CN101031604A - 聚乙二醇化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种取代聚乙二醇化合物及其制备方法。化合物具有通式RO(C2H4O)nH，其中R表示C1－7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000。化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1。化合物包含小于10重量％聚乙二醇。方法的要点是使用非质子极性溶剂。当非质子极性溶剂是聚醚溶剂时，化合物的n数值为100～2000。

Description

聚乙二醇化合物及其制备方法
背景技术
本发明涉及聚乙二醇化合物和制备这样化合物的方法。更特别地，本发明涉及具有窄分子量分布的高分子量聚乙二醇化合物和制备这样化合物的方法。本发明的聚乙二醇化合物用于生理活性材料的化学改性，该改性材料，例如，可应用于给药系统。
与聚氧化烯共轭的生物活性化合物可提供化合物的增强生物相容性，参见例如USP 5,366,735和USP 6,280,745。此主题由Zalipsky在Bioconjugate Chem.，1995，6，p150-165中的综述确定聚乙二醇为与生物活性化合物(如药物，蛋白质，肽或酶)共轭以产生具有改进的性能(如相容溶解度特性)，降低的毒性，改进的表面相容性，增加的循环时间和降低的致免疫性的共轭物的一种最好生物相容聚合物。
聚乙二醇(PEG)是在末端由羟基封端的线性聚氧化烯和通常由通式HO(CH2CH2O)nH表示。如由Henmanson在Bioconjugate Techniques(1996)的第15章讨论，通常由通式CH3O(CH2CH2O)nH表示的单甲氧基聚乙二醇(mPEG)通常用于与生物活性化合物通过在生物活性化合物的胺基和胺接受衍生物(如三氯-s-三嗪活化的mPEG)之间的偶合反应来制备聚乙二醇共轭物，该衍生物是通过单甲氧基聚乙二醇的剩余末端羟基形成的。
更近来，开发所谓″第二代″PEG化化学以，例如，最小化mPEG的二醇杂质污染的问题，来增加mPEG的分子量和增加共轭物的稳定性，参见Roberts等人Advanced Drug Delivery Reviews 54(2002)p459-4。美国专利6,455,639(在此完全引入作为参考)描述了具有窄分子量分布的增加分子量mPEG。然而，在′639专利中公开的最高分子量是20,861(重均分子量)。本领域的进一步发展是发现甚至更高分子量，窄分子量分布的mPEG以及生产这样材料的方法。
发明概述
本发明是分子量高于先前获得的(例如，超过40,000的mPEG分子量)以及具有窄分子量分散和低二醇杂质污染的取代聚乙二醇化合物。本发明还是制备这样材料的方法。
更具体地，本发明是具有通式RO(C2H4O)nH的取代聚乙二醇化合物，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定。
在另一个实施方案中，本发明是包括取代聚乙二醇化合物和聚乙二醇的混合物，取代聚乙二醇化合物具有通式RO(C2H4O)nH，其中R表示C1-7烃基；和n表示加入的C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000，取代聚乙二醇化合物由凝胶渗透色谱测定的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的10摩尔％，聚乙二醇的数量由液相色谱在临界条件下测定。
在另一个实施方案中，本发明是制备具有通式RO(C2H4O)nY的取代聚乙二醇化合物的方法，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000和Y表示氢或碱金属，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定，该方法包括如下步骤：(a)形成反应混合物，该混合物包括由通式R(OCH2CH2)0-20OH表示的醇，R表示C1-7烃基，醇的醇盐和非质子极性溶剂，反应混合物的温度为约80～约140℃，反应混合物的水浓度按重量小于十份每百万，醇的醇盐对醇的摩尔比为约0.01～约100；(b)反应混合物与环氧乙烷接触使得环氧乙烷在其中反应以形成取代聚乙二醇化合物。
在另一个实施方案中，本发明还是制备具有通式RO(C2H4O)nY的取代聚乙二醇化合物的方法，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为100～2000和Y表示氢或碱金属，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定，该方法包括如下步骤：(a)形成反应混合物，该混合物包括由通式R(OCH2CH2)0-20OH表示的醇，R表示C1-7烃基，醇的醇盐和聚醚溶剂，反应混合物的温度为约80～约140℃，反应混合物的水浓度按重量小于十份每百万，醇的醇盐对醇的摩尔比为约0.01～约100；(b)反应混合物与环氧乙烷接触使得环氧乙烷在其中反应以形成取代聚乙二醇化合物。
发明详述
本发明是具有通式RO(C2H4O)nH的取代聚乙二醇化合物，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定。应当理解以上重均分子量和数均分子量根据色谱中的所有聚合物峰而不是其的选择部分确定。当R是甲基时，化合物是mPEG。优选地，n为600～2000。更优选地，n为700～1000。
在另一个实施方案中，本发明是包括取代聚乙二醇化合物和聚乙二醇的混合物，取代聚乙二醇化合物具有通式RO(C2H4O)nH，其中R表示C1-7烃基；和n表示加入的C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000，取代聚乙二醇化合物由凝胶渗透色谱测定的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的10摩尔％，聚乙二醇的浓度由液相色谱在临界条件下测定。再次，应当理解以上重均分子量和数均分子量根据整个色谱图而不是其的选择部分确定。优选地，n为600～2000。更优选地，n为700～1000。
优选地，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的5摩尔％。更优选，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的2.5摩尔％。以下说明测定聚乙二醇的具体临界条件液相色谱方法。
在一个实施方案中，本发明的方法是制备具有通式RO(C2H4O)nY的取代聚乙二醇化合物的方法，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000和Y表示氢或碱金属，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定，该方法包括如下步骤：(a)形成反应混合物，该混合物包括由通式R(OCH2CH2)0-20OH表示的醇，R表示C1-7烃基，醇的醇盐和非质子极性溶剂，反应混合物的温度为约80～约140℃，反应混合物的水浓度按重量小于十份每百万，醇的醇盐对醇的摩尔比为约0.01～约100；(b)反应混合物与环氧乙烷接触使得环氧乙烷在其中反应以形成取代聚乙二醇化合物。
在另一个实施方案中，本发明的方法是制备具有通式RO(C2H4O)nY的取代聚乙二醇化合物的方法，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为100～2000和Y表示氢或碱金属，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定，该方法包括如下步骤：(a)形成反应混合物，该混合物包括由通式R(OCH2CH2)0-20OH表示的醇，R表示C1-7烃基，醇的醇盐和聚醚溶剂，反应混合物的温度为约80～约140℃，反应混合物的水浓度按重量小于十份每百万，醇的醇盐对醇的摩尔比为约0.01～约100；(b)反应混合物与环氧乙烷接触使得环氧乙烷在其中反应以形成取代聚乙二醇化合物。
按此处的定义，非质子极性溶剂是介电常数大于约8的非质子溶剂。优选地，非质子极性溶剂是聚醚溶剂，如双(2-甲氧基乙基)醚。优选地，醇是乙二醇的甲基醚。本发明中特别合适的醇是二甘醇甲基醚。优选，本发明中的反应温度为约90～约110℃(和更优选约100℃)。优选地，将环氧乙烷与作为气体的反应混合物在约2～约10大气压的压力下接触。优选地，取代聚乙二醇化合物在反应混合物中的浓度在步骤(b)结束时是反应混合物的约20～约80重量％。更优选地，取代聚乙二醇化合物在反应混合物中的浓度在步骤(b)结束时是反应混合物的约40～约60重量％。
反应混合物在步骤(b)结束时同样包含聚乙二醇。然而，在本发明的方法中优选反应混合物在步骤(b)结束时包含浓度小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的10摩尔％的聚乙二醇。更优选地，这样的聚乙二醇的浓度小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的5摩尔％。最优选地，这样的聚乙二醇的浓度小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的2.5摩尔％。再次，聚乙二醇浓度由液相色谱在临界条件下测定。
如以上所讨论，在本发明的方法的步骤(b)结束时取代聚乙二醇化合物具有通式RO(C2H4O)nY，其中Y是氢或碱金属。应当理解RO(C2H4O)nY是经验通式，Y可以是氢和碱金属的混合物且当Y是碱金属时可以离解化合物。
理论上(尽管应当理解申请人不被这样的理论约束)使用优选的聚醚非质子极性溶剂(如双(2-甲氧基乙基)醚)和/或使用优选的聚醚醇(如二甘醇甲基醚)促进醇醇盐到它的各自离子的离解，这是由于这样的溶剂和醇倾向于络合醇醇盐的碱金属。申请人理论化的使用优选聚醚非质子极性溶剂的另外益处(不由这样的理论约束)是与生长聚合物链相关的溶剂的同样本质，因此进一步促进更高分子量聚合物的获得
关于分子量分布，理论上(尽管再次应当理解申请人不被这样的理论约束)通过在阴离子环氧乙烷聚合中使用这样的溶剂和醇，引发速率相对于增长速率变得更快且终止速率相对于增长速率非常小。在典型的阴离子环氧乙烷聚合中，引发速率慢于增长速率，和期望分子量分布变宽。然而，由于它们络合阳离子的能力，理论上本发明的方法中聚醚溶剂和聚醚醇增加了相对于增长速率的引发速率和因此促进取代聚乙二醇化合物更窄的分子量分布。取代聚乙二醇化合物的窄分子量分布对于以上讨论的PEG化应用是所需的。
由于水引发环氧乙烷聚合以形成聚乙二醇(“二醇”)和由于二醇在本发明的取代聚乙二醇化合物中是不需要的，在本发明的方法的步骤(b)期间最小化反应混合物的浓度是有益的。当水在反应开始存在时，PEG的分子量比取代聚乙烯化合物的分子量大大约两倍。存在水的几种潜在来源，包括溶剂，醇和环氧乙烷中的水；从反应器外部进入反应器的水，碱中的氢氧化物；和由聚乙二醇醇的脱水产生的水。
聚合溶剂可以，例如，由活化分子筛的加入而进行干燥。在将溶剂加入聚合反应器之前通过过滤脱除分子筛。或者，可以将聚合溶剂通过活化氧化铝的柱以脱除水和其它质子杂质。也可以使用活化分子筛的另外柱。由此处的定义，使用的醇盐的摩尔数与用于生产醇盐的碱(如碱金属或碱金属氢化物)的摩尔数相同。优选使用氢化钾以产生醇盐。
环氧乙烷是市售的，其水含量小于按重量5ppm。使用例如Drierite气体干燥系统将导引到反应器的任何氮气优选干燥到小于-100℃的露点。向反应器的加料应当采用一定的方式进行使得排除由大气水分产生的污染。最好通过进行反应和抛弃第一批次以干燥反应器系统。在采用干燥溶剂以脱除这样第一批次的反应产物的清洗之后，在制备中密封反应器系统以用于下一批次。
步骤(b)期间的温度为约80～约140℃，优选约90～约110℃。醇盐的碱金属优选是钾。选择反应器压力以适应反应器的压力等级，但通常为约15到小于100psia。选择环氧乙烷对碱金属醇盐的摩尔比以生产所需分子量的聚合物。选择具体的醇以提供所需的端基，该端基通常是一甲基。醇优选包含乙二醇单元，如二甘醇甲基醚(Dowanol DM商品名，Dow Chemical Company)，其如以上所讨论可促进引发速率。
聚合溶剂选自优选容易精制的惰性非质子极性溶剂。优选是二醇醚溶剂如二甘醇二甲醚(双(2-甲氧基乙基)醚)。调节溶剂的数量以控制聚合粘度，溶剂的数量可以在提供包含20～80重量％溶剂，但通常40～60重量％溶剂的取代聚乙二醇化合物的范围内。对于溶剂中任何给定的浓度，本发明的更高分子量取代聚乙二醇化合物通常产生更高粘度的溶液。
在步骤(b)之后，将反应混合物与例如如庚烷或己烷的沉淀溶剂混合以沉淀固体形式的产物和脱除聚合溶剂。优选还加入酸如乙酸以沉淀中性产物。
液相色谱在临界条件下已经用于测定mPEG中的聚乙二醇(参见例如Kazanskii等人，Polymer Science，Series A，VoI 42，No.6(2000)，p585-595。然而，聚乙二醇和mPEG峰的分辨率程度通常较差(参见Kazanskii等人参考文献的图2)。可以通过采用例如二硝基苯甲酰氯衍生聚乙二醇和mPEG以显著改进聚乙二醇和mPEG峰在液相色谱中在临界条件下的分辨率程度。
本发明中聚乙二醇的数量由如下过程确定：(a)将0.1克化合物与包含150微当量4-二甲基氨基吡啶的一毫升干燥乙腈和包含150微当量二硝基苯甲酰氯的一毫升干燥乙腈混合，将该混合物在100℃下加热15分钟，然后采用三毫升水骤冷以生产注射用样品；(b)将5微升注射用样品在0.75毫升每分钟的流动相流量下注入52％A和48％B的流动相(其中A是水中的47％乙腈和B是水中的43％乙腈)和流过柱温度为32℃的5微米填料直径Zorbax Brand SB300 C18反相柱，柱的内径为4.6毫米和长度为150毫米，随后为UV检测器(吸光度在230纳米)以产生色谱；(c)峰值在约2.5分钟(主要涉及过量二硝基苯甲酰氯)，对于本发明的衍生的取代聚乙烯化合物峰值在约4.5分钟和对于衍生的聚乙二醇(衍生二醇)较好分辨的峰在约9.5分钟的色谱。本发明的聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数中的聚乙二醇的摩尔％数量在此定义为：衍生的聚乙二醇峰的一半面积除以衍生的聚乙二醇峰的一半面积和本发明的衍生的取代聚乙烯化合物的峰面积的总和，乘以100。
应当理解以上过程涉及在具体临界条件下操作的具体反相柱，如同在液相色谱领域中在临界条件下公知的那样，可能必须确定另一个具体系统的临界条件，该临界条件可能是以上条件的变化但其可以由合理的试验确定。
实施例
向先前批次之后由10千克二甘醇二甲醚清洗两次的5-加仑不锈钢反应器中加入28.02克(0.233摩尔)无水二(乙二醇)甲基醚(DowanolDM，通过4分子筛贮存)，3.21克(0.024摩尔)30％氢化钾和7.32千克二甘醇二甲醚。将二甘醇二甲醚通过活性氧化铝的2″×36″柱，随后8～12目3埃活化分子筛的2″×36″柱，在约0.08千克/分钟的流量下转移到反应器。将反应器加热到100℃。反应混合物的水浓度测定为6.3ppm。在环氧乙烷(EO)直接进料(DF)罐的压力测试之后，向DF罐加入7.480千克(170摩尔)EO(水含量＜5ppm)。将5-加仑反应器排气到小于约35psia，开始EO加料。在100℃的温度下在保持压力小于100psia的速率下加入EO，持续7小时。在EO加料完成之后，将反应器冷却到70℃和施加真空。通过浸入管加入氮气将压力调节到1～2psia。吹扫持续一小时，然后关闭真空阀。将反应器加压到约35psia，将产物通过底部阀清空入5-加仑不锈钢罐。将反应器采用10千克部分二甘醇二甲醚清洗2次。在第二次清洗之后，将空反应器加热到140℃及氮气吹扫出底部阀和在反应器顶部的排气阀大约15分钟。将反应器密封和冷却用于随后的反应。
将5.0千克部分的mPEG反应器产物装载入12-L带夹套底部排料玻璃容器，该容器放置在50-L玻璃底部排料圆底烧瓶以上。使用循环水浴将12-L烧瓶中的温度保持在65℃。使用热带将到50-L容器的转移管线加热到大约70℃。向50-L容器加载17.3千克庚烷和1.3克乙酸。在63分钟内将温mPEG溶液转移到50-L烧瓶，形成白色沉淀物。50-L容器中的温度在加料期间从环境温度增加到36℃。将浆料搅拌过夜，然后通过真空过滤分离固体。将滤饼在3-L烧结漏斗中收集和采用8.5千克新鲜庚烷清洗。将湿饼转移到干燥盘，在30℃在真空下干燥44小时到恒定重量。获得的mPEG产物由GPC分析表征以确定聚合物特性如分子量和多分散性(D)。峰值分子量(Mp)是28,613。数均分子量(Mn)是28,176。重均分子量(Mw)是28,910。分子量分散(Mw/Mn)是1.026。PEG二醇含量由液相色谱在临界条件下测定。
额外的实施例
下表1列出使用以上实施例中说明的系统的各种反应配方(批次4046是上述实施例)。下表2列出表1的各个批次的分析结果。
                                                  表1
  批次   DowanolDMWt g   30％KHWt g   EqBase   二甘醇二甲醚Wt g   EOWt g   聚合物Wt％   Rxn时间小时   EO加入速率kg/h
  31783179318140064008   40.0040.1080.0040.0526.99   6.806.7013.504.523.00   0.150.150.150.100.10   48004820240048008100   70057000343568606810   59.459.359.358.945.7   6.05.12.37.411.0   1.171.371.490.920.62
  40124013401840194024   40.0140.0040.0127.0315.01   4.454.464.463.001.68   0.100.100.100.100.10   48004800480081209780   68607100711070955060   58.959.859.846.734.2   10.010.05.86.55.5   0.690.711.241.090.92
  40254028402940344036   25.0118.0413.3080.0220.42   2.792.011.508.912.34   0.100.100.100.100.10   75008110484024208020   65656760520034907875   46.845.551.859.549.6   7.510.08.04.59.0   0.880.680.650.780.88
  40394041404240464047   40.0240.0220.0128.0220.00   4.544.572.353.212.35   0.100.100.110.100.11   48004820802073208020   71207125787574807870   59.859.749.650.649.6   8.07.012.07.09.5   0.891.020.661.070.83
                                        表2
  批次   TheorMW Mn Mw Mp D   mol％二醇   总水g   ppm水
  31814034   52735354   46194729   47694884   47394837   1.0321.033   0.540.63   0.0650.076   10.912.7
  40064012317931784013401840394041   2067420695210682113521420214452146921484   1873519896201251651319479238272055119665   1928320389208291735020098245012112720046   1885220095205151639419763241162074820048   1.0291.0251.0351.111.0321.0281.0281.019   2.892.022.4419.91.883.882.541.62   0.1740.1210.1471.190.1130.2330.1520.097   14.910.312.4100.59.4619.512.78.09
  40084019402540464024   3039831618316193215440573   2887028118322272817631945   2990328976331512891032586   2937328707328372861332469   1.0361.0311.0291.0261.02   2.953.113.602.233.37   0.1190.1260.1340.0940.076   7.978.279.516.325.12
  40284036402940474042   4508746398470374734047346   3871339574390154199640983   3967840802402444366942457   3958640506397114275641818   1.0251.0311.0321.0401.036   3.845.194.043.424.36   0.1040.1590.0810.1030.131   6.999.998.066.458.23
在上表中，wt是重量；g是克；KH是氢化钾；Eq是当量；EO是环氧乙烷；Rxn时间是反应时间；kg是千克；Theor MW是理论分子量；Mn是数均分子量；Mw是重均分子量；Mp是峰值分子量；D是分子量分布比例或Mw除以Mn；Mol％是摩尔％；和ppm是按重量份每百万。
最后，应当容易地发现的是尽管以上涉及它的优选实施方案描述了本发明，但应当理解本发明不因此受限制而希望覆盖所有的替代，改进和同等物，该替代，改进和同等物包括在由如下权利要求定义的本发明范围内。

Claims (35)

1.一种取代聚乙二醇化合物，通式为RO(C2H4O)nH，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中n是600～2000。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中n是700～1000。
5.一种混合物，包括取代聚乙二醇化合物和聚乙二醇，其中取代聚乙二醇化合物具有通式RO(C2H4O)nH，其中R表示C1-7烃基；和n表示加入的C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000，取代聚乙二醇化合物由凝胶渗透色谱测定的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的10摩尔％，聚乙二醇的数量由液相色谱在临界条件下测定。
5.根据权利要求4所述的混合物，其中n为600～2000。
6.根据权利要求4所述的混合物，其中n为700～1000。
7.根据权利要求4所述的混合物，其中聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的5摩尔％。
8.根据权利要求5所述的混合物，其中聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的5摩尔％。
9.根据权利要求6所述的混合物，其中聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的5摩尔％。
10.一种制备具有通式RO(C2H4O)nY的取代聚乙二醇化合物的方法，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为500～2000和Y表示氢或碱金属，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定，该方法包括如下步骤：(a)形成反应混合物，该混合物包括由通式R(OCH2CH2)0-20OH表示的醇，R表示C1-7烃基，醇的醇盐和非质子极性溶剂，反应混合物的温度为约80～约140℃，反应混合物的水浓度按重量小于十份每百万，醇的醇盐对醇的摩尔比为约0.01～约100；(b)反应混合物与环氧乙烷接触以使环氧乙烷在其中反应以形成取代聚乙二醇化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中非质子极性溶剂是聚醚溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其中聚醚溶剂是双(2-甲氧基乙基)醚。
13.根据权利要求10所述的方法，其中醇是二甘醇一甲基醚。
14.根据权利要求11所述的方法，其中醇是二甘醇一甲基醚。
15.根据权利要求12所述的方法，其中醇是二甘醇一甲基醚。
16.根据权利要求15所述的方法，其中反应混合物的温度为约90～约100℃。
17.根据权利要求15所述的方法，其中在步骤(b)结束时取代聚乙二醇化合物在反应混合物中的浓度为反应混合物的约20～约80重量％。
18.根据权利要求15所述的方法，其中在步骤(b)结束时取代聚乙二醇化合物在反应混合物中的浓度为反应混合物的约40～约60重量％。
19.根据权利要求15所述的方法，其中反应混合物在步骤(b)结束时还包含聚乙二醇，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的10摩尔％，聚乙二醇的数量由液相色谱在临界条件下测定。
20.根据权利要求15所述的方法，其中反应混合物在步骤(b)结束时还包含聚乙二醇，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的5摩尔％，聚乙二醇的数量由液相色谱在临界条件下测定。
21.根据权利要求15所述的方法，其中反应混合物在步骤(b)结束时还包含聚乙二醇，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的2.5摩尔％，聚乙二醇的数量由液相色谱在临界条件下测定。
22.根据权利要求10所述的方法，进一步包括在步骤(b)之后向反应混合物中加入酸使得Y基本为氢的步骤。
23.根据权利要求10所述的方法，进一步包括在步骤(b)之后混合反应混合物与非极性溶剂以沉淀取代聚乙二醇化合物的步骤。
24.权利要求10所述的方法，进一步包括在步骤(b)之后混合反应混合物与包括非极性溶剂和酸的混合物以沉淀其中Y基本为氢的取代聚乙二醇化合物的步骤。
25.一种制备通式RO(C2H4O)nY的取代聚乙二醇化合物的方法，其中R表示C1-7烃基和n表示C2H4O基团的平均摩尔数，为100～2000和Y表示氢或碱金属，取代聚乙二醇化合物的重均分子量对数均分子量的比例为1～1.1，取代聚乙二醇化合物的重均分子量和数均分子量由凝胶渗透色谱测定，该方法包括如下步骤：(a)形成反应混合物，该混合物包括由通式R(OCH2CH2)0-20OH表示的醇，R表示C1-7烃基，醇的醇盐和聚醚溶剂，反应混合物的温度为约80～约140℃，反应混合物的水浓度按重量小于十份每百万，醇的醇盐对醇的摩尔比为约0.01～约100；(b)反应混合物与环氧乙烷接触以使环氧乙烷在其中反应以形成取代聚乙二醇化合物。
26.根据权利要求25所述的方法，其中聚醚溶剂是双(2-甲氧基乙基)醚。
27.根据权利要求25所述的方法，其中醇是二甘醇一甲基醚。
28.根据权利要求26所述的方法，其中醇是二甘醇一甲基醚。
29.根据权利要求25所述的方法，其中反应混合物的温度为约90～约110℃。
30.根据权利要求25所述的方法，其中反应混合物在步骤(b)结束时还包含聚乙二醇，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的10摩尔％，聚乙二醇的数量由液相色谱在临界条件下测定。
31.根据权利要求25所述的方法，其中反应混合物在步骤(b)结束时也包含聚乙二醇，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的5摩尔％，聚乙二醇的数量由液相色谱在临界条件下测定。
32.根据权利要求25所述的方法，其中反应混合物在步骤(b)结束时也包含聚乙二醇，聚乙二醇的数量小于聚乙二醇和取代聚乙二醇化合物总摩尔数的2.5摩尔％，聚乙二醇的数量由液相色谱在临界条件下测定。
33.根据权利要求25所述的方法，进一步包括包括在步骤(b)之后向反应混合物中加入酸使得Y基本为氢的步骤。
34.根据权利要求25所述的方法，进一步包括在步骤(b)之后混合反应混合物与非极性溶剂以沉淀取代聚乙二醇化合物的步骤。
35.根据权利要求25所述的方法，进一步包括在步骤(b)之后混合反应混合物与包括非极性溶剂和酸的混合物以沉淀其中Y基本为氢的取代聚乙二醇化合物的步骤。
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