JP6339884B2 - イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム - Google Patents

イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム Download PDF

Info

Publication number
JP6339884B2
JP6339884B2 JP2014146810A JP2014146810A JP6339884B2 JP 6339884 B2 JP6339884 B2 JP 6339884B2 JP 2014146810 A JP2014146810 A JP 2014146810A JP 2014146810 A JP2014146810 A JP 2014146810A JP 6339884 B2 JP6339884 B2 JP 6339884B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituent
compound
groups
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2014146810A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016023149A (ja
Inventor
大屋　豊尚
豊尚 大屋
あゆみ 石山
あゆみ 石山
西川　尚之
尚之 西川
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujifilm Corp
Original Assignee
Fujifilm Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujifilm Corp filed Critical Fujifilm Corp
Priority to JP2014146810A priority Critical patent/JP6339884B2/ja
Priority to PCT/JP2015/070399 priority patent/WO2016010112A1/ja
Priority to EP15822145.7A priority patent/EP3170812B1/en
Publication of JP2016023149A publication Critical patent/JP2016023149A/ja
Priority to US15/406,050 priority patent/US9795566B2/en
Application granted granted Critical
Publication of JP6339884B2 publication Critical patent/JP6339884B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
    • A61K9/1272—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers with substantial amounts of non-phosphatidyl, i.e. non-acylglycerophosphate, surfactants as bilayer-forming substances, e.g. cationic lipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/111—General methods applicable to biologically active non-coding nucleic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing

Description

本発明は、新規なイミダゾール化合物、好適にはリポソームの膜構成脂質として有用なイミダゾール化合物、およびそれを含有するリポソームに関する。
近年、外部のｐＨに応答して、リポソーム内部への有用物質の封入または標的細胞での放出を制御することのできるリポソームの検討がなされている。特に、核酸のような電荷を有する有効成分を送達するキャリアにおいて、ｐＨ依存的な電荷特性を有するｐＨ応答性脂質をリポソームの膜構成脂質として使用することが検討されている（特許文献１）。
これまでに、イミダゾール部位を含む化合物（特許文献２、３）、ヒスチジン部位とグルタミン酸ジアルキルエステル部位を含む化合物（特許文献４）などがｐＨ応答性脂質として開示されている。
特表２００５−５１７７３９号公報 特表２００５−５２６７２７号公報 米国特許第６０９３８１６号 国際公報２００６／１１８３２７号パンフレット
しかし、ｐＨ応答性脂質として機能する公知のイミダゾール化合物、またはヒスチジン部位とグルタミン酸ジアルキルエステル部位を含む化合物において、化合物自体の安定性に問題があり、例えば、リポソームの膜構成脂質として使用するには十分ではなかった。
本発明は、化合物自体の安定性が高い、新規なイミダゾール化合物を提供することを解決すべき課題とした。また、本発明は、化合物自体の安定性が高く、リポソームの膜構成脂質として有用な、新規なイミダゾール化合物を提供することを解決すべき課題とした。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、分子末端に特定のジアルキルアミノ基を有し、かつ、分子内に特定の繰り返し構造を有する新規のイミダゾール化合物を見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、課題を解決するための手段は以下の通りである。
［１］ 下記一般式（１）で表される化合物であって、
Figure 0006339884
 式（１）において、
Ｚは、置換基を有してもよいイミダゾリル基であり、
Ｌ１は、置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキレン基であり、
Ｘは、酸素原子または下記式（２）で表される基であり、
Figure 0006339884
 ＊は、結合の位置であり、
ｎは、２〜４の整数であり、
ｍは、１〜２０の整数であり、
Ｌ２は、炭素数１〜６の二価の連結基であり、
Ｙは、下記式（３）で表される基であり、
Figure 0006339884
 Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ３は、水素原子または置換基であり、
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、炭素数１〜４０のアルキル基である、化合物。
［２］ Ｌ１が、下記式（４）で表されるアルキレン基である、［１］に記載の化合物。
Figure 0006339884
 式中、＊は結合位置を表す。
［３］ ［１］または［２］に記載の化合物を含有するリポソーム。
本発明によれば、新規なイミダゾール化合物を提供することができる。また、本発明によれば、化合物自体の安定性が高く、リポソームの膜構成脂質として有用な、新規のイミダゾール化合物を提供することができる。
実施例１における化合物Ｉ−７の１Ｈ−ＮＭＲの図である。 実施例２における化合物Ｉ−８８の１Ｈ−ＮＭＲの図である。 実施例３における化合物Ｉ−９０の１Ｈ−ＮＭＲの図である。
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書において「〜」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本明細書において、特にことわらない限り、置換基は下記の置換基群Ａを意味する。置換基群Ａに挙げられる置換基は、いずれもさらに置換基を有してもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数３〜３０のシクロアルキル基、炭素数５〜３０のビシクロアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、炭素数３〜３０のシクロアルケニル基、炭素数５〜３０のビシクロアルケニル基、炭素数２〜３０のアルキニル基、アリール基、複素環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜３０のアルコキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、複素環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、炭素数２から３０のアルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、炭素数１〜３０のアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフォニルアミノ基、メルカプト基、炭素数１〜３０のアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、炭素数１〜３０のアルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、炭素数１〜３０のアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、炭素数１〜３０のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリールアゾ基、複素環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基、オキソ基
ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
炭素数１〜３０のアルキル基としては、直鎖状であっても分岐状であってもよく、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基などが挙げられる。
炭素数３〜３０のシクロアルキル基としては、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、４−ｎ−ドデシルシクロヘキシル基などが挙げられる。
炭素数５〜３０のビシクロアルキル基としては、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル基などが挙げられる。
炭素数２〜３０のアルケニル基としては、直鎖状であっても分岐状であってもよく、ビニル基、アリル基、プレニル基などが挙げられる。
炭素数３〜３０のシクロアルケニル基としては、２−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基などが挙げられる。
炭素数５〜３０のビシクロアルケニル基としては、ビシクロ［１，２，２］ヘプト−２−エン−１−イル基などが挙げられる。
炭素数２〜３０のアルキニル基としては、エチニル基、プロパルギル基などが挙げられる。
アリール基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基などが挙げられる。
複素環基としては、例えば、２−フラニル基、２−チエニル基、２−ピリミジニル基、２−ベンゾチアゾリニル基などが挙げられる。
炭素数１〜３０のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基などが挙げあれる。
アリールオキシ基としては、例えば、フェノキシ基などが挙げられる。
複素環オキシ基としては、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ基などが挙げられる。
アシルオキシ基としては、例えば、ホルミルオキシ基、アセチルオキシ基などが挙げられる。
カルバモイルオキシ基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ基などが挙げられる。
炭素数２から３０のアルコキシカルボニルオキシ基としては、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基などが挙げられる。
アリールオキシカルボニルオキシ基としては、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基などが挙げられる。
アシルアミノ基としては、例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基などが挙げられる。
アミノカルボニルアミノ基としては、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
アリールオキシカルボニルアミノ基としては、例えば、フェノキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
炭素数１〜３０のアルキルスルホニルアミノ基としては、例えば、メチルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
アリールスルホニルアミノ基としては、例えば、フェニルスルホニルアミノ基などが挙げられる。
炭素数１〜３０のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基などが挙げられる。
アリールチオ基としては、例えば、フェニルチオ基などが挙げられる。
複素環チオ基としては、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ基、１−フェニルテトラゾール−５−イルチオ基などが挙げられる。
炭素数１〜３０のアルキルスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基などが挙げられる。
アリールスルフィニル基としては、例えば、フェニルスルフィニル基などが挙げられる。
炭素数１〜３０のアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基などが挙げられる。
アリールスルホニル基としては、例えば、フェニルスルホニル基などが挙げられる。
アシル基としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などが挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、例えば、フェノキシカルボニル基などが挙げられる。
炭素数１〜３０のアルコキシカルボニル基としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。
アリールアゾ基としては、例えば、フェニルアゾ基などが挙げられる。
本発明の一つの観点である、一般式（１）で表されるイミダゾール化合物（以下、本発明の化合物と称することがある）について詳述する。
Figure 0006339884
一般式（１）において、Ｚは置換基を有してもよいイミダゾリル基である。イミダゾリル基がＬ１に結合される位置は、特に限定されないが、例えば、１位、２位、４位、５位のいずれであってもよい。結合の位置は、２位、４位、５位であることが好ましく、４位、５位であることがより好ましい。
Ｚのイミダゾリル基が置換基を有する場合、置換基としては特に限定されないが、置換基群Ａから選択される置換基であることが好ましく、メチル基、ｔ−ブチル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基から選択される置換基であることがより好ましい。
Ｚとしては、無置換のイミダゾリル基であることがさらに好ましい。
一般式（１）において、Ｌ１は置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキレン基である。Ｌ１のアルキレン基の炭素数は、２〜４であることが好ましく、２〜３であることがより好ましく、２であることがさらに好ましい。
Ｌ１のアルキレン基が置換基を有する場合、置換基としては特に限定されないが、置換基群Ａから選択される置換基であることが好ましく、置換基を有してもよいアミノ基であることがより好ましい。アミノ基の置換基としては、置換基群Ａから選択される置換基であることが好ましく、ｔ−ブトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、フタロイル基、４−トルエンスルホニル基および２−ニトロベンゼンスルホニル基から選択される置換基であることがより好ましい。
Ｌ１のアルキレン基としては、下記式（４）で表される基であることが特に好ましい。
Figure 0006339884
 式中、＊は結合位置を表す。本発明では、＊−CH＜の結合位置が、一般式（１）の＞C＝O側と結合し、かつ＊−CH2−の結合位置が、一般式（１）のZ側と結合することが好ましい。
一般式（１）において、Ｘは酸素原子または下記式（２）で表される基である。
Figure 0006339884
式（２）において、Ｒ３は水素原子または置換基を表す。置換基としては、置換基群Ａの中から選ばれる窒素原子に置換可能な任意の基であることが好ましく、水素原子、炭素数１〜３０のアルキル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基から選択される置換基であることがより好ましい。
Ｘとして、酸素原子、または式（２）で表される基においてＲ３が水素原子として表される基であることが特に好ましい。
一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基である。炭素数１〜５のアルキル基であることが好ましく、炭素数１〜４のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１〜３のアルキル基であることがさらに好ましい。Ｒ１およびＲ２は、いずれも水素原子であるか、または、どちらか一方がメチル基であり、もう一方が水素原子であることが特に好ましい。
一般式（１）において、ｎは２〜４の整数であり、２〜３の整数であることが好ましく、２であることがより好ましい。
また、一般式（１）において、ｍは１〜２０の整数であり、１〜１０の整数であることが好ましく、１〜６の整数であることがより好ましく、１〜４の整数であることがさらに好ましく、１〜２の整数であることが特に好ましい。
一般式（１）において、Ｌ２は炭素数１〜６の二価の連結基である。Ｌ２は、炭素数１〜６の二価の連結基であれば特に限定されないが、置換基を有してもよい直鎖状、分岐状または環状のアルキレン基、アリーレン基であることが好ましく、炭素数２〜６の直鎖状のアルキレン基であることがより好ましい。
アルキレン基の置換基としては、特に限定されないが、置換基群Ａから選択される置換基であることが好ましく、オキソ基であることがより好ましい。
一般式（１）において、Ｙは下記式（３）で表される基である。
Figure 0006339884
式（３）において、Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、炭素数１〜４０のアルキル基である。炭素数４〜３２のアルキル基であることが好ましく、炭素数６〜２８のアルキル基であることがより好ましく、炭素数８〜２４のアルキル基であることがさらに好ましい。また、直鎖状、分岐状または環状であってもよく、置換基を有していてもよい。置換基としては、置換基群Ａが挙げられる。
Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基、ドコシル基、テトラコシル基から選択される基であることが特に好ましい。
以下、本発明の一般式（１）で表される化合物の例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
Figure 0006339884
本発明の一般式（１）で表される化合物は、特定のエーテル結合を繰り返し単位で含む構造と、ジアルキルアミノ基を有する末端構造を有する。
例えば、本発明の化合物をリポソーム膜構成脂質として使用する場合、末端にジアルキルアミノ基が効果的な疎水基として機能する。一方、エーテル結合を繰り返し単位で含む構造は親水性が高い構造であることから、リポソームの形成時には分散性の向上に寄与すると考えられる。本発明の一般式（１）で表される化合物は、これらの部分構造が機能することで、リポソーム膜構成脂質として非常に優れた効果を有する。
また、本発明の一般式（１）で表される化合物は、Ｌ１で表されるアルキレン基を有する。そのため、分子内環化反応を防ぐことができ、本発明の一般式（１）で表される化合物は、安定性に優れる。
以下に、一般式（１）で表される化合物の製造方法を示す。
一般式（１）で表される化合物の製造方法は、特に限定されないが、例えば、公知のペプチド合成の方法を組み合わせて製造することができる。反応工程において、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基を保護あるいは脱保護することが必要な場合は、既知の任意の保護基を用いることができる。
必要に応じて溶媒の存在下で上記反応を行うことができる。使用される溶媒の種類は特に制限されず、例えば、水または任意の有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、ニトロメタン、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸メチル、酢酸エチル、ヘキサン、ヘプタン、Ｎ−メチルピロロドン、Ｎ−エチルピロリドンなど）および、これらの混合物などが挙げられる。
エステル化あるいはアミド化を行う必要がある場合は、酸触媒（例えば、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）を用いる方法、縮合剤（例えば、１，３−ジシクロヘシシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３，４−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアジンなど）を用いる方法、エステル交換法、エステルからアミドへの交換など公知の任意の方法から選択して行うことができる。また、エステル化あるいはアミド化の反応は、液相中で行っても、固相合成法で行ってもよい。
一般式（１）で表される化合物および中間体の合成においては、必要に応じて未反応原料、副生成物、その他の不純物との分離精製を行ってもよい。分離精製は常法により行えばよく、例えば、有機溶媒を用いた抽出操作、再結晶、貧溶媒を用いた晶析、シリカゲルあるいは分子ふるいを用いたクロマトグラフィー法など既知の任意の方法から選択することができる。
本発明の別の観点である、一般式（１）で表されるイミダゾール化合物を含むリポソームについて詳述する。
本発明のリポソームは、本発明の化合物を含有するリポソームを含む組成物である。本発明のリポソームは、本発明の化合物の他に、リポソームを構成する脂質を少なくとも含有する。例えば、本発明のリポソームは、本発明の化合物、リポソームを構成する脂質、および細胞等に導入される物質（例えば、核酸等）と共に、物質を細胞等へ導入するための組成物として用いることができる。
本発明のリポソームにおいて、本発明の化合物の含有量は、導入される物質の種類、用途、組成物の形態等に応じて適宜決定すればよいが、全脂質量に対して0.5〜50モル％とするのが好ましく、1〜10モル％とするのがより好ましい。
本発明のリポソームに用いられる脂質としては、例えば、ホスファチジルエタノールアミン類、ホスファチジルコリン類、ホスファチジルセリン類、ホスファチジルイノシトール類、ホスファチジルグリセロール類、カルジオリピン類、スフィンゴミエリン類、プラスマロゲン類、ホスファチジン酸類などのリン脂質、コレステロール、コレスタノールなどのステロール類等を挙げることができ、これらは１種または２種以上を組み合せて用いることができる。このうち、リン脂質とステロール類を組み合わせて用いるのが好ましい。リン脂質における脂肪酸残基は特に限定されるものではないが、炭素数12〜18の飽和または不飽和脂肪酸残基を挙げることができ、ミリストイル基、パルミトイル基、ステアロイル基、オレオイル基、リノレイル基等が好ましい。
本発明のリポソームでの脂質の配合量は、本発明の化合物を含めてリン脂質は全脂質量に対して50〜100モル％とするのが好ましく、60〜100モル％とするのがより好ましい。また、ステロール類は全脂質量に対して0〜50モル％であることが好ましく、0〜40モル％であることがより好ましい。
本発明のリポソームに適用される導入される物質としては、オリゴヌクレオチド、DNA、RNA、デオキシリボースとリボース両糖を含む核酸、合成人工核酸、PEG、抗体、膜透過性ペプチドや脂質等が直接結合した機能性人工核酸のいずれでもよく、例えば、アンチセンスオリゴヌクレオチド、アンチセンスDNA、アンチセンスRNA、siRNA、miRNAなどのショートオリゴヌクレオチド；酵素、サイトカイン等の生理活性物質；アンチセンスRNA、siRNA、miRNAをコードする遺伝子；ペプチド核酸等を挙げることができる。
本発明のリポソームは、水系溶媒に分散した形態であることが好ましく、一重層または多重層などの形態をとることができる。分散状態でのリポソームの粒径は限定されないが、平均粒径が5nm〜5μmであり、150〜250nmであることが好ましい。平均粒径の測定は、公知のものを利用することができ、限定されるものではないが、本発明のリポソームが分散した液を、水または用いた緩衝液に１０〜５０倍の範囲で希釈して、例えば、大塚電子株式会社のゼータ電位・粒径測定システムを用いて測定することができる。
本発明のリポソームの製造方法について説明する。製造方法は限定されないが、リポソームの構成成分全てまたは一部を有機溶媒等に溶解させ、エバポレータによる減圧乾固または噴霧乾燥機による噴霧乾燥などを行うことによって製造できる。そして、適宜必要に応じて、水系溶媒に分散したい場合、上記の乾燥した混合物を水系溶媒に添加し、さらにホモジナイザー等の乳化機、超音波乳化機、高圧噴射乳化機等により乳化することで製造することができる。
本発明のリポソームの水系溶媒（分散媒）の組成は、限定されないが、例えば、リン酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝化生理食塩液等の緩衝液、生理食塩水、細胞培養用の培地などを挙げることができる。
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［実施例１：化合物Ｉ−７の合成］
下記の合成スキームに従って、化合物Ｉ―７を合成した。
Figure 0006339884
（中間体１の合成）
反応容器に、２−アミノエトキシエタノール10.0g(95.1mmol)、１−ブロモヘキサデカン58.1g(190.2mmol)、ジメチルスルホキシド100mL、炭酸カリウム52.6g（380.4mmol）を取り、内温60℃で2時間加熱したのち、内温80℃で4時間40分加熱した。室温に戻し、酢酸エチルを加え、分液ロートにて有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行って、中間体１を34.2g得た（収率65％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、中間体１であると同定した。
（中間体２の合成）
反応容器に、Ｎ−α,Ｎ−τ−ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−ヒスチジン・ジシクロヘキシルアンモニウム塩5.36g(10.0mmol)、ジクロロメタン50mLを取り、内温を0℃とした。塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド2.30g(12.0mmol)を加え、0℃で１時間撹拌した。中間体１ 5.54g(10.0mmol)、４−ジメチルアミノピリジン122mg(1mmol)を加え、0℃で30分撹拌した後、25℃で12時間反応させた。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製を行って、中間体２を7.0g得た（収率78％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、中間体２であると同定した。
（化合物Ｉ−７の合成）
反応容器に、中間体２ 4.95g(5.6mmol)、ジクロロメタン5mLを取り、内温0℃で撹拌して均一溶液とした。トリフルオロ酢酸5.0g(44.5mmol)を加え、内温0℃で30分間撹拌した後、トリフルオロ酢酸2.5g(22.3mmol)を加えて室温で３時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した後、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物Ｉ−７を1.87g得た（収率49％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、化合物Ｉ−７であると同定した。
［実施例２：化合物Ｉ−８８の合成］
下記の合成スキームに従って、化合物Ｉ―８８を合成した。
Figure 0006339884
（中間体３の合成）
反応容器に、８−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３，６−ジオキサオクタン酸・ジシクロヘキシルアンモニウム塩2.0g(4.5mmol)、テトラヒドロフラン20mLを取り、内温0℃とした。カルボニルジイミダゾール729.4mg(4.95mmol)を加え、内温0℃で30分間、次いで、内温25℃で30分間撹拌した。ジヘキサデシルアミン2.31g(4.95mmol)を加え、室温で１２時間、次いで50℃で７時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を減圧留去した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体３を1.77g（収率55％）得た。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、中間体３であると同定した。
（中間体４の合成）
反応容器に、中間体３ 1.77g(1.49mmol)、ジクロロメタン20mLを取り、内温0℃で撹拌して均一溶液とした。トリフルオロ酢酸2.8g(25mmol)を加え、内温0℃で1時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した後、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、中間体４を993mg得た（収率65％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、中間体４であると同定した。
（中間体５の合成）
反応容器に、中間体４ 993mg(1.6mmol)、ビス（ＢＯＣ）−Ｌ−ヒスチジン−Ｎ−ヒドロキシスクシイミジルエステル809mg(1.8mmol)、テトラヒドロフラン5mLを取り、０℃で撹拌した。トリエチルアミン181mg(1.8mmol)を加え、２５℃に昇温して１２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液、水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、中間体５を1.41g得た（収率91％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、中間体５であると同定した。
（化合物Ｉ−８８の合成）
反応容器に、中間体５ 1.41g(1.48mmol)、ジクロロメタン2mLを取り、0℃で溶解させた。トリフルオロ酢酸1.66g(14.8mmol)を加え、0℃で１時間、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した後、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物Ｉ−８８を833mg得た（収率75％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、化合物Ｉ−８８であると同定した。
［実施例３：化合物Ｉ−９０の合成］
下記の合成スキームに従って、化合物Ｉ―９０を合成した。
Figure 0006339884
（中間体６の合成）
反応容器に、１１−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３，６, ９−トリオキサウンデカン酸・ジシクロヘキシルアンモニウム塩1.1g(2.33mmol)、テトラヒドロフラン20mLを取り、内温0℃とした。カルボニルジイミダゾール416.1mg(2.56mmol)を加え、内温0℃で30分間、次いで、内温25℃で30分間撹拌した。ジヘキサデシルアミン1.09g(2.33mmol)を加え、室温で２時間、次いで40℃で6時間撹拌した。
反応混合物に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に、溶媒を減圧留去した。得られた粗体をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、中間体３を1.04g（収率59％）得た。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、中間体６であると同定した。
（中間体７の合成）
反応容器に、中間体６ 1.04g(1.38mmol)、ジクロロメタン3mLを取り、内温0℃で撹拌して均一溶液とした。トリフルオロ酢酸1.5g(13.8mmol)を加え、内温0℃で1時間撹拌した後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した後、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、中間体７を789mg得た（収率87％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、中間体４であると同定した。
（中間体８の合成）
反応容器に、中間体７ 789mg(1.2mmol)、ビス（ＢＯＣ）−Ｌ−ヒスチジン−Ｎ−ヒドロキシスクシイミジルエステル600mg(1.3mmol)、テトラヒドロフラン10mLを取り、０℃で撹拌した。トリエチルアミン131mg(1.3mmol)を加え、２５℃に昇温して１２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、クエン酸水溶液、水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、中間体８を919mg得た（収率77％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、中間体８であると同定した。
（化合物Ｉ−９０の合成）
反応容器に、中間体８ 919mg(0.93mmol)、ジクロロメタン2mLを取り、0℃で溶解させた。トリフルオロ酢酸2.07g(18.5mmol)を加え、0℃で１時間、２５℃で３時間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和した後、酢酸エチルで有機層を抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、化合物Ｉ−９０を306mg得た（収率42％）。１Ｈ−ＮＭＲのデータにおいて、各プロトンのピークが特徴的な位置に観察されたことから、化合物Ｉ−９０であると同定した。
［実施例４：化合物Ｉ−７を用いたリポソームの調製］
油相の調製
（コアセルベーション法）
Ｌ-α-ジパルミトイルホスファチジルコリン、化合物Ｉ−７、コレステロール、Ｎ−（カルボニル−メトキシポリエチレングリコール２０００）−１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミンナトリウム塩（以下、ＤＳＰＥ−ＰＥＧ）を２６／２２／４４／４のモル比となるようそれぞれ３１ｍｇ、３８ｍｇ、３３ｍｇ、１９ｍｇ量りエタノール０．３ｍＬ、酢酸エチル０．７ｍＬを加えて溶解させ、油相とした。
核酸保持リポソームの調整
上述の工程で得た油相に、後述のｓｉＲＮＡ５ｍｇを滅菌水０．２６３ｍＬで溶解した核酸水溶液０．２５ｍＬ、さらに滅菌水を１．０ｍＬ添加し、５５℃で１０分間加熱した。その後攪拌しながら室温で放冷した。つづいて１００ｍＭヒスチジン溶液を用いて室温で透析し、エタノール／酢酸エチル混合溶媒を除去した。得られた液をエクストルーダー（Ａｖａｎｔｉ Ｐｏｌａｒ Ｌｉｐｉｄｓ社製Ｍｉｎｉ Ｅｘｔｒｕｄｅｒ）を用い、０．４μｍフィルターを通過させることで整粒して、核酸保持リポソームを得た。
［実施例５：化合物Ｉ−８８を用いたリポソームの調製］
油相の調整においてＬ-α-ジパルミトイルホスファチジルコリン、化合物Ｉ−８８、コレステロール、ＤＳＰＥ−ＰＥＧを２６／２２／４４／４のモル比となるようそれぞれ３１ｍｇ、４０ｍｇ、３３ｍｇ、１９ｍｇ量り取った以外は実施例４と同様に調整した。
［実施例６：化合物Ｉ−９０を用いたリポソームの調製］
油相の調整においてＬ-α-ジパルミトイルホスファチジルコリン、化合物Ｉ−９０、コレステロール、ＤＳＰＥ−ＰＥＧを２６／２２／４４／４のモル比となるようそれぞれ３８ｍｇ、４０ｍｇ、３３ｍｇ、１９ｍｇ量り取った以外は実施例４と同様に調整した。
［比較例１：比較化合物を用いたリポソームの調製］
油相の調整においてＬ-α-ジパルミトイルホスファチジルコリン、特許文献４（国際公報２００６／１１８３２７号パンフレット）に記載の下記化合物Ｃ−１、コレステロール、ＤＳＰＥ−ＰＥＧを２６／２２／４４／４のモル比となるようそれぞれ３８ｍｇ、３８ｍｇ、３３ｍｇ、１９ｍｇ量り取った以外は実施例２と同様に調整した。
特許文献４に記載の化合物Ｃ-１は、以下の化合物である。
Figure 0006339884
化合物Ｃ−１は、国際公報２００６／１１８３２７号パンフレットに記載の合成法を用いて得た。
ｓｉＲＮＡは以下の配列のものを使用した。
５’−ＧＵＵＣＡＧＡＣＣＡＣＵＵＣＡＧＣＵＵ−３’（ｓｅｎｓｅ鎖）（配列番号１）
３’−ＣＡＡＧＵＣＵＧＧＵＧＡＡＧＵＣＧＡＡ−５’（ａｎｔｉｓｅｎｓｅ鎖）（配列番号２）
粒径の測定
脂質粒子の粒径は、脂質粒子分散液を水、または用いた緩衝液に１０〜５０倍の範囲で希釈して大塚電子株式会社のゼータ電位・粒径測定システムを用いて測定した。
表１に実施例１〜３の化合物を用いて実施例４〜６で調製したリポソームと、比較例１で調製したリポソームの粒径およびゼータ電位の評価結果を示す。
Figure 0006339884
実施例１、実施例２、および実施例３で得られた化合物はいずれも非常に安定であり、リポソーム膜構成脂質としても非常に有用であった。また、実施例４、実施例５、および実施例６で調製したリポソームも非常に安定であり、核酸送達キャリアとして非常に有用であった。しかしながら、比較例１で調製したリポソームは、リポソーム形成直後から凝集物（沈殿物）を与え、リポソームの安定性が十分でなかった。
細胞における標的ｍＲＮＡ残存率の評価
（１）脂質粒子の細胞へのトランスフェクション
0.9×103個のTOV112D細胞（ヒト卵巣癌細胞株）を播種した２４穴プレートに対し、翌日、培地を２００μＬのOpti-MEM（登録商標）に交換した。次に、処理濃度の3倍濃度になるようにOpti-MEM（登録商標）で希釈した１００μＬの実施例４〜６で調製したリポソーム分散液を２４穴プレートに添加した（全液量300μｌ）。その後、５％ＣＯ２インキュベーター中で２４時間から４８時間培養した。
（２）全ＲＮＡ抽出
培養後、RNeasy Mini Kit(QIAGEN社、登録商標)を用いて細胞から全ＲＮＡを抽出した。抽出後の全ＲＮＡ濃度の吸光度を測定後、RNA濃度が５ｎｇ／μLとなるようにRNase free水で希釈した。
（３）定量ＰＣＲ反応
逆転写反応とＰＣＲ反応はQUANTIFAST PROBE RTPCR KIT(QIAGEN社、登録商標)を用いて行った。用いたsiRNA遺伝子に対するプライマー/プローブはTaqMan Gene expression assay(ABI、登録商標)を使用し、Mx3000P（アジレント・テクノロジー株式会社、登録商標）を用いて定量PCRを実施した。ＰＣＲのコンディションは５０℃ ３０分；９５℃ １５分；９４℃ １５秒；６０℃ ３０秒 (40 サイクル)とした。内部標準はTaqMan Encogeneous Control Human ACTB(ABI、登録商標)を使用した。得られたデータは△△CT法を用いトランスフェクション未処理に対する相対定量でｍＲＮＡ残存率として算出した。
表２に実施例４〜６で調製したリポソームのｍＲＮＡ残存率の評価結果を示す。
Figure 0006339884
上記の結果から、実施例４〜６に示す本発明の化合物と核酸を含むリポソーム分散液は、いずれも高いｍＲＮＡの産生抑制効果を示し、細胞外（血中）で核酸分子を安定に保持することができ、速やかに細胞質中で核酸を放出して標的細胞内で効率よく核酸本来の機能を発揮させることができることがわかった。すなわち、本発明の化合物を含むリポソームは、核酸キャリアとして有用である。
本発明の化合物は、新規なイミダゾール化合物である。また、本発明の化合物は、安定性が高く、リポソームの膜構成脂質として用いることができる。さらに、本発明の化合物を含むリポソームは、核酸キャリアとして有用である。

Claims (3)

  1. 下記一般式（１）で表される化合物であって、
    Figure 0006339884
     式（１）において、
    Ｚは、置換基を有してもよいイミダゾリル基であり、
    Ｌ１は、置換基を有してもよい炭素数１〜４のアルキレン基であり、
    Ｘは、酸素原子または下記式（２）で表される基であり、
    Figure 0006339884
     ＊は、結合の位置であり、
    ｎは、２であり、
    ｍは、１〜２０の整数であり、
    Ｌ２は、置換基を有してもよい、炭素数１〜６の直鎖状、分岐状または環状のアルキレン基またはアリーレン基であり、
    Ｙは、下記式（３）で表される基であり、
    Figure 0006339884
     Ｒ１およびＲ２は、同一または異なって、水素原子または炭素数１〜６のアルキル基であり、
    Ｒ３は、水素原子または置換基であり、
    Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって、置換基を有してもよい炭素数１〜４０のアルキル基であり、
    置換基は、置換基群Ａから選択される置換基である、化合物。
    置換基群Ａ：ハロゲン原子、炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数３〜３０のシクロアルキル基、炭素数５〜３０のビシクロアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、炭素数３〜３０のシクロアルケニル基、炭素数５〜３０のビシクロアルケニル基、炭素数２〜３０のアルキニル基、アリール基、複素環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、炭素数１〜３０のアルコキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、炭素数２から３０のアルコキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、炭素数１〜３０のアルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフォニルアミノ基、メルカプト基、炭素数１〜３０のアルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、炭素数１〜３０のアルキルスルフィニル基、アリールスルフィニル基、炭素数１〜３０のアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基、炭素数１〜３０のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アリールアゾ基、複素環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、オキソ基：
  2. Ｌ１が、下記式（４）で表されるアルキレン基である、請求項１に記載の化合物。
    Figure 0006339884
     式中、＊は結合位置を表す。
  3. 請求項１または２に記載の化合物を含有するリポソーム。
JP2014146810A 2014-07-17 2014-07-17 イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム Active JP6339884B2 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014146810A JP6339884B2 (ja) 2014-07-17 2014-07-17 イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム
PCT/JP2015/070399 WO2016010112A1 (ja) 2014-07-17 2015-07-16 イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム
EP15822145.7A EP3170812B1 (en) 2014-07-17 2015-07-16 Imidazole compound and liposome containing same
US15/406,050 US9795566B2 (en) 2014-07-17 2017-01-13 Imidazole compound and liposome containing same

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014146810A JP6339884B2 (ja) 2014-07-17 2014-07-17 イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016023149A JP2016023149A (ja) 2016-02-08
JP6339884B2 true JP6339884B2 (ja) 2018-06-06

Family

ID=55078598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014146810A Active JP6339884B2 (ja) 2014-07-17 2014-07-17 イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム

Country Status (4)

Country Link
US (1) US9795566B2 (ja)
EP (1) EP3170812B1 (ja)
JP (1) JP6339884B2 (ja)
WO (1) WO2016010112A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3766916T1 (sl) 2014-06-25 2023-01-31 Acuitas Therapeutics Inc. Formulacije novih lipidov in lipidnih nanodelcev za dostavo nukleinskih kislin
WO2017004143A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Acuitas Therapeutics Inc. Lipids and lipid nanoparticle formulations for delivery of nucleic acids
CN113636947A (zh) 2015-10-28 2021-11-12 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型脂质和脂质纳米颗粒制剂
US11357856B2 (en) 2017-04-13 2022-06-14 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for delivery of active agents
CN110799492B (zh) 2017-04-28 2023-06-27 爱康泰生治疗公司 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂
EP3668833A1 (en) 2017-08-16 2020-06-24 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for use in lipid nanoparticle formulations
WO2019036030A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICLE FORMULATIONS
WO2019036028A1 (en) 2017-08-17 2019-02-21 Acuitas Therapeutics, Inc. LIPIDS FOR USE IN LIPID NANOPARTICULAR FORMULATIONS
EP3867225A1 (en) * 2018-10-18 2021-08-25 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
EP3908568A1 (en) 2019-01-11 2021-11-17 Acuitas Therapeutics, Inc. Lipids for lipid nanoparticle delivery of active agents
CN114874146B (zh) * 2022-03-25 2023-09-12 圣诺生物医药技术(苏州)有限公司 组氨酸脂质、组氨酸脂质纳米颗粒及其制备方法和应用
CN115463093B (zh) * 2022-09-28 2024-03-19 天津市人民医院 一种奥沙利铂制剂及其制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6093816A (en) * 1996-06-27 2000-07-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Cationic lipids
DE10207178A1 (de) 2002-02-19 2003-09-04 Novosom Ag Komponenten für die Herstellung amphoterer Liposomen
DE10207177A1 (de) 2002-02-19 2003-09-04 Novosom Ag Fakultativ kationische Lipide
US7906122B2 (en) 2003-06-18 2011-03-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jersusalem Sphingoid polyalkylamine conjugates for Hepatitis B virus vaccination
MXPA05013746A (es) * 2003-06-18 2006-06-27 Yissum Res Dev Co Conjugados de esfingoide-polialquilamina para vacunacion.
WO2006118327A1 (ja) 2005-04-27 2006-11-09 Oxygenix Co Ltd カチオン性アミノ酸型脂質
JP5588619B2 (ja) 2009-03-11 2014-09-10 一丸ファルコス株式会社 ｐＨ応答性リポソーム
AU2012207606B2 (en) 2011-01-11 2017-02-23 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Pegylated lipids and their use for drug delivery
US8785660B2 (en) * 2011-03-29 2014-07-22 Nof Corporation Polyoxyalkylene-modified lipid and method for producing the same
WO2014148378A1 (ja) * 2013-03-19 2014-09-25 公立大学法人首都大学東京 界面活性剤様化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP3170812B1 (en) 2019-05-29
EP3170812A1 (en) 2017-05-24
WO2016010112A1 (ja) 2016-01-21
US9795566B2 (en) 2017-10-24
US20170119667A1 (en) 2017-05-04
EP3170812A4 (en) 2017-06-14
JP2016023149A (ja) 2016-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6339884B2 (ja) イミダゾール化合物およびそれを含有するリポソーム
JP6973805B2 (ja) 薬物内包微小球の形成が可能なｎ−末端で官能基化されたアミノ酸誘導体
EP3397614B1 (en) Ionizable cationic lipid
TWI805577B (zh) 靶向組合物
CN116693411A (zh) 用于递送核酸的新型羰基脂质和脂质纳米颗粒制剂
EP2525781A1 (en) Novel cationic lipids for oligonucleotide delivery
US20170362195A1 (en) Methods for the manufacture of cannabinoid prodrugs, pharmaceutical formulations and their use
JPS6094960A (ja) 新規ニトロキシル化合物、その製法およびこれを含有するｎｍｒ診断剤
CN111511713A (zh) 阳离子性脂质
Biswas et al. Syntheses, transfection efficacy and cell toxicity properties of novel cholesterol-based gemini lipids having hydroxyethyl head group
CA2847114A1 (en) Method for manufacturing block copolymer
WO2023061095A1 (zh) 14-氯-β-榄香烯一氧化氮供体型衍生物及其制备和应用
EP1819824B1 (fr) Composes analogues de lipides membranaires d'archaebacteries et compositions liposomiales integrant de tels composes
EP3539964B1 (en) Base acetamide glycerin ether molecule, chemical synthesis method therefor, and applications thereof in field of gene therapy
WO2005023844A1 (ja) グリセロール誘導体で修飾された化合物
Yakushiji et al. Prodrug study of plinabulin using a click strategy focused on the effects of a replaceable water-solubilizing moiety
CN106188230A (zh) 一种阳离子脂质类化合物及其制备方法与应用
EP2928871B1 (en) Histidinylated cationic amphiphiles, process for preparation thereof and their liposomal formulation
US20130178609A1 (en) Modular construction of lipophospholipids
CN112074290A (zh) 整联蛋白靶向配体和其用途
RU2394834C1 (ru) Углеводсодержащие катионные амфифилы, обладающие способностью доставлять нуклеиновые кислоты в клетки млекопитающих
KR102162351B1 (ko) 약물-결합 화합물 및 이의 용도
JP6872021B2 (ja) 疑似セラミド化合物及びその製造方法
WO2008016139A1 (fr) Dérivé fluorescent d'oléamide et ses utilisations
RU2472796C1 (ru) Фолат-полиэтиленгликоль-дигексадецил-l-глутамат и способ его получения

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170213

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170905

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20171101

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180227

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180425

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180508

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180511

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6339884

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250