨基甲酸酯。使用容易获得的试剂及与关于化合物80所述类似的程序来合成标题化合物。m/z(ES+)452(M+H)+。
使用标准化学操作、容易获得的起始物质及与制备化合物1及2所用类似的程序制备下表中的化合物：
化合物105. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-(吡咯烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物20所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)523(M+H)+。
化合物106. 4-(1-(5-(6-(氮杂环丁烷-1-基)-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物20所用类似的程序，但分别使用4-氟-2-甲基苯甲酸及氮杂环丁烷替代2，4-二甲基苯甲酸及吡咯烷来制备标题化合物。m/z(ES+)495(M+H)+。
使用标准化学操作、容易获得的起始物质及与制备化合物20所用类似的程序制备下表中的化合物：
化合物118.1. 2-(4-甲氧基苯基)丙烷-1，1，3，3-四羧酸四甲酯。将(E)-N-(4-甲氧基亚苄基)-4-甲基苯磺酰胺(2.89g，10mmol)、丙二酸二甲酯(3.43mL，30mmol)、t-BuOK(2.24g，20mmol)于无水t-BuOH(20mL)中的混合物在50℃下加热4小时。冷却至室温后，将反应混合物倾入NH4Cl饱和水溶液中且用CH2Cl2(3×)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤且随后浓缩。通过利用含EtOAc的己烷(10％、20％、30％、随后40％)的快速柱层析纯化残余物，得到呈透明油状的标题化合物(3.255g，85％产率)。
化合物118.2. 3-(4-甲氧基苯基)戊二酸及3-(4-羟基苯基)戊二酸。将2-(4-甲氧基苯基)丙烷-1，1，3，3-四羧酸四甲酯(化合物118.1，6.0g，15.7mmol)于浓盐酸(37％，80mL)中的混合物在回流下加热过夜。冷却至室温后，过滤悬浮液。滤液以水洗涤且在真空下干燥，得到2.66g为3-(4-甲氧基苯基)戊二酸(主要的，LCMS观测值[M-H]-237)与3-(4-羟基苯基)戊二酸(次要的，LCMS观测值[M-H]-223)的混合物形式的产物。
化合物118.3. 3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二甲酯。将自先前步骤获得的产物(化合物118.2)(2.66g)、K2CO3(6.56g，47.5mmol)及CH3I(3mL，47.5mmol)于DMF(10mL)中的混合物在压力管中、在50℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物倾入NaHCO3饱和水溶液中且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过利用含EtOAc的己烷(20％、30％、40％、随后50％)的快速柱层析纯化残余物，得到呈透明油状的标题化合物(2.0g，48％产率，经两个步骤)。
化合物118.4. 3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，2-二羧酸二甲酯。在-78℃下向LDA(18.8mmol)于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加3-(4-甲氧基苯基)戊二酸二甲酯(2.0g，7.52mmol)于THF(10mL)中的溶液。在-78℃下搅拌1小时后，移除干冰-丙酮浴。反应混合物搅拌30分钟，随后冷却至-78℃。一次性添加固体AgCl(2.2g，15.4mmol)。反应混合物在-78℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌过夜。添加NH4Cl饱和水溶液。剧烈搅拌混合物10分钟。经由硅藻土过滤悬浮液。用EtOAc(3×)萃取滤液。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过利用含EtOAc的己烷(10％、15％、20％、随后30％)的快速柱层析纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物(0.87g，44％产率)。1HNMR(CDCl3，400Hz)δ7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.77(s，6H)，3.17(t，J＝7.6Hz，1H)，2.36(d，J＝7.6Hz，2H)。
化合物118.5. 3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，2-二羧酸。将3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，2-二羧酸二甲酯(0.88g，3.33mmol)及LiOH(2M于H2O中，10mL)于THF(30mL)中的混合物在55℃下搅拌过夜。冷却至室温后，反应混合物倾入1N HCl中且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈浅黄色固体状的标题化合物。
化合物118.6. 6-(4-甲氧基苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。将3-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，2-二羧酸(来自先前步骤的粗产物)于Ac2O(20mL)中的混合物在回流下加热1小时。在减压下移除过量Ac2O。粗产物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
化合物118.7. 3-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮。将6-(4-甲氧基苯基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(来自先前步骤的粗产物)与(4-甲氧基苯基)甲胺的混合物在180℃下加热1.5小时。冷却至室温后，反应混合物溶解于CH2Cl2中且通过利用含EtOAc的己烷(20％、30％、随后40％)的快速柱层析纯化，得到呈黄色固体状的标题化合物(0.71g，63％产率，经三个步骤)。MS[M+H]+：338。
化合物118.8. 3-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。将3-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(0.86g，2.6mmol)、NaBH4(0.296g，7.8mmol)及醚合BF3(1.0mL，7.8mmol)于THF中的混合物在回流下加热过夜。冷却至0℃后，添加哌嗪(2g)于H2O(20mL)中的溶液。混合物在室温下搅拌2小时，倾入H2O中且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且随后浓缩。通过利用含EtOAc的己烷(10％、20％、随后30％)的快速柱层析纯化残余物，得到白色固体。向该固体于THF(20mL)及H2O(10mL)中的悬浮液中添加哌嗪(3g)。混合物在回流下加热过夜后，将其倾入盐水中且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈白色固体状的标题化合物(0.51g，65％产率)。MS[M+H]+：310。
化合物118.9. 6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷。在0℃下向(1R，5S，6S)-3-(4-甲氧基苄基)-6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.5g，1.6mmol)于DCE(30mL)中的溶液中添加氯甲酸1-氯乙酯(0.21mL，1.9mmol，1.2当量)。反应混合物在0℃下搅拌30分钟，在回流下加热1小时且随后在减压下浓缩。添加MeOH(20mL)。所得混合物在回流下加热40分钟且随后浓缩。通过制备型TLC纯化残余物，得到呈白色结晶固体状的标题化合物(155mg，51％产率)。MS[M+H]+：190。
化合物118.10.(3-氨基-4-甲基苯基)(6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮。将6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(0.124g，0.82mmol)、3-氨基-4-甲基苯甲酸(0.155g，0.82mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，0.172g，0.90mmol)、1-羟基苯并三唑(约20％H2O，0.122g，0.90mmol)及二异丙基乙胺(0.71mL，4.1mmol)于DMF(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过利用含EtOAc的己烷(60％、随后100％)的快速柱层析纯化残余物，得到呈白色泡沫状的标题化合物(0.15g，57％产率)。
化合物118.11. 6-氯-N-(5-(6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-2-甲基苯基)烟酰胺。在0℃下向(3-氨基-4-甲基苯基)(6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)甲酮(150mg，0.47mmol)及Et3N(0.25mL，1.8mmol)于CH2Cl2(4mL)中的溶液中添加6-氯烟酰氯(106mg，0.6mmol)。在添加后移除冰浴。反应混合物在室温下搅拌1.5小时且随后通过利用含EtOAc的己烷(60％、随后100％)的快速柱层析纯化，得到呈白色泡沫状的标题化合物(0.172g，80％产率)。MS[M+H]+：462，464。
化合物118. 6-(异丙基氨基)-N-(5-(6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-2-甲基苯基)烟酰胺。将6-氯-N-(5-(6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-2-甲基苯基)烟酰胺(化合物118.11，0.107g，0.23mmol)及异丙胺(1.5mL)于DMSO(1.5mL)中的混合物在密封压力管中、在120℃下加热过夜。冷却至室温后，反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中且用EtOAc(3×)萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。用己烷研磨残余物，得到呈白色粉末状的标题化合物(40mg，36％产率)。MS[M+H]+：485。1H-NMR(DMSO-d6，400Hz)δ9.63(s，1H)，8.69(d，J＝3Hz，1H)，7.95-7.90(m，1H)，7.55-7.51(m，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.10-7.03(m，3H)，6.84(d，J＝9.2Hz，2H)，6.52(d，J＝9.2Hz，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.85-3.77(m，1H)，3.74(s，3H)，3.65-3.51(m，2H)，2.30(s，3H)，1.87(s，2H)，1.69(t，J＝3.7Hz，1H)，1.20(d，J＝7.2Hz，6H)。
化合物119. 6-(乙基氨基)-N-(5-(6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-2-甲基苯基)烟酰胺。使用标准化学操作及与制备化合物118所用类似的程序来制备标题化合物。MS[M+H]+：471。1HNMR(DMSO-d6，400Hz)δ9.62(s，1H)，8.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝2.4，9.0Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.18(t，J＝6.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.8Hz，2H)，6.81(d，J＝8.8Hz，2H)，6.50(d，J＝9.2Hz，1H)，4.08(d，J＝12.4Hz，1H)，3.81-3.75(m，1H)，3.70(s，3H)，3.59(d，J＝11.2Hz，1H)，3.52(d，J-13.2Hz，1H)，3.37-3.30(m，2H)，2.26(s，3H)，1.84(s，2H)，1.66(t，J＝3.2Hz，1H)，1.16(t，J＝8.4Hz，3H)。
化合物120. 1-(5-(6-(4-甲氧基苯基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-羰基)-2-甲基苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用容易获得的试剂及与制备化合物64及118所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)436(M+H)+。
化合物121.1. 4-(1-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将3-氨基-4-甲基苯甲酸(1.36g，9.0mmol)、(4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，2.0g，9.0mmol)、EDCI(1.89g，9.9mmol)、HOBT(1.66g，9.9mmol，含20％H2O)及DIEA(3.13ml，18.0mmol)于DMF(50ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物倾入冷水(300ml)中且沉淀出灰白色固体。过滤沉淀物，用水洗涤且在烘箱中在减压下干燥，得到2.88g(100％)标题化合物。m/z(ES+)320(M+H)+。
化合物121. 6-((5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)氨基)-N-异丙基烟酰胺。将6-氯-N-异丙基烟酰胺(0.055g，0.26mmol)、4-(1-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(121.1，0.1g，0.31mmol)、K2CO3(0.171g，1.24mmol)、Pd(OAc)2(6.7mg，0.03mmol)及配体(10.2mg，0.03mmol)于甲苯(5mL)中的混合物在氩气下、在90℃下加热3小时。冷却至室温后，反应混合物用H2O稀释且用EtOAc萃取。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤且浓缩。通过利用含EtOAc的己烷(60％、80％、随后100％)的快速柱层析纯化残佘物，自CH3CN/H2O冻干后得到呈灰白色粉末状的标题化合物(11.2mg，9％产率)。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物122. 4-(1-(4-甲基-3-((5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基)氨基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物121所用类似的程序，用t-BuONa替代K2CO3来制备标题化合物。m/z(ES+)524(M+H)+。
化合物123.N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺。使用标准化学操作及与制备化合物43所用类似的程序且使用2-氨基异烟碱酸替代3-氨基-4-甲基苯甲酸来制备标题化合物。m/z(ES+)481(M+H)+。
化合物124. 1-(4-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)-3-异丁基脲。使用标准化学操作及与制备化合物64所用类似的程序且使用2-氨基异烟碱酸替代3-氨基-4-甲基苯甲酸来制备标题化合物。m/z(ES+)406(M+H)+。
化合物125.N-(4-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺。使用标准化学操作及与制备化合物64所用类似的程序且使用2-氨基异烟碱酸替代3-氨基-4-甲基苯甲酸来制备标题化合物。m/z(ES+)404(M+H)+。
化合物126.N-(3-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。使用容易获得的试剂及与制备化合物43所用类似的程序且使用3-氨基-2，6-二甲基苯甲酸替代3-氨基-4-甲基苯甲酸来制备标题化合物。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物127. 4-(1-(5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物39所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)445(M+H)+。
化合物128. 4-(1-(3-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-甲基-3-(5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物38)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)416(M+H)+。
化合物129. 4-(1-(3-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物38所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)402(M+H)+。
化合物130.1. 5-硫代氨基甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-氰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.3，1.78g，9.41mmol，1.00当量)于四氢呋喃/H2O(30/3mL)中的溶液。添加二硫代磷酸O，O′-二乙酯(3.30g，17.7mmol，2.00当量)且所得混合物在85℃下搅拌2天(注意：出现大量气体逸出；本文中所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。冷却至环境温度后，用2×50mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化粗残余物，得到1.20g(57％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物130.2. 5-(亚氨基(甲基硫基)甲基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。向5-硫代氨基甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物130.1，3.10g，12.5mmol，1.00当量，90％)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加CH3I(3.95g，27.8mmol，2.00当量)且所得混合物在25℃下搅拌过夜。有机层用2×30mL Na2S2O4(水溶液)及1×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。得到2.10g(64％)呈黄色油状的5-(亚氨基(甲基硫基)甲基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。
化合物130.3. 2-(四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯。2-(四氢呋喃-3-基)乙酸(2.00g，15.4mmol，1.00当量)及硫酸(2mL)于甲醇(20mL)中的混合物在油浴中、在80℃下搅拌3小时。冷却至环境温度后，混合物用50mL乙醚稀释且用2×20mL水、2×20mL碳酸氢钠(饱和水溶液；注意：气体逸出)及2×20mL盐水洗涤。有机相随后经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩，得到1.50g(68％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物130.4. 2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼。向圆底烧瓶中添加2-(四氢呋喃-3-基)乙酸甲酯(化合物130.3，1.50g，10.4mmol，1.00当量)及NH2NH2·H2O(1.04g，20.8mmol，2.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液。所得混合物在油浴中在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在真空中浓缩混合物，得到1.20g(80％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物130.5. 2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4，1.20g，8.32mmol，1.50当量)于乙酸(4mL)中的溶液。添加2，4-二甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯(化合物130.2，1.30g，5.48mmol，1.00当量)且所得混合物在油浴中在100℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在真空中浓缩混合物。残余物用50mL乙酸乙酯稀释，随后用2×20mL水及2×20mL盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(0∶1至1∶10至1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.600g(35％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物130.6. 2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。向圆底烧瓶中添加2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(化合物130.5，600mg，1.90mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液。添加氢氧化钠(381mg，9.53mmol，5.00当量)于水(5mL)中的溶液且所得混合物在油浴中、在70℃下搅拌3小时。冷却至室温后，接着在减压下移除有机溶剂且用氯化氢(水溶液，1M)调节剩余水相的pH值至3-4。经由过滤收集所得固体且在烘箱中在减压下干燥，得到0.500g(87％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物130. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将化合物130.6(200mg，0.660mmol，1.00当量)、EDCI(253mg，1.32mmol，2.00当量)、DMAP(243mg，1.99mmol，3.00当量)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，148mg，0.660mmol，1.00当量)于DMF(5mL)中的混合物在25℃下搅拌3小时，随后用50mL乙酸乙酯稀释。有机层用2×10mL水、2×10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADzU))下纯化粗产物(约300mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内28％CH3CN升至52％，1分钟内升至100％，1分钟内降至28％)的水；检测器，Waters 2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到168mg(52％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。1H-NMR(400Hz，CD3OD)：δ7.68(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.50-7.49(m，2H)，7.33-7.31(m，1H)，4.90-4.88(m，1H)，3.95-3.92(m，2H)，3.90-3.81(m，1H)，3.79-3.77(m，1H)，3.69-3.55(m，1H)，3.28-3.25(m，1H)，3.03-2.94(m，4H)，2.81-2.73(m，1H)，2.53(s，3H)，2.43及2.33(2s，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.19-2.15(m，1H)，2.13-2.05(m，1H)，1.94-1.68(m，4H)。
化合物131. 4-(1-(5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用3-甲氧基丙酰肼(化合物143.1)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物132. 4-(1-(5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用2-甲氧基乙酰肼(化合物190.6)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物133.1.(R)-四氢呋喃-2-甲酰肼。将(R)-四氢呋喃-2-羧酸(5.00g，43.1mmol，1.00当量)、EDCI(12.4g，64.6mmol，1.50当量)及HOBt(8.70g，64.4mmol，1.50当量)于二氯甲烷(100mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟。随后向混合物中逐滴添加肼(2.00g，62.4mmol，1.50当量)。所得混合物在25℃下搅拌过夜。通过过滤移除固体，且在真空中浓缩滤液，得到25.0g(粗)呈黄色油状的(R)-四氢呋喃-2-甲酰肼。
化合物133.(R)-4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用(R)-四氢呋喃-2-甲酰肼(化合物133.1)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)446(M+H)+。
化合物134.1. 2-肼基-2-乙醛酸乙酯。向圆底烧瓶中添加乙二酸二乙酯(10.0g，68.4mmol，1.00当量)于乙醇(100mL)中的溶液。添加水合肼(2.75g，85.8mmol，1.00当量)且所得混合物在80℃下搅拌3小时。冷却至环境温度后，经由过滤移除固体且在真空中浓缩滤液，得到8.00g(80％)呈无色油状的标题化合物。
化合物134.2. 2-肼基-N-甲基-2-乙醛酰胺。向圆底烧瓶中添加2-肼基-2-乙醛酸乙酯(化合物134.1，300mg，2.04mmol，1.00当量，90％)于甲醇(10mL)中的溶液。添加甲胺(10mL，40％于水中)且所得混合物在70℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，通过过滤收集固体且干燥，得到250mg(94％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物134. 5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。使用标准化学操作及与制备化合物130所用类似的程序，使用化合物134.2替代化合物130.4来制备标题化合物。m/z(ES+)443(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.62-7.43(m，3H)，7.32(s，1H)，约4.9(1H，由水峰部分遮蔽)，3.73-3.58(m，1H)，3.32-3.18(m，1H，由甲醇溶剂峰部分遮蔽)，3.07-1.91(m，5H)，2.58(s，3H)，2.43及2.33(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.10-1.93(m，1H)，1.93-1.52(m，3H)。
化合物135.1. 2-肼基-N，N-二甲基-2-乙醛酰胺。向圆底烧瓶中添加2-肼基-2-乙醛酸乙酯(化合物134.1，2.00g，13.6mmol，1.00当量，90％)。向反应中添加二甲胺(10mL)，随后反应在油浴中在70℃下搅拌过夜。混合物冷却至室温且在真空中浓缩，得到1.50g(76％)呈无色油状的标题化合物。
化合物135. 5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N，N-二甲基-4H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用2-肼基-N，N-二甲基-2-乙醛酰胺(化合物135.1)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)457(M+H)+。
化合物136.1.(S)-四氢呋喃-2-甲酰肼。向圆底烧瓶中添加(S)-四氢呋喃-2-羧酸(3.00g，23.3mmol，1.00当量，90％)于二氯甲烷(40mL)中的溶液。添加NH2NH2(2mL，2.00当量)、HOBt(5.20g，38.5mmol，1.50当量)及EDCI(7.50g，39.1mmol，1.50当量)且所得混合物在25℃下搅拌过夜。通过过滤移除固体，且在真空中浓缩滤液，得到2.50g(74％)呈黄色油状的(S)-四氢呋喃-2-甲酰肼。
化合物136.(S)-4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用(S)-四氢呋喃-2-甲酰肼(化合物136.1)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物137.1.四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯。向四氢-2H-吡喃-4-羧酸(520mg，4.00mmol，1.00当量)于甲醇(50mL)中的溶液中添加PTSA(35.0mg，0.200mmol)。所得混合物在油浴中、在80℃下搅拌过夜，随后冷却至环境温度且在真空中浓缩。残余物用30mL水稀释且用3×30mL DCM萃取。合并的有机层经无水硫酸镁干燥且在真空中浓缩。这产生500mg(87％)呈无色油状的四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯。
化合物137.2.四氢-2H-吡喃-4-甲酰肼。向圆底烧瓶中添加四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(化合物137.1，5.00g，31.2mmol，1.00当量，90％)于甲醇(50mL)中的溶液。添加水合肼(5.20g，83.2mmol，3.00当量)且所得混合物在油浴中、在40℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在真空中浓缩混合物，得到4.00g(80％)呈白色固体状的四氢-2H-吡喃-4-甲酰肼。
化合物137. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用四氢-2H-吡喃-4-甲酰肼(化合物137.2)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物138.1. 2-(四氢呋喃-2-基)乙酰肼。向圆底烧瓶中添加2-(四氢呋喃-2-基)乙酸乙酯(2.00g，12.6mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液。向反应中添加NH2NH2·H2O(1.27g，25.4mmol，2.00当量)。所得溶液在油浴中、在80℃下搅拌过夜，随后冷却至室温且在真空中浓缩。这产生2.10g(92％)呈黄色油状的2-(四氢呋喃-2-基)乙酰肼。
化合物138. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-2-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用2-(四氢呋喃-2-基)乙酰肼(化合物138.1)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物139.1. 2-氰基乙酰肼。在0℃下向NH2NH2·H2O(3.50g，70.0mmol，1.00当量)于乙醇与Et2O的溶剂混合物(35/35mL)的溶液中逐滴添加2-氰基乙酸甲酯(7.00g，70.6mmol，1.00当量)于乙醇(5mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌3小时，随后用2×30mL乙醚洗涤。通过过滤收集固体，得到5.00g(68％)呈白色固体状的2-氰基乙酰肼。
化合物139. 4-(1-(5-(5-(氰基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用2-氰基乙酰肼(化合物139.1)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)425(M+H)+。1H-NMR(300Hz，CD3OD)：δ7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.54-7.42(m，3H)，7.35(s，1H)，4.87-4.80(m，1H)，4.12(s，2H)，3.77-3.65(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，3.09-2.99(m，2H)，2.55(s，3H)，2.43及2.33(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.05-2.00(m，1H)，1.83-1.76(m，3H)。
化合物140.1. 3-氰基丙酰肼。向圆底烧瓶中添加NH2NH2·H2O(1.25g，25.1mmol，1.00当量)于乙醚/EtOH(8/8mL)中的溶液。向其中逐滴添加3-氰基丙酸甲酯(2.84g，25.1mmol，1.00当量)。所得溶液在室温下搅拌2小时，随后在真空中浓缩。这产生1.40g(49％)呈无色油状的3-氰基丙酰肼。
化合物140. 4-(1-(5-(5-(2-氰基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序，使用3-氰基丙酰肼(化合物140.1)替代2-(四氢呋喃-3-基)乙酰肼(化合物130.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)439(M+H)+。1H-NMR(300Hz，CD3OD)：δ7.68(d，2H)，7.58-4.47(m，3H)，7.30(s，1H)，4.89-4.80(m，1H)，3.65-3.62(m，1H)，3.32-3.30(m，1H)，3.15(t，2H)，3.03-2.95(m，4H)，2.50(s，3H)，2.42及2.32(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.03-2.00(m，1H)，1.83-1.78(m，3H)。
化合物141. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物130)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物142.1. 4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(5.00g，20.7mmol，1.00当量，95％)于甲苯与H2O的混合物(20mL/1mL)中的溶液中添加碳酸钾(6.10g，44.1mmol，2.00当量)、环丙基硼酸(2.30g，26.8mmol，1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(900mg，1.23mmol，0.05当量)及Pd(OAc)2(250mg，1.12mmol，0.05当量)。用氮气吹扫反应混合物且在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，接着在真空中浓缩混合物。经由利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化所得残余物，得到2.68g(61％)呈无色油状的4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物142.2. 4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物142.1，2.68g，13.4mmol，1.00当量，95％)于AcOH(50mL)中的溶液中添加NaIO4(1.51g，7.08mmol，0.50当量)、I2(3.58g，14.1mmol，1.00当量)及硫酸(201mg，2.01mmol，0.15当量，98％)。反应混合物在110℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，添加100mL水。所得混合物用100mL乙酸乙酯稀释，随后用3×30mL Na2S2O3(饱和水溶液)及1×30mL盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。经由利用乙酸乙酯/石油醚(1/50)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到2.00g(45％)呈无色油状的4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物142.3. 5-氰基-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-环丙基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物142.2，2.00g，6.01mmol，1.00当量，95％)于DMF(16mL)中的溶液中添加Zn(CN)2(890mg，7.58mmol，1.27当量)及Pd(PPh3)4(731mg，0.630mmol，0.11当量)。所得溶液在氮气下、在100℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，随后通过添加100mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭反应并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1MFeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×100mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机相经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。经由利用乙酸乙酯/石油醚(1/50)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.10g(81％)呈浅黄色油状的5-氰基-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物142.4. 5-硫代氨基甲酰基-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。向5-氰基-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物142.3，1.65g，7.28mmol，1.00当量，95％)于四氢呋喃与H2O的混合物(20mL/5mL)中的溶液中添加二硫代磷酸O，O′-二乙酯(3.79g，22.3mmol，2.00当量)。所得混合物在80℃下搅拌过夜(注意：出现大量气体逸出；本文中所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。冷却至环境温度后，用100mL水淬灭反应。用100mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合并的有机层用3×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。经由利用乙酸乙酯/石油醚(1/5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.880g(46％)呈白色固体状的5-硫代氨基甲酰基-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物142.5. 4-环丙基-2-甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-硫代氨基甲酰基-4-环丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物142.4，880mg，3.35mmol，1.00当量，95％)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。添加碘甲烷(1.00g，7.05mmol，2.00当量)且所得混合物在室温下搅拌过夜。随后在真空中浓缩混合物，得到0.800g(86％)呈无色液体状的4-环丙基-2-甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯。
化合物142.6. 3-(二甲基氨基)丙酸甲酯盐酸盐。向圆底烧瓶中添加3-(二甲基氨基)丙酸(2.00g，17.1mmol，1.00当量)于甲醇(60mL)中的溶液。将氯化氢(气体)鼓泡至反应混合物中且所得溶液在25℃下搅拌4小时。在真空中浓缩反应混合物，得到2.00g呈无色油状的标题化合物。
化合物142.7. 3-(二甲基氨基)丙酰肼。向3-(二甲基氨基)丙酸甲酯盐酸盐(化合物142.6，2.00g，15.3mmol，1.00当量)于甲醇(40mL)中的溶液中添加水合肼(6mL，6.00当量)。反应混合物在70℃下搅拌3小时。在真空中浓缩混合物且随后溶解于50mL H2O中且用2×10mL乙酸乙酯洗涤。将水层合并且在真空中浓缩，得到1.30g(65％)呈无色油状的3-(二甲基氨基)丙酰肼。
化合物142.8. 4-环丙基-5-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。将3-(二甲基氨基)丙酰肼(化合物142.7，1.20g，9.15mmol，5.00当量)及4-环丙基-2-甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯(化合物142.5，600mg，2.28mmol，1.00当量)于AcOH(30mL)中的溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，用氢氧化钠(水溶液，1M)调节pH值至8-9。用2×100mL乙酸乙酯萃取所得混合物且在真空中浓缩合并的有机层。经由利用二氯甲烷/甲醇(10/1)作为洗脱液的二氧化硅柱层析纯化残余物，得到504mg(67％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物142.9. 4-环丙基-5-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。向化合物142.8(200mg，0.610mmol，1.00当量)于甲醇与H2O的混合物(6mL/3mL)中的溶液中添加氢氧化钠(97.6mg，2.44mmol，4.00当量)的水(1mL)溶液。在60℃下搅拌过夜后，在减压下移除有机溶剂。用20mL乙酸乙酯洗涤残余水层。随后用HCl(水溶液，3M)调节pH值至4-5，并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取所得混合物。合并的有机层经干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到280mg(73％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物142. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-(2-(二甲基氨基)乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向化合物2661.9(250mg，0.800mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，175mg，0.790mmol，1.00当量)、EDCI(302mg，1.58mmol，2.00当量)及DMAP(194mg，1.59mmol，2.00当量)。所得混合物在25℃下搅拌过夜且随后用水稀释。用3×50mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用2×20mL NH4Cl(水溶液)及2×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。经由利用二氯甲烷/甲醇(10/1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件[(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))：柱，Xbridge Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3·H2O及CH3CN(7分钟内32.0％CH3CN升至47.0％，1分钟内升至100.0％，1分钟内降至32.0％)的水；检测器，Waters 2 489 254及220nm]下进一步纯化产物(约150mg)。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到70.3mg(18％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物143.1. 3-甲氧基丙酰肼。将3-甲氧基丙酸甲酯(5.0g，42.33mmol)及肼(1.36g，42.33mmol)的混合物在50℃下加热两小时。浓缩混合物且在减压下干燥，得到呈透明油状的产物。产量：5.0g，100％。m/z(ES+)119(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(br，1H)，4.05-3.71(m，2H)，3.63(t，2H)，3.34(s，3H)，2.42(t，2H)。
化合物143. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物142所用类似的程序且使用化合物143.1替代142.7来制备标题化合物。m/z(ES+)471(M+H)+。
化合物144. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-((二甲基氨基)甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物142所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)469(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝6.3Hz，2H)，7.49(d，J＝6.0Hz，2H)，7.47及7.39(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，7.03(s，1H)，约4.9(1H，由水峰部分遮蔽)，3.74(s，2H)，3.72-3.57(m，1H)，3.32-3.22(m，1H，由甲醇溶剂峰部分遮蔽)，3.00(t，具有精细结构，J＝8.9Hz，2H)，2.49-2.27(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.93-1.51(m，3H)，1.05-0.90(m，2H)，0.79-0.64(m，2H)。
化合物145. 4-(1-(5-(5-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-环丙基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物142所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)481(M+H)+。
化合物146. 2-(5-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-甲基苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-N，N-二甲基乙酰胺。使用标准化学操作及与制备化合物142所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)497(M+H)+。
化合物147.1. 4-乙基-2-甲基苯甲酸甲酯。在氮气下，在0℃下向经搅拌的ZnBr2(4.50g，20.0mmol，2.00当量)于四氢呋喃(50mL)中的混合物中逐滴添加EtMgBr(6.6mL，2.00当量，3M于THF中)。在0℃下搅拌30分钟后，将温度降至-78℃且添加Pd(dppf)Cl2(1.08g，1.48mmol，0.30当量)，接着添加4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.1，2.30g，10.0mmol，1.00当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。所得混合物在-78℃下搅拌30分钟，升温至室温且搅拌过夜。反应混合物用60mL NH4Cl(水溶液)小心地淬灭且用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机相经干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.50g(84％)呈棕色油状的4-乙基-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物147.2. 4-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物142.9所用类似的程序且使用化合物147.1及143.1替代化合物142.1及142.7来制备标题化合物。
化合物147. 4-(1-(4-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。在氮气下向化合物(147.2，100mg，0.350mmol，1.00当量)于DMF(10mL)中的溶液中添加EDCI(132mg，0.690mmol，2.00当量)及DMAP(85.0mg，0.700mmol，2.00当量)。所得混合物在25℃下搅拌30分钟，接着添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈(化合物1.5，129mg，2.77mmol，2.00当量)。反应混合物在25℃下搅拌25小时，随后用40mL冰水淬灭且用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用1×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3H2O及CH3CN(10分钟内33％CH3CN升至52％，1分钟内升至100％，1分钟内降至33％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到20.2mg(12％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物148. 4-(1-(4-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物147所用类似的程序且使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)476(M+H)+。
化合物149. 4-(1-(5-(5-(乙氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-乙基-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物147及148所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)476(M+H)+。
化合物150. 4-(1-(4-乙基-2-甲基-5-(5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物147)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物151. 4-(1-(4-乙基-5-(5-(异丙氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物147及148所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)490(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.78(d，2H)，7.69-7.34(m，4H)，4.82-4.78(m，1H)，4.72(s，2H)，3.80(五重峰，1H)，3.57-3.55(m，2H)，3.30-3.25(m，1H)，2.94(q，2H)，2.46及2.35(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.35-2.1(m，3H)，2.0-1.95(m，1H)，1.30(d，6H)，1.14(t，3H)。
化合物152.1. 4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯。历经约3分钟向4-溴-2-甲基苯甲酸(5.11g，23.8mmol，1.0当量)于甲醇(25mL)中的溶液中逐滴添加硫酸(2.0mL)(轻微放热)。所得混合物回流4小时。冷却至室温后，将反应混合物在饱和NaHCO3水溶液(100mL)中小心地淬灭(注意：大量气体逸出)且用二氯甲烷(200mL×1，随后50mL×1)萃取。合并的有机相用盐水/饱和NaHCO3的混合物(9∶1)(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，获得呈无色油状的标题化合物(5.28g，97％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.42(d，J＝1.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝1.6Hz，1H)，3.89(s，3H)，2.58(s，3H)。
化合物152.2. 4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。将环丁基溴化锌(II)(50ml，0.5M于THF中，25.0mmol)添加至4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.1，5.2g，22.7mmol)与PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.85g，2.27mmol)的混合物中。将混合物脱气且经由气囊用氩气填充烧瓶。混合物在氩气下、在65℃下加热24小时。将混合物冷却至0℃且用水(10ml)淬灭。混合物用EtOAc(200ml)稀释，用水及盐水依次洗涤。EtOAc层经干燥(Na2SO4)，在减压下浓缩，且使用柱(硅胶)层析(己烷∶EtOAc 30∶1至20∶1)纯化。产量：4.1g，透明油状物，89.1％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(d，1H)，7.12-7.02(m，2H)，3.88(s，3H)，3.59-3.48(m，1H)，2.59(s，3H)，2.35(m，2H)，2.22-1.96(m，3H)，1.86-1.84(m，1H)。
化合物152.3. 4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。在0℃下将N-碘代丁二酰亚胺(3.52g，15.6mmol)逐份添加至4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.2，3.2g，15.6mmol)于浓硫酸(25ml)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌2小时。混合物变得极稠。混合物再冷却至0℃且添加MeOH(30ml)。混合物在60℃下加热2小时。在减压下移除甲醇且将残余物倾入冰水(100ml)中。用EtOAc(2×)萃取混合物。合并的有机层用盐水及1N NaHCO3水溶液依次洗涤(注意：大量气体逸出)，干燥(Na2SO4)且浓缩。使用柱(硅胶)层析(己烷∶EtOAc 30∶1至20∶1)纯化残余物。产量：4.17g，浅黄色油状物，81％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.33(s，1H)，7.14(s，1H)，3.87(s，3H)，3.67-3.54(m，1H)，2.57(s，3H)，2.51-2.40(m，2H)，2.14-1.97(m，3H)，1.82-1.79(m，1H)。
化合物152.4. 5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。将4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.3，4.17g，12.64mmol)、Zn(CN)2(2.96g，25.21mmol)及Pd(PPh3)4(0.73g，0.63mmol)于DMF(30ml)中的混合物脱气且经由气囊用氩气填充烧瓶。混合物在氩气下、在100℃下加热过夜。冷却至环境温度后，混合物用饱和FeSO4水溶液(20ml)淬灭且用EtOAc(200ml)稀释。通过经硅藻土过滤移除淡绿色固体。使滤液分配于水与EtOAc之间。EtOAc层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。使用柱(硅胶)层析(己烷∶EtOAc 30∶1至20∶1)纯化残余物。产量：2.55g，白色固体，88％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.16(s，1H)，7.28(s，1H)，3.90(s，3H)，3.86-3.82(m，1H)，2.68(s，3H)，2.55-2.45(m，2H)，2.27-2.04(m，3H)，1.89-1.87(m，1H)。
化合物152.5. 5-硫代氨基甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.4，3.63g，0.015mol)、二硫代磷酸O，O′-二乙酯(10mL)及水(1mL)。反应混合物加热至80℃持续3小时(注意：出现大量气体逸出；本文中所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。冷却至室温后，反应混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。合并的有机层用NaHCO3饱和水溶液(50mL)及盐水(50mL)依次洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。通过SiO2快速层析(己烷/乙酸乙酯＝80/20至50/50)纯化，得到呈黄色固体状的5-硫代氨基甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(3.06g，78％产率)。m/z(ES+)264(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93(s，1H)，7.82(s，1H)，7.26(s，1H)，6.92(s，1H)，4.19(m，1H)，3.89(s，3H)，2.64(s，3H)，2.40(m，2H)，2.29-2.15(m，2H)，2.12-2.00(m，1H)，1.95-1.84(m，1H)。
化合物152.6. 4-环丁基-5-(亚氨基(甲硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加含5-硫代氨基甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.5，861mg，3.27mmol)的THF(10mL)。逐滴添加碘甲烷(912mg，6.42mmol)且反应混合物在室温下搅拌7小时。反应混合物在真空中浓缩且通过SiO2快速层析(乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝95/5)纯化，得到呈淡黄色油状的4-环丁基-5-(亚氨基(甲硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(807mg，89％产率)。m/z(ES+)278(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.67(s，1H)，7.40(s，1H)，3.88-3.71(m，4H)，2.57(s，3H)，2.44(s，3H)，2.22-2.19(m，2H)，2.12(m，2H)，.1.98-1.86(m，1H)，1.82-1.70(m，1H)。
化合物152.7. 4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加含4-环丁基-5-(亚氨基(甲硫基)甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.6，556mg，0.002mol)及乙酰肼(223mg，0.003mol)的6mL乙酸。将反应混合物加热至90℃持续3小时。冷却至室温后，反应混合物分配于水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间。有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。经由SiO2快速层析(己烷/乙酸乙酯＝50/50至30/70)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(243mg，43％产率)。m/z(ES+)286(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.23(s，1H)，7.32(s，1H)，4.24-4.05(m，1H)，3.89(s，3H)，2.69(s，3H)，2.54(s，3H)，2.23-2.20(m，2H)，2.16-2.05(m，2H)，2.05-1.88(m，1H)，1.88-1.71(m，1H)。
化合物152.8. 4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。向4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(化合物152.7，240mg，0.842mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(6mL，1M)。所得混合物加热至50℃持续6小时。冷却至环境温度后，反应混合物用1N HCl酸化至pH 2并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸(260mg，定量)。m/z(ES+)272(M+H)+。
化合物152. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物152.8，260mg，0.95mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，232mg，1.045mmol)、EDC(272mg，1.425mmol)、HOBt(39mg，0.285mmol)及DIEA(367.7mg，2.85mmol)。所得混合物在室温下搅拌16小时。混合物用NaHCO3饱和水溶液(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。经由SiO2柱层析(二氯甲烷/甲醇＝95/5)纯化，得到呈白色固体状的4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(193mg，44％产率)。m/z(ES+)440(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝5.4Hz，2H)，7.56-7.30(m，4H)，1个质子由甲醇溶剂峰遮蔽，4.10-3.98(m，1H)，3.64(t，J＝10.7Hz，1H)，3.33-3.21(m，1H)，3.00(t，J＝8.9Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.48及2.38(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.28-1.92(m，6H)，1.92-1.55(m，4H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ13.66(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，2H)，7.62-7.34(m，4H)，4.78-4.63(m，1H)，4.31(br s，1H)，3.45(br s，1H)，3.15(app t，J＝12.3Hz，1H)，2.99-2.78(m，2H)，2.44-1.80(m，12H)，1.80-1.37(m，4H)。
化合物153. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序，但使用3-甲氧基丙酰肼(化合物143.1)替代乙酰肼来制备标题化合物。m/z(ES+)484(M+H)+，967(2M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.50-11.33(br s，1H)，7.66-7.44(m，3H)，7.33-7.27(m，3H)，4.98(d，1H)，4.24-4.12(m，1H)，3.78(t，2H)，3.70(d，1H)，3.44(s，3H)，3.14-3.03(m，3H)，2.90-2.75(m，2H)，2.42及2.34(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.17(d，2H)，2.08-1.88(m，3H)，1.84-1.51(m，5H)。
化合物154. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序，但使用2-甲氧基乙酰肼(化合物190.6)替代乙酰肼来制备标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ12.15(br s，1H)，7.64-7.57(m，2H)，7.43及7.33(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，2H)，7.20(s，1H)，5.04-4.92(m，1H)，4.65(s，2H)，4.18-4.03(m，1H)，3.63(br d，J＝13.2Hz，1H)，3.51(s，3H)，3.08(t，具有精细结构，J＝12.8Hz，1H)，2.93-2.77(m，2H)，2.38及2.30(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.25-1.84(m，6H)，1.84-1.43(m，4H)。
化合物155. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(羟基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物152所用类似的程序，但使用2-羟基乙酰肼替代乙酰肼来制备标题化合物。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物156. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物153)所用类似的程序，使用4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物11.2盐酸盐)替代4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5)来制备标题化合物。m/z(ES+)501.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.46(br s，1H)，7.75-7.45(m，3H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.32(s，1H)，4.89(br d，J＝13.2Hz，1H)，4.28-4.15(m，1H)，3.79(t，J＝6.0Hz，2H)，3.70-3.45(m，2H)，3.46(s，3H)，3.31-3.17(m，1H)，3.13(t，J＝6.0Hz，2H)，2.45及2.38(2个宽单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.30-1.68(m，10H)。
化合物157.(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物153)所用类似的程序，使用4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶盐酸盐替代4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5)来制备标题化合物。m/z(ES+)527(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.30-11.10(br，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.35-7.28(m，3H)，5.10-4.93(m，1H)，4.24-4.13(m，1H)，3.78(t，2H)，3.70(d，1H)，3.45(s，3H)，3.12(t，2H)，3.15-3.05(m，1H)，2.90-2.75(m，2H)，2.44及2.35(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.25-2.13(m，2H)，2.13-1.85(m，4H)，1.87-1.66(m，4H)。
化合物158. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序，使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.66(s，1H)，7.66(d，2H)，7.51(d，3H)，7.38(s，1H)，4.72(d，1H)，4.30(br s，1H)，3.46(br s，1H)，3.16(dd，1H)，3.04-2.78(m，2H)，2.38及2.36(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.35-2.27(m，3H)，2.22-1.82(m，6H)，1.81-1.56(m，3H)。
化合物159.(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物160. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物152所用类似的程序且使用丙酰肼替代乙酰肼来制备标题化合物。m/z(ES+)454(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.75-7.43(m，3H)，7.40-7.17(m，3H)，5.18-4.81(m，1H)，4.30-3.91(m，1H)，3.84-3.55(m，1H)，3.21-2.99(m，1H)，2.92-2.69(m，4H)，2.40及2.32(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.25-1.84(m，7H)，1.83-1.42(m，3H)，1.32(t，3H)。
化合物161. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)472(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.79-7.57(m，2H)，7.57-7.18(m，4H)，4.86(dd，1H)，4.14(s，1H)，3.62-3.40(m，4H)，3.22(t，1H)，2.77(q，2H)，2.31及2.41(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.29-1.47(m，8H)，1.30(t，3H)。
化合物162. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)468(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，7.77(d，2H)，7.49-7.47(m，3H)，7.36(s，1H)，4.72(d，1H)，4.29(s，1H)，3.46(d，1H)，3.12(m，2H)，2.98-2.75(m，2H)，2.31(d，3H)，2.23-1.81(m，6H)，1.83-1.36(m，4H)，1.31(d，6H)。
化合物163. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)486(M+H)+。
化合物164.1. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物152.7所用类似的程序且使用丙酰肼替代乙酰肼来制备标题化合物。
化合物164.2. 4-环丁基-5-(5-乙基-N-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。将4-环丁基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物164.1，87mg，0.29mmol)溶解于甲醇及二氯甲烷(1∶1v/v)(6ml)中。添加((三甲基甲硅烷基)甲基)重氮甲烷(2.0M于乙醚中)(220ul，0.44mmol)。将混合物搅拌16小时且用HOAc(300ul)淬灭。在真空中移除挥发物，得到油状物(85mg)。残余物以粗物质形式不经进一步纯化即继续进行下一步骤。m/z(ES+)314(M+H)+。
化合物164. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙基-N-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物152所用类似的程序且使用化合物164.2替代化合物152.7来制备标题化合物(N-甲基异构体的混合物)。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物165. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)494.0(M+H)+。
化合物166. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(二氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)476(M+H)+。
化合物167. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(二氟甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-[1-[4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基]-4-哌啶基]苯甲腈(化合物152)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物168.1. 4-环丁基苯甲酸甲酯。在20分钟内，在氮气下，在0℃下向经搅拌的ZnBr2(83.0g，368.53mmol，4.00当量)于THF(500mL)中的混合物中逐滴添加溴(环丁基)镁溶液(242mL，364mmol，1.5M于THF中)。在-40℃下向所得混合物中添加Pd(dppf)Cl2(2.00g，0.10当量)及4-溴苯甲酸甲酯(20g，93.00mmol，1.00当量)。所得混合物在氮气下、在-40℃下搅拌1小时，且随后用500mL NH4Cl(饱和水溶液)小心地淬灭。用3×500mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用3×500mL盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到18.0g(粗)呈浅黄色油状的标题化合物。
化合物168.2. 4-环丁基-3-碘苯甲酸甲酯。向4-环丁基苯甲酸甲酯(168.1，2.00g，10.5mmol，1.00当量)于乙酸(30mL)中的溶液中小心地添加过碘酸钠(1.00g，4.68mmol，0.50当量)、碘(3.00g，11.8mmol，1.10当量)及硫酸(0.15g，0.15当量)。所得混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，接着通过小心地添加30mL Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭反应且用3×20mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用3×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到1.50g(45％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物168.3. 3-氰基-4-环丁基苯甲酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物152.4所用类似的程序且使用化合物168.2(4.00g，12.7mmol)替代化合物152.3来制备标题化合物(2.60g(95％)，白色固体)。
化合物168. 4-(1-(4-环丁基-3-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物152所用类似的程序且使用168.3替代152.4来制备标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物169. 4-(1-(4-环丁基-3-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物152所用类似的程序且使用168.3替代152.4来制备标题化合物。m/z(ES+)440(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.88(d，2H)，7.67-7.50(m，3H)，7.47(d，2H)，4.89-4.75(m，1H)，4.25-3.73(m，2H)，3.35-3.25(m，1H)，3.16-2.75(m，4H)，2.30-1.94(m，6H)，1.93-1.56(m，4H)，1.51-1.32(m，3H)。
化合物170. 4-(1-(4-环丁基-3-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物152所用类似的程序且分别使用化合物168.3及11.2盐酸盐替代化合物152.4及1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物171. 4-(1-(4-环丁基-3-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物152及156所用类似的程序且使用168.3替代152.4来制备标题化合物。m/z(ES+)488(M+H)+。
化合物172.1.(S)-四氢呋喃-2-甲酰肼。向圆底烧瓶中添加(S)-四氢呋喃-2-羧酸(3.00g，25.8mmol，1.00当量)于二氯甲烷(40mL)中的溶液。向反应中添加EDC·HCl(7.50g，39.1mmol，1.50当量)、HOBT(5.20g，38.5mmol，1.50当量)及水合肼(2mL，2.00当量，99％)。所得溶液在室温下搅拌过夜。通过过滤移除固体且在真空中浓缩滤液，得到5.38g(80％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物172.(S)-4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序，使用(S)-四氢呋喃-2-甲酰肼(化合物172.1)替代乙酰肼来制备标题化合物。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物173.(S)-4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物172所用类似的程序且使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物174.1.(R)-四氢呋喃-2-甲酰肼。向圆底烧瓶中添加(R)-四氢呋喃-2-羧酸(3.00g，25.8mmol，1.00当量)于二氯甲烷(60mL)中的溶液。向反应中添加EDC·HCl(7.37g，38.5mmol，1.50当量)、HOBt(5.24g，38.8mmol，1.50当量)及水合肼(2.60g，51.9mmol，2.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌过夜。利用过滤移除固体。在真空中浓缩滤液，得到2.00g(59％)呈黄色油状的(R)-四氢呋喃-2-甲酰肼。
化合物174.(R)-4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物152)所用类似的程序，使用(R)-四氢呋喃-2-甲酰肼(化合物174.1)替代乙酰肼来制备标题化合物。m/z(ES+)496(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.70(d，2H)，7.49-7.41(m，4H)，5.15(t，1H)，4.89-4.80(m，1H)，4.14-3.92(m，3H)，3.65-3.51(m，1H)，3.33-3.27(m，1H)，3.03-2.95(m，2H)，2.47-2.37(m，4H)，2.24-1.91(m，9H)，1.83-1.71(m，4H)。
化合物175.1. 4-环戊基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物152.8所用类似的程序且使用溴(环戊基)镁替代溴(环丁基)镁来合成标题化合物。
化合物175. 4-(1-(4-环戊基-2-甲基-5-(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物152所用类似的程序且使用化合物175.1替代化合物152.8来合成标题化合物。m/z(ES+)495(M+H)+。
化合物176.1. 4-(4-溴苯基)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。使用与制备化合物1.1所用类似的程序且使用2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯替代4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯来合成标题化合物。
化合物176.2. 4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。使用与制备化合物1.4所用类似的程序且使用化合物176.1替代化合物1.1来合成标题化合物。
化合物176.3. 4-(2-甲基哌啶-4-基)苯甲腈。向4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物176.2，500mg，1.50mmol，1.00当量，90％)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中逐滴添加TFA(1mL)。所得混合物在室温下搅拌1.5小时，随后用30mL二氯甲烷稀释。所得混合物用碳酸氢钠(水溶液，1M；注意：大量气体逸出)洗涤。用2×50mL二氯甲烷萃取水相且合并的有机层经干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。使用利用甲醇/二氯甲烷(1∶50-1∶20)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到280mg(93％)呈无色油状的4-(2-甲基哌啶-4-基)苯甲腈。
化合物176.4. 4-(4-氰基苯基)-2-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯。使用与制备化合物152.8所用类似的程序且使用化合物164.1替代化合物152.7来合成标题化合物。
化合物176. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-2-甲基哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加4-(2-甲基哌啶-4-基)苯甲腈(化合物176.3，210mg，0.940mmol，1.00当量，90％)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。向反应混合物添加EDC·HCl(404mg，2.11mmol，2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(257mg，2.10mmol，2.00当量)及4-环丁基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物176.4，300mg，1.05mmol，1.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌4小时，随后用50mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用2×30mL NH4Cl(饱和水溶液)及2×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化粗产物(约20mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内48％CH3CN升至49％，3分钟内升至100％，2分钟内降至48％)的水；检测器，Waters 2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到3.8mg(1％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物177.1. 4-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸。向圆底烧瓶中添加4-氯-2-甲基苯甲酸(30.0g，176mmol，1.00当量)于乙酸(300mL)中的溶液。向反应中添加NaIO4(19.0g，88.8mmol，0.50当量)、I2(49.0g，193mmol，1.10当量)及硫酸(3mL)。所得混合物在110℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，用500mL Na2S2O3(饱和水溶液)小心地淬灭反应。通过过滤收集所得固体且随后溶解于500mL乙酸乙酯中。有机相用2×200mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。这产生20.0g(38％)呈白色固体状的4-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸。
化合物177.2. 4-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物177.1，20.0g，67.5mmol，1.00当量)于甲醇(100mL)中的溶液中逐滴添加硫酸(5mL)。所得混合物在75℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下移除甲醇。用碳酸氢钠(水溶液，1M；注意：大量气体逸出)小心地调节剩余水层的pH值至7。用2×200mL乙酸乙酯萃取水相且合并的有机层用2×100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到20.0g(95％)呈浅黄色液体状的4-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物177.3. 4-氯-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物152.8所用类似的程序，但分别使用化合物177.2及143.1替代化合物152.3及乙酰肼来制备标题化合物。
化合物177. 4-(1-(4-氯-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物152所用类似的程序，但使用化合物177.3替代化合物152.8来制备标题化合物。m/z(ES+)464(M+H)+。
化合物178.1. 2-溴-4-氯苯甲酸酯。使用与制备化合物177.2所用类似的程序，但使用2-溴-4-氯苯甲酸(20.0g)替代化合物177.1来制备标题化合物(17.0g浅黄色固体，80％)。
化合物178.2. 4-氯-2-乙基苯甲酸甲酯。使用与制备化合物48.1所用类似的程序，但使用化合物178.1(5.00g)替代2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯来制备标题化合物(2.20g亮无色液体，55％)。
化合物178.3. 4-氯-2-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物152.8所用类似的程序，分别使用化合物178.2及3-甲氧基丙酰肼(化合物143.1)替代化合物152.2及乙酰肼来制备标题化合物。
化合物178. 4-(1-(4-氯-2-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物152所用类似的程序，但使用化合物178.3替代化合物152.8来制备标题化合物。m/z(ES+)478(M+H)+。
化合物179. 4-(1-(4-氯-2-乙基-5-(5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物38及178所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)490(M+H)+。
化合物180.1. 4-溴-2-氟苯甲酸甲酯。向500-mL三颈圆底烧瓶中添加4-溴-2-氟苯甲酸(30.0g，137mmol，1.00当量)于甲醇(200mL)中的溶液。在0℃下逐滴添加SOCl2(24.0g，202mmol，1.50当量)。所得溶液在0℃下搅拌10分钟，在25℃下搅拌30分钟且随后在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，在减压下浓缩所得混合物。残余物分配于水(100mL)与乙酸乙酯(100mL)之间。用100mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用1×100mL水、1×100mL碳酸氢钠(饱和水溶液)及1×100mL盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到30.0g(94％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
化合物180.2. 4-乙基-2-氟苯甲酸甲酯。使用与制备化合物48.1所用类似的程序，但使用化合物180.1(5.00g)替代2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯来制备标题化合物(3.80g亮无色油状物，97％)。
化合物180.3. 4-乙基-2-氟-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物152.8所用类似的程序，分别使用化合物180.2及143.1替代化合物152.2及乙酰肼来制备标题化合物。
化合物180. 4-(1-(4-乙基-2-氟-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物152所用类似的程序，但使用化合物180.3替代化合物152.8来制备标题化合物。m/z(ES+)462(M+H)+。
化合物181.1. 4-溴-2-乙基苯甲酸。向用氮气气氛吹扫并维持的1L三颈圆底烧瓶中添加4-溴-2-氟苯甲酸(50.0g，228mmol，1.00当量)的四氢呋喃(500mL)。在0℃下逐滴添加乙基溴化镁溶液(250mL，3M于THF中)。所得溶液在0℃下搅拌3-4小时。随后在0℃下通过逐滴添加水小心地淬灭混合物。反应完全淬灭后，再添加水且用氯化氢(水溶液，2M)调节pH值至2-3。用2×200mL乙酸乙酯萃取混合物且合并有机层。使用氢氧化钠(2N，水溶液)调节pH值至7-8。用2×200mL乙酸乙酯洗涤所得混合物。用2N氯化氢调节水溶液的pH值至2-3，随后用2×200mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生30.0g(57％)呈黄色固体状的4-溴-2-乙基苯甲酸。
化合物181.2. 4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯。使用与制备化合物177.2所用类似的程序，但使用化合物181.1(30.0g)替代化合物177.1来制备标题化合物(25.0g亮黄色液体，79％)。
化合物181.3. 4-环丁基-2-乙基苯甲酸甲酯。在氮气下，在0℃下向经搅拌的ZnBr2(33.5g，149mmol，4.00当量)于THF(350mL)中的混合物中逐滴添加环丁基溴化镁溶液(148mmol于50mL THF中)。在0℃下搅拌0.5小时后，将温度降至-78℃且添加Pd(dppf)Cl2(2.00g，2.73mmol，0.07当量)，接着在相同温度下逐滴添加4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(化合物181.2，9.00g，37.0mmol，1.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液。使反应混合物缓慢达到环境温度且随后搅拌过夜。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)小心地淬灭反应。用500mL乙酸乙酯萃取所得混合物。有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)的硅胶层析纯化残余物，得到8.00g(99％)呈浅黄色油状的所需产物。
化合物181.4. 4-环丁基-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯。向4-环丁基-2-乙基苯甲酸甲酯(化合物181.3，7.70g，35.3mmol，1.00当量)于乙酸(80mL)中的溶液中添加碘(8.98g，35.4mmol，1.00当量)、NaIO4(3.78g，17.7mmol，0.50当量)及硫酸(0.870g，8.87mmol，0.25当量)。反应混合物在60℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用Na2S2O3(饱和水溶液)缓慢的淬灭反应。用200mL乙酸乙酯萃取混合物且有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)的硅胶层析纯化残余物，得到10.5g(86％)呈无色固体状的所需产物。
化合物181.5. 5-氰基-4-环丁基-2-乙基苯甲酸甲酯。向用氮气气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加4-环丁基-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯(化合物181.4，5.50g，16.0mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液。向反应混合物中添加氰化锌(2.78g，23.7mmol，1.50当量)及Pd(PPh3)4(1.83g，1.59mmol，0.10当量)。所得溶液在氮气下、在100℃下搅拌15小时。冷却至环境温度后，用300mL FeSO4(饱和水溶液)小心地淬灭反应并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×300mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用2×300mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶50)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到3.20g(82％)呈浅黄色油状的5-氰基-4-环丁基-2-乙基苯甲酸甲酯。
化合物181.6. 5-硫代氨基甲酰基-4-环丁基-2-乙基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-氰基-4-环丁基-2-乙基苯甲酸甲酯(化合物181.5，3.00g，12.3mmol，1.00当量)于四氢呋喃与H2O的溶剂混合物(80mL/40mL)中的溶液。在搅拌下向其逐滴添加二硫代磷酸O，O′-二乙酯(6.69g，35.9mmol，3.00当量)。所得溶液在85℃下搅拌48小时(注意：出现大量气体逸出；本文中所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。冷却至环境温度后，接着在真空中浓缩混合物。通过自石油醚中再结晶来纯化粗产物，得到1.30g(38％)呈浅黄色固体状的5-硫代氨基甲酰基-4-环丁基-2-乙基苯甲酸甲酯。
化合物181.7. 4-环丁基-2-乙基-5-(亚氨基(甲硫基)甲基)苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-硫代氨基甲酰基-4-环丁基-2-乙基苯甲酸甲酯(化合物181.6，1.50g，5.41mmol，1.00当量)于四氢呋喃(30mL)中的溶液。此后接着在搅拌下逐滴添加碘甲烷(3.80g，26.8mmol，5.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌15小时，随后在真空中浓缩。这产生1.80g(97％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物181.8. 4-环丁基-2-乙基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-2-乙基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯(化合物181.7，900mg，3.09mmol，1.00当量)于AcOH(20mL)中的溶液。添加丙酰肼(880mg，9.99mmol，3.00当量)且所得混合物在90℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，随后在真空中浓缩混合物。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50-1∶3)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.360g(37％)呈透明油状的标题化合物。
化合物181.9. 4-环丁基-2-乙基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-2-乙基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(化合物181.8，360mg，1.15mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液。向反应混合物中添加氢氧化钠(460mg，11.5mmol，10.0当量)于水(10mL)中的溶液。所得溶液在25℃下搅拌15小时。接着在减压下移除有机溶剂。用氯化氢(水溶液，2M)调节剩余水相的pH值至2-3。通过过滤收集所得沉淀物且在高真空下干燥，得到320mg(93％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物181. 4-(1-(4-环丁基-2-乙基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向4-环丁基-2-乙基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物181.9，160mg，0.530mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加EDCI(113mg，0.590mmol，1.11当量)、DMAP(197mg，1.62mmol，3.03当量)及HOBT(87.5mg，0.650mmol，1.21当量)。5分钟后，添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，110mg，0.590mmol，1.10当量)。所得混合物在25℃下搅拌15小时，随后用100mL冰水淬灭。用2×150mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用3×150mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(约150mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(6分钟内47％CH3CN升至61％，1.5分钟内升至100％，1.5分钟内降至47％)的水；检测器，Waters 2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到99.5mg(40％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)468(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.71-7.69(m，2H)，7.50-7.32(m，4H)，4.03-3.99(m，1H)，3.65-3.5(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，2.90-2.95(m，4H)，2.70-2.74(m，2H)，2.20-1.98(m，6H)，1.98-1.79(m，4H)，1.41(t，3H)，1.39-1.28(m，3H)。
化合物182. 4-(1-(4-环丙基-2-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物143及181所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)484(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(d，2H)，7.49-7.37(m，3H)，7.11-7.05(m，1H)，4.89-4.80(m，1H)，3.81(t，2H)，3.77-3.60(m，1H)，3.4(s，3H)，3.37-3.32(m，1H)，3.14(t，2H)，3.15-2.9(m，2H)，2.92-2.5(m，2H)，2.39-2.36(m，1H)，2.02-1.85(m，1H)，1.85-1.69(m，3H)，1.32-1.21(m，3H)，1.0-0.95(m，2H)，0.77-0.69(m，2H)。
化合物183. 4-(1-(4-环丙基-2-乙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物143及181所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物184. 4-(1-(4-环丁基-2-乙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物143及181所用类似的程序且使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)502(M+H)+。
化合物185. 4-(1-(4-环丁基-2-乙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物143及181所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)484(M+H)+。
化合物186. 4-(1-(4-环丁基-2-乙基-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物181所用类似的程序且使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)486(M+H)+。
化合物187. 4-(1-(4-环丁基-2-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物143及181所用类似的程序且使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)516(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.77(d，2H)，7.66-7.47(m，2H)，7.47-7.35(m，2H)，4.89-4.83(m，1H)，4.08-4.03(t，1H)，3.79(t，2H)，3.55(t，2H)，3.33(s，3H)，3.28-3.20(m，1H)，3.12(t，2H)，2.80-2.68(m，2H)，2.27-1.68(m，10H)，1.27(t，3H)。
化合物188. 4-(1-(4-环丁基-2-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物143及181所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)498(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(d，2H)，7.44-7.31(m，4H)，4.89(s，1H)，4.04-3.98(m，1H)，3.79(t，2H)，3.66-3.60(m，1H)，3.33(s，3H)，3.23-3.12(m，1H)，3.10(t，2H)，3.02(t，2H)，2.77-2.66(m，2H)，2.19-2.04(m，6H)，1.80-1.68(m，4H)，1.31-1.26(m，3H)。
化合物189.1. 4-(环丁基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。使用与制备化合物181.3所用类似的程序，分别使用化合物152.1(5.00g)及环丁基甲基溴化镁替代化合物181.2及环丁基溴化镁来制备标题化合物(4.00g，黄色油状物，84％)。
化合物189.2. 4-(环丁基甲基)-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加4-(环丁基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物189.1，8.40g，38.5mmol，1.00当量)于AcOH(150mL)中的溶液。向反应混合物中添加NaIO4(5.00g，23.4mmol，0.50当量)、碘(10.0g，39.4mmol，1.00当量)及硫酸(0.3mL)。所得溶液在60℃下搅拌12小时。冷却至室温后，用200mL NaHSO3(水溶液)淬灭反应。用2×200mL乙酸乙酯萃取混合物，且合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到8.00g(60％)呈白色固体状的4-(环丁基甲基)-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物189.3. 5-氰基-4-(环丁基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。使用与制备化合物181.5所用类似的程序，使用化合物189.2(8.00g)替代化合物181.4来制备标题化合物(5.0g，浅黄色油状物，88％)。
化合物189.4. 5-硫代氨基甲酰基-4-(环丁基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-氰基-4-(环丁基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物189.3，5.00g，20.6mmol，1.00当量)于THF与H2O的溶剂混合物(50mL/25mL)中的溶液。向反应烧瓶中添加二硫代磷酸O，O′-二乙酯(15.0g，80.5mmol，4.00当量)。所得溶液在80℃下搅拌48小时(注意：出现大量气体逸出；本文中所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。冷却至环境温度后，用50mL盐水小心地淬灭反应。用3×50mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层经无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.20g(21％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物189.5. 4-(环丁基甲基)-2-甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-硫代氨基甲酰基-4-(环丁基甲基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物189.4，1.20g，4.33mmol，1.00当量)于四氢呋喃(25mL)中的溶液。向反应混合物中添加碘甲烷(5.00g，35.2mmol，8.00当量)。所得溶液在20℃下搅拌12小时，且随后在真空中浓缩。这产生1.10g(87％)呈黄色油状的4-(环丁基甲基)-2-甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯。
化合物189.6. 4-(环丁基甲基)-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加4-(环丁基甲基)-2-甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯(化合物189.5，1.00g，3.43mmol，1.00当量)于AcOH(25mL)中的溶液。添加丙酰肼(1.20g，13.6mmol，4.00当量)且所得混合物在100℃下搅拌1小时。冷却至环境温度后，在真空中浓缩混合物。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到300mg(28％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物189.7. 4-(环丁基甲基)-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。使用与制备化合物181.9所用类似的程序，使用化合物189.6(300mg)替代化合物181.8来制备标题化合物(260mg，白色固体，91％)。
化合物189. 4-(1-(4-(环丁基甲基)-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物181所用类似的程序，使用化合物189.7(100mg)替代化合物181.9来制备标题化合物(28mg，白色固体，18％)。m/z(ES+)468(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(d，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.26(s，1H)，3.66-3.22(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，3.05-2.99(m，4H)，2.97(q，2H)，2.53-2.47(m，1H)，2.47及2.45(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)2.00-1.50(m，10H)，1.41(t，3H)。
化合物190.1. 2-溴-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(2.00g，7.86mmol，1.00当量)于AcOH(20mL)中的混合物。添加I2(2.45g，9.65mmol，1.10当量)、NaIO4(950mg，4.42mmol，0.50当量)及硫酸(0.1mL，0.15当量)且所得混合物在100℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，用Na2S2O3(饱和水溶液)小心地淬灭反应。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层经干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到2.50g(81％)呈灰白色固体状的标题化合物。
化合物190.2. 2-溴-5-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯。使用与制备化合物181.5所用类似的程序，使用化合物190.1(2.50g)替代化合物181.4来制备标题化合物(1.10g，白色固体，61％)。
化合物190.3. 5-氰基-2-环丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。在氮气下向2-溴-5-氰基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物190.2，600mg，2.13mmol，1.00当量，90％)于甲苯(20mL)中的溶液中添加环丙基硼酸(552mg，6.43mmol，2.00当量)、碳酸钾(876mg，6.34mmol，2.00当量)于水(1mL)中的溶液、Pd(dppf)Cl2(252mg，0.10当量)及Pd(OAc)2(70mg，0.10当量)。所得混合物在氮气下、在100℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，混合物用20mL H2O稀释，随后用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩，得到450mg(89％)呈白色固体状的5-氰基-2-环丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物190.4. 5-硫代氨基甲酰基-2-环丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-氰基-2-环丙基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物190.3，220mg，0.920mmol，1.00当量，90％)于四氢呋喃(6mL)中的溶液。向溶液中添加二硫代磷酸O，O′-二乙酯(300mg，1.61mmol，2.00当量)于水(1.5mL)中的溶液，且所得混合物在油浴中、在80℃下搅拌过夜(注意：出现大量气体逸出；本文中所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。冷却至环境温度后，在真空中浓缩混合物。使用利用乙酸乙酯/石油醚(5∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。合并所收集的馏分且在真空中浓缩，得到100mg(39％)呈黄色固体状的5-硫代氨基甲酰基-2-环丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物190.5. 2-环丙基-4-甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯。向5-硫代氨基甲酰基-2-环丙基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物190.4，600mg，2.17mmol，1.00当量，90％)于THF(55mL)中的溶液中逐滴添加碘甲烷(1mL)。所得混合物在25℃下搅拌过夜，随后浓缩且在减压下干燥，得到400mg(56％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物190.6. 2-甲氧基乙酰肼。向圆底烧瓶中添加2-甲氧基乙酸乙酯(10.0g，76.2mmol，1.00当量，90％)及NH2NH2·H2O(12mL，3.00当量)于乙醇(100mL)中的溶液。所得溶液在油浴中、在80℃下搅拌3小时，随后浓缩且在减压下干燥，得到6g(68％)呈白色固体状的2-甲氧基乙酰肼。
化合物190.7. 2-环丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将2-环丙基-4-甲基-5-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基苯甲酸甲酯(化合物190.5，400mg，1.37mmol，1.00当量，90％)及2-甲氧基乙酰肼(化合物190.6，889mg，7.69mmol，5.00当量)于AcOH(25mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在真空中浓缩混合物。使用利用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。合并所收集的馏分且在真空中浓缩，得到200mg(44％)呈白色固体状的2-环丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物190.8. 2-环丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸。向圆底烧瓶中添加2-环丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物190.7，200mg，0.600mmol，1.00当量，90％)于甲醇(4mL)中的溶液。向反应混合物中添加氢氧化钠(106mg，2.65mmol，4.00当量)于水(2mL)中的溶液。所得溶液在60℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂且用氯化氢(水溶液，6M)调节剩余水层的pH值至2-3。通过过滤收集所得固体且干燥，得到170mg(89％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物190. 4-(1-(2-环丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物181所用类似的程序，使用化合物190.8(150mg)替代化合物181.9来制备标题化合物(115.5mg，白色固体，51％)。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物191.1. 2-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物190.8所用类似的程序来制备标题化合物。
化合物191. 4-(1-(2-乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物181所用类似的程序，使用化合物191.1(145mg)替代化合物181.9来制备标题化合物(74.8mg，白色固体，33％)。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物192. 4-(1-(2-乙基-4-甲基-5-(5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物191所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物193. 4-(1-(2-乙基-5-(5-(1-甲氧基丙-2-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物191所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)472(M+H)+。
化合物194. 4-(1-(2-乙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物191所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物195. 4-(1-(2-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)-苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物190所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物196.1. 2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。在氮气下，在-48℃下，历时30分钟向经搅拌的二溴锌(39.0g，173mmol，4.00当量)于THF(500mL)中的混合物中逐滴添加异丙基溴化镁(3M于THF中，170mmol)。向上述反应混合物添加Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.05当量)及2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，43.7mmol，1.00当量)。在-48℃下搅拌1小时后，通过小心地添加500mL NH4Cl(水溶液)淬灭反应混合物。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用3×500mL盐水洗涤且在真空中浓缩。使用利用石油醚(1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。这产生6.50g(77％)呈黄色油状的2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物196.2. 5-碘-2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物196.1，6.50g，33.8mmol，1.00当量)于乙酸(60mL)中的溶液。向反应混合物中添加碘化物(9.50g，37，4mmol，1.10当量)、过碘酸钠(3.60g，16.8mmol，0.50当量)及硫酸(0.500g，0.15当量)。所得溶液在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭反应。用3×100mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用3×100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生6.00g(56％)呈黄色油状的5-碘-2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物196.3. 5-氰基-2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。使用与制备化合物181.5所用类似的程序，使用化合物196.2(3.20g)替代化合物181.4来制备标题化合物(0.8g，白色固体，37％)。
化合物196.4. 5-硫代氨基甲酰基-2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-氰基-2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物196.3，800mg，3.68mmol，1.00当量)于四氢呋喃/H2O(10/5mL)中的溶液。向反应混合物中添加二硫代磷酸O，O′-二乙酯(2.05g，11.0mmol，3.00当量)。所得溶液在油浴中、在85℃下搅拌15小时(注意：出现大量气体逸出；本文中所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。冷却至环境温度后，用2×100mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层经干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶50-1∶0)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.800g(86％)呈黄色油状的5-硫代氨基甲酰基-2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物196.5. 5-(亚氨基(甲硫基)甲基)-2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯。使用与制备化合物181.7所用类似的程序，使用化合物196.4(820mg)替代化合物181.6来制备标题化合物(0.800g，黄色油状物，92％)。
化合物196.6. 2-异丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。将5-(亚氨基(甲硫基)甲基)-2-异丙基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物196.5，800mg，3.01mmol，1.00当量)及2-甲氧基乙酰肼(化合物190.6，1.90g，18.3mmol，5.00当量)于乙酸(30mL)中的溶液在油浴中、在80℃下搅拌2小时，随后在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50-1∶2)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到250mg(27％)呈透明油状的2-异丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物196.7. 2-异丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸。使用与制备化合物181.9所用类似的程序，使用化合物196.6(250mg)替代化合物181.8来制备标题化合物(0.20g，白色固体，84％)。
化合物196. 4-(1-(2-异丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈及化合物197。4-(1-(5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基-2-丙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向2-异丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-甲基苯甲酸(化合物196.7，200mg，0.690mmol，1.00当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加EDCI(200mg，1.04mmol，1.51当量)、DMAP(250mg，2.05mmol，2.96当量)及HOBT(110mg，0.810mmol，1.18当量)。在室温下搅拌30分钟后，添加化合物1.5(142mg，0.640mmol，0.92当量)且所得溶液在25℃下搅拌15小时，随后用100mL冰水淬灭。用2×200mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层用2×100mL盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50-1∶1-1∶0)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化粗产物(约120mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内40.0％CH3CN升至55.0％，1分钟内升至100.0％，1分钟内降至40.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到呈白色固体状的57.4mg(18％)化合物196及11.7mg(4％)化合物197。化合物196。m/z(ES+)458(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.65-7.62(m，2H，)，7.55-7.28(m，4H)，4.61(s，2H)，3.67-3.62(m，1H)，3.44(s，3H)，3.27-3.20(m，1H)，3.04-2.86(m，3H)，2.51(s，3H)，1.99-1.68(m，5H)，1.31-1.26(m，6H)。化合物197。m/z(ES+)458(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.66-7.63(m，2H)，7.55(s，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.28(m，1H)，4.61(s，2H)，3.62-3.58(m，1H)，3.44(s，3H)，3.19-3.05(m，2H)，3.04-2.91(m，2H)，2.73-2.45(m，5H)，1.98-1.54(m，6H)，1.05-0.85(m，3H)。
化合物198.1. 4-异丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。用氮气吹扫具有搅拌棒的干燥圆底烧瓶且装载有二异丙基锌(25mL 1M THF溶液，25mmol，2.0当量)。添加4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.1，2.86g，12.5mmol，1.0当量)的1，4-二噁烷(25mL)，接着添加Pd(dppf)2Cl2·DCM(1.02g，1，25mmol，0.1当量)(添加催化剂时放热)。再用氮气及氩气依次吹扫系统且加热至100℃持续4小时，随后在室温下搅拌12小时。用1M HCl(水溶液，12mL)小心地淬灭混合物(有一些鼓泡)且随后用水(100mL)及乙酸乙酯(150mL)稀释且混合。混合物经由硅藻土过滤且用水及乙酸乙酯(各2×25mL)洗涤。分离层且再用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。通过硅胶柱层析(己烷至6％乙酸乙酯)纯化粗产物，获得呈无色油状的标题化合物(2.31g，96％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.86(d，具有精细结构，J＝8.8Hz，1H)，7.12-7.07(m，2H)，3.87(s，3H)，2.90(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.59(s，3H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物198.2. 5-碘-4-异丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。向100mL圆底烧瓶中的4-异丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物198.1，2.31g，12.0mmol，1.0当量)小心地添加TFA(24mL)且将混合物冷却至0℃。经2分钟逐份添加N-碘代丁二酰亚胺(2.70g，12.0mmol，1.0当量)，且在氮气下添加所得混合物且在0℃下搅拌20分钟，随后在室温下搅拌15小时。将混合物小心地稀释至二氯甲烷混合物(50mL)中且添加至磷酸二钠饱和水溶液中以维持pH值高于3(总磷酸二钠为约500mL)。充分震荡混合物，分离且再用DCM(5×25mL)萃取水相。合并的有机物用饱和亚硫酸钠(10mL)加水(40mL)的混合物以及盐水(50mL)依次洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除。通过二氧化硅柱层析(己烷至3％乙酸乙酯)纯化粗产物，获得呈浅棕褐色油状的标题化合物(3.59g，94％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.35(s，1H)，7.08(s，1H)，3.87(s，3H)，3.17(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.59(s，3H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物198.3. 5-氰基-4-异丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。向干燥圆底烧瓶中添加5-碘-4-异丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物198.2，2.00g，6.29mmol，1.0当量)、氰化锌(1.48g，12.6mmol，2.0当量)、DMF(20mL)及Pd(PPh3)4(364mg，0.315mmol，0.05当量)。用氮气及氩气依次吹扫系统且混合物在100℃下加热15小时。使反应冷却至室温，随后用乙酸乙酯(50mL)稀释且用1M FeSO4(25mL)淬灭。剧烈搅拌混合物40分钟，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4(15mL)、水(50mL)及乙酸乙酯(150mL)洗涤。分离层并且用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并的有机层用盐水(4×100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过二氧化硅柱层析(己烷至8％乙酸乙酯)纯化产物，获得标题化合物(1.14g，83％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.19(s，1H)，7.25(s，1H)，3.91(s，3H)，3.37(七重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.67(s，3H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物198.4. 5-((乙基硫基)(亚氨基)甲基)-4-异丙基-2-甲基苯甲酸甲酯。将5-氰基-4-异丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物198.3，1.12g，5.16mmol，1.0当量)、二硫代磷酸O，O′-二乙酯(90％)(2.0mL，10.7mmol，2.1当量)及水(200μL)添加至16mL小瓶中且在盖松开的情况下在80℃下加热混合物85小时(注意：出现大量气体逸出；本文中所述的此反应及所有其他反应均应在通风良好的通风橱中进行)。注意在6小时及14小时添加额外二硫代磷酸O，O′-二乙酯(0.5mL，2.7mmol，0.5当量)及水(50μL)。在反应期间通过LC/MS还观测到中间物硫酰胺且加热至完全转化为所需产物。反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释且用饱和NaHCO3水溶液(20mL)以及1M NaH2PO4(10mL)及盐水(10mL)依次洗涤。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除。通过二氧化硅柱层析(己烷至25％乙酸乙酯)纯化粗产物，获得无色油状物(1.12g，78％)。m/z(ES+)280(M+H)+。
化合物198.5. 4-异丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。将5-((乙基硫基)(亚氨基)甲基)-4-异丙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物198.4，33mg，0.12mmol，1.0当量)、3-甲氧基丙酰肼(化合物143.1，21mg，0.18mmol，1.5当量)及乙酸(1.2mL)添加至4-mL小瓶中且在盖松开的情况下在80℃下加热4小时。在真空中移除溶剂且将残余物溶解于DCM(10mL)中且用饱和NaHCO3(5mL)及盐水(5mL)依次洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发至无色油状物(理论产率)。m/z(ES+)318(M+H)+。
化合物198.6. 4-异丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。向在4-mL小瓶中的来自先前步骤的粗制4-异丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物198.5，0.12mmol，1.0当量)添加单水合氢氧化锂(10.1mg，0.24mmol，2.0当量)、甲醇(0.9mL)及水(0.3mL)。所得混合物在室温下搅拌3小时，接着在50℃下搅拌3小时且在40℃下搅拌17小时。在真空中移除溶剂且用水(7mL)加饱和NaHCO3(1mL)稀释残余物且用二乙醚(2mL)洗涤水相。用水(2mL)加饱和NaHCO3(0.5mL)的混合物反萃取有机相。用1M H3PO4将合并的水相酸化至pH值＝3且用二氯甲烷(3×5mL)萃取。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除，获得呈白色蜡状固体状的标题化合物(31.5mg，88％，经2个步骤)。m/z(ES+)304(M+H)+。
化合物198. 4-(1-(4-异丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向4-mL小瓶中添加4-异丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物198.6，31mg，0.10mmol，1.0当量)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，23mg，0.10mmol，1.0当量)、1-羟基苯并三唑水合物(20重量％水)(22mg，0.13mmol，1.25当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(21.5mg，0.11mmol，1.1当量)、DMF(1mL)及DIEA(71μL，0.41mmol，4当量)。混合物在室温下搅拌24小时，随后用乙酸乙酯(10mL)稀释且用盐水(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(3mL)反萃取水相且用饱和NaHCO3(5mL)、1M NaH2PO4(5mL)及盐水(5mL)洗涤合并的有机物。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除。通过制备型TLC(DCM/8％MeOH)纯化粗残余物，获得呈灰白色固体状的标题化合物(23mg，48％)。m/z(ES+)472(M+H)+。
化合物199. 4-(1-(4-异丙基-5-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-异丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物198)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物200. 4-(1-(4-异丙基-3-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-异丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物198)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物201. 4-(1-(4-异丙基-3-(5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-异丙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物198)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物202.1. 5-氨基甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。向8-mL小瓶中添加5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(152.4，100mg，0.436mmol，1.0当量)、碳酸钾(181mg，1.31mmol，3.0当量)及DMSO(2.2mL)且开始搅拌。经约1分钟添加过氧化氢(50重量％)(176μL，3.05mmol，7.0当量)。混合物在室温下搅拌29小时，随后稀释至盐水(10mL)加1M H3PO4(1.5mL)中。用乙酸乙酯(10mL×1、3mL×1)萃取混合物。合并的有机层用盐水(10mL)加数滴1M H3PO4洗涤，接着用水(10mL)加饱和NaHCO3(1mL)的混合物洗涤且最终用盐水(5mL)洗涤。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且蒸发，获得呈白色固体状的标题化合物(59mg，55％)。m/z(ES+)248.0(M+H)+。
化合物202.2. 4-环丁基-2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯。向小瓶中添加5-氨基甲酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物202.1，59mg，0.24mmol，1.0当量)且添加N，N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(1mL)。混合物在80℃下加热5小时，随后在真空中移除溶剂。向残余物中添加乙酸(400μL)以及无水肼(8.2μL，0.26mmol，1.1当量)于乙酸(100μL)中的溶液。向所得浓稠悬浮液中再添加乙酸(500μL)且混合物在80℃下搅拌1.5小时，随后在真空中移除溶剂。添加乙酸乙酯(5mL)及DCM(5mL)(有一些未溶解的固体)。有机物用饱和NaHCO3(10mL)及盐水(5mL)洗涤且在真空中移除，获得呈白色固体状的标题化合物(理论产率)。m/z(ES+)272(M+H)+。
化合物202.3. 4-环丁基-2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。向4-mL小瓶中的来自先前步骤的粗制4-环丁基-2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸甲酯(化合物202.2，0.24mmol，1.0当量)添加甲醇(1.5mL)和水(0.5mL)及单水合氢氧化锂(20mg，0.48mmol，2.0当量)。所得混合物在40℃下搅拌42小时。将反应混合物稀释至水(5mL)中，用1M H3PO4酸化至pH 3且用DCM(3×5mL)萃取。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈白色固体状的标题化合物(61mg，98％，经2个步骤)。m/z(ES+)258(M+H)+。
化合物202. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向4-mL小瓶中添加4-环丁基-2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物202.3，31mg，0.12mmol，1.0当量)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，27mg，0.12mmol，1.0当量)、1-羟基苯并三唑水合物(20重量％水)(25mg，0.15mmol，1.25当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(25mg，0.13mmol，1.1当量)、DMF(0.6mL)及DIEA(83μL，0.48mmol，4当量)。混合物在室温下搅拌4小时，随后用乙酸乙酯(10mL)稀释且用1M NaH2PO4(5mL)洗涤。用乙酸乙酯(3mL)反萃取水相且用盐水(5mL)、饱和NaHCO3(5mL)及盐水(5mL)洗涤合并的有机物。有机物经干燥(Na2SO4)、过滤且在真空中移除。通过制备型TLC(DCM/8％MeOH)纯化粗残余物，获得呈白色固体状的标题化合物(23mg，46％)。m/z(ES+)426(M+H)+。
化合物203. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。向4-mL小瓶中添加4-环丁基-2-甲基-5-(4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物202.3，31mg，0.12mmol，1.0当量)、4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈(化合物11.2，31mg，0.13mmol，1.1当量)、1-羟基苯并三唑水合物(20重量％水)(25mg，0.15mmol，1.25当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(25mg，0.13mmol，1.1当量)、DMF(0.6mL)及DIEA(83μL，0.48mmol，4当量)。混合物在室温下搅拌4小时，随后用乙酸乙酯(10mL)稀释且用1M NaH2PO4(5mL)洗涤。用乙酸乙酯(3mL)反萃取水相且用盐水(5mL)、饱和NaHCO3(5mL)及盐水(5mL)洗涤合并的有机物。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中移除。通过制备型TLC(DCM/8％MeOH)纯化粗残余物，获得呈白色固体状的标题化合物(30mg，56％)。m/z(ES+)444(M+H)+。
化合物204.1. 2，4-二溴苯甲酸甲酯。2，4-二溴苯甲酸(52.0g，176mmol，1.00当量，95％)及硫酸(20mL)于甲醇(400mL)中的溶液在90℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。残余物用500mL乙酸乙酯稀释且用3×100mL H2O及1×100mL NaHCO3(饱和水溶液；注意：出现气体逸出)依次洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生45.0g(78％)呈黄色油状的2，4-二溴苯甲酸甲酯。
化合物204.2. 2，4-二乙基苯甲酸甲酯。在氮气下，在0℃下向经搅拌的ZnBr2(40.0g，176mmol，5.44当量，99％)于THF(100mL)中的混合物中逐滴添加EtMgBr(60mL，3M于THF中)。在0℃下0.5小时后，温度降至-78℃且添加PdCl2(dppf)(3.72g，5.03mmol，0.16当量，99％)，接着逐滴添加2，4-二溴苯甲酸甲酯(化合物204.1，10.0g，32.3mmol，1.00当量，95％)于THF(200mL)中的溶液。反应物在室温下搅拌过夜，随后依次用水及HCl(水溶液，1M)小心地淬灭。用3×500mL乙酸乙酯萃取所得混合物，且合并的有机层用3×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶60)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到6.30g(96％)呈无色油状的2，4-二乙基苯甲酸甲酯。
化合物204.3. 2，4-二乙基-5-碘苯甲酸甲酯。使用与制备化合物181.4所用类似的程序，使用化合物204.2(3.50g)替代化合物181.3来制备标题化合物(4.0g，浅黄色油状物，69％)。
化合物204.4. 2，4-二乙基-5-碘苯甲酸。使用与制备化合物181.9所用类似的程序，使用化合物204.3(4.00g)替代化合物181.8来制备标题化合物(3.24g，白色固体，85％)。
化合物204.5. 2，4-二乙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸。在-78℃下，在氮气下向经搅拌的2，4-二乙基-5-碘苯甲酸(化合物204.4，500mg 1.64mmol，1.00当量，90％)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi溶液(1.73mL，4.10mmol，2.36M于THF中)。5分钟后，在-78℃下经5分钟向反应逐滴添加氯甲酸甲酯(0.315mL，4.10mmol，2.50当量)于THF(5mL)中的溶液。反应在-78℃下再搅拌5分钟，且随后用10mL水小心地淬灭。用盐酸(6M)将pH值调节至1-2并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取所得混合物。合并的有机层用20mL盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯-石油醚(1∶20)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到96mg(25％)呈灰白色固体状的标题化合物。
化合物204.6. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二乙基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加2，4-二乙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(化合物204.5，500mg，2.12mmol，1.00当量)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，470mg，2.12mmol，1当量)、EDC·HCl(810mg，4.24mmol，2.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(520mg，4.24mmol，2当量)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液。反应物在25℃下搅拌过夜。反应完成后，反应混合物用30mL乙酸乙酯稀释，随后用1×20mL NH4Cl(水溶液)及1×20mL盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯与石油醚的溶剂混合物(1∶1)的硅胶层析纯化残余物，得到500mg(60％)呈浅黄色固体状的标题化合物。
化合物204.7. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二乙基苯甲酰肼。向化合物204.6(500mg，1.05mmol，1.00当量，85％)于乙醇(6mL)中的溶液中添加水合肼(3mL)。所得溶液在90℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在真空中浓缩混合物。残余物用20mL乙酸乙酯稀释，随后用1×5mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷-甲醇(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到260mg(55％)呈黄色固体状的所需化合物。
化合物204.8. 4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二乙基苯甲酰肼(化合物204.7，100mg，0.220mmol，1.00当量，90％)于水(2mL)与二噁烷(3mL)的溶剂混合物中的溶液。在室温下向反应混合物中添加碳酸氢钠(62mg，0.740mmol，3.00当量)，且搅拌5分钟。随后在室温下向反应添加BrCN(75mg，0.740mmol，3.00当量)。所得溶液在室温下搅拌2小时，随后用30mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×50mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生100mg(89％)呈黄色固体状的标题化合物。该化合物不经进一步纯化即用于下一步骤反应中。
化合物204.9. 4-(1-(5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺。将化合物204.8(100mg，0.200mmol，1.00当量，85％)及氢氧化钾(132mg，2.35mmol，10.0当量)于乙醇(10mL)中的混合物在85℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，用乙酸调节pH值至7且在真空中浓缩所得溶液。残余物用50mL乙酸乙酯稀释，用2×20mL盐水洗涤，随后在真空中浓缩。粗产物在真空烘箱中经干燥，随后将其装载于硅胶柱上且利用二氯甲烷-甲醇(20∶1)纯化，得到100mg(85％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物204. 4-(1-(5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加4-(1-(5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物204.9，100mg，0.170mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。在室温下向反应添加三乙胺(170mg，1.68mmol，8.00当量)，接着在0至5℃下逐滴添加(CF3CO)2O(160mg，0.760mmol，4.50当量)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液。所得溶液在室温下再搅拌2小时。混合物用60mL乙酸乙酯稀释，随后用3×20mL盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过制备型HPLC(SunFire Prep C18，19×150mm，5um，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内53.0％CH3CN升至65.0％，2分钟内升至100.0％，1分钟内降至53.0％)的水)纯化残余物。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到50mg(50％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.63(d，2H)，7.45-7.30(m，4H)，4.89-4.80(m，1H，重迭)，4.36(q，2H)，3.60-3.57(m，1H)，3.29-3.23(m，1H)，3.19-2.85(m，4H)，2.74-2.56(m，2H)，2.00-1.82(m，1H)，1.77-1.66(m，3H)，1.40(t，3H)，1.30-1.21(m，3H)，1.11(t，3H)。
化合物205. 4-(1-(5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物204)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)430(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，2H)，7.52-7.47(m，3H)，7.29(s，1H)，4.89-4.80(m，1H，重迭)，4.42-4.40(m，2H)，3.64-3.61(m，1H)，3.02-2.96(m，2H)，2.51(s，3H)，2.41及2.31(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.05-2.02(m，1H)，1.77-1.46(m，3H)，1.45(t，3H)。
化合物206. 4-(1-(5-(5-(2-甲氧基乙氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物204)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)460(M+H)+。
化合物207. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-((四氢呋喃-3-基)氧基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物204)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)472(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝6.0Hz，2H)，7.58-7.37(m，3H)，7.30(br s，1H)，5.40(br s，1H)，约4.9(1H，由水峰部分遮蔽)，4.08-3.96(m，3H)，3.96-3.88(m，1H)，3.71-3.58(m，1H)，3.33-3.22(m，1H)，3.00(t，具有精细结构，J＝9.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.42及2.32(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.38-2.20(m，2H)，2.08-1.97(m，1H)，1.93-1.55(m，3H)。
化合物208. 4-(1-(2，4-二乙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物204.8，80.0mg，0.150mmol，1.00当量，80％)及氢氧化钾(104mg，1.85mmol，10.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜，随后在真空中浓缩。使用利用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化粗产物(50mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm，5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内40％CH3CN升至64％，1分钟内升至100％，1分钟内降至40％)的水；检测器，Waters 2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到1.7mg(3％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)444(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.63(d，J＝5.7Hz，2H)，7.45-7.30(m，4H)，4.85-4.80(m，1H)，4.02(s，3H)，3.65-3.62(m，1H)，3.15-3.10(m，1H)，2.90-2.84(m，4H)，2.72-2.60(m，2H)，2.02-2.00(m，1H)，1.72-1.65(m，3H)，1.30-1.25(m，3H)，1.11(t，3H)。
化合物209.1. 2，4-二乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物198.6所用类似的程序，但使用2，4-二乙基-5-碘苯甲酸甲酯(化合物204.3)替代化合物198.2作为起始物质来制备标题化合物。
化合物209. 4-(1-(2，4-二乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加2，4-二乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酸(化合物209.1，300mg，0.940mmol，1.00当量，95％)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。向反应混合物中添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，243mg，1.09mmol，1.10当量)、EDC·HCl(380mg，1.98mmol，2.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(240mg，1.96mmol，2.09当量)。所得溶液在室温下搅拌过夜，随后用100mL乙酸乙酯稀释。有机层用3×15mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(300mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内35％CH3CN升至60％，1分钟内升至100％，1分钟内降至35％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到188mg(42％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)472(M+H)+。
化合物210. 4-(1-(2，4-二乙基-5-(5-(四氢呋喃-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2，4-二乙基-5-(5-(2-甲氧基乙基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物209)所用类似的程序，但使用四氢呋喃-3-甲酰肼(化合物38.2)替代3-甲氧基丙酰肼(化合物143.1)来制备标题化合物。m/z(ES+)484.05(M+H)+。
化合物211.2. 2-乙基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加2-乙基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物48.1，12.5g，70.1mmol，1.00当量)于AcOH(100mL)中的溶液。在25℃下分批添加NaIO4(7.51g，35.1mmol，0.50当量)及I2(21.4g，84.3mmol，1.20当量)。随后在25℃下向反应混合物中逐滴添加硫酸(1.60g，16.3mmol，0.20当量)。所得溶液在油浴中、在110℃下搅拌12小时，且随后冷却至环境温度。用150mL Na2S2O3(饱和水溶液)淬灭反应。用2×200mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用3×300mL碳酸氢钠(水溶液)及1×150mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生20.0g(94％)呈黄色油状的2-乙基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物211.3. 2-乙基-5-碘-4-甲基苯甲酸。向圆底烧瓶中添加2-乙基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物211.2，10.0g，32.9mmol，1.00当量)于甲醇(40mL)中的溶液。逐滴添加NaOH(5.26g，132mmol，4.00当量)于水(20mL)中的溶液。在40℃下搅拌12小时后，在减压下移除有机溶剂。用氯化氢(水溶液，6M)将剩余水相的pH值调节至4，随后用2×100mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生9.30g(97％)呈白色固体状的2-乙基-5-碘-4-甲基苯甲酸。
化合物211.4. 2-乙基-5-甲酰基-4-甲基苯甲酸。在-78℃下，在氮气下向经搅拌的2-乙基-5-碘-4-甲基苯甲酸(化合物211.3，5.00g，17.2mmol，1.00当量)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(17mL，2M于THF中，2.00当量)。在-78℃下1小时后，在-78℃下逐滴添加DMF(7.00g，95.8mmol，3.00当量)。所得溶液缓慢地升温至25℃，随后用水小心地淬灭，接着添加10mL HCl(水溶液，6M)。用3×100mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到450mg(14％)呈黄色固体状的2-乙基-5-甲酰基-4-甲基苯甲酸。
化合物211.5. 4-(1-(2-乙基-5-甲酰基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加2-乙基-5-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物211.4，450mg，2.34mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。向反应混合物中添加DIEA(907mg，7.02mmol，3.00当量)及HBTU(1.30g，3.43mmol，1.50当量)。所得溶液在25℃下搅拌30分钟。逐滴添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，624mg，2.80mmol，1.20当量)于DIEA(2mL)中的溶液。所得溶液在25℃下搅拌30分钟，随后用20mL水淬灭。用3×30mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用1×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(5∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到720mg(85％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物211.6. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸。向圆底烧瓶中添加4-(1-(2-乙基-5-甲酰基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物211.5，720mg，2.00mmol，1.00当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液。逐滴添加KMnO4(640mg，4.05mmol，2.00当量)于水(20mL)中的溶液。所得溶液在60℃下搅拌15小时，随后利用水浴冷却至室温。通过过滤移除固体。用3×30mL乙酸乙酯萃取滤液。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生600mg(80％)呈浅黄色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸。
化合物211.7. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸(化合物211.6，600mg，1.59mmol，1.00当量)于甲醇(30mL)中的溶液。向其逐滴添加硫酸(500mg，5.10mmol，3.20当量)。所得溶液在60℃下搅拌15小时。冷却至环境温度后，在真空中浓缩混合物。用20mL H2O稀释残余物。用3×20mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生500mg(80％)呈黄色油状的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物211.8. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酰肼。向圆底烧瓶中添加5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物211.7，500mg，1.28mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液。向反应混合物中添加肼(4mL)。所得溶液在80℃下搅拌15小时，随后在真空中浓缩。使残余物分配于水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯(2×)萃取水层。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩，得到400mg(80％)呈浅黄色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酰肼。
化合物211.9.N-(吗啉-4-硫代碳酰基)苯甲酰胺。向用惰性氮气氛吹扫并维持的50-mL三颈圆底烧瓶中添加吗啉(1.00g，11.5mmol，1.00当量)于丙酮(10mL)中的溶液。向反应添加TEA(1.74g，17.2mmol，1.50当量)，且所得溶液在25℃下搅拌30分钟。在0℃下向反应物中逐滴添加苯甲酰基异硫氰酸酯(1.87g，11.5mmol，2.00当量)。所得溶液在0℃下搅拌30分钟，随后用20mL水淬灭。用2×30mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层经干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶3)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到2.30g(80％)呈黄色固体状的N-(吗啉-4-硫代碳酰基)苯甲酰胺。
化合物211.10.吗啉-4-硫代甲酰胺。向圆底烧瓶中添加N-(吗啉-4-硫代碳酰基)苯甲酰胺(化合物211.9，3.00g，12.0mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液。向反应添加氢氧化钠(1.44g，36.0mmol，3.00当量)于水(20mL)中的溶液。所得溶液在60℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂。用2×20mL乙酸乙酯/石油醚(1∶1)萃取残余物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生430mg(25％)呈黄色固体状的吗啉-4-硫代甲酰胺。
化合物211.11. 4-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基吗啉。将吗啉-4-硫代甲酰胺(化合物211.10，430mg，2.94mmol，1.00当量)及碘甲烷(1.25g，8.81mmol，3.00当量)于四氢呋喃(10mL)中的溶液在25℃下搅拌4小时，随后在真空中浓缩。这产生471mg(100％)呈黄色固体状的4-(甲基硫烷基)碳酰亚胺基吗啉。
化合物211. 4-(1-(2-乙基-4-甲基-5-(5-吗啉基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向20-mL密封管中添加5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-4-乙基-2-甲基苯甲酰肼(化合物211.8，225mg，0.580mmol，1.00当量)于吡啶(10mL)中的溶液。向反应混合物中添加4-(甲磺酰基)碳酰亚胺基吗啉(化合物211.11，200mg，1.25mmol，1.00当量)。所得溶液在防爆屏蔽后在100℃下搅拌3天。冷却至室温后，接着在真空中浓缩混合物。使用利用氯仿/甲醇(30∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(约100mg)：柱，Xbridge Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3H2O及CH3CN(8分钟内32％CH3CN升至55％，2分钟内升至100％，1分钟内降至32％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到67.7mg(24％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)485(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，2H)，7.49-7.31(m，4H)，4.90-4.80(m，1H)，3.83-3.81(m，4H)，3.79-3.65(m，1H)，3.60-3.41(m，4H)，3.40-3.31(m，1H)，3.08-2.97(m，2H)，2.76-2.71(m，2H)，2.51(s，3H)，2.02-1.98(m，1H)，1.85-1.80(m，3H)，1.33-1.30(m，3H)。
化合物212. 4-(1-(5-(5-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2-乙基-4-甲基-5-(5-吗啉基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物211)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)473(M+H)+。
化合物213. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-吗啉基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2-乙基-4-甲基-5-(5-吗啉基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物211)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)471(M+H)+。
化合物214. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-(吡咯烷-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(2-乙基-4-甲基-5-(5-吗啉基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物211)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物215.3. 4-环丁基-2-乙基-5-碘苯甲酸。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯(化合物181.4，10.3g，30.0mmol，1.00当量)于甲醇(100mL)中的溶液。向经搅拌的反应混合物逐滴添加氢氧化钠(3.60g，3.00当量)于水(10mL)中的溶液。所得混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下移除挥发物。使用HCl(水溶液，1M)调节剩余的水性混合物的pH值至约4。通过过滤收集所得沉淀物且干燥，得到9.00g(91％)呈白色固体状的4-环丁基-2-乙基-5-碘苯甲酸。
化合物215.4. 4-环丁基-2-乙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸。在-78℃下，在氮气气氛下向4-环丁基-2-乙基-5-碘苯甲酸(化合物215.3，3.30g，10.0mmol，1.00当量)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，9.50mL，2.38当量)。所得溶液在相同温度下再搅拌20分钟，接着逐滴添加碳酸二甲酯(2.70g，30.0mmol，3.00当量)于四氢呋喃(2mL)中的溶液。反应温度缓慢地升高至25℃且再搅拌1小时，随后用50mL水缓慢地淬灭。用HCl(水溶液，1M)调节pH值至约4且用100mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，得到1.80g(69％)呈白色固体状的所需产物。
化合物215.5. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-2-乙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(化合物215.4，1.15g，4.38mmol，1.00当量)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，1.07g，4.80mmol，1.10当量)、HBTU(2.50g，6.59mmol，1.50当量)及DIEA(1.07g，8.28mmol，3.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。所得溶液在25℃下搅拌1小时。随后通过添加20mL水淬灭反应。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.80g(95％)呈黄色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酸甲酯。
化合物215.6. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酰肼。向5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酸甲酯(化合物215.5，2.15g，4.99mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液中逐批添加水合肼(80％，15mL)。反应在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下浓缩混合物。用二氯甲烷(2×100mL)萃取残余物。合并的有机层经无水硫酸镁干燥且在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇(100∶1)的硅胶层析纯化残余物，得到1.13g(53％)淡粉红色固体状的所需产物。
化合物215.7. 4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酰肼(化合物215.6，600mg，1.39mmol，1.00当量)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加10mL碳酸氢钠(350mg，4.17mmol，1.00当量)的水溶液。向反应混合物中逐滴添加溴化氰(220mg，2.08mmol，1.50当量)。反应混合物在25℃下搅拌2小时，随后用20mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭且用DCM稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×50mL DCM萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生600mg(95％)呈灰白色固体状的4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。
化合物215.8. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺。向用惰性氮气氛吹扫并维持的10mL密封管中添加4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物215.7，228mg，0.500mmol，1.00当量)于乙醇(5mL)中的溶液。此后分批添加氢氧化钾(280mg，4.99mmol，10.0当量)。所得溶液在防爆屏蔽后、在80℃下搅拌5小时。冷却至环境温度后，随后通过添加15mL水淬灭反应且用2×20mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生200mg(80％)呈黄色固体状的4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺。
化合物215. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加化合物215.8(251mg，0.500mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。此后在搅拌下逐滴添加(CF3CO)2O(158mg，1.50当量)。在搅拌下逐滴添加三乙胺(101mg，1.00mmol，2.00当量)。所得混合物在25℃下搅拌1小时，随后在真空中浓缩。使用利用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(120mg)：柱，SunFire PrepC18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(6分钟内54.0％CH3CN升至64.0％，1分钟内升至100.0％，1分钟内降至54.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到60mg(25％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)484(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.64(d，2H)，7.45-7.21(m，4H)，4.37(q，2H)，4.02-3.96(m，1H)，3.60-3.53(m，1H)，3.29-3.19(m，2H)，2.98-2.90(m，2H)，2.76-2.61(m，2H)，2.15-2.12(m，2H)，2.07-1.92(m，4H)，1.80-1.68(m，4H)，1.35(t，3H)，1.29-1.20(m，3H)。
化合物216. 4-(1-(4-环丁基-2-乙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物215)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.64(d，2H)，7.45-7.38(m，3H)，7.32及7.21(2个单峰，酰胺旋转异构体，1H)，4.0(s，3H)，4.00-3.95(m，1H)，3.63-3.56(m，1H)，3.29-3.19(m，2H)，2.98(app t，2H)，2.76-2.61(m，2H)，2.17-1.89(m，6H)，1.80-1.64(m，4H)，1.32-1.20(m，3H)。
化合物217.1. 5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-2-乙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(化合物215.4，70.0mg，0.270mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。在0℃下向反应混合物中添加HBTU(210mg，0.550mmol，2.07当量)、DIEA(150mg，1.16mmol，4.35当量)，且搅拌30分钟。此后添加4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物11.2盐酸盐，80.0mg，0.330mmol，1.20当量)。所得溶液在25℃下搅拌15小时，且随后用20mL冰水淬灭。用2×50mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用1×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到100mg(84％)呈白色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酸甲酯。
化合物217.2. 5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酰肼。向圆底烧瓶中添加5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酸甲酯(化合物217.1，1.10g，2.45mmol，1.00当量)于乙醇(40mL)中的溶液。向反应混合物中添加水合肼(20mL)，且反应物在80℃下搅拌15小时。冷却至环境温度后，混合物在真空中浓缩，随后用50mL H2O稀释。用3×50mL二氯甲烷萃取所得混合物。合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶1-1∶0)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到900mg(82％)呈白色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酰肼。
化合物217.3. 4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-乙基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-乙基苯甲酰肼(化合物217.2，450mg，1.00mmol，1.00当量)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液。向反应混合物中添加碳酸氢钠(252mg，3.00mmol，2.99当量)于水(10mL)中的溶液及BrCN(128mg，1.21mmol，1.20当量)。所得溶液在室温下搅拌3小时，随后用30mLFeSO4(饱和水溶液)淬灭并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×50mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生400mg(84％)呈浅棕色固体状的4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-乙基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。
化合物217. 4-(1-(4-环丁基-2-乙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。向用氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-乙基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈(化合物217.3，200mg，0.420mmol，1.00当量)于甲醇(20mL)中的溶液。向反应混合物中添加氢氧化钾(237mg，4.22mmol，10.0当量)。所得溶液在70℃下搅拌15小时。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂。残余物用30mL H2O稀释，随后用2×50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(50mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内49.0％CH3CN升至63.0％，1分钟内升至100.0％，1分钟内降至49.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到20mg(10％)呈白色的标题化合物。m/z(ES+)488(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.72(d，2H)，7.64-7.61(m，2H)，7.39-7.25(m，2H)，4.85-4.78(m，1H)，4.00-3.93(m，4H)，3.54-3.49(m，2H)，3.28-3.22(m，1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.26-1.84(m，10H)，1.45-1.27(m，3H)。
化合物218. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物215)所用类似的程序且使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)502[M+H]+，543[M+CH3CN+H]+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.73(d，2H)，7.64-7.58(m，2H)，7.39-7.26(m，2H)，4.89-4.82(m，1H)，4.35(q，2H)，4.10-3.95(m，IH)，3.50-3.38(m，2H)，3.30-3.27(m，1H)，2.75-2.65(m，2H)，2.22-1.86(m，10H)，1.41(t，3H)，1.35-1.20(m，3H)。
化合物219.1 2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯。在0℃下向2-溴-4-甲基苯甲酸(10g)于MeOH(50ml)中的溶液中逐滴添加浓硫酸(10ml)。混合物在70℃下加热2小时。冷却至环境温度后，在减压下移除甲醇。将残余物倾入冰水(100ml)中。用EtOAc(×2)萃取混合物。合并的有机层用NaHCO3(饱和水溶液；注意：气体逸出)、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤且浓缩，得到呈透明油状的产物。产量：10.5g，99％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73(d，1H)，7.50(d，1H)，7.19-7.11(m，1H)，3.92(s，3H)，2.36(s，3H)。
化合物219.2 2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯。将环丁基溴化锌(II)(50ml，0.5M于THF中，25.0mmol)添加至2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯(219.1，5.0g，21.8mmol)与PdCl2(dppf)CH2Cl2(1.78g，2.20mmol)的混合物中。将混合物脱气且经由气囊用氩气填充烧瓶。混合物在氩气下、在65℃下加热24小时后，将其冷却至0℃且用水(10ml)淬灭。混合物用EtOAc(200ml)稀释，用水及盐水依次洗涤。EtOAc层经干燥(Na2SO4)，浓缩且使用柱(硅胶)层析(己烷∶EtOAc 30∶1至20∶1)纯化。产量：3.6g，81％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68(d，1H)，7.23-7.17(s，IH)，7.03(d，1H)，4.16(m，1H)，3.86(s，3H)，2.39(s，3H)，2.34(m，2H)，2.16-1.96(m，3H)，1.80(m，1H)。
化合物219.3 2-环丁基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯。在0℃下将N-碘代丁二酰亚胺(5.25g，23.3mmol)逐份添加至2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯(219.2，4.77g，23.3mmol)于浓硫酸(100ml)中的溶液中。混合物在0℃下搅拌30分钟且在室温下搅拌2小时后变得极浓稠。再将混合物冷却至0℃且添加MeOH(100ml)。混合物在60℃下加热2小时。在减压下移除甲醇且将残余物倾入冰水(200ml)中。用EtOAc(2×)萃取混合物。合并的有机层用盐水及1NNaHCO3水溶液依次洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。使用柱(硅胶)层析(己烷∶EtOAc 30∶1至20∶1)纯化残余物。产量：5.0g，透明油状物，65％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.19(s，1H)，7.24(s，1H)，4.17-4.04(m，1H)，3.86(s，3H)，2.48-2.44(s，3H)，2.40-2.28(m，2H)，2.13-1.92(m，3H)，1.85-1.75(m，1H)。
化合物219.4 5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯。将2-环丁基-5-碘-4-甲基苯甲酸甲酯(219.3，3.0g，9.1mmol)、Zn(CN)2(2.3g，19.6mmol)及Pd(PPh3)4(0.55g，0.47mmol)于DMF(50ml)中的混合物脱气且经由气囊用氩气填充烧瓶。混合物在氩气下、在100℃下加热过夜。冷却至环境温度后，用FeSO4饱和水溶液(20ml)淬灭反应且用EtOAc(200ml)稀释。剧烈搅拌混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层并且用乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。使用柱(硅胶)层析(己烷：EtOAc 30∶1至20∶1)纯化残余物。产量：2.0g，96％。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.03(s，1H)，7.34(s，1H)，4.26-4.13(m，1H)，3.89(s，3H)，2.59(s，3H)，2.46-2.32(m，2H)，2.16-1.98(m，3H)，1.90-1.78(m，1H)。
化合物219.5. 5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酰肼。在室温下向5-氰基-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯(219.4，2.0g，8.73mmol)于EtOH(10ml)中的溶液中添加无水肼(2ml，过量)。混合物在90℃下加热过夜。冷却至环境温度后，使混合物分配于水(60ml)与EtOAc(200ml)之间。EtOAc层用水(×2)、盐水洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩，得到呈白色固体状的产物。产量：1.9g，95％。m/z(ES+)230(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52(s，1H)，7.32(s，1H)，6.91(br，1H)，4.08(br，2H)，3.89(m，1H)，2.61-2.52(m，3H)，2.42-2.28(m，2H)，2.18-1.98(m，3H)，1.91-1.78(m，1H)。
化合物219.6. 5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-甲基苯甲腈。使用与制备化合物217.3所用类似的程序且使用化合物219.5(0.50g)替代化合物217.2来制备标题化合物(0.55g，白色固体，100％)。m/z(ES+)255(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.93(s，1H)，7.45(s，1H)，5.10(br，2H)，4.38(m，1H)，2.61(s，3H)，2.48-2.34(m，2H)，2.17-1.98(m，3H)，1.91-1.79(m，1H)。
化合物219.7. 4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲腈。向5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丁基-2-甲基苯甲腈(219.6，0.5g，2.0mmol)于EtOH(40ml)中的溶液中添加KOH(1.11g，20.0mmol)。混合物在85℃下加热过夜。冷却至环境温度后，在0℃下用1N HCl将混合物中和至pH 7且随后用EtOAc(×2)萃取。合并的有机层经干燥(Na2SO4)且浓缩。使用柱(硅胶)层析(己烷∶EtOAc 1∶1至EtOAc)纯化残余物。产量：0.2g，白色固体，34％。m/z(ES+)283(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.35(s，1H)，4.48(t，2H)，4.19-4.10(m，1H)，2.58(s，3H)，2.30-2.19(m，2H)，2.11-1.95(m，3H)，1.85-1.76(m，1H)，1.45(t，3H)。
化合物219.8. 4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺。向4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲腈(219.7，0.15g，0.53mmol)于EtOH(10ml)中的溶液中添加NH4OH(0.18ml，2.66mmol，14.8N于H2O中)，接着添加H2O2(1.8ml，26.6mmol，50％于H2O中)。混合物在室温下搅拌过夜。将混合物冷却至0℃且用1NNa2S2O3溶液(26ml)小心地淬灭。用EtOAc(×2)萃取混合物且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩。利用制备型TLC(含5％MeOH的CH2Cl2)纯化残余物。产量：0.1g，白色固体，62.5％。m/z(ES-)299(M-H)-。
化合物219.9. 4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。在0℃下向4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(219.8，0.1g，0.33mmol)于TFA(5ml)中的溶液中添加NaNO2(0.046g，0.66mmol)。混合物在0℃下搅拌1小时，随后在室温下搅拌2小时。在减压下浓缩混合物。将残余物分配于EtOAc与盐水之间。用EtOAc萃取水层。合并的有机层经干燥(Na2SO4)且浓缩，得到透明油状物。产量：0.1g，100％。m/z(ES-)300(M-H)-。
化合物219. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物219.9，40mg，0.13mmol)、DIEA(0.07ml，0.39mmol)、HOBT(34mg，0.19mmol，含20％水)、EDCI(38mg，0.19mmol)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，36mg，0.16mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物随后用50mL乙酸乙酯稀释且用2×20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物涂覆于硅胶制备型TLC板上且使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)显色，得到0.1g(68％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。
化合物220. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物219)所用类似的程序，使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)488(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ11.10(br s，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.42及7.33(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，7.25(s，1H)，4.86(br d，J-11.2Hz，1H)，4.41(q，J＝7.1Hz，2H)，4.17-4.03(m，1H)，3.61-3.38(m，2H)，3.29-3.14(m，1H)，2.46-1.70(m，13H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物221.(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(4-氟-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物219)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)531(M+H)+。
化合物222.1. 4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲腈(化合物219.7)所用类似的程序，但使用MeOH替代EtOH作为溶剂来制备标题化合物。m/z(ES+)269(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.96(br，1H)，7.82(s，1H)，7.35(s，1H)，4.11(s，3H)，4.15-4.05(m，1H)，2.59(s，3H)，2.31-2.16(m，2H)，2.14-1.89(m，3H)，1.87-1.71(m，1H)。
化合物222.2. 4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺。使用标准化学操作及与制备4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰胺(化合物219.8)所用类似的程序，但使用化合物222.1替代化合物219.7来制备标题化合物。m/z(ES+)287(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.50(s，1H)，7.33(s，1H)，4.03(s，3H)，3.95-4.05(m，1H)，2.51(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，2.11-1.88(m，3H)，1.83-1.71(m，1H)。
化合物222.3. 4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。使用标准化学操作及与制备4-环丁基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物219.9)所用类似的程序，但使用化合物222.2替代化合物219.8来制备标题化合物。m/z(ES+)287(M+H)+。
化合物222. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物222.3，60mg，0.21mmol)、DIEA(0.11ml，0.63mmol)、HOBT(53mg，0.32mmol，含20％水)、EDCI(60mg，0.32mmol)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，47mg，0.21mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物随后用50mL乙酸乙酯稀释且用2×20mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将残余物涂覆于硅胶制备型TLC板上且使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)显色，得到21.0mg(22％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)456(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.54-10.86(br s，1H)，7.60(d，2H)，7.38-7.20(m，4H)，5.04-4.92(m，1H)，4.06(s，3H)，4.14-4.00(m，1H)，3.62(d，1H)，3.15-3.03(m，1H)，2.93-2.76(m，2H)，2.38及2.30(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.34-2.22(m，1H)，2.20-2.06(m，2H)，2.05-1.84(m，3H)，1.61-1.45(m，1H)。
化合物223. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物222)所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)474(M+H)+。
化合物224.(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(222)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)499(M+H)+。
化合物225.(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯基)(4-氟-4-(4-(三氟甲基)苯基)哌啶-1-基)甲酮。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物222)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)517(M+H)+。
化合物226.3. 4-环丙基-2-乙基苯甲酸甲酯。在0℃下，在氮气下向经搅拌的ZnBr2(37.0g，164mmol，3.99当量)于四氢呋喃(150mL)中的混合物中逐滴添加溴(环丙基)镁(3.28M于THF中，50mL，4.00当量)。在0℃下搅拌15分钟后，温度降至-30℃，接着逐滴添加Pd(dppf)Cl2(2.00g，2.73mmol，0.07当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液及4-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(化合物181.2，10.0g，41.1mmol，1.00当量)于四氢呋喃(50mL)中的溶液。所得溶液缓慢地升温至25℃且搅拌15小时，随后通过缓慢添加100mL NH4Cl(饱和水溶液)小心地淬灭。用2×100mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到7.50g(89％)呈浅黄色油状的4-环丙基-2-乙基苯甲酸甲酯。
化合物226.4. 4-环丙基-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加4-环丙基-2-乙基苯甲酸甲酯(化合物226.3，5.00g，24.5mmol，1.00当量)于AcOH(40mL)中的溶液。向反应添加I2(6.80g，26.8mmol，1.10当量)、NaIO4(2.60g，12.2mmol，0.50当量)及硫酸(400mg，4.08mmol，0.15当量)。所得溶液在50℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，用Na2S2O3(饱和水溶液)小心地淬灭反应。用2×100mL乙酸乙酯萃取混合物，且合并的有机层经硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用石油醚/乙酸乙酯(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到4.00g(49％)呈黄色油状的4-环丙基-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯。
化合物226.5. 4-环丙基-2-乙基-5-碘苯甲酸。向4-环丙基-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯(化合物226.4，2.50g，7.57mmol，1.00当量)于甲醇(40mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(3.10g，77.5mmol，10.0当量，于10mL水中)。所得混合物在油浴中、在60℃下搅拌15小时。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂且用氯化氢(水溶液，1M)调节剩余水层的pH值至4。通过过滤收集固体且在烘箱中在减压下干燥，得到2.20g(92％)呈白色固体状的4-环丙基-2-乙基-5-碘苯甲酸。
化合物226.6. 4-环丙基-2-乙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸。在氮气下，在-78℃下经3分钟向4-环丙基-2-乙基-5-碘苯甲酸(化合物226.5，500mg，1.58mmol，1.00当量)于THF/Et2O(10/10mL)中的溶液逐滴添加正丁基锂(2.5M，1.88mL，3.00当量)。在-78℃下搅拌10分钟后，在-78℃下逐滴添加氯甲酸甲酯(230mg，2.43mmol，1.50当量)。所得溶液在-78℃下搅拌40分钟，随后缓慢地升温至-35℃。用2mL水小心地淬灭反应。用氯化氢(水溶液，1M)调节pH值至约4-5。用3×20mL乙酸乙酯萃取所得混合物，且合并的有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，得到400mg呈黄色固体状的标题化合物。
化合物226.7. 5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酸甲酯。向4-环丙基-2-乙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(化合物226.6，150mg，0.600mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物11.2，150mg，0.620mmol，1.00当量)、DIPEA(450mg，3.49mmol，6.00当量)及HBTU(300mg，0.790mmol，1.30当量)。所得溶液在20℃下搅拌4小时，随后通过添加20mL盐水淬灭。用4×30mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。经由利用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱液的硅胶柱纯化残余物。这产生0.200g(76％)呈浅黄色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酸甲酯。
化合物226.8. 5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酰肼。向5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酸甲酯(化合物226.7，200mg，0.460mmol，1.00当量)于乙醇(15mL)中的溶液中添加水合肼(80％，5mL)。所得溶液在80℃下搅拌15小时。冷却至环境温度后，用50mL水淬灭反应，随后用3×50mL二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩，得到150mg(75％)呈无色油状的5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酰肼。
化合物226.9. 4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丙基-2-乙基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物217.3所用类似的程序且使用化合物226.8(50mg)替代化合物217.2来制备标题化合物(50mg，白色固体，95％)。
化合物226. 4-(1-(4-环丙基-2-乙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物219.7所用类似的程序且使用化合物226.9(300mg)替代化合物219.6来制备标题化合物(50mg，白色固体，95％)。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(约30mg)：柱，SunFire PrepC18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内46.0％CH3CN升至57.0％，1分钟内升至100.0％，1分钟内降至46.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到15mg呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)474(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.73(d，2H)，7.65-7.57(m，2H)，7.46-7.32(m，1H)，7.03(s，1H)，4.85-4.73(m，1H)，4.00(s，3H)，3.48-3.32(m，2H)，3.28-3.21(m，1H)，2.71-2.62(m，2H)，2.28-2.14(m，2H)，2.10-1.80(m，3H)，1.28-1.20(m，3H)，0.97-0.94(m，2H)，0.75-0.50(m，2H)。
化合物227. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丙基-2-乙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈(化合物226)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)488(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.80-7.78(m，2H)，7.70-7.63(m，2H)，7.51(m，1H)，7.07(s，1H)，4.89-4.82(m，1H)，4.40(app t，2H)，3.57-3.52(m，2H)，3.28-3.25(m，1H)，2.80-2.50(m，2H)，2.40-2.10(m，4H)，1.95-1.80(m，1H)，1.45(t，3H)，1.32-1.22(m，3H)，1.01-0.99(m，2H)，0.73-0.73(m，2H)。
化合物228.1. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酸甲酯。向用氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加4-环丙基-2-乙基-5-(甲氧基羰基)苯甲酸(化合物226.6，500mg，2.01mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液。向反应溶液中添加HBTU(1.53g，4.03mmol，2.00当量)、DIEA(780mg，6.04mmol，3.00当量)，且在25℃下搅拌5分钟。向上述混合物中添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈(化合物1.5，410mg，2.20mmol，1.10当量)。在25℃下搅拌15小时后，通过添加水淬灭反应。用100mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层用4×40mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(4∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到0.830g(99％)呈无色油状的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酸甲酯。
化合物228.2. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酰肼。向圆底烧瓶中添加5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酸甲酯(化合物228.1，830mg，1.99mmol，1.00当量)于乙醇(15mL)中的溶液。向反应添加肼(5mL，100当量)。所得溶液在100℃下搅拌15小时，随后在真空中浓缩。用100mL二氯甲烷萃取残余物且合并的有机层用1×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生0.800g(96％)呈白色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯甲酰肼。
化合物228.3. 4-(1-(5-(5-氨基-1，3，4-噁二唑-2-基)-4-环丙基-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物217.3所用类似的程序且使用化合物228.2(750mg)替代化合物217.2来制备标题化合物(750mg，浅棕色固体，94％)。
化合物228.4. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺。使用与制备化合物219.7所用类似的程序且使用化合物228.3(200mg)替代化合物219.6来制备标题化合物(80mg，黄色固体，36％)。
化合物228. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向用氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加4-(1-(4-环丙基-5-(5-乙氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲酰胺(化合物228.4，80.0mg，0.160mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。向经搅拌的混合物中逐滴添加三氟乙酸酐(34.0mg，0.160mmol，1.00当量)及三乙胺(33.0mg，0.330mmol，2.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌2小时，随后用1×10mL盐水洗涤。用2×20mL二氯甲烷萃取水层且合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(30mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内42％CH3CN升至57％，1.5分钟内升至100％，1分钟内降至42％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到15mg(20％)呈灰白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)470(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.64(d，2H)，7.46-7.28(m，3H)，7.02-7.01(m，1H)，4.89-4.80(m，1H)，4.40-4.33(m，2H)，3.58-3.56(m，1H)，3.27-3.25(m，1H)，3.04-2.90(m，2H)，2.73-2.58(m，2H)，2.31-2.29(m，1H)，1.94-1.96(m，1H)，1.82-1.78(m，3H)，1.45(t，3H)，1.32-1.12(m，3H)，0.98-0.88(m，2H)，0.71-0.68(m，2H)。
化合物229. 4-(1-(4-环丙基-2-乙基-5-(5-甲氧基-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物228所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)456(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.64(d，2H)，7.43-7.27(m，3H)，7.03-7.02(m，1H)，4.0(s，3H)，3.59-3.55(m，1H)，3.28-3.27(m，1H)，3.04-2.98(m，2H)，2.97-2.56(m，2H)，2.53-2.29(m，1H)，2.0-1.98(m，1H)，1.76-1.42(m，3H)，1.30-1.16(m，3H)，0.99-0.94(m，2H)，0.70-0.64(m，2H)。
化合物230.1. 4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸。在0-5℃下向4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.3，35.0g，106mmol，1.00当量)于甲醇(200mL)中的溶液中逐滴添加氢氧化钠水溶液(12.7g，318mmol，3.00当量于100mL水中)。所得混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至环境温度后，接着在减压下移除有机溶剂。用氯化氢(水溶液，2M)调节剩余水相的pH值至约4。通过过滤收集所得固体且在烘箱中在减压下干燥，得到31.0g(93％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物230.2. 4-环丁基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸。在氮气下，在-78℃下向4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物230.1，3.00g，9.49mmol，1.00当量)于THF(40mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(9.5mL，2.50当量，2.5M于THF中)。10分钟后，在-78℃下逐滴添加碳酸二甲酯(2.56g，28.4mmol，3.00当量)于THF(10mL)中的溶液。所得溶液在-78℃下搅拌1小时，随后通过缓慢添加50mL水小心地淬灭。用氯化氢(水溶液，1M)将pH值调节至约4。用2×80mL乙酸乙酯萃取所得混合物，合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶2)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.30g(55％)呈白色固体状的4-环丁基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸。
化合物230.3. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-5-(甲氧基羰基)-2-甲基苯甲酸(化合物230.2，2.10g，8.46mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。向反应添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，1.88g，8.44mmol，1.00当量)、EDC·HCl(3.22g，16.8mmol，2.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(3.10g，25.4mmol，3.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌过夜，随后用100mL乙酸乙酯稀释。混合物用2×30mL NH4Cl(饱和水溶液)及2×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(0∶1-1∶3)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到3.20g(91％)呈白色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯。
化合物230.4. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酰肼。使用与制备化合物219.5所用类似的程序且使用化合物230.3(1.00g)替代化合物219.4来制备标题化合物(660mg，白色固体，66％)。
化合物230. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙基-1，3，4-噁二唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酰肼(化合物230.4，150mg，0.360mmol，1.00当量)于二噁烷(5mL)中的溶液。向反应添加MeSO3H(7mg，0.07mmol，0.20当量)及1，1，1-三乙氧基丙烷(190mg，1.08mmol，3.00当量)。所得溶液在110℃下搅拌20分钟，随后冷却至室温且以50mL乙酸乙酯稀释。有机层用2×20mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(200mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(6分钟内64.0％CH3CN升至76.0％，4分钟内升至100.0％，1分钟内降至64.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到129mg(79％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.73-7.67(m，3H)，7.52-7.48(m，3H)，5-4.94(m，1H)，4.25-4.20(m，1H)，3.60-3.58(m，1H)，3.33-3.24(m，1H)，3.05-2.97(m，4H)，2.49及2.30(2个单峰，酰胺旋转异构体，CH3，3H)，2.39-2.34(m，2H)，2.19-1.91(m，4H)，1.88-1.66(m，4H)，1.49-1.42(t，3H)。
化合物231.1. 4-乙烯基-2-甲基苯甲酸甲酯。向用氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加4-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.1，14.0g，61.1mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液。向反应添加三丁基(乙烯基)锡烷(29.3g，92.4mmol，2.00当量)及Pd(PPh3)4(7.10g，6.14mmol，0.10当量)。所得混合物在油浴中、在100℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用400mL乙酸乙酯稀释混合物。有机层用2×400mL NH4Cl(水溶液)及2×400mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，随后在真空中浓缩。通过CombiFlash利用以下条件(IntelFlash-1)纯化粗产物∶移动相，20分钟内石油醚/乙酸乙酯＝1∶0增加至石油醚/乙酸乙酯＝100∶1；检测器，UV 254nm。这产生6.81g(63％)呈无色油状的4-乙烯基-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物231.2. 2-甲基-4-(3-氧代环丁基)苯甲酸甲酯。在氮气下，在-15℃下向N，N-二甲基乙酰胺(5.5mL)于DCE(20mL)中的溶液中逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(10mL)于DCE(50mL)中的溶液。随后在-15℃下搅拌混合物10分钟以制备溶液A。向另一烧瓶中添加4-乙烯基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物231.1，5.30g，0.03mol，1.00当量)。在-15℃下逐滴添加2，4，6-三甲基吡啶(5.5mL)于DCE(80mL)中的溶液。在惰性氮气氛下将所得混合物逐滴添加至溶液A中。所得溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，用水小心地淬灭混合物。用2×200mL乙酸乙酯萃取所得混合物，且合并的有机层用3×400mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50-1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到2.95g(45％)呈棕色油状的2-甲基-4-(3-氧代环丁基)苯甲酸甲酯。
化合物231.3. 4-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加2-甲基-4-(3-氧代环丁基)苯甲酸甲酯(化合物231.2，3.00g，13.8mmol，1.00当量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。向反应混合物中添加DAST(22.2g，137mmol，10.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌过夜，随后通过缓慢地添加(最初逐滴)500mL碳酸氢钠(水溶液)及冰来小心地淬灭。用300mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层用2×300mL碳酸氢钠(水溶液)及2×300mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到3.00g(91％)呈棕色油状的4-(3，3-二氟环丁基)-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物231.4. 4-(3，3-二氟环丁基)-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯。使用与制备化合物181.4所用类似的程序且使用化合物231.3(3.00g)替代化合物181.3来制备标题化合物(3.02g，黄色固体，66％)。
化合物231.5. 4-(3，3-二氟环丁基)-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物164.1所用类似的程序，使用化合物231.4替代化合物152.3来合成标题化合物。
化合物231. 4-(1-(4-(3，3-二氟环丁基)-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加4-(3，3-二氟环丁基)-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物231.5，211mg，0.660mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。向反应添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，146mg，0.660mmol，1.00当量)、EDC·HCl(252mg，1.31mmol，2.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(160mg，1.31mmol，2.00当量)。所得溶液在油浴中、在30℃下搅拌3小时，随后用30mL乙酸乙酯稀释。混合物用3×40mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(448mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(6分钟内48.0％CH3CN升至62.0％，4分钟内升至100.0％，2分钟内降至48.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到186mg(58％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)490(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD，ppm)：δ7.68(d，J＝8Hz，2H)，7.59-7.44(m，4H)，4.89-4.80(m，1H)，4.03-3.98(m，1H)，3.67-3.61(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.04-3.00(m，2H)，2.97-2.89(m，2H)，2.87-2.83(m，2H)，2.62-2.60(m，2H)，2.48及2.38(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.05-2.00(m，1H)，1.88-1.58(m，3H)，1.41(t，3H)。
化合物232.1. 5-(5-(二甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。将3-溴-N，N-二甲基-2-氧代丙酰胺(246mg)、5-甲脒基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2.5，237mg)及碳酸钾(311mg)于乙腈(12ml)中的混合物经加热至回流，持续48小时。冷却至环境温度后，浓缩混合物。将残余物溶解于EtOAc中且用盐水洗涤，经MgSO4干燥，浓缩，且通过快速层析(SiO2；EtOAc)纯化，得到88mg标题化合物。m/z(ES+)302(M+H)+。
化合物232.2. 5-(5-(二甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸。将5-(5-(二甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物232.1，113mg，0.37mmol)溶解于2N LiOH水溶液(1ml)及四氢呋喃(THF)(5ml)中且加热至50℃持续16小时。冷却至环境温度后，在真空中移除有机溶剂。用2N HCl调节剩余水层的pH值至pH3-4。通过过滤收集所得沉淀物且干燥，得到56mg 5-(5-(二甲基氨基甲酰基)-1H-咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸(53％)。m/z(ES+)288(M+H)+。
化合物232. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺。将上述酸(化合物232.2，56mg，0.2mmol)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，45mg，0.2mmol)、HBTU(152mg，0.4mmol)及DIEA(105uL，0.6mmol)于DMF(2ml)中的混合物在室温下搅拌16小时。反应物用盐水稀释且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。通过快速层析(SiO2；含4％甲醇的EtOAc)纯化残余物，得到44mg泡沫状物(48％)。m/z(ES+)456(M+H)+。
化合物233. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-(吗啉-4-羰基)-1H-咪唑-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(化合物232)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)498(M+H)+。
化合物234. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酸。在0℃下向5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物230.3，1.50g，3.60mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液中逐滴添加氢氧化钠水溶液(577mg，14.4mmol，于5mL水中)。所得溶液在油浴中、在60℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂。用氯化氢(水溶液，2M)调节剩余水层的pH值至3-4。通过过滤收集所得固体且在烘箱中在减压下干燥，得到1.20g(83％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)403(M+H)+。
化合物235.1. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酰氯。向圆底烧瓶中添加5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酸(化合物234，500mg，1.24mmol，1.00当量)于二氯甲烷(5mL)中的溶液。向混合物中逐滴添加乙二酰氯(317mg，2.50mmol，2.00当量)及N，N-二甲基甲酰胺(约5mg)。所得溶液在40℃下搅拌1小时，随后浓缩且在减压下干燥，得到480mg(92％)呈浅黄色油状的标题化合物。
化合物235.2. 4-(1-(5-(2-溴乙酰基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。在氮气下，在0℃下向TMSCHN2(2M于己烷中)(0.476mL，2.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酰氯(化合物235.1，200mg，0.480mmol，1.00当量)于二氯甲烷(3mL)中的溶液。所得混合物在25℃下搅拌过夜。随后在0℃下逐滴添加HBr(40％)(0.154mL，1.50当量)且混合物再在0℃下搅拌2小时，随后用50mL二氯甲烷稀释。有机层用2×20mL水及1×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(0∶1-1∶50-1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到200mg(88％)呈黄色油状的4-(1-(5-(2-溴乙酰基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。
化合物235. 4-(1-(4-环丁基-5-(2-乙基-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加4-(1-(5-(2-溴乙酰基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物235.2，100mg，0.210mmol，1.00当量)于CH3CN(5mL)中的溶液。向反应物中添加丙脒盐酸盐(22.8mg，1.00当量)及碳酸钾(86.6mg，0.63mmol，3.00当量)。所得溶液在80℃下搅拌3小时，随后冷却至室温且在真空中浓缩。将残余物溶解于20mL水中。用2×20mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(约100mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(7分钟内29.0％CH3CN升至43.0％，3分钟内升至100.0％，2分钟内降至29.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220mn。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到43mg(44％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)453(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68(d，具有精细结构，J＝7.8Hz，2H)，7.56-7.53(m，4H)，7.30及7.20(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，约4.9(1H，由水峰部分遮蔽)，3.84-3.70(m，1H)，3.70-3.53(m，1H)，3.33-3.19(m，1H，由甲醇溶剂峰部分遮蔽)，3.13-2.92(m，4H)，2.48及2.38(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.29-2.11(m，4H)，2.11-1.93(m，2H)，1.93-1.72(m，3H)，1.72-1.53(m，1H)，1.45(t，3H)。
化合物236.1. 4-(1-(5-(2-溴乙酰基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(5-(2-溴乙酰基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物235.2)所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。
化合物236. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加4-(1-(5-(2-溴乙酰基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈(化合物236.1，40mg，0.08mmol，1.00当量)于CH3CN(10mL)中的溶液。向反应添加乙脒盐酸盐(7.6mg，0.08mmol，1.00当量)及碳酸钾(33.4mg，0.24mmol，3.00当量)。所得溶液在油浴中、在80℃下搅拌2小时，随后冷却至环境温度并且在减压下浓缩。将残余物溶解于50mL乙酸乙酯中。有机层用2×20mL水、2×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(约50mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内29.0％CH3CN升至43.0％，2分钟内升至100.0％，2分钟内降至29.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到13mg(35％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)457(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.78(d，2H)，7.65(d，2H)，7.50-7.46(m，2H)，7.35及7.23(2s，酰胺旋转异构体，1H)，4.91-4.83(m，1H)，3.76-3.63(m，1H)，3.54-3.49(m，2H)，3.32-3.30(m，1H)，2.70(s，3H)，2.49及2.39(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.34-2.28(m，7H)，1.98-1.80(m，3H)。
化合物237.1.N′-羟基-3-甲氧基丙脒。向圆底烧瓶中置入3-甲氧基丙腈(10.0g，118mmol，1.00当量)于乙醇(20mL)中的溶液。向反应物中添加NH2OH(50％于H2O中)(10mL)。所得溶液在油浴中、在90℃下搅拌过夜，随后冷却至环境温度并且在减压下浓缩。残余物用30mL H2O稀释且用2×20mL乙酸乙酯洗涤。合并水层并且在减压下浓缩，得到10.0g(65％)呈无色油状的标题化合物。
化合物237.2. 3-甲氧基丙脒盐酸盐。向圆底烧瓶中置入N′-羟基-3-甲氧基丙脒(化合物237.1，10.0g，76.2mmol，1.00当量，90％)于AcOH(50mL)中的溶液。逐滴添加乙酸酐(9.50g，93.1mmol，1.10当量)且所得混合物在室温下搅拌30分钟。用氮气吹扫烧瓶后，添加钯碳(10％，60％水，5g)。再用氮气小心地吹扫烧瓶且气氛随后变为氢气。混合物在氢气氛压力下、在20℃下搅拌过夜。用氮气吹扫系统后，接着通过过滤移除固体并且在减压下浓缩滤液。用50mL H2O稀释残余物。用氯化氢(12mol/L)调节溶液的pH值至2-3，随后用2×30mL乙酸乙酯洗涤。合并水层并且在减压下浓缩，得到5.00g(40％)呈灰白色固体状的标题化合物。
化合物237. 4-(1-(4-环丁基-5-(2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(2-甲基-1H-咪唑-5-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈(化合物236)所用类似的程序且使用237.2替代乙脒盐酸盐来制备标题化合物。m/z(ES+)501(M+H)+。
化合物238.1. 5-乙酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯。在氮气下向4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(152.3，5.00g，15.1mmol，1.00当量)于DMSO(50mL)中的溶液中添加1-(乙烯基氧基)丁烷(3.03g，30.3mmol，2.00当量)、DPPP(624mg，1.51mmol，0.10当量)、Pd(OAc)2(324mg，1.51mmol，0.10当量)及TEA(3.06g，30.2mmol，2.00当量)。所得混合物在氮气下、在120℃下搅拌过夜，随后冷却至环境温度且用水稀释。用氯化氢(水溶液，6M)调节pH值至1。所得混合物用200mL乙酸乙酯稀释，用盐水(3×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到2.28g(61％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物238.2及238.3. 5-(2-溴乙酰基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯及4-环丁基-5-(2，2-二溴乙酰基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向5-乙酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(238.1，500mg，1.83mmol，1.00当量，90％)于氯仿(5mL)中的溶液中逐滴添加Br2(325mg，2.03mmol，1.00当量)(注意：有大量HBr逸出的放热反应)。所得混合物在25℃下搅拌3小时，且随后通过添加5mL H2O淬灭。随后用50mL乙酸乙酯萃取混合物。有机相用2×10mL Na2S2O3(饱和水溶液)及1×20mL盐水依次洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到500mg呈黄色油状的标题化合物的混合物。
化合物238.4. 4-环丁基-5-(2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中置入化合物238.2及238.3的混合物(500mg，约0.6mmol，80％)、碳酸钾(640mg，3.00当量)、3-甲氧基丙脒盐酸盐(化合物237.2，213mg，1.54mmol)于乙腈中的溶液。所得溶液在油浴中、在80℃下搅拌过夜，随后冷却至环境温度并且在减压下浓缩。用60mL乙酸乙酯稀释残余物。有机层用2×25mL水、2×25mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到90mg(43％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物238.5. 4-环丁基-5-(2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酸。将化合物238.4(90mg，0.25mmol，1.00当量，90％)及氢氧化钠水溶液(44mg，1.10mmol，4.00当量于1mL水中)于甲醇(3mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下移除甲醇。用氯化氢(水溶液，2M)调节残余水层的pH值至3-4。在减压下浓缩所得混合物，得到80mg(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物238. 4-(1-(4-环丁基-5-(2-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-5-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中置入化合物238.5(80mg，0.23mmol，1.00当量，90％)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液。向溶液中添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，54mg，0.24mmol，1.00当量)、EDC·HCl(93mg，0.49mmol，2.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(59mg，0.48mmol，2.00当量)。所得混合物在30℃下搅拌3小时，随后用50mL乙酸乙酯稀释。有机层用2×20mL水、2×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用氯仿/甲醇(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化产物(约50mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内29％CH3CN升至43％，6分钟内升至100％，1分钟内降至29％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到20.6mg(19％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)483(M+H)+。
使用标准化学操作、容易获得的起始物质及与制备化合物236、237及238所用类似的程序来制备下表中的化合物：
化合物245.1. 5-甲脒基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐。使用标准化学操作及与制备5-(N′-羟基甲脒基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.4)及5-甲脒基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2.5)所用类似的程序，使用5-氰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.4)替代5-氰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.3)来制备标题化合物。
化合物245.2. 4-环丁基-5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中添加5-甲脒基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物245.1，350mg，1.11mmol，1.00当量，90％)于ACN(50mL)中的溶液。向反应添加1-溴丁-2-酮(186mg，1.23mmol，1.00当量)及碳酸钾(513mg，3.53mmol，3.00当量，95％)。所得溶液在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，混合物用乙酸乙酯稀释且用3×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到290mg(83％)呈黄色固体状的4-环丁基-5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物245.3. 4-环丁基-5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸。将4-环丁基-5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物245.2，200mg，0.600mmol，1.00当量，90％)及氢氧化钠(107mg，2.68mmol，4.00当量)于甲醇与水的溶剂混合物(4/2mL)中的混合物在60℃下搅拌3小时。冷却至环境温度后，用氯化氢(水溶液，6M)调节pH值至3-4。在真空中浓缩所得混合物，得到150mg白色固体。
化合物245. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-5-(5-乙基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸(化合物245.3，153mg，0.480mmol，1.00当量，90％)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。向反应添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，132mg，0.590mmol，1.10当量)、EDC·HCl(204mg，1.01mmol，2.00当量，95％)及4-二甲基氨基吡啶(131mg，1.02mmol，2.00当量，95％)。所得溶液在室温下搅拌过夜，随后在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化粗产物(约150mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(7分钟内28％CH3CN升至43％，2分钟内升至100％，2分钟内降至28％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到62mg(29％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)453(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75-7.67(m，2H)，7.49-7.34(m，5H)，4.89-4.80(m，1H)，3.75-3.72(m，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.27-3.23(m，1H)，3.05-2.90(m，2H)，2.83(q，2H)，2.40及2.30(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.27-1.97(m，6H)，1.90-1.70(m，4H)，1.40(t，3H)。
化合物246.1. 2-甲氧基乙酰氯。向2-甲氧基乙酸(2.00g，22.2mmol，1.00当量)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中逐滴添加(COCl)2(5.65g，2.00当量)的N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)(观测到气体逸出)。反应物在40℃下搅拌1小时。随后在减压下浓缩所得混合物，得到2.10g(70％)呈黄色油状的2-甲氧基乙酰氯。
化合物246.2. 1-溴-3-甲氧基丙-2-酮。在0℃下向TMSCHN2(2M于己烷中)(16mL，2.00当量)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中逐滴添加2-甲氧基乙酰氯(化合物246.1，2.10g，15.5mmol，1.00当量，80％)。搅拌20分钟后，向反应添加HBr(48％，2mL)。所得溶液在25℃下搅拌30分钟。混合物用1×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生2.30g(71％)呈黄色油状的1-溴-3-甲氧基丙-2-酮。
化合物246.3. 4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中添加1-溴-3-甲氧基丙-2-酮(化合物246.2，505mg，1.81mmol，1.00当量，60％)于CH3CN(16mL)中的溶液。向反应添加5-甲脒基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物245.1，450mg，1.59mmol，1.00当量)及碳酸钾(554mg，3.61mmol，3.00当量，90％)。所得溶液在80℃下、在氮气下搅拌过夜。冷却至环境温度后，通过添加水小心地淬灭反应。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得混合物。合并的有机层经干燥(Na2SO4)，且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到170mg(24％)呈白色固体状的4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。
化合物246.4. 4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸。将4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物246.3，150mg，0.430mmol，1.00当量，90％)及氢氧化钠水溶液(76.0mg，1.90mmol，4.00当量于2mL水中)于甲醇(4mL)中的溶液在60℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂。用氯化氢(水溶液，4M)调节剩余水相的pH值至约4。用2×50mL乙酸乙酯萃取所得混合物，且合并的有机层经干燥(Na2SO4)且在真空中浓缩。这产生120mg(84％)呈白色固体状的4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸。
化合物246. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酸(化合物246.4，50.0mg，0.150mmol，1.00当量，90％)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。向反应添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，41.0mg，0.170mmol，1.10当量)、EDC·HCl(64.0mg，0.330mmol，2.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(41.0mg，0.340mmol，2.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌3小时，随后用水淬灭且用2×30mL乙酸乙酯萃取。在真空中浓缩合并的有机层。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(约50mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(7分钟内26.0％CH3CN升至42.0％，2分钟内升至100.0％，1分钟内降至26.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到18mg(25％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)469(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.73-7.64(m，3H)，7.52-7.32(m，4H)，约4.9(1H，由水峰部分遮蔽)，4.60(s，2H)，3.81-3.68(m，1H)，3.68-3.52(m，1H)，3.46(s，3H)，3.35-3.22(m，1H，由甲醇溶剂峰部分遮蔽)，3.09-2.95(m，2H)，2.52及2.41(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.16-1.97(m，6H)，1.94-1.58(m，4H)。
化合物247. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物246)所用类似的程序，使用4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物11.2盐酸盐)替代4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5)来制备标题化合物。m/z(ES+)487(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.79-7.67(m，2H)，7.66(d，3H)，7.53-7.39(m，2H)，4.99-4.93(m，1H)，4.85(s，2H)，3.76-3.56(m，3H)，3.50(s，3H)，2.42及2.34(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.27-1.97(m，8H)，1.92-1.81(m，2H)，1.35-1.26(m，1H)。
化合物248. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-4-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物246)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)501(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.79-7.77(m，2H)，7.66(d，2H)，7.52-7.38(m，2H)，4.87-4.80(m，1H)，4.55(s，2H)，3.78-3.74(m，1H)，3.62-3.56(m，2H)，3.50(s，3H)，3.44-3.32(m，1H)，2.52及2.42(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.44(s，3H)，2.11-1.99(m，8H)，1.93-1.83(m，2H)。
化合物249. 4-(1-(4-环丁基-5-(4，5-二甲基-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物246)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)453(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.68(d，2H)，7.51(d，2H)，7.31(d，1H)，7.32及7.30(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArH，1H)，4.90-4.88(m，1H)，3.96-3.87(m，1H)，3.70-3.62(m，1H)，3.32-3.29(m，1H)，3.02(t，2H)，2.44及2.33(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.20(s，6H)，2.18-1.90(m，7H)，1.88-1.78(m，3H)。
化合物250. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物246)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)439(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.68(d，2H)，7.49-7.39(m，4H)，7.36及7.34(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArH，1H)，4.90-4.86(m，1H)，3.75-3.70(m，1H)，3.63-3.55(m，1H)，3.33-3.24(m，1H)，3.04-2.99(m，2H)，2.51及2.41(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.44(s，3H)，2.28-1.96(m，6H)，1.89-1.81(m，3H)，1.77-1.74(m，1H)。
化合物251. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-(三氟甲基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物246)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物252. 4-(1-(5-(5-氯-1H-咪唑-2-基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备4-(1-(4-环丁基-5-(5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物246)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)459(M+H)+。
化合物253. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯基)-1H-咪唑-5-甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物246所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)450(M+H)+。
化合物254. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺。向5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯甲酸(化合物234，50mg，0.124mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加EDCI(36mg，0.186mmol)、HOBt(10mg，0.5mmol)、二异丙基乙胺(54mg，0.434mmol)及甲胺(125uL，2.5M于THF中)。反应混合物在室温下搅拌12小时且用饱和NaHCO3水溶液(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取后，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在真空中浓缩。经由利用乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇＝98/2的SiO2快速层析纯化，得到呈白色固体状的5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺(28.3mg，55％产率)。m/z(ES+)416(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.13(q，J＝4.5Hz，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55-7.45(m，2H)，7.26(br s，1H)，7.12及6.99(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，4.70(br d，J＝11.9Hz，1H)，3.86-3.72(m，1H)，3.50-3.35(m，1H)，3.13(t，具有精细结构，J＝12.3Hz，1H)，2.99-2.78(m，2H)，2.72(d，J＝4.6Hz，3H)，2.39-2.17(m，5H)，2.17-1.98(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.81-1.35(m，4H)。
化合物255. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N-(2-甲氧基乙基)-4-甲基苯甲酰胺。使用标准化学操作及与制备5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺(化合物254)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)460(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(t，1H)，7.78(d，2H)，7.49(d，2H)，7.26(s，1H)，7.12及6.98(2个单峰，酰胺旋转异构体，1H)，4.70(d，1H)，3.85-3.75(m，1H)，3.44(t，3H)，3.39-3.33(m，2H)，3.30(s，3H)，3.19-3.03(m，1H)，3.02-2.71(m，2H)，2.32及2.26(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.38-2.17(m，2H)，2.15-2.00(m，2H)，1.98-1.81(m，2H)，1.83-1.47(m，4H)。
化合物256. 5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N-乙基-4-甲基苯甲酰胺。使用标准化学操作及与制备5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺(化合物254)所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)430(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21(t，1H)，7.78(d，2H)，7.56-7.45(m，2H)，7.31-7.20(m，1H)，7.11及6.98(2个单峰，酰胺旋转异构体，1H)，4.74-4.65(m，1H)，3.85-3.74(m，1H)，3.50-3.37(m，1H)，3.22(q，2H)，3.20-3.05(m，2H)，2.32及2.22(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，3.01-2.76(m，2H)，2.38-2.17(m，2H)，2.18-1.97(m，2H)，1.98-1.84(m，2H)，1.81-1.38(m，3H)，1.10(t，3H)。
化合物257.1.(S)-四氢呋喃-2-碳酰氯。向圆底烧瓶中添加(S)-四氢呋喃-2-羧酸(4.64g，40.0mmol，1.00当量)于二氯甲烷(25mL)中的溶液。向反应逐滴添加N，N-二甲基甲酰胺(0.05mL，0.05当量)及(COCl)2(5.2mL，1.50当量)。所得溶液在25℃下搅拌1小时，随后在真空中浓缩，得到5.00g(93％)呈黄色油状的(S)-四氢呋喃-2-碳酰氯。
化合物257.2.(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮。向用惰性氮气氛吹扫并维持的250mL三颈圆底烧瓶中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(20mL，2M于己烷中)于乙醚(150mL)中的溶液。在0℃下逐滴添加(S)-四氢呋喃-2-碳酰氯(化合物257.1，5.00g，37.2mmol，1.00当量)于乙醚/DCM(25/10mL)中的溶液且在0℃下搅拌20分钟。逐滴添加溴化氢(48％)(8mL，1.50当量)。所得溶液在10℃下搅拌30分钟，随后用2×100mL水及1×50mL盐水洗涤。混合物经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到2.50g(35％)呈黄色油状的(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-，基)乙酮。
化合物257.3.(S)-甲基2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸酯。向圆底烧瓶中添加5-甲脒基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2.5，1.30g)于CH3CN(30mL)中的溶液。向反应添加(S)-2-溴-1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(化合物257.2，1.92g，9.95mmol)及碳酸钾(4.20g，30.4mmol)。所得溶液在氮气下、在75℃下搅拌3天。冷却至环境温度后，通过过滤移除固体。在真空中浓缩滤液且用30mL H2O稀释。用3×50mL乙酸乙酯萃取水相且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，随后在真空中浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化混合物，得到400mg(25％)呈浅黄色固体状的(S)-甲基2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸酯。
化合物257.4.(S)-2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸。向圆底烧瓶中添加(S)-甲基2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸酯(化合物257.3，400mg，1.33mmol，1.00当量)及氢氧化钠(300mg，7.50mmol，5.63当量)于甲醇与H2O的溶剂混合物(20/10mL)中的溶液。所得溶液在70℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂。用2×50mL乙酸乙酯洗涤残余水层。用氯化氢(水溶液，6M)调节水层的pH值至5-6，随后用3×50mL乙酸乙酯萃取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。这产生340mg(90％)呈黄色固体状的(S)-甲基2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸酯。
化合物257.(S)-4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加(S)-甲基2，4-二甲基-5-(5-(四氢呋喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯甲酸酯(化合物257.4，143mg，0.500mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。向反应添加HBTU(285mg，0.750mmol，1.50当量)，且在25℃下搅拌30分钟。向其逐滴添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，133mg，0.600mmol，1.20当量)及DIEA(390mg，3.02mmol，6.04当量)。所得溶液在25℃下搅拌30分钟，随后用20mL水淬灭。用3×25mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空中浓缩。使用利用甲醇/乙酸乙酯(1∶30)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化产物(约100mg)：柱，Xbridge PrepC18，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3H2O及CH3CN(8分钟内35％CH3CN升至52％，1分钟内升至100％，1分钟内降至35％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到34.6mg(15％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物258.1. 5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物152.8所用类似的程序，使用4-氟-2-甲基苯甲酸替代4-溴-2-甲基苯甲酸且使用丙酰肼替代乙酰肼来合成标题化合物。
化合物258.2. 4-(1-(5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氟-2-甲基苯甲酸(化合物258.1，125mg，0.500mmol，1.00当量)于DMF(10mL)中的溶液。分批添加EDC·HCl(143mg，0.750mmol，1.50当量)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，122mg，0.550mmol，1.10当量)及4-二甲基氨基吡啶(183mg，1.50mmol，3.00当量)。所得溶液在油浴中、在40℃下搅拌1小时，随后用50mL NH4Cl(饱和水溶液)淬灭。用40mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层用3×30mL NH4Cl(饱和水溶液)洗涤，经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。这产生180mg(86％)呈白色固体状的4-(1-(5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。
化合物258. 4-(1-(4-(氮杂环丁烷-1-基)-5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向10-mL密封管中添加4-(1-[[5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氟-2-甲基苯基]羰基]哌啶-4-基)苯甲腈(化合物258.2，83.5mg，0.200mmol，1.00当量)于1，4-二噁烷(5mL)中的溶液。向反应分批添加氮杂环丁烷盐酸盐(93.0mg，0.990mmol，5.00当量)。还向上述混合物中添加碳酸钾(276mg，2.00mmol，10.0当量)。所得溶液在防爆屏蔽后、在105℃下搅拌过夜，随后冷却至室温。用20mL水淬灭反应。用30mL乙酸乙酯萃取混合物且有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化产物(80mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含50mL NH4CO3及CH3CN(8分钟内41.0％CH3CN升至43.0％，2分钟内升至100.0％，2分钟内降至41.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到18.0mg(20％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.68(d，J＝6.3Hz，2H)，7.48(d，J＝5.7Hz，2H)，7.24及7.13(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，6.52(s，1H)，4.91-7.77(m，1H，由水峰部分遮蔽)，3.81-3.67(m，1H)，3.68(t，J＝5.6Hz，4H)，3.32-3.18(m，1H)，3.05-1.91(m，2H)，2.84(q，J＝5.8Hz，2H)，2.45-2.19(m，5H)，2.09-1.91(m，1H)，1.91-1.49(m，3H)，1.39(t，J＝5.7Hz，3H)。
化合物259. 4-(1-(5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-2-甲基-4-(甲硫基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中添加4-(1-(5-(5-乙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)-4-氟-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物258.2，20mg，0.050mmol，1.0当量)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液。向反应添加硫代甲醇钠(70mg，0.10mmol，2.0当量)。所得混合物在油浴中、在110℃下搅拌15小时，随后冷却至环境温度且用100mL冰水淬灭。用50mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化产物(50mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(7分钟内37％CH3CN升至49％，3分钟内升至100％，2分钟内降至37％)的水；检测器，Waters 2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到4mg(19％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)446(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61-7.43(m，3H)，7.35(br s，1H)，约4.85(1H，由水峰部分遮蔽)，3.77-3.60(m，1H)，约3.3(1H，由甲醇溶剂峰部分遮蔽)，3.08-2.94(m，2H)，2.91(q，J＝7.7Hz，2H)，2.51(s，3H)，2.47及2.37(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.10-1.97(m，1H)，1.88-1.55(m，3H)，1.40(t，3H)。
使用标准化学操作、容易获得的起始物质及与制备化合物5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-N，4-二甲基苯甲酰胺(化合物254)所用类似的程序来制备下表中的化合物：
使用标准化学操作、容易获得的起始物质及与制备化合物27、38及211所用类似的程序来制备下表中的化合物：
化合物280.1.N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-异烟酰基肼甲酰胺。在0℃下将4-(1-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物121.1，0.1g，0.31mmol)及三乙胺(0.09ml，0.62mmol)于DCM(5ml)中的溶液添加至碳酰氯(20％于甲苯中，0.31ml，0.62mmol)于DCM(5ml)中的溶液中。所得反应混合物在室温下搅拌1.5小时后，在减压下移除所有溶剂。残余物在高真空下干燥30分钟，随后再溶解于EtOH(5ml)中。添加异烟酰肼(0.05g，0.34mmol)。混合物在80℃下加热过夜。移除乙醇且使用制备型TLC(10％MeOH的DCM)纯化残余物，得到呈浅棕色固体状的产物。产量：0.14g，93％。m/z(ES+)483.2(M+H)+。
化合物280. 4-(1-(4-甲基-3-(5-(吡啶-4-基)-1，3，4-噁二唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-2-异烟酰基肼甲酰胺(化合物280.1，0.14g，0.29mmol)及PPh3(0.09g，0.35mmol)于DCM(10ml)中的溶液中依次添加三乙胺(0.061ml，0.43mmol)及CCl4(0.08ml，0.87mmol)。混合物回流3小时。TLC及LCMS显示反应完成。混合物冷却至室温，用DCM(100ml)稀释且用水(20ml)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，浓缩且使用制备型TLC(5％MeOH的CH2Cl2)纯化，得到54mg(42％)白色固体。m/z(ES+)465.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(br，1H)，8.77(d，2H)，7.92(s，1H)，7.81-7.73(m，4H)，7.50(d，2H)，7.33(d，1H)，7.14(d，1H)，4.64(m，1H)，3.81(m，1H)，3.17(m，1H)，3.00-2.80(m，2H)，2.35(s，3H)，1.95-1.57(m，4H)。
化合物281.1.N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺。向4-(1-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(121.1，0.1g，0.32mmol)于DMF(3ml)中的溶液中添加1，1′-硫代-CDI(0.056g，0.32mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。混合物不经处理或纯化即在一个容器中进行下一步骤。m/z(ES+)430(M+H)+。
化合物281.2. 1-(4-氨基吡啶-3-基)-3-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)硫脲。向连续地来自先前步骤的N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)-1H-咪唑-1-硫代甲酰胺(281.1)于DMF中的溶液中添加吡啶-3，4-二胺(0.034，0.32mmol)。混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。反应物不经处理或纯化即进行下一步骤。m/z(ES+)471(M+H)+。
化合物281. 4-(1-(3-((1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)氨基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向连续地来自先前步骤的1-(4-氨基吡啶-3-基)-3-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)硫脲(281.2)于DMF中的溶液中添加EDCI(0.12g，0.64mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。在高真空下移除DMF且使用制备型TLC(5％MeOH的EtOAc)纯化残余物，得到76mg(56％，3个步骤)白色粉末。m/z(ES+)437(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(br，1H)，8.48(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(d，1H)，7.78(d，2H)，7.53(d，2H)，7.29(d，2H)，7.05(d，1H)，4.65(m，1H)，3.91(m，1H)，3.17(m，1H)，3.04-3.72(m，2H)，2.36(s，3H)，1.97-1.60(m，4H)。
化合物282.1.N-((5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)硫代氨基甲酰基)异丁酰胺。向圆底烧瓶中置入NH4SCN(72mg，0.95mmol，2.00当量)于丙酮(10mL)中的溶液。在25℃下逐滴添加2-甲基丙酰氯(50mg，0.47mmol，1.00当量)于丙酮中的溶液(5mL)且反应物在油浴中、在40℃下搅拌过夜。在25℃下向其添加4-(1-(3-氨基-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物121.1，150mg，0.42mmol，1.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌2小时，随后在减压下浓缩。用100mL乙酸乙酯稀释残余物。有机层用2×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到150mg(64％)呈棕色油状的标题化合物。
化合物282. 4-(1-(3-((5-异丙基-4H-1，2，4-三唑-3-基)氨基)-4-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向10-mL密封管置入N-((5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基苯基)硫代氨基甲酰基)异丁酰胺(化合物282.1，200mg，0.40mmol，1.00当量，90％)于乙醇(3mL)中的溶液。向反应添加NH2NH2HCl(234mg，2.23mmol，5.00当量)及碳酸钾(185mg，1.34mmol，3.00当量)。所得溶液在防爆屏蔽后、在油浴中、在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下浓缩混合物。将残余物分配于乙酸乙酯与水之间。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-006(Waters))下纯化粗产物(约50mg)：柱，SunFire Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(2分钟内保持5.0％CH3CN，1分钟内升至30.0％，12分钟内升至60.0％，1分钟内升至100.0％)的水；检测器，UV 254/220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到10.3mg(6％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)429(M+H)+。
使用标准化学操作、容易获得的起始物质及与制备化合物280、121、281及282所用类似的程序来制备下表中的化合物：
使用标准化学操作、容易获得的起始物质及与制备化合物26、43、48、50、51、64及80所用类似的程序来制备下表中的化合物：
化合物346.1. 2-(1-苄基-4-羟基哌啶-4-基)-5-溴苯甲酸。在氮气下，在-78℃下向经搅拌的2，5-二溴苯甲酸(27.8g，100mmol，1.00当量)于THF/Et2O(450/50mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M)(88mL，2.20当量)。在-78℃下2小时后，添加1-苄基哌啶-4-酮(26.5g，140mmol，1.40当量)。所得溶液在-78℃下搅拌0.5小时且随后温至室温，且搅拌过夜。通过小心地添加200mL水淬灭反应。用氯化氢(水溶液，2M)调节混合物的pH值至2-3。用3×500mL乙酸乙酯及3×500mL四氢呋喃萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到38.9g(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物346.2. 1′-苄基-5-溴-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-3-酮。向圆底烧瓶中置入粗化合物346.1(38.9g，100mmol，1.00当量)于四氢呋喃(800mL)中的溶液。向其逐滴添加硫酸(8mL)。所得溶液在油浴中、在回流下搅拌过夜。用LiOH(饱和水溶液)缓慢地调节溶液的pH值至10。用3×500mL乙酸乙酯萃取水相且合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶8～1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到8.00g(22％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物346.3. 1′-苄基-5-溴-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]。在氮气下，在-10℃下向化合物346.2(10.0g，26.9mmol，1.00当量)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中逐滴添加BH3-THF(135mL，5.00当量)。所得溶液在室温下搅拌30分钟且随后在回流温度下加热过夜。冷却至-10℃后，在-10℃下逐滴添加氯化氢(水溶液，6M，60mL)。所得溶液在油浴中加热至回流持续5小时。将反应混合物冷却且用氢氧化钾(水溶液，1M)调节溶液的pH值至10。用2×200mL乙酸乙酯萃取水相且合并的有机层用2×300mL盐水洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到15.0g(粗)呈黄色油状的标题化合物。
化合物346.4. 1′-苄基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-5-甲腈。向用惰性氮气氛吹扫并维持的三颈圆底烧瓶中置入化合物346.3(12.0g，33.6mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液。向反应添加Zn(CN)2(4.50g，38.5mmol，1.14当量)及Pd(PPh3)4(4.00g)。所得溶液在油浴中、在90℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，随后用200mL FeSO4(饱和水溶液)淬灭并且用乙酸乙酯稀释。剧烈搅拌所得混合物，随后经由硅藻土过滤且用1M FeSO4、水及乙酸乙酯洗涤。分离层且用2×200mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层用2×100mL氯化钠(饱和水溶液)洗涤，经硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用石油醚/乙酸乙酯(10∶1～5∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到9.12g(89％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物346.5. 3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-5-甲腈。向346.4(9.12g，30.0mmol，1.00当量)于0℃的DCE(150mL)中的溶液中逐滴添加氯甲酸1-氯乙酯(8.52g，60.0mmol，2.00当量)。在环境温度下搅拌30分钟后，向混合物中小心地添加三乙胺(9.09g，3.00当量)。所得溶液在油浴中加热至回流持续2小时，随后在减压下浓缩。将残余物溶解于100mL甲醇中且随后在油浴中加热至回流持续1小时。在减压下浓缩所得混合物且将残余物溶于水(100mL)中。用氢氧化钠(水溶液，1M)调节混合物的pH值至10。用3×200mL乙酸乙酯萃取水相且合并的有机层用2×100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/甲醇(100∶0至3∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到3.50g(46％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物346.N-(5-(5-氰基-3H-螺[异苯并呋喃-1，4′-哌啶]-1′-基羰基)-2-甲基苯基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺。使用与制备化合物43所用类似的程序且使用化合物346.5替代化合物11.2来制备标题化合物。m/z(ES+)522(M+H)+。
化合物347.1. 4-(4-氰基苯基)-2-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。向圆底烧瓶中置入4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物1.4，515mg，1.80mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液。小心地添加NaIO4(963mg，4.50mmol，2.50当量)于水(5mL)中的溶液及RuCl3(74.7mg，0.36mmol，0.20当量)。所得混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤移除固体且滤液用2×20mL水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到432mg(80％)呈浅黄色油状的标题化合物。
化合物347.2. 4-(2-氧代哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入化合物347.1(432mg，1.44mmol，1.00当量)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液。氯化氢气体通过该溶液鼓泡且所得混合物在室温下搅拌0.5小时。通过过滤收集固体，随后溶解于50mL乙酸乙酯中。有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到254mg(88％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物347.3. 4-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入4-(2-氧代哌啶-4-基)苯甲腈(347.2，220mg，1.10mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)中的溶液。缓慢地添加四氟硼酸三甲基氧鎓(244.2mg，1.65mmol，1.50当量)且所得混合物在室温下搅拌2小时。用碳酸氢钠(水溶液)小心地调节pH值至8。有机层用2×20mL H2O洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到212mg(90％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物347.4. 3-氨基-4-甲基苯甲酰肼。向圆底烧瓶中置入3-氨基-4-甲基苯甲酸甲酯(6.60g，40.0mmol，1.00当量)于乙醇(100mL)中的溶液。向反应添加水合肼(10.0g，200mmol，5.00当量)。所得溶液在油浴中、在100℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下浓缩混合物。将残余物分配于水与乙酸乙酯(20mL)之间。用4×20mL乙酸乙酯萃取水层且合并的有机层经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩且在高真空下干燥，得到4.60g(70％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物347.5. 4-(3-(3-氨基-4-甲基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-7-基)苯甲腈。向4-(6-甲氧基-2，3，4，5-四氢吡啶-4-基)苯甲腈(化合物347.3，5.00g，23.36mmol，1.00当量)于1，2-二氯苯(100mL)中的溶液中添加3-氨基-4-甲基苯甲酰肼(化合物347.4，4.63g，28.0mmol，1.20当量)。所得溶液在油浴中、在150℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，使用利用二氯甲烷/甲醇(1∶0～100∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化所得混合物，得到2.40g(31％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物347.N-(5-(7-(4-氰基苯基)-5，6，7，8-四氢-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶-3-基)-2-甲基苯基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。使用与制备化合物43所用类似的程序且使用化合物347.5替代化合物42.2来制备标题化合物。m/z(ES+)492(M+H)+。
化合物348.1. 2-羟基-6-甲基-5-硝基烟酸。在0℃下向2-羟基-6-甲基烟酸(14.0g，91.5mmol，1.00当量)于硫酸(浓)(140mL)中的溶液中逐滴添加HNO3(12.0g，190mmol，2.00当量)于硫酸(浓)(10mL)中的溶液。所得混合物随后在90℃下搅拌2小时，冷却至环境温度，且随后用250mL冰水淬灭。通过过滤收集所得固体且在烘箱中在减压下干燥，得到15.8g(87％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物348.2. 2-氯-6-甲基-5-硝基烟酸甲酯。向2-羟基-6-甲基-5-硝基烟酸(化合物348.1，15.0g，75.8mmol，1.00当量)于氯苯(150mL)中的溶液中小心地添加三氯氧磷(45.0g，296mmol，4.00当量)及N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL，0.10当量)。所得混合物在135℃下搅拌2小时，且随后在减压下浓缩。将残余物溶解于20mL DCM中。向其逐滴添加甲醇(20mL)。所得溶液在25℃下搅拌3小时，且随后在减压下浓缩。向残余物小心地添加100mL水且用碳酸氢钠(水溶液)将所得混合物的pH值缓慢地调节至8。用2×200mL乙酸乙酯萃取水相。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到17.6g(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物348.3. 5-氨基-6-甲基烟酸甲酯。用氮气吹扫含有2-氯-6-甲基-5-硝基烟酸甲酯(12.8g，55.5mmol，1.00当量)于甲醇(120mL)中的溶液的圆底烧瓶。添加三乙胺(15.0g，149mmol，2.68当量)及钯碳(1.30g)。进一步用氮气吹扫烧瓶后，气氛变为氢气且所得溶液在室温下在大气压下搅拌2天。用氮气吹扫系统后，通过过滤移除固体并且在减压下浓缩滤液。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶50-1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到3.50g(38％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物348.4. 5-氨基-6-甲基烟酸。向圆底烧瓶中置入5-氨基-6-甲基烟酸甲酯(5.00g，30.1mmol，1.00当量)及氢氧化钠(20g)于MeOH/H2O(80/200mL)中的溶液。所得溶液在回流下加热过夜。冷却至环境温度后，在减压下移除甲醇。用氯化氢水溶液(2M)调节剩余水相的pH值至4。随后在减压下浓缩所得混合物，得到5.00g(粗)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物348.N-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-甲基吡啶-3-基)-6-(吡咯烷-1-基)烟酰胺。使用与制备化合物43所用类似的程序且分别使用化合物348.4及1.5替代5-氨基-2，4-二甲基苯甲酸及化合物11.2来制备标题化合物。m/z(ES+)495(M+H)+。
化合物349.1. 1-氧化-2-溴-5-甲基吡啶。向圆底烧瓶中置入2-溴-5-甲基吡啶(10.0g，58.1mmol，1.00当量)于二氯甲烷(250mL)中的溶液。在室温下以若干批添加mCPBA(15.0g，86.9mmol，1.50当量)。所得溶液在30℃下搅拌过夜，随后用50mL 2N氢氧化钠(水溶液)稀释。用2N氢氧化钠(水溶液)调节溶液的pH值至10。用3×100mL二氯甲烷萃取水相且合并的有机层经无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩，得到11.0g(91％)呈黄色固体状的2-溴-5-甲基吡啶-1-鎓-1-酸盐。
化合物349.2. 1-氧化-2-溴-5-甲基-4-硝基吡啶。向圆底烧瓶中置入HNO3(15mL)、硫酸(20mL)。在室温下以若干批向其添加化合物349.1(11.0g，52.7mmol，1.00当量，90％)。所得混合物在100℃下搅拌过夜，随后冷却至环境温度且用50mL冰水淬灭。用氢氧化钠(水溶液，2M)缓慢地调节pH值至2-3且用3×50mL二氯甲烷萃取所得混合物。合并的有机层经无水硫酸镁干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到3.00g(23％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物349.3. 4-氨基-5-甲基吡啶甲酸甲酯。向用惰性氮气氛吹扫并维持的250-mL高压釜(30atm，注意：在防爆屏蔽后进行)中置入1-氧化-2-溴-5-甲基-4-硝基吡啶(化合物349.2，3.00g，12.9mmol，1.00当量)于甲醇(120mL)中的溶液。向反应添加三乙胺(2.60g，25.7mmol，2.00当量)及Pd(dppf)Cl2(600mg，0.82mmol，0.06当量)。吹扫高压釜且混合物随后在90℃下、在30atm CO(气体)下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下浓缩混合物。使用利用乙酸乙酯∶甲醇(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.50g(67％)呈黄色固体状的4-氨基-5-甲基吡啶-2-羧酸甲酯。
化合物349.4. 4-氨基-5-甲基吡啶甲酸。将4-氨基-5-甲基吡啶甲酸甲酯(化合物349.3，1.50g，8.12mmol，1.00当量，90％)及5N氢氧化钠(水溶液，15mL)于甲醇(15mL)中的溶液在室温下搅拌过夜，随后在减压下浓缩。用20mL H2O稀释残余物且用2M氯化氢水溶液调节pH值至3-4。通过过滤收集所得沉淀物且干燥，得到0.8g(58％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物349.N-(2-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-5-甲基吡啶-4-基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。使用与制备化合物43所用类似的程序且分别使用化合物349.4及1.5替代5-氨基-2，4-二甲基苯甲酸及化合物11.2来制备标题化合物。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物350.1. 1-氧化-2-溴-3-甲基吡啶。使用与制备化合物349.1所用类似的程序且使用2-溴-3-甲基吡啶(8.60g)替代2-溴-5-甲基吡啶来制备标题化合物(8.00g，85％)。
化合物350.2. 6-溴-5-甲基-2-氰基吡啶。向1-氧化-2-溴-3-甲基吡啶(化合物350.1，5.65g，30.1mmol，1.00当量)于乙腈(50mL)中的溶液中添加三乙胺(6.10g，60.3mmol，2.00当量)及TMSCN(8.90g，3.00当量)。所得溶液在油浴中加热至回流且搅拌过夜，随后冷却至环境温度并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到2.00g(34％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物350.3. 6-溴-5-甲基-2-吡啶甲脒(picolinimidamide)。向50-mL密封管中置入6-溴-5-甲基-2-氰基吡啶(化合物350.2，900mg，4.57mmol，1.00当量)于甲醇(40mL)中的溶液。NH3(气体)通过该溶液鼓泡且所得溶液在防爆屏蔽后、在油浴中、在95℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，在减压下浓缩混合物，得到800mg(82％)呈浅棕色固体状的标题化合物。
化合物350.4. 6-氨基-5-甲基-2-吡啶甲酰胺。向50-mL密封管中置入6-溴-5-甲基-2-吡啶甲脒(化合物350.3，800mg，3.74mmol，1.00当量)及CuSO4(80mg)于NH3.H2O(40mL)中的溶液。所得混合物在防爆屏蔽后、在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，随后用2×50mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到750mg(粗)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物350.5. 6-氨基-5-甲基吡啶甲酸盐酸盐。向圆底烧瓶中置入6-氨基-5-甲基-2-吡啶甲酰胺(化合物350.4，500mg，3.31mmol，1.00当量)于氯化氢(浓，15mL)中的溶液。所得溶液在油浴中加热至回流过夜，随后在减压下浓缩，得到600mg(粗)呈浅黄色固体状的标题化合物。
化合物350.N-(6-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-3-甲基吡啶-2-基)-6-(异丙基氨基)烟酰胺。使用与制备化合物43所用类似的程序且分别使用化合物350.5及1.5替代5-氨基-2，4-二甲基苯甲酸及化合物11.2来制备标题化合物。m/z(ES+)483(M+H)+。
化合物351.1. 5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中置入5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸(5.00g，31.9mmol，1.00当量)于甲醇(150mL)中的溶液。在0℃下向其逐滴添加亚硫酰氯(5.60g，47.8mmol，1.50当量)。所得溶液在油浴中、在30℃下搅拌18小时，随后在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶30-1∶10)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到5.00g(78％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物351.2及351.3. 1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯及1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中置入5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(3.00g，17.5mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液。在0℃下添加碳酸钾(4.84g，35.0mmol，2.00当量)及CH3I(2.98g，21.0mmol，1.20当量)。所得溶液在油浴中、在40℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，通过过滤移除固体，接着添加120mL冰水。用3×100mL乙酸乙酯萃取混合物且合并的有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。通过自乙醚中再结晶来纯化粗产物。这产生1.10g(34％)呈白色固体状的1-甲基-3-硝基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯。m/z(ES+)186(M+H)+。1H-NMR，(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.57(s，1H)，4.22(s，3H)，3.91(s，3H)。在真空下浓缩滤液且通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(2g)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(10分钟内10％CH3CN升至56.5％)的水；检测器，uv 254nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且浓缩，得到470mg(15％)呈白色固体状的1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。m/z(ES+)186(M+H)+。1H-NMR，(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ7.64(1H，s)，4.24(3H，s)，3.87(3H，s)。
化合物351.4. 5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。在氮气下向1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(351.2，0.48g，2.60mmol)于MeOH(15ml)中的溶液添加钯碳(10％，0.25g)。用氮气使烧瓶进一步脱气且经由气囊填充H2。混合物在室温下搅拌1.5小时。用氮气吹扫系统后，反应混合物经由硅藻土饼过滤且浓缩，得到363mg(90％)白色固体。m/z(ES+)156(M+H)+。
化合物351.5. 5-(3-异丁基脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯。向5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(化合物351.4，0.088g，0.57mmol)于THF(5ml)中的溶液中依次添加三光气(0.084g，0.28mmol)及DIEA(0.2ml，1.14mmol)。混合物在室温下搅拌2小时后，添加异丁胺(0.225ml，2.28mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。使混合物分配于水与EtOAc之间。EtOAc层用1M NaH2PO4水溶液及盐水依次洗涤，用Na2SO4干燥且浓缩，得到120mg(83％)浅黄色固体。m/z(ES+)255(M+H)+。
化合物351.6. 5-(3-异丁基脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸。向5-(3-异丁基脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸甲酯(化合物351.5，0.12g，0.47mmol)于MeOH(5ml)中的溶液中添加1M LiOH的H2O(1.42ml，1.42mmol)。混合物在室温下搅拌5小时。TLC显示反应完成。在0℃下将混合物酸化至pH 3-4且随后用EcOAc(2×50ml)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩，得到110mg(100％)透明油状物。m/z(ES+)241(M+H)+。
化合物351. 1-(3-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-3-异丁基脲。将5-(3-异丁基脲基)-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸(化合物351.6，0.11g，0.46mmol)、4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，0.097g，0.46mmol)、EDCI(0.090g，0.51mmol)、HOBT(0.065g，0.51mmol，含20％H2O)及DIEA(0.22ml，1.38mmol)于DMF(5ml)中的溶液在室温下搅拌过夜。反应混合物随后用50ml乙酸乙酯稀释且用2×20ml盐水洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用制备型TLC纯化残余物且使用纯乙酸乙酯显色，得到25mg呈灰白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)409(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，7.76(d，2H)，7.49(d，2H)，6.48(t，1H)，6.37(s，1H)，4.84(d，1H)，4.63(d，1H)，3.65(s，3H)，3.14(m，1H)，2.92(t，3H)，2.79(m，2H)，1.85(m，1H)，1.67(m，1H)，1.57(m，2H)，0.87(d，6H)。
使用标准化学操作、容易获得的起始物质及与制备化合物346、347、348、349、350及351所用类似的程序来制备下表中的化合物：
化合物392.1. 4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸。向用惰性氮气氛吹扫并维持的三颈圆底烧瓶中置入4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物230.1，5.00g，12.7mmol，1.00当量，80％)于四氢呋喃与Et2O的溶剂混合物(50/50mL)中的溶液。此后在-78℃下、在搅拌下逐滴添加丁基锂(15mL，2.50当量，95％)。向其添加N，N-二甲基甲酰胺(2.50g，32.5mmol，2.00当量)。所得溶液在-78℃下搅拌1小时且随后通过缓慢添加50mL NH4Cl(水溶液)小心地淬灭。用氯化氢(6M)调节pH值至1-2。所得溶液用100mL乙酸乙酯稀释，随后用4×50mL盐水洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥且在真空下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.62g(41％)呈白色固体状的4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸。
化合物392.2. 4-(1-(4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸(化合物392.1，490mg，1.57mmol，1.00当量，70％)于N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液。向反应混合物中添加化合物1.5(500mg，1.57mmol，1.00当量)、EDC·HCl(860mg，4.26mmol，2.00当量，95％)及4-二甲基氨基吡啶(550mg，4.28mmol，2.00当量，95％)。所得溶液在室温下搅拌过夜，且随后用30mL乙酸乙酯稀释。所得混合物用4×30mL盐水洗涤，随后经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶2)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到560mg(74％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物392. 4-(1-(4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入4-[1-[(4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯基)羰基]哌啶-4-基]苯甲腈(392.2，300mg，0.74mmol，1.00当量，95％)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。添加3-溴二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物1.10.1，210mg，1.17mmol，1.00当量)、氨(82mg，0.59mmol，3.00当量，25％水溶液)及NH4OAc(270mg，2.81mmol，4.50当量，80％)且所得混合物在氮气下、在130℃下搅拌过夜。冷却至室温后，混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用4×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化粗产物(约80mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(7分钟内26％CH3CN升至41％，3分钟内升至100％，2分钟内降至26％)的水；检测器，Waters 2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到24.6mg(7％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)481(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.67(d，J＝7.8Hz，2H)，4.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33(br s，1H)，7.26及7.15(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，约4.9(1H，由水峰部分遮蔽)，4.68(s，2H)，4.06-3.88(m，3H)，3.73-3.58(m，1H)，3.33-3.18(m，1H)，3.07-2.92(m，2H)，2.83-2.73(m，2H)，2.44及2.34(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.25-1.91(m，6H)，1.91-1.50(m，4H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.64(m，2H)，7.34(m，2H)，7.13-6.93(m，2H)，4.99(m，1H)，4.75(s，2H)，3.98(m，2H)，3.73(m，1H)，3.53(m，1H)，3.31-2.83(m，5H)，2.41(m，1H)，2.37-1.61(m，11H)，1.44(m，1H)。
化合物393. 4-(1-(2-乙基-4-甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序，但使用化合物211.2替代化合物2.2来制备标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物394. 4-(1-(4-乙基-2-甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物393所用类似的程序，但使用化合物152.1替代2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯来制备标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物395. 4-(1-(4-乙基-2-甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物394所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)473(M+H)+。
化合物396. 4-(1-(2，4-二乙基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序，但分别使用化合物204.3及11.2替代化合物2.2及1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)487(M+H)+。
化合物397. 4-(1-(5-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序，但使用化合物204.3替代化合物2.2来制备标题化合物。m/z(ES+)510(M+H)+。
化合物398. 4-(1-(5-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-乙基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1、2及394所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物399. 4-(1-(5-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-乙基-2-甲基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1、2及394所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)514(M+H)+。
化合物400.1. 3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。用氮气氛吹扫并维持1-L三颈圆底烧瓶且添加LDA(2M THF，132mL，1.20当量)于四氢呋喃(300mL)中的溶液。将混合物冷却至-78℃，随后逐滴添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(22.0g，220mmol，1.00当量)于六甲基磷酰胺(40mL，230mmol，1.05当量)中的溶液，接着在-78℃下逐滴添加甲基碘(34mL，550mmol，2.5当量)。所得溶液在-78℃下搅拌5分钟，随后在25℃下搅拌5分钟。用饱和NH4Cl水溶液(80mL)小心地淬灭反应且用乙醚(2×100mL)萃取。合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用PE/Et2O(5∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈黄色油状的标题化合物(6.00g，24％)。
化合物400.2. 3-溴-5-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。用氮气氛吹扫并维持250mL三颈圆底烧瓶。添加LDA(2.0M于THF中)(6mL，12mmol，1.20当量)及四氢呋喃(30mL)。将溶液冷却至-78℃且随后逐滴添加TMSCl(7mL，55mmol)且在-78℃下搅拌5分钟。逐滴添加3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物400.1，1.14g，9.99mmol，1.00当量)于四氢呋喃(20mL)中的溶液且所得混合物在-78℃下搅拌10分钟。用三乙胺(15mL)与饱和NaHCO3水溶液(100mL)的混合物小心地淬灭混合物。用乙醚(2×50mL)萃取水相，且合并的有机物用柠檬酸水溶液(3×100mL)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤且在真空中浓缩，获得呈无色油状的中间物烯醇硅醚。将烯醇硅醚溶解于四氢呋喃(20mL)中且用氮气吹扫系统。将混合物冷却至0℃，且随后逐份添加N-溴代丁二酰亚胺(1.95g，11.0mmol，1.10当量)。所得混合物在25℃下搅拌1小时，随后用饱和NaHCO3水溶液(30mL)淬灭。用乙醚(2×30mL)萃取水相，且合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用PE/Et2O(5∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈无色油状的标题化合物(1.00g，52％)。
化合物400.3. 2-乙基-4-甲基-5-(7-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸。向圆底烧瓶中置入3-溴-5-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物400.2，800mg，4.14mmol，1.6当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。向烧瓶中添加氢氧化铵(含25％NH3的H2O)(530mg，7.8mmol，3.0当量)、NH4OAc(904mg，11.7mmol，4.50当量)及2-乙基-5-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物211.4，500mg，2.60mmol，1.00当量)。所得混合物在130℃下搅拌2小时，随后在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇(70/1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈白色固体状的标题化合物(30.0mg，2％)。
化合物400. 4-(1-(2-乙基-4-甲基-5-(7-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入2-乙基-4-甲基-5-(7-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸(化合物400.3，30mg，0.10mmol，1.0当量)于DMF/DCM(5/5mL)中的溶液。添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，50mg，0.22mmol，2.2当量)、EDC(40mg，2.0当量)及4-二甲基氨基吡啶(28mg，2.0当量)。所得溶液在25℃下搅拌过夜，随后用水(10mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取混合物，且合并的有机层经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(2∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈浅黄色固体状的标题化合物(3.2mg，7％)。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物401. 4-(1-(4-环丙基-2-甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物392所用类似的程序，但使用化合物142.2替代化合物152.3来制备标题化合物。m/z(ES+)467(M+H)+。
化合物402. 4-(1-(4-环丙基-2-乙基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物392所用类似的程序，但使用化合物226.5替代化合物230.1来制备标题化合物。m/z(ES+)481(M+H)+。
化合物403. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序，但分别使用化合物142.2及二碳酸二甲酯/DIEA替代化合物2.2及乙酸酐来制备标题化合物。m/z(ES+)524(M+H)+。
化合物404. 4-(1-(5-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-环丙基-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及2所用类似的程序，但使用化合物142.2替代化合物2.2来制备标题化合物。m/z(ES+)508(M+H)+。
化合物405. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物392所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)499(M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.97(m，2H)，7.97(m，2H)，7.67-7.53(m，2H)，4.80(s，2H)，4.10(m，2H)，3.75(m，1H)，3.55(m，2H)，3.27(m，1H)，2.90(m，2H)，2.53及2.43(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.38-1.80(m，10H)。
化合物406.1. 5-(5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酸。向4-环丁基-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸(化合物392.1，2.00g，9.16mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中添加3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(9.00g，16.2mmol，2.00当量)、氢氧化铵(3.84g，27.4mmol，3.00当量，25％)及NH4OAc(3.18g，41.3mmol，4.50当量)。所得混合物在氮气下、在130℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用3×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用二氯甲烷/甲醇(20∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到2.00g(27％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物406.2. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯。向5-(5-(叔丁氧基羰基)-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-环丁基-2-甲基苯甲酸(化合物406.1，1.00g，1.22mmol，1.00当量，50％)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，270mg，1.21mmol，1.00当量)、EDC·HCl(460mg，2.40mmol，2.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(296mg，2.42mmol，2.00当量)。所得混合物在25℃下搅拌过夜。混合物随后用30mL乙酸乙酯稀释，用3×30mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩，得到890mg(63％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物406.3. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(406.2，600mg，0.620mmol，1.00当量，60％)于二氯甲烷(3mL)及三氟乙酸(1.5mL)中的溶液在25℃下搅拌3小时，随后用5mL盐酸(3mol/L)及10mL水稀释。所得混合物用3×20mL乙酸乙酯洗涤且随后用氢氧化钠(水溶液，3M)调节pH值至约9。用4×20mL二氯甲烷萃取所得混合物。合并的有机层经干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩，得到140mg(37％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物406. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(406.3，190mg，0.30mmol，1.00当量，75％)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)3(252mg，1.13mmol，3.00当量，95％)及HCHO(37％)(2.2mL，2.00当量)。所得混合物在油浴中、在40℃下搅拌2小时且随后在减压下浓缩。残余物用二氯甲烷稀释且用饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。有机层经干燥(Na2SO4)且浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(约80mg)：柱，Xbridge Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3H2O及CH3CN(8分钟内36％CH3CN升至48％，1分钟内升至100％，1.5分钟内降至36％)的水；检测器，Waters2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到23.4mg(16％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)494(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝6.0Hz，2H)，7.48(d，J＝6.0Hz，2H)，7.37-7.31(m，1H)，7.26及7.15(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-H，1H)，约4.9(1H，由水峰部分遮蔽)，4.02-3.90(m，1H)，3.73-3.57(m，1H)，3.57(s，2H)，3.34-3.21(m，1H)，3.06-2.94(m，2H)，2.90-2.77(m，4H)，2.54(s，3H)，2.45及2.34(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.11-1.86(m，6H)，1.86-1.54(m，4H)。
化合物407. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物406所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物408. 4-(1-(4-甲基-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物406所用类似的程序，但使用3-碘-4-甲基苯甲酸替代化合物230.1来制备标题化合物。m/z(ES+)440(M+H)+。
化合物409. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(406.3，180mg，0.300mmol，1.00当量，80％)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加二碳酸二甲酯(176mg，1.31mmol，5.00当量)及DIEA(169mg，1.31mmol，5.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌过夜且随后用20mL甲醇淬灭。在减压下浓缩所得混合物且通过制备型HPLC使用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化粗产物：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(8分钟内28％CH3CN升至43％，3分钟内升至100％，2分钟内降至28％)的水；检测器，Waters 2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到29.9mg(19％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)538(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.70(m，2H)，7.50-7.35(m，4H)，4.90(m，1H)，4.70(s，2H)，4.00(m，2H)，3.80(m，4H)，3.60(m，1H)，3.25(m，1H)，3.05(m，2H)，2.85(m，2H)，2.50及2.40(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.16-2.00(m，6H)，1.86-1.64(m，4H)。
化合物410. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基-4-甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物409所用类似的程序，但使用化合物11.2替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)556(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(m，2H)，7.67(m，2H)，7.35-7.20(m，2H)，4.80(m，1H)，4.55(s，2H)，4.00(m，1H)，4.84(m，2H)，3.77(s，3H)，3.60(m，1H)，3.28(m，1H)，2.80(s，2H)，2.47及2.36(2个单峰，酰胺旋转异构体，ArCH3，3H)，2.30-1.80(m，9H)，1.62(m，1H)，1.32(m，1H)。
化合物411. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基-4-乙基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物409所用类似的程序，但使用化合物226.5替代化合物230.1来制备标题化合物。m/z(ES+)538(M+H)+。
化合物412. 4-(1-(4-环丙基-2-乙基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物406所用类似的程序，但使用化合物226.5替代化合物230.1来制备标题化合物。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物413.1. 4-环丁基-3-碘苯甲酸。将化合物168.2(11.0g，34.8mmol，1.00当量)及氢氧化钠(4.00g，100mmol，3.00当量)于甲醇(约100mL)中的溶液在50℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，将混合物浓缩至干燥。将残余物溶于水(50mL)中并且用乙酸乙酯洗涤。用6M氯化氢水溶液调节水层的pH值至3-4。通过过滤收集所得沉淀物且干燥，得到8.60g(82％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物413. 4-(1-(4-环丁基-3-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物392所用类似的程序，但使用化合物413.1替代化合物230.1来制备标题化合物。m/z(ES+)477(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.76-7.65(m，5H)，7.48(m，2H)，5.00(m，1H)，4.80(s，2H)，4.10(m，2H)，3.80(m，2H)，3.45(m，1H)，3.04(m，2H)，2.90(m，2H)，2.18-1.95(m，6H)，1.85-1.77(m，4H)。
化合物414. 4-(1-(4-环丁基-3-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物413所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)485(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.82-7.77(m，3H)，7.68-7.65(m，4H)，4.80(m，3H)，4.90(m，2H)，3.83-3.46(m，3H)，2.90(m，2H)，2.29(m，1H)，2.18-1.83(m，10H)。
化合物415. 4-(1-(4-环丁基-3-(7-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物414所用类似的程序，但使用3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮来制备标题化合物。m/z(ES+)499(M+H)+。
化合物416. 4-(1-(4-环丙基-3-(7-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物413所用类似的程序，但分别使用溴(环丙基)镁及3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代溴(环丁基)镁及二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮来制备标题化合物。m/z(ES+)467(M+H)+。
化合物417. 4-(1-(4-环丁基-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物406所用类似的程序，但使用化合物413.1替代化合物230.1来制备标题化合物。m/z(ES+)480(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.72-7.63(m，4H)，7.56(s，1H)，7.49(m，2H)，4.82(m，1H)，4.56(s，2H)，3.89(m，2H)，3.80(m，2H)，3.08(m，2H)，3.04(s，3H)，2.99(m，2H)，2.18-1.66(m，11H)。
化合物418. 4-(1-(4-环丁基-3-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物417所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)498(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.79(m，2H)，7.74-7.59(m，5H)，4.73(br s，1H)，4.54(br s，2H)，3.94(m，2H)，3.76(br s，2H)，3.61(br s，1H)，3.20(br s，2H)，3.16(s，3H)，2.39-1.96(m，10H)，1.79(m，1H)。
化合物419. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物409所用类似的程序，但使用化合物413.1替代化合物230.1来制备标题化合物。m/z(ES+)524(M+H)。
化合物420. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物409所用类似的程序，但分别使用化合物413.1及11.2替代化合物230.1及1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)542(M+H)。
化合物421. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丁基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸乙酯。使用标准化学操作及与制备化合物409所用类似的程序，但分别使用化合物413.1及二碳酸二乙酯替代化合物230.1及二碳酸二甲酯来制备标题化合物。m/z(ES+)538(M+H)。
化合物422. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2-环丙基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物421所用类似的程序，但分别使用溴(环丙基)镁及二碳酸二甲基二乙酯替代溴(环丁基)镁及二碳酸二乙酯来制备标题化合物。m/z(ES+)510(M+H)。
化合物423. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-(氧杂环丁烷-3-基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将4-(1-(2，4-二甲基-5-(4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物2.9，62mg)、氧杂环丁烷-3-酮(18μl)、氰基三氢硼酸钠(18mg)及乙酸(80μl)于MeOH/THF(1∶1 v/v)中的混合物搅拌16小时。反应物随后用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液及盐水依次洗涤。有机层经干燥(MgSO4)且浓缩。通过制备型TLC在8％MeOH的DCM下纯化残余物，得到42mg白色固体(60％)。m/z(ES+)496(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63(d，2H)，7.32(d，2H)，7.27及7.20(2个单峰，酰胺旋转异构体，1H)，7.02(s，1H)，4.96(s，1H)，4.74(m，4H)，3.88-3.77(m，1H)，3.63(d，1H)，3.49(d，2H)，3.08(t，1H)，2.97-2.62(m，6H)，2.45(d，3H)，2.31及2.22(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.11-1.40(m，4H)。
化合物424. 4-(1-(5-(5-环丙基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物423所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)480(M+H)+。 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.58，7.61(d，2H)，7.33(d，2H)，7.23及7.15(2个单峰，酰胺旋转异构体，1H)，6.97(s，1H)，4.93(s，1H)，3.80-3.66(m，2H)，3.64-3.49(m，1H)，3.02(m，3H)，2.91-2.64(m，4H)，2.41(d，3H)，2.28及2.18(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.07-1.86(m，2H)，1.84-1.37(m，2H)，0.66-0.40(m，4H)。
化合物425. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(5-甲基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物406所用类似的程序，但使用化合物2.9替代化合物406.3来制备标题化合物。m/z(ES+)454(M+H)+。
化合物426. 4-(1-(5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物423所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)468(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.63(d，2H)，7.40-7.19(m，3H)，7.04(s，1H)，4.95(s，1H)，3.75-3.51(m，3H)，3.09(m，1H)，2.95-2.77(m，6H)，2.71(m，2H)，2.46(s，3H)，2.30及2.21(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.12-1.89(m，1H)，1.85-1.43(m，3H)，1.22(m，3H)。
化合物427. 4-(1-(5-(5-(2-氟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将4-(1-(2，4-二甲基-5-(4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物2.9，88mg)、1-溴-2-氟乙烷(150μl)、碘化钾(50mg)及三乙胺(140μl)于DMF(2ml)中的混合物搅拌48小时。反应混合物随后用二氯甲烷稀释且用盐水洗涤。有机层经干燥(MgSO4)且浓缩。通过使用8％MeOH的DCM的制备型TLC纯化残余物，得到51mg白色固体(52％)。m/z(ES+)486(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)7.63(d，2H)，7.32(d，2H)，7.28及7.20(2个单峰，酰胺旋转异构体，1H)，7.00(s，1H)，4.93(m，1H)，4.67(dt，J1＝47.6Hz，J2＝4.9Hz，2H)，3.71(d，2H)，3.62(d，1H)，3.03-2.71(m，8H)，2.43(d，3H)，2.29及2.19(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.08-1.89(m，2H)，1.85-1.49(m，2H)，3.18-3.05(m，1H)。
化合物428. 4-(4-氟-1-(5-(5-(2-氟乙基)-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物427所用类似的程序，但使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)504(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.70(d，2H)，7.50(d，2H)，7.28及7.21(2个单峰，酰胺旋转异构体，1H)，7.00(s，1H)，4.92-4.77(m，1H)，4.66(dt，J1＝47.7Hz，J2＝4.8Hz，2H)，3.68(d，2H)，3.58-3.35(m，2H)，3.33-3.11(m，1H)，2.95(dt，4H)，2.76(d，2H)，2.42(s，3H)，2.28及2.20(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.16-1.72(m，4H)。
化合物429.1. 5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙酯。向4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20.0g，100mmol，1.00当量)于-30℃的乙醚(60mL)中的溶液中逐滴添加BF3.Et2O(16.0mL，1.30当量)于乙醚(20mL)中的溶液。在-30℃下搅拌30分钟后，在-30℃下向反应逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(16.0g，140mmol，1.30当量)于乙醚(20mL)中的溶液。所得溶液在-30℃下搅拌1小时，随后升温至25℃且搅拌2小时。随后用100mL 30％碳酸钾水溶液淬灭反应。用2×250mL乙酸乙酯萃取所得混合物，且合并的有机层用2×50mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1/10)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，得到19.0g(66％)呈浅黄色油状的标题化合物。
化合物429.2. 4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。向5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸1-叔丁基4-乙酯(429.1，19.0g，66.6mmol，1.00当量)于1，4-二噁烷(190mL)中的溶液中逐滴添加含氢氧化钠(4.00g，100mmol，1.50当量)的水(100mL)溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜。随后用氯化氢(水溶液，3M)调节pH值至4-5且用2×50mL乙酸乙酯萃取所得溶液。合并的有机层用2×10mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过使用乙酸乙酯/石油醚(1∶3)作为洗脱液的硅胶层析纯化粗残余物，得到11.0g(77％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物429.3. 4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯。向4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(429.2，11.0g，51.6mmol，1.00当量)于0℃的氯仿(220mL)中的溶液中逐滴添加Br2(12.4g，77.6mmol，1.50当量)于氯仿(110mL)中的溶液。所得混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集所形成的固体且溶于200mL二氯甲烷中。在0℃下向混合物中添加Et3N(12.2g)及(Boc)2O(8.70g，40.3mmol，1.00当量)。所得溶液在室温下搅拌3小时，随后在压力下浓缩。通过使用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱液的硅胶层析纯化粗残余物，得到4.00g(27％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物429.4. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4，5，7，8-四氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-6(1H)-羧酸叔丁酯。向4-溴-5-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(429.3，844mg，2.89mmol，2.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加化合物16.4(500mg，1.44mmol，1.00当量)、NH4OH(606mg，4.33mmol，3.00当量，25％)及NH4OAc(500mg，6.49mmol，4.50当量)。所得混合物在氮气下、在130℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，添加30mL乙酸乙酯。所得混合物用3×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。通过利用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，得到343mg(43％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物429.5. 4-(1-(5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈三氟乙酸盐。向化合物429.4(550mg，0.990mmol，1.00当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1.3mL)。在25℃下搅拌4小时后，在减压下浓缩混合物且干燥，得到400mg(71％)呈棕色固体状的标题化合物。
化合物429. 4-(1-(5-(6-乙酰基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物2所用类似的程序，但使用化合物429.5替代化合物2.9来制备标题化合物。m/z(ES+)496(M+H)+。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.44-7.32(m，4H)，4.90(m，1H)，3.86(m，2H)，3.60(m，1H)，3.20(m，2H)，3.00(m，6H)，2.40-2.31(m，6H)，2.20(s，3H)，2.00-1.60(m，5H)。
化合物430. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4，5，7，8-四氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-6(1H)-羧酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物409所用类似的程序，但使用化合物429.5替代化合物406.3来制备标题化合物。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物431. 4-(1-(5-(6-异丙基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向4-(1-(5-(1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈三氟乙酸盐(429.5，80.0mg，0.140mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加2-碘丙烷(270mg，1.59mmol，9.00当量)及DIEA(205mg，1.59mmol，9.00当量)。所得溶液在油浴中、在80℃下搅拌过夜。冷却至环境温度后，混合物用50mL乙酸乙酯稀释，用3×20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)且浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶10)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下进一步纯化产物(50mg)：柱，Xbridge Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3H2O及CH3CN(8分钟内38.0％CH3CN升至51.0％，2分钟内升至100.0％，1分钟内降至38.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到15.0mg(21％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)496(M+H)+。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.69(d，J＝8.0Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.33-7.23(m，2H)，4.86(m，1H)，3.65(m，1H)，3.30(m，1H)，3.15(m，1H)，2.99(m，6H)，2.80(m，4H)，2.45(s，3H)，2.40及2.29(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.10(m，1H)，1.70(m，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H)。
化合物432. 4-(1-(5-(5-乙基-4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物431所用类似的程序，但使用化合物2.9替代化合物429.5来制备标题化合物。m/z(ES+)482(M+H)+。
化合物433. 4-(1-(4-环丙基-5-(5-异丙基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物431所用类似的程序，但分别使用化合物142.2及3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯替代化合物152.3及5-氧代氮杂环庚烷-1，4-二羧酸叔丁基4-乙酯(429.2)来制备标题化合物。m/z(ES+)508(M+H)+。
化合物434及435. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4，5，7，8-四氢-1H-氧杂卓并[4，5-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈及4-(1-(2，4-二甲基-5-(4，6，7，8-四氢-1H-氧杂卓并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物429所用类似的程序，但使用氧杂环庚烷-4-酮替代化合物4-氧代氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(429.2)来制备呈可分离混合物形式的标题化合物。434：m/z(ES+)455(M+H)+。435：m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物436. 4-(1-(5-(6-(2-氟乙基)-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物427所用类似的程序，但使用化合物429.5替代化合物2.9来制备标题化合物。m/z(ES+)500(M+H)+。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.64(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(m，2H)，7.28-7.20(m，2H)，4.86(m，1H)，4.60(dt，J1＝47.7Hz，J2＝4.8Hz，2H)，3.60(m，1H)，3.20(m，1H)，3.00(m，8H)，2.80(m，4H)，2.40(s，3H)，2.35及2.24(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，1.99(m，1H)，1.70(m，3H)。
化合物437. 4-(1-(4-环丁基-3-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物418所用类似的程序，但使用化合物429.3替代化合物3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物438. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物407所用类似的程序，但使用化合物429.3替代化合物3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。m/z(ES+)526(M+H)+。
化合物439. 4-(1-(4-环丁基-3-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物417所用类似的程序，但使用化合物429.3替代化合物3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。m/z(ES+)494(M+H)+。
化合物440. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(6-甲基-1，4，5，6，7，8-六氢咪唑并[4，5-d]吖庚因-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物406所用类似的程序，但使用化合物429.3替代化合物3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。m/z(ES+)508(M+H)+。
化合物441.(R)-1-(2-氯-5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-4-乙基苯基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)脲。使用容易获得的试剂及与制备化合物67所用类似的程序且使用化合物178.2替代化合物48.1来制备标题化合物。m/z(ES+)513(M+H)+。
化合物442.(R)-1-(2-氯-4-乙基-5-(4-氟-4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基)苯基)-3-((四氢呋喃-2-基)甲基)脲。使用容易获得的试剂及与制备化合物67所用类似的程序且使用化合物178.2替代化合物48.1来制备标题化合物。m/z(ES+)506(M+H)+。
化合物443.1. 4-环丁基-3-硝基苯甲酸甲酯。向4-环丁基苯甲酸甲酯(化合物168.1，3.80g，20.0mmol，1.00当量)于0℃的乙酸酐(12mL)中的溶液中逐滴添加发烟HNO3(5mL，97％)。在油浴中、在30℃下搅拌所得混合物。2小时后，小心地添加30mL水且用2×30mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤(注意：气体逸出)，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶25)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到3.00g(64％)呈浅黄色油状的标题化合物。
化合物443.2. 3-氨基-4-环丁基苯甲酸甲酯。用氮气吹扫含有4-环丁基-3-硝基苯甲酸甲酯(化合物443.1，2.50g，10.6mmol，1.00当量)于甲醇(30mL)中的溶液的烧瓶。添加钯碳(10％，60％水，1.2g)且再用氮气小心地吹扫烧瓶。气氛随后变为氢气且混合物在20℃下搅拌过夜。用氮气吹扫系统后，随后通过过滤移除固体并且在减压下浓缩滤液。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到1.60g(73％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物443.3. 3-氨基-4-环丁基苯甲酸。向圆底烧瓶中置入3-氨基-4-环丁基苯甲酸甲酯(1.00g，4.87mmol，1.00当量)及氢氧化钠(化合物443.2，800mg，20.0mmol，4.00当量)于甲醇与H2O的溶剂混合物(20/10mL)中的溶液。所得溶液在20℃下搅拌8小时。冷却至环境温度后，在减压下移除有机溶剂。用HCl(水溶液，1M)调节剩余水层的pH值至约4-5。随后通过过滤收集所得沉淀物且干燥，得到500mg(54％)呈白色固体状的标题化合物。
化合物443.4. 4-(1-(3-氨基-4-环丁基苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物42.2所用类似的程序，但使用化合物443.3替代化合物42.1来制备标题化合物。
化合物443.(R)-1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用标准化学操作及与制备化合物64所用类似的程序，分别使用化合物443.4及(R)-四氢呋喃-3-胺替代化合物42.2及(R)-(四氢呋喃-2-基)甲胺来制备标题化合物。m/z(ES+)491(M+H)+。
化合物444.(S)-1-(5-(4-(4-氰基苯基)-4-氟哌啶-1-羰基)-2-环丁基苯基)-3-(四氢呋喃-3-基)脲。使用标准化学操作及与制备化合物443所用类似的程序，使用(S)-四氢呋喃-3-胺替代(R)-四氢呋喃-3-胺来制备标题化合物。m/z(ES+)491(M+H)+。1H NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.83-7.77(m，3H)，7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.22(dd，J＝7.8Hz，J＝1.5Hz，1H)，4.80-4.62(m，1H)，4.39-4.31(m，1H)，4.02-3.78(m，4H)，3.72-3.49(m，3H)，约3.3(1H，由甲醇溶剂峰部分遮蔽)，2.50-2.37(m，2H)，2.37-1.78(m，10H)。
化合物445.1. 4-环丁基-2-甲基-5-(3-氧代戊酰基)苯甲酸甲酯。在0℃下向5-乙酰基-4-环丁基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物238.1，500mg，2.03mmol，1.00当量)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中逐滴添加LiHMDS(680mg，4.06mmol，2.00当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。在0℃下搅拌30分钟后，逐滴添加丙酰氯(280mg，3.03mmol，1.50当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。所得混合物在15℃下搅拌3小时，且随后在减压下浓缩。残余物用40mL乙酸乙酯稀释，用盐水(3×40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。这产生500mg(粗)呈棕色油状的标题化合物。
化合物445.2. 4-环丁基-5-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯。向4-环丁基-2-甲基-5-(3-氧代戊酰基)苯甲酸甲酯(化合物445.1，300mg，0.990mmol，1.00当量)于甲醇(15mL)中的溶液中添加NH2NH2·H2O。所得溶液在油浴中、在80℃下搅拌1.5小时，且随后在减压下浓缩。残余物用100mL乙酸乙酯稀释，随后用3×100mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶5)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物，得到188mg(64％)呈黄色油状的标题化合物。
化合物445.3. 4-环丁基-5-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酸。向4-环丁基-5-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物445.2，188mg，0.630mmol，1.00当量)于甲醇(6mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(76.0mg，1.90mmol，3.00当量于3mL水中)。所得溶液在油浴中、在70℃下搅拌2小时。冷却至环境温度后，在减压下浓缩混合物。用20mL H2O稀释残余物。用HCl水溶液(2M)调节混合物的pH值至约4。随后用3×20mL乙酸乙酯萃取混合物。合并的有机层用3×20mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。这产生0.180g(粗)呈黄色油状的标题化合物。
化合物445. 4-(1-(4-环丁基-5-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向4-环丁基-5-(5-乙基-1H-吡唑-3-基)-2-甲基苯甲酸(化合物445.3，130mg，0.460mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(1.5，102mg，0.460mmol，1.00当量)、EDCI(176mg，0.920mmol，2.00当量)及4-二甲基氨基吡啶(112mg，0.920mmol，2.00当量)。所得溶液在30℃下搅拌2小时，且随后用40mL乙酸乙酯稀释。混合物用3×40mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且在减压下浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(6分钟内59.0％CH3CN升至73.0％，7分钟内升至100.0％，1分钟内降至59.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到150mg(72％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)453(M+H)+。
化合物446.1 4-环丁基-2-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯。将4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物152.3，1.32g，4mmol)、三甲基甲硅烷基乙炔(663μl，4.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(85mg，0.12mmol)及碘化铜(CuI，46mg，0.24mmol)于THF(8ml)及三乙胺(2ml)中的混合物经脱气且随后在氮气下加热至80℃持续1.5小时。冷却至环境温度后，经由硅藻土过滤反应且浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(EtOAc)中，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。通过快速层析(SiO2；含3％EtOAc的己烷)纯化残余物，得到1.17g(97％)呈液体状的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(s，1H)，7.15(s，1H)，4.01-3.75(m，4H)，2.63(s，3H)，2.54-2.31(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.94-1.80(m，1H)，0.28(s，9H)。
化合物446.2. 4-环丁基-5-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯。在-20℃下向化合物446.1(1.17g，3.9mmol)于THF(6ml)中的溶液中添加4.1ml TBAF(1.0M于THF中)。将混合物在此温度下搅拌30分钟且随后用水(15ml)稀释且用EtOAc萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过快速层析(SiO2；含2％EtOAc的己烷)纯化残余物，得到816mg(91％)呈液体状的标题化合物。m/z(ES-)227(M-H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.20(s，1H)，4.02-3.80(m，4H)，3.25(s，1H)，2.64(s，3H)，2.52-2.38(m，2H)，2.29-2.13(m，2H)，2.12-1.98(m，1H)，1.93-1.79(m，1H)。
化合物446.3. 4-环丁基-2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯。将4-环丁基-5-乙炔基-2-甲基苯甲酸甲酯(化合物446.2，180mg，0.69mmol)溶解于密封管中的TMSN3(1ml)中。反应在防爆屏蔽后加热至170℃持续24小时，随后冷却至0℃。添加EtOAc(10ml)及水(20ml)。所得混合物在室温下搅拌1小时。有机相随后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩。通过快速层析(SiO2；含0-30％EtOAc的己烷)纯化残余物，得到92mg(49％)呈液体状的标题化合物。m/z(ES+)(272)(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(s，1H)，7.83(s，1H)，7.35(s，1H)，3.90(s，4H)，2.69(s，3H)，2.27-2.15(m，2H)，2.13-2.03(m，2H)，1.99-1.90(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)。
化合物446.4. 4-环丁基-2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苯甲酸。将4-环丁基-2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(化合物446.3，92mg，0.34M)于2N NaOH(1.5ml)及甲醇(MeOH)(4ml)中的溶液在50℃下加热16小时。冷却至室温后，在减压下移除甲醇。残余物用2N HCl中和至pH 3-4且用EtOAc萃取。有机相随后用盐水洗涤，干燥(MgSO4)且浓缩，得到83mg白色固体，其不经进一步纯化即使用。m/z(ES-)256(M-H)+。
化合物446. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将上述酸(化合物446.4，44mg，0.17mmol)、化合物1.5(42mg，0.19M)、EDCI(49mg，0.26mmol)、HOBt(33mg，0.19mmol)及DIEA(120μl，0.68mmol)于DMF(1ml)中的混合物在室温下搅拌2.5小时。反应物随后用水稀释且用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥且浓缩。通过快速层析(SiO2；8％甲醇的二氯甲烷)纯化残余物，得到46mg泡沫状标题化合物(70％)。m/z(ES+)426(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.20(s，1H)，7.70(d，1H)，7.66-7.49(m，2H)，7.44-7.21(m，4H)，5.01(d，1H)，3.83(p，1H)，3.72(d，1H)，3.27-3.06(m，1H)，2.91(m，2H)，2.46(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.27-1.89(m，3H)，1.86-1.43(m，7H)。
化合物447. 4-(1-(4-环丁基-2-甲基-5-(2H-1，2，3-三唑-4-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用与制备化合物446所用类似的程序且使用化合物11.2盐酸盐替代化合物1.5来制备标题化合物。m/z(ES+)(444)(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.00(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(m，2H)，7.49(d，2H)，7.37(m，2H)，4.92(d，1H)，3.85(t，1H)，3.61(m，1H)，3.52(m，1H)，3.25(m，1H)，2.45(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.28-1.89(m，8H)，1.85(m，2H)。
化合物448.1. 5-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。向5-硫代氨基甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物130.1，500mg，2.24mmol，1.00当量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(396mg，4.71mmol，1.00当量)及3-溴二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物1.10.1，186mg，1.04mmol，1.00当量)。所得溶液在氮气下、在80℃下搅拌过夜。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物。将残余物溶于10mL水及乙酸乙酯中。用2×20mL乙酸乙酯萃取水相且合并的有机层经干燥(MgSO4)并且在减压下浓缩，得到400mg(56％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物448.2. 5-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸。将化合物448.1(304mg，1.00mmol)及氢氧化钠(水溶液，280mg，7.00mmol于3mL水中)于甲醇(5mL)中的溶液在油浴中、在56℃下搅拌1小时。冷却至环境温度后，在减压下移除甲醇。用氯化氢(水溶液，2M)调节剩余水层的pH值至3～4。通过过滤收集所得沉淀物且在烘箱中在减压下干燥，得到230mg(79％)呈黄色固体状的标题化合物。
化合物448. 4-(1-(5-(6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将化合物448.2(100mg，0.35mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液、DIEA(140mg，1.08mmol，3.00当量)及HBTU(197mg，0.52mmol，1.50当量)在25℃下搅拌0.5小时。逐滴添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，92.2mg，0.41mmol，1.10当量)于DIEA(1mL)中的溶液。所得溶液在25℃下搅拌0.5小时，随后用10mL水淬灭。用2×20mL乙酸乙酯萃取水相且合并的有机层用1×20mL水、1×20mL盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。使用利用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱液的硅胶柱层析纯化残余物。通过制备型HPLC使用以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))进一步纯化产物：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(7分钟内25％CH3CN升至80％，1分钟内升至100％，1分钟内降至25％)的水；检测器，Waters 2489254及220nm。将含有纯化合物的馏分合并，并且冻干，得到134.9mg(85％)呈白色固体状的标题化合物。m/z(ES+)458(M+H)+。
化合物449.1及化合物400.1. 3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物449.1)及3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物400.1)。在氩气下，在-78℃下向LDA溶液(2.0M，于庚烷/THF/乙苯中)(28mL，55mmol)中逐滴添加二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(4.612g，46mmol)的THF(50mL)。混合物在-78℃下搅拌5分钟，随后添加碘甲烷(14mL，225mmol)的THF(500ml)。使所得混合物升温至0℃且在0℃下搅拌2小时。使反应物升温至室温持续5分钟，随后再冷却至0℃且用饱和氯化铵(30mL)淬灭，且用乙醚(2×50mL)萃取混合物。合并的有机物用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(15％乙酸乙酯的己烷)纯化残余物，得到呈油状的3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物449.1)(694mg，13％)及呈油状的3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物400.1)(860mg，16％)。
化合物449.2. 5-溴-3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。用THF(10mL)稀释的二异丙基胺锂溶液(2.0M，于庚烷/THF/乙苯中)(2.5ml，5.1mmol)在氩气下冷却至-78℃。添加氯三甲基硅烷(2.5mL，19.5mmol)，接着添加3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物449.1，500mg，3.9mmol)的THF(5mL)溶液及三乙胺(8.0mL，57mmol)。所得混合物在-78℃下搅拌5分钟且随后用饱和NaHCO3(20mL)淬灭。用乙醚(30mL)萃取混合物且有机物用1M柠檬酸(50mL)洗涤，干燥(K2CO3)，过滤且在真空中浓缩。将残余物溶解于THF(5mL)中且冷却至0℃。添加N-溴代丁二酰亚胺(694mg，3.9mmol)且所得混合物在室温下搅拌2小时且随后用饱和NaHCO3(10mL)淬灭。用乙醚(2×20mL)萃取混合物且有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(8％乙酸乙酯的己烷)纯化残余物，得到呈油状的标题化合物(150mg，18％)。
化合物449.3. 5-(7，7-二甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。将5-溴-3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物449.2，150mg，0.72mmol)、5-甲脒基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2.5，135mg，0.55mmol)及碳酸钾(228mg，1.65mmol)于乙腈(8mL)中的混合物在100℃下加热48小时。在真空中浓缩混合物且将残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中且用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(50％乙酸乙酯的己烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(27mg，15％)。
化合物449.4. 5-(7，7-二甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸。向5-(7，7-二甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物449.3，27mg，0.086mmol)的THF(3mL)中添加2M氢氧化锂(430μl，0.86mmol)且混合物在50℃下加热16小时。在真空中移除挥发性溶剂且用2M HCl中和所得残余物至pH＝3且在真空中浓缩，得到白色固体且其不经进一步纯化即用于下一反应中。m/z(ES-)299(M-H)-。
化合物449. 4-(1-(5-(7，7-二甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将粗制5-(7，7-二甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物449.4，0.086mmol)溶解于DMF(1mL)中。添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，19mg，0.086mmol)、六氟磷(V)酸2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲(HBTU)(65mg，0.17mmol)及DIEA(45μl，0.26mmol)，且混合物在室温下搅拌16小时。混合物随后以乙酸乙酯(10mL)稀释且用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(乙酸乙酯)纯化残余物，获得呈固体泡沫状的标题化合物(15mg，30％)。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物450. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(7-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物449所用类似的程序，但使用3-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物400.1)替代3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物449.1)来制备标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物451.1及化合物451.2.3-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯及3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。在氮气氛下，将氢化钠(60％，于矿物油中)(1.27g，31.8mmoL)悬浮于THF(80mL)中。在室温下逐份添加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.0g，30mmol)。混合物在室温下搅拌1.5小时且随后添加甲基碘(3.8mL，6.1mmol)。混合物在室温下搅拌过夜且随后冷却至0℃且用水(20mL)小心地淬灭。混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(10∶1己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，获得呈透明油状的化合物451.1(1.7g，27％)及呈结晶固体状的化合物451.2(963mg，14％)。
化合物451.3. 5-溴-3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯。将3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.963g，4.24mmol)溶解于THF(10mL)中且随后添加苯基三甲基三溴化铵(PTAT)(1.59g，4.24mmol)。混合物在室温下搅拌2小时，随后添加水(20mL)并且用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过硅胶层析(10∶1 己烷/乙酸乙酯)纯化粗产物，获得呈白色结晶固体状的化合物451.3(0.94g，73％)。
化合物451. 4-(4-(5-(5-乙酰基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)环己基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物2所用类似的程序，但使用5-溴-3，3-二甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物451.3)替代3-溴-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯来制备标题化合物。m/z(ES+)510(M+H)+。
化合物452. 4-(1-(5-(5-异丙基-7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。将4-(1-(5-(7，7-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(0.12g，0.26mmol)(在化合物451合成中所制备的中间物)、DMF(4mL)、乙酸(69μL，1.21mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(0.11g，0.52mmol)及丙酮(0.50mL，6.8mmol)混合且在室温下搅拌2小时。用水(10mL)小心地淬灭反应并且用乙酸乙酯(60mL)萃取混合物，且有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。依次通过制备型TLC(DCM/10％MeOH)以及第二制备型TLC(乙酸乙酯/5％MeOH)纯化粗产物，获得呈白色粉末状的标题化合物(4.1mg，8.1％)。m/z(ES+)510(M+H)+。
化合物454.1. 4-甲氧基-2-甲基吡啶-1(2H)-羧酸苯酯。用氮气氛吹扫并维持3L四颈圆底烧瓶且添加4-甲氧基吡啶(30.0g，275mmol，1.00当量)于四氢呋喃(1.2L)中的溶液。将混合物冷却至-40℃且逐滴添加氯甲酸苯酯(45.0g，287mmol，1.05当量)。所得溶液在-40℃下搅拌1小时，随后向反应混合物中添加甲基溴化镁(3M，110mL，1.20当量)，同时维持温度为-40℃。所得溶液缓慢地升温至5-10℃且搅拌2小时，随后用冰水(100mL)小心地淬灭。用乙酸乙酯(2×1L)萃取所得混合物且合并的有机物用盐水(1×300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，得到呈浅棕色油状的标题化合物(71.0g，＞理论值)。
化合物454.2. 2-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯。用氮气氛吹扫并维持3-L四颈圆底烧瓶且添加4-甲氧基-2-甲基吡啶-1(2H)-羧酸苯酯(454.1，70.0g，285mmol，1.00当量)于四氢呋喃(1.2L)中的溶液。将溶液冷却至-78℃，随后逐份添加叔丁醇钾(128g，1.14mol，4.00当量)。所得混合物在10-15℃下搅拌20小时，随后在真空中浓缩。将残余物溶解于EtOAc(1.5L)中，随后用冰水(200mL)小心地淬灭。分离层且用额外乙酸乙酯(100mL)萃取水相。合并的有机物用氢氧化钠水溶液(1.5M，3×100mL)、盐酸水溶液(1M，2×100mL)及盐水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用(乙酸乙酯/石油醚，1∶200-1∶20)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈浅黄色油状的标题化合物(31.0g，51％)。
化合物453.1及化合物454.3. 6-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(453.1)及2-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(454.3)。用氮气氛吹扫并维持500-mL三颈圆底烧瓶且添加2-甲基-4-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(化合物454.2，10.5g，49.5mmol，1.00当量)于四氢呋喃(300mL)中的溶液。将溶液冷却至-78℃且逐滴添加三仲丁基硼氢化锂(1M于THF中，60mL，1.20当量)。所得溶液在-78℃下搅拌2小时，随后在搅拌下逐滴添加氯三甲基硅烷(6.96g，64.1mmol，1.30当量)。所得溶液在10-15℃下搅拌16小时，且随后在真空中浓缩。用正己烷(500mL)稀释残余物且过滤出固体。在真空中浓缩滤液且通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶20)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈浅黄色固体状的标题化合物的混合物(10.0g，71％)。
化合物453.2及化合物454.4. 5-溴-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(453.2)及3-溴-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(454.4)。向圆底烧瓶中置入6-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯及2-甲基-4-((三甲基甲硅烷基)氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的混合物(化合物453.1及化合物454.2，4.00g，12.5mmol，1.00当量，89％组合纯度)于四氢呋喃(250mL)中的溶液。将混合物冷却至0-5℃且向反应混合物中分批添加N-溴代丁二酰亚胺(4.97g，27.9mmol，2.2当量)。所得混合物在25℃下搅拌2小时，随后在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶10)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈黄色油状的标题化合物的混合物(2.50g，69％)。
化合物453.3及化合物454.5. 5-(5-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸(453.3)及5-(5-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸(454.5)。向50-mL密封管置入5-溴-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯及3-溴-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯的混合物(化合物453.2及化合物454.4，1.60g，5.48mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。添加5-甲酰基-2，4-二甲基苯甲酸(化合物16.3，978mg，5.49mmol，1.00当量)、乙酸铵(1.90g，24.7mmol，4.50当量)及氢氧化铵(2.88g，16.4mmol，3.00当量，20％)且所得混合物在130℃下搅拌2小时。将混合物冷却至10-15℃，随后用冰水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得溶液且合并有机物。用氯化氢(2M)调节水相的pH值至6并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，且所有有机萃取物合并，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶4-2∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈浅黄色油状的标题化合物的混合物(480mg，23％)。
化合物453.4及化合物454.6. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物453.4)及2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯(化合物454.6)。向圆底烧瓶中置入5-(5-(叔丁氧基羰基)-6-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸及5-(5-(叔丁氧基羰基)-4-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸的混合物(化合物453.3及化合物454.5，480mg，1.25mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。添加DIEA(643mg，4.98mmol，4.00当量)、EDC(476mg，2.48mmol，2.00当量)及1-羟基苯并三唑(337mg，2.50mmol，2.00当量)且所得溶液在25℃下搅拌20分钟。随后在0℃下分批添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，276mg，1.24mmol，1.00当量)。所得溶液在25℃下搅拌16小时，且随后用冰水(40mL)淬灭。通过过滤收集所得固体，且随后溶解于乙酸乙酯(100mL)中。所得有机物用盐水(2×30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈浅黄色油状的标题化合物的混合物(440mg，64％)。
化合物453.5及化合物454.7. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈2，2，2-三氟乙酸盐(化合物453.5)及4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈2，2，2-三氟乙酸盐(化合物454.7)。向圆底烧瓶中置入2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯及2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸叔丁酯的混合物(化合物453.4及化合物454.6，440mg，0.790mmol，1.00当量)于二氯甲烷(10mL)及三氟乙酸(3mL)中的溶液。所得溶液在25℃下搅拌20小时，随后在真空中浓缩，获得呈黄色油状的标题化合物的混合物(450mg，99％)。
化合物453及454. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯(化合物453)及2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯(化合物454)。向8-mL密封管中置入4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈2，2，2-三氟乙酸盐及4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈2，2，2-三氟乙酸盐的混合物(化合物453.5及化合物454.7，100mg，0.176mmol，1.00当量)的二氯甲烷(6mL)溶液。添加DIEA(114mg，0.880mmol，5.00当量)且将混合物冷却至0℃。在0℃下，在搅拌下逐滴添加二碳酸二甲酯(29.6mg，0.220mmol，1.25当量)，且所得溶液随后在0-5℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩所得混合物且通过制备型HPLC(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))纯化残余物：柱，Xbridge Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3H2O及CH3CN(7分钟内39.0％CH3CN升至52.0％，1分钟内升至100.0％，1分钟内降至39.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。自制备型HPLC获得为异构体混合物形式的标题化合物(30mg)。通过手性制备型HPLC(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))纯化异构体混合物：柱，Chiralpak IA，2×25cm，5um；移动相，己烷(0.1％DEA)及乙醇(0.2％TEA)(10分钟内保持50.0％乙醇(0.2％TEA))；检测器，UV220/254nm。将含有纯的经分离的产物的手性制备型HPLC馏分经适当合并，并且冻干，获得呈白色固体状的2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-6-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯(化合物453)(14.2mg，13％)及呈白色固体状的2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-4-甲基-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-羧酸甲酯(化合物454)(11.8mg，10％)。化合物453：m/z(ES+)512(M+H)+。化合物454：m/z(ES+)512(M+H)+。
化合物455及456. 4-(1-(5-(5，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物455)及4-(1-(5-(4，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物456)。向10-mL密封管中置入4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈三氟乙酸盐及4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈三氟乙酸盐的混合物(化合物453.5及化合物454.7，100mg，0.22mmol，1.00当量)于四氢呋喃(5mL)中的溶液。向混合物中添加甲醛(1mL，37重量％)及三乙酰氧基硼氢化钠(162mg，0.760mmol，3.5当量)且在40℃下搅拌2.5小时。在真空中浓缩混合物且通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化残余物：柱，Xbridge Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3H2O及CH3CN(8分钟内32％CH3CN升至42％，2分钟内升至100％，1分钟内降至32％)的水；检测器，Waters 2489 254nm及220nm。自制备型HPLC获得为异构体混合物形式的标题化合物(50mg)。通过手性制备型HPLC在以下条件(2#-Gilson Gx 281(HPLC-09))下纯化异构体混合物：柱，Chiralpak IC，2×25cm，5um；移动相，己烷(0.2％TEA)及乙醇(0.2％TEA)(27分钟内保持50.0％乙醇(0.2％TEA))；检测器，UV 220/254nm。将含有纯的经分离的产物的手性制备型HPLC馏分适当地合并，并且冻干，获得呈白色固体状的4-(1-(5-(5，6-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物455)(13.5mg，13％)及呈白色固体状的4-(1-(5-(4，5-二甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物456)(6.8mg，7％)。化合物455：m/z(ES+)468(M+H)+。化合物456：m/z(ES+)468(M+H)+。
化合物457.1及化合物457.2. 3-溴-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物457.1)及5-溴-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物457.2)。向用惰性氮气氛吹扫并维持的1-L四颈圆底烧瓶中置入2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00g，23.4mmol，1.00当量)于乙醚(700mL)中的溶液。添加乙酸铵(904mg，11.7mmol，0.50当量)及偶氮二异丁腈(AIBN)(192mg，1.17mmol，0.05当量)。将混合物冷却至0℃，随后分批添加N-溴代丁二酰亚胺(4.15g，23.5mmol，1.00当量)。所得混合物在25℃下搅拌4小时，随后在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶100-1∶10)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈浅黄色油状的标题化合物的混合物(4.10g，60％)。
化合物457. 4-(1-(5-(5-乙酰基-4-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物400及化合物2所用类似的程序，但使用3-溴-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物457.1)及5-溴-2-甲基-4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(化合物457.2)的混合物替代3-溴-5-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物400.2)来制备标题化合物。产物含有约10％的其他甲基区位异构体4-(1-(5-(5-乙酰基-6-甲基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。m/z(ES+)496(M+H)+。
化合物458. 4-(1-(5-(5′-乙酰基-3′，4′，5′，6′-四氢螺[环丙烷-1，7′-咪唑并[4，5-c]吡啶]-2′-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物449及化合物2所用类似的程序，但使用8-氧代-5-氮杂螺[2.5]辛烷-5-羧酸叔丁酯(Remen，L.等人，Bioorg.and Med.Chem.Lett.，2009，32，351-357)替代3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物449.1)来制备标题化合物。m/z(ES+)508(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.47(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37-7.20(m，2H)，4.77及4.71(2个单峰，乙酰基酰胺旋转异构体，CH2，2H)，3.77及3.72((2个单峰，乙酰基酰胺旋转异构体，CH2，2H)，3.71-3.67(m，1H)，3.30-3.18(m，1H)，2.99(t，J＝11.6Hz，2H)，2.48-2.27(m，6H)，2.24及2.21(2个单峰，乙酰基酰胺旋转异构体，乙酰基CH3，3H)，2.10-1.95(m，1H)，1.92-1.52(m，3H)，1.18-0.96(m，4H)。
化合物459. 4-(1-(5-(6-甲氧基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物449所用类似的程序，但使用4-甲氧基环己酮(Kaiho，T.等人，J.Med.Chem.，1989，32，351-357)替代3，3-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物449.1)来制备标题化合物。m/z(ES+)469(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.69(d，J＝8.1Hz，2H)，7.53-7.44(m，2H)，7.37-7.21(m，2H)，估计在甲醇下的一个质子(1H)，3.84-3.75(m，1H)，3.73-3.57(m，1H)，3.45(s，3H)，3.27-3.19(m，1H)，3.05-2.91(m，3H)，2.79-2.58(m，3H)，2.46(s，3H)，2.40及2.29(2个单峰，酰胺旋转异构体，3H)，2.17-1.92(m，3H)，1.92-1.67(m，3H)。
化合物460. 4-(1-(5-(6-羟基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入4-(1-(5-(6-甲氧基-4，5，6，7-四氢-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈(化合物459，80mg，0.17mmol，1.0当量)于乙腈与二氯甲烷的溶剂混合物(10/10mL)中的溶液。向反应添加四氯硅烷(32mg，0.19mmol，1.1当量)及碘化钠(28mg，0.19mmol，1.1当量)且所得混合物在20℃下搅拌过夜。用碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭反应并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水相。合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，且通过利用乙酸乙酯作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈黄色固体状的标题化合物(7.1mg，9％)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物461.1. 4-甲氧基庚-1，6-二烯。向圆底烧瓶中置入庚-1，6-二烯-4-醇(2.00g，17.8mmol，1.00当量)及碘甲烷(5.00g，35.2mmol，2.00当量)于四氢呋喃(30mL)中的溶液。将溶液冷却至0℃且向反应物中分批添加氢化钠(1.00g，25.0mmol，1.50当量，60％于矿物油中)。所得混合物在室温下搅拌过夜，随后用水(5mL)小心地淬灭且用乙醚(30mL)稀释。有机物用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈无色油状的标题化合物(2.00g，84％)。
化合物461.2. 4-甲氧基环戊-1-烯。向用惰性氮气氛吹扫并维持的圆底烧瓶中置入4-甲氧基庚-1，6-二烯(化合物461.1，200mg，1.43mmol，1.00当量，90％)于二氯甲烷(25mL)中的溶液。添加格拉布II催化剂(Gmbbs II catalyst)(55mg，0.06mmol，0.04当量)且所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，获得呈无色油状的标题化合物(100mg，57％)。
化合物461.3. 2-溴-4-甲氧基环戊醇。向圆底烧瓶中添加4-甲氧基环戊-1-烯(化合物461.2，1.00g，8.66mmol，1.00当量，85％)于二氯甲烷(100mL)中的溶液及N-溴代丁二酰亚胺(2.00g，11.3mmol，1.00当量)于水(20mL)中的溶液。反应混合物在室温下搅拌3小时且随后所得混合物用水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈无色油状的标题化合物(1.00g，36％)。
化合物461.4. 2-溴-4-甲氧基环戊酮。向圆底烧瓶中置入2-溴-4-甲氧基环戊酮(化合物461.3，1.00g，3.08mmol，1.00当量，60％)于二氯甲烷(100mL)中的溶液。分批添加戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(2.00g，4.72mmol，1.10当量)且混合物在室温下搅拌过夜。混合物随后用水(20mL)稀释且用Na2S2O4(4g)淬灭。用二氯甲烷(100mL)萃取水相且合并的有机物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈棕色油状的标题化合物(800mg，81％)。
化合物461.5. 5-(3a-羟基-5-甲氧基-1，3a，4，5，6，6a-六氢环戊二烯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中置入2-溴-4-甲氧基环戊酮(化合物461.4，600mg，1.86mmol，60％)于ACN(15mL)中的溶液。添加5-甲脒基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2.5，320mg)及碳酸钾(430mg，3.11mmol)且混合物在80℃下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物且残余物用乙酸乙酯(50mL)稀释且随后用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈棕色油状的标题化合物(200mg，27％)。
化合物461.6. 5-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中置入5-(3a-羟基-5-甲氧基-1，3a，4，5，6，6a-六氢环戊二烯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物461.5，200mg，0.38mmol，1.00当量，60％)于N，N-二甲基甲酰胺(mL)中的溶液。添加对甲苯磺酸(20mg，0.12mmol，0.18当量)且所得溶液在80℃下搅拌过夜，随后在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈棕色油状的标题化合物(100mg，66％)。
化合物461.7. 5-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸。向圆底烧瓶中置入5-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物461.6，100mg，0.270mmol，1.00当量，80％)于甲醇(3mL)中的溶液。添加氢氧化钠(67.0mg，1.68mmol，5.00当量)于水(3mL)中的溶液且所得混合物在70℃下搅拌过夜，随后在真空中浓缩。用水(3mL)稀释残余物且用氯化氢水溶液(12M)将溶液的pH值调节至2-3。用乙酸乙酯(3×10mL)萃取混合物，且在真空中浓缩合并的有机物，获得呈棕色固体状的标题化合物(80mg，84％)。
化合物461. 4-(1-(5-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入5-(5-甲氧基-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[d]咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酸(化合物461.7，60mg，0.17mmol，1.00当量，80％)于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，46mg，0.20mmol，1.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(52mg，0.43mmol，2.00当量)及EDC·HCl(80mg，0.42mmol，2.00当量)且混合物在室温下搅拌过夜。所得溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释且用盐水(3×10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化残余物(40mg)：柱，SunFire Prep C18，19×150mm 5um；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(7分钟内15.0％CH3CN升至55.0％，1分钟内升至100.0％，1分钟内降至15.0％)的水；检测器，Waters 2489 254及220nm。将含有纯产物的馏分合并，并且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(8.9mg，11％)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物462.1. 5-溴-2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。向圆底烧瓶中置入2，2-二甲基噁烷-4-酮(1.00g，7.80mmol，1.00当量)于乙醚(20mL)中的溶液。分批添加N-溴代丁二酰亚胺(1.50g，25.5mmol，3.26当量)，接着添加乙酸铵(60.0mg，0.78mmol，0.10当量)。所得混合物在25℃下搅拌过夜，随后用乙酸乙酯(20mL)稀释。所得混合物用盐水(2×40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶30)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈黄色油状的标题化合物(508mg，31％)。
化合物462. 4-(1-(5-(6，6-二甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d][咪唑-2-基)-2，4-二甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物461所用类似的程序，但使用5-溴-2，2-二甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物462.1)替代2-溴-4-甲氧基环戊酮(化合物461.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)469(M+H)+。
化合物463.1.三甲基((4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-炔-1-基)氧基)硅烷。向1-L三颈圆底烧瓶中置入丁-3-炔-1-醇(20.0g，285mmol，1.00当量)于四氢呋喃(300mL)中的溶液且用氮气吹扫混合物。将混合物冷却至-78℃，随后逐滴添加正丁基锂(2.5M于THF中)(270mL，2.40当量)，接着添加氯三甲基硅烷(67.9g，625mmol，2.20当量)。所得混合物随后在25℃下搅拌1小时，接着用碳酸氢钠水溶液(250mL)小心地淬灭。用乙醚(3×100mL)萃取水相且合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用乙醚/石油醚(1∶10-1∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈无色油状的标题化合物(10.0g，16％)。
化合物463.2.三甲基((4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-烯-1-基)氧基)硅烷。向圆底烧瓶中置入化合物463.1(2.00g，7.46mmol，1.00当量，80％)于己烷(30mL)中的溶液。用氮气吹扫系统。向混合物中添加喹啉(0.1mL，0.10当量)及林德拉试剂(Lindlar reagent)(经Pb毒化)(0.2g，0.10当量，5％)。所得混合物在室温下在氢气氛压力下氢化过夜。反应完成后，用氮气吹扫系统且通过过滤移除固体。在真空中浓缩滤液且通过利用己烷/乙醚(20∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈无色油状的标题化合物(1.50g，74％)。
化合物463.3. 6-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃。向圆底烧瓶中置入三甲基((4-(三甲基甲硅烷基)丁-3-烯-1-基)氧基)硅烷(化合物463.2，1.50g，6.93mmol，1.00当量)、乙醛(900mg，20.4mmol，3.00当量)及氯化铟(III)(1.50g，1.00当量)于二氯甲烷(15mL)中的混合物。所得混合物在25℃下搅拌过夜，随后用DCM(50mL)稀释。有机物用盐水(3×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈棕色油状的标题化合物(0.600g，88％)。
化合物463.4及化合物463.5. 4-溴-2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(化合物463.4)及3-溴-2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物463.5)。向圆底烧瓶中置入邻碘氧基苯甲酸(IBX)(3.42g，6.11mmol，2.00当量)于DMSO(12mL)中的溶液。混合物在25℃下搅拌30分钟，随后逐滴添加6-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃(化合物463.3，600mg，4.28mmol，1.00当量，70％)于二氯甲烷(30mL)中的溶液。将混合物冷却至0-5℃，随后逐份添加N-溴代丁二酰亚胺(1.20g，6.74mmol，1.10当量)。所得混合物在25℃下搅拌过夜，随后通过过滤移除固体。滤液用二氯甲烷(50mL)稀释且用盐水(3×20mL)洗涤。混合物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶20)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈棕色油状的标题化合物的混合物(600mg，73％)。
化合物463. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(4-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物461所用类似的程序，但使用4-溴-2-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(化合物463.4)及3-溴-2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物463.5)的混合物替代2-溴-4-甲氧基环戊酮(化合物461.4)来制备标题化合物。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物464.1. 4-(烯丙氧基)戊-1-烯。用惰性氮气氛吹扫并维持500-mL四颈圆底烧瓶，随后添加氢化钠(14.0g，350mmol，2.01当量，60％)于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的悬浮液。将混合物冷却至0℃，随后逐滴添加戊-4-烯-2-醇(15.0g，174mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液且混合物在0℃下搅拌20分钟。将混合物冷却至-20℃且添加3-溴丙-1-烯(20.9g，172mmol，0.99当量)于N，N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液。使所得混合物升温至室温且搅拌过夜，随后用H2O(500mL)小心地淬灭。用乙酸乙酯(4×100mL)萃取水相且合并的有机物用盐水(2×200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈黄色油状的标题化合物(13.3g，61％)。
化合物464.2. 2-甲基-3，6-二氢-2H-吡喃。用惰性氮气氛吹扫并维持500-mL三颈圆底烧瓶，随后添加4-(烯丙氧基)戊-1-烯(化合物464.1，3.00g，23.8mmol，1.00当量)于DCE(200mL)中的溶液。添加格拉布催化剂(810mg，0.950mmol，0.04当量)且混合物在60℃下搅拌4小时。随后在20℃下、在真空中浓缩混合物，获得呈无色油状的标题化合物(2.00g，86％)。
化合物464.3及464.4. 4-溴-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇及5-溴-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇。向圆底烧瓶中置入甲基-3，6-二氢-2H-吡喃(化合物464.2，2.00g，20.4mmol，1.00当量)于四氢呋喃与H2O的混合物(20/20mL)中的溶液。添加N-溴代丁二酰亚胺(3.60g，20.3mmol，1.00当量)且所得混合物在室温下搅拌过夜。用二氯甲烷(2×20mL)萃取混合物且合并的有机物用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈黄色油状的标题化合物的混合物(1.10g，粗物质)。
化合物464.5及464.6. 4-溴-6-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮及5-溴-2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮。向圆底烧瓶中置入4-溴-6-甲基四氢-2H-吡喃-3-醇(化合物464.3)及5-溴-2-甲基四氢-2H-吡喃-4-醇(化合物464.4)的混合物(1.10g，5.64mmol，1.00当量)于二氯甲烷(30mL)中的溶液。添加戴斯-马丁过碘烷(2.90g，6.84mmol，1.21当量)且所得溶液在室温下搅拌过夜，随后用水(20mL)淬灭。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水相且合并的有机物用盐水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈黄色油状的标题化合物的混合物(0.7g)。
化合物464.7. 2，4-二甲基-5-(6-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中置入4-溴-6-甲基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(化合物464.5)及5-溴-2-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物464.6)的混合物(700mg，3.63mmol)于乙腈(20mL)中的溶液。添加5-甲脒基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物2.5，750mg)及碳酸钾(1.00g，7.25mmol)且混合物在氮气下、在75℃下搅拌过夜。将混合物冷却且通过过滤移除固体。在真空中浓缩滤液且通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈黄色固体状的标题化合物(100mg，9％)。
化合物464.8. 2，4-二甲基-5-(6-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸。向圆底烧瓶中置入2，4-二甲基-5-(6-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(化合物464.7，100mg，0.330mmol，1.00当量)于甲醇(10mL)中的溶液。添加氢氧化锂(76mg，3.17mmol，10.0当量)于水(10mL)中的溶液且所得溶液在室温下搅拌4小时。在真空中浓缩混合物且随后添加HCl水溶液直至pH值为5-6。用HCl水溶液调节混合物至pH 5-6且随后在真空中浓缩所得混合物。向残余物中添加MeOH(5mL)且通过过滤移除固体。在真空中浓缩滤液，获得呈黄色固体状的标题化合物(60mg，63％)。
化合物464. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(6-甲基-3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入2，4-二甲基-5-[6-甲基-3H，4H，6H，7H-吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基]苯甲酸(50mg，0.17mmol，1.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液。添加EDC·HCl(67mg，0.35mmol，2.00当量)、4-二甲基氨基吡啶(64mg，0.52mmol，3.00当量)及4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，39mg，0.18mmol，1.00当量)且溶液在室温下搅拌2小时。用水(20mL)淬灭反应并且用乙酸乙酯(2×20mL)萃取水相。合并的有机物经干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过利用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(20mg)：柱，Xbridge Prep Phenyl，5um，19×150mm；移动相，含0.03％NH3H2O及CH3CN(9分钟内30％CH3CN升至60％，1分钟内升至100％，1分钟内降至30％)的水；检测器，Waters 2489 254nm及220nm。将含有纯产物的馏分合并，并且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(8.0mg，10％)。m/z(ES+)455(M+H)+。
化合物465. 2-(5-(4-(4-氰基苯基)哌啶-1-羰基)-2，4-二甲基苯基)-1，4，5，6-四氢环戊二烯并[d]咪唑-5-甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物461所用类似的程序，但使用环戊-3-烯甲腈(Johnson，C.R.等人，J.Org.Chem，1969，34，860-864)替代4-甲氧基环戊-1-烯(化合物461.2)来制备标题化合物。m/z(ES+)450(M+H)+。
化合物466.1.四氢呋喃-3，4-二基二甲烷磺酸酯。向圆底烧瓶中置入四氢呋喃-3，4-二醇(500mg，4.80mmol，1.00当量)及三乙胺(1.45g，14.3mmol，3.00当量)于二氯甲烷(8mL)中的溶液。将混合物冷却至0-5℃且逐滴添加甲烷磺酰氯(1.40g，12.2mmol，2.50当量)于二氯甲烷(2mL)中的溶液。溶液在室温下搅拌2小时，且随后用二氯甲烷(100mL)稀释。溶液用NH4Cl水溶液(2×30mL)及盐水(30mL)依次洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈棕色固体状的标题化合物(1.00g，72％)。
化合物466.2. 3，4-二叠氮基四氢呋喃。向圆底烧瓶中置入四氢呋喃-3，4-二基二甲烷磺酸酯(化合物466.1，2.00g，7.30mmol，1.00当量，95％)及叠氮化钠(4.00g，61.5mmol，8.00当量)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物。所得混合物在防爆屏蔽后、在100℃下搅拌过夜，随后冷却且用乙醚(100mL)稀释。混合物用盐水(5×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈无色油状的标题化合物(1.00g，80％)。
化合物466.3.四氢呋喃-3.4-二胺。向圆底烧瓶中置入3，4-二叠氮基四氢呋喃(化合物466.2，900mg，5.26mmol，1.00当量，90％)于乙醇(10mL)中的溶液。用氮气吹扫系统且添加钯碳(10重量％Pd)(900mg)。进一步用氮气吹扫系统后，气氛变为氢气且所得悬浮液在氢气氛下在室温下搅拌过夜。用氮气吹扫系统后，通过过滤移除固体且在真空中浓缩滤液，获得呈无色油状的标题化合物(600mg，98％)。
化合物466.4. 5-(亚氨基(甲氧基)甲基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐。向50-mL三颈圆底烧瓶中置入5-氰基-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.3，900mg，4.28mmol，1.00当量，90％)于甲醇(20mL)中的溶液。通过溶液鼓泡0.5小时来引入氯化氢气体。随后将反应混合物转移至30-mL密封管中且在室温下搅拌过夜。在真空下浓缩混合物且残余物用乙酸乙酯(30mL)稀释且用水(10mL)萃取。在真空中浓缩水相，获得呈白色固体状的标题化合物(200mg，15％)。
化合物466.5. 2，4-二甲基-5-(3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中置入四氢呋喃-3，4-二胺(化合物466.3，140mg，1.17mmol，1.00当量，85％)于乙醇(6mL)中的溶液。添加5-(亚氨基(甲氧基)甲基)-2，4-二甲基苯甲酸甲酯盐酸盐(化合物466.4，300mg，0.930mmol，1.00当量)及三乙胺(140mg，1.38mmol，1.00当量)，且所得溶液在80℃下搅拌过夜，随后在真空中浓缩。通过利用二氯甲烷/甲醇(10∶1)作为洗脱液的硅胶层析纯化残余物，获得呈棕色油状的标题化合物(120mg，34％)。
化合物466.5. 2，4-二甲基-5-(3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸。向圆底烧瓶中置入2，4-二甲基-5-(3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸甲酯(化合物466.5，100mg，0.330mmol，1.00当量，90％)及氢氧化钠(73mg，1.82mmol，5.00当量)于甲醇/H2O(3/3mL)中的溶液。所得溶液在70℃下搅拌过夜，随后在真空中浓缩。用H2O(5mL)稀释残余物且用氯化氢(12N)调节溶液的pH值至2-3，随后用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。在真空中浓缩合并的有机物，获得呈黄色固体状的标题化合物(80.0mg，84％)。
化合物466. 4-(1-(2，4-二甲基-5-(3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。向圆底烧瓶中置入2，4-二甲基-5-(3a，4，6，6a-四氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酸(化合物466.5，80.0mg，0.250mmol，1.00当量，80％)于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液。添加4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5，82.0mg，0.350mmol，1.20当量)、4-二甲基氨基吡啶(76.0mg，0.620mmol，2.00当量)及EDC·HCl(116mg，0.610mmol，2.00当量)且所得溶液在室温下搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释且用盐水(3×15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩。通过制备型HPLC在以下条件(1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU))下纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep C18，5um，19×150mm；移动相，含0.05％TFA及CH3CN(9分钟内15％CH3CN升至50％，1分钟内升至100％，1分钟内降至15％)的水；检测器，Waters 2489 254nm及220nm。将含有纯产物的馏分合并，并且冻干，获得呈白色固体状的标题化合物(13mg，12％)。m/z(ES+)429(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.70(d，2H)，7.53-7.36(m，4H)，5.09(s，2H)，4.17(d，J＝10.8Hz，2H)，3.77(d，J＝10.5Hz，2H)，3.60-3.44(m，1H)，约3.3(m，与水部分重迭，1H)，3.10-2.92(m，2H)，2.48(s，3H)，2.45及2.35(2个单峰，酰胺旋转异构体，Ar-CH3，3H)，2.10-1.97(m，1H)，1.92-1.52(m，3H)。
化合物467. 4-(1-(4-氟-2-甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及化合物2所用类似的程序，但使用4-氟-2-甲基苯甲酸替代2，4-二甲基苯甲酸来制备标题化合物。m/z(ES+)445(M+H)+。
化合物468. 4-(1-(5-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氯-2-甲基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物2所用类似的程序，但使用4-氯-2-甲基苯甲酸替代2，4-二甲基苯甲酸来制备标题化合物。m/z(ES+)502(M+H)+。
化合物469. 1-(2-(2-氯-5-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-羰基)-4-甲基苯基)-6，7-二氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-5(4H)-基)乙酮。使用标准化学操作及与制备化合物2及化合物468所用类似的程序来制备标题化合物。m/z(ES+)495(M+H)+。
化合物470.1. 2-溴-4-氟苯甲酸甲酯。向圆底烧瓶中置入2-溴-4-氟苯甲酸(21.8g，99.5mmol，1.00当量)于硫酸(20mL)与甲醇(20mL)的溶剂混合物中的溶液。所得溶液在85℃下搅拌5小时，随后冷却且冷却且在真空中浓缩。残余物以乙酸乙酯(200mL)稀释且用盐水(200mL)及NaHCO3水溶液(100mL；注意：气体逸出)依次洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤且在真空中浓缩，获得呈浅黄色油状的标题化合物(22.0g，95％)。
化合物470.1. 2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯。使用与制备化合物48.1所用类似的程序且使用2-溴-4-氟苯甲酸甲酯(化合物470.1，20.0g)替代2-溴-4-甲基苯甲酸甲酯来制备标题化合物(无色油状物，14.5g，93％)。
化合物470. 4-(1-(2-乙基-4-氟-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物1及化合物2所用类似的程序，但使用2-乙基-4-氟苯甲酸甲酯(化合物470.1)替代2，4-二甲基苯甲酸且使用4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物11.2)替代4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5)来制备标题化合物。m/z(ES+)477(M+H)+。
化合物471.1. 4-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物2.1所用类似的程序，但使用4-氯-2-甲基苯甲酸替代2，4-二甲基苯甲酸来制备标题化合物。
化合物471.2. 4-氯-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物392.2所用类似的程序，但使用4-氯-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物471.1)替代4-环丁基-5-碘-2-甲基苯甲酸(化合物392.1)来制备标题化合物。
化合物471. 4-(1-(4-氯-2-甲基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物400所用类似的程序，但使用4-氯-5-甲酰基-2-甲基苯甲酸(化合物471.2)替代2-乙基-5-甲酰基-4-甲基苯甲酸(化合物211.4)，使用3-溴二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代3-溴-5-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物400.2)且使用4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物11.2)替代4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5)来制备标题化合物。m/z(ES+)479(M+H)+。
化合物472.1. 4-氯-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯。使用标准化学操作及与制备化合物211.2所用类似的程序，但使用4-氯-2-乙基苯甲酸甲酯(化合物178.2)替代2-乙基-4-甲基苯甲酸甲酯(化合物48.1)来制备标题化合物。
化合物472.2. 4-氯-2-乙基-5-碘苯甲酸。使用标准化学操作及与制备化合物211.3所用类似的程序，但使用4-氯-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯(化合物472.1)替代2-乙基-5-碘-4-甲基苯甲酸酯(化合物211.2)来制备标题化合物。
化合物472. 4-(1-(4-氯-2-乙基-5-(3，4，6，7-四氢吡喃并[3，4-d]咪唑-2-基)苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物400所用类似的程序，但使用4-氯-2-乙基-5-碘苯甲酸(化合物472.2)替代2-乙基-5-甲酰基-4-甲基苯甲酸(211.4)，使用3-溴二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮替代3-溴-5-甲基二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(化合物400.2)且使用4-(4-氟哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物11.2)替代4-(哌啶-4-基)苯甲腈盐酸盐(化合物1.5)来制备标题化合物。m/z(ES+)493(M+H)+。
化合物473. 4-(1-(5-(5-乙酰基-4，5，6，7-四氢-3H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2-基)-4-氯-2-乙基苯甲酰基)哌啶-4-基)苯甲腈。使用标准化学操作及与制备化合物2所用类似的程序，但使用4-氯-2-乙基-5-碘苯甲酸甲酯(化合物472.1)替代5-碘-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(化合物2.2)来制备标题化合物。m/z(ES+)516(M+H)+。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ7.73-7.54(m，4H)，7.53-7.42(m，2H)，4.75及4.70(2个单峰，乙酰基酰胺旋转异构体，CH2，2H)，4.02-3.88(m，2H)，3.68-3.52(m，1H)，3.32-3.20(m，1H)，3.07-2.88(m，3H)，2.88-2.58(m，3H)，2.25及2.22(2个单峰，乙酰基酰胺旋转异构体，乙酰基CH3，3H)，2.11-1.98(m，1H)，1.93-1.53(m，3H)，1.39-1.22(m，3H)。
其他实例化合物见于表1中。
实施例1-本公开化合物的FASN抑制
测定FASN生物化学活性：FASN酶从SKBr3细胞分离。SKBr3为具有高FASN表达水平的人乳腺癌细胞系。预计FASN在此细胞系中包含约25％的胞溶质蛋白。SKBr3细胞在杜恩斯匀浆机(dounce homogenizer)中均质化，随后在4℃下离心15分钟以移除微粒物质。随后分析上清液的蛋白质含量，稀释至适当浓度且用于测量FASN活性。通过免疫印迹分析确定FASN的存在。从SKBr3细胞分离FASN的类似方法描述于Teresa，P.等人，(Clin.CancerRes.2009；15(24)，7608-7615)中。
通过测量NADPH氧化或在脂肪酸合酶反应期间释放的含硫醇的辅酶A(CoA)的量来测定SKBr3细胞提取物的FASN活性。染料CPM(7-二乙基氨基-3-(4′-顺丁烯二酰亚胺基-苯基)-4-甲基香豆素)含有在与CoA的氢硫基反应时增加其荧光发射的硫醇反应性基团。经由Chung C.C.等人(Assay and Drug Development Technologies，2008，6(3)，361-374)中所述的程序，使用CoA释放的荧光测量来测定表1中所示的生物化学活性。
实施例2-抗病毒活性
使用HCV 1b复制子系统来评估结构(I-Z)的抗病毒活性：
复制子是使用ET(luc-ubi-neo/ET)细胞系构建的，所述ET(luc-ubi-neo/ET)细胞系为具有含稳定荧光素酶(Luc)报告子的HCV复制子及三个细胞培养适应性突变的Huh7人肝癌细胞系(Pietschmann等人，(2002)J.Virol.76：4008-4021)。HCV复制子抗病毒评估分析研究了化合物在六种半对数浓度下的作用。人干扰素α-2b包括于各操作中作为阳性对照化合物。使ET系的近汇合培养物在专用于分析细胞数目(细胞毒性)或抗病毒活性的96孔板中析出(plated out)且次日添加药物至适当的孔中。72小时后当细胞仍处于近汇合时，处理细胞。测定EC50(将复制子分别抑制了50％及90％的浓度)、IC50(将细胞活力降低了50％的浓度)及SI(选择性指数：IC50/EC50)值。通过TaqMan RT-PCR以HCV RNA复制子衍生的Luc活性或以HCV RNA评估HCV RNA复制子含量。使用两种方法来估计细胞计数(细胞毒性)。当使用Luc分析系统时，使用比色CytoTox-1细胞增殖分析(Promega)来估计细胞数目，而在基于RNA的分析中使用经由TaqMan RT-PCR测定的核糖体RNA(rRNA)水平作为细胞数目的指示。结果的总结列于下文表2中。
表2
实施例3-FASN抑制与HCV抑制相关
使用HCV复制子系统测量15种本公开化合物的抗病毒活性(数目与表1中的化合物相关)。按照已公开方法(Lohmann等人，(1999)Science 285(5424)：110-113；Lohmann等人，(2001)J.Virol 75(3)：1437-1449及Qi等人，(2009)Antiviral Res.81(2)：166-173)，使用Huh7通过G418选择来建立复制子细胞系1b(HCV 1b/Luc-Neo复制子(整合有萤火虫基因的1b Con1))。使用合成基因片段组装复制子。GT1b系具有PV-EKT且具有3个适应性突变E1202G(NS3)、T1280I(NS3)、K1846T(NS4B)且骨架为Con1。培养基为：
补充有10％FBS、G418(250μg/ml)、链霉素(100μg/ml)/青霉素(100U/ml)、L-谷氨酰胺(100×)、NEAA(100×)的DMEM
培养基制备如下：
500ml DMEM培养基(Gibco，目录号11960-077)
57ml胎牛血清(Gibco，目录号16140-071)
5.7ml青霉素-链霉素(Gibco，目录号15140-122)
5.7ml MEM非必需氨基酸(Gibco，目录号111140-050)
5.7ml L-谷氨酰胺(Gibco，目录号125030-081)
574.1ml培养基+2.87ml 50mg/ml G418[最终0.25mg/ml](Gibco，目录号10131-027)
将化合物溶解于DMSO中以提供10mM储备液或从储备DMSO溶液使用。将化合物稀释以产生10个点半对数(3.16倍)连续稀释以在384孔板(Echo qualified 384孔PP(Labcyte目录号P-05525))加DMSO中一式两份地进行分析。在不同的三天重复此实验三次。
当汇合度达到90％-100％时收集细胞。将细胞浓度调节至8×104个细胞/ml且添加至384孔白色分析微量板(经组织培养处理，Greiner目录号781080)以达到2,000个细胞/孔的最终细胞密度。板在5％CO2及37℃下孵育72小时。
孵育72小时后，准备Bright-Glo荧光素酶试剂(Promega，目录号E2650)及CellTiter Flo(Promega，目录号G6080/1/2)且储存在黑暗中，同时平衡至室温。经处理的细胞同样平衡至室温。将10μL Cell Titer Flo添加至经化合物处理的细胞的各孔中且在微量滴定板中孵育约0.5小时。使用Envision读数器(获自Perkin Elmer)测量细胞活力以估计细胞毒性。向各孔中添加30μL萤火虫荧光素酶底物且测量化学发光作为HCV复制程度的指示。
使用以下方程式计算抗复制子活性(抑制％)：
使用以下方程式计算细胞毒性：
如下文表3及图1中所说明，确定FASN抑制效能与抗病毒活性之间存在相关性。注意到这些化合物均不会引起显著的细胞毒性。
表3
实施例4-FASH抑制剂保持针对HCV突变(其赋予对直接作用的抗病毒剂的抗性)的
活性
在治疗丙型肝炎中的一个主要挑战为在对直接作用抗病毒剂的反应方面迅速出现抗性。当病毒产生支持基本病毒功能但防止抗病毒剂结合的点突变体时，通常产生抗性。测试三种FASN抑制剂(化合物55、20及70)抑制赋予对代表性抗病毒剂的抗性的HCV突变体的能力。将这些突变体各引入基于含有PVIRES-荧光素酶Ubi-Neo基因且具有1个适应性突变(S2204I)的Con1骨架的GT1b构建体中。(Lohmann等人，(1999)Science 285(5424)：110-113；Lohmann等人，(2001)J.Virol 75(3)：1437-1449及Qi等人，(2009)Antiviral Res.81(2)：166-173)。通过实例3中所述的方法测量抗病毒活性。
下文表4中示出所研究的突变。
表4 研究的突变
已知NS4B变构抑制剂(化合物A)、已知NS5A抑制剂(化合物B)、已知非核苷NS5B抑制剂(化合物C)、已知NS3/NS4A蛋白酶抑制剂(化合物D)及已知核苷NS5B抑制剂(化合物E)与本公开的FASN抑制剂平行测试以确定抗性突变的表现。
下文示出各种化合物针对突变体组的抗病毒EC50，以及相对于GT1b野生型复制子的EC50相对改变。正常分析变化为±3-4倍。在此范围外的EC50改变暗示抗性且以粗体指示。3种FASN抑制剂对整组突变体保持活性，而直接作用抗病毒剂针对其各别结合位点中的突变显示抗性。
表5 抗病毒EC50
表6 相对于野生型的EC50倍数改变
实施例5-用于组合治疗中的FASN抑制剂
此实例描述结构(V-K)的化合物与IFN-α、利巴韦林、化合物B、C、D及E的组合针对HCV GT1b复制子细胞系的体外抗病毒活性及细胞毒性。
材料：
病毒：使用合成基因片段组装GT1b复制子质粒。复制子基因组含有PVIRES-荧光素酶Ubi-Neo基因段且具有1个适应性突变(S22041)且骨架为Con1。通过以下已公开方法建立复制子GT1b细胞系。
培养基及试剂：下文表7提供关于此实施例中所用的培养基试剂的详情。
表7 培养基试剂列表
| 试剂 | 供应商 | 目录号 |
| 二甲基亚砜(DMSO) | Sigma | 目录号34869-100ML |
| DMEM | Invitrogen | 目录号11960-044 |
| 胎牛血清(FBS) | Gibco | 目录号16140 |
| Pen-Strep | Invitrogen | 目录号15140-122 |
| MEM非必需氨基酸 | Invitrogen | 目录号11140-050 |
| L-谷氨酰胺 | Invitrogen | 目录号25030-081 |
| G418(遗传霉素) | Gibco | 目录号10131-027 |
| 胰蛋白酶/EDTA | Invitrogen | 目录号25200-072 |
| DPBS/修饰的 | Hyclone | SH30028.01B |
| 96-孔细胞板 | Greiner | 目录号655090 |
| Cell titer fluoro | Promega | 目录号G6082 |
| Bright-Glo | Promega | 目录号E264B |
分析仪器：使用以下分析仪器来进行此实施例的分析：
POD-810
Topcount(PE)
Envision(PE)
Multidrop(Thermo)
方法：
制备用于单一化合物测试的化合物板：化合物是以干粉形式提供的，且在DMSO中重构以产生储备溶液。使用POD-810系统来产生10-点半对数(3.16倍)连续稀释以用于在96孔板中进行分析。表8中详述各化合物的最高测试浓度。
分析方案(单个化合物)：一式两份地对通过3.16倍(半对数)连续稀释的各化合物的10个浓度加DMSO进行分析。收集HCV复制子GT1b细胞且调节至8E+04个细胞/ml的细胞浓度。使用Multidrop以100μL/孔接涂膜在96分析微量板中以达到8,000个细胞/孔的最终细胞密度。板在5％CO2、37℃下孵育72小时。
在72小时孵育结束时，测量抗病毒活性及细胞毒性。准备Bright-Glo荧光素酶试剂及Cell Titer Flo且储存在黑暗中，同时平衡至室温。还使细胞板平衡至室温。使用Multidrop添加20μL Cell Titer Flo至经化合物处理的以及不含化合物的细胞的各孔中。将板孵育1小时，且利用Envision读数器测量细胞活力以计算细胞毒性。向各孔中添加50微升萤火虫荧光素酶底物，孵育2分钟，且测量化学发光以计算EC50。
使用以下方程式计算抗复制子活性(％抑制)：
％抑制＝[1-((化合物-背景)/(DMSO-背景))×100]。
两种化合物组合研究的测试化合物及分析设置：在单一化合物测试中所用的化合物的DMSO储备液也用于此分析中。在96孔分析微量板中通过POD-810产生组合稀释矩阵。使用POD-810系统以矩阵形式产生7-点两倍连续稀释。下文详述各化合物所测试的最大浓度。
表8 在单一作用剂和组合研究中测试的化合物的预期活性和最高浓度
结构(V-K)的化合物单独地以及与表9中详述的化合物组合地测试。还以单一作用剂形式单独测试各化合物。
表9 体外评估的化合物组合
| 方案 | 组合 |
| 1 | (V-K)+化合物D |
| 2 | (V-K)+化合物C |
| 3 | (V-K)+化合物B |
| 5 | (V-K)+化合物E |
| 6 | (V-K)+IFN-α |
| 7 | (V-K)+RBV |
分析设置(双药物组合)：在2倍连续稀释下分析各化合物的呈矩阵形式的7个浓度加单独各药物。收集HCV复制子GT1b细胞且调节至8E+04个细胞/毫升的细胞浓度。使用Multidrop将100μL涂膜于96分析微量板中以达到8，000个细胞/孔的最终细胞密度。板在5％CO2、37℃下孵育72小时。
在72小时孵育结束时，测量抗病毒活性及细胞毒性。准备Bright-Glo荧光素酶试剂及Cell Titer Flo且储存在黑暗中，同时使其平衡至室温。还使细胞板平衡至室温。使用Multidrop添加20μL Cell Titer Flo至经化合物处理的及不含化合物的细胞的各孔中。将板孵育1小时，且利用Envision检测仪测量细胞活力以计算细胞毒性。随后自板移除液体，其后将50μL PBS及50μL萤火虫荧光素酶底物溶液添加至各孔中，2分钟孵育期后，测量化学发光(以计算HCV复制)。使用MacSynergyTM II分析数据。
分析结果：
化合物的活性及细胞毒性。EC50及CC50值总结于下文表10中。
表10 各个测试化合物的EC50和CC50
组合效应。使用MacSynergyTM II计算化合物对的组合效应且那些结果总结于下文表11中。
表11 化合物对的组合效应的概述
*没有组合导致细胞毒性
结论
表12中总结的化合物对的Z因子指示分析质量优于QC标准。
表12 药物对的Z因子的总结
组合矩阵中个别化合物的EC50值(总结于表13中)与表10中单一化合物抑制获得的EC50数据一致。
表13 化合物组合中单一剂量的EC50的总结
结构(V-K)的化合物在与提供多种机制的作用剂组合时显示具有加成抗病毒活性，而细胞毒性无增强。这些结果总结于下文表14中。
表14 与结构(V-K)化合物加成的抗病毒机制的总结；术语“直接作用的抗病毒性”(“DAA”)是指与病毒蛋白结合且抑制该病毒蛋白而非宿主蛋白的化合物
| 分子 | 机制 | 类别 |
| IFN-α | 细胞防御 | 宿主 |
| RBV | 多种 | 宿主 |
| 化合物D | HCV蛋白酶 | DAA |
| 化合物B | NS5A抑制剂 | DAA |
| 化合物C | NS5B抑制剂 | DAA |
| 化合物E | NS5B抑制剂 | DAA |
IFN-α及RBV代表目前用于治疗丙型肝炎感染的标准治疗方案(standard-of-care)，且HCV蛋白酶抑制剂特拉匹韦及波普瑞韦(Boceprivir)近来已经批准。与IFN-α及RBV组合时的加成抗病毒活性及无细胞毒性增强进一步表明，本发明化合物不会干扰关键宿主过程，诸如细胞防御(IFN-α)或胍核苷酸生物合成(RBV)。若本发明化合物(诸如结构(V-K)的化合物)以与目前标准治疗方案的组合方案形式来给予，则其因此在治疗上应为有效的。此外，对于化合物B、化合物C及化合物E所观测到的加成抗病毒活性表明本发明的分子(诸如结构(V-K)的化合物)可与目前开发的靶向较新机制的药剂(例如NS5A及NS5B抑制剂)有效地组合。
实施例6-抗肿瘤活性-多元细胞毒性分析
细胞在37℃下、5％CO2的潮湿大气中生长于RPMI1640、10％FBS、2mM L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠或特殊培养基中。将细胞接种于384孔板中且在37℃下、5％CO2的潮湿大气中孵育。在细胞接种后24小时添加化合物。同时，生成零时未经处理的细胞板。
在72小时孵育期后，将细胞固定且用荧光标记的抗体及核染料染色以允许直观观测核、凋亡的细胞及有丝分裂的细胞。使用抗活性半胱天冬酶-3抗体检测凋亡的细胞。使用抗磷酸-组蛋白-3抗体检测有丝分裂细胞。
化合物以半对数(3.16倍)增量连续稀释且分析10个浓度，其中0.1％DMSO的最终分析浓度来自样品信息章节中指定的最高测试浓度。使用GE Healthcare IN Cell分析仪1000进行自动荧光显微法，且用4×物镜采集影像。
使用InCell分析仪10003.2获取12位的tiff影像且用Developer Toolbox 1.6软件分析。使用非线性回归以将数据拟合至S型4点、4参数单位点(One-Site)剂量反应模型来计算EC50及IC50值，其中：y(拟合)＝A+[(B-A)/(1+((C/x)ΛD))]。曲线拟合、EC50/IC50计算及报告生成是使用基于自定义数据归约工具(custom data reduction engine)MathIQ的软件(AIM)进行的。
多元细胞毒性分析法使用基于细胞影像的分析技术，其中细胞经固定且用荧光标记的抗体及核染料染色以直观观测核以及凋亡的细胞及有丝分裂的细胞。使用抗活性半胱天冬酶-3抗体检测凋亡的细胞。使用抗磷酸-组蛋白-3抗体检测有丝分裂的细胞。
通过所并入的核染料的信号强度来测量细胞增殖。细胞增殖分析输出称作相对细胞计数。为测定细胞增殖终点，使用下式将细胞增殖数据输出转化为对照百分比(POC)：
POC＝相对细胞计数(化合物孔)/相对细胞计数(媒介物孔)×100
使用零时未处理板来测定72小时分析期中的加倍数：72小时中的加倍数＝LN[细胞数(72小时终点)×细胞数(零时)]/LN(2)。基于标准化至各孔中相对细胞计数的媒介物背景，各生物标志物的输出成倍增加。
活化半胱天冬酶-3标志物标记早期至晚期细胞凋亡的细胞。输出显示为凋亡的细胞基于标准化至各孔中相对细胞计数的媒介物背景的增加倍数。引起半胱天冬酶-3信号5倍诱导的测试化合物的浓度指示显著的细胞凋亡诱导。自半胱天冬酶3诱导分析中排除浓度高于相对细胞计数IC95的孔。
磷酸-组蛋白-3标志物标记有丝分裂的细胞。输出显示为有丝分裂的细胞基于标准化至各孔中相对细胞计数的媒介物背景的诱导倍数。当有丝分裂的细胞信号基于背景的诱导倍数为约1时，对细胞周期“无影响”。磷酸-组蛋白-3信号基于媒介物背景增加两倍或两倍以上指示测试化合物显著诱导有丝分裂阻抑(mitotic block)。
仅当细胞毒性水平低于所测量的相对细胞计数IC95时，磷酸-组蛋白-3信号的两倍或两倍以上的降低可指示G1/S阻抑。当在高于相对细胞计数IC95的浓度下观测到磷酸-组蛋白-3信号的两倍或两倍以上的降低时，有丝分裂的细胞计数的降低最有可能归因于更一般的细胞毒性效应而非真实的G1/S相阻抑。自磷酸-组蛋白-3分析中排除浓度高于相对细胞计数IC95的孔。
通过相对细胞计数测量的细胞增殖为阳性反应的准则。
细胞凋亡：
活化半胱天冬酶-3信号的增加＞5倍指示细胞凋亡反应
有丝分裂：
磷酸-组蛋白-3的增加＞2倍指示有丝分裂阻抑
磷酸-组蛋白-3的降低＜2倍指示G1/S阻抑
表15 结果
实施例7-FASN抑制剂对小鼠脂肪性肝病的效果
在维持高脂饮食(HFD)的C57BL/6雄性小鼠中测定本申请的FASN抑制剂对脂肪变性的影响。
本实施例描述化合物364A的作用。
采用2组5只雄性C57BL/6NCrSim小鼠用于媒介物及FASN抑制剂治疗组，在施用开始时为4至5周龄。允许小鼠不受约束地获取高脂饮食(Research Diets目录号D09100301：40％千卡部分氢化植物油起酥油及以重量计20％果糖和2％胆固醇)。另外，所有动物都接受每天一次口服剂量的媒介物或10mg/kg小鼠体重的本申请FASN抑制剂，连续57天。在处死时，将右肝叶放在防腐剂(10％中性缓冲福尔马林)中，然后制备肝脏样品，以便由获得许可的病理学家进行显微镜评估。针对脂肪使用油红O染色剂或针对胶原蛋白用马森三色染色剂对肝脏样品进行染色。
由右肝叶制备载玻片，并且针对脂肪用油红O染色且针对胶原蛋白用马森三色染色剂进行染色。对于研究1，油红O及三色染色剂的组织病理学发现汇总在表16中，且染色的代表性图像示出在图2中。接受媒介物持续57天同时维持HFD的动物在肝细胞内产生了严重的脂肪沉积物。如油红O染色所示，肝细胞增大并充满了小脂质囊泡。没有明显的炎症或胶原蛋白积聚。接受10mg/kg化合物364A持续57天的维持HFD的动物没有肝细胞内脂肪沉积的证据，并且看起来是正常的。这些结果由图2中的代表性图像来说明，其中在来自用10mg/kg化合物364A处理的动物的看起来正常的肝脏中完全不存在媒介物对照中所存在的脂质沉积及肝细胞增大。这些结果表明，预防性每天一次给予10mg/kg化合物364A抑制了该模型中脂肪变性的发展。这些结果支持FASN抑制剂在治疗NAFLD、NASH及代谢综合征方面的效用。
表16：研究1肝脏染色切片的组织病理学评估及肝脏脂肪变性严重程度分级
第二项研究采用3组5只雄性C57BL/6J小鼠(媒介物28天、媒介物57天及媒介物28天然后用本申请的FASN抑制剂化合物处理29天)，在施用开始时为4至5周龄。允许小鼠不受约束地获取高脂饮食(Research Diets目录号D09100301：40％千卡部分氢化植物油起酥油及以重量计20％果糖和2％胆固醇)。在处死时，将右肝叶放在防腐剂(10％中性缓冲福尔马林)中，然后制备肝脏样品，以便由获得许可的病理学家进行显微镜评估。针对脂肪使用油红O染色剂或针对胶原蛋白用马森三色染色剂对肝脏样品进行染色。
组织染色的组织病理学发现汇总在表17中，且研究2的代表性苏木精-伊红染色图像示出在图3中。给予媒介物持续57天同时维持HFD的动物在肝细胞内产生了严重的脂肪沉积物。在来自给予媒介物持续28天然后化合物364A持续29天的动物的肝脏中观察到更少且小得多的脂肪沉积物，尽管这些动物已经接受HFD总共57天。这些结果表明，治疗性每天一次给予10mg/kg化合物364A抑制了该模型中肝脂肪变性的进展。
表17：研究2肝脏染色切片的组织病理学评估及肝脏脂肪变性严重程度分级
如以上表1及表2中所述的肝脂肪变性评分系统：0＝正常-在研究条件下及考虑有关动物的年龄、性别和品系时被认为正常的组织。可能存在在其他情况下将被视为偏离正常的变化。1＝最低限度-变化量几乎不超过被认为在正常范围内的变化量。2＝轻度-一般来说，病变很容易鉴定，但严重程度有限。病变可能不会产生任何功能损伤。3＝中度-病变显著但严重程度增加的可能性很大。可能存在有限的组织或器官功能障碍。4＝严重-程度要么完全被认为可能存在要么强度或程度大到足以预期显著的组织或器官功能障碍。
实施例8-FASN抑制剂在体内及体外对IL-1β水平的影响
在体内及体外评估本申请的FASN抑制剂对IL-1β水平的影响。该实施例描述了化合物364A、化合物6B及化合物242A的作用。
大鼠中的禁食-饲喂研究
将雌性SD大鼠禁食12小时，然后对两组口服给予60mg/kg体重或100mg/kg的本申请的FASN抑制剂。向单独的对照组给予制剂媒介物材料。一小时后，允许动物进食6小时，然后禁食5小时，然后再进食10小时。在各个时间点收集血液样品以测定IL-1β的水平。
小鼠中的高脂研究
将两组雄性C57BL/6J小鼠每天一次口服给予3mg/kg或10mg/kg的本申请的FASN抑制剂。向单独的对照组给予制剂媒介物材料。在各个时间点收集血液样品以测定IL-1β的水平。
人IL-1b研究
用抗凝血剂处理来自健康供体的血液，且分离外周血单核细胞(PBMC)。通过使细胞附着至组织培养皿来选择PBMC中的附着单核细胞。
本申请的FASN抑制剂降低了血清中IL-1β的水平，这发生在禁食的大鼠摄入食物之后或发生在饲喂高脂饮食的小鼠中。通过用FASN抑制剂处理还减少了IL-1β从新鲜分离的人血细胞中的释放。这些结果支持FASN抑制剂在治疗NAFLD、NASH、代谢综合征及其他炎性疾病中存在的炎性病况方面的效用。
在未处理或给予媒介物的大鼠中，作为对禁食之后进食的应答，血清中的IL-1β水平在2小时与22小时之间逐渐增加(图4)。在进食之前用化合物6B处理减少了该完整时程中的IL-1β应答，且截至22小时，减少了超过5倍(图5)。
维持高脂饮食14天及37天之后，测定小鼠血清中IL-1β的水平。与接受媒介物的小鼠(图6A及图6B)相比，用化合物364A处理的小鼠在再引入食物之前(图6A及图6B)及喂食之后(图6A及图6B中的1小时数据)14天及37天都具有降低的IL-1β水平。
用Toll 4受体激动剂脂多糖(LPS)或Toll 2受体激动剂脂磷壁酸(LTA)刺激细胞培养物中的人PBMC及单核细胞。如图7A及图7B所示，在没有刺激的情况下，两种细胞培养物都不向细胞培养物上清液中分泌IL-1β。用LPS或LTA加DMSO(化合物242A的溶剂)刺激引起了IL-1β的分泌。化合物242A处理PBMC(它是包括淋巴细胞与单核细胞的混合单核细胞群体)降低了由LPS或LTA刺激引起的IL-1β水平。对于单核细胞，化合物242A处理降低了由LTA刺激引起的IL-1β水平，而在LPS刺激之后仅稍微降低。
实施例9-FASN抑制剂对T细胞分化的影响
检查了FASN抑制剂对从小鼠或人血液分离的原初CD4+T细胞分化成促炎性Th17细胞及抗炎性Treg细胞的影响。本实施例描述化合物364A及化合物152的作用。
原初T细胞分离程序
从收集在柠檬酸钠管中的全血离体分离原初CD4+ T细胞，并且用DynabeadsTMUntouched小鼠(目录号11415D)或人(目录号11346D)CD4+ T细胞分离试剂盒(ThermoFisher)进行富集。将原初小鼠CD4+ T细胞接种至具有1μg/mL抗CD3及抗CD28抗体涂覆的珠粒的48孔组织培养板(Costar)中。使用含有以下添加剂的培养基使原初小鼠CD4+ T细胞分化持续4天以产生小鼠Th17细胞培养物：抗IL-2(30ng/mL)(R&D Systems)；重组小鼠IL-6(Peprotech)(10ng/mL)；重组人TGFβ(1ng/mL)(Peprotech)；重组小鼠IL-1β(10ng/mL)(Peprotech)；重组小鼠IL-23(10ng/mL)(R&D Systems)；抗IL-4抗体(20ng/mL)(Biocell)；及抗IFNγ抗体(50ng/mL)(Biocell)。在补充有10％热灭活FCS(Biochrom)、500U青霉素-链霉素(Life Technologies)的IMDM GlutaMAX培养基(Life Technologies)中培养Th17细胞。
分化程序-人T细胞
将原初人CD4+ T细胞接种至具有1μg/mL抗CD3及抗CD28抗体涂覆的珠粒的48孔组织培养板(Costar)中。参见Endo等人，2015，Cell Reports 12：1042-1055。使用含有以下添加剂的培养基使原初人CD4+ T细胞分化持续4天以产生人Th17培养物：抗IL-2(30ng/mL)(R&D Systems)；重组人IL-6(10ng/mL)(BD Biosciences)；重组人TGFβ(1ng/mL)(BDBiosciences)；重组人IL-1β(10ng/mL)(BD Biosciences)；重组人IL-23(10ng/mL)(BDBiosciences)；抗IL-4抗体(20ng/mL)(R&D Systems)；及抗IFNγ抗体(50ng/mL)(R&DSystems)。在补充有10％热灭活FCS(Biochrom)、500U青霉素-链霉素(Life Technologies)的IMDM GlutaMAX培养基(Life Technologies)中培养Th17细胞。
流式细胞术
对于小鼠细胞，使用对以下抗原具特异性的单克隆抗体(并且用所指示的荧光标记物标记)：CD4 PerCP(GK1.5；1∶800)(Affymetrix/eBioscience)；Foxp3 Alexa488(FJK-16s；1∶400)(Affymetrix/eBioscience)；以及IL-17A PE及IL-17A PE(eBio17B7；1∶400及1∶200)(Affymetrix/eBioscience)。
对于人细胞，使用对以下抗原具特异性的单克隆抗体(并且用所指示的荧光标记物标记)：Foxp3 FITC(236A/E7；1∶100)(Affymetrix/eBioscience)；IL-17A PE-Cy7(eBio64DEC17；1∶100)(Affymetrix/eBioscience)；及CD4 PerCP(SK3；1∶200)(BDBiosciences)。
为了分析表面标记物，在含有0.25％BSA及0.02％叠氮化物的PBS中将细胞染色。通过LIVE/DEAD可固定死细胞染色试剂盒(Life Technologies)排除死细胞。
对于细胞内细胞因子染色，将细胞用布雷菲德菌素A(5mg/mL)处理2小时，并且使用固定/渗透试剂盒(BD Biosciences)根据制造商的说明进行染色。
在FACSCalibur(BD Biosciences)上获取荧光细胞的定量及其强度，并且用CELLQuest软件分析数据。
用4天Th17分化条件对小鼠CD4+原初T细胞进行FASN抑制(50nM化合物364A)抑制了Th17细胞分化并刺激了Treg分化。在化合物364A处理的情况下，IL-17+ Th17细胞从CD4+群体的41.2％降至3.9％，而FoxP3+ Treg细胞从CD4+群体的0.04％增至23.8％(图8A及图8B)。
用4天Th17分化条件对来自两个不同供体的人CD4+原初T细胞进行FASN抑制(50nM化合物364A)抑制了TH17细胞分化并刺激了Treg分化。在化合物364A处理的情况下，IL-17+TH17细胞从CD4+群体的31％降至1.7％(供体1)及从37.2％降至1.6％(供体2)，而FoxP3+Treg细胞从CD4+群体的0.05％增至24.2％(供体1)及从1.1％增至30.2％(供体2)(图9A至图9D)。
用4天Th17分化条件对来自两个不同供体的人CD4+原初T细胞进行FASN抑制(100nM化合物152)抑制了TH17细胞分化并刺激了Treg分化。在化合物364A处理的情况下，IL-17+TH17细胞从CD4+群体的30％降至10.3％(供体1)及从30.2％降至6.4％(供体2)，而FoxP3+Treg细胞从CD4+群体的0.06％增至26.1％(供体1)及从0.04％增至20.4％(供体2)(图10A至图10D)。
数据清楚地表明，当在促炎性条件下刺激原初CD4+T细胞分化以产生Th17炎性细胞时，该过程需要FASN，而用小分子抑制剂如化合物364A或化合物152抑制FASN防止了这种促炎性分化并且使分化转向产生抗炎性Treg细胞。这些结果支持FASN抑制剂在治疗NAFLD、NASH、代谢综合征及其他炎性疾病中存在的炎性病况方面的效用。
尽管本文中已展示且描述本发明的优选方面，但本领域技术人员应认识到这些方面仅作为实例提供。本领域技术人员现应能够想到不偏离本发明的众多变更、变化及替代。应了解，对本文所述的本发明方面的多种替代方案可用于实施本发明。旨在以下权利要求界定本发明的范围以及由此所涵盖的这些权利要求的范围内的方法及结构及其等同物。
实施例10-化合物364A逆转了小鼠NASH的多个组成部分
研究了化合物364A逆转小鼠的确定性饮食诱导型非酒精性脂肪性肝炎的症状的能力。
给C57BL/6J小鼠饲喂高脂肪/果糖/胆固醇饮食(HFFCD)持续44周。再过8周，动物继续高脂肪/果糖/胆固醇饮食，并且接受化合物364A、抗纤维化吡非尼酮、化合物364A与吡非尼酮或媒介物对照的每天一次口服处理。在研究结束时，分析包括组织学评价(NAFLD活动度评分(NAS)及纤维化阶段)、基因表达(肝脏)、总三酸甘油脂及胆固醇含量(肝脏及血浆)、血浆中丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)水平及血清细胞因子水平。
方法
饮食诱导型动物模型(DIO-NASH小鼠模型)：DIO-NASH小鼠是基于在实验前饲喂含果糖及胆固醇的60％高反式脂肪饮食44周的雄性C57BL/6J小鼠。图11示出针对FASN抑制剂364A及吡非尼酮的研究设计及剂量组的示意图。
肝脏活检：在大气中用异氟烷(2-3％)将小鼠麻醉。在中线上做出小腹部切口且暴露左侧肝叶。从该肝叶的远端部分切下锥形楔状肝脏组织(大约50mg)，且固定在10％中性缓冲福尔马林(4％甲醛)中以供进行组织学分析。立即使用双极凝固(ERBE VIO 100电手术装置)对肝脏的切割表面进行电凝。将肝脏放回腹腔，缝合腹壁，并且用吻合器(stapler)闭合皮肤。对于术后恢复，小鼠在OP当天及OP后第1天和第2天接受皮下施用的咔咯芬(5mg/kg)。
采血：在用异氟烷麻醉期间，打开腹腔并且用常规注射器将心脏血液抽取至EDTA管中或用涂覆(肝素/EDTA)过的真空采血管抽取。将血液置于4℃。
血浆制备：在2000g下将血液离心10分钟。将血浆上清液转移至新的管中，立即在液氮中冷冻并储存在-80℃。
血液及血浆测定(三酸甘油脂(TG)、总胆固醇(TC)、丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST))：将血液样品收集在肝素化管中，分离血浆并且储存在-80℃下直至分析。根据制造商的说明书，使用市售试剂盒(Roche Diagnostics，Germany)在CobasTM C-501自动分析仪上测量TG、TC、ALT、AST。
NAFLD活动度评分(NAS)及纤维化阶段：将肝脏样品固定在福尔马林中，以石蜡包埋，且用苏木精与伊红(H&E)及天狼星红(Sirius Red)将切片染色。使用Kleiner等人，2005概述的临床标准对样品进行NAS及纤维化阶段(概述于下文)评分。总NAS评分代表脂肪变性、炎症及气球化的评分之和，且在0-8的范围内。
表18：NAS及纤维化阶段评估指导
肝脏组织测定：羟脯氨酸为胶原蛋白的主要成分，且肝脏中的胶原蛋白总含量是通过使用QZBhypro、Quickzyme羟脯氨酸测定对羟脯氨酸进行比色检测来测定。用盐酸使均质化肝组织水解，并且将上清液转移至96孔板中。使氧化的羟脯氨酸与4-(二甲基氨基)苯甲醛(DMAB)反应，得到与所存在的羟脯氨酸成比例的比色产物。测量在560nm下的吸光度。
在CobasTM C-111自动分析仪上使用三酸甘油脂试剂(目录号22-045-795，RocheDiagnostics，Germany)测定肝脏中的三酸甘油脂含量。将均质化的肝组织加热至80-100℃两次，在微量离心机中离心，并且测量上清液中的三酸甘油脂含量。
在CobasTM C-111自动分析仪上使用胆固醇试剂(目录号22-045-780，RocheDiagnostics，Germany)测定肝脏中的胆固醇含量。将均质化的肝组织加热至80-100℃两次，在微量离心机中离心，并且测量上清液中的胆固醇含量。
组织学染色程序：简而言之，将具有石蜡包埋切片的载玻片在二甲苯中脱蜡并且在一系列梯度乙醇中再水化。
苏木精与伊红(H&E)染色：将载玻片在Mayer的苏木精(Dako)中孵育，在自来水中洗涤，在伊红Y溶液(Sigma-Aldrich)中染色，水化，用Pertex固定，然后使其干燥，随后扫描。
天狼星红染色：将载玻片在Weigert的铁苏木精(Sigma-Aldrich)中孵育，在自来水中洗涤，在天狼星红(Sigma-Aldrich)中染色并且在酸化水中洗涤两次。通过振荡载玻片除去过量的水，然后将载玻片在更换三次的100％乙醇中水化，在二甲苯中澄清并且用Pertex固定，使其干燥，随后扫描。
I型胶原蛋白IHC染色：使用标准程序进行I型胶原蛋白(Southern Biotech，目录号1310-01)IHC。简而言之，在抗原修复及阻断内源性过氧化物酶活性之后，将载玻片与一抗一起孵育。使用聚合HRP-接头抗体缀合物检测一抗。接下来，用DAB作为色原体来显现一抗。最后，将切片用苏木精复染并且盖上盖玻片。
半乳糖凝集素-3 IHC染色：使用标准程序进行半乳糖凝集素-3(Biolegend，目录号125402)IHC。简而言之，在抗原修复及阻断内源性过氧化物酶活性之后，将载玻片与一抗一起孵育。使用接头二抗检测一抗，然后使用聚合HRP-接头抗体缀合物进行扩增。接下来，用DAB作为色原体来显现一抗。最后，将切片用苏木精复染并且盖上盖玻片。
IHC及脂肪变性定量：通过使用Visiomorph软件(Visiopharm，Denmark)进行图像分析对IHC阳性染色进行定量。Visiomorph方案旨在分两步分析虚拟载玻片。第一步为在低放大倍数(1倍物镜)下粗略检测组织。肝囊被排除在外。第二步为在高放大倍数(10倍物镜)下检测IHC阳性染色。IHC阳性染色的定量估计值根据等式1计算为面积分数(AF)：
脂肪变性的定量评价：通过使用Visiomorph软件(Visiopharm，Denmark)进行图像分析在H&E染色的载玻片上对脂肪变性进行定量。Visiomorph方案分两步分析虚拟载玻片。第一步为在低放大倍数(1倍物镜)下进行粗略组织检测。第二步为在高放大倍数(20倍物镜)下检测脂肪变性。脂肪变性的定量估计值根据等式2计算为面积分数：
结果
在该饮食诱导活检证实型NASH小鼠模型中，用化合物364A进行FASN抑制减轻了肝细胞气球化、肝脏炎症及脂肪变性，降低了血浆ALT及AST水平，减少了肝脏三酸甘油脂及胆固醇，并且确定了符合纤维化消退的标志，包括胶原蛋白、α-SMA及TIMP1的表达减少以及MMP9的表达增加。共同施用吡非尼酮进一步减轻了肝脏纤维化，同时保持了FASN抑制特有的有益作用。
如图12至图13所示，通过单独或与抗纤维化吡非尼酮组合的化合物364A进行FASN抑制改善了肝功能。图12示出在用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过血浆肝脏生物标记物丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)及总胆固醇(TC)进行的肝功能评估。图13示出了用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过肝脏样品生物标记物肝脏三酸甘油脂及肝脏胆固醇进行的肝功能评估。
如图14至图18所示，通过单独或与抗纤维化剂组合的化合物364A进行FASN抑制减少了不利肝脏症状。将图14至图18中的变化评分为严重程度增加(I)、无变化(N)或严重程度降低(D)。图14示出了在用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过肝脏活检组织学分析得到的肝脏脂肪变性变化。图15示出了在用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过肝脏活检组织学分析得到的肝脏炎症变化。图16示出了在用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过肝脏活检组织学分析得到的肝脏气球化变化。图17示出了在用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过肝脏活检组织学分析得到的肝脏纤维化变化。图18示出了肝脏总体健康及NAFLD严重程度变化，以在用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过肝脏活检组织学分析得到的NAFLD活动度评分(NAS)概括。
如图19及图20所示，FASN抑制单独或与抗纤维化剂组合减少了负责引起纤维化的基因的表达。图19示出了在用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过肝脏活检基因分析得到的肝脏胶原蛋白基因表达的变化。图20为在用化合物364A及吡非尼酮进行DIO-NASH小鼠处理后通过肝脏活检基因分析得到的胶原蛋白基因表达的变化的2-D图。
这些结果提供了在饮食诱导且活检证实型NASH小鼠模型中，单独或与抗纤维化剂组合的FASN抑制可以逆转脂肪性肝炎的证据。
实施例11-化合物364A减少了博来霉素诱导型鼠类皮肤纤维化中的胶原蛋白积聚
研究了化合物364A减少存在博来霉素诱导型皮肤纤维化的小鼠的胶原蛋白炎症的能力。通过每日皮下注射博来霉素持续4周在C57/BL6小鼠中建立博来霉素诱导型皮肤纤维化。用化合物364A进行每天一次口服处理与博来霉素注射同时进行或在博来霉素注射2周之后开始。在研究结束时，以生物化学手段测定博来霉素注射部位的胶原蛋白含量。无论治疗是与博来霉素注射同时进行还是在博莱霉素注射两周之后开始，FASN抑制都会降低皮肤胶原蛋白含量。
方法
皮肤纤维化方案：获得无特定病原体的6周龄雌性C57BL/6J小鼠。在第0天，通过以50μg/小鼠的剂量、以50μL的体积每隔一天(第0天、第2天、第4天、第6天、第8天、第10天、第12天、第14天、第16天、第18天、第20天、第22天、第24天和第26天)皮下施用硫酸博来霉素(BLM)的生理盐水溶液来诱导50只小鼠发生皮肤纤维化。在第0天，通过以50μg/小鼠的剂量、以50μL的体积每隔一天(第0天、第2天、第4天、第6天、第8天、第10天及第12天)皮下施用BLM的生理盐水溶液来诱导10只小鼠发生皮肤纤维化。给对照组小鼠皮下施用生理盐水代替BLM。
图21示出研究的研究设计及剂量组的示意图。
基于治疗开始前一天的体重将BLM诱导的皮肤纤维化模型小鼠随机分成6组10只小鼠。在实验期间每天测量个体体重。每天监测小鼠的存活临床体征及行为。如果动物与第0天相比显示＞30％体重损失，和/或如果它显示如俯卧位等濒死征象，则在研究终止前对动物施以安乐死，并且根据方案收集血液及皮肤样品。
组：第1组(对照)：保持十只正常小鼠不进行任何处理直至第28天。第2组(媒介物)：对十只BLM诱导的皮肤纤维化模型小鼠从第0天至第28天每天一次以5mL/kg的体积口服施用媒介物[30％PEG400水溶液]。第3组(化合物364A低)：对十只BLM诱导的皮肤纤维化模型小鼠从第0天至第28天每天一次以1mg/kg的剂量口服施用补充有化合物364A的媒介物。第4组(化合物364A中)：从第0天至第28天每天一次以3mg/kg的剂量对十只BLM诱导的皮肤纤维化模型小鼠口服施用补充有化合物364A的媒介物。第5组(化合物364A高)：对十只BLM诱导的皮肤纤维化模型小鼠从第0天至第28天每天一次以10mg/kg的剂量口服施用补充有化合物364A的媒介物。第6组(化合物364A治疗)：对十只BLM诱导的皮肤纤维化模型小鼠从第0天至第13天每天一次以5mL/kg的体积口服施用媒介物且从第14天至第28天每天一次以10mg/kg的剂量施用补充有化合物364A的媒介物。第7组(基线)：对十只BLM诱导的皮肤纤维化模型小鼠从第0天至第14天每天一次以5mL/kg的体积口服施用媒介物。在第28天在最后一个剂量之后1小时终结第1组至第6组中的小鼠，并且在第14天在最后一个剂量之后1小时终结第7组中的小鼠以进行以下测定。
生物化学分析：通过Sircol胶原蛋白测定试剂盒对皮肤胶原蛋白进行定量。
皮肤切片的组织学分析：对于HE染色，从预先在10％中性缓冲福尔马林中预先固定的皮肤组织石蜡块切下切片，并且用Lillie-Mayer的苏木精与伊红溶液染色。对于真皮厚度的定量分析，使用数码相机以100倍放大率捕获HE染色切片的明视野图像，并且使用ImageJ软件(National Institute of Health，USA)以5个视野/切片测量真皮厚度。
样品收集：对于血清样品，通过直接心脏穿刺将血液收集在不含抗凝血剂的血清分离管中，然后在4℃下以15,000×g离心2分钟。收集上清液并且存储在-80℃。将皮肤样品在液氮中快速冷冻并且储存在-80℃。
统计测试：使用邦费罗尼多重比较检验(Bonferroni Multiple ComparisonTest)进行统计测试。P值＜0.05被视为统计上显著。当单尾t检验返回P值＜0.1时，假定趋势或倾向性。结果表达为平均值±标准偏差。
结果
在博来霉素诱导的皮肤纤维化模型中，用化合物364A进行FASN抑制以剂量依赖性方式降低了皮肤胶原蛋白含量，无论处理是与博来霉素注射同时进行还是在博来霉素注射两周之后开始。图22示出通过对皮肤切片进行组织学分析得到的小鼠皮肤胶原蛋白含量随化合物364A的剂量而变化的图。
实施例12-化合物364A影响肝星状细胞中的基因表达
研究了用化合物364A或索拉非尼处理的永生化人肝星状细胞(LX-2细胞)中纤维化基因的相对mRNA表达。
方法
细胞系：使用原代人肝星状细胞(phHSC)及永生化人肝星状细胞(LX-2)。
化合物364A及索拉非尼小分子：将化合物364A以1、3、10及30μM浓度储备溶液溶解在DMSO中，然后以5、15、50及150nM的一系列工作浓度溶解在补充有0.1％BSA而无抗生素的DMEM细胞培养基中。对于阳性对照，用以7.5μM浓度溶解在DMSO中的激酶抑制剂索拉非尼平行处理细胞。
实验方案：在各个实验开始时，使星状细胞在供应有0.1％BSA的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(DMEM)(不含抗生素)中血清饥饿过夜，以使细胞的代谢活性同步。然后将细胞暴露于不同工作浓度的化合物364A或索拉非尼持续24、48及72小时。
细胞及基因分析：通过染料评价细胞增殖及细胞凋亡。通过对以下各项进行实时PCR来评价纤维发生基因表达：(i)α平滑肌肌动蛋白；(ii)胶原蛋白I；(iii)βPDGF受体；(iv)MMP2；(v)TIMP1；及(vi)TIMP2。
细胞毒性测定：在96孔板中每孔接种5,000个LX-2细胞或10,000个phHSC。在补充有0.1％BSA的DMEM(不含抗生素)中将细胞饥饿过夜，以使细胞的代谢活性同步。然后将细胞与不同浓度的化合物364A一起孵育指定的持续时间，并且使用CellTiter 96AQueous单溶液细胞增殖测定试剂盒根据制造商的方案完成MTS测定。
细胞增殖测定：在96孔板中每孔接种5,000个LX-2细胞或10,000个phHSC。在补充有0.1％BSA的DMEM(不含抗生素)中血清饥饿过夜之后，将细胞暴露于指定浓度的化合物364A。在药物暴露24小时及48小时时，在37℃下将细胞用BrdU标记2小时(对于LX-2细胞)或16小时(对于phHSC)。按照制造商的说明使用细胞增殖ELISA BrdU比色试剂盒。
细胞活力测定：在6孔板上每孔接种150,000个LX-2细胞或200,000个phHSC。在补充有0.1％BSA的DMEM(不含抗生素)中将细胞饥饿过夜，以使细胞的代谢活性同步。然后将细胞与化合物364A一起以指定的浓度及持续时间孵育。收集细胞并且与0.4％台盼蓝染色剂混合(1∶1)。立即在Countess自动细胞计数器中对细胞活力进行计数。
通过RT-qPCR确定肝星状细胞中的纤维发生基因表达：通过RT-qPCR对以下纤维发生基因表达进行定量：(1)胶原蛋白1α1(Col1α1)；(2)α平滑肌肌动蛋白(αSMA)；(3)β-PDGF受体(β-PDGFR)；(4)转化生长因子-β受体1(TGFβ-R1)；(5)组织金属蛋白酶抑制因子-1(TIMP1)；(6)组织金属蛋白酶抑制因子-2(TIMP2)；及(7)基质金属蛋白酶2(MMP2)。
将激酶抑制剂索拉非尼(7.5μM浓度)小分子用作阳性对照并且平行运行。在6孔板上每孔接种150,000个LX-2细胞或200,000个phHSC。在补充有0.1％BSA的DMEM(不含抗生素)中将细胞饥饿过夜，以使细胞的代谢活性同步。然后将细胞与化合物364A或索拉非尼一起以指定的浓度及持续时间孵育。收集细胞并且使用RNeasy微量试剂盒提取总RNA。使用RNA至cDNA EcoDry Premix(Double Primed)试剂盒，使用0.5μg总RNA进行反转录。在LightCycler 480II仪器上使用定制设计的引物及iQ SYBR Green Supermix通过qPCR测量纤维发生基因的表达。将甘油醛-3-磷酸脱氢酶(GAPDH)用作管家基因，其中表达(Ct值)在不同剂量的化合物364A以及索拉非尼的情况下始终恒定。将纤维发生基因相对于GAPDH进行标准化。
实验数据分析：各个实验重复至少三次。通过使用适当的科学及统计软件完成数据分析。根据学生t检验计算标准误差(±SE)。除非另有说明，否则P值小于0.05被视为统计上显著。
结果
在体外，用化合物364A进行FASN抑制以剂量依赖性方式减少了LX-2肝细胞中的纤维发生基因表达(通过实时PCR)。图23示出用化合物364A或索拉非尼处理48小时、随后去除药物并恢复48小时的永生化人肝星状细胞(LX-2细胞)中纤维化基因Col 1a1、αSMA、βPDGFR、TGFbR1、TIMP1、TIMP2及MMP2的相对mRNA表达。
纤维发生基因表达在撤除化合物之后48小时恢复表明基因下调不是化合物的毒性作用。
本说明书中引用的所有公开及专利申请是以引用方式并入本文，如同单个公开或专利申请是特定且单独地以引用方式并入。
以下给出表1：
Claims (41)
1.一种治疗有需要的受试者的脂肪性肝病的方法，所述方法包括向所述受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、形成两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为氢、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述脂肪性肝病选自非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述脂肪性肝病为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(IX)、式(X)、式(XII)、式(XIV)、式(XV)或式(XX)。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(IX)。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(X)。
7.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(XII)。
8.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(XIV)。
9.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(XV)。
10.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(XX)。
11.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂选自：
12.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂选自：
13.一种治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
14.一种治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
15.一种治疗代谢综合征的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
16.一种治疗肝硬化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
17.一种治疗肝纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、形成两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
18.一种治疗肝癌的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
19.一种治疗白介素1β(IL1β)水平升高的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
20.一种治疗t辅助(Th)细胞水平升高的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
21.一种治疗调节性t细胞(Treg)被减少或抑制的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
22.一种逆转确定性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
23.一种减少纤维化基因表达的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
24.一种治疗皮肤纤维化的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用具有下式的脂肪酸合酶抑制剂：
(a)式(IX)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t为0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1为CR23或N；
L2为CH或N；
L1或L2中至少一个为N；且
R23为H或C1-C4直链或支链烷基；或
(b)式(X)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
L3为C(R60)2、O或NR50；
各个R60独立地为H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
各个R50独立地为H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)、任选地含有氧或氮杂原子的-C3-C5环状烷基、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n为1、2或3；
m为1或2；
R21为H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子
R22为H、卤素、C1-C2烷基；
各个R26独立地为-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t为0或1；且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s为0、1或2；
各个R601和R501独立地为H或C1-C4直链或支链烷基；且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以形成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可为两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601；或
(c)式(VI-J)
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R35为-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；且
R351为C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；或
(d)式(XII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为H、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C6环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；且
R25为卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C2烷基或环丙基；或
(e)式(XIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
各个R24和R25独立地为H、卤素、-CN、-(C1-C4烷基)-CN、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；
各个u独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(f)式(XIV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)t-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ot-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4烷基)，其中：
各个t独立地为0或1；且
各个R241独立地为H或C1-C2烷基；或
(g)式(XV)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L3为-CH2-、-CHR50-、-O-、-NR50-、-NC(O)R50-或-NC(O)OR50-，其中R50为C1-C6烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
n为1、2或3；
m为1或2，限制条件是n+m≥3；
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(h)式(XVI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24和R25各自独立地为H、-C1-C4烷基或卤素；或
(i)式(XVII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R24为H、C1-C4烷基、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-N(R241)2、-(C1-C4烷基)t-Ou-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-Ou-(4元至6元杂环)或-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，其中：
t为0或1；
u为0或1；
限制条件为当u为1时，t为1；且
R241为H或C1-C2烷基；或
(j)式(XVIII)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为 限制条件是当L-Ar为时，Ar不为
L2为-NHR35或-C(O)NHR351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；且
R35为-C(O)R351、-C(O)NHR351、C(O)OR351或S(O)2R351，其中R351为C1-C6烷基、C3-C5环烷基、4元至6元杂环、芳基或杂芳基；或
(k)式(XIX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
各个W、X、Y和Z独立地为-N-或-CR26-，限制条件是W、X、Y和Z中不超过2个为-N-；
各个R26独立地为H、C1-C4烷基、-O-(C1-C4烷基)、-N(R27)2、-S(O)2-(C1-C4烷基)或-C(O)-(C1-C4烷基)；
各个R27独立地为H或C1-C4烷基，或两个R27均为C1-C4烷基并且接合以便与其所连接的N一起形成3元至6元环，并且其中所述环任选地包括氧原子作为所述环的成员之一；
Ar为
Het为5元至6元杂芳基；
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)、-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R11为H或-CH3；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；且
R22为H、卤素或C1-C2烷基；或
(l)式(XX)：
或其药学上可接受的盐，其中：
L-Ar为
Ar为
R1为H、-CN、卤素、C1-C4烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(4元至6元杂环)或-O-(C1-C4烷基)，其中当R1不为H、-CN或卤素时，R1任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4烷基；
R3为H或F；
R21为H、卤素、C1-C4烷基、C3-C5环烷基或4元至6元杂环；
R22为H、卤素或C1-C2烷基；
R24为-O-(C1-C4烷基)、-O-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(4元至6元杂环)，其中R24任选地被一个或多个羟基或卤素取代；且
R25为H、卤素、C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中R25任选地被一个或多个卤素取代；或
(m)式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1为H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；且
当R1不为H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
各个R2独立地为H、卤素或C1-C4直链或支链烷基；
R3为H、-OH或卤素；
R21为环丁基、氮杂环丁-1-基或环丙基；
R22为H、卤素、C1-C2烷基；且
R351为C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
25.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(IX)、式(X)、式(XII)、式(XIV)、式(XV)或式(XX)。
26.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(IX)。
27.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(X)。
28.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(XII)。
29.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(XIV)。
30.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(XV)。
31.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂具有式(XX)。
32.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂选自：
33.如权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述脂肪酸合酶抑制剂选自：
34.如权利要求19所述的方法，其中所述疾病或病况选自家族性地中海热(FMF)、化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮(PAPA)、隐热蛋白相关周期性综合征(CAPS)、高IgD综合征(HIDS)、成人与青少年斯蒂尔病、施尼茨勒综合征、TNF受体相关周期性综合征(TRAPS)、布劳综合征；斯威特综合征、IL-1受体拮抗剂缺乏症(DIRA)、复发性特发性心包炎、巨噬细胞激活综合征(MAS)、荨麻疹性血管炎、抗合成酶综合征、复发性软骨炎、白塞病、埃德海姆-切斯特综合征(组织细胞增多病)、滑膜炎、痤疮、黄水疮、骨肥厚、骨炎(SAPHO)、类风湿性关节炎、周期性发热、口疮性口炎、咽炎、腺炎综合征(PFAPA)、尿酸盐结晶性关节炎(痛风)、2型糖尿病、冒烟型多发性骨髓瘤、心肌梗死后心力衰竭、骨关节炎、输血相关急性肺损伤、呼吸机诱导性肺损伤、肺纤维化(包括特发性肺纤维化)、慢性阻塞性肺病及哮喘。
35.如权利要求20或21所述的方法，其中所述疾病或病况选自牛皮癣、类风湿性关节炎、多发性硬化、强直性脊椎炎、炎症性肠病、哮喘、肿瘤生成及移植物排斥。
36.如权利要求20所述的方法，其中所述升高的t辅助细胞为Th1、Th2、Th9或Th17。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述升高的t辅助细胞为T17。
38.如权利要求21所述的方法，其中Treg细胞被抑制。
39.如权利要求13所述的方法，其中治疗所述非酒精性脂肪性肝炎包括逆转确定性非酒精性脂肪性肝炎的至少一种症状。
40.如权利要求13所述的方法，其中治疗所述非酒精性脂肪性肝炎包括防止非酒精性脂肪性肝炎的至少一种症状的进展。
41.如权利要求39或40所述的方法，其中所述症状选自AST水平升高、ALT水平升高、肝脏三酸甘油脂水平升高、胆固醇水平升高、肝脏脂肪变性、肝脏炎症、肝脏气球化、肝脏纤维化及NAFLD活动度评分。
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