JPH0892366A - ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 両方の末端に官能基を有するポリオキシアル
キレン誘導体を選択的に、かつ効率よく製造する。 【構成】 Ｍ⁺-Ｃ^-Ｈ₂-ＣＮ〔Ｍはアルカリ金属〕で表
わされる重合開始剤の存在下にアルキレンオキシドを重
合し、Ｍ-(ＡＯ)n-ＣＨ₂-ＣＮ〔ｎは５〜１００００、
ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキレン基〕を得、次に
化学修飾してＲ-Ｙ-(ＡＯ)n-ＣＨ₂-ＣＮ〔Ｙはアルキレ
ン基、Ｒは保護された官能基〕を得、次にシアノ基末端
を還元してＲ-Ｙ-(ＡＯ)n-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＮＨ₂を得、次
に加水分解してＸ-Ｙ-(ＡＯ)n-ＣＨ₂-ＣＨ₂-ＮＨ₂〔Ｘ
は水酸基、カルボキシル基、アルデヒド基、メルカプト
基またはアミノ基〕で表わされるポリオキシアルキレン
誘導体を得る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ポリオキシアルキレン
誘導体の製造方法に関し、さらに詳しくは両末端に種類
の異なる官能基を有するポリオキシアルキレン誘導体の
製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ポリオキシアルキレン誘導体のなかで、
特にポリエチレングリコールは水溶性、非免疫原性など
の特性を有し、タンパク質や薬物などの生理活性物質の
修飾剤としての利用をはじめ、生物学、医用工学分野へ
の応用が注目されている。

【０００３】一般に、タンパク質の表面にはカルボキシ
ル基、アミノ基、水酸基、メルカプト基など、さまざま
な官能基が存在する。このようなタンパク質分子とポリ
エチレングリコール誘導体とを化学的に結合させる際に
は、どのような官能基を選ぶか、どの程度結合させるか
などが、合成されるポリエチレングリコール−タンパク
質結合体の性質に大きな影響を及ぼす。このため、修飾
しようとするタンパク質の表面の存在する官能基に応じ
て、ポリエチレングリコール誘導体側の官能基を選択す
る必要がある。

【０００４】工業的に合成されているポリエチレングリ
コール誘導体は、一方の末端にメトキシ基などの非反応
性の基、他方の末端に水酸基を有するもの、あるいは両
末端に水酸基を有するものが殆どである。水酸基はアミ
ノ基やカルボキシル基等に比べると反応性が小さいの
で、上記のようなタンパク質の修飾剤として利用するた
めに、ポリエチレングリコール誘導体の片末端（一方の
末端）の水酸基をより反応性の高い他の官能基に変換す
る試みが行われている（Synth. Commun., 22(16), 2417
-2424(1992)）。また、ポリエチレングリコールの両末
端の水酸基を反応性の高い官能基に変換する試みも行わ
れている（J. Bioact. Compat. Polym., 5(2)227-231(1
990)）。

【０００５】ポリエチレングリコール誘導体の両端に種
類の異なるタンパク質等の物質を選択的に結合させる場
合には、両末端に相異なる官能基を有するポリエチレン
グリコール誘導体が必要となる（ＤＥ４００４２９６
（１９９１））。しかしながら、上記のようなポリエチ
レングリコールの両末端に存在する水酸基を反応性の高
い官能基に変換する方法では、未反応の水酸基末端が残
る可能性があり、また反応生成物は、両末端に同一の官
能基を有するものと、両末端に相異なる官能基を有する
ものとの混合物として得られるため、カラムクロマトグ
ラフィーなどの方法により精製する必要があり、収率や
純度の面で問題がある。

【０００６】一方、重合開始剤としてカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミドを用いて、エチレンオキシドの
重合を行った例がある（Bioconjugate Chem., 3(4), 27
5-276(1992)）。この方法では、α−アミノ−ω−ヒド
ロキシポリオキシエチレンが選択的に得られているが、
他の相異なる官能基を選択的に導入した例はまだない。

【０００７】ところで、末端にシアノ基を有するポリエ
チレングリコール誘導体は、シアノ基を反応性の高いア
ミノ基やカルボキシル基に変換することができる特性を
もっており、両末端または片末端に水酸基を有するポリ
エチレングリコール誘導体を出発原料として末端の水酸
基をアクリロニトリルによりシアノ化した例（ＣＳ１５
５５７８、特開昭４７−１３３９３号）や、両末端にシ
アノ基を有するポリエチレングリコール誘導体の末端を
他の官能基に変換した例がある（ＤＤ２８４２４０、特
開昭５０−１６０２１４号）。しかしながら、シアノ基
とシアノ基以外の官能基を末端に有するポリエチレング
リコール誘導体の選択的な製造方法は知られていない。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、両末
端に官能基を有するポリオキシアルキレン誘導体を選択
的に、しかも容易に効率よく製造することができる製造
方法、および一方の末端にシアノ基、他方の末端にシア
ノ基以外の官能基を有するポリオキシアルキレン誘導体
などの中間体を選択的に、しかも容易に効率よく製造す
ることができる中間体の製造方法を提案することであ
る。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明は次のポリオキシ
アルキレン誘導体および中間体の製造方法である。 （１）一般式（１）

【化４９】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
または２種以上を、一般式（２）

【化５０】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
合開始剤の存在下に重合し、一般式（３）

【化５１】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体を
得、この重合体を化学修飾して一般式（４）

【化５２】 〔式中、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、ｍは０また
は１を示す。ｍが０の場合、Ｒ³は水素原子、ｍが１の
場合、Ｒ³は保護された水酸基、カルボキシル基、アル
デヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。ＡＯ、
ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示す。〕で表わさ
れるポリオキシアルキレン誘導体を得、このポリオキシ
アルキレン誘導体のシアノ基末端を還元し、一般式
（５）

【化５３】 〔式中、Ｙ、ｍ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記
と同じものを示す。〕で表わされるポリオキシアルキレ
ン誘導体を得た後、このポリオキシアルキレン誘導体を
加水分解することを特徴とする一般式（６）

【化５４】 〔式中、ｍは０または１であり、ｍが０の場合、Ｘは水
素原子、ｍが１の場合、Ｘは水酸基、カルボキシル基、
アルデヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。
Ｙ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
方法。 （２）前記一般式（１）で表わされる環状オキシアルキ
レン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（２）
で表わされる重合開始剤の存在下に重合し、前記一般式
（３）で表わされる重合体を得、この重合体を水または
弱酸で処理して一般式（７）

【化５５】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体を得た
後、このポリオキシアルキレン誘導体のシアノ基末端を
還元することを特徴とする一般式（８）

【化５６】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
方法。 （３）前記一般式（１）で表わされる環状オキシアルキ
レン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（２）
で表わされる重合開始剤の存在下に重合し、前記一般式
（３）で表わされる重合体を得、この重合体を化学修飾
して前記一般式（４）で表わされるポリオキシアルキレ
ン誘導体を得た後、このポリオキシアルキレン誘導体を
加水分解することを特徴とする一般式（９）

【化５７】 〔式中、Ｘ、Ｙ、ｍ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と
同じものを示す。〕で表わされるポリオキシアルキレン
誘導体の製造方法。 （４）前記一般式（１）で表わされる環状オキシアルキ
レン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（２）
で表わされる重合開始剤の存在下に重合し、前記一般式
（３）で表わされる重合体を得、この重合体を水または
弱酸で処理して前記一般式（７）で表わされるポリオキ
シアルキレン誘導体を得た後、このポリオキシアルキレ
ン誘導体を加水分解することを特徴とする一般式（１
０）

【化５８】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
方法。 （５）前記一般式（１）で表わされる環状オキシアルキ
レン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（２）
で表わされる重合開始剤の存在下に重合し、前記一般式
（３）で表わされる重合体を得た後、この重合体を加水
分解することを特徴とする前記一般式（１０）で表わさ
れるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。 （６）前記一般式（１）で表わされる環状オキシアルキ
レン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（２）
で表わされる重合開始剤の存在下に重合し、前記一般式
（３）で表わされる重合体を得た後、この重合体を水ま
たは弱酸で処理することを特徴とする前記一般式（７）
で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。 （７）前記一般式（１）で表わされる環状オキシアルキ
レン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（２）
で表わされる重合開始剤の存在下に重合し、前記一般式
（３）で表わされる重合体を得た後、この重合体を化学
修飾することを特徴とする前記一般式（４）で表わされ
るポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。 （８）前記一般式（１）で表わされる環状オキシアルキ
レン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（２）
で表わされる重合開始剤の存在下に重合することを特徴
とする前記一般式（３）で表わされる重合体の製造方
法。 （９）前記一般式（４）で表わされるポリオキシアルキ
レン誘導体のシアノ基末端を還元することを特徴とする
前記一般式（５）で表わされるポリオキシアルキレン誘
導体の製造方法。 （１０）前記一般式（５）で表わされるポリオキシアル
キレン誘導体を加水分解することを特徴とする前記一般
式（６）で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製
造方法。 （１１）前記一般式（７）で表わされるポリオキシアル
キレン誘導体のシアノ基末端を還元することを特徴とす
る前記一般式（８）で表わされるポリオキシアルキレン
誘導体の製造方法。 （１２）前記一般式（４）で表わされるポリオキシアル
キレン誘導体を加水分解することを特徴とする前記一般
式（９）で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製
造方法。 （１３）前記一般式（７）で表わされるポリオキシアル
キレン誘導体を加水分解することを特徴とする前記一般
式（１０）で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の
製造方法。 （１４）前記一般式（３）で表わされる重合体を加水分
解することを特徴とする前記一般式（１０）で表わされ
るポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。

【００１０】本発明のポリオキシアルキレン誘導体の製
造方法では、一般式（１）および（２）で表わされる化
合物を出発原料にして、中間体を経由して、最終目的物
である一般式（６）、（８）、（９）または（１０）で
表わされるポリオキシアルキレン誘導体を製造する。こ
の際、一般式（６）で表わされる最終目的物は、一般式
（３）、（４）および（５）で表わされる中間体を経由
して製造される。一般式（８）で表わされる最終目的物
は、一般式（３）および（７）で表わされる中間体を経
由して製造される。一般式（９）で表わされる最終目的
物は、一般式（３）および（４）で表わされる中間体を
経由して製造される。一般式（１０）で表わされる最終
目的物は、一般式（３）および（７）で表わされる中間
体、または一般式（３）で表わされる中間体を経由して
製造される。ここで、一般式（８）で表わされる最終目
的物は、一般式（６）の最終目的物においてｍが０の場
合の化合物である。また一般式（１０）で表わされる最
終目的物は、一般式（９）の最終目的物においてｍが０
の場合の化合物である。

【００１１】一般式（２）〜（１０）におけるＲ¹およ
びＲ²はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６の
アルキル基を示す。炭素数１〜６のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペン
チル基、ヘキシル基などがあげられる。Ｒ¹、Ｒ²同士
は、同一でも異なっていてもよい。Ｒ¹およびＲ²が水素
原子の場合、重合が進行しやすく、この基が好ましい。
一般式（２）または（３）においてＭで示されるアルカ
リ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなど
があげられる。

【００１２】一般式（３）〜（１０）においてＡＯで示
される炭素数２〜４のオキシアルキレン基としては、オ
キシエチレン基、オキシプロピレン基、オキシトリメチ
レン基、オキシ−１−エチルエチレン基、オキシ−１，
２−ジメチルエチレン基、オキシテトラメチレン基など
があげられる。一般式（３）〜（１０）においてｎは５
〜１００００であり、最終目的物のポリオキシアルキレ
ン誘導体を生理活性物質の修飾剤として利用する場合
は、好ましくは５〜２０００、さらに好ましくは５〜１
０００である。

【００１３】一般式（４）〜（６）および（９）におい
てＹで示される炭素数１〜６のアルキレン基としては、
メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチ
レン基、メチルエチレン基、ジメチルエチレン基などが
あげられる。最終目的物のポリオキシアルキレン誘導体
を生理活性物質の修飾剤として利用する場合は、Ｙがエ
チレン基、トリメチレン基、特にエチレン基であるのが
好ましい。

【００１４】一般式（６）または（９）におけるＸは、
ｍが０の場合は水素原子であり、ｍが１の場合は水酸
基、カルボキシル基、アルデヒド基、メルカプト基また
はアミノ基である。一般式（４）または（５）における
Ｒ³は、ｍが０の場合は水素原子であり、ｍが１の場合
は保護された水酸基、保護されたカルボキシル基、保護
されたアルデヒド基、保護されたメルカプト基または保
護されたアミノ基である。ここで、保護された基とは、
後述の方法で酸またはアルカリの存在下に加水分解する
ことにより、水酸基、カルボキシル基、アルデヒド基、
メルカプト基またはアミノ基に変換される基である。

【００１５】Ｒ³で示される保護された水酸基の具体的
なものとしては、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｐ−クロロフ
ェニルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルオキシ基、２，
４−ジニトロフェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ
−メトキシベンジルオキシ基、３，４−ジメトキシベン
ジルオキシ基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチル
シリルオキシ基等があげられる。

【００１６】Ｒ³で示される保護されたカルボキシル基
の具体的なものとしては、エトキシカルボニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ジフェニルオキシ
カルボニル基、トリフェニルオキシカルボニル基等があ
げられる。

【００１７】Ｒ³で示される保護されたアルデヒド基の
具体的なものとしては、ジメトキシメチル基、ジエトキ
シメチル基、ジプロポキシメチル基、ジ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシメチル基、ジヘキシロキシメチル基等があげられ
る。

【００１８】Ｒ³で示される保護されたメルカプト基の
具体的なものとしては、アセチルチオ基、プロピオニル
チオ基、ベンジルチオ基、ｐ−メトキシベンジルチオ
基、ｐ−ニトロベンジルチオ基、ジフェニルメチルチオ
基、トリフェニルメチルチオ基等があげられる。

【００１９】Ｒ³で示される保護されたアミノ基の具体
的にものとしては、ジベンジルアミノ基、フタルイミド
基、２，２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５
−ジシラシクロペンチル基、ベンジルオキシカルボニル
アミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ビ
ストリメチルシリルアミノ基などがあげられる。

【００２０】まず、一般式（３）〜（５）で表わされる
中間体を経由して一般式（６）で表わされる最終目的物
を得るポリオキシアルキレン誘導体の製造方法について
説明する。一般式（３）で表わされる中間体は、一般式
（２）で表わされる化合物を重合開始剤として用いて、
この重合開始剤の存在下に一般式（１）で表わされる環
状オキシアルキレン化合物を重合することにより製造す
ることができる。

【００２１】一般式（１）で表わされる環状オキシアル
キレン化合物の具体的なものとしては、エチレンオキシ
ド、プロピレンオキシド、オキセタン、１−ブテンオキ
シド、２−ブテンオキシド、テトラヒドロフラン等があ
げられる。これらは単独で、または２種類以上の混合物
として用いられる。

【００２２】一般式（２）で表わされる重合開始剤の具
体的なものとしては、アセトニトリル、プロピオニトリ
ル、ブチロニトリル、イソブチロニトリル、バレロニト
リル、イソバレロニトリル、２−メチルブチロニトリ
ル、ヘキサンニトリル、４−メチルバレロニトリル等の
アルキルシアニド化合物の２位の炭素が、前記アルカリ
金属によりメタル化された化合物があげられる。これら
の化合物は、金属塩の形態で使用するほかにも、前記シ
アノ誘導体と、ナフタレンカリウム、ナフタレンナトリ
ウム等の有機アルカリ金属や、水素化カリウム、水素化
ナトリウム等の水素化アルカリ金属や、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属とを別々に反応液に添加する形
態で使用することもできる。これらの化合物は重合開始
剤として作用するため、すべてのポリマー末端にシアノ
基が存在することになる。

【００２３】重合開始剤は、そのまま反応系に添加する
こともできるが、有機溶媒に溶解させた溶液状態で添加
するのが好ましい。このような有機溶媒としては溶液と
して活性水素基を有しない有機溶媒であれば特に規制さ
れず、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミドなどがあげられる。重合開始剤の濃
度としては、０．１〜９０重量％、好ましくは１．０〜
５０重量％とするのが望ましい。

【００２４】一般式（１）で表わされる環状オキシアル
キレン化合物と一般式（２）で表わされる重合開始剤と
の使用割合は、環状オキシアルキレン化合物：重合開始
剤のモル比で、通常１：０．００００１〜１：０．５、
好ましくは１：０．０００１〜１：０．２とするのが望
ましい。

【００２５】重合反応は、一般式（１）で表わされる環
状オキシアルキレン化合物と一般式（２）で表わされる
重合開始剤または重合開始剤溶液とを、非溶媒中または
有機溶媒中で混合して行われる。有機溶媒は重合反応を
妨害しないものであれば特に限定されず、例えばテトラ
ヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキ
シド、アセトニトリルなどがあげられる。重合反応は、
封管ガラス管中またはオートクレーブ中で、不活性ガス
雰囲気下に行うのが好ましい。反応溶液の濃度として
は、０．１〜９０重量％、好ましくは１．０〜５０重量
％とするのが望ましい。反応条件は、温度が０〜１８０
℃、好ましくは１０〜５０℃、圧力が通常８〜０ｋｇｆ
／ｃｍ²Ｇ、反応時間が通常０．５〜１２０時間とする
のが望ましい。

【００２６】次に、このようにして得られた一般式
（３）で表わされる中間体を、導入する官能基の種類に
応じて次のような方法によって化学修飾を行うことによ
り、一般式（４）で表わされる中間体を得ることができ
る。α−末端に水酸基を導入する場合は、次のようにし
て化学修飾を行い、保護された水酸基を導入する。すな
わち、一般式（３）で表わされる中間体に、求電子試薬
として１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ブロモエタン、１
−ベンジルオキシ−３−ブロモプロパン、２−トリメチ
ルシリルオキシ−２−ブロモエタン等の化合物を反応さ
せ、一般式（４）で表わされる中間体を得る。

【００２７】α−末端にカルボキシル基を導入する場合
は、次のようにして化学修飾を行い、保護されたカルボ
キシル基を導入する。すなわち、一般式（３）で表わさ
れる中間体に、求電子試薬としてｔｅｒｔ−ブチルブロ
モアセテート、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモプロピオ
ネート、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモブチレート、ｔ
ｅｒｔ−ブチル−４−ブロモバレラート、エチルブロモ
アセテート、エチル−２−ブロモプロピオネート、エチ
ル−３−ブロモプロピオネート、エチル−３−ブロモブ
チレート、エチル−４−ブロモバレラート等のハロゲン
化アルキルカルボン酸エステル；ベンジルブロモアセテ
ート、ベンジル−３−ブロモプロピオネート等のハロゲ
ン化アリールアルキルカルボン酸エステルを反応させ、
一般式（４）で表わされる中間体を得る。

【００２８】α−末端にアルデヒド基を導入する場合
は、次のようにして化学修飾を行い、保護されたアルデ
ヒド基を導入する。すなわち、一般式（３）で表わされ
る中間体に、求電子試薬として２−ブロモ−１，１−ジ
メトキシエタン、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタ
ン、３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパン、３−ブ
ロモ−１，１−ジエトキシプロパンなどの化合物を反応
させ、一般式（４）で表わされる中間体を得る。

【００２９】α−末端にメルカプト基を導入する場合
は、次のようにして化学修飾を行い、保護されたメルカ
プト基を導入する。すなわち、一般式（３）で表わされ
る中間体に、求電子試薬としてｔｅｒｔ−ブチル−２−
クロロメチルスルフィド、フェニルクロロメチルスルフ
ィド、ベンジルクロロメチルスルフィド、ベンジルブロ
モメチルスルフィド、４−メトキシベンジルクロロメチ
ルスルフィド等のハロゲン化アルキルスルフィドを反応
させ、一般式（４）で表わされる中間体を得る。

【００３０】α−末端にアミノ基を導入する場合は、次
ののようにして化学修飾を行い、保護されたアミノ基を
導入する。すなわち、一般式（３）で表わされる中間体
に、求電子試薬として、Ｎ−（２−ブロモエチル）フタ
ルイミド、Ｎ−（３−ブロモプロピル）フタルイミド、
Ｎ−２−クロロエチルジベンジルアミン、２，２，５，
５−テトラメチル−１，３−クロロプロピル−１−アザ
−２，３−ジシラシクロペンタン、１−ブロモ−２−
（ベンジルアミノ）エタン、Ｎ−（２−ブロモエチル）
カルバミン酸ベンジルなどを反応させ、一般式（４）で
表わされる中間体を得る。

【００３１】次に、このようにして得られた一般式
（４）で表わされる中間体のシアノ基末端を還元するこ
とにより、一般式（５）で表わされる中間体を得ること
ができる。シアノ基末端の還元に使用する試薬として
は、リチウムアルミニウムハイドライドや、ヒドラジン
などの還元試薬があげられる。また、ニッケル、パラジ
ウムなどの金属触媒を用いた直接水素添加の方法なども
採用できる。

【００３２】還元反応は、一般式（４）で表わされる中
間体と還元試薬とを有機溶媒中または水系溶液中で攪拌
するなどの方法が採用できる。このとき使用する還元試
薬の量は、シアノ基のモル数に対して１〜１００モル倍
量、好ましくは１〜１０モル倍量とするのが望ましい。
有機溶媒は還元反応を妨害しないものであれば特に限定
されず、例えばテトラヒドロフラン、トルエンなどがあ
げられる。反応溶液の濃度としては、０．１〜９０重量
％、好ましくは１．０〜５０重量％とするのが望まし
い。反応条件は、温度が０〜１８０℃、好ましくは１０
〜１５０℃、反応時間が通常０．５〜１２０時間とする
のが望ましい。このようにして還元することにより、シ
アノ基が還元されてアミノ基が形成され、一般式（５）
で表わされる中間体が得られる。

【００３３】次に、一般式（５）で表わされる中間体を
酸またはアルカリの存在下に加水分解することにより、
一般式（６）で表わされる最終目的物のポリオキシアル
キレン誘導体が得られる。加水分解に使用する酸の試薬
としては、酢酸、塩酸、硫酸、ギ酸、トリフルオロ酢
酸、フッ化水素等があげられるが、塩酸が好ましい。加
水分解に使用するアルカリの試薬としては、水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどがあげられる。

【００３４】加水分解の方法としては、一般式（５）で
表わされる中間体を上記酸またはアルカリを含む水溶液
または水系溶液中で攪拌するなどの方法が採用できる。
このとき使用する酸の濃度は０．５Ｎ〜１０Ｎ、好まし
くは０．５Ｎ〜５Ｎとするのが望ましい。またアルカリ
の濃度は０．５Ｎ〜１０Ｎ、好ましくは０．５Ｎ〜５Ｎ
とするのが望ましい。このようにして加水分解すること
により、一方の末端がアミノ基、他方の末端が水酸基、
カルボキシル基、アルデヒド基、メルカプト基またはア
ミノ基である一般式（６）で表わされるポリオキシアル
キレン誘導体が選択的に得られる。

【００３５】次に一般式（３）および（７）で表わされ
る中間体を経由して一般式（８）で表わされる最終目的
物を製造する方法について説明する。まず前記と同様に
して一般式（２）で表わされる重合開始剤の存在下に一
般式（１）で表わされる化合物を重合して一般式（３）
で表わされる中間体を製造し、次にこの一般式（３）で
表わされる中間体を水または弱酸で処理して一般式
（７）で表わされる中間体を製造する。

【００３６】弱酸処理に使用する酸としては、塩酸、酢
酸などが使用できる。酸処理の方法としては、これらの
酸を含む水溶液または水系溶液中で攪拌するなどの方法
が採用できる。このとき使用する酸の濃度は、０．００
１〜０．２Ｎ、好ましくは０．０１〜０．１Ｎとするの
が望ましい。反応条件は、０〜１００℃、好ましくは１
０〜８０℃で、反応時間は１０秒〜１００時間、好まし
くは１分〜２０時間とするのが望ましい。水で処理する
場合は、一般式（３）で表わされる中間体を水に添加
し、撹拌するなどの方法が採用できる。

【００３７】次に、このようにして得られた一般式
（７）で表わされる中間体のシアノ基末端を、前記と同
様にして還元することにより、一方の末端がアミノ基、
他方の末端が水酸基である一般式（８）で表わされる最
終目的物のポリオキシアルキレン誘導体が選択的に得ら
れる。

【００３８】次に一般式（３）および（４）で表わされ
る中間体を経由して一般式（９）で表わされる最終目的
物を製造する方法について説明する。まず前記と同様に
して一般式（２）で表わされる重合開始剤の存在下に一
般式（１）で表わされる化合物を重合して、一般式
（３）で表わされる中間体を製造する。次に一般式
（３）で表わされる中間体を、前記と同様にして、導入
する官能基の種類に応じて化学修飾を行うことにより、
一般式（４）で表わされる中間体を得る。次に一般式
（４）で表わされる中間体を、前記と同様にして酸また
はアルカリの存在下に加水分解することにより、一方の
末端がカルボキシル基、他方の末端が水酸基、カルボキ
シル基、アルデヒド基、メルカプト基またはアミノ基で
ある一般式（９）で表わされるポリオキシアルキレン誘
導体が選択的に得られる。

【００３９】次に一般式（３）および（７）で表わされ
る中間体を経由して一般式（１０）で表わされる最終目
的物を製造する方法について説明する。まず前記と同様
にして一般式（２）で表わされる重合開始剤の存在下に
一般式（１）で表わされる化合物を重合して、一般式
（３）で表わされる中間体を製造する。次にこの一般式
（３）で表わされる中間体を、前記と同様にして、水ま
たは弱酸で処理して一般式（７）で表わされる中間体を
製造する。次に一般式（７）で表わされる中間体を、前
記と同様にして酸またはアルカリの存在下に加水分解す
ることにより、一方の末端がカルボキシル基、他方の末
端が水酸基である一般式（１０）で表わされるポリオキ
シアルキレン誘導体が選択的に得られる。

【００４０】また一般式（１０）で表わされる最終目的
物は、一般式（７）で表わされる中間体を経由すること
なく、一般式（３）で表わされる中間体から一工程で製
造することもできる。この場合は、一般式（３）で表わ
される中間体を、直接前記と同様にして酸またはアルカ
リの存在下に加水分解する。一般式（３）で表わされる
中間体を加水分解すると、一般式（７）で表わされる中
間体の生成反応と、この中間体が加水分解する反応とが
同時に進行し、一般式（１０）で表わされる最終目的物
が直接選択的に得られる。加水分解の方法および条件は
前記加水分解の場合と同様である。

【００４１】以上のような方法により最終目的物を得た
後は、反応液をジエチルエーテル、イソプロパノール、
ヘキサン等のポリオキシアルキレン誘導体を溶解しない
有機溶媒中に投入して沈殿させることにより、沈殿物と
して目的とするポリオキシアルキレン誘導体を単離する
ことができる。また、カラムクロマトグラムによる方法
や、透析、限外ろ過、吸着剤処理、再沈殿などの方法に
よっても単離精製することができる。

【００４２】このようにして得られた最終目的物のポリ
オキシアルキレン誘導体はタンパク質や薬物等の生理活
性物質の修飾剤として利用でき、修飾した生理活性物質
に水溶性や非免疫原性などの特性を付与することができ
る。

【００４３】

【発明の効果】本発明の製造方法によれば、一般式
（１）で表わされる化合物および一般式（２）で表わさ
れる重合開始剤を出発原料にして、一般式（６）、
（８）、（９）または（１０）で表わされる最終目的物
のポリオキシアルキレン誘導体を効率良く、しかも選択
的に製造できる。

【００４４】また本発明の製造方法によれば、一般式
（１）で表わされる化合物および一般式（２）で表わさ
れる重合開始剤を出発原料にして、最終目的物のポリオ
キシアルキレン誘導体の製造に必要な一般式（３）、
（４）、（５）または（７）で表わされる中間体を効率
良く、しかも選択的に製造できる。

【００４５】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限す
るものではない。 実施例１−１ 窒素雰囲気下、０℃の条件下で重合開始剤としてアセト
ニトリル０．４１ｇ（０．０１ｍｏｌ）および０．５ｍ
ｏｌ／ｌのナフタレンカリウム／テトラヒドロフラン溶
液１０ｍｌをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに添加後、
さらに２６．４ｇ（０．６ｍｏｌ）のエチレンオキシド
を添加し、２０℃で３日間攪拌して重合し、次式（１
１）で表わされる重合体を得た。

【化５９】

【００４６】次に、上記反応液にエチルブロモアセテー
ト３．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えた後、さらに１０
時間反応させて化学修飾した。その後、５００ｍｌのジ
エチルエーテルに滴下して再沈し、真空乾燥することに
より、次式（１２）で表わされるα−（（２−オキソ−
２−エトキシ）エチル）−ω−シアノメチルポリオキシ
エチレンを得た。

【化６０】

【００４７】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２８００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³ Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りである。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：13.6(b)、
14.4(i)、27.3(c)、60.2(h)、69.2(d)、70.1(f)、71.0
(e)、121.2(a)、171.5(g)

【００４８】実施例１−２ 実施例１−１で得られたα−（（２−オキソ−２−エト
キシ）エチル）−ω−シアノメチルポリオキシエチレン
１０ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｌに溶解し、この
溶液にリチウムアルミニウムハイドライド０．５ｇを加
えて２５℃で２時間攪拌しながら還元した。水２ｍｌを
加えて反応を停止した後、０．１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液
で中和した。次に８０℃減圧下、テトラヒドロフランお
よび水を留去した後、析出物をろ過し、次式（１３）で
示されるα−（（２−オキソ−２−エトキシ）エチル）
−ω−（２−アミノエチル）ポリオキシエチレンを得
た。

【化６１】

【００４９】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２８００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りで
ある。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：14.4(i)、
26.4(b)、27.3(c)、41.3(a)、60.2(h)、69.2(d)、70.1
(f)、71.0(e)、171.5(g)

【００５０】実施例１−３ 実施例１−２で得られたα−（（２−オキソ−２−エト
キシ）エチル）−ω−（２−アミノエチル）ポリオキシ
エチレンを１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液中で２４時間攪拌し
て加水分解した後、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶
液で中和した。次に８０℃減圧下、水を留去した後、析
出物をろ過し、下記（１４）で表わされるα−（カルボ
キシメチル）−ω−（２−アミノエチル）ポリオキシエ
チレンを得た。

【化６２】

【００５１】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２７００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りで
ある。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：26.9(c)、
28.2(b)、41.1(a)、69.8(f)、69.7(d)、70.4(e)、173.5
(g)

【００５２】実施例２−１ 窒素雰囲気下、０℃の条件下で重合開始剤としてアセト
ニトリル０．４１ｇ（０．０１ｍｏｌ）および０．５ｍ
ｏｌ／ｌのナフタレンカリウム／テトラヒドロフラン溶
液１０ｍｌをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに添加後、
さらに２６．４ｇ（０．６ｍｏｌ）のエチレンオキシド
を添加し、２０℃で３日間攪拌して重合し、次式（１
５）で表わされる重合体を得た。

【化６３】

【００５３】次に、上記反応液に０．１Ｎ酢酸水溶液２
ｍｌを加え、１０分間攪拌して弱酸処理した。次に５０
０ｍｌのジエチルエーテルに滴下して再沈し、真空乾燥
することにより、次式（１６）で示されるα−ヒドロ−
ω−シアノメチルポリオキシエチレンを得た。

【化６４】

【００５４】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２７００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りで
ある。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：13.4(b)、
26.2(c)、61.2(g)、68.2(d)、70.2(e)、72.2(f)、119.3
(a)

【００５５】実施例２−２ 実施例２−１で得られたα−ヒドロ−ω−シアノメチル
ポリオキシエチレン１０ｇをテトラヒドロフラン１００
ｍｌに溶解し、この溶液にリチウムアルミニウムハイド
ライド０．５ｇを加えて２５℃で２時間攪拌しながら還
元した。水２ｍｌを加えて反応を停止した後、０．１ｍ
ｏｌ／ｌ塩酸水溶液で中和した。次に８０℃減圧下、テ
トラヒドロフランおよび水を留去した後、析出物をろ過
し、次式（１７）で表わされるα−ヒドロ−ω−（２−
アミノエチル）ポリオキシエチレンを得た。

【化６５】

【００５６】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２７００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りで
ある。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：26.4(b)、
25.1(c)、40.9(a)、61.1(g)、68.8(d)、70.0(e)、72.2
(f)

【００５７】実施例３−１ 窒素雰囲気下、０℃の条件下で重合開始剤としてアセト
ニトリル０．４１ｇ（０．０１ｍｏｌ）および０．５ｍ
ｏｌ／ｌのナフタレンカリウム／テトラヒドロフラン溶
液１０ｍｌをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに添加後、
さらに２６．４ｇ（０．６ｍｏｌ）のエチレンオキシド
を添加し、２０℃で３日間攪拌して重合し、次式（１
８）で表わされる重合体を得た。

【化６６】

【００５８】次に、上記反応液に２−ブロモ−１，１−
ジエトキシエタン３．０ｇ（０．０２ｍｏｌ）を加えた
後、さらに１０時間反応させて化学修飾した。その後、
５００ｍｌのジエチルエーテルに滴下して再沈し、真空
乾燥することにより、次式（１９）で示されるα−
（２，２−ジエトキシエチル）−ω−シアノメチルポリ
オキシエチレンを得た。

【化６７】

【００５９】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２８００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りで
ある。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：13.5(b)、
15.5(i)、27.2(c)、60.1(h)、68.0(d)、70.1(e)、71.5
(f)、101.5(g)、121.2(a)

【００６０】実施例３−２ 実施例３−１で得られたα−（２，２−ジエトキシエチ
ル）−ω−シアノメチルポリオキシエチレンを１ｍｏｌ
／ｌ塩酸水溶液中で２４時間攪拌して加水分解した。次
に２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、８０
℃減圧下、水を留去した後、析出物をろ過し、次式（２
０）で示されるα−（2−オキソエチル）−ω−（３−
カルボキシプロポキシ）ポリオキシエチレンを得た。

【化６８】

【００６１】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２７００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りで
ある。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：28.5(c)、
36.3(b)、68.1(d)、71.3(e)、72.1(f)、178.5(a)、200.
9(g)

【００６２】実施例４ 実施例２−１で得られたα−ヒドロ−ω−シアノメチル
ポリオキシエチレンを１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液中で２４
時間攪拌して加水分解した。次に２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナ
トリウム水溶液で中和し、８０℃減圧下、水を留去した
後、析出物をろ過し、次式（２１）で示されるα−ヒド
ロ−ω−（カルボキシメチル）ポリオキシエチレンを得
た。

【００６３】

【化６９】

【００６４】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２７００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りで
ある。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：27.8(c)、
36.5(b)、68.8(d)、62.9(g)、70.9(e)、72.8(f)、175.1
(a)

【００６５】実施例５ 実施例２−１と同様に、窒素雰囲気下、０℃の条件下で
重合開始剤としてアセトニトリル０．４１ｇ（０．０１
ｍｏｌ）および０．５ｍｏｌ／ｌのナフタレンカリウム
／テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌをテトラヒドロフラ
ン１５０ｍｌに添加後、さらに２６．４ｇ（０．６ｍｏ
ｌ）のエチレンオキシドを添加し、２０℃で３日間攪拌
して重合し、次式（２２）で表わされる重合体を得た。

【００６６】

【化７０】

【００６７】次に、テトラヒドロフランを留去した後、
重合体を１ｍｏｌ／ｌ塩酸水溶液中で２４時間攪拌して
加水分解した。次に２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶
液で中和し、８０℃減圧下、水を留去した後、析出物を
ろ過し、次式（２３）で示されるα−ヒドロ−ω−（カ
ルボキシメチル）ポリオキシエチレンを得た。

【化７１】

【００６８】得られたポリオキシエチレン誘導体をゲル
ろ過タイプの高速液体クロマトグラフィーで分析した結
果は、ポリエチレンオキシドの標準サンプルから求めた
平均分子量２７００、重量平均分子量／数平均分子量＝
１．１であった。¹³Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りで
ある。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）、δ（ｐｐｍ）：27.5(c)、
36.5(b)、68.8(d)、62.9(g)、70.6(e)、72.8(f)、175.1
(a)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 加藤 政雄 茨城県つくば市上広岡460−167 (72)発明者 岡野 光夫 千葉県市川市国府台６−12−12 (72)発明者 横山 昌幸 千葉県松戸市新松戸３−170 (72)発明者 桜井 靖久 東京都杉並区永福３−17−６

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
   または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
   す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
   または２種以上を、一般式（２） 【化２】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
   炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
   てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
   合開始剤の存在下に重合し、一般式（３） 【化３】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
   のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
   一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
   ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
   びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体を
   得、この重合体を化学修飾して一般式（４） 【化４】 〔式中、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、ｍは０また
   は１を示す。ｍが０の場合、Ｒ³は水素原子、ｍが１の
   場合、Ｒ³は保護された水酸基、カルボキシル基、アル
   デヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。ＡＯ、
   ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示す。〕で表わさ
   れるポリオキシアルキレン誘導体を得、このポリオキシ
   アルキレン誘導体のシアノ基末端を還元し、一般式
   （５） 【化５】 〔式中、Ｙ、ｍ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記
   と同じものを示す。〕で表わされるポリオキシアルキレ
   ン誘導体を得た後、このポリオキシアルキレン誘導体を
   加水分解することを特徴とする一般式（６） 【化６】 〔式中、ｍは０または１であり、ｍが０の場合、Ｘは水
   素原子、ｍが１の場合、Ｘは水酸基、カルボキシル基、
   アルデヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。
   Ｙ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
   す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
   方法。
2. 【請求項２】 一般式（１） 【化７】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
   または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
   す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
   または２種以上を、一般式（２） 【化８】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
   炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
   てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
   合開始剤の存在下に重合し、一般式（３） 【化９】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
   のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
   一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
   ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
   びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体を
   得、この重合体を水または弱酸で処理して一般式（７） 【化１０】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
   す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体を得た
   後、このポリオキシアルキレン誘導体のシアノ基末端を
   還元することを特徴とする一般式（８） 【化１１】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
   す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
   方法。
3. 【請求項３】 一般式（１） 【化１２】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
   または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
   す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
   または２種以上を、一般式（２） 【化１３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
   炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
   てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
   合開始剤の存在下に重合し、一般式（３） 【化１４】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
   のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
   一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
   ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
   びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体を
   得、この重合体を化学修飾して一般式（４） 【化１５】 〔式中、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、ｍは０また
   は１を示す。ｍが０の場合、Ｒ³は水素原子、ｍが１の
   場合、Ｒ³は保護された水酸基、カルボキシル基、アル
   デヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。ＡＯ、
   ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示す。〕で表わさ
   れるポリオキシアルキレン誘導体を得た後、このポリオ
   キシアルキレン誘導体を加水分解することを特徴とする
   一般式（９） 【化１６】 〔式中、ｍは０または１であり、ｍが０の場合、Ｘは水
   素原子、ｍが１の場合、Ｘは水酸基、カルボキシル基、
   アルデヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。
   Ｙ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
   す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
   方法。
4. 【請求項４】 一般式（１） 【化１７】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
   または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
   す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
   または２種以上を、一般式（２） 【化１８】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
   炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
   てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
   合開始剤の存在下に重合し、一般式（３） 【化１９】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
   のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
   一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
   ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
   びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体を
   得、この重合体を水または弱酸で処理して一般式（７） 【化２０】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
   す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体を得た
   後、このポリオキシアルキレン誘導体を加水分解するこ
   とを特徴とする一般式（１０） 【化２１】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
   す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
   方法。
5. 【請求項５】 一般式（１） 【化２２】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
   または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
   す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
   または２種以上を、一般式（２） 【化２３】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
   炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
   てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
   合開始剤の存在下に重合し、一般式（３） 【化２４】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
   のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
   一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
   ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
   びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体を
   得た後、この重合体を加水分解することを特徴とする一
   般式（１０） 【化２５】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
   す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
   方法。
6. 【請求項６】 一般式（１） 【化２６】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
   または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
   す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
   または２種以上を、一般式（２） 【化２７】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
   炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
   てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
   合開始剤の存在下に重合し、一般式（３） 【化２８】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
   のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
   一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
   ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
   びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体を
   得た後、この重合体を水または弱酸で処理することを特
   徴とする一般式（７） 【化２９】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
   す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
   方法。
7. 【請求項７】 一般式（１） 【化３０】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
   または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
   す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
   または２種以上を、一般式（２） 【化３１】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
   炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
   てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
   合開始剤の存在下に重合し、一般式（３） 【化３２】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
   のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
   一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
   ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
   びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体を
   得た後、この重合体を化学修飾することを特徴とする一
   般式（４） 【化３３】 〔式中、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、ｍは０また
   は１を示す。ｍが０の場合、Ｒ³は水素原子、ｍが１の
   場合、Ｒ³は保護された水酸基、カルボキシル基、アル
   デヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。ＡＯ、
   ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示す。〕で表わさ
   れるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。
8. 【請求項８】 一般式（１） 【化３４】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０〜２の整数、ｒは０
   または１である。だたし、０≦ｐ＋ｑ＋ｒ≦２を満た
   す。〕で表わされる環状オキシアルキレン化合物の１種
   または２種以上を、一般式（２） 【化３５】 〔式中、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立に水素原子または
   炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一でも異なってい
   てもよい。Ｍはアルカリ金属を示す。〕で表わされる重
   合開始剤の存在下に重合することを特徴とする一般式
   （３） 【化３６】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
   のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
   一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
   ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹、Ｒ²およ
   びＭは前記と同じものを示す。〕で表わされる重合体の
   製造方法。
9. 【請求項９】 一般式（４） 【化３７】 〔式中、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、ｍは０また
   は１を示す。ｍが０の場合、Ｒ³は水素原子、ｍが１の
   場合、Ｒ³は保護された水酸基、カルボキシル基、アル
   デヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。ｎは５
   〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキ
   レン基を示す。オキシアルキレン基は同一でも異なって
   いてもよく、またランダムに付加していても、ブロック
   状に付加していてもよい。Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立
   に水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、同
   一でも異なっていてもよい。〕で表わされるポリオキシ
   アルキレン誘導体のシアノ基末端を還元することを特徴
   とする一般式（５） 【化３８】 〔式中、Ｙ、ｍ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は前記
   と同じものを示す。〕で表わされるポリオキシアルキレ
   ン誘導体の製造方法。
10. 【請求項１０】 一般式（５） 【化３９】 〔式中、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、ｍは０また
    は１を示す。ｍが０の場合、Ｒ³は水素原子、ｍが１の
    場合、Ｒ³は保護された水酸基、カルボキシル基、アル
    デヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。ｎは５
    〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキ
    レン基を示す。オキシアルキレン基は同一でも異なって
    いてもよく、またランダムに付加していても、ブロック
    状に付加していてもよい。Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立
    に水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、同
    一でも異なっていてもよい。〕で表わされるポリオキシ
    アルキレン誘導体を加水分解することを特徴とする一般
    式（６） 【化４０】 〔式中、ｍは０または１であり、ｍが０の場合、Ｘは水
    素原子、ｍが１の場合、Ｘは水酸基、カルボキシル基、
    アルデヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。
    Ｙ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
    す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
    方法。
11. 【請求項１１】 一般式（７） 【化４１】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
    のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
    一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
    ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹およびＲ²
    はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６のアルキ
    ル基を示し、同一でも異なっていてもよい。〕で表わさ
    れるポリオキシアルキレン誘導体のシアノ基末端を還元
    することを特徴とする一般式（８） 【化４２】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
    す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
    方法。
12. 【請求項１２】 一般式（４） 【化４３】 〔式中、Ｙは炭素数１〜６のアルキレン基、ｍは０また
    は１を示す。ｍが０の場合、Ｒ³は水素原子、ｍが１の
    場合、Ｒ³は保護された水酸基、カルボキシル基、アル
    デヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。ｎは５
    〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４のオキシアルキ
    レン基を示す。オキシアルキレン基は同一でも異なって
    いてもよく、またランダムに付加していても、ブロック
    状に付加していてもよい。Ｒ¹およびＲ²はそれぞれ独立
    に水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、同
    一でも異なっていてもよい。〕で表わされるポリオキシ
    アルキレン誘導体を加水分解することを特徴とする一般
    式（９） 【化４４】 〔式中、ｍは０または１であり、ｍが０の場合、Ｘは水
    素原子、ｍが１の場合、Ｘは水酸基、カルボキシル基、
    アルデヒド基、メルカプト基またはアミノ基を示す。
    Ｙ、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
    す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
    方法。
13. 【請求項１３】 一般式（７） 【化４５】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
    のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
    一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
    ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹およびＲ²
    はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６のアルキ
    ル基を示し、同一でも異なっていてもよい。〕で表わさ
    れるポリオキシアルキレン誘導体を加水分解することを
    特徴とする一般式（１０） 【化４６】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
    す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
    方法。
14. 【請求項１４】 一般式（３） 【化４７】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
    のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
    一でも異なっていてもよく、またランダムに付加してい
    ても、ブロック状に付加していてもよい。Ｒ¹およびＲ²
    はそれぞれ独立に水素原子または炭素数１〜６のアルキ
    ル基を示し、同一でも異なっていてもよい。〕で表わさ
    れる重合体を加水分解することを特徴とする一般式（１
    ０） 【化４８】 〔式中、ＡＯ、ｎ、Ｒ¹およびＲ²は前記と同じものを示
    す。〕で表わされるポリオキシアルキレン誘導体の製造
    方法。