CN115536598B - 一种1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法 - Google Patents

一种1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种1,4‑二甲基‑2,5‑哌嗪二酮类化合物的合成新方法，涉及有机合成技术领域，其特点是：将哌嗪二酮类化合物、甲酸和甲醛溶液经加热，一步反应生成1,4‑二甲基‑2,5‑哌嗪二酮类化合物；本发明原料廉价易得，1,4位同时甲基化产率高，常压反应，易于实现工业化。

Description

一种1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体来说是一种1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法。
背景技术
1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物，又称环二肽，是一类广泛存在于自然界中的次生代谢产物，许多2,5-二酮哌嗪类天然产物在抗肿瘤、抗病毒以及抗微生物等领域有显著的生物活性，成为科学家研究热点。
以人体常见氨基酸为结构单元的1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物，以其作为核心骨架，在开发生物合成天然产物方面具有重要意义。
目前其合成路线哌嗪二酮类化合物为原料，首先利用氢化钠作为碱，碘甲烷或者硫酸二甲酯为甲基化试剂，合成相应的1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物，该路线原料氢化钠、碘甲烷、硫酸二甲酯全部为危险化学品，其中碘甲烷和硫酸二甲酯为剧毒化学品，导致改路线存在巨大的危险因素。
因此开发一种安全、高效的1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物具有显著的经济、科技意义。
发明内容
针对以上技术不足，本发明提供一种1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法；本方法原料安全、廉价，反应易操控，1,4位同时甲基化转化率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法，具体合成步骤如下：
向反应容器中加入甲酸、甲醛和醇类溶剂，搅拌加热反应，然后加入哌嗪二酮类化合物，在60～115℃下保温反应2～5小时，反应结束后降至25～30℃，得到反应液，将反应液浓缩得到浓缩液，将浓缩液加入二氯甲烷和石油醚体积比为1:1的混合溶液中，加热回流20分钟后降温，待析出白色晶体后过滤，滤饼干燥得到的固体为3,6-二烷基-1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮；
所述哌嗪二酮类化合物为2,5-哌嗪二酮、3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮、3,6-二异丙基哌嗪-2,5-二酮或3,6-二异丁基-2,5-哌嗪二酮；
所述哌嗪二酮类化合物、甲酸和甲醛的摩尔比为1:2～20:2～10；
所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇；
其中甲醛的质量浓度为37%；
所述哌嗪二酮类化合物加料方式为固体加料，分3-5次加入，加料时间为1～4h。
优选的，所述哌嗪二酮类化合物、甲酸和甲醛的摩尔比为1:6:3。
优选的，所述醇类溶剂为乙醇。
优选的，所述哌嗪二酮类化合物加料方式为分3次加入，加料时间为2h。
优选的，所述加热温度为70～90℃。
优选的，所述保温时间为3h。
本发明的1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成原理如下：
。
本发明以哌嗪二酮类化合物为原料，与甲酸和甲醛溶液一步反应制备1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物；首先哌嗪上胺与甲醛缩合为亚甲基亚胺中间体，亚胺被甲酸还原胺化生成目标产物，同时生成二氧化碳脱离反应体系，其中二氧化碳生成是该反应的驱动力。
本发明具有以下有益效果：
本发明的1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法，以哌嗪二酮类化
合物为原料，与甲酸和甲醛溶液一步反应制备1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物；本方法原料廉价易得，工艺安全，在实际应用中可实施性高。
具体实施方式
以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述，但本发明并不限于此，具体保护范围见权利要求。
实施例1
1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮合成：将2.76kg甲酸、2.43kg质量浓度为37%的甲醛
溶液和9kg乙醇加入反应容器，搅拌加热至75℃，固体加料器将2,5-哌嗪二酮1.14kg，分3次加入到反应体系中，加料时间2h，加料完毕后保温反应3h，反应结束后降至26℃，浓缩反应液，将浓缩液加入到2L二氯甲烷和石油醚体积比为1:1的混合溶液中，加热回流20分钟，后降温析出白色晶体，过滤，干燥得到1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮，固体收率为92%，HPLC测得纯度99.4%（1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 2.93 (6H, s, CH3), 3.93 (4H,s, CH2)；13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ: 35.27 (CH3), 59.67 (CH2), 164.47 (CON)）。
实施例2
3,6-二甲基-1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮合成：将2.76kg甲酸、2.43kg质量浓度为
37%的甲醛溶液和9kg异丙醇加入反应容器，搅拌加热至80℃，固体加料器将3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮1.43kg，分3次加入到反应体系中，加料时间2h，加料完毕后保温反应3h，反应结束后降至26℃，浓缩反应液，将浓缩液加入到2L二氯甲烷和石油醚体积比为1:1的混合溶液中，加热回流20分钟，后降温析出白色晶体，过滤，干燥得到3,6-二甲基-1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮，固体收率为88.4%，HPLC测得纯度98.9%（1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ:1.50-1.52(6H, d, CH3), 2.88 (6H, s, CH3), 3.92-3.97 (2H, m, CHCH3)；13CNMR (100MHz, CDCl3) δ: 18.42 (CH3), 19.31 (CH3), 50.78(CH3), 171.35 (CON), 171.90(CON)。
实施例3
3,6-二异丙基-1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮合成：将2.76kg甲酸、2.43kg质量浓度为
37%的甲醛溶液和9kg正丙醇加入反应容器，搅拌加热至85℃，固体加料器将3,6-二异丙基哌嗪-2,5-二酮1.98kg，分3次加入到反应体系中，加料时间3h，加料完毕后保温反应3h，反应结束后降至26℃，浓缩反应液，将浓缩液加入到2L二氯甲烷和石油醚体积比为1:1的混合溶液中，加热回流20分钟，后降温析出白色晶体，过滤，干燥得到3,6-二异丙基-1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮，固体收率为88.0%，HPLC测得纯度99.1%（1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ: 0.95-0.97 (6H, d，CH3), 1.04-1.06 (6H, d, CH3),2.31-2.38(2H, m, CH(CH3)2), 2.97(6H, s, NCH3), 3.90-3.92(1H, d, CH), 4.01-4.02 (1H, d, CHN)；13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ: 19.3 (CH3), 20.3 (CH3), 31.1 (CH), 44.9(CH), 53.1(CH3), 167.9(CON)。
实施例4
3,6-二异丁基-1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮合成：将2.76kg甲酸、2.43kg质量浓度为
37%的甲醛溶液和9kg正丙醇加入反应容器，搅拌加热至85℃，固体加料器将3,6-二异丁基-2,5-哌嗪二酮2.26kg，分3次加入到反应体系中，加料时间2h，加料完毕后保温反应3h，反应结束后降至28℃，浓缩反应液，将浓缩液加入到2L二氯甲烷和石油醚体积比为1:1的混合溶液中，加热回流20分钟，后降温析出白色晶体，过滤，干燥得到3,6-二异丁基-1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮，固体收率为89.5%，HPLC测得纯度99.2%(1H-NMR 400MHz, CDCl3):δ: 0.94-0.95 (6H, d,CH3), 0.98-0.99 (6H, d, CH3), 1.51-1.56 (2H, m,CH2), 1.61-1.67 (2H,m, CH2), 1.93-2.01 (2H，m,CH(CH3)2), 2.93 (6H, s, NCH3), 3.81(2H, dd,CHN),13C-NMR (100 MHz, CDCl3): δ: 21.6 (CH3),22.2 (CH3),25.3 (CH2),32.6 (CH),43.7(CH), 57.4(CH3),165.7(CON)。
实施例5
1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮合成：将0.92kg甲酸、1.62kg质量浓度为37%的甲醛
溶液和9kg正丁醇加入反应容器，搅拌加热至60℃，固体加料器将2,5-哌嗪二酮1.14kg，分4次加入到反应体系中，加料时间1h，加料完毕后保温反应2h，反应结束后降至25℃，浓缩反应液，将浓缩液加入到2L二氯甲烷和石油醚体积比为1:1的混合溶液中，加热回流20分钟，后降温析出白色晶体，过滤，干燥得到1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮，固体收率为84.7%，HPLC测得纯度99.0%。
实施例6
1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮合成：将9.2kg甲酸、8.1kg质量浓度为37%的甲醛溶
液和18kg正丁醇加入反应容器，搅拌加热至115℃，固体加料器将2,5-哌嗪二酮1.14kg，分4次加入到反应体系中，加料时间4h，加料完毕后保温反应5h，反应结束后降至25℃，浓缩反应液，将浓缩液加入到2.5L二氯甲烷和石油醚体积比为1:1的混合溶液中，加热回流20分钟，后降温析出白色晶体，过滤，干燥得到1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮，固体收率为85.6%，HPLC测得纯度99.1%。

Claims (4)

1.一种1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法，其特征在于：具体合成步骤如下：
向反应容器中加入甲酸、甲醛和醇类溶剂，搅拌加热反应，然后加入哌嗪二酮类化合物，在70~90℃下保温反应2～5小时，反应结束后降至25～30℃，得到反应液，将反应液浓缩得到浓缩液，将浓缩液加入二氯甲烷和石油醚体积比为1:1的混合溶液中，加热回流20分钟后降温，待析出白色晶体后过滤，滤饼干燥得到的固体为3,6-二烷基-1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮；
所述哌嗪二酮类化合物为2,5-哌嗪二酮、3,6-二甲基-2,5-哌嗪二酮、3,6-二异丙基哌嗪-2,5-二酮或3,6-二异丁基-2,5-哌嗪二酮；
所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇；
其中甲醛的质量浓度为37%；
所述哌嗪二酮类化合物加料方式为固体加料，分3-5次加入，加料时间为1～4h；
所述哌嗪二酮类化合物、甲酸和甲醛的摩尔比为1:6:3。
2.如权利要求1所述的1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法，其特征在于：所述醇类溶剂为乙醇。
3.如权利要求1所述的1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法，其特征在于：所述哌嗪二酮类化合物加料方式为分3次加入，加料时间为2h。
4.如权利要求1所述的1,4-二甲基-2,5-哌嗪二酮类化合物的合成新方法，其特征在于：所述保温时间为3h。
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