CN113817005A - 一种阿奇霉素有关物质及其合成方法 - Google Patents

一种阿奇霉素有关物质及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿奇霉素有关物质及其合成方法，属于有机化学合成技术领域，其特征在于：以红霉素亚胺醚为原料，加水，调pH到4.5‑5.5，溶清后加入铂碳催化剂，通入压缩空气鼓泡，搅拌反应2h过滤，滤液回收蒸干后加入丙酮甲醇混合液溶解，加入前滤得催化剂，通氢气，升温保压反应；过滤催化剂，料液回收干，加入丙酮、甲醛、甲酸，控制pH5‑6，升温进行N‑甲基化反应，反应结束，调碱分层得到有机层，加水结晶得到粗品，进一步纯化得到成品，本发明制备的阿奇霉素有关物质，不仅能够作为对照品应用于阿奇霉素杂质的定性和定量分析，还有利于提升阿奇霉素用药安全性。

Description

一种阿奇霉素有关物质及其合成方法
技术领域
本发明涉及一种阿奇霉素有关物质，具体是指3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素及其合成方法，属于有机化学合成技术领域。
背景技术
阿奇霉素(Azithromycin)作为第二代红霉素类产品，是克罗地亚普利瓦制药公司研制开发的第一个半合成氮杂十五元环大环内酯抗生素。将红霉素A9－酮基肟化后经贝克曼重排，加氢还原，N-甲基化等一系列反应得到阿奇霉素。这种结构上的差异阻碍了内部形成半酮缩醛的反应，使得阿奇霉素相比于红霉素A具有更强的酸稳定性。阿奇霉素与红霉素在抗菌机理上具有共同性，均通过与细菌细胞中核糖体50S亚基结合，阻碍细菌转肽过程，抑制依赖于RNA的蛋白质的合成而达到抗菌作用。但由于结构的改变，阿奇霉素比红霉素具有更广泛的抗菌谱，能抑制多种革兰阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内酯类对嗜血杆菌作用差的不足。
它被广泛应用于呼吸系统，泌尿系统及皮肤软组织感染等，美国FDA批准替代青霉素类药物作为抗感染药物的一线药物，还可以治疗艾滋病患者分支杆菌感染。阿奇霉素的另一个突出优点是具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转移到感染部位，达到很高的组织浓度。阿奇霉素还具有半衰期长，给药次数少，疗程较短，不良反应发生率低等优点，在国际抗感染药物市场上一直是炙手可热的品种。
关于阿奇霉素有关物质的研究中，包括中国药典2015年版、美国药典USP40版、欧洲药典EP9.0版，都详细介绍了各杂质的结构式，相对保留出峰时间，含量计算校正因子和控制限度。在《中国药典》2015版中，阿奇霉素药品标准中要求控制为9个杂质，分别为杂质A，杂质B，杂质H，杂质I，杂质J，杂质H，杂质Q，杂质R及杂质S。由于我国对其控制比其他国家少，不利于保证临床用药的安全性，因此，提供更多的阿奇霉素杂质，并将其制备成纯品并进行结构鉴定，对保证临床用药的安全性，填补阿奇霉素有关物质研究的空白都有很大的帮助。
有基于此，做出本申请。
发明内容
本发明的第一方面目的是提供一种新的阿奇霉素有关物质，其结构式如下：
Figure BDA0003303436960000021
中文名称为：3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素。
分子式：C40H76N2O12。
本发明提供的一种3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素，在欧洲药典、中国药典中均未公开，属于未知杂质，本发明通过制备该杂质，并对其结构进行鉴定，填补了阿奇霉素有关物质数据库的空白，为阿奇霉素的用药安全提供了重要依据。
本发明的第二方面是提供一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)红霉素亚胺醚的N甲基的氧化
将红霉素亚胺醚加入去离子水中，调pH到4.5-5.5，溶清后加入催化剂，通入压缩空气鼓泡，搅拌反应,过滤得到3'-N-去甲基-3'-N-甲酰基红霉素亚胺醚溶液；
步骤(1)中：
所述红霉素亚胺醚为红霉素6，9-亚胺醚，红霉素亚胺醚与水的质量比比例为1：5，调酸剂为试剂盐酸；
所述催化剂为铂碳或钯炭，优选为铂碳；催化剂中金属含量为5％-10％，优选为10％；催化剂和红霉素亚胺醚的质量比为1：5-10，优选1：7。
反应温度为50-60℃，反应釜空气的鼓泡压力为0.05-0.20MPa，反应时间为10-14h。
反应结束后，过滤除去催化剂，滤液减压蒸干去除水分。
(2)3'-N-去甲基-3'-N-异丙基二氢高红霉素的制备
将步骤(1)制备的产物加入丙酮甲醇混合液，加入步骤1过滤得催化剂，通氢气，升温保压反应，制备得3'-N-去甲基-3'-N-异丙基二氢高红霉素。
步骤(2)中：
丙酮甲醇混合液中，甲醇和丙酮的比例为5：1～5(体积比)，最优比例为2.4：1，即混合溶剂中丙酮的含量为30％。
所述催化剂可以为铂碳或钯炭，优选为铂碳，催化剂金属含量10％。
反应的压力为1.0-1.6MPa，温度为30-60℃，优选反应温度为40℃。
当反应取样点板红霉素亚胺醚点板斑点几乎不见即可认为反应结束。
反应时间为3-8h，优选为5h。
反应结束，过滤去除催化剂，料液回收得到3'-N-去甲基-3'-N-异丙基二氢高红霉素。
(3)3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的制备
将上步得到的料液，加入丙酮、甲醛、甲酸，当反应的pH为5-6，温度为50-60℃，反应时间为14～24h时，反应可以充分稳定进行。
反应结束后，反应得到的3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素料液加碱调pH10～11，分层得到有机层，按丙酮和水比例为2：3的比例加入水结晶，过滤烘干得到粗品较为稳定。
(4)将粗品溶解于C6～C8脂肪烃中，过硅胶柱层析，用极性混合溶剂进行解吸，蒸发结晶得到成品。
溶解溶剂为正己烷、正庚烷、正辛烷，优选为正庚烷。
粗品与溶剂的比例为1：16～20，优选为1：18。
解吸用极性混合溶剂选择对应溶解溶剂与乙醇的混合溶剂，溶解溶剂和乙醇的比例为1：0.5～1，优选1：0.6。
经提纯后，从粗品制备的成品含量高达95％以上。
本发明对目标产物进行了红外图谱、核磁共振、质谱分析，并根据检测结果确证了其结构。
本发明涉及的反应方程式如下：
Figure BDA0003303436960000031
本发明制备的一种阿奇霉素未知杂质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素，其产品纯度达95％以上，其用途是：能够作为对照品应用于阿奇霉素杂质的定性和定量分析，有利于提升阿奇霉素的用药安全，填补了阿奇霉素杂质研究的空白。
本发明的有益效果如下：
本发明制备了一种阿奇霉素未知杂质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素并确认其结构，并制得相应产品纯度95％以上，能够作为对照品应用于阿奇霉素杂质的定性和定量分析，有利于提升阿奇霉素的用药安全，填补了阿奇霉素杂质研究的空白。
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
附图说明
图1为本发明实施例制备的阿奇霉素有关物质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的红外图谱；
图2为本发明实施例阿奇霉素有关物质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的核磁共振氢谱(1H-NMR)；
图3为本发明实施例阿奇霉素有关物质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的13C-NMR碳谱；
图4为本发明实施例阿奇霉素有关物质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的DEPT135°碳谱；
图5为本发明实施例阿奇霉素有关物质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的1H-1HCOSY相关谱；
图6为本发明实施例阿奇霉素有关物质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的HSQC的相关谱；
图7为本发明实施例阿奇霉素有关物质3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的HMBC相关谱。
具体实施方式
本实施例所用的原料为红霉素6，9-亚胺醚，可以通过市售获得，或者以硫氰酸红霉素为原料，通过肟化和重排反应两步反应制备得到。
实施例1、
(1)制备3'-N-去甲基-3'-N-甲酰基红霉素亚胺醚
将20g红霉素亚胺醚溶液100ml去离子水中，然后在5℃以下缓慢滴加36％的试剂盐酸，调pH到5.0，溶清后加入3g 10％的铂碳，开始向反应液鼓泡通入压缩空气，控制压力0.07MPa，升温到56℃开始保温反应12h，反应结束后，过滤除去催化剂，得到3'-N-去甲基-3'-N-甲酰基红霉素亚胺醚溶液。
(2)制备3'-N-去甲基-3'-N-异丙基二氢高红霉素
将制备的3'-N-去甲基-3'-N-甲酰基红霉素亚胺醚溶液减压蒸干，加入已配好的丙酮甲醇混合液(甲醇85ml、丙酮35ml)，加入实施例1过滤回收的10％铂碳，转入氢化釜冲氢反应，升温到40℃，压力1.4MPa保温反应5h，取样点板红霉素亚胺醚斑点几乎不可见，反应结束，滤去催化剂，得到3'-N-去甲基-3'-N-异丙基二氢高红霉素溶液。
(3)制备3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素
将制备的3'-N-去甲基-3'-N-异丙基二氢高红霉素溶液减压蒸干，除去甲醇。再加60ml丙酮溶解，加入甲酸6g，甲醛(37％水溶液)10g，控制反应体系PH为5.5，保温55℃反应20h，反应结束后加液碱调pH为10.5，静止分去水层，有机层加入90ml去离子水结晶，过滤，烘干得到粗品15.2g，液相含量分析，3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的含量为24.1％。
(4)3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的纯化
将制备的3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素粗品溶于270ml正庚烷中，将料液泵入装有25L硅胶的层析柱中，先用正庚烷洗涤25L，再用1：0.6比例(体积比)配制的正庚烷乙醇洗脱剂洗脱，接收液相含量在85％以上的部分，蒸发结晶得到3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素成品2.89g，液相含量为95.8％，产品质量收率为14.45％。
产品结构确认：如图1～图7所示
Figure BDA0003303436960000051
名称：3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素。
分子式：C40H76N2O12。
如图1所示，样品红外谱图显示出分子中含有羟基、甲基和亚甲基、酯基等基团的特征吸收，表明样品分子为含有羟基、饱和烷烃基团等结构的酯类化合物，与推测的分子结构式一致。
如图2～图7所示，阿奇霉素有关物质(RT＝74.3min)核磁共振氢谱(1H-NMR，图2)，碳谱(13C-NMR，图3，DEPT135°，图4)以及相关谱(1H-1H COSY、HSQC、HMBC即图5、6、7)数据确证了样品结构。
质谱分析其分子量为777.05，与推测的分子式C40H76N2O12一致。
替换例1-1～1-9
合成方法与实施例1相同，区别在于：调整步骤(1)的催化剂及用量，并检测其对于反应收率的影响，如表1所示：
表1、
Figure BDA0003303436960000052
Figure BDA0003303436960000061
通过与实施例1对照发现，较佳实施例为：步骤(1)催化剂采用3g 10％的铂碳，反应温度56℃，反应时间12h。
替换例2-1～2-7
合成方法与实施例1相同，区别在于：调整步骤(2)的溶剂及用量、反应温度、反应时间，并检测其对于反应收率的影响，如表2所示：
表2、
Figure BDA0003303436960000062
通过与实施例1对照发现，较佳实施例为：步骤(2)溶剂选择甲醇85ml、丙酮35ml比例2.4：1，反应温度40℃，反应时间5h。
替换例3-1～3-6
合成方法与实施例1相同，区别在于：调整步骤(3)的溶剂及用量、反应温度、反应时间，并检测其对于反应收率的影响，如表3所示：
表3、
序号 溶剂及用量 反应温度 反应时间 收率
替换例3-1 丙酮，100ml 55 20 14.22
替换例3-2 丙酮，20ml 55 20 11.19
替换例3-3 丙酮，60ml 50 20 13.63
替换例3-4 丙酮，60ml 60 20 13.99
替换例3-5 丙酮，60ml 55 14 13.41
替换例3-6 丙酮，60ml 55 24 14.28
。
通过与实施例1对照发现，较佳实施例为：步骤(3)溶剂选择丙酮60ml，反应温度55℃，反应时间20h。

Claims (10)

1.一种阿奇霉素有关物质，其特征在于，其结构式如下：
Figure FDA0003303436950000011
2.一种权利要求1所述阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)红霉素亚胺醚的N甲基的氧化
将红霉素亚胺醚加入去离子水中，调pH到4.5-5.5，溶清后加入催化剂，通入压缩空气鼓泡，搅拌反应,过滤得到3'-N-去甲基-3'-N-甲酰基红霉素亚胺醚溶液；反应结束后，过滤除去催化剂，滤液减压蒸干去除水分；
(2)3'-N-去甲基-3'-N-异丙基二氢高红霉素的制备
将步骤(1)制备的产物加入丙酮甲醇混合液，加入步骤(1)过滤得催化剂，通氢气，升温保压反应，得到3'-N-去甲基-3'-N-异丙基二氢高红霉素；
(3)3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素的制备
将步骤(2)得到的料液，加入丙酮、甲醛、甲酸，控制反应的pH为5-6，温度为50-60℃，反应时间14-24h，制备得阿奇霉素有关物质即3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素。
3.根据权利要求2所述的一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中：红霉素亚胺醚与水的质量比比例为1：5，调酸剂为试剂盐酸，反应温度为50-60℃，反应釜空气的鼓泡压力为0.05-0.20MPa，反应时间为10-14h。
4.根据权利要求2所述的一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中：所述催化剂为铂碳或钯炭，催化剂中金属含量为5％-10％，催化剂和红霉素亚胺醚的质量比为1：5-10。
5.根据权利要求2所述的一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于：步骤(1)中：所述催化剂为为铂碳，催化剂中金属含量为10％，催化剂和红霉素亚胺醚的质量比为1：7。
6.根据权利要求2所述的一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中：丙酮甲醇混合液中，甲醇和丙酮的比例为5：1～5。
7.根据权利要求2所述的一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于：步骤(2)中：所述催化剂为铂碳或钯炭，反应的压力为1.0-1.6MPa，温度为30-60℃，反应时间为3-8h。
8.根据权利要求2所述的一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于：步骤(3)反应结束后，反应得到的3'-N-去甲基-3'-N-异丙基阿奇霉素料液加碱调pH10-11，分层得到有机层，按丙酮和水比例为2：3的比例加入水结晶，过滤烘干得到粗品。
9.根据权利要求9所述的一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于：将粗品溶于C6-C8脂肪烃中，过硅胶柱层析，用极性混合溶剂进行解吸，蒸发结晶得到成品。
10.根据权利要求9所述的一种阿奇霉素有关物质的合成方法，其特征在于：所述溶解的溶剂为正己烷、正庚烷或正辛烷，粗品与溶解溶剂的比例为1：16-20，所述解吸剂为溶解溶剂与乙醇的混合溶剂，溶解溶剂和乙醇的比例为1：0.5-1。
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