JP5589503B2 - 多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、その製造方法および中間体 - Google Patents

多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、その製造方法および中間体 Download PDF

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Description

本発明は、生体関連物質を修飾する用途に使用される多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、および該多分岐鎖反応性ポリオキシアルキレン化合物の製造用中間体を得る方法に関する。
遺伝子工学の発展により、近年、ホルモンやサイトカインなどの細胞間情報伝達物質、抗体、酵素などの生体関連物質を用いた医薬品の開発・研究が盛んに行われている。これらの生体関連物質は、通常生体内へ投与されると腎臓における糸球体濾過や肝臓や脾臓などにおけるマクロファージの取り込みにより生体内から消失するため、血中半減期が短く、十分な薬理効果を得ることが難しい。この問題を解決するため、生体関連物質をリポソームやポリマーミセル中へ封入したり、糖鎖やポリエチレングリコールなどの両親媒性高分子やアルブミンなどによる化学修飾により、分子量の増大や水和層の形成により生体内挙動を改善する試みがなされている。ポリオキシアルキレン化合物での修飾では、毒性や抗原性の低下や難水溶性薬剤の溶解性向上などの効果も得られるが、ポリオキシアルキレン化合物の必要以上の修飾は、生体関連物質の活性点を潰し、その機能を低下させるため、ポリオキシアルキレン化合物の分子量を大きくして効果を高める試みがされている。しかし、ポリオキシアルキレン化合物は、分子量が増大すると粘性が増大するため、例えば注射製剤のような溶液製剤での取り扱いが難いという問題が生じることから、粘性が改善した分岐型構造のポリオキシアルキレン化合物の開発が進んでいる。
特許文献１には、２本鎖に分岐したポリオキシアルキレン化合物に関して記載されている。これは、２本のポリオキシアルキレン鎖が、グリセリンと１本鎖に分解しにくいエーテル結合を形成した化合物である。
さらに多分岐鎖構造のポリオキシアルキレン化合物としては、特許文献２および３に、トリグリセリンを基本骨格にした４分岐鎖構造のポリオキシアルキレン化合物に関して記載されている。しかし、これはトリグリセリルモノアリルエーテルを原料としているため、アリルエーテル部分を官能基変換する場合、硫黄原子をもつ化合物に限定される。また、アルカリ触媒下にてアルキレンオキシドと重合反応を行う場合、アリルエーテルがプロペニルエーテルに転位し中和工程で水酸基に変換され純度が低下する恐れがある。
特許文献４には、１，２−グリセロールを基本骨格とした４分岐鎖構造のポリオキシアルキレン化合物に関して記載されている。これは、２分岐鎖構造のポリオキシアルキレン末端が、さらに２分岐鎖となった２＋４分岐鎖構造のポリオキシアルキレン化合物である。しかし、分子内に２分岐鎖構造をもっているため、これを水溶液にした場合、４分岐鎖のみのポリオキシアルキレン化合物に比べて高い粘性を示すことが考えられる。また、合成においても、構造が複雑であるため多種の不純物が生成する問題がある。
このように、生体関連物質を修飾する用途に効果的に用いることができ、且つ工業的に製造容易な４本鎖以上の多分基鎖構造のポリオキシアルキレン化合物は得られておらず、かかる多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物の出現が待望されている。
特開２００４−１９７０７７号公報 特開２０００−１５４２号公報 特開２０００−４４６７４号公報 特開２００８−２４８２３２号公報
本発明の目的は、水溶液での粘性が低く、エーテル結合で形成された４本鎖の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物とその製造方法を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意検討した結果、多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物とその製造方法を見いだし、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
［１］下記式（１）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ１は同一または異なって炭素数１〜２４の炭化水素基であり、
ＯＡ１、ＯＡ２は同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、
ｎ、ｍは同一または異なって前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、ｎは０〜１０００を示し、ｍは同一または異なって１０〜１０００を示し、
Ｘは、アミノ基、メルカプト基、アルデヒド基、カルボキシル基、三重結合またはアジド基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基を示し、かつ
Ｌ1およびＬ2は、同一または異なって、単結合、アルキレン基またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合およびアミノから選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基を示す。）で示される多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［２］式（１）において、Ｒ１が同一または異なって炭素数１〜１０の炭化水素基であり、ＯＡ１、ＯＡ２が同一または異なって炭素数２〜３のオキシアルキレン基である、［１］記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［３］式（１）において、Ｒ１がメチル基であり、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基である、［１］記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［４］式（１）において、ｍが同一または異なって５０〜１０００である、［１］記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［５］式（１）において、ｍが同一または異なって１００〜８００である、［１］記載のポリオキシアルキレン化合物、
［６］式（１）において、ｎが０である、［１］記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［７］式（１）において、ｎが１〜１０００である、［１］記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［８］式（１）において、ｎが２００〜１０００である、［１］記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［９］式（１）において、Ｘが、活性化エステル、カーボネート、アルデヒド、チオール、置換されていてもよいマレイミド、ジチオピリジン、スルホン、アミン、オキシアミン、ヒドラジド、α-ハロアセチル、カルボン酸、三重結合およびアジドから成る群より選択される官能基である、［１］記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［１０］式（１）において、Ｘが、
Figure 0005589503
（式中、Ｙ１は水素原子またはスルホニル基であり、Ｙ２は水素原子または炭素数１〜３個の炭化水素基であり、Ｙ３はフッ素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルコキシを含んでも良い、炭素数１〜１０の炭化水素基であり、Ｗ１はハロゲン原子である。）から成る群より選択される官能基である、［１］記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［１１］下記式（２）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ１は同一または異なって炭素数１〜２４の炭化水素基であり、
ＯＡ１、ＯＡ２は同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、
ｎ、ｍは同一または異なって前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、ｎは０〜１０００を示し、ｍは同一または異なって１０〜１０００を示し、かつ、
Ｌ1は、単結合、アルキレン基またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテ
ル結合、カーボネート結合およびアミノから選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基を示す。）で表される、多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物、
［１２］下記工程（Ａ２）〜（Ａ４）：
工程（Ａ２）：式（３）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ２は炭素数１〜２４の炭化水素基である。）
で示される化合物と、アルキレンオキシドを反応させ、式（４）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ２は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＯＡ２は同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、ｍは同一または異なって前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、ｍは同一または異なって１０〜１０００を示す。）
で示される化合物を得る工程、
工程（Ａ３）：式（４）で示される化合物に対し、多分岐鎖ポリオキシアルキレンの末端水酸基をエーテル化し、Ｒ２の脱保護後、Ｌ１≠単結合の場合は、Ｌ１を含む基を導入し、ｎ≧１の場合は、オキシアルキレンを導入することで、式（２）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ１は同一または異なって炭素数１〜２４の炭化水素基であり、
ＯＡ１、ＯＡ２は同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、
ｎ、ｍは同一または異なって前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、ｎは０〜１０００を示し、ｍは同一または異なって１０〜１０００を示し、かつ、
Ｌ1は、単結合、アルキレン基またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合およびアミノから選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基を示す。）で示される化合物を得る工程、および
工程（Ａ４）：式（２）で示される化合物の水酸基を−Ｌ２−Ｘ（ここで、Ｌ２は、同一または異なって、単結合、アルキレン基またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合およびアミノから選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基を示し、Ｘは、アミノ基、メルカプト基、アルデヒド基、カルボキシル基、三重結合またはアジド基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基を示す。）に変換する工程
を包含することを特徴とする、［１］記載のポリオキシアルキレン化合物（１）の製造方法、
［１３］式（３）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ2は炭素数１〜２４の炭化水素基である。）
で示される化合物が、
下記工程（Ｂ１）：
工程（Ｂ１）：式（６）
Figure 0005589503
で示される化合物の水酸基を保護して、式（５）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ2は上記と同様である。）
で示される化合物を得て、続いて酸加水分解により、式（３）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ2は上記と同様である。）
で示される化合物を得る工程
により得られたものを使用する、［１２］記載の製造方法、
［１４］式（６）
Figure 0005589503
で示される化合物が、
下記工程（Ｃ１）および（Ｃ２）：
工程（Ｃ１）：キシリトールをケタール化し、式（６）と式（７）
Figure 0005589503
で示される化合物の混合物を得て、
次いで、該混合物を、式（８）
Figure 0005589503
（式中、Ｗ２はハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルスルホネートであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は炭素数１〜１０の炭化水素基であり、同一分子中で互いに同一または異なっている。）
で示されるケイ素化合物および第三級アミンと反応させることにより、式（９）
Figure 0005589503
（式中、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同様の基を示す。）
で示される化合物と式（７）で表される化合物の混合物を得、次いで式（９）で表される化合物を該混合物から分離する工程、
工程（Ｃ２）：式（９）で示される化合物脱ケイ素剤と反応させ、式（６）で示される化合物を得る工程
により得られたものを使用する、［１３］記載の製造方法、
に関する。
本発明による新規な多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物（１）は、これまでの同一分子量における粘性を改善するものであり、生体関連物質に修飾させ注射製剤のような水溶液製剤等の医薬用途に利用する場合、ポリオキシアルキレン化合物による粘性の影響が改善されると考えられる。また、製法上、多種の不純物が出来にくく、純度良くエーテル結合で形成された４本鎖の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物を製造することができる。この化合物は、キシリトールの１位水酸基を生体関連物質と化学結合可能な官能基に誘導化されているため、生体関連物質と反応する場合、立体的な反応阻害をされることなく結合できると考えられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」または「ハロ」とは、特に限定がない限り、フッ素原子（Ｆ）、塩素原子（Ｃｌ）、臭素原子（Ｂｒ）、ヨウ素原子（Ｉ）を示す。
本発明の式（１）のポリオキシアルキレン基におけるＲ１は、炭素数１〜２４の炭化水素基であり、当該炭素数１〜２４の炭化水素基としては、炭素数１〜２４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数６〜２４のアリール基、炭素数７〜２４の直鎖または分岐鎖のアリールアルキル基が挙げられる。式（１）の複数のＲ１で示される炭化水素基は、同一であっても異なっていてもよい。
Ｒ１における、具体的な基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、オレイル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ベンジル基、ブチルフェニル基、ドデシルフェニル基等の炭化水素基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜１０の炭化水素基、より好ましくはメチル基、エチル基の場合であり、更に好ましくはメチル基の場合である。
ＯＡ1、ＯＡ２は、同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基を示す。具体的には、オキシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシ−１−エチルエチレン基、オキシ−１，２−ジメチルエチレン基、オキシテトラメチレン基などが挙げられる。本明細書中の各記号、ＯＡ1、ＯＡ２で示されるオキシアルキレン基は同一であっても異なっていてもよく、かつ、それぞれの記号におけるオキシアルキレン基は同一記号中で、異なっていてもよく、すなわち、本発明の高分子は各分岐鎖における付加態様としてランダム状に付加していてもブロック状に付加していてもよい。一般に、アルキレン基の炭素数の少ない方がより親水性が高く、好ましくはオキシエチレン基、オキシプロピレン基であり、より好ましくはオキシエチレン基である。
ｍおよびｎは同一または異なってオキシアルキレン基の平均付加モル数である。ｍは同一または異なって１０〜１０００であり、好ましくは５０〜１０００であり、さらに好ましくは１００〜８００である。ｎは０〜１０００であり、使用目的によってｎが０の場合が好ましい場合と、１以上が好ましい場合がある。生体関連物質と結合可能な官能基が、ポリオキシアルキレン基による立体的な障害を低減させたい場合、キシリトール残基と官能基との間にオキシアルキレン基を導入する方法が挙げられ、好ましくはｎが１以上の場合であり、上限としては好ましくは１０００以下である。ｎとしてより好ましくは２０〜１０００であり、さらに好ましくは５０〜１０００であり、もっとも好ましくは２００〜１０００である。式（１）の複数のｍは同一であっても異なっていてもよい。
ｍおよびｎは、合成された多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物またはその合成中間体において、平均分子量を求め、換算することによって決定することができる。この場合の平均分子量は、ＴＯＦ−ＭＡＳＳ法で測定される分子量であり、その測定方法および条件等については、下記記載の通りである。
ＴＯＦ-ＭＳ分析ではＢｒｕｋｅｒ ａｕｔｏｆｌｅｘＩＩＩを用いる。
測定試料の調製は、以下のように行う。
１，８，９−アントラセントリオールおよびトリフルオロ酢酸ナトリウムから調製したＴＨＦ溶液に、試料を溶解させ、測定サンプルを調製する。
ｍまたはｎの平均付加モル数は、後述のアルキレンオキシド重合反応（工程（Ａ２）等）において、アルキレンオキシド分子量をｍ及び/またはｎの変数として表した数式から、アルキレンオキシドの必要量を算出して反応することで制御できる。
式中、Ｘは、アミノ基、メルカプト基、アルデヒド、カルボキシル基、三重結合またはアジド基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基であれば特に制限されないが、Bioconjugate Techniques, Second Edition By Greg T. Hermanson Published by Academic Press, Inc., 2008等で紹介されている公知の官能基が挙げられる。具体的には活性化エステル、カーボネート、アルデヒド、チオール、置換されていてもよいマレイミド、ジチオピリジン、スルホン、アミン、オキシアミン、ヒドラジド、α-ハロアセチル、カルボン酸、三重結合、アジド等で示される官能基である。
「活性化エステル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌで表される基を示し、Ｌは脱離基を示す。Ｌで表される脱離基としては、置換されていてもよいスクシンイミジルオキシ、フタルイミジルオキシ、５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジルオキシ、ｐ−ニトロフェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、６−クロロベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、７−アザベンゾトリアゾール−１−イルオキシ、３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジン−３−イルオキシなどが挙げられる。スクシンイミジルオキシの置換基としては、スルホニル基が挙げられる。スルホニル基としては、スルホン酸ナトリウム、スルホン酸カリウム等が挙げられる。
「カーボネート」は、式：−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｌで表される基を示し、Ｌは上記と同様の脱離基を示す。
「スルホン」は、式：−ＳＯ２−Ｙで表される基を示し、Ｙは置換されていてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基を示す。ここで、「炭素数１〜１０の炭化水素基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ベンジル基、ブチルフェニル基である。炭化水素基の置換基としては、ハロゲン原子またはハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ等）が挙げられる。
マレイミドの置換基としては、炭素数１〜３の炭化水素基（例、メチル、エチル、プロピル等の炭素数１〜３のアルキル基）が挙げられる。
さらに具体的には、Ｘにおける、アミノ基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基は、活性化エステル、カーボネート、アルデヒド、マレイミド、スルホン、カルボン酸であり、メルカプト基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基は、活性化エステル、カーボネート、アルデヒド、マレイミド、スルホン、カルボン酸、チオール、ジチオピリジン、α-ハロアセチル、三重結合であり、アルデヒド、またはカルボキシル基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基は、チオール、アミン、オキシアミン、ヒドラジドであり、三重結合と反応して化学結合を形成することが可能な官能基は、チオール、アミン、オキシアミン、ヒドラジド、アジドであり、アジド基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基は、三重結合である。
Ｘとして、好ましくは、
Figure 0005589503
（式中、Ｙ１は水素原子またはスルホニル基であり、Ｙ２は水素原子または炭素数１〜３個の炭化水素基であり、Ｙ３はフッ素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルコキシを含んでも良い、炭素数１〜１０の炭化水素基であり、Ｗ１はハロゲン原子である。）から成る群より選択される官能基である態様である。
なお、Ｙ１は水素原子またはスルホニル基であり、スルホニル基として具体的にはスルホン酸ナトリウム、スルホン酸カリウムが挙げられるが、好ましくは水素原子の場合である。また、Ｙ２は水素原子または炭素数１〜３個の炭化水素基であり、当該炭化水素基としては、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基等の炭素数１〜３のアルキル基が挙げられるが、好ましくは水素原子の場合である。Ｙ３は１〜３個のフッ素原子、または１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルコキシを含んでもよい炭素数１〜１０の炭化水素基であり、当該炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数７〜１０の直鎖または分岐鎖のアリールアルキル基、炭素数８〜２４の直鎖または分岐鎖のアリールアルケニル基、炭素数８〜２４の直鎖または分岐鎖のアリールアルキニル基、炭素数７〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキルアリールが挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ヘキシル基、ノニル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基等が挙げられるが、好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２，２，２−トリフルオロエチル基の場合である。
式中、Ｗ１で示されるハロゲン原子としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ等が挙げられるが、好ましくはＩの場合である。
上記で例示される、Ｘにおける、「アミノ基、メルカプト基、アルデヒド、カルボキシル基、三重結合またはアジド基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基」における、Ｘの反応対象たる「アミノ基、メルカプト基、アルデヒド、カルボキシル基、三重結合またはアジド基」は、生体関連物質に存在しうる官能基であり、本発明の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物は、生体関連物質と化学結合を形成し得る。
本明細書において、「生体関連物質」とは、具体的には、ホルモンやサイトカインなどの細胞間情報伝達物質、抗体、酵素、リン脂質、糖脂質などの動物細胞構成物質、血液、リンパ等の体液構成物質などに例示される物質が挙げられるが、これに限定されず、種々の生物の生体中に存在する物質、または生体内でそれらに変換される物質、それらの類縁体、もしくはそれらのミミック（模造）、あるいは生体内に存在する物質と相互作用して生理活性を発現する物質等をも意図する。
本発明の化合物と生体関連物質との反応における、好適な実施形態においては、Ｘは、群（Ｉ）、群（ＩＩ）、群（ＩＩＩ）、群（ＩＶ）、群（Ｖ）で示される基である。
群（Ｉ） 生体関連物質のアミノ基と反応可能な官能基
前記の(a), (b), (c), (d), (e), (f)
群（ＩＩ） 生体関連物質のメルカプト基と反応可能な官能基
前記の(a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j)
群（ＩＩＩ）生体関連物質のアルデヒド、またはカルボキシル基と反応可能な官能基
前記の(g), (k), (l), (m)
群（ＩＶ） 生体関連物質の三重結合と反応可能な官能基
前記の(g), (k), (l), (m), (n)
群（Ｖ） 生体関連物質のアジド基と反応可能な官能基
前記の(j)
Ｌ１はキシリトール残基とポリオキシアルキレン基［（ＯＡ１）ｎ］とのリンカーであり、またＬ２は、ポリオキシアルキレン基［（ＯＡ１）ｎ］と反応性官能基［Ｘ］との間のリンカーである。
当該リンカーは、存在しない場合もあり、その場合、Ｌ１およびＬ２は、単結合と定義される。
Ｌ１およびＬ２は、共有結合であれば特に制限は無いが、好ましくはアルキレン基、またはエステル結合（−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−）、ウレタン結合（−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−）、アミド結合（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−）、エーテル結合（−Ｏ−）、カーボネート結合（−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−）およびアミノ（−ＮＨ−）から選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基等が挙げられる。ここで、「結合を介するアルキレン基」とは、アルキレン鎖の任意の炭素−炭素結合の間に当該結合が介在することを意味する。
Ｌ１およびＬ２における「アルキレン基」として、炭素数１〜１２のアルキレン基が好ましく、具体的には、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、テトラメチレン基、ブチレン基、イソブチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等が挙げられる。
Ｌ１およびＬ２として、好ましくは、下記(z1)の構造式、下記(z2)の構造式、下記(z3)の構造式、下記(z4)の構造式、下記(z5)の構造式および下記の(z6)の構造式で示される基が挙げられる。
Figure 0005589503
（式中、ｓは０〜６の整数であるが、好ましくはｓは０〜３の整数であり、更に好ましくは１〜３の整数である。式中、ｓが２個存在する場合、同一であっても、異なっていてもよい。）
式（２）で表される化合物において、Ｒ１、ＯＡ1、ＯＡ２、Ｌ1、ｍおよびｎは前述と同じである。
本発明の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物（２）は、例えば次のようにして製造することができる。
キシリトールの４つの水酸基を環状ケタール化して、式（６）で示される１,２,３,４−ジイソプロピリデンキシリトールと式（７）で示される１,２,４,５−ジイソプロピリデンキシリトールとの異性体混合物を得、当該異性体混合物を式（８）で示されるケイ素化合物および第三級アミンと反応させて、１,２,３,４−ジイソプロピリデンキシリトール（６）の１級水酸基のみを選択的に保護して、式（９）で示される化合物と１,２,４,５−ジイソプロピリデンキシリトール（７）との混合物を得る（工程（Ｃ１））。
該混合物中に残留する１,２,４,５−ジイソプロピリデンキシリトール（７）を除去して、化合物（９）を分離後、化合物（９）を脱ケイ素剤と反応させて脱保護して、１,２,３,４−ジイソプロピリデンキシリトール（６）を単離する（工程（Ｃ２））。
単離された１,２,３,４−ジイソプロピリデンキシリトール（６）の１級水酸基残基をＲ２（例、ベンジル基、ｔ−Ｂｕ基）で保護して、式（５）で示される化合物を得た後、酸性条件にて加水分解して、環状ケタール構造を脱保護して式（３）で示される化合物を得る（工程（Ｂ１））。
次いで、新たに生成した４個の水酸基へアルキレンオキシドを１０〜１０００モル重合させて式（４）で示される化合物を得（工程（Ａ２））、末端をアルキルエーテル化し、次いで、Ｒ２の保護基を脱保護し、さらに、Ｌ１≠単結合の場合は、Ｌ１を含む基を導入し、ｎ≧１の場合は、オキシアルキレンを導入して（工程（Ａ３））、式（２）で示される多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物を得ることができる。
式中ｎ＝０の場合、工程（Ａ３）におけるオキシアルキレン導入工程を省略して行うことで、ｎ＝０である化合物（２）を得ることができる。
化合物（２）の反応経路を下記に示す。
Figure 0005589503
（式中、各記号は前記と同じである。）
また、Ｌ１が単結合であり、ｎ≧１である化合物（２）は次のような方法でも製造することができる。
構造異性体が除去された１,２,３,４−ジイソプロピリデンキシリトール（６）の１級水酸基残基へ、アルキレンオキシドを１〜１０００モル重合させ式（１２）で示される化合物を得、化合物（１２）の末端水酸基をＲ２（例、ベンジル基、ｔ−Ｂｕ基等）で保護して式（１３）で示される化合物を得た後、酸性条件にて加水分解して、環状ケタール構造を脱保護して式（１４）で示される化合物を得、化合物（１４）の新たに生成した４個の水酸基へアルキレンオキシドを１０〜１０００モル重合させて式（１５）で示される化合物を得、化合物（１５）の末端水酸基をアルキルエーテル化する。次いで、Ｒ２の保護基を脱保護し、式（２）で示される多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物を得ることができる。
Figure 0005589503
（式中、各記号は前記と同じである。）
また、上記以外にも例えば、Ｌ１が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−であり、ｎ≧１である化合物（２）は、次のような方法でも製造することができる。
構造異性体が除去された１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール（６）の１級水酸基残基をｐ−ニトロフェニルカーボネート基やＮ−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート基等で反応性官能基に変換して式（１７）で示される化合物を得た後（下記スキームでは、ｐ−ニトロフェニルカーボネート基のみを示す）、片末端水酸基をＲ２（例、ベンジル基、ｔ−Ｂｕ基等）で保護したアミノポリオキシアルキレン化合物と反応させて式（１８）で示される化合物を得、化合物（１８）を酸性条件にて加水分解して、環状ケタール構造を脱保護して式（１９）で示される化合物を得、化合物（１９）にアルキレンオキシドを１０〜１０００モル重合させて式（２０）で示される化合物を得、化合物（２０）の末端水酸基をアルキルエーテル化する。次いで、Ｒ２の保護基を脱保護し、Ｌ１が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−であり、ｎ≧１である式（２）で示される多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物を得ることができる。
Figure 0005589503
（式中、各記号は前記と同じである。）
また更には、Ｌ１が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−であり、ｎ≧１である化合物（２）は、次のような方法でも製造することができる。
構造異性体が除去された１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール（６）の１級水酸基残基を（例、ベンジル基、ｔ−Ｂｕ基等）で保護して式（５）で示される化合物を得た後、化合物（５）を酸性条件にて加水分解して、環状ケタール構造を脱保護して式（３）で示される化合物を得、化合物（３）にアルキレンオキシドを１０〜１０００モル重合させて式（４）で示される化合物を得、化合物（４）の末端水酸基をアルキルエーテル化する。次いで、Ｒ２の保護基を脱保護して式（１１）で示される化合物を得、化合物（１１）の水酸基をｐ−ニトロフェニルカーボネート基やＮ−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート基等の反応性官能基に変換して式（２２）で示される化合物を得た後（下記スキームでは、ｐ−ニトロフェニルカーボネート基のみを示す）、化合物（２２）を、片末端水酸基が保護されていないアミノポリオキシアルキレン化合物と反応させるか、もしくは片末端水酸基がＲ２（例、ベンジル基、ｔ−Ｂｕ基等）で保護されたアミノポリオキシアルキレン化合物と反応させて、次いで、Ｒ２の保護基を脱保護して、Ｌ１が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−であり、ｎ≧１である式（２）で示される多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物を得ることができる。
Figure 0005589503
（式中、各記号は前記と同じである。）
この様に、キシリトールを原料として用い、アルキレンオキシド付加重合反応を用いることで、高収率で、かつカラム精製することなく、工業的に適した方法で、高純度の多分岐型のポリオキシアルキレン化合物（２）を製造することができる。
このようにして得られた化合物（２）の水酸基を、種々の化学変換を用いて上記の各種反応性基を有する−Ｌ２−Ｘで示される基へ変換させることで本発明の多分岐鎖反応性ポリオキシアルキレン化合物（１）を製造することができる。
また、群（Ｉ）、群（ＩＩ）、群（ＩＩＩ）、群（ＩＶ）および群（Ｖ）の各官能基を有する化合物は、生体関連物質と反応させることができるが、場合によってはこれらの化合物を更に他の化合物と反応させて他の化合物を製造し、この他の化合物を生体関連物質と反応させることができる。例えば、群（ＩＩ）に属する（f）または群（ＩＩＩ）に属する（k）の官能基を有する化合物を原料とし、群（Ｉ）の（a）、（d）または（i）の中間体を合成することができる。
＜中間体の製造＞
キシリトールから構造異性体（７）を含まない式（６）で示される化合物を製造する方法は、特に制限されないが、例えば、工程（Ｃ１）及び（Ｃ２）を行うことにより化合物（６）を得ることができる。
工程（Ｃ１）：キシリトールをケタール化し、式（６）と式（７）で示される化合物の混合物を得て、次いで、当該混合物を式（８）で示されるケイ素化合物と第三級アミンと反応させて、化合物（６）の１級水酸基のみをシリルエーテル化することにより、式（９）で示される化合物と式（７）で示される化合物の混合物を得、次いで式（９）で示される化合物を該混合物から分離する工程。このとき、各々の仕込みモル比は下記式を満足する。
Ｖｃ≧Ｖａ、かつＶｃ＞Ｖｂ
Ｖａ：式（６）および式（７）で示される化合物のモル数の和
Ｖｂ：式（８）で示されるケイ素化合物のモル数
Ｖｃ：第三級アミンのモル数
工程（Ｃ２）：式（９）で示される化合物を、脱ケイ素剤と反応させ、式（６）で示される化合物を得る工程。このとき、各々の仕込みモル比は下記関係を満足する。
Ｖｆ≧Ｖｅ
Ｖｅ：式（９）で示される化合物のモル数
Ｖｆ：脱ケイ素剤のモル数
（ケタール化）
ケタール化の方法としては、 ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ， Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ Ｂｙ Ｐｅｔｅｒ Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ ｂｙ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．，等で紹介されている公知の方法を用いても良いが、具体的には、酢酸、塩酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物などの酸触媒存在下、キシリトールに２，２−ジメトキシプロパンを反応させることにより、式（６）と式（７）で示される化合物の混合物がモル比約７：３で得られる。
酸の使用量は、キシリトールに対して５×１０−６〜５×１０−４当量が好ましく、７×１０−６〜４×１０−４当量がより好ましい。
２，２−ジメトキシプロパンの使用使用量は、キシリトールに対して２．４〜３．０当量が好ましく、２．６〜３．０当量がより好ましい。
当該反応は、溶媒中または無溶媒で行うことができる。溶媒を用いる場合は、例えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンなどを用いることができるが、無溶媒が好ましい。
反応温度は、通常０〜９０℃、好ましくは、３０〜８０℃である。反応時間は、１〜２４時間が好ましい。
反応で副生したケタール化されていない不純物は、精製を行うのが好ましい。当該不純物は、次工程以降で水酸基がＲ２で保護され、アルキレンオキシドとの重合後、Ｒ２が脱保護された後、官能基を導入するため、生体関連物質等と反応可能な不純物となり、目的物の純度低下の要因となる。精製は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、超臨界抽出等を行うことができる。好適には蒸留で行うことができる。
（シリルエーテル化）
式（６）と式（７）で示される化合物の混合物を式（８）で示されるケイ素化合物と第三級アミンと反応させて、化合物（６）の１級水酸基のみをシリルエーテル化することにより、式（９）と式（７）で示される化合物の混合物を得、次いで、該混合物から式（９）で示される化合物を分離する。
シリルエーテル化の反応は、無溶媒中では高粘度のため攪拌効率が低下し、シリルエーテル化が低下するため、反応溶媒中で行うのが好ましい。溶媒種については、特に制限はないが、テトラヒドロフラン，ジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなど非プロトン性溶媒が挙げられるが、より好ましくは式（６）で示される１,２,３,４−ジイソプロピリデンキシリトールおよび式（７）で示される１,２,４,５−ジイソプロピリデンキシリトールを容易に溶解させる塩化メチレンである。
式（８）で示されるケイ素化合物において、Ｗ２で示されるハロゲン原子としては、Ｃｌ，Ｂｒ、Ｉが挙げられ、好ましくはＣｌである。Ｗ２で示される、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルスルホネートの、ハロゲン原子としては、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉが挙げられ、好ましくはＦ、Ｃｌ、より好ましくはＦである。また、炭素数１〜３のアルキルスルホネートのアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルが挙げられ、好ましくは、メチル、エチル、より好ましくは、メチルである。Ｗ２で示される、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルスルホネートの具体例としては、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネートが挙げられる。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって炭素数１〜１０の炭化水素基であり、同一分子中で互いに同一または異なっていても良い。前記のケイ素化合物（８）として、好ましくは、塩化シラン化合物が挙げられる。
当該炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、炭素数６から１０のアリール基、炭素数７から１０の直鎖または分岐鎖のアリールアルキル基、炭素数８から１０の直鎖または分岐鎖のアリールアルケニル基、炭素数８から１０の直鎖または分岐鎖のアリールアルキニル基、炭素数７から１０の直鎖または分岐鎖のアルキルアリール基等が挙げられる。
ケイ素化合物（８）としては、具体的には、塩化トリメチルシラン、塩化トリエチルシラン、塩化トリイソプルピルシラン、塩化ジメチルイソプロピルシラン、塩化ジメチルエチルシラン、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン、塩化トリフェニルシラン等の塩化シラン化合物が挙げられるが、より好ましくは、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラン、塩化トリフェニルシラン等であり、更に好ましくは塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシランである。さらに、前記のケイ素化合物（８）としては、具体的には、トリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、トリイソプルピルシリルトリフラート、ジメチルイソプロピルシリルトリフラート、ジメチルエチルシリルトリフラート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラート、トリフェニルシリルトリフラート、トリメチルシリルメシラート、トリエチルシリルメシラート、トリイソプルピルシリルメシラート、ジメチルイソプロピルシリルメシラート、ジメチルエチルシリルメシラート、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルメシラート、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルメシラート、トリフェニルシリルメシラート等が挙げられるが、より好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラート、トリフェニルシリルトリフラート等であり、更に好ましくはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルトリフラートである。
第三級アミンには、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザジビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノン−５−エン（ＤＡＢＣＯ）、エチルジイソプロピルアミン、２，６−ルチジン等が挙げられ、単独あるいはトリエチルアミンまたはピリジンと混合させるのが好ましく、より好ましくはＤＭＡＰやＤＢＵを単独あるいはトリエチルアミンとの混合が好ましく、さらにはＤＭＡＰとトリエチルアミンを混合するのが好ましい。混合塩基中のＤＭＡＰの割合は、５〜１００モル％未満が好ましく、より好ましくは５〜８０モル％であり、さらには５〜５０モル％が好ましい。
第三級アミンの使用量Ｖｃについては、好ましくは、上記で規定した範囲に規定される。Ｖｃ＜Ｖａであると、反応が完全に進行しなくなり、式（６）で示される化合物が残存してしまう。また、Ｖｃ≦Ｖｂであると、反応の進行に伴って副生する酸を効率よくトラップできないために反応率が低くなり、式（６）で示される化合物が残存してしまう。式（６）で示される化合物が残存すると、不純物が増加し収率が低下する。
反応温度は、通常−２０〜８０℃、好ましくは、−１０〜６０℃である。反応時間は、３０分〜２４時間が好ましい。
反応終了後の混合物には未反応の式（７）で示される化合物が残留している。式（７）で示される化合物が除去されない場合、次工程以降で官能基導入され、目的物と同分子量の不純物になる。この不純物が存在すると、生体関連物質と結合させた場合、生体関連物質の不純物となり純度が低下する原因となる。したがって、この段階で除去精製して式（７）で示される化合物を分離するのが好ましい。精製する方法は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、超臨界抽出等の精製手段にて未反応の式（７）で示される化合物を除去するのが好ましく、蒸留にて精製するのがさらに好ましい。
蒸留にて精製する場合、８０〜１６０℃、真空度１０Ｔｏｒｒ以下にて式（７）で示される化合物を除去することが好ましい。１６０℃以上の場合、熱履歴が増してケタール基が脱離した不純物が生じる虞がある。
（脱シリル化）
式（９）で示される化合物より、特に制限されないが、脱シリル剤による工程（Ｃ２）の脱シリル化反応により式（６）で示される化合物を得ることができる。
反応溶媒は、非プロトン性溶剤であれば特に制限はなく、非プロトン性溶媒には、テトラヒドロフラン，ジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなど挙げられるが、より好ましくはテトラヒドロフランである。無溶媒では、式（９）で示される化合物の粘性が高く、攪拌効率が低下し、脱シリル化が低下し、式（９）で示される化合物が残存してしまう虞がある。
脱ケイ素剤には、フッ化テトラブチルアンモニウムの無水物が好ましく用いられるが、市販のフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒドロフランの混合溶液を利用しても良い。フッ化テトラブチルアンモニウムの水和物では、フッ化テトラブチルアンモニウムの触媒作用を阻害し、脱シリル化が進行せずに式（９）で示される化合物が残存してしまう虞がある。また、塩酸や酢酸等の酸触媒では、脱シリル化と共に脱ケタール化を生ずるため好ましくない。式（９）で示される化合物や脱ケタールをした不純物は、目的物と同様に次工程以降で官能基導入され、生体関連物質と結合させた場合、所望の物質の不純物となり純度が低下する原因となる。
脱ケイ素化剤の使用量Ｖｆについては、好ましくは、上記で規定した範囲に規定される。Ｖｆ＜Ｖｅであると、反応が完全に進行しなくなり、式（９）で示される化合物が残存してしまう。
反応温度については、副反応を抑制するためには６０℃以下が好ましく、また反応液の粘性上昇を抑制するために−２０℃以上が好ましい。反応時間については、３０分〜２４時間が好ましい。３０分より短いと反応率が低い恐れがあり、２４時間より長いと副反応が起る恐れがある。
反応終了後、式（６）で示される化合物を精製する方法は、特に制限はないが、カラムクロマトグラフィー、蒸留、抽出、超臨界抽出等を行うことが好ましく、さらには好ましくは抽出である。式（６）に含まれている脱ケイ素化剤のフッ化テトラブチルアンモニウムやテトラブチルアンモニウム塩が残存すると、次工程に使用する触媒を阻害し、反応率低下に導くため、除去する必要がある。
式（３）で示される化合物は、特に制限されないが、以下の工程（Ｂ１）および好ましくは工程（Ｂ２）を行うことにより得ることができる。
工程（Ｂ１）：式（６）で示される化合物の水酸基を保護して式（５）で示される化合物を得て、続いて酸加水分解により、式（３）で示される化合物を得る工程。
工程（Ｂ２）：工程（Ｂ１）で得られた水溶液を、非水溶性有機溶剤で繰り返し洗浄する工程。
（水酸基の保護）
保護基としてのＲ２は、炭素数１〜２４の炭化水素基であり、当該炭素数１〜２４の炭化水素基としては、炭素数１〜２４の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数６〜２４のアリール基、炭素数７〜２４の直鎖または分岐鎖のアリールアルキル基が挙げられる。
上記のＲ２における具体的な基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、オレイル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ベンジル基、ブチルフェニル基、ドデシルフェニル基等の炭化水素基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜１０の炭化水素基、より好ましくは第三ブチル基、ベンジル基の場合であり、更に好ましくはベンジル基の場合である。
本保護工程は、例えば、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＧＲＯＵＰＳ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ等で紹介されている公知の方法を用いることができる。
以下に、好適な保護基であるベンジル基で保護する場合を例にとって説明するが、本工程はこれに限定されるものではない。
ベンジル基で保護する場合は、式（６）で示される化合物を、塩化ベンジル、臭化ベンジル等のベンジル化剤とアルカリ触媒と反応させることにより行うことができる。
反応は、無溶媒中では高粘度のため攪拌効率が低下し、ベンジル化効率が低下するため、反応溶媒中で行うのが好ましい。溶媒には、特に制限はないが、テトラヒドロフラン，ジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、トルエン、ベンゼンなどが挙げられる。
ベンジル化剤の使用量は、式（６）で示される化合物に対して１．０〜８．０当量が好ましく、１．０〜５．０当量がより好ましい。
アルカリ触媒には、特に制限はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウムが挙げられる。好適には、式（６）で示される化合物に対して１．０〜３．０モル当量のアルカリ触媒を添加し、５０〜１１０℃で反応をさせる。このとき、より交換反応がおきやすいように、減圧操作を行っても良い。反応温度が５０℃以下では、交換反応の反応率が低下し、ベンジル化されない。また、１１０℃以上では、環状ケタール構造が分解して水酸基が生成する虞がある。両不純物とも、保護化され、アルキレンオキシドとの付加重合後、脱保護して、目的物よりも分子量の小さい不純物が生成し、生体関連物質と反応させた場合は、所望の物質の純度低下の原因となる。
反応後は、カラムクロマトグラフィー、蒸留、超臨界抽出等の精製手段にて式（５）で示される化合物を単離しても良いが、精製を行わず次工程を行っても差し支えない。
（脱ケタール化、酸加水分解）
環状アセタール構造の脱保護は、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐＨ１〜４に調整した水溶液中で反応させて式（５）で示される化合物を酸加水分解して、式（３）で示される化合物を製造することができる。
酸の使用量は、好ましくは、反応中のｐＨが１．０〜４．０となるように設定される。
当該反応は、水または水溶性溶媒と水の混合溶媒中で行うことができる。水溶性溶媒としては、例えば、メタノール、アセトニトリルなどを用いることができる。
反応温度は、通常２０〜１００℃、好ましくは、４０〜９０℃である。反応時間は、０．５〜５時間が好ましい。
脱ケタール化反応後は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等のアルカリで中和して、式（３）で示される化合物を含む水溶液を得ることができる。
工程（Ｂ２）：工程（Ｂ１）で得られた水溶液を、非水溶性有機溶剤で繰り返し洗浄する工程
当該工程により、水溶液から脂溶性不純物を除去することができる。
非水溶性有機溶剤の使用量は、特に制限はないが、工程（Ｂ１）で用いた式（５）で示される化合物に対して１〜１０重量倍が好ましい。
洗浄が不十分では、脱シリル化での不純物や、保護工程での不純物が残存し、次工程以降で目的物と同様にアルキレンオキシドと反応して官能基導入したポリオキシアルキレン化合物の不純物となり、生体関連物質と結合させた場合、生体関連物質の不純物となり純度が低下する原因となるため、洗浄時間１０分〜２時間で繰り返し洗浄を行うのが好ましい。
洗浄温度は、特に制限はないが、５〜５０℃行うのが好ましい。５℃以下では溶液の粘性が高くなり、除去効率が悪くなる。また、５０℃以上では目的物が有機溶剤にも溶解するため、工程終了後に得られる収量が低下し、工業的な生産性が低下する。
非水溶性有機溶剤には、クロロホルム、塩化メチレン、酢酸エチル、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル等が好ましく、さらにはクロロホルムが好ましい。
非水溶性有機溶剤での洗浄後、特に制限はないが、水層から無機塩の除去を行うのが好ましい。無機塩の除去には無機吸着剤、活性炭、イオン交換樹脂などが好ましく、さらにはイオン交換樹脂が好ましい。
イオン交換樹脂には、強酸性イオン交換樹脂として、スルホン酸基、カルボン酸基を含むイオン交換樹脂、また強塩基性イオン交換樹脂として、水酸基を含むアンモニウムイオン交換樹脂が挙げられる。強酸性イオン交換樹脂および強塩基性イオン交換樹脂は、特に制限はなく、個別に処理あるいは混合させて処理しても良い。イオン交換樹脂の使用量は、好適には式（３）で示される化合物に対して０．５〜２０倍、さらには０．５〜１０倍が好ましい。０．５未満であると、精製が不十分であり、イオン成分が残存すると、次工程のアルキレンオキシド付加重合の際に、末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、目的物の品質が低下する傾向がある。
得られた水層を、濃縮、トルエン等の有機溶媒による共沸脱水による脱水乾燥等を行うことにより、式（３）で示される化合物を得ることができる。
（アルキレンオキシド付加）
環状アセタール構造の脱保護により新たに生成した４個の水酸基を有する下記式（３）で示される化合物へのアルキレンオキシド付加重合は、特に制限されないが、好ましくは、以下の工程（Ａ１）、次いで工程（Ａ２）および（Ａ３）を経ることで製造することができる。
工程（Ａ１）：式（３）で示される化合物に対し、アルカリ触媒を好ましくは５０モル％〜１５０モル％含む水溶液に溶解後、有機溶剤を加えて好ましくは５０〜１３０℃で共沸脱水を行う工程
工程（Ａ２）：式（３）で示される化合物に対し、アルキレンオキシドを好ましくは５０〜１３０℃で反応させ、式（４）で示される化合物を得る工程
工程（Ａ３）：式（４）で示される化合物に対し、ポリオキシアルキレンの末端水酸基をエーテル化し、Ｒ２の脱保護後、Ｌ１≠単結合の場合は、Ｌ１を含む基を導入し、ｎ≧１の場合は、末端水酸基にポリオキシアルキレンを導入することで、式（２）で示される化合物を得る工程
工程（Ａ４）：式（２）で示される化合物の水酸基を−Ｌ２−Ｘに変換する工程
工程（Ａ１）
工程（Ａ１）におけるアルカリ触媒としては、特に制限はないが、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド等が挙げられる。アルカリ触媒の濃度については、５０モル％〜１５０モル％が好ましい。５０モル％未満だとアルキレンオキシドの重合反応速度が遅くなり、熱履歴が増して末端ビニルエーテル体等の不純物が生じるため、５０モル％以上とすることが高品質の高分子量体を製造する上で有利である。触媒が１５０モル％を超えると、アルコラート化反応の際に反応液の粘性が高まり、あるいは固化してしまい、攪拌効率が低下し、アルコラート化が促進されない傾向がある。
共沸脱水用の有機溶剤には、特に制限はないが、メタノール、エタノール、トルエン、ベンゼン、キシレンなどがあげられるが、沸点が水と近似しているトルエンが好ましい。共沸温度としては、５０〜１３０℃が好ましい。温度が５０℃より低いと反応液の粘性が高まり、水分が残存する傾向がある。水分の残存は、水分由来のポリオキシアルキレン化合物を生成させ、医薬品用途としては望ましくない不純物として混入してしまう。また１３０℃より高いと、縮合反応が起きる恐れがある。水分の残存がある場合は、繰り返し共沸脱水を繰り返し行うのが好ましい。
工程（Ａ２）
工程（Ａ２）は、無溶媒または溶媒中で行われる、反応溶媒としては、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒であれば特に制限はないが、トルエンあるいは無溶媒が好ましい。反応時間については、１〜２４時間が好ましい。１時間より短いと触媒が完全に溶解しない恐れがある。２４時間より長いと、前述の分解反応が起きる恐れがある。
アルキレンオキシドとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、トリメチレンオキシド、１−エチルエチレンオキシド、１，２−ジメチルエチレンオキシド、テトラメチレンオキシドなどが挙げられ、好ましくはエチレンオキシド、プロピレンオキシドであり、より好ましくはエチレンオキシドである。
反応温度については、５０〜１３０℃が好ましい。５０℃より低いと、重合反応の速度が遅く、熱履歴が増すことで、式（４）で示される化合物の品質が低下する傾向がある。また、１３０℃より高いと、重合中に末端のビニルエーテル化等の副反応が起き、目的物の品質が低下する傾向がある。重合中、分子量が大きくなるにつれ、反応液の粘度が上がるため、適宜非プロトン性溶剤、好適にはトルエンを加えても良い。
工程（Ａ２）は、工程（Ａ３）に供する前に複数回繰り返し行っても良い。その場合は、反応容器に残った反応混合物にアルキレンオキシドを加えて上記条件と同様に行うことができる。繰返し回数を調整することにより、平均付加モル数ｍを調整することができる。
工程（Ａ３）
（エーテル化）
式（４）で示される化合物のポリオキシアルキレンの末端水酸基のアルキルエーテル化は、すでに公知の方法を用いても良いが、具体的には下記（Ａ３−１）、（Ａ３−２）が挙げられる。
（Ａ３−１）ポリオキシアルキレン末端水酸基をアルコラート化させ、ハロゲン化アルキルと反応させる方法
（Ａ３−２）ポリオキシアルキレンの末端水酸基をメタンスルホン酸クロリドやｐ−トルエンスルホン酸クロリド、２，２，２−トリフルオロエタンスルホン酸クロリド等で活性化させ、アルキルアルコールのアルコラートと反応させる方法
好適には（Ａ３−２）の方法であり、以下で、より詳細に説明するが、本工程はこれに限定されない。
（Ａ３−２）の製造方法は下記工程（Ａ３−２−１）、工程（Ａ３−２−２）、および工程（Ａ３−２−３）よりなる。
工程（Ａ３−２−１）：式（４）で示される化合物に対し、第三級アミン、式（２３）で示される化合物を加え、好ましくは２０〜６０℃において反応させ、式（２４）で示される化合物を得る工程。このとき、各々の仕込みモル比は下記関係を満足する。
Ｖｉ≧５Ｖｇ
Ｖｈ＞Ｖｉ
Ｖｇ：式（４）で示される化合物のモル数
Ｖｈ：第三級アミンのモル数
Ｖｉ：式（２３）で示される化合物のモル数
より好ましくは、
２５Ｖｇ≧Ｖｉ≧５Ｖｇ
６Ｖｉ＞Ｖｈ＞Ｖｉ
なる関係を満足する場合である。
ここでＶｉ＜５Ｖｇであると、反応率が低くなりオキシアルキレン鎖末端に水酸基が残存してしまう虞がある。残存水酸基は後工程で官能基導入され、目的物と同分子量の多官能性不純物となる。このような多官能不純物が存在すると、生体関連物質との結合の際に架橋剤として働き、修飾された生体関連物質の純度が低下する傾向がある。またＶｈ≦Ｖｉとなると、反応の進行に伴って副生する酸を効率よくトラップできないために反応率が低くなり、オキシアルキレン鎖末端に水酸基が残存してしまう。また、Ｖｉ＞２５Ｖｇ、Ｖｈ≧６Ｖｉである場合は、過剰量分が後工程へ混入し、副反応の原因となりうる。
Figure 0005589503
（式中、Ｗ３はハロゲン原子であり、Ｒ６は、フッ素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルコキシを含んでも良い、炭素数１〜１０の炭化水素基を示す。）
上記のＲ６として、１〜３個のフッ素原子、または１〜７個のフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルコキシで置換されていてもよい炭素数１〜１０の炭化水素基であり、当該炭化水素基としては、炭素数１〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルケニル基、炭素数２〜１０の直鎖または分岐鎖のアルキニル基、炭素数６から１０のアリール基、炭素数７から１０の直鎖または分岐鎖のアリールアルキル基、炭素数８から２４の直鎖または分岐鎖のアリールアルケニル基、炭素数８から２４の直鎖または分岐鎖のアリールアルキニル基、炭素数７から１０の直鎖または分岐鎖のアルキルアリールが挙げられる。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ヘキシル基、ノニル基、ビニル基、フェニル基、ベンジル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル基等が挙げられるが、好ましくはメチル基、ビニル基、４−メチルフェニル基、２，２，２−トリフルオロエチル基の場合である。
使用する塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられるが、好ましい塩基はトリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基である。
また、使用する式（２３）で示される化合物においては、Ｗ３は、上記と同一の基を示し、Ｃｌ、Ｂｒが好ましく、又Ｒ６はメチル基、フェニル基、ｐ-メチルフェニル基の場合が好ましいが、更に好適にはＷ３がＣｌでＲ６がメチル基であるメタンスルホニルクロリドが最も好ましい。
本工程は、好ましくは溶媒中で行われる。このときに使用する溶媒としては、非プロトン性溶媒であれば特に制限されないが、好ましくはトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等が挙げられ、更に好ましくは、反応系中の水分を共沸脱水除去できるトルエンである。反応時の使用溶媒量については、式（４）で示される化合物に対して０．５倍重量から１０倍重量が好ましい。式（４）で示される化合物の分子量が大きい場合は反応液の粘度が高くなり、反応率が低下するために溶媒で希釈したほうが好ましい。
反応温度については、特に制限されないが、副反応を抑制するためには６０℃以下が好ましく、また反応液の粘度上昇を抑制する意味で２０℃以上が好ましい。反応時間については１〜２４時間が好ましい。１時間より短いと、反応率が低い恐れがある。２４時間より長いと、副反応が起こる恐れがある。
反応に際しては、反応前に共沸脱水等の原料脱水操作を行っても良い。また、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ｐ−クレゾール等の酸化防止剤を加えても良い。また、反応が進行し、式（２４）で示される化合物が生成するのに伴い、塩が生成するが、反応終了後にそのまま次の工程に進んでも良いし、ろ過にて塩を除いても良いし、ろ過後に抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて式（２４）で示される化合物を精製してもよい。
工程（Ａ３−２−２）：式（２４）で示される化合物に、式（２５）で示される化合物を加え、好ましくは２０〜８０℃において反応させて式（１０）で示される化合物を得る工程。このとき、各々の仕込みモル比は下記関係を満足する。
Ｖｋ＞Ｖｊ
Ｖｋ：式（２５）で示される化合物のモル数
Ｖｊ：式（２４）で示される化合物のモル数
より好ましくは、
２０Ｖｊ＞Ｖｋ＞Ｖｊ
なる関係を満足する場合である。
Figure 0005589503
式（２５）で示される化合物において、ＲはＲ１等と同義であり、Ｍはナトリウムまたはカリウムであり、好適にはナトリウムである。
ここで、Ｖｋ≦Ｖｊであると、エーテル化反応は十分に進行せず、オキシアルキレン鎖末端にメシレート基のような反応性基が残存することになる。オキシアルキレン鎖末端に反応性基が残存した場合、前述同様、多官能化合物となり、生体関連物質との結合時に重大な副反応を引き起こす。また、Ｖｋ≧２０Ｖｊであった場合、過剰のアルコラートが後工程に混入し、副反応等を引き起こす原因となりうる。
この反応は、好ましくは溶媒中で行われる。使用する溶媒としては、前述の非プロトン性溶剤であれば特に制限されないが、好ましくはトルエンである。反応時の使用溶媒量については式（２４）で示される化合物に対して０．５倍から１０倍量が好ましい。式（２４）で示される化合物の分子量が大きい場合は反応液の粘度が高くなるために溶剤で希釈したほうが好ましい。
反応温度については、特に制限されないが、副反応の抑制するためには８０℃以下が好ましく、また反応液の粘性上昇を抑制する意味で２０℃以上が好ましい。反応時間については１〜２４時間が好ましい。１時間より短いと反応率が低い恐れがある。２４時間より長いと、副反応が起こる恐れがある。反応に際しては、反応前に共沸脱水等の原料脱水操作を行っても良い。
工程（Ａ３−２−３）：反応液をろ過、又は反応液を１０重量％以上の濃度の無機塩水溶液で水洗する工程。
ここで、無機塩については、特に種類は制限されないが、好適には食塩である。濃度については、１０重量％より少ないと、目的物が水層へ移行し、著しく歩留まりを落とす。この水洗操作は複数回繰り返しても良い。この工程（Ａ３−２−３）は、過剰に添加した原料や副生した塩等を除去するためであり、この工程を省略すると、次に工程（Ａ３）を再度行う場合は、副反応の原因となる恐れがある。次工程として脱保護工程を行う場合は、これらの不純物が触媒毒となり、反応率に影響を及ぼす恐れがある。
また、ポリオキシアルキレン鎖末端のエーテル化率を高めるため、工程（Ａ３−２−１）〜工程（Ａ３−２−３）を再度繰り返して行うことが好ましい。オキシアルキレン鎖末端のアルキルエーテル化率が低いと、前述のように多官能の不純物が生成する恐れがある。
このようにして得られた式（１０）で示される化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
続く脱保護工程は、特に制限されず、ＰＲＯＴＥＣＴＩＶＥ ＩＮ ＯＲＧＡＮＩＣ ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ等で紹介されている公知の方法を用いることできるが、例えば、Ｒ２がベンジル基の場合は、水素化還元触媒、水素供与体を用い、次の工程（Ａ３−３）の水添反応にて行うことができる。以下、ベンジル基工程（Ａ３−３）を一例として説明するが、本工程はこれに限定されない。
工程（Ａ３−３）
Ｒ２がベンジルエーテルの水素化還元触媒としては、パラジウムが好ましい。担体については特に制限されないが、好ましくはアルミナ、カーボンであり、更に好適にはカーボンである。触媒量としては、式（１０）で示される化合物に対して１〜２０重量％が好ましい。１重量％より少ないと、脱保護反応率が低くなり、次工程での官能基化率が低くなる恐れがある。また、２０重量％より多いと、ポリオキシアルキレン鎖の分解反応が起き、前述の反応性低分子量体が副生する恐れがある。
反応溶媒については、特に制限されないが、好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール等が挙げられ、更に好ましくはメタノールである。
水素供与体については、特に制限されないが、水素ガス、シクロヘキセン、２−プロパノール等が挙げられる。
反応温度については、７０℃以下が好ましく、７０℃より高いとポリオキシアルキレン化合物の分解反応が起こり、反応性低分子量体が生成する恐れがある。
反応時間については、特に制限はなく、触媒量が多いと短時間で反応が終了し、触媒量が少ないと長時間要するが、１〜５時間が好ましい。１時間より短いと反応率が低い恐れがある。５時間より長いと、ポリオキシアルキレン化合物の分解反応が起こる恐れがある。
得られた式（１１）で示される化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
このようにして得られた式（１１）で示される化合物は、実質的に２級水酸基を含まない、ポリオキシアルキレン化合物である。
式（１１）で示される化合物は、実質的に２級水酸基を含まないので、次の官能基導入反応の反応率が高く、高純度のポリオキシアルキレン化合物を得ることができる。２級水酸基がある場合、官能基導入の反応率が低く、修飾された生体関連物質の中間体純度が低くなり、薬剤等に不純物が混入し、問題となる可能性がある。
続いて、Ｌ１≠単結合の場合は、式（１１）で示される化合物にＬ１を含む基を導入する。例えば、Ｌ１が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）２−である場合は、下記工程（３−４−２）に従い、ポリオキシアルキレン基を導入と同時に行うことができる。または、Ｌ１が−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−であり、かつｎ＝０である場合は、式（１１）で示される化合物にＮ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを反応させて、化合物（１１）の水酸基をスクシンイミジルカーボネート基またはｐ−ニトロフェニルカーボネート基に変換した後、対応するアミン化合物（例えば、プロパルギルアミン、１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパンなど）と反応させることにより導入させることができる。しかし、これらに限定されないことはいうまでもない。
続く、末端水酸基にポリオキシアルキレン基を導入は、特に制限されないが、具体的には次の工程（Ａ３−４−１）、（Ａ３−４−２）が挙げられる。
工程（Ａ３−４−１）
脱保護により得られた式（１１）で示される化合物を、工程（Ａ２）の方法にてアルキレンオキシドと反応させることで得る方法
工程（Ａ３−４−２）
脱保護により得られた式（１１）で示される化合物の末端水酸基を反応性官能基に変換し、次いで、片末端水酸基が保護されていないアミノポリオキシアルキレンと反応させるか、もしくは片末端水酸基がＲ２で保護されたアミノポリオキシアルキレンと反応させた後、工程（Ａ３−３）の方法でＲ２の保護基を脱保護する方法
以下工程（Ａ３−４−２）について説明する。
（Ａ３−４−２）
反応性官能基は、特に制限はないが、具体的にはｐ−ニトロフェニルカーボネート基やＮ−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート基が挙げられるが、ｐ−ニトロフェニルカーボネート基が好ましい。
以下、ｐ−ニトロフェニルカーボネート基に変換する場合を説明するが、本工程はこれに限定されない。
反応は、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と下記一般式（ｂ１）で示される化合物のいずれかと、式（１１）で示される化合物を反応させることで、変換することができる。また、上記有機塩基、無機塩基は用いなくとも良い。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、脱保護により得られた式（１１）で示される化合物に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。式（ｂ１）におけるＷ１はハロゲン原子（例、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、好ましくはＣｌである。一般式（ｂ１）で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、脱保護により得られた式（１１）で示される化合物に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
Figure 0005589503
（Ｗ４はハロゲン原子を示す。）
続いて、アミノポリオキシアルキレンとの反応は、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で反応させることで、行うことができる。アミノポリオキシアルキレンの片末端水酸基の保護基には、炭素数１から２４の炭化水素基であり、具体的な炭化水素基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、２−エチルヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、オレイル基、ノナデシル基、エイコシル基、ヘンエイコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ベンジル基、クレジル基、ブチルフェニル基、ドデシルフェニル基等の炭化水素基が挙げられるが、好ましくは炭素数１〜１０の炭化水素基、より好ましくは第三ブチル基、ベンジル基の場合であり、更に好ましくはベンジル基の場合である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
脱保護は、特に制限はないが、ベンジル基の脱保護の場合は、具体的には（Ａ３−３）の方法が挙げられる。
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジルカーボネート基に変換する方法は、上記一般式（ｂ１)で示される化合物に代えて、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネートを用いること以外は、上記と同様の方法で行うことができる。
式（２）で示される化合物は、以上の方法から得ることができるが、以下の工程（Ｄ−１）又は（Ｄ−２）でも得ることができる。
（Ｄ−１）
式（６）で示される化合物を用いて、工程（Ａ３−４−１）、工程（Ｂ１）、工程（Ｂ２）、工程（Ａ１）、工程（Ａ２）、工程（Ａ３）を順に行うことで化合物（２）を得ることができる方法
（Ｄ−２）
式（６）で示される化合物を用いて、工程（Ａ３−４−２−１）、工程（Ｂ１）、工程（Ｂ２）、工程（Ａ１）、工程（Ａ２）、工程（Ａ３）を順に行うことで化合物（２）を得ることができる方法
工程（Ａ４）
化合物(２)の水酸基を−Ｌ２−Ｘに変換する工程について説明する。
（（ｂ）、（ｅ）の導入方法）
化合物（２）とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルーメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、塩化メチレン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基と下記一般式（ｂ１）、（ｅ１）または（ｅ２）で示される化合物のいずれかと反応させることで、それぞれ（ｂ）、（ｅ）を導入することができる。有機塩基、無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましい。また、有機塩基を溶媒として用いてもよい。一般式（ｂ１）、（ｅ１）におけるＷ４はハロゲン原子（例、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であり、好ましくはＣｌである。また、一般式（ｅ１）におけるＹ３はフッ素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルコキシを含んでも良い、炭素数１〜１０の炭化水素基であり、好ましくは、メチル基、４−メチルフェニル基、トリフルオロメチル基である。一般式（ｅ２）におけるＹ４は炭素数１〜１０の炭化水素基であり、好ましくは、ビニル基、イソプロペニル基である。一般式（ｂ１）、（ｅ１）または（ｅ２）で示される化合物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが好ましい。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物（１）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
Figure 0005589503
（Ｗ４、Ｙ３およびＹ４は上記と同様の基を示す。）
（（ｆ）の導入方法）
化合物(２)を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで、カルボキシル体（ｆ）を導入することができる。
化合物（２）とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ジカルボン酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は化合物（２）に対して０．１〜５０重量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜２０重量％である。このようにして生成したカルボキシル体（ｆ）を含む化合物（１）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
カルボキシル体（ｆ）を含む化合物（１）は、６−ブロモヘキサン酸エチルや７−ブロモヘプタン酸エチル等のハロアルキルカルボン酸エステルと反応させることで、得ることもできる。化合物（２）とハロアルキルカルボン酸エステルとのエーテル化反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。ハロアルキルカルボン酸エステルの使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜３０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応にはトリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基や炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒として用いてもよい。触媒の使用割合は０．１〜５００重量％が好ましく、さらに好ましくは０．５〜３００重量％である。エーテル化後、有機塩基の場合は水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の水溶液を、無期塩基の場合は、水を追加してエステルの加水分解を行う。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１００℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応後、塩酸や硫酸等で中和を行う。このようにして生成したカルボキシル体（ｆ）を含む化合物（１）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、縮合反応の原料として用いる場合は、そのまま用いても良い。
（（ａ）の導入方法）
カルボキシル体（ｆ）を含む化合物（１）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、（ａ）のコハク酸イミド体を含む化合物（１）を得ることができる。縮合反応も同様に上記非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。縮合剤の使用割合はカルボキシル体（ｆ）を化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル体（ｆ）を化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
またコハク酸イミド体（ａ）を含む化合物（１）は、化合物（２）とＮ，Ｎ’−ジスクシンイミドカーボネートとトリエチルアミン、ピリジン、４-ジメチルアミノピリジン、ヘキサメチルジシラザンナトリウム、ヘキサメチルジシラザンカリウム等の有機塩基を反応させることでも得ることができる。反応は、上記の反応と同様に非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミドカーボネートの使用割合は化合物（２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。有機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して等モル以上が好ましい。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
（（ｋ）の導入方法）
化合物（２）を水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得たあと、オートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで（ｋ）のアミン体を含む化合物（１）を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）に対して０．０１〜５０重量％が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、化合物（２）の重量に対して０．５〜５倍重量が好ましく、更に好ましくは１〜４倍重量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いても良い。反応温度としては、−５０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、−２０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続くニトリル体の水添反応における反応溶媒は、反応に関与しない溶媒であれば特に制限は無いが、好ましくはトルエンである。ニッケル、もしくはパラジウム触媒の使用割合は、特に制限は無いが、ニトリル体に対して０．０５〜３０重量％であり、好ましくは０．５〜２０重量％である。反応温度は２０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、５０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。水素圧は２〜１０ＭＰａが好ましく、更に好ましくは３〜８ＭＰａである。また、２量化を防ぐために反応系中にアンモニアを加えてもよい。アンモニアを加える場合のアンモニア圧は特に制限はないが、０．１〜１０ＭＰａであり、更に好ましくは０．３〜２ＭＰａである。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
上記アミン体（ｋ）を含む化合物（１）は、（ｅ）を含む化合物（１）をアンモニア水と反応させることでも得ることができる。反応は、アンモニア水中で行い、アンモニアの濃度は特に制限は無いが、好ましくは１０〜４０％の範囲である。アンモニア水の使用割合は、（ｅ）を含む化合物（１）の重量に対して１〜３００倍であるのが好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜７２時間が好ましく、更に好ましくは１〜３６時間である。また、アミン体（ｋ）を含む化合物（１）は、オートクレーブ中、（ｅ）を含む化合物（１）をアンモニアと反応させても得ることができる。反応溶剤については、特に制限はないが、好ましくはメタノール、エタノールが挙げられる。アンモニア量は（ｅ）を含む化合物（１）に対して１０〜３００重量％が好ましく、更に好ましくは２０〜２００重量％である。反応温度としては、５０〜２００℃が好ましく、８０〜１５０℃が更に好ましい。反応時間については、１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
（（ｌ）の導入方法）
カーボネート体（ｂ）を含む化合物（１）を、トリエチルアミンやピリジン等のアルカリ触媒存在下、化合物（ｌ１）と反応させることで、フタルイミド体（ｌ２）
Figure 0005589503
を得ることができる。
反応溶媒は、無溶媒もしくは極性溶剤であれば特に制限はないが、好ましくはメタノールである。アルカリ触媒の使用割合は、特に制限はないが、（ｂ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。化合物（ｌ１）の使用割合は、（ｂ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜２０モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めても良い。
Figure 0005589503
（式中、Ｑは、下記と同様の基を示す。）
フタルイミド体（ｌ２）を、ヒドラジンやエチレンジアミン等の多官能アミン存在下で反応させることで、オキシアミン（ｌ）を含む化合物（１）を得ることができる。
反応溶媒には、特に制限はないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドや塩化メチレンが好ましい。多官能アミン存在下の使用割合は、特に制限はないが、化合物（ｌ２）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルの範囲で反応させるのが、より好ましい。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
（（ｄ）の導入方法）
前述の手法により得られたアミン（ｋ）を含む化合物（１）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレアミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることでマレイミド体（ｄ）を含む化合物（１）を得ることができる。マレアミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、（ｋ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成したマレアミド体は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いても良い。
続く閉環反応における反応溶媒は特に限定されないが、非プロトン性溶媒または無水酢酸が好ましい。無水酢酸の使用割合は、特に制限はないが、マレアミド体に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
上記マレイミド体は、下記一般式（ｄ１）と、上述のアミン（ｋ）を含む化合物（１）を反応させることでも得ることができる。反応は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行い、化合物（ｄ１）をアミン（ｋ）を含む化合物（１）に対して等モル以上加えて反応させる。化合物（ｄ１）の使用割合は（ｋ）を含む化合物（１）の等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。反応時は遮光してもよい。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
Figure 0005589503
（Ｑは炭素数１〜７の２価の炭化水素基を示す。）
Ｑとして、好ましくは、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、更に好ましくは、エチレン基、プロピレン基が挙げられる。
（（ｃ）の導入方法）
化合物（ｅ）を式（ｃ１）で示されるアセタール化合物と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、アルデヒド体（ｃ）を含む化合物（１）を得ることができる。（ｃ）を含む化合物（１）の製造は以下の通りである。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（２）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの化合物（ｃ１）を反応させることで行うことができる。化合物（ｃ１）は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。
化合物（ｃ２）を用いる場合は、化合物（２）の水酸基を上述の方法でアルコラートとした後、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物（ｃ２）を化合物（２）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜１００モルの割合で反応を行うことでアセタール体を得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、特に好ましくは３０分〜２４時間である。
化合物（ｃ３）を用いる場合は、（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）を含む化合物（１）と化合物（ｃ３）を反応させることでアセタール体を得ることができる。（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）を含む化合物（１）の製造については前述の通りである。化合物（ｃ３）との反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくは前述の非プロトン性溶媒中で行う。（ａ），（ｂ），（ｅ），もしくは（ｆ）を含む化合物（１）に対する化合物（ｃ３）の仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜１０モルである。反応温度としては、−３０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。（ｆ）を含む化合物（１）を用いる場合は、適宜ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤を用いても良い。いずれのアセタール化反応も遮光して行っても良い。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次のアルデヒド化反応に用いても良い。
アルデヒド化は、アセタール体を０．１〜５０％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐＨ１〜４に調整した水溶液中で加水分解させ、製造することができる。
反応温度としては、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜８０℃である。
反応時間は１０分〜２４時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１０時間である。反応は遮光して行っても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
Figure 0005589503
（式中、Ｒ７、Ｒ８は炭素数１〜３の炭化水素基であり、それぞれ同一であっても、異なっていても良い。また相互に環を形成していても良い。Ｍはナトリウムもしくはカリウムであり、Ｗ５はハロゲン原子であり、ｔは１〜５の整数である。）
Ｒ７およびＲ８として、好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、更に好ましくは、メチル基、エチル基が挙げられる。
（（ｇ）の導入方法）
メルカプト体（ｇ）を含む化合物（１）は、（ｅ）を含む化合物（１）とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。（ｅ）を含む化合物（１）の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チア化剤の使用割合は、（ｅ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。反応後、生成したチアゾリウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を含む化合物（１）を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、上記メルカプト体を含む化合物（１）は、（ｅ）を含む化合物（１）を下記化合物（ｇ１）と反応させ、１級アミンにて分解させることでも得ることができる。（ｅ）を含む化合物（１）と化合物（ｇ１）との反応は、前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。化合物（ｇ１）の使用割合は、（ｅ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから５０モルの範囲である。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。続く１級アミンによるアルカリ分解は、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。用いる１級アミンとしては特に制限は無いが、好ましくはアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン、ペンチルアミン、ヘキシルアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、プロパノールアミン、ブタノールアミン等が挙げられる。当然、これらの１級アミンを溶媒として用いても良い。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
Figure 0005589503
（（ｈ）の導入方法）
（ｈ）を含む化合物（１）は、（ｇ）を含む化合物（１）を２，２−ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくはアルコール中で行う。（ｇ）を含む化合物（１）に対する２，２−ジピリジルジスルフィドの仕込み割合は、（ｇ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５０モルである。反応温度としては、−３０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、０〜６０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。このようにして得られた（ｈ）を含む化合物（１）は前述の精製手段にて精製しても良い。
（（ｉ）の導入方法）
前述の通りの手法で得られたアミン（ｋ）を含む化合物（１）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで（ｉ）を含む化合物（１）を得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、（ｋ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜２００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１２０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した（ｉ）を含む化合物（１）は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製しても良い。
また、（ｉ）を含む化合物（１）は、アミン（ｋ）を含む化合物（１）を、ＤＣＣ、ＥＤＣ等の縮合剤存在下、ヨード酢酸と縮合反応させることで、得ることができる。縮合反応も同様に前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはＤＣＣである。縮合剤の使用割合は（ｋ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。ヨード酢酸の使用割合は（ｋ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜５モルである。反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜８０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
（（ｍ）の導入方法）
前述の通りの手法で得られた（ａ）を含む化合物（１）を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等の塩基触媒存在下、カルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチルと反応後、脱保護反応を行うことで（ｍ）を含む化合物（１）を得ることができる。カルバジン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの使用割合は、特に制限はないが、（ａ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好まししく、更に好ましくは等モル〜５モルである。塩基触媒の使用割合は、特に制限はないが、（ａ）を含む化合物（１）に対して等モル以上が好まししく、更に好ましくは等モル〜７モルである。特に制限はないが反応温度としては、０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは３０分〜１２時間であり、このようにして得られたｔｅｒｔ−ブチルヒドラジド体は、前述の精製手段にて精製してもよいし、精製を行わずにそのまま次の脱保護反応に用いてもよい。脱保護反応は、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジド体を０．１〜５０％の水溶液とし、酢酸、リン酸、硫酸、塩酸等の酸にてｐＨ１〜４に調製した水溶液中で加水分解させ、製造することができる。反応温度としては、−２０〜１００℃が好ましく、更に好ましくは３０分〜１０時間である。生成した化合物は、前述の精製手段にて精製してもよい。
（（ｊ）の導入方法）
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）を含む化合物（１）を式（ｊ１）で示されるアセチレン化合物と反応させることで、アセチレン（ｊ）を含む化合物（１）を得ることができる。（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）を含む化合物（１）の製造は前述の通りである。アセチレン化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、もしくは（ｅ）を含む化合物（１）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルの化合物（ｊ１）を反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
Figure 0005589503
（式中、ｔは１〜５の整数である。）
（（ｎ）の導入方法）
（ｅ）を含む化合物（１）をアジド化ナトリウムで反応させることで、アジド（ｎ）を含む化合物（１）を得ることができる。アジド化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、（ｅ）を含む化合物（１）と等モル以上、好ましくは等モル〜５０モルのアジド化ナトリウムを反応させることで得ることができる。反応温度としては、０〜３００℃が好ましく、更に好ましくは、２０〜１５０℃である。反応時間は１０分〜４８時間が好ましく、更に好ましくは３０分〜２４時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
本発明によれば、これまでの同一分子量における粘性を改善し、エーテル結合で形成された４本鎖の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物（１）を提供することができる。
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明する。なお、例中の化合物の分析、同定には1Ｈ-ＮＭＲ、ＧＰＣまたはＴＯＦ−ＭＳを用いた。
ポリオキシアルキレン化合物の分子量は、ＴＯＦ−ＭＳ分析にて決定した。
下記実施例化合物の構造式中にｍおよび／またはｎが存在する場合、ｍおよび／またはｎの数値は、各実施例化合物または原料化合物の分子量をｍおよび／またはｎを変数として表した数式を左辺、ＴＯＦ−ＭＳ分析にて決定した分子量を右辺とする方程式により算出した。
＜1Ｈ-ＮＭＲの分析方法＞
１Ｈ−ＮＭＲ分析では、日本電子データム（株）製ＪＮＭ−ＥＣＰ４００およびＪＮＭ−ＥＣＡ６００を用いた。ＮＭＲ測定値における積分値は理論値である。
＜ＧＰＣ分析の分析方法＞
ＧＰＣ分析では、ＧＰＣシステムとしてはＳＨＩＭＡＤＺＵ ＬＣ−１０Ａｖｐを用い下記条件にて測定を行った。
島津ＬＣ−１０Ａｖｐ
展開溶媒：ジメチルホルムアミド 流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ カラム：ＰＬ ｇｅｌ ＭＩＸＥＤ−Ｄ×２（ポリマーラボラトリー）、カラム温度：６５℃、検出器：ＲＩ サンプル量：１ｍｇ／ｇ、１００μｌ
ＧＰＣ測定値には、Ｍｎは数平均分子量、Ｍｗは重量平均分子量、Ｍｐはピークトップ分子量を示す。
＜ＴＯＦ-ＭＳ分析の分析方法＞
ＴＯＦ-ＭＳ分析ではＢｒｕｋｅｒ ａｕｔｏｆｌｅｘＩＩＩを用いた。
測定試料の調製は、以下のように行った。
１，８，９−アントラセントリオールおよびトリフルオロ酢酸ナトリウムから調製したＴＨＦ溶液に、試料を溶解させ、測定サンプルを調製した。
（実施例１−１）
化合物（ｐ）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ1、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約４００００の場合）
（実施例１−１）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した５Ｌ丸底フラスコへキシリトール１０００ｇ、２，２−ジメトキシプロパン１９１６ｇ、およびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物３７．５ｍｇを入れ、窒素を吹き込みながら６５℃で反応を行った。反応液の溶媒を留去し、蒸留精製（ｂ．ｐ．１０８℃／０．１５ｍｍＨｇ）し、１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトールと１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトールの異性体混合物を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.37、1.39、1.44（12H,s,-CH 3 ） 、3.59-3.65(1H,m,-CH-O-)、3.81-3.90(2H,m,-CH 2 -O-)、3.98-4.01(1H,m,-CH-O-)、4.04-4.10(2H,m,-CH 2 -O-) 4.11-4.23(1H, m, -CH-O-)
Figure 0005589503
（実施例１−２）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−１で精製したジイソプロピリデンキシリトール（異性体混合物）２５０ｇ、ジクロロメタン１０００ｇ、４−ジメチルアミノピリジン２６ｇ、およびトリエチルアミン１０９ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で溶解させ、１０℃以下に冷却後、ｔ−ブチルクロロジフェニルシラン２９７ｇを滴下した。滴下後室温に戻して２時間反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、１３５℃、減圧下（０．１５ｍｍＨｇ）で１，２，４，５−ジイソプロピリデンキシリトールを除去し、１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.06(9H,m, -Si-C-(CH 3 )3) 1.37、 1.42、1.43(12H,s, -O-C-CH 3 ) 3.72-3.82(1H,m,-CH-O-、-CH 2 -O-) 3.95(1H,dd, -CH-O-) 3.99-4.06(2H,m,-CH 2 -O-) 4.11-4.15(1H,m,-CH-O-) 7.36-7.54(6H,m,Ph-Si(-Ph)-O-) 7.66-7.70(4H,m,Ph-Si(-Ph)-O-)
Figure 0005589503
(実施例１−３)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−２で得られた１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−（ｔ−ブチルジフェニルシリル）キシリトール５００ｇと脱水テトラヒドロフラン４４０ｇを入れ、窒素を吹き込みながら室温で均一化させ、２０℃以下に冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１ｍｏｌ／Ｌテトラヒドロフラン溶液）１２７０ｍｌを滴下した。滴下後室温に戻して２時間反応後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル２０００ｇで溶解後、精製水で酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.39、1.44（12H,s,-CH 3 ） 、3.62(1H,dd,-CH-O-)、3.08-3.89(2H,m,-CH 2 -O-)、3.98-4.08(1H,m,-CH-O-,2H,m,-CH 2 O-)、4.18-4.23(1H,m,-CH-O-)
Figure 0005589503
（実施例１−４）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２Ｌ丸底フラスコに、１−３で得られた１，２，３，４−ジイソプロピリデンキシリトール２４６ｇ、トルエン９８４８ｇ、およびｔ−ブトキシカリウム１６６５ｇを入れ、窒素を吹き込みながら還流温度で脱水後、８０℃以下に冷却し、塩化ベンジル２０１３ｇを滴下した。滴下後、８０℃で２時間反応し、１５％食塩水９８４ｇで有機層を４回洗浄し、溶媒を留去し、１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−ベンジルキシリトールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.37、 1.40、1.42、1.44(12H,s, -O-C-CH 3 ) 、3.08 (1H,dd,-CH-O-)、3.59(2H,d, -CH 2 -O-)、3.91 (1H,dd, -CH-O-)、3.99(1H,m,-CH-O-)、4.09 (2H,m, -CH 2 -O-)、4.56(2H,m,-O-CH 2 -Ph)、7.22-7.39(5H,m,-O-CH2-Ph)
Figure 0005589503
(実施例１−５)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した５Ｌ丸底フラスコに１−４で得られた１，２，３，４−ジイソプロピリデン−５−ベンジルキシリトール全量と水を入れ、リン酸を適量入れて水溶液をｐＨ１．９５に調整した。調整後、窒素を吹き込みながら７０℃で２時間反応し、室温にて水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルム６８６ｇで水層を２回洗浄した。三菱化学社製ダイヤイオンＳＭＮ−１（４８０ｇ）を詰めたカラムに、水層をチャージし、イオン交換水にて溶出させ、水層を濃縮して、１−ベンジルキシリトールを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D2O, 内部標準TMS） δ(ppm)：3.45-3.63(6H,m, -CH-CH 2 -O-)、3.67-3.81(1H,m,-CH-O-)、4.47(2H,d,-O-CH 2 -Ph)、7.25-7.34(5H,m,-O-CH2-Ph)
Figure 0005589503
（実施例１−６）
メタノール２３．７ｇ、水６．８ｇ入れた１００ｍｌのビーカーに、水酸化カリウム３．４ｇを投入し室温で溶解した。溶解後、５Ｌオートクレーブに調製した水酸化カリウム溶液と上記１−５で得られた化合物１８．０ｇ（０．０７ｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌後、１８０ｇのトルエンを入れ、窒素を吹き込みながら１０５〜１１０℃で処理して水、メタノールおよびトルエンを１８０ｇ回収した後、５０℃以下に冷却し、１８０ｇの脱水トルエンを入れ、窒素を吹き込みながら１０５〜１１０℃で処理し、水、メタノールおよびトルエンを１２０ｇ回収した。５Ｌオートクレーブ系内を窒素置換し、１００℃に昇温し、８０〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１２２ｇ（２．７ｍｏｌ）を加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて５Ｌオートクレーブ内のトルエンを除去し、１００℃に昇温し、８０〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド２６６２ｇ（６０．５ｍｏｌ）を加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、６０℃に冷却して８５％リン酸水溶液にてｐＨを７．５に調整し、下記化合物（ｐ１）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.40-3.80(3623H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mH, CHO(CH 2 CH 2 O)mH，CH 2 OCH2Ph）、4.48-4.57(2H, ｍ, -CH 2 Ph)、7.27-7.38(5H, m, -CH2 Ph)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：３７８３９ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３９５０３ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０４４ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３９６６９
ＴＯＦ−ＭＳ分析：４３４４０
Figure 0005589503
（実施例１−７）
上記１−６で得られた化合物（ｐ１）１００ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、およびトルエン３２０ｇを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン１.６ｇ（１６ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸クロリド１．５ｇ（１３ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて６時間反応させた。反応液をろ過後、ろ液を温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した５００ｍｌ丸底フラスコへ移し、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液１９．３ｇ（１００ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で６時間反応させた。続いて反応液へ吸着剤「キョーワード７００」（協和化学工業株式会社製）２７ｇを加え、更に７０℃で１時間攪拌し、過剰のナトリウムメトキシドを吸着処理させた。反応液をろ過後、濾液を１Ｌビーカーへ仕込み、酢酸エチル３００ｇ、ヘキサン３５０ｇを加えて晶析を行った。析出した結晶を１Ｌビーカーへ濾取し、酢酸エチル４００ｇを加えて４０℃にて加温溶解後、ヘキサン３００ｇを加えて再度晶析を行い、析出した結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ２）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.37(12H, s, -OCH 3 )、3.30-3.90 (3623H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3 ，CH 2 OCH2Ph）、4.48-4.57(2H, m, -CH 2 Ph)、7.27-7.38(5H, m, -CH2 Ph)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：３７２１５ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３８０３７ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３８９１２
Figure 0005589503
（実施例１−８）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した５００ｍｌ丸底フラスコへ上記１−７で得られた化合物（ｐ２）１５ｇ、および５％パラジウムカーボン（５０％含水品）１５ｇを仕込み、窒素置換後、メタノール３００ｍｌ、およびシクロヘキセン１５０ｍｌを加えて昇温し、５２〜５５℃で緩やかに還流させ、５時間反応させた。反応液を室温まで冷却後、パラジウムカーボンを濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液に酢酸エチル５０ｍｌ、ヘキサン５０ｍｌを加えて晶析させた。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ３）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.38(12H,s, CH 3 -O-)、3.45-3.63(6H,m,-CH 2 -O-、-CH-O-)、3.52-3.77（2H,m, -O-CH 2 -）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：３６７１６ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３８８７６ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３８８７６
Figure 0005589503
（実施例１−９）
分子量約２００００の場合
メタノール４７．４ｇ、イオン交換水１３．５ｇ入れた１００ｍｌのビーカーに、水酸化カリウム６．８ｇを投入し室温で溶解した。溶解後、５Ｌオートクレーブに調製した水酸化カリウム溶液と上記１−５で得られた化合物３６．０ｇ（０．１４ｍｏｌ）を加え、室温で１５分攪拌後、３６０ｇのトルエンを入れ、１０５〜１１０℃で窒素を吹き込みながら、水、メタノールおよびトルエンを２１０ｇ回収した後、５０℃以下に冷却し、３６０ｇの脱水グレードのトルエンを入れ、１０５〜１１０℃で窒素を吹き込みながら、水、メタノールおよびトルエンを２２０ｇ回収した。５Ｌオートクレーブ系内を窒素置換後、８０〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド２５８ｇ（５．９ｍｏｌ）を加えた後、更に１時間反応を続けた。減圧にて５Ｌオートクレーブ内のトルエンを除去し、８０〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１１７４ｇ（２６．７ｍｏｌ）を加えた後、更に１時間反応を続けた。得られた反応物を８００ｇ抜き取り、８０〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド６７５ｇ（１５．３ｍｏｌ）を加えた後、更に１時間反応を続けた。釜内から８００ｇ抜き取り８５％リン酸水溶液にてｐＨを７．５に調整し、下記化合物（ｐ４）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.40-3.80(1803H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mH, CHO(CH 2 CH 2 O)mH，CH 2 OCH2Ph）、4.48-4.57(2H, ｍ, -CH 2 Ph)、7.27-7.38(5H, m, -CH2 Ph)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：１５８８２ 重量平均分子量（Ｍｗ）：１６５２３ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０４ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：１６９４５
ＴＯＦ−ＭＳ分析：１８８５９
Figure 0005589503
（実施例１−１０）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を取り付けた１０００Ｌのフラスコに、上記１−９で得られた化合物（ｐ４）２００ｇ（１０ｍｍｏｌ）、およびトルエン７００ｇを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン７．０１ｇ（６９ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸クロリド６．４５ｇ（５６ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて３時間反応させた。そこに、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液２５．１ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で３時間反応させた。反応後、４０℃、減圧下でメタノールを留去させ、トルエン２０００ｇで希釈後ろ過した。ろ液に１０００ｇの２５％食塩水加え、５０℃にて攪拌して水洗を２回行った。トルエンに硫酸マグネシウムを適量入れ脱水ろ過後、結晶が析出するまでヘキサンを加え晶析し、析出した結晶を濾取後、再度、酢酸エチルを加えて４０℃にて加温溶解後、結晶が析出するまでヘキサンを加えて再度晶析を行い、析出した結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ５）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.40-3.80(1799H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mH, CHO(CH 2 CH 2 O)mH，CH 2 OCH2Ph）、4.48-4.57(2H, ｍ, -CH 2 Ph)、7.27-7.38(5H, m, -CH2 Ph)
Figure 0005589503
（実施例１−１１）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した５００ｍｌ丸底フラスコへ上記１−１０で得られた化合物（ｐ５）１７０ｇ、および５％パラジウムカーボン（５０％含水品）８５ｇを仕込み、窒素置換後、メタノール１７００ｍｌ、およびシクロヘキセン２８４ｍｌを加えて昇温し、５２〜５５℃で緩やかに還流させ、３時間反応させた。反応液を室温まで冷却後、パラジウムカーボンを濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液に酢酸エチル、ヘキサンを加えて晶析させた。得られた結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ６）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.38(12H,s, CH 3 -O-)、3.40-3.80(1800H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mH, CHO(CH 2 CH 2 O)mH，CH 2 OCH2Ph）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：１５１８４ 重量平均分子量（Ｍｗ）：１５７６２ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３８ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：１６１１２
ＴＯＦ−ＭＳ分析：１８８５９
Figure 0005589503
(実施例１−１２)
分子量６００００の場合
実施例１−９にて反応釜に残存した反応液約５５０ｇに、トルエン１７００ｇを加えた。１１０℃４００ｇのトルエンを留去後、８０〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド５２６ｇ（１２．０ｍｏｌ）を加えた後、更に１時間反応を続けた。得られた反応物を８００ｇ抜き取り、更に８０〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド２１５ｇ（４．９ｍｏｌ）を加えた後、更に１時間反応を続けた。釜内から７００ｇ抜き取り、８５％リン酸水溶液にてｐＨを７．５に調整し、トルエンを留去して、下記化合物（ｐ７）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.40-3.80(3623H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mH, CHO(CH 2 CH 2 O)mH，CH 2 OCH2Ph）、4.48-4.57(2H, ｍ, -CH 2 Ph)、7.27-7.38(5H, m, -CH2 Ph)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：５１３７４ 重量平均分子量（Ｍｗ）：５２９０３ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：５３２２０
ＴＯＦ−ＭＳ分析：５８８５２
Figure 0005589503
(実施例１−１３)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を取り付けた２０００Ｌのフラスコに、上記１−１２で得られた化合物（ｐ７）１０４ｇ（１．７ｍｍｏｌ）、およびトルエン３６４ｇを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。室温へ冷却後、トリエチルアミン１．３０ｇ（１３ｍｍｏｌ）、およびメタンスルホン酸クロリド１．１９ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、４０℃にて３時間反応させた。そこに、ナトリウムメトキシド２８％メタノール溶液４．６５ｇ（２４ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で１２時間反応させた。反応後、トルエン７２８ｇで希釈後、メタノールを留去し、ろ過を行った。ろ液に５２０ｇの２５％食塩水加え、５０℃にて攪拌して水洗を２回行った。トルエンに硫酸マグネシウムを適量入れ脱水ろ過後、結晶が析出するまでヘキサンを加え晶析し、析出した結晶を濾取後、再度、酢酸エチルを加えて４０℃にて加温溶解後、結晶が析出するまでヘキサンを加えて再度晶析を行い、析出した結晶を濾取、乾燥し、下記化合物（ｐ８）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.37(12H, s, -OCH 3 )、3.30-3.90 (5447H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3 ，CH 2 OCH2Ph）、4.48-4.57(2H, m, -CH 2 Ph)、7.27-7.38(5H, m, -CH2 Ph)
Figure 0005589503
(実施例１−１４)
分子量８００００の場合
実施例１−１２にて反応釜に残存した反応液約８００ｇに、８０〜１５０℃、１ＭＰａ以下の圧力でエチレンオキシド１６５ｇ（３．７５ｍｏｌ）を加えた後、更に１時間反応を続けた。８５％リン酸水溶液にてｐＨを７．５に調整し、トルエンを留去して、下記化合物（ｐ９）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)：3.40-3.80(7255H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mH, CHO(CH 2 CH 2 O)mH，CH 2 OCH2Ph）、4.48-4.57(2H, ｍ, -CH 2 Ph)、7.27-7.38(5H, m, -CH2 Ph)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：６７２９１ 重量平均分子量（Ｍｗ）：６８９８８ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：７０１６３
ＴＯＦ−ＭＳ分析：７８１３８
Figure 0005589503
(実施例２−１)
活性化エステル体（ｐ１０）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約４００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例１−８で得られた化合物（ｐ３）２ｇとトルエン１８ｇを加え、４０℃に加温して溶解した。溶解後、１１０℃に加温して脱水し、４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート０．１２ｇとピリジン０．０５５ｇを加え、８０℃４時間反応させた。４時間後、反応液をろ過し、ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取し、酢酸エチルに加温溶解後、ヘキサンを結晶が析出するまで加え、結晶を濾取し、乾燥させ、目的化合物（ｐ１０）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 2.84(4H, Br, −C(O)CH 2 CH2C(O)-)、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-4.00 (3621H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH2CH 2 CN）、4.55-4.58(1H, m, -OC(O)OCH 2 CH-)、4.58-4.64(1H, m, -OC(O)OCH 2 CH-)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）： ３５６６２ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３６８１６ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３７７８９
Figure 0005589503
(実施例２−２)
活性化エステル体（ｐ１１）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約２００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例１−１１で得られた化合物（ｐ６）１０ｇとトルエン１１０ｇを加え、４０℃に加温して溶解した。溶解後、１１０℃に加温して脱水し、４０℃に冷却後、Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカーボネート１．３５ｇとピリジン０．６２４ｇを加え、８０℃４時間反応させた。４時間後、反応液をろ過し、ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶を濾取し、酢酸エチルに加温溶解後、ヘキサンを結晶が析出するまで加え、結晶を濾取し、乾燥させ、目的化合物（ｐ１１）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 2.84(4H, Br, −C(O)CH 2 CH2C(O)-)、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-4.00 (1797H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH2CH 2 CN）、4.55-4.58(1H、m、-OC(O)OCH 2 CH-)、4.58-4.64(1H, m, -OC(O)OCH 2 CH-)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）： １５１５３ 重量平均分子量（Ｍｗ）：１５７０４ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０４ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：１６１０１
Figure 0005589503
（実施例３−１）
ｐ−ニトロフェニルカーボネート体（ｂ）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約４００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した２００ｍｌ丸底フラスコへ上記１−８で得られた化合物（ｐ３）２０ｇ（０．５ｍｍｏｌ）、およびトルエン１００ｍｌを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。反応液を８０℃に降温し、トリエチルアミン０．４８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート０．７６ｇ（３．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液へ酢酸エチル１００ｍｌを加えた後、ヘキサン２００ｍｌを加えて結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、結晶に酢酸エチル１００ｍｌを加えて加温溶解後、ヘキサン１００ｍｌを加えて再度結晶化させた。この晶析操作を合計５回繰り返した。ろ取した結晶を乾燥し、下記ｐ−ニトロフェニルカーボネート体（ｐ１２）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 3.38(6H, s, -CH 3 )、3.40-3.80(3616H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3 )、4.30-4.50(2H, m, -CH 2 OCOOPhNO2)、7.39(2H, d, -PhNO2)、8.28 (2H, d, -PhNO2)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：３６４２３ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３７５０７ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３０ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３８５３３
Figure 0005589503
（実施例３−２）
ｐ−ニトロフェニルカーボネート体（ｂ）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ1、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約２００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した５００ｍｌ丸底フラスコへ上記１−１１で得られた化合物（ｐ６）５０ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、およびトルエン２５０ｇを仕込み、加熱還流させ、水分を共沸除去した。反応液を８０℃に降温し、トリエチルアミン２．６６ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメート４．２４ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液へ酢酸エチルを加えた後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。析出した結晶をろ取し、結晶に酢酸エチルを加えて加温溶解後、ヘキサンを加えて再度結晶化させた。この晶析操作を合計５回繰り返した。ろ取した結晶を乾燥し、下記ｐ−ニトロフェニルカーボネート体（ｐ１３）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-3.90(1797H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3 )、4.35-4.60(2H, m, -CH 2 OCOOPhNO2)、7.43(2H, d, -PhNO2)、8.38 (2H, d, -PhNO2)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：１５２９７ 重量平均分子量（Ｍｗ）：１５８３９ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３５ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：１６２２６
ＴＯＦ−ＭＳ：１９１４０
Figure 0005589503
（実施例４−１）
ニトリル体（ｐ１４）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約４００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した５００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例１−８で得られた化合物（ｐ３）７０ｇとイオン交換水７０ｇを加え、４０℃に加温して溶解した。溶解後、１０℃以下に冷却し、５０％水酸化カリウム水溶液４．３８ｇを加えた。続いて５〜１０℃を保ちながらアクリロニトリル２１０ｇを２時間かけて滴下した。滴下終了後、更に２時間反応させ、８．５％リン酸水溶液２６．２５ｇを滴下し、中和した。
反応液にイオン交換水１４０ｇを加えて分液漏斗に移し替え、酢酸エチル２１０ｍｌを加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出を、６回繰り返した。抽出終了後、クロロホルム２８０ｍｌを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、濃縮した。濃縮液に酢酸エチル７００ｍｌを加えて溶解し、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチル７００ｍｌに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記ニトリル体（ｐ１４）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 2.59-2.66(2H, ｍ, −CH 2 CH2CN)
、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-3.80 (3625H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH2CH 2 CN）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）： ３６３７２ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３７４３３ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０２９ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３８５０３
Figure 0005589503
（実施例４−２）
ニトリル体（ｐ15）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ1、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約２００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した５００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例１−１１で得られた化合物（ｐ６）４０ｇとイオン交換水４０ｇを加え、４０℃に加温して溶解した。溶解後、１０℃以下に冷却し、５０％水酸化カリウム水溶液２．５ｇを加えた。続いて５〜１０℃を保ちながらアクリロニトリル１１１ｇを２時間かけて滴下した。滴下終了後、更に２時間反応させ、８．５％リン酸水溶液１５ｇを滴下し、中和した。
反応液にイオン交換水８０ｇを加えて分液漏斗に移し変え、酢酸エチルを加えて攪拌後、静置し、上層の酢酸エチル層を廃棄した。この酢酸エチル抽出を、６回繰り返した。抽出終了後、クロロホルムを用いて抽出した。得られたクロロホルム層を濃縮後、酢酸エチルに溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取し、再度酢酸エチルに加温溶解し、室温に冷却後、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記ニトリル体（ｐ１５）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 2.59-2.66(2H, ｍ, −CH 2 CH2CN)
、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-3.80 (1801H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH2CH 2 CN）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）： １５２６８ 重量平均分子量（Ｍｗ）：１５７９９ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：１６２０３
ＴＯＦ−ＭＳ：１８９６８
Figure 0005589503
（実施例５−１）
アミノ体の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約４００００の場合）
１Ｌオートクレーブに上記実施例４−１で得られた化合物（ｐ１４）のニトリル体５０ｇ、トルエン５００ｇ、およびニッケル（エヌ・イー・エムキャット社製５１３６ｐ）４．５ｇを加え、６０℃まで昇温した。アンモニアで内圧０．７ＭＰａになるまで加圧し、その後、水素を内圧４．５ＭＰａとなるまで加圧し、１３０℃で３時間反応させた。反応後、反応液を７０℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体（ｐ１６）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（DSS , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.82-1.90(2H, ｍ, −CH2CH 2 CH2NH2)、2.90-2.97(2H, ｍ, −CH2CH2CH 2 NH2)、3.38(6H, s, -CH 3 )、3.40-3.80 (4047H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH 2 CH2CH2NH2）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）： ３５９７８ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３６９５９ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０２７ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３７６３９
Figure 0005589503
（実施例５−２）
アミノ体の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約２００００の場合）
１Ｌオートクレーブに実施例４−２で得られた式（ｐ１５）のニトリル体２０ｇ、トルエン５００ｇ、およびニッケル（エヌ・イー・エムキャット社製５１３６ｐ）１．２ｇを加え、６０℃まで昇温した。アンモニアで内圧０．７ＭＰａになるまで加圧し、その後、水素を内圧４．５ＭＰａとなるまで加圧し、１３０℃で３時間反応させた。反応後、反応液を７０℃に冷却し、アンモニア臭が消えるまで窒素パージを繰り返した。反応液を全量抜き取り、ろ過し、ろ液を室温まで冷却後、ヘキサンを結晶が析出するまで加えた。結晶をろ取、乾燥し、下記アミン体（ｐ１７）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（D2O , 内部標準DSS） δ(ppm)： 1.82(2H, ｍ, −CH2CH 2 CH2NH2)、2.90-2.97(2H, ｍ, −CH2CH2CH 2 NH2)、3.38(6H, s, -CH 3 )、3.40-3.80 (1801H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH 2 CH2CH2NH2）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）： ３５９７８ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３６９５９ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０２７ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３７６３９
Figure 0005589503
（実施例６）
末端アセタール体（ｐ１８）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約２００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例３−２で得られた化合物（ｐ１３）２０ｇとトルエン８０ｇを加え、４０℃で加温溶解させた。溶解後、１−アミノ−３，３−ジエトキシプロパン０．４７ｇを加え、５０℃で２時間反応させた。反応後、トルエン８０ｇで希釈した溶液に、キョーワード＃２０００およびキョーワード＃７００（協和化学工業株式会社製）を加え、６０℃で３０分攪拌後、ろ過した。ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで添加した。析出した結晶をろ取し、結晶に酢酸エチル２００ｇを加えて加温溶解後、ヘキサン１２０ｇを加えて再度結晶化させた。ろ取した結晶を乾燥し、下記３，３−ジエトキシプロピルカルバメート体（ｐ１８）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.26（6H, t, −CH(OCH2CH 3 )2）、1.34（2H, dt, -NHCH2CH 2 CH(OCH2CH3)2）、3.30(2H, dt, -NHCH 2 CH2CH(OCH2CH3)2）、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-3.99 (1803H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH2CH 2 )、4.13-4.32(2H, m, -CH 2 OCONHCH2-)、4.55(1H, t, -NHCH2CH2CH(OCH 2 CH3)2)、5.32(1H, ｍ, -NHCH2CH2CH(OCH2CH3)2)
ＴＯＦ−ＭＳ分析：１９１７０
Figure 0005589503
（実施例７）
アルデヒド体（ｐ１９）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約２００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１０００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例６で得られた化合物（ｐ１８）１６ｇに精製水８００ｇを加え、リン酸水溶液でｐＨ２に調整し、室温で反応を行った。３時間後、食塩を加え、水酸化ナトリウムでｐＨ７に調整し、クロロホルムで抽出し、濃縮後、酢酸エチルに溶解させ、乾燥剤で脱水し、ろ過後、ろ液にヘキサンを結晶が析出するまで加え、下記アルデヒド体（ｐ１９）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 2.72 (2H, t, -NHCH2CH 2 CHO)
、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.46(2H, dt, -NHCH 2 CH2CHO)、3.40-4.00 (1797H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH2CH 2 CN）、4.13-4.31(2H, m, -CH 2 OCONHCH2-)、5.44(1H, ｍ, -NHCH2CH2CH(OCH2CH3)2)、9.80(1H, s, -CHO)
ＴＯＦ−ＭＳ分析：１９１０３
Figure 0005589503
（実施例８）
マレイミド体（ｐ２０）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約２００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した２００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例５−２で得られた化合物（ｐ１７）１５ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）にトルエン７８ｇ、アセトニトリル１２ｇを加え、溶解後、室温にてＮ−メチルモルホリン０．３８（３．６５ｍｍｏｌ）を加え、３−マレイミドプロピオン酸Ｎ−スクシンイミジルエステル０．２９９ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で反応を行った。４時間後、ろ過後、酢酸エチルで希釈し、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。ろ過後、結晶を回収し、酢酸エチルに溶解させ、結晶が析出するまでヘキサンを加えた。ろ過後、結晶を乾燥させ、下記マレイミド体（ｐ２０）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.71−1.76 (2H, m, -OCH 2 CH 2 CH2NH-)、2.47-2.50（2H, ｔ, -NHCOCH 2 CH2N）、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-4.00 (1808H, m, -CH 2 O (CH 2 CH 2 O)mCH3, CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 OCH2CH 2 ）、6.59(1H, Ｂｒ, -CH 2 NHCOCH 2 CH2N-)、6.71(2H, s, -CH=CH-)
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）： １５３４８ 重量平均分子量（Ｍｗ）：１６００６ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０４３ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：１６０９１
ＴＯＦ−ＭＳ分析：１９０１５
Figure 0005589503
（実施例９）
アセチレン体（ｐ２１）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１＝オキシエチレン基、ｎ＝０、分子量約４００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１０００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例３−１で得られた化合物（ｐ１２）２ｇにトルエン１６ｇを加え５０℃で溶解後、プロパルギルアミンを加え、５０℃で反応を行った。４時間後、トルエンで希釈し、キョーワード＃２０００、キョーワード＃７００を加え、５０℃３０分攪拌後、キョーワードをろ別し、再度同様の操作を行った。ろ液に、結晶が析出するまでヘキサンを加え、ろ過後、結晶を酢酸エチルに溶解し、結晶が析出するまでヘキサンを加え、ろ別後、結晶を乾燥し、下記アセチレン体（ｐ２１）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.99 (1H, s, -NHCH 2 CCH)、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-4.00 (3623H, m, -CHCH 2 O-, (CH 2 CH 2 O), CHO(CH 2 CH 2 O)mCH3, CH 2 ）、4.14-4.36(2H, ｍ, -CH 2 OCONHCH2CCH)、5.63（1H, br, -OCONHCH）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：３５９５４ 重量平均分子量（Ｍｗ）：３７８９５ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０５４ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：３７１３２
Figure 0005589503
（実施例１０）
（ｐ２２）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ≧1、、分子量約５００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、及び冷却管を付した１０００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例３−１で得られた化合物（ｐ１２）２ｇにトルエン８ｇを加え、α−アミノプロピル−ω−ヒドロキシポリオキシエチレン（分子量約１００００）を加え、５０℃で反応を行った。２時間後、トルエンで希釈し、キョーワード＃２０００、キョーワード＃７００を加え、５０℃、３０分攪拌後、キョーワードをろ別し、再度同様の操作を行った。ろ液に、ヘキサンを結晶が析出するまで加え、下記アルコール体（ｐ２２）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.75 (2H, ｍ, -NHCH2CH 2 CH2O-)、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-4.00 (4532H, m, -(CH 2 CH 2 O)m, -C(O)H, -OCH 2 -, NHCH 2 CH2CH 2 ）、5.20（1H, br, -CH2OCONHCH2CH2CH2O-）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：４２４７３ 重量平均分子量（Ｍｗ）：４３６０８ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０３ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：４３５３０
ＴＯＦ−ＭＳ分析：５３４７３
Figure 0005589503
（実施例１１）
ｐ−ニトロフェニルカーボネート体（ｐ２３）の合成（Ｒ１＝メチル基、ＯＡ１、ＯＡ２＝オキシエチレン基、ｎ≧1、分子量約５００００の場合）
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、Ｄｅａｎ−ｓｔａｒｋ管、及び冷却管を付した５００ｍｌ丸底フラスコへ上記実施例１０で得られた化合物（ｐ２２）１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）、および脱水トルエン１０ｇを仕込み、４０〜８０℃、加温溶解後、トリエチルアミン、ｐ−ニトロフェニルクロロホルメートを加え、８０℃で５時間反応させた。反応終了後、反応液をろ過し、ろ液へ酢酸エチル４００ｇを加えた後、ヘキサン２００ｇを加えて結晶を析出させた。析出した結晶をろ取し、結晶に酢酸エチル５００ｇを加えて加温溶解後、ヘキサン２００ｇを加えて再度結晶化させた。ろ取した結晶を乾燥し、下記ｐ−ニトロフェニルカーボネート体（ｐ２４）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（CDCl3 , 内部標準TMS） δ(ppm)： 1.76-1.80 (2H, ｍ, -NHCH2CH 2 CH2O-)、3.38(12H, s, -CH 3 )、3.40-4.00 (4529H, m, -(CH 2 CH 2 O)m, -C(O)H, -OCH 2 -, NHCH 2 CH2CH 2 ）、4.43-4.53（2H, m, -OCH2CH 2 OCOCPh）、5.24（1H, br, -CONHCH2）、7.40（2H, d, OCOPhNO2）、8.29（2H, d, OCOPhNO2）
ＧＰＣ分析；数平均分子量（Ｍｎ）：４１６５３ 重量平均分子量（Ｍｗ）：４３３２２ 多分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）：１．０４ ピークトップ分子量（Ｍｐ）：４２４２５
Figure 0005589503
（データ）
イオン交換水を用いて、ポリオキシアルキレン化合物の１０％水溶液を調製し、粘度を測定した。
粘度計：東機産業（株）製 Ｅ型粘度計ＲＥ１０５Ｌ
条件：温度 ４０℃
Figure 0005589503
Figure 0005589503
本発明により得られる多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物は、粘性を改善するものであり、生体関連物質に修飾させ注射製剤のような水溶液製剤等の医薬用途に利用する場合、ポリオキシアルキレン化合物による粘性の影響が改善されると考えられる。

Claims (14)

  1. 下記式（１）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ１は同一または異なって炭素数１〜２４の炭化水素基であり、
    ＯＡ１、ＯＡ２は同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、
    ｎ、ｍは同一または異なって前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、ｎは０〜１０００を示し、ｍは同一または異なって１０〜１０００を示し、
    Ｘは、アミノ基、メルカプト基、アルデヒド基、カルボキシル基、三重結合またはアジド基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基を示し、かつ
    Ｌ１およびＬ２は、同一または異なって、単結合、アルキレン基またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合およびアミノから選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基を示す。）で示される多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  2. 式（１）において、Ｒ１が同一または異なって炭素数１〜１０の炭化水素基であり、ＯＡ１、ＯＡ２が同一または異なって炭素数２〜３のオキシアルキレン基である、請求項１記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  3. 式（１）において、Ｒ１がメチル基であり、ＯＡ１、ＯＡ２がオキシエチレン基である、請求項１記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  4. 式（１）において、ｍが同一または異なって５０〜１０００である、請求項１記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  5. 式（１）において、ｍが同一または異なって１００〜８００である、請求項１記載のポリオキシアルキレン化合物。
  6. 式（１）において、ｎが０である、請求項１記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  7. 式（１）において、ｎが１〜１０００である、請求項１記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  8. 式（１）において、ｎが２００〜１０００である、請求項１記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  9. 式（１）において、Ｘが、活性化エステル、カーボネート、アルデヒド、チオール、置換されていてもよいマレイミド、ジチオピリジン、スルホン、アミン、オキシアミン、ヒドラジド、α-ハロアセチル、カルボン酸、三重結合およびアジドから成る群より選択される官能基である、請求項１記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  10. 式（１）において、Ｘが、
    Figure 0005589503
    （式中、Ｙ１は水素原子またはスルホニル基であり、Ｙ２は水素原子または炭素数１〜３個の炭化水素基であり、Ｙ３はフッ素原子またはフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１〜３個のアルコキシを含んでも良い、炭素数１〜１０の炭化水素基であり、Ｗ１はハロゲン原子である。）から成る群より選択される官能基である、請求項１記載の多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  11. 下記式（２）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ１は同一または異なって炭素数１〜２４の炭化水素基であり、
    ＯＡ１、ＯＡ２は同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、
    ｎ、ｍは同一または異なって前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、ｎは０〜１０００を示し、ｍは同一または異なって１０〜１０００を示し、かつ、
    Ｌ1は、単結合、アルキレン基またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合およびアミノから選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基を示す。）で表される、多分岐鎖ポリオキシアルキレン化合物。
  12. 下記工程（Ａ２）〜（Ａ４）：
    工程（Ａ２）：式（３）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ２は炭素数１〜２４の炭化水素基である。）
    で示される化合物と、アルキレンオキシドを反応させ、式（４）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ２は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＯＡ２は同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、ｍは同一または異なって前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、ｍは同一または異なって１０〜１０００を示す。）
    で示される化合物を得る工程、
    工程（Ａ３）：式（４）で示される化合物に対し、多分岐鎖ポリオキシアルキレンの末端水酸基をエーテル化し、Ｒ２の脱保護後、Ｌ１≠単結合の場合は、Ｌ１を含む基を導入し、ｎ≧１の場合は、オキシアルキレンを導入することで、式（２）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ１は同一または異なって炭素数１〜２４の炭化水素基であり、
    ＯＡ１、ＯＡ２は同一または異なって炭素数２〜４のオキシアルキレン基であり、
    ｎ、ｍは同一または異なって前記オキシアルキレン基の平均付加モル数であり、ｎは０〜１０００を示し、ｍは同一または異なって１０〜１０００を示し、かつ、
    Ｌ１は、単結合、アルキレン基またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合およびアミノから選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基を示す。）で示される化合物を得る工程、および
    工程（Ａ４）：式（２）で示される化合物の水酸基を−Ｌ２−Ｘ（ここで、Ｌ２は、同一または異なって、単結合、アルキレン基またはエステル結合、ウレタン結合、アミド結合、エーテル結合、カーボネート結合およびアミノから選ばれる少なくとも一つの結合を介するアルキレン基を示し、Ｘは、アミノ基、メルカプト基、アルデヒド基、カルボキシル基、三重結合またはアジド基と反応して化学結合を形成することが可能な官能基を示す。）に変換する工程
    を包含することを特徴とする、請求項１記載のポリオキシアルキレン化合物（１）の製造方法。
  13. 式（３）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ２は炭素数１〜２４の炭化水素基である。）
    で示される化合物が、
    下記工程（Ｂ１）：
    工程（Ｂ１）：式（６）
    Figure 0005589503
    で示される化合物の水酸基を保護して、式（５）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ2は上記と同様である。）
    で示される化合物を得て、続いて酸加水分解により、式（３）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ2は上記と同様である。）
    で示される化合物を得る工程
    により得られたものを使用する、請求項１２記載の製造方法。
  14. 式（６）
    Figure 0005589503
    で示される化合物が、
    下記工程（Ｃ１）および（Ｃ２）：
    工程（Ｃ１）：キシリトールをケタール化し、式（６）と式（７）
    Figure 0005589503

    で示される化合物の混合物を得て、
    次いで、該混合物を、式（８）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｗ２はハロゲン原子、または１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜３のアルキルスルホネートであり、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は炭素数１〜１０の炭化水素基であり、同一分子中で互いに同一または異なっている。）
    で示されるケイ素化合物および第三級アミンと反応させることにより、式（９）
    Figure 0005589503
    （式中、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同様の基を示す。）
    で示される化合物と式（７）で表される化合物の混合物を得、次いで式（９）で表される化合物を該混合物から分離する工程、
    工程（Ｃ２）：式（９）で示される化合物を脱ケイ素剤と反応させ、式（６）で示される化合物を得る工程
    により得られたものを使用する、請求項１３記載の製造方法。
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