KR102353479B1 - 폴리에틸렌글리콜 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

폴리에틸렌글리콜 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 폴리에틸렌글리콜 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 상기 폴리에틸렌글리콜 유도체는 의약품제조에 사용되는 링커로 사용하기에 유용하고, 제조 공정이 대량생산화에 적합하여 의약품제조에 효율적으로 사용할 수 있다.

Description

폴리에틸렌글리콜 유도체 및 이의 제조방법{Polyethylene Glycol Derivatives and Methods for Preparing the same}
본 발명은 폴리에틸렌글리콜 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 양 말단에 작용기를 치환한 폴리에틸렌글리콜 유도체 및 이의 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.
폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG)은 친수성이 강하여 물분자와 효과적으로 수소 결합을 하는 고분자 중 하나이다. PEG는 물 이외의 다양한 유기 용매에 대한 용해도가 우수하고 독성이 거의 없어 의약품 개발에 다양하게 응용될 수 있다. 예를 들어 PEG는 단백질, 효소 등 다양한 생리활성 물질과 결합하여 약물의 독성을 감소시키고, 난용성 약물의 용해도를 증가시키며, 활성 및 혈중 반감기 등을 조절하여 원하는 특성을 가지는 PEG-약물 복합체로 제조될 수 있다.
단백질 의약품의 경우 인체에 투여 시 혈중 반감기가 짧아 약효를 유지하기 위해 투입 빈도가 높아지고 그 결과 투약적응도가 떨어지는 문제점이 있다. 이를 해결하기 위하여 폴리에틸렌글리콜을 단백질 약물과 결합시키는 페길화(peglyation)를 통하여 단백질 약물의 혈중 반감기를 증가시키기 위한 노력이 계속되고 있다. 이러한 페길화에 의해 단백질 약물의 혈중 반감기가 증가될 뿐만 아니라, 단백질 약물의 항원성이 감소될 수도 있어 단백질 약물의 페길화는 단백질 치료제에 널리 사용되고 있다.
PEG와 단백질 약물을 결합하기 위하여, PEG 사슬 말단의 히드록시기(OH group)에 다양한 관능기가 도입된 PEG 유도체가 사용된다. 이러한 PEG 유도체로서 PEG-알데히드, PEG-아세트알데히드, PEG-프로피온알데히드 등을 들 수 있는데, 이 유도체의 말단에 존재하는 알데히드기가 단백질의 아미노 말단에 선택적으로 반응할 수 있다. 또한, PEG와 단백질 약물 및 면역 글로불린 Fc와 결합하기 위해 PEG 유도체 말단은 말레이미드(maleimide)기, 석신이미드(succinimide) 유도체(석시니미딜 프로피오네이트, 히드록시 석시니미딜, 석시니미딜 카르복시메틸 또는 석시니미딜 카보네이트) 등을 가질 수 있다.
이러한 생리활성 폴리펩티드 결합체를 제조함에 있어서 링커로서 사용되는 폴리에틸렌 글리콜 유도체의 보다 효율적인 제조방법이 필요하다.
KR 10-1245071 B1
본 발명의 목적은 신규한 폴리에틸렌글리콜 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체 및 이들의 제조 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
(1) 염기 하에서 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
(2) 염기 하에서 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 2-1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(3) 염기 하에서 상기 화학식 3의 화합물로부터 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(4) 염기 하에서 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
(5) 상기 화학식 6의 화합물을 탈벤질화하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
Figure 112018109834996-pat00001
Figure 112018109834996-pat00002
[화학식 2-1]
Figure 112018109834996-pat00003
Figure 112018109834996-pat00004
Figure 112018109834996-pat00005
Figure 112018109834996-pat00006
Figure 112018109834996-pat00007
Figure 112018109834996-pat00008
여기서, Ts는 톨루엔설포닐이고, Ms는 메탄설포닐이며, Bn은 벤질이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형(linear) 또는 가지형(branched)의 C1~C9 알킬기이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112018109834996-pat00009
여기서, Ts는 톨루엔설포닐이고, n은 3 내지 2000의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 8의 화합물을 제공한다.
Figure 112018109834996-pat00010
여기서, Et는 에틸이고, n은 3 내지 2000의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 9의 화합물을 제공한다.
Figure 112018109834996-pat00011
여기서, Et는 에틸이고, Ms는 메탄설포닐이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 10의 화합물을 제공한다.
Figure 112018109834996-pat00012
여기서, Et는 에틸이고, Bn은 벤질이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
또한, 본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 상기 화학식 7의 화합물을 제공한다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌글리콜 유도체의 제조공정은 의약품 링커로 다양하게 활용할 수 있는 신규한 폴리에틸렌글리콜 유도체를 제공할 수 있고, 대량 생산에 적합하고 효율적이며 고품질의 제품을 재현성있게 대량생산할 수 있는 장점이 있다.
도 1은 실시예 5-1의 NMR 분석 결과이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 폴리에틸렌글리콜 유도체의 제조방법은,
(1) 염기 하에서 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
(2) 염기 하에서 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 2-1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
(3) 염기 하에서 상기 화학식 3의 화합물로부터 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
(4) 염기 하에서 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
(5) 상기 화학식 6의 화합물을 탈벤질화하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
[화학식 1]
Figure 112018109834996-pat00013
[화학식 2]
Figure 112018109834996-pat00014
[화학식 2-1]
Figure 112018109834996-pat00015
[화학식 3]
Figure 112018109834996-pat00016
[화학식 4]
Figure 112018109834996-pat00017
[화학식 5]
Figure 112018109834996-pat00018
[화학식 6]
Figure 112018109834996-pat00019
[화학식 7]
Figure 112018109834996-pat00020
여기서, Ts는 톨루엔설포닐이고, Ms는 메탄설포닐이며, Bn은 벤질이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형 또는 가지형의 C1~C9 알킬기이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
본 발명에 따른 폴리에틸렌글리콜 유도체의 제조방법은 의약품 링커로 다양하게 활용할 수 있는 신규한 폴리에틸렌글리콜 유도체를 제공할 수 있고, 대량 생산에 적합하고 효율적이며 고순도 및 고수율로 고품질의 제품을 재현성있게 대량생산할 수 있는 장점이 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 n은 최종적으로 제조하고자 하는 폴리에틸렌글리콜 유도체의 분자량과 직접적으로 관련된 것으로, 3 내지 2000의 정수일 수 있다. 또한 상기 제조방법에서 n은 구체적으로 7 내지 1000 또는 10 내지 1000 일 수 있으며, 보다 구체적으로 50 내지 500, 보다 더 구체적으로 100 내지 500, 보다 더 구체적으로는 150 내지 250일 수 있으며, 예를 들면, 225±25의 정수이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, R1 및 R2는 서로 같거나 상이할 수 있고 구체적으로는 동일할 수 있다. 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형 또는 가지형의 C1~C9 알킬기이며, 구체적으로는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 또는 노닐이고, 보다 구체적으로는 선형 또는 가지형의 C1~C4 알킬기일 수 있으며, 보다 더 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸일 수 있으며, 예를 들면 R1 및 R2는 에틸일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 염기는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알콕사이드 화합물 또는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C8의 아민 화합물 일 수 있으며, 구체적으로는 상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드(t-PeONa), 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK), 포타슘 t-펜톡사이드, 트리에틸아민, 트리에틸아민(TEA), 트리부틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제조방법을 단계별로 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 단계 (1)은 상기 화학식 1의 화합물을 톨루엔설폰산화하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
구체적으로 상기 단계 (1)은 상기 화학식 1의 화합물을 톨루엔설포닐 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
상기 톨루엔설포닐 할라이드는 톨루엔설포닐 클로라이드, 톨루엔설포닐 브로마이드, 톨루엔설포닐 아이오다이드 일 수 있으며, 구체적으로는 p-톨루엔설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 브로마이드, p-톨루엔설포닐 아이오다이드일 수 있다
본 발명의 한 구체적인 실시 형태에서, 상기 단계 (1)은, 하기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 1의 화합물 (폴리에틸렌글리콜)을 염기 하에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드(TsCl)와 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112018109834996-pat00021
상기 단계 (1)은 n이 큰 경우에도 적용할 수 있고 이토실화 폴리에틸렌글리콜(ditosylated PEG)과 미반응 PEG와 같은 불순물 또는 유연물질 등의 생성을 억제할 수 있으며, 물을 이용한 반응 후처리(work-up) 공정으로 용이하게 상기 불순물 또는 유연 물질을 순차적으로 정제하여 화학식 2의 모노토실화 폴리에틸렌글리콜을 순도 90% 이상의 높은 수율로 얻을 수 있다.
여기서 Ts, n은 앞서 살핀 바와 같다.
상기 단계 (1)에서, 상기 염기는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알콕사이드 화합물 또는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C8의 아민 화합물 일 수 있으며, 구체적으로는 상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드(t-PeONa), 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK), 포타슘 t-펜톡사이드, 트리메틸아민, 트리에틸아민(TEA), 트리부틸아민 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 트리에틸아민(TEA)일 수 있다.
상기 단계 (1)에서, 용매는 디클로로메탄(DCM), 톨루엔일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 (1)의 반응은 상온에서 진행될 수 있다.
상기 단계 (2)에서는, 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 염기 하에서 단계 (1)에서 제조된 화학식 2의 화합물을 화학식 2-1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조한다.
[반응식 2]
Figure 112018109834996-pat00022
여기서 Ts, n, R1 및 R2는 앞서 살핀 바와 같다.
본 발명의 한 구체적인 실시 형태에서 단계 (2)의 화학식 2-1의 화합물은 디-(C1-C5)알콕시 프로판올로서, 예를 들어 상기 알콕시기는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알콕시일 수 있으며, 더욱 구체적으로는 디메톡시-1-프로판올, 디에톡시-1-프로판올(DEP-OH), 디프로폭시-1-프로판올, 디부톡시-1-프로판올, 디이소프로폭시-1-프로판올로 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 구체적으로는 디에톡시-1-프로판올일 수 있다.
상기 단계 (2)에서, 상기 염기는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알콕사이드 화합물 또는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C8의 아민 화합물 일 수 있으며, 구체적으로는 상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드(t-PeONa), 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK), 포타슘 t-펜톡사이드, 트리메틸아민, 트리에틸아민(TEA), 트리부틸아민 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK)일 수 있다.
상기 단계 (2)에서, 용매는 톨루엔일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 (2)의 반응은 20~50℃에서 진행될 수 있다.
상기 단계 (3)은 염기 하에서 상기 화학식 3의 화합물을 메탄설폰화하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
구체적으로 상기 단계 (3)은 상기 화학식 3의 화합물을 메탄설포닐 할라이드 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
상기 메탄설포닐 할라이드는 메탄설포닐 클로라이드, 메탄설포닐 브로마이드, 메탄설포닐 아이오다이드 일 수 있다.
상기 단계 (3)은, 하기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 염기 하에서 단계 (2)에서 제조된 화학식 3의 화합물을 메탄설포닐 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
[반응식 3]
Figure 112018109834996-pat00023
여기서 Ms, n, R1 및 R2는 앞서 살핀 바와 같다.
상기 단계 (3)에서, 상기 염기는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알콕사이드 화합물 또는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C8의 아민 화합물 일 수 있으며, 구체적으로는 상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드(t-PeONa), 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK), 포타슘 t-펜톡사이드, 트리메틸아민, 트리에틸아민(TEA), 트리부틸아민 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 트리에틸아민(TEA)일 수 있다.
상기 단계 (3)에서, 용매는 예를 들어 디클로로메탄(DCM)일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
구체적인 실시 형태에서, 상기 단계 (3)의 반응은 예를 들어 0~25℃에서 진행될 수 있다.
상기 단계 (4)에서는, 하기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 염기 하에서 단계 (3)에서 제조된 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물 (디벤질아미노프로판올)과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
[반응식 4]
Figure 112018109834996-pat00024
여기서 Ms, Bn, n, R1 및 R2는 앞서 살핀 바와 같다.
상기 단계 (4)에서, 상기 염기는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알콕사이드 화합물 또는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C8의 아민 화합물 일 수 있으며, 구체적으로는 상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드(t-PeONa), 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK), 포타슘 t-펜톡사이드, 트리메틸아민, 트리에틸아민(TEA), 트리부틸아민 또는 이들의 혼합물일 수 있으며, 보다 구체적으로는 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK), 포타슘 t-펜톡사이드 일 수 있다.
상기 단계 (4)에서, 용매는 톨루엔일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 (4)의 반응은 20~50℃에서 진행될 수 있다.
상기 단계 (5)는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 6의 화합물의 탈벤질화 반응(debenzylation)을 진행하는 단계이다.
[반응식 5]
Figure 112018109834996-pat00025
여기서 Bn, n, R1 및 R2는 앞서 살핀 바와 같다. 본 발명에서, 상기 탈벤질화 반응은 벤질기를 수소로 치환하는 반응을 말한다.
상기 반응식 (5)로 표시되는 단계 (5)를 통해 화학식 (6)의 화합물로부터 화학식 (7)의 화합물을 제조하는 경우, 고순도 고수율로 화학식 7의 화합물을 온화한 조건에서 생성할 수 있으며, 불순물의 생성을 최소화할 수 있다. 또한, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 사용함으로써 정제가 용이하여 레진 정제와 같은 복잡한 정제 공정을 필요로 하지 않으며, 화학식 (7)의 순도를 현저히 향상시킬 수 있어 용이하게 화학식 (7)의 화합물을 대량생산할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (5)에서는, 반응온도는 10~50℃일 수 있으며, 통상적으로는 실온에서도 높은 수율 및 순도로 화학식 (7)의 화합물이 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 단계 (5)의 상기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계는 금속촉매의 존재 하에서 수행될 수 있다. 여기에는 탈벤질화 반응에 쓰이는 금속촉매를 사용할 수 있는데 예를 들어 상기 금속촉매로 산화 백금, 수산화 팔라듐. 팔라듐-탄소를 사용할 수 있으며, 더욱 구체적인 예를 들면, 팔라듐-탄소(Pd/C)일 수 있다.
상기 금속촉매는 화학식 6의 화합물 1당량에 대하여, 0.001 내지 50당량이 사용되는 것이 가능하지만, 통상적으로, 0.05 내지 20당량, 바람직하게는 0.1 내지 5당량이 사용된다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (5)는 하기 화학식 A으로 표시되는 화합물의 존재 하에서 수행될 수 있다.
[화학식 A]
Figure 112018109834996-pat00026
여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알킬기이며, Ra, Rb, 및 Rc 중 적어도 하나는 H이다.
상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 암모니아, 1차 아민 또는 2차 아민일 수 있으며, 예를 들어 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민 등일 수 있으며, 구체적으로는 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 A의 화합물은 화합물 A를 포함하는 수용액 형태로 첨가될 수 있으며, 구체적으로는 상기 화학식 A의 화합물의 농도가 20%(v/v) 내지 60%(v/v), 구체적으로는 20%(v/v) 내지 55%(v/v)인 수용액 형태로 첨가될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 단계 (5)는 수소(H2)의 존재 하에 수행될 수 있다.
본 발명의 상기 단계 (5)가 수소(H2)의 존재 하에서 진행되는 경우, 수소압은 1~30기압으로 실시가능하지만, 통상적으로는 상압에서도 높은 수율 및 순도로 화학식 (7)의 화합물이 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 단계 (5)는 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 단계 (4)에서 제조된 화학식 6의 화합물을 금속촉매 및 상기 화학식 A로 표시되는 화합물의 존재 하에서 수소와 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
[반응식 5-1]
Figure 112018109834996-pat00027
여기서 n, R1, R2, Ra, Rb, 및 Rc는 앞서 살핀 바와 같다.
본 명세서에서, 상기 화학식 A로 표시되는 화합물은 암모니아, 1급 아민 또는 2급 아민일 수 있으며, 예를 들어 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 디메틸아민, 디에틸아민 등일 수 있으며, 구체적으로는 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
상기 화학식 A로 표시되는 화합물을 첨가함으로써 화학식 6의 화합물로부터 탈벤질화를 통해 화학식 7의 화합물을 높은 수율로 온화한 반응 환경하에서 대량으로 합성할 수 있다.
상기 화학식 A의 화합물은 화합물 A를 포함하는 수용액 형태로 첨가될 수 있으며, 구체적으로는 상기 화학식 A의 화합물의 농도가 20%(v/v) 내지 60%(v/v), 구체적으로는 20%(v/v) 내지 55%(v/v)인 수용액 형태로 첨가될 수 있다.
본 발명의 제법의 한 구체적인 실시 형태에서 탈벤질화 단계를 화학식 A의 아민 화합물의 존재 하에 수소 첨가 반응으로 진행하는 경우, 고순도 고수율로 화학식 7의 화합물을 온화한 조건에서 생성할 수 있으며, 불순물의 생성을 최소화할 수 있다. 또한, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 사용함으로써 정제가 용이하여 레진 정제와 같은 복잡한 정제 공정을 필요로 하지 않으며, 화학식 (7)의 순도를 현저히 향상시킬 수 있어 용이하게 화학식 (7)의 화합물을 대량생산할 수 있다.
본 발명의 다른 구체적 실시예에서, 상기 단계 (5)는 상기 화학식 6의 화합물을 포름산암모늄과 반응시켜 상기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계일 수 있다.
상기 단계 (5)에서, 반응용매는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알코올, 물 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
상기 단계 (5)에서는, 반응시간은 반응조건에 의해서 적당히 선택되지만, 통상적으로, 1시간 내지 48시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 2의 화합물을 제공한다.
[화학식 2]
Figure 112018109834996-pat00028
여기서, Ts는 톨루엔설포닐이고,
n은 최종적으로 제조하고자 하는 폴리에틸렌글리콜 유도체의 분자량과 직접적으로 관련된 것으로, 3 내지 2000의 정수일 수 있으며, 7 내지 1000 또는 10 내지 1000일 수 있으며, 구체적으로는 50 내지 500, 보다 구체적으로는 100 내지 500, 보다 더 구체적으로는 150 내지 250, 또는 225±25의 정수이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 화학식 2의 화합물에서 n은 150 내지 250의 정수 일 수 있다.
본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 8의 화합물을 제공한다.
[화학식 8]
Figure 112018109834996-pat00029
여기서, Et은 에틸이고, n은 최종적으로 제조하고자 하는 폴리에틸렌글리콜 유도체의 분자량과 직접적으로 관련된 것으로, 3 내지 2000의 정수일 수 있으며, 7 내지 1000 또는 10 내지 1000일 수 있으며, 구체적으로는 50 내지 500, 보다 구체적으로는 100 내지 500, 보다 더 구체적으로는 150 내지 250, 또는 225±25의 정수이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 화학식 3의 화합물에서 n은 150 내지 250일 수 있다.
본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 9의 화합물을 제공한다.
[화학식 9]
Figure 112018109834996-pat00030
여기서, Et은 에틸이고, Ms는 메탄설포닐이며, n은 최종적으로 제조하고자 하는 폴리에틸렌글리콜 유도체의 분자량과 직접적으로 관련된 것으로, 3 내지 2000의 정수일 수 있으며, 7 내지 1000 또는 10 내지 1000일 수 있으며, 구체적으로는 50 내지 500, 보다 구체적으로는 100 내지 500, 보다 더 구체적으로는 150 내지 250, 또는 225±25의 정수이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 화학식 9의 화합물에서 n은 150 내지 250일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 폴리에틸렌 유도체의 제조방법에 사용되는 중간체인 하기 화학식 10의 화합물을 제공한다.
[화학식 10]
Figure 112018109834996-pat00031
여기서, Et은 에틸이고, Bn은 벤질이며, n은 최종적으로 제조하고자 하는 폴리에틸렌글리콜 유도체의 분자량과 직접적으로 관련된 것으로, 3 내지 2000의 정수일 수 있으며, 7 내지 1000 또는 10 내지 1000일 수 있으며, 구체적으로는 50 내지 500, 보다 구체적으로는 100 내지 500, 보다 더 구체적으로는 150 내지 250, 또는 225±25의 정수이지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 구체예들에 따르면, 상기 화학식 10의 화합물에서 n은 150 내지 250일 수 있다.
본 발명의 제조방법은, 상기 화학식 2, 3, 4 또는 6의 중간체를 사용함으로써 분자량이 큰 화학식 7의 화합물을 용이하게 생산할 수 있으며, 특히 온화한 조건 하에서 화학식 7의 화합물을 높은 순도 및 수율로 제조 가능하며, 또한 정제 공정이 용이하여 화학식 7의 화합물을 대량생산 할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 화학식 2, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6 및 화학식 7의 화합물에서 상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 또는 노닐이고, 바람직하기로 (C1-C4)알킬기, 보다 더 구체적으로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 부틸일 수 있으며, 예를 들면 R1 및 R2는 에틸일 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하여 설명한다. 다만 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어 자명하다.
이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma-Aldrich사로부터 구입하였고, 상기 생성물의 순도는 HPLC(1200series, Agilent)를 사용하여 측정하였으며, 구조는 1H-NMR 장치를 이용하여 확인하였다.
하기 반응식 6에 따라 화합물 2 내지 7을 제조하였다.
[반응식 6]
Figure 112018109834996-pat00032
실시예 1: 화합물 ( 2)의 제조
반응 용기에 PEG (polyethylene glycol) 10 kDa (1, n=225, 제조사: Clariant사) 1 kg과 디클로로메탄 4L를 투입하였다. 트리에틸아민 112㎖와 p-톨루엔설포닐클로라이드 153g를 투입한 후 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 물을 투입하고 5분 동안 교반하였다. 층 분리 후 추출액을 물로 여러 번 세척하였다. 유기층을 분리한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 남은 여액을 감압 농축시켰다. 농축액에 디클로로메탄 0.5L를 첨가하여 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 8L를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 화합물 (2) 300 g(수율: 30%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (d, 2H, J= 8.8 Hz), 7.35 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.17-4.15(m, 2H), 3.86-3.45 (m, 900H), 2.98 (t, 1H, J= 6.4 Hz), 2.45(s, 3H)
실시예 2: 화합물 ( 3)의 제조
반응 용기에 톨루엔 400㎖와 디에톡시-1-프로판올 10.2 g을 투입하였다. 포타슘 t-부톡사이드 3.9 g을 투입한 후 50℃까지 승온시키고 50℃에서 1시간 동안 교반하여 활성화(activation) 용액을 제조하였다. 다른 반응 용기에 화합물 (2) 100g과 톨루엔 400㎖를 투입한 후 40℃로 승온시켜 화합물 (2)을 용해시켰다. 상기 혼합액을 40℃로 냉각시킨 활성화 용액에 40℃에서 20분 동안 적가하였다. 40℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 반응 용액에 물을 첨가하여 추출하였다. 층 분리 후 수용액층에 디클로로메탄을 첨가한 후 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 남은 여액을 감압 농축시켰다. 농축액에 디클로로메탄 100㎖를 첨가하여 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 1.5L를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 화합물 (3) 60 g(수율: 60%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.64 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 3.88-3.40 (m, 900H), 2.70 (t, 1H, J= 6.4 Hz), 1.94-1.88 (m, 2H), 1.20 (t, 6H, J= 6.8 Hz)
실시예 3: 화합물 ( 4)의 제조
반응 용기에 화합물 (3) 40g과 디클로로메탄 120㎖를 투입하였다. 반응온도를 10℃ 이하로 유지하면서 트리에틸아민 3㎖와 메탄설포닐클로라이드 1.5㎖를 투입하였다. 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 물과 디클로로메탄을 투입하고 5분 동안 교반하였다. 유기층을 추출한 후 물층에 다시 디클로로메탄을 투입하여 추가 추출하였다. 유기층을 모아 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 남은 여액을 감압 농축시켰다. 농축액에 디클로로메탄 40㎖를 첨가하여 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 600㎖를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 화합물 (4) 38 g(수율: 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 4.65 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 4.40-4.38 (m, 2H), 3.85-3.40 (m, 900H), 3.08 (s, 3H), 1.93-1.88 (m, 2H), 1.20 (t, 6H, J= 7.2 Hz)
실시예 4: 화합물 ( 6)의 제조
반응 용기에 톨루엔 160㎖와 화합물 (5) 10g을 투입하였다. 포타슘 t-펜톡사이드 (25 wt% 톨루엔 용액) 11㎖를 투입한 후 50℃까지 승온시키고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다 (activation 용액). 다른 반응 용기에 화합물 (4) 40g과 톨루엔 400㎖를 투입한 후 30℃로 승온시켜 화합물 (4)를 용해시켰다. 30℃로 냉각시킨 activation 용액을 상기 혼합액에 30℃에서 1시간 동안 적가하였다. 30℃에서 3시간 동안 교반시킨 후 반응 용액에 물을 첨가하여 추출하였다. 층 분리 후 수용액층에 디클로로메탄을 투입하고 5분 동안 교반하였다. 유기층을 분리한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 남은 여액을 감압 농축시켰다. 농축액에 디클로로메탄 40㎖를 첨가하여 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 600㎖를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 화합물 (6) 14 g(수율: 35%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.18 (m, 10H), 4.63 (t, 1H, J= 5.2 Hz), 3.83-3.40 (m, 900H), 2.47 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 1.92-1.88 (m, 2H), 1.81-1.75 (m, 2H), 1.19 (t, 6H, J= 7.2 Hz)
실시예 5: 화합물 ( 7)의 제조
실시예 5-1: 암모니아를 이용한 탈벤질화
반응 용기에 화합물 (6)(DEP-PEG-N(Bn)2 (MW=약 10000) n=225) 1g과 에탄올 20mL, 28% (v/v) 암모니아 수용액 2mL를 투입하였다. 용해 후 Pd/C 0.1g을 첨가한 다음 수소가스 하에서 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 20mL를 적가하여 5분 교반한 후 여과하여 Pd/C을 제거하였다. 여액을 감압 증류한 다음 농축액에 디클로로메탄 1mL를 첨가하여 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르(tert-Butyl methyl ether) 15mL를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 질소 건조하여 목적화합물인 화합물 (7)(DEP-PEG-NH2(MW=10000)) 0.89 g(수율: 89%)을 얻었고 이를 NMR로 확인하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.64 (t, 1H), 3.85-3.43 (m, 912H), 2.82 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.20 (t, 6H).
실시예 5-2: 메틸아민을 이용한 탈벤질화
반응 용기에 화합물 (6)(DEP-PEG-N(Bn)2(MW=약 10000)) 1g과 에탄올 20mL, 40% (v/v) 메틸아민 수용액 2mL를 투입하였다. 용해 후 Pd/C 0.1g을 첨가한 다음 수소가스 하에서 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 20mL를 적가하여 5분 교반한 후 여과하여 Pd/C을 제거하였다. 여액을 감압 증류한 다음 농축액에 디클로로메탄 1mL를 첨가하여 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 15mL를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 질소 건조하여 목적화합물인 화합물 (7) (DEP-PEG-NH2(MW=10000)) 0.87 g(수율: 87%) 얻었고 NMR로 확인하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.62 (t, 1H), 3.42-3.78 (m, 912H), 2.91 (t, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.18 (t, 6H).
실시예 5-3: 디메틸아민을 이용한 탈벤질화
메틸아민 수용액 대신 50% (v/v) 디메틸아민 수용액을 사용한 것을 제외하곤 실시예 5-2와 동일한 방법으로 목적화합물인 화합물 (7)(DEP-PEG-NH2(MW=10000)) 0.87 g(수율: 87%) 얻었고 NMR로 확인하였다.
1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 4.63 (t, 1H), 3.42-3.78 (m, 912H), 3.17 (t, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.19 (t, 6H).
비교예 1: 아민 화합물 투입없이 탈벤질화 반응
반응 용기에 화합물 (6) (DEP-PEG-N(Bn)2(MW=약 10000)) 1g과 에탄올 20mL, 물 2mL를 투입하였다. 용해 후 Pd/C 0.1g을 첨가한 다음 수소가스 하에서 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 20mL를 적가하여 5분 교반한 후 여과하여 Pd/C을 제거하였다. 여액을 감압 증류한 다음 농축액에 디클로로메탄 1mL를 첨가하여 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 15mL를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 질소 건조하여 미지 생성물 0.9g을 얻었고 NMR로 분석한 결과, 목적화합물인 화합물 (7) DEP-PEG-NH2이 아닌 것으로 확인되었다.
비교예 2: 트리메틸아민을 이용한 탈벤질화
반응 용기에 화합물 (6) (DEP-PEG-N(Bn)2(MW=약 10000)) 1g과 에탄올 20mL, 30% (v/v) 트리에틸아민 수용액 2mL를 투입하였다. 용해 후 Pd/C 0.1g을 첨가한 다음 수소가스 하에서 실온에서 18시간 교반하였다. 반응액에 디클로로메탄 20mL를 적가하여 5분 교반한 후 여과하여 Pd/C을 제거하였다. 여액을 감압 증류한 다음 농축액에 디클로로메탄 1mL를 첨가하여 용해시킨 후 메틸 t-부틸에테르 15mL를 20분 동안 적가하였다. 생성된 결정을 여과하고 메틸 t-부틸에테르로 세척한 후 질소 건조하여 미지 생성물 0.88g을 얻었고 NMR로 분석한 결과, 목적화합물인 화합물 (7) DEP-PEG-NH2이 아닌 것으로 확인되었다.
구분 실시예 5-1 실시예 5-2 실시예 5-3 비교예 1 비교예 2
아민류 암모니아 메틸아민 디메틸아민 사용하지 않음 트리메틸아민
목적화합물 수득여부 수득 수득 수득 수득 못함 수득 못함
목적화합물 산출확인(NMR) 산출(NMR) 산출 산출 미산출 미산출

Claims (20)

  1. (1) 염기 하에서 하기 화학식 1의 화합물로부터 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계;
    (2) 염기 하에서 상기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 2-1의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (3) 염기 하에서 상기 화학식 3의 화합물로부터 하기 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계;
    (4) 염기 하에서 상기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (5) 상기 화학식 6의 화합물을 금속촉매의 존재 하에서 탈벤질화하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112021108853259-pat00033

    [화학식 2]
    Figure 112021108853259-pat00034

    [화학식 2-1]
    Figure 112021108853259-pat00035

    [화학식 3]
    Figure 112021108853259-pat00036

    [화학식 4]
    Figure 112021108853259-pat00037

    [화학식 5]
    Figure 112021108853259-pat00038

    [화학식 6]
    Figure 112021108853259-pat00039

    [화학식 7]
    Figure 112021108853259-pat00040

    여기서, Ts는 톨루엔설포닐이고, Ms는 메탄설포닐이며, Bn은 벤질이고, R1 및 R2는 각각 독립적으로 선형 또는 가지형의 C1-C9알킬기이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (5)는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물의 존재 하에 수행되는 것인 방법:
    [화학식 A]
    Figure 112018109834996-pat00041

    여기서, Ra, Rb, 및 Rc는 각각 독립적으로 H 또는 선형 또는 가지형의 C1 내지 C5의 알킬기며, Ra, Rb, 및 Rc 중 적어도 하나는 H이고, n은 3 내지 2000의 정수이다.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서,
    상기 단계 (5)는 수소(H2)의 존재 하에 수행되는 것인 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 n은 50 내지 500의 정수인 방법.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 n은 100 내지 500의 정수인 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 n은 150 내지 250의 정수인 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 염기는 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 t-부톡사이드, 소듐 t-펜톡사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 포타슘 t-펜톡사이드, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (2)의 화학식 2-1의 화합물은 디메톡시-1-프로판올, 디에톡시-1-프로판올, 디프로폭시-1-프로판올, 디부톡시-1-프로판올, 및 디이소프로폭시-1-프로판올로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (5)의 금속촉매는 산화 백금, 수산화 팔라듐, 팔라듐-탄소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  12. 제3항에 있어서,
    상기 단계 (5)의 화학식 A로 표시되는 화합물은 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민, 디메틸아민 또는 디에틸아민인 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 단계 (5)는 포름산암모늄의 존재 하에서 수행되는 것인 방법.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 하기 화학식 10의 화합물:
    [화학식 10]
    Figure 112018109834996-pat00045

    여기서, Et는 에틸이고, Bn은 벤질이며, n은 3 내지 2000의 정수이다.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 n은 50 내지 500의 정수인 화합물.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 n은 100 내지 500의 정수인 화합물.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 n은 150 내지 250의 정수인 화합물.
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