CN110475801A - 在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法 - Google Patents

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Abstract

提供了一种在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物(1)的工业制造方法。一种用于由下式(1)所示的聚氧乙烯衍生物的制造方法，包括步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和步骤(D)：步骤(A)：其中具有5或7个羟基的多元醇通过形成环状苯亚甲基缩醛化而进行羟基保护反应以保护4或6个羟基，以获得在1位具有羟基并且具有环状苯亚甲基缩醛结构的保护基的化合物；步骤(B)：其中向步骤(A)中获得的化合物聚合11至3650摩尔环氧乙烷以获得聚氧乙烯衍生物；步骤(C)：其中将步骤(B)中获得的聚氧乙烯衍生物的末端羟基转化为能够与生理活性物质反应的官能团；以及步骤(D)：其中将聚氧乙烯衍生物的保护基去除。(在式(1)中，L1是二价连接物，X是能够与生理活性物质反应的官能团，a是1或2，并且n是11至3650。)

Description

在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法，所述聚氧乙烯衍生物在修饰生理活性物质的应用中使用。
背景技术
当例如激素、细胞因子或酶的生理活性物质施用于生命体时，其被肾脏中的肾小球过滤以及被肝脏或脾脏等中的巨噬细胞摄取而从生命体中排出。因此，其具有短的血中半衰期，并且因此难以获得足够的药理效果。为了解决该问题，已经尝试了使用例如糖链或聚氧乙烯、或白蛋白的两亲性聚合物对生理活性物质进行化学修饰。通过这些尝试，由于提高分子量或形成水合层等原因，改善了生理活性物质在生命体中的行为。此外，还已知通过用聚氧乙烯修饰，获得了例如降低毒性或抗原性的效果。
关于用聚氧乙烯修饰的生理活性物质，其10种以上已经被FDA等批准作为药物，并且众所周知用聚氧乙烯进行修饰的有效性。即使现在，对于用聚氧乙烯修饰的生理活性物质已经进行了许多研发，仍然期望开发出具有新附加值的聚氧乙烯衍生物。
关于具有新附加值的聚氧乙烯衍生物，专利文献1记载了在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物。由于聚氧乙烯衍生物在末端具有多个羟基，围绕所修饰的药物形成强且大的水合层。作为结果，记载了与调理素的相互作用下降，从而降低了抗原性。然而，根据该专利文献记载的聚氧乙烯衍生物的制造方法，由于例如木糖醇或庚七醇的多元醇的羟基通过亚异丙基缩醛化而受保护，异构体作为副产物而产生，并且为了去除异构体，需要多阶段纯化过程，使得产率大幅降低。因此，在工业生产方面需要进一步的改良。
在非专利文献1中，有着关于利用苯亚甲基缩醛化保护木糖醇的记载。在木糖醇的苯亚甲基缩醛化保护中，亚异丙基缩醛化中产生的异构体不作为副产物而产生，并且在1位保留羟基时能够保护其他羟基。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：JP-A-2012-214747
非专利文献
非专利文献1：Arthur T.Ness,Raymond M.Hann,C.S.Hudson,J.Am.Chem.Soc.,75,132-134(1953)
发明内容
本发明解决的问题
然而，非专利文献1仅记载了木糖醇的保护，而没有关于使用保护产物作为原料合成聚氧乙烯衍生物的反应的记载。另外，由于苯亚甲基缩醛化的木糖醇溶解度极低，并且苯亚甲基缩醛化的木糖醇几乎不溶于水和有机溶剂，难以在反应中有效地转化1位的羟基。
本发明的目标是提供一种能够以工业的高产率制造适合于药用的高纯度的在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法。
解决问题的手段
作为结果为解决上述问题进行的大量的研究，发明人已经建立了由后述构造构成的在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的制造方法。
即，本发明如下：
[1]一种由下式(1)所示的聚氧乙烯衍生物的制造方法，包括进行下列步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和步骤(D)：
(在式(1)中，L1是二价连接物，X是能够与生理活性物质反应的官能团，a是1或2，并且n是11至3650)；
步骤(A)：其中，在具有5或7个羟基的多元醇中，通过环状苯亚甲基缩醛化保护4或6个所述羟基，以获得在1位具有羟基并且具有环状苯亚甲基缩醛结构的保护基的化合物的步骤；
步骤(B)：其中，向所述步骤(A)中获得的化合物聚合11至3650摩尔环氧乙烷，以获得聚氧乙烯衍生物的步骤；
步骤(C)：其中，将所述步骤(B)中获得的所述聚氧乙烯衍生物的末端的羟基转化为能够与所述生理活性物质反应的官能团的步骤；以及
步骤(D)：其中，将所述聚氧乙烯衍生物的所述保护基脱保护的步骤。
[2]根据[1]所述的方法，其中在所述步骤(A)中使用酸性溶液作为溶剂。
[3]根据[1]或[2]所述的方法，其中连续进行所述步骤(C)和所述步骤(D)。
[4]根据[1]至[3]的任意一项所述的方法，其中所述步骤(D)在酸性条件下进行。
[5]根据[1]至[3]的任意一项所述的方法，其中所述步骤(D)通过还原反应进行。
发明的效果
本发明涉及适合于药用的高纯度的在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物的新型制造方法。根据该制造方法，在保留作为原料的例如木糖醇或庚七醇的多元醇的1位的羟基的同时，能够通过苯亚甲基缩醛化有效地保护偶数个羟基。此外，通过在特定条件下将环氧乙烷聚合至1位的羟基，能够获得高纯度的聚氧乙烯衍生物。另外，通过官能化所获得的聚氧乙烯链末端的羟基并且然后去除苯亚甲基缩醛，能够获得在末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物，其能够有效地修饰生理活性物质。
具体实施方式
根据本发明的聚氧乙烯衍生物是由式(1)所示的聚氧乙烯衍生物(下文中，也称为“本发明的聚氧乙烯衍生物(1)”)：
(在式(1)中，L1是二价连接物，X是能够与生理活性物质反应的官能团，a是1或2，并且n是11至3650)。
由式(1)所示的聚氧乙烯衍生物的分子量通常为500至160,000，优选为1,000至80,000，并且更优选为2,000至40,000。
式(1)中的L1表示二价连接物，其通过共价键连接聚氧乙烯和能够与生理活性物质反应的官能团X。
连接物没有特别限定，只要是能够形成共价键的基团即可，并且优选为选自亚烷基、亚苯基、酯键、酰胺键、醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键和仲氨基中的一种或其组合。连接物更优选为亚烷基、亚苯基或者酯键、酰胺键、醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键或仲氨基与一或两个亚烷基的组合，并且下列组(I)中所示的为特别优选的形态。
组(I)：
在上式(式(z1)至式(z6))中，s表示0或1至10的整数，优选为1至6的整数，更优选为1至3的整数。另外，在式(z3)和式(z6)中，两个s可以相同或不同，并且优选为相同。
由式(1)中的X表示的能够与生理活性物质反应的官能团没有特别限定，只要是能够与生理活性物质所具有的官能团形成化学键的官能团即可，其中生理活性物质所具有的官能团例如氨基、巯(mercapto)基、醛基、羧基、不饱和键或叠氮基。具体地，该官能团包括例如活性酯基、活性碳酸酯基、醛基、异氰酸酯基、异硫氰酸酯基、环氧基、羧基、巯基(thiol)、马来酰亚胺基、取代的马来酰亚胺基、酰肼基、二巯基吡啶基、取代的磺酸酯基、乙烯基砜基、氨基、含氧氨基、碘乙酰胺基、烷基羰基、烯基、炔基和叠氮基。
在优选的实施方式中，官能团X能够分类为下列组(II)、组(III)、组(IV)、组(V)、组(VI)和组(VII)。
组(II)：能够与生理活性物质所具有的氨基反应的官能团
下列(a)、(b-1)、(b-2)、(c)、(d)、(e)、(f)和(i)
组(III)：能够与生理活性物质所具有的巯基反应的官能团
下列(a)、(b-1)、(b-2)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)和(j)
组(IV)：能够与生理活性物质所具有的醛基反应的官能团
下列(g)、(k)、(l)和(m)
组(V)：能够与生理活性物质所具有的羧基反应的官能团
下列(g)、(k)、(l)和(m)
组(VI)：能够与生理活性物质所具有的不饱和键反应的官能团
下列(g)、(k)和(n)
组(VII)：能够与生理活性物质所具有的叠氮基反应的官能团
下列(j)
在官能团(i)中，式中的W表示卤素原子，例如氯原子(Cl)、溴原子(Br)或碘原子(I)，优选为Br或I，更优选为I。
此外，在官能团(d)和官能团(j)中，式中的Y1和Y3各自独立地表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基、并且优选为具有1至5个碳原子的烃基。具有1至5个碳原子的烃基具体包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。甲基或乙基是优选的。
此外，在官能团(e)中，式中的Y2表示可以包含氟原子的具有1至10个碳原子的烃基，并且具体包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、壬基、乙烯基、苯基、苄基、4-甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和4-(三氟甲氧基)苯基。甲基、乙烯基、4-甲基苯基或2,2,2-三氟乙基是优选的。
活性酯基是其中羧基与具有高离去能力的烷氧基缩合的酯基。酯基包括例如羧基与硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺或五氟苯酚的酯，并且羧基与N-羟基琥珀酰亚胺缩合的酯基是优选的。
活性碳酸酯基是包括具有高离去能力的烷氧基的碳酸酯基。具有高离去能力的烷氧基包括例如硝基苯酚、N-羟基琥珀酰亚胺和五氟苯酚，并且与硝基苯酚或N-羟基琥珀酰亚胺键合的碳酸酯基是优选的。
取代的马来酰亚胺基是其中烃基键合于马来酰亚胺基的双键的一个碳原子的马来酰亚胺基。烃基具体包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。甲基或乙基是优选的。
取代的磺酸酯基是其中可以包含氟原子的烃基键合于磺酸酯基的硫原子的磺酸基。可以包含氟原子的烃基具体包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、己基、壬基、乙烯基、苯基、苄基、4-甲基苯基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和4-(三氟甲氧基)苯基。甲基、乙烯基、4-甲基苯基或2,2,2-三氟乙基是优选的。
在式(1)中，当a是1时表示木糖醇结构，并且当a是2时表示庚七醇结构。
在式(1)中，n是加成的氧化乙烯基的平均摩尔数，并且n1通常为11至3650，优选为22至1825，并且更优选为44至910。
本发明的聚氧乙烯衍生物能够通过进行下列步骤(A)、(B)、(C)和(D)来制造。
步骤(A)是在具有5或7个羟基的多元醇中仅保留1位的羟基时，通过环状苯亚甲基缩醛化保护其余的4或6个羟基，以获得在1位具有羟基并且具有环状苯亚甲基缩醛结构的保护基的化合物的步骤。
步骤(B)是向步骤(A)中获得的化合物聚合11至3650摩尔的环氧乙烷，以获得聚氧乙烯衍生物的步骤。
步骤(C)是将步骤(B)中获得的聚氧乙烯衍生物的末端的羟基转化为能够与上述生理活性物质反应的官能团的步骤。取决于官能团的种类，可以在步骤(D)的脱缩醛化之后进一步地进行官能化。而且，取决于官能团的种类，在官能化期间可以同时进行步骤(D)的脱缩醛化。
步骤(D)是通过切断环状缩醛结构的缩醛环，将上述聚氧乙烯衍生物的保护基脱保护以形成羟基的步骤。
通过进行上述步骤(A)、(B)、(C)和(D)，能够制造由式(1)所示的聚氧乙烯衍生物(1)。
(在式(1)中，L1、X、a和n与上文定义相同。)
下文将进一步说明聚氧乙烯衍生物(1)的制造方法的优选的具体实例。由于在a＝1和a＝2两种情况中，衍生物能够用相同的方法制造，所以选取a＝1的衍生物，即由下式(2)所示聚氧乙烯衍生物(2)(聚氧乙烯衍生物(2))进行说明。下列制造条件能够类似地应用于a＝2的聚氧乙烯衍生物。
(在式中，L1、X和n具有与上文相同的定义。)
聚氧乙烯衍生物(2)能够通过按顺序进行下列步骤(A)、(B)、(C)和(D)来制造。
步骤(A)是在具有5个羟基的木糖醇中仅保留1位的羟基时，通过环状苯亚甲基缩醛化保护4个羟基的步骤。在此步骤中，能够获得高纯度的2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇。在步骤(A)中，不形成在3位保留羟基的结构异构体1,2,4,5-二苯亚甲基木糖醇。能够通过1H-NMR分析确认不包含结构异构体。
缩醛化的方法没有特别限定，只要是例如在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene等人)中记载的常用的羟基保护方法即可。具体地，通过在例如硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸或对甲苯磺酸一水合物的酸性催化剂的存在下将苯甲醛与木糖醇反应，能够获得2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇。
酸的使用量相对于木糖醇优选为5×10-6至5×10-3当量，更优选为5×10-5至5×10-4当量。
另外，为了溶解木糖醇，可以使用大量的酸作为溶剂。在此情况下，酸的使用量优选为相对于木糖醇5至100倍重量，更优选为10至50倍重量。关于酸的种类，硫酸、盐酸或磷酸是适合的，优选为硫酸或盐酸，更优选为硫酸。
苯甲醛的使用量优选为相对于木糖醇2.0至5.0当量，更优选为2.5至4.0当量。
在反应中，能够使用例如二甲基甲酰胺、四氢呋喃或二氯甲烷的溶剂，并且优选为二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
反应温度通常为0至60℃，优选为10至50℃。反应时间优选为3至24小时。当反应时间短时，反应不充分。
优选地，去除未缩醛化的木糖醇和反应中的杂质等。通过反应形成的2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇在反应溶液中结晶，从而能够仅通过过滤进行纯化。由于所获得的晶体在任何溶剂中的溶解度低，作为进一步提高纯度的方法，能够通过重复在溶剂中悬浮、搅拌并过滤来去除杂质。作为用于悬浮清洗的溶剂，优选的是例如水、甲醇、乙醇、二乙醚、甲基叔丁基醚、THF或乙腈的溶剂，并且可以使用其混合溶液。清洗温度通常为0至60℃，优选为10至50℃。搅拌时间优选为10分钟至3小时。当搅拌时间短时，纯化不充分。
步骤(B)由下列两个步骤(B1)和(B2)组成。
步骤(B1)是2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇的醇化步骤，并且使用甲醇钠、叔丁醇钾或甲醇钾等作为催化剂。
步骤(B2)是在50至130℃的反应温度下环氧乙烷加成聚合的步骤。
在步骤(B1)中，作为催化剂，以5至50mol％的量加入甲醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾或氢氧化钾，优选为甲醇钠，并且反应在20至80℃下进行。醇化反应中使用的溶剂没有特别限定，只要是非质子溶剂即可，例如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、四氢呋喃、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺，并且优选为甲苯。溶剂使用量相对于2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇为1至50倍重量，优选为2至30倍重量。另外，由于2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇容易吸湿并且包含水分，在环氧乙烷的加成之前，优选地进行通过共沸的脱水操作，并且更优选地进行两次。
当催化剂的量小于5mol％时，由于环氧乙烷的聚合反应速度下降，并且由于长时间高温反应生成例如末端乙烯基醚化合物的杂质，考所以虑到高质量的高分子量化合物的制造，5mol％以上的催化剂的量是有利的。当催化剂的量超过50mol％时，在醇化反应时反应溶液的粘度增加或者溶液固化，并且因此存在搅拌效率下降以及不促进醇化的倾向。另外，当溶液固化时，其操作倾向于困难，由此导致吸湿。当醇化物吸水时，产生了衍生自水的聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)化合物，并且作为药物用途不期望的杂质被包含在其中。
关于反应温度，当温度低于20℃时，置换反应的反应速率降低，并且例如甲醇的醇残留而导致与环氧乙烷的加成聚合，从而形成具有与期望化合物的分子量相同的分子量的杂质。当反应温度高于80℃时，发生分解反应。由于在醇化反应中易于发生分解反应，期望的是将反应时间设定为1至3小时。
步骤(B2)在50至130℃的反应温度下环氧乙烷加成聚合以获得其中聚氧乙烯被导入2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇的1位的期望化合物的步骤。当反应温度低于50℃时，聚合反应速率低，并且存在期望化合物质量下降的倾向。此外，当温度高于130℃时，在聚合期间发生例如末端的乙烯基醚化的副反应，并且存在期望化合物质量下降的倾向。在聚合期间，由于分子量增加，反应溶液的粘度增加，因此可以适当地加入非质子溶剂，优选为甲苯。反应压力优选为控制在0.03至1.0MPa。
2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇溶解度低，并且被分散在溶剂中，因此不可能在例如常压的反应条件下加成环氧乙烷。然而，通过在高温和高压反应条件下使用适当地催化剂，可以将环氧乙烷加成至1位的羟基。
步骤(C)是将步骤(B)中获得的聚氧乙烯衍生物的末端的羟基官能化的步骤。取决于官能团的种类，在官能化期间可以同时进行步骤(D)的脱缩醛化。
在步骤(B)中获得的聚氧乙烯衍生物末端的羟基能够被修饰为组(II)、组(III)、组(IV)、组(V)、组(VI)和组(VII)中所示的各种官能团中的每个。
另外，通过使用具有组(II)、组(III)、组(IV)、组(V)、组(VI)和组(VII)中的各个官能团的化合物作为中间体，能够通过将该化合物与其他化合物进一步反应而进行官能化。例如，使用具有官能团(k)的中间体作为原料，能够获得官能团(a)和(d)。
在下文中，将详细说明将官能团导入聚氧乙烯衍生物的末端的羟基的方法。
[官能团(b)和(e)的导入方法]
通过使聚氧乙烯衍生物末端的羟基与例如三乙胺、吡啶或4-二甲基氨基吡啶的有机碱或例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钾或氢氧化钾的无机碱以及由下文示出式(b1)和(e1)所示的化合物(化合物(b1)和化合物(e1))中的任一者在例如甲苯、苯、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯、二乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的非质子溶剂中反应或不使用任何溶剂地反应，能够分别导入官能团(b)和(e)(得到导入了官能团(b)或(e)的化合物(b)或(e))。
有机碱或无机碱的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上。另外，可以使用有机碱作为溶剂。式(b1)或式(e1)中的W2是选自Cl、Br和I的卤素原子，并且优选为Cl。化合物(b1)和(e1)的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上，更优选为化合物在相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量至50倍摩尔量的范围内反应。反应温度优选为0至300℃，并且更优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时并且更优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化。
(在式中，W2表示选自Cl、Br和I的卤素原子，并且Y2表示可以包含氟原子的具有1至10个碳原子的烃基。)
[官能团(f)的导入方法]
能够通过使聚氧乙烯衍生物末端的羟基或后文所述的胺(k)与例如琥珀酸酐或戊二酸酐的二羧酸酐反应，获得导入了官能团(f)的羧基体(f)。化合物(8)或胺(k)与二羧酸酐的反应在上述非质子溶剂中进行或不使用任何溶剂地进行。
二羧酸酐的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上，更优选为相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量至5倍摩尔量。反应温度优选为0至200℃，更优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。在反应中，可以使用例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶的有机碱或例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钾或氢氧化钾的无机碱作为催化剂。催化剂的使用比率优选为0.1至50重量％，更优选为0.5至20重量％。由此形成的羧基体(f)可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化，或者在其用作缩合反应的原料的情况下，可以原样使用。
羧基体(f)能够通过使聚氧乙烯衍生物末端的羟基与例如6-溴代己酸乙酯或7-溴代庚酸乙酯的卤代烷基酯反应而获得。聚氧乙烯衍生物末端的羟基与卤代烷基酯的醚化反应在上述非质子溶剂中进行或不使用任何溶剂地进行。
卤代烷基酯的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上，更优选为相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量至30倍摩尔量。反应温度优选为0至200℃，更优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。在反应中，可以使用例如三乙胺、吡啶或二甲基氨基吡啶的有机碱或例如碳酸钠、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸钠、碳酸钾或氢氧化钾的无机碱作为催化剂。催化剂的使用比率优选为0.1至500重量％，更优选为0.5至300重量％。
醚化之后，通过在有机碱的情况下加入氢氧化钠或氢氧化钾等的水溶液或者在无机碱的情况下加入水，进行酯的水解。反应温度优选为0至100℃，更优选为20至100℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。反应之后，使用盐酸或硫酸等进行中和。由此形成的羧基体(f)可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化，或者在其用作缩合反应的原料的情况下，可以原样使用。
[官能团(a)的导入方法]
能够通过在例如二环己基碳二亚胺(DCC)或1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)的缩合剂的存在下对羧基体(f)进行与N-羟基琥珀酰亚胺的缩合反应，获得导入了官能团(a)的琥珀酰亚胺基体(a)。缩合反应在上述非质子溶剂中进行或不使用任何溶剂地进行。缩合剂没有特别限定，并且优选为DCC。DCC的使用比率优选为相对于羧基体(f)的等摩尔量以上，更优选为相对于羧基体(f)的等摩尔量至5倍摩尔量。N-羟基琥珀酰亚胺的使用比率优选为相对于羧基体(f)的等摩尔量以上，更优选为相对于羧基体(f)的等摩尔量至5倍摩尔量。反应温度优选为0至100℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的琥珀酰亚胺基体(a)可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化。
此外，琥珀酰亚胺基体(a)能够通过使聚氧乙烯衍生物末端的羟基与N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯反应而获得。与上述反应相同，该反应在上述非质子溶剂中进行或不使用任何溶剂地进行。N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯的使用比率优选为相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上，更优选为相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量至5倍摩尔量。反应温度优选为0至100℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化。
[官能团(k)的导入方法]
能够通过在例如水或乙腈的溶剂中使用例如氢氧化钠或氢氧化钾的无机碱作为催化剂将丙烯腈等加成至聚氧乙烯衍生物末端的羟基而获得腈基体。然后，在高压釜中在镍或钯催化剂下进行腈基的氢化反应，以获得具有官能团(k)的氨基体(k)。当获得腈基体时，无机碱的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于聚氧乙烯衍生物的0.01至50重量％。丙烯腈等的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于聚氧乙烯衍生物的0.5至5倍重量，更优选为在1至4倍重量的范围内进行反应。另外，可以使用丙烯腈作为溶剂。反应温度优选为-50至100℃，更优选为-20至60℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。
随后的腈基体氢化反应中使用的反应溶剂没有特别限定，只要是不参与反应的溶剂即可，并且优选为甲苯。镍或钯催化剂的使用比率没有特别限定，并且为相对于腈基体的0.05至30重量％，优选为相对于腈基体的0.5至20重量％。反应温度优选为20至200℃，更优选为50至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。氢气压力优选为2至10MPa，更优选为3至8MPa。另外，为了防止二聚化，可以向反应体系中加入氨气。在加入氨气的情况下，氨气压力没有特别限定，并且为0.1至10MPa，更优选为0.3至2MPa。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。
氨基体(k)能够通过使化合物(e)与氨水反应而获得。反应在氨水中进行，并且氨水浓度没有特别限定，优选为在10％至40％的范围内。氨水的使用比率优选为化合物(e)的1至300倍重量。反应温度优选为0至100℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至72小时，更优选为1至36小时。此外，氨基体(k)也能够通过在高压釜中使化合物(e)与氨气反应而获得。反应溶剂没有特别限定，并且优选为包括甲醇和乙醇。氨气的量相对于化合物(e)优选为10至300重量％，更优选为20至200重量％。反应温度优选为50至200℃，更优选为80至150℃。反应时间优选为10分钟至24小时，更优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。
此外，氨基体(k)能够通过在非质子溶剂中通过光延(Mitsunobu)反应将聚氧乙烯衍生物末端的羟基结合至苯邻二甲酰亚胺，随后用多价胺脱保护而获得。光延反应的反应条件没有特别限定，并且优选采用氯仿或二氯甲烷作为反应溶剂。另外，优选的是，以相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上、优选等摩尔量至50倍摩尔量的量使用三苯基膦，并且以相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上、优选等摩尔量至50倍摩尔量的量使用偶氮二甲酸二异丙基酯。反应温度优选为0至100℃，并且更优选为10至50℃。反应时间优选为10分钟至72小时，更优选为30分钟至6小时。
关于脱保护，以相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上、优选相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量至500倍摩尔量的量使用例如肼或乙二胺的多价胺。反应溶剂没有特别限定，并且优选为甲醇。反应温度优选为0至100C，更优选为20至80C。反应时间优选为10分钟至72小时，更优选为1至10小时。形成的化合物可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化。
[官能团(d)的导入方法]
能够通过将上述方法中获得的氨基体(k)的氨基与马来酸酐在上述非质子溶剂中反应或不使用任何溶剂地反应以获得马来酰亚胺基体，然后使用乙酸酐和乙酸钠作为催化剂对其进行闭环反应，获得导入了官能团(d)的马来酰亚胺基体(d)。在马来酰亚胺化反应中，马来酸酐的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于氨基体(k)的等摩尔量以上，更优选为相对于氨基体(k)的等摩尔量至5倍摩尔量。反应温度优选为0至200℃，更优选为20至120℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成马来酰亚胺基体(d)可以通过前述纯化方法纯化，或者可以在随后的闭环反应中原样使用。
随后的闭环反应中的反应溶剂没有特别限定，并且优选为非质子溶剂或乙酸酐。乙酸钠的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于马来酰亚胺基体(d)的等摩尔量以上，更优选为相对于马来酰亚胺基体(d)的等摩尔量至50倍摩尔量。反应温度优选为0至200℃，更优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。
上述马来酰亚胺基体(d)也能够通过将下式(d1)所示的化合物(d1)与上述氨基体(k)的氨基反应而获得。该反应在上述非质子溶剂中进行不使用任何溶剂地进行，并且以相对于待反应的氨基体(k)的氨基的等摩尔量以上加入化合物(d1)。化合物(d1)的使用比率优选为相对于氨基体(k)的氨基的等摩尔量以上，更优选为相对于氨基体(k)的氨基的等摩尔量至5倍摩尔量。反应温度优选为0至200℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。在反应期间可以进行遮光。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。
(在式中，Q表示具有1至9个碳原子的烃基，并且Y1表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基。)
[官能团(i)的导入方法]
能够通过将上述方法中获得的氨基体(k)的氨基与碘代乙酸酐在上述非质子溶剂中反应或不使用任何溶剂地反应以获得官能团(i)。碘代乙酸酐的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于氨基体(k)的氨基的等摩尔量以上，更优选为相对于氨基体(k)的氨基的等摩尔量至5倍摩尔量。反应温度优选为0至200℃，更优选为20至120℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的具有官能团(i)的化合物(i)可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化。
此外，官能团(i)能够通过在例如DCC或EDC的缩合剂的存在下对氨基体(k)进行与碘代乙酸的缩合反应而获得。缩合反应也类似地在上述非质子溶剂中进行或不使用任何溶剂地进行。缩合剂没有特别限定，并且优选为DCC。DCC的使用比率优选为相对于氨基体(k)的等摩尔量以上，更优选为相对于氨基体(k)的等摩尔量至5倍摩尔量。碘代乙酸的使用比率优选为相对于氨基体(k)的等摩尔量以上，更优选为相对于氨基体(k)的等摩尔量至5倍摩尔量。反应温度优选为0至100℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。
[官能团(l)的导入方法]
能够通过在例如三乙胺或吡啶的碱性催化剂的存在下将碳酸酯体(b)与由下式(l1)所示的化合物(化合物l1))反应，获得导入了氧代邻苯酰亚胺基的氧代邻苯酰亚胺基体。反应能够不使用溶剂地进行或者在极性溶剂中进行。溶剂没有特别限定，并且优选为甲醇。碱性催化剂的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于碳酸酯体(b)的等摩尔量以上，更优选为相对于碳酸酯体(b)的等摩尔量至20倍摩尔量。化合物(l1)的使用比率优选为相对于碳酸酯体(b)的等摩尔量以上，更优选为相对于碳酸酯体(b)的等摩尔量至20倍摩尔量。反应温度优选为0至100℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化，或者可以不经纯化地在随后的步骤中使用。
(在式中，Q表示具有1至9个碳原子的烃基。)
氧代邻苯酰亚胺基体也能够通过在非质子溶剂中通过光延反应将聚氧乙烯衍生物末端的羟基结合至羟基邻苯酰亚胺，随后用多价胺脱保护而获得。光延反应的反应条件没有特别限定，并且优选采用氯仿或二氯甲烷作为反应溶剂。另外，优选的是，以相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上、优选等摩尔量至50倍摩尔量的量使用三苯基膦，并且以相对于聚氧乙烯衍生物的等摩尔量以上、优选等摩尔量至50倍摩尔量的量使用偶氮二甲酸二异丙基酯。反应温度优选为0至100℃，更优选为10至50℃。反应时间优选为10分钟至72小时，更优选为30分钟至6小时。
能够通过将上述任意方法中获得的氧代邻苯酰亚胺基体在例如肼或乙二胺的多价胺的存在下反应，获得导入了官能团(l)的氧代氨基体(l)。
反应溶剂没有特别限定，并且优选为甲醇、二氯甲烷或水。多价胺的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于氧代邻苯酰亚胺基体的等摩尔量以上，更优选为相对于氧代邻苯酰亚胺基体的等摩尔量至50倍摩尔量。反应温度优选为0至100℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀、柱色谱或超临界萃取的纯化方法纯化。
[官能团(c)的导入方法]
能够通过将化合物(e)与由下式(c1)所示的缩醛化合物(化合物(c1))反应以获得缩醛体，然后在酸性条件下对其进行水解，以获得具有官能团(c)的醛基体(c)。缩醛化反应能够通过将化合物(e)与等摩尔量以上、优选为等摩尔量至50倍摩尔量的化合物(c1)在上述非质子溶剂中反应或不使用任何溶剂地反应而进行。化合物(c1)能够使用金属钠、金属钾、氢化钠、氢化钾、甲醇钠或叔丁醇钾等从对应的醇制备。反应温度优选为0至300℃，更优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。
在使用由下式(c2)所示的化合物(化合物(c2))的情况下，缩醛体能够通过上述方法将聚氧乙烯衍生物末端的羟基转化为醇化物，然后在上述非质子溶剂中或不使用溶剂地使其与化合物(c2)以等摩尔量以上、优选为等摩尔量至100倍摩尔量的比例反应而获得。反应温度优选为0至300℃，更优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。
在使用由下式(c3)所示的化合物(化合物(c3))的情况下，缩醛体能够通过将导入了上述官能团(a)、(b)、(e)或(f)的化合物(化合物(a)、(b)、(e)或(f))与化合物(c3)反应而获得。反应溶剂没有特别限定，并且反应优选地在上述非质子溶剂中进行。化合物(c3)的投料比率优选为相对于化合物(a)、(b)、(e)或(f)的等摩尔量以上，更优选为相对于化合物(a)、(b)、(e)或(f)的等摩尔量至10倍摩尔量。反应温度优选为-30至200℃，更优选为0至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。在使用化合物(f)的情况下，可以使用例如DCC或EDC的缩合剂。任何缩醛化反应可以遮光进行。由此获得的缩醛体可以通过前述纯化方法纯化，或者可以不经纯化地在随后的醛化反应中原样使用。
醛基体(c)能够通过在用例如乙酸、磷酸、硫酸或盐酸的酸将pH调整至1至4的0.1至50％水溶液中水解缩醛体而获得。反应温度优选为-20至100℃，更优选为0至80℃。反应时间优选为10分钟至24小时，更优选为30分钟至10小时。反应可以遮光进行。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。另外，在醛化中，可以同时进行步骤(D)的脱缩醛化。
(上述各式中，R4和R5各自独立地表示具有1至3个碳原子的烃基，并且可以相同或互不相同，或者可以相互结合以成环。M表示钠或钾，W2是选自Cl、Br和I的卤素原子，并且t是1至5的整数。)
[官能团(g)的导入方法]
能够通过将化合物(e)与例如硫脲的巯基化剂反应，获得具有官能团(g)的巯基体(化合物(g))。化合物(e)以上述方式制造。巯基化反应在例如水、醇或乙腈的溶剂中进行或不使用任何溶剂地进行。硫脲的使用比率优选为相对于化合物(e)的等摩尔量以上，更优选为在相对于化合物(e)的等摩尔量至50倍摩尔量的范围内。反应温度优选为0至300℃，更优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。反应之后，能够通过对形成的噻唑盐进行碱性水解以获得巯基体。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。另外，在巯基化反应中，可以在水解之后的pH调整期间同时进行步骤(D)的脱缩醛化。
此外，上述巯基体也能够通过将化合物(e)与由下式(g1)所示的化合物(化合物(g1))反应，随后用伯胺分解而获得。化合物(e)与化合物(g1)的反应在上述非质子溶剂中进行或不使用任何溶剂地进行。化合物(g1)的使用比率优选为相对于化合物(e)的等摩尔量以上，更优选为相对于化合物(e)的等摩尔量至50倍摩尔量。反应温度优选为0至300℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。随后的与伯胺的碱性分解在上述非质子溶剂中进行或不使用任何溶剂地进行。使用的伯胺没有特别限定，并且优选地包括例如氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、戊胺、己胺、环己胺、乙醇胺、丙醇胺和丁醇胺。自然地，可以使用伯胺作为溶剂。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。
[官能团(h)的导入方法]
能够通过将化合物(g)与2,2-二吡啶二硫化物反应以获得具有官能团(h)的化合物(化合物(h))。在反应中，溶剂没有特别限定，并且反应优选地在醇中进行。2,2-二吡啶二硫化物的填料比率优选为相对于化合物(g)的等摩尔量以上，更优选为相对于化合物(g)的等摩尔量至50倍摩尔量。反应温度优选为-30至100℃，更优选为0至60℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。由此获得的缩醛体可以通过前述纯化方法纯化。
[官能团(m)的导入方法]
能够通过将上述化合物(a)、(b)、(c)或(e)与肼基甲酸叔丁酯在上述非质子溶剂中反应或不使用溶剂地反应，并且脱保护叔丁氧基羰基(Boc基)而获得具有官能团(m)的化合物(化合物(m))。肼基甲酸叔丁酯的使用比率没有特别限定，并且优选为相对于化合物(a)、(b)、(c)或(e)的等摩尔量以上，更优选为相对于化合物(a)、(b)、(c)或(e)的等摩尔量至10倍摩尔量。反应温度优选为0至200℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的化合物(m)可以通过前述纯化方法纯化。另外，可以在Boc基的脱护期间同时进行步骤(D)的脱缩醛化。
[官能团(j)的导入方法]
能够通过将上述化合物(a)、(b)、(c)或(e)与由下式(j1)所示的炔基化合物(化合物(j1))反应而获得具有官能团(j)的炔基化合物(化合物(j))。炔基化反应能够通过将化合物(j1)以相对于化合物(a)、(b)、(c)或(e)的等摩尔量以上、优选为等摩尔量至50倍摩尔量，在非质子溶剂中反应或不使用任何溶剂地反应而进行。反应温度优选为0至300℃，更优选为20至150℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至24小时。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。
NH2-(CH2)t-C≡C-Y3 (j1)
(在式中，t是1至5的整数，并且Y3表示氢原子或具有1至5个碳原子的烃基。)
[官能团(n)的导入方法]
能够通过将上述方法获得的氨基体(k)与由下式(n1)所示的化合物(化合物(n1))在例如DCC或EDC的缩合剂的存在下反应，获得具有官能团(n)的叠氮化合物(化合物(n))。缩合反应在上述非质子溶剂中反应或不使用任何溶剂地反应。缩合剂没有特别限定，并且优选为DCC。DCC的使用比率优选为相对于氨基体(k)的等摩尔量以上，更优选为相对于氨基体(k)的等摩尔量至5倍摩尔量。化合物(n1)的使用比率优选为相对于化合物(k)的等摩尔量以上，更优选为相对于化合物(k)的等摩尔量至5倍摩尔量。反应温度优选为0至100℃，更优选为20至80℃。反应时间优选为10分钟至48小时，更优选为30分钟至12小时。形成的化合物可以通过前述纯化方法纯化。
(在式中，Q表示具有1至9个碳原子的烃基。)
步骤(D)是切断其中在步骤(C)中导入了官能团的聚氧乙烯衍生物的苯亚甲基环状缩醛结构的脱保护步骤。取决于官能团的种类，能够在步骤(D)的脱缩醛化之后进一步地进行官能化。
环状缩醛结构的脱保护的方法没有特别限定，只要是例如在《有机合成中的保护基团》(Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W.Greene等人)中记载的常用的脱保护方法即可。具体地，能够在酸性催化剂的存在下进行脱保护。酸性催化剂包括例如乙酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸和三氟乙酸，并且优选为盐酸、磷酸或三氟乙酸，更优选为磷酸。
酸的使用量优选为相对于化合物(9)的0.05至2倍重量，更优选为相对于化合物(9)0.1至1倍重量。用于脱保护反应的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，并且优选为水或甲醇。溶剂的使用量为相对于化合物(8)的1至50倍重量，优选为相对于化合物(8)的2至35倍重量，更优选为相对于化合物(8)的5至20倍重量。
反应时间优选为1至24小时。当反应时间小于1小时时，脱保护反应进行的不充分。当反应时间大于24小时时，存在聚氧乙烯被酸氧化分解的顾虑，并且可能发生官能团的失活。反应温度通常为0至60℃，优选为10至40℃。
脱保护后，产物可以通过例如萃取、重结晶、吸附处理、再沉淀或超临界萃取的纯化方法纯化。优选地，对产物进行重结晶并且将所得晶体在减压下干燥，以获得化合物(9)。
在步骤(D)的脱缩醛化之后，能够进一步地进行官能化。期望的是，对于可能在脱缩醛化的条件下反应或分解的官能团，在步骤(D)之后进行官能化。
根据本发明，末端具有多个羟基的聚氧乙烯衍生物(1)能够以高纯度和高效率的方式进行工业化的制造。
另外，根据本发明获得的聚氧乙烯衍生物(1)与传统的聚氧乙烯衍生物相比，具有能够改善血中半衰期和抗原性的优点，因此对于修饰生理活性物质是有用的。
实施例
基于下列实施例，对本发明进行更具体地说明。在实施例中，使用1H-NMR和GPC进行化合物的分析和鉴定。
<1H-NMR的分析方法>
在1H-NMR分析中，使用JEOL Datum Ltd.制造的JNM-ECP400。NMR测量值的积分值为理论值。
<GPC分析的分析方法>
GPC分析在下列条件下进行。
仪器：Shimadzu LC-10Avp
色谱柱：PL gel MIXED-D×2(聚合物实验室)
展开溶剂：二甲基甲酰胺
流速：0.7mL/min
柱温：65C
检测器：RI
样品量：1mg/g，100L
分子量是峰顶分子量Mp。
(实施例1)
聚氧乙烯衍生物(p2)的合成
(L1＝-CH2CH2-NHCO-CH2CH2-，X＝马来酰亚胺基，a＝1，并且分子量＝约20,000的情况)
(实施例1-1：2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇的合成)
在配备有温度计、氮气进气管和搅拌器的反应器中，投入150g木糖醇和3700g 6M硫酸，并且在室温下溶解木糖醇。在加入315g苯甲醛之后，在约30℃下加热混合物并且继续搅拌，从而析出结晶。照常继续进行搅拌6小时以上。向混合物中加入4.5L冷却的蒸馏水，并且通过过滤收集析出物。在3L乙醇水溶液中悬浮晶体，通过加入10N氢氧化钠水溶液中和并过滤。按顺序使用乙醇水溶液、乙醇和甲基叔丁基醚(MTBE)的混合溶液以及MTBE，对获得的晶体进一步地进行重复的悬浮清洗和过滤，然后在减压下干燥，获得260g 2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇(摩尔产率：85％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
3.80-4.40(7H,m,-CH 2-O-,-CH-O-),
5.59(1H,s,Ph-CH-O-),
5.67(1H,s,Ph-CH-O-),
7.30-7.65(10H,m,Ph-CH-O-)
(实施例1-2：α-(2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇)ω-羟基聚氧乙烯(分子量＝约20,000)的合成)
向高压釜中投入50g(0.15mol)2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇、2000g无水甲苯和3.8g甲醇钠的28％甲醇溶液。在系统内部被氮气替换之后，升温至50℃，并且在减压下蒸馏去除甲苯和甲醇。然后，加入1000g无水甲苯，并且在减压下蒸馏去除。在100至150℃、1MPa以下的压力下加入2950g(67mol)环氧乙烷之后，继续反应1小时。在减压下去除未反应的环氧乙烷气体之后，获得2800g期待的化合物(摩尔产率：90％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)mH),
5.59(1H,s,Ph-CH-O-),
5.67(1H,s,Ph-CH-O-),
7.30-7.65(10H,m,Ph-CH-O-)
分子量(GPC/Mp)：20644(m＝约469)
(实施例1-3：α-(2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇)ω-氨基聚氧乙烯(分子量＝约20,000)的合成)
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的四颈烧瓶中投入200g(10mmol)α-(2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇)ω-羟基聚氧乙烯和600g甲苯，将混合物加热至60℃并且在搅拌和吹入氮气下溶解。升温至110℃并且与甲苯共沸馏出约300g馏分以进行脱水。在冷却至40℃后，加入1.0kg无水乙腈，并且加入2.2g(15mmol)苯邻二甲酰亚胺和3.9g(15mmol)三苯基膦。然后，加入3.0g(15mmol)偶氮二甲酸二异丙基酯，随后在室温下反应2小时。
反应之后，在减压下蒸馏去除溶剂，加入400g甲醇和30g(0.5mol)乙二胺，随后在60℃反应4小时。混合物用1.0kg二氯甲烷稀释，并且用500g 25％氯化钠水溶液萃取两次。在轻微减压下在40℃馏出约1.5kg馏分，将混合物冷却至室温，向其中加入600g乙酸乙酯，并且加入硫酸镁以进行脱水。在过滤去除硫酸镁之后，向滤液加入600g正己烷使其结晶。在过滤收集晶体之后，在40℃下将其溶解于800g乙酸乙酯，在冷却至室温之后，向其中加入600g正己烷使其结晶。过滤收集的晶体，用1.0kg正己烷清洗。过滤收集晶体并且在真空中干燥，获得184gα-(2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇)ω-氨基聚氧乙烯(摩尔产率：92％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
2.85-2.92(2H,t,-CH 2-NH2),
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2O-),
5.59(1H,s,Ph-CH-O-),
5.67(1H,s,Ph-CH-O-),
7.30-7.65(10H,m,Ph-CH-O-)
(实施例1-4-1：化合物(p1)α-木糖醇ω-氨基聚氧乙烯(分子量＝约20,000)的合成)(使用酸脱保护的步骤)
配备有温度计和搅拌器的3L三颈烧瓶中投入100g(5mmol)α-(2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇)ω-氨基聚氧乙烯和1.8kg离子交换水，并且在搅拌和吹入氮气下溶解混合物。逐滴加入磷酸(85％)使pH为1.40，在室温下进行反应8小时。
反应之后，通过加入10N氢氧化钠水溶液中和混合物，并且在加入360g氯化钠之后，通过进一步加入10N氢氧化钠水溶液将pH调整至12.0。向其中加入500g甲苯，随后在50℃萃取两次。在减压下去除溶剂，加入500g乙酸乙酯，并且加入硫酸镁以进行脱水。在过滤分离硫酸镁之后，向滤液加入400g正己烷使其结晶。过滤收集的晶体用400g正己烷清洗。过滤收集晶体并且在真空中干燥，获得90g化合物(p1)(摩尔产率：90％)。
1H-NMR(D2O)(ppm)：
2.84-2.88(2H,t,-CH 2-NH2),
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-)
(实施例1-4-2：化合物(p1)α-木糖醇ω-氨基聚氧乙烯(分子量＝约20,000)的合成)(使用还原反应脱保护的步骤)
配备有温度计和搅拌器的500mL三颈烧瓶中投入40g(1.0mmol)α-(2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇)ω-氨基聚氧乙烯和20g 5％钯碳(50％含水产品)。在用氮气替换之后，向其中加入400mL甲醇和67mL环己烷，加热混合物并在52至55℃缓慢回流以进行反应3小时。在冷却至室温之后，过滤去除钯碳，并且浓缩滤液。然后，向浓缩液加入350g甲苯和250g正己烷使其结晶。过滤收集晶体，用200g正己烷清洗。过滤收集晶体并且在真空中干燥，获得36g化合物(p1)(摩尔产率：90％)。
1H-NMR(D2O)(ppm)：
2.84-2.88(2H,t,-CH 2-NH2),
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-)
m1＝约470(p1)
(实施例1-5：α-木糖醇ω-马来酰亚胺基聚氧乙烯(分子量＝约20,000)的合成)
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器和冷凝管的100mL四颈烧瓶中投入10g(0.5mmol)化合物(p1)和50g甲苯，混合物在40℃加热溶解。遮光后，加入160mg(0.6mmol)N-琥珀酰亚胺基马来酰亚胺基丙酸酯，反应在40℃进行4小时。
反应之后，进行过滤并且加入30g乙酸乙酯以稀释滤液，随后加入40g正己烷使其结晶。在过滤收集晶体之后，在40℃下将其溶解于100g乙酸乙酯，在冷却至室温之后，向其中加入50g正己烷使其结晶。再次重复晶体的溶解和结晶步骤。过滤收集晶体，用50g正己烷清洗。过滤收集晶体并且在真空中干燥，获得9g下列化合物(p2)(摩尔产率：90％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
2.49-2.54(2H,t,-NHCOCH 2CH2-),
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-,-CH 2NHCO-),
6.70(2H,s,-CH＝CH-)
NMR纯度：
将源自3.40-3.90(ppm)处的PEG链的峰积分值取为1880时，用源自6.70(ppm)处的马来酰亚胺基的峰积分值1.86除以理论值2所得的百分比
化合物(p2)的NMR纯度：1.86/2×100＝93％
m1＝约470(p2)
(实施例2)
聚氧乙烯衍生物(p3)的合成
(L1＝-CH2CH2-，X＝对硝基苯基碳酸酯基，a＝1，并且分子量＝约5,000的情况)
(实施例2-1：α-(2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇)ω-羟基聚氧乙烯(分子量＝约5,000)的合成)
向高压釜中投入100g(0.30mol)2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇、2000g无水甲苯和2.0g甲醇钠的28％甲醇溶液。在系统内部被氮气替换之后，升温至50℃，并且在减压下蒸馏去除甲苯和甲醇。然后，加入1000g无水甲苯，并且在减压下蒸馏去除。然后，在100至150℃、1MPa以下的压力下加入1410g(32mol)环氧乙烷。继续反应1小时，在减压下去除未反应的环氧乙烷气体之后，获得1450g期待的化合物(摩尔产率：92％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
3.40-3.90(约480H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)mH),
5.59(1H,s,Ph-CH-O-),
5.67(1H,s,Ph-CH-O-),
7.30-7.65(10H,m,Ph-CH-O-)
分子量(GPC/Mp)：5,244(m＝约119)
(实施例2-2：α-木糖醇ω-对硝基苯基碳酸酯基聚氧乙烯(分子量＝约5,000)的合成)
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的四颈烧瓶中投入50g(10mmol)α-(2,3,4,5-二苯亚甲基木糖醇)ω-羟基聚氧乙烯和250g甲苯，将混合物加热至60℃并且在搅拌和吹入氮气下溶解。升温至110℃并且与甲苯共沸馏出约50g馏分以进行脱水。冷却至60℃后，加入1.5g(15.0mmol)三乙胺和2.5g(12.5mmol)对硝基苯基氯代甲酸酯，随后在60℃下反应6小时。
然后，加入250g pH为1.40的磷酸水溶液，随后在室温下反应8小时。反应之后，去除甲苯层，并且加入10N氢氧化钠水溶液中和。加入360g氯化钠之后，加入500g氯仿，并且在室温下萃取两次。在减压下去除溶剂，加入500g乙酸乙酯，并且加入硫酸镁以进行脱水。在过滤分离硫酸镁之后，向滤液加入400g正己烷使其结晶。过滤收集晶体，用400g正己烷清洗。过滤收集晶体并且在真空中干燥，获得45g化合物(p3)(摩尔产率：90％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
3.40-3.90(约480H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)m CH 2-O-),
4.40-4.50(2H,m,-CH 2-O-CO-O-Ph-NO2),
7.39(2H,d,Ph-NO2),
8.28(2H,d,Ph-NO2)
NMR纯度：
将源自3.40-3.90(ppm)处的PEG链的峰积分值取为340时，用源自4.40-4.50(ppm)处的结合于对硝基苯基碳酸酯基的亚甲基的峰积分值1.9除以理论值2所得的百分比
化合物(p3)的NMR纯度：1.9/2×100＝95％
m2＝约119(p3)
(比较例1)
根据专利文献1记载的制造方法进行聚氧乙烯衍生物(p2)的合成。
(L1＝-CH2CH2-NHCO-CH2CH2-，X＝马来酰亚胺基，a＝1，并且分子量＝约20,000的情况)
(比较例1-1：二亚异丙基木糖醇：化合物(p4)和(p5)的合成)
在配备有温度计、氮气进气管和搅拌器的5L圆底烧瓶中，投入1000g木糖醇、1916g2,2-二甲氧基丙烷和37.5mg对甲苯磺酸一水合物，并且在65℃和向其中吹入氮气下进行反应。蒸馏去除反应溶液的溶剂，并且通过蒸馏(沸点108C/0.15mmHg)进行纯化，以获得1527g1,2,3,4-二亚异丙基木糖醇(式(p4))和1,2,4,5-二亚异丙基木糖醇(式(p5))的异构体混合物(摩尔产率：95％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
1.37-1.44(12H,m,-C(CH 3)2),
3.59-3.65(1H,m,-CH-O-),
3.81-3.90(2H,m,-CH 2-O-),
3.98-4.01(1H,m,-CH-O-),
4.04-4.10(2H,m,-CH 2-O-),
4.11-4.23(1H,m,-CH-O-)
(比较例1-2：1,2,3,4-二亚异丙基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)木糖醇：化合物(p6)的合成)
在配备有温度计、氮气进气管和搅拌器的2L圆底烧瓶中，投入在1-1中纯化的250g二亚异丙基木糖醇(异构体混合物)、1000g二氯甲烷、26g 4-二甲基氨基吡啶和109g三乙胺，并且在室温向其中吹入氮气下溶解混合物。在冷却至10℃以下之后，向其中逐滴加入297g叔丁基氯代二苯基甲硅烷。逐滴加入完成之后，将温度恢复至室温，并且在反应2小时之后，加入碳酸氢钠饱和水溶液清洗。在用硫酸镁脱水之后，蒸馏去除溶剂，并且在减压(0.2mmHg)下在135℃去除1,2,4,5-二亚异丙基木糖醇，以获得200g 1,2,3,4-二亚异丙基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)木糖醇(式(p6))(摩尔产率：40％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
1.06(9H,m,-Si-C-(CH3)3 ),
1.37,1.42,1.43(12H,s,-O-C-CH3 ),
3.72-3.82(1H,m,-CH-O-,-CH2 -O-),
3.95(1H,dd,-CH-O-),
3.99-4.06(2H,m,-CH2 O-),
4.11-4.15(1H,m,-CH-O-),
7.36-7.54(6H,m,Ph-Si(-Ph)-O-),
7.66-7.70(4H,m,Ph-Si(-Ph)-O-)
(比较例1-3：1,2,3,4-二亚异丙基木糖醇：化合物(p4)的合成)
在配备有温度计、氮气进气管和搅拌器的2L圆底烧瓶中，投入500g 1,2,3,4-二亚异丙基-5-(叔丁基二苯基甲硅烷基)木糖醇和440g无水四氢呋喃，并且在室温向其中吹入氮气下使混合物均一化。在冷却至20℃以下之后，向其中逐滴加入1270mL四丁基氟化铵(1mol/L四氢呋喃溶液)。逐滴加入完成之后，将温度恢复至室温，并且在反应2小时之后，在减压下蒸馏去除溶剂。残留物在2000g乙酸乙酯中溶解，然后用纯化水清洗乙酸乙酯层。用硫酸镁脱水之后，蒸馏去除溶剂，使用氯仿和甲醇作为溶剂、硅胶作为填充剂，通过柱色谱获得250g1,2,3,4-二亚异丙基木糖醇(式(p4))(摩尔产率：60％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
1.39,1.44(12H,s,-CH3 ),
3.62(1H,dd,-CH-O-),
3.08-3.89(2H,m,-CH 2-O-),
3.98-4.08(1H,m,-CH-O-,2H,m,-CH2 -O-),
4.18-4.23(1H,m,-CH-O-)
(比较例1-4：α-二亚异丙基木糖醇聚氧乙烯(分子量：20,000)：化合物(p7)的合成)
向高压釜中投入10g(0.043mol)1,2,3,4-二亚异丙基木糖醇(5)、200g无水甲苯和1.08g甲醇钠的28％甲醇溶液。在系统内部被氮气替换之后，升温至50℃，并且在减压下蒸馏去除甲苯和甲醇。在100至150℃、1MPa以下的压力下加入840g(19.1mol)环氧乙烷之后，再继续反应1小时。在减压下去除未反应的环氧乙烷气体之后，获得770g下列化合物(p7)(摩尔产率：87％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)δ(ppm)：
1.37-1.44(12H,m,-C(CH 3)2),
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)mH)
分子量(GPC/Mp)：20,678(m＝约470)
m1＝约470(p7)
(比较例1-5：α-二亚异丙基木糖醇ω-氨基聚氧乙烯(分子量：20,000)：化合物(p8)的合成)
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器、迪安-斯塔克管和冷凝管的1L四颈烧瓶中投入200g(10mmol)α-二亚异丙基木糖醇聚氧乙烯(p1)和600g甲苯，将混合物加热至60℃并且在搅拌和吹入氮气下溶解。升温至110℃并且与甲苯共沸馏出约300g馏分以进行脱水。在冷却至40℃后，加入1.0kg无水乙腈，并且加入2.2g(15mmol)苯邻二甲酰亚胺，和3.9g(15mmol)三苯基膦。然后，加入3.0g(15mmol)偶氮二甲酸二异丙基酯，随后在室温下反应2小时。
反应之后，在减压下蒸馏去除溶剂，加入400g甲醇和30g(0.5mol)乙二胺，随后在60℃反应4小时。混合物用1.0kg二氯甲烷稀释，并且用500g 25％氯化钠水溶液萃取两次。在轻微减压下在40℃馏出约1.5kg馏分，然后进行冷却至室温，向其中加入600g乙酸乙酯，并且加入硫酸镁以进行脱水。在过滤去除硫酸镁之后，向滤液加入600g正己烷使其结晶。在过滤收集晶体之后，在40℃下将其溶解于800g乙酸乙酯，在冷却至室温之后，向其中加入600g正己烷使其结晶。过滤收集晶体，用1.0kg正己烷清洗。过滤收集晶体并且在真空中干燥，获得184g下列化合物(p8)(摩尔产率：92％)。
1H-NMR(D2O)(ppm)：
1.37-1.44(12H,m,-C(CH 3)2),
2.84-2.88(2H,t,-CH 2-NH2),
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2O-)
m1＝约470(p8)
(比较例1-6：α-木糖醇ω-氨基聚氧乙烯(分子量：20,000)：化合物(p1)的合成)
配备有温度计和搅拌器的3L三颈烧瓶中投入100g(5mmol)α-二亚异丙基木糖醇ω-氨基聚氧乙烯(p8)和1.8kg离子交换水，并且混合物在搅拌和吹入氮气下溶解。逐滴加入磷酸(85％)使pH为1.40，在室温下进行反应8小时。
反应之后，通过加入10N氢氧化钠水溶液中和混合物，并且在加入360g氯化钠之后，通过进一步加入10N氢氧化钠水溶液将pH调整至12.0。向其中加入500g甲苯，随后在50℃萃取两次。在减压下蒸馏去除溶剂，加入500g乙酸乙酯，并且加入硫酸镁以进行脱水。在过滤去除硫酸镁之后，向滤液加入400g正己烷使其结晶。过滤收集晶体，用400g正己烷清洗。过滤收集晶体并且在真空中干燥，获得90g下列化合物(p1)(摩尔产率：90％)。
1H-NMR(D2O)(ppm)：
2.84-2.88(2H,t,-CH 2-NH2),
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-)
m1＝约470(p1)
(比较例1-7：α-木糖醇ω-马来酰亚胺基聚氧乙烯(分子量：20,000)：化合物(p2)的合成)
向配备有温度计、氮气进气管、搅拌器和冷凝管的50mL四颈烧瓶中投入5g(0.25mmol)α-木糖醇ω-氨基聚氧乙烯(p3)和50g甲苯，混合物在40℃加热溶解。遮光后，加入80mg(0.3mmol)N-琥珀酰亚胺基马来酰亚胺基丙酸酯，并且反应在40℃进行4小时。
反应之后，进行过滤并且加入15g乙酸乙酯以稀释滤液，随后加入20g正己烷使其结晶。在过滤收集晶体之后，在40℃下将其溶解于50g乙酸乙酯，并且在冷却至室温之后，向其中加入25g正己烷使其结晶。再次重复晶体的溶解和结晶步骤。过滤收集晶体，用25g正己烷清洗。过滤收集晶体并且在真空中干燥，获得4.5g下列化合物(p2)(摩尔产率：90％)。
1H-NMR(CDCl3，TMS内标)(ppm)：
2.49-2.54(2H,t,-NHCOCH 2CH2-),
3.40-3.90(约1880H,m,-CH 2O(CH 2 CH 2O)m-CH 2-,-CH 2NHCO-)
6.70(2H,s,-CH＝CH-)
NMR纯度：
将源自3.40-3.90(ppm)处的PEG链的峰积分值取为1880时，用源自6.70(ppm)处的马来酰亚胺基的峰积分值1.86除以理论值2所得的百分比
化合物(p2)的NMR纯度：1.86/2×100＝93％
m1＝约470(p2)
(取决于聚氧乙烯衍生物(p2)的制造方法的总摩尔产率比较)
根据本发明获得的聚氧乙烯衍生物和在专利文献1(JP-A-2012-214747)记载的条件下获得的聚氧乙烯衍生物的总摩尔产率总结在表1和表2中。
[表1]
总摩尔产率：各步骤的产率的乘积
[表2]
总摩尔产率：各步骤的产率的乘积
在专利文献1记载的制造方法中，由于为了获得木糖醇的保护产物需要三个步骤以及在纯化步骤中使用了柱色谱等，观察到产率的大幅度下降。另一方面，在根据本发明的制造方法中，由于木糖醇的保护产物能够在一个步骤中获得并且不需要特别的纯化步骤，使得总摩尔产率能够大幅度提高。另外，关于最终的聚氧乙烯衍生物的纯度，能够获得等同的质量。
尽管已详细地并参考具体实施方式对本发明进行了描述，但对于本领域技术人员来说，显然可以在不背离其精神和范围时，在其中做出各种改变和修改。
本发明基于2017年3月31日提交的日本专利申请(日本专利申请号2017-069699)，其全部内容通过参考并入本文。而且，本文中引用的所有参考文献以其整体并入本文。

Claims (5)

1.一种由下式(1)所示的聚氧乙烯衍生物的制造方法，包括进行下列步骤(A)、步骤(B)、步骤(C)和步骤(D)：
(在式(1)中，L1是二价连接物，X是能够与生理活性物质反应的官能团，a是1或2，并且n是11至3650)；
步骤(A)：其中，在具有5或7个羟基的多元醇中，通过环状苯亚甲基缩醛化保护4或6个羟基，以获得在1位具有羟基并且具有环状苯亚甲基缩醛结构的保护基的化合物的步骤；
步骤(B)：其中，向所述步骤(A)中获得的化合物聚合11至3650摩尔环氧乙烷，以获得聚氧乙烯衍生物的步骤；
步骤(C)：其中，将所述步骤(B)中获得的所述聚氧乙烯衍生物的末端的羟基转化为能够与所述生理活性物质反应的官能团的步骤；以及
步骤(D)：其中，将所述聚氧乙烯衍生物的所述保护基脱保护的步骤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在所述步骤(A)中使用酸性溶液作为溶剂。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中连续进行所述步骤(C)和所述步骤(D)。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(D)在酸性条件下进行。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤(D)通过还原反应进行。
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