JP6935060B2 - 末端に複数の水酸基を有するポリオキシエチレン誘導体の製造方法 - Google Patents
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Description
[1] 下記工程(A)、工程(B)、工程(C)および工程(D)を実施することを特徴とする、下式(1)で示されるポリオキシエチレン誘導体の製造方法。
(式(1)中、
L1は2価のリンカーであり、
Xは、生理活性物質と反応可能な官能基であり、
aは1または2であり、
nは11〜3650である。)
工程(A): 5個または7個の水酸基を有する多価アルコールにおいて4個または6個の前記水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護することによって、1位に前記水酸基を有し、かつ環状ベンジリデンアセタール構造の保護基を有する化合物を得る工程
工程(B): 前記工程(A)で得られた前記化合物に対して、エチレンオキシドを11〜3650モル重合し、ポリオキシエチレン誘導体を得る工程
工程(C): 前記工程(B)で得られた前記ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を、前記生理活性物質と反応可能な前記官能基に変換する工程
工程(D): 前記ポリオキシエチレン誘導体の前記保護基を脱保護する工程
(式(1)中、
L1は2価のリンカーであり、
Xは、生理活性物質と反応可能な官能基であり、
aは1または2であり、
nは11〜3650である。)
で表されるポリオキシエチレン誘導体(以下、「本発明のポリオキシエチレン誘導体(1)」とも称す。)である。
生理活性物質が有するアミノ基と反応可能な官能基
下記の (a)、(b-1)、(b-2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(i)
下記の(a)、(b-1)、(b-2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)
下記の(g)、 (k)、(l)、(m)
下記の(g)、(k)、(l)、(m)
下記の(g)、(k)、(n)
下記の(j)
また、キシリトールを溶解させるために、酸を溶媒として大量に使用しても良く、その場合は、キシリトールに対して、5〜100重量倍が好ましく、10〜50重量倍がより好ましい。酸の種類としては、硫酸、塩酸、リン酸であり、好ましくは硫酸、塩酸であり、より好ましくは硫酸である。
反応温度は、通常0〜60℃、好ましくは、10〜50℃である。反応時間は、3〜24時間が好ましい。反応時間が短いと反応が不十分となる。
また、群(II)、群(III)、群(IV)、群(V)、群(VI)および群(VII)の各官能基を有する化合物を中間体として、これらに更に他の化合物と反応させて官能基化を行うことができる。例えば、(k)の官能基を有する中間体を原料とし、(a)や(d)の官能基を得ることができる。
ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基とトルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジエチルエーテル、t−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、トリエチルアミン、ピリジン、4−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、もしくは炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム等の無機塩基と、下記の式(b1)、式(e1)で示される化合物(化合物(b1)、化合物(e1))のいずれかとを反応させることで、それぞれ官能基(b)、(e)を導入することができる(官能基(b)、(e)が導入された化合物(b)(e)が得られる)。
ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基や後述するアミン(k)を無水コハク酸や無水グルタル酸等のジカルボン酸無水物と反応させることで、官能基(f)が導入されたカルボキシル体(f)を得ることができる。化合物(8)やアミン(k)とジカルボン酸無水物との反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。
カルボキシル体(f)を、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)等の縮合剤存在下、N−ヒドロキシコハク酸イミドと縮合反応させることで、官能基(a)が導入されたコハク酸イミド体(a)を得ることができる。かかる縮合反応は、上述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはDCCである。DCCの使用割合は、カルボキシル体(f)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5倍モルである。N−ヒドロキシコハク酸イミドの使用割合はカルボキシル体(f)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5倍モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成したコハク酸イミド体(a)は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基に、水、アセトニトリル等の溶媒中、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基を触媒とし、アクリロニトリル等を付加させてニトリル体を得ることができる。さらにオートクレーブ中でニッケルやパラジウム触媒下でニトリル基の水添反応を行うことで、官能基(k)を有するアミン体(k)を得ることができる。ニトリル体を得る際の無機塩基の使用割合は、特に制限はないが、ポリオキシエチレン誘導体に対して0.01〜50重量%が好ましい。アクリロニトリル等の使用割合は、特に制限はないが、ポリオキシエチレン誘導体の重量に対して0.5〜5倍重量が好ましく、更に好ましくは1〜4倍重量の範囲で反応させるのが、より好ましい。また、アクリロニトリルを溶媒として用いてもよい。反応温度としては、−50〜100℃が好ましく、更に好ましくは、−20〜60℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。
前述の手法により得られたアミン体(k)のアミノ基を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、無水マレイン酸と反応させてマレイミド体を得たあと、無水酢酸及び酢酸ナトリウムを触媒として、閉環反応させることで、官能基(d)が導入されたマレイミド体(d)を得ることができる。マレイミド化反応における無水マレイン酸の使用割合は、特に制限はないが、アミン体(k)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5倍モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜120℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成したマレイミド体(d)は、前述の精製手段にて精製してもよいし、そのまま次の閉環反応に用いてもよい。
前述の手法により得られたアミン体(k)のアミンを、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、ヨード酢酸無水物と反応させることで官能基(i)を得ることができる。ヨード酢酸無水物の使用割合は、特に制限はないが、アミン体(k)のアミノ基に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5倍モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜120℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した官能基(i)を有する化合物(i)は、抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよい。
カーボネート体(b)を、トリエチルアミンやピリジン等のアルカリ触媒存在下、下記の式(l1)で示される化合物(化合物(l1))と反応させることで、オキシフタルイミド基が導入されたオキシフタルイミド体を得ることができる。反応は無溶媒下もしくは極性溶媒下で行うことができ、溶媒は特に制限はないが、好ましくはメタノールである。アルカリ触媒の使用割合は、特に制限はないが、カーボネート体(b)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜20倍モルである。化合物(l1)の使用割合は、カーボネート体(b)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜20モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は抽出、再結晶、吸着処理、再沈殿、カラムクロマトグラフィー、超臨界抽出等の精製手段にて精製してもよいし、精製せず次の工程に進めてもよい。
化合物(e)を下記の式(c1)で示されるアセタール化合物(化合物(c1))と反応させてアセタール体を得た後、酸性条件にて加水分解を行うことで、官能基(c)を有するアルデヒド体(c)を得ることができる。アセタール化反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物(e)と等モル以上、好ましくは等モル〜50倍モルの化合物(c1)を反応させることで得ることができる。化合物(c1)は相当するアルコールから、金属ナトリウム、金属カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムt−ブトキシド等を用いて調製することができる。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。
官能基(g)を有するメルカプト体(化合物(g))は、化合物(e)とチオウレア等のチア化剤と反応させることで得ることができる。化合物(e)の製造は前述の通りである。チア化反応は水、アルコール、アセトニトリル等の溶媒中もしくは無溶媒中で行う。チオウレアの使用割合は、化合物(e)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モルから50倍モルの範囲である。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。反応後、生成したチアゾリウム塩をアルカリ加水分解し、メルカプト体を得ることができる。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。また、このメルカプト化においては、加水分解後のpH調製において、同時に工程(D)の脱アセタールを行うこともできる。
官能基(h)を有する化合物(化合物(h))は、化合物(g)を2,2−ジピリジルジスルフィドと反応させることで得ることができる。反応では、溶媒は特に制限されないが、好ましくはアルコール中で行う。化合物(g)に対する2,2−ジピリジルジスルフィドの仕込み割合は、等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜50倍モルである。反応温度としては、−30〜100℃が好ましく、更に好ましくは、0〜60℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。このようにして得られたアセタール体は前述の精製手段にて精製してもよい。
前述の化合物(a)、(b)、(c)もしくは(e)を、前述の非プロトン性溶媒、もしくは無溶媒中、カルバジン酸tert−ブチルと反応させ、tert−ブトキシカルボニル基(Boc基)を脱保護することで、官能基(m)を有する化合物(化合物(m))を得ることができる。カルバジン酸tert−ブチルの使用割合は、特に制限はないが、化合物(a)、(b)、(c)もしくは(e)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜10モルである。反応温度としては、0〜200℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物(m)は、前述の精製手段にて精製してもよい。また、このBoc基を脱保護する際に、同時に工程(D)の脱アセタール化を行うこともできる。
前述の化合物(a)、(b)、(c)もしくは(e)を、下記式(j1)で示されるアセチレン化合物(化合物(j1))と反応させることで、官能基(j)を有するアセチレン化合物(化合物(j))を得ることができる。アセチレン化反応はプロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中、化合物(a)、(b)、(c)もしくは(e)に対して等モル以上、好ましくは等モル〜50倍モルの化合物(j1)を反応させることで得ることができる。反応温度としては、0〜300℃が好ましく、更に好ましくは、20〜150℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜24時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
前述の通りの手法で得られたアミン体(k)を、DCC、EDC等の縮合剤存在下、下記の式(n1)で示される化合物(化合物(n1))と反応させることで、官能基(n)を有するアジド化合物(化合物(n))を得ることができる。縮合反応は前述の非プロトン性溶媒中、もしくは無溶媒中で行う。縮合剤としては、特に制限は無いが、好ましくはDCCである。DCCの使用割合はアミン体(k)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5倍モルである。化合物(n1)の使用割合は化合物(k)に対して等モル以上が好ましく、更に好ましくは等モル〜5倍モルである。反応温度としては、0〜100℃が好ましく、更に好ましくは、20〜80℃である。反応時間は10分〜48時間が好ましく、更に好ましくは30分〜12時間である。生成した化合物は前述の精製手段にて精製してもよい。
また、本発明により得られるポリオキシエチレン誘導体(1)は、従来のポリオキシエチレン誘導体に比べ、血中半減期、抗原性を改善できる利点を有しており、生理活性物質を修飾するのに有用である。
1H-NMR分析では、日本電子データム(株)製JNM-ECP400を用いた。NMR測定値における積分値は理論値である。
GPC分析は、下記条件にて測定を行った。
装置: 島津LC-10Avp
カラム: PL gel MIXED-D×2 (ポリマーラボラトリー)
展開溶媒: ジメチルホルムアミド
流速: 0.7ml/min
カラム温度: 65℃
検出器: RI
サンプル量: 1mg/g、100μl
分子量はピークトップ分子量Mpである。
ポリオキシエチレン誘導体(p2)の合成
(L1=−CH2CH2−NHCO−CH2CH2−、X=マレイミド基、a=1、分子量約20000の場合)
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した反応器にキシリトール150g、6M 硫酸3700gを入れ、室温にてキシリトールを溶解した。ベンズアルデヒド315gを投入後、約30℃に加温し、撹拌を継続すると結晶が析出した。そのまま6時間以上撹拌を行った。冷却した蒸留水4.5Lを加え、析出物をろ過で回収し、この結晶をエタノール水溶液3Lに懸濁させ、10N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和し、ろ過した。得られた結晶をさらに、エタノール水溶液、エタノール/メチルt−ブチルエーテル(MTBE)混合液、MTBEで順次、懸濁洗浄とろ過を繰り返した後、減圧乾燥を行い、2,3,4,5−ジベンジリデンキシリトールを260g得た(モル収率:85%)。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS)δ(ppm):
3.80-4.40 (7H, m, -CH 2-O-, -CH-O-)、
5.59 (1H, s, Ph-CH-O-)、
5.67 (1H, s, Ph-CH-O-)、
7.30-7.65 (10H, m, Ph-CH-O-)
α−(2,3,4,5−ジベンジリデンキシリトール) ω−ヒドロキシ ポリオキシエチレン(分子量約20,000)の合成
2,3,4,5−ジベンジリデンキシリトールを50g(0.15mol)、脱水トルエンを2000g、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液3.8gをオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、50℃に昇温し、減圧にてトルエンとメタノールを留去した。さらに脱水トルエンを1000g入れ、減圧留去後、100〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキシド2950g(67mol)を加えた後、1時間反応を続けた。減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、目的物を2800g得た(モル収率:90%)。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)mH)、
5.59 (1H, s, Ph-CH-O-)、
5.67 (1H, s, Ph-CH-O-)、
7.30-7.65 (10H, m, Ph-CH-O-)
分子量 (GPC/Mp):
20644(m=約469)
α−(2,3,4,5−ジベンジリデンキシリトール) ω−アミン ポリオキシエチレン(分子量約20,000)の合成
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
2.85-2.92 (2H, t, -CH 2-NH2)、
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2O-)、
5.59 (1H, s, Ph-CH-O-)、
5.67 (1H, s, Ph-CH-O-)、
7.30-7.65 (10H, m, Ph-CH-O-)
化合物(p1)α−キシリトール ω−アミン ポリオキシエチレン(分子量約20,000)の合成(酸を用いた脱保護工程)
1H−NMR (D2O) δ(ppm):
2.84-2.88 (2H, t, -CH2-NH2)、
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-)
化合物(p1)α−キシリトール ω−アミン ポリオキシエチレン(分子量約20,000)の合成(還元反応を用いた脱保護工程)
温度計、撹拌機を付した500mL三つ口フラスコに、α−(2,3,4,5−ジベンジリデンキシリトール) ω−アミン ポリオキシエチレンを40g(1.0mmol)、5%パラジウムカーボン(50%含水品)20gを仕込み、窒素置換後、メタノール400mL、シクロヘキセン67mLを加えて昇温し、52〜55℃で緩やかに還流させ、3時間反応させた。室温まで冷却後、パラジウムカーボンを濾別し、濾液を濃縮した。濃縮液にトルエン350g、n−ヘキサン250gを加えて結晶化した。濾取した結晶をn−へキサン200gで洗浄した。結晶を濾取して真空下で乾燥して化合物(p1)36gを得た(モル収率:90%)。
1H−NMR (D2O) δ(ppm):
2.84-2.88 (2H, t, -CH2-NH2)、
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-)
化合物(p2)α−キシリトール ω−マレイミド ポリオキシエチレン(分子量20,000)の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機及び冷却管を付した100mL四つ口フラスコに、化合物(p1)を10g(0.5mmol)、トルエンを50g仕込み、40℃に加温して溶解した。遮光後、N−スクシンイミジルマレイミドプロピオン酸を160mg(0.6mmol)添加し、40℃で4時間反応した。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
2.49-2.54 (2H, t, -NHCOCH 2CH2-)、
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-, -CH 2NHCO-)、
6.70 (2H, s, -CH=CH-)
NMR純度:
3.40-3.90(ppm)のPEG鎖由来のピーク積分値を1880とした際の6.70(ppm)のマレイミド基由来のピーク積分値1.86を理論値の2で割った百分率
化合物(p2)のNMR純度: 1.86/2×100=93%
ポリオキシエチレン誘導体(p3)の合成
(L1=−CH2CH2−、X=p−ニトロフェニルカーボネート基、a=1、分子量約5000の場合)
α−(2,3,4,5−ジベンジリデンキシリトール) ω−ヒドロキシ ポリオキシエチレン(分子量約5,000)の合成
2,3,4,5−ジベンジリデンキシリトールを100g(0.30mol)、脱水トルエンを2000g、ナトリウムメトキシド28%メタノール溶液2.0gをオートクレーブへ仕込み、系内を窒素置換後、50℃に昇温し、減圧にてトルエンとメタノールを留去した。さらに脱水トルエンを1000g入れ、減圧留去後、100〜150℃、1MPa以下の圧力でエチレンオキシド1410g(32mol)を加えた。1時間反応を続け、減圧にて未反応のエチレンオキシドガスを除去後、目的物を1450g得た(モル収率:92%)。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
3.40-3.90 (約480H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)mH)、
5.59 (1H, s, Ph-CH-O-)、
5.67 (1H, s, Ph-CH-O-)、
7.30-7.65 (10H, m, Ph-CH-O-)
分子量 (GPC/Mp): 5244(m=約119)
化合物(p3)α−キシリトール ω−p−ニトロフェニルカーボネート ポリオキシエチレン(分子量約5,000)の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Dean−Stark管及び冷却管を付した四つ口フラスコに、α−(2,3,4,5−ジベンジリデンキシリトール) ω−ヒドロキシ ポリオキシエチレンを50g(10mmol)、トルエン250gを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら60℃に加温して溶解した。110℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約50gの留分を抜き取り、脱水を行った。60℃まで冷却し、トリエチルアミンを1.5g(15.0mmol)、p−ニトロフェニルクロロホルメートを2.5g(12.5mmol)を加え、60℃で6時間反応した。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
3.40-3.90 (約480H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)m CH 2 -O-)、
4.40-4.50 (2H, m, -CH 2 -O-CO-O-Ph-NO2)、
7.39 (2H, d, -Ph-NO2)、
8.28 (2H, d, -Ph-NO2)
NMR純度:
3.40-3.90(ppm)のPEG鎖由来のピーク積分値を480とした際の4.40-4.50(ppm)のp−ニトロフェニルカーボネート基と結合したメチレン基由来のピーク積分値1.9を理論値の2で割った百分率
化合物(p3)のNMR純度: 1.9/2×100=95%
特許文献1記載の製造方法にてポリオキシエチレン誘導体(p2)の合成を行った。
(L1=−CH2CH2−NHCO−CH2CH2−、X=マレイミド基、a=1、分子量約20000の場合)
化合物(p4)(p5):ジイソプロピリデンキシリトールの合成)
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した5L丸底フラスコへキシリトール1000g、2,2-ジメトキシプロパン1916g、およびp-トルエンスルホン酸・1水和物37.5mgを入れ、窒素を吹き込みながら65℃で反応を行った。反応液の溶媒を留去し、蒸留精製(b.p.108℃/0.15mmHg)し、1,2,3,4−ジイソプロピリデンキシリトール(式(p4))と1,2,4,5−ジイソプロピリデンキシリトール(式(p5))の異性体混合物1527gを得た(モル収率:95%)。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
1.37-1.44 (12H, m, -C(CH 3)2)、
3.59-3.65 (1H, m, -CH-O-)、
3.81-3.90 (2H, m, -CH 2-O-)、
3.98-4.01 (1H, m, -CH-O-)、
4.04-4.10 (2H, m, -CH 2-O-)
4.11-4.23 (1H, m, -CH-O-)
化合物(p6):1,2,3,4−ジイソプロピリデン−5−(t−ブチルジフェニルシリル)キシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した2L丸底フラスコに、1−1で精製したジイソプロピリデンキシリトール(異性体混合物)250g、ジクロロメタン1000g、4−ジメチルアミノピリジン26g、およびトリエチルアミン109gを入れ、窒素を吹き込みながら室温で溶解させ、10℃以下に冷却後、t−ブチルクロロジフェニルシラン297gを滴下した。滴下後室温に戻して2時間反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、135℃、減圧下(0.2mmHg)で1,2,4,5−ジイソプロピリデンキシリトールを除去し、1,2,3,4−ジイソプロピリデン−5−(t−ブチルジフェニルシリル)キシリトール(式(p6))を200g得た(モル収率:40%)。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
1.06 (9H, m, -Si-C-(CH 3 ) 3 )
1.37、1.42、1.43 (12H, s, -O-C-CH 3 )
3.72-3.82 (1H, m, -CH-O-、-CH 2 -O-)
3.95 (1H, dd, -CH-O-)
3.99-4.06 (2H, m, -CH 2 -O-)
4.11-4.15 (1H, m, -CH-O-)
7.36-7.54 (6H, m, Ph-Si(-Ph)-O-)
7.66-7.70 (4H, m, Ph-Si(-Ph)-O-)
化合物(p4):1,2,3,4−ジイソプロピリデンキシリトールの合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機を付した2L丸底フラスコに、1−2で得られた1,2,3,4−ジイソプロピリデン−5−(t−ブチルジフェニルシリル)キシリトール500gと脱水テトラヒドロフラン440gを入れ、窒素を吹き込みながら室温で均一化させ、20℃以下に冷却後、テトラブチルアンモニウムフルオリド(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液)1270mlを滴下した。滴下後室温に戻して2時間反応後、減圧下で溶媒を留去した。酢酸エチル2000gで溶解後、精製水で酢酸エチル層を水洗し、硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、クロロホルムとメタノールを溶媒、充填剤にシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーにて1,2,3,4−ジイソプロピリデンキシリトール(式(p4))を150g得た(モル収率:60%)。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
1.39、1.44 (12H, s, -CH 3 )、
3.62 (1H, dd, -CH-O-)、
3.08-3.89 (2H, m, -CH 2-O-)、
3.98-4.08 (1H, m, -CH-O-, 2H, m, -CH 2 O-)、
4.18-4.23 (1H, m, -CH-O-)
化合物(p7):α−ジイソプロピリデンキシリトール ポリオキシエチレン(分子量20,000)の合成
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
1.37-1.44 (12H, m, -C(CH 3)2)、
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)mH)
分子量(GPC/Mp): 20678(m=約470)
化合物(p8):α−ジイソプロピリデンキシリトール ω−アミン ポリオキシエチレン(分子量20,000)の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機、Dean−Stark管及び冷却管を付した1L四つ口フラスコに、α−ジイソプロピリデンキシリトール ポリオキシエチレン(p1)を200g(10mmol)、トルエン600gを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら60℃に加温して溶解した。110℃に昇温し、トルエンと共沸させながら約300gの留分を抜き取り、脱水を行った。40℃まで冷却し、脱水アセトニトリル1.0kgを加え、フタルイミド2.2g(15mmol)、トリフェニルホスフィン3.9g(15mmol)を加えた後、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート3.0g(15mmol)を加え、室温で2時間反応した。
1H−NMR (D2O) δ(ppm):
1.37-1.44 (12H, m, -C(CH 3)2)、
2.84-2.88 (2H, t, -CH 2-NH2)、
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2O-)
化合物(p1):α−キシリトール ω−アミン ポリオキシエチレン(分子量20,000)の合成
温度計、撹拌機を付した3L三つ口フラスコに、α−ジイソプロピリデンキシリトール
ω−アミン ポリオキシエチレン(p8)を100g(5mmol)、イオン交換水1.8kgを加え、撹拌、窒素吹込みをしながら溶解した。85%リン酸を滴下しながらpH1.40になるように添加し、室温で8時間反応した。
1H−NMR (D2O) δ(ppm):
2.84-2.88 (2H, t, -CH2-NH2)、
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-)
化合物(p2)α−キシリトール ω−マレイミド ポリオキシエチレン(分子量20,000)の合成
温度計、窒素吹き込み管、撹拌機及び冷却管を付した50mL四つ口フラスコに、α−キシリトール ω−アミン ポリオキシエチレン(p3)を5g(0.25mmol)、トルエンを50g仕込み、40℃に加温して溶解した。遮光後、N−スクシンイミジルマレイミドプロピオン酸を80mg(0.3mmol)添加し、40℃で4時間反応した。
1H−NMR (CDCl3, 内部標準TMS) δ(ppm):
2.49-2.54 (2H, t, -NHCOCH 2CH2-)、
3.40-3.90 (約1880H, m, -CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-, -CH 2NHCO-)、
6.70 (2H, s, -CH=CH-)
NMR純度:
3.40-3.90(ppm)のPEG鎖由来のピーク積分値を1880とした際の6.70(ppm)のマレイミド基由来のピーク積分値1.86を理論値の2で割った百分率
化合物(p2)のNMR純度: 1.86/2×100=93%
本発明で得られるポリオキシエチレン誘導体と特許文献1(特開2012−214747号公報)記載の条件で得られるポリオキシエチレン誘導体の総モル収率を表1、表2にまとめた。
Claims (5)
- 下記工程(A)、工程(B)、工程(C)および工程(D)を実施することを特徴とする、下式(1)で示されるポリオキシエチレン誘導体の製造方法。
L1は2価のリンカーであり、
Xは、生理活性物質と反応可能な官能基であり、
aは1または2であり、
nは11〜3650である。)
工程(A): 5個または7個の水酸基を有する多価アルコールにおいて4個または6個の水酸基を環状ベンジリデンアセタール化により保護することによって、1位に前記水酸基を有し、かつ環状ベンジリデンアセタール構造の保護基を有する化合物を得る工程
工程(B): 前記工程(A)で得られた前記化合物に対して、エチレンオキシドを11〜3650モル重合し、ポリオキシエチレン誘導体を得る工程
工程(C): 前記工程(B)で得られた前記ポリオキシエチレン誘導体の末端の水酸基を、前記生理活性物質と反応可能な前記官能基に変換する工程
工程(D): 前記ポリオキシエチレン誘導体の前記保護基を脱保護する工程
- 前記工程(A)において、酸性溶液を溶媒として用いることを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記工程(C)および前記工程(D)を連続して行うことを特徴とする、請求項1または2記載の方法。
- 前記工程(D)を酸性条件にて行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
- 前記工程(D)を還元反応にて行うことを特徴とする、請求項1記載の方法。
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