KR20130018728A - 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 중간체 - Google Patents

다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정된 결합들과 함께 형성되며, 단일 쇄로 분해되기 어렵고, 또한 그 코어 골격(core skeleton) 내에 비대칭 탄소(asymmetric carbon)을 포함하지 않는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물(polyfunctional polyoxyalkylene compound)을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물(polyfunctional polyoxyalkylene compound)은 하기의 식 (1)에 의하여 표현된다:
Figure pct00041

여기서 Z는 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol) 또는 디펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)의 하이드록실기-제거된 잔기를 나타내며, R은 1 내지 24 탄소 원소를 포함하는 탄화수소를 나타내고, OA1 및 OA2는 2 내지 4의 탄소 원소를 포함하는 옥시알킬렌기(oxyalkylene group)을 나타내며, L1 및 L2는 그 알킬렌 쇄 내에 또는 그 터미널 단에서 에스테르 결합(ester bond), 우레탄 결합(urethane bond), 아미드 결합(amide bond), 에테르 결합(ether group), 카보네이트 결합(carbonate bond), 2차 아미노기(secondary amino group), 우레아 결합(urea bond), 티오에테르 결합(thioether bond) 또는 티오에스테르 결합(thioester bond)을 포함할 수 있는 알킬렌기을 나타내고, 및 X는 화학적으로 반응하는 것이 가능한 작용기를 나타낸다; R, OA1, OA2, L1 및 L2는 하나의 분자 내에서 동일하거나 또는 서로 다른 것일 수 있고, m 및 n은 부가되는 옥시알킬렌기(oxyalkylene group)의 평균적인 몰 수이며, m은 5 내지 1,000을 나타내고, 및 n은 0 내지 1,000을 나타내며; p 및 q는 0 또는 1을 나타내고; r1+ r2 = 4 또는 6; 및 r1 및 r2는 2 이상의 정수이다.

Description

다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 중간체{MULTIFUNCTIONAL POLYOXYALKYLENE COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING SAME AND INTERMEDIATE OF SAME}
본 발명은 바이오-관련된 물질들(bio-related substances)을 변형시키기 위한 적용에서 사용되는 다기능성 폴리옥시알켈렌 화합물(polyfunctional polyoxyalkylene compound), 그들의 제조 방법, 및 폴리옥시알킬렌 화합물의 중간체에 관한 것이다.
약물 전달 시스템은 이상적인 약물 응용의 형태들로서 다양한 질병들의 치료에 대해 급속하게 적용되어 왔다. 이들 중에서, 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol)로 약물을 변형시키는 것에 의하여 혈액 내에서의 순환을 향상시키기 위한 발전들이 폭넓게 수행되어 왔으며 또한 인터페론 및 GCSF와 같은 사이토카인들을 폴리에틸렌 글리콜로 변형시키는 것에 의하여 얻어진 약물들은 마켓에서의 그 자리를 차지해 왔고 또한 폭넓게 사용되어 왔다.
일반적으로, 신체 내부로 적용되는 약물의 제거 경로들로서, 신장 신사구체(kidney glomeruli)로 부터의 여과 배설(filtration excretion) 및 쿠퍼 세포(Kupper cell)에 의해 대표되는 망상 내피계(reticuloendothelial system)(RES 시스템)에 의한 처치가 언급될 수 있다. 사이즈-의존성의 여과 멤브레인으로서의 신사구체의 기능 때문에, 여과 배설 경로는 사이즈를 확대시키기 위하여 폴리옥시알킬렌으로 약물을 변형시는 것에 대해서는 회피될 수 있다. 또한, 상기 RES 시스템에서는, 약물은 비-특이적 상호 작용(non-specific interaction) (옵소닌화(opsonization))을 통한 RES 인식에 의하여 식균 작용되며 반면 상기 폴리옥시알킬렌-변형된 화합물은 살아있는 신체의 성분과 낮은 상호 작용을 나타내므로, 이에 따라 상기 RES 인식은 회피될 수 있다. 그러한 이유 때문에, 폴리옥시알킬렌 유도체들은 혈액 내에서의 특성을 유지하는 것을 연장시키기 위한 DDS 물질로서 폭넓게 사용되어 왔다.
지금까지, 폴리옥시알킬렌 유도체들, 메톡시폴리에틸렌 글리콜(methoxypolyethylene glycol)의 터미널 단에서 반응성 작용기(reactive functional group)을 포함하고 있는 유도체들의 타입에서는, 두 개의 가깝게 위치하는 반응성 작용기들을 포함하는 폴리옥시알킬렌 유도체가 개발되어 왔다. 그러한 유도체는 두 개의 작용기들을 가까운 위치에서 포함하고 있기 때문에, 그것은 금속 원소가 킬레이트 되는 효과를 나타내고, 그것은 각각의 작용기에 대하여 항체 파편의 결합을 통한 가항체(pseudoantibody)로서 작용하며, 또한 결합되는 낮은-분자량 약물의 양이 증가될 수 있다.
특허문헌 1은 하기 식에 의해 표현되는 화합물을 개시하며, 여기서 두 개의 반응성 작용기들 및 하나의 폴리옥시알킬렌 쇄는 터셔리 카본(tertiary carbon)를 통해 결합되어 있다:
POLY-Y-CHXX' (X 및 X'는 반응성 작용기)
혈액 내에서 유지되는 특성, 그것은 폴리옥시알킬렌-변형된 화합물의 특성인, 분자량 증가와 함께 향상되는 것으로 알려져 있다. 다른 한편, 상기 분자량이 수 만 배의 수준에 도달하였을 때에는, 폴리옥시알킬렌-변형된 약물 용액의 점도가 증가하고 또한 약물 디자인이 어려워지는 문제점이 발생한다.
더우기, 개시된 합성의 방법에서는, 두 개의 작용기들이 메톡시폴리에틸렌 글리콜(methoxypolyethylene glycol)의 터미널의 하이드록실기로 유도된다. 이러한 방법의 경우에서는, 그 반응이 폴리머의 터미널 단으로 반응을 도입시키는 것이기 때문에, 작용기를-도입하는 비율이 감소하고 또한 따라서 폴리옥시알킬렌 유도체의 순도가 감소되는 우려가 발생한다.
나아가, 터셔리 카본에 대하여 부착되는 수소는 높은 산성을 가지고 있으며 또한 터셔리 카본은 염기와 함께 형성되고 또한 부반응이 일어날 경향이 있는 문제점이 발생한다.
특허문헌 2는 분지된 쇄 및 약물이 아미드 결합을 통하여 폴리에틸렌 글리콜의 양 터미널 단들에 대해 도입되는 구조를 개시한다.
특허문헌 3 및 4는 메톡시폴리에틸렌 글리콜(methoxypolyethylene glycol)의 터미널 단을 활성화시키는 것, 후속적으로 상기 터미널 단을 1,3-디아미노프로판올(1,3-diaminopropanol)과 같은 코어 골격 화합물(core skeleton compound)을-포함하는 아미노기와 반응시키는 것, 및 그런 다음 복수 개의 작용기들을 남아있는 하이드록실기들에 대하여 도입시키는 것에 의해 얻어지는 화합물들을 개시한다.
이와 유사하게, 특허문헌 5는 또한 메톡시폴리에틸렌 글리콜(methoxypolyethylene glycol)의 터미널 단을 활성화시키는 것, 후속적으로 우레탄 결합(urethane bond)을 통하여 폴리에틸렌 글리콜 쇄를 도입시키기 위해 상기 터미널 단을 코어 골격 화합물과 반응시키는 것, 및 그런 다음 복수 개의 작용기들을 남아있는 하이드록실기들에 대하여 도입시키는 것에 의해 얻어지는 화합물들을 개시한다.
상기 문헌들에 개시된 유도체들 중에서, 폴리옥시알킬렌 쇄 및 라이신(lysine)과 같은 코어 골격 화합물은 아미드 결합(amide bond), 카바메이트 결합(carbamate bond), 또는 에스테르 결합(ester bond)을 통하여 결합되며, 이에 따라 이러한 결합들은 저장의 기간 동안 또는 알칼리성 환경 하에서의 반응 과정 동안 가수 분해(hydrolysis) 를 겪게 될 가능성이 크고 또한, 결과적으로, 상기 폴리옥시알킬렌 쇄는 분해된다.
더우기, 그들의 제조에 있어서, 상기 생성물은 라이신과 같은 코어 골격 화합물과 반응성의 폴리옥시알킬렌 유도체를 반응시키는 단계를 통하여 수행되기 때문에, 도입되는 폴리옥시알킬렌 쇄의 수에 있어서 다른 불순물들이 형성되는 문제점이 발생한다. 산업적으로 그러한 폴리머 화합물들을 각각 정제하는 것은 곤란하다.
나아가, 개시된 화합물들 중에서는, 비대칭성 탄소(asymmetric carbon)가 코어 골격 내에 존재하고 또한 이것은 약물에 대하여 결합하는 것 및 제약으로의 개발이 고려될 때에 균질인 것이 아니라는 문제가 발생한다.
그러한 배경을 바탕으로 하여, 높은 안정성을 가지고, 그 분자 내에서의 어떠한 비대칭성 탄소의 부재로 인하여 균질성을 획득하는 것에 있어서 용이성을 나타내며, 또한 심지어 분자량이 증가하는 경우에도 낮은 점도를 갖는 다기능성의 폴리옥시알킬렌 화합물이 요구되어 오고 있다.
국제공개 번호 99/45964 미국 특허 번호 6153655 미국 특허 번호 6251382 미국 특허 번호 6824766 국제공개 번호 2005/061005
본 발명에 의하여 해결되는 문제점은 안정한 결합으로서 형성되며, 단일 쇄로서 분해되기 곤란하고, 또한 그 코어 골격 내에 어떠한 비대칭성 탄소도 포함하지 않는 다기능성의 폴리옥시알킬렌 화합물을 제공하는 것이다.
상기 문제점에 대하여 광범위한 연구들의 결과로서, 본 발명자들은 특이적 화학적 구조를 가지는 다기능성의 폴리옥시알킬렌 화합물은 그것이 어떠한 비대칭성 탄소도 포함하지 않으며, 높은 안정성을 가지고, 또한 심지어 분자량이 증가하는 경우에도 점도 증가의 결과를 가져오지 않기 때문에 우수하다는 것을 발견하였고, 또한 이에 따라 그들은 본 발명을 완성하였다.
다시 말하여, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
(A) 하기 식 (1) 에 의하여 표현되는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물(polyfunctional polyoxyalkylene compound):
Figure pct00001
여기서, Z는 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol) 또는 디펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)의 하이드록실기-제거된 잔기를 나타내며, R은 1 내지 24 탄소 원소를 포함하는 탄화수소를 나타내고, OA1 및 OA2는 2 내지 4의 탄소 원소를 포함하는 옥시알킬렌기(oxyalkylene group)를 나타내며, L1 및 L2는 그 알킬렌 쇄 내에 또는 그 터미널 단에서 에스테르 결합(ester bond), 우레탄 결합(urethane bond), 아미드 결합(amide bond), 에테르 결합(ether group), 카보네이트 결합(carbonate bond), 2차 아미노기(secondary amino group), 우레아 결합(urea bond), 티오에테르 결합(thioether bond) 또는 티오에스테르 결합(thioester bond)을 포함할 수 있는 알킬렌기를 나타내고, 및 X는 화학적으로 반응하는 것이 가능한 작용기를 나타낸다; R, OA1, OA2, L1 및 L2 는 하나의 분자 내에서 동일하거나 또는 서로 다른 것일 수 있고, m 및 n은 부가되는 옥시알킬렌기의 평균적인 몰 수이며, m은 5 내지 1,000을 나타내고, 및 n은 0 내지 1,000을 나타내며; p 및 q는 0 또는 1을 나타내고; r1+ r2 = 4 또는 6; 및 r1 및 r2는 2 이상의 정수이다;
(B) 하기 식 (2) 에 의하여 표현되는, 상기 식 (1) 의 화합물의 중간체로서의 폴리옥시알킬렌 화합물(polyoxyalkylene compound):
Figure pct00002
여기서, Z는 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol) 또는 디펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)의 하이드록실기-제거된 잔기를 나타내며, R은 1 내지 24 탄소 원소를 포함하는 탄화수소를 나타내고, OA1 및 OA2는 2 내지 4의 탄소 원소를 포함하는 옥시알킬렌기(oxyalkylene group)을 나타내며, L2는 그 알킬렌 쇄 내에 또는 그 터미널 단에서 에스테르 결합(ester bond), 우레탄 결합(urethane bond), 아미드 결합(amide bond), 에테르 결합(ether group), 카보네이트 결합(carbonate bond), 2차 아미노기(secondary amino group), 우레아 결합(urea bond), 티오에테르 결합(thioether bond) 또는 티오에스테르 결합(thioester bond)을 포함할 수 있는 알킬렌기을 나타낸다; R, OA1, OA2, 및 L2 는 하나의 분자 내에서 동일하거나 또는 서로 다른 것일 수 있고, m 및 n은 부가되는 옥시알킬렌기의 평균적인 몰 수이며, m은 5 내지 1,000을 나타내고, 및 n은 0 내지 1,000을 나타내며; q는 0 또는 1을 나타내고; r1+ r2 = 4 또는 6; 및 r1 및 r2 는 2 이상의 정수이다.
본 발명에 따르는 신규한 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물 (1)에는, 그 골격이 모두 에테르 결합과 함께 형성되고 또한 그 폴리옥시알킬렌 쇄의 분지하는 지점이 4차 탄소(quaternary carbon)와 함께 형성되므로, 이에 따라 상기 화합물은 단일 쇄로서 분해되기 어려우며 또한 화학적 구조의 관점에서 안정성이 높다. 나아가, 그것은 복수 개의 폴리옥시알킬렌 쇄들을 포함하고 있기 때문에, 점도가 심지어 분자량이 증가하는 경우 이더라도 증가하기가 어렵다. 또한 어떠한 비대칭성의 탄소도 그 코어 골격 내에 존재하지 않기 때문에, 상기 화합물은 균질성에 있어서 탁월하다. 나아가, 상기 폴리옥시알킬렌 쇄는 알킬렌 옥사이드의 부가적 폴리머리제이션(addition polymerization)에 의하여 합성되기 때문에 반응성 작용기을 포함하는 폴리머 불순물들(polymer impurities)이 형성되기 어렵다. 따라서, 본 발명의 화합물을 바이오-관련된 물질에 대하여 결합시키는 것에 의하여 얻어지는 약물은 심지어 분자량이 높아지는 경우에도 점도 증가의 결과를 가져오기 어렵고, 균질성에 있어서 우수하며, 감소된 불순물들을 포함하여, 이에 따라 상기 화합물은 약물 전달 시스템에 있어서의 약물 디자인에 대하여 지극히 유용한 것이다.
본 발명의 식 (1) 에서 Z는 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol) 또는 디펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)의 하이드록실기-제거된 잔기이다. Z가 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol)인 경우에, 상기 화합물은 이중 기능성(bifunctional)의 유도체이고 여기서 r1+ r2 = 4, 바람직하게 r1= r2 = 2 이다. Z가 디펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)인 경우에, r1+ r2 = 6 그러나 바람직한 실시예들에 있어서, 상기 화합물은 이중 기능성(bifunctional)의 유도체이고 여기서 r1= 2 및 r2 = 4 또는 4중 기능성(tetrafunctional)의 유도체이고 여기서 r1= 4 및 r2 = 2 이다.
식 (1) 의 폴리옥시알킬렌 화합물에서 R은 1 내지 24 탄소 원소를 포함하는 탄화수소기이며, 또한 구체적인 탄화수소기는 메틸기(methyl group), 에틸기(ethyl group), 프로필기(propyl group), 이소프로필기(isopropyl goup), 부틸기(butyl group), 터트-부틸기(tert-butyl group), 펜틸기(pentyl group), 이소펜틸기(isopentyl group), 헥실기(hexyl group), 헵틸기(heptyl group), 2-에틸헥실기(2-ethyhexyl group), 옥틸기(octyl group), 노닐기(nonyl group), 데실기(decyl group), 운데실기(undecyl group), 도데실기(dodecyl group), 트리데실기(tridecyl group), 테트라데실기(tetradecyl group), 펜타데실기(pentadecyl group), 헥사데실기(hexadecyl group), 헵타데실기(heptadecyl group), 옥타데실기(octadecyl group), 노나데실기(nonadecyl group), 에이코실기(eicosyl group), 헤네이코실기(heneicosyl group), 도코실기(docosyl group), 트리코실기(tricosyl group), 테트라코실기(tetracosyl group), 벤질기(benzyl group), 크레실기(cresyl group), 부틸페닐기(butylphenyl group), 도데실페닐기(dodecylphenyl group)을 포함한다. 바람직하게는 1 내지 10 탄소 원소를 포함하는 탄화수소들이며, 더욱 바람직하게는 메틸기 및 에틸기이고 또한 더 더욱 바람직하게는 메틸기이다.
OA1 및 OA2는 2 내지 4의 탄소 원소를 포함하는 옥시알킬렌기를 나타낸다. 특히, 옥시에틸렌기(oxyethylene group), 옥시프로필렌기(oxypropylene group), 옥시부틸렌기(oxybutylene group), 옥시테트라메틸렌기(oxytetramethylene group), 및 기타의 것이 언급될 수 있다. OA1 및 OA2 는 동일하거나 또는 다른 것일 수 있으며 또한, 그들이 두 개 이상의 옥시알킬렌기들로 형성되는 경우에는, 그들은 랜덤하게 부가되는 것이거나 또는 블록 형태로서 부가되는 것일 수 있다. 더 작은 수의 탄소 원소들을 포함하는 옥시알킬렌기은 더 높은 친수성(hydrophilicity)을 가지며, 그에 따라 바람직한 것은 옥시에틸렌기 및 옥시프로필렌기이고 및 더욱 바람직한 것은 옥시에틸렌기이다. m 및 n은 부가되는 옥시알킬렌기의 평균적인 몰 수이다. m은 5 내지 1,000, 바람직하게는 10 내지 1,000, 더욱 바람직하게는 50 내지 800, 및 가장 바람직하게는 100 내지 800 이다. n 은 0 내지 1,000, 바람직하게는 0 내지 500 이다. 바람직한 실시예로서, n은 바람직하게 0 이다. 다른 바람직한 실시예들에서, n은 1 내지 500 이고 및, 더욱 바람직한 실시예들로서, n은 100 내지 500 이다.
상기 식에서, p 및 q는 0 또는 1을 나타낸다.
상기 식에서, X는 바이오-관련된 물질에 대하여 화학적으로 결합 가능한 기를 나타니며, 친전자성의(electrophilic) 작용기 또는 친핵성의(nucleophilic) 작용기이고, 또한 그것이 바이오-관련된 물질과 공유 결합(covalent bond)을 형성할 수 있는 기인 이상 특별하게 제한되는 것은 아니다.
예로서, J. 밀톤 하리스(J. Milton Harris)에 의하여 쓰여진 "폴리(에틸렌 글리콜)화학(POLY(ETYLENE GLYCOL)CHEMISTRY)", 그레그 T.(Greg T.)에 의하여 쓰여진 "바이오 컨쥬게이트 기술 2차 개정판(Bioconjugate Techniques second edition)" (2008), 프란세스코 M. 베로네스(Francesco M. Veronese)에 의하여 쓰여진 Peg 화된 단백질 약물: 기초적 과학 및 임상적 적용(Pegylated Protein Drug: basic Science and Clinical Application)" (2009), 및 기타의 것에 기재되어 있는 작용기들이 언급될 수 있다.
상기 바이오-관련된 물질은 살아있는 신체에 관련된 물질을 의미한다. 살아있는 신체에 관련된 물질은 생리학적인(physiological) 활성을 가지고 있는 단백질, 효소, 유전자, 핵산, 폴리펩티드, 올리고펩티드, 아미노산, 사이토카인, 호르몬, 항체, 및 그들의 유도체를 의미한다. 나아가, 그것은 인지질(phospholipid)의 유도체들 및 항암 시약들과 같은 약물을 포함한다.
X 의 바람직한 예들은 그들이 상기 언급된 바이오-관련된 물질의 아미노기, 머캡토기, 알데히드기, 불포화된기, 또는 아지도기과 함께 화학적인 반응을 할 수 있는 작용기들인 이상 특별히 제한되는 것은 아니다. 나아가 특히, 활성 에스테르(active ester), 활성 카보네이트(active carbonate), 알데히드(aldehyde), 이소시아네이트(isocyanate), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 에폭사이드(epoxide), 티올(thiol), 말레이미드(maleimide), 하이드라지드(hydrazide), 디티오피리딘(dithiopyridine), 술폰(sulfone), 아민(amine), 옥시아민(oxyamine), 알파-할로아세틸(α-haloacetyl), 카르복실산(carboxylic acid), 불포화 결합(unsaturated bond), 또는 아지드(azide)를 포함하는 작용기들이 언급될 수 있다.
나아가, 상기 바이오-관련된 물질들의 아미노기와 반응할 수 있는 작용기은 활성 에스테르(active ester), 활성 카보네이트(active carbonate), 알데히드(aldehyde), 이소시아네이트(isocyanate), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 에폭사이드(epoxide), 말레이미드(maleimide), 디티오피리딘(dithiopyridine), 술폰(sulfone), 카르복실산(carboxylic acid), 또는 불포화 결합(unsaturated bond)이고; 상기 바이오-관련된 물질들의 머캡토기와 반응할 수 있는 작용기는 활성 에스테르(active ester), 활성 카보네이트(active carbonate), 알데히드(aldehyde), 이소시아네이트(isocyanate), 이소티오시아네이트(isothiocyanate), 에폭사이드(epoxide), 티올(thiol), 말레이미드(maleimide), 디티오피리딘(dithiopyridine), 술폰(sulfone), 요오드아세트아미드(iodoacetamide), 카르복실산(carboxylic acid), 또는 불포화 결합(unsaturated bond)이며; 상기 바이오-관련된 물질들의 알데히드기와 반응할 수 있는 작용기는 티올(thiol), 아민(amine), 또는 옥시아민(oxyamine)이고; 상기 바이오-관련된 물질들의 불포화 결합과 반응할 수 있는 작용기는 아민(amine), 티올(thiol), 또는 아지드(azide)이며; 또한 상기 바이오-관련된 물질들의 아지도기와 반응할 수 있는 작용기는 불포화 결합(unsaturated bond)이다.
상기 활성 에스테르는 -CO- (EW1)에 의하여 표현되는 카르복실산이 활성화되어 있는 화합물이며 또한 바람직하게 활성 에스테르는 그룹 (I)의 (a) 및 (EW1) 성분으로서 1-하이드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole) 또는 카보닐이미다졸(carbonylimidazole)을 포함하는 화합물을 포함한다. 상기 활성 카보네이트는 -COCOO (EW2)에 의하여 표현되는 카보네이트 화합물이며 또한 (EW2) 내에 전자를-잡아당기는 기(electron-withdrawing group)를 가지고 또한 그룹 (I)의 (b)가 바람직한 활성 카보네이트로서 언급된다.
바람직한 실시예에서, X는 그룹 (I), 그룹 (II), 그룹 (III), 그룹 (IV), 또는 그룹 (V) 로서 보여지는 그룹이다.
그룹 (I): 바이오-관련된 물질들의 아미노기와 반응할 수 있는 작용기들
하기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (h), (i), (j)
그룹 (II): 바이오-관련된 물질들의 머캡토기와 반응할 수 있는 작용기들
하기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j)
그룹 (III): 바이오-관련된 물질들의 카르복실기 또는 알데히드기와 반응할 수 있는 작용기들
하기 (g), (k), (l), (m)
그룹 (IV): 바이오-관련된 물질들의 불포화 결합과 반응할 수 있는 작용기들
하기 (g), (k), (m), (n)
그룹 (V): 바이오-관련된 물질들의 아지도기와 반응할 수 있는 작용기들
하기 (j)
Figure pct00003
Y1은 수소 원소 또는 1 내지 5 탄소 원소를 포함하는 탄화수소기이고 및 Y3는 수소 원소 또는 1 내지 5 탄소 원소를 포함하는 탄화수소기이다. 특히 탄화수소는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 터트-부틸기, 및 펜틸기을 포함한다.
Y2는 할로겐 원소를 포함할 수 있는 1 내지 10 탄소 원소를 포함하는 탄화수소기이고 또한 할로겐 원소를 포함할 수 있는 1 내지 10 탄소 원소를 포함하는 특정한 탄화수소기는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 터트-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 벤질기, 4-메틸페닐기(4-methylphenyl group), 트리플루오로메틸기(trifluoromethyl group), 2,2,2-트리플루오로에틸기(2,2,2-trifluoroethyl group), 4-(트리플루오로메톡시)페닐기(4-(trifluoromethoxy)phenyl group), 비닐기, 클로로에틸기(chloroethyl group), 브로모에틸기(bromoethyl group), 요오드에틸기(iodoethyl group), 및 기타의 것을 포함하며 그러나 바람직하게는 메틸기, 비닐기, 4-메틸페닐기, 및 2,2,2-트리플루오로에틸기이다.
W는 C1, Br, 및 I 로부터 선택되는 할로겐 원소이다.
Y4는 수소 원소 또는 술포닐기(sulfonyl group)을 나타내며 또한 바람직하게 수소 원소이다.
상기 식 (1) 에서의 L1 은 작용기 X 및 폴리옥시알킬렌 쇄 사이에서의 링커(linker)이며 또한 상기 식 (1) 및 (2) 에서의 L2는 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol) 또는 디펜타에리쓰리톨(dipentaerythritol)의 하이드록실기-제거한 잔기 및 폴리옥시알킬렌 쇄 사이에서의 링커(linker)이다. 그들은 그들이 공유 결합이며 또한 링커로서 보편적으로 사용되는 결합인 어느 것일 수 있는 한 특별히 제한되는 것은 아니며 그러나 바람직하게 알킬렌기 그 자체 또는 그 알킬렌 쇄 내에 또는 그 터미널 단에서 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 포함하는 알킬렌기들을 포함한다. 상기 알킬렌기 내의 탄소 원소의 수는 바람직하게 1 내지 24 이다.
상기 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z1) 과 같은 구조들을 포함한다. 에테르 결합을 포함하는 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z2) 및 (z3)와 같은 구조들을 포함한다. 에스테르 결합을 포함하는 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z4)와 같은 구조들을 포함한다. 우레탄 결합을 포함하는 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z5)와 같은 구조들을 포함한다. 아미드 결합을 포함하는 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z6)와 같은 구조들을 포함한다. 2차 아미노기를 포함하는 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z7)과 같은 구조들을 포함한다. 우레아 결합을 포함하는 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z8)과 같은 구조들을 포함한다. 티오에테르 결합을 포함하는 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z9)과 같은 구조들을 포함한다. 티오에스테르 결합을 포함하는 알킬렌기의 바람직한 예들은 (z10)과 같은 구조들을 포함한다. 각각의 식에서, s는 0 내지 12의 정수이다. (z2), (z4), (z5), (z7), (z8), (z9) 또는 (z10) 내에서의 s의 바람직한 범위는 0 또는 1 내지 12 이다. 예로서, 단백질의 내부와 같은 소수성의 환경 내에서 결합하는 것이 의도되는 경우에 있어서는, s는 바람직하게 더 큰 것이고 또한, 친수성 환경에서 결합하는 경우에 있어서는, s는 바람직하게 더 작은 것이다. (z1), (z3), 또는 (z6) 내에서의 s의 바람직한 범위는 1 내지 12 이며 또한 s는 결합하는 환경에 의존적으로 선택된다. (z6), (z7), (z8), (z9) 또는 (z10) 내에서의 s는 동일하거나 또는 다를 수 있다.
Figure pct00004
식 (2)에 의해서 표현되는 중간체에서, R, OA1, OA2, L2, m, n, q, r1, 및 r2 는 상술한 바와 동일하다.
Figure pct00005
본 발명의 폴리옥시알킬렌 화합물(2)은 예로서, 하기와 같이 제조될 수 있다.
Z가 펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기인 경우에, 상기 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다. 2,2-디메틸-5,5-비스(하이드록시메틸)-1,3-다이옥산(2,2-Dimethyl-5,5-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxane)이, 여기서 단지 두 개의 하이드록실기들이 사이클릭 아세탈리제이션(cyclic acetalization)을 겪게되는, 산성의 촉매의 존재 하에 비프로톤성 용매(aprotic solvent) 내에서 펜타에리쓰리톨(pentaerythritol)을 2,2-디메톡시프로판(2,2-dimethoxypropane)과 반응시키는 것에 의하여 획득될 수 있다.
상기 반응 용매는 그것이 비프로톤성 용매인 한 특히 제한되는 것이 아니며, 그러나 펜타에리쓰리톨이 용해되는 것이 어렵기 때문에, N,N'-디메틸포름아미드(N,N'-dimethylformamide)와 같은 매우 극성의 용매가 선호된다. 상기 산성의 촉매는 특별히 제한되는 것은 아니나, 바람직하게는 일반적인 케탈리제이션(ketalization) 반응에서 사용되는 p-톨루엔술포닉 산(p-toluenesulfonic acid)이다.
충진하는(charging) 몰 비율에 관련하여, 2,2-디메톡시프로판(2,2-dimethoxypropane)은 0.8 내지 1.2 몰의 양으로 충진되며, 바람직하게는 1 몰의 펜타에리쓰리톨에 대하여 상대적으로 동일한 몰이다. 상기 충진하는 방법에 관련하여, 펜타에리쓰리톨, 상기 용매 및 산성의 촉매가 부가될 수 있고 또한 가열되며 또한 2,2-디메톡시프로판(2,2-dimethoxypropane)은 균질의 상태에서 반응될 수 있거나 또는 그것은 펜타에리쓰리톨이 상기 용매 내에서 미세 결정들(fine crystals)로서 분산된 이후에 반응될 수 있다.
상기 반응 후의 크루드 생성물(crude product) 내에는, 그 안의 모든 네 개의 하이드록실기들이 사이클릭 아세탈리제이션(cyclic acetalization)을 겪는 화합물과 같은 불순물 및 개시 물질 펜타에리쓰리톨(starting pentaerythritol)이 존재하며, 그러나 상기 크루드 생성물은 고체-액체 추출(solid-liquid extraction), 흡착제(adsorbent), 컬럼 크로마토그래피(column chromatography), 및/또는 기타의 것에 의해 정제될 수 있다. 상기 고체-액체 추출에 관련하여, 그 안의 모든 네 개의 하이드록실기들이 사이클릭 아세탈리제이션을 겪는 화합물은 상기 크루드 생성물을 그 안에서 목적으로 하는 화합물이 용해되지 않는 비-극성 용매 내로 분산시키는 것 및 그 생성물을 세척하는 것에 의하여 제거될 수 있다. 상기 비-극성 용매는 그것이 그 안에서 상기 목적으로 하는 화합물이 용해되지 않는 용매라면 특별히 제한되는 것은 아니며 그러나 바람직하게는 헥산(hexane) 또는 헵탄(heptane)이다. 나아가, 상기 크루드 생성물을 극성의 용매 내에 용해시키는 것에 의해, 단지 상기 목적으로 하는 화합물만이 용해되고 또한 개시 물질 펜타에리쓰리톨은 여과되어져 버릴 수 있다. 상기 극성의 용매는 그것이 그 안에서 펜타에리쓰리톨이 불용해성인 용매라면 특별히 제한되는 것은 아니며 그러나 바람직하게는 에틸 아세테이트(ethyl acetate)이다. 상기 고체-액체 추출에 관련하여, 속실렛 추출 장치(Soxhlet extractor)가 사용될 수 있다.
나아가, 상기 흡착제는 특별히 제한되는 것은 아니며 그러나 하이드록실기와 상호 작용을 갖는 무기 흡착제는 알루미늄 옥사이드(aluminum oxide), 실리콘 다이옥사이드(silicon dioxide), 또는 알루미늄과 실리콘으로 이루어지는 복합체 옥사이드(composite oxide composed of aluminum and silicon)이다. 바람직한 구체적인 예들은 활성 알루미나(active alumuna), 실리카 겔(silica gel), 및 쿄와 화학 회사(Kyowa Chemical Industry Co., Ltd)에 의해 제조되는 쿄워드 시리즈들(Kyoward series) 중의 쿄워드 200B(Kyoward 200B) 및 쿄워드 700(Kyoward 700)을 포함한다.
나아가, 정제는 또한 컬럼 크로마토그래피를 사용하는 것이 가능하다.
그 안의 두 개의 하이드록실기들이 선택적으로 보호되는 상기 목적으로 하는 화합물은 상기 언급된 바와 같은 방법(들)을 사용하는 정제에 의하여 획득될 수 있다. 그러나, 알킬렌 옥사이드 부가 및 기능성화(functionalization)가 상기 알킬렌 옥사이드 폴리머리제이션 이전에 상기 불순물들이 개시 물질 내에 남아있는 상태에서 수행될 때에는, 낮은 분자량의 반응성 불순물들 및 쿼드러플-쇄(quadruple chain)의 비-반응성 불순물들이 형성되며, 그것은 최종 약물에서의 순도 및 폴리옥시알킬렌-변형된 화합물의 균질성을 현저하게 낮춘다.
따라서, 2,2-디메틸-5,5-비스(하이드록시메틸)-1,3-다이옥산(2,2-dimethyl-5,5-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxane)이, 여기서 두 개의 하이드록실기들이 선택적으로 보호되는, 얻어질 수 있다. 두 개의 하이드록실기들에 대한 보호기는 특별히 제한되는 것은 아니며 그러나 두 개의 하이드록실기들은 이소프로필리덴기(isopropylidene group) 또는 벤질리덴기(benzylidene group)에 의해 동시적으로 보호될 수 있거나 또는 두 개의 하이드록실기들은 선택적으로 벤질기(benzyl group) 또는 t-부틸기(t-butyl group)과 같은 알려져 있는 보호기에 의해 선택적으로 보호될 수 있다. 상기 알킬렌 옥사이드 폴리머리제이션 이전에 얻어진 개시 물질은 실리카 겔 컬럼 또는 기타의 것에 의해 정제될 수 있다. 알킬렌 옥사이드는 5 내지 1,000 몰의 양으로 남아있는 두 개의 하이드록실기들에 대하여 폴리머화되고 터미널 단의 알킬 에테르화(etherification)가 수행된다. 그런 다음, 상기 보호기는 탈보호화되고(deprotected) 또한 상기 알킬렌 옥사이드(alkylene oxide)는 0 내지 1,000 몰의 양으로 새롭게 형성된 하이드록실기에 대하여 폴리머화되어 목적으로 하는 화합물을 얻는다.
상기 보호기가 이소프로필리덴기(isopropylidene group)인 경우에 있어서 상기 화합물 (2)의 생성 경로가 하기에 보여진다.
Figure pct00006
나아가, 상기 화합물 (2) 는 또한 하기의 방법에 의하여서도 제조될 수 있다.
예로서, 알킬렌 옥사이드가 5 내지 1,000 몰의 양으로의, 2,2-디메틸-5,5-비스(하이드록시메틸)-1,3-다이옥산(2,2-dimethyl-5,5-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxane)과 같은, 펜타에리쓰리톨의 두 개의 하이드록실기들이 동시적으로 보호되는 화합물에 대하여 폴리머화되고, 또한 상기 터미널 단들이 탈보호화에 의해 후속되는 알킬 에테르화(alkyl etherification) 하에 놓여진다. 새롭게 형성된 두 개의 하이드록실기들은 p-니트로페닐 카보네이트(p-nitrophenyl carbonate) 또는 N-하이드록시숙신이미딜기(N-hydroxysuccinimidyl group)과 같은 작용기에 의해 활성화된 후에, 상기 기들은 아미노폴리옥시알킬렌 화합물(aminopolyoxyalkylene compound)과 반응되고 여기서 하나의 터미널 단은 벤질기, t-Bu기, 또는 기타의 것에 의해 보호되며 또한 그런 다음 상기 벤질기 또는 상기 t-Bu기와 같은 보호기가 탈보호화되어 상기 식 (2)의 화합물이 얻어진다.
Figure pct00007
상기에서, Z가 펜타에리스리톨의 하이드록실기-제거된 잔기인 예가 언급되었으나, 그러나 Z가 디펜타에리스리톨의 하이드록실기-제거된 잔기인 경우에서는, 예로서, 네 개의 하이드록실기들을 포함하는 상기 화합물 (2)이 하기의 방법에 의하여 얻어질 수 있다. 디펜타에리스리톨의 하이드록실기들은 두 개의 이소프로필리덴기들(isopropylidene groups)과 같은 보호기들에 의해 보호되며, 알킬렌 옥사이드는 5 내지 1,000 몰의 양으로 남아있는 하이드록실기들에 대하여 폴리머화되고, 또한 그 터미널 단들은 알킬 에테르화 하에 놓여진다. 상기 이소프로필리덴기들은 탈보호화되고 또한 알킬렌 옥사이드는 0 내지 1,000 몰의 양으로 새롭게 형성된 네 개의 하이드록실기들에 대하여 폴리머화되며, 그에 의해 상기 화합물 (2) 가 얻어질 수 있다.
Figure pct00008
나아가, 하기의 것은 두 개의 하이드록실기들을 포함하는 화합물 (2)를 합성하는 방법을 보여주며, 여기서 z는 디펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기이다. 디펜타에리쓰리톨의 하이드록실기들은 두 개의 이소프로필리덴기들 또는 기타의 것으로 보호되고, 알킬렌 옥사이드가 0 내지 1,000 몰의 양으로 남아있는 하이드록실기들에 대하여 폴리머화되며, 또한 그 터미널 단들은 벤질기와 같은 하이드록실기-보호기로 보호된다. 상기 이소프로필리덴기들은 탈보호화되고, 알킬렌 옥사이드는 5 내지 1,000 몰의 양으로 새롭게 형성된 네 개의 하이드록실기들에 대하여 폴리머화되며, 또한 그 터미널 단들은 알킬 에테르화 하에 놓여진다. 그런 다음, 화합물 (2) 는 상기 벤질기를 탈보호화하는 것에 의하여 얻어질 수 있다.
Figure pct00009
상술한 바와 같이, 폴리머로서의 폴리옥시알킬렌 유도체가 코어 골격 화합물과 반응되는 통상적인 기술의 제조 방법과는 반대로, 본 발명에서는 알킬렌 옥사이드 부가 폴리머리제이션 반응(alkylene oxide addition polymerization reaction)을 사용하는 것에 의하여, 높은 순도의 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물이 높은 수율 및 산업적으로 적합한 방법에 의하여 제조될 수 있다.
따라서 얻어진 식 (2)는 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
그런 다음, 상기 화합물 (2)의 하이드록실기를 바이오-관련된 물질과 화학적으로 반응할 수 있는 기 내로 기능성화 하는 것(functionalizing)에 의하여, 본 발명의 식 (1)의 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물이 제조될 수 있다.
하기의 기재에서, 식 (1)의 화합물들은, 여기서 그 작용기 X는 (a) 내지 (n) 인, 그 작용기의 각각의 이름을 붙이는 것에 의해 종종 각각 (a) 바디(body), ...(n) 바디(body)로서, 또는 "아민 바디 (k)" 및 기타의 것으로서 참조된다.
하기는 작용기들 구체적으로 (a) 내지 (n) 을 도입시키기 위한 방법들을 기재한다. (a) 내지 (n) 의 도입에 있어서, 본 발명의 화합물 (1)은 (a) 내지 (n) 바디 그 자체들을 중간체들로서 사용하는 것 또한 나아가 그들을 다른 화합물들과 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 예로서, 개시 물질로서 (k)의 작용기를 포함하는 중간체를 사용하는 것으로, 작용기 (a) 또는 (d)를 포함하는 화합물이 얻어질 수 있다.
하기는 본 발명의 화합물 (1)을 합성하기 위한 방법들을 구체적으로 기재한다.
[X가 (b) 또는 (e)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
(b) 바디 및 (e) 바디는 각각 화합물 (2)를 트리에틸아민(triethylamine), 피리딘(pyridine), 또는 4-디메틸아미노피리딘(4-dimethylaminopyridine)과 같은 유기 염기 또는 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 소듐 하이드로전 카보네이트(sodium hydrogen carbonate), 소듐 아세테이트(sodium acetate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 또는 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide)와 같은 무기 염기 및 톨루엔(toluene), 벤젠(benzene), 자일렌(xylene), 아세토니트릴(acetonitrile), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 디에틸 에테르(diethyl ether), t-부틸 메틸 에테르(t-butyl methyl ether), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 클로로포름(chloroform), 메틸렌 클로라이드(methylene chloride), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디메틸포름아미드(dimethylformamide), 또는 디메틸아세트아미드(dimethylacetamide)와 같은 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서의 어느 것에서 하기의 식들 (b1) 및 (e1)에 의해 표현되는 화합물들과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 나아가, 상기 유기 염기들 및 무기 염기들은 사용되지 않을 수 있다. 사용되는 유기 염기 또는 무기 염기의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 화합물 (2)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이다. 또한, 상기 무기 염기는 용매로서 사용될 수 있다. (b1) 및 (e1) 에서의 W2 는 Cl, Br, 및 I 로 부터 선택되는 할로겐 원소이고 또한 바람직하게는 Cl 이다.
사용되는 일반식 (b1) 또는 (e1) 에 의하여 표현되는 화합물의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 화합물 (2)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이고 또한 더욱 바람직하게는, 동일한 몰 내지 50 몰의 범위 내에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 형성된 화합물들은 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
Figure pct00010
여기서 W2는 Cl, Br, 및 I 로 부터 선택되는 할로겐 원소를 나타내고 및 Y2는 할로겐 원소로 치환될 수 있는 1 내지 10 탄소 원소를 포함하는 탄화수소기를 나타낸다.
또한, 상기 작용기 (e)는 화합물 (2)를 강한 염기의 존재 하에 톨루엔과 같은 비프로톤성 용매 내에서 디비닐 술폰(divinyl sulfone)과 반응시키는 것에 의하여 도입될 수 있다. 상기 강한 염기는 무기 염기 또는 유기 염기 어느 것일 수 있고 또한 특별히 제한되는 것은 아니다. 사용되는 상기 강한 염기의 비율은 바람직하게 상기 화합물 (2)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이다. 사용되는 디비닐 술폰(divinyl sulfone)의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 화합물 (2)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이고 또한, 부생성물로서의 다이머(dimer)의 형성을 방지하기 위하여, 10 동량(equivalents) 이상의 것으로서의 그러한 초과의 양을 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 40 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 형성된 화합물들은 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
[X가 (f)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
카르복실 바디 (f)는 화합물 (2) 또는 나중에 언급될 아민 바디 (k)를 무수 숙신산(succinic anhydride) 또는 무수 글루탐산(glutaric anhydride) 과 같은 무수 디카르복산(dicarboxylic anhydride)과 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 화합물 (2) 또는 아민 바디 (k)의 무수 디카르복산(dicarboxylic anhydride)과의 반응은 상술한 바와 같은 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행된다. 사용되는 무수 디카르복실산의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 화합물 (2)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이고, 나아가 바람직하게 동일한 몰 내지 5 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다.
반응에서, 트리에틸아민(triethylamine), 피리딘(pyridine), 또는 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine)과 같은 유기 염기 또는 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 소듐 하이드로전 카보네이트(sodium hydrogen carbonate), 소듐 아세테이트(sodium acetate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 또는 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide)와 같은 무기 염기가 촉매로서 사용될 수 있다. 사용되는 촉매의 비율은 바람직하게 상기 화합물 (2)에 대하여 상대적으로 질량에 의하여 0.1 내지 50 %이고, 더욱 바람직하게 질량에 의하여 0.5 내지 20 %이다. 이에 따라 형성되는 카르복실 바디 (f)는 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있거나 또는 그것이 축합 반응(condensation reaction)의 개시 물질로서 사용되는 경우에 있어 그 자체로서 사용될 수 있다.
카르복실 바디 (f)는 화합물 (2) 를 에틸 6-브로모헥사노에이트(ethyl 6-bromohexanoate) 또는 에틸 7-브로모헵타노에이트(ethyl 7-bromoheptanoate)와 같은 할로겐-치환된 카르복실산 에스테르와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 화합물 (2)의 할로겐-치환된 카르복실산 에스테르에 의한 에테르화 반응은 상술한 바와 같은 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행된다. 사용되는 할로겐-치환된 카르복실산 에스테르의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 화합물 (2) 에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이고, 나아가 바람직하게 동일한 몰 내지 30 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 반응에서, 트리에틸아민(triethylamine), 피리딘(pyridine), 또는 디메틸아미노피리딘(dimethylaminopyridine)과 같은 유기 염기 또는 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide), 소듐 하이드로전 카보네이트(sodium hydrogen carbonate), 소듐 아세테이트(sodium acetate), 포타슘 카보네이트(potassium carbonate), 또는 포타슘 하이드록사이드(potassium hydroxide)와 같은 무기 염기가 촉매로서 사용될 수 있다. 사용되는 촉매의 비율은 바람직하게 상기 화합물 (2)에 대하여 상대적으로 질량에 의하여 0.1 내지 500 %이고, 나아가 바람직하게 질량에 의하여 0.5 내지 300 %이다. 에테르화 이후에, 상기 에스테르의 가수분해가 상기 유기 염기를 사용하는 경우에 있어서 소듐 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 또는 기타의 수성의 용액을 부가하는 것에 의하여 또는 상기 무기 염기를 사용하는 경우에 있어서 물을 부가하는 것에 의하여 수행된다. 상기 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 100 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 반응 이후에, 염산(hydrochloric acid), 황산(sulfuric acid) 또는 기타의 것에 의해 중성화가 수행된다. 이에 따라 형성된 카르복실 바디 (f)는 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있거나 또는 그것이 축합 반응(condensation reaction)의 개시 물질로서 사용되는 경우에 있어 그 자체로서 사용될 수 있다.
[X가 (a)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
숙신이미드 바디 (a)는 상기 카르복실 바디 (f)를 DCC 또는 EDC 와 같은 축합화 시약(condensing agent)의 존재 하에서 N-하이드록시 숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 와 함께 축합 반응 하에 놓는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 축합 반응은 또한 상술한 바와 같이 전술의 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행된다. 상기 축합화 시약은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 DCC이다. 사용되는 DCC의 비율은 바람직하게 상기 카르복실 바디 (f)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이거나, 나아가 바람직하게 동일한 몰 내지 5 몰이다. 사용되는 N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimede)의 비율은 바람직하게 상기 카르복실 바디 (f)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이거나, 나아가 바람직하게 동일한 몰 내지 5 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 화합물은 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
또한, 상기 화합물 (a)는 화합물 (2) 를 N,N'-디숙신이미드 카보네이트(N,N-disuccinimide carbonate)와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응은 상술한 바와 같이 전술의 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행된다. 사용되는 N,N'-디숙신이미드 카보네이트(N,N-disuccinimide carbonate)의 비율은 바람직하게 상기 화합물 (2) 에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이거나, 나아가 바람직하게 동일한 몰 내지 5 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 화합물은 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
[X가 (k)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
아민 바디 (k) 는 니트릴 바디를 얻기 위하여 물 또는 아세토니트릴(acetonitrile)과 같은 용매 내에서 소듐 하이드록사이드 또는 포타슘 하이드록사이드와 같은 무기 염기를 촉매로서 사용하는 상기 화합물 (2)를 아크릴로니트릴(acrylonitrile) 또는 기타의 것과 함께 반응시키는 것 및 그런 다음 오토클레이브(autoclave) 내에서 니켈 또는 팔라듐 촉매 하에서 상기 니트릴기의 수소화 반응(hydrogenation reaction)을 수행하는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 사용되는 상기 무기 염기의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 화합물 (2) 에 대하여 상대적으로 질량에 의하여 0.01 내지 50 %이다. 사용되는 아크릴로니트릴 또는 기타의 것의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 화합물 (2) 에 대하여 상대적으로 질량에 의하여 0.5 내지 5 배의 것이고 또한 더욱 바람직하게는, 그것은 질량에 의하여 1 내지 4 배의 범위 내에서 반응을 수행하는 것이 선호된다. 또한, 아크릴로니트릴은 용매로서 사용될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 -50 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 -20 내지 60 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 후속적인 상기 니트릴 바디의 수소화 반응에서의 반응 용매는 그것이 상기 반응에 포함되는 것이 아닌 용매라면 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 톨루엔이다. 사용되는 상기 니켈 또는 팔라듐의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 상기 니트릴 바디에 대하여 상대적으로 질량에 의하여 0.05 내지 30%이고, 바람직하게 질량에 의하여 0.5 내지 20 %의 것이다. 반응 온도는 바람직하게 20 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 50 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 수소 압력은 바람직하게 2 내지 10 Mpa, 더욱 바람직하게 3 내지 8 Mpa 이다. 나아가, 이원체화(dimerization)를 방지하기 위하여, 암모니아가 상기 반응 시스템 내로 부가될 수 있다. 암모니아를 부가하는 경우에서의 암모니아 압력은 특별히 제한되는 것은 아니나 0.1 내지 10 Mpa, 더욱 바람직하게 0.3 내지 2 Mpa 이다. 형성되는 화합물은 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
또한, 상기 아민 바디 (k)는 또한 (e) 바디를 수성의 암모니아와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응은 수성의 암모니아 내에서 수행되고 또한 암모니아의 농도는 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 질량에 의하여 10 내지 40%의 것이다. 사용되는 수성의 암모니아의 비율은 바람직하게 1 내지 300 배의 (e) 바디의 질량이다. 상기 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 36 시간이다.
나아가, 상기 아민 바디 (k)는 또한 오토클레이브 내에서 (e) 바디를 암모니아와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 반응 용매는 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 메탄올 및 에탄올을 포함한다. 암모니아의 양은 바람직하게 (e) 바디에 대하여 상대적으로 질량에 의하여 10 내지 300 %, 더욱 바람직하게 질량에 의하여 20 내지 200 %이다. 반응 온도는 바람직하게 50 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 80 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 30분 내지 12 시간이다. 형성되는 화합물은 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
또한, 상기 아민 바디 (k)는 다기능성 아민으로의 탈보호화에 의해 후속되는미쯔노부 반응(Mitsunobu reaction)에 의한 비프로톤성 용매 내에서 화합물 (2)를 프탈이미드(phthalimide)에 대하여 결합시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 미쯔노부 반응을 위한 반응 조건들은 특별히 제한되는 것은 아니나 클로로포름(chloroform) 또는 디클로로메탄(dichloromethane)이 반응 용매로서 선호된다. 나아가, 상기 화합물 (2) 에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상, 바람직하게 동일한 몰 내지 50 몰의 양으로서의 트리페닐포스핀(tripheylphosphine) 및 상기 화합물 (2) 에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상, 바람직하게 동일한 몰 내지 50 몰의 양으로서의 디이소프로필 아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)를 사용하는 것이 선호된다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 10 내지 50 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 6 시간이다.
탈보호화를 위하여, 상기 화합물 (2) 에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상, 바람직하게 동일한 몰 내지 500 몰의 양으로서의 하이드라진(hydrazine) 또는 에틸렌디아민(ethylenediamine)과 같은 다기능성 아민이 바람직하게 사용된다. 반응 용매는 특별히 제한되는 것은 아니나 메탄올이 선호된다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 72 시간, 더욱 바람직하게는 1 내지 10 시간이다. 형성된 화합물은 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
[X가 (l)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
프탈이미드 바디 (l2) 는 트리에틸아민(triethylamine) 또는 피리딘(pyridine) 과 같은 알칼리 촉매의 존재하에서 카보네이트 바디 (b)를 화합물 (l1)과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다.
반응 용매는 그것이 비용매 이거나 또는 극성의 용매이라면 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 메탄올이다. 사용되는 알칼리 촉매의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 (b) 바디에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상이며 및 더욱 바람직하게는, 동일한 몰 내지 20 몰의 범위 내에서 반응을 수행하는 것이 더욱 선호된다. 사용되는 화합물 (l1)의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 (b) 바디에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상이며, 더욱 바람직하게 동일한 몰 내지 20 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 화합물은 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있거나, 또는 정제 없이 다음 단계에서 사용될 수 있다.
Figure pct00011
여기서 Q는 1 내지 7 탄소 원소를 포함하는 2가의 탄화수소기이다.
옥시아민(oxyamine) 화합물 (l) 은 상기 프탈이미드 바디 (l2)를 하이드라진(hydrasine) 또는 에틸렌디아민(ethylenediamine)과 같은 다기능성 아민의 존재 하에 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다.
반응 용매는 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 N,N'-디메틸포름아미드(N,N'-dimethylformamide) 또는 메틸렌 클로라이드(methylene chloride)이다. 사용되는 다기능성 아민의 존재하에서의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 프탈이미드 바디 (12)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상이며 또한 더욱 바람직하게, 동일한 몰 내지 50 몰의 범위 내에서 반응을 수행하는 것이 더욱 선호된다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 화합물은 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
[X가 (d)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
말레이미드 바디 (d)는 전술의 방법에 의하여 얻어진 아민 바디 (k)를 말레아미드 바디를 얻기 위하여 전술의 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 무수 말레산(maleic anhydride)과 함께 반응시키는 것 및 후속적으로 상기 말레아미드 바디를 촉매로서 무수 아세트산(acetic anhydride) 또는 소듐 아세테이트(sodium acetate)를 사용하는 고리-닫힘 반응(ring-closure reaction) 하에 놓는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 사용되는 상기 말레아미드-형성의 반응 내에서의 무수 말레산(maleic anhydride)의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 화합물 (k)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상이며, 더욱 바람직하게는 동일한 몰 내지 5 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 120 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 화합물은 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있거나, 또는 그 자체로서 다음의 고리-닫힘 반응에서 사용될 수 있다.
상기 후속적인 고리-닫힘 반응에서의 반응 용매는 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 비프로톤성 용매 또는 무수 아세트산(acetic anhydride)이다. 사용되는 소듐 아세테이트의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 말레아미드 바디에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이고, 더욱 바람직하게는 동일한 몰 내지 50 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 화합물은 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
상술한 말레아미드 바디 (d)는 하기의 일반식에 의하여 표현되는 화합물 (d1)을 전술의 아민 바디 (k)와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응은 전술의 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행되고 또한 상기 화합물 (d1)은 상기 아민 바디 (k)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 양으로서 부가되며 또한 반응된다. 사용되는 (d1)의 비율은 바람직하게 상기 아민 바디 (k) 에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이고, 더욱 바람직하게 동일한 몰 내지 5 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 상기 반응에서, 가벼운 차폐(light shielding)가 수행될 수 있다. 형성된 화합물은 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
Figure pct00012
여기서 Q는 1 내지 7 탄소 원소를 포함하는 2 가의 탄화수소기를 나타내고 또한 Y1 은 수소 또는 1 내지 5 탄소 원소를 포함하는 탄화수소기를 나타낸다.
[X가 (c)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
알데히드 바디 (c) 는 아세탈 바디를 얻기 위하여 상기 (e) 바디를 아세탈 화합물 (c1)과 함께 반응 시키고 또한 그런 다음 산성의 조건 하에서 그것을 가수분해하는 것에 의하여 얻어질 수 있다, 화합물 (e)의 제조는 상술한 바와 같다. 아세탈화 반응(acetalization reaction)은 (c1)을 전술의 비프로톤성 용매 내에서 바람직하게 상기 (e) 바디에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것으로, 더욱 바람직하게 동일한 몰 내지 50 몰의 양으로 반응시키는 것에 의하여 도달될 수 있다. (c1) 은 금속 소듐(metal sodium), 금속 포타슘(metal potassium), 소듐 하이드라이드(sodium hydride), 포타슘 하이드라이드(potassium hydride), 소듐 메톡사이드(sodium methoxide), 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide) 또는 기타의 것을 사용하여 그 상응하는 알콜로부터 제조될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (c2) 를 사용하는 경우에 있어서, 상기 화합물 (2)의 하디드록실기가 알콜레이트(alcoholate)로 전환된 다음에, 그 아세탈 바디는 (c2) 를 전술의 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 동일한 몰 이상, 바람직하게는 동일한 몰 내지 100 몰의 비율로서 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다.
화합물 (c3) 를 사용하는 경우에 있어서, 상기 아세탈 바디는 (a), (b), (e), 또는 (f) 바디를 (c3)와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. (a), (b), (e), 또는 (f) 의 제조는 상술한 바와 같다. (c3) 와 함께인 반응에서, 용매는 특별히 제한되는 것은 아니나 상기 반응은 전술의 비프로톤성 용매 내에서 수행된다. (a), (b), (e), 또는 (f) 바디에 대하여 상대적으로 충진되는 (c3)의 비율은 바람직하게 동일한 몰 이상의 것이며, 더욱 바람직하게 동일한 몰 내지 10 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 -30 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 0 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. (f) 바디를 사용하는 경우에 있어서, DCC 또는 EDC 와 같은 축합화 시약(condensing agent)이 적합하게 사용될 수 있다. 모든 상기 아세탈화 반응들은 가벼운 차폐와 함께 수행될 수 있다. 이에 따라 얻어진 아세탈 바디는 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있거나, 또는 정제 없이 그 자체로서 다음의 알데히드를-형성하는 반응에서 사용될 수 있다.
상기 알데히드 형성에 있어서, 알데히드는 상기 아세탈 바디를 0.1 내지 50 % 수성 용액 내로 이동시키는 것 또한 그것을 아세트산, 인산, 황산, 또는 염산과 같은 산에 의해 pH 1 내지 4로 조정된 수성의 용매 내에서 가수분해 시키는 것에 의하여 제조될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 -20 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 0 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 24 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 10 시간이다. 상기 반응은 가벼운 차폐(light shielding)와 함께 수행될 수 있다. 형성된 화합물은 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
Figure pct00013
여기서 R7 및 R8 은 1 내지 3 탄소 원소를 포함하는 탄화수소이고 또한 서로 각각 동일하거나 다를 수 있으며, 또한 그들은 서로 고리를 형성할 수 있다; M 은 소듐 또는 포타슘이다; W2 는 C1, Br, 및 I로 부터 선택되는 할로겐이며; 또한 t는 1 내지 12의 정수이다.
[X가 (g)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
머캡토 바디 (g) 는 상기 (e) 바디를 티오우레아(thiourea)와 같은 티에이션 시약 (thiation agent)과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 (e) 바디의 제조는 상술한 바와 같다. 상기 티에이션 반응(thiation reaction)은 물, 알콜 또는 아세토니트릴과 같은 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행된다. 사용되는 티오우레아(thiourea)의 비율은 바람직하게 상기 (e) 바디에 대하여 상대적으로 동일한 양 이상의 것이며, 더욱 바람직하게 동일한 양 또는 50 몰의 범위이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 상기 반응 이후에, 형성된 티아졸륨 염(thiazolium salt)은 알칼리 가수분해(alkali hydroysis) 하에 놓여지고, 그에 의해 상기 머캡토 바디가 얻어질 수 있다. 형성된 화합물은 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
나아가, 상기 머캡토 바디 (g)는 또한 1차 아민(primary amine)으로의 분해에 의해 후속되는, 상기 (e) 바디를 하기의 화합물 (g1)과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 (e) 바디의 (g1) 과 함께인 반응은 전술된 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행된다. 사용되는 (g1)의 비율은 바람직하게 상기 (e) 바디에 대하여 상대적으로 동일한 양 이상인 것이고, 더욱 바람직하게 동일한 양 내지 50 몰의 범위 내이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 후속적인 1차 아민으로의 알칼리 분해는 전술된 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행된다. 사용되는 상기 1차 아민은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 암모니아(ammonia), 메틸아민(methylamine), 에틸아민(ethylamine), 프로필아민(propylamine), 부틸아민(butylamine), 펜틸아민(pentylamine), 헥실아민(hexylamine), 사이클로헥실아민(cyclohexylamine), 에탄올아민(ethanolamine), 프로판올아민(propanolamine), 부탄올아민(butanolamine), 및 기타의 것을 포함한다. 경로의 경우에 따라서, 이러한 1차 아민은 용매로서 사용될 수 있다. 형성된 화합물은 전술의 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
Figure pct00014
[X가 (h)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
(h) 바디는 상기 (g) 바디를 2,2-디피리딜 디설파이드(2,2-dipyridyl disulfide)와 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 반응에서, 용매는 특별히 제한되는 것은 아니나 상기 반응은 메탄올, 에탄올, 또는 2-프로판올과 같은 알콜 용매 내에서 수행된다. 상기 (g) 바디에 대하여 상대적으로 충진되는 2,2-디피리딜 디설파이드(2,2-dipyridyl disulfide)의 비율은 바람직하게 동일한 양 이상인 것이고, 더욱 바람직하게 동일한 양 내지 50 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 -30 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 0 내지 60 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 이에 따라 얻어진 아세탈 바디는 전술된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
[X가 (i)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
(i) 바디는 상술한 바와 같은 방법에 의해 상기 아민 바디 (k) 를 전술된 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 무수 요오드아세트산(iodoacetic anhydride)과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 사용되는 무수 요오드아세트산(iodoacetic anhydride)의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 아민 바디 (k)에 대하여 상대적으로 동일한 양 이상의 것이고, 더욱 바람직하게 동일한 양 내지 5 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 120 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 (i) 바디는 추출법(extraction), 재결정법(recrystallization), 흡착 처리법(adsorption treatment), 재침전법(reprecipitation), 컬럼 크로마토그래피법(column chromatography), 또는 초임계 추출법(supercritical extraction)과 같은 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
또한, 상기 (i) 바디는 상기 아민 바디 (k)를 DCC 또는 EDC 와 같은 축합화 시약(condensing agent)의 존재 하에 요오드 아세트산(iodoacetic acid)과 함께 축합 반응 하에 놓는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 상기 축합 반응은 또한 상술한 바와 같이 전술된 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 수행된다. 상기 축합화 시약은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 DCC이다. 사용되는 DCC의 비율은 바람직하게 상기 카르복실 바디 (k)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이거나, 나아가 바람직하게 동일한 몰 내지 5 몰이다. 사용되는 요오드 아세트산(iodoacetic acid)의 비율은 바람직하게 상기 카르복실 바디 (k)에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이거나, 나아가 바람직하게 동일한 몰 내지 5 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 100 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 화합물은 전술된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
[X가 (m)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
(m) 바디는 상기 (a), (b), (c), 또는 (e) 바디를 전술된 비프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 터트-부틸 카바지네이트(tert-butyl carbazinate)와 함께 반응시키는 것 및 상기 터트-부틸 카보닐(tert-butylcarbonyl)기를 탈보호화하는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 사용되는 터트-부틸 카바지네이트(tert-butyl carbazinate)의 비율은 특별히 제한되는 것은 아니나 바람직하게 상기 (a) 바디에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의 것이고, 더욱 바람직하게는 동일한 몰 내지 10 몰이다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 200 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 80 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 12 시간이다. 형성된 (m) 바디는 전술된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
[X가 (j)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
아세틸렌 바디 (j)는 상기 화합물 (a), (b), (c), 또는 (e) 바디를 (j1) 에의해 표현되는 아세틸렌 화합물과 함께 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 화합물 (a), (b), (c), 또는 (e)의 제조는 상술한 바와 같다. 상기 아세틸렌을-형성하는 반응은 프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 상기 화합물 (a), (b), (c), 또는 (e) 에 대하여 상대적으로 동일한 몰 이상의, 바람직하게는 동일한 몰 내지 50 몰의 (j1)을 반응시키는 것에 의하여 달성될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 형성된 화합물은 전술된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
Figure pct00015
여기서 t는 1 내지 5의 정수이고 또한 Y3 는 수소 원소 또는 1 내지 5 탄소 원소를 포함하는 탄화수소기를 나타낸다.
[X가 (n)인 경우의 화합물 (1)의 제조 방법]
아지드 바디 (n)은 상기 화합물 (e)를 소듐 아지드(sodium azide)와 반응시키는 것에 의하여 얻어질 수 있다. 아지드를-형성하는 반응은 프로톤성 용매 내에서 또는 비용매 내에서 상기 화합물 (e)를 동일한 몰 이상의, 더욱 바람직하게는 동일한 몰 내지 50 몰의 소듐 아지드(sodoium azide)와 함께 반응시키는 것에 의하여 달성될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게 0 내지 300 ℃, 더욱 바람직하게 20 내지 150 ℃이다. 반응 시간은 바람직하게 10 분 내지 48 시간, 더욱 바람직하게는 30 분 내지 24 시간이다. 형성된 화합물은 전술된 정제 수단들에 의하여 정제될 수 있다.
실시예
하기에서는 실시예들을 참조로 하여 본 발명을 더욱 구체적으로 설명할 것이나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다.
부수적으로, 실시예 내에서의 화합물의 분석 및 확인을 위하여, 1H-NMR 및 TOF-MS 가 사용되었다.
<1H-NMR 의 분석 방법>
1H-NMR 분석에 있어서, 닛폰 덴시 다툼 K.K(Nippon Denshi Datum K.K.)에 의하여 제조된 JNM-ECP 400 및 JNM-ECA 600이 사용되었다. 상기 NMR 측정에서의 인테그랄 값들(integral values)과 함께, 이론적인 값들이 기재되었다.
<TOF-MS의 분석 방법>
분자량의 측정을 위하여, 측정은 매트릭스로서 디트란놀(Dithranol) 및 염으로서 소듐 트리플루오로아세테이트(sodium trifluoroacetate)를 사용하는 TOF-MS(브루커(Bruker)에 의하여 제조된 오토플렉스(autoflex) III )의 수단에 의하여 수행되었다. 분석을 위하여, 분자량 분배(molecular weight distribution)의 분석이 플렉스어넬리시스(Flexanalysis)를 사용하는 폴리툴스(Polytools) 상에서 수행되었다. 얻어진 바리센트릭 밸류(Barycentiric values)가 분자량의 값들로서 기술되었다.
<점도 측정 방법>
점도계(viscometer)로서, 토키 산교 사(Toki Sangyo Co., Ltd.)의 E-타입 점도계 RC105A 가 사용되었다.
(실시예 1)
화합물 (2) (z= 펜타에리쓰리톨의 하이드록시기-제거된 잔기, R= 메틸기, OA1= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), n= 0, r1 = 2, r2 = 2, q = 0, 분자량= 약 5,000 (실시예 1-6), 40,000 (실시예 1-7))의 합성
(실시예 1-1)
온도계, 질소-도입 튜브 및 스터러(sterrer)가 장착된 5 L의 둥근 바닥 플라스크 내부로 254 g의 펜타에리쓰리톨 및 2,500 g의 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide)이 충진되었고, 또한 그들은 가열되었으며 및 80 ℃에서 용해되었다. 25 ℃로 냉각한 후에, 195 g의 2,2-디메톡시프로판(2,2-dimethoxypropane) 및 3.6 g의 p-톨루엔술폰산 모노하이드레이트(p-toluenesulmfonic acid monohydrate) 가 그 안에 놓여졌고 또한, 그 안으로의 질소의 도입과 함께, 반응이 25 ℃에서 더 이상의 처리 없이 수행되었다. 9.5 g의 트리에틸렌아민(triethyleneamine)를 부가하는 것에 의해 중성화가 수행되었고 또한 상기 반응 용액은 농축되었다. 농축 후에, 얻어진 파우더가 1 kg의 헥산 내로 분산되었고, 스터링 및 여과에 의하여 후속되었다.
헥산으로-세척하는 단계가 4 차례 반복되었다. 결과적인 케이크(cake)는 1 kg의 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 내에 50 ℃에서 용해되었고 또한, 불용성 물질이 여과된 후에, 250 g의 쿄워드 200B(Kyoward 200B)가 상기 여과물(filtrate)에 대하여 부가되었고 또한 흡착 처리가 50 ℃에서 1 시간 동안 수행되었다. 상기 여과물은 2,2-디메틸-5,5-비스(하이드록시메틸)-1,3-디옥산(2,2-dimethyl-5,5-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxane) 을 얻기 위하여 농축되었다.
1H-NMR (D2O, 내부 기준(internal standard) H2O = 4.65 ppm) δ (ppm): 1.40 (6H, s, -CH 3 ), 2.69, 3.64 (4H, 4H, s, s, -O-CH 2 -C-, -CH 2 OH)
(실시예 1-2)
5 L 오토클레이브 내로 34.8 g의 실시예 1-1에서 얻어진 2,2-디메틸-5,5-비스(하이드록시메틸)-1,3-디옥산(2,2-dimethyl-5,5-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxane), 13.5 g의 28 % 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액, 및 350 g의 무수 톨루엔(anhydrous toluene) 이 충진되었고, 또한 상기 시스템 내부는 질소로의 치환 하에 놓여졌다. 온도가 50 ℃ 까지 상승된 후에, 상기 온도를 유지하는 것과 함께, 압력은 점차적으로 감소되었고 또한 메탄올 및 톨루엔이 그 안으로 질소를 도입시키는 것과 함께 증류(distillation)에 의해 제거되었다. 증류에 의한 제거가 1 시간 동안 계속된 후에, 상기 시스템의 내부는 다시 질소에 의한 치환 하에 놓여졌고, 온도는 100 ℃까지 상승되었으며, 또한 970 g의 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide) 가 100 내지 150 ℃ 에서 1 Mpa 또는 미만의 압력 하에 그것에 대해 부가되었고, 또 다른 1 시간 동안의 반응의 지속에 의해 후속되었다. 비반응된 에틸렌 옥사이드 가스는 감소된 압력 하에서 제거되었고, 모든 것은 60 ℃로 까지 냉각되었으며 또한 737 g이 상기 오토클레이브로부터 꺼내어 졌고 하기의 화합물 (p1)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 1.40 (6H, s, -CH 3 ), 2.69 (2H, t, -CH2OH), 3.40-3.90 (440H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-, -O-CH 2 -C-, C-CH 2 -O-)
TOF-MS 분석 값 (분자량의 바리센트릭 밸류(barycentric value)): 4956
Figure pct00016
m= 약 54 (p1)
(실시예 1-3)
실시예 1-2 에서, 2330 g의 무수 톨루엔이 상기 오토클레이브 내에 남아있는 약 250 g의 반응 용액에 대해 부가되었고, 질소로의 치환에 의해 후속되었다. 340 g의 톨루엔이 그 안으로의 질소의 도입과 함께 115 ℃의 오토클레이브 온도에서의 증류에 의해 제거된 후에, 상기 오토클레이브 내부는 질소로의 치환 하에 놓여졌다. 온도가 120 ℃까지 상승된 후에, 1750 g의 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide)가 100 내지 150 ℃ 의 온도에서 1 Mpa 또는 미만의 압력 하에서 도입되었으며, 또 다른 4 시간 동안의 반응에 의하여 후속되었다. 상기 반응의 완성 후에, 모든 것이 70 ℃까지로 냉각되었고 하기 화합물 (p2)가 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 1.40 (6H, s, -CH 3 ), 2.69 (2H, t, -CH2OH), 3.40-3.90 (3504H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-, -O-CH 2 -C-, C-CH 2 -O-)
TOF-MS 분석 값 (분자량의 바리센트릭 밸류(barycentric value)): 38680
Figure pct00017
m= 약 437 (p2)
(실시예 1-4)
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 1 L의 둥근 바닥 플라스크가 200 g의 식 (p1)의 화합물 및 600 g의 톨루엔으로 충진되었고, 및 상기 모든 것은 52 g의 톨루엔 및 물을 아조트롭(azeotrope)으로서 제거하기 위하여 리플럭스(reflux) 하에서 가열되었다. 실온으로까지 냉각한 후에, 16.2 g의 트리에틸아민(triethylamine)이 부가되었고 또한 모든 것이 40 ℃로 까지 가열되었다. 그런 다음, 11.9 g의 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride) 가 적하 부가되었고, 40 ℃ 에서 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응의 완성 후에, 54.2 g의 28 % 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액이 상기 반응 용액에 대하여 부가되었고, 40 ℃에서 7 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 102 g의 메탄올/톨루엔의 혼합 용액을 증류에 의해 제거하기 위하여 압력이 상기 반응 용액을 40 ℃에서 유지시키는 것과 함께 감소되었다. 600 g의 톨루엔을 부가하는 것에 의한 희석 후에, 염이 여과에 의해 제거되었다. 결정화(crystallization)가 600 g의 헥산을 상기 여과물(filtrate)에 대하여 부가하는 것에 의해 수행되었고, 또한 결정이 여과에 의해 수집되었다. 상기 결과적인 결정은 가열 하에서 600 g의 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 내로 용해되었고, 또한 실온으로 냉각시킨 후에, 800 g의 헥산이 부가되었으며 및 결정화가 다시 수행되었다. 결과적인 결정들이 여과에 의해 수집되었고 또한 건조되어 하기 화합물 (p3)가 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 1.40 (6H, s, -CH 3 ), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.90 (440H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-, -O-CH 2 -C-CH 2 -)
Figure pct00018
m= 약 54 (p3)
(실시예 1-5)
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 1 L의 둥근 바닥 플라스크가 147 g의 식 (p2)의 화합물, 680 g의 톨루엔, 및 0.15 g의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메틸페놀(2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenol)로 충진되었고, 및 상기 모든 것은 30 g의 톨루엔 및 물을 아조트롭(azeotrope)으로서 제거하기 위하여 리플럭스(reflux) 하에서 가열되었다. 실온으로까지 냉각시킨 후에, 1.40 g의 트리에틸아민(triethylamine)이 부가되었고 또한 모든 것이 40 ℃로 까지 가열되었다. 그런 다음, 1.30 g의 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride) 가 적하 부가되었고, 40 ℃ 에서 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응의 완성 후에, 5.03 g의 28 % 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액이 상기 반응 용액에 대하여 부가되었고, 40 ℃에서 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 188 g의 메탄올/톨루엔의 혼합 용액을 증류에 의해 제거하기 위하여 압력이 상기 반응 용액을 40 ℃에서 유지시키는 것과 함께 감소되었다. 1500 g의 톨루엔을 부가하는 것에 의한 희석 후에, 염이 여과에 의해 제거되었다. 상기 여과물은 그 액상의 부피가 약 800 ml 에 도달할 때까지 농축되었고 또한 그런 다음 온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 2 L의 둥근 바닥 플라스크 내부로 충진되었다. 상기 반응 용액은 200 g의 톨루엔 및 물을 아조트롭(azeotrope)으로서 제거하기 위하여 리플럭스(reflux) 하에서 가열되었다. 실온으로까지 냉각한 후에, 1.40 g의 트리에틸아민(triethylamine)이 부가되었고 또한 모든 것이 40 ℃로 까지 가열되었다. 그런 다음, 1.29 g의 메탄술포닐 클로라이드(methanesulfonyl chloride) 가 다시 적하 부가되었고, 40 ℃ 에서 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응의 완성 후에, 5.01 g의 28 % 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액이 상기 반응 용액에 대하여 부가되었고, 40 ℃에서 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 200 g의 메탄올/톨루엔의 혼합 용액을 증류에 의해 제거하기 위하여 압력이 상기 반응 용액을 40 ℃에서 유지시키는 것과 함께 감소되었다. 1500 g의 톨루엔을 부가하는 것에 의한 희석 후에, 염이 여과에 의해 제거되었다. 상기 여과물은 50 ℃로 까지 가열되었으며 또한 750 g의 25 % 소듐 메톡사이드의 메탄올 용액이 부가되었다. 스터링 후에, 상기 여과물은 층들을 분리하기 위하여 스탠딩 되었고 또한 하부의 수성 층이 제거되었다. 물 세척 작업이 두 차례 반복되었다. 상기 상부의 톨루엔 층이 황산 마그네슘 위로 건조된 후에, 상기 층은 여과되었고, 1 L의 에틸 아세테이트가 상기 여과물에 대하여 부가되었으며, 또한 헥산이 결정들이 침전될 때까지 부가되었다. 상기 결정들은 여과에 의해 수집되었고 또한 건조되어 하기 화합물 (p4) 이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 1.40 (6H, s, -CH 3 ), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.90 (3504H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-, -O-CH 2 -C-CH 2 -)
Figure pct00019
m= 약 437 (p4)
(실시예 1-6)
1 L 비이커 내부로 15 g의 상기 화합물 (p3) 및 300 g의 이온 교환수(ion-exchange water)가 충진되었다. 스터링에 의한 용해 후에, pH 를 1.86 으로 조정하기 위하여 85 %의 인산이 부가되었다. 실온의 조건 하에, 상기 반응 용액은 마그네틱 스터러에 의해 2 시간 10 분동안 스터링되었다. 상기 반응의 완성 후에, 상기 반응 용액의 pH 는 400 g/L 수성의 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide)에 의해 6.86 으로 조정되었다. 60 g의 소듐 클로라이드(sodium chloride)가 상기 반응 용액 내로 용해된 후에, pH는 다시 7.10 으로 조정되었다. pH의 조정 후에, 100 mg의 BHT 가 이전에 용해되어 있는 200 g의 클로로포름이 부가되었고, 추출에 의해 후속되었다. 결과적으로 얻어진 클로로포름 층이 증발기(evaporator) 상에서 약 20 ml 로까지 농축되었고, 상기 반응 용액으로부터 물을 제거하기 위해 300 ml의 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 5 g의 무수 황산 마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)이 부가되었다. 황산 마그네슘이 여과되어져 버린 후에, 400 ml의 헥산이 결정화를 수행하기 위하여 부가되었다. 그런 다음, 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p5)가 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 3.07 (2H, s, -CH2OH), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.90 (440H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-, CH 2 OH)
Figure pct00020
m= 약 54 (p5)
(실시예 1-7)
상기 화합물 (p4)를 사용하여, 하기의 화합물 (p6)가 실시예 1-6 에서와 동일한 방법에 의해 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 3.07 (2H, s, CH2OH), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.90 (3504H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-, CH 2 OH)
Figure pct00021
m= 약 437 (p6)
(실시예 2)
화합물 (1) (z= 펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기, R= 메틸기, OA1= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), n= 0, r1 = 2, r2 = 2, q = 0, p = 1, X = 아미노기, 분자량= 약 40,000 )의 합성
(실시예 2-1)
500 ml의 네 개의 목 플라스크 내부로 30 g의 상기 화합물 (p6), 30 g의 이온 교환수, 및 3.0 g의 8N 수성 KOH 용액이 충진되었으며, 또한 모든 것이 40 ℃로 가열되었다. 용해 후에, 상기 반응 용액은 10 ℃ 또는 미만으로까지 냉각되었다. 상기 반응 용액을 10 ℃ 또는 미만으로 유지하는 것과 함께, 100 g의 아크릴로니트릴(acrylonitrile)이 적하 부가되었고 또한, 적하 부가의 완성 후에, 반응은 0 내지 10 ℃ 에서 또 다른 2 시간 동안 수행되었다. 상기 반응의 완성 후에, 상기 반응 용액은 85 %의 인산이 부가에 의해 pH 7.0 으로 조정되었으며, 또한 60 g의 이온-교환수가 상기 반응 용액에 대하여 부가되었다. 그런 다음, 100 g 의 에틸 아세테이트가 상기 용액에 대하여 부가되었고, 모든 것이 스터링 되었으며 또한 스탠딩 되었고, 또한 상부의 유기 층이 제거되었다. 추출 작업이 6 차례 반복되었다. 그런 다음 300 g의 클로로포름이 수성의 층에 대하여 부가되었고, 모든 것이 스터링 되었으며 또한 스탠딩되었고, 및 그 클로로포름 층이 분리되었다. 상기 클로로포름 용액은 약 60 ml로 까지 농축되었고, 또한 400 ml의 에틸 아세테이트 및 10 g의 무수 황산 마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)이 상기 유기 층을 건조시키기 위해 충진되었다. 상기 유기 층이 여과된 후에, 400 ml의 헥산이 결정화를 수행하기 위하여 상기 여과물에 대하여 부가되었다. 결과적인 결정들은 여과에 의해 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 니트릴 바디 (p7) 가 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.60 (4H, t, -CH2CH 2 CN), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.90 (3508H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-, C-CH 2 -O-CH 2 CH2CN)
Figure pct00022
m= 약 437 (p7)
(실시예 2-2)
1 L의 오토클레이브 내부로 10 g의 식 (p7)의 니트릴 바디, 500 g의 톨루엔, 및 1 g의 니켈 촉매 (N.E. 캠캣 코퍼레이션(N.E. CHEMCAT CORPORATION)에 의해 제조된 5136p) 가 부가되었고 온도가 60 ℃까지 상승되었다. 압력은 내부 압력이 1.0 MPa에 도달할 때 까지 암모니아에 의해 상승되었다. 그런 후에, 압력은 수소에 의해 내부 압력이 4.5 MPa에 도달할 때까지 상승되었고, 130 ℃에서 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응 후에, 반응 용액은 70 ℃로 까지 냉각되었고 또한 질소에 의한 퍼징이 암모니아 냄새가 없어질 때까지 반복되었다. 상기 반응 용액의 모든 양이 꺼내어 졌고 또한 촉매를 제거하기 위하여 여과되었다. 그런 다음, 여과물은 실온으로 까지 냉각되었으며 또한 헥산이 결정들이 침전될 때 까지 부가되었다. 결정들은 여과에 의해 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 아민 바디 (p8)가 얻어졌다.
1H-NMR (D2O, 내부 기준(internal standard) H2O = 4.6 ppm) δ (ppm): 1.58 (4H, m, CH2CH 2 CH2NH2), 2.60 (4H, t, CH2CH2CH 2 NH2), 3.17 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.90 (3508H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-, CH 2 -O-CH 2 CH2CH2NH2)
Figure pct00023
m= 약 437 (p8)
(실시예 3)
화합물 (1) (z= 펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기, R= 메틸기, OA1= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), n= 0, r1 = 2, r2 = 2, q = 0, p = 1, X = 말레이미도기(maleimido group), 분자량= 약 40,000 )의 합성
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 100 ml의 둥근 바닥 플라스크가 82 mg 의 N-숙신이미딜 3-말레이미도프로피오네이트(N-Succinimidyl 3-maleimidopropionate) 및 15 g의 아세토니트릴(acetonitrile)로 충진되었고, 또한 그들은 용해되었다. 6 ml의 아세토니트릴 내에 용해된 3 g의 상기 식 (p8)의 화합물을 포함하는 용액이 1 시간의 기간에 걸쳐 상기 반응기에 대하여 적하 부가되었고, 더 이상의 처리 없이 실온에서의 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응 용액이 약 10 ml로까지 농축된 후에, 500 ml의 에틸 아세테이트가 상기 농축물에 대해 부가되었고 또한 헥산이 결정이 침전될 때 까지 부가되었다, 상기 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p9) 이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 1.72 (4H, m, CH2CH 2 CH2NH), 2.49 (4H, t, CH 2 CH2N<), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.90 (3516H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-, C-CH 2 -O-CH 2 CH2CH 2 NH, CH2CH 2 N<), 6.42 (2H, s, -NHCO-), 6.71 (4H, s, -CH=CH-)
Figure pct00024
m= 약 437 (p9)
(비교예 1)
특허문헌 1(WO99/45964)의 실시예 3에 기재된 방법에 따라, 약 5,000의 분자량을 갖는 하기의 화합물 (p10) 및 약 40,000의 분자량을 갖는 하기의 화합물 (p11) 얻어졌다.
Figure pct00025
m= 약 115 (p10)
Figure pct00026
m= 약 954 (p11)
(실시예 4)
상기 화합물들 (p5) 및 (p6)에 대하여, 이온 교환수에 의해 10 % 수성 용액이 준비되었고 또한 40 ℃에서 점도가 측정되었다.
또한, 상기 화합물들 (p10) 및 (p11)에 대하여, 이온 교환수에 의해 10 % 수성 용액이 준비되었고 또한 40 ℃에서 점도가 측정되었다.
결과는 표 1 에 보여진다.
분자량
약 5,000		 분자량
약 40,000
측정된 화합물 (p5) (p10) (p6) (p11)
점도 (mPaㆍs) 2.25 2.51 15.0 19.5
상기 결과로부터, 본 발명의 화합물들은 특허문헌 1의 단일-쇄의 2 가의 폴리옥시알킬렌화합물들에 비해 점도에 있어서 더 낮으며 또한 특히, 점도가-감소하는 효과가 본 발명의 화합물이 더 높은 분자량이 되는 경우에 더욱 높으며, 이것은 혈액 내에서 높은 보유 특성(high retaining property)을 나타낸다.
화합물 (p5) 및 (p6)는 본 발명의 화합물 (1)의 중간체 생성물이며 또한 목적으로 하는 화합물 (1) 은 링커 및/또는 옥시알킬렌기, 가능하다면 (p8 및 기타의 것)을 통하여 작용기를 도입하는 것에 의하여 얻어진다. 상기 작용기는 바이오-관련된 물질에 대하여 결합하는 기이며 또한 상기 화합물 (1)의 점도를 조절하는 인자는 아니며, 따라서 실시예 4 에서 얻어진 중간체 p5 및 p6의 점도에 관련된 특성은 또한 목적으로 하는 물질인 화합물 (1)의 점도에 관련되는 특성을 나타낸다.
(실시예 5)
화합물 (2) (z= 펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기, R= 메틸기, OA1= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), OA2= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), n= 1, r1 = 2, r2 = 2, q = 0, 분자량= 약 20,000 (실시예 5-6), 40,000 (실시예 5-7))의 합성
(실시예 5-1)
온도계, 질소-도입 튜브, 및 스터러(sterrer)가 장착된 5 L의 둥근 바닥 플라스크가 실시예 1-1에서 얻어진 150 g의 2,2-디메틸-5,5-비스(하이드록시메틸)-1,3-디옥산(2,2-dimethyl-5,5-bis(hydroxymethyl)-1,3-dioxane), 2,250 g의 무수 N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), 및 22.0 g의 테트라 부틸암모늄 브로마이드(tetrabutylammonium bromide)로 충진되었고, 또한 그들은 실온에서 용해되었다. 588 g의 2-벤질옥시에틸 메탄술포네이트(2-benzyloxyethyl methanesulfonate)가 그 안에 충진된 후에, 111 g의 소듐 하이드라이드(sodium hydride)가 서서히 부가되었고 또한 반응이 50 ℃에서 수행되었다. 55 g의 에탄올로의 급소화(quenching) 후에, 2,250 g의 이온-교환수, 2,250 g의 에틸 아세테이트, 및 2,250 g의 헥산이 부가되었고, 모든 것이 스터링 되었으며 또한 스탠딩되었고, 상부의 유기 층이 분리되었다. 그런 다음, 3,000 g의 이온-교환수가 부가되었고, 모든 것이 스터링되었고 또한 스탠딩 되었으며, 상부의 유기 층이 분리되었다. 그런 후에, 75 g의 무수 황산 마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)이 상기 층을 건조시키기 위해 충진되었다. 상기 유기 층이 여과된 후에, 그것은 감소된 압력 하에서 농축되었다.
100 g의 상기 얻어진 잔류물(residue)이 1,500 g의 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran)에 용해된 후에, 1,375 g의 이온 교환수 및 125 g의 농축 염산(conc. hudrochloric acid)이 부가되었고 또한 반응이 실온에서 수행되었다. 중성화가 252 g의 20 % 수성의 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide) 용액으로 수행된 후에, 농축이 감소된 압력 하에서 수행되었다. 200 g의 에틸 아세테이트가 부가된 후에, 모든 것이 스터링 되었고 또한 스탠딩 되었으며, 상부의 유기 층이 분리되었다. 그런 다음, 30 g의 무수 황산 마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)이 상기 층을 건조시키기 위해 충진되었다. 유기 층이 여과된 후에, 그것은 감소된 압력 하에서 농축되었다. 그런 다음 40 g의 헥산이 얻어진 잔류물에 대하여 부가되었고, 모든 것이 스터링 되었고 또한 스탠딩 되었으며, 상부의 헥산 층이 제거되었다.
얻어진 잔류물이 2,2-비스{2-(벤질옥시)에톡시메틸}-1.3-프로판디올(2,2-bis{2-(benzyloxy)ethoxymethyl}-1,3-propanediol)을 수득하기 위하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(와코 겔(wako gel)-C200, 헥산/에틸 아세테이트 = 3/1 내지 0/1)에 의해 정제되었다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS = 0.00 ppm) δ (ppm): 2.95 (2H, t, -CH2OH), 3.50-3.70 (16H, m, -CH 2 OH, -CH 2 O-CH 2 CH 2 -OBn), 4.05 (4H, s, -OCH 2 Ph), 7.20-7.40 (5H, m, -OCH2C6 H 5 )
(실시예 5-2)
100 L의 반응 탱크 내로 0.73 kg의 (실시예 5-1)에서 얻어진 2,2-비스{2-(벤질옥시)에톡시메틸}-1.3-프로판디올(2,2-bis{2-(benzyloxy)ethoxymethyl}-1,3-propanediol), 72.5 g의 28 % 소듐 메톡사이드(sodium methoxide) 메탄올 용액, 및 45 kg의 무수 톨루엔이 충진되었고, 또한 상기 시스템의 내부는 질소에 의한 치환 하에 놓여졌다. 온도가 50 ℃ 로 까지 상승된 후에, 압력이 상기 온도를 유지하는 것과 함께 서서히 감소되었고, 또한 약 9 kg의 메탄올 및 톨루엔이 그 내부로의 질소를 도입시키는 것과 함께인 증류에 의해 제거되었다. 증류에 의한 제거가 1 시간 동안 계속된 후에, 상기 시스템의 내부는 또 다시 질소로의 치환 하에 놓여졌고, 온도는 100 ℃로 까지 상승되었으며, 또한 8.5 kg의 에틸렌 옥사이드(ethylene oxide)가 100 내지 150 ℃에서 1 MPa 또는 미만의 압력 하에서 그 안으로 부가되었고, 또 다른 3 시간 동안의 반응의 지속에 의해 후속되었다. 30 kg이 상기 탱크로부터 꺼내어 진후에, 상기탱크 내에 남아있는 약 15 kg의 상기 반응 용액이 120 ℃로 까지 가열되었고 또한 9.0 kg의 에틸렌 옥사이드가 1 MPa 또는 미만의 압력하에 100 내지 150 ℃에서 도입되었으며, 또 다른 4 시간 동안의 반응의 지속에 의해 후속되었다. 그런 다음, 12 kg이 상기 탱크로부터 꺼내어 졌고 하기의 화합물 (p12)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.74 (2H, t, -(CH2CH2O)m-H), 3.44-3.48 (8H, m, C-(CH 2 )4), 3.50-3.80 (1793H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-H, -OCH 2 CH 2 OBn), 4.55 (4H, s, -OCH 2 Ph), 7.20-7.35 (10H, m, -OCH2C6 H 5 )
TOF-MS 분석 값 (분자량의 바리센트릭 밸류(barycentric value)): 20045
Figure pct00027
m= 약 223 (p12)
(실시예 5-3)
(실시예 5-2)에서, 약 12 kg의 상기 탱크에 남아있는 반응 용액이 120 ℃로 까지 가열되었고 또한 6.2 kg의 에틸렌 옥사이드가 1 MPa 또는 미만의 압력 하에서 100 내지 150 ℃에서 도입되었고, 또 다른 8 시간 동안의 반응의 지속에 의해 후속되었다. 상기 반응의 완성 후에, 모든 것이 70 ℃로 까지 냉각되었고 하기의 화합물 (p13)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.71 (2H, t, -(CH2CH2O)m-H), 3.44-3.48 (8H, m, C-(CH 2 )4), 3.50-3.80 (3688H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-H, -OCH 2 CH 2 OBn), 4.55 (4H, s, -OCH 2 Ph), 7.20-7.35 (10H, m, -OCH2C6 H 5 )
TOF-MS 분석 값 (분자량의 바리센트릭 밸류(barycentric value)): 40929
Figure pct00028
m= 약 460 (p13)
(실시예 5-4)
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 2 L의 둥근 바닥 플라스크 내부로 140 g의 상기 식 (p12)의 화합물, 750 g의 톨루엔, 및 0.15 g의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메틸페놀(2,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenol)이 충진되었고, 또한 모든 것이 50 g의 톨루엔 및 물을 아조트롭(azeotrope)으로서 제거하기 위하여 리플럭스(reflux) 하에서 가열되었다. 실온으로의 냉각 후에, 4.7 g의 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide)가 부가되었고 또한 모든 것이 40 ℃ 로 까지 가열되었다. 그런 다음, 13.0 g의 메틸 톨루엔술포네이트(methyl toluenesulfonate)가 적하 부가되었고, 40 ℃에서 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 560 g의 톨루엔을 부가하는 것에 의한 희석 후에, 염이 여과에 의해 제거되었다. 그런 다음, 28 g의 쿄워드 2000(Kyoward 2000)이 상기 여과물에 대하여 부가되었으며 또한 흡착 처리(adsorption treatment)가 40 ℃에서 30 분 동안 수행되었다. 그런 후에, 상기 흡착제(adsorbent)가 여과에 의해 제거되었다. 결정화가 560 g의 헥산을 부가하는 것에 의하여 수행되었으며, 또한 결과적인 결정들이 여과에 의하여 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p14)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.44-3.48 (8H, m, C-(CH 2 )4), 3.50-3.80 (1793H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-Me, -OCH 2 CH 2 OBn), 4.55 (4H, s, -OCH 2 Ph), 7.20-7.35 (10H, m, -OCH2C6 H 5 )
Figure pct00029
m= 약 223 (p14)
(실시예 5-5)
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 2 L의 둥근 바닥 플라스크 내부로 140 g의 상기 식 (p13)의 화합물 및 450 g의 톨루엔으로 충전되었고, 또한 모든 것이 60 g의 톨루엔 및 물을 아조트롭(azeotrope)으로서 제거하기 위하여 리플럭스(reflux) 하에서 가열되었다. 실온으로의 냉각 후에, 1.7 g의 포타슘 t-부톡사이드(potassium t-butoxide)가 부가되었고 또한 모든 것이 40 ℃ 로 까지 가열되었다. 그런 다음, 4.5 g의 메틸 톨루엔술포네이트(methyl toluenesulfonate)가 적하 부가되었고, 40 ℃에서 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 560 g의 톨루엔을 부가하는 것에 의한 희석 후에, 염이 여과에 의해 제거되었다. 그런 다음, 10 g의 쿄워드 2000(Kyoward 2000)이 상기 여과물에 대하여 부가되었으며 또한 흡착 처리(adsorption treatment)가 40 ℃에서 30 분 동안 수행되었다. 그런 후에, 상기 흡착제가 여과에 의해 제거되었다. 결정화가 800 g의 헥산을 부가하는 것에 의하여 수행되었으며, 또한 결정들이 여과에 의하여 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p15)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.44-3.48 (8H, m, C-(CH 2 )4), 3.50-3.80 (3688H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-Me, -OCH 2 CH 2 OBn), 4.55 (4H, s, -OCH 2 Ph), 7.20-7.35 (10H, m, -OCH2C6 H 5 )
Figure pct00030
m= 약 460 (p15)
(실시예 5-6)
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 1 L의 둥근 바닥 플라스크 내부로 50 g의 상기 식 (p14)의 화합물 및 25 g의 5 % Pd-카본이 충진되었고, 질소에 의한 치환에 의해 후속되었다. 그런 다음, 500 mL 의 메탄올 및 83.5 mL의 사이클로헥산(cyclohexane)이 그 안으로 부가되었으며, 55 ℃에서의 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 30 ℃로의 냉각 후에, 상기 촉매가 여과에 의해 제거되었다. 상기 여과 케이크(cake)는 400 g의 클로로포름으로 세척되었고 그리고, 0.05 g의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메틸페놀(2,6-bis(1,1-diemthylethyl)-4-methylphenol)이 상기 여과물에 대하여 부가되었으며, 농축이 감소된 압력 하에서 수행되었다. 그런 다음, 상기 유기 층을 건조시키기 위하여 350 g의 톨루엔 및 25 g의 무수 황산 마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)이 상기 잔류물 내부로 충진되었다. 상기 유기 층이 여과된 후에, 결정화를 수행하기 위하여 250 g의 헥산이 상기 여과물에 대하여 부가되었다. 결과적인 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p16)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.95 (2H, t, -CH2OH), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.44-3.48 (8H, m, C-(CH 2 )4), 3.50-3.80 (1793H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-Me, -OCH 2 CH 2 OH)
Figure pct00031
m= 약 223 (p16)
(실시예 5-7)
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 2 L의 둥근 바닥 플라스크 내부로 90 g의 상기 식 (p15)의 화합물 및 45 g의 5 % Pd-카본이 충진되었고, 질소에 의한 치환에 의해 후속되었다. 그런 다음, 900 mL 의 메탄올 및 150 mL의 사이클로헥산(cyclohexane)이 그 안으로 부가되었으며, 55 ℃에서의 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 30 ℃로의 냉각 후에, 상기 촉매가 여과에 의해 제거되었다. 상기 여과 케이크(cake)는 720 g의 클로로포름으로 세척되었고 그리고, 0.09 g의 2,6-비스(1,1-디메틸에틸)-4-메틸페놀(2,6-bis(1,1-diemthylethyl)-4-methylphenol)이 상기 여과물에 대하여 부가된 후에, 농축이 감소된 압력 하에서 수행되었다. 그런 다음, 상기 유기 층을 건조시키기 위하여 630 g의 톨루엔 및 45 g의 무수 황산 마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)이 상기 잔류물 내부로 충진되었다. 상기 유기 층이 여과된 후에, 결정화를 수행하기 위하여 450 g의 헥산이 상기 여과물에 대하여 부가되었다. 결과적인 결정들은 여과에 의하여 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p17)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.93 (2H, t, -CH2OH), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.44-3.48 (8H, m, C-(CH 2 )4), 3.50-3.80 (3688H, m, -(CH 2 CH 2 O)m-Me, -OCH 2 CH 2 OH)
Figure pct00032
m= 약 460 (p17)
(실시예 6)
화합물 (1) (z= 펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기, R= 메틸기, OA1= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), OA2= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), n= 1, r1 = 2, r2 = 2, q = 0, p = 0, X = 아미노기, 분자량: 약 20,000(실시예 6-1), 40,000(실시예 6-2)) 의 합성
(실시예 6-1)
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 200 mL 의 둥근 바닥 플라스크 내부로 20 g의 상기 식 (p16)의 화합물 및 60 g의 톨루엔으로 충전되었고, 또한 모든 것이 30 g의 톨루엔 및 물을 아조트롭(azeotrope)으로서 제거하기 위하여 리플럭스(reflux) 하에서 가열되었다. 실온으로의 냉각 후에, 100 g의 디클로로메탄(dichloromethane), 0.9 g의 프탈이미드(phthalimide), 1.6 g의 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 및 1.0 g의 디이소프로필 아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)이 그 안으로 순서대로 충진되었고, 실온에서 1 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 메탄올로의 급소화(quencing) 후에, 농축이 감소된 압력 하에서 수행되었다. 톨루엔으로의 희석이 수행된 후에 농축이 감소된 압력 하에서 다시 수행되었고, 60 g의 메탄올 및 16 g의 에틸렌디아민 모노하이드레이트(ethylenediamine monohydrate) 가 순서대로 충진되었으며, 40 ℃에서 4 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응의 완성 후에, 100 g의 이온-교환수 및 25 g의 소듐 클로라이드(sodium chloride)가 그 안으로 순서대로 부가되었다. 그런 다음, 300 g의 디클로로메탄(dichloromethane)이 부가되었고, 모든 것이 스터링 되었고 또한 스탠딩 되었으며, 상기 클로로포름 층이 분리 되었다. 상기 클로로포름 용액은 약 40 mL로 까지 농축되었고, 또한 120 g의 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 6 g의 무수 황산 마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)이 상기 유기 층을 건조시키기 위하여 그 안으로 충진되었다. 상기 유기 층이 여과된 후에, 결정화를 수행하기 위하여 80 g의 헥산이 상기 여과물에 대하여 부가되었다. 결정들은 여과에 의하여 수집되었으며 또한 건조되었고 하기의 화합물 (p18)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.81 (4H, t, -OCH2CH 2 NH2), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.80 (1801H, m, C-{CH 2 O(CH 2 CH 2 O)m-Me}2, C-(CH 2 OCH 2 CH 2 NH2)2)
Figure pct00033
m= 약 223 (p18)
(실시예 6-2)
온도계, 질소-도입 튜브, 스터러(sterrer), 딘-스타크 튜브(Dean-stark tube), 및 콘덴서 튜브가 장착된 200 mL 의 둥근 바닥 플라스크 내부로 30 g의 상기 식 (p17)의 화합물 및 75 g의 톨루엔으로 충전되었고, 또한 모든 것이 30 g의 톨루엔 및 물을 아조트롭(azeotrope)으로서 제거하기 위하여 리플럭스(reflux) 하에서 가열되었다. 실온으로의 냉각 후에, 150 g의 디클로로메탄(dichloromethane), 0.6 g의 프탈이미드(phthalimide), 1.2 g의 트리페닐포스핀(triphenylphosphine), 및 0.7 g의 디이소프로필 아조디카복실레이트(diisopropyl azodicarboxylate)이 그 안으로 순서대로 충진되었고, 실온에서 1 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 메탄올로의 급소화(quencing) 후에, 농축이 감소된 압력 하에서 수행되었다. 톨루엔으로의 희석이 수행된 후에 농축이 감소된 압력 하에서 다시 수행되었고, 90 g의 메탄올 및 11 g의 에틸렌디아민 모노하이드레이트(ethylenediamine monohydrate) 가 순서대로 충진되었으며, 40 ℃에서 4 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응의 완성 후에, 150 g의 이온-교환수 및 38 g의 소듐 클로라이드(sodium chloride)가 그 안으로 순서대로 부가되었다. 그런 다음, 300 g의 디클로로메탄(dichloromethane)이 부가되었고, 모든 것이 스터링 되었고 또한 스탠딩 되었으며, 상기 클로로포름 층이 분리 되었다. 상기 클로로포름 용액은 약 60 mL로 까지 농축되었고, 또한 180 g의 에틸 아세테이트(ethyl acetate) 및 10 g의 무수 황산 마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)이 상기 유기 층을 건조시키기 위하여 그 안으로 충진되었다. 상기 유기 층이 여과된 후에, 결정화를 수행하기 위하여 120 g의 헥산이 상기 여과물에 대하여 부가되었다. 결정들은 여과에 의하여 수집되었으며 또한 건조되었고 하기의 화합물 (p19)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.81 (4H, t, -O CH2CH 2 NH2), 3.38 (6H, s, -OCH 3 ), 3.40-3.80 (3696H, m, C-{CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mMe}2, C-(CH 2 OCH 2 CH 2 NH2)2)
Figure pct00034
m= 약 460 (p19)
(실시예 7)
화합물 1 (z= 펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기, R= 메틸기, OA1= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), OA2= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), L1= 아미드 결합(amide bond)을 포함하는 알킬렌기, n= 1, r1 = 2, r2 = 2, q = 1, p = 0, X = 말레이미도기(maleimido group), 분자량: 약 20,000(실시예 7-1), 40,000(실시예 7-2)) 의 합성
(실시예 7-1)
온도계, 질도-도입 튜브, 및 스터러(sterrer)가 장착된 200 mL의 둥근 바닥 플라스크 내부로 10 g의 상기 식 (p18)의 화합물 및 60 g의 아세토니트릴(acetonitrile)이 충진되었고, 또한 모든 것이 용해되었다. 상기 반응 용기 내부로 0.5 g의 N-숙신이미딜 3-말레이미도프로피오네이트(N-Succinimidyl 3-maleimidopropionate)가 충진되었고, 실온에서의 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응 용액이 여과된 후에 그 여과물은 약 20 mL로 까지 농축되었고, 결정화를 수행하기 위하여 100 g의 에틸 아세테이트 및 50 g의 헥산이 상기 농축물에 대하여 부가되었다. 결정들은 여과에 의해 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p20)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.51 (4H, t, C(O)CH 2 CH2N<), 3.35-3.85 (1805H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 2 NHC(O)CH2CH 2 N<)2, 6.46 (2H, t, -NHCO-), 6.71 (4H, s, -CH=CH-)
Figure pct00035
m= 약 223 (p20)
(실시예 7-2)
온도계, 질도-도입 튜브, 및 스터러(sterrer)가 장착된 200 mL의 둥근 바닥 플라스크 내부로 10 g의 상기 식 (p19)의 화합물 및 60 g의 아세토니트릴(acetonitrile)이 충진되었고, 또한 모든 것이 용해되었다. 상기 반응 용기 내부로 0.3 g의 N-숙신이미딜 3-말레이미도프로피오네이트(N-Succinimidyl 3-maleimidopropionate)가 충진되었고, 실온에서의 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 상기 반응 용액이 여과된 후에 그 여과물은 약 20 mL로 까지 농축되었고, 결정화를 수행하기 위하여 100 g의 에틸 아세테이트 및 50 g의 헥산이 상기 농축물에 대하여 부가되었다. 결정들은 여과에 의해 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p21)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.51 (4H, t, C(O)CH 2 CH2N<), 3.35-3.85 (3700H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 2 NHC(O)CH2CH 2 N<)2, 6.47 (2H, t, -NHCO-), 6.71 (4H, s, -CH=CH-)
Figure pct00036
m= 약 460 (p21)
(실시예 8)
(z= 펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기, R= 메틸기, OA1= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), OA2= 옥시에틸렌기(oxyethylene group), L1= 아미드 결합(amide bond)을 포함하는 알킬렌기, p = 1, n= 1, r1 = 2, r2 = 2, q = 0, X = 활성 에스테르기(active ester group), 분자량: 약 40,000) 의 합성
(실시예 8-1)
온도계, 질도-도입 튜브, 및 스터러(sterrer)가 장착된 100 mL의 둥근 바닥 플라스크 내부로 3 g의 상기 식 (p19)의 화합물, 18 g의 톨루엔, 3.0 mg의 3,6-비스(1,1-디메틸네틸)-4-메틸페놀(3,6-bis(1,1-dimethylethyl)-4-methylphenol), 및 0.03 g의 소듐 아세테이트(sodium actate)가 충진되었고, 또한 모든 것이 55 ℃에서 용해되었다. 상기 반응 용기 내부로 50 mg의 무수 글루탐산(glutaric anhydride)이 충진되었고, 55 ℃에서의 3 시간 동안의 반응에 의해 후속되었다. 40 ℃로의 냉각 후에, 104 mg의 N-하이드록시숙신이미드(N-hydroxysuccinimide) 및 180 mg 의 디사이클로헥실카보디이미드(dicyclohexylcarbodiimide)가 그 안으로 충진되었고 또한 반응이 40 ℃에서 4 시간 동안 수행되었다. 상기 반응 용액은 여과되었고 또한 결정화를 수행하기 위하여 15 g의 헥산이 그 여과물에 대해 부가되었다. 결정들은 여과에 의해 수집되었고 또한 건조되었으며 하기의 화합물 (p22)이 얻어졌다.
1H-NMR (CDCl3, 내부 기준(internal standard) TMS) δ (ppm): 2.09 (4H, quint, -CH2CH 2 CH2-), 2.31 (4H, t, -NHC(O)CH 2 CH2CH2-), 2.69 (2H, t, -CH2CH2CH 2 CO2N<), 2.85 (8H, s, -CH 2 CH 2 -), 3.35-3.85 (3692H, m, -CH 2 O(CH 2 CH 2 O)mCH 3 , -CH 2 OCH 2 CH 2 NHC(O)-), 6.43 (2H, t, -NHCO-)
Figure pct00037
m= 약 460 (p22)
본 발명이 구체적으로 그것의 특정한 실시예들을 참조로 하여 기재되었으나, 그것의 사상 및 범위로부터 벗어나는 일 없이 다양한 변화들 및 변형들이 그 안에서 이루어질 수 있다는 것은 본 기술 분야에서 숙련된 자에게 명확할 것이다.
본 출원은 2010. 3. 31. 자로 출원된 일본 특허 출원 (특허 출원 번호 2010-081180)을 기초로 하며, 또한 그 내용들은 참조로서 여기에 포함된다. 또한, 여기에서 언급된 모든 참조들은 그 전체로서 포함된다.

Claims (11)

  1. 하기 식 (1)에 의해 표현되는 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물:
    Figure pct00038

    여기서, Z는 펜타에리쓰리톨 또는 디펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기를 나타내며, R은 1 내지 24 탄소 원소를 포함하는 탄화수소를 나타내고, OA1 및 OA2는 2 내지 4의 탄소 원소를 포함하는 옥시알킬렌기를 나타내며, L1 및 L2는 그 알킬렌 쇄 내에 또는 그 터미널 단에서 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 포함할 수 있는 알킬렌기를 나타내고, 및 X는 화학적으로 반응하는 것이 가능한 작용기를 나타낸다; R, OA1, OA2, L1 및 L2는 하나의 분자 내에서 동일하거나 또는 서로 다른 것일 수 있고, m 및 n은 부가되는 옥시알킬렌기의 평균적인 몰 수이며, m은 5 내지 1,000을 나타내고, 및 n은 0 내지 1,000을 나타내며; p 및 q는 0 또는 1을 나타내고; r1+ r2 = 4 또는 6; 및 r1 및 r2는 2 이상의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R은 메틸기이고 OA1 및 OA2는 옥시에틸렌기를 나타내는 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    n 및 q는 0이고 m은 100 내지 800인 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    n은 1 내지 500이고 m은 100 내지 800인 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X는 아미노기, 카르복실기, 머캡토기, 알데히드기, 불포화 결합, 또는 아지도기에 대하여 화학적으로 결합 가능한 작용기인 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X는 활성 에스테르, 활성 카보네이트, 알데히드, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 에폭사이드, 티올, 말레이미드, 하이드라지드, 디티오피리딘, 술폰, 아민, 옥시아민, α-할로아세틸, 카르복실산, 불포화 결합, 또는 아지드를 포함하는 작용기인 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    X는 하기 식으로부터 선택되는 작용기인 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물:
    Figure pct00039

    여기서 Y1은 수소 원소 또는 1 내지 5 탄소 원소를 포함하는 탄화수소를 나타내며 Y3는 수소 원소 또는 1 내지 5 탄소 원소를 포함하는 탄화수소를 나타내고; Y2는 할로겐 원소를 포함할 수 있는 1 내지 10 탄소 원소를 포함하는 탄화수소를 나타내고; Y4는 수소 원소 또는 술포닐기를 나타내고; 및 W는 Cl, Br, 및 I 로부터 선택되는 할로겐 원소이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    Z는 펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기이고 r1 = r2 = 2 인 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Z는 디펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기이고 r1 = 2 및 r2 = 4 인 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    Z는 디펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기이고 r1 = 4 및 r2 = 2 인 것을 특징으로 하는 다기능성 폴리옥시알킬렌 화합물.
  11. 하기 식 (2) 에 의하여 표현되는, 제 1 항에 따른 화합물의 중간체인 것을 특징으로 하는 폴리옥시알킬렌 화합물:
    Figure pct00040

    여기서, Z는 펜타에리쓰리톨 또는 디펜타에리쓰리톨의 하이드록실기-제거된 잔기를 나타내며, R은 1 내지 24개 탄소 원소를 포함하는 탄화수소를 나타내고, OA1 및 OA2는 2 내지 4개의 탄소 원소를 포함하는 옥시알킬렌기을 나타내며, L2는 그 알킬렌 쇄 내에 또는 그 터미널 단에서 에스테르 결합, 우레탄 결합, 아미드 결합, 에테르 결합, 카보네이트 결합, 2차 아미노기, 우레아 결합, 티오에테르 결합 또는 티오에스테르 결합을 포함할 수 있는 알킬렌기을 나타낸다; R, OA1, OA2, 및 L2는 하나의 분자 내에서 동일하거나 또는 서로 다른 것일 수 있고, m 및 n은 부가되는 옥시알킬렌기의 평균적인 몰 수이며, m은 5 내지 1,000을 나타내고, 및 n은 0 내지 1,000을 나타내며; q는 0 또는 1을 나타내고; r1+ r2 = 4 또는 6; 및 r1 및 r2는 2 이상의 정수이다.
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