DE69726850T2

DE69726850T2 - Verfahren zur Herstellung einer Polyoxyalkylencarbonsäure

Info

Publication number: DE69726850T2
Application number: DE69726850T
Authority: DE
Inventors: Tohru Kawasaki-shi Yasukohchi; Kei-ichi Kawasaki-shi Maruyama; Tsunekatsu Katsushika-ku Maruyama
Original assignee: NOF Corp
Current assignee: NOF Corp
Priority date: 1997-02-19
Filing date: 1997-08-27
Publication date: 2004-11-04
Anticipated expiration: 2017-08-28
Also published as: JP3855344B2; EP0897906A3; US5840973A; NO307924B1; JPH10231270A; DE69726850D1; NO974359D0; EP0897906B1; NO974359L; EP0897906A2

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer Polyoxyalkylencarbonsäure. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer hochreinen Polyoxyalkylencarbonsäure mit hohem Molekulargewicht, die nur geringe Mengen einer Polyoxyalkylen-Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, enthält und die vorteilhaft als Material für Arzneimittel verwendet werden kann.
Stand der Technik
Viele Versuche wurden bislang unternommen, um Carbonsäuren oder Salze einer Carbonsäure unter Verwendung einer Verbindung mit Hydroxylgruppen als Ausgangsmaterial herzustellen. Z. B. wird in der japanischen Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer Showa 50(1975)-137924 ein Verfahren zur Herstellung eines carboxymethylierten Etheralkohols vorgeschlagen durch Umsetzen einer Mischung, die sich zusammensetzt aus einem Alkohol oder einem Ether und einem Salz von Chloressigsäure mit einem Alkalimetallhydroxid in der gleichen Menge wie die Menge der Chloressigsäure bei einer Temperatur von 20 bis 65°C. Ein Verfahren zur Herstellung einer Carboxyalkylether-Verbindung durch tropfenweises Zugeben einer wässrigen Ätzalkalilösung in eine Mischung einer Verbindung mit einer alkoholischen Hydroxylgruppe und einem Alkalisalz einer monohalogenierten niederen Carbonsäure unter Erwärmen bei vermindertem Druck, um die Dehydratisierungsreaktion durchzuführen, wird in der japanischen Patentveröffentlichung Nr. Showa 54(1979)-4932 vorgeschlagen. Ein Verfahren zur Herstellung einer Ethercarbonsäure durch alternative Zugabe einer wässrigen Lösung oder einer alkoholischen Lösung eines Salzes einer monohalogenierten niederen Carbonsäure und einer wässrigen Ätzalkalilösung tropfenweise zu einem Etheralkohol in getrennten verschiedenen Portionen unter Erwärmen bei vermindertem Druck, um die Reaktion stattfinden zu lassen, wird in der japanischen Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer Nr. Showa 64(1989)-3146 vorgeschlagen. Ein Verfahren zur Herstellung eines Salzes einer Ethercarbonsäure durch Hinzugeben einer wässrigen Lösung von Ätzalkali in einer Mischung, die einen Etheralkohol und eine monohalogenierte niedere Carbonsäure umfasst, unter Erwärmen bei vermindertem Druck, um die Reaktion stattfinden zu lassen, wird in der japanischen Patentveröffentlichung Heisei 2(1990)-36585 vorgeschlagen. Ein Verfahren zur Herstellung einer Ethercarbonsäure durch Einführen eines festen Alkalimetallhydroxids und eines Salzes einer monohalogenierten niederen Carbonsäure in Form eines Pulvers in eine Mischung eines Etheralkohols und eines organischen Lösungsmittels, Durchführen der Reaktion, um ein Salz der Ethercarbonsäure zu erhalten und anschließende Überführung des Salzes der Ethercarbonsäure in eine Ethercarbonsäure durch eine wässrige Lösung einer anorganischen Säure wird in der japanischen Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer Heisei 8(1996)-245496 vorgeschlagen. Ein Verfahren zur Herstellung einer Ethercarbonsäure durch Hinzugeben einer wässrigen Lösung eines Alkalimetallhydroxids tropfenweise in eine Mischung eines Etheralkohols, eines Salzes einer monohalogenierten niederen Carbonsäure in Form eines Pulvers und eines organischen Lösungsmittels unter Erwärmen bei vermindertem Druck, Ablaufenlassen der Dehydratisierungsreaktion, um ein Salz einer Ethercarbonsäure zu erhalten und anschließende Überführung des Salzes der Ethercarbonsäure in eine Ethercarbonsäure mit einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure wird in der japanischen Patentveröffentlichung mit der Offenlegungsnummer Heisei 8(1996)-245499 vorgeschlagen.
Konventionelle Verfahren zur Herstellung von Polyoxyalkylencarbonsäuren weisen das Problem auf, dass ein Salz der halogenierten Carbonsäure durch Alkalimetallhydroxid hydrolysiert wird, um ein Salz einer Hydroxycarbonsäure zu bilden und die Viskosität des Reaktionssystems deutlich zunimmt, wobei die Rühreffizienz abnimmt, was zu einer Abnahme des Umsatzes und einer Verfärbung des Produktes führt. Daher wurde in den obigen Verfahren versucht, Nebenreaktionen zu verhindern durch Verwendung von Alkalimetallhydroxid und eines Salzes der halogenierten Carbonsäure jeweils in nur geringen Überschussmengen, d. h. von 0,9 bis 2,5 Mol des Alkalimetallhydroxids und 0,9 bis 2,5 Mol, bevorzugt 0,9 bis 1,1 Mol eines Salzes einer halogenierten Carbonsäure pro Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung und die Reaktionsmischung gering zu halten. Die Zunahme des Umsatzes wurde versucht durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxides als wässrige Lösung und Durchführung der Reaktion während die Dehydratisierung stattfindet, oder durch Verwendung eines Lösungsmittels, um die Rühreffizienz des Reaktionssystems zu erhöhen.
Die obigen Verfahren werden als leicht durchführbar angesehen, um hoch reine Polyoxyalkylencarbonsäuren industriell bereitzustellen. Die Polyoxyalkylen-Verbindungen, die in den obigen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendet werden, besitzen jedoch eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 6 oder mehr Kohlenstoffatomen und ein niedriges Molekulargewicht, d. h. die Additionszahl des Alkylenoxids von 10 oder weniger, da die erzeugten Polyoxyalkylencarbonsäuren hauptsächlich als Komponenten von Detergentien verwendet werden.
Hochmolekulargewichtige Derivate von Polyoxyalkylencarbonsäuren, die keine Alkylgruppen oder Alkylgruppen mit 4 oder mehr Kohlenstoffatomen enthalten, und ein Molekulargewicht von 2000 oder mehr aufweisen, wurden kürzlich zur chemischen Modifizierung von physiologisch aktiven Proteinen und als Ausgangsmaterial für Arzneimittel, z. B. als Material für Verabreichungssysteme für Arzneimitteln wie Liposomen, verwendet. Daher bestand der Wunsch nach hochreinen hochmolekulargewichtigen Polyoxyalkylencarbonsäuren, die wenig Nebenprodukte oder nicht-umgesetzte Ausgangsmaterialien enthalten.
Im Falle der konventionellen Polyoxyalkylencarbonsäuren, die als oberflächenaktive Mittel verwendet werden, ist die Konzentration der Hydroxylgruppe im Reaktionssystem bei Beginn der Reaktion hoch, da die als Ausgangsmaterial verwendete Polyoxyalkylen-Verbindung ein geringes Molekulargewicht aufweist und die Hydroxylgruppe ausreichend Gelegenheit besitzt, um mit dem Salz der halogenierten Carbonsäure in Kontakt zu kommen. Daher kann ein ausreichender Umsatz erhalten werden unter Verwendung einer Polyoxyalkylen-Verbindung mit nur geringem Überschuß. Eine hohe Reinheit kann erhalten werden, selbst wenn die Konzentration der zurückbleibenden Hydroxylgruppen in den nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien nach der Reaktion relativ hoch ist, da die Konzentration der Hydroxylgruppen bei Beginn der Reaktion hoch ist.
Im Falle von hochmolekulargewichtigen Polyoxyalkylencarbonsäuren ist die Chance der Hydroxylgruppen um mit der halogenierten Carbonsäure in Kontakt zu kommen jedoch gering, da die Konzentration der Hydroxylgruppe bei Beginn der Reaktion niedrig ist und es ist schwierig, einen ausreichenden Umsatz zu erhalten, sofern nicht die halogenierte Carbonsäure in relativ hohen Überschussmengen verwendet wird. Außerdem kann, da die Konzentration der Hydroxylgruppen bei Beginn der Reaktion niedrig ist, eine hohe Reinheit nicht erhalten werden, sofern nicht die Konzentration der Hydroxylgruppen in dem zurückbleibenden nicht umgesetzten Ausgangsmaterial nach der Reaktion extrem verringert ist. Aus den obigen Gründen ist es schwierig, eine hochreine hochmolekulargewichtige Polyoxyalkylencarbonsäure durch die obigen Verfahren zu erhalten.
Auf der anderen Seite berichteten D. Coucouvanis et al. über ein Verfahren zur Herstellung von Polyoxyalkylencarbonsäuren unter Verwendung einer hochmolekularen Polyoxyalkylen-Verbindung mit einem Molekulargewicht von 2000 oder mehr im Journal of American Chemical Society, Band 101, Nr. 12, Seiten 3394 bis 3395 (1979). In diesem Verfahren werden Polyethylenglykol und Kalium-tert-butoxid in tert-Butylalkohol gelöst, Monobromessigsäureethylester werden tropfenweise zur Lösung gegeben, um die Reaktion durchzuführen, eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid wird zum Reaktionsgemisch zur Verseifung gegeben, um ein Salz einer Carbonsäure zu erhalten, der pH des verseiften Produktes wird auf 2 eingestellt durch Zugeben von Salzsäure, um das Salz in die freie Carbonsäure zu überführen, das Produkt wird mit Chloroform extrahiert und das Lösungsmittel entfernt. Franceso M. Veronese et al. berichteten über ein anderes Verfahren im Journal of Controlled Release, Band 10, Seiten 145 bis 154 (1989). Bei diesem Verfahren wurde Polyethylenglykolmonomethylether in tert-Butylalkohol gelöst, Kaliumbutoxid zur Lösung gegeben, die resultierende Lösung für 8 Stunden gerührt, Monobromessigsäureethylester tropfenweise zu der Lösung gegeben, um die Reaktion durchzuführen, eine wässrige Lösung von Natriumhydroxid zum Reaktionsgemisch zur Verseifung gegeben, um ein Salz einer Carbonsäure zu erhalten, der pH durch Zugeben von Salzsäure auf 2 eingestellt, um das Salz in die freie Ethercarbonsäure zu überführen, das Produkt mit Dichlormethan extrahiert und das Lösungsmittel entfernt.
In diesen Verfahren enthalten die Reaktionen jedoch die folgenden Schritte: Verwendung von Bromessigsäureethylester für die Umsetzung; Verseifung des Reaktionsproduktes; Überführung des erhaltenen Salzes in die freie Carbonsäure durch Zugeben einer anorganischen Säure; und Extrahieren des Produktes mit Chloroform oder Dichlormethan. Die Herstellung der Polyoxyethylencarbonsäure in großem Maßstab ist aufgrund von Umweltproblemen schwierig, wie die Entsorgung von Abwasser, das aus der Verwendung eines Lösungsmittels resultiert, das Chlor enthält.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung besitzt daher die Aufgabe der Bereitstellung eines Verfahrens zur leichten Herstellung einer hochreinen hochmolekularen Polyoxyalkylencarbonsäure, die nur geringe Mengen von nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien oder Nebenprodukten enthält.
Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen, die durch die vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden, um das obige Ziel zu erreichen, wurde gefunden, dass eine hochreine hochmolekulare Polyoxyalkylencarbonsäure leicht erhalten werden kann, wenn der Umsatz erhöht wird durch Zugabe eines Salzes einer halogenierten Carbonsäure und einer Alkalimetall-Verbindung in hohen Überschussmengen zur Polyoxyalkylen-Verbindung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und die Reaktion bei hohen Temperaturen durchgeführt wird, und die nicht umgesetzte halogenierte Carbonsäure und die Hydroxycarbonsäure und ähnliches die als Nebenprodukte gebildet werden, durch Waschen in einer wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes entfernt werden. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieses Wissens vervollständigt.
Die vorliegende Erfindung stellt somit bereit:

(1) Ein Verfahren zur Herstellung einer Polyoxyalkylencarbonsäure, dargestellt durch irgendeine der allgemeinen Formeln [6] und [7]:
das umfasst:
(A) einen Schritt, bei dem ein Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure, dargestellt durch irgendeine der allgemeinen Formeln [4] und [5] erhalten wird:
durch Umsetzen einer Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch irgendeine der allgemeinen Formeln [1] und [2]:
mit einem Salz einer halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3]: X(CH₂)_mCOOM [3]in einer Menge von 4 bis 50 Mol pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung und einem Alkalimetallhydroxid in einer Menge von 8 bis 70 Mol pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in einer Menge, die dem 0,5 bis 4fachen, bezogen auf das Gewicht der Menge der Polyoxyalkylen-Verbindung entspricht, bei 80 bis 150°C;
(B) einen Schritt, bei dem das erhaltene Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure in die Polyoxyalkylencarbonsäure überführt wird durch Einstellung des pH der Reaktionsmischung, die in Schritt (A) erhalten wurde auf 3 oder weniger durch Zugabe einer anorganischen Säure;
(C) einen Schritt der Entfernung von nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien, Nebenprodukten und der anorganischen Säure und des Salzes in überschüssigen Mengen von der Lösung, die die Polyoxyalkylencarbonsäure enthält, die in Schritt (B) erhalten wurde, durch Waschen davon mit einer 1 bis 30 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes 1 bis 5mal bei 60 bis 120°C; und
(D) einen Schritt der Entfernung des organischen Lösungsmittels und des Wassers aus der in Schritt (C) erhaltenen Lösung bei vermindertem Druck bei 50 bis 120°C und die Entfernung der ausgefallenen Salze durch Filtration; worin in den allgemeinen Formeln [1] bis [7], R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; Z eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe oder eine Trimethylengruppe darstellt; AO eine Oxyalkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt; a und c jeweils die durchschnittliche Additionszahl der Oxyethylengruppen darstellen, und a + c = 40 bis 1000 ist; b und d jeweils die durchschnittliche Additionssalz der Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und b + d = 0 bis 100 ist; (b + d)/(a + b + c + d) ≤ 0,5; wenn b + d 2 oder mehr ist, sind die Oxyethylengruppen und die Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen statistisch oder in Blöcken angeordnet; X Chlor oder Brom darstellt; m 1 oder 2 darstellt; und M Natrium oder Kalium darstellt.
(2) Ein Verfahren wie in (1) beschrieben, worin nachdem der Schritt (A) vervollständigt wurde, der Schritt (E) durchgeführt wird, worin das organische Lösungsmittel und Wasser aus der in Schritt (A) erhaltenen Reaktionsmischung entfernt werden bei vermindertem Druck, das Lösungsmittel erneut zur resultierenden Reaktionsmischung gegeben wird, und die Reaktion in der erhaltenen Lösung bei 100 bis 150°C fortgesetzt wird; und Schritt (B) unter Verwendung des Produktes von Schritt (E) anstelle der in Schritt (A) erhaltenen Reaktionsmischung durchgeführt wird.
(3) Ein Verfahren beschrieben nach irgend einem von (1) und (2), worin nachdem Schritt (A) oder Schritt (E) abgeschlossen ist, der Schritt (F) durchgeführt wird, worin das Salz der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] und das Alkalimetallhydroxid zur Reaktionsmischung, erhalten in Schritt (A) oder Schritt (E), in Mengen des Salzes der halogenierten Carbonsäure und des Alkalimetallhydroxides, die bezogen auf das Gewicht das 0,1 bis 0,5fache der Mengen der jeweiligen Komponenten, die im Schritt (A) verwendet wurde, betragen, die Reaktion fortgesetzt wird, und dieses Verfahren 1 bis 6 mal wiederholt wird; und Schritt (B) durchgeführt wird unter Verwendung des Produktes von Schritt (F) anstelle der Reaktionsmischung, die in Schritt (A) erhalten wurde.
(4) Ein Verfahren beschrieben nach einem von (1), (2) und (3), worin, nachdem Schritt (D) vervollständigt wurde, ein Schritt durchgeführt wird, worin eine wässrige Lösung des Alkalimetallhydroxids in einer molaren Menge vom 1 bis 2fachen der molaren Menge der Carboxylgruppe in der Polyoxyalkylencarbonsäure zu dem Produkt von (D) hinzugegeben wird, die erhaltene Lösung auf 50 bis 150°C erhitzt wird, das Wasser aus der Lösung bei 50 bis 150°C bei vermindertem Druck entfernt wird, das Salz der halogenierten Carbonsäure, das Alkalimetallhydroxid und das organische Lösungsmittel hinzugegeben werden in einer molaren Menge des Salzes der halogenierten Carbonsäure die dem 0,5 bis 10fachen der molaren Menge der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht, in einer molaren Menge des Alkalimetallhydroxides, die dem 1 bis 20fachen der molaren Menge der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht und in einer Gewichtsmenge des organischen Lösungsmittels, die dem 0,5 bis 4fachen des Gewichtes der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht, und die Reaktion bei 100 bis 150°C laufengelassen wird; und anschließend die Schritte (B), (C) und (D) erneut unter Verwendung der in diesem Schritt erhaltenen Reaktionsmischung durchgeführt werden anstelle der Reaktionsmischung, die in Schritt (A) erhalten wird.
(5) Ein Verfahren beschrieben in (1), worin das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.
(6) Ein Verfahren beschrieben in (1), worin das organische Lösungsmittel Toluol oder Xylol ist, und
(7) Ein Verfahren beschrieben in (1), worin die wässrige Lösung des anorganischen Salzes eine wässrige Lösung von Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat ist.

Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 zeigt ein Chromatogramm von Methoxypolyoxyethylenpolyoxypropylen-Essigsäure, erhalten in Beispiel 1.
2 zeigt ein Chromatogramm von Methoxypolyoxyethylen-Essigsäure, erhalten in Beispiel 2.
3 zeigt ein Chromatogramm von Polyoxyethylendiessigsäure, erhalten in Beispiel 3.
4 zeigt ein Chromatogramm von Polyoxyethylendiessigsäure, erhalten in Beispiel 4.
5 zeigt ein Chromatogramm von Methoxypolyoxyethylenpropionsäure, erhalten in Beispiel 5.
6 zeigt ein Chromatogramm von Polyoxyethylendiessigsäure, erhalten in Vergleichsbeispiel 1.
7 zeigt ein Chromatogramm von Polyoxyethylendiessigsäure, erhalten in Vergleichsbeispiel 2.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Bei dem Verfahren zur Herstellung der Polyoxyalkylencarbonsäure der vorliegenden Erfindung wird eine Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1]:
oder eine Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [2]:
als Ausgangsmaterial verwendet. In den allgemeinen Formeln [1] und [2], stellt R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar; Z stellt eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe oder ein Trimethylengruppe dar; AO stellt eine Oxyalkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen dar; a und c sind jeweils die durchschnittlichen Additionszahlen der Oxyethylengruppen und a + c = 40 bis 1000; b und d stellen jeweils die durchschnittliche Additionszahl der Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen dar und b + d = 0 bis 100; (b + d)/(a + b + c + d) ≤ 0,5, bevorzugter (b + d)/(a + b + c + d) ≤ 0,3; und wenn b + d 2 oder mehr ist, sind die Oxyethylengruppe und die Oxyalkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen statistisch oder in Blöcken angeordnet.
In der allgemeinen Formel [2] schließen Beispiele der Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die durch R¹ dargestellt werden, eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Propylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine Butylgruppe, eine Isobutylgruppe, eine sek.-Butylgruppe, und eine t-Butylgruppe ein. In den allgemeinen Formeln [1] und [2] schließen Beispiele der Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, die durch AO dargestellt werden, Oxypropylengruppen, Oxybutylengruppen, Oxytrimethylengruppen und Oxytetramethylengruppen ein.
In den allgemeinen Formeln [1] und [2] besteht, wenn a + c, welches die Gesamtadditionszahl der Oxyethylengruppen darstellt, weniger als 40 beträgt, die Möglichkeit, dass die Affinität der Polyoxyalkylencarbonsäure mit dem lebenden Körper unzureichend ist. Wenn a + c 1000 übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass die Polyoxyalkylencarbonsäure in dem lebenden Körper festgehalten wird aufgrund einer übermäßigen Affinität, was Schwierigkeiten bei der Exkretion verursacht und die Polyoxyalkylencarbonsäure ist somit für Arzneimittel ungeeignet.
In den allgemeinen Formeln [1] und [2] besteht, wenn b + c, welches die Gesamtadditionszahl der Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt 100 übersteigt oder (b + d)/(a + b + c + d) 0,5 übersteigt, die Möglichkeit, dass die lipophilen Eigenschaften der Polyoxyalkylencarbonsäure vergrößert werden und die Affinität zu dem lebenden Körper abnimmt. Der Gefrierpunkt der Polyoxyalkylencarbonsäure kann durch die Anwesenheit von Polyoxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen abnehmen.
Das Verfahren zur Herstellung der Polyoxyalkylen-Verbindungen, dargestellt durch die allgemeine Formel [1], das in der vorliegenden Erfindung verwendet wird, unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Z. B. kann die Polyoxyalkylen-Verbindung erhalten werden durch Copolymerisation von Ethylenoxid und Alkylenoxid mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einem Oxetan mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Glykols wie Ethylenglykol, Propylenglykol, Trimethylenglykol, Diethylenglykol, Dipropylenglykol und Triethylenglykol, um ein statistisches oder Block-Additionspolymer zu erhalten, das an das Glykol gebunden ist. Das Verfahren zur Herstellung der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [2] unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Z. B. kann die Polyoxyalkylen-Verbindung erhalten werden durch Copolymerisation von Ethylenoxid und Alkylenoxid mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, einem Oxetan mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen, oder Tetrahydrofuran in Gegenwart eines Alkohols wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Butanol, um ein statistisches oder Block-Additionspolymer zu erhalten, das an den Alkohol gebunden ist.
In der vorliegenden Erfindung wird die Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2] umgesetzt mit einem Salz einer halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3]: X(CH₂)_mCOOM [3]
In der allgemeinen Formel [3] stellt X Chlor oder Brom dar, m 1 oder 2 dar und M stellt Natrium oder Kalium dar. Beispiele des Salzes der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] schließen ein: Natriummonochloracetat, Kaliummonochloracetat, Natriummonobromacetat, Kaliummonobromacetat, Natrium-α-monochlorpropionat, Kalium-α-monochlorpropionat, Natrium-α-monobrompropionat, Kalium-α-monobrompropionat, Natrium-β-monochlorpropionat, Kalium-β-monochlorpropionat, Natrium-β-monobrompropionat und Kalium-β-monobrompropionat.
In Schritt (A) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung werden das Salz der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die Formel [3] und ein Alkalimetallhydroxid zu der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeinen Formeln [1] oder [2] gegeben, und die Reaktion wird in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt. Beispiele der verwendeten Alkalimetallhydroxide schließen ein: Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Rubidiumhydroxid. Unter diesen Alkalimetallhydroxiden sind Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid bevorzugt. Beispiele der verwendeten organischen Lösungsmittel schließen ein: Benzol, Toluol, Xylol, Ethylbenzol, Solventnaphtha, Perchlorethylen und Monochlorbenzol. Unter diesen organischen Lösungsmitteln werden Toluol und Xylol bevorzugt verwendet.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden 4 bis 50 Mol, bevorzugt 6 bis 30 Mol des Salzes der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] zu 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2] gegeben, und die Reaktion durchgeführt. Wenn die Menge des Salzes der halogenierten Carbonsäure weniger als 4 Mol pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Reaktion nicht ausreichend abläuft und der Erhalt des gewünschten Salzes der Polyoxyalkylencarbonsäure mit hohem Umsatz schwierig wird. Wenn die Menge des Salzes der halogenierten Carbonsäure 50 Mol pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass das Salz der Hydroxycarbonsäure, das als Nebenprodukt entsteht, zunimmt, und die Anzahl der Waschwiederholungen in Schritt (C) erhöht werden muss, um die Nebenprodukte zu entfernen. Dieses Verfahren ist daher industriell nachteilig.
Beim Verfahren der vorliegenden Erfindung werden 8 bis 70 Mol, bevorzugt 12 bis 60 Mol des Alkalimetallhydroxids pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung in die Reaktion der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2] mit dem Salz der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] gegeben, Wenn die Menge des Alkalimetallhydroxides weniger als 8 Mol pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Reaktion nicht ausreichend verläuft und das Erhalten des gewünschten Salzes der Polyoxyalkylencarbonsäure mit hohem Umsatz schwierig wird. Wenn die Menge des Alkalimetallhydroxides 70 Mol pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung übersteigt, nimmt der Umsatz nicht in dem Ausmaß zu, wie er aus der erhöhten Menge zu erwarten wäre, und die Menge der anorganischen Säure, die notwendig ist, um den pH auf 3 oder weniger in Schritt (B) einzustellen, wird erhöht. Daher ist eine solche Menge industriell nachteilig. Das Alkalimetallhydroxid wird in der Form eines Feststoffes wie als Granulate oder Flocken oder als wässrige Lösung hinzugegeben.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2] und des Salzes der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in einer Menge von dem 0,5 bis 4fachen der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung durchgeführt. Wenn die Gewichtsmenge des organischen Lösungsmittels weniger als das 0,5fache der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung beträgt, besteht die Möglichkeit, dass es schwierig wird das gewünschte Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure mit hohem Umsatz zu erhalten, da die Viskosität des Reaktionssystems zunimmt, wodurch die Rühreffizienz abnimmt. Wenn die Gewichtsmenge des organischen Lösungsmittels das 4fache der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung übersteigt, nimmt die Konzentration der Hydroxylgruppen der Polyoxyalkylen-Verbindung im Reaktionssystem ab, und es besteht die Möglichkeit, dass die Reaktionsgeschwindigkeit abnimmt.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Umsetzung der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2] und des Salzes der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] bei 80 bis 150°C, bevorzugt 100 bis 140°C durchgeführt. Wenn die Reaktionstemperatur weniger als 80°C beträgt, besteht die Möglichkeit, dass es schwierig wird, das gewünschte Salz der halogenierten Polyoxyalkylencarbonsäure zu erhalten, da die Reaktionsgeschwindigkeit abnimmt und die Viskosität des Reaktionssystems zunimmt wodurch die Rühreffizienz abnimmt. Wenn die Temperatur 150°C übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass die als Ausgangsmaterial verwendete Polyoxyalkylen-Verbindung durch die Wärme abgebaut wird, und sich Zersetzungsprodukte bilden.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung können die gesamten Mengen des Salzes der halogenierten Carbonsäure und des Alkalimetallhydroxides zusammen zur Polyoxyalkylen-Verbindung gegeben werden oder das Salz der halogenierten Carbonsäure und das Alkalimetallhydroxid werden zu der Polyoxyalkylen-Verbindung in verschiedenen getrennten Portionen gegeben. Wenn das Salz der halogenierten Carbonsäure und das Alkalimetallhydroxid in verschiedenen getrennten Portionen hinzugegeben werden, sind 4 Mol oder mehr des Salzes der halogenierten Carbonsäure und 8 Mol oder mehr des Alkalimetallhydroxides pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung bei der ersten Zugabe dieser Verbindung bevorzugt. Die Gewichtsmengen dieser verwendeten Verbindungen bei jeder nachfolgenden Zugabe entsprechen bevorzugt dem 0,1 bis 0,5fachen, noch bevorzugter dem 0,2 bis 0,35fachen der Gewichtsmengen der jeweiligen Verbindung, die bei der ersten Zugabe verwendet wurden. Es ist bevorzugt, dass das Salz der halogenierten Carbonsäure und das Alkalimetallhydroxid gleichzeitig hinzugegeben werden.
Durch die Umsetzung der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2] mit dem Salz der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] wird ein Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [4]:
oder ein Salz einer Polyoxyalkylencarbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [5]:
erhalten. In den allgemeinen Formeln [4] und [5] steht R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar; Z stellt eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe oder eine Trimethylengruppe dar; AO stellt eine Polyoxyalkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen dar; a und c stellen jeweils die durchschnittliche Additionszahl der Oxyethylengruppen dar und a + c = 40 bis 1000; b und d stellen jeweils die durchschnittlichen Additionszahlen der Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen dar und b + d = 0 bis 100; (b + d)/(a + b + c d) ≤ 0,5; wenn b + d 2 oder mehr ist, sind die Oxyethylengruppen und die Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen statistisch oder in Blöcken angeordnet; m stellt 1 oder 2 dar; und M stellt Natrium oder Kalium dar.
Wenn ein Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure hergestellt wird durch die Umsetzung einer Polyoxyalkylen-Verbindung mit einer Hydroxylgruppe und eines Salzes der halogenierten Carbonsäure, wird dies bislang durchgeführt indem die Reaktionstemperatur niedrig gehalten wird und das Salz der halogenierten Carbonsäure und das Alkalimetallhydroxid in geringen Überschussmengen verwendet werden, und die Bildung des Salzes der Hydroxycarbonsäure unterdrückt wird, um die Reinigung zu erleichtern. In all diesen konventionellen Reaktionen wurden jedoch niedermolekulare Polyoxyalkylen-Verbindungen mit einer hohen Konzentration der Hydroxylgruppe im Molekül als Ausgangsmaterial verwendet. Wenn eine hochmolekulare Polyoxyalkylen-Verbindung mit einer niedrigen Konzentration von Hydroxylgruppen im Molekül als Ausgangsmaterial verwendet wird, kann die Umsetzung der Hydroxylgruppe in der Polyoxyalkylen-Verbindung in einer Carboxyalkylethergruppe nicht erhöht werden durch Verwendung eines Salzes einer halogenierten Carbonsäure und eines Alkalimetallhydroxids in geringen Überschussmengen bei niedrigen Reaktionstemperaturen. Daher ist eine weitere Reinigung durch ein Verfahren wie Ionenaustausch bislang unvermeidlich zur Erhöhung der Reinheit der hochmolekularen Polyoxyalkylencarbonsäure auf ein Niveau, das als Material für Arzneimittel, d. h. 80 Gew.-% oder mehr, akzeptabel ist.
Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird die Erhöhung des Umsatzes der Hydroxylgruppe der Polyoxyalkylen-Verbindung in die Carboxyalkylethergruppe erlaubt durch Erhöhung der Reaktionstemperatur und Verwendung einer halogenierten Carbonsäure und eines Alkalimetallhydroxides in hohen Überschussmengen im Gegensatz zum technischen Ansatz der konventionellen Verfahren. Das Alkalimetallhydroxid in hohen Überschussmengen wird in ein Salz durch Neutralisation mit einer anorganischen Säure in Schritt (B) überführt und durch Waschen mit einer wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes in Schritt (C) entfernt. Das Salz der Hydroxycarbonsäure, das sich in hohen Mengen bildet und das nicht umgesetzte Salz der halogenierten Carbonsäure, das in hohen Mengen zurückbleibt, werden in die jeweiligen freien Carbonsäuren in Schritt (B) überführt und durch Waschen mit einer wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes entfernt. Daher kann eine hochreine, hochmolekulare Polyoxyalkylencarbonsäure produziert werden.
Im Schritt (B) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird eine anorganische Säure zur Reaktionsmischung gegeben, die ein Salz einer Polyoxyalkylencarbonsäure, erhalten in Schritt (A) enthält, und das Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure wird in die Polyoxyalkylencarbonsäure überführt. Beispiele der verwendeten anorganischen Säure schließen ein; Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure. Unter diesen Säuren werden bevorzugt Salzsäure, Schwefelsäure und Salpetersäure verwendet. Der pH der Reaktionsmischung wird auf 3 oder weniger, bevorzugt 2 oder weniger durch Zugabe der anorganischen Säure eingestellt. Wenn der pH der Reaktionsmischung 3 übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass das Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure in der Reaktionsmischung zurückbleibt, und die Abtrennung in Schritt (C) unvollständig ist.
Im Schritt (C) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird die Lösung, die die Polyoxyalkylencarbonsäure, erhalten in Schritt (B) enthält, mit 1 bis 30 Gew.-% einer wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes 1 bis 5 mal bei 60 bis 120°C gewaschen, um nicht umgesetzte Materialien, Nebenprodukte und das anorganische Salz und das Salz in Überschussmengen zu entfernen. Die wässrige Lösung des anorganischen Salzes, die für das Waschen verwendet wird, unterliegt keiner besonderen Einschränkung. Beispiele der wässrigen Lösung des anorganischen Salzes schließen ein: wässrige Lösungen, enthaltend Ammoniumchlorid, Lithiumchlorid, Natriumchlorid, Natriumsulfat, Kaliumchlorid, Kaliumnitrat, Calciumchlorid, Calciumnitrat, Magnesiumsulfat, Magnesiumnitrat, Bariumchlorid, Berylliumsulfat, Aluminiumchlorid, Aluminiumsulfat und Aluminiumnitrat. Unter diesen wässrigen Lösungen werden wässrige Lösungen, die Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat und Magnesiumsulfat enthalten, bevorzugt verwendet.
Wenn die Konzentration des anorganischen Salzes in der wässrigen Lösung, die für den Waschschritt (C) verwendet wird, weniger als 1 Gew.-% beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Polyoxyalkylencarbonsäure in die wässrige Lösung des anorganischen Salzes überführt wird und die Ausbeute der Polyoxyalkylencarbonsäure abnimmt. Wenn die Konzentration des anorganischen Salzes in der wässrigen Lösung 30 Gew.-% übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass festes anorganisches Salz beim Verdampfen des als Lösungsmittel verwendeten Wassers ausfällt und der Waschbetrieb schwierig wird. Wenn die Temperatur des Waschens weniger als 60°C beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Polyoxyalkylencarbonsäure in die wässrige Lösung des anorganischen Salzes übergeht, und die Ausbeute der Polyoxyalkylencarbonsäure abnimmt. Wenn die Temperatur des Waschens 120°C übersteigt, steigt der Dampfdruck des organischen Lösungsmittels, das im System vorhanden ist, an, und es besteht die Möglichkeit, dass das Waschen nicht sicher durchgeführt werden kann.
Die Gewichtsmenge der wässrigen Lösung des anorganischen Salzes, die in einem Waschschritt verwendet wird, beträgt bevorzugt das 0,2 bis 4fache der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird. Wenn die Gewichtsmenge der wässrigen Lösung des anorganischen Salzes, die in einem Waschschritt verwendet wird, weniger als das 0,2fache der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Wascheffizienz abnimmt und die Entfernung von Nebenprodukten und anderen Verunreinigungen, um die gewünschte Reinheit zu erzielen, schwierig wird. Wenn die Gewichtsmenge der wässrigen Lösung des anorganischen Salzes, die in einem Waschschritt verwendet wird, die 4fache Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass die Polyoxyalkylencarbonsäure in die wässrige Lösung des anorganischen Salzes übergeht, und die Ausbeute der Polyoxyalkylencarbonsäure abnimmt. Im allgemeinen wird ein ausreichendes Waschen erzielt, wenn die Waschoperation 5 mal wiederholt wird. Wenn die Waschoperation 6 mal oder mehr durchgeführt wird, besteht die Möglichkeit, dass die Menge der Polyoxyalkylencarbonsäure, die in die wässrige Lösung des anorganischen Salzes übergeht, zunimmt und die Ausbeute der Polyoxyalkylencarbonsäure abnimmt. Ein organisches Lösungsmittel kann zusätzlich in Schritt (C) bei Bedarf verwendet werden.
In Schritt (D) des Verfahrens der vorliegenden Erfindung wird das organische Lösungsmittel und Wasser aus der Lösung, die die Polyoxyalkylencarbonsäure enthält, bei 50 bis 120°C, bevorzugt 60 bis 90°C, nachdem das Waschen in Schritt (C) abgeschlossen wurde, enfternt. Salze, die in kleinen Mengen ausfallen, werden durch Filtration entfernt und die Polyoxyalkylencarbonsäure wird erhalten. Das organische Lösungsmittel und Wasser werden bevorzugt bei vermindertem Druck entfernt. Wenn das organische Lösungsmittel und Wasser bei einer Temperatur von weniger als 50°C entfernt werden, besteht die Möglichkeit, dass eine lange Dauer erforderlich ist für die Entfernung und das Verfahren industriell nachteilig wird. Wenn das organische Lösungsmittel und Wasser bei einer Temperatur entfernt werden, die 120°C übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass die Reaktion zwischen Hydroxylgruppen der Derivate des nicht umgesetzten Polyoxyalkylenglykols, die im System verbleiben, und der Carboxylgruppe der Polyoxyalkylencarbonsäure stattfindet, und die Veresterungsprodukte als Nebenprodukte entstehen.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann, nachdem der Schritt (A) durchgeführt wurde, der Schritt (E) durchgeführt werden, worin das organische Lösungsmittel und Wasser aus der Reaktionsmischung, erhalten in Schritt (A), unter vermindertem Druck entfernt werden, das Lösungsmittel erneut in die resultierende Reaktionsmischung gegeben wird, und die Reaktion in der erhaltenen Lösung bei 100 bis 150°C ablaufen gelassen wird; und anschließend kann der Schritt (B) unter Verwendung des Produktes von Schritt (E) anstelle der Reaktionsmischung, erhalten in Schritt (A), durchgeführt werden. Die Gewichtsmenge des organischen Lösungsmittels, das erneut in Schritt (E) zugegeben wird, beträgt bevorzugt das 0,5 bis 4fache der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird. Wenn die Gewichtsmenge des Lösungsmittels weniger als das 0,5fache der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Vikosität des Reaktionssystems zunimmt, wodurch die Rühreffizienz abnimmt und die Reaktion nicht ausreichend verläuft. Wenn die Gewichtsmenge des Lösungsmittels das 4fache der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylen-Verbindung, die als Ausgangsmaterial verwendet wird, übersteigt, nimmt die Konzentration des Reaktionssystems ab und es besteht die Möglichkeit, dass die Reaktionsgeschwindigkeit abnimmt. Nicht umgesetzte Hydroxylgruppen der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2] verbleiben in kleinen Mengen nachdem der Schritt (A) abgeschlossen wurde. Die Hydroxylgruppe der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2], die unumgesetzt zurückbleibt, kann in die Reaktion mit dem Salz der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3], gebracht werden durch Entfernen des Lösungsmittels und Wassers mittels Destillation, erneute Zugabe des Lösungsmittels und nachfolgendes Fortsetzen der Reaktion. Somit kann die Reinheit der Polyoxyalkylencarbonsäure weiter erhöht werden.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann, nachdem der Schritt (A) oder der Schritt (E) abgeschlossen ist, der Schritt (F) durchgeführt werden, worin das Salz einer halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] und das Alkalimetallhydroxid, zur Reaktionsmischung, erhalten in Schritt (A) oder Schritt (E), gegeben werden in Gewichtsmengen des Salzes der halogenierten Carbonsäure und des Alkalimetallhydroxides, die das 0,1 bis 0,5fache der Gewichtsmenge der jeweiligen Verbindungen, die in Schritt (A) verwendet wurden, betragen, die Reaktion fortgesetzt werden, und dieses Verfahren 1 bis 6 mal wiederholt werden; und anschließend der Schritt (B) unter Verwendung des Produktes von Schritt (F) anstelle der Reaktionsmischung, erhalten in Schritt (A), durchgeführt werden, Nicht umgesetzte Hydroxylgruppen der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder (2] verbleiben in kleinen Mengen nachdem der Schritt (A) oder der Schritt (E) abgeschlossen wurde, Die Hydroxylgruppe der Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch die allgemeine Formel [1] oder [2], die nicht umgesetzt zurückbleibt, kann vollständig in eine Carboxyalkylethergruppe überführt werden durch Zugabe des Salzes einer halogenierten Carbonsäure und eines Alkalimetallhydroxides und Fortsetzen der Reaktion, Wenn die Gewichtsmenge des Salzes der halogenierten Carbonsäure oder des Alkalimetallhydroxides, die in einer Reaktion verwendet werden, weniger als das 0,1fache der Gewichtsmenge der jeweiligen in Schritt (A) verwendeten Verbindung beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Hydroxylgruppe, die nicht umgesetzt zurückbleibt, nicht ausreichend reagiert, Im allgemeinen ist es nicht notwendig, dass die Gewichtsmenge des Salzes der halogenierten Carbonsäure oder des Alkalimetallhydroxides, die in einer Reaktion verwendet werden, die 0,5fache Gewichtsmenge der jeweiligen in Schritt (A) verwendeten Verbindung übersteigt, da die Menge der zurückgebliebenen, nicht umgesetzten Hydroxylgruppe gering ist. Das 6fache oder weniger Wiederholen der Reaktion in Schritt (F) ist ausreichend. Die Umwandlung in das Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure wird kaum gesteigert, selbst wenn die Reaktion 7 mal oder mehr wiederholt wird.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann, nachdem der Schritt (D) abgeschlossen wurde, ein Schritt durchgeführt werden, worin eine wässrige Lösung eines Alkalimetallhydroxides in einer 1 bis 2fachen molaren Menge der molaren Menge der Carboxylgruppe in der Polyoxyalkylencarbonsäure zu dem Produkt von Schritt (D) gegeben wird, die erhaltene Lösung auf 50 bis 150°C erwärmt wird, bevorzugt 70 bis 110°C, das Wasser aus der Lösung bei 50 bis 150°C, bevorzugt 80 bis 120°C entfernt wird, bei vermindertem Druck, das Salz der halogenierten Carbonsäure, das Alkalimetallhydroxid und das organische Lösungsmittel zugegeben werden in einer molaren Menge des Salzes der halogenierten Carbonsäure, die dem 0,5 bis 10fachen der molaren Menge der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht, einer molaren Menge des Alkalimetallhydroxids, die dem 1 bis 20fachen der molaren Menge der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht und einer Gewichtsmenge des organischen Lösungsmittels, die dem 0,5 bis 4fachen der Gewichtsmenge der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht und die Reaktion bei 100 bis 150°C durchgeführt wird; und anschließend können die Schritte (B), (C) und (D) erneut unter Verwendung der in diesem Schritt erhaltenen Reaktionsmischung anstelle der Reaktionsmischung, die in Schritt (A) erhalten wurde, durchgeführt werden.
Wenn die molare Menge des Alkalimetallhydroxides, die zu der Polyoxyalkylencarbonsäure gegeben wird, weniger als die molare Menge der Carboxylgruppe in der Carbonsäure beträgt, wird die Carboxylgruppe nicht ausreichend in das Salz überführt, und ein Teil der Carboxylgruppe bleibt frei. Daher ist eine solche Menge nicht bevorzugt. Im allgemeinen ist es nicht notwendig, dass die molare Menge des zugegebenen Alkalimetallhydroxides das 2fache der molaren Menge der Carboxylgruppe in der Polyoxyalkylencarbonsäure übersteigt, da die Polyoxyalkylencarbonsäure in diesem Schritt bereits hochrein ist. Durch Zugeben einer wässrigen Lösung des Alkalimetallhydroxides zur Polyoxyalkylencarbonsäure und Erwärmen der erhaltenen Lösung auf 50 bis 150°C, bevorzugt 70 bis 110°C wird die Polyoxyalkylencarbonsäure vollständig neutralisiert, und Ester, die sich möglicherweise durch Umsetzung des nicht umgesetzten Polyoxyalkylenglykols und der Polyoxyalkylencarbonsäure in geringen Mengen als Nebenprodukte in Schritt (D) gebildet haben, können ausreichend verseift werden. Wenn die Erwärmungstemperatur weniger als 50°C beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Neutralisation und die Verseifung der Polyoxyalkylencarbonsäure unzureichend ist. Wenn die Erwärmungstemperatur 150°C übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass die Polyoxyalkylencarbonsäure durch Wärme abgebaut wird. Wasser in dem System wird anschließend bei vermindertem Druck von 50 bis 150°C, bevorzugt 80 bis 120°C entfernt. Wenn die Temperatur der Dehydratisierung weniger als 50°C beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Dehydratisierung unzureichend ist. Wenn die Temperatur der Dehydratisierung 150°C übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass die Polyoxyalkylencarbonsäure durch Wärme zersetzt und abgebaut wird.
Wenn die zugegebene molare Menge des Salzes der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] weniger als das 0,5fache der molaren Menge des Salzes der Polyoxyalkylencarbonsäure beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Umwandlung der Hydroxylgruppe, die nicht umgesetzt zurückbleibt, in eine Carboxyalkylethergruppe unzureichend ist. Da die Menge der Hydroxylgruppe, die nicht umgesetzt zurückbleibt, gering ist, ist es im allgemeinen nicht erforderlich, dass das Salz der halogenierten Carbonsäure in einer molaren Menge hinzugegeben wird, die das 10fache der molaren Menge des Salzes der Polyoxyalkylencarbonsäure übersteigt. Wenn die zugegebene molare Menge des Alkalimetallhydroxides weniger als die molare Menge des Salzes der Polyoxyalkylencarbonsäure beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Umwandlung der Hydroxylgruppe, die nicht umgesetzt in eine Carboxyalkylethergruppe zurückbleibt, unzureichend ist. Da die Menge der Hydroxylgruppe, die nicht umgesetzt zurückbleibt, gering ist, ist es im allgemeinen nicht notwendig, dass das Alkalimetallhydroxid in einer Menge zugegeben wird, die das 20fache der molaren Menge der Polyoxyalkylencarbonsäure übersteigt.
Wenn die zugegebene Gewichtsmenge des organischen Lösungsmittels weniger als das 0,5fache der Gewichtsmenge des Salzes der Polyoxyalkylencarbonsäure beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Viskosität des Reaktionssystems ansteigt, wodurch die Rühreffizienz abnimmt, und die Umwandlung der Hydroxylgruppe, die nicht umgesetzt in den Carboxyalkylether zurückbleibt, unzureichend ist. Wenn die Gewichtsmenge des organischen Lösungsmittels das 4fache der Gewichtsmenge des Salzes der Polyoxyalkylencarbonsäure übersteigt, nimmt die Konzentration der Hydroxylgruppen im Reaktionssystem ab, und es besteht die Möglichkeit, dass die Reaktionsgeschwindigkeit abnimmt, da die Menge der Hydroxylgruppe, die nicht umgesetzt zurückbleibt, gering ist. Wenn die Reaktionstemperatur weniger als 100°C beträgt, besteht die Möglichkeit, dass die Umwandlung der Hydroxylgruppe, die nicht umgesetzt zurückbleibt, in ein Carboxyalkylether unzureichend ist, da die Reaktionsgeschwindigkeit gering ist, und die Rühreffizienz durch die Abnahme der Viskosität im Reaktionssystem abnimmt. Wenn die Reaktionstemperatur 150°C übersteigt, besteht die Möglichkeit, dass die Polyoxyalkylencarbonsäure durch Wärme abgebaut wird und Zersetzungsprodukte gebildet werden.
Bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die Reinheit der Polyoxyalkylencarbonsäure noch mehr erhöht werden durch Überführen der Hydroxylgruppe, die in der Polyoxyalkylencarbonsäure in einer sehr geringen Menge nach Schritt (D) zurückbleibt, in einen Carboxyalkylether durch das folgende Verfahren: nachdem die hochreine Polyoxyalkylencarbonsäure in dem obigen Verfahren isoliert wurde, wird die Polyoxyalkylencarbonsäure in das Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure durch Zugabe eines Alkalimetallhydroxides überführt, gefolgt durch Erwärmen; anschließend wird das gebildete Wasser bei vermindertem Druck entfernt; ein Salz der halogenierten Carbonsäure und eines Alkalimetallhydroxides wird zu dem erhaltenen Produkt in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels gegeben; und die Reaktion in der resultierenden Mischung wird ablaufen gelassen.
Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann die Polyoxyalkylencarbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [6]:
oder die Polyoxyalkylencarbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [7]:
effizient erhalten werden mit hoher Reinheit. In den allgemeinen Formeln [6] und [7] stellt R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dar; Z stellt eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe oder eine Trimethylengruppe dar; AO stellt eine Oxyalkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen dar; a und c stellen jeweils eine durchschnittliche Additionszahl der Oxyethylengruppen dar, und a + c = 40 bis 1000; b und d stellen jeweils eine durchschnittliche Additionszahl der Oxyalkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen dar, und b + d = 0 bis 100; (b + d)/(a + b + c + d) ≤ 0,5; wenn b + d 2 oder mehr beträgt, können die Oxyethylengruppen und die Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen statistisch oder in Blöcken angeordnet sein; und m stellt 1 oder 2 dar.
Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann eine hochreine Polyoxyalkylencarbonsäure mit einem Molekulargewicht von 2000 oder mehr hergestellt werden. Die Polyoxyalkylencarbonsäure, die nicht-umgesetzte Materialien oder Nebenprodukte in nur geringen Mengen enthält, kann vorteilhaft als Material für Arzneimittel wie als Material zur Modifizierung der physiologisch aktiven Proteine und Material für Verobreichungssysteme für Arzneimittel wie Liposomen verwendet werden.
Um die Vorteile der vorliegenden Erfindung gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung zusammenzufassen, kann die Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine Carboxyalkylethergruppe auf 80% oder mehr in der Umsetzung der hochmolekularen Polyoxyalkylen-Verbindung und des Salzes der halogenierten Carbonsäure erhöht werden, durch die Verwendung eines Salzes der halogenierten Carbonsäure und eines Alkalimetallhydroxides in hohen Überschussmengen und durch die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel bei hoher Temperatur. Außerdem können Hydroxycarbonsäuren, die als Nebenprodukte in großen Mengen entstehen, nicht umgesetzte halogenierte Carbonsäuren und zurückbleibendes Alkalimetallhydroxid durch Waschen des Reaktionsproduktes mit einer wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels unter sauren Bedingungen entfernt werden und eine hochreine hochmolekulare Polyoxyalkylencarbonsäure mit hohem Umsatz in die Carbonsäure erhalten werden. Durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann leicht eine hochreine, hochmolekulare Polyoxyalkylencarbonsäure, die nützlich als Material für Arzneimittel ist, hergestellt werden, ohne die Verwendung irgendwelcher spezifischer Materialien, Apparate zur Umsetzung oder Katalysatoren.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird nun im Hinblick auf die Beispiele genauer erläutert. Die vorliegende Erfindung ist jedoch nicht auf diese Beispiele beschränkt.
In den Beispielen wurde der Hydroxylwert durch das Verfahren des japanischen Industriestandards K 1557 6.4 gemessen, und der Säurewert und der Verseifungswert wurden durch das Verfahren des japanischen Industriestandards K 0070 gemessen.

Die Reinheit des Produktes wurde durch Flüssigchromatographie erhalten. Die Bedingungen der Messungen der Flüssigkeitschromatographie waren wie folgt:

Säule:	ASAHIPAK ES-502N
Entwicklungslösungsmittel:	eine 5 mM Pufferlösung von Ammoniumformiat (pH: 8,0) (Beispiele 1, 2 und 5)
	eine 20 mM Pufferlösung von Ammoniumformiat (pH: 8,0) (Beispiele 3 und 4 und Vergleichsbeispiele 1 und 2)
Säulenofentemperatur:	30°C
Probenkonzentration:	1 (w/v)%
Injizierte Probenmenge:	20 μl
Fließgeschwindigkeit:	1,0 ml/min.

Beispiel 1 (präparatives Beispiel)
In einen 5 Liter Autoklav wurden 1000 g (0,5 Mol) Polyoxyethylenpolyoxypropylenmonomethylether, dargestellt durch die Formel [8]: CH₃O[(C₂H₄O)₃₈(C₃H₆O)₅]H [8]mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 2003 und einem Hydroxylwert von 28,0 (die Oxyethylengruppen und die Oxypropylengruppen sind statistisch angeordnet) und 1800 g Toluol gegeben und die resultierende Mischung wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 50°C gerührt, bis der Polyoxyethylenpolyoxypropylenmonomethylether vollständig gelöst war. Anschließend wurden 505 g (9,0 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 350 g (3,0 Mol) Natriummonochloracetat zur Lösung gegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 120°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 120°C für 5 Stunden gehalten, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Die Temperatur wurde auf 80°C erhöht und 500 g ionenausgetauschtes Wasser hinzugegeben. Nachdem für 30 Minuten gerührt worden war, wurde die gesamte Menge der Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter überführt. Zur Reaktionsmischung in dem Scheidetrichter wurde langsam 38 gewichtsprozentige Salzsäure gegeben, um den pH der Reaktionsmischung auf 2 einzustellen. Anschließend wurden 1000 g einer 23%igen wässrigen Lösung von Natriumchlorid hinzugegeben, und die erhaltene Mischung auf 90°C unter Rühren erwärmt. Nachdem die erhitzte Mischung für 90°C für 1 Stunde stehen gelassen worden war, wurde die abgetrennte wässrige Schicht entfernt. Die zurückbleibende Toluolschicht wurde mit 1000 g einer 23 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumchlorid viermal gemäß dem gleichen Verfahren gewaschen.
Die Toluolschicht wurde entnommen und Wasser und das Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck von 0,665–3,99 kPa (5 bis 30 mmHg) bei 75 ± 5°C entfernt, während Stickstoffgas in die Lösung geblasen wurde, Die aus dem Produkt ausgefallenen Salze wurden durch Filtration unter Druck entfernt und 873 g Methoxypolyoxyethylenpolyoxypropylenessigsäure, dargestellt durch die Formel [9]: CH₃O[(C₂H₄O)₃₈(C₃H₆O)₅]CH₂COOH [9]wurde erhalten. Die erhaltene Methoxypolyoxyethylenpolyoxypropylenessigsäure besaß einen Säurewert von 23,3 (theoretischer Wert: 27,2), einen Hydroxylwert von 3,8 nach Korrektur des Säurewertes (theoretischer Wert: 0), eine Umsetzung der Hydroxylgruppe in die Carbonsäure von 85,7%, berechnet aus dem Säurewert, und einen Verseifungswert von 23,4 (theoretischer Wert: 27,2).
Die erhaltene Methoxypolyoxyethylenpolyoxypropylenessigsäure wurde durch Flüssigkeitschromatographie analysiert. Das erhaltene Chromatogramm ist in 1 gezeigt. In dem Chromatogramm, das in 1 gezeigt ist, ist der Peak bei einer Retentionszeit von 2,86 Minuten dem Polyoxyethylenpolyoxypropylenmonomethylether, dargestellt durch die Formel [8] zuzuordnen und der Peak bei der Retentionszeit von 8,44 Minuten ist der Methoxypolyoxyethylenpolyoxypropylenessigsäure dargestellt durch die Formel [9] zuzuordnen. Aus der 1 ergab sich, dass die Reinheit der erhaltenen Methoxypolyoxyethylenpolyoxypropylenessigsäure 84,7% betrug.
Beispiel 2
In einen 5 Liter Autoklav wurden 1000 g (0,2 Mol) Polyoxyethylenmonomethylether, dargestellt durch die Formel [10]: CH₃O(C₂H₄O)₁₁₃H [10]mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 5009 und einem Hydroxylwert von 11,2 und 1800 g Xylol gegeben, und die resultierende Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C gerührt, bis sich der Polyoxyethylenmonomethylether vollständig gelöst hat. Anschließend wurden 290 g (5,16 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 147 g (1,26 Mol) Natriummonochloracetat zur Lösung gegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde bei 120°C für 5 Stunden gerührt, um die Reaktion durchzuführen. Die Temperatur wurde auf 80°C verringert und 84 g (1,50 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 44 g (0,38 Mol) Natriummonochloressigsäure wurden hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 120°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 120°C für 3 Stunden gerührt, um die Reaktion durchzuführen. Die Temperatur wurde erneut auf 80°C verringert und 84 g (1,50 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 44 g (0,38 Mol) Natriummonochloressigsäure wurden hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 120°C erhitzt. Die Mischung wurde bei 120°C für 3 Stunden gehalten, um die Reaktion in der gleichen Weise fortzusetzen.
Anschließend wurde die Temperatur auf 80°C verringert und 500 g ionenausgetauschtes Wasser hinzugegeben. Nachdem für 30 Minuten gerührt worden war, wurde die Gesamtmenge der Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter überführt. Zur Reaktionsmischung in dem Scheidetrichter wurde langsam 38 gewichtsprozentige Salzsäure gegeben, um den pH der Reaktionsmischung auf 1,5 einzustellen. Anschließend wurden 500 g einer 23%igen wässrigen Lösung von Natriumchlorid hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde auf 90°C unter Rühren erhitzt. Nachdem die erwärmte Mischung bei 90°C für 1 Stunde stehen gelassen wurde, wurde eine abgetrennte wässrige Schicht entfernt. Die zurückbleibende Xylolschicht wurde mit 500 g einer 23 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumchlorid viermal gemäß dem gleichen Verfahren gewaschen.
Die Xylolschicht wurde entnommen und Wasser und das Lösungsmittel wurden unter vermindertem Druck von 0,665–3,99 kPa (5 bis 30 mmHg) bei 80 ± 5°C entfernt, während Stickstoffgas in die Lösung hineingeblasen wurde. Salze, die aus dem Produkt ausfielen, wurden durch Filtration unter Druck entfernt und 791 g Methoxypolyoxyethylenessigsäure, dargestellt durch die Formel [11]: CH₃O(C₂H₄O)₁₁₃CH₂COOH [11]wurden erhalten. Die erhaltene Methoxypolyoxyethylenessigsäure besaß einen Säurewert von 10,4 (theoretischer Wert: 11,07), einen Hydroxylwert von 0,6 nach Korrektur des Säurewertes (theoretischer Wert: 0), eine Umsetzung der Hydroxylgruppe in die Carbonsäure von 93,9%, berechnet aus dem Säurewert und einen Verseifungswert von 10,4 (theoretischer Wert: 11,07).
Das Chromatogramm der Methoxypolyoxyethylenessigsäure, das durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten wurde, ist in 2 gezeigt. Aus 2 bestätigte sich, dass die Reinheit der erhaltenen Methoxypolyoxyethylenessigsäure 93,8 Gew.-% betrug.
Beispiel 3
In einen 10 Liter Autoklav wurden 1240 g (0,4 Mol) Polyoxyethylenglykol, dargestellt durch die Formel [12]: HO(C₂H₄O)₇₀H [12]mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3100 und einem Hydroxylwert von 36,2 und 1000 g Toluol gegeben, und die resultierende Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C gerührt, bis sich das Polyoxyethylenglykol vollständig gelöst hatte. Anschließend wurden 348 g (8,7 Mol) Natriumhydroxid als Granulat und 478 g (4,1 Mol) Natriummonochloracetat zur Lösung gegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 130°C für 5 Stunden gerührt, um die Reaktion durchzuführen.
Anschließend wurde die Entfernung des Wassers und des Lösungsmittels begonnen durch Verringerung des Drucks, während die Temperatur bei 130°C gehalten wurde. Nachdem der Druck im Autoklav 3,99 kPa (30 mmHg) erreicht hatte, wurde der Autoklav bei dem gleichen Druck und Temperatur für 1 Stunde gehalten. Die Temperatur wurde auf 70°C verringert und 104 g (2,6 Mol) Natriumhydroxid als Granulat, 151 g (1,3 Mol) Natriummonochloressigsäure und 2000 g Toluol hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 130°C für 3 Stunden gerührt, um die Reaktion durchzuführen. Die Temperatur wurde erneut auf 80°C verringert, und 72 g (1,8 Mol) Natriumhydroxid als Granulat und 96 g (0,82 Mol) Natriummonochloressigsäure wurden hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 130°C für 3 Stunden gerührt, um die Reaktion durchzuführen. Die Temperatur wurde erneut auf 80°C verringert und 72 g (1,8 Mol) Natriumhydroxid als Granulat und 96 g (0,82 Mol) Natriummonochloressigsäure wurden hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 130°C für 3 Stunden gerührt, um die Reaktion durchzuführen.
Anschließend wurden die Temperatur auf 80°C verringert und 800 g ionenausgetauschtes Wasser wurde hinzugegeben. Nachdem für 30 Minuten gerührt worden war, wurde die Gesamtmenge der Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter überführt. Zu der Reaktionsmischung in dem Scheidetrichter wurde langsam 38 gewichtsprozentige Salzsäure gegeben, um den pH der Reaktionsmischung auf 1,2 einzustellen. Anschließend wurden 1000 g einer 23%igen wässrigen Lösung von Natriumchlorid hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde auf 90°C unter Rühren erwärmt. Nachdem die erwärmte Mischung für 1 Stunde bei 90°C stehen gelassen worden war, wurde die abgetrennte wässrige Schicht entfernt. Die zurückbleibende Toluolschicht wurde mit 1000 g einer 23 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumchlorid viermal gemäß dem gleichen Verfahren gewaschen.
Die Toluolschicht wurde entnommen und Wasser und das Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck von 0,665–3,99 kPa (5 bis 30 mmHg) bei 80 ± 5°C entfernt, während Stickstoffgas in die Lösung geblasen wurde. Die aus dem Produkt ausgefällten Salze wurden durch Filtration unter Druck entfernt und 1018 g Polyoxyethylendiessigsäure, dargestellt durch die Formel [13]: HOOCCH₂O(C₂H₄O)₇₀CH₂COOH [13]wurden erhalten. Die erhaltene Polyoxyethylendiessigsäure besaß einen Säurewert von 32,8 (theoretischer Wert: 34,87), einen Hydroxylwert von 2,0 nach Korrektur des Säurewertes (theoretischer Wert: 0), berechnet aus dem Säurewert eine Umsetzung der Hydroxylgruppe in die Carbonsäure von 94% berechnet aus dem Säurewert, und einen Verseifungswert von 33,1 (theoretischer Wert: 34,87).
Das Chromatogramm der Polyoxyethylendiessigsäure, erhalten durch das gleiche Verfahren wie das von Beispiel 1, ausgenommen, dass eine 20 mM Pufferlösung von Ammoniumformiat als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurde, ist in 3 gezeigt. Aus 3 wurde bestätigt, dass die Reinheit der erhaltenen Polyoxyethylendiessigsäure 93,1 Gew.-% betrug.
Beispiel 4
In einen 5 Liter Autoklav wurden 644 g (0,2 Mol) Polyoxyethylendiessigsäure (Reinheit: 93,1 Gew.-%), ausgedrückt durch Formel [13], die in Beispiel 3 erhalten worden war, 20,0 g (0,24 Mol) einer 48 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und 100 g ionenausgetauschtes Wasser gegeben und die Verseifung wurde durchgeführt in der resultierenden Mischung unter Stickstoffatmosphäre bei 100°C für 2 Stunden, während die Mischung gerührt wurde. Anschließend wurde Wasser bei vermindertem Druck von 5 bis 30 mmHg bei 110 ± 5°C für 1 Stunde entfernt. Nachdem die Temperatur auf 70°C verringert worden war, wurden 1000 g Toluol, 134,6 g (2,4 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 139,8 g (1,2 Mol) Natriummonochloracetat hinzugegeben, und die Reaktion wurde bei 125 ± 5°C für 3 Stunden durchgeführt.
Anschließend wurde die Temperatur auf 80°C verringert und 200 g ionenausgetauschtes Wasser hinzugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Gesamtmenge der Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter überführt. Zu der Reaktionsmischung in dem Scheidetrichter wurde 38 gewichtsprozentige Salzsäure langsam hinzugegeben, um den pH der Reaktionsmischung auf 1,5 einzustellen. Anschließend wurden 300 g einer 23 gewichtsprozentigen Lösung von Natriumchlorid hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde auf 90°C unter Rühren erwärmt. Nachdem die erwärmte Mischung bei 90°C für 1 Stunde stehen gelassen worden war, wurde die abgetrennte wässrige Schicht entfernt. Die zurückbleibende Toluolschicht wurde mit 500 g einer 23 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumchlorid viermal gemäß dem gleichen Verfahren gewaschen.
Die Toluolschicht wurde entnommen und Wasser und das Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck von 0,665–3,99 kPa (5 bis 30 mmHg) bei 80 ± 5°C entfernt, während Stickstoffgas in die Lösung hineingeblasen wurde. Die aus dem Produkt ausgefallenen Salze wurden durch Filtration unter Druck entfernt und 562 g Polyoxyethylendiessigsäure, ausgedrückt durch Formel [13]: HOOCCH₂O(C₂H₄O)₇₀CH₂COOH [13]erhalten. Die erhaltene Polyoxyethylendiessigsäure besaß einen Säurewert von 34,2 (theoretischer Wert: 34,87), einen Hydroxylwert von 0,8 nach Korrektur durch den Säurewert (theoretischer Wert: 0), eine Umsetzung der Hydroxylgruppe in die Carbonsäure von 98,1%, berechnet aus dem Säurewert und einen Verseifungswert von 34,5 (theoretischer Wert: 34,87).
Das Chromatogramm der Polyoxyethylendiessigsäure, erhalten durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 3 verwendete, ist in 4 gezeigt. Es konnte aus 4 bestätigt werden, dass die Reinheit der erhaltenen Polyoxyethylendiessigsäure 97,3% betrug.
Beispiel 5
In einen 5 Liter Autoklav wurden 1051 g (0,05 Mol) Polyoxyethylenmonomethylether, dargestellt durch die Formel [14]: CH₃O(C₂H₄O)₄₇₇H [14]mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 21011 und einem Hydroxylwert von 2,67 und 1800 g Toluol gegeben, und die resultierende Mischung wurde in einer Stickstoffatmosphäre bei 50°C gerührt bis sich der Polyoxyethylenmonomethylether vollständig löste. Anschließend wurden 84,2 g (1,5 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 140 g (0,8 Mol) Natrium-β-monobrompropionat zur Lösung gegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 130°C für 5 Stunden gerührt, um die Reaktion ablaufen zu lassen.
Anschließend wurde die Entfernung des Wassers und des Lösungsmittels begonnen durch Verringerung des Drucks, während die Temperatur bei 130°C gehalten wurde. Nachdem der Druck im Inneren des Autoklav 3,99 kPa (30 mmHg) erreichte, wurde der Autoklav bei dem gleichen Druck und der gleichen Temperatur für 1 Stunde belassen. Die Temperatur wurde auf 70°C verringert und 16,8 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken, 42 g (0,24 Mol) Natrium-β-monobrompropionat und 2000 g Toluol wurden hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 130°C für 3 Stunden gerührt, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Die Temperatur wurde auf 80°C erneut verringert, und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 28,0 g (0,16 Mol) Natrium-β-monobrompropionat wurden hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde bei 130°C für 3 Stunden gerührt und die Reaktion ablaufen gelassen. Die Temperatur wurde erneut auf 80°C verringert und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 28,0 g (0,16 Mol) Natrium-β-monobrompropionat wurden hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Temperatur wurde unter Rühren bei 130°C für 3 Stunden gehalten, um die Reaktion ablaufen zu lassen. Die Temperatur wurde erneut auf 80°C verringert und 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 28,0 g (0,16 Mol) Natrium-β-monobrompropionat wurden hinzugegeben. Der Autoklav wurde rasch mit Stickstoff gespült und auf 130°C erwärmt. Die Mischung wurde unter Rühren bei 130°C für 3 Stunden gehalten, um die Reaktion ablaufen zu lassen.
Anschließend wurde die Temperatur auf 80°C verringert, und 500 g ionenausgetauschtes Wasser hinzugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Gesamtmenge der Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter überführt. Zu der Reaktionsmischung im Scheidetrichter wurde 38 gewichtsprozentige Salzsäure langsam hinzugegeben, um den pH der Reaktionsmischung auf 1,2 einzustellen. Anschließend wurden 700 g 23%ige wässrige Lösung von Natriumchlorid hinzugegeben und die erhaltene Mischung auf 90°C unter Rühren erwärmt. Nachdem die erwärmte Mischung bei 90°C für 1 Stunde stehen gelassen worden war, wurde die abgetrennte wässrige Schicht entfernt. Die zurückbleibende Toluolschicht wurde mit 700 g einer 23 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumchlorid viermal gemäß dem gleichen Verfahren gewaschen.
Die Toluolschicht wurde entnommen und Wasser und das Lösungsmittel wurden bei vermindertem Druck von 0,665–3,99 kPa (5 bis 30 mmHg) bei 80 ± 5°C entfernt, während Stickstoffgas in die Lösung geblasen wurde. Salze, die aus dem Produkt ausfielen, wurden durch Filtration unter Druck entfernt und 830 g Methoxypolyoxyethylenpropionsäure, dargestellt durch die Formel [15]: CH₃O(C₂H₄O)₄₇₇CH₂CH₂COOH [15]wurden erhalten.
In einen 5 Liter Autoklav wurden 422 g (0,02 Mol) Methoxypolyoxyethylenpropionsäure, dargestellt durch die Formel [15], das oben erhalten worden war, 2 g (0,024 Mol) einer 48 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und 50 g ionenausgetauschtes Wasser gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 100°C für 2 Stunden zur Verseifung gerührt. Anschließend wurde das Wasser bei vermindertem Druck von 5 bis 30 mmHg bei 110 ± 5°C für 1 Stunde entfernt. Nachdem die Temperatur auf 70°C verringert war, wurden 1200 g Toluol, 11,2 g (0,2 Mol) Kaliumhydroxid in Flocken und 24,5 g (0,14 Mol) Natrium-β-monobrompropionat hinzugegeben und die Reaktion bei 130°C für 3 Stunden ablaufen gelassen.
Anschließend wurde die Temperatur auf 80°C verringert und 100 g ionenausgetauschtes Wasser wurden hinzugegeben. Nach Rühren für 30 Minuten wurde die Gesamtmenge der Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter überführt. Zu der Reaktionsmischung in dem Scheidetrichter wurde langsam 38 gewichtsprozentige Salzsäure gegeben, um den pH der Reaktionsmischung auf 1,5 einzustellen. Anschließend wurden 300 g einer 23%igen wässrigen Lösung von Natriumchlorid hinzugegeben, und die erhaltene Mischung wurde auf 90°C unter Rühren erhitzt. Nachdem die erhitzte Mischung bei 90°C für 1 Stunde stehen gelassen worden war, wurde die abgetrennte wässrige Schicht entfernt. Die zurückbleibende Toluolschicht wurde mit 300 g einer 23 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumchlorid viermal gemäß dem gleichen Verfahren gewaschen.
Die Toluolschicht wurde entnommen und Wasser und das Lösungsmittel wurden bei einem verminderten Druck von 0,665–3,99 kPa (5 bis 30 mmHg) bei 80 ± 5°C entfernt, wobei Stickstoffgas in die Lösung geblasen wurde. Salze, die aus dem Produkt ausfielen, wurden durch Filtration unter Druck entfernt und 342 g Methoxypolyoxyethylenpropionsäure, dargestellt durch die Formel [15]: CH₃O(C₂H₄O)₄₇₇CH₂CH₂COOH [15]wurden erhalten. Die erhaltene Methoxypolyoxyethylenpropionsäure besaß einen Säurewert von 2,32 (theoretischer Wert: 2,66), einen Hydroxylwert von 0,1 nach Korrektur durch den Säurewert (theoretischer Wert: 0), eine Umsetzung der Hydroxylgruppe in die Carbonsäure von 89,2%, berechnet aus dem Säurewert und einen Verseifungswert von 2,40 (theoretischer Wert: 2,66).
Das Chromatogramm der Methoxypolyoxyethylenpropionsäure, erhalten durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 1 verwendete, ist in 5 gezeigt. Aus 5 bestätigte sich, dass die Reinheit der erhaltenen Methoxypolyoxyethylenpropionsäure 88,6 Gew.-% betrug.
Vergleichsbeispiel 1
In einen 5 Liter Autoklav wurden 1240 g (0,4 Mol) Polyoxyethylenglykol, dargestellt durch die Formel [12]: HO(C₂H₄O)₇₀H [12]mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3100 und einem Hydroxylwert von 36,2 und 56 g (0,48 Mol) Natriummonochloracetat gegeben.
Nachdem der Autoklav mit Stickstoff gespült worden war, wurden 70 g (0,84 Mol) einer 48 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung von Natriumhydroxid tropfenweise bei 60°C in 2 Stunden zugegeben. Während die wässrige Lösung des Natriumhydroxids zugegeben wurde, wurden die Temperatur und der Innendruck des Autoklav bei 60°C und 2,66 kPa (20 mmHg) oder weniger gehalten, und Wasser in der wässrigen Lösung von Natriumhydroxid und Wasser, gebildet durch die Reaktion, wurden in einer Kühlfalle kondensiert und aus dem Reaktionssystem entfernt. Nach Abschluss der Zugabe wurde die Reaktion bei 60°C für 1 zusätzliche Stunde fortgesetzt. Anschließend wurden 1000 g Toluol zur Reaktionsmischung gegeben, und die resultierende Mischung wurde für 10 Minuten gerührt. Die gesamte Menge der Reaktionsmischung wurde in einen Scheidetrichter überführt, und der pH der Reaktionsmischung wurde auf 1,5 durch Einstellen mit 38 gewichtsprozentiger Salzsäure eingestellt. Anschließend wurde die erhaltene Mischung auf 90°C erhitzt. Nachdem die erhitzte Mischung bei 90°C für 1 Stunde stehen gelassen worden war, wurde die abgetrennte wässrige untere Schicht entfernt. Die obere Schicht wurde in einen Kjeldahl-Kolben überführt und bei 70°C unter vermindertem Druck von 3,99 kPa (30 mmHg) oder weniger für 2 Stunden dehydratisiert. Salze, die aus dem Produkt ausfielen, wurden durch Filtration unter Druck entfernt und 1042 g Polyoxyethylendiessigsäure, dargestellt durch die Formel [13]: HOOCCH₂O(C₂H₄O)₇₀CH₂COOH [13]wurden erhalten. Die erhaltene Polyoxyethylendiessigsäure besaß einen Säurewert von 15,4 (theoretischer Wert: 34,87), einen Hydroxylwert von 22,0 nach Korrektur durch den Säurewert (theoretischer Wert: 0), eine Umsetzung der Hydroxylgruppe in die Carbonsäure von 44,1%, berechnet aus dem Säurewert und einen Verseifungswert von 17,8 (theoretischer Wert: 34,87).
Das durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 3 verwendete erhaltene Chromatogramm ist in 6 gezeigt. In dem Chromatogramm, das in 6 gezeigt ist, wird der Peak bei der Retentionszeit von 3,72 Minuten dem Polyethylenglykol, dargestellt durch die Formel [12] zugeordnet, und der Peak bei einer Retentionszeit von 7,7 Minuten wird der Polyoxyethylendiessigsäure, dargestellt durch Formel [13] zugeordnet. Zusätzlich zu diesen Peaks werden in dem in 6 gezeigten Chromatogramm drei weitere Peaks gefunden, und es ist klar, dass Nebenprodukte neben dem Ausgangsmaterial und dem Zielprodukt vorhanden sind. Die Reinheit der erhaltenen Polyoxyethylendiessigsäure wurde auf 36,8 Gew.-% bestimmt, was deutlich verschieden ist von dem Wert der aus dem Säurewert berechnet wurde. Es wird angenommen, dass dieses Ergebnis erhalten wurde, da die Anzahl der wiederholten Waschschritte des Produktes unzureichend war und die Salzsäure, die zur Einstellung des pH verwendet wurde, im Produkt blieb.
Vergleichsbeispiel 2
In einen 5 Liter Autoklav wurden 1240 g (0,4 Mol) Polyoxyethylenglykol, dargestellt durch die Formel [12]: HO(C₂H₄O)₇₀H [12]mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 3100 und einem Hydroxylwert von 36,2 und 400 g Xylol gegeben, und die resultierende Mischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre bei 70°C gerührt, bis sich das Polyethylenglykol vollständig gelöst hatte. Nachdem die Temperatur auf 90°C erhöht worden war, wurden 19,2 g (0,4 Mol) Natriumhydroxid als Granulat und 56 g (0,48 Mol) Natriummonochloracetat in 5 getrennten gleichen Portionen jede Stunde zugegeben. Die Reaktion wurde während der Zugabe durchgeführt, während das Reaktionssystem gerührt wurde. Nachdem die gesamte Menge hinzugegeben worden war, wurde die Reaktion für eine zusätzliche Stunde fortgesetzt.
Nachdem die Reaktion vervollständigt war, wurde die gesamte Menge der Reaktionsmischung in einen Scheidetrichter überführt. Zu der Reaktionsmischung im Scheidetrichter wurden 10 gewichtsprozentige Salzsäure hinzugegeben, um den pH der Reaktionsmischung auf 1,5 einzustellen. Anschließend wurde die Mischung auf 90°C unter Rühren erhitzt, und die erwärmte Mischung für 1 Stunde bei 90°C stehen gelassen. Da sich die Mischung nicht in zwei Schichten selbst nach 1 Stunde trennte, wurden 600 g Xylol hinzugegeben, während die Mischung gerührt wurde und die resultierende Mischung wurde bei 90°C stehen gelassen. Anschließend wurde die wässrige untere Schicht entfernt. Die zurückbleibende obere Schicht wurde in einen Kjeldahl-Kolben überführt und bei 70°C bei einem vermindertem Druck von 3,99 kPa (30 mmHg) oder weniger für 2 Stunden dehydratisiert. Salze, die aus dem Produkt ausfielen, wurden durch Filtration unter Druck entfernt, und 1042 g Polyoxyethylendiessigsäure, dargestellt durch die Formel [13]: HOOCCH₂O(C₂H₄O)₇₀CH₂COOH [13] wurden erhalten, Die erhaltene Polyoxyethylendiessigsäure besaß einen Säurewert von 26,0 (theoretischer Wert: 34,87), einen Hydroxylwert von 11,5 nach Korrektur des Säurewertes (theoretischer Wert: 0), eine Umsetzung der Hydroxylgruppe in die Carbonsäure von 74,6%, berechnet aus dem Säurewert und einen Verseifungswert von 24,2 (theoretischer Wert: 34,8).
Das Chromatogramm der Polyoxyethylendiessigsäure, erhalten durch das gleiche Verfahren wie das in Beispiel 3 verwendete, ist in 7 gezeigt, 7 bestätigte, dass die Reinheit der erhaltenen Polyoxyethylendiessigsäure 68,1 Gew.-% betrug.
Die Reaktionsbedingungen und die Ergebnisse der Beispiele 1 bis 7 und der Vergleichsbeispiele 1 und 2 sind in den Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
Tabelle 1-1
Tabelle 1-2
Tabelle 2
Aus den Resultaten in Tabelle 1 und 2 ist ersichtlich, dass eine hochreine hochmolekulare Polyoxyalkylencarbonsäure leicht durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung erhalten werden kann.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Polyoxyalkylencarbonsäure, dargestellt durch irgendeine der allgemeinen Formeln [6] und [7]:
das umfasst: (A) einen Schritt, bei dem ein Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure, dargestellt durch irgendeine der allgemeinen Formeln [4] und [5] erhalten wird:
durch Umsetzen einer Polyoxyalkylen-Verbindung, dargestellt durch irgendeine der allgemeinen Formeln [1] und [2]:
mit einem Salz einer halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3]: X(CH₂)_mCOOM [3]in einer Menge von 4 bis 50 Mol pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung und einem Alkalimetallhydroxid in einer Menge von 8 bis 70 Mol pro 1 Mol der Polyoxyalkylen-Verbindung in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels in einer Menge, die dem 0,5 bis 4fachen, bezogen auf das Gewicht der Menge der Polyoxyalkylen-Verbindung entspricht, bei 80 bis 150°C; (B) einen Schritt, bei dem das erhaltene Salz der Polyoxyalkylencarbonsäure in die Polyoxyalkylencarbonsäure überführt wird durch Einstellung des pH der Reaktionsmischung, die in Schritt (A) erhalten wurde auf 3 oder weniger durch Zugabe einer anorganischen Säure; (C) einen Schritt der Entfernung von nicht umgesetzten Ausgangsmaterialien, Nebenprodukten und der anorganischen Säure und des Salzes in überschüssigen Mengen von der Lösung, die die Polyoxyalkylencarbonsäure enthält, die in Schritt (B) erhalten wurde, durch Waschen davon mit einer 1 bis 30 gewichtsprozentigen wässrigen Lösung eines anorganischen Salzes 1 bis 5mal bei 60 bis 120°C; und (D) einen Schritt der Entfernung des organischen Lösungsmittels und des Wassers aus der in Schritt (C) erhaltenen Lösung bei vermindertem Druck bei 50 bis 120°C und die Entfernung der ausgefallenen Salze durch Filtration; worin in den allgemeinen Formeln [1] bis [7], R¹ eine Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt; Z eine Ethylengruppe, eine Propylengruppe oder eine Trimethylengruppe darstellt; AO eine Oxyalkylengruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen darstellt; a und c jeweils die durchschnittliche Additionszahl der Oxyethylengruppen darstellen, und a + c = 40 bis 1000 ist; b und d jeweils die durchschnittliche Additionssalz der Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und b + d = 0 bis 100 ist; (b + d)/(a + b + c + d) ≤ 0,5; wenn b + d 2 oder mehr ist, sind die Oxyethylengruppen und die Oxyalkylengruppen mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen statistisch oder in Blöcken angeordnet; X Chlor oder Brom darstellt; m 1 oder 2 darstellt; und M Natrium oder Kalium darstellt.
Verfahren nach Anspruch 1, worin nachdem der Schritt (A) vervollständigt wurde, der Schritt (E) durchgeführt wird, worin das organische Lösungsmittel und Wasser aus der in Schritt (A) erhaltenen Reaktionsmischung entfernt werden bei vermindertem Druck, das Lösungsmittel erneut zur resultierenden Reaktionsmischung gegeben wird, und die Reaktion in der erhaltenen Lösung bei 100 bis 150°C fortgesetzt wird; und Schritt (B) unter Verwendung des Produktes von Schritt (E) anstelle der in Schritt (A) erhaltenen Reaktionsmischung durchgeführt wird.
Verfahren nach irgend einem der Ansprüche 1 und 2, worin nachdem Schritt (A) oder Schritt (E) abgeschlossen ist, der Schritt (F) durchgeführt wird, worin das Salz der halogenierten Carbonsäure, dargestellt durch die allgemeine Formel [3] und das Alkalimetallhydroxid zur Reaktionsmischung, erhalten in Schritt (A) oder Schritt (E), in Mengen des Salzes der halogenierten Carbonsäure und des Alkalimetallhydroxides, die bezogen auf das Gewicht das 0,1 bis 0,5fache der Mengen der jeweiligen Komponenten, die im Schritt (A) verwendet wurde, betragen, die Reaktion fortgesetzt wird, und dieses Verfahren 1 bis 6 mal wiederholt wird; und Schritt (B) durchgeführt wird unter Verwendung des Produktes von Schritt (F) anstelle der Reaktionsmischung, die in Schritt (A) erhalten wurde.
Verfahren nach einem der Ansprüchen 1, 2 und 3, worin, nachdem Schritt (D) vervollständigt wurde, ein Schritt durchgeführt wird, worin eine wässrige Lösung des Alkalimetallhydroxids in einer molaren Menge vom 1 bis 2fachen der molaren Menge der Carboxylgruppe in der Polyoxyalkylencarbonsäure zu dem Produkt von (D) hinzugegeben wird, die erhaltene Lösung auf 50 bis 150°C erhitzt wird, das Wasser aus der Lösung bei 50 bis 150°C bei vermindertem Druck entfernt wird, das Salz der halogenierten Carbonsäure, das Alkalimetallhydroxid und das organische Lösungsmittel hinzugegeben werden in einer molaren Menge des Salzes der halogenierten Carbonsäure die dem 0,5 bis 10fachen der molaren Menge der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht, in einer molaren Menge des Alkalimetallhydroxides, die dem 1 bis 20fachen der molaren Menge der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht und in einer Gewichtsmenge des organischen Lösungsmittels, die dem 0,5 bis 4fachen des Gewichtes der Polyoxyalkylencarbonsäure entspricht, und die Reaktion bei 100 bis 150°C laufengelassen wird; und anschließend die Schritte (B), (C) und (D) erneut unter Verwendung der in diesem Schritt erhaltenen Reaktionsmischung durchgeführt werden anstelle der Reaktionsmischung, die in Schritt (A) erhalten wird,
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Alkalimetallhydroxid Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das organische Lösungsmittel Toluol oder Xylol ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin die wässrige Lösung des anorganischen Salzes eine wässrige Lösung von Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat ist.