ES2384979T3 - Procedimiento para preparar compuestos de polietilenglicol - Google Patents

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Abstract

Un procedimiento para preparar un compuesto de polietilenglicol sustituido que tiene la fórmula RO(C2H4O)nY en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, n representa el número medio de moles de grupos C2H4O, que está en el intervalo de 600 a 2000 e Y representa hidrógeno o un metal alcalino, teniendo el compuesto de polietilenglicol sustituido una relación del peso molecular medio ponderado al peso molecular medio numérico en el intervalo de 1 a 1,1, determinándose el peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numérico del compuesto de polietilenglicol sustituido por cromatografía de permeabilidad en geles, que comprende las etapas de: (a) formar una mezcla de reacción que comprende un alcohol representado por la fórmula R(OCH2CH2)0-OH, en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, un alcóxido del alcohol y un disolvente polar aprótico poliéter, estando la mezcla de reacción a una temperatura en el intervalo de 80 a 140ºC, siendo la concentración de agua de la mezcla de reacción menos de 10 partes por millón en peso, y estando la relación molar del alcóxido del alcohol al alcohol en el intervalo de 0,01 a 100; (b) poner en contacto la mezcla de reacción con óxido de etileno de modo que el óxido de etileno reacciona en la misma para formar el compuesto de polietilenglicol sustituido.

Description

Procedimiento para preparar compuestos de polietilenglicol
Antecedentes
La presente invenci6n se refiere a compuestos de polietilenglicol y a un procedimiento para preparar dichos
5 compuestos. Mas en particular, la presente invenci6n se refiere a compuestos de polietilenglicol de alto peso molecular que tienen una distribuci6n de pesos moleculares estrecha y a un procedimiento para hacer dichos compuestos. Los compuestos de polietilenglicol de la presente invenci6n son utiles para la modificaci6n quimica de materiales fisiol6gicamente activos, siendo dichos materiales modificados aplicables, por ejemplo, en sistemas de suministro de farmacos.
10 Los compuestos biol6gicamente activos conjugados con polioxialquilenos pueden proporcionar al compuesto una biocompatibilidad potenciada. Vease, por ejemplo, los documentos USP 5.366.735 y USP 6.280.745. Una revisi6n sobre este tema de Zalipsky, en Bioconjugate Cher., 1995,6, p150- 165, identificaba el polietilenglicol como uno de los mejores polimeros biocompatibles para conjugar con un compuesto biol6gicamente activo (tal como un farmaco, una proteina, un peptido o una enzima) para producir un conjugado que tiene propiedades mejoradas, tales como
15 caracteristicas de solubilidad compatible, toxicidad reducida, compatibilidad de superficie mejorada, mayor tiempo en la circulaci6n y menos inmunogenicidad.
El polietilenglicol (PEG) es un polioxialquileno lineal terminado en sus extremos con grupos hidroxilo y representado en general por la f6rmula H0(CH2CH20)nH. Como discute Henmanson en el capitulo 15 de Bioconjugate Techniques (1996), el monometoxi-polietilenglicol (mPEG) representado en general por la f6rmula: CH30(CH2CH20)nH,
20 normalmente se usa para preparar un polietilenglicol conjugado con un compuesto biol6gicamente activo, tipicamente mediante una reacci6n de acoplamiento entre un grupo amina del compuesto biol6gicamente activo y un derivado receptor de amina (tal como mPEG activado con tricloro-s-triazina) formado por el grupo hidroxilo terminal restante del monometoxi-polietilenglicol.
Mas recientemente, se ha desarrollado la llamada quimica de PEGilaci6n de "segunda generaci6n", por ejemplo,
25 para minimizar los problemas de la contaminaci6n por impurezas de dioles del mPEG, para aumentar el peso molecular del mPEG y aumentar la estabilidad del conjugado, vease, Roberts et al., Advanced Drug Delivery Reviews 54 (2002) p459-4. La patente de Estados Unidos 6.455.639 (incorporada en la presente memoria en su totalidad por referencia) describia un mPEG de mayor peso molecular que tiene una distribuci6n de pesos moleculares estrecha. Sin embargo, el peso molecular mas alto descrito en la patente 6.455.639 era 20.861 (peso
30 molecular medio ponderado). Seria un nuevo avance en la tecnica si se descubriera un mPEG de incluso mayor peso molecular, de distribuci6n estrecha de pesos moleculares junto con un procedimiento para producir dicho material.
Resumen de la invencian
La presente invenci6n es un procedimiento para preparar un compuesto de polietilenglicol sustituido que tiene la 35 f6rmula
R0(C2H40)nY
en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, n representa el numero medio de moles de grupos C2H40, que esta en el intervalo de 600 a 2000 e Y representa hidr6geno o un metal alcalino, teniendo el compuesto de polietilenglicol sustituido una relaci6n del peso molecular medio ponderado al peso molecular medio numerico en el 40 intervalo de 1 a 1,1, determinandose el peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numerico del compuesto de polietilenglicol sustituido por cromatografia de permeabilidad en geles, que comprende las etapas de:
(a) formar una mezcla de reacci6n que comprende un alcohol representado por la f6rmula R(0CH2CH2)0-200H, en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, un alc6xido del alcohol y un disolvente polar apr6tico polieter, estando la mezcla de reacci6n a una temperatura en el intervalo de 80 a 140°C, siendo la concentraci6n de agua de la
45 mezcla de reacci6n menos de 10 partes por mill6n en peso, y estando la relaci6n molar del alc6xido del alcohol al alcohol en el intervalo de 0,01 a 100; (b) poner en contacto la mezcla de reacci6n con 6xido de etileno de modo que el 6xido de etileno reacciona en la misma para formar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
El peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numerico del compuesto de polietilenglicol sustituido se determinan por cromatografia de permeabilidad en geles. Debe entenderse que los pesos moleculares medios
50 ponderado y numerico anteriores se determinan basandose en todos los picos del polimero en el cromatograma y no una parte seleccionada del mismo. Cuando R es metilo, entonces el compuesto es mPEG. n esta en el intervalo de 600 a 2000. Mas preferiblemente, n esta en el intervalo de 700 a 1000.
Preferiblemente, la cantidad de polietilenglicol es menor de 5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido. Mas preferiblemente, la cantidad de polietilenglicol es
55 menor de 2,5 por ciento en moles.
A continuaci6n se describe un metodo de cromatografia de liquidos en condiciones criticas especificas para determinar el polietilenglicol.
El procedimiento de la presente invenci6n es un procedimiento para preparar un compuesto de polietilenglicol sustituido que tiene la f6rmula
R0(C2H40)nY
en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, n representa el numero medio de moles de grupos C2H40, que esta en el intervalo de 600 a 2000 e Y representa hidr6geno o un metal alcalino, teniendo el compuesto de polietilenglicol sustituido una relaci6n del peso molecular medio ponderado al peso molecular medio numerico en el intervalo de 1 a 1,1, determinandose el peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numerico del compuesto de polietilenglicol sustituido por cromatografia de permeabilidad en geles, que comprende las etapas de:
(a) formar una mezcla de reacci6n que comprende un alcohol representado por la f6rmula R(0CH2CH2)0-200H, en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, un alc6xido del alcohol, y un disolvente polar apr6tico polieter, estando la mezcla de reacci6n a una temperatura en el intervalo de 80 a 140°C, siendo la concentraci6n de agua de la mezcla de reacci6n menor de 10 partes por mill6n en peso, y estando la relaci6n molar del alc6xido del alcohol al alcohol en el intervalo de 0,01 a 100; (b) poner en contacto la mezcla de reacci6n con 6xido de etileno de modo que el 6xido de etileno reacciona en la misma para formar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
Por definici6n, en la presente memoria un disolvente polar apr6tico es un disolvente polar apr6tico que es un disolvente polieter tal como eter bis(2-metoxietilico). Preferiblemente, el alcohol es un eter metilico de un etilenglicol. Un alcohol particularmente adecuado en la presente invenci6n es el eter metilico del dietilenglicol. Preferiblemente, la temperatura de la reacci6n en la presente invenci6n esta en el intervalo de aproximadamente 90 a aproximadamente 110°C (y mas preferiblemente aproximadamente 100°C). Preferiblemente, el 6xido de etileno se pone en contacto con la mezcla de reacci6n en forma de gas a una presi6n en el intervalo de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 atm6sferas. Preferiblemente, la concentraci6n del compuesto de polietilenglicol sustituido en la mezcla de reacci6n al final de la etapa (b) esta en el intervalo de aproximadamente 20 a aproximadamente 80 por ciento en peso de la mezcla de reacci6n. Mas preferiblemente, la concentraci6n del compuesto de polietilenglicol sustituido en la mezcla de reacci6n al final de la etapa (b), esta en el intervalo de aproximadamente 40 a aproximadamente 60 por ciento en peso de la mezcla de reacci6n.
La mezcla de reacci6n al final de la etapa (b) es probable que contenga polietilenglicol. Sin embargo, en el procedimiento de la presente invenci6n se prefiere que la mezcla de reacci6n al final de la etapa (b) contenga polietilenglicol en una concentraci6n menor de 10 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido. Mas preferiblemente, dicha concentraci6n de polietilenglicol es menor de 5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido. Mas preferiblemente, dicha concentraci6n de polietilenglicol es menor de 2,5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido. 0tra vez, la concentraci6n de polietilenglicol se determina por cromatografia de liquidos en condiciones criticas.
Como se ha discutido antes, al final de la etapa (b) del procedimiento de la presente invenci6n, el compuesto de polietilenglicol sustituido tiene la f6rmula R0(C2H40)nY en la que Y es hidr6geno o un metal alcalino. Debe entenderse que R0(C2H40)nY es una f6rmula empirica, que Y puede ser una mezcla de hidr6geno y un metal alcalino y que cuando Y es un metal alcalino el compuesto puede estar disociado.
Se especula (aunque debe entenderse que los autores de la invenci6n no estan ligados a dicha teoria) que el uso de disolventes polares apr6ticos polieter preferidos (tales como el eter bis(2-metoxietilico)) y/o el uso de alcoholes polieter preferidos (tales como eter metilico del dietilenglicol) promueven la disociaci6n del alc6xido del alcohol en sus respectivos iones porque dichos disolventes y alcoholes tienden a formar complejo con el metal alcalino del alc6xido del alcohol. Un beneficio adicional del uso de los disolventes polares apr6ticos polieter preferidos que creen los autores de la invenci6n (sin estar ligados a dicha teoria) es la naturaleza similar del disolvente en relaci6n con la cadena de polimero en crecimiento, promoviendo asi mas la obtenci6n de polimero de mayor peso molecular.
En relaci6n con la distribuci6n de pesos moleculares, se cree (aunque de nuevo debe entenderse que los autores de la invenci6n no estan ligados a dicha teoria) que usando dichos disolventes y alcoholes en polimerizaciones ani6nicas de 6xido de etileno, la velocidad de iniciaci6n se hace mas rapida con respecto a la velocidad de propagaci6n y que la velocidad de terminaci6n es muy pequefa con respecto a la velocidad de propagaci6n. En la polimerizaci6n ani6nica de 6xido de etileno tipica, la velocidad de iniciaci6n es mas lenta que la velocidad de propagaci6n, y se espera que la distribuci6n de pesos moleculares se ensanche. Sin embargo, se especula que debido a su capacidad para formar complejos con cationes, un disolvente polieter y un alcohol polieter en el procedimiento de la presente invenci6n, aumentan la velocidad de iniciaci6n con respecto a la velocidad de propagaci6n y por lo tanto promueven una distribuci6n de pesos moleculares mas estrecha del compuesto de polietilenglicol sustituido. Se desea una distribuci6n de pesos moleculares estrecha del compuesto de polietilenglicol sustituido para las aplicaciones de PEGilaci6n discutidas antes.
Puesto que el agua inicia la polimerizaci6n del 6xido de etileno para formar polietilenglicol ("diol") y puesto que no se
desea diol en el compuesto de polietilenglicol sustituido de la presente invenci6n, es beneficioso minimizar la concentraci6n de agua de la mezcla de reacci6n durante la etapa (b) del procedimiento de la presente invenci6n. Cuando el agua esta presente al inicio de la reacci6n, el peso molecular del PEG sera aproximadamente dos veces mayor que el peso molecular del compuesto de polietilenglicol sustituido. Hay varias fuentes potenciales de agua, que incluyen el agua en el disolvente, alcohol y 6xido de etileno; el agua que entra en el reactor desde el exterior del reactor, hidr6xido en la base; y el agua generada por la deshidrataci6n del alcohol polietilenglicol.
El disolvente de la polimerizaci6n se puede secar, por ejemplo, por adici6n de tamices moleculares activados. Los tamices se separan por filtraci6n antes de afadir el disolvente al reactor de polimerizaci6n. Alternativa o adicionalmente, el disolvente de polimerizaci6n se puede hacer pasar por una columna de alumina activada para separar el agua y otras impurezas pr6ticas. Tambien se puede usar una columna adicional de tamices moleculares activados. Por definici6n en la presente memoria, el numero de moles de alc6xido usado es el mismo que el numero de moles de base (tal como metal alcalino o hidruro de metal alcalino) usados para producir el alc6xido. Se prefiere el uso de hidruro potasico para generar el alc6xido.
El 6xido de etileno esta disponible en el comercio con un contenido de agua menor de 5 ppm en peso. Cualquier nitr6geno dirigido al reactor preferiblemente se seca hasta un punto de rocio menor de -100°C, usando, por ejemplo, un sistema de secado de gas Drierite. Las adiciones al reactor se deben hacer de una forma que excluya la contaminaci6n por la humedad atmosferica. El mejor secado del sistema del reactor es llevando a cabo una reacci6n y descartando el primer lote. Despues de un lavado con disolvente seco para separar el producto de reacci6n de dicho primer lote, el sistema del reactor se cierra hermeticamente mientras se prepara el siguiente lote.
La temperatura durante la etapa (b) esta en el intervalo de aproximadamente 80 a aproximadamente 140°C, y preferiblemente de aproximadamente 90 a aproximadamente 110°C. El metal alcalino del alc6xido preferiblemente es potasio. La presi6n del reactor se elige para adaptarse a la presi6n nominal del reactor, pero en general es de aproximadamente 1 a menos de aproximadamente 7 kg/cm2. La relaci6n molar de 6xido de etileno a alc6xido de metal alcalino se elige para producir un polimero del peso molecular deseado. El alcohol especifico se elige para proporcionar el grupo terminal deseado, que tipicamente es un grupo monometilo. El alcohol preferiblemente contiene unidades de etilenglicol, tal como eter metilico del dietilenglicol (Dowanol DM nombre comercial de The Dow Chemical Company), que, como se ha discutido antes, puede promover la velocidad de iniciaci6n.
El disolvente de polimerizaci6n se elige de disolventes polares apr6ticos polieter que preferiblemente se purifican facilmente. Se prefieren los disolventes de eter glic6lico tales como diglima (eter bis(2-metoxietilico)). La cantidad de disolvente usado se ajusta para controlar la viscosidad de la polimerizaci6n, y puede estar en el intervalo para proporcionar un compuesto de polietilenglicol sustituido que contiene de 20 a 80% en peso de disolvente, pero tipicamente de 40 a 60% en peso de disolvente. Los compuestos de polietilenglicol sustituidos de peso molecular mas alto de la presente invenci6n, en general producen una disoluci6n de viscosidad mayor para cualquier concentraci6n dada en el disolvente.
Despues de la etapa (b), la mezcla de reacci6n se mezcla, por ejemplo, con un disolvente de precipitaci6n tal como un heptano o hexano, para precipitar el producto en una forma s6lida y separar el disolvente de polimerizaci6n. Preferiblemente tambien se afade un acido tal como acido acetico, para precipitar un producto neutro.
La cromatografia de liquidos en condiciones criticas se ha usado para determinar el polietilenglicol en el mPEG (vease, por ejemplo, Kazanskii et al., Polyrer Science, Series A, Vol 42, No. 6 (2000), p585-595. Sin embargo, el grado de resoluci6n de los picos del polietilenglicol y el mPEG normalmente es pobre (vease la Fig. 2 de la referencia de Kazanskii et al.). El grado de resoluci6n de los picos del polietilenglicol y el mPEG en la cromatografia de liquidos en condiciones criticas se puede mejorar significativamente derivatizando el polietilenglicol y el mPEG, por ejemplo, con cloruro de dinitrilobenzoilo.
La cantidad de polietilenglicol en la presente invenci6n se determina por el siguiente procedimiento: (a) se mezclan 0,1 g de compuesto con 1 ml de acetonitrilo seco que contiene 150 microequivalentes de 4-dimetilaminopiridina y 1 ml de acetonitrilo seco que contiene 150 microequivalentes de cloruro de dinitrobenzoilo, y la mezcla se calienta a 100°C durante 15 min, y despues se inactiva con 3 ml de agua para producir una muestra para la inyecci6n; (b) se inyectan 5 microlitros de la muestra para inyecci6n en una fase m6vil de 52% de A y 48% de B (en la que A es acetonitrilo al 47% en agua y B es acetonitrilo al 43% en agua), con un caudal de la fase m6vil de 0,75 mililitros por minuto, y se hace fluir a traves de una columna de fase inversa C18 Zoebax Brand SB300 de 5 µm de diametro de empaquetamiento, a una temperatura de la columna de 32°C, teniendo la columna un diametro interno de 4,6 mm y una longitud de 150 mm, seguido de un detector de UV (absorbancia a 230 nm) para producir un cromatograma; (c) el cromatograma tiene un pico a aproximadamente 2,5 min (relacionado principalmente con el exceso de cloruro de dinitrobenzoilo), un pico a aproximadamente 4,5 min del compuesto de polietilenglicol sustituido derivatizado de la presente invenci6n y un pico con buena resoluci6n a aproximadamente 9,5 min del polietilenglicol derivatizado (diol derivatizado). La cantidad en porcentaje en moles de polietilenglicol de los moles totales de polietilenglicol y compuesto de polietilenglicol sustituido de la presente invenci6n, se define en la presente memoria como: la mitad del area del pico del polietilenglicol derivatizado dividido entre la suma de la mitad del area del pico del polietilenglicol derivatizado y el area del pico del compuesto de polietilenglicol sustituido derivatizado de la presente invenci6n, multiplicado por 100.
Debe entenderse que el procedimiento anterior se refiere a una columna de fase inversa especifica que trabaja en condiciones criticas especificas y que, como se sabe bien en la tecnica de la cromatografia de liquidos en condiciones criticas, probablemente sera necesario determinar las condiciones criticas para otro sistema especifico, cuyas condiciones criticas probablemente tendran variaciones con las condiciones anteriores, pero cuyas condiciones criticas se pueden determinar mediante experimentaci6n razonable.
EJEMPLO
Un reactor de acero inoxidable de 19 litros, lavado dos veces con 10 kg de diglima despues del lote previo, se carga con 28,02 g (0,233 mol) de eter metilico del dietilenglicol anhidro (Dowanol DM, conservado sobre tamices moleculares de 4 A), 3,21 g (0,024 mol) de hidruro potasico al 30% y 7,32 Kg de diglima. El diglima se transfiere al reactor a traves de una columna de 5,1 cm x 91,4 cm de alumina activada, seguida de una columna de 5,1 cm x 91,4 cm de tamices moleculares activados de 3 angstroms de numero de malla 8-12, a una velocidad de aproximadamente 0,08 Kg/min. El reactor se calienta a 100°C. Se determina que la concentraci6n de agua de la mezcla de reacci6n es 6,3 ppm. Despues de una prueba de presi6n del dep6sito de alimentaci6n directa (AD) del 6xido de etileno (E0), el dep6sito de AD se carga con 7,480 kg (170 mol) de E0 (contenido de agua < 5 ppm). El reactor de 19 litros se ventila a menos de aproximadamente 2,45 kg/cm2, y se inicia la adici6n de E0. El E0 se afade a una velocidad para mantener una presi6n menor de 7 kg/cm2 a una temperatura de 100°C, y continua durante 7 horas. Tras completarse la adici6n de E0, el reactor se enfria a 70°C y se aplica vacio. La presi6n se ajusta a 0,07-0,14 kg/cm2 por adici6n de nitr6geno mediante un sif6n invertido. Se continua el purgado durante 1 h y despues se cierra la valvula de vacio. El reactor se presuriza a aproximadamente 2,45 kg/cm2, y el producto se vacia a traves de la valvula inferior a un bid6n de acero inoxidable de 19 litros. El reactor se lava 2 veces con porciones de 10 kg de diglima. Despues de un segundo lavado, el reactor vacio se calienta a 140°C con una purga de nitr6geno entre la valvula inferior y la valvula de ventilaci6n en la parte superior del reactor durante aproximadamente 15 minutos. El reactor se cierra hermeticamente y se enfria para una reacci6n posterior.
Se carga una porci6n de 5,0 kg del producto del reactor de mPEG en un recipiente de vidrio de 12 litros, con camisa y drenaje inferior, colocado encima de un matraz de fondo redondo de 50 litros, de vidrio y con drenaje inferior. La temperatura en el matraz de 12 litros se mantiene a 65°C usando un bafo de agua de recirculaci6n. La tuberia de transferencia al recipiente de 50 litros se calienta a aproximadamente 70°C usando cinta termica. El recipiente de 50 litros se carga con 17,3 kg de heptano y 1,3 g de acido acetico. La disoluci6n de mPEG caliente se transfiere al matraz de 50 litros a lo largo de 63 min, formando un precipitado blanco. La temperatura en el recipiente de 50 litros aumenta de temperatura ambiente a 36°C durante la adici6n. La suspensi6n se agita durante la noche, despues el s6lido se aisla por filtraci6n a vacio. La torta de filtraci6n se recoge en embudos sinterizados de 3 litros y se lava con 8,5 kg de heptano reciente. La torta humeda se transfiere a bandejas de secado y se seca a 30°C a vacio hasta un peso constante, en aproximadamente 44 horas. El producto mPEG resultante se caracteriza por analisis por GPC para determinar las caracteristicas del polimero tales como el peso molecular y la polidispersidad (D). El peso molecular maximo (Mp) es 28.613. El peso molecular medio numerico (Mn) es 28.176. El peso molecular medio ponderado (Mw) es 28.910. La dispersi6n de pesos moleculares (Mw/Mn) es 1,026. El contenido de diol PEG se determina por cromatografia de liquidos en condiciones criticas.
EJEMPLOS ADICIONALES
La siguiente tabla 1 lista diferentes recetas de reacci6n usando el sistema descrito en el ejemplo anterior (el lote 4046 es el ejemplo anterior). La siguiente tabla 2 lista los resultados de los analisis para diferentes lotes de la tabla 1
TABLA 1
Dowanol DM KH al 30% P,
Diglima E0 Polimero Tiempo Reac. Velocidad de adici6n
P, g
g P, g P, g % en p (h) del E0 kg/h
3178
40,00 6,80 0,15 4800 7005 59,4 6,0 1,17
3179
40,10 6,70 0,15 4820 7000 59,3 5,1 1,37
3181
80,00 13,50 0,15 2400 3435 59,3 2,3 1,49
4006
40,05 4,52 0,10 4800 6860 58,9 7,4 0,92
4008
26,99 3,00 0,10 8100 6810 45,7 11,0 0,62
4012
40,01 4,45 0,10 4800 6860 58,9 10,0 0,69
4013
40,00 4,46 0,10 4800 7100 59,8 10,0 0,71
4018
40,01 4,46 0,10 4800 7110 59,8 5,8 1,24
4019
27,03 3,00 0,10 8120 7095 46,7 6,5 1,09
4024
15,01 1,68 0,10 9780 5060 34,2 5,5 0,92
4025
25,01 2,79 0,10 7500 6565 46,8 7,5 0,88
4028
18,04 2,01 0,10 8110 6760 45,5 10,0 0,68
4029
13,30 1,50 0,10 4840 5200 51,8 8,0 0,65
4034
80,02 8,91 0,10 2420 3490 59,5 4,5 0,78
4036
20,42 234 0,10 8020 7875 49,6 9,0 0,88
4039
40,02 4,54 0,10 4800 7120 59,8 8,0 0,89
4041
40,02 4,57 0,10 4820 7125 59,7 7,0 1,02
4042
20,01 2,35 0,11 8020 7875 49,6 12,0 0,66
4046
28,02 3,21 0,10 7320 7480 50,6 7,0 1,07
4047
20,00 2,35 0,11 8020 7870 49,6 9,5 0,83
TABLA 2
Diol
agua
% mol
ppm
3181
5273 4619 4769 4739 1,032 0,54 0,065 10,9
4034
5354 4729 4884 4837 1,033 0,63 0,076 12,7
4006
20674 18735 19283 18852 1,029 2,89 0,174 14,9
4012
20695 19896 20389 20095 1,025 2,02 0,121 10,3
3179
21068 20125 20829 20515 1,035 2,44 0,147 12,4
3178
21135 16513 17350 16394 1,11 19,9 1,19 100,5
4013
21420 19479 20098 19763 1,032 1,88 0,113 9,46
4018
21445 23827 24501 24116 1,028 3,88 0,233 19,5
4039
21469 20551 21127 20748 1,028 2,54 0,152 12,7
4041
21484 19665 20046 20048 1,019 1,62 0,097 8,09
4008
30398 28870 29903 29373 1,036 2,95 0,119 7,97
4019
31618 28118 28976 28707 1,031 3,11 0,126 8,27
4025
31619 32227 33151 32837 1,029 3,60 0,134 9,51
4046
32154 28176 28910 28613 1,026 2,23 0,094 6,32
4024
40573 31945 32586 32469 1,02 3,37 0,076 5,12
4028
45087 38713 39678 39586 1,025 3,84 0,104 6,99
4036
46398 39574 40802 40506 1,031 5,19 0,159 9,99
4029
47037 39015 40244 39711 1,032 4,04 0,081 8,06
4047
47340 41996 43669 42756 1,040 3,42 0,103 6,45
4042
47346 40983 42457 41818 1,036 4,36 0,131 8,23
En las tablas anteriores, P es peso; g es gramos; KH es hidruro potasico; Eq es equivalente; E0 es 6xido de etileno; Tiempo Reac. es tiempo de reacci6n; kg es kilogramos; PM teor. es peso molecular te6rico; Mn es el peso molecular medio numerico; Mw es el peso molecular medio ponderado; Mp es el peso molecular pico; D es la relaci6n de distribuci6n de pesos moleculares o Mw dividido entre Mn; % mol es el porcentaje en moles; y ppm es partes por mill6n en peso.
En conclusi6n, debe ser facilmente evidente que aunque la invenci6n se ha descrito antes en relaci6n con sus realizaciones preferidas, debe entenderse que la presente invenci6n no esta limitada por las mismas sino que se pretende que cubra todas las alternativas, modificaciones y equivalentes que estan incluidos en el alcance de la invenci6n como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1.-Un procedimiento para preparar un compuesto de polietilenglicol sustituido que tiene la f6rmula
    R0(C2H40)nY
    en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, n representa el numero medio de moles de grupos C2H40, que esta en el intervalo de 600 a 2000 e Y representa hidr6geno o un metal alcalino, teniendo el compuesto de polietilenglicol sustituido una relaci6n del peso molecular medio ponderado al peso molecular medio numerico en el intervalo de 1 a 1,1, determinandose el peso molecular medio ponderado y el peso molecular medio numerico del compuesto de polietilenglicol sustituido por cromatografia de permeabilidad en geles, que comprende las etapas de:
    (a) formar una mezcla de reacci6n que comprende un alcohol representado por la f6rmula R(0CH2CH2)0-200H, en la que R representa un grupo hidrocarburo C1-7, un alc6xido del alcohol y un disolvente polar apr6tico polieter, estando la mezcla de reacci6n a una temperatura en el intervalo de 80 a 140°C, siendo la concentraci6n de agua de la mezcla de reacci6n menos de 10 partes por mill6n en peso, y estando la relaci6n molar del alc6xido del alcohol al alcohol en el intervalo de 0,01 a 100; (b) poner en contacto la mezcla de reacci6n con 6xido de etileno de modo que el 6xido de etileno reacciona en la misma para formar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
  2. 2.-El procedimiento de la reivindicaci6n 1, en el que el disolvente polieter es el eter bis(2-metoxietilico).
  3. 3.-El procedimiento de la reivindicaci6n 1, en el que el alcohol es el eter monometilico del dietilenglicol.
  4. 4.-El procedimiento de la reivindicaci6n 2, en el que el alcohol es el eter monometilico del dietilenglicol.
  5. 5.-El procedimiento de la reivindicaci6n 4, en el que la temperatura de la mezcla de reacci6n esta en el intervalo de 90 a 110°C.
  6. 6.-El procedimiento de la reivindicaci6n 4, en el que la concentraci6n del compuesto de polietilenglicol sustituido en la mezcla de reacci6n al final de la etapa (b) esta en el intervalo de 20 a 80 por ciento en peso de la mezcla de reacci6n.
  7. 7.-El procedimiento de la reivindicaci6n 4, en el que la concentraci6n del compuesto de polietilenglicol sustituido en la mezcla de la reacci6n al final de la etapa (b) esta en el intervalo de 40 a 60 por ciento en peso de la mezcla de reacci6n.
  8. 8.-El procedimiento de la reivindicaci6n 4, en el que la mezcla de reacci6n al final de la etapa (b) tambien contiene polietilenglicol, siendo la cantidad de polietilenglicol menor de 10 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido, determinandose la cantidad de polietilenglicol por cromatografia de liquidos en condiciones criticas.
  9. 9.-El procedimiento de la reivindicaci6n 4, en el que la mezcla de reacci6n al final de la etapa (b) tambien contiene polietilenglicol, siendo la cantidad de polietilenglicol menor de 5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido, determinandose la cantidad de polietilenglicol por cromatografia de liquidos en condiciones criticas.
  10. 10.-El procedimiento de la reivindicaci6n 4, en el que la mezcla de reacci6n al final de la etapa (b) tambien contiene polietilenglicol, siendo la cantidad de polietilenglicol menor de 2,5 por ciento en moles de los moles totales de polietilenglicol y el compuesto de polietilenglicol sustituido, determinandose la cantidad de polietilenglicol por cromatografia de liquidos en condiciones criticas.
  11. 11.-El procedimiento de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende la etapa despues de la etapa (b) de afadir un acido a la mezcla de reacci6n de modo que Y es esencialmente hidr6geno.
  12. 12.-El procedimiento de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende la etapa despues de la etapa (b) de mezclar la mezcla de reacci6n con un disolvente no polar para precipitar el compuesto de polietilenglicol sustituido.
  13. 13.-El procedimiento de la reivindicaci6n 1, que ademas comprende la etapa despues de la etapa (b) de mezclar la mezcla de reacci6n con una mezcla que comprende un disolvente no polar y un acido para precipitar el compuesto de polietilenglicol sustituido, en el que Y es esencialmente hidr6geno.
  14. 14.-El procedimiento de la reivindicaci6n 1, en el que n es al menos 700.
  15. 15.-El procedimiento de la reivindicaci6n 1, en el que el alcohol es un alcohol polieter.
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