JP3407397B2 - ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法 - Google Patents
ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法Info
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Landscapes
- Polyethers (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規かつ有用なポリオ
キシアルキレン誘導体およびその製造方法に関し、さら
に詳しくは両末端に種類の異なる官能基を有するポリオ
キシアルキレン誘導体およびその製造方法に関するもの
である。。
キシアルキレン誘導体およびその製造方法に関し、さら
に詳しくは両末端に種類の異なる官能基を有するポリオ
キシアルキレン誘導体およびその製造方法に関するもの
である。。
【０００２】
【従来の技術】ポリアルキレンオキシドのなかで、特に
ポリエチレンオキシドは水溶性、非免疫原性といった特
性をもち、タンパク質や薬物などの生理活性物質の修飾
剤としての利用をはじめ、生物学、医用工学分野への応
用が注目されている。
ポリエチレンオキシドは水溶性、非免疫原性といった特
性をもち、タンパク質や薬物などの生理活性物質の修飾
剤としての利用をはじめ、生物学、医用工学分野への応
用が注目されている。
【０００３】一般に、タンパク質の表面にはカルボキシ
ル基、アミノ基、水酸基、メルカプト基など、さまざま
な官能基が存在する。このようなタンパク質分子とポリ
エチレンオキシドとを化学的に結合させる際には、どの
ような官能基を選ぶか、どの程度結合させるかなどが、
合成されるポリエチレンオキシド−タンパク質結合体の
性質に大きな影響を及ぼす。このため、修飾しようとす
るタンパク質の表面に存在する官能基に応じて、ポリエ
チレンオキシド側の官能基を選択する必要がある。
ル基、アミノ基、水酸基、メルカプト基など、さまざま
な官能基が存在する。このようなタンパク質分子とポリ
エチレンオキシドとを化学的に結合させる際には、どの
ような官能基を選ぶか、どの程度結合させるかなどが、
合成されるポリエチレンオキシド−タンパク質結合体の
性質に大きな影響を及ぼす。このため、修飾しようとす
るタンパク質の表面に存在する官能基に応じて、ポリエ
チレンオキシド側の官能基を選択する必要がある。
【０００４】工業的に合成されているポリエチレンオキ
シド誘導体は、一方の末端にメトキシ基などの非反応性
の基、他方の末端に水酸基を有するもの、あるいは両末
端に水酸基を有するものが殆どであるが、水酸基は反応
性に乏しいので、上記のようなタンパク質の修飾剤とし
て利用するには、反応性の点で満足できるものとは言い
難い。
シド誘導体は、一方の末端にメトキシ基などの非反応性
の基、他方の末端に水酸基を有するもの、あるいは両末
端に水酸基を有するものが殆どであるが、水酸基は反応
性に乏しいので、上記のようなタンパク質の修飾剤とし
て利用するには、反応性の点で満足できるものとは言い
難い。
【０００５】このため、片末端（一方の末端）に水酸基
を有するポリエチレンオキシドの水酸基を他の反応性の
高い官能基に変換する試みが行われている(Synth.Commu
n.,22(16),2417-2424(1992))。また、ポリエチレンオキ
シドの両末端に存在する水酸基を反応性の高い官能基に
変換する試みも行われている(J.Bioact.Compat.Polym.,
5(2)227-231(1990))。
を有するポリエチレンオキシドの水酸基を他の反応性の
高い官能基に変換する試みが行われている(Synth.Commu
n.,22(16),2417-2424(1992))。また、ポリエチレンオキ
シドの両末端に存在する水酸基を反応性の高い官能基に
変換する試みも行われている(J.Bioact.Compat.Polym.,
5(2)227-231(1990))。
【０００６】ポリエチレンオキシド誘導体の両端に種類
の異なるタンパク質等の物質を選択的に結合させる場合
には、両末端に相異なる官能基を有するポリエチレンオ
キシド誘導体が必要となる（ＤＥ４００４２９６（１９
９１））。しかしながら、上記のようなポリエチレンオ
キシドの両末端に存在する水酸基を反応性の高い官能基
に変換する方法では、未反応の水酸基末端が残る可能性
があり、また反応生成物は、両末端に同一の官能基を有
するものと、両末端に相異なる官能基を有するものとの
混合物として得られるため、カラムクロマトグラフィー
などの方法により精製する必要があり、収率や純度の面
で問題がある。
の異なるタンパク質等の物質を選択的に結合させる場合
には、両末端に相異なる官能基を有するポリエチレンオ
キシド誘導体が必要となる（ＤＥ４００４２９６（１９
９１））。しかしながら、上記のようなポリエチレンオ
キシドの両末端に存在する水酸基を反応性の高い官能基
に変換する方法では、未反応の水酸基末端が残る可能性
があり、また反応生成物は、両末端に同一の官能基を有
するものと、両末端に相異なる官能基を有するものとの
混合物として得られるため、カラムクロマトグラフィー
などの方法により精製する必要があり、収率や純度の面
で問題がある。
【０００７】ところで、両末端に相異なる官能基を有す
るポリオキシエチレン誘導体を選択的に製造する方法と
して、重合開始剤としてカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドを用いて、エチレンオキシドの重合を行った
例がある(Bioconjugate Chem.,3(4),275-276(1992))。
この方法では、主としてα−アミノ−ω−ヒドロキシポ
リオキシエチレンが得られるが、重合中にポリオキシエ
チレン鎖の活性成長末端が他のポリオキシエチレン鎖の
ビス（トリメチルシリル）末端と反応する副反応が進行
し、２級アミノ基または３級アミノ基が鎖中に存在する
ポリオキシエチレンが副生するという問題点がある。ま
た重合開始剤として用いるカリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドは、空気中で不安定である他発火性もあ
り、取扱難いという問題点もある。
るポリオキシエチレン誘導体を選択的に製造する方法と
して、重合開始剤としてカリウムビス（トリメチルシリ
ル）アミドを用いて、エチレンオキシドの重合を行った
例がある(Bioconjugate Chem.,3(4),275-276(1992))。
この方法では、主としてα−アミノ−ω−ヒドロキシポ
リオキシエチレンが得られるが、重合中にポリオキシエ
チレン鎖の活性成長末端が他のポリオキシエチレン鎖の
ビス（トリメチルシリル）末端と反応する副反応が進行
し、２級アミノ基または３級アミノ基が鎖中に存在する
ポリオキシエチレンが副生するという問題点がある。ま
た重合開始剤として用いるカリウムビス（トリメチルシ
リル）アミドは、空気中で不安定である他発火性もあ
り、取扱難いという問題点もある。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、一方
の末端にアミノ基、他方の末端にアミノ基以外の反応性
の高い官能基を有する新規かつ有用なポリオキシアルキ
レン誘導体、およびこのような誘導体の中間体を提供す
ることである。本発明の他の目的は、上記の新規かつ有
用なポリオキシアルキレン誘導体を選択的に、しかも容
易に効率よく製造することができる製造方法、および中
間体の製造方法を提案することである。
の末端にアミノ基、他方の末端にアミノ基以外の反応性
の高い官能基を有する新規かつ有用なポリオキシアルキ
レン誘導体、およびこのような誘導体の中間体を提供す
ることである。本発明の他の目的は、上記の新規かつ有
用なポリオキシアルキレン誘導体を選択的に、しかも容
易に効率よく製造することができる製造方法、および中
間体の製造方法を提案することである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は次のポリオキシ
アルキレン誘導体およびその製造方法である。 （１）下記一般式（１）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体。
アルキレン誘導体およびその製造方法である。 （１）下記一般式（１）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体。
【化１５】
〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｘ1は水酸基、カルボキシ
ル基、メルカプト基またはアルデヒド基を示す。〕 （２）下記一般式（２）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体。
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｘ1は水酸基、カルボキシ
ル基、メルカプト基またはアルデヒド基を示す。〕 （２）下記一般式（２）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体。
【化１６】
〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ3は炭素数
１〜４のアルキレン基を示す。Ｒ1ないしＲ5はそれぞれ
炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一であっても異な
っていてもよい。Ｒ6はシアノ基、あるいは保護された
水酸基、カルボキシル基、メルカプト基またはアルデヒ
ド基を示す。〕 （３）下記一般式（３）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体。
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ3は炭素数
１〜４のアルキレン基を示す。Ｒ1ないしＲ5はそれぞれ
炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一であっても異な
っていてもよい。Ｒ6はシアノ基、あるいは保護された
水酸基、カルボキシル基、メルカプト基またはアルデヒ
ド基を示す。〕 （３）下記一般式（３）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体。
【化１７】
〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｒ6はシアノ基、あるいは
保護された水酸基、カルボキシル基、メルカプト基また
はアルデヒド基を示す。〕 （４）下記一般式（４）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体。
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｒ6はシアノ基、あるいは
保護された水酸基、カルボキシル基、メルカプト基また
はアルデヒド基を示す。〕 （４）下記一般式（４）で表されるポリオキシアルキレ
ン誘導体。
【化１８】
〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1は
炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ1は炭素数１〜
６のアルキル基を示す。〕 （５）一般式（５）
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1は
炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ1は炭素数１〜
６のアルキル基を示す。〕 （５）一般式（５）
【化１９】
〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０または１である。た
だし、０≦ｐ＋ｑ≦２を満たす。〕で表される環状オキ
シアルキレン化合物の１種または２種以上を、一般式
（６）
だし、０≦ｐ＋ｑ≦２を満たす。〕で表される環状オキ
シアルキレン化合物の１種または２種以上を、一般式
（６）
【化２０】
〔式中、Ｒ1ないしＲ5はそれぞれ炭素数１〜６のアルキ
ル基を示し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ1
は炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｙ3は炭素数１
〜４のアルキレン基を示す。Ｍはアルカリ金属を示
す。〕で表される重合開始剤の存在下に重合した後、得
られた重合体を化学修飾することを特徴とする前記一般
式（２）で表されるポリオキシアルキレン誘導体の製造
方法。 （６）前記一般式（２）で表される化合物を、水または
弱酸で処理することを特徴とする前記一般式（３）で表
されるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。 （７）前記一般式（３）で表される化合物を、酸または
アルカリの存在下に加水分解するか、あるいは還元する
ことを特徴とする前記一般式（１）で表されるポリオキ
シアルキレン誘導体の製造方法。 （８）前記一般式（５）で表される環状オキシアルキレ
ン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（６）で
表される重合開始剤の存在下に重合した後、得られた重
合体を水または弱酸で処理することを特徴とする前記一
般式（４）で表されるポリオキシアルキレン誘導体の製
造方法。
ル基を示し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ1
は炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｙ3は炭素数１
〜４のアルキレン基を示す。Ｍはアルカリ金属を示
す。〕で表される重合開始剤の存在下に重合した後、得
られた重合体を化学修飾することを特徴とする前記一般
式（２）で表されるポリオキシアルキレン誘導体の製造
方法。 （６）前記一般式（２）で表される化合物を、水または
弱酸で処理することを特徴とする前記一般式（３）で表
されるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。 （７）前記一般式（３）で表される化合物を、酸または
アルカリの存在下に加水分解するか、あるいは還元する
ことを特徴とする前記一般式（１）で表されるポリオキ
シアルキレン誘導体の製造方法。 （８）前記一般式（５）で表される環状オキシアルキレ
ン化合物の１種または２種以上を、前記一般式（６）で
表される重合開始剤の存在下に重合した後、得られた重
合体を水または弱酸で処理することを特徴とする前記一
般式（４）で表されるポリオキシアルキレン誘導体の製
造方法。
【００１０】一般式（１）のＡＯで示される炭素数２〜
４のオキシアルキレン基としては、オキシエチレン基、
オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシ−
１−エチルエチレン基、オキシ−１，２−ジメチルエチ
レン基、オキシテトラメチレン基などがあげられる。こ
れらのオキシアルキレン基は、エチレンオキシド、プロ
ピレンオキシド、オキセタン、１−ブテンオキシド、２
−ブテンオキシド、テトラヒドロフランなどのアルキレ
ンオキシドを付加重合させた基である。
４のオキシアルキレン基としては、オキシエチレン基、
オキシプロピレン基、オキシトリメチレン基、オキシ−
１−エチルエチレン基、オキシ−１，２−ジメチルエチ
レン基、オキシテトラメチレン基などがあげられる。こ
れらのオキシアルキレン基は、エチレンオキシド、プロ
ピレンオキシド、オキセタン、１−ブテンオキシド、２
−ブテンオキシド、テトラヒドロフランなどのアルキレ
ンオキシドを付加重合させた基である。
【００１１】オキシアルキレン基はランダムに付加して
いてもよいし、ブロック状に付加していてもよい。ポリ
オキシアルキレン誘導体に親水性を付与する場合、ＡＯ
としてはエチレンオキシドが単独で付加したものが好ま
しい。また種類の異なるアルキレンオキシドが付加して
いる場合、エチレンオキシドが２０モル％以上、好まし
くは５０モル％以上付加しているのが望ましい。ポリオ
キシアルキレン誘導体に親油性を付与する場合はエチレ
ンオキシド以外の付加モル数を多くする。
いてもよいし、ブロック状に付加していてもよい。ポリ
オキシアルキレン誘導体に親水性を付与する場合、ＡＯ
としてはエチレンオキシドが単独で付加したものが好ま
しい。また種類の異なるアルキレンオキシドが付加して
いる場合、エチレンオキシドが２０モル％以上、好まし
くは５０モル％以上付加しているのが望ましい。ポリオ
キシアルキレン誘導体に親油性を付与する場合はエチレ
ンオキシド以外の付加モル数を多くする。
【００１２】一般式（１）のＹ1およびＹ2で示される炭
素数１〜６のアルキレン基としては、メチレン基、エチ
レン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、メチルエ
チレン基、ジメチルエチレン基などがあげられる。一般
式（１）で表されるポリオキシアルキレン誘導体を生理
活性物質の修飾剤として利用する場合は、エチレン基、
トリメチレン基が好ましく、特にエチレン基が好まし
い。１つの分子中において、Ｙ1とＹ2とは同一であって
も、異なっていてもよい。
素数１〜６のアルキレン基としては、メチレン基、エチ
レン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、メチルエ
チレン基、ジメチルエチレン基などがあげられる。一般
式（１）で表されるポリオキシアルキレン誘導体を生理
活性物質の修飾剤として利用する場合は、エチレン基、
トリメチレン基が好ましく、特にエチレン基が好まし
い。１つの分子中において、Ｙ1とＹ2とは同一であって
も、異なっていてもよい。
【００１３】一般式（１）のＲ1で示される炭素数１〜
６のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあげられ
る。一般式（１）のＸ1は水酸基、カルボキシル基、メ
ルカプト基またはアルデヒド基である。一般式（１）の
ｎは５〜１００００であり、このポリオキシアルキレン
誘導体を生理活性物質の修飾剤として利用する場合は、
好ましくは５〜２０００、さらに好ましくは５〜１００
０である。
６のアルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などがあげられ
る。一般式（１）のＸ1は水酸基、カルボキシル基、メ
ルカプト基またはアルデヒド基である。一般式（１）の
ｎは５〜１００００であり、このポリオキシアルキレン
誘導体を生理活性物質の修飾剤として利用する場合は、
好ましくは５〜２０００、さらに好ましくは５〜１００
０である。
【００１４】一般式（１）で表されるポリオキシアルキ
レン誘導体の具体的なものとしては、次のようなものが
あげられる。
レン誘導体の具体的なものとしては、次のようなものが
あげられる。
【化２１】
【００１５】
【化２２】
【００１６】一般式（２）のＲ2ないしＲ5で示される炭
素数１〜６のアルキル基としてはメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが
あげられる。Ｒ2ないしＲ5はすべて同一のアルキル基で
あってもよいし、すべてが異なるアルキル基であっても
よいし、一部が同一のアルキル基であってもよい。一般
式（２）のＹ3で示される炭素数１〜４のアルキレン基
としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、１−メチルエチレン基、１，１−ジ
メチルエチレン基などがあげられる。
素数１〜６のアルキル基としてはメチル基、エチル基、
プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが
あげられる。Ｒ2ないしＲ5はすべて同一のアルキル基で
あってもよいし、すべてが異なるアルキル基であっても
よいし、一部が同一のアルキル基であってもよい。一般
式（２）のＹ3で示される炭素数１〜４のアルキレン基
としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、
テトラメチレン基、１−メチルエチレン基、１，１−ジ
メチルエチレン基などがあげられる。
【００１７】一般式（２）のＲ6はシアノ基、あるいは
保護された水酸基、カルボキシル基、メルカプト基また
はアルデヒド基を示す。ここで保護された基とは、後述
の方法で酸またはアルカリの存在下に加水分解するか、
あるいは還元することにより水酸基、カルボキシル基、
メルカプト基またはアルデヒド基に変換される基であ
る。
保護された水酸基、カルボキシル基、メルカプト基また
はアルデヒド基を示す。ここで保護された基とは、後述
の方法で酸またはアルカリの存在下に加水分解するか、
あるいは還元することにより水酸基、カルボキシル基、
メルカプト基またはアルデヒド基に変換される基であ
る。
【００１８】保護された水酸基の具体的なものとして
は、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｐ−クロロフェニルオキシ
基、ｐ−メトキシフェニルオキシ基、２，４−ジニトロ
フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ基、３，４−ジメトキシベンジルオキシ
基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキ
シ基などがあげられる。保護されたカルボキシル基の具
体的なものとしては、カルボエトキシ基、カルボ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、カルボフェニル基、カルボベンジル
基、カルボジフェニルメトキシ基、カルボトリフェニル
メトキシ基などがあげられる。
は、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｐ−クロロフェニルオキシ
基、ｐ−メトキシフェニルオキシ基、２，４−ジニトロ
フェニルオキシ基、ベンジルオキシ基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシ基、３，４−ジメトキシベンジルオキシ
基、トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキ
シ基などがあげられる。保護されたカルボキシル基の具
体的なものとしては、カルボエトキシ基、カルボ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、カルボフェニル基、カルボベンジル
基、カルボジフェニルメトキシ基、カルボトリフェニル
メトキシ基などがあげられる。
【００１９】保護されたメルカプト基の具体的なものと
しては、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基、ベンジ
ルチオ基、ｐ−メトキシベンジルチオ基、ｐ−ニトロベ
ンジルチオ基、ジフェニルメチルチオ基、トリフェニル
メチルチオ基などがあげられる。保護されたアルデヒド
基の具体的なものとしては、ジメトキシメチル基、ジエ
トキシメチル基、ジプロポキシメチル基、ジ−ｔｅｒｔ
−ブトキシメチル基、ジヘキシロキシメチル基などがあ
げられる。
しては、アセチルチオ基、プロピオニルチオ基、ベンジ
ルチオ基、ｐ−メトキシベンジルチオ基、ｐ−ニトロベ
ンジルチオ基、ジフェニルメチルチオ基、トリフェニル
メチルチオ基などがあげられる。保護されたアルデヒド
基の具体的なものとしては、ジメトキシメチル基、ジエ
トキシメチル基、ジプロポキシメチル基、ジ−ｔｅｒｔ
−ブトキシメチル基、ジヘキシロキシメチル基などがあ
げられる。
【００２０】一般式（２）のＲ1、ＡＯ、Ｙ1、Ｙ2およ
びｎは、それぞれ前記一般式（１）のものと同じであ
る。一般式（３）のＲ1、ＡＯ、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、
それぞれ前記一般式（１）のものと同じであり、Ｒ6は
前記一般式（２）のものと同じである。一般式（４）の
Ｒ1、ＡＯ、Ｙ1およびｎは、それぞれ前記一般式（１）
のものと同じである。
びｎは、それぞれ前記一般式（１）のものと同じであ
る。一般式（３）のＲ1、ＡＯ、Ｙ1、Ｙ2およびｎは、
それぞれ前記一般式（１）のものと同じであり、Ｒ6は
前記一般式（２）のものと同じである。一般式（４）の
Ｒ1、ＡＯ、Ｙ1およびｎは、それぞれ前記一般式（１）
のものと同じである。
【００２１】一般式（５）のｐは０〜２の整数、ｑは０
または１である。ただし、０≦ｐ＋ｑ≦２を満たす。一
般式（６）のＭはカリウムまたはナトリウム等のアルカ
リ金属であり、Ｒ1およびＹ1は前記一般式（１）のもの
と同じであり、Ｒ2ないしＲ5およびＹ3は前記一般式
（２）と同じものである。
または１である。ただし、０≦ｐ＋ｑ≦２を満たす。一
般式（６）のＭはカリウムまたはナトリウム等のアルカ
リ金属であり、Ｒ1およびＹ1は前記一般式（１）のもの
と同じであり、Ｒ2ないしＲ5およびＹ3は前記一般式
（２）と同じものである。
【００２２】一般式（１）で表されるポリオキシアルキ
レン誘導体は、一般式（２）で表される中間体を製造し
た後、得られた中間体を水または弱酸で処理することに
より一般式（３）で表される中間体を製造し、さらに得
られた中間体を酸またはアルカリの存在下に加水分解す
るか、あるいは還元することにより製造することができ
る。
レン誘導体は、一般式（２）で表される中間体を製造し
た後、得られた中間体を水または弱酸で処理することに
より一般式（３）で表される中間体を製造し、さらに得
られた中間体を酸またはアルカリの存在下に加水分解す
るか、あるいは還元することにより製造することができ
る。
【００２３】まず、一般式（２）で表される中間体（以
下、第１の中間体をいう場合がある）の製造方法につい
て説明する。一般式（２）で表される第１の中間体は、
一般式（６）で表される環状ジシラザン基を有するアミ
ン誘導体のアルカリ金属塩を重合開始剤として用いて、
この重合開始剤の存在下に一般式（５）で表される環状
オキシアルキレン化合物を重合した後、得られた重合体
を化学修飾することにより製造することができる。
下、第１の中間体をいう場合がある）の製造方法につい
て説明する。一般式（２）で表される第１の中間体は、
一般式（６）で表される環状ジシラザン基を有するアミ
ン誘導体のアルカリ金属塩を重合開始剤として用いて、
この重合開始剤の存在下に一般式（５）で表される環状
オキシアルキレン化合物を重合した後、得られた重合体
を化学修飾することにより製造することができる。
【００２４】一般式（５）で表される化合物の具体的な
ものとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシ
ド、オキセタン、１−ブテンオキシド、２−ブテンオキ
シド、テトラヒドロフランなどがあげられる。これらは
単独で、または２種以上の混合物として用いられる。
ものとしては、エチレンオキシド、プロピレンオキシ
ド、オキセタン、１−ブテンオキシド、２−ブテンオキ
シド、テトラヒドロフランなどがあげられる。これらは
単独で、または２種以上の混合物として用いられる。
【００２５】一般式（６）で表される重合開始剤の具体
的なものとしては、Ｎ−２−（２，２，５，５−テトラ
メチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル）エ
チルメチルアミン、Ｎ−２−（２，２，５，５−テトラ
エチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル）エ
チルメチルアミン、Ｎ−２−（２，２，５，５−テトラ
メチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル）プ
ロピルメチルアミン、Ｎ−２−（２，２，５，５−テト
ラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル）
エチルエチルアミン、Ｎ−２−（２，２，６，６−テト
ラメチル−１−アザ−２，６−ジシラシクロヘキシル）
エチルルメチルアミン等のカリウムまたはナトリウム塩
などのアルカリ金属塩があげられる。これらの化合物は
金属塩の形態で使用するほかにも、前記環状ジシラザン
基を有するアミン誘導体と、ナフタレンカリウム、ナフ
タレンナトリウム等の有機アルカリ金属化合物；水素化
カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属；
金属カリウム、金属ナトリウム等のアルカリ金属などと
を別々に反応液に添加する形態で使用することもでき
る。一般式（６）で表される化合物は重合開始剤として
作用するため、すべてのポリマー末端に存在することと
なる。
的なものとしては、Ｎ−２−（２，２，５，５−テトラ
メチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル）エ
チルメチルアミン、Ｎ−２−（２，２，５，５−テトラ
エチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル）エ
チルメチルアミン、Ｎ−２−（２，２，５，５−テトラ
メチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル）プ
ロピルメチルアミン、Ｎ−２−（２，２，５，５−テト
ラメチル−１−アザ−２，５−ジシラシクロペンチル）
エチルエチルアミン、Ｎ−２−（２，２，６，６−テト
ラメチル−１−アザ−２，６−ジシラシクロヘキシル）
エチルルメチルアミン等のカリウムまたはナトリウム塩
などのアルカリ金属塩があげられる。これらの化合物は
金属塩の形態で使用するほかにも、前記環状ジシラザン
基を有するアミン誘導体と、ナフタレンカリウム、ナフ
タレンナトリウム等の有機アルカリ金属化合物；水素化
カリウム、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属；
金属カリウム、金属ナトリウム等のアルカリ金属などと
を別々に反応液に添加する形態で使用することもでき
る。一般式（６）で表される化合物は重合開始剤として
作用するため、すべてのポリマー末端に存在することと
なる。
【００２６】重合開始剤はそのまま反応系に添加するこ
ともできるが、有機溶媒に溶解させた溶液状態で添加す
るのが好ましい。このような有機溶媒としては溶液とし
て活性水素基を有さない有機溶媒であれば特に制限され
ず、例えばベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなど
があげられる。重合開始剤の濃度としては０．１〜９０
重量％、好ましくは１．０〜５０重量％とするのが望ま
しい。一般式（５）で表される環状オキシアルキレン化
合物と一般式（６）で表される重合開始剤との使用割合
は、環状オキシアルキレン化合物：重合開始剤のモル比
で通常１：０．００００１〜１：０．５、好ましくは
１：０．０００１〜１：０．２とするのが望ましい。
ともできるが、有機溶媒に溶解させた溶液状態で添加す
るのが好ましい。このような有機溶媒としては溶液とし
て活性水素基を有さない有機溶媒であれば特に制限され
ず、例えばベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミドなど
があげられる。重合開始剤の濃度としては０．１〜９０
重量％、好ましくは１．０〜５０重量％とするのが望ま
しい。一般式（５）で表される環状オキシアルキレン化
合物と一般式（６）で表される重合開始剤との使用割合
は、環状オキシアルキレン化合物：重合開始剤のモル比
で通常１：０．００００１〜１：０．５、好ましくは
１：０．０００１〜１：０．２とするのが望ましい。
【００２７】重合反応は、一般式（５）で表される環状
オキシアルキレン化合物と一般式（６）で表される重合
開始剤または重合開始剤溶液とを、非溶媒中または有機
溶媒中で混合して行われる。有機溶媒は重合反応を妨害
しないものであれば特に限定されず、例えばテトラヒド
ロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリルなどがあげられる。重合反応は、封
管ガラス管中またはオートクレーブ中で、不活性ガス雰
囲気下に行うのが好ましい。反応溶液の濃度としては
０．１〜９０重量％、好ましくは１．０〜５０重量％と
するのが望ましい。反応条件は、温度が０〜１８０℃、
好ましくは１０〜１５０℃、圧力が通常８〜０ｋｇｆ／
ｃｍ2Ｇ、時間が通常０．５〜１２０時間とするのが望
ましい。
オキシアルキレン化合物と一般式（６）で表される重合
開始剤または重合開始剤溶液とを、非溶媒中または有機
溶媒中で混合して行われる。有機溶媒は重合反応を妨害
しないものであれば特に限定されず、例えばテトラヒド
ロフラン、ベンゼン、トルエン、ジメチルスルホキシ
ド、アセトニトリルなどがあげられる。重合反応は、封
管ガラス管中またはオートクレーブ中で、不活性ガス雰
囲気下に行うのが好ましい。反応溶液の濃度としては
０．１〜９０重量％、好ましくは１．０〜５０重量％と
するのが望ましい。反応条件は、温度が０〜１８０℃、
好ましくは１０〜１５０℃、圧力が通常８〜０ｋｇｆ／
ｃｍ2Ｇ、時間が通常０．５〜１２０時間とするのが望
ましい。
【００２８】このようにして一般式（５）で表される化
合物を重合させた後、導入する官能基の種類に応じて次
のような方法により化学修飾を行うことにより、一般式
（２）で表される第１の中間体を得ることができる。ω
−末端に保護された水酸基を導入する場合は、次のよう
にして化学修飾を行う。すなわち、一般式（５）および
（６）を反応させた反応液または得られた重合体に、求
電子試薬として１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ブロモエ
タン、１−ベンジルオキシ−３−ブロモプロパン、２−
トリメチルシリルオキシ−２−ブロモエタンなどの化合
物を添加し、反応させる。
合物を重合させた後、導入する官能基の種類に応じて次
のような方法により化学修飾を行うことにより、一般式
（２）で表される第１の中間体を得ることができる。ω
−末端に保護された水酸基を導入する場合は、次のよう
にして化学修飾を行う。すなわち、一般式（５）および
（６）を反応させた反応液または得られた重合体に、求
電子試薬として１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−ブロモエ
タン、１−ベンジルオキシ−３−ブロモプロパン、２−
トリメチルシリルオキシ−２−ブロモエタンなどの化合
物を添加し、反応させる。
【００２９】ω−末端に保護されたカルボキシル基を導
入する場合には、次のようにして化学修飾を行う。すな
わち、一般式（５）および（６）を反応させた反応液ま
たは得られた重合体に、求電子試薬としてｔｅｒｔ−ブ
チルブロモアセテート、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ
プロピオネート、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモブチレ
ート、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモバレラート、エチ
ルブロモアセテート、エチル−２−ブロモプロピオネー
ト、エチル−３−ブロモプロピオネート、エチル−３−
ブロモブチレートまたはエチル−４−ブロモバレラート
等のハロゲン化アルキルカルボン酸エステル、あるいは
ベンジルブロモアセテ−トまたはベンジル−３−ブロモ
プロピオネ−ト等のハロゲン化アリールアルキルカルボ
ン酸エステルなどを添加し、反応させる。
入する場合には、次のようにして化学修飾を行う。すな
わち、一般式（５）および（６）を反応させた反応液ま
たは得られた重合体に、求電子試薬としてｔｅｒｔ−ブ
チルブロモアセテート、ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ
プロピオネート、ｔｅｒｔ−ブチル−３−ブロモブチレ
ート、ｔｅｒｔ−ブチル−４−ブロモバレラート、エチ
ルブロモアセテート、エチル−２−ブロモプロピオネー
ト、エチル−３−ブロモプロピオネート、エチル−３−
ブロモブチレートまたはエチル−４−ブロモバレラート
等のハロゲン化アルキルカルボン酸エステル、あるいは
ベンジルブロモアセテ−トまたはベンジル−３−ブロモ
プロピオネ−ト等のハロゲン化アリールアルキルカルボ
ン酸エステルなどを添加し、反応させる。
【００３０】ω−末端に保護されたメルカプト基を導入
する場合には、次のようにして化学修飾を行う。すなわ
ち、一般式（５）および（６）を反応させた反応液また
は得られた重合体に、求電子試薬としてｔｅｒｔ−ブチ
ル−２−クロロメチルスルフィド、フェニルクロロメチ
ルスルフィド、ベンジルクロロメチルスルフィド、ベン
ジルブロモメチルスルフィド、４−メトキシベンジルク
ロロメチルスルフィド等のハロゲン化アルキルスルフィ
ドなどを添加し、反応させる。
する場合には、次のようにして化学修飾を行う。すなわ
ち、一般式（５）および（６）を反応させた反応液また
は得られた重合体に、求電子試薬としてｔｅｒｔ−ブチ
ル−２−クロロメチルスルフィド、フェニルクロロメチ
ルスルフィド、ベンジルクロロメチルスルフィド、ベン
ジルブロモメチルスルフィド、４−メトキシベンジルク
ロロメチルスルフィド等のハロゲン化アルキルスルフィ
ドなどを添加し、反応させる。
【００３１】ω−末端に保護されたアルデヒド基を導入
する場合には、次のようにして化学修飾を行う。すなわ
ち、一般式（５）および（６）を反応させた反応液また
は得られた重合体に、求電子試薬として２−ブロモ−
１，１−ジメトキシエタン、２−ブロモ−１，１−ジエ
トキシエタン、３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパ
ン、３−ブロモ−１，１−ジエトキシプロパンなどの化
合物を添加し、反応させる。
する場合には、次のようにして化学修飾を行う。すなわ
ち、一般式（５）および（６）を反応させた反応液また
は得られた重合体に、求電子試薬として２−ブロモ−
１，１−ジメトキシエタン、２−ブロモ−１，１−ジエ
トキシエタン、３−ブロモ−１，１−ジメトキシプロパ
ン、３−ブロモ−１，１−ジエトキシプロパンなどの化
合物を添加し、反応させる。
【００３２】ω−末端にシアノ基を導入する場合には、
次のようにして化学修飾を行う。すなわち、一般式
（５）および（６）を反応させた反応液または得られた
重合体に、求電子試薬として３−クロロプロピオニトリ
ル、３−ブロモプロピオニトリル、４−クロロブチロニ
トリル、４−ブロモブチロニトリル、アクリトニトリル
などの化合物を添加し、反応させる。導入されたシアノ
基は、後述の方法で酸またはアルカリの存在下に加水分
解することにより、カルボキシル基に変換される。
次のようにして化学修飾を行う。すなわち、一般式
（５）および（６）を反応させた反応液または得られた
重合体に、求電子試薬として３−クロロプロピオニトリ
ル、３−ブロモプロピオニトリル、４−クロロブチロニ
トリル、４−ブロモブチロニトリル、アクリトニトリル
などの化合物を添加し、反応させる。導入されたシアノ
基は、後述の方法で酸またはアルカリの存在下に加水分
解することにより、カルボキシル基に変換される。
【００３３】ω−末端に保護された水酸基、カルボキシ
ル基、メルカプト基もしくはアルデヒド基、またはシア
ノ基を導入する際に用いる求電子試薬はそのまま反応系
に添加することもできるが、有機溶媒に溶解させた溶液
状態で添加するのが好ましい。このような有機溶媒とし
ては、溶液として活性水素基を有さない有機溶媒であれ
ば特に制限されず、例えばベンゼン、トルエン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミドなどがあげられるが、重合反応に用いている溶
媒と同じものが好ましい。求電子試薬の濃度としては
０．１〜９０重量％、好ましくは１．０〜５０重量％と
するのが望ましい。求電子試薬と重合体とのモル比は、
通常１：１〜１００：１、好ましくは１：１〜１０：１
とするのが望ましい。反応条件は、温度が０〜１８０
℃、好ましくは１０〜１２０℃、圧力が通常８〜０ｋｇ
ｆ／ｃｍ2Ｇ、時間が通常０．５〜１２０時間とするの
が望ましい。
ル基、メルカプト基もしくはアルデヒド基、またはシア
ノ基を導入する際に用いる求電子試薬はそのまま反応系
に添加することもできるが、有機溶媒に溶解させた溶液
状態で添加するのが好ましい。このような有機溶媒とし
ては、溶液として活性水素基を有さない有機溶媒であれ
ば特に制限されず、例えばベンゼン、トルエン、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミドなどがあげられるが、重合反応に用いている溶
媒と同じものが好ましい。求電子試薬の濃度としては
０．１〜９０重量％、好ましくは１．０〜５０重量％と
するのが望ましい。求電子試薬と重合体とのモル比は、
通常１：１〜１００：１、好ましくは１：１〜１０：１
とするのが望ましい。反応条件は、温度が０〜１８０
℃、好ましくは１０〜１２０℃、圧力が通常８〜０ｋｇ
ｆ／ｃｍ2Ｇ、時間が通常０．５〜１２０時間とするの
が望ましい。
【００３４】次に一般式（３）で表される中間体（以
下、第２の中間体という場合がある）の製造方法につい
て説明する。一般式（３）で表される第２の中間体は、
一般式（２）で表される第１の中間体を水または弱酸処
理することにより製造することができる。弱酸処理に使
用する酸としては、塩酸、酢酸などが使用できる。弱酸
処理の方法としては、一般式（２）で表される第１の中
間体をこれらの酸を含む水溶液または水系溶液中で撹拌
するなどの方法が採用できる。このとき使用する酸の濃
度は０．００１〜０．１Ｎ、好ましくは０．００１〜
０．０１Ｎとするのが望ましい。反応条件は、温度が０
〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、時間が１０秒間
〜１００時間、好ましくは１分間〜２０時間とするのが
望ましい。
下、第２の中間体という場合がある）の製造方法につい
て説明する。一般式（３）で表される第２の中間体は、
一般式（２）で表される第１の中間体を水または弱酸処
理することにより製造することができる。弱酸処理に使
用する酸としては、塩酸、酢酸などが使用できる。弱酸
処理の方法としては、一般式（２）で表される第１の中
間体をこれらの酸を含む水溶液または水系溶液中で撹拌
するなどの方法が採用できる。このとき使用する酸の濃
度は０．００１〜０．１Ｎ、好ましくは０．００１〜
０．０１Ｎとするのが望ましい。反応条件は、温度が０
〜１００℃、好ましくは１０〜８０℃、時間が１０秒間
〜１００時間、好ましくは１分間〜２０時間とするのが
望ましい。
【００３５】このようにして得られた一般式（３）で表
される第２の中間体を酸またはアルカリの存在下に加水
分解することにより、あるいは還元することにより、一
般式（１）で表されるポリオキシアルキレン誘導体が得
られる。加水分解に使用する酸の試薬としては酢酸、塩
酸、硫酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化水素な
どがあげられるが、塩酸が好ましい。加水分解に使用す
るアルカリの試薬としては水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどがあげられる。加水分解の方法としては、一
般式（３）で表される化合物を上記酸またはアルカリを
含む水溶液または水系溶媒中で撹拌するなどの方法が採
用できる。このとき使用する酸の濃度は０．５〜１０
Ｎ、好ましくは０．５〜５Ｎとするのが望ましい。また
アルカリの濃度は０．５〜１０Ｎ、好ましくは０．５〜
５Ｎとするのが望ましい。
される第２の中間体を酸またはアルカリの存在下に加水
分解することにより、あるいは還元することにより、一
般式（１）で表されるポリオキシアルキレン誘導体が得
られる。加水分解に使用する酸の試薬としては酢酸、塩
酸、硫酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸またはフッ化水素な
どがあげられるが、塩酸が好ましい。加水分解に使用す
るアルカリの試薬としては水酸化カリウム、水酸化ナト
リウムなどがあげられる。加水分解の方法としては、一
般式（３）で表される化合物を上記酸またはアルカリを
含む水溶液または水系溶媒中で撹拌するなどの方法が採
用できる。このとき使用する酸の濃度は０．５〜１０
Ｎ、好ましくは０．５〜５Ｎとするのが望ましい。また
アルカリの濃度は０．５〜１０Ｎ、好ましくは０．５〜
５Ｎとするのが望ましい。
【００３６】また還元する場合には、一般式（３）で表
される第２の中間体にリチウムアルミニウムハイドライ
ドまたはヒドラジンなどの還元剤を反応させる。別な還
元方法として、ニッケルなどの金属触媒を用いた直接水
素添加の方法を採用することもできる。
される第２の中間体にリチウムアルミニウムハイドライ
ドまたはヒドラジンなどの還元剤を反応させる。別な還
元方法として、ニッケルなどの金属触媒を用いた直接水
素添加の方法を採用することもできる。
【００３７】このようにして加水分解または還元するこ
とにより、一般式（１）表される一方の末端がアミノ
基、他方の末端が他の官能基であるポリオキシアルキレ
ン誘導体が選択的に得られる。
とにより、一般式（１）表される一方の末端がアミノ
基、他方の末端が他の官能基であるポリオキシアルキレ
ン誘導体が選択的に得られる。
【００３８】次に一般式（４）で表されるポリオキシア
ルキレン誘導体の製造方法について説明する。まず前記
と同様にして、一般式（６）で表される化合物を重合開
始剤として用いて、この重合開始剤の存在下に一般式
（５）で表される環状オキシアルキレン化合物を重合す
る。次に得られた重合体を化学修飾することなく、前記
と同様にして水または弱酸で処理することにより、一般
式（４）で表されるポリオキシアルキレン誘導体を選択
的に製造することができる。
ルキレン誘導体の製造方法について説明する。まず前記
と同様にして、一般式（６）で表される化合物を重合開
始剤として用いて、この重合開始剤の存在下に一般式
（５）で表される環状オキシアルキレン化合物を重合す
る。次に得られた重合体を化学修飾することなく、前記
と同様にして水または弱酸で処理することにより、一般
式（４）で表されるポリオキシアルキレン誘導体を選択
的に製造することができる。
【００３９】一般式（１）または（４）で表されるポリ
オキシアルキレン誘導体を製造した後は、中和などの後
処理を行った後、ジエチルエーテル、イソプロパノー
ル、ヘキサン等のポリオキシアルキレン誘導体を溶解し
ない液中に反応液を投入することにより、沈殿物として
目的とするポリオキシアルキレン誘導体を単離すること
ができる。また、カラムクロマトグラムによる方法や、
透析、限外濾過、吸着剤処理などの方法によっても単離
精製することができる。
オキシアルキレン誘導体を製造した後は、中和などの後
処理を行った後、ジエチルエーテル、イソプロパノー
ル、ヘキサン等のポリオキシアルキレン誘導体を溶解し
ない液中に反応液を投入することにより、沈殿物として
目的とするポリオキシアルキレン誘導体を単離すること
ができる。また、カラムクロマトグラムによる方法や、
透析、限外濾過、吸着剤処理などの方法によっても単離
精製することができる。
【００４０】このようにして得られた一般式（１）また
は（４）表されるポリオキシアルキレン誘導体はタンパ
ク質や薬物などの生理活性物質の修飾剤として利用で
き、修飾した生理活性物質に水溶性や非免疫原性などの
特性を付与することができる。
は（４）表されるポリオキシアルキレン誘導体はタンパ
ク質や薬物などの生理活性物質の修飾剤として利用で
き、修飾した生理活性物質に水溶性や非免疫原性などの
特性を付与することができる。
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、一方の末端にアミノ
基、他方の末端に水酸基、カルボキシル基、メルカプト
基またはアルデヒド基を有する一般式（１）または
（４）で表される新規なポリオキシアルキレン誘導体が
得られる。このポリオキシアルキレン誘導体は両末端に
種々の官能基と温和な条件で反応する上記官能基を有し
ているので、タンパク質や薬物などの生理活性物質の修
飾剤として有用である。
基、他方の末端に水酸基、カルボキシル基、メルカプト
基またはアルデヒド基を有する一般式（１）または
（４）で表される新規なポリオキシアルキレン誘導体が
得られる。このポリオキシアルキレン誘導体は両末端に
種々の官能基と温和な条件で反応する上記官能基を有し
ているので、タンパク質や薬物などの生理活性物質の修
飾剤として有用である。
【００４２】本発明によれば、上記ポリオキシアルキレ
ン誘導体を製造するために必要な中間体が得られる。一
般式（２）または（３）で表される化合物は、一般式
（１）で表されるポリオキシアルキレン誘導体を製造す
るための中間体として有用である。
ン誘導体を製造するために必要な中間体が得られる。一
般式（２）または（３）で表される化合物は、一般式
（１）で表されるポリオキシアルキレン誘導体を製造す
るための中間体として有用である。
【００４３】本発明の製造方法によれば、一般式（５）
で表される化合物および一般式（６）で表される化合物
を出発原料にして、一般式（１）で表されるポリオキシ
アルキレン誘導体の製造に必要な中間体または一般式
（４）で表されるポリオキシアルキレン誘導体を、容易
に効率よく、しかも選択的に製造できる。
で表される化合物および一般式（６）で表される化合物
を出発原料にして、一般式（１）で表されるポリオキシ
アルキレン誘導体の製造に必要な中間体または一般式
（４）で表されるポリオキシアルキレン誘導体を、容易
に効率よく、しかも選択的に製造できる。
【００４４】また本発明の製造方法によれば、一般式
（２）で表される第１の中間体および一般式（３）で表
される第２の中間体を経て、一般式（１）で表されるポ
リオキシアルキレン誘導体を容易に効率よく、しかも選
択的に製造できる。
（２）で表される第１の中間体および一般式（３）で表
される第２の中間体を経て、一般式（１）で表されるポ
リオキシアルキレン誘導体を容易に効率よく、しかも選
択的に製造できる。
【００４５】
【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限す
るものではない。 実施例１−１ 窒素雰囲気下、０℃の条件下で、フラスコ中にナフタレ
ンカリウム０．１７ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−（２，
２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラ
シクロペンチル）エチルメチルアミン０．２１ｇ（１ｍ
ｍｏｌ）および溶媒としてテトラヒドロフラン１５ｍｌ
を加え、１０分間撹拌した。次にエチレンオキシド２．
６４ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した後、２
０℃で６０時間撹拌しながら重合した。この反応液に、
エチル−３−ブロモプロピオネート１０ｍｍｏｌを含む
テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを添加し、室温で２４
時間反応させて化学修飾し、第１の中間体を得た。次に
０．１Ｎ酢酸水溶液を２ｍｌ添加し、１０分間撹拌して
弱酸処理した。反応液を５００ｍｌのジエチルエーテル
に滴下して再沈させ、沈殿物を真空乾燥して下式（７）
で表される第２の中間体であるα−ヒドロ−ω−（Ｎ−
（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）ポリオキシ
エチレンを得た（収率８８％）。
明するが、これらの実施例は本発明の範囲を何ら制限す
るものではない。 実施例１−１ 窒素雰囲気下、０℃の条件下で、フラスコ中にナフタレ
ンカリウム０．１７ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−（２，
２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラ
シクロペンチル）エチルメチルアミン０．２１ｇ（１ｍ
ｍｏｌ）および溶媒としてテトラヒドロフラン１５ｍｌ
を加え、１０分間撹拌した。次にエチレンオキシド２．
６４ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した後、２
０℃で６０時間撹拌しながら重合した。この反応液に、
エチル−３−ブロモプロピオネート１０ｍｍｏｌを含む
テトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを添加し、室温で２４
時間反応させて化学修飾し、第１の中間体を得た。次に
０．１Ｎ酢酸水溶液を２ｍｌ添加し、１０分間撹拌して
弱酸処理した。反応液を５００ｍｌのジエチルエーテル
に滴下して再沈させ、沈殿物を真空乾燥して下式（７）
で表される第２の中間体であるα−ヒドロ−ω−（Ｎ−
（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）ポリオキシ
エチレンを得た（収率８８％）。
【００４６】得られた第２の中間体をゲルろ過タイプの
高速液体クロマトグラフィーで分析した結果は、ポリオ
キシエチレンの標準サンプルから求めた平均分子量が２
８００、重量平均分子量／数平均分子量＝１．２であっ
た。また13Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１４．１
（ｋ），３５．９（ｈ），３８．６（ｃ），４２．７
（ａ），５６．１（ｄ），５８．０（ｂ），６０．３
（ｊ），６６．２（ｇ），６９．１（ｅ），７０．１
（ｆ），１７１．８（ｉ）
高速液体クロマトグラフィーで分析した結果は、ポリオ
キシエチレンの標準サンプルから求めた平均分子量が２
８００、重量平均分子量／数平均分子量＝１．２であっ
た。また13Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１４．１
（ｋ），３５．９（ｈ），３８．６（ｃ），４２．７
（ａ），５６．１（ｄ），５８．０（ｂ），６０．３
（ｊ），６６．２（ｇ），６９．１（ｅ），７０．１
（ｆ），１７１．８（ｉ）
【化２３】
【００４７】実施例１−２
窒素雰囲気下、０℃の条件下で、フラスコ中にナフタレ
ンカリウム０．１７ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−（２，
２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラ
シクロペンチル）エチルメチルアミン０．２１ｇ（１ｍ
ｍｏｌ）および溶媒としてテトラヒドロフラン１５ｍｌ
を加え、１０分間撹拌した。次にエチレンオキシド１．
９８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した後、２
０℃で６０時間撹拌しながら重合した。この反応液に、
３−ブロモ−１，１−ジエトキシプロパン１０ｍｍｏｌ
を含むテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを添加し、室温
で２４時間反応させて化学修飾し、第１の中間体を得
た。次に０．１Ｎ酢酸水溶液を２ｍｌ添加し、１０分間
撹拌して弱酸処理した。反応液を５００ｍｌのジエチル
エーテルに滴下して再沈させ、沈殿物を真空乾燥して下
式（８）で表される第２の中間体のポリオキシエチレン
誘導体を得た（収率８８％）。
ンカリウム０．１７ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−（２，
２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラ
シクロペンチル）エチルメチルアミン０．２１ｇ（１ｍ
ｍｏｌ）および溶媒としてテトラヒドロフラン１５ｍｌ
を加え、１０分間撹拌した。次にエチレンオキシド１．
９８ｇ（４５ｍｍｏｌ）を加えて１時間撹拌した後、２
０℃で６０時間撹拌しながら重合した。この反応液に、
３−ブロモ−１，１−ジエトキシプロパン１０ｍｍｏｌ
を含むテトラヒドロフラン溶液１０ｍｌを添加し、室温
で２４時間反応させて化学修飾し、第１の中間体を得
た。次に０．１Ｎ酢酸水溶液を２ｍｌ添加し、１０分間
撹拌して弱酸処理した。反応液を５００ｍｌのジエチル
エーテルに滴下して再沈させ、沈殿物を真空乾燥して下
式（８）で表される第２の中間体のポリオキシエチレン
誘導体を得た（収率８８％）。
【００４８】得られた第２の中間体をゲルろ過タイプの
高速液体クロマトグラフィーで分析した結果は、ポリオ
キシエチレンの標準サンプルから求めた平均分子量が２
２００、重量平均分子量／数平均分子量＝１．２であっ
た。また13Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１７．５
（ｋ），３６．２（ｈ），３８．６（ｃ），４２．７
（ａ），５６．１（ｄ），５８．０（ｂ），６１．８
（ｊ），６６．２（ｇ），６９．１（ｅ），７０．１
（ｆ），１００．８（ｉ）
高速液体クロマトグラフィーで分析した結果は、ポリオ
キシエチレンの標準サンプルから求めた平均分子量が２
２００、重量平均分子量／数平均分子量＝１．２であっ
た。また13Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：１７．５
（ｋ），３６．２（ｈ），３８．６（ｃ），４２．７
（ａ），５６．１（ｄ），５８．０（ｂ），６１．８
（ｊ），６６．２（ｇ），６９．１（ｅ），７０．１
（ｆ），１００．８（ｉ）
【化２４】
【００４９】実施例２−１
実施例１−１で得られた第２の中間体のポリオキシエチ
レン誘導体を１Ｎ塩酸水溶液中で２４時間撹拌しながら
加水分解した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。次に、８０℃で減圧下に水を留去した後、テトラヒ
ドロフランに分散させた。次にろ過により不溶部を濾取
し、これを真空乾燥して下式（９）で表されるポリオキ
シエチレン誘導体を得ることができた。13Ｃ−ＮＭＲの
分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：３４．５
（ｈ），３８．６（ｃ），４２．７（ａ），５６．１
（ｄ），５８．０（ｂ），６７．８（ｇ），６９．１
（ｅ），７０．１（ｆ），１７７．２（ｉ）
レン誘導体を１Ｎ塩酸水溶液中で２４時間撹拌しながら
加水分解した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。次に、８０℃で減圧下に水を留去した後、テトラヒ
ドロフランに分散させた。次にろ過により不溶部を濾取
し、これを真空乾燥して下式（９）で表されるポリオキ
シエチレン誘導体を得ることができた。13Ｃ−ＮＭＲの
分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：３４．５
（ｈ），３８．６（ｃ），４２．７（ａ），５６．１
（ｄ），５８．０（ｂ），６７．８（ｇ），６９．１
（ｅ），７０．１（ｆ），１７７．２（ｉ）
【化２５】
【００５０】実施例２−２
実施例１−２で得られた第２の中間体のポリオキシエチ
レン誘導体を１Ｎ塩酸水溶液中で２４時間撹拌しながら
加水分解した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。次に、８０℃で減圧下に水を留去した後、テトラヒ
ドロフランに分散させた。次にろ過により不溶部を濾取
し、これを真空乾燥して下式（１０）で表されるポリオ
キシエチレン誘導体を得ることができた。13Ｃ−ＮＭＲ
の分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：３８．６
（ｃ），４２．７（ａ），４９．２（ｈ），５６．１
（ｄ），５８．０（ｂ），６８．５（ｇ），６９．１
（ｅ），７０．１（ｆ），１６２．１（ｉ）
レン誘導体を１Ｎ塩酸水溶液中で２４時間撹拌しながら
加水分解した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し
た。次に、８０℃で減圧下に水を留去した後、テトラヒ
ドロフランに分散させた。次にろ過により不溶部を濾取
し、これを真空乾燥して下式（１０）で表されるポリオ
キシエチレン誘導体を得ることができた。13Ｃ−ＮＭＲ
の分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：３８．６
（ｃ），４２．７（ａ），４９．２（ｈ），５６．１
（ｄ），５８．０（ｂ），６８．５（ｇ），６９．１
（ｅ），７０．１（ｆ），１６２．１（ｉ）
【化２６】
【００５１】実施例３
窒素雰囲気下、０℃の条件下で、フラスコ中にナフタレ
ンカリウム０．１７ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−（２，
２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラ
シクロペンチル）エチルメチルアミン０．２１ｇ（１ｍ
ｍｏｌ）および溶媒としてテトラヒドロフラン１５ｍｌ
を加え、１０分間撹拌した。次にエチレンオキシド２．
６４ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で６０時間撹拌
しながら重合した。この反応液に、酢酸０．５ｍｌを添
加して弱酸処理を行い、反応を停止した。この溶液を５
００ｍｌのジエチルエーテルに滴下して再沈させ、沈殿
物を真空乾燥して下式（１１）で表されるα−ヒドロ−
ω−（Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）
ポリオキシエチレンを得た（収率９２％）。
ンカリウム０．１７ｇ（１ｍｍｏｌ）、Ｎ−２−（２，
２，５，５−テトラメチル−１−アザ−２，５−ジシラ
シクロペンチル）エチルメチルアミン０．２１ｇ（１ｍ
ｍｏｌ）および溶媒としてテトラヒドロフラン１５ｍｌ
を加え、１０分間撹拌した。次にエチレンオキシド２．
６４ｇ（６０ｍｍｏｌ）を加え、２０℃で６０時間撹拌
しながら重合した。この反応液に、酢酸０．５ｍｌを添
加して弱酸処理を行い、反応を停止した。この溶液を５
００ｍｌのジエチルエーテルに滴下して再沈させ、沈殿
物を真空乾燥して下式（１１）で表されるα−ヒドロ−
ω−（Ｎ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルアミノ）
ポリオキシエチレンを得た（収率９２％）。
【００５２】得られた化合物をゲルろ過タイプの高速液
体クロマトグラフィーで分析した結果は、ポリオキシエ
チレンの標準サンプルから求めた平均分子量が２９０
０、重量平均分子量／数平均分子量＝１．２であった。
また13Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：３８．６
（ｃ），４２．７（ａ），５６．１（ｄ），５８．０
（ｂ），６１．６（ｈ），６９．１（ｅ），７０．１
（ｆ），７２．０（ｇ）
体クロマトグラフィーで分析した結果は、ポリオキシエ
チレンの標準サンプルから求めた平均分子量が２９０
０、重量平均分子量／数平均分子量＝１．２であった。
また13Ｃ−ＮＭＲの分析結果は次の通りである。13 Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3），δ（ｐｐｍ）：３８．６
（ｃ），４２．７（ａ），５６．１（ｄ），５８．０
（ｂ），６１．６（ｈ），６９．１（ｅ），７０．１
（ｆ），７２．０（ｇ）
【化２７】
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 長崎 幸夫
千葉県柏市豊四季台団地３−１−53−
403
(56)参考文献 特開 平７−48450（ＪＰ，Ａ)
特開 平７−48449（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−279469（ＪＰ，Ａ)
特開 平２−196827（ＪＰ，Ａ)
特開 昭60−92324（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C08G 65/32 - 65/338
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式（１）で表されるポリオキシ
アルキレン誘導体。 【化１】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｘ1は水酸基、カルボキシ
ル基、メルカプト基またはアルデヒド基を示す。〕 - 【請求項２】 下記一般式（２）で表されるポリオキシ
アルキレン誘導体。 【化２】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ3は炭素数
１〜４のアルキレン基を示す。Ｒ1ないしＲ5はそれぞれ
炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一であっても異な
っていてもよい。Ｒ6はシアノ基、あるいは保護された
水酸基、カルボキシル基、メルカプト基またはアルデヒ
ド基を示す。〕 - 【請求項３】 下記一般式（３）で表されるポリオキシ
アルキレン誘導体。 【化３】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｒ6はシアノ基、あるいは
保護された水酸基、カルボキシル基、メルカプト基また
はアルデヒド基を示す。〕 - 【請求項４】 下記一般式（４）で表されるポリオキシ
アルキレン誘導体。 【化４】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1は
炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ1は炭素数１〜
６のアルキル基を示す。〕 - 【請求項５】 一般式（５） 【化５】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０または１である。た
だし、０≦ｐ＋ｑ≦２を満たす。〕で表される環状オキ
シアルキレン化合物の１種または２種以上を、一般式
（６） 【化６】 〔式中、Ｒ1ないしＲ5はそれぞれ炭素数１〜６のアルキ
ル基を示し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ1
は炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｙ3は炭素数１
〜４のアルキレン基を示す。Ｍはアルカリ金属を示
す。〕で表される重合開始剤の存在下に重合した後、得
られた重合体を化学修飾することを特徴とする一般式
（２） 【化７】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ3は炭素数
１〜４のアルキレン基を示す。Ｒ1ないしＲ5はそれぞれ
炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一であっても異な
っていてもよい。Ｒ6はシアノ基、あるいは保護された
水酸基、カルボキシル基、メルカプト基またはアルデヒ
ド基を示す。〕で表されるポリオキシアルキレン誘導体
の製造方法。 - 【請求項６】 一般式（２） 【化８】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ3は炭素数
１〜４のアルキレン基を示す。Ｒ1ないしＲ5はそれぞれ
炭素数１〜６のアルキル基を示し、同一であっても異な
っていてもよい。Ｒ6はシアノ基、あるいは保護された
水酸基、カルボキシル基、メルカプト基またはアルデヒ
ド基を示す。〕で表される化合物を、水または弱酸で処
理することを特徴とする一般式（３） 【化９】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｒ6はシアノ基、あるいは
保護された水酸基、カルボキシル基、メルカプト基また
はアルデヒド基を示す。〕で表されるポリオキシアルキ
レン誘導体の製造方法。 - 【請求項７】 一般式（３） 【化１０】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｒ6はシアノ基、あるいは
保護された水酸基、カルボキシル基、メルカプト基また
はアルデヒド基を示す。〕で表される化合物を、酸また
はアルカリの存在下に加水分解するか、あるいは還元す
ることを特徴とする一般式（１） 【化１１】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1お
よびＹ2はそれぞれ炭素数１〜６のアルキレン基を示
し、同一であっても異なっていてもよい。Ｒ1は炭素数
１〜６のアルキル基を示す。Ｘ1は水酸基、カルボキシ
ル基、メルカプト基またはアルデヒド基を示す。〕で表
されるポリオキシアルキレン誘導体の製造方法。 - 【請求項８】 一般式（５） 【化１２】 〔式中、ｐは０〜２の整数、ｑは０または１である。た
だし、０≦ｐ＋ｑ≦２を満たす。〕で表される環状オキ
シアルキレン化合物の１種または２種以上を、一般式
（６） 【化１３】 〔式中、Ｒ1ないしＲ5はそれぞれ炭素数１〜６のアルキ
ル基を示し、同一であっても異なっていてもよい。Ｙ1
は炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｙ3は炭素数１
〜４のアルキレン基を示す。Ｍはアルカリ金属を示
す。〕で表される重合開始剤の存在下に重合した後、得
られた重合体を水または弱酸で処理することを特徴とす
る一般式（４） 【化１４】 〔式中、ｎは５〜１００００の数、ＡＯは炭素数２〜４
のオキシアルキレン基を示す。オキシアルキレン基は同
一であっても異なっていてもよく、またランダムに付加
していても、ブロック状に付加していてもよい。Ｙ1は
炭素数１〜６のアルキレン基を示す。Ｒ1は炭素数１〜
６のアルキル基を示す。〕で表されるポリオキシアルキ
レン誘導体の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09453294A JP3407397B2 (ja) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09453294A JP3407397B2 (ja) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07300521A JPH07300521A (ja) | 1995-11-14 |
| JP3407397B2 true JP3407397B2 (ja) | 2003-05-19 |
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ID=14112948
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09453294A Expired - Lifetime JP3407397B2 (ja) | 1994-05-06 | 1994-05-06 | ポリオキシアルキレン誘導体および製造方法 |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JP3407397B2 (ja) |
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| US7642323B2 (en) | 1997-11-06 | 2010-01-05 | Nektar Therapeutics | Heterobifunctional poly(ethylene glycol) derivatives and methods for their preparation |
| WO1999057174A1 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Nano Carrier Co. | Polyoxyethylene derivatives having optionally protected amino group at one end and process for producing the same |
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1994
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| US8404494B2 (en) | 2006-12-14 | 2013-03-26 | Jsr Corporation | Non-specific adsorption inhibitor, probe-bonded particles, and method for producing the same |
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