CN102822235A - 多官能聚氧化烯化合物、其生产方法及其中间体 - Google Patents

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Abstract

本发明旨在提供一种形成有稳定的键，难以分解成单链并且在核心骨架中没有不对称碳的多官能聚氧化烯化合物。本发明的多官能聚氧化烯化合物由下式（1）表示：
Figure DDA00002208736600011
其中Z表示季戊四醇或二季戊四醇移除羟基后的残基，R表示具有1至24个碳原子的烃基，OA1和OA2表示具有2至4个碳原子的氧化烯基，L1和L2表示可以在亚烷基链中或末端处具有酯键等的亚烷基，X表示能够进行化学反应的官能团；在一个分子中，R、OA1、OA2、L1和L2彼此相同或不同，m和n是添加的氧化烯基的平均摩尔数，m表示5至1,000，n表示0至1,000；p和q表示0或1；r1+r2=4或6；并且r1和r2是2或更大的整数。

Description

多官能聚氧化烯化合物、其生产方法及其中间体
技术领域
本发明涉及在修饰生物相关物质的应用中使用的多官能聚氧化烯化合物、其生产方法以及所述聚氧化烯化合物的中间体。
背景技术
药物递送系统作为理想的药物施用形式，已越来越多地应用于各种疾病的治疗。其中，通过用聚乙二醇对药物进行修饰以改进在血液中的流通，已进行了广泛的开发，并且通过用聚乙二醇对细胞因子例如干扰素和GCSF进行修饰而获得的药物，已投放市场并被广泛使用。
总的来说，作为施用到体内的药物的消除途径，可以提到的有来自肾小球的过滤排泄和通过以Kupper细胞为代表的网状内皮系统（RES系统）的处理。由于肾小球起到尺寸依赖性过滤膜的作用，因此通过用聚氧化烯修饰药物以增加尺寸，可以避开过滤排泄。此外，在RES系统中，药物通过经非特异性相互作用（调理作用）的RES识别而被细胞吞噬，但聚氧化烯修饰的化合物表现出与活体组分的低相互作用，因此可以避开RES识别。由于这些原因，聚氧化烯衍生物已被广泛用作DDS材料，用于延长在血液中的保留性质。
迄今为止，在聚氧化烯衍生物中，常见的是在甲氧基聚乙二醇末端处具有一个反应性官能团的衍生物类型，但是最近已开发了具有两个近端反应性官能团的聚氧化烯衍生物。由于这样的衍生物在近端位置具有两个官能团，因此它具有螯合金属原子的效应，其通过将抗体片段结合于每个官能团而起到假抗体的作用，并且可以增加结合的低分子量药物的量。
专利文献1公开了由下式所表示的化合物，其中两个反应性官能团和一个聚氧化烯链通过叔碳相连：
聚-Y-CHXX’（X和X’是反应性官能团）
已知随着分子量增加，聚氧化烯修饰的化合物特征性的在血液中的保留性质得以提高。另一方面，当分子量达到几万的水平时，存在着聚氧化烯修饰的药物溶液的粘度增加以及药物设计变得困难的问题。
此外，在所公开的合成方法中，两个官能团被引入甲氧基聚乙二醇的末端羟基中。在这种方法的情形中，由于所述反应是在聚合物末端中的引入反应，因此存在着官能团引入比率降低以及由此带来的聚氧化烯衍生物的纯度降低的顾虑。
此外，附着于叔碳的氢具有高酸性，并存在着与碱形成叔阳离子和倾向于发生副反应的问题。
专利文献2公开了一种结构，其中支链和药物通过酰胺键被引入到聚乙二醇的两个末端中。
专利文献3和4公开了通过下述步骤获得的化合物：活化甲氧基聚乙二醇的末端，然后将所述末端与含氨基的核心骨架化合物例如1,3-二氨基丙醇进行反应以通过氨酯键引入聚乙二醇链，然后将多个官能团引入剩余的羟基中。
同样地，专利文献5也公开了通过下述方法获得的化合物：活化甲氧基聚乙二醇的末端，然后将所述末端与核心骨架化合物进行反应以通过氨酯键引入聚乙二醇链，然后将多个官能团引入剩余的官能团中。
在其中公开的衍生物中，聚氧化烯链和核心骨架化合物例如赖氨酸通过酰胺键、氨基甲酸酯键或酯键连接，因此存在着这些键在储存期间或在碱性条件下反应期间易于经历水解，以及由此使聚氧化烯链解离的问题。
此外，在其生产中，由于生产通过将核心骨架化合物例如赖氨酸与反应性聚氧化烯衍生物进行反应的步骤来进行，因此存在着形成被引入的聚氧化烯链的数量不同的杂质的问题。在工业上难以彼此纯化这样的聚合化合物。
此外，在所公开的化合物中，在核心骨架中存在不对称碳，并且存在着当与药物相连接以及考虑开发成药品时不均质的问题。
基于这样的背景，需要具有高稳定性，由于分子中不存在任何不对称碳而表现出易于获得均质性，并且即使在分子量增加时也具有低粘度的多官能聚氧化烯化合物。
现有技术
专利文献
专利文献1：国际公布号99/45964
专利文献2：美国专利号6153655
专利文献3：美国专利号6251382
专利文献4：美国专利号6824766
专利文献5：国际公布号2005/061005
发明概述
本发明待解决的技术问题
本发明要解决的技术问题是提供由稳定的键形成的，难以分解成单链并且在核心骨架中没有不对称碳的多官能聚氧化烯化合物。
解决问题的技术手段
作为对上述问题进行的深入研究的结果，本发明人发现，具有特定化学结构的多官能聚氧化烯化合物是出色的，因为它没有不对称碳，具有高稳定性，并且即使在分子量增加时也不导致粘度增加，他们由此完成本发明。
也就是说，本发明涉及下列方面：
（A）一种多官能聚氧化烯化合物，其由下式（1）表示：
Figure BDA00002208736500041
其中Z表示季戊四醇或二季戊四醇移除羟基后的残基，R表示具有1至24个碳原子的烃基，OA1和OA2表示具有2至4个碳原子的氧化烯基，L1和L2表示亚烷基，所述亚烷基可以在亚烷基链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键，并且X表示能够进行化学反应的官能团；在一个分子中，R、OA1、OA2、L1和L2彼此相同或不同，m和n是添加的氧化烯基的平均摩尔数，m表示5至1,000，n表示0至1,000；p和q表示0或1；r1+r2=4或6；并且r1和r2是2或更大的整数；
（B）一种聚氧化烯化合物，其是式（1）化合物的中间体，并由下式（2）表示：
Figure BDA00002208736500042
其中Z表示季戊四醇或二季戊四醇移除羟基后的残基，R表示具有1至24个碳原子的烃基，OA1和OA2表示具有2至4个碳原子的氧化烯基，L2表示亚烷基，所述亚烷基可以在亚烷基链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键；在一个分子中，R、OA1、OA2和L2彼此相同或不同，m和n是添加的氧化烯基的平均摩尔数，m表示5至1,000，n表示0至1,000；q表示0或1；r1+r2=4或6；并且r1和r2是2或更大的整数。
本发明的效果
在本发明的新的多官能聚氧化烯化合物（1）中，骨架全部形成有醚键，聚氧化烯链的分支点由季碳形成，使得化合物难以分解成单链，并且从化学结构的角度来说稳定性高。此外，由于其具有多个聚氧化烯链，因此即使在分子量增加时粘度也难以增加。另外，由于核心骨架中不存在不对称碳，因此化合物的均质性出色。此外，由于聚氧化烯链通过环氧烷的加成聚合来合成，因此几乎不形成具有反应性官能团的聚合物杂质。因此，通过将本发明的化合物与生物相关物质连接而获得的药物，即使在分子量变高时也几乎不导致粘度增加，在均质性方面出色，并含有较少杂质，因此所述化合物对于药物递送系统中的药物设计特别有用。
执行本发明的方式
本发明的式（1）中的Z是季戊四醇或二季戊四醇移除羟基后的残基。在Z是季戊四醇的情形中，所述化合物是其中r1+r2=4、优选r1=r2=2的双官能衍生物。在Z是二季戊四醇的情形中，r1+r2=6，但是在优选实施方案中，所述化合物是其中r1=2并且r2=4的双官能衍生物，或其中r1=4并且r2=2的四官能衍生物。
式（1）的聚氧化烯化合物中的R是具有1至24个碳原子的烃基，具体的烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、2-乙基己基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基、二十烷基、二十一烷基、二十二烷基、二十三烷基、二十四烷基、苯甲基、甲苯基、丁基苯基和十二烷基苯基。优选的是具有1至10个碳原子的烃基，更优选的是甲基和乙基，进一步优选的是甲基。
OA1和OA2表示具有2至4个碳原子的氧化烯基。具体来说，可以提到的有氧化乙烯基、氧化丙烯基、氧化丁烯基、氧化四亚甲基等。OA1和OA2可以相同或不同，并且在它们由两种或以上氧化烯基构成的情形中，它们可以是随机添加的或以嵌段形式添加的。具有较少碳原子数的氧化烯基具有较高亲水性，因此优选的是氧化乙烯基和氧化丙烯基，更优选的是氧化乙烯基。m和n是添加的氧化烯基的平均摩尔数。m是5至1,000，优选为10至1,000，进一步优选为50至800，最优选为100至800。n是0至1,000，优选为0至500。作为优选实施方案，n优选为0。在其他优选实施方案中，n是1至500，作为进一步优选的实施方案，n是100至500。
在所述式中，p和q表示0或1。
在所述式中，X表示能够与生物相关物质化学键合的基团，是亲电性官能团或亲核性官能团，并且没有特别限制，只要它是能够与生物相关物质形成共价键的基团即可。例如，可以提到的是在J.MiltonHarris所著《聚乙二醇化学》（POLY(ETYLENE GLYCOL)CHEMISTRY）、Greg T.Hermanson所著《生物结合技术》（第二版）（Bioconjugate Techniques second edition）（2008）、Francesco M.Veronese所著《聚乙二醇化蛋白质药物：基础科学和临床应用》（Pegylated Protein Drug:basic Science and Clinical Application）（2009）等中描述的官能团。
生物相关物质是指与活体相关的物质。与活体相关的物质是指具有生理活性的蛋白质、酶、基因、核酸、多肽、寡肽、氨甲酰、细胞因子、激素、抗体，以及及上述物质的衍生物。此外，它包括药物例如磷脂衍生物和抗癌药剂。
X的优选实例没有特别限制，只要它们是能够与上面提到的生物相关物质的氨基、巯基、醛基、不饱和键或叠氮基发生化学反应的官能团即可。更具体来说，可以提到的官能团包括活性酯、活性碳酸酯、醛、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物、硫醇、马来酰亚胺、酰肼、二硫吡啶、砜、胺、羟基胺、α-卤代乙酰基、羧酸、不饱和键或叠氮化物。
此外，能够与生物相关物质的氨基反应的官能团是活性酯、活性碳酸酯、醛、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物、马来酰亚胺、二硫吡啶、砜、羧酸或不饱和键；能够与生物相关物质的巯基反应的官能团是活性酯、活性碳酸酯、醛、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物、硫醇、马来酰亚胺、二硫吡啶、砜、碘乙酰胺、羧酸或不饱和键；能够与生物相关物质的羧基或醛基反应的官能团是硫醇、胺或羟基胺；能够与生物相关物质的不饱和键反应的官能团是胺、硫醇或叠氮化物；能够与生物相关物质的叠氮基反应的官能团是不饱和键。
活性酯是其中由-CO-(EW1)所表示的羧酸被活化的化合物，优选的活性酯包括组（I）的（a）和具有1-羟基苯并三唑或羰基咪唑作为(EW1)组分的化合物。活性碳酸酯是由–OCOO(EW2)所表示并且在(EW2)中具有吸电子基团的碳酸酯化合物，作为优选的活性碳酸酯可以提到的是组（I）的（b）。
在优选实施方案中，X是组（I）、组（II）、组（III）、组（IV）或组（V）中显示的基团。
组（I）：能够与生物相关物质的氨基反应的官能团
下面的（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（h）、（i）、（j）
组（II）：能够与生物相关物质的巯基反应的官能团
下面的（a）、（b）、（c）、（d）、（e）、（f）、（g）、（h）、（i）、（j）
组（III）：能够与生物相关物质的羧基或醛基反应的官能团
下面的（g）、（k）、（l）、（m）
组（IV）：能够与生物相关物质的不饱和键反应的官能团
下面的（g）、（k）、（m）、（n）
组（V）：能够与生物相关物质的叠氮基反应的官能团
下面的（j）
Figure BDA00002208736500081
Y1表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基，Y3表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基。具体的烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和戊基。
Y2是具有1至10个碳原子并可以含有卤原子的烃基，具有1至10个碳原子的具体烃基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、苯甲基、4-甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-(三氟甲氧基)苯基、乙烯基、氯代乙基、溴代乙基、碘代乙基等，但是优选的是甲基、乙烯基、4-甲基苯基和2,2,2-三氟乙基。
W是选自Cl、Br和I的卤原子。
Y4表示氢原子或磺酰基，并优选为氢原子。
式（1）中的L1是官能团X与聚氧化烯链之间的连接物，式（1）和（2）中的L2是季戊四醇或二季戊四醇羟基被移除后的残基与聚氧化烯链之间的连接物。它们没有特别限制，只要它们是共价键即可，并可以是通常被用作连接物的任一种键，但优选包括亚烷基自身或在亚烷基链中或末端处具有酯键、氨酯碱、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键的亚烷基。亚烷基中碳原子的数量优选为1至24。
亚烷基的优选实例包括诸如（z1）的结构。具有醚键的亚烷基的优选实例包括诸如（z2）和（z3）的结构。具有酯键的亚烷基的优选实例包括诸如（z4）的结构。具有氨酯键的亚烷基的优选实例包括诸如（z5）的结构。具有酰胺键的亚烷基的优选实例包括诸如（z6）的结构。具有仲氨基的亚烷基的优选实例包括诸如（z7）的结构。具有脲键的亚烷基的优选实例包括诸如（z8）的结构。具有硫醚键的亚烷基的优选实例包括诸如（z9）的结构。具有硫酯键的亚烷基的优选实例包括诸如（z10）的结构。在每个式中，s是0至12的整数。在（z2）、（z4）、（z5）、（z7）、（z8）、（z9）或（z10）中s的优选范围为0或1至12。例如，在打算在疏水环境中、例如在蛋白质内部成键的情形中，s优选较大，而在打算在亲水环境中成键的情形中，s优选较小。在（z1）、（z3）或（z6）中，s的优选范围为1至12，并且s根据成键环境进行选择。（z6）、（z7）、（z8）、（z9）或（z10）中的s可以相同或不同。
Figure BDA00002208736500101
在式（2）所表示的中间体中，R、OA1、OA2、L2、m、n、q、r1和r2与上述相同。
Figure BDA00002208736500102
本发明的聚氧化烯化合物（2）能够，例如，如下产生。
在Z是季戊四醇移除羟基后的残基的情形中，化合物可以如下生产。通过将季戊四醇与2,2-二甲氧基丙烷在非质子溶剂中在酸催化剂存在下进行反应，能够获得其中只有两个羟基经历环缩醛化作用的2,2-二甲基-5,5-双(羟甲基)-1,3-二噁烷。
对反应溶剂没有特别限制，只要它是非质子溶剂即可，但是由于季戊四醇难以溶解，因此高极性溶剂例如N,N’-二甲基甲酰胺是优选的。对酸催化剂没有特别限制，但优选为在一般的缩酮化反应中使用的对甲苯磺酸。
对于装料摩尔比来说，相对于1摩尔季戊四醇，2,2-二甲氧基丙烷以0.8至1.2摩尔、优选等摩尔的量装料。对于装料方法来说，可以加入季戊四醇、溶剂和酸催化剂并加热，并且2,2-二甲氧基丙烷可以在均相状态下反应，或者它可以在季戊四醇作为细小晶体分散在溶解中之后反应。
在反应后的粗产物中，存在着杂质例如所有四个羟基都经历环缩醛化作用的化合物以及起始的季戊四醇，但是粗产物可以通过固液萃取、吸附剂、柱层析和/或类似方法进行纯化。对于固液萃取来说，能够通过将粗产物分散在目标化合物不溶于其中的非极性溶剂中并洗涤产物，来移除所有四个羟基都经历环缩醛化作用的化合物。对非极性溶剂没有特别限制，只要它是目标化合物不溶于其中的溶剂即可，但优选为己烷或庚烷。此外，通过将粗产物溶解在极性溶剂中，只有目标化合物溶解，可以过滤掉起始的季戊四醇。对极性溶剂没有特别限制，只要它是季戊四醇不溶于其中的溶剂即可，但优选为乙酸乙酯。对于固液萃取来说，可以使用Soxhlet萃取器。
此外，对吸附剂没有特别限制，但是与羟基具有相互作用的无机吸附剂是氧化铝、二氧化硅或由铝和硅组成的复合氧化物。优选的具体实例包括活性氧化铝、硅胶以及由Kyowa Chemical Industry Co.,Ltd制造的Kyoward系列的Kyoward 200B和Kyoward 700。
此外，也可以使用柱层析进行纯化。
通过使用上面提到的方法进行纯化，可以获得其中两个羟基被选择性保护的目标化合物。然而，当在环氧烷聚合之前在起始原料中残留有杂质的状态下进行环氧烷加成和官能化时，会形成低分子量反应性杂质和四重链非反应性杂质，这显著降低了作为最终药物的聚氧化烯修饰的化合物的纯度和均质性。
由此，能够获得其中两个羟基被选择性保护的2,2-二甲基-5,5-双(羟甲基)-1,3-二噁烷。对用于两个羟基的保护基团没有特别限制，但是两个羟基可以同时用异亚丙基或苯亚甲基保护，或者两个羟基可以用已知的保护基团例如苯甲基或叔丁基选择性保护。在环氧烷聚合之前，可以将获得的起始材料在硅胶柱等上纯化。将环氧烷以5至1,000摩尔的量聚合到剩余的两个羟基，以进行末端的烷基醚化。然后将保护基团去保护，并将环氧烷以0至1,000摩尔的量聚合到新形成的羟基，以获得目标化合物。
在保护基团是异亚丙基的情形中化合物（2）的生产路线如下所示。
Figure BDA00002208736500121
此外，化合物（2）也可以通过下述方法来生产。
例如，将环氧烷以5至1,000摩尔的量聚合到其中季戊四醇的两个羟基同时受保护的化合物例如2,2-二甲基-5,5-双(羟甲基)-1,3-二噁烷，并对末端进行烷基醚化，然后去保护。在将新形成的两个羟基用官能团例如碳酸对硝基苯基酯或N-羟基琥珀酰亚胺基活化后，将基团与其中一个末端用苯甲基、叔丁基等保护的氨基聚氧化烯化合物进行反应，然后将保护基团例如苯甲基或叔丁基去保护，以获得式（2）的化合物。
Figure BDA00002208736500131
上面提到了其中Z是季戊四醇移除羟基后的残基的实例，但是在Z是二季戊四醇移除羟基后的残基的情形中，可以例如通过下述方法获得具有4个羟基的化合物（2）。将二季戊四醇的羟基用保护基团例如两个异亚丙基保护，将环氧烷以5至1,000摩尔的量聚合到剩余的羟基，并对末端进行烷基醚化。将异亚丙基去保护，并将环氧烷以0至1,000摩尔的量聚合到新形成的四个羟基，由此可以获得化合物（2）。
Figure BDA00002208736500141
此外，下面显示了在Z是二季戊四醇移除羟基后的残基的情形中合成具有两个羟基的化合物（2）的方法。将二季戊四醇的羟基用两个异亚丙基等保护，将环氧烷以0至1,000摩尔的量聚合到剩余的羟基，并将末端用羟基保护基团例如苯甲基保护。将异亚丙基去保护，将环氧烷以5至1,000摩尔的量聚合到新形成的四个羟基，并对末端进行烷基醚化。然后通过将苯甲基去保护，可以获得化合物（2）。
Figure BDA00002208736500151
如上所述，与其中将作为聚合物的聚氧化烯衍生物与核心骨架化合物进行反应的常规技术生产方法相反，在本申请中通过使用环氧烷加成聚合反应，可以通过高得率和工业上适合的方法获得高纯多官能聚氧化烯化合物。
由此获得的式（2）可以通过纯化手段例如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化。
然后，通过将化合物（2）的羟基官能化成能够与生物相关物质发生化学反应的基团，可以产生本发明的式（1）的多官能聚氧化烯化合物。
在下面的描述中，其中官能团X是（a）至（n）的式（1）化合物有时被分别称为（a）体、……、（n）体，或“胺体（k）”等并附有每个官能团的名称。
下面详细描述了用于导入官能团（a）至（n）的方法。对于（a）至（n）的导入来说，通过使用（a）至（n）体本身作为中间体并将它们与其他化合物进行进一步反应，可以获得本发明的化合物（1）。例如，使用具有（k）官能团的中间体作为起始原料，可以获得具有官能团（a）或（d）的化合物。
下面详细描述用于合成本发明的化合物（1）的方法。
[其中X是（b）或（e）的化合物（1）的生产方法]
通过将化合物（2）与有机碱例如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶或无机碱例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾以及由下式（b1）和（e1）所表示的任一化合物，在非质子溶剂例如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺或不在溶剂中反应，可以分别获得（b）体和（e）体。此外，可以不使用上述有机碱和无机碱。对所使用的有机碱或无机碱的比率没有特别限制，但优选相对于化合物（2）等摩尔或过量。此外，可以使用有机碱作为溶剂。（b1）和（e1）中的W2是选自Cl、Br和I的卤原子，并且优选为Cl。
对所使用的由通式（b1）或（e1）表示的化合物的比率没有特别限制，但是优选相对于化合物（2）等摩尔或过量，并且更优选情况下，优选在等摩尔至50摩尔范围内进行反应。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化。
Figure BDA00002208736500171
其中W2表示选自Cl、Br和I的卤原子，Y2表示具有1至10个可以被卤原子取代的碳原子的烃基。
此外，可以通过将化合物（2）与二乙烯基砜在非质子溶剂例如甲苯中，在强碱存在下进行反应，来导入官能团（e）。强碱可以是无机碱或有机碱，没有特别限制。对所使用的强碱的比率没有特别限制，但优选相对于化合物（2）等摩尔或过量。对所使用的二乙烯基砜的比率没有特别限制，但优选相对于化合物（2）等摩尔或过量，并且为了防止作为副产物的二体的形成，优选使用诸如10当量或更高的过量。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至40℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化。
[其中X是（f）的化合物（1）的生产方法]
通过将化合物（2）或在后文中提到的胺体（k）与二羧酸酐例如琥珀酸酐或戊二酸酐进行反应，可以获得羧基体（f）。
化合物（2）或胺体（k）与二羧酸酐的反应在上面提到的非质子溶剂中或不使用溶剂来进行。对所使用的二羧酸酐的比率没有特别限制，但优选相对于化合物（2）等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至5摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至150℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。
在反应中，有机碱例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶或无机碱例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾可以用作催化剂。所使用的催化剂相对于化合物（2）的比率优选为以重量计0.1至50%，进一步优选为以重量计0.5至20%。由此形成的羧基体（f）可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化，或者在其被用作缩合反应的起始原料的情形中可以原样使用。
可以通过将化合物（2）与卤素取代的羧酸酯例如6-溴己酸乙酯或7-溴庚酸乙酯进行反应来获得羧基体（f）。化合物（2）与卤素取代的羧酸酯的醚化反应在上面提到的非质子溶剂中或不使用溶剂来进行。对所使用的卤素取代的羧酸酯的比率没有特别限制，但优选相对于化合物（2）等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至30摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至150℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。在反应中，有机碱例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶或无机碱例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、乙酸钠、碳酸钾或氢氧化钾可以用作催化剂。所使用的催化剂相对于化合物（2）的比率优选为以重量计0.1至500%，进一步优选为以重量计0.5至300%。在醚化后，在使用有机碱的情形中通过加入氢氧化钠、氢氧化钾等的水溶液，或者在使用无机碱的情形中通过加入水，来进行酯的水解。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至100℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。在反应后，使用盐酸、硫酸等进行中和。由此形成的羧基体（f）可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化，或者在其被用作缩合反应的起始原料的情形中可以原样使用。
[其中X是（a）的化合物（1）的生产方法]
通过对羧基体（f）与N-羟基琥珀酰亚胺在缩合剂例如DCC或EDC存在下进行缩合反应，可以获得琥珀酰亚胺体（a）。缩合反应也在上面提到的非质子溶剂中或如上所述不使用溶剂来进行。对缩合剂没有特别限制，但优选为DCC。所使用的DCC相对于羧基体（f）的比率优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至5摩尔。所使用的N-羟基琥珀酰亚胺相对于羧基体（f）的比率优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至5摩尔。反应温度为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化。
此外，可以通过将化合物（2）与N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯进行反应来获得化合物（a）。反应在上面提到的非质子溶剂中或如上所述不使用溶剂来进行。所使用的N,N’-二琥珀酰亚胺碳酸酯相对于化合物（2）的比率优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至5摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化。
[其中X是（k）的化合物（1）的生产方法]
通过将化合物（2）与丙烯腈等在溶剂例如水或乙腈中，使用无机碱例如氢氧化钠或氢氧化钾作为催化剂进行反应以获得腈体，然后在自压釜中在镍或钯催化剂下对腈基进行加氢反应，可以获得胺体（k）。对在获得腈体时所使用的无机碱相对于化合物（2）的比率没有特别限制，但优选为以质量计0.01至50%。对所使用的丙烯腈等相对于化合物（2）的比率没有特别限制，但优选为以质量计0.5至5倍，并且在进一步优选情况下，优选在以质量计1至4倍的范围内进行反应。此外，丙烯腈可以用作溶剂。反应温度优选为-50至100℃，进一步优选为-20至60℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。在随后的腈体加氢反应中的反应溶剂没有特别限制，只要它是不参与反应的溶剂即可，但优选为甲苯。对所使用的镍或钯催化剂相对于腈体的比率没有特别限制，但可以为以质量计0.05至30%，优选为以质量计0.5至20%。反应温度优选为20to 200℃，进一步优选为50至150℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。氢压力优选为2至10MPa、进一步优选为3至8MPa。此外，为了防止二聚化，可以在反应系统中加入氨。在加入氨的情形中，对氨的压力没有特别限制，但可以为0.1至10MPa，进一步优选为0.3至2MPa。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
此外，也可以通过将（e）体与氨水反应来获得上述胺体（k）。反应在氨水中进行，并且对氨的浓度没有特别限制，但优选在以质量计10至40%的范围内。所使用的氨水相对于（e）体的质量的比率优选为1至300倍。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至72小时，进一步优选为1至36小时。
此外，也可以通过将（e）体与氨在自压釜中进行反应来获得胺体（k）。对反应溶剂没有特别限制，但优选包括甲醇和乙醇。氨的量相对于（e）体优选为以质量计10至300%，进一步优选为以质量计20至200%。反应温度优选为50至200℃，进一步优选为80至150℃。反应时间优选为10分钟至24小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
也可以通过将化合物（2）在非质子溶剂中通过Mitsunobu反应键合于邻苯二甲酰亚胺，然后用多官能胺去保护，来获得胺体（k）。对Mitsunobu反应的反应条件没有特别限制，但优选使用氯仿或二氯甲烷作为反应溶剂。此外，优选情况下，使用的三苯基膦的量相对于化合物（2）为等摩尔或过量，优选为等摩尔至50摩尔，并且使用偶氮二羧酸二异丙基酯的量相对于化合物（2）为等摩尔或过量，优选为等摩尔至50摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为10至50℃。反应时间优选为10分钟至72小时，进一步优选为30分钟至6小时。
对于去保护来说，多官能胺例如肼或乙二胺优选以相对于化合物（2）等摩尔或过量，优选等摩尔至500摩尔的量使用。对反应溶剂没有特别限制，但甲醇是优选的。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至72小时，进一步优选为1至10小时。形成的化合物可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化。
[其中X是（l）的化合物（1）的生产方法]
可以通过将碳酸酯体（b）与化合物（l1）在碱催化剂例如三乙胺或吡啶存在下进行反应，来获得邻苯二甲酰亚胺体（l2）。
对反应溶剂没有特别限制，只要它是非溶剂或极性溶剂即可，但优选为甲醇。所使用的碱催化剂相对于（b）体的比率没有特别限制，但优选为等摩尔或过量，更优选情况下，在等摩尔至20摩尔的范围内进行反应。所使用的化合物（l1）相对于（b）体的比率优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至20摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化，或者可以不纯化使用在下一步中。
Figure BDA00002208736500211
其中Q表示具有1至7个碳原子的二价烃基。
可以通过将邻苯二甲酰亚胺体（l2）在多官能胺例如肼或乙二胺存在下进行反应，来获得羟基胺化合物（l）。
对反应溶剂没有特别限制，但优选为N,N’-二甲基甲酰胺或二氯甲烷。在多官能胺存在的情况下，所使用的多官能胺相对于邻苯二甲酰亚胺体（l2）的比率没有特别限制，但优选为等摩尔或过量，进一步优选情况下，在等摩尔至50摩尔范围内进行反应是更优选的。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化。
[其中X是（d）的化合物（1）的生产方法]
通过将使用上述方法获得的胺体（k）与马来酸酐在上面提到的非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应以获得马来酸二胺体，随后使用乙酸酐或乙酸钠作为催化剂对马来酸二胺体进行闭环反应，可以获得马来酰亚胺体（d）。对马来酸二胺形成反应中使用的马来酸酐相对于化合物（k）的比率没有特别限制，但优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至5摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至120℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的马来酸二胺体可以通过上面提到的纯化手段来纯化，或者可以原样使用在下一步闭环反应中。
对随后的闭环反应中的反应溶剂没有特别限制，但优选为非质子溶剂或乙酸酐。对所使用的乙酸钠相对于马来酸二胺体的比率没有特别限制，但优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至50摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
通过将由下面的通式所表示的化合物（d1）与上述胺体（k）进行反应，可以获得上述马来酰亚胺体（d）。反应在上述非质子溶剂中或不使用溶剂来进行，并且将化合物（d1）以相对于胺体（k）等摩尔或过量的量添加并反应。所使用的（d1）相对于胺体（k）的比率优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至5摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。在反应时可以进行遮光。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
Figure BDA00002208736500231
其中Q表示具有1至7个碳原子的二价烃基，Y1表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基。
[其中X是（c）的化合物（1）的生产方法]
通过将（e）体与缩醛化合物（c1）进行反应以获得缩醛体，然后将其在酸性条件下水解，可以获得醛体（c）。化合物（e）的生产如上所述。可以通过将（c1）以相对于（e）体优选等摩尔或过量、优选等摩尔至50摩尔的量在上述非质子溶剂中进行反应，来实现缩醛化反应。（c1）可以从相应的醇使用金属钠、金属钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠、叔丁醇钾等来制备。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。
在使用化合物（c2）的情形中，在将化合物（2）的羟基转变成醇化物后，可以通过将（c2）以等摩尔或过量、优选等摩尔至100摩尔的比率在上述的非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应，来获得缩醛体。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。
在使用化合物（c3）的情形中，可以通过将（a）、（b）、（e）或（f）体与（c3）反应来获得缩醛体。（a）、（b）、（e）或（f）的产生如前所述。在与（c3）的反应中，对溶剂没有特别限制，但反应在上面提到的非质子溶剂中进行。装载的（c3）相对于（a）、（b）、（e）或（f）体的比率优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至10摩尔。反应温度优选为-30至200℃，进一步优选为0至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。在使用（f）体的情形中，可以适当地使用缩合剂例如DCC或EDC。所有的缩醛化反应可以在避光下进行。由此获得的缩醛体可以通过上面提到的纯化手段来纯化，或者可以不纯化原样用于下一步醛形成反应中。
在醛形成中，可以通过将缩醛体转变成0.1至50%的水溶液，并将其在用酸例如乙酸、磷酸、硫酸或盐酸调整到pH 1至4的水溶液中水解，来产生醛。反应温度优选为-20至100℃，进一步优选为0至80℃。反应时间优选为10分钟至24小时，进一步优选为30分钟至10小时。反应可以在避光下进行。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
Figure BDA00002208736500241
其中R7和R8是具有1至3个碳原子的烃基，并可以彼此相同或不同，并且它们可以彼此形成环；M是钠或钾；W2是选自Cl、Br和I的卤原子；t是1至12的整数。
[其中X是（g）的化合物（1）的生产方法]
可以通过将（e）体与硫化试剂例如硫脲进行反应来获得巯基体（g）。（e）体的产生如前所述。硫化反应在溶剂例如水、醇或乙腈中或不使用溶剂来进行。所使用的硫脲相对于（e）体的比率优选为等量或过量，进一步优选在等量至50摩尔的范围内。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。在反应后，对形成的噻唑盐进行碱水解，由此可以获得巯基体。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
此外，也可以通过将（e）体与下面的化合物（g1）进行反应，然后使用伯胺进行分解，来获得上述巯基体（g）。（e）体与（g1）的反应在上面提到的非质子溶剂中或不使用溶剂来进行。所使用的（g1）相对于（e）体的比率优选为等量或过量，进一步优选在等量至50摩尔的范围内。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。随后的用伯胺进行的碱分解在上面提到的非质子溶剂中或不使用溶剂来进行。对所使用的伯胺没有特别限制，但优选包括氨、甲基胺、乙基胺、丙基胺、丁基胺、戊基胺、己基胺、环己基胺、乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺等。当然，这些伯胺可以用作溶剂。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
Figure BDA00002208736500251
[其中X是（h）的化合物（1）的生产方法]
可以通过将（g）体与2,2-二吡啶基二硫化物进行反应来获得（h）体。在反应中，对溶剂没有特别限制，但是反应在醇性溶剂例如甲醇、乙醇或2-丙醇中进行。所装载的2,2-二吡啶基二硫化物相对于（g）体的比率优选为等量或过量，进一步优选为等量至50摩尔。反应温度优选为-30至100℃，进一步优选为0至60℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。由此获得的缩醛体可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
[其中X是（i）的化合物（1）的生产方法]
通过将按照如上所述方法获得的胺体（k）与碘乙酸酐在上面提到的非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应，可以获得（i）体。所使用的碘乙酸酐相对于胺体（k）的比率没有特别限制，但优选为等量或过量，进一步优选为等量至5摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至120℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的（i）体可以通过纯化手段诸如萃取、重结晶、吸附处理、重沉淀、柱层析或超临界提取来纯化。
此外，可以通过将胺体（k）与碘乙酸在缩合剂例如DCC或EDC存在下进行缩合反应，来获得（i）体。缩合反应液也在上面提到的非质子溶剂中或如上所述不使用溶剂来进行。对缩合剂没有特别限制，但优选为DCC。所使用的DCC与胺体（k）的比率优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至5摩尔。所使用的碘乙酸相对于胺体（k）的比率优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至5摩尔。反应温度优选为0至100℃，进一步优选为20至80℃。反应时间为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
[其中X是（m）的化合物（1）的生产方法]
通过将（a）、（b）、（c）或（e）体与肼基甲酸叔丁酯在上面提到的非质子溶剂中或不使用溶剂进行反应，并对叔丁基羰基进行去保护，可以获得（m）体。所使用的肼基甲酸叔丁酯相对于（a）体的比率没有特别限制，但优选为等摩尔或过量，进一步优选为等摩尔至10摩尔。反应温度优选为0至200℃，进一步优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至12小时。形成的（m）体可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
[其中X是（j）的化合物（1）的生产方法]
通过将化合物（a）、（b）、（c）或（e）体与由（j 1）所表示的乙炔化合物进行反应，可以获得乙炔体（j）。化合物（a）、（b）、（c）或（e）体的生产如上所述。可以通过将（j1）以相对于化合物（a）、（b）、（c）或（e）体等摩尔或过量、优选等摩尔至50摩尔的量在质子性溶剂中或不使用溶剂进行反应，来实现乙炔形成反应。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
NH2-(CH2)t-C≡C-Y3
(j1)
其中t是1至5的整数，Y3表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基。
[其中X是（n）的化合物（1）的生产方法]
通过将化合物（e）与叠氮化钠进行反应可以获得叠氮化物体（n）。可以通过将化合物（e）与等摩尔或过量、优选等摩尔至50摩尔的叠氮化钠在质子性溶剂中或不使用溶剂进行反应，来实现叠氮化物形成反应。反应温度优选为0至300℃，进一步优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，进一步优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过上面提到的纯化手段来纯化。
实施例
下面将参考实施例对本发明进行进一步具体解释，但本发明不限于所述实施例。
顺便提一句，在实施例中，为了分析和鉴定化合物，使用了1H-NMR和TOF-MS。
<1H-NMR的分析方法>
在1H-NMR分析中，使用了由Nippon Denshi Datum K.K.制造的JNM-ECP400和JNM-ECA600。作为NMR测量中的积分值，描述了理论值。
<TOF-MS的分析方法>
为了测量分子量，使用蒽三酚作为基质并使用三氟乙酸钠作为盐，利用TOF-MS（Bruker制造的autoflex III）进行测量。为了进行分析，使用FlexAnalysis在Polytools上进行分子量分布的分析。获得的重心值被描述成分子量的值。
<粘度的测量方法>
作为粘度计，使用由Toki Sangyo Co.,Ltd.制造的E-型粘度计RC105A。
（实施例1）
化合物（2）的合成（Z=季戊四醇移除羟基后的残基，R=甲基，OA1=氧化乙烯基，n=0，r1=2，r2=2，q=0，分子量=约5,000（实施例1-6）、40,000（实施例1-7））
（实施例1-1）
在装配有温度计、氮气导入管和搅拌器的5L圆底烧瓶中装入254g季戊四醇和2,500g N,N-二甲基甲酰胺，并将它们在80℃下加热和溶解。在冷却至25℃后，将195g 2,2-二甲氧基丙烷和3.6g单水对甲苯磺酸置于其中并向其中导入氮气，不进行进一步处理在25℃下进行反应。通过加入9.5g三乙胺进行中和，并将反应溶液浓缩。在浓缩后，将得到的粉末分散在1kg己烷中，然后搅拌并过滤。将己烷洗涤步骤重复四次。将得到的滤饼在50℃下溶解在1kg乙酸乙酯中，并在滤除不溶性物质后向滤液加入250g Kyoward 200B，并将吸附处理在50℃下进行1小时。将滤液浓缩以获得2,2-二甲基-5,5-双(羟甲基)-1,3-二噁烷。
1H-NMR(D2O，内标H2O=4.65ppm)δ(ppm):1.40(6H,s,-CH 3 ),2.69,3.64(4H,4H,s,s,-O-CH 2 -C-,-CH 2 OH)
（实施例1-2）
在5L自压釜中装入34.8g在实施例1-1中获得的2,2-二甲基-5,5-双(羟甲基)-1,3-二噁烷、13.5g 28%的甲醇钠的甲醇溶液和350g无水甲苯，并在系统内部进行氮气驱替。在将温度升高至50℃后，将压力逐渐降低并维持温度，通过蒸馏除去甲醇和甲苯，同时向其中导入的氮气。在蒸馏移除继续1小时后，将系统内部再次进行氮气驱替，将温度升高至100℃，并在100至150℃和1MPa或以下压力下向其添加970g环氧乙烷，然后将反应继续进行另外1小时。在减压下移除未反应的环氧乙烷气体后，将整体冷却至60℃并从自压釜中取出737g，获得下述化合物（p1）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）:1.40（6H,s,-CH 3 ）,2.69（2H,t,-CH2OH）,3.40-3.90（440H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-,-O-CH 2 -C-,C-CH 2 -O-）
TOF-MS分析值（分子量的重心值）：4956
Figure BDA00002208736500291
m=约54（p1）
（实施例1–3）
在实施例1-2中，向残留在自压釜中的约250g反应溶液加入2330g无水甲苯，然后用氮气驱替。在115℃的自压釜温度下通过蒸馏移除340g甲苯，同时向其中导入氮气，对自压釜内部进行氮气驱替。在将温度升高至120℃后，在1MPa或更低压力和100至150℃下导入1750g环氧乙烷，然后再反应4小时。在反应完成后，将整体冷却至70℃以获得化合物（p2）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）:1.40（6H,s,-CH 3 ）,2.69（2H,t,-CH2OH）,3.40-3.90（3504H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-,-O-CH 2 -C-,C-CH 2 -O-）
TOF-MS分析值（分子量的重心值）：38680
Figure BDA00002208736500301
m=约437（p2）
（实施例1-4）
在装配有温度计、氮气导入管、搅拌器、Dean-stark管和冷凝管的1L圆底烧瓶中装入200g式（p1）的化合物和600g甲苯，并将整体在回流下加热以除去作为共沸混合物的52g甲苯和水。在冷却至室温后，加入16.2g三乙胺并将整体加热至40℃。然后逐滴加入11.9g甲磺酰氯，接着在40℃反应3小时。在反应完成后，向反应溶液加入54.2g 28%的甲醇钠的甲醇溶液，然后在40℃反应7小时。降低压力，同时将反应溶液维持在40℃，以通过蒸馏移除102g甲醇/甲苯的混合溶液。在添加600g甲苯进行稀释后，通过过滤除去盐。通过向滤液加入600g己烷来进行结晶，并通过过滤收集晶体。将得到的晶体在加热下溶解在600g乙酸乙酯中，并且在冷却至室温后加入800g己烷并再次进行结晶。通过过滤收集得到的晶体并干燥，以获得下列化合物（p3）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）:1.40（6H,s,-CH 3 ）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.90（440H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-,-O-CH 2 -C-CH 2 -）
Figure BDA00002208736500311
m=约54（p3）
（实施例1-5）
在装配有温度计、氮气导入管、搅拌器、Dean-stark管和冷凝管的1L圆底烧瓶中装入147g式（p2）的化合物、680g甲苯和0.15g of 2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚，并将整体在回流下加热以除去作为共沸混合物的30g甲苯和水。在冷却至室温后，加入1.40g三乙胺并将整体加热至40℃。然后逐滴加入1.30g甲磺酰氯，接着在40℃反应3小时。在反应完成后，向反应溶液加入5.03g 28%的甲醇钠的甲醇溶液，然后在40℃反应3小时。降低压力，同时将反应溶液维持在40℃，以通过蒸馏移除188g甲醇/甲苯的混合溶液。在添加1500g甲苯进行稀释后，通过过滤除去盐。将滤液浓缩直至液体体积达到约800ml，然后装入装配有温度计、氮气导入管、搅拌器、Dean-stark管和冷凝管的2L圆底烧瓶中。将反应溶液在回流下加热以除去作为共沸混合物的200g甲苯和水。在冷却至室温后，加入1.40g三乙胺并将整体加热至40℃。然后再次逐滴加入1.29g甲磺酰氯，接着在40℃反应3小时。在反应完成后，向反应溶液加入5.01g 28%的甲醇钠的甲醇溶液，然后在40℃反应3小时。降低压力，同时将反应溶液维持在40℃，以通过蒸馏移除约200g甲醇/甲苯的混合溶液。在添加1500g甲苯进行稀释后，通过过滤除去盐。将滤液加热至50℃并加入750g 25%的氯化钠水溶液。在搅拌后，允许滤液静置分层并除去下部水层。将水洗操作重复两次。在将上部甲苯层在硫酸镁上干燥后，将所述层过滤，向滤液加入1L乙酸乙酯并加入己烷直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并干燥，以获得下列化合物（p4）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）:1.40（6H,s,-CH 3 ）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.90（3504H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-,-O-CH 2 -C-CH 2 -）
Figure BDA00002208736500321
m=约437(p4）
（实施例1-6）
在1L烧杯中装入15g化合物（p3）和300g离子交换水。在搅拌溶解后，加入85%磷酸以将pH调整至1.86。在室温条件下，利用磁力搅拌器将反应溶液搅拌2小时10分钟。在反应完成后，使用400g/L氢氧化钠水溶液将反应溶液的pH调整至6.86。在将60g氯化钠溶解在反应溶液中之后，再次将pH调整至7.10。在pH调整后，加入其中事先溶解有100mg BHT的200g氯仿，然后进行萃取。在将得到的氯仿层在蒸发器上浓缩至约20ml后，加入300ml乙酸乙酯和5g无水硫酸镁，以从反应溶液中除去水。在将硫酸镁过滤掉之后，加入400ml己烷以进行结晶。然后通过过滤收集晶体并干燥，以获得下述化合物（p5）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：3.07（2H,s,-CH2OH）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.90（440H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-,CH 2 OH）
Figure BDA00002208736500331
m=约54（p5）
（实施例1-7）
使用化合物（p4），以与实施例1-6中相同的方式获得下述化合物（p6）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：3.07（2H,s,CH2OH）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.90（3504H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-,CH 2 OH）
m=约437（p6）
（实施例2）
化合物（1）的合成（Z=季戊四醇移除羟基后的残基，R=甲基，OA1=氧化乙烯基，n=0，r1=2，r2=2，q=0，p=1，X=氨基，分子量=约40,000）
（实施例2-1）
在500m四颈烧瓶中装入30g化合物（p6）、30g离子交换水和3.0g 8N KOH水溶液，并将整体在40℃下加热。在溶解后，将反应溶液冷却至10℃或以下。在将反应溶液维持在10℃或以下的同时，逐滴加入100g丙烯腈，并且在逐滴添加完成后，将反应在0至10℃进行另外2小时。在反应完成后，使用85%磷酸将反应溶液调整至pH 7.0，并向反应溶液加入60g离子交换水。然后向溶液加入100g乙酸乙酯，将整体搅拌并使其静置，并除去上部有机层。将萃取操作重复6次。然后向水性层加入300g氯仿，将整体搅拌并使其静置，分离氯仿层。将氯仿溶液浓缩至约60ml，并装入400ml乙酸乙酯和10g无水硫酸镁以干燥有机层。在将有机层过滤后，向滤液加入400ml己烷以进行结晶。通过过滤收集得到的晶体并干燥，以获得下述腈体（p7）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.60（4H,t,-CH 2 CH 2 CN）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.90（3508H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-,C-CH 2 -O-CH 2 CH2CN）
Figure BDA00002208736500341
m=约437（p7）
（实施例2-2）
在1L自压釜中加入10g式（p7）的腈体、500g甲苯和1g镍催化剂（由N.E.CHEMCAT CORPORATION制造的5136p），并将温度升高至60℃。使用氨升高压力，直到内部压力达到1.0MPa。随后使用氢气升高压力直到内部压力达到4.5MPa，然后在130反应3小时。在反应后，将反应溶液冷却至70℃，并重复用氮气吹扫直至氨味消失。取出全部量的反应溶液并过滤以除去催化剂。然后将滤液冷却至室温并加入己烷，直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并干燥，以获得下列胺体（p8）。
1H-NMR（D2O，内标H2O=4.6ppm）δ（ppm）：1.58（4H,m,CH2CH 2 CH2NH2）,2.60（4H,t,CH2CH2CH 2 NH2）,3.17（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.90（3508H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-,CH 2 -O-CH 2 CH2CH2NH2）
Figure BDA00002208736500351
m=约437（p8）
（实施例3）
化合物（1）的合成（Z=季戊四醇移除羟基后的残基，R=甲基，OA1=氧化乙烯基，n=0，r1=2，r2=2，q=0，p=1，X=马来酰亚胺基，分子量=约40,000）
在装备有温度计、氮气导入管、搅拌器和冷凝管的100ml圆底烧瓶中加入82mg 3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺基酯和15g乙腈，并将它们溶解。在1小时时间内向反应器逐滴加入含有溶解在6ml乙腈中的3g式（p8）化合物的溶液，然后不进行进一步处理在室温下反应3小时。在将反应溶液浓缩至约10ml后，向浓缩液加入500ml乙酸乙酯，并加入己烷直至晶体沉淀。通过过滤收集晶体并干燥，以获得下述（p9）的化合物。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）:1.72（4H,m,CH2CH 2 CH2NH）,2.49（4H,t,CH 2 CH 2 N<）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.90（3516H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-,C-CH 2 -O-CH 2 CH2CH 2 NH,CH2CH 2 N<）,6.42（2H,s,-NHCO-）,6.71（4H,s,-CH=CH-）
Figure BDA00002208736500361
m=约437（p9）
（比较例1）
按照专利文献1（WO99/45964）中实施例3中描述的方法，获得了分子量约为5,000的下述化合物（p10）和分子量约为40,000的下述化合物（p11）。
CH3-O(CH2CH2O)mCH2CH2CH(CH2OH)2
m=约115（p10）
CH3-O(CH2CH2O)mCH2CH2CH(CH2OH)2
m=约954（p11）
（实施例4）
对于化合物（p5）和（p6）来说，使用离子交换水制备10%水溶液，并在40℃下测量粘度。
此外，对于化合物（p10）和（p11）来说，使用离子交换水制备10%水溶液，并在40℃下测量粘度。
结果显示在表1中。
[表1]
Figure BDA00002208736500371
从结果显示出本发明的化合物的粘度比专利文献1中描述的单链二价聚氧化烯化合物更低，并且具体来说，当本发明的化合物变得分子量更高时，粘度降低效应更高，其表现出在血液中高的持留性质。
化合物（p5）和（p6）是本发明的化合物（1）的生产中间体，目标化合物（1）通过经连接物导入官能团和/或如果需要的话导入氧化烯基（p8等）来获得。官能团是与生物相关物质的连接基团，但不是控制化合物（1）的粘度的因素，因此与在实施例4中获得的中间体p5和p6的粘度相关的性质，也指示了与作为目标物质的化合物（1）的粘度相关的性质。
（实施例5）
化合物（2）（由式（2）所表示的化合物）的合成（其中Z=季戊四醇移除羟基后的残基，R=甲基，OA1=氧化乙烯基，OA2=氧化乙烯基，n=1，r1=2，r2=2，q=0，分子量：约20,000（实施例5-6），40,000（实施例5-7）的情况）
（实施例5-1）
在装配有温度计、氮气导入管和搅拌器的5L圆底烧瓶中装入150g在实施例1-1中获得的2,2-二甲基-5,5-双(羟甲基)-1,3-二噁烷、2,250g无水N,N-二甲基甲酰胺和22.0g四丁基溴化铵，并将它们在室温下溶解。在向其中装入588g 2-苯甲氧基乙基甲磺酸酯后，逐渐加入111g氢化钠，并在50℃下进行反应。在用55g乙醇淬灭后，加入2,250g离子交换水、2,250g乙酸乙酯和2,250g己烷，将整体搅拌并使其静置，分离上部有机层。然后加入3,000g离子交换水，将整体搅拌并使其静置，分离上部有机层。随后装入75g无水硫酸镁以干燥所述层。在将有机层过滤后，将其在减压下浓缩。
在将100g获得的残留物溶解在1,500g四氢呋喃中后，加入1,375g离子交换水和125g浓盐酸，并在室温下进行反应。在用252g 20%的氢氧化钠水溶液中和后，在减压下进行浓缩。在加入200g乙酸乙酯后，将整体搅拌并使其静置，分离上部有机层。然后装入30g无水硫酸镁以干燥所述层。在将有机层过滤后，将其在减压下浓缩。然后向获得的残留物加入40g己烷，将整体搅拌并使其静置，移除上部己烷层。
将获得的残留物通过硅胶柱层析进行纯化（wako gel-C200，己烷/乙酸乙酯=3/1至0/1），以获得2,2-双{2-(苯甲氧基)乙氧基甲基}-1,3-丙二醇。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS=0.00ppm）δ（ppm）：2.95（2H,t,-CH2OH）,3.50-3.70（16H,m,-CH 2 OH,-CH 2 O-CH 2 CH 2 -OBn）,4.05（4H,s,-OCH 2 Ph）,7.20-7.40（5H,m,-OCH2C6 H 5 ）
（实施例5-2）
在100L反应罐中装入0.73kg在实施例5-1中获得的2,2-双{2-(苯甲氧基)乙氧基甲基}-1,3-丙二醇、72.5g 28%的甲醇钠的甲醇溶液和45kg无水甲苯，并在系统内部进行氮气驱替。在将温度升高至50℃后，将压力逐渐降低并维持温度，通过蒸馏除去约9kg甲醇和甲苯，同时向其中导入的氮气。在蒸馏移除继续1小时后，将系统内部再次进行氮气驱替，将温度升高至100℃，并在100至150℃和1MPa或以下压力下向其添加8.5kg环氧乙烷，然后将反应继续进行另外3小时。在从罐中取出30kg后，将罐中剩余的约15kg反应溶液加热至120℃，在1MPa或以下压力和100至150℃下导入9.0kg环氧乙烷，然后将反应继续进行另外4小时。然后从罐中取出12kg，以获得下述化合物（p12）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.74（2H,t,-(CH2CH2O)m-H）,3.44-3.48（8H,m,C-(CH 2 )4）,3.50-3.80（1793H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-H,-OCH 2 CH 2 OBn）,4.55（4H,s,-OCH 2 Ph）,7.20-7.35（10H,m,-OCH2C6 H 5 ）
TOF-MS分析值（分子量的重心值）：20045
Figure BDA00002208736500391
m=约223（p12）
（实施例5–3）
在（实施例5-2）中，将罐中残留的约12kg反应溶液加热至120℃，并在1MPa或以下压力和100至150℃下导入6.2kg环氧乙烷，然后继续反应另外8小时。在反应完成后，将整体冷却至70℃以获得下述化合物（p13）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.71（2H,t,-(CH2CH2O)m-H）,3.44-3.48（8H,m,C-(CH 2 )4）,3.50-3.80（3688H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-H,-OCH 2 CH 2 OBn）,4.55（4H,s,-OCH 2 Ph）,7.20-7.35（10H,m,-OCH2C6 H 5 ）
TOF-MS分析值（分子量的重心值）：40929
m=约460（p13）
（实施例5-4）
在装配有温度计、氮气导入管、搅拌器、Dean-stark管和冷凝管的2L圆底烧瓶中装入140g式（p12）的化合物、750g甲苯和0.15g 2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚，并将整体在回流下加热以除去作为共沸混合物的50g甲苯和水。在冷却至室温后，加入4.7g叔丁醇钾并将整体加热至40℃。然后逐滴加入13.0g甲苯磺酸甲酯，接着在40℃反应3小时。在通过添加560g甲苯进行稀释后，通过过滤除去盐。然后向滤液加入28g Kyoward 2000，并将吸附处理在40℃下进行30分钟。然后通过过滤除去吸附剂。通过加入560g己烷来进行结晶，通过过滤收集得到的晶体并干燥，以获得下述化合物（p14）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.44-3.48（8H,m,C-(CH 2 )4）,3.50-3.80（1793H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-Me,-OCH 2 CH 2 OBn）,4.55（4H,s,-OCH 2 Ph）,7.20-7.35（10H,m,-OCH2C6 H 5 ）
Figure BDA00002208736500411
m=约223（p14）
（实施例5-5）
在装配有温度计、氮气导入管、搅拌器、Dean-stark管和冷凝管的2L圆底烧瓶中装入200g式（p13）的化合物和450g甲苯，并将整体在回流下加热以除去作为共沸混合物的60g甲苯和水。在冷却至室温后，加入1.7g叔丁醇钾并将整体加热至40℃。然后逐滴加入4.5g甲苯磺酸甲酯，接着在40℃反应3小时。在通过添加500g甲苯进行稀释后，通过过滤除去盐。然后向滤液加入10g Kyoward 2000，并将吸附处理在40℃下进行30分钟。然后通过过滤除去吸附剂。通过加入800g己烷来进行结晶，通过过滤收集晶体并干燥，以获得下述化合物（p15）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.44-3.48（8H,m,C-(CH 2 )4）,3.50-3.80（3688H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-Me,-OCH 2 CH 2 OBn）,4.55（4H,s,-OCH 2 Ph）,7.20-7.35（10H,m,-OCH2C6 H 5 ）
Figure BDA00002208736500412
m=约460（p15）
（实施例5-6）
在装配有温度计、氮气导入管、搅拌器和冷凝管的1L圆底烧瓶中装入50g式（p14）的化合物和25g 5%Pd-碳，随后用氮气驱替。然后向其加入500mL甲醇和83.5mL环己烯，随后在55℃反应3小时。在冷却至30℃后，通过过滤除去催化剂。将滤饼用400g氯仿洗涤，在向滤液加入0.05g 2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚后，在减压下进行浓缩。然后在残留物中加入350g甲苯和25g无水硫酸镁以干燥有机层。在将有机层过滤后，向滤液加入250g己烷以进行结晶。通过过滤收集得到的晶体并干燥，以获得下述化合物（p16）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.95（2H,t,-CH2OH）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.44-3.48（8H,m,C-(CH 2 )4）,3.50-3.80（1793H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-Me,-OCH 2 CH 2 OH)
Figure BDA00002208736500421
m=约223（p16）
（实施例5-7）
在装配有温度计、氮气导入管、搅拌器和冷凝管的2L圆底烧瓶中装入90g式（p15）的化合物和45g 5%Pd-碳，随后用氮气驱替。然后向其加入900mL甲醇和150mL环己烯，随后在55℃反应3小时。在冷却至30℃后，通过过滤除去催化剂。将滤饼用720g氯仿洗涤，在向滤液加入0.09g 2,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚后，在减压下进行浓缩。然后在残留物中加入630g甲苯和45g无水硫酸镁以干燥有机层。在将有机层过滤后，向滤液加入450g己烷以进行结晶。通过过滤收集得到的晶体并干燥，以获得下述化合物（p17）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.93（2H,t,-CH2OH）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.44-3.48（8H,m,C-(CH 2 )4）,3.50-3.80（3688H,m,-(CH 2 CH 2 O)m-Me,-OCH 2 CH 2 OH）
Figure BDA00002208736500431
m=约460（p17）
（实施例6）
化合物（1）（由式（1）所表示的化合物）的合成（其中Z=季戊四醇移除羟基后的残基，R=甲基，OA1=氧化乙烯基，OA2=氧化乙烯基，n=1，r1=2，r2=2，p=0，q=0，X=氨基，分子量：约20,000（实施例6-1）,40,000（实施例6-2））
（实施例6-1）
在装配有温度计、氮气导入管、搅拌器、Dean-stark管和冷凝管的200mL圆底烧瓶中装入20g式（p16）的化合物和60g甲苯，并将整体在回流下加热以除去作为共沸混合物的30g甲苯和水。在冷却至室温后，向其中相继装入100g二氯甲烷、0.9g邻苯二甲酰亚胺、1.6g三苯基膦和1.0g偶氮二甲酸二异丙基酯，然后在室温下反应1小时。在用甲醇淬灭后，在减压下进行浓缩。在用甲苯进行稀释并在减压下再次进行浓缩后，相继装入60g甲醇和16g单水乙二胺，然后在40℃反应4小时。在反应完成后，向其相继加入100g离子交换水和25g氯化钠。然后加入300g二氯甲烷，将整体搅拌并使其静置，分离氯仿层。将氯仿溶液浓缩至约40mL，向其中加入120g乙酸乙酯和6g无水硫酸镁以干燥有机层。在将有机层过滤后，向滤液加入80g己烷以进行结晶。通过过滤收集晶体并干燥，以获得下述化合物（p18）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.81（4H,t,-O CH2CH 2 NH2）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.80（1801H,m,C-{CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-Me}2,C-(CH 2 OCH 2 CH 2 NH2)2）
m=约223（p18）
（实施例6-2）
在装配有温度计、氮气导入管、搅拌器、Dean-stark管和冷凝管的200mL圆底烧瓶中装入30g式（p17）的化合物和75g甲苯，并将整体在回流下加热以除去作为共沸混合物的30g甲苯和水。在冷却至室温后，向其中相继装入150g二氯甲烷、0.6g邻苯二甲酰亚胺、1.2g三苯基膦和0.7g偶氮二甲酸二异丙基酯，然后在室温下反应1小时。在用甲醇淬灭后，在减压下进行浓缩。在用甲苯进行稀释并在减压下再次进行浓缩后，相继装入90g甲醇和11g单水乙二胺，然后在40℃反应4小时。在反应完成后，向其相继加入150g离子交换水和38g氯化钠。然后加入300g二氯甲烷，将整体搅拌并使其静置，分离氯仿层。将氯仿溶液浓缩至约60mL，向其中加入180g乙酸乙酯和10g无水硫酸镁以干燥有机层。在将有机层过滤后，向滤液加入120g己烷以进行结晶。通过过滤收集晶体并干燥，以获得下述化合物（p19）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.81（4H,t,-O CH2CH 2 NH2）,3.38（6H,s,-OCH 3 ）,3.40-3.80（3696H,m,C-{CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mMe}2,C-(CH 2 OCH 2 CH 2 NH2)2）
Figure BDA00002208736500451
m=约460（p19）
（实施例7）
化合物（1）（由式（1）所表示的化合物）的合成（其中Z=季戊四醇移除羟基后的残基，R=甲基，OA1=氧化乙烯基，OA2=氧化乙烯基，L1=具有酰胺键的亚烷基，n=1，r1=2，r2=2，p=1，q=0，X=马来酰亚胺基，分子量=约20,000（实施例7-1），40,000（实施例7-2）的情况）
（实施例7-1）
在装配有温度计、氮气导入管和搅拌器的200mL圆底烧瓶中装入10g式（p18）的化合物和60g乙腈，并将整体溶解。在反应容器中装入0.5g 3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺基酯，然后在室温下反应3小时。在将反应溶液过滤并将滤液浓缩至约20mL后，向浓缩物加入100g乙酸乙酯和50g己烷以进行结晶。通过过滤收集晶体并干燥，以获得下述化合物（p20）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.51（4H,t,C(O)CH 2 CH2N<）,3.35-3.85（1805H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mCH 3 ,-CH 2 OCH 2 CH 2 NHC(O)CH2CH 2 N<）2,6.46（2H,t,-NHCO-）,6.71（4H,s,-CH=CH-）
Figure BDA00002208736500461
m=约223（p20）
（实施例7-2）
在装配有温度计、氮气导入管和搅拌器的200mL圆底烧瓶中装入10g式（p19）的化合物和60g乙腈，并将整体溶解。在反应容器中装入0.3g 3-马来酰亚胺基丙酸N-琥珀酰亚胺基酯，然后在室温下反应3小时。在将反应溶液过滤并将滤液浓缩至约20mL后，向浓缩物加入100g乙酸乙酯和50g己烷以进行结晶。通过过滤收集晶体并干燥，以获得下述化合物（p21）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.51（4H,t,C(O)CH 2 CH2N<）,3.35-3.85（3700H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mCH 3 ,-CH 2 OCH 2 CH 2 NHC(O)CH2CH 2 N<）2,6.47（2H,t,-NHCO-）,6.71（4H,s,-CH=CH-）
Figure BDA00002208736500471
m=约460（p21）
（实施例8）
化合物（1）（由式（1）所表示的化合物）的合成（其中Z=季戊四醇移除羟基后的残基，R=甲基，OA1=氧化乙烯基，OA2=氧化乙烯基，L1=具有酰胺基的亚烷基，p=1，n=1，r1=2，r2=2，q=0，X=活性酯基，分子量：40,000）
（实施例8-1）
在装配有温度计、氮气导入管和搅拌器的100mL圆底烧瓶中装入3g式（p19）的化合物、18g甲苯、3.0mg 3,6-双(1,1-二甲基乙基)-4-甲基苯酚和0.03g乙酸钠，并将整体在55℃下溶解。在反应容器中装入50mg戊二酸酐，然后在55℃反应3小时。在冷却至40℃后，向其装入104mg N-羟基琥珀酰亚胺和180mg二环己基碳二亚胺，并将反应在40℃下进行4小时。将反应溶液过滤并向滤液加入15g己烷以进行结晶。通过过滤收集晶体并干燥，以获得下述化合物（p22）。
1H-NMR（CDCl3，内标TMS）δ（ppm）：2.09（4H,quint,-CH2CH 2 CH2-）,2.31（4H,t,-NHC(O)CH 2 CH2CH2-）,2.69（2H,t,-CH2CH2CH 2 CO2N<）,2.85（8H,s,-CH 2 CH 2 -）,3.35-3.85（3692H,m,-CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mCH 3 ,-CH 2 OCH 2 CH 2 NHC(O)-）,6.43（2H,t,-NHCO-）
Figure BDA00002208736500481
m=约460（p22）
尽管已经详细地并参考特定实施方案对本发明进行了描述，但对于本技术领域的专业人员来说，显然可以在其中做出各种改变和修改而不背离本发明的精神和范围。
本申请是基于2010年3月31日提交的日本专利申请（专利申请号2010-081180），其内容在此引为参考。此外，在本文中引用的所有参考文献全部引为参考。

Claims (11)

1.一种由下式（1）表示的多官能聚氧化烯化合物：
其中Z表示季戊四醇或二季戊四醇移除羟基后的残基，R表示具有1至24个碳原子的烃基，OA1和OA2表示具有2至4个碳原子的氧化烯基，L1和L2表示亚烷基，所述亚烷基可以在亚烷基链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键，并且X表示能够进行化学反应的官能团；在一个分子中，R、OA1、OA2、L1和L2彼此相同或不同，m和n是添加的氧化烯基的平均摩尔数，m表示5至1,000，n表示0至1,000；p和q表示0或1；r1+r2=4或6；并且r1和r2是2或更大的整数。
2.权利要求1所述的多官能聚氧化烯化合物，其中R是甲基，并且OA1和OA2表示氧化乙烯基。
3.权利要求1所述的多官能聚氧化烯化合物，其中n和q是0，并且m是100至800。
4.权利要求1所述的多官能聚氧化烯化合物，其中n是1至500，并且m是100至800。
5.权利要求1所述的多官能聚氧化烯化合物，其中X是能够化学键合于氨基、羧基、巯基、醛基、不饱和键或叠氮基的官能团。
6.权利要求1的所述多官能聚氧化烯化合物，其中X是包括活性酯、活性碳酸酯、醛、异氰酸酯、异硫氰酸酯、环氧化物、硫醇、马来酰亚胺、酰肼、二硫吡啶、砜、胺、羟基胺、α-卤代乙酰基、羧酸、不饱和键或叠氮化物的官能团。
7.权利要求1所述的多官能聚氧化烯化合物，其中X是选自下列的官能团：
Figure FDA00002208736400021
其中Y1表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基，Y3表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基；Y2表示具有1至10个碳原子并可以包含卤原子的烃基；Y4表示氢原子或磺酰基；并且W是选自Cl、Br和I的卤原子。
8.权利要求1所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是季戊四醇移除羟基后的残基，并且r1=r2=2。
9.权利要求1所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是二季戊四醇移除羟基后的残基，r1=2并且r2=4。
10.权利要求1所述的多官能聚氧化烯化合物，其中Z是二季戊四醇移除羟基后的残基，r1=4并且r2=2。
11.一种聚氧化烯化合物，该聚氧化烯化合物是权利要求1所述的中间体，并由下式（2）表示：
Figure FDA00002208736400031
其中Z表示季戊四醇或二季戊四醇移除羟基后的残基，R表示具有1至24个碳原子的烃基，OA1和OA2表示具有2至4个碳原子的氧化烯基，L2表示亚烷基，所述亚烷基可以在亚烷基链中或末端处具有酯键、氨酯键、酰胺键、醚键、碳酸酯键、仲氨基、脲键、硫醚键或硫酯键；在一个分子中，R、OA1、OA2和L2彼此相同或不同，m和n是添加的氧化烯基的平均摩尔数，m表示5至1,000，n表示0至1,000；q表示0或1；r1+r2=4或6；并且r1和r2是2或更大的整数。
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