JP5949036B2 - ポリオキシアルキレン修飾脂質およびその製造方法 - Google Patents
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Description
周辺の血管は透過性が高い状態にあるため、リポソームのような粒子においても血中での滞留時間が長ければ長いほど、癌組織へ取り込まれる機会が多くなり、製剤の集積効率を向上させることができる。
即ち、本発明は、
(1) 下記の式(1)
で表されるポリオキシアルキレン修飾脂質。
で表されるポリオキシアルキレン修飾脂質の製造方法:
工程(I):下記の式(2)
で表される化合物のPをスルホン酸で脱保護し、下記の式(3)
で表される化合物を得る工程;
工程(II):式(4)
で表される化合物を含む溶液に、上記の式(3)で表される化合物を含む溶液を滴下して反応させ、上記の式(1)で表される化合物を得る工程。
ドラッグデリバリーシステムで使用する上で、患部を認識する分子を設計通りに導入することができなくなるため、製剤の送達効率を期待通りに高めることができず問題となる場合がある。したがって、本発明ではチオール反応性基として知られているマレイミド、ヨードアセトアミドを式(1)の化合物中の活性基Zとし、このZの純度が大きく低下しないような適切な酸、例えばメタンスルホン酸などのスルホン酸を選択する必要がある。
本発明の好ましい実施態様において、式(1)におけるR1COおよびR2COは、炭素数5〜25(好ましくは、炭素数12〜24)の脂肪酸由来のアシル基を示す。R1COおよびR2COの具体的なものとしては、例えば酪酸、イソ酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アラキン酸、ベヘン酸、エルカ酸、リグノセリン酸などの飽和および不飽和の直鎖または分岐の脂肪酸由来のアシル基を挙げることができる。R1COおよびR2COは互いに同じであっても異なっていてもよい。R1およびR2の炭素数が24を超える場合、水相への分散が悪いため、リポソームを形成させる際に問題が生じる。また、R1およびR2の炭素数が4より少ない場合、疎水性が低いため、リポソーム膜への相互作用が弱く、リポソームを形成させる際に問題が生じる。
工程(1)は、式(2)で表される化合物の酸で脱保護される化学的に保護されたアミノ基Pの保護基を酸を用いて脱保護し、式(3)で表される化合物を得る工程である。
公知の保護されたアミノ基を用いてもよい。具体的には、酸で脱保護される化学的に保護されたアミノ基Pとしては、メチルカーバメート基、エチルカーバメート基、tert−ブチルカーバメート基、トリメチルシリルエチルカーバメート基、アダマンチルカーバメート基、アセトアミド基、トリフルオロアセトアミド基、ベンズアミド基等が挙げられ、好ましくはtert−ブチルカーバメート基である。
ば塩酸、トリフルオロ酢酸等の酸があげられる。これらの酸を使用した場合、アミノ基と酸のイオン対が十分に形成されないためと予想されるが、アミノ基がZと副反応を起こし、ポリオキシアルキレン誘導体同士が反応した高分子量の不純物が生じてしまい問題となる。また、冷凍保存中にも高分子量の不純物が生じるため、工業的生産への展開が困難である。
液に、式(3)の化合物を含む溶液を滴下していく。この際、式(4)の化合物の溶液に以下に示すような有機塩基を含むことが望ましい。有機塩基としては、アミノ基とスルホン酸のイオン対を解消できる三級アミン等の有機塩基であれば特に制限されないが、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、N,N−ジメチル−4−アミノピリジンであり、より好ましくはトリエチルアミンである。反応で使用する有機塩基のモル数は、ポリオキシアルキレン誘導体のモル数の1倍〜20倍、好ましくは2倍〜10倍、さらに好ましくは3倍〜5倍である。有機塩基のモル数が20倍より多いと、過剰の有機塩基の除去が困難となり、作業のハンドリングが悪くなる。1倍より少ない場合は、アミノ基とスルホン酸のイオン対を解消するのに必要な有機塩基の量に満たないため、未反応のポリオキシアルキレン誘導体が残存し問題である。
(式(2)、式(3)において、Pが酸で脱保護される化学的に保護されたアミノ基(tert−ブチルカーバメート基)、Xがアミノ基とメタンスルホン酸のイオン対、Zがマレイミドを含んで成る基、OAがオキシエチレン基を示す。)
(式(4)において、Yがスクシンイミジルカーボネート基、R1COおよびR2COがステアリン酸由来のアシル基を示す。)
を脂質誘導体と有機塩基の混合溶液に滴下していき、25℃で反応させる。
<1H−NMRの分析方法>
1H−NMRの分析では、日本電子データム(株)製JNM−ECP400およびJNM−ECA600を用いた。NMR測定値における積分値は理論値である。
<GPCの分析方法>
GPCシステムとしてはLC10AVPを用い、下記条件にて測定を行った。
展開溶媒:DMF
流速:0.7ml/min
カラム:PLgel MIXED−D 2本
カラム温度:40℃
検出器:RI(shodex製)
サンプル量:1mg/mL、100μL
GPC測定値には、高分子量不純物と低分子量不純物を溶出曲線の変曲点からベースラインに対して垂直に切って除いたメインピークでの解析値、および溶出開始点から溶出終了点までのピーク全体での解析値を併記した。
<TLC分析>
薄層クロマトグラフィーにはMerck製シリカゲルプレートを使用した。クロロホルム/メタノール=85/15(v/v)の混合溶剤で展開し、ヨウ素で発色後、サンプル
スポットを得た。
実施例1−1:ポリエチレングリコール化合物のマレイミド化工程
実施例1−2:ポリエチレングリコールマレイミド化合物の脱保護工程
実施例1−3:ポリエチレングリコールマレイミド化合物と脂質化合物のカップリング反応工程
実施例1−1、1−2、1−3の工程を順番に経て得られる式(1)の化合物の合成
(R1CO、R2CO=ステアリン酸由来のアシル基、R3=トリメチレン基、OA=オキシエチレン基、n=45、Z=(CH2)j−L−(CH2)k−W;j=0、L=アミド結合、k=2、W=マレイミド基)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、および冷却管を付した100mL丸底フラスコへア
セトニトリル34g、t−ブチルカーバメート保護されたポリエチレングリコールエチルアミン化合物6.8g(3.4mmol)、スクシンイミジルマレイミドプロピオン酸1.1g(4.1mmol)を入れ、窒素を吹き込みながら攪拌し、25℃で2時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を200mLナスフラスコへ移し、エバポレータを用いて50℃でアセトニトリルを留去し、残った濃縮物を酢酸エチル48gで溶解した。その後、10℃まで冷却し、ヘキサン27gを添加して晶析を行い、析出した結晶を減圧ろ過した。得られた結晶に酢酸エチル48gを加えて40℃にて加温溶解後、10℃まで冷却し、ヘキサン27gを添加して晶析を行った。以後、同様の晶析を3回繰り返し、ヘキサンで洗浄した後、結晶を濾取、乾燥し、下記に示すt−ブチルカーバメート保護されたポリエチレングリコールマレイミド化合物(A)を得た。
1H−NMR(CDCl3,内部標準TMS)より特徴のあるピークとしては、
δ(ppm): 1.44 (12H, s, (CH 3)3C-OC(=O)NH-CH2-CH2-)
1.75 (2H, t, (CH3)3C-OC(=O)NH-CH2-CH 2 -)
2.50-2.53 (2H, t, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH 2-CH2-Maleimide)
3.21-3.24 (2H, m, (CH3)3C-OC(=O)NH-CH 2 -CH2-)
3.40-3.80 (182H, m, -CH2(OCH 2 CH 2)mOCH2-CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH 2 -CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH2-CH 2 -)、(2H, t, -CH 2 (OCH2CH2)mOCH2-CH2-)
5.00 (1H, s, (CH3)3C-OC(=O)NH-CH2-CH2-)
6.27 (1H, s, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
6.70 (1H, s, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
GPC分析;数平均分子量(Mn):2293 重量平均分子量(Mw):2355
多分散度(Mw/Mn):1.049 ピークトップ分子量(Mp):2304
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、および冷却管を付した100mL丸底フラスコへジクロロメタン45g、t−ブチルカーバメート保護されたポリエチレングリコールマレイミド化合物(A)5.7g(2.5mmol)、メタンスルホン酸2.4g(25mmol)を入れ、窒素を吹き込みながら攪拌し、25℃で3時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を200mLナスフラスコへ移し、エバポレータを用いて50℃でジクロロメタンを留去し、残った濃縮物を酢酸エチル50gで溶解した。溶液に酸吸着剤としてKW1000を2.9g添加し、室温で1時間攪拌後、不純物を吸着剤と共にろ過で除去した。その後、ろ液を10℃まで冷却し、ヘキサン50gを添加して晶析を行い、析出した結晶を減圧ろ過した。得られた結晶をヘキサンで洗浄した後、結晶を濾取、乾燥し、下記に示すメタンスルホン酸塩を形成しているポリエチレングリコールマレイミド化合物(B)を得た。
1H−NMR(CDCl3,内部標準TMS)より特徴のあるピークとしては、
δ(ppm): 1.95-2.15 (2H, m, CH3S(=O)2O−・NH3 +-CH2-CH 2 -)
2.50-2.53 (2H, t, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH 2-CH2-Maleimide)
2.77 (2H, m, CH3S(=O)2O−・NH3 +-CH2-CH 2 -)
3.21-3.24 (2H, m, CH3S(=O)2O−・NH3 +-CH 2 -CH2-)
3.40-3.80 (182H, m, -CH2(OCH 2 CH 2)mOCH2-CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH 2 -CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH2-CH 2 -)、(2H, t, -CH 2 (OCH2CH2)mOCH2-CH2-)
6.27 (1H, s, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
6.70 (1H, s, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
GPC分析;数平均分子量(Mn):2061 重量平均分子量(Mw):2141
多分散度(Mw/Mn):1.067 ピークトップ分子量(Mp):2124
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、および冷却管を付した100mL丸底フラスコへトルエン17g、ジステアロイルグリセリルスクシンイミジルカーボネート2.3g(3.0mmol)、トリエチルアミン0.5g(5.0mmol)を入れ、窒素を吹き込みながら攪拌し、溶解した。温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、および冷却管を付した100mL丸底フラスコへトルエン34g、メタンスルホン酸塩を形成しているポリエチレングリコールマレイミド化合物(B)5.2g(2.5mmol)を入れ、窒素を吹き込みながら攪拌し、溶解した。ポリエチレングリコールマレイミド化合物を含むトルエン溶液をジステアロイルグリセリルスクシンイミジルカーボネートを含むトルエン溶液へ滴下し、40℃で2時間反応を行った。反応終了後、酸吸着剤としてKW1000を1.6g、アルカリ吸着剤としてKW700を0.3g反応溶液に添加し、室温で1時間攪拌後、不純物を吸着剤と共にろ過で除去した。エバポレータを用いて50℃でろ液からトルエンを留去した後、残った濃縮物をエタノールで溶解した。再度、エバポレータを用いて50℃でエタノールを留去した。濃縮物を乾燥し、マレイミド化ポリエチレングリコール修飾脂質(C)を得た。
1H−NMR(CDCl3,内部標準TMS)より特徴のあるピークとしては、
δ(ppm): 0.88 (6H, t, CH 3 (CH2)14-CH2-CH2-CO(=O)-)
1.25 (56H, m, CH3 (CH 2 ) 14 -CH2-CH2-CO(=O)-)
2.50-2.53 (2H, t, -CH2-CH2-NH-C(=O)-CH 2-CH2-Maleimide)
3.40-3.80 (182H, m, -CH2(OCH 2 CH 2)mOCH2-CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH 2 -CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH2-CH 2 -)、(2H, t, -CH 2 (OCH2CH2)mOCH2-CH2-)
6.27 (1H, s, -CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
6.70 (1H, s, -CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
比較例1−1:ポリエチレングリコール化合物と脂質化合物の反応工程
比較例1−2:ポリエチレングリコール修飾脂質の脱保護工程
比較例1−3:ポリエチレングリコール修飾脂質のマレイミド化工程
比較例1−1、1−2、1−3の工程を経て得られる化合物(1)の合成
(R1CO、R2CO=ステアリン酸由来のアシル基、R3=トリメチレン基、OA=オキシエチレン基、n=45、Z=(CH2)j−L−(CH2)k−W;j=0、L=アミド結合、k=2、W=マレイミド基)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、冷却管を付した100mL丸底フラスコへトルエン34g、t−ブチルカーバメート保護されたポリエチレングリコールプロピルアミン化合物6.8g(3.4mmol)、ジステアロイルグリセリルスクシンイミジルカーボネート3.1g(4.1mmol)を入れ、窒素を吹き込みながら攪拌し、40℃で2時間反応を行った。反応終了後、酸吸着剤としてKW1000を2.0g、アルカリ吸着剤としてKW700を0.3g反応溶液に添加し、室温で1時間攪拌後、不純物を吸着剤と共にろ過で除去した。エバポレータを用いて50℃でろ液からトルエンを留去した後、残った濃縮物をエタノールで溶解した。再度、エバポレータを用いて50℃でエタノールを留去した。濃縮物を乾燥後、t−ブチルカーバメート保護されたポリエチレングリコール修飾脂質(D)を得た。
1H−NMR(CDCl3,内部標準TMS)より特徴のあるピークとしては、
δ(ppm): 0.88 (6H, t, CH 3 (CH2)14-CH2-CH2-CO(=O)-)
1.25 (56H, m, CH3 (CH 2 ) 14 -CH2-CH2-CO(=O)-)
1.75 (2H, t, (CH3)3C-OC(=O)NH-CH2-CH 2 -)
3.21-3.24 (2H, m, (CH3)3C-OC(=O)NH-CH 2 -CH2-)
3.40-3.80 (182H, m, -CH2(OCH 2 CH 2)mOCH2-CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH 2 -CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH2-CH 2 -)、(2H, t, -CH 2 (OCH2CH2)mOCH2-CH2-)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、および冷却管を付した100mL丸底フラスコへジクロロメタン45g、t−ブチルカーバメート保護されたポリエチレングリコール修飾脂質(D)6.5g(2.5mmol)、メタンスルホン酸2.4gを入れ、窒素を吹き込みながら攪拌し、25℃で3時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を200mLナスフラスコへ移し、エバポレータを用いて50℃でジクロロメタンを留去し、残った濃縮物を酢酸エチル50gで溶解した。溶液に酸吸着剤としてKW1000を2.9g添加し、室温で1時間攪拌後、不純物を吸着剤と共にろ過で除去した。エバポレータを用いて50℃でろ液から酢酸エチルを留去した後、残った濃縮物をエタノールで溶解した。再度、エバポレータを用いて50℃でエタノールを留去した。濃縮物を乾燥後、メタンスルホン酸塩を形成しているポリエチレングリコール修飾脂質(E)を得た。
1H−NMR(CDCl3,内部標準TMS)より特徴のあるピークとしては、
δ(ppm): 0.88 (6H, t, CH 3 (CH2)14-CH2-CH2-CO(=O)-)
1.25 (56H, m, CH3 (CH 2 ) 14 -CH2-CH2-CO(=O)-)
2.77 (2H, m, CH3S(=O)2O-・NH3 +-CH2-CH 2 -)
3.21-3.24 (2H, m, CH3S(=O)2O-・NH3 +-CH 2 -CH2-)
3.40-3.80 (182H, m, -CH2(OCH 2 CH 2)mOCH2-CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH 2 -CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH2-CH 2 -)、(2H, t, -CH 2 (OCH2CH2)mOCH2-CH2-)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、および冷却管を付した100mL丸底フラスコへアセトニトリル34g、ポリエチレングリコール修飾脂質(E)5.2g(2.0mmol)、スクシンイミジルマレイミドプロピオン酸0.6g(2.4mmol)を入れ、窒素を吹き込みながら攪拌し、25℃で2時間反応を行った。反応終了後、エバポレータを用いて50℃でアセトニトリルを留去し、濃縮物を酢酸エチル50gで溶解した。溶液に酸吸着剤としてKW1000を0.8g添加し、室温で1時間攪拌後、不純物を吸着剤と共にろ過で除去した。エバポレータを用いて50℃でろ液から酢酸エチルを留去した後、残った濃縮物をエタノールで溶解した。再度、エバポレータを用いて50℃でエタノールを留去した。濃縮物を乾燥後、マレイミド化ポリエチレングリコール修飾脂質(C)を得た。
1H−NMR(CDCl3,内部標準TMS)より特徴のあるピークとしては、
δ(ppm): 0.88 (6H, t, CH 3 (CH2)14-CH2-CH2-CO(=O)-)
1.25 (56H, m, CH3 (CH 2 ) 14 -CH2-CH2-CO(=O)-)
2.50-2.53 (2H, t, -CH2-CH2-NH-C(=O)-CH 2-CH2-Maleimide)
3.40-3.80 (182H, m, -CH2(OCH 2 CH 2)mOCH2-CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH 2 -CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH2-CH 2 -)、(2H, t, -CH 2 (OCH2CH2)mOCH2-CH2-)
6.27 (1H, s, -CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
6.70 (1H, s, -CH2-CH2-NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
実施例1−2において、脱保護の際にトリフルオロ酢酸を用いて得られる化合物(F)の合成
(X=アミノ基とトリフルオロ酢酸のイオン対、Z=(CH2)j−L−(CH2)k−W;j=0、L=アミド結合、k=2、W=マレイミド基、R3=トリメチレン基、OA=オキシエチレン基、n=45)
温度計、窒素吹き込み管、攪拌機、および冷却管を付した100mL丸底フラスコへジクロロメタン45g、t−ブチルカーバメート保護されたポリエチレングリコールマレイミド化合物(A)5.7g(2.5mmol)、トリフルオロ酢酸2.8g(25mmol)を入れ、窒素を吹き込みながら攪拌し、25℃で3時間反応を行った。反応終了後、反応溶液を200mLナスフラスコへ移し、エバポレータを用いて50℃でジクロロメタンを留去し、残った濃縮物を酢酸エチル50gで溶解した。溶液に酸吸着剤としてKW1000を2.9g添加し、室温で1時間攪拌後、不純物を吸着剤と共にろ過で除去した。その後、ろ液を10℃まで冷却し、ヘキサン50gを添加して晶析を行い、析出した結晶を減圧ろ過した。得られた結晶をヘキサンで洗浄した後、結晶を濾取、乾燥し、下記に示すトリフルオロ酢酸塩を形成しているポリエチレングリコールマレイミド化合物(F)を得た。
1H−NMR(CDCl3,内部標準TMS)より特徴のあるピークとしては、
δ(ppm): 1.95-2.15 (2H, m, CF3C(=O)O−・NH3 +-CH2-CH 2 -)
2.50-2.53 (2H, t, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH 2-CH2-Maleimide)
2.77 (2H, m, CF3C(=O)O−・NH3 +-CH2-CH 2 -)
3.21-3.24 (2H, m, CF3C(=O)O−・NH3 +-CH 2 -CH2-)
3.40-3.80 (182H, m, -CH2(OCH 2 CH 2)mOCH2-CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH 2 -CH2-)、(2H, t, -CH2(OCH2CH2)mOCH2-CH 2 -)、(2H, t, -CH 2 (OCH2CH2)mOCH2-CH2-)
6.27 (1H, s, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
6.70 (1H, s, -CH2-CH2−NH-C(=O)-CH2-CH2-Maleimide)
GPC分析;数平均分子量(Mn):2120 重量平均分子量(Mw):2195
多分散度(Mw/Mn):1.546 ピークトップ分子量(Mp):2164
Claims (4)
- 工程(I)の反応を行った後に、工程(II)の反応を行うことを特徴とする、下記の式(1)
(式中、R1とR2は同一または異なる炭素数4〜24の炭化水素基であり、R3は炭素数1〜6の2価の炭化水素基であり、OAは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、nは前記オキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜1000であり、Zはマレイミドまたはヨードアセトアミドのいずれかを含んで成る基である。)
で表されるポリオキシアルキレン修飾脂質の製造方法:
工程(I):下記の式(2)
(式中、OAは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、nは前記オキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜1000であり、R3は炭素数1〜6の2価の炭化水素基であり、Zはマレイミドまたはヨードアセトアミドのいずれかを含んで成る基であり、Pは酸で脱保護される化学的に保護されたアミノ基である。)
で表される化合物のPをスルホン酸で脱保護し、下記の式(3)
(式中、OAは炭素数2〜4のオキシアルキレン基であり、nは前記オキシアルキレン基の平均付加モル数で5〜1000であり、R3は炭素数1〜6の2価の炭化水素基であり、Zはマレイミドまたはヨードアセトアミドのいずれかを含んで成る基であり、Xはアミノ基とスルホン酸のイオン対である。)
で表される化合物を得る工程;
工程(II):下記の式(4)
(式中、R1とR2は同一または異なる炭素数4〜24の炭化水素基であり、Yは活性化カーボネート基である。)
で表される化合物を含む溶液に、上記の式(3)で表される化合物を含む溶液を滴下して反応させ、上記の式(1)で表される化合物を得る工程。 - Zがマレイミドを含んで成る基である、請求項1に記載のポリオキシアルキレン修飾脂質の製造方法。
- 酸で脱保護される化学的に保護されたアミノ基Pがt−ブチルカーバメート基である、請求項1に記載のポリオキシアルキレン修飾脂質の製造方法。
- 酸で脱保護される化学的に保護されたアミノ基Pの脱保護に用いるスルホン酸がメタンスルホン酸である、請求項1に記載のポリオキシアルキレン修飾脂質の製造方法。
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