JP2016029182A - ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明はクロマトグラフィー精製段階を経ることなく、一方の末端に除去可能なW基を有する、式W−ポリ−OHを有する中間体ポリマーを提供でき、まず中間体ポリマーW−ポリ−OHを、最初にOH基を第一官能基Xに変換し、次いでWを除去して、第二のヒドロキシル基を生成することにより変化させ、次いで、後者のヒドロキシル基を、第二の官能基Yに変換し得、これによって、所望のヘテロ二官能性誘導体が得られる。
【選択図】 なし
Description
HO−CH2−CH2O(CH2CH2O)nCH2CH2−OH
この式は、HO−PEG−OHとして簡潔に示すことができ、−PEG−は、末端基を有さないポリマー骨格を示すと理解される。
−PEG−=−CH2CH2O(CH2CH2O)nCH2CH2−
PEGは、メトキシ−PEG−OH、すなわち簡潔にはmPEGして一般的に使用され、ここでは、一方の末端が、比較的不活性のメトキシ基であり、一方、他方の末端は、化学修飾を受けることのできるヒドロキシル基である。
CH3O−(CH2CH2O)n−CH2CH2−OH
HO−CH2CHRO(CH2CHRO)nCH2CHR−OH
R=HおよびCH3
少および免疫原性の減少から、血液循環寿命の増強を示すことを示した。PEGに毒性がないこと、および、生体からのその迅速なクリアランスは、医薬適用において有利である。
HO−PEG−OH+ClCH2CH(OC2H5)2+NaOH→
→HO−PEG−OCH2CH(OC2H5)2+NaCl+H2O
しかし、実践的には、いくつかの二置換PEGジエチルアセタール(C2H5O)2CH2O−PEG−OCH2CH(OC2H5)2も必然的に形成され、いくらかの未反応PEGも残るだろう。面倒なクロマトグラフィーがこの混合物の分離に必要である。
W−PEG−OH → W−PEG−X → HO−PEG−X → Y−PEG−X
BzO−PEG−X+H2(cat)→C6H5−CH3+HO−PEG−X
BzO−PEG−X+H2O(H+)→C6H5CH2OH+HO−PEG−X
上記の反応において、catは炭素パラジウムなどの触媒である。
反応性官能基が別のポリマーに連結されると、ヒドロゲルとして有用な架橋ポリマーを作成し得る。反応スキームは、以下のように一般的な形で説明され得る:
(1)BzO−PEG−OH → BzO−PEG−X(X=反応性官能基)
(2)BzO−PEG−X → BzO−PEG−M1(M1=巨大分子、例えば表面、薬物、タンパク質、またはポリマー)
(3)BzO−PEG−M1+H2(Pd/C)→ BzH+HO−PEG−M1
または
BzO−PEG−M1+H2O/H+ → BzOH+HO−PEG−M1
(4)HO−PEG−M1 → M2−PEG−M1(M2=巨大分子、例えば表面、薬物、タンパク質、またはポリマー、またはM1上の異なる部位)
(1)Bz−PEG−OH → Bz−PEG−X
(2)BzO−PEG−X → BzO−PEG−M2(M2=薬物、表面、ポリマー、または、水素化または加水分解に感受性でない他の基)
(3)BzO−PEG−M2+H2(Pd/C)→ BzH(またはBzOH)+HO−PEG−M2
BzO−PEG−M2+H2O/H+ → BzH(またはBzOH)+HO−PEG−M2
(4)HO−PEG−M2 → M1−PEG−M2(M1=薬物、表面、ポリマー、または、水素化または加水分解に感受性である他の基)
BzO−PEG−OH+HO−PEG−OH+R−X → BzO−PEG−O
R+RO−PEG−OR+HX
Xは、メシレートまたはトシレートなどの脱離基である。
触媒的水素化により、BzO−PEG−ORはRO−PEG−OHに変換される。
BzO−PEG−OR+RO−PEG−OR+H2(Pd/C) → RO−P
EG−OH+RO−PEG−OR+BzH
従って、RO−PEG−OHとRO−PEG−ORの混合物が生じる。
HO−PEG−OHとは異なり、RO−PEG−ORは不活性で非反応性である。従って、この混合物は、大半の化学反応でRO−PEG−OHの純粋な生成物に等価である。
W−Poly−OH → W−Poly−X → HO−Poly−X
→ Y−Poly−X
誘導体は、実質的に無毒であり、免疫応答も凝固または他の望ましくない効果も実質的に起こさないはずである。
H−CO2−が含まれるが、これらに限定されない。式Y−Poly−Xのポリ(エチレングリコール)誘導体では、第1の官能基Xおよび第2の官能基Yは互いに異なることが好ましいので、ヘテロ二官能価であることが裏付けられている。
W−Poly−OH → W−Poly−X → HO−Poly−X
→ Y−Poly−X
と示しているにもかかわらず、式中の任意の2つの生成物の間に1つを超える化学反応工程が存在し得ると理解すべきである。例えば、W−Poly−OHの末端の水酸基を第1の官能基Xに変換するためにいくつかの連続反応が起こり得る。同様に、いくつかの反応工程を行って、HO−Poly−Xの新規の水酸基を改変して第2の官能基Yを得ることができる。
(1)WPolyOH −−→ WPolyX (X=反応性官能基)
(2)WPolyX −−→ WPolyM1 (M1= 例えば、表面、薬物タンパク質、またはポリマーなどの高分子)
(3)WPolyM1 + H2(Pd/C)→ WH + HOPolyM1
または
WPolyM1 + H20/H+ → WOH + HOPolyM1
(4)HOPolyM1 → Y2PolyM1
(5)YPolyM1 + M2 → M2PolyM1 (M2= 例えば、表面、薬物、タンパク質、もしくはポリマーなどの高分子またはM1上の異なる部位)
−OHとPolybおよびPolyaとの個別の反応、および任意選択的に2つのポリマーが例えばエステル結合によって結合するようなその後の末端水酸基の部分UおよびVへの個別の改変によって作製することができる。次いで、結合したポリマーを、触媒による水素化分解または酸触媒加水分解によるArC(R1)(R2)O−部分の除去により改変することができる。得られたOH基を、任意選択的に他の反応性官能基に変換することができる。反応性官能基Xの例には、−OH;CH2=CR5CO2(式中、R5はHまたはアルキルである);O(CH2)nCH(ZR)2(式中、R5はHまたはアルキルであり、ZはOまたはSであり、nは1〜6である);NHS−O2CO−(式中、NHSはN−スクシニミジルを示す)が含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態では、Uは−OHであり、Vは−Clなどのハロゲン基である。
実施例1.HOPEGNH3 +Cl-の合成
実施例2.HOPEG OCH2CO2Hの合成
実施例3.Cl-H3N+PEGOCH2CO2Hの合成
実施例4.Cl-H3N+PEGOCH2CH2CO2Hの合成
実施例5.C6H5CH=CHCH=CHCO2PEGOCH2CH(OC2H5)2の合成
実施例6.NHS02COPEGOCH2CO2PEGOCO2NHS(NHS=Nsuccinimidyl)の合成
実施例7.CH2=CHCO2PEGOCH2CO2PEG02CCH=CH2の合成
実施例8.CH30PEGOCH2CH2CO2PEGOHの合成
実施例9.NHS02CCH2CH2COOPEGOCH2CH2CH(OC2H5)2の合成
実施例10.CH2=CHCO2PEGOCH2CO2PEGOCH(CH3)CH2CO2NHSの合成
実施例11.BzOPEGOHとHOPEGOHとの混合物からHOPEGOHを含まないCH3OPEGOHを調製するためのアルキル化の適用
CH3(13.5 g)を、400mlのCHCl3に溶解し、約200mlの溶
媒を蒸留した。残りの溶液を室温に冷却し、トリエチルアミン(0.72ml)
を添加後、0.38mlのMsClを添加した。反応混合物をN2下の室温で一
晩撹拌し、2mlのエタノールを添加し、得られた混合物を15分間撹拌した。
減圧下(55℃の浴)での溶媒の蒸発後、得られた沈殿を濾過によって回収し、
室温で減圧乾燥した。収量は14gであり、1H nmrスペクトルにより、1
00%メシル化が示された。
(35 ml)に溶解し、500mlの冷エチルエーテルの添加によって再沈殿させた。沈殿物を濾過によって回収し、室温で減圧乾燥して白色粉末として13.0gのBzOPEGOCH2CH(OC2H5)2を得た(1H nmrによれば純度9498%)。1H nmr(DMSOd6):( 1.11(t,OCH2CH 3);3.51(br m,O−CH2CH 2O),4.48(s,C6H5 CH 2O);4.55(t,CH(OC2H5)2),7.32(s,C6H5)。
沈殿させ、濾過によって回収し、真空乾燥した。収量:2.0g(88%)。1H nmr(DMSOd6):( 1.10(t,CH(OCH2CH 3)2,1.72(q,OCH2CH 2CH),3.5(br m,PEG),4.12(t,CO2CH 2 ),4.55(t,CH(OCH2CH3)2)。
生成物を100mlの蒸留水に溶解し、溶液のpHを3.0に調整した。水層を全部で80mlの塩化メチレンで3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、回転式蒸発器で濃縮し、100mlのエチルエーテルで沈殿させた。生成物を濾過によって回収し、室温で真空乾燥した。収量:14g(93%)。1H nmr(DMSOd6):( 3.5(br m,PEG),2.58(d,PEGCOOCH(CH3)CH2COOH),5.14(h,PEGCOOCH(CH3)CH2COOH),1.21(d,PEGCOOCH(CH 3)CH2COOH),4.055(s,PEGOCH 2COO),4.49(s,C6H5CH 2OPEG),7.33(s+comp.mult.,C6 H 5CH2OPEG)。
BzOPEGOHとHOPEGOHとの混合物由来のHOPEGOHを含まないCH30PEGOHの調製法
反応:
.,C6 H 5CH2OPEG)。
なお、本願は特願2012−071638号(以下、「原出願」という。)の分割出願であり、原出願の出願当初の特許請求の範囲は以下の通りである。
[請求項1]
式X−ポリa−O−CHR 5 (CH 2 ) n'' CO 2 −ポリb−Xを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリaおよびポリbは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じであっても異なっていてもよく、n’’は0〜6であり、R 5 はHまたはアルキルであり、Xは官能基であり、
第一ポリマーがAr−C(R 1 )(R 2 )O−ポリb−Uおよび第二ポリマーがAr−C(R 1 )(R 2 )O−ポリa−CHR 5 (CH 2 ) n CO−Vで表され、R 1 およびR 2 は、H、アルキルまたはArであり、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、UおよびVは、前記第一ポリマーが前記第二ポリマーと反応して、Ar−C(R 1 )(R 2 )O−ポリa−O−CHR 5 (CH 2 ) n CO 2 −ポリb−OC(R 1 )(R 2 )−Arのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と、
前記第一ポリマーを、前記第二ポリマーと反応させて、前記Ar−C(R 1 )(R 2 )O−ポリa−O−CHR 5 (CH 2 ) n CO 2 −ポリb−OC(R 1 )(R 2 )−Arを形成する工程と、
Ar−C(R 1 )(R 2 )O−部分を官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。
[請求項2]
Uは−OHであり、Vはハロゲンである、請求項1に記載の方法。
[請求項3]
XはOHである、請求項1に記載の方法。
[請求項4]
Xは、CH 2 =CR 5 CO 2 −であり、ここでのR 5 はHまたはアルキルである、請求項1に記載の方法。
[請求項5]
Xは−O−(CH 2 ) n −CH(ZR) 2 であり、ここでのRはHまたはアルキルであり、ZはOまたはSであり、そしてnは1〜6である、請求項1に記載の方法。
[請求項6]
XはNHS−O 2 CO−であり、NHSはN−スクシニミジル基である、請求項1に記載の方法。
[請求項7]
式R 8 O−ポリa−O−CHR 5 (CH 2 ) n CO 2 −ポリb−Yを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリaおよびポリbは、水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じであっても異なっていてもよく、nは0〜6であり、R 5 およびR 8 はHまたはアルキルであり、Yは官能基であり、第一ポリマーがAr−C(R 1 )(R 2 )O−ポリb−Uおよび第二ポリマーがR 8 O−ポリa−CHR 5 (CH 2 ) n CO−Vで表され、R 8 はHまたはアルキルであり、R 1 およびR 2 はH、アルキルまたはArであり、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、UおよびVは、前記第一ポリマーが前記第二ポリマーと反応して、R 8 O−ポリa−O−CHR 5 (CH 2 ) n CO 2 −ポリb−OC(R1)(R2)−Arのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と、
前記第一ポリマーを、前記第二ポリマーと反応させて、前記R 8 O−ポリa−O−CHR 5 (CH 2 ) n CO 2 −ポリb−OC(R 1 )(R 2 )−Arのポリマーを形成する工程と、Ar−C(R 1 )(R 2 )O−部分を官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。
[請求項8]
Uは−〇Hであり、Vは−Clである、請求項7に記載の方法。
[請求項9]
YはOHである、請求項7に記載の方法。
[請求項10]
Yは、CH 2 =CR 5 CO 2 −であり、ここでのR 5 はHまたはアルキルである、請求項7に記載の方法。
[請求項11]
Yは、−O−(CH 2 ) n −CH(ZR) 2 であり、ここでのRはHまたはアルキルであり、ZはOまたはSであり、そしてnは1〜6である、請求項7に記載の方法。
[請求項12]
Ar−C(R 1 )(R 2 )O−PEG−OHとHO−PEG−OHの混合物中のHO−PEG−OHの反応性を阻害する方法であって、ここでPEGは、−CH 2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O) n' −CH 2 CH 2 −であり、ここでのn’は8から4000であり、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を示し、ここでのR 1 およびR 2 は、H、アルキルまたは上記に定義したArであり、
前記混合物中のAr−C(R 1 )(R 2 )O−PEG−OHおよびHO−PEG−OHをアルキル化して、Ar−C(R 1 )(R 2 )O−PEG−OR 9 およびR 9 O−PEG−OR 9 をそれぞれ形成する工程と、
Ar−C(R 1 )(R 2 )O−部分を、−OHに、酸触媒加水分解または水素化分解により変換する工程と、
R 9 O―PEG−OHと不活性であるR 9 O−PEG−OR 9 の新しい混合物 ( R 9 は、それぞれアルキル基またはArを表し、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される)を形成する工程と
を含むことを特徴とする方法。
[請求項13]
前記新しい混合物中のR 9 O−PEG−OHをR 9 O−PEG−CHOに変換することをさらに含む、請求項12に記載の方法。
[請求項14]
ポリマーを、巨大分子にコンジュゲートする方法であって、
Ar−C(R 1 )(R 2 )O−ポリ−OHで表され、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、R 1 およびR 2 は、H、アルキルまたはArさあり、Arは上記に定義した通りであり、ポリは、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オレフィンアルコール)、およびポリ(アクリロイルモルホリン)からなる群から選択される、ポリマーを提供する工程と、
前記−OH基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、
第一巨大分子を、前記第一官能基に連結する工程と、
Ar−CR 1 R 2 O−基を除去して、新しいヒドロキシル基を生成する工程と、
前記新しいヒドロキシル基を第二官能基に変換する工程と、
第二巨大分子を、前記第二官能基に連結する工程と
を含むことを特徴とする方法。
[請求項15]
前記第一および第二巨大分子は、タンパク質、脂質、多糖、オリゴヌクレオチド、および薬物からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
[請求項16]
前記ポリは、−CH 2 CH 2 O(CH 2 CH 2 O) n' −CH 2 CH 2 −により示され、n’は8〜4000である、請求項14に記載の方法。
[請求項17]
ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーである、請求項14に記載の方法。
[請求項18]
前記第一官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH 2 ) n −CO 2 H、ここでnは1〜6、
−O−(CH 2 ) n −CO 2 R 3 、ここでnは1〜6、R 3 はアルキル基、
−NHR 4 、ここでR 4 はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH 2 ) n −CH(ZR 5 ) 2 、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R 5 はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO 2 −、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−O−(CH 2 ) n −CHO、ここでnは1〜6、および、
−O 2 CCH 2 CH 2 CO 2 R 6 、ここでR 6 はHまたはN−スクシニミジル基、からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
[請求項19]
前記第二官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH 2 ) n −CO 2 H、ここでnは1〜6、
−O−(CH 2 ) n −CO 2 R 3 、ここでnは1〜6、R 3 はアルキル基、
−NHR 4 、ここでR 4 はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH 2 ) n −CH(ZR 5 ) 2 、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R 5 はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO 2 −、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
CH 2 =CH−CO 2 −、−O−(CH 2 ) n −CHO、ここでnは1〜6、および、
−O 2 CCH 2 CH 2 CO 2 R 6 、ここでR 6 はHまたはN−スクシニミジル基、からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
[請求項20]
前記第一官能基は、Ar−CH=CH−CH=CH−CO 2 −であり、前記第二官能基は、−O−(CH 2 ) n −CH(ZR 5 ) 2 であり、ここでのnは、1〜6の数であり、ZはOまたはSであり、R 5 はHまたはアルキル基である、請求項14に記載の方法。
[請求項21]
前記第一官能基はAr−CH=CH−CH=CH−CO 2 −であり、前記第二官能基は−O−(CH 2 ) n −CHOであり、ここでのnは1〜6である、請求項14に記載の方法。
[請求項22]
前記第一官能基は−O−(CH 2 ) n −CH(ZR 5 ) 2 であり、ここでnは1〜6の数であり、ZはOまたはSであり、R 5 はHまたはアルキル基であり、前記第二官能基は−O 2 CCH 2 CH 2 CO 2 R 6 であり、ここでR 6 はHまたはN−スクシニミジル基である、請求項14に記載の方法。
[請求項23]
前記第一官能基はCH 2 =CH−CO 2 −であり、前記第二官能基は−O−CH 2 −CO 2 CH(CH 3 )CH 2 CO−NHS、ここでNHSはN−スクシニミジル基である、請求項14に記載の方法。
[請求項24]
R−O−ポリ−R’構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Rがアルキル又はアリール基を示し、R’が官能基を示すポリマー誘導体と、R−O−ポリ−O−R構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Rがアルキル又はアリール基を示すポリマー誘導体と、の混合物を含むことを特徴とするポリマー組成物。
[請求項25]
前記ポリが、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項24に記載のポリマー組成物。
[請求項26]
前記Rが、メチル基であることを特徴とする請求項24または25に記載のポリマー組成物。
[請求項27]
前記R’が、ヒドロキシル基、メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−CO 2 R 3 、ここでR 3 はHアルキル基又はN−スクシニミジル基、
−O−(CH 2 ) n −CO 2 R 3 −、ここでnは1〜6、R 3 はH、アルキル基又はN−スクシニミジル基、
−NHR 4 、ここでR 4 はH、アルキル基またはアミン保護基、
−O−(CH 2 ) n −CH(ZR 5 ) 2 、ここでnは1〜6、ZはOまたはS、R 5 はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO 2 −、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ多環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−O−(CH 2 ) n −CHO、ここでnは1〜6、−O 2 CCH 2 CH 2 CO 2 R 6 、ここでR 6 はHまたはN−スクシニミジル基、CH 2 =CH−CO 2 −、および、
−O−CH 2 −CO 2 CH(CH 3 )CH 2 CO 2 −NHS、ここでNHSはN−スクシニミジル基からなる群から選択されることを特徴とする請求項24、25または26に記載のポリマー組成物。
[請求項28]
前記R’が、−O−CO 2 R 3 または−O−(CH 2 ) n −CO 2 R 3 であることを特徴とする請求項24ないし27のいずれかに記載のポリマー組成物。
[請求項29]
R’が、−O−(CH 2 ) n −CHOであることを特徴とする請求項24ないし27のいずれかに記載のポリマー組成物。
[請求項30]
前記ポリが、ポリエチレングリコールであり、前記Rがメチル基であり、前記R’が、−O−(CH 2 ) n −CHO、ここでnは1〜6、であることを特徴とする請求項24に記載のポリマー組成物。
[請求項31]
R−O−ポリ−M1構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Rがアルキル又はアリール基を示し、M 1 がタンパク質、ペプチド、脂質、薬物および多糖類からなる群より選択される、共役ポリマーと、R−O−ポリ−O−R構造を有し、ポリが水溶性の非ペプチドポリマーを示し、Rがアルキル又はアリール基を示すポリマー誘導体と、の混合物を含むことを特徴とする共役ポリマー組成物。
[請求項32]
前記M 1 が、巨大分子であることを特徴とする請求項31に記載の共役ポリマー組成物。
[請求項33]
前記ポリが、ポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項31または32に共役ポリマー組成物。
[請求項34]
前記Rが、メチル基であることを特徴とする請求項31、32または33に記載の共役ポリマー組成物。
[請求項35]
請求項1ないし11のいずれかの方法により調製されたヘテロ二官能性ポリマー誘導体。
[請求項36]
請求項14ないし23のいずれかの方法により調製された共役ポリマー。
[請求項37]
R 9 の各々が、メチル基である請求項12に記載の方法。
Claims (48)
- ポリ(エチレングリコール)または関連ポリマーのヘテロ二官能性誘導体の調製方法であって、
Wが触媒水素化分解または酸触媒加水分解により除去可能な基であり、ポリが二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーを示す、W−O−ポリ−OHで表されるポリマーを提供する工程と、
前記−OH部分を変換して、第一官能基を生成する工程と、
前記W基を、前記第一官能基とは異なる第二官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする調製方法。 - Wは、式Ar−C(R1)(R2)−を有し、ここでのArは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を示し、ここでのR1およびR2は、H、アルキル、または、上記に定義したArであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ポリは、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オレフィンアルコール)、ポリ(アクルロモルホリン)、および、これらのポリマーのモノマーに基づいたホモポリマー、ランダム若しくはブロックコポリマー、または、ターポリマーからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- ポリは、−CH2CH2−(CH2CH2O)n−CH2−CH2−により示されるポリ(エチレングリコール)であり、ここでのnは約8〜約4000であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーであることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記第二官能基は−OHである、請求項1に記載の方法。
- 前記第一官能基は、メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH2)n−CO2H、ここでnは1〜6、
−O−(CH2)n−CO2R3、ここでnは1〜6、R3はアルキル基、
−NHR4、ここでR4はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH2)n−CH(ZR5)2、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R5はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−O−(CH2)n−CHO、および、
−O2CCH2CH2CO2R6、ここでR6はHまたはNHS、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - 第二官能基は、ヒドロキシル基、メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH2)n−CO2H、ここでnは1〜6、
−O−(CH2)n−CO2R3、ここでnは1〜6、R3はアルキル基、
−NHR4、ここでR4はH、アルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH2)n−CH(ZR5)2、ここでnは1〜6、ZはOまたはS、R5はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
CH2=CH−CO2−、
−O−(CH2)n−CHO、および、
−O2CCH2CH2CO2R6、ここでR6はHまたはNHS、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の方法。 - ヘテロ二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、
式Ar−C(R1)(R2)O−ポリ−OHで表され、該式中のArは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、該式中のR1およびR2は、H、アルキルまたは上記に定義したArであり、該式中のポリは、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オレフィンアルコール)およびポリ(アクルロモルホリン)からなる群から選択される二官能性ポリマーである、ポリマーを提供する工程と、
前記−OH基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、
前記Ar−CR1R2O−基を除去して、新しいヒドロキシル基を生成する工程
と、
前記新しいヒドロキシル基を、前記の第一官能基とは異なる第二官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする調製方法。 - ポリは、式CH2CH2−(CH2CH2O)n−CH2CH2−を有し、ここでnは約8〜約4000である、請求項9に記載の方法。
- ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーである、請求項9に記載の方法。
- 前記第一官能基は、メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH2)n−CO2H、ここでnは1〜6、
−O−(CH2)n−CO2R3、ここでnは1〜6、R3はアルキル基、
−NHR4、ここでR4はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH2)n−CH(ZR5)2、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R5はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−O−(CH2)n−CHO、および、
−O2CCH2CH2CO2R6、ここでR6はHまたはNHS、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項9に記載の方法。 - 前記の第二官能基は、メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH2)n−CO2H、ここでnは1〜6、
−O−(CH2)n−CO2R3、ここでnは1〜6、R3はアルキル基、
−NHR4、ここでR4はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH2)n−CH(ZR5)2、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R5はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
CH2=CH−CO2−、
−O−(CH2)n−CHO、ここでnは1〜6の整数、および、
−O2CCH2CH2CO2R6、ここでR6はHまたはNHS、
からなる群から選択されることを特徴とする請求項9に記載の方法。 - 前記の第一官能基は、Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−であり、前記の第二官能基は−O−(CH2)n−CH(ZR5)2であり、ここでのnは1〜6の数であり、ZはOまたはSであり、R5はHまたはアルキル基である、請求項9に記載の方法。
- 前記の第一官能基は、Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−であり、前記の第二官能基は−O−C(CH2)n−CHOであり、ここでのnは1〜6である、請求項9に記載の方法。
- 前記の第一官能基は、−O−(CH2)n−CH(ZR5)2であり、ここでnは1〜6の数であり、ZはOまたはSであり、R5はHまたはアルキル基であり、前記の第二官能基は−O2CCH2CH2CO2R6であり、ここでR6はHまたはNHSである、請求項9に記載の方法。
- 前記の第一官能基は、−O−CH2−CO2CH(CH3)CH2CO−NHSであり、ここで前記の第二官能基はCH2=CH−CO2−である、請求項9に記載の方法。
- 式Y−ポリ−Xにより示されるヘテロ二官能性ポリマー誘導体であって、ポリは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーを示し、
XおよびYは、メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH2)n−CO2H、ここでnは1〜6、
−O−(CH2)n−CO2R3、ここでnは1〜6、R3はアルキル基、
−NHR4、ここでR4はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH2)n−CH(ZR5)2、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R5はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−O−(CH2)n−CHO、ここでnは1〜6、および、
−O2CCH2CH2CO2R6、ここでR6はHまたはNHS、
からなる群から選択されるとともに、
XとYとは異なることを特徴とする、ヘテロ二官能性ポリマー誘導体。 - ポリは、−CH2CH2−(CH2CH2O)n−CH2CH2−により示されるPEGであり、ここでのnは約8から約4000である、請求項18に記載のヘテロ二官能性誘導体。
- ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーである、請求項18に記載のヘテロ二官能性誘導体。
- Xは、Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−であり、Yは−O−(CH2)n−CH(ZR5)2であり、ここでnは1〜6の数であり、ZはOまたはSであり、R5はHまたはアルキル基である、請求項18に記載のヘテロ二官能性誘導体。
- Xは、Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−であり、Yは−O−(CH2)n−CHOであり、ここでのArは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、ここでnは1〜6である、請求項18に記載のヘテロ二官能性誘導体。
- Xは、−O−(CH2)n−CH(ZR5)2であり、ここでnは1〜6の数であり、ZはOまたはSであり、R5はHまたはアルキル基であり、Yは−O2CCH2CH2CO2R6であり、ここでR6はHまたはNHSである、請求項18に記載のヘテロ二官能性誘導体。
- Xは、Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−であり、ここでArは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、ここでYは−O−(CH2)n−CO2Rであり、ここでRはH、アルキルまたはNHSであり、nは1〜6である、請求項18に記載のヘテロ二官能性誘導体。
- 式Ar−C(R1)(R2)O−PEG−Xを有するヘテロ二官能性ポリ(エチレングリコール)誘導体であって、
Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
Xは、メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH2)n−CO2H、ここでnは1〜6、
−O−(CH2)n−CO2R3、ここでnは1〜6、R3はアルキル基、
−NHR4、ここでR4はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH2)n−CH(ZR5)2、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R5はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−、ここでArは上記に定義した通りであり、
−O−(CH2)n−CHO、ここでnは1〜6、および、
−O2CCH2CH2CO2R6、ここでR6はHまたはNHS、
からなる群から選択されることを特徴とするヘテロ二官能性ポリ(エチレングリコール)誘導体。 - 式X−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−Xを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリaおよびポリbは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じであっても異なっていてもよく、nは0〜6であり、R5はHまたはアルキルであり、Xは官能基であり、
第一ポリマーがAr−C(R1)(R2)O−ポリb−Uおよび第二ポリマーがAr−C(R1)(R2)O−ポリa−CHR5(CH2)nCO−Vで表され、R1およびR2は、H、アルキルまたはArであり、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、UおよびVは、前記の第一ポリマーが前記の第二ポリマーと反応して、Ar−C(R1)(R2)O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−OC(R1)(R2)−Arのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と、
前記の第一ポリマーを、前記の第二ポリマーと反応させて、前記のAr−C(R1)(R2)O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−OC(R1)(R2)−Arを形成する工程と、
Ar−C(R1)(R2)O−部分を官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。 - Uは−OHであり、Vはハロゲンである、請求項26に記載の方法。
- XはOHである、請求項26に記載の方法。
- Xは、CH2=CR5CO2−であり、ここでのR5はHまたはアルキルである、請求項26に記載の方法。
- Xは−O−(CH2)n−CH(ZR)2であり、ここでのRはHまたはアルキルであり、ZはOまたはSであり、そしてnは1〜6である、請求項26に記載の方法。
- XはNHS−O2CO−である、請求項26に記載の方法。
- 式R8O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−Yを有する二官能性ポリマー誘導体の調製方法であって、前記調製にはクロマトグラフィー工程を含まず、
前記式中、ポリaおよびポリbは、二官能性で水溶性の非ペプチドポリマーであり、これは同じであっても異なっていてもよく、nは0〜6であり、R5およびR8はHまたはアルキルであり、Yは官能基であり、
第一ポリマーがAr−C(R1)(R2)O−ポリb−Uおよび第二ポリマーがR8O−ポリa−CHR5(CH2)nCO−Vで表され、R8はHまたはアルキルであり、R1およびR2はH、アルキルまたはArであり、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、UおよびVは、前記の第一ポリマーが前記の第二ポリマーと反応して、R8O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−OC(R1)(R2)−Arのポリマーを形成できるように選択された部分である、ポリマーを提供する工程と、
前記の第一ポリマーを、前記の第二ポリマーと反応させて、前記のR8O−ポリa−O−CHR5(CH2)nCO2−ポリb−OC(R1)(R2)−Arのポリマーを形成する工程と、
Ar−C(R1)(R2)O−部分を官能基に変換する工程と
を含むことを特徴とする二官能性ポリマー誘導体の調製方法。 - Uは−OHであり、Vは−Clである、請求項32に記載の方法。
- YはOHである、請求項32に記載の方法。
- Yは、CH2=CR5CO2−であり、ここでのR5はHまたはアルキルである、請求項32に記載の方法。
- Yは、−O−(CH2)n−CH(ZR)2であり、ここでのRはHまたはアルキルであり、ZはOまたはSであり、そしてnは1〜6である、請求項32に記載の方法。
- Ar−CR1R2O−PEG−OHとHO−PEG−OHの混合物中のHO−PEG−OHの反応性を阻害する方法であって、
ここでPEGは、ポリ(エチレングリコール)であり、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択された部分を示し、ここでのR1およびR2は、H、アルキルまたは上記に定義したArであり、
前記混合物中のAr−CR1R2O−PEG−OHおよびHO−PEG−OHをアルキル化して、Ar−CR1R2O−PEG−OR9およびR9O−PEG−OR9をそれぞれ形成する工程と、
Ar−CR1R2O−部分を、−OHに、酸触媒加水分解または水素化分解により変換する工程と、
R9O−PEG−OHと不活性であるR9O−PEG−OR9の新しい混合物を形成する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 前記新しい混合物中のR9O−PEG−OHをR9O−PEG−CHOに変換することをさらに含む、請求項37に記載の方法。
- PEGまたは関連ポリマーを、巨大分子にコンジュゲートする方法であって、
Ar−C(R1)(R2)O−ポリ−OHで表され、Arは、フェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリールおよびヘテロ環式アリールからなる群から選択され、R1およびR2は、H、アルキルまたはArであり、Arは上記に定義した通りであり、ポリは、ポリ(エチレングリコール)、ポリ(アルキレンオキシド)、ポリ(オキシエチル化ポリオール)、ポリ(オレフィンアルコール)、およびポリ(アクルロモルホリン)からなる群から選択される、ポリマーを提供する工程と、
前記−OH基を化学的に変換して、第一官能基を生成する工程と、
第一巨大分子を、前記の第一官能基に連結する工程と、
Ar−CR1R2O−基を除去して、新しいヒドロキシル基を生成する工程と、
前記新しいヒドロキシル基を第二官能基に変換する工程と、
第二巨大分子を、前記の第二官能基に連結する工程と
を含むことを特徴とする方法。 - 前記の第一および第二巨大分子は、タンパク質、脂質、多糖、オリゴヌクレオチド、および薬物からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。
- 前記のポリは、−CH2CH2−(CH2CH2O)n−CH2CH2−により示され、nは約8〜約4000である、請求項39に記載の方法。
- ポリは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマーである、請求項39に記載の方法。
- 前記の第一官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH2)n−CO2H、ここでnは1〜6、
−O−(CH2)n−CO2R3、ここでnは1〜6、R3はアルキル基、
−NHR4、ここでR4はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH2)n−CH(ZR5)2、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R5はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
−O−(CH2)n−CHO、ここでnは1〜6、および、
−O2CCH2CH2CO2R6、ここでR6はHまたはNHS、
からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。 - 前記の第二官能基は、
メシレート、トシレート、トレシレート、
−O−(CH2)n−CO2H、ここでnは1〜6、
−O−(CH2)n−CO2R3、ここでnは1〜6、R3はアルキル基、
−NHR4、ここでR4はHまたはアルキルまたはアミン保護基、
−O−(CH2)n−CH(ZR5)2、ここでnは1〜6の整数、ZはOまたはS、R5はHまたはアルキル基、
Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−、ここでArはフェニル、置換フェニル、ビフェニル、置換ビフェニル、多環式アリール、置換多環式アリール、およびヘテロ環式アリールからなる群から選択される部分を示し、
CH2=CH−CO2−、
−O−(CH2)n−CHO、ここでnは1〜6、および、
−O2CCH2CH2CO2R6、ここでR6はHまたはNHS、
からなる群から選択される、請求項39に記載の方法。 - 前記の第一官能基は、Ar−CH=CH−CH=CH−CO2−であり、前記の第二官能基は、−O−(CH2)n−CH(ZR5)2であり、ここでのnは、1〜6の数であり、ZはOまたはSであり、R5はHまたはアルキル基である、請求項39に記載の方法。
- 前記の第一官能基はAr−CH=CH−CH=CH−CO2−であり、前記の第二官能基は−O−(CH2)n−CHOであり、ここでのnは1〜6である、請求項39に記載の方法。
- 前記の第一官能基は−O−(CH2)n−CH(ZR5)2であり、ここでnは1〜6の数であり、ZはOまたはSであり、R5はHまたはアルキル基であり、
前記の第二官能基は−O2CCH2CH2CO2R6であり、ここでR6はHまたはNHSである、請求項39に記載の方法。 - 前記の第一官能基はCH2=CH−CO2−であり、前記の第二官能基は−O−CH2−CO2CH(CH3)CH2CO−NHSである、請求項39に記載の方法。
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