CN114436979A - 一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法 - Google Patents

一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯的方法,包括以下步骤:在酸性溶液中,以化合物E为原料与亚硝酸钠反应制备获得1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯,本发明提供的一种合成1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯的方法,利于克服现有1,2,4‑三氮唑‑3‑羧酸甲酯合成路线繁杂、成本高和污染大的问题。

Description

一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法
技术领域
本发明涉及制药技术领域,具体涉及一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法。
背景技术
近些年来人们不断患上“SARS”、“禽流感”等病毒,因此人们不停使用抗生素,导致大量病菌都拥有很强的耐药性,病毒产生基因突变,人类身体健康受到威胁,因此需要使用大量的抗病毒药物。经过几年的研究,抗病毒药物利巴韦林成为了人们的首选。利巴韦林(Ribavirin)于1970年由国际制药公司约瑟夫威特科夫斯基首次合成,是一种光谱性的具有强大效用的抗病毒药物,属于合成核苷药物类的一种,它可以对多种DNA和RNA病毒产生一定的抑制作用。
1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯和1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺是合成利巴韦林不可或缺的重要在中间体。目前随着临床的广泛应用,利巴韦林的产量巨大,对1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的需求量也非常高,1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的市场前景非常开阔。此外许多含有活性基团的衍生物也可通过1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯制备,3-氰基-1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯、1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺等。
目前现行报道工艺基本上都存在路线繁琐,操作难度大,工艺危险、“三废”多、成本高等问题。
中国医药工业杂志.1990,21(10):466-467.以草酸二乙酯为原料,经氨解,甲醚醋酸盐肼解后,环合,甲酯化制得1,2,4-三氮唑-3-甲酸甲酯,其路径如下所示:
Figure BDA0003514218540000011
此方法原料成本过高,且收率较低,副产物较多,故不适合工业化生产。
中国医药工业杂志.1993,24(4):181-182.以草酸二甲酯和水合肼反应制得草酸单甲酯酰肼后与硫氰酸铵关环制得5-巯基-1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯,最后用30%双氧水氧化脱硫得到目的产物1,2,4-三唑-3-羧酸甲酯。其路径如下所示:
Figure BDA0003514218540000012
此方法最后采用具有强氧化性的30%双氧水脱硫在分解时会产生氧气,与易燃物、有机物接触后会引起爆炸,撞击、摩擦和震动时有燃烧爆炸的危险,工艺危险较大。
目前工业化生产通常以石灰氮为原料,经水合肼肼解后制得氨基胍甲酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸氢盐,再进行草酰化,碱性条件下环合,再进行甲酯化,最后进行重氮化脱氨,得到产品。其路径如下所示:
Figure BDA0003514218540000021
此方法工艺繁杂且“三废”含量高,环境污染大,不适合工艺生产。
上所述,目前报道的对1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成工艺都存在着一些工艺问题以及环境污染问题。目前市场对1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的需求量大,急需工艺简便安全、原料成本低且环境友好的合成路线。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:现有1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯合成路线繁杂、成本高和污染大,本发明提供了解决上述问题的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法。
本发明通过下述技术方案实现:
一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,包括以下步骤:
在混合酸性溶液中,以化合物E为原料与亚硝酸钠反应制备获得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯;反应式如下所示:
Figure BDA0003514218540000022
在酸性溶液中,本发明通过添加亚硝酸钠来促使化合物E的氨基分解掉,生成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯。此反应中的混合酸性溶液和亚硝酸钠的市场价格均较便宜、易得,反应的副产物为铵盐,很大程度上降低了环境污染。
进一步优选,所述混合酸性溶液包括甲酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、亚硝酸、次氯酸、磷酸、亚硫酸、乙酸和醋酸酐中任意的两种或两种以上。
进一步优选,所述化合物E和亚硝酸钠的质量比为1:1-10。
进一步优选,所述化合物E与混合酸性溶液的配比为1:1-20。
进一步优选,反应温度为室温,反应时间为5h-24h。
进一步优选,所述化合物E通过以下方法制备获得:
化合物C与氨在溶剂中反应制备获得,反应温度为100℃-140℃,反应式如下所示:
Figure BDA0003514218540000031
进一步优选,所述化合物C通过以下方法制备获得:
化合物B与原甲酸三甲酯在溶剂中反应制备获得,反应温度为50℃-90℃,反应式如下所示:
Figure BDA0003514218540000032
进一步优选,所述化合物B通过以下方法制备获得:
化合物A与甲胺在溶剂中反应制备获得,反应温度为室温,反应式如下所示:
Figure BDA0003514218540000033
进一步优选,所述溶剂采用甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇中的一种或两种混合醇溶液。
本发明具有如下的优点和有益效果:
目前报道的对1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成工艺都存在着一些工艺问题以及环境污染问题。目前市场对1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的需求量大,急需工艺简便安全、原料成本低且环境友好的合成路线。本发明提供的1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的合成方法,利于简化路线、降低成本、减少污染,可有效克服现有技术存在的不足。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明白,下面结合实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的示意性实施方式及其说明仅用于解释本发明,并不作为对本发明的限定。
在以下描述中,为了提供对本发明的透彻理解阐述了大量特定细节。然而,对于本领域普通技术人员显而易见的是:不必采用这些特定细节来实行本发明。在其他实施例中,为了避免混淆本发明,未具体描述公知的材料或方法。
在整个说明书中,对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”的提及意味着:结合该实施例或示例描述的特定特征、结构或特性被包含在本发明至少一个实施例中。因此,在整个说明书的各个地方出现的短语“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”或“示例”不一定都指同一实施例或示例。此外,可以以任何适当的组合和、或子组合将特定的特征、结构或特性组合在一个或多个实施例或示例中。此外,本领域普通技术人员应当理解,这里使用的术语“和/或”包括一个或多个相关列出的项目的任何和所有组合。
本具体实施例方式提供了一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,反应式如下所示:
Figure BDA0003514218540000041
其中:R1为CH3或CH3CH2;R2为CH3或CH3CH2
具体合成步骤为:
步骤1:化合物A与甲胺在有机溶剂中反应合成化合物B,反应温度为室温;
步骤2:化合物B与原甲酸酯在有机溶剂中反应合成化合物C,反应温度为70℃;
步骤3:化合物C与氨在有机溶剂中反应合成化合物D,无需处理,继续反应合成化合物E,反应温度为120℃;
步骤4:化合物E与亚硝酸钠在有机溶剂中合成化合物F,即最终产物1,2,4-三氮唑-3- 羧酸甲酯;化合物E与亚硝酸钠的质量比为1:1-5,化合物E与酸性溶液的配比为1:1-15。反应时间为5h-24h。
其中,步骤1-步骤3中,溶剂优选甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇中的一种或两种混合醇溶液;步骤4中有机溶剂选用混合酸性溶液,优选采用甲酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、亚硝酸、次氯酸、磷酸亚硫酸、乙酸和醋酸酐中的任意两种或两种以上组成的混合溶液。
从化合物B到化合物E的合成具体步骤如下所示:
制备化合物B:
向250mL单口瓶中加入20g单酰肼草酸甲酯以及40mL甲醇后,开启搅拌,然后称取56.15 g9.35%甲胺甲醇溶液用100mL恒压滴液漏斗缓慢滴入反应体系,室温反应2h。过滤反应液,滤饼45℃鼓风干燥,得到18.93g化合物B,收率95.17%。
制备化合物C:
向500mL单口瓶中加入11.71g化合物B、150mL甲醇以及21.22g原甲酸三甲酯后,外温70℃回流反应15h。将体系降温过滤,所得滤饼鼓风干燥,最终得到13.74g化合物C,收率86.33%。
制备化合物D、E:
向500mL闷罐中加入化合物C10.00g、50mL甲醇以及12.00g甲醇氨溶液,外温120℃反应5h。体系冷却降温,过滤反应液,所得固体50℃鼓风干燥,得到7.40g化合物E,收率93.08%。
实施例1
本实施例提供了1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备方法,具体如下所示:
向100mL三口瓶中加入12.6g化合物E、17mL乙酸、34mL醋酸酐以及30.8g亚硝酸钠固体,室温反应15h。加入35mL冰水后再加入50x3mL DCM萃取三次,最后合并有机相用25x2mL 5%甲酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸钠水溶液洗涤2次,所得有机相60℃真空浓缩至有些微固体出现,停止浓缩,将浓缩母液在10℃搅拌结晶1h,过滤,滤饼用10mL DCM洗涤依次;再将粗品50℃鼓风干燥,最终得到8.3g1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯,收率65%。
实施例2
本实施例提供了1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备方法,具体如下所示:
向100mL入12.6g化合物E、17mL乙酸、34mL以及46.2g亚硝酸钠固体,室温反应10h。加入35mL冰水后再加入50x3mL DCM萃取三次,最后合并有机相用25x2mL 5%甲酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸钠水溶液洗涤2次,所得有机相60℃真空浓缩至有些微固体出现,停止浓缩,将浓缩母液在10℃搅拌结晶1h,过滤,滤饼用10mL DCM洗涤依次;再将粗品50℃鼓风干燥,最终得到6.5g 1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯,收率51%。
实施例3
本实施例提供了1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的制备方法,具体如下所示:
向100mL入12.6g化合物E、17mL乙酸、17mL以及30.8g亚硝酸钠固体,室温反应 8h。加入35mL冰水后再加入50x3mL DCM萃取三次,最后合并有机相用25x2mL 5%甲酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸钠水溶液洗涤2次,所得有机相60℃真空浓缩至有些微固体出现,停止浓缩,将浓缩母液在10℃搅拌结晶1h,过滤,滤饼用10mL DCM洗涤依次;再将粗品50℃鼓风干燥,最终得到5.7g1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯,收率45%。
上述实施例所有收率计算方法,如下所示:收率=实际产量/理论产量×100%。
以上所述的具体实施方式,对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明,所应理解的是,以上所述仅为本发明的具体实施方式而已,并不用于限定本发明的保护范围,凡在本发明的精神和原则之内,所做的任何修改、等同替换、改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,包括以下步骤:
在混合酸性溶液中,以化合物E为原料与亚硝酸钠反应制备获得1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯;反应式如下所示:
Figure FDA0003514218530000011
2.根据权利要求1所述的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,所述混合酸性溶液包括甲酸、三氟醋酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、亚硝酸、次氯酸、磷酸、亚硫酸、乙酸和醋酸酐中任意的两种或两种以上。
3.根据权利要求1所述的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,所述化合物E和亚硝酸钠的质量比为1:1-10。
4.根据权利要求1所述的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,所述化合物E与混合酸性溶液的配比为1:1-20。
5.根据权利要求1所述的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,反应温度为室温,反应时间为5h-24h。
6.根据权利要求1至5任一项所述的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,所述化合物E通过以下方法制备获得:
化合物C与氨在溶剂中反应制备获得,反应温度为100℃-140℃,反应式如下所示:
Figure FDA0003514218530000012
7.根据权利要求6所述的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,所述化合物C通过以下方法制备获得:
化合物B与原甲酸三甲酯在溶剂中反应制备获得,反应温度为50℃-90℃,反应式如下所示:
Figure FDA0003514218530000013
8.根据权利要求7所述的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,所述化合物B通过以下方法制备获得:
化合物A与甲胺在溶剂中反应制备获得,反应温度为室温,反应式如下所示:
Figure FDA0003514218530000021
9.根据权利要求8所述的一种合成1,2,4-三氮唑-3-羧酸甲酯的方法,其特征在于,所述溶剂采用甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇中的一种或两种混合醇溶液。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110177551A (zh) * 2016-11-11 2019-08-27 3-V生物科学股份有限公司 脂质合成的杂环调节剂
CN111471027A (zh) * 2020-05-21 2020-07-31 广安润康药业有限公司 一种利巴韦林中间体的合成工艺及中间体

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110177551A (zh) * 2016-11-11 2019-08-27 3-V生物科学股份有限公司 脂质合成的杂环调节剂
CN111471027A (zh) * 2020-05-21 2020-07-31 广安润康药业有限公司 一种利巴韦林中间体的合成工艺及中间体

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DEEPAK M. SHENDAGE等: "Highly Efficient Stereoconservative Amidation and Deamidation of r-Amino Acids", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 6, no. 21, pages 3675 - 3678 *
I. D. KONSTANTINOVA等: "Chemoenzymatic Method of 1,2,4Triazole Nucleoside Synthesis:Possibilities and Limitations", 《RUSSIAN JOURNAL OF BIOORGANIC CHEMISTRY》, vol. 39, no. 1, pages 53 - 71 *
陈敏为等: "《有机杂环化合物》", vol. 1, 高等教育出版社, pages: 307 *

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