JPH10231270A - ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法 - Google Patents
ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法Info
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- JPH10231270A JPH10231270A JP9050984A JP5098497A JPH10231270A JP H10231270 A JPH10231270 A JP H10231270A JP 9050984 A JP9050984 A JP 9050984A JP 5098497 A JP5098497 A JP 5098497A JP H10231270 A JPH10231270 A JP H10231270A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】未反応物や副生物を含まない高純度かつ高分子
量のポリオキシアルキレンカルボン酸を容易に得ること
ができるポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法を
提供する。 【解決手段】(Ａ)両末端又は片末端が水酸基であるポリ
オキシアルキレン化合物１モルに対して、ハロゲン化酢
酸塩又はハロゲン化プロピオン酸塩４〜５０モル及びア
ルカリ金属水酸化物８〜７０モルを添加し、有機溶剤の
存在下に、８０〜１５０℃において反応し、ポリオキシ
アルキレンカルボン酸塩を得る工程、(Ｂ)反応混合物に
無機酸を添加してpHを３以下に調整し、遊離のポリオキ
シアルキレンカルボン酸とする工程、(Ｃ)ポリオキシア
ルキレンカルボン酸を含む溶液を無機塩の水溶液により
洗浄して、副生成物などを除去する工程、及び、(Ｄ)有
機溶剤及び水を留去し、析出する塩をろ別する工程、を
有することを特徴とするポリオキシアルキレンカルボン
酸の製造方法。
量のポリオキシアルキレンカルボン酸を容易に得ること
ができるポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法を
提供する。 【解決手段】(Ａ)両末端又は片末端が水酸基であるポリ
オキシアルキレン化合物１モルに対して、ハロゲン化酢
酸塩又はハロゲン化プロピオン酸塩４〜５０モル及びア
ルカリ金属水酸化物８〜７０モルを添加し、有機溶剤の
存在下に、８０〜１５０℃において反応し、ポリオキシ
アルキレンカルボン酸塩を得る工程、(Ｂ)反応混合物に
無機酸を添加してpHを３以下に調整し、遊離のポリオキ
シアルキレンカルボン酸とする工程、(Ｃ)ポリオキシア
ルキレンカルボン酸を含む溶液を無機塩の水溶液により
洗浄して、副生成物などを除去する工程、及び、(Ｄ)有
機溶剤及び水を留去し、析出する塩をろ別する工程、を
有することを特徴とするポリオキシアルキレンカルボン
酸の製造方法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ポリオキシアルキ
レンカルボン酸の製造方法に関する。さらに詳しくは、
本発明は、原料に用いたポリオキシアルキレン化合物の
含有率の少ない、医薬品原料として有用な、高純度かつ
高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法
に関する。
レンカルボン酸の製造方法に関する。さらに詳しくは、
本発明は、原料に用いたポリオキシアルキレン化合物の
含有率の少ない、医薬品原料として有用な、高純度かつ
高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法
に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より、水酸基を有する化合物を出発
原料として、カルボン酸又はカルボン酸塩を製造する方
法がさまざまに試みられている。例えば、特開昭５０−
１３７９２４号公報には、アルコール又はエーテルアル
コールとクロル酢酸の塩とからなる混合物を、２０〜６
５℃の温度でクロル酢酸の塩に等しい量のアルカリ金属
水酸化物と反応させるカルボキシメチル化エーテルアル
コールの製法が提案されている。特公昭５４−４９３２
号公報には、アルコール性ヒドロキシル基を有する化合
物と、モノハロゲン低級カルボン酸アルカリ塩との混合
物の中へ、加熱、減圧下に、苛性アルカリ水溶液を滴下
し、脱水反応させるカルボキシアルキルエーテル化合物
の製法が提案されている。また、特開昭６４−３１４６
号公報には、エーテルアルコールに加熱、減圧下でモノ
ハロゲン低級カルボン酸塩の水溶液又はそのアルコール
溶液、及び苛性アルカリ水溶液を交互に数回にわたり滴
下供給し、反応させるエーテルカルボン酸の製法が提案
されている。特公平２−３６５８５号公報には、エーテ
ルアルコール及びモノハロゲン低級カルボン酸を含有し
てなる混合物中に、加熱、減圧下に苛性アルカリ水溶液
を供給し、反応させるエーテルカルボン酸塩の製法が提
案されている。さらに、特開平８−２４５４９６号公報
には、エーテルアルコールと有機溶媒の混合物中へ、固
体のアルカリ金属水酸化物と粉末のモノハロゲン低級カ
ルボン酸塩を供給し、反応させてエーテルカルボン酸塩
を得、その後、無機酸水溶液によりエーテルカルボン酸
に変換するエーテルカルボン酸の製造法が提案されてい
る。特開平８−２４５４９９号公報には、エーテルアル
コールと粉末のモノハロゲン低級カルボン酸塩と有機溶
媒の混合物中へ、加熱、減圧下に、アルカリ金属水酸化
物の水溶液を滴下し、脱水反応させてエーテルカルボン
酸塩を得、その後、無機酸水溶液によりエーテルカルボ
ン酸に変換するエーテルカルボン酸の製法が提案されて
いる。これまで、ポリオキシアルキレンカルボン酸を合
成する際に、ハロゲン化カルボン酸塩が、アルカリ金属
水酸化物により加水分解されてヒドロキシカルボン酸塩
となり、反応系が著しく増粘するため、撹拌効率が悪く
なり、反応率が低下し、着色も起こりやすいという問題
があった。このため、上記の製造方法においては、アル
カリ金属水酸化物及びハロゲン化カルボン酸塩を、ポリ
オキシアルキレン化合物１モルに対してそれぞれ０.９
〜２.５モル、好ましくは、アルカリ金属水酸化物は０.
９〜２.５モル、ハロゲン化カルボン酸塩は０.９〜１.
１モルという低い過剰率にし、かつ反応温度を低く保つ
ことにより副反応を防止し、アルカリ金属水酸化物を水
溶液の状態で加えて脱水しながら反応したり、あるい
は、溶剤を使用して反応系の撹拌効率を向上することに
より反応率を上げることが試みられている。上記の製造
方法は、いずれも高純度のポリオキシアルキレンカルボ
ン酸を工業的に容易に得る方法とされているが、これら
のポリオキシアルキレンカルボン酸は、主に洗剤用配合
成分を目的として生産されるため、使用している出発原
料であるポリオキシアルキレン化合物は、いずれも炭素
数６以上の炭化水素基を有し、アルキレンキシドの付加
モル数が１０以下という低い分子量のものである。近年
になり、生理活性蛋白質の化学修飾や、リポソームなど
のドラッグデリバリーシステムなど、医薬品原料とし
て、アルキル基のない、あるいは、アルキル基の炭素数
が４以下である、分子量が２,０００以上の高分子量ポ
リオキシアルキレンカルボン酸誘導体が使用されるよう
になり、副生物や未反応物の少ない高純度かつ高分子量
のポリオキシアルキレンカルボン酸への要求が高まって
いる。これまでの界面活性剤として用いられるポリオキ
シアルキレンカルボン酸の場合、使用される出発原料の
ポリオキシアルキレン化合物の分子量が低いため、反応
系中における反応開始時の水酸基濃度が高く、ハロゲン
化カルボン酸塩との接触機会が多いため、少ない過剰率
でも十分な変換率が得られる。また、反応開始時の水酸
基濃度が高いことから、反応後の未反応原料に由来する
残存する水酸基濃度が比較的高くても純度は高くなる。
しかし、高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸の
場合、反応開始時の水酸基濃度が低いため、ハロゲン化
カルボン酸の過剰率が少ないと反応系中における接触機
会が少なく、十分に高い変換率を得ることは困難であ
る。また、反応開始時の水酸基濃度が低いことから、反
応後の未反応原料に由来する残存する水酸基濃度を極端
に低くしなければ、高い純度を得ることができなかっ
た。これらのことから、上記の製造方法によっては、高
分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸を高純度で得
ることは困難であった。一方、分子量２,０００以上の
高分子量のポリオキシアルキレン化合物を出発原料とす
るポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法として、
Ｄ．Ｃｏｕｃｏｕｖａｎｉｓらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ
ｙ、第１０１巻、第１２号、３３９４〜３３９５頁（１
９７９年）に、ポリエチレングリコールとカリウム−te
rt−ブトキサイドを、tert−ブチルアルコールに溶解
し、モノブロモ酢酸エチルを滴下して反応させ、水酸化
ナトリウム水溶液を加えて鹸化してカルボン酸塩とした
のち、塩酸を加えてpHを２に調整して遊離のエーテルカ
ルボン酸とし、さらにクロロホルムで抽出し、脱溶剤す
る方法を発表している。また、Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ
Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、第１０巻、１４５
〜１５４頁（１９８９年）に、ポリエチレングリコール
モノメチルエーテルをtert−ブチルアルコールに溶解し
たのち、カリウム−tert−ブトキサイドを加えて８時間
撹拌し、その後、モノブロモ酢酸エチルを滴下して反応
させ、水酸化ナトリウム水溶液を加えて鹸化してカルボ
ン酸塩としたのち、塩酸を加えてpHを２に調整し、遊離
のエーテルカルボン酸とし、さらにジクロロメタンで抽
出し、脱溶剤する方法を発表している。しかし、これら
の方法は、ブロモ酢酸エチルを用いて反応し、鹸化した
のち無機酸を加えて遊離のカルボン酸とし、さらにクロ
ロホルム又はジクロロメタンで抽出する方法であり、塩
素系溶剤を使用しているため、廃水処理などの環境汚染
の問題から大量生産は困難であった。
原料として、カルボン酸又はカルボン酸塩を製造する方
法がさまざまに試みられている。例えば、特開昭５０−
１３７９２４号公報には、アルコール又はエーテルアル
コールとクロル酢酸の塩とからなる混合物を、２０〜６
５℃の温度でクロル酢酸の塩に等しい量のアルカリ金属
水酸化物と反応させるカルボキシメチル化エーテルアル
コールの製法が提案されている。特公昭５４−４９３２
号公報には、アルコール性ヒドロキシル基を有する化合
物と、モノハロゲン低級カルボン酸アルカリ塩との混合
物の中へ、加熱、減圧下に、苛性アルカリ水溶液を滴下
し、脱水反応させるカルボキシアルキルエーテル化合物
の製法が提案されている。また、特開昭６４−３１４６
号公報には、エーテルアルコールに加熱、減圧下でモノ
ハロゲン低級カルボン酸塩の水溶液又はそのアルコール
溶液、及び苛性アルカリ水溶液を交互に数回にわたり滴
下供給し、反応させるエーテルカルボン酸の製法が提案
されている。特公平２−３６５８５号公報には、エーテ
ルアルコール及びモノハロゲン低級カルボン酸を含有し
てなる混合物中に、加熱、減圧下に苛性アルカリ水溶液
を供給し、反応させるエーテルカルボン酸塩の製法が提
案されている。さらに、特開平８−２４５４９６号公報
には、エーテルアルコールと有機溶媒の混合物中へ、固
体のアルカリ金属水酸化物と粉末のモノハロゲン低級カ
ルボン酸塩を供給し、反応させてエーテルカルボン酸塩
を得、その後、無機酸水溶液によりエーテルカルボン酸
に変換するエーテルカルボン酸の製造法が提案されてい
る。特開平８−２４５４９９号公報には、エーテルアル
コールと粉末のモノハロゲン低級カルボン酸塩と有機溶
媒の混合物中へ、加熱、減圧下に、アルカリ金属水酸化
物の水溶液を滴下し、脱水反応させてエーテルカルボン
酸塩を得、その後、無機酸水溶液によりエーテルカルボ
ン酸に変換するエーテルカルボン酸の製法が提案されて
いる。これまで、ポリオキシアルキレンカルボン酸を合
成する際に、ハロゲン化カルボン酸塩が、アルカリ金属
水酸化物により加水分解されてヒドロキシカルボン酸塩
となり、反応系が著しく増粘するため、撹拌効率が悪く
なり、反応率が低下し、着色も起こりやすいという問題
があった。このため、上記の製造方法においては、アル
カリ金属水酸化物及びハロゲン化カルボン酸塩を、ポリ
オキシアルキレン化合物１モルに対してそれぞれ０.９
〜２.５モル、好ましくは、アルカリ金属水酸化物は０.
９〜２.５モル、ハロゲン化カルボン酸塩は０.９〜１.
１モルという低い過剰率にし、かつ反応温度を低く保つ
ことにより副反応を防止し、アルカリ金属水酸化物を水
溶液の状態で加えて脱水しながら反応したり、あるい
は、溶剤を使用して反応系の撹拌効率を向上することに
より反応率を上げることが試みられている。上記の製造
方法は、いずれも高純度のポリオキシアルキレンカルボ
ン酸を工業的に容易に得る方法とされているが、これら
のポリオキシアルキレンカルボン酸は、主に洗剤用配合
成分を目的として生産されるため、使用している出発原
料であるポリオキシアルキレン化合物は、いずれも炭素
数６以上の炭化水素基を有し、アルキレンキシドの付加
モル数が１０以下という低い分子量のものである。近年
になり、生理活性蛋白質の化学修飾や、リポソームなど
のドラッグデリバリーシステムなど、医薬品原料とし
て、アルキル基のない、あるいは、アルキル基の炭素数
が４以下である、分子量が２,０００以上の高分子量ポ
リオキシアルキレンカルボン酸誘導体が使用されるよう
になり、副生物や未反応物の少ない高純度かつ高分子量
のポリオキシアルキレンカルボン酸への要求が高まって
いる。これまでの界面活性剤として用いられるポリオキ
シアルキレンカルボン酸の場合、使用される出発原料の
ポリオキシアルキレン化合物の分子量が低いため、反応
系中における反応開始時の水酸基濃度が高く、ハロゲン
化カルボン酸塩との接触機会が多いため、少ない過剰率
でも十分な変換率が得られる。また、反応開始時の水酸
基濃度が高いことから、反応後の未反応原料に由来する
残存する水酸基濃度が比較的高くても純度は高くなる。
しかし、高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸の
場合、反応開始時の水酸基濃度が低いため、ハロゲン化
カルボン酸の過剰率が少ないと反応系中における接触機
会が少なく、十分に高い変換率を得ることは困難であ
る。また、反応開始時の水酸基濃度が低いことから、反
応後の未反応原料に由来する残存する水酸基濃度を極端
に低くしなければ、高い純度を得ることができなかっ
た。これらのことから、上記の製造方法によっては、高
分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸を高純度で得
ることは困難であった。一方、分子量２,０００以上の
高分子量のポリオキシアルキレン化合物を出発原料とす
るポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法として、
Ｄ．Ｃｏｕｃｏｕｖａｎｉｓらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏ
ｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ ＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔ
ｙ、第１０１巻、第１２号、３３９４〜３３９５頁（１
９７９年）に、ポリエチレングリコールとカリウム−te
rt−ブトキサイドを、tert−ブチルアルコールに溶解
し、モノブロモ酢酸エチルを滴下して反応させ、水酸化
ナトリウム水溶液を加えて鹸化してカルボン酸塩とした
のち、塩酸を加えてpHを２に調整して遊離のエーテルカ
ルボン酸とし、さらにクロロホルムで抽出し、脱溶剤す
る方法を発表している。また、Ｆｒａｎｃｅｓｃｏ
Ｍ．Ｖｅｒｏｎｅｓｅらは、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏ
ｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、第１０巻、１４５
〜１５４頁（１９８９年）に、ポリエチレングリコール
モノメチルエーテルをtert−ブチルアルコールに溶解し
たのち、カリウム−tert−ブトキサイドを加えて８時間
撹拌し、その後、モノブロモ酢酸エチルを滴下して反応
させ、水酸化ナトリウム水溶液を加えて鹸化してカルボ
ン酸塩としたのち、塩酸を加えてpHを２に調整し、遊離
のエーテルカルボン酸とし、さらにジクロロメタンで抽
出し、脱溶剤する方法を発表している。しかし、これら
の方法は、ブロモ酢酸エチルを用いて反応し、鹸化した
のち無機酸を加えて遊離のカルボン酸とし、さらにクロ
ロホルム又はジクロロメタンで抽出する方法であり、塩
素系溶剤を使用しているため、廃水処理などの環境汚染
の問題から大量生産は困難であった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、未反応物や
副生物を含まない高純度かつ高分子量のポリオキシアル
キレンカルボン酸を容易に得ることができるポリオキシ
アルキレンカルボン酸の製造方法を提供することを目的
としてなされたものである。
副生物を含まない高純度かつ高分子量のポリオキシアル
キレンカルボン酸を容易に得ることができるポリオキシ
アルキレンカルボン酸の製造方法を提供することを目的
としてなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、有機溶剤の存在
下に、ポリオキシアルキレン化合物に対して、ハロゲン
化カルボン酸塩及びアルカリ金属化合物を大過剰に加
え、高温で反応させることにより反応率を向上させ、ポ
リオキシアルキレンカルボン酸の溶液から、未反応のハ
ロゲン化カルボン酸、副生するヒドロキシカルボン酸な
どを、無機塩の水溶液により洗浄して除去することによ
り、容易に高純度かつ高分子量のポリオキシアルキレン
カルボン酸が得られることを見いだし、この知見に基づ
いて本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（１）（Ａ）一般式［１］で表されるポリオキシアルキ
レン化合物
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、有機溶剤の存在
下に、ポリオキシアルキレン化合物に対して、ハロゲン
化カルボン酸塩及びアルカリ金属化合物を大過剰に加
え、高温で反応させることにより反応率を向上させ、ポ
リオキシアルキレンカルボン酸の溶液から、未反応のハ
ロゲン化カルボン酸、副生するヒドロキシカルボン酸な
どを、無機塩の水溶液により洗浄して除去することによ
り、容易に高純度かつ高分子量のポリオキシアルキレン
カルボン酸が得られることを見いだし、この知見に基づ
いて本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、
（１）（Ａ）一般式［１］で表されるポリオキシアルキ
レン化合物
【化７】 又は、一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化
合物
合物
【化８】 に、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対して、一般
式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩 Ｘ(ＣＨ2)mＣＯＯＭ …［３］ ４〜５０モル及びアルカリ金属水酸化物８〜７０モルを
添加し、ポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量
倍の有機溶剤の存在下に、８０〜１５０℃において反応
することにより、一般式［４］で表されるポリオキシア
ルキレンカルボン酸塩
式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩 Ｘ(ＣＨ2)mＣＯＯＭ …［３］ ４〜５０モル及びアルカリ金属水酸化物８〜７０モルを
添加し、ポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量
倍の有機溶剤の存在下に、８０〜１５０℃において反応
することにより、一般式［４］で表されるポリオキシア
ルキレンカルボン酸塩
【化９】 又は、一般式［５］で表されるポリオキシアルキレンカ
ルボン酸塩
ルボン酸塩
【化１０】 を得る工程、（Ｂ）得られた反応混合物に無機酸を添加
してpHを３以下に調整することにより、ポリオキシアル
キレンカルボン酸塩を遊離のポリオキシアルキレンカル
ボン酸とする工程、（Ｃ）得られたポリオキシアルキレ
ンカルボン酸を含む溶液に、無機塩の１〜３０重量％水
溶液を添加し、６０〜１２０℃で１〜５回洗浄して、未
反応原料、副生成物、過剰の無機酸及び塩を除去する工
程、及び、（Ｄ）減圧下に５０〜１２０℃において有機
溶剤及び水を留去し、析出する塩をろ別する工程、を有
することを特徴とする一般式［６］で表されるポリオキ
シアルキレンカルボン酸
してpHを３以下に調整することにより、ポリオキシアル
キレンカルボン酸塩を遊離のポリオキシアルキレンカル
ボン酸とする工程、（Ｃ）得られたポリオキシアルキレ
ンカルボン酸を含む溶液に、無機塩の１〜３０重量％水
溶液を添加し、６０〜１２０℃で１〜５回洗浄して、未
反応原料、副生成物、過剰の無機酸及び塩を除去する工
程、及び、（Ｄ）減圧下に５０〜１２０℃において有機
溶剤及び水を留去し、析出する塩をろ別する工程、を有
することを特徴とする一般式［６］で表されるポリオキ
シアルキレンカルボン酸
【化１１】 又は、一般式［７］で表されるポリオキシアルキレンカ
ルボン酸
ルボン酸
【化１２】 で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方
法、（ただし、一般式［１］〜［７］において、Ｒ1は
炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン基、プ
ロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭素数３
又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃは、オキ
シエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜
１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキ
シアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜
１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦
０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキシエチレ
ン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の付加状態
はランダム状又はブロック状であり、Ｘは塩素又は臭素
であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカリ
ウムである。）、（２）(Ａ)工程終了後に、反応混合物
から減圧下に有機溶剤及び水を留去し、ふたたび有機溶
剤を添加して１００〜１５０℃で反応する(Ｅ)工程を経
過したのち、(Ｂ)工程に移行する第(１)項記載のポリオ
キシアルキレンカルボン酸の製造方法、（３）(Ａ)工程
又は(Ｅ)工程終了後に、反応混合物に、さらに一般式
［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ
金属水酸化物を(Ａ)工程において使用した量の０.１〜
０.５重量倍添加して行う反応を１〜６回繰り返す(Ｆ)
工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行する第(１)項又は
第(２)項記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造
方法、及び、（４）(Ｄ)工程終了後に、ポリオキシアル
キレンカルボン酸のカルボキシル基に対して１〜２モル
倍のアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加して５０〜１
５０℃に加熱したのち、減圧下に５０〜１５０℃で脱水
し、さらにポリオキシアルキレンカルボン酸の０.５〜
１０モル倍のハロゲン化カルボン酸塩、１〜２０モル倍
のアルカリ金属水酸化物及び０.５〜４重量倍の有機溶
剤を添加し、１００〜１５０℃において反応し、さら
に、(Ｂ)工程、(Ｃ)工程及び(Ｄ)工程を経過する第(１)
項、第(２)項又は第(３)項のいずれかに記載のポリオキ
シアルキレンカルボン酸の製造方法、を提供するもので
ある。さらに、本発明の好ましい態様として、（５）ア
ルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムである第(１)項記載のポリオキシアルキレンカル
ボン酸の製造方法、（６）有機溶剤が、トルエン又はキ
シレンである第(１)項記載のポリオキシアルキレンカル
ボン酸の製造方法、（７）無機塩の水溶液が、塩化ナト
リウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネ
シウムの水溶液である第(１)項記載のポリオキシアルキ
レンカルボン酸の製造方法、を挙げることができる。
法、（ただし、一般式［１］〜［７］において、Ｒ1は
炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン基、プ
ロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭素数３
又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃは、オキ
シエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜
１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキ
シアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜
１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦
０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキシエチレ
ン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の付加状態
はランダム状又はブロック状であり、Ｘは塩素又は臭素
であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカリ
ウムである。）、（２）(Ａ)工程終了後に、反応混合物
から減圧下に有機溶剤及び水を留去し、ふたたび有機溶
剤を添加して１００〜１５０℃で反応する(Ｅ)工程を経
過したのち、(Ｂ)工程に移行する第(１)項記載のポリオ
キシアルキレンカルボン酸の製造方法、（３）(Ａ)工程
又は(Ｅ)工程終了後に、反応混合物に、さらに一般式
［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ
金属水酸化物を(Ａ)工程において使用した量の０.１〜
０.５重量倍添加して行う反応を１〜６回繰り返す(Ｆ)
工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行する第(１)項又は
第(２)項記載のポリオキシアルキレンカルボン酸の製造
方法、及び、（４）(Ｄ)工程終了後に、ポリオキシアル
キレンカルボン酸のカルボキシル基に対して１〜２モル
倍のアルカリ金属水酸化物の水溶液を添加して５０〜１
５０℃に加熱したのち、減圧下に５０〜１５０℃で脱水
し、さらにポリオキシアルキレンカルボン酸の０.５〜
１０モル倍のハロゲン化カルボン酸塩、１〜２０モル倍
のアルカリ金属水酸化物及び０.５〜４重量倍の有機溶
剤を添加し、１００〜１５０℃において反応し、さら
に、(Ｂ)工程、(Ｃ)工程及び(Ｄ)工程を経過する第(１)
項、第(２)項又は第(３)項のいずれかに記載のポリオキ
シアルキレンカルボン酸の製造方法、を提供するもので
ある。さらに、本発明の好ましい態様として、（５）ア
ルカリ金属水酸化物が、水酸化ナトリウム又は水酸化カ
リウムである第(１)項記載のポリオキシアルキレンカル
ボン酸の製造方法、（６）有機溶剤が、トルエン又はキ
シレンである第(１)項記載のポリオキシアルキレンカル
ボン酸の製造方法、（７）無機塩の水溶液が、塩化ナト
リウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム又は硫酸マグネ
シウムの水溶液である第(１)項記載のポリオキシアルキ
レンカルボン酸の製造方法、を挙げることができる。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明のポリオキシアルキレンカ
ルボン酸の製造方法においては、出発原料として一般式
［１］で表されるポリオキシアルキレン化合物
ルボン酸の製造方法においては、出発原料として一般式
［１］で表されるポリオキシアルキレン化合物
【化１３】 又は、一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化
合物
合物
【化１４】 を使用する。一般式［１］及び一般式［２］において、
Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン
基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭
素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃ
は、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ
＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は
４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋
ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ
＋ｄ）≦０.５、好ましくは（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ
＋ｄ）≦０.３であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキ
シエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の
付加状態はランダム状又はブロック状である。一般式
［２］においてＲ1で表される炭素数１〜４の炭化水素
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基及
びｔ−ブチル基を挙げることができる。一般式［１］又
は一般式［２］において、ＡＯで表される炭素数３又は
４のオキシアルキレン基としては、例えば、オキシプロ
ピレン基、オキシブチレン基、オキシトリメチレン基、
オキシテトラメチレン基などを挙げることができる。
Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン
基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭
素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃ
は、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ
＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は
４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋
ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ
＋ｄ）≦０.５、好ましくは（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ
＋ｄ）≦０.３であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキ
シエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の
付加状態はランダム状又はブロック状である。一般式
［２］においてＲ1で表される炭素数１〜４の炭化水素
基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基及
びｔ−ブチル基を挙げることができる。一般式［１］又
は一般式［２］において、ＡＯで表される炭素数３又は
４のオキシアルキレン基としては、例えば、オキシプロ
ピレン基、オキシブチレン基、オキシトリメチレン基、
オキシテトラメチレン基などを挙げることができる。
【０００６】一般式［１］又は一般式［２］において、
オキシエチレン基の全付加モル数であるａ＋ｃが４０未
満であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸の生体と
の親和性が不足するおそれがある。ａ＋ｃが１,０００
を超えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が逆に生
体膜でトラップされ、排出が困難になって医薬品として
不適当になるおそれがある。一般式［１］又は一般式
［２］において、炭素数が３又は４であるオキシアルキ
レン基の全付加モル数であるｂ＋ｄが１００を超え、あ
るいは、（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）が０.５を超
えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸の親油性が強
くなり、生体との親和性が低下するおそれがある。炭素
数が３又は４であるポリオキシアルキレン基が存在する
ことにより、ポリオキシアルキレンカルボン酸の凝固点
を低下させることができる。本発明方法に用いる一般式
［１］で表されるポリオキシアルキレン化合物を製造す
る方法には特に制限はなく、例えば、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、
ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリ
エチレングリコールなどに、エチレンオキシド及び炭素
数３若しくは４のアルキレンオキシド又はオキセタン若
しくはテトラヒドロフランを、ランダム状又はブロック
状に付加重合することにより得ることができる。本発明
方法に用いる一般式［２］で表されるポリオキシアルキ
レン化合物を製造する方法には特に制限はなく、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノールなどに、エチレンオキシド及び炭
素数３若しくは４のアルキレンオキシド又はオキセタン
若しくはテトラヒドロフランを、ランダム状又はブロッ
ク状に付加重合することにより得ることができる。
オキシエチレン基の全付加モル数であるａ＋ｃが４０未
満であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸の生体と
の親和性が不足するおそれがある。ａ＋ｃが１,０００
を超えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が逆に生
体膜でトラップされ、排出が困難になって医薬品として
不適当になるおそれがある。一般式［１］又は一般式
［２］において、炭素数が３又は４であるオキシアルキ
レン基の全付加モル数であるｂ＋ｄが１００を超え、あ
るいは、（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）が０.５を超
えると、ポリオキシアルキレンカルボン酸の親油性が強
くなり、生体との親和性が低下するおそれがある。炭素
数が３又は４であるポリオキシアルキレン基が存在する
ことにより、ポリオキシアルキレンカルボン酸の凝固点
を低下させることができる。本発明方法に用いる一般式
［１］で表されるポリオキシアルキレン化合物を製造す
る方法には特に制限はなく、例えば、エチレングリコー
ル、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、
ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、トリ
エチレングリコールなどに、エチレンオキシド及び炭素
数３若しくは４のアルキレンオキシド又はオキセタン若
しくはテトラヒドロフランを、ランダム状又はブロック
状に付加重合することにより得ることができる。本発明
方法に用いる一般式［２］で表されるポリオキシアルキ
レン化合物を製造する方法には特に制限はなく、例え
ば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロ
パノール、ブタノールなどに、エチレンオキシド及び炭
素数３若しくは４のアルキレンオキシド又はオキセタン
若しくはテトラヒドロフランを、ランダム状又はブロッ
ク状に付加重合することにより得ることができる。
【０００７】本発明方法においては、一般式［１］又は
一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物
に、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩 Ｘ(ＣＨ2)mＣＯＯＭ …［３］ を反応する。一般式［３］において、Ｘは、塩素又は臭
素であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカ
リウムである。一般式［１］で表されるハロゲン化カル
ボン酸塩としては、例えば、モノクロロ酢酸ナトリウ
ム、モノクロロ酢酸カリウム、モノブロモ酢酸ナトリウ
ム、モノブロモ酢酸カリウム、α−モノクロロプロピオ
ン酸ナトリウム、α−モノクロロプロピオン酸カリウ
ム、α−モノブロモプロピオン酸ナトリウム、α−モノ
ブロモプロピオン酸カリウム、β−モノクロロプロピオ
ン酸ナトリウム、β−モノクロロプロピオン酸カリウ
ム、β−モノブロモプロピオン酸ナトリウム、β−モノ
ブロモプロピオン酸カリウムを挙げることができる。本
発明方法においては、(Ａ)工程において、一般式［１］
又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合
物に、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩
及びアルカリ金属水酸化物を添加し、有機溶剤の存在下
に反応する。使用するアルカリ金属水酸化物としては、
例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ルビジウムなどを挙げることができる。
これらの中で、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを
好適に使用することができる。使用する有機溶剤として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベ
ンゼン、ソルベントナフサ、パークロロエチレン、モノ
クロロベンゼンなどを挙げることができる。これらの中
で、トルエン及びキシレンを好適に使用することができ
る。
一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物
に、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩 Ｘ(ＣＨ2)mＣＯＯＭ …［３］ を反応する。一般式［３］において、Ｘは、塩素又は臭
素であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカ
リウムである。一般式［１］で表されるハロゲン化カル
ボン酸塩としては、例えば、モノクロロ酢酸ナトリウ
ム、モノクロロ酢酸カリウム、モノブロモ酢酸ナトリウ
ム、モノブロモ酢酸カリウム、α−モノクロロプロピオ
ン酸ナトリウム、α−モノクロロプロピオン酸カリウ
ム、α−モノブロモプロピオン酸ナトリウム、α−モノ
ブロモプロピオン酸カリウム、β−モノクロロプロピオ
ン酸ナトリウム、β−モノクロロプロピオン酸カリウ
ム、β−モノブロモプロピオン酸ナトリウム、β−モノ
ブロモプロピオン酸カリウムを挙げることができる。本
発明方法においては、(Ａ)工程において、一般式［１］
又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合
物に、一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩
及びアルカリ金属水酸化物を添加し、有機溶剤の存在下
に反応する。使用するアルカリ金属水酸化物としては、
例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、水酸化ルビジウムなどを挙げることができる。
これらの中で、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムを
好適に使用することができる。使用する有機溶剤として
は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベ
ンゼン、ソルベントナフサ、パークロロエチレン、モノ
クロロベンゼンなどを挙げることができる。これらの中
で、トルエン及びキシレンを好適に使用することができ
る。
【０００８】本発明方法においては、一般式［１］又は
一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物１
モルに対して、一般式［３］で表されるハロゲン化カル
ボン酸塩４〜５０モル、より好ましくは６〜３０モルを
添加して反応する。ハロゲン化カルボン酸塩の量が、ポ
リオキシアルキレン化合物１モルに対して４モル未満で
あると、反応が進行しにくく、高い変換率で目的とする
ポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得ることが困難と
なるおそれがある。ハロゲン化カルボン酸塩の量が、ポ
リオキシアルキレン化合物１モルに対して５０モルを超
えると、副生するヒドロキシカルボン酸塩の量が多くな
り、その除去のために(Ｃ)工程における洗浄回数を増や
す必要があり、工業的に不利となるおそれがある。本発
明方法においては、一般式［１］又は一般式［２］で表
されるポリオキシアルキレン化合物と一般式［３］で表
されるハロゲン化カルボン酸塩の反応において、ポリオ
キシアルキレン化合物１モルに対してアルカリ金属水酸
化物８〜７０モル、より好ましくは１２〜６０モルを添
加する。アルカリ金属水酸化物の量が、ポリオキシアル
キレン化合物１モルに対して８モル未満であると、反応
が進行しにくく、高い変換率で目的とするポリオキシア
ルキレンカルボン酸塩を得ることが困難となるおそれが
ある。アルカリ金属水酸化物の量が、ポリオキシアルキ
レン化合物１モルに対して７０モルを超えると、アルカ
リ金属水酸化物の添加量に見合って変換率は向上せず、
また、(Ｂ)工程において、pHを３以下に調整するために
必要な無機酸の量が多くなり、工業的に不利となる。ア
ルカリ金属水酸化物は、粒状、フレーク状などの固体と
して添加することができ、あるいは、水溶液として添加
することができる。
一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物１
モルに対して、一般式［３］で表されるハロゲン化カル
ボン酸塩４〜５０モル、より好ましくは６〜３０モルを
添加して反応する。ハロゲン化カルボン酸塩の量が、ポ
リオキシアルキレン化合物１モルに対して４モル未満で
あると、反応が進行しにくく、高い変換率で目的とする
ポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得ることが困難と
なるおそれがある。ハロゲン化カルボン酸塩の量が、ポ
リオキシアルキレン化合物１モルに対して５０モルを超
えると、副生するヒドロキシカルボン酸塩の量が多くな
り、その除去のために(Ｃ)工程における洗浄回数を増や
す必要があり、工業的に不利となるおそれがある。本発
明方法においては、一般式［１］又は一般式［２］で表
されるポリオキシアルキレン化合物と一般式［３］で表
されるハロゲン化カルボン酸塩の反応において、ポリオ
キシアルキレン化合物１モルに対してアルカリ金属水酸
化物８〜７０モル、より好ましくは１２〜６０モルを添
加する。アルカリ金属水酸化物の量が、ポリオキシアル
キレン化合物１モルに対して８モル未満であると、反応
が進行しにくく、高い変換率で目的とするポリオキシア
ルキレンカルボン酸塩を得ることが困難となるおそれが
ある。アルカリ金属水酸化物の量が、ポリオキシアルキ
レン化合物１モルに対して７０モルを超えると、アルカ
リ金属水酸化物の添加量に見合って変換率は向上せず、
また、(Ｂ)工程において、pHを３以下に調整するために
必要な無機酸の量が多くなり、工業的に不利となる。ア
ルカリ金属水酸化物は、粒状、フレーク状などの固体と
して添加することができ、あるいは、水溶液として添加
することができる。
【０００９】本発明方法においては、一般式［１］又は
一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物と
一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩の反応
を、ポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量倍の
有機溶剤の存在下に行う。有機溶剤の量が、ポリオキシ
アルキレン化合物の０.５重量倍未満であると、反応系
の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、高い変換
率で目的とするポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得
ることが困難になるおそれがある。有機溶剤の量が、ポ
リオキシアルキレン化合物の４重量倍を超えると、反応
系中のポリオキシアルキレン化合物の水酸基の濃度が低
くなり、反応速度が低下するおそれがある。本発明方法
においては、一般式［１］又は一般式［２］で表される
ポリオキシアルキレン化合物と、一般式［３］で表され
るハロゲン化カルボン酸塩を８０〜１５０℃において、
より好ましくは１００〜１４０℃において反応する。反
応温度が８０℃未満であると、反応速度が遅く、かつ反
応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、高い
変換率で目的とするポリオキシアルキレンカルボン酸塩
を得ることが困難になるおそれがある。反応温度が１５
０℃を超えると、原料として用いるポリオキシアルキレ
ン化合物が熱により変質し、分解生成物を生ずるおそれ
がある。本発明方法において、ハロゲン化カルボン酸塩
とアルカリ金属水酸化物は、ポリオキシアルキレン化合
物に一度に添加して反応することができ、あるいは、数
回に分けて添加して反応することができる。ハロゲン化
カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物を数回に分けて添
加する場合は、一回目の添加に使用するハロゲン化カル
ボン酸塩とアルカリ金属水酸化物の量は、ポリオキシア
ルキレン化合物１モルに対してそれぞれ４モル及び８モ
ル以上であることが好ましく、その後の追加添加におい
ては、添加する量が一回目の添加に使用した量の０.１
〜０.５重量倍ずつであることが好ましく、０.２〜０.
３５重量倍ずつであることがより好ましい。ハロゲン化
カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物は、同時に添加す
ることが好ましい。
一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物と
一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩の反応
を、ポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量倍の
有機溶剤の存在下に行う。有機溶剤の量が、ポリオキシ
アルキレン化合物の０.５重量倍未満であると、反応系
の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、高い変換
率で目的とするポリオキシアルキレンカルボン酸塩を得
ることが困難になるおそれがある。有機溶剤の量が、ポ
リオキシアルキレン化合物の４重量倍を超えると、反応
系中のポリオキシアルキレン化合物の水酸基の濃度が低
くなり、反応速度が低下するおそれがある。本発明方法
においては、一般式［１］又は一般式［２］で表される
ポリオキシアルキレン化合物と、一般式［３］で表され
るハロゲン化カルボン酸塩を８０〜１５０℃において、
より好ましくは１００〜１４０℃において反応する。反
応温度が８０℃未満であると、反応速度が遅く、かつ反
応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、高い
変換率で目的とするポリオキシアルキレンカルボン酸塩
を得ることが困難になるおそれがある。反応温度が１５
０℃を超えると、原料として用いるポリオキシアルキレ
ン化合物が熱により変質し、分解生成物を生ずるおそれ
がある。本発明方法において、ハロゲン化カルボン酸塩
とアルカリ金属水酸化物は、ポリオキシアルキレン化合
物に一度に添加して反応することができ、あるいは、数
回に分けて添加して反応することができる。ハロゲン化
カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物を数回に分けて添
加する場合は、一回目の添加に使用するハロゲン化カル
ボン酸塩とアルカリ金属水酸化物の量は、ポリオキシア
ルキレン化合物１モルに対してそれぞれ４モル及び８モ
ル以上であることが好ましく、その後の追加添加におい
ては、添加する量が一回目の添加に使用した量の０.１
〜０.５重量倍ずつであることが好ましく、０.２〜０.
３５重量倍ずつであることがより好ましい。ハロゲン化
カルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物は、同時に添加す
ることが好ましい。
【００１０】一般式［１］又は一般式［２］で表される
ポリオキシアルキレン化合物と一般式［３］で表される
ハロゲン化カルボン酸塩の反応により、一般式［４］で
表されるポリオキシアルキレンカルボン酸塩
ポリオキシアルキレン化合物と一般式［３］で表される
ハロゲン化カルボン酸塩の反応により、一般式［４］で
表されるポリオキシアルキレンカルボン酸塩
【化１５】 又は、一般式［５］で表されるポリオキシアルキレンカ
ルボン酸塩
ルボン酸塩
【化１６】 が得られる。一般式［４］及び一般式［５］において、
Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン
基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭
素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃ
は、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ
＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は
４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋
ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ
＋ｄ）≦０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキ
シエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の
付加状態はランダム状又はブロック状であり、ｍは１又
は２であり、Ｍはナトリウム又はカリウムである。
Ｒ1は炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン
基、プロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭
素数３又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃ
は、オキシエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ
＝４０〜１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は
４のオキシアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋
ｄ＝０〜１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ
＋ｄ）≦０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキ
シエチレン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の
付加状態はランダム状又はブロック状であり、ｍは１又
は２であり、Ｍはナトリウム又はカリウムである。
【００１１】一般的に、水酸基を有するポリオキシアル
キレン化合物とハロゲン化カルボン酸塩を反応してポリ
オキシアルキレンカルボン酸塩を得るには、反応温度を
低く保ち、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水
酸化物の過剰量を少なくして、ヒドロキシカルボン酸塩
の副生を押さえることにより、精製を容易にする方法が
従来より行われている。しかし、これらの反応は、すべ
て出発物質として、分子中の水酸基濃度の高い低分子量
のポリオキシアルキレン化合物を対象としている。出発
物質が高分子量で、分子中の水酸基濃度の低いポリオキ
シアルキレン化合物の場合は、反応温度を低く保ち、ハ
ロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の過剰
量を少なくすると、ポリオキシアルキレン化合物の水酸
基のカルボキシアルキルエーテル基への変換率を上げる
ことができないので、高分子量のポリオキシアルキレン
カルボン酸の純度を、医薬品原料として使用可能な純度
である８０重量％以上にするためには、従来はイオン交
換法などによる精製が不可欠であった。本発明方法によ
れば、従来の製法の技術的思想とは全く逆に、反応温度
を高くし、ハロゲン化カルボン酸及びアルカリ金属水酸
化物を大過剰に使用することにより、ポリオキシアルキ
レン化合物の水酸基のカルボキシアルキルエーテル基へ
の変換率を高めることが可能となった。大過剰のアルカ
リ金属水酸化物は、(Ｂ)工程において無機酸により中和
されて塩となり、(Ｃ)工程において無機塩の水溶液によ
り洗浄、除去される。多量に副生するヒドロキシカルボ
ン酸塩や、過剰の未反応のハロゲン化カルボン酸塩は、
(Ｂ)工程において遊離のカルボン酸となり、(Ｃ)工程に
おいて無機塩の水溶液により洗浄、除去されるので、純
度の高い高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸を
製造することができる。
キレン化合物とハロゲン化カルボン酸塩を反応してポリ
オキシアルキレンカルボン酸塩を得るには、反応温度を
低く保ち、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水
酸化物の過剰量を少なくして、ヒドロキシカルボン酸塩
の副生を押さえることにより、精製を容易にする方法が
従来より行われている。しかし、これらの反応は、すべ
て出発物質として、分子中の水酸基濃度の高い低分子量
のポリオキシアルキレン化合物を対象としている。出発
物質が高分子量で、分子中の水酸基濃度の低いポリオキ
シアルキレン化合物の場合は、反応温度を低く保ち、ハ
ロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の過剰
量を少なくすると、ポリオキシアルキレン化合物の水酸
基のカルボキシアルキルエーテル基への変換率を上げる
ことができないので、高分子量のポリオキシアルキレン
カルボン酸の純度を、医薬品原料として使用可能な純度
である８０重量％以上にするためには、従来はイオン交
換法などによる精製が不可欠であった。本発明方法によ
れば、従来の製法の技術的思想とは全く逆に、反応温度
を高くし、ハロゲン化カルボン酸及びアルカリ金属水酸
化物を大過剰に使用することにより、ポリオキシアルキ
レン化合物の水酸基のカルボキシアルキルエーテル基へ
の変換率を高めることが可能となった。大過剰のアルカ
リ金属水酸化物は、(Ｂ)工程において無機酸により中和
されて塩となり、(Ｃ)工程において無機塩の水溶液によ
り洗浄、除去される。多量に副生するヒドロキシカルボ
ン酸塩や、過剰の未反応のハロゲン化カルボン酸塩は、
(Ｂ)工程において遊離のカルボン酸となり、(Ｃ)工程に
おいて無機塩の水溶液により洗浄、除去されるので、純
度の高い高分子量のポリオキシアルキレンカルボン酸を
製造することができる。
【００１２】本発明方法においては、(Ｂ)工程におい
て、(Ａ)工程において得られたポリオキシアルキレンカ
ルボン酸塩を含む反応混合物に無機酸を添加して、ポリ
オキシアルキレンカルボン酸塩を遊離のポリオキシアル
キレンカルボン酸とする。使用する無機酸としては、例
えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などを挙げることがで
きる。これらの中で、塩酸、硫酸及び硝酸を好適に使用
することができる。無機酸の添加により、反応混合物の
pHを３以下、より好ましくは２以下に調整する。反応混
合物のpHが３を超える状態であると、ポリオキシアルキ
レンカルボン酸塩が反応混合物中に残存し、(Ｃ)工程に
おける分離が不完全となるおそれがある。本発明方法に
おいては、(Ｃ)工程において、(Ｂ)工程において得られ
たポリオキシアルキレンカルボン酸を含む溶液に無機塩
の１〜３０重量％水溶液を添加し、６０〜１２０℃で１
〜５回洗浄して、未反応原料、副生成物、過剰の無機酸
及び塩を除去する。使用する無機塩の水溶液には特に制
限はなく、例えば、塩化アンモニウム、塩化リチウム、
塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、硝酸
カリウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸マグ
ネシウム、硝酸マグネシウム、塩化バリウム、硫酸ベリ
リウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硝酸ア
ルミニウムなどの水溶液を挙げることができる。これら
の中で、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウ
ム及び硫酸マグネシウムの水溶液を好適に使用すること
ができる。
て、(Ａ)工程において得られたポリオキシアルキレンカ
ルボン酸塩を含む反応混合物に無機酸を添加して、ポリ
オキシアルキレンカルボン酸塩を遊離のポリオキシアル
キレンカルボン酸とする。使用する無機酸としては、例
えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸などを挙げることがで
きる。これらの中で、塩酸、硫酸及び硝酸を好適に使用
することができる。無機酸の添加により、反応混合物の
pHを３以下、より好ましくは２以下に調整する。反応混
合物のpHが３を超える状態であると、ポリオキシアルキ
レンカルボン酸塩が反応混合物中に残存し、(Ｃ)工程に
おける分離が不完全となるおそれがある。本発明方法に
おいては、(Ｃ)工程において、(Ｂ)工程において得られ
たポリオキシアルキレンカルボン酸を含む溶液に無機塩
の１〜３０重量％水溶液を添加し、６０〜１２０℃で１
〜５回洗浄して、未反応原料、副生成物、過剰の無機酸
及び塩を除去する。使用する無機塩の水溶液には特に制
限はなく、例えば、塩化アンモニウム、塩化リチウム、
塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、硝酸
カリウム、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸マグ
ネシウム、硝酸マグネシウム、塩化バリウム、硫酸ベリ
リウム、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硝酸ア
ルミニウムなどの水溶液を挙げることができる。これら
の中で、塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウ
ム及び硫酸マグネシウムの水溶液を好適に使用すること
ができる。
【００１３】(Ｃ)工程において、洗浄に使用する無機塩
の水溶液の濃度が１重量％未満であると、ポリオキシア
ルキレンカルボン酸が無機塩の水溶液中に移行して、ポ
リオキシアルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれ
がある。無機塩の水溶液の濃度が３０重量％を超える
と、溶媒である水の蒸発により固体の無機塩が析出し
て、洗浄操作が困難となるおそれがある。洗浄温度が６
０℃未満であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が
無機塩の水溶液中に移行して、ポリオキシアルキレンカ
ルボン酸の収率が低下するおそれがある。洗浄温度が１
２０℃を超えると、系中に存在する有機溶剤の蒸気圧が
高くなり、安全に洗浄を行うことが困難となるおそれが
ある。１回の洗浄に用いる無機塩の水溶液の量は、原料
として用いたポリオキシアルキレン化合物の０.２〜４
重量倍であることが好ましい。１回の洗浄に用いる無機
塩の水溶液の量が、原料として用いたポリオキシアルキ
レン化合物の０.２重量倍未満であると、洗浄効率が低
下し、目的とする純度まで副生成物などを除去すること
が困難となるおそれがある。１回の洗浄に用いる無機塩
の水溶液の量が、原料として用いたポリオキシアルキレ
ン化合物の４重量倍を超えると、ポリオキシアルキレン
カルボン酸が無機塩の水溶液中に移行して、ポリオキシ
アルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれがある。
無機塩の水溶液による洗浄回数は通常は５回で十分であ
り、６回以上洗浄すると、ポリオキシアルキレンカルボ
ン酸の無機塩の水溶液中への移行量が増加して、ポリオ
キシアルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれがあ
る。(Ｃ)工程においては、必要に応じてさらに有機溶剤
を添加することができる。本発明方法においては、(Ｃ)
工程における洗浄を終えたのち、(Ｄ)工程においてポリ
オキシアルキレンカルボン酸を含有する溶液から、５０
〜１２０℃、好ましくは６０〜９０℃で有機溶剤及び水
を除去したのち、析出する微量の塩をろ別して、ポリオ
キシアルキレンカルボン酸を得る。この脱溶剤及び脱水
は、減圧下に行うことが好ましい。脱溶剤及び脱水の温
度が５０℃未満であると処理に長時間を要し、工業的に
不利になるおそれがある。また、脱溶剤及び脱水の温度
が１２０℃を超えると、系中に残存する未反応ポリオキ
シアルキレングリコール誘導体の水酸基と反応生成物で
あるポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基
が反応し、エステル化物が副生するおそれがある。
の水溶液の濃度が１重量％未満であると、ポリオキシア
ルキレンカルボン酸が無機塩の水溶液中に移行して、ポ
リオキシアルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれ
がある。無機塩の水溶液の濃度が３０重量％を超える
と、溶媒である水の蒸発により固体の無機塩が析出し
て、洗浄操作が困難となるおそれがある。洗浄温度が６
０℃未満であると、ポリオキシアルキレンカルボン酸が
無機塩の水溶液中に移行して、ポリオキシアルキレンカ
ルボン酸の収率が低下するおそれがある。洗浄温度が１
２０℃を超えると、系中に存在する有機溶剤の蒸気圧が
高くなり、安全に洗浄を行うことが困難となるおそれが
ある。１回の洗浄に用いる無機塩の水溶液の量は、原料
として用いたポリオキシアルキレン化合物の０.２〜４
重量倍であることが好ましい。１回の洗浄に用いる無機
塩の水溶液の量が、原料として用いたポリオキシアルキ
レン化合物の０.２重量倍未満であると、洗浄効率が低
下し、目的とする純度まで副生成物などを除去すること
が困難となるおそれがある。１回の洗浄に用いる無機塩
の水溶液の量が、原料として用いたポリオキシアルキレ
ン化合物の４重量倍を超えると、ポリオキシアルキレン
カルボン酸が無機塩の水溶液中に移行して、ポリオキシ
アルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれがある。
無機塩の水溶液による洗浄回数は通常は５回で十分であ
り、６回以上洗浄すると、ポリオキシアルキレンカルボ
ン酸の無機塩の水溶液中への移行量が増加して、ポリオ
キシアルキレンカルボン酸の収率が低下するおそれがあ
る。(Ｃ)工程においては、必要に応じてさらに有機溶剤
を添加することができる。本発明方法においては、(Ｃ)
工程における洗浄を終えたのち、(Ｄ)工程においてポリ
オキシアルキレンカルボン酸を含有する溶液から、５０
〜１２０℃、好ましくは６０〜９０℃で有機溶剤及び水
を除去したのち、析出する微量の塩をろ別して、ポリオ
キシアルキレンカルボン酸を得る。この脱溶剤及び脱水
は、減圧下に行うことが好ましい。脱溶剤及び脱水の温
度が５０℃未満であると処理に長時間を要し、工業的に
不利になるおそれがある。また、脱溶剤及び脱水の温度
が１２０℃を超えると、系中に残存する未反応ポリオキ
シアルキレングリコール誘導体の水酸基と反応生成物で
あるポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基
が反応し、エステル化物が副生するおそれがある。
【００１４】本発明方法においては、(Ａ)工程終了後
に、反応混合物から減圧下に有機溶剤及び水を留去し、
ふたたび有機溶剤を添加して１００〜１５０℃で反応す
る(Ｅ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行することが
できる。添加する有機溶剤の量は、原料として用いたポ
リオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量倍であるこ
とが好ましい。有機溶剤の量が、原料として用いたポリ
オキシアルキレン化合物の０.５重量倍未満であると、
反応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、反
応が十分に進行しないおそれがある。有機溶剤の量が、
原料として用いたポリオキシアルキレン化合物の４重量
倍を超えると、反応系の濃度が低くなり、反応速度が低
下するおそれがある。(Ａ)工程終了後も、一般式［１］
又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合
物の水酸基はわずかに未反応の状態で残存するので、い
ったん有機溶剤及び水を留去したのち、あらたに有機溶
剤を添加して反応を繰り返すことにより、未反応の状態
で残存している一般式［１］又は一般式［２］で表され
るポリオキシアルキレン化合物の水酸基を、一般式
［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩と反応させ、
ポリオキシアルキレンカルボン酸塩の純度を一層高める
ことができる。本発明方法においては、(Ａ)工程又は
(Ｅ)工程終了後に、反応混合物に、さらに一般式［３］
で表されるハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水
酸化物を(Ａ)工程において使用した量の０.１〜０.５重
量倍添加して行う反応を１〜６回繰り返す(Ｆ)工程を経
過したのち、(Ｂ)工程に移行することができる。(Ａ)工
程又は(Ｅ)工程終了後も、一般式［１］又は一般式
［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物の水酸基
はわずかに未反応の状態で残存するので、ハロゲン化カ
ルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を添加して反応を
繰り返すことにより、未反応の状態で残存する一般式
［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレ
ン化合物の水酸基を、完全にカルボキシアルキルエーテ
ル基に変換することができる。１回の反応に使用するハ
ロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の量が
(Ａ)工程において使用した量の０.１重量倍未満である
と、未反応の状態で残存する水酸基の反応が十分に進行
しないおそれがある。未反応の状態で残存する水酸基の
量はわずかであるので、通常は１回の反応に使用するハ
ロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の量を
(Ａ)工程において使用した量の０.５重量倍を超える量
とする必要はない。(Ｆ)工程における反応の繰り返し回
数は、６回以下で十分であり、７回を超えて反応を繰り
返しても、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩への転換
率はほとんど向上しない。
に、反応混合物から減圧下に有機溶剤及び水を留去し、
ふたたび有機溶剤を添加して１００〜１５０℃で反応す
る(Ｅ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行することが
できる。添加する有機溶剤の量は、原料として用いたポ
リオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量倍であるこ
とが好ましい。有機溶剤の量が、原料として用いたポリ
オキシアルキレン化合物の０.５重量倍未満であると、
反応系の粘度が高くなって撹拌効率が低下するため、反
応が十分に進行しないおそれがある。有機溶剤の量が、
原料として用いたポリオキシアルキレン化合物の４重量
倍を超えると、反応系の濃度が低くなり、反応速度が低
下するおそれがある。(Ａ)工程終了後も、一般式［１］
又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化合
物の水酸基はわずかに未反応の状態で残存するので、い
ったん有機溶剤及び水を留去したのち、あらたに有機溶
剤を添加して反応を繰り返すことにより、未反応の状態
で残存している一般式［１］又は一般式［２］で表され
るポリオキシアルキレン化合物の水酸基を、一般式
［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩と反応させ、
ポリオキシアルキレンカルボン酸塩の純度を一層高める
ことができる。本発明方法においては、(Ａ)工程又は
(Ｅ)工程終了後に、反応混合物に、さらに一般式［３］
で表されるハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水
酸化物を(Ａ)工程において使用した量の０.１〜０.５重
量倍添加して行う反応を１〜６回繰り返す(Ｆ)工程を経
過したのち、(Ｂ)工程に移行することができる。(Ａ)工
程又は(Ｅ)工程終了後も、一般式［１］又は一般式
［２］で表されるポリオキシアルキレン化合物の水酸基
はわずかに未反応の状態で残存するので、ハロゲン化カ
ルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を添加して反応を
繰り返すことにより、未反応の状態で残存する一般式
［１］又は一般式［２］で表されるポリオキシアルキレ
ン化合物の水酸基を、完全にカルボキシアルキルエーテ
ル基に変換することができる。１回の反応に使用するハ
ロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の量が
(Ａ)工程において使用した量の０.１重量倍未満である
と、未反応の状態で残存する水酸基の反応が十分に進行
しないおそれがある。未反応の状態で残存する水酸基の
量はわずかであるので、通常は１回の反応に使用するハ
ロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金属水酸化物の量を
(Ａ)工程において使用した量の０.５重量倍を超える量
とする必要はない。(Ｆ)工程における反応の繰り返し回
数は、６回以下で十分であり、７回を超えて反応を繰り
返しても、ポリオキシアルキレンカルボン酸塩への転換
率はほとんど向上しない。
【００１５】本発明方法においては、(Ｄ)工程終了後
に、ポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基
に対して１〜２モル倍のアルカリ金属水酸化物の水溶液
を添加して５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１１０℃
に加熱したのち、減圧下に５０〜１５０℃、好ましくは
８０〜１２０℃で脱水し、さらにポリオキシアルキレン
カルボン酸の０.５〜４重量倍の有機溶剤、０.５〜１０
モル倍の一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸
塩及び１〜２０モル倍のアルカリ金属水酸化物を添加
し、１００〜１５０℃において反応し、さらに、(Ｂ)工
程、(Ｃ)工程及び(Ｄ)工程を経過せしめることができ
る。ポリオキシアルキレンカルボン酸に添加するアルカ
リ金属水酸化物の量が、そのカルボキシル基の１モル倍
未満であると、カルボキシル基が完全に塩とならず、遊
離の状態で残存するので好ましくない。ポリオキシアル
キレンカルボン酸はすでに高純度であるので、通常は添
加するアルカリ金属水酸化物の量を、ポリオキシアルキ
レンカルボン酸のカルボキシル基の２モル倍を超える量
とする必要はない。ポリオキシアルキレンカルボン酸に
アルカリ金属水酸化物の水溶液を添加したのち５０〜１
５０℃に加熱することにより、好ましくは７０〜１１０
℃に加熱することにより、ポリオキシアルキレンカルボ
ン酸を完全に中和し、かつ(Ｄ)工程中に若干副生する可
能性のある未反応ポリオキシアルキレングリコールとポ
リオキシアルキレンカルボン酸とのエステルを完全に鹸
化することができる。加熱温度が５０℃未満であると、
ポリオキシアルキレンカルボン酸の中和及び鹸化が不十
分となるおそれがある。加熱温度が１５０℃を超える
と、ポリオキシアルキレンカルボン酸が熱により劣化す
るおそれがある。また次に系中の水分を、減圧下５０〜
１５０℃で、好ましくは８０〜１２０℃で脱水する。こ
のとき、脱水温度が５０℃未満であると、脱水が不十分
となるおそれがあり、また脱水温度が１５０℃を超える
と、ポリオキシアルキレンカルボン酸が熱分解し、劣化
するおそれがある。
に、ポリオキシアルキレンカルボン酸のカルボキシル基
に対して１〜２モル倍のアルカリ金属水酸化物の水溶液
を添加して５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１１０℃
に加熱したのち、減圧下に５０〜１５０℃、好ましくは
８０〜１２０℃で脱水し、さらにポリオキシアルキレン
カルボン酸の０.５〜４重量倍の有機溶剤、０.５〜１０
モル倍の一般式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸
塩及び１〜２０モル倍のアルカリ金属水酸化物を添加
し、１００〜１５０℃において反応し、さらに、(Ｂ)工
程、(Ｃ)工程及び(Ｄ)工程を経過せしめることができ
る。ポリオキシアルキレンカルボン酸に添加するアルカ
リ金属水酸化物の量が、そのカルボキシル基の１モル倍
未満であると、カルボキシル基が完全に塩とならず、遊
離の状態で残存するので好ましくない。ポリオキシアル
キレンカルボン酸はすでに高純度であるので、通常は添
加するアルカリ金属水酸化物の量を、ポリオキシアルキ
レンカルボン酸のカルボキシル基の２モル倍を超える量
とする必要はない。ポリオキシアルキレンカルボン酸に
アルカリ金属水酸化物の水溶液を添加したのち５０〜１
５０℃に加熱することにより、好ましくは７０〜１１０
℃に加熱することにより、ポリオキシアルキレンカルボ
ン酸を完全に中和し、かつ(Ｄ)工程中に若干副生する可
能性のある未反応ポリオキシアルキレングリコールとポ
リオキシアルキレンカルボン酸とのエステルを完全に鹸
化することができる。加熱温度が５０℃未満であると、
ポリオキシアルキレンカルボン酸の中和及び鹸化が不十
分となるおそれがある。加熱温度が１５０℃を超える
と、ポリオキシアルキレンカルボン酸が熱により劣化す
るおそれがある。また次に系中の水分を、減圧下５０〜
１５０℃で、好ましくは８０〜１２０℃で脱水する。こ
のとき、脱水温度が５０℃未満であると、脱水が不十分
となるおそれがあり、また脱水温度が１５０℃を超える
と、ポリオキシアルキレンカルボン酸が熱分解し、劣化
するおそれがある。
【００１６】一般式［３］で表されるハロゲン化カルボ
ン酸塩の添加量がポリオキシアルキレンカルボン酸塩の
０.５モル倍未満であると、未反応の状態で残存する水
酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換が不十分
となるおそれがある。未反応の状態で残存する水酸基の
量はわずかであるので、通常はポリオキシアルキレンカ
ルボン酸塩の１０モル倍を超える量のハロゲン化カルボ
ン酸塩は不要である。アルカリ金属水酸化物の添加量が
ポリオキシアルキレンカルボン酸塩の１モル倍未満であ
ると、未反応の状態で残存する水酸基のカルボキシアル
キルエーテル基への変換が不十分となるおそれがある。
未反応の状態で残存する水酸基の量はわずかであるの
で、通常はポリオキシアルキレンカルボン酸塩の２０モ
ル倍を超える量のアルカリ金属水酸化物の添加は不要で
ある。有機溶剤の添加量が、ポリオキシアルキレンカル
ボン酸塩の０.５重量倍未満であると、反応系の粘度が
高くなって撹拌効率が低下するため、未反応の状態で残
存する水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換
が不十分となるおそれがある。有機溶剤の添加量が、ポ
リオキシアルキレンカルボン酸塩の４重量倍を超える
と、未反応の状態で残存する水酸基の量はわずかである
ので、反応系中の水酸基の濃度が低くなり、反応速度が
低下するおそれがある。反応温度が１００℃未満である
と、反応速度が遅く、かつ反応系の粘度が高くなって撹
拌効率が低下するため、未反応の状態で残存する水酸基
のカルボキシアルキルエーテル基への変換が不十分とな
るおそれがある。反応温度が１５０℃を超えると、ポリ
オキシアルキレンカルボン酸塩が熱により変質し、分解
生成物を生ずるおそれがある。本発明方法においては、
いったん高純度のポリオキシアルキレンカルボン酸とし
て単離したのち、アルカリ金属水酸化物を添加し加熱し
てポリオキシアルキレンカルボン酸塩とし、発生した水
を減圧下に除去し、有機溶剤の存在下に、ハロゲン化カ
ルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物を添加して反応する
ことにより、(Ｄ)工程終了後のポリオキシアルキレンカ
ルボン酸にわずかに残存する水酸基をもカルボキシアル
キルエーテル基に変換して、ポリオキシアルキレンカル
ボン酸の純度をさらに一層高めることができる。
ン酸塩の添加量がポリオキシアルキレンカルボン酸塩の
０.５モル倍未満であると、未反応の状態で残存する水
酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換が不十分
となるおそれがある。未反応の状態で残存する水酸基の
量はわずかであるので、通常はポリオキシアルキレンカ
ルボン酸塩の１０モル倍を超える量のハロゲン化カルボ
ン酸塩は不要である。アルカリ金属水酸化物の添加量が
ポリオキシアルキレンカルボン酸塩の１モル倍未満であ
ると、未反応の状態で残存する水酸基のカルボキシアル
キルエーテル基への変換が不十分となるおそれがある。
未反応の状態で残存する水酸基の量はわずかであるの
で、通常はポリオキシアルキレンカルボン酸塩の２０モ
ル倍を超える量のアルカリ金属水酸化物の添加は不要で
ある。有機溶剤の添加量が、ポリオキシアルキレンカル
ボン酸塩の０.５重量倍未満であると、反応系の粘度が
高くなって撹拌効率が低下するため、未反応の状態で残
存する水酸基のカルボキシアルキルエーテル基への変換
が不十分となるおそれがある。有機溶剤の添加量が、ポ
リオキシアルキレンカルボン酸塩の４重量倍を超える
と、未反応の状態で残存する水酸基の量はわずかである
ので、反応系中の水酸基の濃度が低くなり、反応速度が
低下するおそれがある。反応温度が１００℃未満である
と、反応速度が遅く、かつ反応系の粘度が高くなって撹
拌効率が低下するため、未反応の状態で残存する水酸基
のカルボキシアルキルエーテル基への変換が不十分とな
るおそれがある。反応温度が１５０℃を超えると、ポリ
オキシアルキレンカルボン酸塩が熱により変質し、分解
生成物を生ずるおそれがある。本発明方法においては、
いったん高純度のポリオキシアルキレンカルボン酸とし
て単離したのち、アルカリ金属水酸化物を添加し加熱し
てポリオキシアルキレンカルボン酸塩とし、発生した水
を減圧下に除去し、有機溶剤の存在下に、ハロゲン化カ
ルボン酸塩とアルカリ金属水酸化物を添加して反応する
ことにより、(Ｄ)工程終了後のポリオキシアルキレンカ
ルボン酸にわずかに残存する水酸基をもカルボキシアル
キルエーテル基に変換して、ポリオキシアルキレンカル
ボン酸の純度をさらに一層高めることができる。
【００１７】本発明方法によれば、一般式［６］で表さ
れるポリオキシアルキレンカルボン酸
れるポリオキシアルキレンカルボン酸
【化１７】 又は、一般式［７］で表されるポリオキシアルキレンカ
ルボン酸
ルボン酸
【化１８】 を効率的に、高純度で得ることができる。一般式［６］
及び一般式［７］において、Ｒ1は炭素数１〜４の炭化
水素基であり、Ｚはエチレン基、プロピレン基又はトリ
メチレン基であり、ＡＯは炭素数３又は４のオキシアル
キレン基であり、ａ及びｃは、オキシエチレン基の平均
付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜１,０００であり、
ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキシアルキレン基の平
均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜１００であり、かつ
（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦０.５であり、ｂ＋
ｄが２以上のときは、オキシエチレン基と炭素数３又は
４のオキシアルキレン基の付加状態はランダム状又はブ
ロック状であり、ｍは１又は２である。本発明方法によ
れば、分子量が２,０００以上で、高純度のポリオキシ
アルキレンカルボン酸を製造することができ、このよう
な未反応物や副生物の含有量の少ないポリオキシアルキ
レンカルボン酸は、生理活性蛋白質の化学修飾や、リポ
ソームなどのドラッグデリバリーシステムなど、医薬品
原料として有用である。
及び一般式［７］において、Ｒ1は炭素数１〜４の炭化
水素基であり、Ｚはエチレン基、プロピレン基又はトリ
メチレン基であり、ＡＯは炭素数３又は４のオキシアル
キレン基であり、ａ及びｃは、オキシエチレン基の平均
付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜１,０００であり、
ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキシアルキレン基の平
均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜１００であり、かつ
（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦０.５であり、ｂ＋
ｄが２以上のときは、オキシエチレン基と炭素数３又は
４のオキシアルキレン基の付加状態はランダム状又はブ
ロック状であり、ｍは１又は２である。本発明方法によ
れば、分子量が２,０００以上で、高純度のポリオキシ
アルキレンカルボン酸を製造することができ、このよう
な未反応物や副生物の含有量の少ないポリオキシアルキ
レンカルボン酸は、生理活性蛋白質の化学修飾や、リポ
ソームなどのドラッグデリバリーシステムなど、医薬品
原料として有用である。
【００１８】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限
定されるものではない。なお、実施例において、水酸基
価の測定は ＪＩＳ Ｋ １５５７ ６.４に、酸価及び鹸
化価の測定は ＪＩＳ Ｋ ００７０に準じて行った。ま
た、生成物の純度は液体クロマトグラフィーにより求め
た。液体クロマトグラフィーの分析条件は、下記の通り
である。 カラム：ＡＳＡＨＩＰＡＫ ＥＳ−５０２Ｎ 展開溶媒：５ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液（pH８.０） （実施例１、２、５） ２０ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液（pH８.０） （実施例３、４、比較例１、２） カラムオーブン温度：３０℃ サンプル濃度 ：１（Ｗ／Ｖ）％ サンプル注入量 ：２０μｌ 流量 ：１.０ml／min 実施例１ ５リットルのオートクレーブに、式［８］ ＣＨ3Ｏ[(Ｃ2Ｈ4Ｏ)38(Ｃ3Ｈ6Ｏ)5]Ｈ …［８］ で表される平均分子量２,００３、水酸基価２８.０のポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンモノメチルエー
テル（オキシエチレン基とオキシプロピレン基はランダ
ム状付加）１,０００ｇ（０.５モル）及びトルエン１,
８００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、５０℃で完全に溶解
するまで撹拌した。次いで、フレーク状水酸化カリウム
５０５ｇ（９.０モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム
３５０ｇ（３.０モル）を加え、すばやく窒素置換した
のち１２０℃に昇温し、そのまま１２０℃で撹拌しつつ
５時間反応を続けた。次に温度を８０℃に下げ、イオン
交換水５００ｇを入れて３０分間撹拌したのち、反応混
合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸
を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを２に調整
した。次いで、２３重量％食塩水１,０００ｇを加え、
撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置し
たのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３
重量％食塩水１,０００ｇずつを用いて、同じ方法で４
回洗浄を行った。トルエン層を取り出し、５〜３０mmHg
の減圧下、窒素ガスを吹き込みながら７５±５℃で脱
水、脱溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過に
より除去して、式［９］ ＣＨ3Ｏ[(Ｃ2Ｈ4Ｏ)38(Ｃ3Ｈ6Ｏ)5]ＣＨ2ＣＯＯＨ …［９］ で表されるメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレン酢酸８７３ｇを得た。得られたメトキシポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレン酢酸の酸価は、２３.
３（理論値２７.２）であり、酸価で補正した後の水酸
基価は３.８（理論値０）であり、酸価から算出した水
酸基のカルボン酸への変換率は８５.７％であった。ま
た、鹸化価は２３.４（理論値２７.２）であった。得ら
れたメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
酢酸を、液体クロマトグラフィーにより分析した。得ら
れたクロマトグラムを、図１に示す。図１において、保
持時間２.８６分のピークは、式［８］で表されるポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレンモノメチルエーテ
ルのピークであり、保持時間８.４４分のピークは、式
［９］で表されるメトキシポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレン酢酸のピークである。図１より、このメト
キシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン酢酸の純
度が８４.７重量％であることが確認できる。 実施例２ ５リットルのオートクレーブに、式［１０］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)113Ｈ …［１０］ で表される平均分子量５,００９、水酸基価１１.２のポ
リオキシエチレンモノメチルエーテル１,０００ｇ（０.
２モル）及びキシレン１,８００ｇを仕込み、窒素雰囲
気下、５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次いで、
フレーク状水酸化カリウム２９０ｇ（５.１６モル）及
びモノクロロ酢酸ナトリウム１４７ｇ（１.２６モル）
を加え、すばやく窒素置換したのち１２０℃に昇温し、
そのまま１２０℃で撹拌しつつ５時間反応を続けた。次
に温度を８０℃に下げ、ふたたびフレーク状水酸化カリ
ウム８４ｇ（１.５０モル）及びモノクロロ酢酸ナトリ
ウム４４ｇ（０.３８モル）を加えたのち、すばやく窒
素置換し、１２０℃で撹拌しつつ３時間反応を続けた。
その後ふたたび温度を８０℃に下げ、再度フレーク状水
酸化カリウム８４ｇ（１.５０モル）及びモノクロロ酢
酸ナトリウム４４ｇ（０.３８モル）を加えたのち、す
ばやく窒素置換し、同様にして１２０℃で３時間反応を
続けた。次いで温度を８０℃に下げ、イオン交換水５０
０ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合物の全量
を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を反応混合
物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.５に調整した。
次いで、２３重量％食塩水５００ｇを加え、撹拌しなが
ら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分
離した水層を除去した。その後、さらに２３重量％食塩
水５００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行っ
た。キシレン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒
素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行
ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、
式［１１］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)113ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１１］ で表されるメトキシポリオキシエチレン酢酸７９１ｇを
得た。得られたメトキシポリオキシエチレン酢酸の酸価
は、１０.４（理論値１１.０７）であり、酸価で補正し
た後の水酸基価は０.６（理論値０）であり、酸価から
算出した水酸基のカルボン酸への変換率は９３.９％で
あった。また、鹸化価は１０.４（理論値１１.０７）で
あった。実施例１と同様にして得られたクロマトグラム
を、図２に示す。図２より、このメトキシポリオキシエ
チレン酢酸の純度が９３.８重量％であることが確認で
きる。 実施例３ １０リットルのオートクレーブに、式［１２］ ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ …［１２］ で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポ
リエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びト
ルエン１,０００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、５０℃で
完全に溶解するまで撹拌した。次いで、粒状水酸化ナト
リウム３４８ｇ（８.７モル）及びモノクロロ酢酸ナト
リウム４７８ｇ（４.１モル）を加え、すばやく窒素置
換したのち１３０℃に昇温し、そのまま１３０℃で撹拌
しつつ５時間反応を続けた。次に、同じ１３０℃で減圧
脱水、脱溶剤を開始し、オートクレーブ内の圧力が３０
mmHgに到達したのち、同じ温度、同じ圧力に１時間保持
した。温度を７０℃に下げ、ふたたび粒状水酸化ナトリ
ウム１０４ｇ（２.６モル）、モノクロロ酢酸ナトリウ
ム１５１ｇ（１.３モル）及びトルエン２,０００ｇを加
え、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して撹拌しつ
つ３時間反応を続けた。その後ふたたび温度を８０℃に
下げ、再度粒状水酸化ナトリウム７２ｇ（１.８モル）
及びモノクロロ酢酸ナトリウム９６ｇ（０.８２モル）
を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温し
て、撹拌しつつ３時間反応を続けた。次いで、さらに温
度を８０℃に下げ、粒状水酸化ナトリウム７２ｇ（１.
８モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム９６ｇ（０.８
２モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃
に昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。次いで温
度を８０℃に下げ、イオン交換水８００ｇを加えて３０
分間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取
り出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、
反応混合物のpHを１.２に調整した。次いで、２３重量
％食塩水１,０００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで
昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を
除去した。その後、さらに２３重量％食塩水１,０００
ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。トルエ
ン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹
き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、
析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１３］ ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１３］ で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０１８ｇを得
た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、３
２.８（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の
水酸基価は２.０（理論値０）であり、酸価から算出し
た水酸基のカルボン酸への変換率は９４.０％であっ
た。また、鹸化価は３３.１（理論値３４.８７）であっ
た。展開溶媒を２０ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液とした
以外は、実施例１と同様にして得られたクロマトグラム
を、図３に示す。図３より、このポリオキシエチレン二
酢酸の純度が９３.１重量％であることが確認できる。 実施例４ 実施例３で得られた式［１３］で表されるポリオキシエ
チレン二酢酸（純度９３.１重量％）６４４ｇ（０.２モ
ル）、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２０.０ｇ
（０.２４モル）及びイオン交換水１００ｇを、５リッ
トルのオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下、１００
℃で２時間撹拌して鹸化処理を行った。次いで、５〜３
０mmHgの減圧下に、１１０±５℃で１時間脱水を行った
のち、温度を７０℃に下げ、トルエン１,０００ｇ、フ
レーク状水酸化カリウム１３４.６ｇ（２.４モル）及び
モノクロロ酢酸ナトリウム１３９.８ｇ（１.２モル）を
加え、１２５±５℃で３時間反応を行った。次いで温度
を８０℃に下げ、イオン交換水２００ｇを加えて３０分
間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取り
出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、反
応混合物のpHを１.５に調整した。次いで、２３重量％
食塩水３００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで昇温
し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を除去
した。その後、さらに２３重量％食塩水５００ｇずつを
用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。トルエン層を取
り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹き込みな
がら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、析出して
くる塩を加圧ろ過により除去して、式［１３］ ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１３］ で表されるポリオキシエチレン二酢酸５６２ｇを得た。
得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、３４.２
（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の水酸
基価は０.８（理論値０）であり、酸価から算出した水
酸基のカルボン酸への変換率は９８.１％であった。ま
た、鹸化価は３４.５（理論値３４.８７）であった。実
施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、図４に
示す。図４より、このポリオキシエチレン二酢酸の純度
が９７.３重量％であることが確認できる。 実施例５ ５リットルのオートクレーブに、式［１４］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477Ｈ …［１４］ で表される平均分子量２１,０１１、水酸基価２.６７の
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル１,０５１ｇ
（０.０５モル）及びトルエン１,８００ｇを仕込み、窒
素雰囲気下、５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次
いで、フレーク状水酸化カリウム８４.２ｇ（１.５モ
ル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリウム１４０
ｇ（０.８モル）を加え、すばやく窒素置換したのち１
３０℃に昇温し、そのまま１３０℃で撹拌しつつ５時間
反応を続けた。次に、同じ１３０℃で減圧脱水、脱溶剤
を開始し、オートクレーブ内の圧力が３０mmHgに到達し
たのち、同じ温度、同じ圧力に１時間保持した。温度を
７０℃に下げ、ふたたびフレーク状水酸化カリウム１
６.８ｇ（０.３モル）、β−モノブロモプロピオン酸ナ
トリウム４２ｇ（０.２４モル）及びトルエン２,０００
ｇを加え、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して撹
拌しつつ３時間反応を続けた。その後ふたたび温度を８
０℃に下げ、再度フレーク状水酸化カリウム１１.２ｇ
（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリ
ウム２８.０ｇ（０.１６モル）を加えたのち、すばやく
窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３時間反
応を続けた。次いで、さらに温度を８０℃に下げ、フレ
ーク状水酸化カリウム１１.２ｇ（０.２モル）及びβ−
モノブロモプロピオン酸ナトリウム２８.０ｇ（０.１６
モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に
昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。さらにま
た、温度を８０℃に下げ、フレーク状水酸化カリウム１
１.２ｇ（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸
ナトリウム２８.０ｇ（０.１６モル）を加えたのち、す
ばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３
時間反応を続けた。次いで温度を８０℃に下げ、イオン
交換水５００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混
合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸
を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.２に
調整した。次いで、２３重量％食塩水７００ｇを加え、
撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置し
たのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３
重量％食塩水７００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗
浄を行った。トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減
圧下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱
溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除
去して、式［１５］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１５］ で表されるメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸８
３０ｇを得た。この式メトキシポリオキシエチレンプロ
ピオン酸４２２ｇ（０.０２モル）、４８重量％水酸化
ナトリウム水溶液２ｇ（０.０２４モル）及びイオン交
換水５０ｇを、５リットルのオートクレーブに仕込み、
窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌して鹸化処理を行
った。次いで、５〜３０mmHgの減圧下に、１１０±５℃
で１時間脱水を行ったのち、温度を７０℃に下げ、トル
エン１,２００ｇ、フレーク状水酸化カリウム１１.２ｇ
（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリ
ウム２４.５ｇ（０.１４モル）を加え、１３０℃で３時
間反応を行った。次いで温度を８０℃に下げ、イオン交
換水１００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合
物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を
反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.５に調
整した。次いで、２３重量％食塩水３００ｇを加え、撹
拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置した
のち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３重
量％食塩水３００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄
を行った。トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧
下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶
剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去
して、式［１５］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１５］ で表されるメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸３
４２ｇを得た。得られたメトキシポリオキシエチレンプ
ロピオン酸の酸価は、２.３２（理論値２.６６）であ
り、酸価で補正した後の水酸基価は０.１（理論値０）
であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換
率は８９.２％であった。また、鹸化価は２.４０（理論
値２.６６）であった。実施例１と同様にして得られた
クロマトグラムを、図５に示す。図５より、このメトキ
シポリオキシエチレンプロピオン酸の純度が８８.６重
量％であることが確認できる。 比較例１ ５リットルのオートクレーブに、式［１２］ ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ …［１２］ で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポ
リエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びモ
ノクロロ酢酸ナトリウム５６ｇ（０.４８モル）を仕込
んだ。ついで、オートクレーブ内を窒素置換したのち、
６０℃で、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液７０ｇ
（０.８４モル）を２時間かけて滴下した。この間、オ
ートクレーブ内は、６０℃、２０mmHg以下の圧力に維持
し、水酸化ナトリウム水溶液の含有水及び反応による生
成水を、同時に冷却トラップで凝集させて系外へ除去し
た。この後、さらに６０℃において１時間反応を続けた
のち、トルエン１,０００ｇを加え、１０分間撹拌した
のち、全量を分液ロートにとり、３８重量％塩酸を用い
てpHを１.５に調整した。次いで、９０℃に昇温して１
時間静置した。静置後下層の水層を廃棄し、上層をケル
ダールフラスコに入れ、７０℃で３０mmHg以下の減圧下
で２時間脱水を行った。脱水終了後、析出してくる塩を
加圧ろ過により除去して、式［１３］ ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１３］ で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０４２ｇを得
た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、１
５.４（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の
水酸基価は２２.０（理論値０）であり、酸価から算出
した水酸基のカルボン酸への変換率は４４.１％であっ
た。また、鹸化価は１７.８（理論値３４.８７）であっ
た。実施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、
図６に示す。図６において、保持時間３.７２分のピー
クが、式［１２］で表されるポリエチレングリコールの
ピークであり、保持時間７.７７分のピークが、式［１
３］で表されるポリオキシエチレン二酢酸のピークであ
る。図６のクロマトグラムには、この２本のピーク以外
にも３本のピークが認められ、原料及び目的物以外の副
生物が混在していることが分かる。また、得られたポリ
オキシエチレン二酢酸の純度は、酸価から計算した値と
大きく異なり３６.８重量％であることが判明した。こ
れは、洗浄回数の不足により、pH調整に用いた塩酸が過
剰に残存していたためと考えられる。 比較例２ ５リットルのオートクレーブに、式［１２］ ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ …［１２］ で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポ
リエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びキ
シレン４００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、７０℃で完全
に溶解するまで撹拌した。さらに９０℃に昇温したの
ち、粒状水酸化ナトリウム１９.２ｇ（０.４８モル）及
びモノクロロ酢酸ナトリウム５６ｇ（０.４８モル）を
それぞれ５等分して、１時間おきに５回に分けて添加
し、撹拌しつつ反応を行った。全量を添加したのち、さ
らに１時間反応を続けた。反応終了後、全量を分液ロー
トにとり、１０重量％塩酸を添加してpHを１.５に調整
した。次いで、９０℃に昇温して１時間静置した。しか
し、１時間後も混合物が分層しなかったため、さらにキ
シレン６００ｇを追加して撹拌したのち、９０℃で１時
間静置した。静置後下層の水層を廃棄し、上層をケルダ
ールフラスコに入れ、７０℃で３０mmHg以下の減圧下で
２時間脱水を行った。脱水終了後、析出してくる塩を加
圧ろ過により除去して、式［１３］ ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１３］ で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０４２ｇを得
た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、２
６.０（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の
水酸基価は１１.５（理論値０）であり、酸価から算出
した水酸基のカルボン酸への変換率は７４.６％であっ
た。また、鹸化価は２４.２（理論値３４.８７）であっ
た。実施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、
図７に示す。図７より、このポリオキシエチレン二酢酸
の純度は、６８.１重量％であることが確認できた。実
施例１〜５及び比較例１〜２の反応条件を第１表に、結
果を第２表にまとめて示す。
に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限
定されるものではない。なお、実施例において、水酸基
価の測定は ＪＩＳ Ｋ １５５７ ６.４に、酸価及び鹸
化価の測定は ＪＩＳ Ｋ ００７０に準じて行った。ま
た、生成物の純度は液体クロマトグラフィーにより求め
た。液体クロマトグラフィーの分析条件は、下記の通り
である。 カラム：ＡＳＡＨＩＰＡＫ ＥＳ−５０２Ｎ 展開溶媒：５ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液（pH８.０） （実施例１、２、５） ２０ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液（pH８.０） （実施例３、４、比較例１、２） カラムオーブン温度：３０℃ サンプル濃度 ：１（Ｗ／Ｖ）％ サンプル注入量 ：２０μｌ 流量 ：１.０ml／min 実施例１ ５リットルのオートクレーブに、式［８］ ＣＨ3Ｏ[(Ｃ2Ｈ4Ｏ)38(Ｃ3Ｈ6Ｏ)5]Ｈ …［８］ で表される平均分子量２,００３、水酸基価２８.０のポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレンモノメチルエー
テル（オキシエチレン基とオキシプロピレン基はランダ
ム状付加）１,０００ｇ（０.５モル）及びトルエン１,
８００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、５０℃で完全に溶解
するまで撹拌した。次いで、フレーク状水酸化カリウム
５０５ｇ（９.０モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム
３５０ｇ（３.０モル）を加え、すばやく窒素置換した
のち１２０℃に昇温し、そのまま１２０℃で撹拌しつつ
５時間反応を続けた。次に温度を８０℃に下げ、イオン
交換水５００ｇを入れて３０分間撹拌したのち、反応混
合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸
を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを２に調整
した。次いで、２３重量％食塩水１,０００ｇを加え、
撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置し
たのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３
重量％食塩水１,０００ｇずつを用いて、同じ方法で４
回洗浄を行った。トルエン層を取り出し、５〜３０mmHg
の減圧下、窒素ガスを吹き込みながら７５±５℃で脱
水、脱溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過に
より除去して、式［９］ ＣＨ3Ｏ[(Ｃ2Ｈ4Ｏ)38(Ｃ3Ｈ6Ｏ)5]ＣＨ2ＣＯＯＨ …［９］ で表されるメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレン酢酸８７３ｇを得た。得られたメトキシポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレン酢酸の酸価は、２３.
３（理論値２７.２）であり、酸価で補正した後の水酸
基価は３.８（理論値０）であり、酸価から算出した水
酸基のカルボン酸への変換率は８５.７％であった。ま
た、鹸化価は２３.４（理論値２７.２）であった。得ら
れたメトキシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
酢酸を、液体クロマトグラフィーにより分析した。得ら
れたクロマトグラムを、図１に示す。図１において、保
持時間２.８６分のピークは、式［８］で表されるポリ
オキシエチレンポリオキシプロピレンモノメチルエーテ
ルのピークであり、保持時間８.４４分のピークは、式
［９］で表されるメトキシポリオキシエチレンポリオキ
シプロピレン酢酸のピークである。図１より、このメト
キシポリオキシエチレンポリオキシプロピレン酢酸の純
度が８４.７重量％であることが確認できる。 実施例２ ５リットルのオートクレーブに、式［１０］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)113Ｈ …［１０］ で表される平均分子量５,００９、水酸基価１１.２のポ
リオキシエチレンモノメチルエーテル１,０００ｇ（０.
２モル）及びキシレン１,８００ｇを仕込み、窒素雰囲
気下、５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次いで、
フレーク状水酸化カリウム２９０ｇ（５.１６モル）及
びモノクロロ酢酸ナトリウム１４７ｇ（１.２６モル）
を加え、すばやく窒素置換したのち１２０℃に昇温し、
そのまま１２０℃で撹拌しつつ５時間反応を続けた。次
に温度を８０℃に下げ、ふたたびフレーク状水酸化カリ
ウム８４ｇ（１.５０モル）及びモノクロロ酢酸ナトリ
ウム４４ｇ（０.３８モル）を加えたのち、すばやく窒
素置換し、１２０℃で撹拌しつつ３時間反応を続けた。
その後ふたたび温度を８０℃に下げ、再度フレーク状水
酸化カリウム８４ｇ（１.５０モル）及びモノクロロ酢
酸ナトリウム４４ｇ（０.３８モル）を加えたのち、す
ばやく窒素置換し、同様にして１２０℃で３時間反応を
続けた。次いで温度を８０℃に下げ、イオン交換水５０
０ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合物の全量
を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を反応混合
物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.５に調整した。
次いで、２３重量％食塩水５００ｇを加え、撹拌しなが
ら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分
離した水層を除去した。その後、さらに２３重量％食塩
水５００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行っ
た。キシレン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒
素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行
ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、
式［１１］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)113ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１１］ で表されるメトキシポリオキシエチレン酢酸７９１ｇを
得た。得られたメトキシポリオキシエチレン酢酸の酸価
は、１０.４（理論値１１.０７）であり、酸価で補正し
た後の水酸基価は０.６（理論値０）であり、酸価から
算出した水酸基のカルボン酸への変換率は９３.９％で
あった。また、鹸化価は１０.４（理論値１１.０７）で
あった。実施例１と同様にして得られたクロマトグラム
を、図２に示す。図２より、このメトキシポリオキシエ
チレン酢酸の純度が９３.８重量％であることが確認で
きる。 実施例３ １０リットルのオートクレーブに、式［１２］ ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ …［１２］ で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポ
リエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びト
ルエン１,０００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、５０℃で
完全に溶解するまで撹拌した。次いで、粒状水酸化ナト
リウム３４８ｇ（８.７モル）及びモノクロロ酢酸ナト
リウム４７８ｇ（４.１モル）を加え、すばやく窒素置
換したのち１３０℃に昇温し、そのまま１３０℃で撹拌
しつつ５時間反応を続けた。次に、同じ１３０℃で減圧
脱水、脱溶剤を開始し、オートクレーブ内の圧力が３０
mmHgに到達したのち、同じ温度、同じ圧力に１時間保持
した。温度を７０℃に下げ、ふたたび粒状水酸化ナトリ
ウム１０４ｇ（２.６モル）、モノクロロ酢酸ナトリウ
ム１５１ｇ（１.３モル）及びトルエン２,０００ｇを加
え、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して撹拌しつ
つ３時間反応を続けた。その後ふたたび温度を８０℃に
下げ、再度粒状水酸化ナトリウム７２ｇ（１.８モル）
及びモノクロロ酢酸ナトリウム９６ｇ（０.８２モル）
を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温し
て、撹拌しつつ３時間反応を続けた。次いで、さらに温
度を８０℃に下げ、粒状水酸化ナトリウム７２ｇ（１.
８モル）及びモノクロロ酢酸ナトリウム９６ｇ（０.８
２モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃
に昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。次いで温
度を８０℃に下げ、イオン交換水８００ｇを加えて３０
分間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取
り出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、
反応混合物のpHを１.２に調整した。次いで、２３重量
％食塩水１,０００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで
昇温し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を
除去した。その後、さらに２３重量％食塩水１,０００
ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。トルエ
ン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹
き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、
析出してくる塩を加圧ろ過により除去して、式［１３］ ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１３］ で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０１８ｇを得
た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、３
２.８（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の
水酸基価は２.０（理論値０）であり、酸価から算出し
た水酸基のカルボン酸への変換率は９４.０％であっ
た。また、鹸化価は３３.１（理論値３４.８７）であっ
た。展開溶媒を２０ｍＭ蟻酸アンモニウム緩衝液とした
以外は、実施例１と同様にして得られたクロマトグラム
を、図３に示す。図３より、このポリオキシエチレン二
酢酸の純度が９３.１重量％であることが確認できる。 実施例４ 実施例３で得られた式［１３］で表されるポリオキシエ
チレン二酢酸（純度９３.１重量％）６４４ｇ（０.２モ
ル）、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液２０.０ｇ
（０.２４モル）及びイオン交換水１００ｇを、５リッ
トルのオートクレーブに仕込み、窒素雰囲気下、１００
℃で２時間撹拌して鹸化処理を行った。次いで、５〜３
０mmHgの減圧下に、１１０±５℃で１時間脱水を行った
のち、温度を７０℃に下げ、トルエン１,０００ｇ、フ
レーク状水酸化カリウム１３４.６ｇ（２.４モル）及び
モノクロロ酢酸ナトリウム１３９.８ｇ（１.２モル）を
加え、１２５±５℃で３時間反応を行った。次いで温度
を８０℃に下げ、イオン交換水２００ｇを加えて３０分
間撹拌したのち、反応混合物の全量を分液ロートに取り
出した。３８重量％塩酸を反応混合物に徐々に加え、反
応混合物のpHを１.５に調整した。次いで、２３重量％
食塩水３００ｇを加え、撹拌しながら９０℃まで昇温
し、９０℃で１時間静置したのち、分離した水層を除去
した。その後、さらに２３重量％食塩水５００ｇずつを
用いて、同じ方法で４回洗浄を行った。トルエン層を取
り出し、５〜３０mmHgの減圧下、窒素ガスを吹き込みな
がら８０±５℃で脱水、脱溶剤を行ったのち、析出して
くる塩を加圧ろ過により除去して、式［１３］ ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１３］ で表されるポリオキシエチレン二酢酸５６２ｇを得た。
得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、３４.２
（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の水酸
基価は０.８（理論値０）であり、酸価から算出した水
酸基のカルボン酸への変換率は９８.１％であった。ま
た、鹸化価は３４.５（理論値３４.８７）であった。実
施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、図４に
示す。図４より、このポリオキシエチレン二酢酸の純度
が９７.３重量％であることが確認できる。 実施例５ ５リットルのオートクレーブに、式［１４］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477Ｈ …［１４］ で表される平均分子量２１,０１１、水酸基価２.６７の
ポリオキシエチレンモノメチルエーテル１,０５１ｇ
（０.０５モル）及びトルエン１,８００ｇを仕込み、窒
素雰囲気下、５０℃で完全に溶解するまで撹拌した。次
いで、フレーク状水酸化カリウム８４.２ｇ（１.５モ
ル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリウム１４０
ｇ（０.８モル）を加え、すばやく窒素置換したのち１
３０℃に昇温し、そのまま１３０℃で撹拌しつつ５時間
反応を続けた。次に、同じ１３０℃で減圧脱水、脱溶剤
を開始し、オートクレーブ内の圧力が３０mmHgに到達し
たのち、同じ温度、同じ圧力に１時間保持した。温度を
７０℃に下げ、ふたたびフレーク状水酸化カリウム１
６.８ｇ（０.３モル）、β−モノブロモプロピオン酸ナ
トリウム４２ｇ（０.２４モル）及びトルエン２,０００
ｇを加え、すばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して撹
拌しつつ３時間反応を続けた。その後ふたたび温度を８
０℃に下げ、再度フレーク状水酸化カリウム１１.２ｇ
（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリ
ウム２８.０ｇ（０.１６モル）を加えたのち、すばやく
窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３時間反
応を続けた。次いで、さらに温度を８０℃に下げ、フレ
ーク状水酸化カリウム１１.２ｇ（０.２モル）及びβ−
モノブロモプロピオン酸ナトリウム２８.０ｇ（０.１６
モル）を加えたのち、すばやく窒素置換し、１３０℃に
昇温して、撹拌しつつ３時間反応を続けた。さらにま
た、温度を８０℃に下げ、フレーク状水酸化カリウム１
１.２ｇ（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸
ナトリウム２８.０ｇ（０.１６モル）を加えたのち、す
ばやく窒素置換し、１３０℃に昇温して、撹拌しつつ３
時間反応を続けた。次いで温度を８０℃に下げ、イオン
交換水５００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混
合物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸
を反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.２に
調整した。次いで、２３重量％食塩水７００ｇを加え、
撹拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置し
たのち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３
重量％食塩水７００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗
浄を行った。トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減
圧下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱
溶剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除
去して、式［１５］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１５］ で表されるメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸８
３０ｇを得た。この式メトキシポリオキシエチレンプロ
ピオン酸４２２ｇ（０.０２モル）、４８重量％水酸化
ナトリウム水溶液２ｇ（０.０２４モル）及びイオン交
換水５０ｇを、５リットルのオートクレーブに仕込み、
窒素雰囲気下、１００℃で２時間撹拌して鹸化処理を行
った。次いで、５〜３０mmHgの減圧下に、１１０±５℃
で１時間脱水を行ったのち、温度を７０℃に下げ、トル
エン１,２００ｇ、フレーク状水酸化カリウム１１.２ｇ
（０.２モル）及びβ−モノブロモプロピオン酸ナトリ
ウム２４.５ｇ（０.１４モル）を加え、１３０℃で３時
間反応を行った。次いで温度を８０℃に下げ、イオン交
換水１００ｇを加えて３０分間撹拌したのち、反応混合
物の全量を分液ロートに取り出した。３８重量％塩酸を
反応混合物に徐々に加え、反応混合物のpHを１.５に調
整した。次いで、２３重量％食塩水３００ｇを加え、撹
拌しながら９０℃まで昇温し、９０℃で１時間静置した
のち、分離した水層を除去した。その後、さらに２３重
量％食塩水３００ｇずつを用いて、同じ方法で４回洗浄
を行った。トルエン層を取り出し、５〜３０mmHgの減圧
下、窒素ガスを吹き込みながら８０±５℃で脱水、脱溶
剤を行ったのち、析出してくる塩を加圧ろ過により除去
して、式［１５］ ＣＨ3Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)477ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１５］ で表されるメトキシポリオキシエチレンプロピオン酸３
４２ｇを得た。得られたメトキシポリオキシエチレンプ
ロピオン酸の酸価は、２.３２（理論値２.６６）であ
り、酸価で補正した後の水酸基価は０.１（理論値０）
であり、酸価から算出した水酸基のカルボン酸への変換
率は８９.２％であった。また、鹸化価は２.４０（理論
値２.６６）であった。実施例１と同様にして得られた
クロマトグラムを、図５に示す。図５より、このメトキ
シポリオキシエチレンプロピオン酸の純度が８８.６重
量％であることが確認できる。 比較例１ ５リットルのオートクレーブに、式［１２］ ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ …［１２］ で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポ
リエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びモ
ノクロロ酢酸ナトリウム５６ｇ（０.４８モル）を仕込
んだ。ついで、オートクレーブ内を窒素置換したのち、
６０℃で、４８重量％水酸化ナトリウム水溶液７０ｇ
（０.８４モル）を２時間かけて滴下した。この間、オ
ートクレーブ内は、６０℃、２０mmHg以下の圧力に維持
し、水酸化ナトリウム水溶液の含有水及び反応による生
成水を、同時に冷却トラップで凝集させて系外へ除去し
た。この後、さらに６０℃において１時間反応を続けた
のち、トルエン１,０００ｇを加え、１０分間撹拌した
のち、全量を分液ロートにとり、３８重量％塩酸を用い
てpHを１.５に調整した。次いで、９０℃に昇温して１
時間静置した。静置後下層の水層を廃棄し、上層をケル
ダールフラスコに入れ、７０℃で３０mmHg以下の減圧下
で２時間脱水を行った。脱水終了後、析出してくる塩を
加圧ろ過により除去して、式［１３］ ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１３］ で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０４２ｇを得
た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、１
５.４（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の
水酸基価は２２.０（理論値０）であり、酸価から算出
した水酸基のカルボン酸への変換率は４４.１％であっ
た。また、鹸化価は１７.８（理論値３４.８７）であっ
た。実施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、
図６に示す。図６において、保持時間３.７２分のピー
クが、式［１２］で表されるポリエチレングリコールの
ピークであり、保持時間７.７７分のピークが、式［１
３］で表されるポリオキシエチレン二酢酸のピークであ
る。図６のクロマトグラムには、この２本のピーク以外
にも３本のピークが認められ、原料及び目的物以外の副
生物が混在していることが分かる。また、得られたポリ
オキシエチレン二酢酸の純度は、酸価から計算した値と
大きく異なり３６.８重量％であることが判明した。こ
れは、洗浄回数の不足により、pH調整に用いた塩酸が過
剰に残存していたためと考えられる。 比較例２ ５リットルのオートクレーブに、式［１２］ ＨＯ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70Ｈ …［１２］ で表される平均分子量３,１００、水酸基価３６.２のポ
リエチレングリコール１,２４０ｇ（０.４モル）及びキ
シレン４００ｇを仕込み、窒素雰囲気下、７０℃で完全
に溶解するまで撹拌した。さらに９０℃に昇温したの
ち、粒状水酸化ナトリウム１９.２ｇ（０.４８モル）及
びモノクロロ酢酸ナトリウム５６ｇ（０.４８モル）を
それぞれ５等分して、１時間おきに５回に分けて添加
し、撹拌しつつ反応を行った。全量を添加したのち、さ
らに１時間反応を続けた。反応終了後、全量を分液ロー
トにとり、１０重量％塩酸を添加してpHを１.５に調整
した。次いで、９０℃に昇温して１時間静置した。しか
し、１時間後も混合物が分層しなかったため、さらにキ
シレン６００ｇを追加して撹拌したのち、９０℃で１時
間静置した。静置後下層の水層を廃棄し、上層をケルダ
ールフラスコに入れ、７０℃で３０mmHg以下の減圧下で
２時間脱水を行った。脱水終了後、析出してくる塩を加
圧ろ過により除去して、式［１３］ ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ(Ｃ2Ｈ4Ｏ)70ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１３］ で表されるポリオキシエチレン二酢酸１,０４２ｇを得
た。得られたポリオキシエチレン二酢酸の酸価は、２
６.０（理論値３４.８７）であり、酸価で補正した後の
水酸基価は１１.５（理論値０）であり、酸価から算出
した水酸基のカルボン酸への変換率は７４.６％であっ
た。また、鹸化価は２４.２（理論値３４.８７）であっ
た。実施例３と同様にして得られたクロマトグラムを、
図７に示す。図７より、このポリオキシエチレン二酢酸
の純度は、６８.１重量％であることが確認できた。実
施例１〜５及び比較例１〜２の反応条件を第１表に、結
果を第２表にまとめて示す。
【００１９】
【表１】
【００２０】
【表２】
【００２１】第１表の結果から、本発明の製造方法によ
り、純度の高い高分子量のポリオキシアルキレンカルボ
ン酸が容易に得られることが分かる。
り、純度の高い高分子量のポリオキシアルキレンカルボ
ン酸が容易に得られることが分かる。
【００２２】
【発明の効果】本発明方法によれば、高分子量のポリオ
キシアルキレン化合物とハロゲン化カルボン酸塩を反応
させるに際し、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金
属水酸化物を大過剰に用い、有機溶剤の存在下に高温で
反応させることにより、水酸基のカルボキシアルキルエ
ーテル基への変換率を８０モル％以上とすることができ
る。さらに、有機溶剤の存在下に酸性条件下で無機塩の
水溶液を用いて洗浄することにより、多量に副生するヒ
ドロキシカルボン酸、未反応のハロゲン化カルボン酸、
残存するアルカリ金属水酸化物を除去し、カルボン酸へ
の変換率の高い高純度の高分子量ポリオキシアルキレン
カルボン酸を得ることができる。本発明方法により、特
殊な原料、反応装置、触媒などを使用することなく、医
薬原料として有用な純度の高い高分子量のポリオキシア
ルキレンカルボン酸を容易に製造することができる。
キシアルキレン化合物とハロゲン化カルボン酸塩を反応
させるに際し、ハロゲン化カルボン酸塩及びアルカリ金
属水酸化物を大過剰に用い、有機溶剤の存在下に高温で
反応させることにより、水酸基のカルボキシアルキルエ
ーテル基への変換率を８０モル％以上とすることができ
る。さらに、有機溶剤の存在下に酸性条件下で無機塩の
水溶液を用いて洗浄することにより、多量に副生するヒ
ドロキシカルボン酸、未反応のハロゲン化カルボン酸、
残存するアルカリ金属水酸化物を除去し、カルボン酸へ
の変換率の高い高純度の高分子量ポリオキシアルキレン
カルボン酸を得ることができる。本発明方法により、特
殊な原料、反応装置、触媒などを使用することなく、医
薬原料として有用な純度の高い高分子量のポリオキシア
ルキレンカルボン酸を容易に製造することができる。
【図１】図１は、実施例１で得られたメトキシポリオキ
シエチレンポリオキシプロピレン酢酸のクロマトグラム
である。
シエチレンポリオキシプロピレン酢酸のクロマトグラム
である。
【図２】図２は、実施例２で得られたメトキシポリオキ
シエチレン酢酸のクロマトグラムである。
シエチレン酢酸のクロマトグラムである。
【図３】図３は、実施例３で得られたポリオキシエチレ
ン二酢酸のクロマトグラムである。
ン二酢酸のクロマトグラムである。
【図４】図４は、実施例４で得られたポリオキシエチレ
ン二酢酸のクロマトグラムである。
ン二酢酸のクロマトグラムである。
【図５】図５は、実施例５で得られたメトキシポリオキ
シエチレンプロピオン酸のクロマトグラムである。
シエチレンプロピオン酸のクロマトグラムである。
【図６】図６は、比較例１で得られたポリオキシエチレ
ン二酢酸のクロマトグラムである。
ン二酢酸のクロマトグラムである。
【図７】図７は、比較例２で得られたポリオキシエチレ
ン二酢酸のクロマトグラムである。
ン二酢酸のクロマトグラムである。
Claims (4)
- 【請求項１】（Ａ）一般式［１］で表されるポリオキシ
アルキレン化合物 【化１】 又は、一般式［２］で表されるポリオキシアルキレン化
合物 【化２】 に、ポリオキシアルキレン化合物１モルに対して、一般
式［３］で表されるハロゲン化カルボン酸塩 Ｘ(ＣＨ2)mＣＯＯＭ …［３］ ４〜５０モル及びアルカリ金属水酸化物８〜７０モルを
添加し、ポリオキシアルキレン化合物の０.５〜４重量
倍の有機溶剤の存在下に、８０〜１５０℃において反応
することにより、一般式［４］で表されるポリオキシア
ルキレンカルボン酸塩 【化３】 又は、一般式［５］で表されるポリオキシアルキレンカ
ルボン酸塩 【化４】 を得る工程、（Ｂ）得られた反応混合物に無機酸を添加
してpHを３以下に調整することにより、ポリオキシアル
キレンカルボン酸塩を遊離のポリオキシアルキレンカル
ボン酸とする工程、（Ｃ）得られたポリオキシアルキレ
ンカルボン酸を含む溶液に、無機塩の１〜３０重量％水
溶液を添加し、６０〜１２０℃で１〜５回洗浄して、未
反応原料、副生成物、過剰の無機酸及び塩を除去する工
程、及び、（Ｄ）減圧下に５０〜１２０℃において有機
溶剤及び水を留去し、析出する塩をろ別する工程、を有
することを特徴とする一般式［６］で表されるポリオキ
シアルキレンカルボン酸 【化５】 又は、一般式［７］で表されるポリオキシアルキレンカ
ルボン酸 【化６】 で表されるポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方
法。（ただし、一般式［１］〜［７］において、Ｒ1は
炭素数１〜４の炭化水素基であり、Ｚはエチレン基、プ
ロピレン基又はトリメチレン基であり、ＡＯは炭素数３
又は４のオキシアルキレン基であり、ａ及びｃは、オキ
シエチレン基の平均付加モル数であってａ＋ｃ＝４０〜
１,０００であり、ｂ及びｄは、炭素数３又は４のオキ
シアルキレン基の平均付加モル数であってｂ＋ｄ＝０〜
１００であり、かつ（ｂ＋ｄ）／（ａ＋ｂ＋ｃ＋ｄ）≦
０.５であり、ｂ＋ｄが２以上のときは、オキシエチレ
ン基と炭素数３又は４のオキシアルキレン基の付加状態
はランダム状又はブロック状であり、Ｘは塩素又は臭素
であり、ｍは１又は２であり、Ｍはナトリウム又はカリ
ウムである。） - 【請求項２】(Ａ)工程終了後に、反応混合物から減圧下
に有機溶剤及び水を留去し、ふたたび有機溶剤を添加し
て１００〜１５０℃で反応する(Ｅ)工程を経過したの
ち、(Ｂ)工程に移行する請求項１記載のポリオキシアル
キレンカルボン酸の製造方法。 - 【請求項３】(Ａ)工程又は(Ｅ)工程終了後に、反応混合
物に、さらに一般式［３］で表されるハロゲン化カルボ
ン酸塩及びアルカリ金属水酸化物を(Ａ)工程において使
用した量の０.１〜０.５重量倍添加して行う反応を１〜
６回繰り返す(Ｆ)工程を経過したのち、(Ｂ)工程に移行
する請求項１又は請求項２記載のポリオキシアルキレン
カルボン酸の製造方法。 - 【請求項４】(Ｄ)工程終了後に、ポリオキシアルキレン
カルボン酸のカルボキシル基に対して１〜２モル倍のア
ルカリ金属水酸化物の水溶液を添加して５０〜１５０℃
に加熱したのち、減圧下に５０〜１５０℃で脱水し、さ
らにポリオキシアルキレンカルボン酸の０.５〜１０モ
ル倍のハロゲン化カルボン酸塩、１〜２０モル倍のアル
カリ金属水酸化物及び０.５〜４重量倍の有機溶剤を添
加し、１００〜１５０℃において反応し、さらに、(Ｂ)
工程、(Ｃ)工程及び(Ｄ)工程を経過する請求項１、請求
項２又は請求項３のいずれかに記載のポリオキシアルキ
レンカルボン酸の製造方法。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP05098497A JP3855344B2 (ja) | 1997-02-19 | 1997-02-19 | ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法 |
| EP97114793A EP0897906B1 (en) | 1997-02-19 | 1997-08-27 | Process for producing a polyoxyalkylenecarboxylic acid |
| DE69726850T DE69726850T2 (de) | 1997-02-19 | 1997-08-27 | Verfahren zur Herstellung einer Polyoxyalkylencarbonsäure |
| US08/917,824 US5840973A (en) | 1997-02-19 | 1997-08-27 | Process for producing a polyoxyalkylenecarboxylic acid |
| NO974359A NO307924B1 (no) | 1997-02-19 | 1997-09-22 | FremgangsmÕte for fremstilling av en polyoksyalkylenkarboksylsyre |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05098497A JP3855344B2 (ja) | 1997-02-19 | 1997-02-19 | ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法 |
Publications (2)
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|---|---|
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ID=12874070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05098497A Expired - Fee Related JP3855344B2 (ja) | 1997-02-19 | 1997-02-19 | ポリオキシアルキレンカルボン酸の製造方法 |
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| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0897906B1 (ja) |
| JP (1) | JP3855344B2 (ja) |
| DE (1) | DE69726850T2 (ja) |
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| JP2017197770A (ja) * | 2017-06-27 | 2017-11-02 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 |
| JP2018115338A (ja) * | 2018-04-04 | 2018-07-26 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | ヘテロ二官能性ポリエチレングリコール誘導体およびその調製方法 |
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|---|---|---|---|---|
| GB9905055D0 (en) * | 1999-03-05 | 1999-04-28 | Castrol Ltd | A waste-treatable lubricant |
| DE102004010505A1 (de) | 2004-03-04 | 2005-09-29 | Clariant Gmbh | Verfahren zur lösungsmittelfreien Herstellung von Ethercarbonsäuren mit niedrigem Restsalzgehalt |
| US7462627B2 (en) * | 2006-02-09 | 2008-12-09 | Enzon Pharmaceuticals, Inc. | Multi-arm polymeric conjugates of 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin for treatment of breast, colorectal, pancreatic, ovarian and lung cancers |
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