KR20070024443A - 고순도의 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 그들의 유도체의제조방법 - Google Patents

고순도의 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 그들의 유도체의제조방법 Download PDF

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KR20070024443A KR1020060112267A KR20060112267A KR20070024443A KR 20070024443 A KR20070024443 A KR 20070024443A KR 1020060112267 A KR1020060112267 A KR 1020060112267A KR 20060112267 A KR20060112267 A KR 20060112267A KR 20070024443 A KR20070024443 A KR 20070024443A
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Abstract

본 발명은 고순도의 메톡시폴리에틸렌글리콜(Methoxy Polyethylene Glycol, 이하 mPEG) 및 그들의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 통상의 순도가 낮은 상업화된 mPEG를 반응시켜 고순도의 중간체인 하기의 화학식 1의 mPEG-아세트산 및 화학식 2의 mPEG-프탈레이트를 분리하고, 이를 이용하여 분자량 범위가 350 ~ 100,000이고, 분자량분포가 1.05이하인 99% 이상의 고순도의 mPEG를 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112006083241963-PAT00001
[화학식 2]
Figure 112006083241963-PAT00002
m-PEG, 고순도

Description

고순도의 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 그들의 유도체의 제조방법{A New Preparing Method of Methoxypolyethyleneglycol and its derivatives}
본 발명은 고순도의 메톡시폴리에틸렌글리콜(Methoxy Polyethylene Glycol,이하, mPEG) 및 그들의 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
PEG는 천연고분자, 합성고분자와 더불어 물분자와 수소 결합을 효과적으로 하는 대표적인 친수성 고분자로 알려져 있다.
또한 많은 유기 용매에 녹는 성질이 있으며, 인체독성이 거의 없는 물질이다. PEG는 물에서 완전히 신장된 형태의 구조를 가지므로 다른 의약품(단백질, 펩타이드, 효소, 유전자 등)과 콘쥬게이션(conjugation)을 시킴으로써 입체장애를 이용하여 의약분자의 독성을 감소시키고, 면역시스템으로부터 보호 할 수 있다. 따라서 인체혈장내 반감기를 늘이는 방법으로 여러 종류의 의약품에 응용 될 수 있다.
또한 약효는 우수하나 독성이 높고, 용해도가 떨어져 인체에 적용하기에 까다로운 의약품과 결합시켜 PEG-Drug의 용해도를 증가시키고 독성을 감소시켜 그 효능을 향상시킬 수 있다.
종래에 고순도(>99%)의 mPEG는 크게 두 가지 방법에 의해서 얻을 수 있었다.
고전적이며, 일반적인 방법인 에틸렌옥사이드를 알카리토금속(Na, K 등)촉매하에서 메탄올과 반응하여 고순도의 mPEG를 얻는 방법이다.
미국공고특허공보 US 6,455,639 B1에는 mPEG의 순도를 99% 이상으로 합성하였다고 발표하였다. 이러한 반응은 고분자 중합 전에 반응기 및 사용 메탄올에 포함된 수분을 최소화하고, 반응진행 중 야기될 수 있는 부반응을 최소화하는 것이 고순도의 mPEG를 얻을 수 있는 방법이라고 기재되어 있다. 그러나 수분을 제거하기 위해 다량의 유기용매(Toluene등)을 사용하여야 하며, 반응 중 부반응으로 부산물인 PEG의 양이 증가하거나, PEG의 중합분포도(PDI)값이 증가되었을 때, 재처리가 불가능하다는 단점이 있다.
다른 방법으로는, mPEG를 중합 후 함유된 PEG를 분리정제하는 방법이다. “Journal of Chromatography, 641(1993) 71~79, Barbara Selisko, Rudolf Ehwald"에서 겔투과크로마토그라피(GPC)을 사용하여 고순도의 mPEG를 분리 정제하였다고 발표하였다. 이는 mPEG와 PEG의 분자량 분포가 현저히 차이가 날 때 가능한 방법이며, 동일한 분자량 분포를 가질 때 분리가 불가능한 방법으로 상업화되기는 어렵다 할 수 있다.
또한, 미국공개특허공보 US 5,298,410 에는 mPFG-숙시네이트를 합성 한 후, 메틸렌클로라이드 용매하에서 Dowex50*8-100H resin을 이용하여 분리정제된 고순도의 mPEG를 사용하였다고 보고하였다. 분리시 사용된 mPEG Succinate는 분자간 결합이 수분에 민감한 에스테르 결합으로 이루어져 있어 분리도중 분해되는 현상이 발생할 수 있으며, 분리시 사용되는 유기용매를 과량으로 사용해야함으로 상업화시 어려움이 있다.
상기의 문제점을 해결하고자 안출된 본 발명은 수용액 상태에서 안정하고 물을 사용하여 고순도의 mPEG를 얻는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 또 다른 목적은 99% 이상의 고순도 mPEG 유도체를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 고순도의 메톡시폴리에틸렌글리콜(Methoxypolyethyleneglycol, 이하 mPEG)은 불순물을 함유하는 통상의 mPEG를 정제 및 반응시킴으로써, 고순도의 mPEG 및 그들의 유도체를 제조하는 방법을 제공한다.
즉, 통상의 순도가 낮은 상업화된 mPEG를 반응시켜 고순도의 중간체인 하기의 화학식 1의 mPEG-아세트산 및 화학식 2의 mPEG-프탈레이트를 분리하고, 이를 이용하여 분자량 범위가 350 ~ 100,000이고, 분자량분포가 1.05이하이며, 99% 이상의 고순도의 mPEG를 제조하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 1]
Figure 112006083241963-PAT00003
[화학식 2]
Figure 112006083241963-PAT00004
본 발명에서 사용되는 mPEG는 순도가 98% 이하인 것이라면 어떠한 순도의 것도 사용 가능하며, 본 발명의 제조방법에 의해 정제, 반응시키는 경우 99% 이상의 순도를 갖는 mPEG 및 그들의 유도체를 제조할 수 있는 특징이 있는 발명이다.
이하 본 발명을 보다 구체적으로 설명하면, 본 발명에서 사용되는 용어는 당업자가 기술 분야에서 사용되는 것으로, 공지된 기술에 대하여는 구체적으로 기재하지 않는다.
본 발명에 따른 고순도의 mPEG를 제조하는 방법으로 먼저, mPEG 아세트산을 합성한 후 정제하는 방법에 대하여 전체반응을 설명하면 다음과 같다.
m-PEG을 t-부틸브로모아세테이트와 반응시켜 mPEG-아세트산을 합성한 후 컬럼크로마토그래피를 진행하여 99%이상의 고순도로 정제하고, 고순도 mPEG-아세트산의 카르보닐기를 알콜을 이용하여 알킬에스테르기로 치환한 후 상기 알킬 에스테르기를 환원제를 사용하여 환원시켜 본 발명의 고순도의 mPEG를 제조하는 것이다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
1) m-PEG을 톨루엔에 투입한 후 톨루엔을 일부 상압증류하여 제거시키는 단계;
2) 상온으로 냉각시킨 후 알콜의 존재하에 알콕사이드를 투입하는 단계;
3) t-부틸브로모아세테이트를 투입하여 반응시킨 후, 수산화나트륨 용액을 다량 투입하고 환류하여 반응시키는 단계;
4) 중화한 후 메틸렌클로라이드로 생성물을 추출하는 단계;
5) 상기 추출물을 용매를 이용하여 결정화하는 단계;
에 의하여 고순도 mPEG-아세트산을 합성한다.
상기 결정화에 사용되는 용매는 에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르, 헵탄, 헥산, 이소프로필알콜, 아크릴로니트릴에서 선택되는 어느 하나 이상을 사용하며, 이하 본 발명에서 결정화에 사용하는 용매는 이상의 것을 사용하는 것을 의미한다.
상기와 같이 제조된 mPEG-아세트산을 수용액상으로 제조하여 컬럼크로마토그라피로 정제하여 순도를 높이는 단계를 더 갖는 것이 바람직하다. 본 발명에서 상기 컬럼크로마토그라피의 고정상은 음이온교환수지를 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들면 Q-세파로즈FF(amersham biosciences사), QAE-Toyopearl(TOSHO사)등이 있으며, 유동상은 0.1 ~ 50 mM NH4.HCO3 용액인 것이 바람직하다. 상기의 컬럼크로마토그래피로 정제하는 경우 순도 99% 이상의 mPEG-아세트산을 제조할 수 있다.
다음 단계는 고순도 mPEG-알킬에스테르를 제조하는 단계로서,
6) 상기 고순도 mPEG-아세트산을 산촉매하에서 알콜과 반응시키는 단계;
7) 상기 반응물에 메틸렌클로라이드를 투입하여 상분리하는 단계;
8) 상기 반응물을 용매를 이용하여 결정화하는 단계;
에 의하여 99%이상의 고순도 mPEG-알킬에스테르를 제조한다. 상기 알콜은 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 저급알콜을 사용하는 것이 바람직하며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
다음은 상기 mPEG-알킬에스테르를 환원제에 의해 환원하여 고순도 mPEG를 제조하는 단계에 대하여 설명한다. 먼저,
9)상기 mPEG-알킬에스테르를 환원제 존재하에 반응시키는 단계;
10) 상기 반응물을 냉각시킨 후 수산화나트륨 수용액을 투입하여 반응을 중지시키는 단계;
11) 상기 반응물에 무기산을 투입하여 산성용액으로 제조하는 단계;
12) 상기 반응물을 메틸렌클로라이드로 추출한 후 용매를 이용하여 결정화하는 단계;
에 의하여 99%이상의 순도와 1.05이하의 분자량분포를 가지는 mPEG를 제조하게 된다.
본 발명에서 상기 환원제는 NaBH4를 사용하는 것이 바람직하나 여기에 제한되는 것이 아니라 당업자가 통상적으로 에스테르를 알콜로 환원시키는데 사용되는 환원제라면 제한되지 않는다.
이하는 고순도의 mPEG를 제조하기 위하여 중간체로 mPEG-프탈레이트를 제조한 후 정제하는 방법에 대하여 설명한다.
상기 공정은 mPEG을 무수프탈산과 반응시켜 mPEG-프탈레이트를 제조한 후 상기 mPEG-프탈레이트를 컬럼크로마토그래피로 정제하여 99%이상의 고순도로 얻은 후 상기 고순도 mPEG-프탈레이트를 NaOH용액과 반응(가수분해)시켜 고순도의 mPEG를 제조하는 공정이다.
보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 먼저,
1) mPEG을 톨루엔에 투입한 후 톨루엔을 일부 상압증류하여 수분을 제거시키는 단계;
2) 상온으로 냉각시킨 후 알콜 용매하에서 알콕사이드를 투입하는 단계;
3) 상기 용액에 무수프탈산을 투입하여 반응시키는 단계;
4) 상기 반응물을 중화한 후 메틸렌클로라이드로 추출하는 단계;
5) 상기 메틸렌클로라이드층을 수세하는 단계;
6) 상기 메틸렌클로라이드층에 용매를 투입하여 결정화 하는 단계;
7) 상기 결정화된 물질을 수용액상을 제조하여 컬럼크로마토그래피로 정제하는 단계;
에 의하여 99% 이상의 순도를 갖는 mPEG-프탈레이트를 제조한다.
상기와 같이 제조된 mPEG-프탈레이트를 수용액상을 제조하여 컬럼크로마토그라피로 정제하여 순도를 높이는데 본 발명에서 상기 컬럼크로마토그라피의 고정상은 음이온교환수지를 사용하는 것이 바람직하며, 예를 들어 Q-세파로즈FF(amersham biosciences사), QAE-Toyopearl(TOSHO사)등이 있으며, 유동상은 0.1 ~ 50 mM NH4.HCO3 용액을 사용한다. 상기의 컬럼크로마토그래피를 하는 경우 순도 99%의 mPEG-프탈레이트를 제조할 수 있다.
다음은 상기 mPEG-프탈레이트를 고순도 mPEG로 제조하는 단계를 설명한다. 먼저,
7) 상기 mPEG-프탈레이트를 염기의 존재하에 탈에스테르화하는 단계;
8) 상기 반응물을 메틸렌클로라이드로 추출하는 단계;
9) 상기 메틸렌클로라이드층에 용매를 투입하여 결정화하는 단계;
에 의하여 99% 이상의 mPEG을 제조한다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 구체적으로 설명하는 바, 본 발명이 하기의 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
mPEG아세트산으로부터 분리하는 방법
1) mPEG(20K)아세트산 합성 (1단계)
상온에서 톨루엔 1280L에 mPEG(20K, 95%) 100kg을 투입한 다음 승온(110℃)하여 상압증류로 톨루엔 300L를 제거한다. 반응용액을 상온으로 냉각시킨 다음 칼륨 t-부톡사이드 842g, 부탄올 13.9kg을 질소 분위기 하에서 소분하여 투입한다. 1시간 후 t-부틸브로모아세테이트 2.8kg을 투입하여 3시간 반응시킨 후 4% NaOH 1000kg을 투입한 다음 층분리 후 100℃에서 1시간 환류시킨다. 다음으로 진한염산으로 pH를 2 ~ 2.5로 조절한다. 메틸렌클로라이드 665kg을 투입하여 1시간 교반 후 층분리 한다. 메틸렌클로라이드 층을 MgSO4 처리 후 에틸에테르 665L로 결정화하여 mPEG-아세트산을 제조하였다.
그 결과 수율: 95kg(95%),순도: >95%(HPLC)이었으며, 1H-NMR(200MHz,CDCl3, ppm): 3.39(s,CH3O-), 3.25 ~ 4.0(m, PEG backbone), 4.17(s,-CH2-CO-)
2) 순수 mPEG(20K)아세트산 정제(2단계)
고정상충진제(Q Sepharose FF) 200L가 충진된 분리 컬럼에 상기 1)에서 제조한 2% mPEG(20K)아세트산 수용액(4.7m3)을 9회로 나누어 정량펌프를 이용하여 흘려준다. 증류수로 충분히 세척한 다음, 0.2mM NH4HCO3로 5 C.V(colume volume) 세척하여 고순도의 mPEG-아세트산 10 m3을 얻는다. 진한염산으로 산성화(pH=2 ~2.5)시킨 다음 메틸렌클로라이드 3m3으로 추출하고 MgSO4처리한 후 에틸에테르 3m3으로 결정화 하여 mPEG-아세트산을 얻었다. 그 결과 수율은 90%(85.2kg)이었으며, 순도는 >99.9%(HPLC)이었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, ppm): 3.39(s, CH3O-), 3.25~4.0(m,PEG backbone), 4.17(s, -CH2-CO-)
3) mPEG(20K)- 메틸에스테르 합성 (3단계)
2)단계에서 정제한 mPEG-아세트산 85.2kg을 MeOH 710L와 황산 2.1kg을 투입 후 1시간 반응을 진행하고, 메틸렌클로라이드 710 L를 투입 후, 증류수 500L씩 3회 세척하였다. 메틸렌클로라드 용액을 250L로 농축 후 에틸에테르 2.5m3으로 결정화하여 건조하였다. 그 결과 수율 95%(80.9kg)이었으며, 순도가 >99.5%(HPLC)이었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, ppm): 3.39(s, CH3O-), 3.25~4.0(m,PEG backbone), 4.2(s, -CH2-C(O)OCH3)
4) 순수 mPEG(20K)합성 (4단계)
mPEG(20K)-메틸에스터 80.9kg을 메틸렌클로라이드 350L에 용해한 후 메탄올 350L를 추가투입한다. NaBH4 3.9kg(30eq.)을 투입 후 2시간 교반한다. 45~50℃에서 1시간 반응 후 냉각한다. 4% NaOH 100kg 투입 후, 서서히 75~80℃까지 승온하여 1시간 교반한다. 냉각 후 진한 염산으로 pH 2 ~2.5로 맞춘 후, 메틸렌클로라이드 용액을 100L씩 사용하여 3회 추출한 후, MgSO4 처리한다. 메틸렌클로라이드 용액을 100L로 농축 후, 에틸에테르 10m3을 사용하여 결정화한다. 그 결과 수율 95%(76.9kg), 순도는 >99%(HPLC), PD는 (<1.05, GPC)이었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, ppm): 3.39(s, 3H, CH3O-), 3.25~4.20(m, 908H, PEG backbone)
[실시예 2]
mPEG 프탈레이트로부터 분리하는 방법
1) mPEG(20K)프탈레이트 합성(1단계)
톨루엔 450L, mPEG(20K) 40kg을 투입 후, 상압증류로 톨루엔 120~140L를 제거한다. 40℃까지 냉각 후, 제조된 혼합용액(potassium tert-butoxide 1.12kg(5eq) + t-부탄올 10.5kg + 톨루엔 10kg)을 투입한다. 1시간 교반 후 무수프탈산 3kg(10eq)을 투입한 후, 3시간 반응을 진행한다. 내부 온도를 20℃ 이하로 냉각하고, pH 3인 염산 수용액 270kg을 투입 후 30분간 교반한 후 층분리를 실시한다. 메틸렌클로라이드 180kg씩 2회 투입하여 추출 후, 1회 수세한다. MgSO4 12kg을 투입하고, 10~20분 교반 후 필터링한다. 메틸렌클로라이드를 180L로 농축한 후, 이소프로필알콜 1.8m3으로 결정화한다. 그 결과 수율 95%(43kg), 전환율 >99%(HPLC)이었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, ppm): 3.39(s, CH3O-), 3.25~4.20(m, PEG backbone), 4.47(s, -CH2-CO-)
2) 순수 mPEG(20K)프탈레이트 정제 (2단계)
mPEG(20K)프탈레이트 43kg을 상기 실시예1의 2단계와 마찬가지로 정제를 진행하였다. 그 결과 수율은 90%(38.7kg), 순도는 99.9%(HPLC)이었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, ppm): 3.39(s, CH3O-), 3.25~4.20(m, PEG backbone), 4.47(s, -CH2-CO-)
3) 순수 mPEG(20K)합성 (3단계)
mPEG(20K)프탈레이트 38.7kg에 4% NaOH 100L를 투입 후, 1시간 환류하였다. 상온으로 냉각 후, 메틸렌클로라이드 50L로 2회 추출 후, MgSO4처리한다. 추출된 메틸렌클로라이드층을 이소프로필알콜 500L로 결정화한다. 그 결과 수율은 95%(36.8kg), 순도는 >99%(HPLC)이었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3, ppm): 3.39(s, 3H, CH3O-), 3.25~4.20(m, 908H, PEG backbone)
본 발명에 따른 제조방법으로 메톡시폴리에틸렌글리콜을 제조하는 경우 앞서 살핀바와 같이, 수용액 상태에서 안정하고 물을 사용하여 99%이상의 고순도의 mPEG를 얻을 수 있는 효과가 있다.

Claims (5)

1) 메톡시폴리에틸렌글리콜을 톨루엔에 투입한 후 톨루엔을 일부 상압증류하여 제거시키는 단계;
2) 상온으로 냉각시킨 후 알콜의 존재하에 금속알콕사이드를 투입하는 단계;
3) 상기 반응 용액에 무수프탈산을 투입하여 반응시키는 단계;
4) 상기 반응물을 중화한 후 메틸렌클로라이드로 추출하는 단계;
5) 상기 메틸렌클로라이드층을 수세하는 단계;
6) 상기 메틸렌클로라이드층에 용매를 투입하여 결정화 하는 단계;
7) 상기 결정화된 물질을 수용액상을 제조하여 컬럼크로마토그래피로 정제하는 단계;
를 가지는 99% 이상의 순도를 갖는 메톡시폴리에틸렌글리콜 프탈레이트의 제조방법.
제 1항에 있어서,
상기 컬럼크로마토그라피의 고정상은 음이온교환수지이고, 유동상은 0.1 ~ 50 mM NH4.HCO3 용액인 것을 특징으로 하는 99% 이상의 순도를 갖는 메톡시폴리에틸렌글리콜 프탈레이트의 제조방법.
7) 제 1항 또는 제 2항의 제조방법에 의해 제조된 메톡시폴리에틸렌글리콜 프탈레이트를 염기의 존재하에 탈에스테르화하는 단계;
8) 상기 반응물을 메틸렌클로라이드로 추출하는 단계;
9) 상기 메틸렌클로라이드층에 용매를 투입하여 결정화하는 단계;
를 가지는 99% 이상의 고순도와 1.05이하의 분자량분포를 갖는 메톡시폴리에틸렌글리콜을 제조하는 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 결정화에 사용되는 용매는 에틸에테르, 메틸-t-부틸에테르, 헵탄, 헥산, 이소프로필알콜, 아크릴로니트릴에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 99% 이상의 고순도와 1.05이하의 분자량분포를 갖는 메톡시폴리에틸렌글리콜을 제조하는 방법.
제 1항 또는 제 2항의 제조방법에 의해 제조되는 하기 화학식 2의 구조를 갖는 메톡시폴리에틸렌글리콜 프탈레이트.
[화학식 2]
Figure 112006083241963-PAT00005
KR1020060112267A 2006-11-14 2006-11-14 고순도의 메톡시폴리에틸렌글리콜 및 그들의 유도체의제조방법 KR100738287B1 (ko)

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