TWI610961B - 末端具有胺基之窄分散聚烯烴二醇衍生物之製造方法 - Google Patents

末端具有胺基之窄分散聚烯烴二醇衍生物之製造方法 Download PDF

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Description

末端具有胺基之窄分散聚烯烴二醇衍生物之製造方法
本發明係關於末端具有胺基之窄分散聚乙二醇衍生物之製造方法。
近年來，藥物輸送系統的領域中，提案有使用由親水性區段與疏水性區段所形成之嵌段共聚物，將藥物密封於高分子微膠粒之方法(例如參照專利文獻1、專利文獻2、專利文獻3)。藉由使用此方法，高分子微膠粒作為藥劑載體而發揮機能，而得到包含於生體內之藥劑的除放化或對病變部位的集中性投藥之各種效果。
作為親水性區段，多數提案有使用聚烯烴二醇骨架之例(例如參照專利文獻1~3)。具有聚烯烴二醇骨架之化合物，除了可使在生體內的毒性降低，並可延遲在腎臟的排泄。其結果，與不具有聚烯烴二醇骨架之化合物相比較，可延長在血中的滯留時間。因此，以聚烯烴二醇衍生物將藥劑微膠粒化使用時，可實現其投藥量或投藥次數的減低。
聚烯烴二醇衍生物當中，末端具有胺基之化 合物可藉由與α-胺基酸-N-羧基酐的開環聚合反應，衍生為由聚烯烴二醇骨架與胺基酸骨架所構成之嵌段共聚物。而且，多數提案有使用所得之嵌段共聚物，將藥劑密封於高分子微膠粒內之例(例如參照專利文獻1~3)。
如此一來，亦知有末端具有胺基之聚烯烴二醇衍生物的合成方法(例如參照專利文獻4、5)。此等之方法中，將一價醇之金屬鹽用在聚合起始劑進行環氧烷(Alkylene oxide)的聚合後，將聚合末端變換成羥基，其次2-氰乙氧基，經過氰基的氫還原，最終衍生為含胺基之取代基(3-胺基-1-丙氧基)。
已知有在使用取代二乙二醇之鉀鹽的二乙二醇二甲醚(Diglyme)中之氧化乙烯的聚合例，即使在此例，亦使用被指定成為助溶劑之二乙二醇單甲醚，80~140℃之反應溫度成為必要(例如參照專利文獻6)。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特許第2690276號公報
[專利文獻2]日本特許第2777530號公報
[專利文獻3]日本特開平11-335267號公報
[專利文獻4]日本特許第3050228號公報
[專利文獻5]日本特許第3562000號公報
[專利文獻6]日本特許第4987719號公報
一價醇之金屬鹽難以完全溶解於四氫呋喃(THF)的情況多，為了使金屬鹽溶解於聚合溶劑，必須有甲醇或乙醇等之助溶劑。然而，此等之醇存在於反應系統中時，無法避免聚合速度的降低，為了提昇聚合速度，高溫或高壓等嚴格的反應條件變成必要。此亦如專利文獻6所揭示。
又，一價醇包含微量水分的情況多。以包含水分的狀態調製聚合起始劑，進行與環氧烷的聚合時，兩末端副生羥基之高分子化合物(以下簡稱為二醇聚合物)。一價醇之沸點較水更高的情況下，雖可藉由減壓下脫水來減低水分量，但用在末端為甲基時之甲醇由於沸點較水更低，無法於減壓下脫水去除水分。因此，使用甲醇調製金屬鹽進行環氧烷的聚合時，無法避免二醇聚合物的生成。二醇聚合物由於構造或分子量等諸多物性與目的物相似，非常難以進行分離純化。直接將包含二醇聚合物作為雜質進行之後的反應時，如果不選擇適當之反應條件，兩末端會生成包含胺基之聚合物。如果直接使用包含如此雜質之聚合物，由於聚合物微膠粒化劑的設計上，產生得不到目的性能的可能性，進行聚合反應時，必須極力壓低水分。
作為將聚合後之末端變換成2-氰乙氧基，進 而變換成3-胺基-1-丙氧基的方法，考量到幾個方法。專利文獻4及5中，一旦取出末端為羥基之高分子化合物後，於鹼的存在下，使其與丙烯腈反應，衍生為2-氰乙氧基。接著，藉由使用雷氏鎳觸媒之氫化，將氰基變換成胺基甲基之後，將所得之含胺基之聚合物的水溶液使用陽離子交換樹脂進行純化，並藉由凍結乾燥水溶液而取出目的物。惟，為了進行凍結乾燥，除了必須有特殊的設備之外，還有完全去除水，需要長時間等之難點，正尋求克服此等之課題。
本發明係鑑於如前述之背景而完成者，以提供末端具有胺基之窄分散聚乙二醇衍生物之製造方法為目的。藉由使用本發明之方法，可用較以往更溫和的條件進行氧化乙烯之聚合的同時，亦可抑制起因於微量水分之聚合物雜質的生成。又，由反應步驟之簡單化與純化步驟的改善，可同時實現收率的提昇與步驟時間的縮短。
本發明者們為了達成前述目的，經重複努力研討的結果，發現藉由使用下述一般式(3)所表示之聚合起始劑，於溫和的條件下，可於THF中進行氧化乙烯的聚合的同時，亦可抑制二醇聚合物的生成。又，發現由氰乙基化步驟的簡單化與純化步驟的改善，可同時實現收率的提昇與步驟時間的縮短化，而完成本發明。
亦即，本發明包含[步驟1]~[步驟4]，係關於 下述一般式(1)所表示之末端具有胺基之窄分散聚乙二醇衍生物之製造方法。
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CH2NH2 (1)(一般式(1)中，n表示3~450之整數)
[步驟1]藉由使下述一般式(2)所表示之化合物與選自M、M+H-、及RO-M+中之鹼金屬化合物(式中，M表示鈉(Na)或鉀(K)，R表示碳數1~6之1價烷基)進行反應，而得到下述一般式(3)所表示之化合物的步驟；CH3O(CH2CH2O)kH (2)(一般式(2)中，k表示2~5之整數)
CH3O(CH2CH2O)k-1CH2CH2O-M+ (3)(一般式(3)中，k係如一般式(2)中所定義，與一般式(2)之k相同，M係如對於鹼金屬化合物所定義，與鹼金屬化合物之M相同。)
[步驟2]藉由使前述一般式(3)所表示之化合物溶解於四氫呋喃後，與氧化乙烯進行反應，得到下述一般式(4)所表示之化合物的步驟；CH3O(CH2CH2O)n-1CH2CH2O-M+ (4)(一般式(4)中，n係如在一般式(1)中所定義，與一般式(1)之n相同。)
[步驟3]不純化前述一般式(4)所表示之化合物， 藉由與丙烯腈進行反應後，使其與酸性化合物進行反應，而得到下述一般式(5)所表示之化合物的步驟；及CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CN (5)。
[步驟4]還原前述一般式(5)所表示之化合物，而得到前述一般式(1)所表示之化合物的步驟。
根據本發明，提供一種作為於醫藥品或化妝品等領域所使用之嵌段共聚物的原料有用之含胺基之窄分散聚乙二醇衍生物之製造方法。藉由使用此方法，於溫和的條件下之氧化乙烯的聚合為可能，可抑制二醇聚合物雜質。又，由末端修飾步驟之簡單化與純化步驟的改善，可同時實現收率的提昇與步驟時間的縮短化。進而，由本發明之製造方法所製造之聚烯烴二醇衍生物係窄分散性，衍生為在藥物輸送系統的領域中有助益之由親水性區段與疏水性區段所形成之嵌段共聚物時，可非常有利地進行使用。
本發明根據一實施形態，係末端具有胺基之窄分散聚乙二醇衍生物之製造方法，且係依順序經由下述所示之[步驟1]~[步驟4]之方法。任選地可進一步包含[步驟5]~[步驟8]。藉由本實施形態之製造方法所製造的，末端具有胺基之窄分散聚乙二醇衍生物係關於下述一般式 (1)所表示。
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CH2NH2 (1)(一般式(1)中，n表示3~450之整數)之製造方法者。本發明之製造方法的目的物之，以一般式(1)所表示之末端具有胺基之窄分散聚乙二醇衍生物中，n雖表示3~450之整數，但較佳為n=10~400，更佳為n=20~350。聚合物之分子量及分散度(Mw/Mn)可成為使用凝膠滲透層析(以下簡稱為GPC)進行測定所得到之值。前述一般式(1)所表示之化合物的分散度例如為1.0~1.4，較佳為1.0~1.3，更佳為1.0~1.2。
[步驟1]中，藉由使前述一般式(2)所表示之化合物與選自M、M+H-、及RO-M+中之鹼金屬化合物(式中，M表示鈉(Na)或鉀(K)，R表示碳數1~6之1價烷基)進行反應，來合成下述一般式(3)所表示之化合物(M表示鈉或鉀，R表示碳數1~6之烷基，k表示2~5之整數)。
CH3O(CH2CH2O)kH (2)
CH3O(CH2CH2O)k-1CH2CH2O-M+ (3)
[步驟1]中，所謂使其與一般式(2)所表示之化合物進行反應之鹼金屬化合物，係指選自由M所表示之鹼金屬、M+H-所表示之鹼金屬之氫化物、及RO-M+所表示之1價醇之鹼金屬鹽(M表示鈉或鉀，R表示碳數1~6之1價烷基)所成之群中之物質。作為R之具體例，雖可列舉甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、sec-丁基、tert- 丁基、n-戊基、異戊基、n-己基等，但並非被限定於此等。相對於前述一般式(2)所表示之化合物的莫耳數，此反應中所使用之M所表示之鹼金屬、M+H-或RO-M+的使用量，例如為0.5~3.0當量，較佳為0.8~2.0當量，更佳為0.9~1.5當量。
[步驟1]中，合成前述一般式(3)所表示之化合物時，如有必要可使用適當之溶劑。作為溶劑之具體例，可例示THF或1,4-二噁烷等之醚類、苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類。使用溶劑時，可使用以金屬鈉等之脫水劑經蒸餾者。含水率例如為50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。溶劑的使用量雖並未特別限定，但相對於前述一般式(2)所表示之化合物的質量，例如為1~50倍量，較佳為2~10倍量，更佳為2~5倍量。反應例如係於-78~100℃之溫度進行，較佳為0℃~所使用溶劑之迴流溫度進行。如有必要可進行反應系統之冷卻或加熱。
前述一般式(2)及一般式(3)中，係k=2~5，較佳為2~3。如上述，以一價醇包含水分的狀態，調製聚合起始劑進行與環氧烷的聚合時，會副生二醇聚合物。二醇聚合物自目的物分離係極為困難，直接使用二醇聚合物或包含源自其之雜質的聚合物時，得不到聚合物微膠粒化劑之目的性能的可能性非常高。因此，進行聚合反應時，雖有必要極力抑制為低使一般式(3)所表示之化合物(聚合起始劑)溶解之反應系統的水分，但前述一般 式(2)所表示之化合物，例如k=2時，由於沸點高至194℃，且與水的沸點差異足夠，可藉由進行減壓乾燥來分離水。該情況下，於鹼金屬化合物的添加前，相對於前述一般式(2)所表示之化合物，較佳為充分進行減壓乾燥之後再進行蒸餾。該情況下，反應系統之含水率例如於50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下進行反應。從得到高純度且大量前述一般式(2)所表示之化合物的觀點來看，特佳為k=2~3。
將氧化乙烯之聚合於THF中進行時，一直以來一般所使用之聚合起始劑的CH3O-M+(M為鈉或鉀)無法單獨溶解於THF。因此，為了進行均勻之聚合，甲醇或乙醇等之助溶劑為必須。惟，此等之醇存在於反應系統中時，無法避免聚合速度的降低，為了提昇聚合速度，高溫或高壓等嚴格的反應條件變成必要。對此，本發明中作為聚合起始劑使用之一般式(3)所表示之化合物易溶於THF，因為不需要助溶劑，故可在溫和的條件下聚合。以下步驟中，在溫和的條件下為了得到充分之反應速度，於[步驟1]結束後，一般式(2)所表示之化合物與一般式(3)所表示之化合物的存在莫耳比率，較佳為0：100~20：80。因此，將[步驟1]以鹼金屬化合物的使用莫耳數成為如一般式(2)所表示之化合物的0.8~1.5，較佳為0.8~1.2，更佳為0.9~1.0的條件下進行較佳。即，本發明之步驟1中，一般式(3)所表示之金屬鹽可未生成100%，而殘留一般式(2)所表示之原料醇(一般式 (2)所表示之化合物的莫耳比率>0的情況)。係因為即使原料醇(2)無法完全變換成金屬鹽(2)，其即使作為金屬鹽(2)的溶劑亦進行作用，而可圓滑地使其進行聚合。或者，完全消耗原料醇(2)時(前述一般式(2)所表示之化合物、與前述一般式(3)所表示之化合物的莫耳比率為0：100的情況)，如後述般，有可不必使用醇助溶劑來實施步驟2的優勢。
[步驟2]中，使一般式(3)所表示之化合物完全溶解於聚合溶劑的THF之後，於30~60℃之反應溫度下使其與氧化乙烯進行反應，合成下述一般式(4)所表示之化合物。
CH3O(CH2CH2O)n-1CH2CH2O-M+ (4)
[步驟2]中，將於[步驟1]所得之，以較佳為0：100~20：80的莫耳比率包含一般式(2)所表示之化合物與一般式(3)所表示之化合物的反應混合物，直接使其溶解於THF。[步驟2]中所使用之THF的量雖並未特別限定，但相對於所使用之氧化乙烯的質量，例如為1~50倍量，較佳為2~30倍量，更佳為3~20倍量。THF，較佳為使用經以金屬鈉等之脫水劑進行過蒸餾者。含水率例如為50ppm以下，較佳為10ppm以下，更佳為5ppm以下。
於本發明作為聚合起始劑使用之一般式(3)所表示之化合物易溶於THF，因為不需要醇類之助溶劑，且由於可於溫和的條件下聚合，故可有利地使用。據此，本發明之[步驟2]較佳為不使用醇助溶劑來進行。
作為氧化乙烯的添加方法，可將一般式(3)所表示之化合物一次性添加於溶解於THF之反應系統，亦可將使氧化乙烯溶解於THF之溶液滴定於反應系統。聚合反應例如雖於30~60℃的溫度下進行，但較佳為40~60℃，更佳為於45~60℃的溫度下實施。聚合反應的進行度以GPC追踪，可將氧化乙烯的轉化率至無變化的時間點作為終點。
[步驟3]中，將前之步驟2所得之一般式(4)所表示之化合物不進行純化，直接與丙烯腈於20~60℃之反應溫度下使其反應後，並使其與酸性化合物反應，而合成一般式(5)所表示之化合物。
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CN (5)
藉由將一般式(4)所表示之化合物不進行純化來使用，不僅實現伴隨分離純化步驟的簡單化而帶來之成本抑制，亦可抑制伴隨純化作業之收率的降低(對聚合物之製造設備的附著或對貧溶劑的溶解等)的優勢。
此步驟中，可直接使用[步驟2]之反應液，亦可濃縮後使用。濃縮反應液時，一般式(4)所表示之化合物的濃度例如濃縮至10~50質量%，較佳為15~45重量%，更佳為20~40質量%。[步驟3]之反應中，於[步驟2]結束後之反應液或其濃縮液中添加丙烯腈使其反應。作為丙烯腈的添加方法，可為一次性添加於反應系統，亦可將於THF中溶解丙烯腈之溶液加以滴定。相對於一般式(4)所表示之化合物的莫耳數，此反應所使用之丙烯腈的量例 如為1~50當量，較佳為10~40當量，更佳為15~30當量。
[步驟3]之反應雖無觸媒進行，但為了進一步加速反應，可添加鹼性化合物。該情況下，作為所使用之鹼性化合物，雖可列舉氫氧化鉀、氫氧化鈉、tert-丁醇鉀等，但並非被限定於此等。相對於一般式(4)所表示之化合物的莫耳數，鹼性化合物的添加量例如為0.01~1當量，較佳為0.01~0.5當量，更佳為0.01~0.3當量。
[步驟3]之反應溫度例如於20~60℃進行，較佳為20~50℃，更佳為於20~40℃下進行反應。反應係藉由NMR追踪，可將轉化率至無變化的時間點作為終點。
[步驟3]之反應結束後，添加酸性化合物，而中和反應混合物，進而得到一般式(5)所表示之化合物。作為此反應中所使用之酸性化合物，雖可例示甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸、三氟乙酸等之羧酸類；鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等之無機酸類；苯磺酸、p-甲苯磺酸等之磺酸類；Organo(股)製Amberlist系列等之固體酸等，但並非被限定於此等。作為此等之酸性化後物的使用量，係一般式(4)所表示之化合物的莫耳數之例如為1~5當量，較佳為1~3當量，更佳為1~2當量。此等之酸性化合物亦可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。該情況下，關於混合比並未特別限定。
[步驟3]中，為了分離藉由中和反應所生成之 鹼金屬鹽，可使用鹼吸附劑。作為適合之鹼吸附劑，雖使用合成矽酸鎂(例如協和化學工業公司製「Kyoward600」)、合成矽酸鋁(例如協和化學工業公司製「Kyoward700」)，但並非被限定於此等。相對於一般式(5)所表示之化合物的質量，鹼吸附劑的使用量例如為0.1~10倍量，較佳為0.2~8倍量，更佳為0.3~6倍量。鹼吸附劑於反應結束後，可藉由過濾進行去除。
作為[步驟3]之反應生成物之一般式(5)所表示之化合物，轉移至下一步驟前，可作為固體取出並予以使用。該情況下，可將反應液直接、或濃縮後，滴定於貧溶劑進行晶析。進行濃縮時，一般式(5)所表示之化合物的濃度例如調製成10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為調製成20~40質量%。
進行濃縮時，亦可溶劑取代成一般式(1)所表示之化合物的良溶劑來進行晶析。作為該情況下之良溶劑的具體例，雖可例示1,4-二噁烷等之醚類；苯、甲苯、二甲苯等之芳香族烴類；乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等之酯類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等之酮類；二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等，但並非被限定於此等。此等之溶劑亦可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。該情況下，關於混合比並未特別限定。溶劑取代後的濃度例如為10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為20~40質量%。
作為貧溶劑，使用一般式(5)所表示之化合 物的溶解性低者。作為貧溶劑之具體例，適合使用己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷等之烴或二乙醚、二異丙醚、二-n丁醚等之醚類。貧溶劑的使用量雖並未特別限定，但相對於一般式(5)所表示之化合物的質量，例如使用5~100倍量，較佳為5~50倍量，更佳為5~20倍量的溶劑。貧溶劑除了亦可單獨使用之外，亦可混合一種或二種以上使用。又，亦可與其他溶劑混合使用。作為可混合之其他溶劑，雖可例示乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯等之酯類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮等之酮類；苯、甲苯、二甲苯、異丙苯(Cumene)等之烴類；四氫呋喃、二乙醚、1,4-二噁烷等之醚類；甲醇、乙醇、異丙醇、乙二醇單甲醚等之醇類；二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈等，但並非被限定於此等。作為貧溶劑混合二種以上之溶劑使用時，關於混合比並未特別限定。
[步驟3]中，由晶析，使一般式(5)所表示之化合物的固體析出後，如有必要進行固體之洗淨，亦可進行純化。洗淨所使用之溶劑，雖期望為與上述相同之貧溶劑，但連同洗淨溶劑的使用量並不加以特別限定。藉由將所得之固體於減壓下使其乾燥，可將一般式(5)所表示之化合物作為固體取出。
[步驟4]中，藉由將一般式(5)所表示之化合物於碳數1~5之一價醇中之氫添加反應進行還原，合成一般式(1)所表示之化合物(粗產物)。
作為於[步驟4]所使用之一價醇，可例示甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇等。此等之一價醇溶劑亦可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。該情況下，關於混合比並未特別限定。一價醇溶劑的使用量雖並未特別限定，但相對於一般式(5)的質量，例如使用0.2~50倍量，較佳為0.3~30倍量，更佳為0.4~20倍量的溶劑。
還原反應係使用添加氫之觸媒於氫氛圍下進行。所使用之觸媒雖並未特別限定，但適合使用雷氏鈷觸媒(日興Rika(股)製「R-400」)、雷氏鎳觸媒(日興Rika(股)製「R-211」、「R-2311」)、金-鈀載持觸媒(NE Chemcat(股)製「NTA-25」)等。相對於一般式(5)所表示之化合物的質量，觸媒的使用量例如雖為0.1~5倍量，較佳為0.2~3倍量，更佳為0.3~2倍量，但並非被限定於此等。氫添加觸媒可僅使用一種，亦可混合二種以上使用。
將抑制第二級及第三級胺的生成作為目的，可於反應系統添加液體氨、氨水、氨之甲醇溶液等。相對於一般式(6)所表示之化合物的質量，作為該情況下之氨的添加量例如雖為0.1~100倍量，較佳為0.2~80倍量，更佳為0.3~60倍量，但並非被限定於此等。
氫還原反應之反應溫度例如為100~150℃，較佳為100~140℃，更佳為100~130℃。隨著反應溫度昇高，雖使一般式(5)所表示之化合物的分解反應易於進 行，但於100℃以下的溫度反而使反應的進行變遲緩。氫壓例如為3~50kgf/cm2，較佳為4~30kgf/cm2，更佳為5~20kgf/cm2。反應係藉由NMR追踪，可將轉化率至無變化的時間點作為終點。反應結束後可藉由過濾進行所使用之觸媒的去除。
以下之[步驟5]~[步驟8]係任選的純化步驟。[步驟5]中，使[步驟4]所得之化合物(粗產物)與強酸性陽離子交換樹脂進行反應後，藉由以水或碳數1~5之一價醇洗淨強酸性陽離子交換樹脂，分離一般式(1)所表示之化合物以外的物質。
作為於[步驟5]所使用之強酸性陽離子交換樹脂的具體例，雖可列舉Organo(股)製Amberlite系列(IR120B、IR124B、200CT、252)、Organo(股)製Amberjet系列(1020、1024、1060、1220)、三菱化學(股)製Diaion系列(例如SK104、SK1B、SK110、SK112、PK208、PK212、PK216、PK218、PK220、PK228、UBK08、UBK10、UBK12、UBK510L、UBK530、UBK550)、陶氏化學(股)製DOWEX系列(50W×2 50-100、50W×2 100-200、50W×4 100-200、50W×8 50-100、50W×8 100-200、50W×8 200-400、HCR-S、HCR-W2(H))等，但並非被限定於此等。作為強酸性陽離子交換樹脂的使用量，係一般式(1)所表示之化合物的質量之例如1~50倍量，較佳為1~30倍量，更佳為1~20倍量。
使用強酸性陽離子交換樹脂時，可於事前將強酸性離子交換樹脂以酸性化合物處理之後再使用。強酸性陽離子交換樹脂多數亦以磺酸之鹼金屬鹽的狀態販賣，藉由以酸性化合物事前處理之後再來使用，可再生磺酸基，提昇反應效率。此情況下，作為所使用之酸性化合物，雖可例示鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、過氯酸等之無機酸類等，但並非被限定於此等。此等之酸性化合物的使用量，係強酸性陽離子交換樹脂的質量之例如1~15倍量，較佳為1~10倍量，更佳為1~8倍量。將強酸性陽離子交換樹脂以酸性化合物處理之後，藉由水洗從樹脂中分離酸性化合物，如有必要以甲醇或乙醇等之水溶性有機溶劑分離水。
作為使[步驟4]所得之化合物(粗產物)與強酸性陽離子交換樹脂進行反應之方法，雖可列舉於填充有離子交換樹脂之管柱，流通粗產物溶液使其吸附之方法或在填充有樹脂之匣體(Cartridge)，與於實施過步驟4之反應槽之間使粗產物溶液循環之方法等，但針對反應的方法並未特別限定。
其次，將使一般式(1)所表示之化合物吸附之強酸性陽離子交換樹脂，以水或碳數1~5之一價醇進行洗淨，分離目的物以外之化合物。作為碳數1~5之一價醇，可例示甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇等。進行洗淨時，可單獨使用水或一價醇，亦可使用水與一種以上之醇 的混合物、或二種以上之醇的混合物。該情況下，關於混合比並未特別限定。所使用之水或碳數1~5之一價醇、或者該等之混合物的使用量雖並未特別限定，但相對於所使用之強酸性陽離子交換樹脂的質量，例如為1~30倍量，較佳為1~20倍量，更佳為1~10倍量。
[步驟6]中，藉由將使一般式(1)所表示之化合物吸附之強酸性陽離子交換樹脂，在水或碳數1~5之一價醇中與鹼性化合物進行反應，萃取一般式(1)所表示之化合物於一價醇中。進行反應時，可單獨使用水或一價醇，亦可使用水與一種以上之醇的混合物、或二種以上之醇的混合物。該情況下，關於混合比並未特別限定。作為使強酸性陽離子交換樹脂與鹼性化合物進行反應之方法，雖可列舉與[步驟5]相同，於填充有離子交換樹脂之管柱流通鹼性化合物之溶液使其反應之方法、或在填充有離子交換樹脂之匣體與實施過[步驟4]及[步驟5]的反應槽之間，使鹼性化合物之溶液循環之方法等，但針對反應之方法並未特別限定。
作為於[步驟6]所使用之一價醇的具體例，可例示甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇等。水或一價醇的使用量雖並未特別限定，但相對於所使用之強酸性陽離子交換樹脂量，例如為1~30倍量，較佳為1~20倍量，更佳為1~10倍量。
作為於[步驟6]所使用之鹼性化合物，雖適 合使用溶解於水或有機溶劑之氨(例如氨水或氨之甲醇溶液等)，但亦可使用第一級、第二級、第三級之脂肪族胺類、混成胺類、芳香族胺類、雜環胺類等。作為第一級之脂肪族胺類，為甲胺、乙胺、n-丙胺、異丙胺、n-丁胺、異丁胺、sec-丁胺、tert-丁胺、乙二胺(Ethylenediamine)等；作為第二級之脂肪族胺類，為二甲胺、二乙胺、二-n-丙胺、二異丙胺、二-n-丁胺、二異丁胺、二-sec-丁胺等；作為第三級之脂肪族胺類，為三甲胺、三乙胺、三-n-丙胺、三異丙胺、三-n-丁胺、三異丁胺、三-sec-丁胺等；作為混成胺類，例如為二甲基乙胺、甲基乙基丙胺、苄胺、苯乙胺、苄基二甲胺等；作為芳香族胺類及雜環胺類之具體例，雖可例示苯胺衍生物(例如苯胺、N-甲基苯胺、N-乙基苯胺、N-丙基苯胺、N,N-二甲基苯胺、2-甲基苯胺、3-甲基苯胺、4-甲基苯胺、乙基苯胺、丙基苯胺、三甲基苯胺、2-硝苯胺、3-硝苯胺、4-硝苯胺、2,4-二硝苯胺、2,6-二硝苯胺、3,5-二硝苯胺、N,N-二甲基甲苯胺(Toluidine)等)、二苯(p-甲苯基)胺、甲基二苯胺、三苯胺、苯二胺、萘胺、二胺基萘或吡啶衍生物(例如吡啶、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶、丁基吡啶、4-(1-丁基戊基)吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、三乙基吡啶、苯基吡啶、3-甲基-2-苯基吡啶、4-tert-丁基吡啶、二苯基吡啶、苄基吡啶、甲氧基吡啶、丁氧基吡啶、二甲氧基吡啶、4-吡咯烷吡啶(Pyrrolidino pyridine)、2-(1-乙基丙基)吡啶、胺基吡啶、二甲基胺基吡啶等)等，但並非被 限定於此等。又，作為鹼性化合物，亦可使用氫氧化鉀或氫氧化鈉等之鹼水溶液。鹼性化合物的使用量相對於所使用之樹脂量，例如為0.1~100倍量，較佳為0.1~10倍量，更佳為0.1~5倍量。
[步驟7]中，濃縮[步驟6]之反應液後，溶劑取代成反應液所包含之一般式(1)所表示之化合物的良溶劑，將一般式(1)所表示之化合物的濃度調製成10~50質量%。
作為於[步驟7]所使用之一般式(1)所表示之化合物的良溶劑，除了THF之外，雖可列舉與步驟3中所例示之良溶劑相同者，但並非被限定於此等。此等之良溶劑亦可單獨使用，亦可混合一種或二種以上使用。該情況下，關於混合比並未特別限定。溶劑取代後之濃度，例如為10~50質量%，較佳為15~45質量%，更佳為20~40質量%。
[步驟8]中，藉由將於[步驟7]濃縮所得之溶液滴定於一般式(1)所表示之化合物的貧溶劑中，並使其析出，而得到一般式(1)所表示之化合物。
作為於[步驟8]所使用之貧溶劑，使用一般式(1)所表示之化合物的溶解性低者。作為貧溶劑之具體例，雖可列舉與步驟3中所例示之貧溶劑相同者，但並非被限定於此等。貧溶劑的使用量雖並未特別限定，但相對於一般式(5)的質量，例如使用5~100倍量，較佳為5~50倍量，更佳為5~20倍量之溶劑。貧溶劑除了可單獨使 用之外，亦可與其他溶劑混合使用。作為可混合之其他溶劑，雖可列舉與步驟3中所例示之其他溶劑相同者，但並非被限定於此等。又，混合來使用時，關於混合比並未特別限定。
[步驟8]中，藉由晶析使固體析出後，如有必要進行固體之洗淨，亦可進行純化。洗淨所使用之溶劑較佳雖為與上述相同之貧溶劑，但包含洗淨溶劑的使用量亦未特別限定。藉由使所得之固體於減壓下乾燥，可將一般式(1)所表示之化合物作為固體取出。
[步驟6]以後之操作中，將一般式(1)所表示之化合物作為水溶液取出與凍結乾燥之步驟為必要。惟，由於為了進行凍結乾燥需要特殊的設備，並且完全去除水需要長時間，故以工業規模來進行製造實有困難。惟，本發明中藉由進行使用有機溶劑之純化，可實現設備或步驟的簡單化。
[實施例]
以下，雖表示實施例及比較例具體說明本發明，但本發明並非被限制於下述實施例者。尚，在實施例中之分子量的表記中，重量平均分子量(Mw)及數平均分子量(Mn)之數值係由GPC作為聚乙二醇換算值所測定者。尚，GPC係以下述條件進行測定。
管柱：TSKgel Super AWM-H、Super AW-3000
展開溶劑：DMF(溴化鋰0.01mol/L溶液)
管柱烤箱溫度：60℃
樣品濃度：0.20wt%
樣品注入量：25μl
流量：0.3ml/min
[合成例1]聚合起始劑(3A)的合成
投入攪拌器於500mL之二口茄型瓶中之後，連接精餾管、溫度計、李比希冷凝器、分餾管、50mL之茄型瓶(2個)、300mL二口燒瓶(1個)，組裝蒸餾裝置。裝置內之真空度保持在10Pa以下之後，使用油浴及熱風槍加溫裝置內，去除系統內之水分。然後，於氮氣流下將二乙二醇單甲醚(東京化成工業(股)製)投入500mL二口茄型瓶內，進行減壓蒸餾。測定蒸餾後之含水率的結果，水分為1ppm以下。
投入攪拌器於3L之二口茄型瓶中之後，連接精餾管、溫度計、戴氏冷凝器、分餾管、200mL之茄型瓶與2L二口燒瓶，組裝蒸餾裝置。裝置內之真空度保持在10Pa以下之後，使用油浴及熱風槍加溫裝置內，去除系統內之水分。然後，於氮氣流下，將無水THF(關東化學(股)製)、金屬鈉片(關東化學(股)製)、二苯甲酮(東京化成工業(股)製)投入3L二口茄型瓶內，於常壓下進行迴流5小時。確認3L二口茄型瓶內變成青紫色後，從2L二口燒瓶中取出蒸餾THF。測定蒸餾後之含水率的結果，水分為1ppm以下。
於氮氛圍下之手套箱內秤量氫化鉀15.98g(關東化學(股)製、礦物油狀)，於氮氣流下，於連接溫度計、滴定漏斗、戴氏冷凝器之500mL四頸燒瓶內投入氫化鉀。將氫化鉀中之礦物油以己烷洗淨後，添加蒸餾THF127.65g於500mL四頸燒瓶內。投入蒸餾二乙二醇單甲醚18.73g於滴定漏斗，於500mL四頸燒瓶內一點一點地滴定。實施熟成2小時，而得到聚合起始劑(3A)之THF溶液148.62g。將反應流程圖示於以下。
Figure TWI610961BD00001
[聚合物合成例1]聚合物(4A)的合成
投入攪拌器於連接溫度計、滴定漏斗、戴氏冷凝器之2L四頸燒瓶中。裝置內之真空度保持在10Pa以下之後，使用油浴及熱風槍加溫裝置內，去除系統內之水分。然後，於氮氣流下，添加上述之聚合起始劑(3A)3.60g與蒸餾THF420g於2L四頸燒瓶內。
投入氧化乙烯60g與蒸餾THF120g於滴定漏斗，於2L四頸燒瓶內一點一點地滴定。確認2L四頸燒瓶內的溫度穩定後，於溫度保持在45℃之油浴浸入2L四頸燒瓶，進行熟成8小時。反應結束後，脫離油浴，將反應系統冷卻至室溫。將反應流程圖示於以下。
少量取樣所得之反應系統，以乙酸進行淬冷 (Quench)進行GPC測定之結果，係Mw=8,500、Mw/Mn=1.04。
Figure TWI610961BD00002
[聚合物合成例2]聚合物(5A)的合成
投入攪拌器於連接溫度計、戴氏冷凝器、分餾管、300mL茄型瓶之500mL四頸燒瓶中。裝置內之真空度保持在10Pa以下之後，使用油浴及熱風槍加溫裝置內，去除系統內之水分。將聚合物(4A)之THF溶液(以固體含量換算為10g分)以注射器分取，於氮氣流下，投入500mL四頸燒瓶內。將500mL四頸燒瓶內的溫度保持在40℃以內的狀態下，進行聚合物溶液的濃縮，固體含量濃度調製成25wt%。
於氮氣流下，投入丙烯腈1.0g於500mL四頸燒瓶內，將500mL四頸燒瓶內的溫度保持在40℃，並且進行熟成3小時。反應結束後，脫離油浴，將反應系統冷卻至室溫。於系統內添加乙酸0.2g進行淬冷後，添加10g鹼吸附劑「Kyoward700」(協和化學工業(股)製)，進行反應3小時。過濾鹼吸附劑後，將濾液移轉至300mL茄型瓶，使用旋轉蒸發儀使聚合物(5A)的固體含量濃度濃縮至25wt%為止。
混合己烷100g與乙酸乙酯50g於加入攪拌器 之500mL燒杯中，使用滴定漏斗耗費10分鐘滴定所得之濃縮液後，進行熟成20分鐘。過濾經生成之白色粉末後，使粉末回到原先的燒杯，以己烷50g與乙酸乙酯25g的混合溶劑進行洗淨20分鐘，進而實施1次同樣的洗淨操作。將反應流程圖示於以下。
真空乾燥所得之白色粉末的結果，得到9.12g之聚合物(5A)。進行GPC測定的結果，係Mw=8,800、Mw/Mn=1.05。
尚，瞭解到在一般手法的情況下，由於將聚合物(4A)以酸淬冷後，晶析純化經生成之聚乙二醇衍生物，進而於鹼存在下進行與丙烯腈的反應，本合成例大幅簡單化步驟。
Figure TWI610961BD00003
[聚合物合成例3]聚合物(1A)的合成
投入5.0g之聚合物(5A)、5.0g之雷氏鈷觸媒R-400(日興Rika(股)製)、10.0g之甲醇於100mL之氫還原用殺菌釜當中，以室溫密封氨氣體(壓力=3kg/cm2)。然後，密封氫氣體(壓力=10kg/cm2)，內溫加溫至120℃，直接進行反應6小時。冷卻至室溫後，將壓力恢復至大氣壓後，吹入氮氣並且去除系統內之氨氣。由過濾去除雷氏鈷觸媒後，將濾液移轉至100mL茄型燒瓶，使用旋轉 蒸發儀餾除氨與甲醇。實施減壓濃縮至幾乎乾固為止後，聚合物(1A)的固體含量濃度調製成5wt%。將反應流程圖示於以下。
Figure TWI610961BD00004
[聚合物合成例4]聚合物(1A)的純化
將填充有陽離子交換樹脂DIAION PK-208(三菱化學(股)製)50g之匣體內以1N鹽酸300g洗淨後，以離子交換水300g 3次、其次以甲醇300g 1次，來進行匣體的洗淨。投入聚合物(1A)之甲醇5wt%溶液於500mL二口燒瓶，將聚合物溶液使用泵移送至上述之匣體內。將從匣體的排液口所排出之甲醇溶液與原本的500mL茄型瓶一起，持續2小時此操作，使聚合物(1A)吸附在陽離子交換樹脂。然後，將匣體內的樹脂以甲醇300g洗淨1次後，使用50g之7N氨溶液(甲醇溶液、關東化學(股)製)，使聚合物(1A)自陽離子交換樹脂溶離。
將所得之溶離液移轉至500mL茄型燒瓶，使用旋轉蒸發儀餾除氨與甲醇。實施減壓濃縮至幾乎乾固為止後，溶劑取代成甲苯，聚合物(1A)的固體含量濃度調製成25wt%。
混合己烷100g與乙酸乙酯50g於加入攪拌器之500mL燒杯中，使用滴定漏斗耗費10分鐘滴定所得之聚 合物(1A)的25wt溶液後，進行攪拌20分鐘，並進行熟成。過濾經生成之白色粉末後，使粉末回到原先的燒杯，以己烷50g與乙酸乙酯25g的混合溶劑進行洗淨20分鐘，進而實施1次同樣的洗淨操作。
真空乾燥所得之白色粉末的結果，得到8.51g之聚合物(1A)。進行GPC測定的結果，係Mw=8,500、Mw/Mn=1.05。
[聚合物合成例5]聚合物(4B)~(4F)的合成
[聚合物合成例1]中，藉由除了改變聚合起始劑的使用量之外，其他幾乎進行同樣的操作，合成聚合物(4B)~(4F)。將分析結果示於表1。
Figure TWI610961BD00005
[聚合物合成例6]聚合物(5B)~(5F)的合成
[聚合物合成例2]中，藉由除了將出發原料之聚合物(4A)改變成前述聚合物(4B)~(4F)之外，其他幾 乎進行同樣的操作，合成聚合物(5B)~(5F)。將分析結果示於表2。
Figure TWI610961BD00006
[聚合物合成例7]聚合物(1B)~(1F)的合成
[聚合物合成例3]及[聚合物合成例4]中，藉由除了改變出發原料的聚合物(5A)之外，其他幾乎進行同樣的操作，合成聚合物(1B)~(1F)。將分析結果示於表3。
Figure TWI610961BD00007
[比較聚合物合成例1]
於連接溫度計、滴定漏斗、戴氏冷凝器之500mL的四口茄型瓶中投入作為攪拌器與聚合起始劑之甲氧化鉀(關東化學(股)製)0.07g，裝置內之真空度保持在10Pa以下之後，使用油浴及熱風槍加溫裝置內，去除系統內之水分。
然後，於氮氣流下，投入甲醇(東京化成工業(股)製)40μL及蒸餾THF140g於四頸燒瓶內，於室溫進行攪拌至甲氧化鉀完全溶解。
投入氧化乙烯35g與蒸餾THF60g的混合溶液於滴定漏斗內，將內溫保持在35℃以下並且一點一點地滴定於四頸燒瓶內。全量滴定後，將內溫保持在50℃以下，並且進行攪拌80小時。
確認氧化乙烯的轉化率至無法變化後，添加乙酸0.06g於燒瓶內。由氮氣起泡去除氧化乙烯後，將反應液移轉至500mL茄型燒瓶，使用旋轉蒸發儀將反應液濃縮至固體析出為止。將聚合物之粗產物23g再溶解於甲苯46g後，移送至滴定漏斗。
投入異丙醚138g於加入攪拌器之500mL燒杯中，使用滴定漏斗耗費10分鐘滴定聚合物溶液後，進行熟成20分鐘。過濾經生成之白色粉末後，將粉末回到原先的燒杯，以異丙醚69g的混合溶劑進行洗淨20分鐘，進而實施2次同樣的洗淨操作。
真空乾燥所得之白色粉末的結果，得到18.54g 之聚合物(比較聚合物1)。進行GPC測定的結果，係Mw=7,200、Mw/Mn=1.16。
聚合物合成例1及比較聚合物合成例1中，瞭解到相對於後者甚至需要高達80小時的聚合時間，前者藉由使用THF可溶之起始劑，於8小時以內完成聚合反應。即，藉由本發明之手法，實現於溫和的條件下之氧化乙烯的聚合。又，於聚合物合成例2，藉由將聚合物合成例1之反應液用在直接反應，可大幅簡單化步驟。進而於聚合物合成例4，藉由於使用離子交換樹脂之樹脂的純化中使用有機溶劑，可於最終步驟不使用凍結乾燥，而以簡便之方法進行聚合物的純化。
[產業上之可利用性]
本發明之含胺基之窄分散聚乙二醇衍生物之製造方法，可提供一種醫藥品或化妝品等之領域所使用之嵌段共聚物的原料。

Claims (18)

  1. 一種於下述一般式(1)所表示之末端具有胺基之窄分散聚乙二醇衍生物之製造方法，其特徵為包含[步驟1]~[步驟4]：CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CH2NH2 (1)(一般式(1)中，n表示3~450之整數)[步驟1]藉由使下述一般式(2)所表示之化合物與選自M、M+H-、及RO-M+中之鹼金屬化合物(式中，M表示鈉(Na)或鉀(K)，R表示碳數1~6之1價烷基)進行反應，而得到下述一般式(3)所表示之化合物的步驟；CH3O(CH2CH2O)kH (2)(一般式(2)中，k表示2~5之整數)CH3O(CH2CH2O)k-1CH2CH2O-M+ (3)(一般式(3)中，k係如一般式(2)中所定義，與一般式(2)之k相同，M係如對於鹼金屬化合物所定義，與鹼金屬化合物之M相同)[步驟2]藉由使前述一般式(3)所表示之化合物溶解於四氫呋喃後，與氧化乙烯進行反應，得到下述一般式(4)所表示之化合物的步驟；CH3O(CH2CH2O)n-1CH2CH2O-M+ (4)(一般式(4)中，n係如在一般式(1)中所定義，與一 般式(1)之n相同)[步驟3]不純化前述一般式(4)所表示之化合物，藉由與丙烯腈進行反應後，使其與酸性化合物進行反應，而得到下述一般式(5)所表示之化合物的步驟；及CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CN (5)[步驟4]還原前述一般式(5)所表示之化合物，而得到前述一般式(1)所表示之化合物的步驟。
  2. 如請求項1之方法，其中，前述[步驟2]係不使用醇助溶劑來進行。
  3. 如請求項1之方法，其中，前述[步驟2]之反應係於30~60℃的反應溫度下進行。
  4. 如請求項2之方法，其中，前述[步驟2]之反應係於30~60℃的反應溫度下進行。
  5. 如請求項1~4中任一項之方法，其中，前述[步驟3]之反應係於20~60℃之反應溫度下進行。
  6. 如請求項1~4中任一項之方法，其中，前述一般式(2)所表示之化合物中，係k=2~3，且前述[步驟1]結束後，一般式(2)所表示之化合物與一般式(3)所表示之化合物的莫耳比率為0：100~20：80。
  7. 如請求項1~4中任一項之方法，其中，前述[步驟3]中，相對於前述一般式(4)所表示之化合物的莫耳數，前述丙烯腈的使用量為1~50當量。
  8. 如請求項1~4中任一項之方法，其中，前述[步驟3]中，前述酸性化合物係選自由羧酸類、無機酸類、磺酸 類、及固體酸類所成之群中之一種以上，前述酸性化合物的使用量為前述一般式(4)所表示之化合物的莫耳數之1~5當量。
  9. 如請求項1~4中任一項之方法，其中，前述[步驟3]中，進一步包含將藉由與前述酸性化合物的中和反應所生成之鹼金屬鹽，使用鹼吸附劑分離的步驟。
  10. 如請求項1~4中任一項之方法，其中，前述[步驟4]中，前述還原係於碳數1~5之一價醇中進行，前述碳數1~5之一價醇係選自由甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇所成之群中之一種以上，相對於前述一般式(5)所表示之化合物的質量，前述碳數1~5之一價醇的使用量為0.2~50倍量。
  11. 如請求項1~4中任一項之方法，其中，前述[步驟4]中，於前述還原，係使用選自由雷氏鈷觸媒、雷氏鎳觸媒、及金-鈀載持觸媒所成之群中之一種以上的氫添加觸媒，相對於前述一般式(5)所表示之化合物的質量，前述觸媒的使用量為0.1~5倍量。
  12. 如請求項1~4中任一項之方法，其中，於前述[步驟4]之後，進一步包含[步驟5]~[步驟8]：[步驟5]藉由使前述[步驟4]之生成物與強酸性離子交換樹脂進行反應後，洗淨該強酸性陽離子交換樹脂，分離前述一般式(1)所表示之化合物以外物質的步驟； [步驟6]藉由使前述離子交換樹脂與鹼性化合物進行反應，分離前述一般式(1)所表示之化合物的步驟；[步驟7]濃縮於前述[步驟6]所得之反應液的步驟；及[步驟8]藉由將於前述[步驟7]所得之濃縮液滴定於前述一般式(1)所表示之化合物的貧溶劑中，使其析出，而得到前述一般式(1)所表示之化合物的步驟。
  13. 如請求項12之方法，其中，前述[步驟5]中，相對於前述一般式(1)所表示之化合物的質量，前述強酸性離子交換樹脂的使用量為1~50倍量。
  14. 如請求項12之方法，其中，前述[步驟5]中，前述強酸性陽離子交換樹脂的洗淨，係使用水或碳數1~5之一價醇來進行，前述碳數1~5之一價醇係選自由甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇所成之群中之一種以上，相對於離子交換樹脂的質量，前述碳數1~5之一價醇的使用量為1~30倍量。
  15. 如請求項12之方法，其中，前述[步驟6]中，與前述鹼性化合物的反應係使用水或碳數1~5之一價醇來進行，前述碳數1~5之一價醇係選自由甲醇、乙醇、n-丙醇、異丙醇、n-丁醇、sec-丁醇、tert-丁醇、n-戊醇、異戊醇、新戊醇所成之群中之一種以上，相對於離子交換樹脂的質量，前述碳數1~5之一價醇 的使用量為1~30倍量。
  16. 如請求項12之方法，其中，前述[步驟6]中，前述鹼性化合物係選自由氨、第一級、第二級、第三級之脂肪族胺類、混成胺類、芳香族胺類、雜環胺類所成之群中之一種以上，相對於離子交換樹脂的質量，前述鹼性化合物的使用量為0.1~100倍量。
  17. 如請求項12之方法，其中，前述[步驟7]中，進一步包含將經濃縮之反應液，溶劑取代成一般式(1)所表示之化合物的良溶劑的步驟，前述良溶劑係選自由THF、1,4-二噁烷、苯、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、γ-丁內酯、丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、二甲基亞碸(DMSO)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、乙腈所成之群中之一種以上，經溶劑取代後之前述一般式(1)所表示之化合物的濃度為10~50質量%。
  18. 如請求項12之方法，其中，前述[步驟8]中，前述一般式(1)所表示之化合物的貧溶劑係選自由n-己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、二乙醚、二異丙醚、二-n-丁基醚所成之群中之一種以上，相對於前述一般式(1)所表示之化合物的質量，前述貧溶劑的使用量為5~100倍量。
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