KR20150085789A - 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 제조 방법 - Google Patents

말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 온화한 조건에서의 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 제조 방법을 제공한다.
이하의 공정을 포함하는, 일반식 (1) CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CH2NH2(n은 1 내지 450의 정수)의 화합물의 제조 방법:
[공정 1] 일반식 (2) CH3O(CH2CH2O)kH(k는 2 내지 5의 정수)의 화합물로부터 일반식 (3) CH3O(CH2CH2O)k-1CH2CH2O-M+의 화합물을 얻는 공정;
[공정 2] 일반식 (3)의 화합물로부터 일반식 (4) CH3O(CH2CH2O)n-1CH2CH2O-M+의 화합물을 얻는 공정;
[공정 3] 일반식 (4)의 화합물을 아크릴로니트릴과 반응시켜 일반식 (5) CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CN의 화합물을 얻는 공정; 및
[공정 4] 일반식 (5)의 화합물을 환원하여, 일반식 (1)의 화합물을 얻는 공정.

Description

말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING POLYALKYLENE GLYCOL DERIVATIVE HAVING AMINO GROUP AT END, WITH NARROW MOLECULAR WEIGHT DISTRIBUTION}
본 발명은 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
최근 들어, 약물 수송계의 분야에 있어서, 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트로부터 형성되는 블록 공중합체를 사용하여, 고분자 미셀에 약물을 봉입하는 방법이 제안되었다(예를 들어, 특허문헌 1, 특허문헌 2, 특허문헌 3을 참조). 이 방법을 사용함으로써, 고분자 미셀이 약제의 캐리어로서 기능하고, 생체 내에서의 약제의 서방화나 병변 부위에의 집중적 투여를 포함하여 여러 가지 효과가 얻어진다.
친수성 세그먼트로서는 폴리알킬렌 글리콜 골격을 사용한 예가 다수 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조). 폴리알킬렌 글리콜 골격을 갖는 화합물은 생체 내에서의 독성이 낮은 것에 더하여, 신장에서의 배설을 지연시키는 것이 가능하다. 그 결과, 폴리알킬렌 글리콜 골격을 갖지 않는 화합물과 비교하여, 혈중에서의 체류시간을 연장시킬 수 있다. 그로 인해, 폴리알킬렌 글리콜 유도체로 약제를 미셀화하여 사용하는 경우, 그의 투여량이나 투여 횟수의 감소를 실현할 수 있다.
폴리알킬렌 글리콜 유도체 중, 말단에 아미노기를 갖는 화합물은 α-아미노산-N-카르복시 무수물과의 개환 중합 반응에 의해 폴리알킬렌 글리콜 골격과 아미노산 골격으로 구성되는 블록 공중합체로 유도하는 것이 가능하다. 그리고, 얻어진 블록 공중합체를 사용하여 고분자 미셀 내에 약제를 봉입하는 예가 다수 제안되어 있다(예를 들어, 특허문헌 1 내지 3을 참조).
이러한, 말단에 아미노기를 갖는 폴리알킬렌 글리콜 유도체의 합성 방법도 알려져 있다(예를 들어, 특허문헌 4, 5를 참조). 이들 방법에서는, 1가 알코올의 금속염을 중합 개시제에 사용하여 알킬렌 옥시드의 중합을 행한 후, 중합 말단을 수산기, 계속하여 2-시아노에톡시기로 변환하고, 시아노기의 수소 환원을 거쳐서 최종적으로 아미노기 함유 치환기(3-아미노-1-프로폭시기)로 유도한다.
치환 디에틸렌 글리콜의 칼륨염을 사용한 디글라임 중에서의 에틸렌 옥시드의 중합 예가 알려져 있고, 이 예에서도 조용매가 되는 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르를 사용하고 있고, 80 내지 140℃의 반응 온도를 필요로 하는 것이 명기되어 있다(예를 들어, 특허문헌 6을 참조).
일본 특허 제2690276호 공보 일본 특허 제2777530호 공보 일본 특허 공개 (평)11-335267호 공보 일본 특허 제3050228호 공보 일본 특허 제3562000호 공보 일본 특허 제4987719호 공보
1가 알코올의 금속염은 테트라히드로푸란(THF)에 완전히 용해시키는 것이 어려운 경우가 많고, 금속염을 중합 용매에 용해시키기 위해서는 메탄올이나 에탄올 등의 조용매를 필요로 한다. 그런데, 이들 알코올이 반응계 중에 존재하면, 중합 속도의 저하를 피할 수 없고, 중합 속도를 높이기 위해서는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건이 필요해진다. 이것은 특허문헌 6에도 개시되어 있다.
또한, 1가 알코올은 미량의 수분을 포함하는 경우가 많다. 수분을 포함한 상태에서 중합 개시제를 제조하여 알킬렌 옥시드와의 중합을 행하면, 양쪽 말단이 수산기인 고분자 화합물(이하, 디올 중합체로 약기함)이 부생된다. 1가 알코올의 비점이 물보다 충분히 높은 경우에는 감압 하에서 탈수함으로써 수분량을 저감시킬 수 있지만, 말단이 메틸기인 경우에 사용하는 메탄올은 비점이 물보다도 낮기 때문에, 감압 하에서 탈수하여 수분을 제거할 수는 없다. 그로 인해, 메탄올을 사용하여 금속염을 제조하여 알킬렌 옥시드의 중합을 행하면, 디올 중합체의 생성을 피할 수 없다. 디올 중합체는 구조나 분자량 등의 여러 가지 물성이 목적물과 유사하기 때문에, 분리 정제하기가 매우 어렵다. 디올 중합체를 불순물로서 포함한 채 이전의 반응을 진행시킨 경우, 적절한 반응 조건을 선택하지 않으면 양쪽 말단에 아미노기를 포함하는 중합체가 생성된다. 이러한 불순물을 포함하는 중합체를 그대로 사용하면, 중합체 미셀화제의 설계상, 목적으로 하는 성능이 얻어지지 않게 될 가능성이 발생하기 때문에, 중합 반응을 행할 때에는 수분을 최대한 낮게 억제해야만 한다.
중합 후의 말단을 2-시아노에톡시기, 또한 3-아미노-1-프로폭시기로 변환하는 방법으로서는 몇 가지의 방법이 생각된다. 특허문헌 4 및 5에서는, 말단이 수산기인 고분자 화합물을 일단 취출한 후, 염기의 존재 하에서 아크릴로니트릴과 반응시켜, 2-시아노에톡시기로 유도하고 있다. 그리고, 라니 니켈 촉매를 사용한 수소화에 의해 시아노기를 아미노메틸기로 변환한 후, 얻어진 아미노기 함유 중합체의 수용액을 양이온 교환 수지를 사용하여 정제하고, 수용액을 동결 건조함으로써 목적물을 취출하고 있다. 그러나, 동결 건조를 행하기 위해서는 특수한 설비가 필요할 뿐만 아니라, 완전히 물을 제거하기 위해서는 장시간이 필요하다는 등의 난점이 있고, 이들 과제를 극복하는 것이 요구되고 있다.
본 발명은 상기와 같은 배경을 감안하여 이루어진 것이며, 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 방법을 사용함으로써, 종래보다도 온화한 조건에서 에틸렌 옥시드의 중합을 행할 수 있음과 함께, 미량의 수분에서 기인하는 중합체 불순물의 생성을 억제하는 것이 가능하다. 또한, 반응 공정의 간략화와 정제 공정의 개선에 의해 수율 향상과 공정 시간의 단축을 동시에 실현할 수 있다.
본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토를 거듭한 결과, 하기 일반식 (3)으로 표시되는 중합 개시제를 사용함으로써, 온화한 조건에서 THF 중에서의 에틸렌 옥시드의 중합을 행할 수 있음과 함께, 디올 중합체의 생성을 억제할 수 있는 것을 발견하였다. 또한, 시아노에틸화 공정의 간략화와 정제 공정의 개선에 의해, 수율의 향상과 공정 시간의 단축화를 동시에 실현할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명을 완성시킨 것이다.
즉, 본 발명은 [공정 1] 내지 [공정 4]를 포함하는, 하기 일반식 (1)로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CH2NH2 (1)
(일반식 (1) 중, n은 1 내지 450의 정수를 나타냄)
[공정 1] 하기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 M, M+H- 및 RO-M+에서 선택되는 알칼리 금속 화합물(식 중, M은 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)을 나타내고, R은 탄소수 1 내지 6의 1가 알킬기를 나타냄)과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
CH3O(CH2CH2O)kH (2)
(일반식 (2) 중, k는 2 내지 5의 정수를 나타냄)
CH3O(CH2CH2O)k-1CH2CH2O-M+ (3)
(일반식 (3) 중,
k는 일반식 (2)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (2)의 k와 동일하고,
M은 알칼리 금속 화합물에서 정의한 바와 같으며, 알칼리 금속 화합물의 M과 동일함)
[공정 2] 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 테트라히드로푸란에 용해시킨 후 에틸렌 옥시드와 반응시킴으로써, 하기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
CH3O(CH2CH2O)n-1CH2CH2O-M+ (4)
(일반식 (4) 중, n은 일반식 (1)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (1)의 n과 동일하고,
M은 알칼리 금속 화합물에서 정의한 바와 같으며, 알칼리 금속 화합물의 M과 동일함)
[공정 3] 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 정제하지 않고 아크릴로니트릴과 반응시킨 후 산성 화합물과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 얻는 공정; 및
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CN (5)
(일반식 (5) 중, n은 일반식 (1)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (1)의 n과 동일함)
[공정 4] 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 환원하여, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
본 발명에 따르면, 의약품이나 화장품 등의 분야에서 사용되는 블록 공중합체가 원료로서 유용한, 아미노기 함유 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법이 제공된다. 이 방법을 사용함으로써, 온화한 조건에서의 에틸렌 옥시드의 중합이 가능하고, 디올 중합체 불순물을 억제할 수 있다. 또한, 말단 수식 공정의 간략화와 정제 공정의 개선에 의해, 수율 향상과 공정 시간 단축화를 동시에 실현할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 제조 방법에 의해 제조된 폴리알킬렌 글리콜 유도체는 협분산성이며, 약물 수송계의 분야에서 유용한 친수성 세그먼트와 소수성 세그먼트로 형성되는 블록 공중합체로 유도할 때에 매우 유리하게 사용할 수 있다.
본 발명은, 일 실시 형태에 의하면, 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법에 관한 것으로, 하기에 나타낸 [공정 1] 내지 [공정 4]를 순차로 거치는 방법이다. 임의 선택적으로, [공정 5] 내지 [공정 8]을 더 포함해도 된다. 본 실시 형태에 의한 제조 방법에서 제조되는, 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 하기 일반식 (1)로 표시된다.
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CH2NH2 (1)
(일반식 (1) 중, n은 1 내지 450의 정수를 나타냄)
본 발명의 제조 방법의 목적물인, 일반식 (1)로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체에 있어서, n은 1 내지 450의 정수를 나타내지만, 바람직하게는 n=10 내지 400, 더욱 바람직하게는 n=20 내지 350이다. 중합체의 분자량 및 분산도(Mw/Mn)는 겔 침투 크로마토그래피(이하, GPC로 약기함)를 사용하여 측정을 행하여 얻은 값으로 할 수 있다. 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 분산도는, 예를 들어 1.0 내지 1.4, 바람직하게는 1.0 내지 1.3, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 1.2이다.
[공정 1]에서는, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 M, M+H- 및 RO-M+에서 선택되는 알칼리 금속 화합물(식 중, M은 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)을 나타내고, R은 탄소수 1 내지 6의 1가 알킬기를 나타냄)과 반응시킴으로써 하기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 합성한다(M은 나트륨 또는 칼륨, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, k는 2 내지 5의 정수를 나타냄).
CH3O(CH2CH2O)kH (2)
CH3O(CH2CH2O)k-1CH2CH2O-M+ (3)
[공정 1]에 있어서, 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 반응시키는 알칼리 금속 화합물이란, M으로 표시되는 알칼리 금속, M+H-로 표시되는 알칼리 금속의 수소화물 및 RO-M+로 표시되는 1가 알코올의 알칼리 금속 염(M은 나트륨 또는 칼륨을 나타내고, R은 탄소수 1 내지 6의 1가 알킬기를 나타냄)으로 이루어지는 군에서 선택되는 물질을 말한다. R의 구체예로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, n-헥실기 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이 반응에서 사용되는, M으로 표시되는 알칼리 금속, M+H- 또는 RO-M+의 사용량은 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 0.5 내지 3.0당량, 바람직하게는 0.8 내지 2.0당량, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.5당량이다.
[공정 1]에 있어서, 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 합성할 때에는, 필요에 따라서 적절한 용매를 사용하는 것이 가능하다. 용매의 구체예로서는 THF나 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류를 예시할 수 있다. 용매를 사용하는 경우, 금속 나트륨 등의 탈수제를 사용하여 증류한 것을 사용할 수 있다. 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다. 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 2 내지 5배량이다. 반응은, 예를 들어 -78 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 사용한 용매의 환류 온도에서 행한다. 필요에 따라 반응계의 냉각이나 가열을 행해도 된다.
상기 일반식 (2) 및 일반식 (3) 중, k=2 내지 5이며, 바람직하게는 2 내지 3이다. 상술한 바와 같이, 1가 알코올이 수분을 포함한 상태에서 중합 개시제를 제조하여 알킬렌 옥시드와의 중합을 행하면 디올 중합체가 부생된다. 디올 중합체는 목적물로부터 분리하기는 매우 어렵고, 디올 중합체나 그것에서 유래하는 불순물을 포함하는 중합체를 그대로 사용하면, 중합체 미셀화제의 목적하는 성능이 얻어지지 않게 될 가능성이 높다. 그로 인해, 중합 반응을 행할 때에는, 일반식 (3)으로 표시되는 화합물(중합 개시제)을 용해시킨 반응계의 수분을 최대한 낮게 억제할 필요가 있지만, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 k=2의 경우에는 비점이 194℃로 높고, 물과의 비점 차가 충분히 있기 때문에, 감압 건조를 행함으로써 물을 분리하는 것이 가능하다. 그 경우, 알칼리 금속 화합물의 첨가 전에, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물에 대하여, 충분히 감압 건조를 행한 후에 증류를 행하는 것이 바람직하다. 그 경우, 반응계의 함수율을, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하로 하여 반응을 행한다. 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 고순도로 또한 대량으로 얻는다는 관점에서, k=2 내지 3으로 하는 것이 특히 바람직하다.
에틸렌 옥시드의 중합을 THF 중에서 행하는 경우, 종래부터 일반적으로 사용되는 중합 개시제의 CH3O-M+(M은 나트륨 또는 칼륨)는 THF에는 단독으로 용해되지 않는다. 그로 인해, 균일한 중합을 행하기 위해서는 메탄올이나 에탄올 등의 조용매를 필요로 한다. 그러나, 이들 알코올이 반응계 중에 존재하면, 중합 속도의 저하를 피할 수 없고, 중합 속도를 높이기 위해서는 고온이나 고압 등의 엄격한 반응 조건이 필요해진다. 이에 비해, 본 발명에서 중합 개시제로서 사용되는 일반식 (3)으로 표시되는 화합물은 THF에 용이하게 용해되며, 조용매를 필요로 하지 않기 때문에, 온화한 조건 하에서의 중합이 가능하다. 다음 공정에서 온화한 조건으로 충분한 반응 속도를 얻기 위해서는, [공정 1]의 종료 후에, 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 존재 몰 비율이 0:100 내지 20:80인 것이 바람직하다. 그를 위해서는, [공정 1]을 알칼리 금속 화합물의 사용 몰수가 일반식 (2)로 표시되는 화합물의 0.8 내지 1.5, 바람직하게는 0.8 내지 1.2, 더욱 바람직하게는 0.9 내지 1.0이 되도록 하는 조건에서 행하는 것이 바람직하다. 즉, 본 발명의 공정 1에서는, 일반식 (3)으로 표시되는 금속염이 100％ 생성되지 않고, 일반식 (2)로 표시되는 원료 알코올이 남아 있을 수도 있다(일반식 (2)로 표시되는 화합물의 몰 비율>0의 경우). 원료 알코올 (2)가 완전히 금속염 (2)로 변환될 수 없었다고 해도, 그것이 금속염 (2)의 용매로서도 작용하여, 원활하게 중합을 진행시킬 수 있기 때문이다. 또는, 원료 알코올 (2)가 완전히 소비되었을 경우(상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물과, 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 몰 비율이 0:100인 경우)에는, 후술하는 바와 같이, 알코올 조용매를 사용하지 않고 공정 2를 실시할 수 있다는 이점이 있다.
[공정 2]에서는 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 중합 용매인 THF에 완전히 용해시킨 후, 30 내지 60℃의 반응 온도에서 에틸렌 옥시드와 반응시켜, 하기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 합성한다.
CH3O(CH2CH2O)n-1CH2CH2O-M+ (4)
[공정 2]에서는, [공정 1]에서 얻어진, 바람직하게는 0:100 내지 20:80의 몰비율로 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 포함하는 반응 혼합물을, 그대로 THF에 용해시킨다. [공정 2]에서 사용하는 THF의 양은 특별히 한정되지 않지만, 사용하는 에틸렌 옥시드의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 2 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 3 내지 20배량이다. THF는 금속 나트륨 등의 탈수제를 사용하여 증류한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 함수율은, 예를 들어 50ppm 이하, 바람직하게는 10ppm 이하, 더욱 바람직하게는 5ppm 이하이다.
본 발명에서 중합 개시제로서 사용하는 일반식 (3)으로 표시되는 화합물은 THF에 용이하게 용해되며, 알코올류의 조용매를 필요로 하지 않기 때문에, 온화한 조건 하에서의 중합이 가능하므로 유리하게 사용된다. 따라서, 본 발명의 [공정 2]는, 알코올 조용매를 사용하지 않고 행해지는 것이 바람직하다.
에틸렌 옥시드의 첨가 방법으로서는, 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 THF에 용해시킨 반응계에 일괄 첨가해도 되고, 에틸렌 옥시드를 THF에 용해시킨 용액을 반응계에 적하해도 된다. 중합 반응은, 예를 들어 30 내지 60℃의 온도에서 행하는데, 바람직하게는 40 내지 60℃, 더욱 바람직하게는 45 내지 60℃의 온도에서 실시한다. 중합 반응의 진행도는 GPC로 추적하고, 에틸렌 옥시드의 전화율에 변화가 없어진 시점을 종점으로 할 수 있다.
[공정 3]에서는, 이전의 공정 2에서 얻어진 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 정제하지 않고, 그대로 아크릴로니트릴과 20 내지 60℃의 반응 온도에서 반응시킨 후, 산성 화합물과 반응시켜, 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 합성한다.
CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CN (5)
일반식 (4)로 표시되는 화합물을 정제하지 않고 사용함으로써, 분리 정제 공정의 간략화에 수반되는 비용 억제가 실현될 뿐만 아니라, 정제 작업에 수반되는 수율의 저하(중합체의 제조 설비에의 부착이나 빈용매에의 용해 등)가 억제된다는 이점을 가져온다.
이 공정에서는, [공정 2]의 반응액을 그대로 사용해도 되고, 농축하여 사용하는 것도 가능하다. 반응액을 농축할 경우, 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 농도가, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％까지 농축한다. [공정 3]의 반응에서는, [공정 2] 종료 후의 반응액 또는 그의 농축액 중에 아크릴로니트릴을 첨가하여 반응시킨다. 아크릴로니트릴의 첨가 방법으로서는, 반응계에 일괄 첨가해도 되고, THF에 아크릴로니트릴을 용해시킨 용액을 적하해도 된다. 이 반응에 사용하는 아크릴로니트릴의 양은 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 1 내지 50당량이며, 바람직하게는 10 내지 40당량, 더욱 바람직하게는 15 내지 30당량이다.
[공정 3]의 반응은 촉매 없이 진행하는데, 반응을 더 가속하기 위하여 염기성 화합물을 첨가할 수 있다. 그 경우, 사용되는 염기성 화합물로서는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 칼륨 tert-부톡시드 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 염기성 화합물의 첨가량은 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여, 예를 들어 0.01 내지 1당량, 바람직하게는 0.01 내지 0.5당량, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 0.3당량이다.
[공정 3]의 반응 온도는, 예를 들어 20 내지 60℃에서 행하고, 바람직하게는 20 내지 50℃, 또한 바람직하게는 20 내지 40℃에서 반응을 행한다. 반응은 NMR에 의해 추적하고, 전화율에 변화가 없어진 시점을 종점으로 할 수 있다.
[공정 3]의 반응 종료 후, 산성 화합물을 첨가하여, 반응 혼합물을 중화하고여, 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 얻는다. 이 반응에서 사용되는 산성 화합물로서는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 말산, 트리플루오로아세트산 등의 카르복실산류, 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산류, 오르가노(주)제 앰버리스트 시리즈 등의 고체산 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 산성 화합물의 사용량으로서는, 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 몰수의, 예를 들어 1 내지 5당량, 바람직하게는 1 내지 3당량, 더욱 바람직하게는 1 내지 2당량이다. 이들 산성 화합물은 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
[공정 3]에서는 중화 반응에 의해 생성되는 알칼리 금속염을 분리하기 위해서, 알칼리 흡착제를 사용해도 된다. 적합한 알칼리 흡착제로서는 합성 규산 마그네슘(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사제「교와드 600」), 합성 규산 알루미늄(예를 들어, 교와 가가꾸 고교사제「교와드 700」)이 사용되지만, 이들로 한정되지는 않는다. 알칼리 흡착제의 사용량은 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 10배량, 바람직하게는 0.2 내지 8배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 6배량이다. 알칼리 흡착제는 반응 종료 후, 여과에 의해 제거를 행할 수 있다.
[공정 3]의 반응 생성물인 일반식 (5)로 표시되는 화합물은 다음 공정으로 옮기기 전에 고체로서 취출하여 사용할 수 있다. 그 경우, 반응액을 그대로 또는 농축 후, 빈용매에 적하하여 결정 석출을 행할 수 있다. 농축할 때는, 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 농도가, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％가 되도록 제조한다.
농축을 행할 때, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 양용매로 용매 치환하여 결정 석출을 행해도 된다. 그 경우의 양용매의 구체예로서는 1,4-디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 디메틸 술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％이다.
빈용매로서는, 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매의 구체예로서는 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄 등의 탄화수소나 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르 등의 에테르류가 적절하게 사용된다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있는 외에, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 또한, 다른 용매와 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 혼합할 수 있는 다른 용매로서는 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸, γ-부티로락톤 등의 에스테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 등의 케톤류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 1,4-디옥산 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르 등의 알코올류, 디메틸 술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 빈용매로서 2종 이상의 용매를 혼합하여 사용하는 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
[공정 3]에서는, 결정 석출에 의해, 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하여, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는, 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직한데, 세정 용매의 사용량도 포함하여 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다.
[공정 4]에서는 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올 중에서 수소 첨가 반응에 의해 환원하고, 일반식 (1)로 표시되는 화합물(조생성물)을 합성한다.
[공정 4]에서 사용하는 1가 알코올로서는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올 등을 예시할 수 있다. 이들 1가 알코올 용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 1가 알코올 용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (5)의 질량에 대하여, 예를 들어 0.2 내지 50배량, 바람직하게는 0.3 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 20배량의 용매를 사용한다.
환원 반응은 수소 첨가 촉매를 사용하여 수소 분위기 하에서 행한다. 사용하는 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 라니 코발트 촉매(닛코 리카(주)제 「R-400」), 라니 니켈 촉매(닛코 리카(주)제 「R-211」, 「R-2311」), 금-팔라듐 담지 촉매(엔·이·켐캣(주)제 「NTA-25」) 등이 적절하게 사용된다. 촉매의 사용량은 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 5배량, 바람직하게는 0.2 내지 3배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 2배량인데, 이들로 한정되지는 않는다. 수소 첨가 촉매는 1종류만을 사용할 수도 있고, 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다.
제2급 및 제3급 아민의 생성을 억제하는 것을 목적으로 하여 반응계에, 액체암모니아, 암모니아수, 암모니아의 메탄올 용액 등을 첨가해도 된다. 그 경우의 암모니아 첨가량으로서는 일반식 (6)으로 표시되는 화합물의 질량에 대하여, 예를 들어 0.1 내지 100배량, 바람직하게는 0.2 내지 80배량, 더욱 바람직하게는 0.3 내지 60배량인데, 이들로 한정되지는 않는다.
수소 환원 반응의 반응 온도는, 예를 들어 100 내지 150℃이며, 바람직하게는 100 내지 140℃, 더욱 바람직하게는 100 내지 130℃이다. 반응 온도가 높아짐에 따라서 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 분해 반응이 진행되기 쉬워지지만, 100℃ 이하의 온도에서는 반응의 진행이 느려진다. 수소압은, 예를 들어 3 내지 50kgf/cm2이며, 바람직하게는 4 내지 30kgf/cm2, 더욱 바람직하게는 5 내지 20kgf/cm2이다. 반응은 NMR에 의해 추적하고, 전화율에 변화가 없어진 시점을 종점으로 할 수 있다. 반응 종료 후는, 여과에 의해 사용한 촉매의 제거를 행할 수 있다.
이하의 [공정 5] 내지 [공정 8]은 임의 선택적인 정제 공정이다. [공정 5]에서는, [공정 4]에서 얻어진 화합물(조생성물)을 강산성 양이온 교환 수지와 반응시킨 후, 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로 강산성 양이온 교환 수지를 세정함으로써, 일반식 (1)로 표시되는 화합물 이외의 물질을 분리한다.
[공정 5]에서 사용하는 강산성 양이온 교환 수지의 구체예로서는 오르가노(주)제 앰버라이트 시리즈(IR120B, IR124B, 200CT, 252), 오르가노(주)제 앰버젯트 시리즈(1020, 1024, 1060, 1220), 미쯔비시 가가꾸(주)제 다이아이온 시리즈(예를 들어, SK104, SK1B, SK110, SK112, PK208, PK212, PK216, PK218, PK220, PK228, UBK08, UBK10, UBK12, UBK510L, UBK530, UBK550), 다우·케미컬(주)제 DOWEX 시리즈(50W×2 50-100, 50W×2 100-200, 50W×4 100-200, 50W×8 50-100, 50W×8 100-200, 50W×8 200-400, HCR-S, HCR-W2(H)) 등을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 강산성 양이온 교환 수지의 사용량으로서는 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 질량의, 예를 들어 1 내지 50배량, 바람직하게는 1 내지 30배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 20배량이다.
강산성 양이온 교환 수지를 사용하는 경우, 사전에 강산성 이온 교환 수지를 산성 화합물로 처리하고 나서 사용해도 된다. 강산성 양이온 교환 수지는 술폰산의 알칼리 금속염의 상태로 판매되고 있는 경우도 많고, 산성 화합물로 사전에 처리하여 사용함으로써 술포기가 재생되어, 반응 효율을 높이는 것이 가능하다. 이 경우, 사용되는 산성 화합물로서는 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산 등의 무기산류 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 이들 산성 화합물의 사용량은 강산성 양이온 교환 수지의 질량의, 예를 들어 1 내지 15배량, 바람직하게는 1 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 8배량이다. 강산성 양이온 교환 수지를 산성 화합물로 처리한 후, 수세에 의해 수지 중에서 산성 화합물을 분리하고, 필요에 따라 메탄올이나 에탄올 등의 수용성 유기 용매로 물을 분리한다.
[공정 4]에서 얻어진 화합물(조생성물)을 강산성 양이온 교환 수지와 반응시키는 방법으로서는, 이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 조생성물 용액을 흘려서 흡착시키는 방법이나 수지가 충전된 카트리지와, 공정 4를 실시한 반응조 사이에서 조생성물 용액을 순환시키는 방법 등을 들 수 있지만, 반응의 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
계속해서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 흡착시킨 강산성 양이온 교환 수지를 물, 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로 세정을 행하여, 목적물 이외의 화합물을 분리한다. 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올로서는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올 등을 예시할 수 있다. 세정을 행할 때, 물 또는 1가 알코올을 단독으로 사용할 수도 있고, 물과 1종 이상의 알코올과의 혼합물 또는 2종 이상의 알코올의 혼합물을 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 사용하는 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올, 또는 그들의 혼합물의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 사용한 강산성 양이온 교환 수지의 질량에 대하여, 예를 들어 1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10배량이다.
[공정 6]에서는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 흡착시킨 강산성 양이온 교환 수지를 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올 중에서 염기성 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 1가 알코올 중에 추출한다. 반응을 행할 때, 물 또는 1가 알코올을 단독으로 사용할 수도 있고, 물과 1종 이상의 알코올의 혼합물 또는 2종 이상의 알코올의 혼합물을 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 강산성 양이온 교환 수지를 염기성 화합물과 반응시키는 방법으로서는, [공정 5]와 마찬가지로 이온 교환 수지를 충전한 칼럼에 염기성 화합물의 용액을 흘려서 반응시키는 방법이나, 이온 교환 수지가 충전된 카트리지와 [공정 4] 및 [공정 5]를 실시한 반응조 사이에서, 염기성 화합물의 용액을 순환시키는 방법 등을 들 수 있지만, 반응의 방법에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
[공정 6]에서 사용하는 1가 알코올의 구체예로서는 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올 등을 예시할 수 있다. 물 또는 1가 알코올의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 사용한 강산성 양이온 교환 수지량에 대하여, 예를 들어 1 내지 30배량, 바람직하게는 1 내지 20배량, 더욱 바람직하게는 1 내지 10배량이다.
[공정 6]에서 사용하는 염기성 화합물로서는 물 또는 유기 용매에 용해한 암모니아(예를 들어, 암모니아수나 암모니아의 메탄올 용액 등)가 적절하게 사용되지만, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류 등도 사용할 수 있다. 제1급 지방족 아민류로서는 메틸아민, 에틸아민, n-프로필아민, 이소프로필아민, n-부틸아민, 이소부틸아민, sec-부틸아민, tert-부틸아민, 에틸렌디아민 등, 제2급 지방족 아민류로서는 디메틸아민, 디에틸아민, 디-n-프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 디이소부틸아민, 디-sec-부틸아민 등, 제3급 지방족 아민류로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리-n-프로필아민, 트리이소프로필아민, 트리-n-부틸아민, 트리이소부틸아민, 트리-sec-부틸아민 등, 혼성 아민류로서는 예를 들어 디메틸에틸아민, 메틸에틸프로필아민, 벤질아민, 페네틸아민, 벤질디메틸아민 등, 방향족 아민류 및 복소환 아민류의 구체예로서는 아닐린 유도체(예를 들어, 아닐린, N-메틸아닐린, N-에틸아닐린, N-프로필아닐린, N,N-디메틸아닐린, 2-메틸아닐린, 3-메틸아닐린, 4-메틸아닐린, 에틸아닐린, 프로필아닐린, 트리메틸아닐린, 2-니트로아닐린, 3-니트로아닐린, 4-니트로아닐린, 2,4-디니트로아닐린, 2,6-디니트로아닐린, 3,5-디니트로아닐린, N,N-디메틸톨루이딘 등), 디페닐(p-톨릴)아민, 메틸디페닐아민, 트리페닐아민, 페닐렌디아민, 나프틸아민, 디아미노나프탈렌이나 피리딘 유도체(예를 들어, 피리딘, 메틸피리딘, 에틸피리딘, 프로필피리딘, 부틸피리딘, 4-(1-부틸펜틸)피리딘, 디메틸피리딘, 트리메틸피리딘, 트리에틸피리딘, 페닐피리딘, 3-메틸-2-페닐피리딘, 4-tert-부틸피리딘, 디페닐피리딘, 벤질피리딘, 메톡시피리딘, 부톡시피리딘, 디메톡시피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 2-(1-에틸프로필)피리딘, 아미노피리딘, 디메틸아미노피리딘 등) 등을 예시할 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 염기성 화합물로서 수산화칼륨이나 수산화나트륨 등의 알칼리 수용액을 사용할 수도 있다. 염기성 화합물의 사용량은, 사용한 수지량에 대하여 예를 들어 0.1 내지 100배량, 바람직하게는 0.1 내지 10배량, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5배량이다.
[공정 7]에서는, [공정 6]의 반응액을 농축 후, 반응액에 포함되는 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 양용매로 용매 치환하고, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 농도가 10 내지 50질량％가 되도록 제조한다.
[공정 7]에서 사용되는 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 양용매로서는 THF 외에, 공정 3에서 예시한 양용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지 않는다. 이들 양용매는 단독으로 사용할 수도 있고, 1종 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수도 있다. 그 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다. 용매 치환 후의 농도는, 예를 들어 10 내지 50질량％, 바람직하게는 15 내지 45질량％, 더욱 바람직하게는 20 내지 40질량％이다.
[공정 8]에서는, [공정 7]에서 농축하여 얻어진 용액을 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 빈용매 중에 적하하고 석출시킴으로써 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 얻는다.
[공정 8]에서 사용되는 빈용매로서는, 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 용해성이 낮은 것이 사용된다. 빈용매의 구체예로서는 공정 3에서 예시한 빈용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 빈용매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 일반식 (5)의 질량에 대하여, 예를 들어 5 내지 100배량, 바람직하게는 5 내지 50배량, 더욱 바람직하게는 5 내지 20배량의 용매를 사용한다. 빈용매는 단독으로 사용할 수도 있는 외에, 다른 용매와 혼합하여 사용하는 것도 가능하다. 혼합할 수 있는 다른 용매로서는 공정 3에서 예시한 다른 용매와 마찬가지의 것을 들 수 있지만, 이들로 한정되지는 않는다. 또한, 혼합하여 사용하는 경우, 혼합비에 대해서는 특별히 한정되지 않는다.
[공정 8]에서는, 결정 석출에 의해 고체를 석출시킨 후, 필요에 따라 고체의 세정을 행하여, 정제를 행해도 된다. 세정에 사용하는 용매는 상술한 바와 같은 빈용매인 것이 바람직한데, 세정 용매의 사용량도 포함하여 특별히 제한되지는 않는다. 얻어진 고체를 감압 하에서 건조시킴으로써, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 고체로서 취출할 수 있다.
[공정 6] 이후의 조작에 있어서, 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 수용액으로서 취출하면 동결 건조의 공정이 필요하게 된다. 그러나, 동결 건조를 행하기 위해서는 특수한 설비가 필요하고, 완전히 물을 제거하기 위해서는 장시간을 필요로 하기 때문에, 공업적인 규모로 제조를 행하기가 어렵다. 그러나, 본 발명에서는 유기 용매를 사용한 정제를 행함으로써 설비나 공정의 간략화를 실현할 수 있었다.
[실시예]
이하, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기 실시예로 제한되는 것은 아니다. 또한, 실시예 중에서의 분자량의 표기에 있어서, 중량 평균 분자량(Mw) 및 수 평균 분자량(Mn)의 수치는 GPC에 의해 폴리에틸렌 글리콜 환산값으로서 측정한 것이다. 또한, GPC는 하기 조건에서 측정을 행하였다.
칼럼: TSK gel Super AWM-H, Super AW-3000
전개 용매: DMF(브롬화리튬 0.01mol/L 용액)
칼럼 오븐 온도: 60℃
샘플 농도: 0.20wt％
샘플 주입량: 25μl
유량: 0.3ml/min
[합성예 1] 중합 개시제 (3A)의 합성
500mL의 2구 가지 플라스크 중에 교반자를 투입 후, 정류관, 온도계, 리비히 냉각기(Liebig condenser), 분류관, 50mL의 가지 플라스크(2개), 300mL 2구 플라스크(1개)를 접속하여 증류 장치를 조립하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용하여 장치 내를 가온하고, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(도꾜 가세이 고교(주)제)를 500mL 2구 가지 플라스크 내에 투입하고, 감압 증류를 행하였다. 증류 후의 함수율을 측정한 결과, 수분은 1ppm 이하였다.
3L의 2구 가지 플라스크 중에 교반자를 투입 후, 정류관, 온도계, 딤로스 냉각기, 분류관, 200mL의 가지 플라스크와 2L 2구 플라스크를 접속하여, 증류 장치를 조립하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용하여 장치 내를 가온하고, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 무수 THF(간또 가가꾸(주)제), 금속 나트륨편(간또 가가꾸(주)제), 벤조페논(도꾜 가세이 고교(주)제)을 3L 2구 가지 플라스크 내에 투입하고, 상압 하에서 5시간 환류를 행하였다. 3L 2구 가지 플라스크 내가 청자색이 된 것을 확인 후, 2L 2구 플라스크 중에 증류 THF를 취출하였다. 증류 후의 함수율을 측정한 결과, 수분은 1ppm 이하였다.
질소 분위기 하의 글로브 박스 내에서 수소화칼륨 15.98g(간또 가가꾸(주)제, 미네랄 오일 상태)을 칭량하고, 온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 500mL 4구 플라스크 내에 수소화칼륨을 질소 기류 하에서 투입하였다. 수소화칼륨 중의 미네랄 오일을 헥산으로 세정 후, 500mL 4구 플라스크 내에 증류 THF 127.65g을 첨가하였다. 적하 깔때기에 증류 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 18.73g을 투입하고, 500mL 4구 플라스크 내에 소량씩 적하하였다. 숙성을 2시간 실시하고, 중합 개시제 (3A)의 THF 용액 148.62g을 얻었다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure pat00001
[중합체 합성예 1] 중합체 (4A)의 합성
온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 2L 4구 플라스크 중에 교반자를 투입하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용하여 장치 내를 가온하고, 계 내의 수분을 제거하였다. 그 후, 질소 기류 하에서 2L 4구 플라스크 내에 상술한 중합 개시제 (3A) 3.60g과 증류 THF 420g을 첨가하였다.
적하 깔때기에 에틸렌 옥시드 60g과 증류 THF 120g을 투입하고, 2L 4구 플라스크 내에 조금씩 적하하였다. 2L 4구 플라스크 내의 온도가 안정된 것을 확인 후, 45℃로 온도를 유지한 오일 배스에 2L 4구 플라스크를 침지하고, 8시간 숙성을 행하였다. 반응 종료 후, 오일 배스에서 떼어 내고, 반응계를 실온까지 냉각하였다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
얻어진 반응계를 소량 샘플링하고, 아세트산으로 켄칭하여 GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,500, Mw/Mn=1.04이었다.
Figure pat00002
[중합체 합성예 2] 중합체 (5A)의 합성
온도계, 딤로스 냉각기, 분류관, 300mL 가지 플라스크를 접속한 500mL 4구 플라스크 중에 교반자를 투입하였다. 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용하여 장치 내를 가온하고, 계 내의 수분을 제거하였다. 중합체 (4A)의 THF 용액(고형분 환산으로 10g분)을 시린지로 분취하여, 질소 기류 하에서 500mL 4구 플라스크 내에 투입하였다. 500mL 4구 플라스크 내의 온도를 40℃ 이내로 유지하면서, 중합체 용액의 농축을 행하고, 고형분 농도가 25wt％가 되도록 제조하였다.
질소 기류 하에서 500mL 4구 플라스크 내에 아크릴로니트릴 1.0g을 투입하고, 500mL 4구 플라스크 내의 온도를 40℃로 유지하면서, 3시간 숙성을 행하였다. 반응 종료 후, 오일 배스에서 떼어 내고, 반응계를 실온까지 냉각하였다. 계 내에 아세트산 0.2g을 첨가하여 켄칭 후, 알칼리 흡착제「교와드 700」(교와 가가꾸 고교(주)제)을 10g 첨가하고, 3시간 반응을 행하였다. 알칼리 흡착제를 여과 후, 여과액을 300mL 가지 플라스크에 옮기고, 회전 증발기를 사용하여 중합체 (5A)의 고형분 농도가 25wt％가 될 때까지 농축하였다.
교반자를 넣은 500mL 비이커 중에서 헥산 100g과 아세트산 에틸 50g을 혼합하고, 적하 깔때기를 사용하여 얻어진 농축액을 10분에 걸쳐 적하 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성한 백색 분말을 여과 후, 분말을 원래의 비이커에 되돌리고, 헥산 50g과 아세트산 에틸 25g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 같은 세정 조작을 1회 더 실시하였다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 9.12g의 중합체 (5A)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,800, Mw/Mn=1.05이었다.
또한, 일반적인 방법의 경우, 중합체 (4A)를 산으로 켄칭 후, 생성된 폴리에틸렌 글리콜 유도체를 결정 석출 정제, 또한 염기 존재 하에서 아크릴로니트릴과의 반응을 행하기 때문에, 본 합성예는 대폭으로 공정이 간략화되어 있는 것을 알 수 있다.
Figure pat00003
[중합체 합성예 3] 중합체 (1A)의 합성
100mL의 수소 환원용 오토클레이브 중에 5.0g의 중합체 (5A), 5.0g의 라니 코발트 촉매 R-400(닛코 리카(주)제), 10.0g의 메탄올을 투입하고, 실온에서 암모니아 가스(압력=3kg/cm2)를 봉입하였다. 그 후, 수소 가스(압력=10kg/cm2)를 봉입하고, 내온이 120℃가 될 때까지 가온하여, 그대로 6시간 반응을 행하였다. 실온까지 냉각 후, 압력을 대기압으로 복귀시킨 후, 질소를 불어 넣으면서 계 내의 암모니아를 제거하였다. 여과에 의해 라니 코발트 촉매를 제거 후, 여과액을 100mL 가지형 플라스크에 옮기고, 회전 증발기를 사용하여 암모니아와 메탄올을 증류 제거하였다. 거의 건고(乾固)할 때까지 감압 농축을 실시 후, 중합체 (1A)의 고형분 농도가 5wt％가 되도록 제조하였다. 반응 스킴을 이하에 나타내었다.
Figure pat00004
[중합체 합성예 4] 중합체 (1A)의 정제
양이온 교환 수지 디아이온(DIAION) PK-208(미쯔비시 가가꾸(주)제) 50g을 충전한 카트리지 내를 1N 염산 300g으로 세정 후, 이온 교환수 300g으로 3회, 계속하여 메탄올 300g으로 1회, 카트리지의 세정을 행하였다. 500mL 2구 플라스크에 중합체 (1A)의 메탄올 5wt％ 용액을 투입하고, 중합체 용액을 상술한 카트리지 내에 펌프를 사용하여 이송하였다. 카트리지의 액체 배출구로부터 나온 메탄올 용액을 원래의 500mL 가지 플라스크에 합하여, 이 조작을 2시간 계속하여 중합체 (1A)를 양이온 교환 수지에 흡착시켰다. 그 후, 카트리지 내의 수지를 메탄올 300g으로 1회 세정한 후, 7N 암모니아 용액(메탄올 용액, 간또 가가꾸(주)제)을 50g 사용하여 중합체 (1A)를 양이온 교환 수지로부터 용리시켰다.
얻어진 용리액을 500mL 가지형 플라스크에 옮기고, 회전 증발기를 사용하여 암모니아와 메탄올을 증류 제거하였다. 거의 건고할 때까지 감압 농축을 실시 후, 톨루엔으로 용매 치환하고, 중합체 (1A)의 고형분 농도가 25wt％가 되도록 제조하였다.
교반자를 넣은 500mL 비이커 중에서 헥산 100g과 아세트산 에틸 50g을 혼합하고, 적하 깔때기를 사용하여 얻어진 중합체 (1A)의 25wt% 용액을 10분에 걸쳐 적하 후, 20분간 교반을 행하고, 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과 후, 분말을 원래의 비이커에 되돌리고, 헥산 50g과 아세트산 에틸 25g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 같은 세정 조작을 1회 더 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 8.51g의 중합체 (1A)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=8,500, Mw/Mn=1.05이었다.
[중합체 합성예 5] 중합체 (4B) 내지 (4F)의 합성
[중합체 합성예 1]에 있어서, 중합 개시제의 사용량을 변경한 것 외에는 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (4B) 내지 (4F)를 합성하였다. 분석 결과를 표 1에 나타내었다.
중합개시제 (g) Mw Mw/Mn
중합체 (4A) 3.60 8,500 1.04
중합체 (4B) 3.45 8,800 1.05
중합체 (4C) 3.30 9,200 1.06
중합체 (4D) 3.00 9,900 1.07
중합체 (4E) 2.60 11,300 1.06
중합체 (4F) 2.20 13,400 1.05
[중합체 합성예 6] 중합체 (5B) 내지 (5F)의 합성
[중합체 합성예 2]에 있어서, 출발 원료의 중합체 (4A)를 상기 중합체 (4B) 내지 (4F)로 변경한 것 외에는 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (5B) 내지 (5F)를 합성하였다. 분석 결과를 표 2에 나타내었다.
Mw Mw/Mn 출발원료중합체
중합체 (5A) 8,800 1.05 중합체 (4A)
중합체 (5B) 9,000 1.05 중합체 (4B)
중합체 (5C) 9,300 1.06 중합체 (4C)
중합체 (5D) 9,900 1.07 중합체 (4D)
중합체 (5E) 11,500 1.06 중합체 (4E)
중합체 (5F) 13,800 1.05 중합체 (4F)
[중합체 합성예 7] 중합체 (1B) 내지 (1F)의 합성
[중합체 합성예 3] 및 [중합체 합성예 4]에 있어서, 출발 원료의 중합체 (5A)를 변경하는 것 외에는 거의 마찬가지의 조작을 행함으로써, 중합체 (1B) 내지 (1F)를 합성하였다. 분석 결과를 표 3에 나타내었다.
Mw Mw/Mn 출발원료중합체
중합체 (1A) 8,500 1.05 중합체 (5A)
중합체 (1B) 8,900 1.05 중합체 (5B)
중합체 (1C) 9,300 1.06 중합체 (5C)
중합체 (1D) 9,800 1.07 중합체 (5D)
중합체 (1E) 11,500 1.06 중합체 (5E)
중합체 (1F) 13,700 1.05 중합체 (5F)
[비교 중합체 합성예 1]
온도계, 적하 깔때기, 딤로스 냉각기를 접속한 500mL의 4구 가지 플라스크 중에 교반자와 중합 개시제로서 칼륨 메톡시드(간또 가가꾸(주)제) 0.07g을 투입하고, 장치 내의 진공도를 10Pa 이하로 유지한 후, 오일 배스 및 히트 건을 사용하여 장치 내를 가온하고, 계 내의 수분을 제거하였다.
그 후, 질소 기류 하에서 4구 플라스크 내에 메탄올(도꾜 가세이 고교(주)제) 40μL 및 증류 THF 140g을 투입하고, 칼륨 메톡시드가 완전히 용해될 때까지 실온에서 교반을 행하였다.
적하 깔때기 내에 에틸렌 옥시드 35g과 증류 THF 60g의 혼합 용액을 투입하고, 내온을 35℃ 이하로 유지하면서 4구 플라스크 내에 소량씩 적하하였다. 전량 적하 후, 내온을 50℃ 이하로 유지하면서 80시간 교반을 행하였다.
에틸렌 옥시드의 전화율에 변화가 없어진 것을 확인 후, 플라스크 내에 아세트산 0.06g을 첨가하였다. 질소 버블링에 의해 에틸렌 옥시드를 제거 후, 반응액을 500mL 가지형 플라스크에 옮기고, 회전 증발기를 사용하여 고체가 석출될 때까지 반응액을 농축하였다. 중합체의 조생성물 23g을 톨루엔 46g에 재용해 후, 적하 깔때기에 이송하였다.
교반자를 넣은 500mL 비이커 중에 이소프로필 에테르 138g을 투입하고, 적하 깔때기를 사용하여 중합체 용액을 10분에 걸쳐 적하 후, 20분간 숙성을 행하였다. 생성된 백색 분말을 여과 후, 분말을 원래의 비이커에 되돌리고, 이소프로필 에테르 69g의 혼합 용매로 20분간 세정을 행하고, 같은 세정 조작을 2회 더 실시하였다.
얻어진 백색 분말을 진공 건조한 결과, 18.54g의 중합체(비교 중합체 1)를 얻었다. GPC 측정을 행한 결과, Mw=7,200, Mw/Mn=1.16이었다.
중합체 합성예 1 및 비교 중합체 합성예 1에 있어서, 후자가 80시간이나 되는 중합시간을 필요로 하는 것에 대해, 전자는 THF 가용의 개시제를 사용함으로써 8시간 이내에 중합 반응이 완결되고 있는 것을 알 수 있다. 즉, 본 발명의 방법에 의해 온화한 조건 하에서의 에틸렌 옥시드의 중합이 실현되었다. 또한, 중합체 합성예 2에서는 중합체 합성예 1의 반응액을 직접 반응에 사용함으로써, 공정을 대폭으로 간략화할 수 있었다. 또한 중합체 합성예 4에서는 이온 교환 수지를 사용한 수지의 정제에 유기 용매를 사용함으로써, 최종 공정에서 동결 건조를 사용하지 않고, 간편한 방법으로 중합체의 정제를 행하는 것이 가능하게 되었다.
본 발명에 따른 아미노기 함유 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법은 의약품이나 화장품 등의 분야에서 사용되는 블록 공중합체의 원료를 제공할 수 있다.

Claims (17)

  1. [공정 1] 내지 [공정 4]를 포함하는, 하기 일반식 (1)로 표시되는 말단에 아미노기를 갖는 협분산 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 제조 방법:
    CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CH2NH2 (1)
    (일반식 (1) 중, n은 1 내지 450의 정수를 나타냄)
    [공정 1] 하기 일반식 (2)로 표시되는 화합물을 M, M+H- 및 RO-M+로부터 선택되는 알칼리 금속 화합물(식 중, M은 나트륨(Na) 또는 칼륨(K)을 나타내고, R은 탄소수 1 내지 6의 1가 알킬기를 나타냄)과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
    CH3O(CH2CH2O)kH (2)
    (일반식 (2) 중, k는 2 내지 5의 정수를 나타냄)
    CH3O(CH2CH2O)k-1CH2CH2O-M+ (3)
    (일반식 (3) 중,
    k는 일반식 (2)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (2)의 k와 동일하고,
    M은 알칼리 금속 화합물에서 정의한 바와 같으며, 알칼리 금속 화합물의 M과 동일함)
    [공정 2] 상기 일반식 (3)으로 표시되는 화합물을 테트라히드로푸란에 용해시킨 후 에틸렌 옥시드와 반응시킴으로써, 하기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 얻는 공정;
    CH3O(CH2CH2O)n-1CH2CH2O-M+ (4)
    (일반식 (4) 중, n은 일반식 (1)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (1)의 n과 동일하고,
    M은 알칼리 금속 화합물에서 정의한 바와 같으며, 알칼리 금속 화합물의 M과 동일함)
    [공정 3] 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물을 정제하지 않고 아크릴로니트릴과 반응시킨 후 산성 화합물과 반응시킴으로써, 하기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 얻는 공정; 및
    CH3O(CH2CH2O)nCH2CH2CN (5)
    (일반식 (5) 중, n은 일반식 (1)에서 정의한 바와 같으며, 일반식 (1)의 n과 동일함)
    [공정 4] 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물을 환원하여, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
  2. 제1항에 있어서, 상기 [공정 2]가 알코올 조용매를 사용하지 않고 행해지는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 [공정 2]의 반응이 30 내지 60℃의 반응 온도에서 행해지는 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 [공정 3]의 반응이 20 내지 60℃의 반응 온도에서 행해지는 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 일반식 (2)로 표시되는 화합물에 있어서, k=2 내지 3이며, 상기 [공정 1]의 종료 후의, 일반식 (2)로 표시되는 화합물과 일반식 (3)으로 표시되는 화합물의 몰 비율이 0:100 내지 20:80인 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 [공정 3]에 있어서, 상기 아크릴로니트릴의 사용량이 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 몰수에 대하여 1 내지 50당량인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 [공정 3]에 있어서, 상기 산성 화합물이 카르복실산류, 무기산류, 술폰산류 및 고체산류로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이며,
    상기 산성 화합물의 사용량이 상기 일반식 (4)로 표시되는 화합물의 몰수의 1 내지 5당량인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 [공정 3]에 있어서, 상기 산성 화합물과의 중화 반응에 의해 생성되는 알칼리 금속염을, 알칼리 흡착제를 사용하여 분리하는 공정을 더 포함하는 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 [공정 4]에 있어서, 상기 환원이 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올 중에서 행해지고,
    상기 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올이 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이며,
    상기 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올의 사용량이 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 0.2 내지 50배량인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 [공정 4]에 있어서, 상기 환원에 라니 코발트 촉매, 라니 니켈 촉매 및 금-팔라듐 담지 촉매로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상의 수소 첨가 촉매를 사용하고,
    상기 촉매의 사용량이 상기 일반식 (5)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 0.1 내지 5배량인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 [공정 4] 이후에, [공정 5] 내지 [공정 8]을 더 포함하는 방법:
    [공정 5] 상기 [공정 4]의 생성물을 강산성 이온 교환 수지와 반응시킨 후, 해당 강산성 양이온 교환 수지를 세정함으로써, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물 이외의 물질을 분리하는 공정;
    [공정 6] 상기 이온 교환 수지를 염기성 화합물과 반응시킴으로써, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 분리하는 공정;
    [공정 7] 상기 [공정 6]에서 얻어진 반응액을 농축하는 공정; 및
    [공정 8] 상기 [공정 7]에서 얻어진 농축액을 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 빈용매 중에 적하하고 석출시킴으로써, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물을 얻는 공정.
  12. 제11항에 있어서, 상기 [공정 5]에 있어서, 상기 강산성 이온 교환 수지의 사용량이 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 1 내지 50배량인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 [공정 5]에 있어서, 상기 강산성 양이온 교환 수지의 세정이 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올을 사용하여 행해지고,
    상기 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올이 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이며,
    상기 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올의 사용량이 이온 교환 수지의 질량에 대하여 1 내지 30배량인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상기 [공정 6]에 있어서, 상기 염기성 화합물과의 반응이 물 또는 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올을 사용하여 행해지고,
    상기 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올이 메탄올, 에탄올, n-프로필 알코올, 이소프로필 알코올, n-부틸 알코올, sec-부틸 알코올, tert-부틸 알코올, n-펜틸 알코올, 이소펜틸 알코올, 네오펜틸 알코올로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이며,
    상기 탄소수 1 내지 5의 1가 알코올의 사용량이 이온 교환 수지의 질량에 대하여 1 내지 30배량인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 상기 [공정 6]에 있어서, 상기 염기성 화합물이 암모니아, 제1급, 제2급, 제3급의 지방족 아민류, 혼성 아민류, 방향족 아민류, 복소환 아민류로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이며,
    상기 염기성 화합물의 사용량이 이온 교환 수지의 질량에 대하여 0.1 내지 100배량인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 상기 [공정 7]에 있어서, 농축한 반응액을 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 양용매로 용매 치환하는 공정을 더 포함하고,
    상기 양용매가 THF, 1,4-디옥산, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 아세트산 에틸, 아세트산 n-부틸, γ-부티로락톤, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 디메틸 술폭시드(DMSO), N,N-디메틸포름아미드(DMF), 아세토니트릴로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이며,
    용매 치환 후의 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 농도가 10 내지 50질량％인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 상기 [공정 8]에 있어서, 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 빈용매가 n-헥산, 헵탄, 옥탄, 노난, 데칸, 시클로펜탄, 시클로헥산, 시클로헵탄, 시클로옥탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르로 이루어지는 군에서 선택되는 1 이상이며,
    상기 빈용매의 사용량이 상기 일반식 (1)로 표시되는 화합물의 질량에 대하여 5 내지 100배량인 방법.
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