JP6758314B2 - 脂質合成の複素環式調節因子 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、２０１５年３月１９日に出願された米国仮出願第６２／１３５，６３１号の利益及び優先権を主張し、この内容全体が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本開示は、概して、脂質合成の複素環式調節因子、及びその使用方法に関する。脂質合成の本複素環式調節因子は、脂肪酸合成経路及び／または脂肪酸合成機能を調節することによる、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする障害の治療に使用することができる。
ウイルス性疾患は、大部分のヒト集団を脅かす重大な健康懸念である。医療専門家が懸念する重要なウイルス感染症に関する特徴のうちのいくつかには、その非常に伝染性の高い性質（すなわち、ＨＩＶ、ＳＡＲＳ等）及び高い突然変異性が含まれる。いくつかのウイルスはまた、発癌性でもある（例えば、ＨＰＶ、ＥＢＶ、及びＨＢＶ）。ウイルスは、生物の中でも構造的に最も単純である一方で、それらは、とりわけ最も制御困難なものであるとみなされており、抗ウイルス薬の研究開発に対して難題を提示している。
今までのところ、例えば、インフルエンザに対するＡｍａｎｔａｄｉｎｅ及びＯｓｅｌｔａｍｉｖｉｒ、ＨＳＶ関連感染症に対するＡｃｙｃｌｏｖｉｒ、ＣＭＶ感染症に対するＧａｎｃｉｃｌｏｖｉｒ、ならびにＡＩＤＳ治療のための共製剤化された薬物（Ｅｆａｖｉｒｅｎｚ、エムトリシタビン、及びフマル酸トンホビルジソプロキシル）を含む複数の薬剤等の患者において広く使用されている少数の抗ウイルス薬が存在する。これらの薬物は、様々な不所望の神経学的、代謝的、及び免疫学的副作用を有する。したがって、新たな抗ウイルス療法の開発が、医学及び薬学的研究開発の主な焦点となっている。
Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）による感染症は、深刻な健康問題である。世界中で１億７千万人が、ＨＣＶに慢性的に感染していると推定される。ＨＣＶ感染症は、慢性肝炎、肝硬変、肝不全、及び肝細胞癌につながり得る。故に、慢性ＨＣＶ感染症は、肝臓に関連する若年死亡率の世界的な主因である。
ＨＣＶ感染症に対する現在の標準治療計画は、インターフェロン−α及びリバビリンを用いた複合療法を必要とし、多くの場合、直接作用するプロテアーゼ阻害剤（ＴｅｌａｐｒｅｖｉｒまたはＢｏｃｅｐｒｅｖｉｒ）の付加を伴う。この治療は煩雑であり、時として衰弱させる副作用、及び重度の副作用を有する。この理由のために、多くの患者は、この疾患の早期に治療されない。さらに、一部の患者集団は、治療に対して永続的に応答しない。ＨＣＶ感染症を治療する新規かつ有効な方法が緊急に必要とされる。
癌を治療するために現在用いられている主要な治療手法には、原発腫瘍の外科的除去、腫瘍照射、及び抗有糸分裂細胞傷害性薬の非経口適用が含まれる。あいにく、癌患者の比較的小さい断面のみが、特定経路に対して「耽溺性」である腫瘍を有するため、より新たな標的薬で治療され得る。これらの旧来の治療法の継続する優勢は、大部分の癌の生存率の改善不足によって反映される。限定された臨床的成功に加えて、破壊的な副作用が、伝統的な治療法に伴う。放射線及び細胞傷害性に基づく治療法の両方が、造血細胞及び腸上皮細胞を急速に分裂させる破壊をもたらし、損なわれた免疫機能、貧血、及び栄養吸収不全につながる。外科的介入は、多くの場合、腫瘍細胞の、循環またはリンパ系への放出をもたらし、そこから転移性腫瘍が後次に確立され得る。改善された癌の治療方法が必要とされる。
本開示は、改善された抗ウイルス及び抗癌活性を有する脂質合成の新規の複素環式調節因子を提供することによって、抗ウイルス及び抗癌治療の不備に対処する。
様々な態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、水素、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ａが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０または１である。
様々な態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、水素、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｌ及びＤが、各々独立して、ＣまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０または１である。
様々な態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、水素、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｑが、ＣまたはＮであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＱがＮである場合、Ｒ３が不在であり、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
Ｒ１９が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｍが、０または１である。
様々な態様において、本開示は、式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、または（ＩＶ−Ｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、及びＡが、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２３が、水素、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｌ１がＮである場合、不在であるか、またはＲ２３及びＲ２４が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
Ｒ２４が、水素、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルコキシ）（ヘテロシクリル）、ヘテロシクリルであるか、またはＲ２３及びＲ２４が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
様々な態様において、本開示は、式（Ｖ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ７が、ＮまたはＯであり、Ｌ７がＯである場合、Ｒ３０が不在であり、
Ａが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２９及びＲ３０が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４６、−Ｒ４８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４７であるか、またはＲ２９及びＲ３０が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、Ｌ７がＯである場合、Ｒ３０が不在であり、
Ｒ４６及びＲ４７が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ４８が、アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ３１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
ｖが、０または１である。
様々な態様において、本開示は、式（ＶＩ−Ａ）もしくは（ＶＩ−Ｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、及びＡが、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ３４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ３５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
様々な態様において、本開示は、式（ＶＩ−Ｊ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、シクロブチル、アゼチジン−１−イル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ３５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３５１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３５１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３５１、またはＳ（Ｏ）２Ｒ３５１であり、
Ｒ３５１が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、メチルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３５１である。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５１は、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５１は、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、または（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｈであり、Ｒ３５は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３５１であり、式中、Ｒ３５１は、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３５１である。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５１は、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｈであり、Ｒ３５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３５１であり、式中、Ｒ３５１は、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５１は、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニルまたは（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、化合物は、以下からなる群から選択される式を有する。
様々な態様において、本開示は、式（ＶＩＩ−Ａ）もしくは（ＶＩＩ−Ｂ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ１６が、ＣまたはＮであり、Ｌ１６がＮである場合、Ｒ４１が不在であり、
Ｌ１７、Ｌ１８、及びＡが、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ４０、Ｒ４２、及びＲ４３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）であるか、またはＲ４１及びＲ４２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）であり、Ｌ１６がＮである場合、Ｒ４１が不在であるか、またはＲ４１及びＲ４２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒが、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ３９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
様々な態様において、本開示は、式（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＶＩＩＩ−Ｃ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ１９及びＡが、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ３９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４４及びＲ４５が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
様々な態様において、式（ＩＸ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｌ１が、ＣＲ２３またはＮであり、
Ｌ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ１またはＬ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルまたは−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、ｔは、０または１である。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）（式中、ｕは、０もしくは２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）（式中、ｕは、０もしくは２である）を任意に含む。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｌ１及びＬ２の両方が、Ｎである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２４は、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、式中、ｔは、０または１である。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、メチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｌ１及びＬ２は、Ｎであり、Ｒ２４は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｌ１及びＬ２は、Ｎであり、Ｒ２４は、メトキシまたはエトキシである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｌ１は、ＣＨであり、Ｌ２は、Ｎであり、Ｒ２４は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または２−メトキシエチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｌ１は、Ｎであり、Ｌ２は、ＣＨであり、Ｒ２４は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または２−メトキシエチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、化合物は、以下からなる群から選択される式を有する。
様々な態様において、式（Ｘ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｌ３が、Ｃ（Ｒ６０）２、Ｏ、またはＮＲ５０であり、
各Ｒ６０が、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６０１）２であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
各Ｒ５０が、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏｔ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５環式アルキル）、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含有する−Ｃ３〜Ｃ５環式アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）２、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルであり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
ｎが、１、２、または３であり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ２６が、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏｔ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）２であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
ｓが、０、１、または２であり、
各Ｒ６０１及びＲ５０１が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ２６、Ｒ６０、Ｒ５０、Ｒ５０１、及びＲ６０１のうちの２つが、任意に接合して環を形成し、該Ｒ２６、Ｒ６０、Ｒ５０、Ｒ５０１、及びＲ６０１のうちの２つが、２つのＲ２６、２つのＲ６０、２つのＲ５０、２つのＲ５０１、または２つのＲ６０１であり得る。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｎは、１である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｎは、２である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｍは、１である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｍは、２である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｎは、２であり、ｍは、１であり、Ｌ３は、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｌ３は、ＮＲ５０であり、Ｒ５０は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、−ＣＮであり、ｍは、２であり、ｎは、１または２である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｎは、２であり、ｍは、１であり、Ｌ３は、Ｏであり、ｓは、０である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、メチルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、ｎは、２であり、Ｌ３は、ＮＲ５０であり、式中、Ｒ５０は、メチルまたはエチルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、ｎは、２であり、Ｌ３は、Ｏである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、化合物は、以下からなる群から選択される式を有する。
様々な態様において、式（ＸＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、シクロブチル、アゼチジン−１−イル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ３５１が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ２−Ｏ−（Ｃ１もしくはＣ２アルキル）である。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、メチルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｒ３５１は、メチルまたはエチルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、化合物は、以下からなる群から選択される式を有する。
様々な態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）の化合物のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を投与することを含む、方法を提供する。様々な態様において、脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態は、ウイルス感染症または癌である。様々な態様において、ウイルス感染症は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を、１つ以上の追加の抗ウイルス治療と併用して治療される。様々な態様において、癌は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を、１つ以上の追加の抗癌治療と併用して治療される。様々な態様において、ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎である。
様々な態様において、本開示は、対象における癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を投与することを含む、方法を提供する。
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の
（ｉ）第１の治療薬であって、該第１の薬剤が、式（ＩＸ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｌ１が、ＣＲ２３またはＮであり、
Ｌ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ１またはＬ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルである、第１の治療薬と、
（ｉｉ）第２の治療薬と、を投与することを含む、方法を提供する。
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を提供する。様々な態様において、脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態は、ウイルス感染症または癌である。様々な態様において、ウイルス感染症は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を、１つ以上の追加の抗ウイルス治療と併用して治療される。様々な態様において、癌は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を、１つ以上の追加の抗癌治療と併用して治療される。様々な態様において、ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎である。
様々な態様において、本開示は、対象における癌の治療に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を提供する。
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療に使用するために、
（ｉ）第１の治療薬であって、該第１の治療薬が、式（ＩＸ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｌ１が、ＣＲ２３またはＮであり、
Ｌ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ１またはＬ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルである、第１の治療薬と、
（ｉｉ）第２の治療薬と、を提供する。
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物の使用を提供する。様々な態様において、脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態は、ウイルス感染症または癌である。様々な態様において、ウイルス感染症は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を、１つ以上の追加の抗ウイルス治療と併用して治療される。様々な態様において、癌は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を、１つ以上の追加の抗癌治療と併用して治療される。様々な態様において、ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎である。
様々な態様において、本開示は、対象における癌の治療における、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物の使用を提供する。
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療における、
（ｉ）第１の治療薬であって、該第１の治療薬が、式（ＩＸ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｌ１が、ＣＲ２３またはＮであり、
Ｌ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ１またはＬ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルである、第１の治療薬と、
（ｉｉ）第２の治療薬と、
の使用を提供する。
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療用の医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を提供する。様々な態様において、脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態は、ウイルス感染症または癌である。様々な態様において、ウイルス感染症は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を、１つ以上の追加の抗ウイルス治療と併用して治療される。様々な態様において、癌は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を、１つ以上の追加の抗癌治療と併用して治療される。様々な態様において、ウイルス感染症は、Ｃ型肝炎である。
様々な態様において、本開示は、対象における癌の治療用の医薬品の製造に使用するための、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）のうちのいずれか１つの化合物を提供する。
様々な態様において、本開示は、対象における脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療用の医薬品の製造に使用するための、
（ｉ）第１の治療薬であって、該第１の治療薬が、式（ＩＸ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｌ１が、ＣＲ２３またはＮであり、
Ｌ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ１またはＬ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルである、第１の治療薬と、
（ｉｉ）第２の治療薬と、を提供する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
式（ＩＸ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ ２ が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ ３ が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ ２１ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ ２２ が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ １ 〜Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ ２４ が、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −ＯＨ、−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −Ｏ ｔ −（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｌ １ が、ＣＲ ２３ またはＮであり、
Ｌ ２ が、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ １ またはＬ ２ のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ ２３ が、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２）
Ｒ ２４ が、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル）であり、式中、ｔが、０または１である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ ２１ が、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル、またはＣ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含む、項目１または２に記載の化合物。
（項目４）
Ｒ ３ が、Ｈまたはハロゲンである、項目１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ １ が、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ２ ハロアルキルである、項目１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
Ｌ １ 及びＬ ２ の両方が、Ｎである、項目１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ２１ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ ２４ が、−（Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキル） ｔ −Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキル）であり、式中、ｔが、０または１である、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルであり、Ｒ ２４ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ ２１ が、シクロブチルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルであり、Ｒ ２４ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ ２１ が、シクロブチルである、項目１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ ３ が、ＨまたはＦである、項目１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ １ が、−ＣＮである、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ １ が、−ＣＦ ３ である、項目１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ ２２ が、Ｈ、メチル、またはエチルである、項目１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ ２２ が、Ｈである、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ ２２ が、メチルである、項目１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、メチルであり、Ｌ １ 及びＬ ２ が、Ｎであり、Ｒ ２４ が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、メチルであり、Ｌ １ 及びＬ ２ が、Ｎであり、Ｒ ２４ が、メトキシまたはエトキシである、項目１に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、メチルであり、Ｌ １ が、ＣＨであり、Ｌ ２ が、Ｎであり、Ｒ ２４ が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または２−メトキシエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、メチルであり、Ｌ １ が、Ｎであり、Ｌ ２ が、ＣＨであり、Ｒ ２４ が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または２−メトキシエチルである、項目１に記載の化合物。
（項目２３）
以下からなる群から選択される式を有する、項目１に記載の化合物。

（項目２４）
式（Ｘ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル）であり、
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ ２ が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ ３ が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｌ ３ が、Ｃ（Ｒ ６０ ） ２ 、Ｏ、またはＮＲ ５０ であり、
各Ｒ ６０ が、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏ ｔ −（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ６０１ ） ２ であり、式中、
ｔが、０または１であり、
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
各Ｒ ５０ が、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ ｔ −（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ ｔ −（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ 環式アルキル）、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含有する−Ｃ ３ 〜Ｃ ５ 環式アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ５０１ ） ２ 、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキルであり、式中、
ｔが、０または１であり、
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
ｎが、１、２、または３であり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ ２１ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ ２２ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルであり、
各Ｒ ２６ が、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −Ｏ ｔ −（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ ｔ −（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ ５０１ ） ２ であり、式中、
ｔが、０または１であり、
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
ｓが、０、１、または２であり、
各Ｒ ６０１ 及びＲ ５０１ が、独立して、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ ２６ 、Ｒ ６０ 、Ｒ ５０ 、Ｒ ５０１ 、及びＲ ６０１ のうちの２つが、任意に接合して環を形成し、前記Ｒ ２６ 、Ｒ ６０ 、Ｒ ５０ 、Ｒ ５０１ 、及びＲ ６０１ のうちの２つが、２つのＲ ２６ 、２つのＲ ６０ 、２つのＲ ５０ 、２つのＲ ５０１ 、または２つのＲ ６０１ であり得る、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目２５）
Ｒ ２１ が、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル、またはＣ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルである、項目２４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ ３ が、Ｈまたはハロゲンである、項目２４または２５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ １ が、−ＣＮまたはＣ １ 〜Ｃ ２ ハロアルキルである、項目２４〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ ３ が、ＨまたはＦである、項目２４〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ １ が、−ＣＮである、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ １ が、−ＣＦ ３ である、項目２４〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
ｎが、１である、項目２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
ｎが、２である、項目２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
ｍが、１である、項目２４〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
ｍが、２である、項目２４〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ ２１ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルまたはＣ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目２４〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目２４〜３５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
ｎが、２であり、ｍが、１であり、Ｌ ３ が、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキル）である、項目２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｌ ３ が、ＮＲ ５０ であり、Ｒ ５０ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルであり、Ｒ ２１ が、シクロブチルであり、Ｒ ２２ が、Ｈまたはメチルであり、Ｒ ３ が、Ｈであり、Ｒ １ が、−ＣＮであり、ｍが、２であり、ｎが、１または２である、項目２４〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
ｎが、２であり、ｍが、１であり、Ｌ ３ が、Ｏであり、ｓが、０である、項目２４〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ ２２ が、Ｈ、メチル、またはエチルである、項目２４〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ ２２ が、メチルである、項目２４〜３７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ ２２ が、Ｈである、項目２４〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、メチルであり、ｎが、２であり、Ｌ ３ が、ＮＲ ５０ であり、式中、Ｒ ５０ が、メチルまたはエチルである、項目２４に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、メチルであり、ｎが、２であり、Ｌ ３ が、Ｏである、項目２４に記載の化合物。
（項目４５）
以下からなる群から選択される式を有する、項目２４に記載の化合物。

（項目４６）
式（ＶＩ−Ｊ）を有する化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル）であり、
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ ２ が、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ ３ が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ ２１ が、シクロブチル、アゼチジン−１−イル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ ２２ が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ １ 〜Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ ３５ が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ ３５１ 、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ ３５１ 、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ３５１ 、またはＳ（Ｏ） ２ Ｒ ３５１ であり、
Ｒ ３５１ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目４７）
Ｒ ３ が、Ｈまたはハロゲンである、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ １ が、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ２ ハロアルキルである、項目４６または４７に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目４６〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ ２１ が、シクロブチルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目４６〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ ２１ が、シクロブチルである、項目４６〜４９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ ３ が、ＨまたはＦである、項目４６〜５１のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ １ が、−ＣＮである、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ １ が、−ＣＦ ３ である、項目４６〜５２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ ２２ が、Ｈ、メチル、またはエチルである、項目４６〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ ２２ が、Ｈである、項目４６〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ ２２ が、メチルである、項目４６〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ ３５ が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ ３５１ である、項目４６〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ ３５１ が、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである、項目５８に記載の化合物。
（項目６０）
Ｒ ３５１ が、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、または（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルである、項目５９に記載の化合物。
（項目６１）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、Ｈであり、Ｒ ３５ が、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ ３５１ であり、式中、Ｒ ３５１ が、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである、項目４６に記載の化合物。
（項目６２）
Ｒ ３５ が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ３５１ である、項目４６〜５７のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６３）
Ｒ ３５１ が、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである、項目６２に記載の化合物。
（項目６４）
Ｒ ３５１ が、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、または（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルである、項目６３に記載の化合物。
（項目６５）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、Ｈであり、Ｒ ３５ が、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ ３５１ であり、式中、Ｒ ３５１ が、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである、項目４６に記載の化合物。
（項目６６）
以下からなる群から選択される式を有する、項目４６に記載の化合物。
（項目６７）
式（ＸＩ）を有する化合物、

またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル）であり、
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ ２ が、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ ３ が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ ２１ が、シクロブチル、アゼチジン−１−イル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ ２２ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ ３５１ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキル、またはＣ ２ −Ｏ−（Ｃ １ もしくはＣ ２ アルキル）である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。
（項目６８）
Ｒ ３ が、Ｈまたはハロゲンである、項目６７に記載の化合物。
（項目６９）
Ｒ １ が、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ １ 〜Ｃ ２ ハロアルキルである、項目６７に記載の化合物。
（項目７０）
Ｒ ２１ が、Ｃ ３ 〜Ｃ ４ シクロアルキルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目６７に記載の化合物。
（項目７１）
Ｒ ２１ が、シクロブチルであり、Ｒ ２２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ２ アルキルである、項目６７〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７２）
Ｒ ２１ が、シクロブチルである、項目６７〜７０のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７３）
Ｒ ３ が、ＨまたはＦである、項目６７〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７４）
Ｒ １ が、−ＣＮである、項目６７〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７５）
Ｒ １ が、−ＣＦ ３ である、項目６７〜７３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７６）
Ｒ ２２ が、Ｈ、メチル、またはエチルである、項目６７〜７０に記載の化合物。
（項目７７）
Ｒ ２２ が、Ｈである、項目６７〜７０に記載の化合物。
（項目７８）
Ｒ ２２ が、メチルである、項目６７〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７９）
Ｒ １ が、−ＣＮであり、各Ｒ ２ が、Ｈであり、Ｒ ３ が、ＨまたはＦであり、Ｒ ２１ が、シクロブチルであり、Ｒ ２２ が、メチルであり、Ｒ ３５１ が、メチルまたはエチルである、項目６７に記載の化合物。
（項目８０）
以下からなる群から選択される式を有する、項目６７に記載の化合物。
（項目８１）
項目１〜８０に記載の化合物のうちのいずれか１つ、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物。
（項目８２）
対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、治療上有効な量の項目１〜８０に記載の化合物のうちのいずれか１つを、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目８３）
前記ウイルス感染症が、Ｃ型肝炎感染症である、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記ウイルス感染症が、呼吸器ウイルス感染症である、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記呼吸器ウイルスが、ＲＳＶ、ＣＭＶ、インフルエンザ、ＰＩＶ３、ＨＳＶ１／２、ＨＲＶ１６、及びＣｏｘ Ａ２４からなる群から選択される、項目８４に記載の方法。
（項目８６）
対象おける脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療方法であって、治療上有効な量の項目１〜８０に記載の化合物のうちのいずれか１つを、前記対象に投与することによる、方法。
（項目８７）
対象における癌の治療方法であって、治療上有効な量の項目１〜８０に記載の化合物のうちのいずれか１つを、前記対象に投与することを含む、方法。
（項目８８）
前記癌が、乳癌；マントル細胞リンパ腫；腎細胞癌；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；肉腫；横紋筋肉腫；卵巣癌；子宮内膜腫瘍；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；小細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌；肺癌；結腸癌；結腸直腸腫瘍；ＫＲＡＳ突然変異型結腸直腸腫瘍；胃癌；肝細胞腫瘍；肝臓腫瘍；原発黒色腫；膵癌；前立腺癌；甲状腺癌；甲状腺濾胞癌；未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）；過誤腫；血管骨髄脂肪腫（ａｎｇｉｏｍｙｅｌｏｌｉｐｏｍａ）、ＴＳＣ関連及び散発性リンパ管平滑筋腫；カウデン病（多発性過誤腫症候群）；皮膚線維腫；ピュッツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）；頭頸部癌；神経線維腫症；黄斑変性症；黄斑浮腫；骨髄性白血病；全身性ループス；ならびに自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）からなる群から選択される、項目８７に記載の方法。
（項目８９）
前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、または結腸癌である、項目８８に記載の方法。
（項目９０）
前記癌が、乳癌である、項目８９に記載の方法。
（項目９１）
前記癌が、膵癌である、項目８９に記載の方法。
（項目９２）
対象における脂肪酸合成経路の調節不全を特徴とする病態の治療方法であって、治療上有効な量の
（ｉ）第１の治療薬であって、前記第１の治療薬が、式（ＩＸ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ １ が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ ２ が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ ３ が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ ２１ が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルであり、前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ ２２ が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ １ 〜Ｃ ２ アルキルであり、
Ｒ ２４ が、Ｈ、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル、−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −ＯＨ、−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −Ｏ ｔ −（Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキル）、または−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ アルキル） ｔ −Ｏ−（Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
前記Ｃ ３ 〜Ｃ ５ シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｌ １ が、ＣＲ ２３ またはＮであり、
Ｌ ２ が、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ １ またはＬ ２ のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ ２３ が、ＨまたはＣ １ 〜Ｃ ４ 直鎖もしくは分岐鎖アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩である、第１の治療薬と、
（ｉｉ）第２の治療薬と、を前記対象に投与することによる、方法。
（項目９３）
前記第２の治療薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、タモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、ウラシル−テグフール、ビンブラスチン、ビンデシン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、オラパリブ、エルロチニブ、ネシツムマブ、トラズツザマブ、ペルツザマブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、オナルツアマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、エンザルタミド、アビラテロン、タモキシフェン、コビメチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、ラパチニブ、トラスツズマブ、Ｋａｄｙｚｌａ、シロリムス、アバスチン、ネクサバール、ステント、エキセムテサン、フェモラ、エンザルタミド、ビカルタミド、Ｔａｆｉｎｌａｒ、及びＺｅｌｂｏｒａｆから選択される癌治療薬である、項目９２に記載の方法。
（項目９４）
前記第１及び第２の治療薬が、同じ投薬量単位で投与される、項目９２または９３に記載の方法。
（項目９５）
前記第１及び第２の治療薬が、別個の投薬量単位で投与される、項目９２または９３に記載の方法。
ＦＡＳＮ阻害とＨＣＶ阻害との間の相関を示す。
本開示は、脂質合成の新規の複素環式調節因子を提供することによって、ウイルス感染症、癌、及び代謝障害等の、対象におけるＦＡＳＮ機能の調節不全を特徴とする病態の治療における不備に対処する。
ある特定の態様において、本開示は、ウイルス感染症の治療のための組成物及び方法を提供する。一般に、ウイルス感染症の治療のための組成物及び方法は、脂肪酸合成経路の調節を対象とする。脂肪酸合成経路は、ウイルスの、宿主細胞への複製に関与する。本発明は、Ｃ型肝炎感染症、黄熱感染症、及びヒトライノウイルス感染症または脂肪酸合成経路を標的とする任意のウイルス等のウイルス感染症の治療方法を具体化する。
ある特定の態様において、本開示は、癌の治療のための組成物及び方法を提供する。脂肪酸合成酵素は、脂肪酸生合成における早期反応である、マロニル−ＣｏＡの、長鎖脂肪酸への変換に関与する。脂肪酸合成酵素は、多くの癌細胞において過剰発現する。任意の特定の理論に拘束されることなく、脂肪酸合成酵素発現または脂肪酸合成酵素活性の阻害が、癌細胞の増殖を選択的に抑制し、それらの細胞死を誘導し、正常細胞に対する傷害性が少ないと仮定される。
さらに、本開示は、ウイルスによって標的される宿主細胞標的を調節するための化合物及び方法を提供する。かかる宿主細胞標的の調節は、宿主細胞標的の活性化または阻害のいずれかを含み得る。したがって、非ウイルスタンパク質、すなわち、宿主細胞タンパク質、すなわち、脂肪酸合成経路の構成要素の活性を調節する、すなわち、阻害する化合物を、抗ウイルス医薬品として使用することができる。
定義
一価化学部分と称される化学部分（すなわち、アルキル、アリール等）は、当業者に理解されるように、構造的に許容される多価部分も包含する。例えば、「アルキル」部分は、一般に、一価ラジカル（すなわち、ＣＨ３ＣＨ２−）を指すが、適切な状況において、「アルキル」部分はまた、二価ラジカル（すなわち、「アルキレン」基と同等の−ＣＨ２ＣＨ２−）を指し得る。同様に、二価部分が必要とされる状況下で、当業者は、「アリール」という用語が、対応する二価アリーレン基を指すことを理解するであろう。
全ての原子は、結合形成のために、それらの正常な原子価数を有することが理解される（すなわち、原子の酸化数に応じて、炭素の場合４、Ｎの場合３、Ｏの場合２、及びＳの場合２、４、または６）。時に、部分は、例えば、（Ａ）ａＢとして定義することができ、式中、ａは、０または１である。かかる例において、ａが０である場合、部分はＢであり、ａが１である場合、部分はＡＢである。
置換基が、同じ種類の原子または基の数が異なり得る場合（すなわち、アルキル基は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３等であり得る）、繰り返し原子または基の数は、範囲によって表すことができ（すなわち、Ｃｌ〜Ｃ６アルキル）、これには、その範囲内の各々及び全ての数、ならびに任意及び全ての部分範囲が含まれる。例えば、Ｃ１〜Ｃ３アルキルには、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ１〜２、Ｃ１〜３、及びＣ２〜３アルキルが含まれる。
「アルカノイル」は、置換基として低級アルキル基を有するカルボニル基を指す。
「アルキルアミノ」は、アルキル基によって置換されたアミノ基を指す。
「アルコキシ」は、本明細書に定義される、アルキル基によって置換されたＯ原子、例えば、メトキシ［−ＯＣＨ３、Ｃ１アルコキシ］を指す。「Ｃ１〜６アルコキシ」という用語は、Ｃ１アルコキシ、Ｃ２アルコキシ、Ｃ３アルコキシ、Ｃ４アルコキシ、Ｃ５アルコキシ、Ｃ６アルコキシ、及びそれらの任意の部分範囲を包含する。
「アルコキシカルボニル」は、置換基としてアルコキシ基を有するカルボニル基を指す。
「アルキル」、「アルケニル」、及び「アルキニル」は、１〜３０個の炭素原子、または好ましくは１〜１５個の炭素原子、またはより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、任意に置換された直鎖及び分岐鎖脂肪族基を指す。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、ビニル、アリル、イソブテニル、エチニル、及びプロピニルが含まれるが、これらに限定されない。「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、１つ以上のヘテロ原子を有するアルキルを企図する。
「アルキレン」は、指定数の炭素原子を含有し、２つの結合点を有する、分岐または非分岐炭化水素断片である、任意に置換された二価ラジカルを指す。例は、プロピレン［−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、Ｃ３アルキレン］である。
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
「アリール」は、共役パイ電子系を有する少なくとも１つの環を有する任意に置換された芳香族基を指し、炭素環式アリール及びビアリール基が含まれ、これらは全て任意に置換され得る。フェニル基及びナフチル基は、好ましい炭素環式アリール基である。
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アルキル置換されたアリール基を指す。アラルキル基の例には、ブチルフェニル、プロピルフェニル、エチルフェニル、メチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、ｔｅｒｔ−ブチルフェニルが含まれる。
「カルバモイル」は、本明細書で使用する場合、構造
の基を企図し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネート、及びスルホンアミドからなる群から選択される。
「カルボニル」は、構造
の基を指す。
「シクロアルキル」は、飽和または不飽和であり、炭素原子から全体的に形成された単環式、二環式、または三環式であり得る、任意に置換された環を指す。シクロアルキル基の例は、５炭素（Ｃ５）不飽和シクロアルキル基である、シクロペンテニル基（Ｃ５Ｈ７−）である。
「複素環」は、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される、同じかまたは異なり得る、１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を任意に含有する、任意に置換された５員〜７員シクロアルキル環系を指す。
「ハロゲン」は、塩素、臭素、フッ素、またはヨウ素原子ラジカルを指す。「ハロゲン」という用語はまた、「ハロ」または「ハロゲン化物」という用語を企図する。
「ヘテロ原子」は、非炭素原子を指し、ホウ素、窒素、酸素、硫黄、及びリンが、好ましいヘテロ原子であり、窒素、酸素、及び硫黄が、本開示の化合物において特に好ましいヘテロ原子である。
「ヘテロアリール」は、１〜９個の炭素原子を有し、残りの原子がヘテロ原子である、任意に置換されたアリール基を指し、″Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，″４９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，１９６８，Ｒ．Ｃ．Ｗｅａｓｔ，ｅｄｉｔｏｒ；Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｕｂｂｅｒ Ｃｏ．，Ｃｌｅｖｅｌａｎｄ，Ｏｈｉｏに記載される複素環式系が含まれる。特に、Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｃ，Ｒｕｌｅｓ ｆｏｒ Ｎａｍｉｎｇ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｂ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照されたい。好適なヘテロアリールには、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル等が含まれる。
「任意に置換された」部分は、１〜４個、または好ましくは１〜３個、またはより好ましくは１個もしくは２個の非水素置換基で置換され得る。別途指定されない限り、置換基は、炭素上にある場合、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、スルホンアミド、及びアミノからなる群から選択され、これらはいずれもさらに置換されない。別途指定されない限り、置換基は、窒素上にある場合、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、スルホニル、スルホネート、及びスルホンアミドからなる群から選択され、これらはいずれもさらに置換されない。
「スルホンアミド」という用語は、本明細書で使用する場合、構造
を有する基を企図し、式中、ＲＮは、水素、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルカノイル、カルバモイル、置換スルホニル、スルホネート、及びスルホンアミドからなる群から選択される。
「スルホネート」という用語は、本明細書で使用する場合、構造
を有する基を企図し、式中、Ｒｓは、水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、Ｃ２〜Ｃ１０アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１０アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０アルカノイル、またはＣ１〜Ｃ１０アルコキシカルボニルからなる群から選択される。
「スルホニル」は、本明細書で使用する場合、単独で、または別の基の一部として、ＳＯ２基を指す。ＳＯ２部分は、任意に置換される。
本開示の化合物は、立体異性体として存在することができ、不斉中心またはキラル中心が存在する。立体異性体は、キラル炭素原子周囲の置換基の構成に応じて、（Ｒ）または（Ｓ）と指定される。本明細書で使用される（Ｒ）及び（Ｓ）という用語は、参照により本明細書に組み込まれる、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ，Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６），４５：１３−３０に定義される構成である。本開示は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、具体的に、本開示の範囲内に含まれる。立体異性体には、エナンチオマー、ジアステレオマー、及びエナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物が含まれる。本開示の化合物の個々の立体異性体は、不斉中心またはキラル中心を含有する、商業的に入手可能な出発物質から、またはラセミ混合物の調製に続いて当業者に周知の分解によって、合成的に調製され得る。これらの分解方法は、（１）エナンチオマーの混合物の、キラル補助剤への結合、補助剤からの光学的に純粋な産物の再結晶化もしくはクロマトグラフィー及び遊離による、結果として得られるジアステレオマーの混合物の分離、または（２）キラルクロマトグラフィーカラム上の光学エナンチオマーの混合物の直接分離によって例証される。
また、複数の互変異性体形態で存在する本明細書に開示される部分は、所与の互変異性体構造によって包含されるような全ての形態を含む。
開示される化合物中の個々の原子は、その要素の任意のアイソトープであり得る。例えば、水素は、重水素の形態であってもよい。
「薬学的に許容される」は、連邦もしくは州政府の規制当局によって承認されているか、もしくは承認可能であるか、または米国薬局方、もしくは動物における、より具体的にはヒトにおける使用のための、他の一般に認識される薬局方に列挙されていることを意味する。それは、生物学的に、または他の点で不所望でない物質であり得、すなわち、この物質は、不所望の生物学的効果を引き起こすことなく、またはそれが含有される組成物の成分のうちのいずれかと有害に相互作用することなく、個体に投与され得る。
化合物の「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容され、親化合物の望ましい薬理活性を有する塩を意味する。かかる塩には、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩が含まれる。
本開示に従う「酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸で形成されるか、または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンピロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−メチルビシクロ−［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス−（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、硫酸ラウリル、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸で形成される。
本開示に従う「塩基付加塩」は、親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、すなわち、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、もしくはアルミニウムイオンによって置換されるか、または有機塩基と調和するかのいずれかの場合に形成される。許容される有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が含まれる。許容される無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。薬学的に許容される塩に関する言及は、その溶媒付加形態または結晶形態、特に溶媒和物または多形が含まれる。溶媒和物は、化学量または非化学量の溶媒を含有し、多くの場合、結晶化のプロセス中に形成される。水和物は、溶媒が水である場合に形成されるか、またはアルコラートは、溶媒がアルコールである場合に形成される。多形には、化合物の同じ元素組成の異なる結晶充填配置が含まれる。多形は、通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、及び可溶度を有する。再結晶化溶媒、結晶化の速度、及び貯蔵温度等の様々な因子が、単結晶形態を優勢にさせることができる。
「治療する」という用語は、脂肪酸合成関連傷害と関連する症状または病態、すなわち、癌と関連する腫瘍成長を予防もしくは遅延させるか、緩和するか、または発達を停止もしくは阻害するための、対象に対する本発明の化合物または薬剤の投与を含む。熟練した医師であれば、患者が、脂肪酸合成の活性と関連する疾患に罹患しているかどうかを決定するための、すなわち、患者を検査し、その患者が、脂肪酸合成活性と関連することが知られている疾患に罹患しているかどうかを決定することによるか、または脂肪酸合成酵素関連疾患に罹患していることが疑われる個体の血漿もしくは組織中の脂肪酸合成レベルを分析し、脂肪酸合成酵素関連疾患に罹患していることが疑われる個体の血漿もしくは組織中の脂肪酸合成レベルを、健康な個体の血漿もしくは組織中の脂肪酸合成レベルと比較することによる、標準方法の使用方法がわかるであろう。増加したセキュリンレベルは、疾患の指標である。したがって、本発明は、とりわけ、本発明の化合物を対象に投与し、その対象における脂肪酸合成酵素の活性を決定する方法を提供する。対象における脂肪酸合成酵素の活性は、化合物の投与前及び／または後に決定され得る。
「治療上有効な量」または「薬学的に有効な量」は、対象に投与された場合に、それが投与される目的の効果をもたらす量を意味する。例えば、「治療上有効な量」は、脂肪酸合成酵素の活性を阻害するために対象に投与される場合、脂肪酸合成酵素の活性を阻害するのに十分である。「治療上有効な量」は、疾患を治療するために対象に投与される場合、その疾患の治療を遂行するのに十分である。
注記される場合を除いて、「対象」または「患者」という用語は、同義的に使用され、ヒト患者及び非ヒト霊長類、ならびにウサギ、ラット、及びマウス等の実験動物、及び他の動物等の哺乳動物を指す。したがって、「対象」または「患者」という用語は、本明細書で使用する場合、本発明の化合物が投与され得る任意の哺乳類患者または対象を意味する。本発明の例示的な態様において、本発明の方法に従う治療の対象患者を特定するために、容認されたスクリーニング方法を用いて、標的もしくは疑われる疾患もしくは病態と関連する危険因子を決定するか、または対象における既存の疾患もしくは病態の状態を決定する。これらのスクリーニング方法には、例えば、標的または疑われる疾患または病態と関連する危険因子を決定するための従来の精密検査が含まれる。これら及び他のルーチン方法は、臨床医が、本発明の方法及び製剤を使用する治療法を必要とする患者を選別するのを可能にする。
本発明の詳細は、以下の付随の説明に記載されている。本明細書に記載されるものと同様または同等の方法及び材料は、本発明の実施または試験に使用され得るが、ここでは例示的な方法及び材料が記載されている。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形はまた、文脈上別途明らかに記載されない限り、複数を含む。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び学術的用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本開示全体で、様々な特許、特許出願、及び刊行物が参照されている。これらの特許、特許出願、及び刊行物の開示は、本開示の日付の時点で当業者に知られている最新技術をより完全に説明するために、それら全体が参照により本開示に組み込まれる。特許、特許出願、及び刊行物と本開示との間に何らかの矛盾がある場合、本開示が優先される。
便宜上、本明細書、実施例、及び特許請求の範囲において用いられるある特定の用語をここに記載する。別途定義されない限り、本開示で使用される全ての技術的及び学術的用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本開示で提供される群または用語に提供される初期定義は、別途指示されない限り、個々に、または別の群の一部として、本開示全体でその群または用語に適用される。
ＦＡＳＮ経路調節因子
本開示の一態様は、細胞を、脂肪酸合成経路を調節する薬剤と接触させることによる、ウイルス感染症の阻害または癌の治療方法を含む。ウイルス感染症を阻害するか、または癌を治療するこの方法は、ウイルス感染した細胞／癌細胞を、脂肪酸合成経路を調節する薬剤と接触させることによって生体外で、または脂肪酸合成経路を、ウイルスに感染した／癌を有する対象に調節する薬剤を投与することによって生体内で行うことができる。一態様において、薬剤は、脂肪酸合成経路の阻害剤であり得る。
本開示の方法及び組成物において使用され得る脂肪酸合成経路の阻害剤の例を以下に記載する。
式（Ｉ）の化合物
様々な態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、水素、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ａが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０または１である。
式（Ｉ）のある特定の態様において、Ｒ３は、Ｆである。
式（Ｉ）のある特定の態様において、Ａは、ＣＨである。
式（Ｉ）のある特定の態様において、Ａは、Ｎである。
式（Ｉ）のある特定の態様において、Ｘ、Ｙ、及びＺは、ＮＲ’である。
式（Ｉ）のある特定の態様において、Ｒ４は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成する。
式（Ｉ）のある特定の態様において、Ｒ５は、水素であり、Ｒ６は、アリールまたはヘテロアリールである。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ａ）もしくは（Ｉ−Ｂ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、水素、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成する。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｃ）もしくは（Ｉ−Ｄ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、水素またはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、水素、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｉ）、（Ｉ−Ｊ）、もしくは（Ｉ−Ｋ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ及びＹが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｌ）もしくは（Ｉ−Ｍ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ及びＹが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｎ）もしくは（Ｉ−Ｏ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｐ）、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｑ）、（Ｉ−Ｒ）、もしくは（Ｉ−Ｓ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｔ）、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｕ）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｖ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｗ）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、以下の式（Ｉ−Ｘ）、（Ｉ−Ｙ）、（Ｉ−Ｚ）、（Ｉ−ＡＡ）、（Ｉ−ＡＢ）、（Ｉ−ＡＣ）、（Ｉ−ＡＤ）、（Ｉ−ＡＦ）、（Ｉ−ＡＧ）、もしくは（Ｉ−ＡＨ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＩＩ）の化合物
様々な態様において、本開示は、式（ＩＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｌ及びＤが、各々独立して、ＣまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
ｎが、１または２であり、
ｍが、０または１である。
ある特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩ−Ａ）、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩ−Ｂ）、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ及びＹが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩ−Ｃ）、（ＩＩ−Ｄ）、もしくは（ＩＩ−Ｅ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ及びＹが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルキルであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＲ２及びＲ３が、それらが結合する原子と一緒になって、５員ヘテロシクリルを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（ＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩ−Ｆ）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＩＩＩ）の化合物
様々な態様において、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｘ、Ｙ、及びＺが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｑが、ＣまたはＮであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであるか、またはＱがＮである場合、Ｒ３が不在であり、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、Ｒ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ１１及びＲ１２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１３、及びＲ１４が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７及びＲ１８が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
Ｒ１９が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
ｎが、０、１、または２であり、
ｍが、０または１である。
ある特定の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ−Ａ）、（ＩＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｃ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｘ及びＹが、各々独立して、ＣＲまたはＮＲ’であり、式中、Ｒが、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ’が、Ｈ、Ｃ１〜６アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、−Ｎ（Ｒ７）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ９Ｒ１０）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ１１が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＲ４及びＲ１１が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＲ１０が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（ＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＩＩＩ−Ｄ）、（ＩＩＩ−Ｅ）、もしくは（ＩＩＩ−Ｆ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＩＶ）の化合物
ある特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶ−Ａ）、（ＩＶ−Ｂ）、もしくは（ＩＶ−Ｃ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、及びＡが、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２３が、水素、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｌ１がＮである場合、不在であるか、またはＲ２３及びＲ２４が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
Ｒ２４が、水素、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルコキシ）（ヘテロシクリル）、ヘテロシクリルであるか、またはＲ２３及びＲ２４が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
Ｒ２６が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶ−Ｄ）及び（ＩＶ−Ｅ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２６が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶ−Ｆ）及び（ＩＶ−Ｇ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
ｓが、０、１、または２であり、
Ｌ５が、ＣＨ２、ＮＨ、Ｓ、またはＯであり、
Ｌ６が、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２７が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２８が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’’、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であるか、またはＬ６がＯである場合は不在であり、
Ｒ’’が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ１は、シアノである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素またはハロであり、Ｒ２は、水素である。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ３は、水素である。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ２５は、水素である。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｌ２は、Ｎである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｌ１は、ＣＨである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｌ３は、ＣＨである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｌ４は、ＣＨである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ａは、Ｎである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ａは、ＣＨである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ２６は、ヘテロシクリルである。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｒ２４は、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、Ｌ５及びＬ６は、各々独立して、Ｎである。式（ＩＶ）のある特定の態様において、ｓは、１である。
式（ＩＶ）のある特定の態様において、ｓは、０である。
ある特定の態様において、式（ＩＶ）の化合物は、以下の式（ＩＶ−Ｈ）、（ＩＶ−Ｉ）、（ＩＶ−Ｊ）、（ＩＶ−Ｋ）、（ＩＶ−Ｌ）、（ＩＶ−Ｍ）、（ＩＶ−Ｎ）、もしくは（ＩＶ−Ｏ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
式（Ｖ）の化合物
様々な態様において、本開示は、式（Ｖ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｌ７が、ＮまたはＯであり、Ｌ７がＯである場合、Ｒ３０が不在であり、
Ａが、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ２９及びＲ３０が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４６、−Ｒ４８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４７であるか、またはＲ２９及びＲ３０が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、Ｌ７がＯである場合、Ｒ３０が不在であり、
Ｒ４６及びＲ４７が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ４８が、アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ３１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
ｖが、０または１である。
ある特定の態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ−Ａ）、（Ｖ−Ｂ）、（Ｖ−Ｃ）、もしくは（Ｖ−Ｄ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ３０が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４６、または−Ｒ４８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４７であり、式中、Ｌ７がＯである場合、Ｒ３０が不在であり、
Ｒ４６及びＲ４７が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ４８が、アルキルであるか、または不在であり、
Ｒ３１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
Ｌ８、Ｌ９、及びＬ１０が、各々独立して、ＣＨ２、ＮＨ、またはＯであり、
Ｌ１１及びＬ１２が、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ３２及びＲ３３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４６、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルであるか、または不在であり、
ｕが、０、１、または２であり、
ｔが、０、１、または２である。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｌ７は、Ｎである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｌ７は、Ｏである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ａは、Ｎである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ａは、ＣＨである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ１は、シアノである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素またはハロである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素である。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ３は、フッ素である。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ３１は、水素である。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ３０は、水素である。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｌ８は、Ｏである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｌ９は、Ｏである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｌ１０は、Ｏであり、Ｌ１１は、Ｎである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｌ１２は、Ｎである。
式（Ｖ）のある特定の態様において、Ｒ３２及びＲ３３は、各々独立して、水素である。
ある特定の態様において、式（Ｖ）の化合物は、以下の式（Ｖ−Ｉ）、（Ｖ−Ｊ）、（Ｖ−Ｋ）、（Ｖ−Ｌ）、（Ｖ−Ｍ）、（Ｖ−Ｎ）、もしくは（Ｖ−Ｏ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＶＩ）の化合物
ある特定の態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ−Ａ）もしくは（ＶＩ−Ｂ）のうちの１つ、
Ｌ１３、Ｌ１４、Ｌ１５、及びＡが、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ３４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
Ｒ３５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩ−Ｄ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ３５が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ３６が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
Ｒ３７、及びＲ３８が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、またはＲ３７及びＲ３８が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ１は、シアノである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素またはハロである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素である。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ３は、フッ素である。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ３５は、水素である。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ３４は、ヘテロアリールである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｒ３４は、チエニル、ピリル、フリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、ピラニル、テトラゾリル、ピロリル、ピロリニル、ピリダジニル、トリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、オキサジアゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾチアジアゾリルである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｌ１３は、Ｎである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ｌ１４及びＬ１５は、各々独立して、ＣＨである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ａは、Ｎである。
式（ＶＩ）のある特定の態様において、Ａは、ＣＨである。
ある特定の態様において、式（ＶＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩ−Ｅ）、（ＶＩ−Ｆ）、（ＶＩ−Ｇ）、（ＶＩ−Ｈ）、または（ＶＩ−Ｉ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
様々な態様において、本開示は、式（ＶＩ−Ｊ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、シクロブチル、アゼチジン−１−イル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ３５が、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３５１、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３５１、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３５１、またはＳ（Ｏ）２Ｒ３５１であり、
Ｒ３５１が、Ｃ１〜Ｃ６直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各々が任意に置換されている。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、メチルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３５１である。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５１は、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５１は、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、または（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｈであり、Ｒ３５は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３５１であり、式中、Ｒ３５１は、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３５１である。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５１は、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｈであり、Ｒ３５は、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ３５１であり、式中、Ｒ３５１は、イソプロピル、イソブチル、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニル、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル、（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル、または（Ｓ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、Ｒ３５１は、（Ｒ）−３−テトラヒドロフラニルまたは（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルである。
式（ＶＩ−Ｊ）のいくつかの態様において、化合物は、以下からなる群から選択される式を有する。
式（ＶＩＩ）の化合物
ある特定の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩ−Ａ）もしくは（ＶＩＩ−Ｂ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｌ１６が、ＣまたはＮであり、Ｌ１６がＮである場合、Ｒ４１が不在であり、
Ｌ１７、Ｌ１８、及びＡが、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ４０、Ｒ４２、及びＲ４３が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）であるか、またはＲ４１及びＲ４２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒ４１が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）であり、Ｌ１６がＮである場合、Ｒ４１が不在であるか、またはＲ４１及びＲ４２が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
Ｒが、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ３９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ１は、シアノである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素またはハロである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素である。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ３は、水素である。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ３９は、水素である。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ４０は、水素である。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｌ１６は、Ｎである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｌ１７は、Ｎである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｌ１８は、ＣＨである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｌ１８は、Ｎである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ａは、Ｎである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ａは、ＣＨである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ４２は、Ｃ１〜６アルキルである。
式（ＶＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ４１は、Ｃ１〜６アルキルである。
ある特定の態様において、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩ−Ｃ）もしくは（ＶＩＩ−Ｄ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
式（ＶＩＩＩ）の化合物
ある特定の態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ−Ａ）、（ＶＩＩＩ−Ｂ）、もしくは（ＶＩＩＩ−Ｃ）のうちの１つ、
またはその薬学的に許容される塩を有し、式中、
Ｌ１９及びＡが、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ３９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ４４及びＲ４５が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、または−Ｎ（Ｒ１３Ｒ１４）であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ１は、水素、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＮ（Ｒ１３）（Ｒ１４）である。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ１は、シアノである。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素またはハロである。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ２は、水素である。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ３は、水素である。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、水素またはＣ１〜６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ２１及びＲ２２は、各々独立して、Ｃ１〜６アルキルである。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｒ３９は、水素である。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ｌ１９は、Ｎである。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ａは、Ｎである。
式（ＶＩＩＩ）のある特定の態様において、Ａは、ＣＨである。
ある特定の態様において、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の式（ＶＩＩＩ−Ｄ）、
またはその薬学的に許容される塩を有する。
様々な態様において、式ＩＸの化合物、
またはその薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または
−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｌ１が、ＣＲ２３またはＮであり、
Ｌ２が、ＣＨまたはＮであり、
Ｌ１またはＬ２のうちの少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、ｔは、０または１である。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、式中、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子、−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）（式中、ｕは、０もしくは２である）、または−Ｓ（Ｏ）ｕ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）（式中、ｕは、０もしくは２である）を任意に含む。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｌ１及びＬ２の両方は、Ｎである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２４は、−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）であり、式中、ｔは、０または１である。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ２４は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、メチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、水素であり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｌ１及びＬ２は、Ｎであり、Ｒ２４は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、２−メトキシエチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｌ１及びＬ２は、Ｎであり、Ｒ２４は、メトキシまたはエトキシである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｌ１は、ＣＨであり、Ｌ２は、Ｎであり、Ｒ２４は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または２−メトキシエチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｌ１は、Ｎであり、Ｌ２は、ＣＨであり、Ｒ２４は、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または２−メトキシエチルである。
式（ＩＸ）のいくつかの態様において、化合物は、以下からなる群から選択される式を有する。
様々な態様において、式（Ｘ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｌ３が、Ｃ（Ｒ６０）２、Ｏ、またはＮＲ５０であり、
各Ｒ６０が、独立して、Ｈ、−ＯＨ、−ＣＮ、−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ６０１）２であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
各Ｒ５０が、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏｔ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５環式アルキル）、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含有する−Ｃ３〜Ｃ５環式アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）２、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルであり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
ｎが、１、２、または３であり、
ｍが、１または２であり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
各Ｒ２６が、独立して、−ＯＨ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｏｔ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ５０１）２であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
ｓが、０、１、または２であり、
各Ｒ６０１及びＲ５０１が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ２６、Ｒ６０、Ｒ５０、Ｒ５０１、及びＲ６０１のうちの２つが、任意に接合して環を形成し、該Ｒ２６、Ｒ６０、Ｒ５０、Ｒ５０１、及びＲ６０１のうちの２つが、２つのＲ２６、２つのＲ６０、２つのＲ５０、２つのＲ５０１、または２つのＲ６０１であり得る。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、またはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮまたはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｎは、１である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｎは、２である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｍは、１である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｍは、２である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｎは、２であり、ｍは、１であり、Ｌ３は、−Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ２アルキル）である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｌ３は、ＮＲ５０であり、Ｒ５０は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、Ｈまたはメチルであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ１は、−ＣＮであり、ｍは、２であり、ｎは、１または２である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、ｎは、２であり、ｍは、１であり、Ｌ３は、Ｏであり、ｓは、０である。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、メチルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、ｎは、２であり、Ｌ３は、ＮＲ５０であり、式中、Ｒ５０は、メチルまたはエチルである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、メチルであり、ｎは、２であり、Ｌ３は、Ｏである。
式（Ｘ）のいくつかの態様において、化合物は、以下からなる群から選択される構造を有する。
様々な態様において、式（ＸＩ）の化合物、
またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、シクロブチル、アゼチジン−１−イル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ３５１が、Ｃ１〜Ｃ２アルキルまたはＣ２−Ｏ−（Ｃ１もしくはＣ２アルキル）である。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、Ｈまたはハロゲンである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、ハロゲン、−ＣＮ、またはＣ１〜Ｃ２ハロアルキルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、Ｃ３〜Ｃ４シクロアルキルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、Ｃ１〜Ｃ２アルキルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２１は、シクロブチルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ３は、ＨまたはＦである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＦ３である。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈ、メチル、またはエチルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、Ｈである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ２２は、メチルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、Ｒ１は、−ＣＮであり、各Ｒ２は、Ｈであり、Ｒ３は、ＨまたはＦであり、Ｒ２１は、シクロブチルであり、Ｒ２２は、メチルであり、Ｒ３５１は、メチルまたはエチルである。
式（ＸＩ）のいくつかの態様において、化合物は、以下からなる群から選択される式を有する。
ある特定の態様において、本開示は、表１に見出される構造のうちのいずれか１つを有する化合物を提供する。本開示に従い、表１の化合物は、脂肪酸合成酵素の阻害剤である。
化合物の合成
本開示の化合物の合成方法もまた、本明細書に記載される。本開示の化合物は、以下の合成スキーム１〜１３に示されるように合成され得る。
スキーム１
式中、
Ｒ’’が、水素またはアルキルであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７が、水素またはアルキルである。
スキーム２
式中、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
Ｒ２３が、水素、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシであり、Ｌ１がＮである場合、不在であるか、またはＲ２３及びＲ２４が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
Ｒ２４が、水素、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルコキシ）（ヘテロシクリル）、ヘテロシクリルであるか、またはＲ２３及びＲ２４が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成する。
スキーム３
式中、
ＬＧが、離脱基であり、
Ｎｕが、求核剤であり、
Ｌ２、Ｌ３、Ｌ４、及びＬ４’が、各々独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７が、水素またはアルキルである。
スキーム４
式中、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７が、水素またはアルキルであり、
Ｒ２４が、水素、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルコキシ）（ヘテロシクリル）、またはヘテロシクリルである。
スキーム５
式中、
Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、−（ＣＨ２）ｑＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
ｑが、０、１、２、３、または４であり、
Ｒ２０が、水素、またはＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）であり、
Ｒ２が、水素、ハロ、Ｃ１〜６アルコキシ、またはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３が、水素、ヒドロキシル、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、またはＣ１〜６アルコキシであり、
Ｒ２１及びＲ２２が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１３及びＲ１４が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０であり、
Ｒ１５及びＲ１６が、各々独立して、水素、Ｃ１〜６アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
Ｒ１７が、水素またはアルキルであり、
Ｒ２４が、水素、−Ｎ（Ｒ１３）（Ｒ１４）、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、−（Ｃ１〜６アルコキシ）（ヘテロシクリル）、またはヘテロシクリルであり、
Ｒ２９が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４６、または−Ｒ４８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ４７であり、
Ｒ３４が、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２０、または−Ｎ（Ｒ１５Ｒ１６）であり、
ｍが、０、１、または２である。
スキーム６〜１３は、式ＩＸの例示的な化合物の合成を提供し、式中、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ１が、Ｈ、−ＣＮ、またはハロゲンでない場合、１つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各Ｒ２が、独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ４直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
Ｒ３が、Ｈ、−ＯＨ、またはハロゲンであり、
Ｒ２１が、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルであり、該Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
Ｒ２２が、Ｈ、ハロゲン、またはＣ１〜Ｃ２アルキルであり、
Ｒ２３が、ＨまたはＣ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキルであり、
Ｒ２４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏｔ−（Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキル）、または−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）ｔ−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ４直鎖または分岐鎖アルキル）であり、式中、
ｔが、０または１であり、
Ｃ３〜Ｃ５シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含む。
スキーム６
スキーム７
スキーム８
スキーム９
スキーム１０
スキーム１１
スキーム１２
スキーム１３
本開示に従う特定の化合物の追加の産生方法が、実施例に提供される。当業者は、開示される式の他の化合物が、当業者に既知の方法を用いて、具体的に開示されるスキームに修正を行うことができることを認識するであろう。追加の実施例は、表１に見出すことができる。
多くのかかる技法は、当該技術分野において周知である。しかしながら、既知の技法のうちの多くは、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｖｏｌ．１，１９７１、Ｖｏｌ．２，１９７４、Ｖｏｌ．３，１９７７、Ｖｏｌ．４，１９８０、Ｖｏｌ．５，１９８４、及びＶｏｌ．６、ならびにＭａｒｃｈ ｉｎ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９８５）、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｉｔｙ，Ｓｔｒａｔｅｇｙ＆Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙ ｉｎ Ｍｏｄｅｒｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．Ｉｎ ９ Ｖｏｌｕｍｅｓ（１９９３）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｐａｒｔ Ｂ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９８３）、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９７７）、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、及びＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９９９）に詳述されている。
ウイルス感染経路
本化合物及び方法によって阻害される宿主細胞は、ウイルス複製及び／または感染経路において役割を果たす。かかる宿主細胞標的の標的は、ウイルスの複製及び／または感染経路を調節する。好ましい態様において、特定された宿主細胞標的は、本開示の組成物を使用して、直接的または間接的に調節される。かかる宿主細胞標的の調節は、宿主細胞標的の上流または下流シグナル伝達経路において実体を標的することにより行うこともできる。
本開示に従い、ウイルス感染症は、脂肪酸合成経路、特に脂肪酸合成酵素を標的とすることによって治療することができる。ＨＲＶは、本開示に従って治療され得るウイルスを代表する。他のウイルスと同様に、ＨＲＶの複製は、６つの相、伝染、侵入、複製、生合成、構築、及び退出を伴う。侵入は、エンドサイトーシスによって起こり、複製及びｖＲＮＰ構築は、核内で起こり、ウイルスは、形質膜から出芽する。感染した患者において、ウイルスは、気道上皮細胞を標的とする。本化合物及び方法は、かかる経路に関与する少なくとも１つの宿主細胞標的を標的とし、調節する。
いくつかのウイルスの場合、宿主細胞の感染中に関与する工程の解明において、多くの進展が見られてきた。例えば、１９８０年代初頭に開始された実験は、インフルエンザウイルスが、α−及びラブドウイルス等の他のウイルスと共有される要素と共に、段階的なエンドサイトーシス侵入プログラムに従うことを示した（Ｍａｒｓｈ ａｎｄ Ｈｅｌｅｎｉｕｓ １９８９、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ ２００６）。これらの工程には、以下が含まれる。１）細胞表面上に糖複合体受容体を含有するシアル酸への初期結合、２）ウイルス粒子によって誘導されるシグナル伝達、３）クラスリン依存型及びクラスリン独立型細胞機序によるエンドサイトーシス、４）後期エンドソームからの酸誘導型ヘマグルチニン（ＨＡ）媒介性透過、５）カプシドの酸活性化Ｍ２及びマトリックスタンパク質（Ｍ１）依存型脱外被、及び６）ｖＲＮＰのサイトゾル内輸送及び核内移行。これらの工程は、選別受容体、小胞形成機構、キナーゼ媒介型調節、細胞小器官酸性化、及び最も可能性が高いのは細胞骨格の活性の形態の、宿主細胞からの支援に依存する。
細胞表面へのインフルエンザ結合は、末端シアル酸残基と共にオリゴ糖部分を担持する細胞表面糖タンパク質及び糖脂質のＨＡ１サブユニットの結合を介して起こる（Ｓｋｅｈｅｌ ａｎｄ Ｗｉｌｅｙ ２０００）。シアル酸が次の糖類に接合される結合は、種の特異性に寄与する。Ｈ５Ｎ１を含む鳥株は、ａ−（２，３）−結合を好み、ヒト株は、ａ−（２，６）−結合を好む（Ｍａｔｒｏｓｏｖｉｃｈ ２００６）。上皮細胞において、結合は、先端面上の微絨毛に対して優先的に起こり、エンドサイトーシスは、これらの伸長部の基部で起こる（Ｍａｔｌｉｎ １９８２）。受容体結合が、侵入に対して細胞を調製するシグナルを誘導するかどうかは、依然として知られていないが、タンパク質キナーゼＣの活性化及びホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩ３Ｐ）の合成が、効率的な侵入に必要とされるためである可能性がある（Ｓｉｅｃｚｋａｒｓｋｉ ｅｔ ａｌ．２００３、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ ２００６）。
エンドサイトーシス内在化は、結合後数分以内に起こる（Ｍａｔｌｉｎ １９８２、Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ ａｎｄ Ｏｈｎｉｓｈｉ １９８４）。組織培養細胞において、インフルエンザウイルスは、３つの異なる種類の細胞プロセス、１）既存のクラスリン被覆されたピット、２）ウイルス誘導型クラスリン被覆されたピット、及び３）目に見える被覆のない小胞内のエンドサイトーシスを利用する（Ｍａｔｌｉｎ １９８２、Ｓｉｅｃｚｋａｒｓｋｉ ａｎｄ Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ ２００２、Ｒｕｓｔ ｅｔ ａｌ．２００４）。蛍光ウイルスを使用するビデオ顕微鏡は、細胞周辺においてアクチン媒介型の速い動きに続いて細胞の核周囲領域へのマイナス方向の微小管媒介型輸送を受けているウイルス粒子を示した。ライブ細胞撮像は、ウイルス粒子が、最初に、それらを透過が起こる前に細胞質中に深く運ぶ移動型周辺早期エンドソームの下位集団に侵入したことを示した（Ｌａｋａｄａｍｙａｌｉ ｅｔ ａｌ．２００３、Ｒｕｓｔ ｅｔ ａｌ．２００４）。エンドサイトーシスプロセスは、タンパク質及び脂質キナーゼ、プロテアソームによって、ならびにＲａｂｓ及びユビキチン依存型選別因子によって調節される（Ｋｈｏｒ ｅｔ ａｌ．２００３、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ ２００６）。
膜透過工程は、三量体準安定ＨＡの低ｐＨ媒介型活性化、及びこのＩ型ウイルス融合タンパク質の、膜融合コンピテント立体配座への変換によって媒介される（Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ．１９８１、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．１９８２）。これは、内在化の約１６分後に起こり、ｐＨ閾値は、５．０〜５．６の範囲で、株間で異なる。標的膜は、中間または後期エンドソームの限定膜である。融合の機序は、包括的に研究されてきた（Ｋｉｅｌｉａｎ ａｎｄ Ｒｅｙ ２００６）。さらに、融合自体は、脂質二重膜及び機能的酸性化系以外に、いかなる宿主細胞成分も必要としないようであることが観察された（Ｍａｅｄａ ｅｔ ａｌ．１９８１、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．１９８２）。透過工程は、リソソーム作用性弱塩基性のカルボキシルイオノフォア、及びプロトンポンプ阻害剤等の薬剤によって阻害される（Ｍａｔｌｉｎ １９８２、Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ ２００６）。
入来するｖＲＮＰの核内移行を可能にするために、カプシドが分解される必要がある。この工程は、ｖＲＮＰからのＭ１の解離を引き起こす、アマンタジン感受性Ｍ２チャネルを通じたウイルス内部の酸性化を必要とする（Ｂｕｋｒｉｎｓｋａｙａ ｅｔ ａｌ．１９８２、Ｍａｒｔｉｎ ａｎｄ Ｈｅｌｅｎｉｕｓ １９９１、Ｐｉｎｔｏ ｅｔ ａｌ．１９９２）。個々のｖＲＮＰの、核孔複合体への輸送及び核内への移行は、細胞核輸送受容体に依存する（（Ｏ’Ｎｅｉｌｌ ｅｔ ａｌ．１９９５、Ｃｒｏｓ ｅｔ ａｌ．２００５）。ウイルスＲＮＡの複製（陽性株及び陰性株の合成）、及び転写は、核内の染色質と密接に関連する複合体内で起こる。これらの工程の多くは、ウイルスポリメラーゼによって触媒されるが、ＲＮＡポリメラーゼ活性因子、シャペロンＨＳＰ９０、ｈＣＬＥ、及びヒトスプライシング因子ＵＡＰ５６を含む細胞因子が関与することは明らかである。ウイルス遺伝子発現は、細胞キナーゼに依存する制御系である、転写レベルでの複雑な細胞制御に供される（Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ ２００６）。
インフルエンザ粒子の最終構築は、形質膜における出芽プロセス中に起こる。上皮細胞において、出芽は、先端膜ドメインのみで起こる（Ｒｏｄｒｉｇｕｅｚ−Ｂｏｕｌａｎ １９８３）。最初に、子孫ｖＲＮＰは、核質内で核エンベロープに輸送され、次いで核から細胞質に輸送され、最後にそれらは、細胞周辺に蓄積する。核からの退出は、ウイルスタンパク質ＮＥＰ及びＭ１に依存し、ＣＲＭ１（核外輸送受容体）、カスパーゼ、及び可能ないくつかの核タンパク質シャペロンを含む様々な細胞タンパク質に依存する。リン酸化は、Ｍ１及びＮＥＰ合成を調節することによって、またＭＡＰＫ／ＥＲＫ系を通じて、核外輸送における役割を果たす（Ｂｕｉ ｅｔ ａｌ．１９９６、Ｌｕｄｗｉｇ ２００６）。Ｇタンパク質及びタンパク質キナーゼシグナル伝達は、感染した宿主細胞からのインフルエンザウイルス出芽に関与する（Ｈｕｉ Ｅ．ａｎｄ Ｎａｙａｋ Ｄ，２００２）。
このウイルスの３つの膜タンパク質は、合成され、折り畳まれ、ＥＲ内でオリゴマーに構築される（Ｄｏｍｓ ｅｔ ａｌ．１９９３）。それらは、Ｇｏｌｇｉ複合体を通過し、それらの炭水化物部分の修飾及びタンパク質分解切断を通じて成熟する。形質膜に到達した後、それらは、出芽プロセスにおいてＭ１及びｖＲＮＰと関連し、８つのｖＲＮＰ全ての包含、及び脂質以外の大部分の宿主細胞成分の除外をもたらす。
インフルエンザ感染症は、ＭＡＰＫ経路（ＥＲＫ、ＪＮＫ、ｐ３８、及びＢＭＫ−１／ＥＲＫ５）、ＩｋＢ／ＮＦ−ｋＢシグナル伝達モジュール、Ｒａｆ／ＭＥＫ／ＥＲＫカスケード、及びプログラム化細胞死を含むいくつかのシグナル伝達カスケードの活性化と関連する（Ｌｕｄｗｉｇ ２００６）。これらは、ＩＦＮｂの転写活性化、アポトーシス細胞死、及び後期エンドソームからのウイルス逃避における遮断等の感染症の進行を制限する様々な効果をもたらす（Ｌｕｄｗｉｇ ２００６）。
ウイルス−細胞感染症に関する大半の以前の研究は、組織培養または卵適応ウイルス株を使用して、組織培養において行った。これらの例におけるウイルスは、受容体結合及び屈性に影響を及ぼす変化が誘導されるような方法で適応される（Ｍａｔｒｏｓｏｖｉｃｈ ２００６）。野生型病原株による感染症は、宿主タンパク質によるウイルス感染症の、より自然な画像を提供する。ヒト気道において、インフルエンザＡ及びＢは、主に、ＮｅｕＳＡｃ ａ−（２，６）−Ｇａｌを担持する上気道内の非線毛性上皮細胞に感染するが、鳥株は、気道深くにａ−（２，３）結合シアル酸を有する線毛性上皮細胞に感染することが知られている（Ｍａｔｒｏｓｏｖｉｃｈ ｅｔ ａｌ．２００４ａ）。
さらに、宿主細胞のＨＲＶによる感染中に関与する工程の界面において進展が見られてきた。正常なヒト気道のライノウイルス感染症における選択された事象は、連続的に起こると見なされ得る。ライノウイルス発病における初期工程は、鼻を通じたウイルス侵入、ウイルスの、後方咽頭への粘液線毛輸送、及び上気道の線毛性及び非線毛性上皮細胞における感染症の開始を含むと考えられる。ウイルス複製は、平均して感染症の開始の４８時間以内にピークに達し、３週間に至るまで持続する。感染に続いて、いくつかの炎症機序が活性化し、これには、インターロイキン、ブラジキニン、プロスタグランジン、及び恐らくはヒスタミンの放出または生成、及び副交感神経反射の刺激が含まれ得る。鼻血管の血管拡張、血漿の濾出、腺分泌、及び神経線維の刺激を含む、病態生理学的プロセスが開始され、疼痛を引き起こし、くしゃみ及び咳反射を誘発する。結果として生じる臨床疾病は、副鼻腔炎、咽頭炎、及び気管支炎であり、平均して１週間続く。
生体内ライノウイルス感染中の遺伝子発現プロファイルの変化が特定された（Ｐｒｏｕｄ，Ｄ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．Ｖｏｌ １７８．ｐｐ９６２−９６８，２００８）。実験的ライノウイルス感染前及び感染中に、鼻上皮削片を入手し、マイクロアレイによって遺伝子発現を評価した。インターフェロン（ＩＦＮ）、ウイルス感染、及び病原体関連分子によって誘導された抗ウイルスタンパク質として、ビペリンが特定される。自然に獲得されたライノウイルス感染、培養されたヒト上皮細胞、及び短干渉ＲＮＡノックダウンを使用して、ライノウイルス感染症の役割をさらに評価した。症状スコア及びウイルス力価を、ライノウイルスを播種した対象またはシャム対照において測定し、遺伝子発現の変化を、播種後８時間及び４８時間に評価した。ライノウイルスにより誘導された遺伝子発現の変化は、ウイルス感染後８時間で観察されなかったが、１１，８８７遺伝子転写は、播種後２日目に得られた削片において著しく変化した。上方調節された遺伝子の主要群には、ケモカイン、シグナル伝達分子、インターフェロン応答性遺伝子、及び抗ウイルスが含まれる。ライノウイルス感染症は、ケモカイン及び抗ウイルスを含む、免疫応答に関連する多くの遺伝子の発現を著しく変える。ＨＲＶ−１６感染症によって顕著に誘導された遺伝子のうちのいくつかには、ＣＣＬ２、ＣＣＬ８、ＣＸＣＬ１１、ＣＸＣＬ１０、ＣＸＣＬ１３、ＣＸＣＬ９、ＣＣＬ２０、ＩＦＩＴ２、ＧＢＰ１、ＩＦＩＴ１、ＧＩＰ２、ＩＦＩＴ４、ＩＬ２８Ｂ、ＩＲＦ７、ＣＩＧ５、ＮＯＳ２Ａ、ＯＡＳ３、ＯＡＳＬ、ＯＡＳ２、ＯＡＳ１、ＭＸ２、ＭＸ１、ＰＬＳＣＲ１、ＳＯＣＳ１、ＳＯＣＳ２、ＭＤＡ５、ＲＩＧＩ、ＳＯＣＳ３、ＩＣＡＭ−１、ＨＡＰＬＮ３、ＭＭＰ１２、ＥＰＳＴＩ１、及びＴＮＣが含まれるが、これらに限定されない。
脂肪酸合成経路
本開示の様々な態様は、ウイルス感染症を治療するか、または癌を治療するための脂肪酸合成経路の活性を調節する組成物及び方法に関する。ヒトにおける脂肪酸合成経路は、以下の４つの酵素を使用し得る。１）マロニル−ＣｏＡを合成することができる、アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）、２）ＮＡＤＰＨを産生することができる、リンゴ酸酵素、３）アセチル−ＣｏＡを合成することができる、クエン酸リアーゼ、及び４）アセチル−ＣｏＡ及びマロニル−ＣｏＡからの脂肪酸のＮＡＤＰＨ依存型合成を触媒することができる、脂肪酸合成酵素。様々な態様において、本開示は、脂肪酸合成酵素タンパク質の活性を調節することによる、ウイルス感染症及び癌の治療に関する。
脂肪酸合成酵素の最終産物は、他の産物への組み込みのために、コエンザイムＡによる別個の酵素的誘導体化を使用することができる、遊離脂肪酸である。ヒトにおいて、脂肪酸合成は、２つの部位、パルミチン酸が作製され得る肝臓（Ｒｏｎｃａｒｉ，（１９７４）Ｃａｎ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，５２：２２１−２３０）、及びＣ１０〜Ｃ１４脂肪酸が作製され得る乳分泌乳腺（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ，ｅｔ ａｌ．，（１９８５）Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｒｅｓ．，１９：１３９−１４３）において起こり得る。
脂肪酸は、アセチル−ＣｏＡからの細胞質内で合成され得る。アセチル−ＣｏＡは、ピルビン酸からピルビン酸デヒドロゲナーゼ（ＰＤＨ）によって、及びミトコンドリア内の脂肪酸のβ−酸化によって生成され得る。「クエン酸塩シャトル」は、アセチル−ＣｏＡを、ミトコンドリアから細胞質へ輸送することができる。アセチル−ＣｏＡは、オキサロ酢酸と反応してクエン酸塩を産出することができ、トリカルボキシレートトランスロカーゼは、クエン酸塩をミトコンドリアからサイトゾルへ輸送することができる。細胞質内で、クエン酸塩は、再度オキサロ酢酸及びアセチル−ＣｏＡに切断され得、ＡＴＰ−クエン酸リアーゼによって触媒され得る反応である。オキサロ酢酸は、ミトコンドリアへの再侵入のために、再度ピルビン酸に変換され得る。
アセチル−ＣｏＡは、マロニル−ＣｏＡに変換され得る。アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）は、アセチル−ＣｏＡの、マロニル−ＣｏＡへのカルボキシル化を触媒することができる、複雑な多機能ビオチン含有酵素系である。この変換は、脂肪酸合成における不可逆的な速度制限工程である。ＡＣＣは、３つの機能、ビオチンカルボキシル担体タンパク質、ビオチンカルボキシラーゼ、及びカルボキシルトランスフェラーゼを実行することができる。補欠基（共因子）であるビオチンのＡＴＰ依存型カルボキシル化の後に、カルボキシル基の、アセチル−ＣｏＡへの移行が続き得る。
ＨＣＯ３ −＋ＡＴＰ＋アセチル−ＣｏＡ→ＡＤＰ＋Ｐｉ＋マロニル−ＣｏＡ
２つの異なる遺伝子ＡＣＣ−α（ＡＣＣ、ＡＣＡＣ、ＡＣＣ１、ＡＣＣＡ、及びＡＣＡＣＡとしても知られる）によってコードされる２つのＡＣＣ形態、α及びβが存在し、脂質生成組織内で高度に富化されるタンパク質をコードすることができる。配列内で分岐し、別個のアイソフォームをコードする、複数の交互にスプライスされた転写変異型が、この遺伝子に対して見出された。ＡＣＣ−β（ＡＣＣ２、ＡＣＣＢ、ＨＡＣＣ２７５、及びＡＣＡＣＢとしても知られる）は、マロニル−ＣｏＡが、カルニチン−パルミトイル−ＣｏＡトランスフェラーゼＩを阻害する能力、ミトコンドリアによる脂肪酸取り込み及び酸化における速度制限工程によって脂肪酸酸化を制御すると考えられるタンパク質をコードすることができる。ＡＣＣ−βは、脂肪酸生合成よりもむしろ、脂肪酸酸化の調節に関与し得る。２つのＡＣＣ−βアイソフォームの存在についての証拠がある。
ＡＣＣは、標的されたセリン残基のリン酸化／脱リン酸化によって調節され得る。例えば、ＡＭＰ活性化キナーゼ（ＡＭＰＫ）は、ＡＣＣをリン酸化することができ、このリン酸化は、ＡＣＣが、マロニル−ＣｏＡを産生する能力を阻害することができる。ＡＣＡＣＡ上で、ＡＭＰＫは、Ｓｅｒ７９、Ｓｅｒ１２００、及びＳｅｒ１２１５をリン酸化することができる（Ｐａｒｋ，Ｓ．Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，（２００２）Ｊ．Ａｐｐｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．９２：２４７５−８２）。ＡＭＰＫは、ＡＣＡＣＢ上でＳｅｒ２１８をリン酸化することができる（Ｈａｒｄｉｅ，Ｄ．Ｇ．（１９９２）Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ １１２３：２３１−８）。また、ｃＡＭＰ依存型タンパク質キナーゼ（タンパク質キナーゼＡ、またはＰＫＡ）は、ＡＣＣをリン酸化することができる。
ＡＣＣは、クエン酸塩またはパルミトイル−ＣｏＡによるアロステリック転換によって調節され得る。例えば、クエン酸塩は、陽性エフェクターであり得る（すなわち、クエン酸塩は、アロステリック的にＡＣＣを活性化することができる）。クエン酸塩濃度は、適切なアセチル−ＣｏＡがクレブス回路に進入するときに高くなり得る。次いで、過剰なアセチル−ＣｏＡが、マロニル−ＣｏＡを介して脂肪酸に変換され得る。パルミトイル−ＣｏＡは、陰性エフェクターであり得る。脂肪酸合成酵素（ＦＡＳＮ）の産物であるパルミトイル−ＣｏＡは、ＡＣＣの不活性立体配座を促進することができ、マロニル−ＣｏＡの産生を低減し得る（フィードバック阻害プロセス）。ＡＭＰは、マロニル−ＣｏＡの利用可能性を調節することによって、脂肪酸合成を調節し得る。受容体をインスリン結合することは、ホスファターゼを活性化して、ＡＣＣを脱リン酸化することができ、これが阻害効果を除去し得る。
脂肪酸合成遺伝子（ＦＡＳ、ＯＡ−５１９、ＳＤＲ２７Ｘ１、ＭＧＣ１４３６７、ＭＧＣ１５７０６、ＦＡＳＮとしても知られる）が、脂肪酸合成に関与する。この遺伝子によってコードされた酵素は、各々が脂肪酸生合成において役割を果たし得る別個の酵素活性を有する、複数のドメインを有する、およそ２７２ｋＤａの多機能タンパク質である。ＦＡＳＮは、ＮＡＤＰＨの存在下で、アセチル−ＣｏＡ及びマロニル−ＣｏＡからの、長鎖飽和脂肪酸へのパルミチン酸塩の合成を触媒することができる。いくつかの癌細胞系において、ＦＡＳＮタンパク質は、エストロゲン受容体−α（ＥＲ−α）と融合されることが見出され、ＦＡＳＮのＮ末端が、ＥＲ−αのＣ末端とインフレームで融合する。
ＦＡＳＮタンパク質は、同一サブユニットの二量体として、サイトゾル内に存在し得る。ＦＡＳＮは、Ｎ末端部分の３つの触媒ドメイン（−ケトアシルシンターゼ（ＫＳ）、マロニル／アセチルトランスフェラーゼ（ＭＡＴ）、及びデヒドラーゼ（ＤＨ））からなる。Ｎ末端部分は、約６００アミノ酸のコア領域によって、４つのＣ末端ドメイン（エノイルレダクターゼ（ＥＲ）、−ケトアシルレダクターゼ（ＫＲ）、アシル担体タンパク質（ＡＣＰ）、及びチオエステラーゼ（ＴＥ））から分離される。哺乳類脂肪酸合成酵素の結晶構造が報告されてきた（Ｍａｉｅｒ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｓｃｉｅｎｃｅ ３２１：１３１５−１３２２）。ＦＡＳＮの触媒ドメインの各々は、提供される発明のウイルス感染症の治療方法において標的とされ得る。
脂肪酸合成の酵素的工程は、脱炭酸性凝縮、還元、脱水、及び別の還元を伴い得、飽和アシル部分をもたらし得る。ＮＡＤＰＨは、還元反応における電子ドナーであり得る。
抗ウイルス活性
様々な態様において、本開示は、対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１に提供されるものを投与することを含む、方法を提供する。
様々な態様において、本開示は、ウイルス感染症の治療方法であって、その薬剤を必要とする対象に、本開示の化合物を投与することを含む、方法を提供する。
本開示は、宿主における脂肪酸合成経路を標的とする、具体的には、脂肪酸合成酵素の活性を調節することによる、任意のウイルス感染症の治療を企図する。例えば、本方法を使用して、インフルエンザ感染症、アデノウイルス感染症、呼吸器合胞体ウイルス感染症、ポックスウイルス感染症、灰白髄炎感染症、Ｃ型肝炎感染症、黄熱病感染症、デング熱感染症、ライノウイルス感染症等を治療することができる。
様々な態様において、本開示は、本明細書に開示される１つ以上の化合物を対象に投与することによる、Ｃ型肝炎感染症の治療方法を提供する。対象におけるＦＡＳＮ経路を調節することにおいて、Ｃ型感染感染症が治療される。ＦＡＳＮの発現は、ヒトヘパトーマ細胞系Ｈｕｈ７において、これらの細胞がＨＣＶに感染すると上方調節されることが示されてきた。ＦＡＳＮ阻害剤によるＦＡＳＮ産生の阻害は、ＨＣＶの産生を低減した。故に、本開示の化合物の対象への投与。（Ｙａｎｇ，Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ４８（５）：１３９６−１４０３）。ＦＡＳＮ阻害がＨＣＶの阻害に相関することは、実施例において明示される。
ある特定の態様において、ウイルス感染症の阻害方法は、生体外で行うことができる。さらなる態様において、ウイルス感染症の阻害方法は、生体内で行うことができる。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、ウイルス感染症の治療における他の抗ウイルス治療と組み合わせて使用されてもよい。
様々な態様において、ウイルス感染症は、ヒト黄熱病感染症である。さらなる態様において、ウイルス感染症は、ヒトＣ型肝炎感染症である。なおもさらなる態様において、ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス感染症である。
様々な態様において、本開示の化合物は、過多のウイルスのうちのいずれかによる、ヒト等の動物対象の感染症の治療に使用され得る。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、呼吸器ウイルスによる宿主の阻害に使用され得る。呼吸器ウイルスは、最も一般に飛沫液滴または鼻分泌物によって伝達され、広範囲の疾病につながり得る。呼吸器ウイルスには、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、インフルエンザウイルス、ＳＡＲＳ等のコロナウイルス、アデノウイルス、パラインフルエンザ、及びライノウイルス（ＨＲＶ）が含まれる。
一態様に従い、本開示は、ＨＲＶによる感染症の治療に使用され得る。ライノウイルス属は、Ｐｉｃｏｒｎａｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーのメンバーである。このファミリー内の属には、エンテロウイルス属、ライノウイルス属、カルジオウイルス属、アフトウイルス属へパトウイルス属、パレコウイルス属、エルボウイルス属、コブウイルス属、テスコウイルス属が含まれる。ヒトライノウイルス（ＨＲＶ）には、ヒトに感染し、感冒を引き起こし得る最も一般的なウイルスが含まれる。ＨＲＶは、本質的に溶解性である。ライノウイルスは、長さ７．２〜８．５ｋｂの一本鎖正センスＲＮＡゲノムを有する。これらのゲノムの５’末端には、ウイルスコードされたタンパク質、及び同様の哺乳類ｍＲＮＡがあり、３’ポリ−Ａ末尾も存在する。ウイルスＲＮＡの５’末端ＵＭＰは、小ウイルスタンパク質ＶＰｇに共有結合される（Ｐａｕｌ，Ａ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ １９９８，３９３（６６８２）：２８０−２８４）。５’ＵＴＲは、２つの構造要素を含有する。１つは、正鎖ＲＮＡ合成及び翻訳から複製への切り替えプロセスに関与する５’−クローバー葉形構造である（Ｈｕａｎｇ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００１，４０（２７）：８０５５−８０６４）。もう１つは、ポリタンパク質の翻訳を促進する内部リボソーム侵入部位（ＩＲＥＳ）である。さらに、種特異性内部シス作用性複製要素（ｃｒｅ）が、ヒトエンテロウイルス（ＨＥＶ）、ＨＲＶ−Ａ、及びＨＲＶ−Ｂ内で特定された（Ｇｅｒｂｅｒ，Ｋ．，Ｗｉｍｍｅｒ，Ｅ．，Ｐａｕｌ，Ａ．Ｖ．，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．２００１，７５（２２）：１０９７９−１０９９０）。ウイルス粒子自体は封入されず、正２０面体構造である。ライノウイルスはまた、３３〜３５℃の温度で最良に成長する。それらはまた、酸性環境に敏感である。
ＨＲＶウイルスタンパク質は、単一の長いポリペプチドとして転写され、ウイルス構造的及び非構造的タンパク質に切断される。ライノウイルスは、４つのウイルスタンパク質ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３、及びＶＰ４を含有するカプシドで構成される（Ｒｏｓｓｍａｎｎ，Ｍ．，ｅｔ ａｌ．１９８５ Ｎａｔｕｒｅ ３１７（６０３３）：１４５−５３、Ｓｍｉｔｈ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．１９８６，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３３（４７７０）：１２８６−９３）。等大のヌクレオカプシドは、直径２２〜４０ｎｍである。ＶＰ１、ＶＰ２、及びＶＰ３は、タンパク質カプシドの主要部分を形成する。はるかに小さいＶＰ４タンパク質は、より伸長した構造を有し、カプシドとＲＮＡゲノムとの間の界面にある。正２０面体として構築されたこれらのタンパク質は、各々６０コピーある。ＶＰ１〜ＶＰ３の外部領域にあるエピトープを標的とするヒト抗体は、ＨＲＶに対する免疫応答において役割を果たす。
ＨＲＶは、１）呼吸器液滴のエアロゾルを介して、２）ヒト同士の直接接触を含む、汚染された表面からの２つの一般的な伝染様式を有する。ライノウイルス侵入の主要経路は、上気道である。後にＨＲＶは、呼吸器上皮細胞上のＣＤ５４（表面抗原分類５４）受容体としても知られる、ＩＣＡＭ−１（細胞内接着分子１）に結合する。ウイルスが複製して拡散すると、感染した細胞は、ケモカイン及びサイトカインを放出し、これらが順に炎症媒介物質を活性化する。ライノウイルスは、気道に侵入して１５分以内に表面受容体に接着するため、感染症は急速に起こる。インキュベーション期間は、一般に、症状が起こり始める前の８〜１０時間である。ＨＲＶは、ヒト集団の全ての年齢群にわたって最も頻繁な感染原因である。複製は、多くの場合、上気道に制限され、感冒等の自己制限疾病につながる。しかしながら、ＨＲＶ感染症はまた、既存の気道障害を悪化させ、下気道を侵害し、深刻な合併症につながり得る。
別の態様において、本開示の化合物は、感染または複製のためにウイルスが依存する経路を標的とすることによって、インフルエンザウイルスによる感染症の治療に使用され得る。インフルエンザウイルスは、Ｏｒｔｈｏｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅウイルスファミリーに属する。このファミリーにはまた、Ｔｈｏｇｏｔｏウイルス及びＤｈｏｒｉｖｉｒｕｓｅｓが含まれる。いくつかのインフルエンザウイルスの型及び亜型が知られており、これらは、ヒト及び他の種に感染する。インフルエンザＡ型ウイルスは、ヒト、トリ、ブタ、ウマ、アザラシ、及び他の動物に感染するが、野鳥が、これらのウイルスの天然宿主である。インフルエンザＡ型ウイルスは、亜型に分類され、ウイルスの表面上の２つのタンパク質に基づいて、ヘマグルチニン（ＨＡ）及びノイラミニダーゼ（ＮＡ）と呼ばれる。例えば、「Ｈ７Ｎ２ウイルス」は、ＨＡ７タンパク質及びＮＡ２タンパク質を有するインフルエンザＡ亜型を示す。同様に、「Ｈ５Ｎ１」ウイルスは、ＨＡ５タンパク質及びＮＡ１タンパク質を有する。１６種のＨＡ亜型が知られており、９種のＮＡ亜型が知られている。ＨＡ及びＮＡタンパク質の多くの異なる組み合わせが可能である。いくつかのインフルエンザＡ亜型のみが（すなわち、Ｈ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、及びＨ３Ｎ２）、現在、人々の間で一般に流通している。他の亜型は、他の動物種において最も一般に見出される。例えば、Ｈ７Ｎ７及びＨ３Ｎ８ウイルスは、ウマにおいて疾病を引き起こし、Ｈ３Ｎ８はまた、イヌにおいて疾病を引き起こすことが最近示された（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ａｖｉａｎ／ｇｅｎ−ｉｎｆｏ／ｆｌｕ−ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｍを参照されたい）。
インフルエンザ感染症に関与する宿主細胞タンパク質を標的とする抗ウイルス薬を使用して、高リスク群（病棟、高齢者介護施設、免疫抑制された個人）を症例毎に保護することができる。抗ウイルス薬の潜在的用途は、鳥Ｈ５Ｎ１またはインフルエンザウイルスの他の株によって引き起こされたかに関わらず、今後のパンデミックの拡散及び重篤度を制限することである。Ｈ５Ｎ１、Ｈ７Ｎ７、及びＨ７Ｎ３ウイルスを含む、亜型Ｈ５及びＨ７の鳥インフルエンザＡウイルスは、高い病原性と関連付けられており、これらのウイルスのヒト感染症は、軽度（Ｈ７Ｎ３、Ｈ７Ｎ７）から重度かつ致死的な疾患（Ｈ７Ｎ７、Ｈ５Ｎ１）の範囲に及ぶ。非常に軽度の症状（すなわち、結膜炎）からインフルエンザ様疾病を含む、低い病原性のウイルス感染症に起因するヒト疾病が記録されてきた。ヒトに感染した低い病原性のウイルスの例には、Ｈ７Ｎ７、Ｈ９Ｎ２、及びＨ７Ｎ２が含まれる（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ａｖｉａｎ／ｇｅｎ−ｉｎｆｏ／ｆｌｕ−ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｍを参照されたい）。
インフルエンザＢウイルスは、通常、ヒトにおいて見出されるが、アザラシにも感染し得る。インフルエンザＡウイルスとは異なり、これらのウイルスは、亜型に従って分類されない。インフルエンザＢウイルスは、ヒトの間で疾病率及び致死率を引き起こし得るが、一般に、インフルエンザＡウイルスより深刻でない流行と関連付けられる。インフルエンザＢ型ウイルスは、ヒト流行を引き起こし得るが、パンデミックを引き起こしたことはない。（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ａｖｉａｎ／ｇｅｎ−ｉｎｆｏ／ｆｌｕ−ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｍを参照されたい）。
インフルエンザＣ型ウイルスは、ヒトにおいて軽度の疾病を引き起こし、流行もパンデミックも引き起こさない。これらのウイルスは、イヌ及びブタにも感染し得る。これらのウイルスは、亜型に従って分類されない。（ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｆｌｕ／ａｖｉａｎ／ｇｅｎ−ｉｎｆｏ／ｆｌｕ−ｖｉｒｕｓｅｓ．ｈｔｍを参照されたい）。
インフルエンザウイルスは、細胞表面受容体の特異性及び細胞屈性に関して互いに異なるが、共通の侵入経路を使用する。本開示の化合物は、複数のウイルスに共通する経路を有利に標的とし、より広い抗ウイルス活性を生じる。故に、本化合物はまた、同様の経路を使用する関連のないウイルスに対しても有用であると判明し得る。例えば、これらの薬剤は、インフルエンザウイルスに加えて、多くの異なるウイルスから気道上皮細胞を保護することができる。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、アデノウイルスによる感染症の治療に使用され得る。大半のアデノウイルスは、一般に、呼吸器疾病を引き起こし、アデノウイルス感染症によって引き起こされる呼吸器疾病の症状は、感冒症候群から肺炎、偽膜性喉頭炎、気管支炎に及ぶ。低下した免疫系を有する患者は、特にアデノウイルス感染症の深刻な合併症にかかり易い。第二次世界大戦中に軍隊兵士の間で最初に認められた急性呼吸器疾患（ＡＲＤ）は、密集及びストレスの条件下でアデノウイルス感染症によって引き起こされ得る。アデノウイルスは、二本鎖ＤＮＡを含む、中間サイズ（９０〜１００ｎｍ）の無エンベロープ正２０面体ウイルスである。４９種の免疫学的に別個の型が存在し（６亜属：Ａ〜Ｆ）、ヒト感染症を引き起こし得る。アデノウイルスは、化学物質または物理的物質及び有害なｐＨ条件に対して異常に安定しており、体外での長期生存を可能にする。ＡＤ２及びＡｄ５（Ｃ種）等のいくつかのアデノウイルスは、感染侵入のためにクラスリン媒介型エンドサイトーシス及びマクロピノサイトーシスを使用する。Ａｄ３（Ｂ種）等の他のアデノウイルスは、感染侵入のためにダイナミン依存型エンドサイトーシス及びマクロピノサイトーシスを使用する。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）による感染症の治療に使用され得る。ＲＳＶは、１歳未満の乳幼児の間で気管支炎及び肺炎の最も一般的な原因である。疾病は、最も頻繁に、熱、鼻水、咳、及び時として喘鳴から始まる。最初のＲＳＶ感染症の間、乳幼児の２５％〜４０％は、気管支炎及び肺炎の兆候または症状を有し、０．５％〜２％が入院を必要とする。大半の小児は、８〜１５日で疾病から回復する。ＲＳＶ感染症のために入院した小児の大半は、６ヶ月齢未満である。ＲＳＶはまた、生涯を通して繰り返し感染症を引き起こし、通常は、中度から重度の感冒様症状と関連付けられるが、重度の下気道疾患が、いかなる年齢でも、特に高齢者の間または低下した心臓、肺、もしくは免疫系を有する者の間で起こり得る。ＲＳＶは、負センスエンベロープＲＮＡウイルスである。ビリオンは、形状及びサイズが可変的であり（１２０〜３００ｎｍの平均直径）、環境において不安定であり（環境表面上でわずか数時間だけ生存する）、石鹸及び水、ならびに殺菌剤で容易に不活性化される。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、ヒトパラインフルエンザウイルス（ＨＰＩＶ）による感染症の治療に使用され得る。ＨＰＩＶは、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）に次いで、小児における下気道疾患の主な原因である。ＲＳＶと同様に、ＨＰＩＶは、生涯を通して繰り返し感染症を引き起こし得、通常は、上気道疾病（すなわち、感冒及び／または喉の痛み）によって呈される。ＨＰＩＶはまた、特に高齢者の間、及び低下した免疫系を有する患者の間で、繰り返し感染症を伴う深刻な下気道疾患（すなわち、肺炎、気管支炎、及び細気管支炎）を引き起こし得る。４つのＨＰＩＶの各々が、異なる臨床的及び疫学的特徴を有する。ＨＰＩＶ−１及びＨＰＩＶ−２の最も顕著な臨床的特徴は、偽膜性喉頭炎（すなわち、喉頭気管気管支炎）であり、ＨＰＩＶ−１は、小児における偽膜性喉頭炎の主因であるが、ＨＰＩＶ−２は、それほど頻繁には検出されない。ＨＰＩＶ−１及び−２の両方は、他の上気道及び下気道疾病を引き起こし得る。ＨＰＩＶ−３は、より頻繁に、気管支炎及び肺炎と関連付けられる。ＨＰＩＶ−４は、恐らく重度の疾患を引き起こす可能性が低いため、頻繁には検出されない。ＨＰＩＶのインキュベーション期間は、一般に、１〜７日間である。ＨＰＩＶは、融合及びヘマグルチニン−ノイラミニダーゼ糖タンパク質の「スパイク」をそれらの表面上に有する、負センス単鎖ＲＮＡウイルスである。ＨＰＩＶには、４つの血清型型（１〜４）及び２つの亜型（４ａ及び４ｂ）がある。ビリオンは、サイズ（１５０〜３００ｎｍの平均直径）及び形状が異なり、環境において不安定であり（環境表面上で数時間生存する）、石鹸及び水で容易に不活性化される。
様々な態様において、本開示の化合物は、コロナウイルスによる感染症の治療に使用され得る。コロナウイルスは、コロナウイルス科ファミリーに属する動物ウイルス属である。コロナウイルスは、正センス単鎖ＲＮＡゲノム及びらせん対称を有するエンベロープウイルスである。ゲノムサイズのコロナウイルスは、およそ１６〜３１キロベースの範囲であり、ＲＮＡウイルスにしては異常に大きい。「コロナウイルス」という名前は、冠を意味するラテン語のｃｏｒｏｎａに由来し、ウイルスエンベロープが、電子顕微鏡下で、小さな球根状構造の特徴的な環によって冠状であるように見える。この形態は、実際に、ウイルスの表面に集合し、宿主の屈性を決定するタンパク質である、ウイルススパイクペプロマーによって形成される。コロナウイルスは、順に、入れ子を意味するラテン語のｎｉｄｕｓに因んで命名されたＮｉｄｏｖｉｒａｌｅｓに分類され、全てのウイルスは、この順で、感染中にサブゲノムｍＲＮＡの３’共末端入れ子状セットを産生する。全てのコロナウイルスの全体構造に寄与するタンパク質は、スパイク、エンベロープ、膜、及びヌクレオカプシドである。ＳＡＲＳの特定症例において、Ｓ上の定義された受容体結合ドメインは、ウイルスの、その細胞受容体、アンジオテンシン変換酵素２への結合を媒介する。
さらなる実施形態において、ｍＴＯＲ経路の調節不全と関連する病態は、ウイルス感染症である。一実施形態において、ウイルス感染症は、ヘルペスウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）１型及び２型、水痘帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、エプスタイン・バールウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス６型（変異型Ａ及びＢ）、ヒトヘルペスウイルス７型、ヒトヘルペスウイルス８型（カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ＫＳＨＶ）、及びオナガザルヘルペスウイルス１型（Ｂウイルス）からなる群から選択されるヘルペスウイルス科ウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、ヒトサイトメガロウイルス及び単純ヘルペスウイルス１型から選択されるウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、パラミクソウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、流行性耳下腺炎、はしか、パラインフルエンザウイルス３型（ＰＩＶ３）等のヒトパラインフルエンザウイルス、ヒトメタニューモウイルス、ヘンドラウイルス（ＨｅＶ）、ニパウイルス（ＮｉＶ）、及びスギウイルスからなる群から選択されるパラミクソウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、ピコルナウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、ヒトライノウイルス１６型（ＨＲＶ−１６）、ヒトエンテロウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、コクサッキーウイルス（Ａ２４型変異型ＣＡ２４ｖを含む）、エコーウイルス、及びポリオウイルスからなる群から選択されるピコルナウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、オルソミクソウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、鳥インフルエンザ（病原株（Ｈ５Ｎ１））、及びブタインフルエンザ（Ｃ型インフルエンザウイルス、及びＨ１Ｎ１、Ｈ１Ｎ２、Ｈ２Ｎ１、Ｈ３Ｎ１、Ｈ３Ｎ２、及びＨ２Ｎ３として知られるＡ型インフルエンザの亜型を含む）からなる群から選択されるオルソミクソウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、レトロウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−１）からなる群から選択されるレトロウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、パピローマウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）からなる群から選択されるパピローマウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、アデノウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、ヒトアデノウイルスからなる群から選択されるアデノウイルス科ウイルス（アデノウイルス血清型１４）によるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、ポックスウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、ヒトオルソポックスウイルス、サルポックスウイルス、天然痘（ＶＡＲＶ）（天然痘（大痘瘡ウイルス）及びアラストリム（小痘瘡ウイルス）、牛痘（ＣＰＸ）、及びワクシニア（ＶＡＣＶまたはＶＶ）ウイルスからなる群から選択されるポックスウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、ポリオーマウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、ウイルス性出血熱を引き起こすウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス性出血熱を引き起こすウイルスは、アレナウイルス、フィロウイルス、ブニヤウイルス、及びフラビウイルス（Ｂｕｎｄｉｂｕｇｙｏウイルス（ＢＤＢＶ）、スーダンウイルス（ＳＵＤＶ）、タイフォレストウイルス（ＴＡＦＶ）、及びエボラウイルス（ＥＢＯＶ、以前のザイールエボラウイルス）を含む）、マーブルグ、ラッサ、クリミア・コンゴウイルス、ソウルウイルス、ラッサ熱ウイルス、ルジョウイルス、及びアルゼンチン出血熱からなる群から選択される。一実施形態において、ウイルス性出血熱を引き起こすウイルスは、Ｃｈａｐａｒｅ、Ｇｕａｎａｒｉｔｏ、Ｊｕｎｉｎ、Ｍａｃｈｕｐｏ、Ｓａｂｉａ、腎症候性ハンタウイルス出血熱（ＨＦＲＳ）、及び肺症候性ハンタウイルス出血熱（ＨＰＳ）からなる群から選択される南米出血熱ウイルスである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、フラビウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、黄熱、ダニ媒介脳炎ウイルス（ＴＢＥＶ）、キャサヌル森林病ウイルス、オムスク出血熱ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス（ＨＢＶ）、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、デングウイルス（ＤＥＮ−１、ＤＥＮ−２、ＤＥＮ−３、及びＤＥＮ−４）、ウエストナイルウイルスからなる群から選択されるフラビウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、トガウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、東部ウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、人畜共通感染性アルファウイルス（チクングニヤウイルス、セムリキフォレストウイルス複合体）、及びアルボウイルスからなる群から選択されるトガウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、コロナウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、ＳＡＲＳ関連コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）及びＭＥＲＳ（中東呼吸器症候群、ＭＥＲＳ−ＣｏＶ）からなる群から選択されるコロナウイルス科ウイルスによるものである。
一実施形態において、ウイルス感染症は、ブニヤウイルス科ウイルスファミリーからのウイルスによるものである。一実施形態において、ウイルス感染症は、リフトバレー熱からなる群から選択されるブニヤウイルス科ウイルスによるものである。
本開示は、宿主における脂肪酸合成経路を標的とする、具体的には、脂肪酸合成酵素の活性を調節することによる、任意のウイルス感染症の治療を企図する。例えば、本方法を使用して、Ａｂｅｌｓｏｎ白血病ウイルス、Ａｂｅｌｓｏｎマウス白血病ウイルス、Ａｂｅｌｓｏｎウイルス、急性喉頭気管気管支炎ウイルス、アデレイドリバーウイルス、アデノ関連ウイルス群、アデノウイルス、アフリカウマ疫ウイルス、アフリカブタ熱ウイルス、ＡＩＤＳウイルス、アリューシャンミンク病パルボウイルス、アルファレトロウイルス、アルファウイルス、ＡＬＶ関連ウイルス、アマパリウイルス、アフトウイルス、アクアレオウイルス、アルボウイルス、アルボウイルスＣ型、アルボウイルス群Ａ、アルボウイルス群Ｂ、アレナウイルス群、アルゼンチン出血熱出血熱ウイルス、アルゼンチン出血熱ウイルス、アルテリウイルス、アストロウイルス、アテリンヘルペスウイルス群、オーエスキー病ウイルス、オーラウイルス、Ａｕｓｄｕｋ病ウイルス、オーストラリアコウモリ狂犬病ウイルス、アビアデノウイルス、トリ赤芽球症ウイルス、トリ感染気管支炎ウイルス、トリ白血病ウイルス、トリ白血症ウイルス、トリリンパ腫症ウイルス、トリ骨髄芽球症ウイルス、トリパラミクサウイルス、トリ肺脳炎ウイルス、トリ細網内皮症ウイルス、トリ肉腫ウイルス、トリＣ型レトロウイルス群、トリヘパドナウイルス、禽痘ウイルス、Ｂウイルス、Ｂ１９ウイルス、Ｂａｂａｎｋｉウイルス、ヒヒヘルペスウイルス、バキュロウイルス、バーマフォレストウイルス、ベバルウイルス、Ｂｅｒｒｉｍａｈウイルス、ベータレトロウイルス、Ｂｉｒｎａウイルス、Ｂｉｔｔｎｅｒウイルス、ＢＫウイルス、Ｂｌａｃｋ Ｃｒｅｅｋ Ｃａｎａｌウイルス、ブルータングウイルス、ボリビア出血熱ウイルス、ボマ病ウイルス、ヒツジウイルスのボーダー病、ボルナウイルス、ウシアルファヘルペスウイルス１型、ウシアルファヘルペスウイルス２型、ウシコロナウイルス、ウシ一過性熱ウイルス、ウシ免疫不全ウイルス、ウシ白血病ウイルス、ウシ白血症ウイルス、ウシ乳頭炎ウイルス、ウシパピローマウイルス、ウシ丘疹口内炎ウイルス、ウシパルボウイルス、ウシ合胞体ウイルス、ウシＣ型発癌ウイルス、ウシウイルス性下痢ウイルス、Ｂｕｇｇｙ Ｃｒｅｅｋウイルス、弾丸型ウイルス群、Ｂｕｎｙａｍｗｅｒａウイルス超群、ブニヤウイルス、バーキットリンパ腫ウイルス、Ｂｗａｍｂａ熱、ＣＡウイルス、Ｃａｌｉｃｉウイルス、カリフォルニア脳炎ウイルス、ラクダ痘ウイルス、カナリア痘ウイルス、イヌ科ヘルペスウイルス、イヌコロナウイルス、イヌジステンパーウイルス、イヌヘルペスウイルス、イヌ微小ウイルス、イヌパルボウイルス、Ｃａｎｏ Ｄｅｌｇａｄｉｔｏウイルス、ヤギ関節炎ウイルス、ヤギ脳炎ウイルス、カプリンヘルペスウイルス、カプリポックスウイルス、カルジオウイルス、テンジクネズミ科ヘルペスウイルス１型、オナガザルヘルペスウイルス１型、オナガザルヘルペスウイルス１型、オナガザルヘルペスウイルス２型、Ｃｈａｎｄｉｐｕｒａウイルス、Ｃｈａｎｇｕｉｎｏｌａウイルス、アメリカナマズウイルス、Ｃｈａｒｌｅｖｉｌｌｅウイルス、水痘ウイルス、Ｃｈｉｋｕｎｇｕｎｙａウイルス、チンパンジーヘルペスウイルス、チャブレオウイルス、シロザケイルス、Ｃｏｃａｌウイルス、ギンザケレオウイルス、交疹ウイルス、コロラドチック熱ウイルス、コルチウイルス、コロンビアＳＫウイルス、感冒ウイルス、伝染性膿瘡ウイルス、伝染性膿疱性皮膚炎ウイルス、コロナウイルス、コリパルタウイルス、鼻感冒ウイルス、ウシ痘ウイルス、コクサッキーウイルス、ＣＰＶ（細胞質多角体病ウイルス）、クリケット麻痺ウイルス、クリミア・コンゴ出血熱ウイルス、偽膜性喉頭炎関連ウイルス、クリプトウイルス、サイポウイルス、サイトメガロウイルス、サイトメガロウイルス群、細胞質多角体病ウイルス、シカ乳頭腫ウイルス、デルタレトロウイルス、デングウイルス、デンソウイルス、ディペンドウイルス、ドーリウイルス、ジプロルナウイルス、ショウジョウバエＣ型ウイルス、アヒルＢ型肝炎ウイルス、アヒル肝炎ウイルス１型、アヒル肝炎ウイルス２型、デュオウイルス、デュベンヘイジウイルス、変形翼ウイルスＤＷＶ、東部ウマ脳炎ウイルス、東部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ＥＢウイルス、エボラウイルス、エボラ様ウイルス、エコーウイルス（ｅｃｈｏ ｖｉｒｕｓ）、エコーウイルス（ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）、エコーウイルス（ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）１０型、エコーウイルス（ｅｃｈｏｖｉｒｕｓ）２８型、エコーウイルス９型、欠肢症ウイルス、ＥＥＥウイルス、ＥＩＡウイルス、ＥＩＡウイルス、脳炎ウイルス、脳心筋炎群ウイルス、脳心筋炎ウイルス、エンテロウイルス、酵素上昇ウイルス、酵素上昇ウイルス（ＬＤＨ）、流行性出血熱ウイルス、家畜流行性出血性疾患ウイルス、エプスタイン・バールウイルス、ウマアルファヘルペスウイルス１型、ウマアルファヘルペスウイルス４型、ウマヘルペスウイルス２型、ウマ流産ウイルス、ウマ動脈炎ウイルス、ウマ脳症ウイルス、ウマ感染性貧血ウイルス、ウマはしかウイルス、ウマ鼻肺炎ウイルス、ウマライノウイルス、ユーベナンジーウイルス、ヨーロッパヘラジカ乳頭腫ウイルス、ヨーロッパブタ熱ウイルス、Ｅｖｅｒｇｌａｄｅｓウイルス、Ｅｙａｃｈウイルス、ネコヘルペスウイルス１型、ネコカリシウイルス、ネコ線維肉腫ウイルス、ネコヘルペスウイルス、ネコ免疫不全ウイルス、ネコ感染性腹膜炎ウイルス、ネコ白血病／肉腫ウイルス、ネコ白血病ウイルス、ネコ汎白血球減少症ウイルス、ネコパルボウイルス、ネコ肉腫ウイルス、ネコ合胞体ウイルス、フィロウイルス、フランダースウイルス、フラビウイルス、口蹄疫ウイルス、Ｆｏｒｔ Ｍｏｒｇａｎウイルス、Ｆｏｕｒ Ｃｏｒｎｅｒｓハンタウイルス、トリアデノウイルス１型、鶏痘ウイルス、Ｆｒｉｅｎｄウイルス、ガンマレトロウイルス、ＧＢ肝炎ウイルス、ＧＢウイルス、風疹ウイルス、Ｇｅｔａｈウイルス、テナガザル白血病ウイルス、腺熱ウイルス、ヤギ痘ウイルス、ゴールデンシャイナーウイルス、Ｇｏｎｏｍｅｔａウイルス、ガチョウパルボウイルス、果粒病ウイルス、グロスウイルス、地リスＢ型肝炎ウイルス、Ａ群アルボウイルス、Ｇｕａｎａｒｉｔｏウイルス、モルモットサイトメガロウイルス、モルモットＣ型ウイルス、ハンタンウイルス、ハンタウイルス、堅殻クラムレオウイルス、野兎線維腫ウイルス、ＨＣＭＶ（ヒトサイトメガロウイルス）、血球吸着ウイルス２、日本の血球凝集ウイルス、出血熱ウイルス、ヘンドラウイルス、Ｈｅｎｉｐａウイルス、ヘパドナウイルス、Ａ型肝炎ウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス群、Ｃ型肝炎ウイルス、Ｄ型肝炎ウイルス、デルタ型肝炎ウイルス、Ｅ型肝炎ウイルス、Ｆ型肝炎ウイルス、Ｇ型肝炎ウイルス、非Ａ型非Ｂ型肝炎ウイルス、肝炎ウイルス、肝炎ウイルス（非ヒト）、肝脳脊髄炎ウイルス３型、ヘパトウイルス、サギＢ型肝炎ウイルス、Ｂ型ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス１、単純ヘルペスウイルス２型、ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス７、ヘルペスウイルス・アテレス、ヘルペスウイルス・ホミニス、ヘルペスウイルス感染症、ヘルペスウイルス・サイミリ、ヘルペスウイルス・スイス、水痘ヘルペスウイルス、Ｈｉｇｈｌａｎｄｓ Ｊウイルス、ヒラメラブドウイルス、ブタコレラウイルス、ヒトアデノウイルス２型、ヒトアルファヘルペスウイルス１型、ヒトアルファヘルペスウイルス２型、ヒトアルファヘルペスウイルス３型、ヒトＢリンパ好性ウイルス、ヒトベータヘルペスウイルス５型、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス群、ヒト泡沫状ウイルス、ヒトガンマヘルペスウイルス４、ヒトガンマヘルペスウイルス６型、ヒトＡ型肝炎ウイルス、ヒトヘルペスウイルス１群、ヒトヘルペスウイルス２群、ヒトヘルペスウイルス３群、ヒトヘルペスウイルス４群、ヒトヘルペスウイルス６型、ヒトヘルペスウイルス８型、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス１型、ヒト免疫不全ウイルス２型、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルス、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩ型、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩＩＩ型、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩ型、ヒトＴ細胞リンパ腫ウイルスＩＩ型、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス１型、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルス２型、ヒトＴリンパ好性ウイルスＩ型、ヒトＴリンパ好性ウイルスＩＩ型、ヒトＴ細胞リンパ好性ウイルスＩＩＩ型、Ｉｃｈｎｏウイルス、小児胃腸炎ウイルス、感染性ウシ鼻気管炎ウイルス、感染性造血器壊死症ウイルス、感染性膵壊死症ウイルス、インフルエンザウイルスＡ型、インフルエンザウイルスＢ型、インフルエンザウイルスＣ型、インフルエンザウイルスＤ型、インフルエンザウイルス ｐｒ８、昆虫ｉｒｉｄｅｓｃｅｎｔウイルス、昆虫ウイルス、イリドウイルス、日本Ｂ型ウイルス、日本脳炎ウイルス、ＪＣウイルス、フニンウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、Ｋｅｍｅｒｏｖｏウイルス、キルハムラットウイルス、Ｋｌａｍａｔｈウイルス、コロンゴウイルス、韓国型出血熱ウイルス、クンバウイルス、キャサヌル森林病ウイルス、Ｋｙｚｙｌａｇａｃｈウイルス、Ｌａ Ｃｒｏｓｓｅウイルス、乳酸脱水素酵素上昇ウイルス、乳酸脱水素酵素ウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ラングールウイルス、ｌａｐｉｎｅパルボウイルス、ラッサ熱ウイルス、ラッサウイルス、潜伏性ラットウイルス、ＬＣＭウイルス、リーキーウイルス、レンチウイルス、レポリポックスウイルス、白血病ウイルス、白血球ウイルス、ランピースキン病ウイルス、リンパ節症関連ウイルス、リンホクリプトウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、リンパ増殖性ウイルス群、マチュポウイルス、ｍａｄ ｉｔｃｈウイルス、哺乳類Ｂ型発癌ウイルス群、哺乳類Ｂ型レトロウイルス、哺乳類Ｃ型レトロウイルス群、哺乳類Ｄ型レトロウイルス、乳腺腫瘍ウイルス、マプエラウイルス、マルバーグウイルス、マルバーグ様ウイルス、マソン・ファイザーサルウイルス、マスタデノウイルス、マヤロウイルス、ＭＥウイルス、はしかウイルス、メナングルウイルス、メンゴウイルス、メンゴウイルス、ミドルバーグウイルス、ミルカー結節ウイルス、ミンク腸炎ウイルス、マウスの微小ウイルス、ＭＬＶ関連ウイルス、ＭＭウイルス、モコラウイルス、モラシポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サルＢ型ウイルス、サル痘ウイルス、モノネガウイルス目、モルビリウイルス、マウントエルゴンコウモリウイルス、マウスサイトメガロウイルス、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウスＫウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス乳腺腫瘍ウイルス、マウス微小ウイルス、マウス肺炎ウイルス、マウス急性灰白髄炎ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス痘ウイルス、モザンビークウイルス、ムカンボウイルス、粘膜病ウイルス、おたふく風邪ウイルス、ウマベータヘルペスウイルス１型、ウマサイトメガロウイルス２型、マウスサイトメガロウイルス群、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス結節誘導ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、ムロメガロウイルス、Ｍｕｒｒａｙ Ｖａｌｌｅｙ脳炎ウイルス、粘液腫ウイルス、粘液ウイルス、粘液ウイルス多形、粘液ウイルス耳下腺炎、ナイロビヒツジ疫ウイルス、ナイロウイルス、Ｎａｎｉｒｎａウイルス、ナリバウイルス、Ｎｄｕｍｏウイルス、ニースリングウイルス、ネルソンベイウイルス、神経向性ウイルス、ニューワールドアレナウイルス、新生児肺臓炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ニパウイルス、非細胞病原性ウイルス、ノーウォークウイルス、核多角体病ウイルス（ＮＰＶ）、乳頭頸部ウイルス、オニョンニョンウイルス、Ｏｃｋｅｌｂｏウイルス、発癌ウイルス、発癌ウイルス様粒子、腫瘍ウイルス、オルビウイルス、オルフウイルス、Ｏｒｏｐｏｕｃｈｅウイルス、オルトヘパドナウイルス、オルトミクソウイルス、オルトポックスウイルス、オルトレオウイルス、オルンゴ、ウシ乳頭腫ウイルス、ウシカタル性熱ウイル

ス、フクロウサルヘルペスウイルス、Ｐａｌｙａｍウイルス、乳頭腫ウイルス、ワタオウサギ乳頭腫ウイルス、パポーバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス１型、パラインフルエンザウイルス２型、パラインフルエンザウイルス３型、パラインフルエンザウイルス４型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスＢ１９、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−鳩痘ウイルス、Ｐｉｒｙウイルス、Ｐｉｘｕｎａウイルス、マウスの肺炎ウイルス、肺ウイルス、急性灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多面体ウイルス、ポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス・ウシ、ポリオーマウイルス・オナガザル、ポリオーマウイルス・ホミニス２型、ポリオーマウイルス・マカカエ１型、ポリオーマウイルス・原虫１、ポリオーマウイルス・原虫２、ポリオーマウイルス・パピオニス１型、ポリオーマウイルス・パピオニス２型、ポリオーマウイルス・ワタオウサギ、オランウータンヘルペスウイルス１型、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ血液凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタＣ型ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス天然痘、Ｐｒｏｓｐｅｃｔ Ｈｉｌｌウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、偽狂犬病ウイルス、オウム痘ウイルス、クエイルポックスウイルス、ウサギ線維症ウイルス、ウサギ腎臓空胞ウイルス、ウサギ乳頭所ウイルス、狂犬病ウイルス、ラクーンパルボウイルス、ラクーンポックスウイルス、Ｒａｎｉｋｈｅｔウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ラウシャーウイルス、組み換えワクシニアウイルス、組み換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス１型、レオウイルス２型、レオウイルス３型、爬虫類Ｃ型ウイルス、呼吸器感染ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルス・コイ、ラジノウイルス、ライノウイルス、リジジオウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、ウシ疫ウイルス、ＲＮＡ腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、ｒｏｕｇｅｏｌｅウイルス、ラウス肉腫ウイルス、ルベラウイルス、ルベオラウイルス、ルビウイルス、ロシア秋季脳炎ウイルス、ＳＡ１１サルウイルス、ＳＡ２ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリンヘルペスウイルス１型、唾液腺ウイルス、サンドフライ熱ウイルス群、サンジンバウイルス、ＳＡＲＳウイルス、ＳＤＡＶ（唾液腺涙腺炎ウイルス）、アザラシ痘ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、ヒツジ痘ウイルス、Ｓｈｏｐｅ線維症ウイルス、Ｓｈｏｐｅ乳頭腫ウイルス、サル泡沫状ウイルス、サルＡ型肝炎ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルパラインフルエンザウイルス、サルＴ細胞リンパ好性ウイルス、サルウイルス、サルウイルス４０型、単純ウイルス、Ｓｉｎ Ｎｏｍｂｒｅウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南米出血熱ウイルス、スズメ痘ウイルス、Ｓｐｕｍａウイルス、リス線維症ウイルス、リスサルレトロウイルス、ＳＳＶ１ウイルス群、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ好性ウイルス）Ｉ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ好性ウイルス）ＩＩ型、ＳＴＬＶ（サルＴリンパ好性ウイルス）ＩＩＩ型、丘疹性口内炎ウイルス、顎下ウイルス、ｓｕｉｄアルファヘルペスウイルス１型、ｓｕｉｄヘルペスウイルス２型、Ｓｕｉｐｏｘウイルス、泥地熱ウイルス、ブタ痘ウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、ＴＡＣウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、Ｔｅｎｃｈレオウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、タイラーウイルス、トゴトウイルス、トガリネズミウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、Ｔｕｐａｉａウイルス、七面鳥鼻気管支炎ウイルス、七面鳥痘ウイルス、Ｃ型レトロウイルス、Ｄ型発癌ウイルス、Ｄ型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、Ｕｕｋｕｎｉｅｍｉウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞化ウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、水痘ウイルス、Ｖａｒｉｃｏｌａウイルス、致命率の高い天然痘ウイルス、天然痘ウイルス、ウマ痘ウイルス、ＶＥＥウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、Ｖｉｌｙｕｉｓｋウイルス、マムシレトロウイルス、ウイルス性出血性敗血症ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミウイルス、ＶＳＶ（水疱性口内炎ウイルス）、ウォーラルウイルス、Ｗａｒｒｅｇｏウイルス、疣贅ウイルス、ＷＥＥウイルス、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、Ｗｈａｔａｒｏａウイルス、ノロウイルス、ウッドチャックＢ型肝炎ウイルス、ウーリーサル肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、ＷＲＳＶウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱ウイルス、及びＹｕｇ Ｂｏｇｄａｎｏｖａｃウイルスによって引き起こされる感染症を治療することができる。
代謝障害における実用性
様々な態様において、本開示の化合物は、代謝障害の治療において実用性を有する。ＦＡＳＮは、糖、脂質、及びコレステロール代謝の調節に関与することが明示されてきた。ＦＡＳＮの肝特異的不活性化を有するマウスは、脂質ゼロの食餌を与えられない限り、正常生理学を有し、この場合、マウスは低血糖及び脂肪肝を発症し、これらはいずれも、食餌性脂肪によって反転する。（Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｈｙ，Ｍ．Ｖ．，ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ １：３０９−３２２）。高フルクトース食餌を与えられたＤｂ／＋マウスは、ＦＡＳＮの共有結合性阻害剤であるプラテンシマイシンで２８日間にわたって治療されたとき、低減した肝トリグリセリドレベル、及び改善したインスリン感受性を呈する。（Ｗｕ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）ＰＮＡＳ １０８（１３）：５３７８−５３８３）。周囲グルコースレベルもまた、プラテンシマイシンによる治療に続いて、ｄｂ／ｄｂマウスにおいて低減する。これらの結果は、ＦＡＳＮの阻害が、糖尿病及び関連代謝障害の動物モデルにおいて、治療的に関連する利点をもたらし得るという証拠を提供する。故に、開示されたＦＡＳＮ阻害剤は、これらの系における調節不全を特徴とする障害の治療において有用である。例には、脂肪肝及び糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
抗癌活性
様々な態様において、本開示は、対象における癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１に提供されるものを投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）を有する化合物、または表１に提供されるものを、癌の治療用の医薬品の製造に使用することができる。
ある特定の態様において、本開示は、対象における腫瘍細胞成長の阻害方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１に提供されるものを投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、腫瘍は、卵巣、乳房、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、直腸、結腸、膵臓、肝臓、胃筋、脳、脊髄、神経、耳、目、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺、または心組織に由来し得る。ある特定の態様において、本化合物は、１つ以上の追加の抗癌治療と同時に投与され得る。
別の実施形態において、腫瘍は、乳癌、非小細胞肺癌、マントル細胞リンパ腫、腎細胞癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；肉腫；横紋筋肉腫；卵巣癌；子宮内膜腫瘍；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；小細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌；肺癌；結腸癌；結腸直腸腫瘍；ＫＲＡＳ突然変異型結腸直腸腫瘍；胃癌；肝細胞腫瘍；肝臓腫瘍；原発黒色腫；膵癌；前立腺癌；甲状腺癌；甲状腺濾胞癌；未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）；過誤腫；血管骨髄脂肪腫（ａｎｇｉｏｍｙｅｌｏｌｉｐｏｍａ）、ＴＳＣ関連及び散発性リンパ管平滑筋腫；カウデン病（多発性過誤腫症候群）；皮膚線維腫；ピュッツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）；頭頸部癌；神経線維腫症；黄斑変性症；黄斑浮腫；骨髄性白血病；全身性ループス；ならびに自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）からなる群から選択される癌である。
さらなる実施形態において、腫瘍は、乳癌；マントル細胞リンパ腫；腎細胞癌；急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）；慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）；びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；肉腫；横紋筋肉腫；卵巣癌；子宮内膜腫瘍；非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）；小細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌；肺癌；結腸癌；結腸直腸腫瘍；ＫＲＡＳ突然変異型結腸直腸腫瘍；胃癌；肝細胞腫瘍；肝臓腫瘍；原発黒色腫；膵癌；前立腺癌；甲状腺癌；甲状腺濾胞癌；未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）；過誤腫；血管骨髄脂肪腫（ａｎｇｉｏｍｙｅｌｏｌｉｐｏｍａ）、ＴＳＣ関連及び散発性リンパ管平滑筋腫；カウデン病（多発性過誤腫症候群）；皮膚線維腫；ピュッツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）；頭頸部癌；神経線維腫症；黄斑変性症；黄斑浮腫；骨髄性白血病；全身性ループス；ならびに自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）からなる群から選択される癌である。
ある特定の態様において、本開示は、対象における膵癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１に提供されるものを投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における結腸癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）の化合物、または表１に提供されるものを投与することを含む、方法を提供する。
急速に増殖する癌細胞は、脂肪酸合成経路を活性化し、膜構築及び酸化的代謝に必要とされる高レベルの脂質を供給する。（Ｆｌａｖｉｎ，Ｒ．ｅｔ ａｌ．（２０１０）Ｆｕｔｕｒｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ．６（４）：５５１−５６２）。脂肪酸合成の阻害剤は、前臨床癌モデルにおいて生体内活性を明示した。（Ｏｒｉｔａ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．（２００７）Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．１３（２３）：７１３９−７１４５、及びＰｕｉｇ，Ｔ．ｅｔ ａｌ．（２０１１）Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１３（６）：Ｒ１３１）。さらに、脂肪酸合成は、新たな血管形成を支持し、この経路の阻害剤は、血管新生の生体外モデルにおいて活性を有する。（Ｂｒｏｗｎｅ，Ｃ．Ｄ．，ｅｔ ａｌ．（２００６）Ｔｈｅ ＦＡＳＥＢ Ｊｏｕｒｎａｌ，２０（１２）：２０２７−２０３５）。本開示の化合物は、アポトーシスによる一般的な細胞死を引き起こすことなく、ＨＵＶＥＣ細胞内で細胞周期の停止を選択的に誘導する能力を示した。実施例を参照されたい。
本発明の癌治療は、応答速度、疾患進行までの時間、及び／または生存率等の従来の手段によって評価され得る抗腫瘍効果を含む。本発明の抗腫瘍効果には、腫瘍成長の阻害、腫瘍成長の遅延、腫瘍の後退、腫瘍の収縮、治療の停止及び疾患進行の減速時の腫瘍再成長までの増加した時間が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明の組み合わせは、固形腫瘍を伴う癌の治療を必要とするヒト等の温血動物に投与されることが予想され、そのような治療方法は、例えば、抗腫瘍効果の程度、応答速度、疾患進行までの時間、及び生存率のうちの１つ以上によって測定して、効果をもたらすことになる。
治療方法
本開示の化合物を含む薬学的組成物もまた、本明細書に提供される。本組成物及び方法は、抗ウイルス及び／または抗癌活性を有する。
様々な態様において、本開示は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、または（ＸＩ）の化合物のうちのいずれか１つと、薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤と、を含む、薬学的組成物を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、表１の化合物のうちのいずれか１つ、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物を提供する。
本開示のある特定の態様は、ウイルス感染症を阻害または減少させるため、または癌の治療のために、脂肪酸合成経路を阻害する１つ以上の薬剤を含む薬学的組成物及びキットの使用方法に関する。開示示のある特定の態様は、ウイルス感染症を阻害または減少させるため、または癌の治療のために、脂肪酸合成酵素を阻害する１つ以上の薬剤を含む薬学的組成物及びキットの使用方法に関する。本発明の別の態様は、ウイルス感染症もしくは癌を有するか、またはウイルス感染症もしくは癌を発症する危険性のある動物対象の治療方法、薬学的組成物、及びキットを提供する。「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒトならびに他の哺乳動物を含む。「治療する」という用語は、本明細書で使用される場合、治療的利益及び／または予防的利益を達成することを含む。治療的利益とは、根底にあるウイルス感染症の根絶または改善を意味する。また、治療的利益は、根底にあるウイルス感染症と関連する生理学的症状のうちの１つ以上の根絶または改善により達成され、それにより、対象が依然として根底にあるウイルスに罹患し得るという事実にも関わらず、動物対象において改善が観察される。
予防的利益が所望される態様の場合、本発明の薬学的組成物は、ＨＲＶもしくはＨＩＶ等のウイルス感染症を発症する危険性のある患者に、または病態の診断が行われていない場合であっても、ウイルス感染症の生理学的症状のうちの１つ以上を報告する患者に投与され得る。投与は、ウイルス感染症が発症するのを予防することができるか、または発症するウイルス感染症を低減、軽減、短縮、及び／または他の方法で改善することができる。薬学的組成物は、脂肪酸合成経路、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性を調節することができる。ここで、調節するという用語には、脂肪酸合成経路、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害、または代替として、脂肪酸合成経路、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現もしくはＦＡＳＮタンパク質活性の活性化が含まれる。
脂肪酸合成経路の活性、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の低減はまた、脂肪酸合成経路、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性を「阻害する」と称される。「阻害する」という用語、及び「阻害性」等のその文法的活用は、完全な阻害を必要としないが、脂肪酸合成活性、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の低減を指す。別の態様において、そのような低減は、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％であり、阻害効果の不在下、すなわち、阻害剤の不在下で、酵素の活性の少なくとも９５％であり得る。逆に、「阻害しない」という表現、及びその文法的活用は、２０％未満、１０％未満であり、薬剤の存在下での酵素活性の低減が５％未満であり得る状況を指す。さらに、「実質的に阻害しない」という表現、及びその文法的活用は、３０％未満、２０％未満であり、いくつかの態様において、薬剤の存在下での酵素活性の低減が１０％未満である状況を指す。
脂肪酸合成経路の活性、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の増加はまた、脂肪酸合成経路、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性を「活性化する」と称される。「活性化」という用語、及び「活性化する」等のその文法的活用は、完全な活性化を必要としないが、脂肪酸合成活性、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の増加を指す。別の態様において、そのような増加は、少なくとも５０％、少なくとも７５％、少なくとも９０％であり、活性化効果の不在下、すなわち、活性剤の不在下で、酵素の活性の少なくとも９５％であり得る。逆に、「活性化しない」という表現、及びその文法的活用は、２０％未満、１０％未満であり、薬剤の存在下での酵素活性の増加が５％未満であり得る状況を指す。さらに、「実質的に活性化しない」という表現、及びその文法的活用は、３０％未満、２０％未満であり、いくつかの態様において、薬剤の存在下での酵素活性の増加が１０％未満である状況を指す。
酵素活性を低減する能力は、薬剤、または薬剤の組み合わせの、酵素に対する、または反する能力または活性の尺度である。能力は、ＩＣ５０、Ｋｉ、及び／またはＥＤ５０値に関して、細胞無し、全細胞、及び／または生体内アッセイによって測定され得る。ＩＣ５０値は、所与の条件の組で、酵素活性を半分（５０％）阻害するために必要とされる薬剤の濃度を表す。Ｋｉ値は、阻害剤の、酵素への結合に関する平衡親和性定数を表す。ＥＤ５０値は、生物学的アッセイにおいて半最大応答を生じさせるために必要な薬剤の用量を表す。これらの尺度に関するさらなる詳細は、当業者によって理解され、生化学、酵素学等に関する標準テキストに見出され得る。
本発明はまた、ウイルス感染症の治療または癌の治療に使用され得るキットを含む。これらのキットは、脂肪酸合成経路、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性を阻害する、薬剤または薬剤の組み合わせ、及び任意に、本明細書に記載される様々な方法に従うキットの使用について教示する説明書を含む。かかるキットはまた、薬剤の活性及び／もしくは利点を示すか、または確立する、科学的文献参照、添付文書資料、臨床治験結果、及び／またはそれらの要約等の情報を含み得る。かかる情報は、様々な研究、例えば、生体内モデルを含む実験動物を使用する研究、及びヒト臨床治験に基づく研究の結果に基づき得る。本明細書に記載されるキットは、医師、看護師、薬剤師、処方集職員等を含む、医療提供者によって提供、市販、及び／または販促され得る。
製剤化、投与経路、及び有効用量
本発明のさらに別の態様は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む薬学的組成物の、製剤化、投与経路、及び有効用量に関する。かかる薬学的組成物を使用して、上記のようなウイルス感染症を治療することができる。
本発明の化合物は、経口（頬側及び舌下を含む）、直腸、鼻腔、局所、経皮パッチ、肺、膣、坐薬、もしくは非経口（筋肉内、動脈内、髄腔内、皮内、腹腔内、皮下、及び静脈内を含む）投与に適したものを含む、またはエアロゾル化、吸入、もしくは吹送による投与に適した形態の、薬学的製剤として投与され得る。薬物送達系に関する一般情報は、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｍｄ．（１９９９）に見出され得る。
様々な態様において、薬学的組成物には、担体及び賦形剤（緩衝剤、炭水化物、マンニトール、タンパク質、ポリペプチド、もしくはグリシン等のアミノ酸、抗酸化剤、静菌薬、キレート剤、懸濁剤、増粘剤、及び／または保存剤が含まれるが、これらに限定されない）、水、油（石油、動物、植物、もしくはピーナッツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等の合成起源のものを含む）、生理食塩水、水性デキストロース、及びグリセロール溶液、香味剤、着色剤、脱粘着剤、及び他の許容される添加剤、補助剤、または結合剤、生理学的状態に近付けるために必要とされる他の薬学的に許容される補助物質、例えば、ｐＨ緩衝剤、等張化剤、乳化剤、湿潤剤等が含まれる。賦形剤の例には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノール等が含まれる。別の態様において、薬学的調製物は、実質的に保存剤を含まない。別の態様において、薬学的調製物は、少なくとも１つの保存剤を含有し得る。薬学的投薬形態に関する一般的な方法は、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｍｄ．（１９９９））に見出される。本発明の組成物を投与するために、当業者に既知の任意の好適な担体が用いられ得るが、担体の種類は、投与の形態に応じて異なることが認識されるであろう。
化合物はまた、周知の技術を使用して、リポソーム内で封入され得る。生分解性微小球はまた、本発明の薬学的組成物のための担体として用いられ得る。好適な生分解性微小球は、例えば、米国特許第４，８９７，２６８号、同第５，０７５，１０９号、同第５，９２８，６４７号、同第５，８１１，１２８号、同第５，８２０，８８３号、同第５，８５３，７６３号、同第５，８１４，３４４号、及び同第５，９４２，２５２号に開示されている。
化合物は、リポソームまたは微小球（もしくは微粒子）で投与され得る。患者への投与のためのリポソーム及び微小球の調製方法は、当業者に周知である。米国特許第４，７８９，７３４号（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）は、生体物質をリポソームに封入するための方法を説明する。本質的に、物質は、水溶液に溶解され、必要に応じて界面活性剤と共に、適切なリン脂質及び脂質が添加され、必要に応じて物質を透析または音波処理する。既知の方法に関する考察は、Ｇ．Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ １４，″Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ，″Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｐｐ．２．ｓｕｐ．８７−３４１（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， １９７９）によって提供される。
ポリマーまたはタンパク質で形成された微小球は、当業者に周知であり、消化管を通り、血流に直接入る経路に対して調整され得る。代替として、化合物を組み込むことができ、微小球または微小球の組成を、数日から数ヶ月の範囲の期間にわたって徐放するために埋め込むことができる。例えば、米国特許第４，９０６，４７４号、同第４，９２５，６７３号、及び同第３，６２５，２１４号、ならびにＪｅｉｎ，ＴＩＰＳ １９：１５５−１５７（１９９８）を参照されたい（これらの内容は、参照により本明細書に組み込まれる）。
当該技術分野において周知のとおり、薬物の濃度を調整することができ、溶液のｐＨを緩衝し、等張性を静脈内注入に適合するように調整する。
本発明の化合物は、当該技術分野において周知のとおり、適切なビヒクルで、滅菌溶液または懸濁液として製剤化され得る。薬学的組成物は、従来の周知の滅菌技法によって滅菌され得るか、または滅菌濾過され得る。結果として得られる水溶液は、そのまま使用するためにパッケージ化され得るか、または凍結乾燥され得、凍結乾燥された調製物は、投与前に滅菌溶液と組み合わされる。好適な製剤及び追加の担体は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ″Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ″（２０ｔｈ Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ ＭＤ）に記載され、この教示は、参照によりそれら全体が本明細書に組み込まれる。
薬剤またはそれらの薬学的に許容される塩は、単独で、または１つ以上の他の薬剤と組み合わせるか、もしくは１つ以上の他の形態で提供され得る。例えば、製剤は、各薬剤の相対能力及び意図される適応症に応じて、１つ以上の薬剤を特定の割合で含み得る。例えば、２つの異なる宿主標的を標的とするための組成物において、及び能力が類似する場合、約１：１の比の薬剤が使用され得る。２つの形態は、同じ投薬単位、すなわち、１つのクリーム、坐薬、錠剤、カプセル、エアロゾルスプレー、もしくは飲料に溶解される粉末のパケットで、一緒に製剤化され得るか、または各形態は、別個の単位、すなわち、２つのクリーム、２つの坐薬、２つの錠剤、２つのカプセル、錠剤を溶解するための錠剤及び液体、２つのエアロゾルスプレー、粉末のパケット及び粉末を溶解するための液体で製剤化され得る。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明で使用される薬剤の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に、または他の点で不所望でない塩を意味する。例えば、薬学的に許容される塩は、脂肪酸合成経路を阻害すること、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性を阻害することにおいて、本発明の薬剤の有益な効果を干渉しない。
典型的な塩は、無機イオンの塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムイオン等である。かかる塩には、無機酸もしくは有機酸を有する塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、またはマレイン酸が含まれる。さらに、薬剤（複数可）が、カルボキシ基または他の酸性基を含有する場合、無機塩基または有機塩基を有する薬学的に許容される付加塩に変換され得る。好適な塩基の例には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、シクロヘキシルアミン、デシクロヘキシル−アミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等が含まれる。
薬学的に許容されるエステルまたはアミドは、本発明で使用される薬剤の生物学的有効性及び特性を保持し、生物学的に、または他の点で不所望でないものを指す。例えば、エステルまたはアミドは、脂肪酸合成経路を阻害すること、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性を阻害することにおいて、本発明の薬剤の有益な効果を干渉しない。典型的なエステルには、エチル、メチル、イソブチル、エチレングリコール等が含まれる。典型的なアミドには、非置換アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド等が含まれる。
別の態様において、薬剤は、１つ以上の他の化合物、形態、及び／または薬剤と組み合わせて、すなわち、上記のように投与され得る。脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤と、１つ以上の他の活性剤との組み合わせを含む薬学的組成物は、ある特定のモル比を含むように製剤化され得る。例えば、約９９：１〜約１：９９のモル比の脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤対他の活性剤を使用することができる。これらの態様のいくつかのサブセットにおいて、脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤：他の活性剤のモル比の範囲は、約８０：２０〜約２０：８０、約７５：２５〜約２５：７５、約７０：３０〜約３０：７０、約６６：３３〜約３３：６６、約６０：４０〜約４０：６０、約５０：５０〜約９０：１０、約１０：９０から選択される。脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性：他の活性剤のモル比は、約１：９であり得、別の態様では、約１：１であり得る。２つの薬剤、形態、及び／または化合物は、同じ投薬単位、すなわち、１つのクリーム、坐薬、錠剤、カプセル、エアロゾルスプレー、もしくは飲料に溶解される粉末のパケットで、一緒に製剤化され得るか、または各形態は、別個の単位、すなわち、２つのクリーム、２つの坐薬、２つの錠剤、２つのカプセル、錠剤を溶解するための錠剤及び液体、２つのエアロゾルスプレー、粉末のパケット及び粉末を溶解するための液体で製剤化され得る。
必要な場合、または所望される場合、薬剤及び／または薬剤の組み合わせは、さらに他の薬剤と共に投与され得る。本発明の薬剤及び／または薬剤の組み合わせと共投与され得る薬剤の選択は、少なくとも部分的に、治療される病態に依存し得る。本発明の製剤における特定用途の薬剤には、例えば、ウイルス感染症に対して治療的効果を有する任意の薬剤が含まれ、すなわち、炎症性病態を治療するために使用される薬物を含む。例えば、ＨＲＶの治療において、いくつかの態様では、本発明の製剤は、さらに、１つ以上の従来の抗炎症薬、例えば、ＮＳＡＩＤ、すなわち、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、ケトプロフェン、またはアスピリンを含有し得る。インフルエンザの治療に関するいくつかの代替態様において、本発明の製剤は、さらに、１つ以上の従来のインフルエンザ抗ウイルス薬、例えば、アマンタジン、リマンタジン、ザナミビル、及びオセルタミビルを含有し得る。ＨＩＶ等のレトロウイルス感染症のための治療において、本発明の製剤は、さらに、１つ以上の従来の抗ウイルス薬、例えば、プロテアーゼ阻害剤（ロピナビル／リトナビル（Ｋａｌｅｔｒａ）、インジナビル（Ｃｒｉｘｉｖａｎ）、リトナビル（Ｎｏｒｖｉｒ）、ネルフィナビル（Ｖｉｒａｃｅｐｔ）、サキナビル硬質ゲルカプセル（Ｉｎｖｉｒａｓｅ）、アタザナビル（Ｒｅｙａｔａｚ）、アンプレナビル（Ａｇｅｎｅｒａｓｅ）、フォサムプレナビル（Ｔｅｌｚｉｒ）、チプラナビル（Ａｐｔｉｖｕｓ））、逆転写阻害剤、非ヌクレオシド及びヌクレオシド／ヌクレオチド阻害剤を含む（ＡＺＴ（ジドブジン、Ｒｅｔｒｏｖｉｒ）、ｄｄＩ（ジダノシン、Ｖｉｄｅｘ）、３ＴＣ（ラミブジン、Ｅｐｉｖｉｒ）、ｄ４Ｔ（スタブジン、Ｚｅｒｉｔ）、アバカビル（Ｚｉａｇｅｎ）、ＦＴＣ（エムトリシタビン、Ｅｍｔｒｉｖａ）、テノフォビル（Ｖｉｒｅａｄ）、エファビレンズ（Ｓｕｓｔｉｖａ）、及びネビラピン（Ｖｉｒａｍｕｎｅ））、融合阻害剤Ｔ２０（エンフビルチド、Ｆｕｚｅｏｎ）、インテグラーゼ阻害剤（ＭＫ−０５１８及びＧＳ−９１３７）、ならびに成熟阻害剤（ＰＡ−４５７（Ｂｅｖｉｒｉｍａｔ））を含有し得る。別の例として、製剤は、さらに、１つ以上のサプリメント、例えば、ビタミンＣ、Ｅ、または他の抗酸化剤を含有し得る。
ある特定の態様において、本開示の化合物は、既知の癌治療薬と組み合わせて投与され得る。例えば、化合物は、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌとして商業的に入手可能、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ）、ドキソルビシン（商品名Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎでも知られる）、ビンクリスチン（商品名Ｏｎｃｏｖｉｎ、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＥＳ、及びＶｉｎｃｒｅｘで知られる）、アクチノマイシンＤ、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、タモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、ＵＦＴ（ウラシル−テグフール）、ビンブラスチン、ビンデシン、ＰＤ−１、ＰＤＬ−１、及びＩＤＯ１等の免疫調節因子を標的とする薬剤、すなわち、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、及びＭＥＤＩ４７３６；ＤＮＡ修復欠陥を標的とする薬剤、すなわち、オラパリブ；ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ２、ｃ−ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ２、及びＩＧＦＲ１等の受容体チロシンキナーゼを標的とする薬剤、すなわち、エルロチニブ、ネシツムマブ、トラズツザマブ、ペルツザマブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、オナルツアマブ、ラムシルマブ、またはベバシズマブ；ＭＡＰＫ／ＥＲＫ、ＭＡＰＫキナーゼ、ＭＥＫ１及び／またはＭＥＫ２を標的とする薬剤、すなわち、セルメチニブまたはトラメチニブ；アンドロゲン及びエストロゲン受容体等のホルモン受容体を標的とする薬剤、すなわち、エンザルタミド、アビラテロン、またはタモキシフェン；ＭＡＰキナーゼまたはＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ経路を標的とする薬剤、すなわち、コビメチニブ、ベムラフェニブ、及びエベロリムス；ラパチニブ、トラスツズマブ、及びＫａｄｙｚｌａ等のＨｅｒ２（ＥｒｂＢ２）経路遮断剤；ララポグ等のｍＴＯＲ遮断剤（すなわち、シロリムス）；ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ１阻害剤；アバスチン、ネクサバール、またはステント等の血管新生またはＶＥＧＦＲ経路遮断剤；エキセムテサンまたは大腿骨等のアロマターゼ調節因子；エンザルタミド、ビカルタミド等のアンドロゲンシグナル伝達調節因子；ならびにＴａｆｉｎｌａｒまたはＺｅｌｂｏｒａｆ等のＢ−ＲＡＦ遮断剤等と組み合わせて投与され得る。
薬剤（複数可）（またはその薬学的に許容される塩、エステル、もしくはアミド）は、そのままで、または薬学的組成物の形態で投与され得、活性剤（複数可）が、１つ以上の薬学的に許容される担体との混和物または混合物である。薬学的組成物は、本明細書で使用される場合、対象に投与するために調製された任意の組成物であり得る。本発明に従う使用のための薬学的組成物は、賦形剤、希釈剤、及び／または補助剤を含む、すなわち、投与され得る調製物への活性剤の処理を容易にする、１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の方法で製剤化され得る。適切な製剤は、少なくとも部分的に、選択される投与経路に依存し得る。本発明において有用な薬剤（複数可）、またはその薬学的に許容される塩、エステル、またはアミドは、経口、頬側、局所、直腸、経皮、経粘膜、皮下、静脈内、及び筋肉内適用を含む、多くの経路または投与形態を使用して、ならびに吸入によって患者に送達され得る。
経口投与の場合、薬剤は、活性剤（複数可）を、当該技術分野において周知の薬学的に許容される担体と組み合わせることによって、容易に製剤化され得る。かかる担体は、本発明の薬剤が、治療される患者による経口摂取のための、咀嚼錠、ピル、糖衣錠、カプセル、舐剤、硬質キャンディ、液体、ゲル、シロップ、スラリー、粉末、懸濁剤、エリキシル、ウエハ等の錠剤として製剤化されるのを可能にする。かかる製剤は、固体希釈剤または充填剤、滅菌水性培地、及び様々な非毒性有機溶媒を含む、薬学的に許容される担体を含み得る。固体担体は、希釈剤、香味剤、溶解剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る１つ以上の基質であり得る。粉末において、担体は、一般に、細分された活性成分との混合物である、細分された固体である。錠剤において、活性成分は、一般に、好適な割合で必要な結合能力を有する担体と混合され、所望の形状及びサイズに圧縮される。粉末及び錠剤は、好ましくは、約１％〜約７０％の活性化合物を含有する。好適な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点蝋、ココアバター等が含まれるが、これらに限定されない。一般に、本発明の薬剤は、経口投薬形態の総組成物の約０．５重量％、約５重量％、約１０重量％、約２０重量％、または約３０重量％〜約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、または約９０重量％の範囲の濃度レベルで、望まれる投薬単位を提供するのに十分な量で含まれることになる。
経口使用のための水性懸濁剤は、懸濁剤（すなわち、メチルセルロース）、湿潤剤（すなわち、レシチン、リソレシチン、及び／または長鎖脂アルコール）等の薬学的に許容される賦形剤、ならびに着色剤、保存剤、香味剤等と共に、本発明の薬剤（複数可）を含有し得る。
別の態様において、油または非水性溶媒は、例えば、大きな親油性部分の存在に起因して、薬剤を溶液にするために必要とされ得る。代替として、エマルジョン、懸濁剤、または他の調製物、例えば、リポソーム調製物を使用することができる。リポソーム調製物に関して、病態の治療のためのリポソームを調整するための任意の既知の方法を使用することができる。例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｂａｎｇｈａｍ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３：２３８−２５２（１９６５）、及びＳｚｏｋａ，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７５：４１９４−４１９８（１９７８）を参照されたい。リガンドはまた、リポソームに結合して、これらの組成物を特定の作用部位に配向することができる。本発明の薬剤はまた、食品、すなわち、クリームチーズ、バター、サラダドレッシング、またはアイスクリームに統合されて、ある特定の患者集団において、可溶化、投与、及び／またはコンプライアンスを促進し得る。
経口使用のための薬学的調製物は、固体賦形剤として入手することができ、任意に、結果として得られる混合物を粉砕し、所望される場合は、好適な補助剤を付加した後に、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。好適な賦形剤は、具体的に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む、糖等の充填剤；香味要素、セルロース調製物、例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である。所望される場合、架橋ポリビニルピロリドン、アガー、もしくはアルギン酸、またはアルギン酸ナトリウム等のその塩等の崩壊剤を付加することができる。薬剤は、持続放出調製物として製剤化することもできる。
糖衣錠コアには、適切なコーティングが提供され得る。この目的で、濃縮された糖溶液を使用することができ、これは任意に、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール、及び／または二酸化チタン、ラッカー溶液、及び好適な有機溶媒もしくは溶媒混合物を含有し得る。染料または顔料は、特定のために、または活性剤の異なる組み合わせを特徴付けるために、錠剤または糖衣錠コーティングに付加され得る。
経口的に使用され得る薬学的調製物には、ゼラチンで作製された押込嵌めカプセル、ならびにゼラチン及びグリセロールまたはソルビトール等の可塑剤で作製された軟質の密封カプセルが含まれる。押込嵌めカプセルは、ラクトース等の充填剤、デンプン等の結合剤、及び／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウム等の滑剤、ならびに任意に安定剤との混和物中に活性成分を含有し得る。軟質カプセルにおいて、活性剤は、脂肪油、液体パラフィン、または液体ポリエチレングリコール等の好適な液体中に溶解または懸濁され得る。加えて、安定剤が付加され得る。経口投与のための全ての製剤は、投与に適した投薬量であるべきである。
経口投与に適した他の形態には、使用する直前に液体形態調製物に変換されることが意図される、エマルジョン、シロップ、エリキシル、水性溶液、水性懸濁剤、または固体形態調製物を含む液体形態調製物が含まれる。エマルジョンは、溶液中、例えば、水性プロピレングリコール溶液中で調製され得るか、または乳化剤、例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、もしくはアカシア等を含有し得る。水性溶液は、活性成分を水に溶解すること、及び好適な着色剤、香味剤、安定剤、及び増粘剤を付加することによって調製され得る。水性懸濁剤は、細分された活性成分を、天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の粘性材料、及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることによって、調製され得る。組成物が共に投与され得る好適な充填剤または担体には、アガー、アルコール、脂肪、ラクトース、スターチ、セルロース誘導体、多糖類、ポリビニルピロリドン、シリカ、滅菌生理食塩水等、または好適な量で使用されるそれらの混合物が含まれる。固体形態調製物には、溶液、懸濁液、及びエマルジョンが含まれ、活性成分に加えて、着色剤、香味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味剤、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含有し得る。
シロップまたは懸濁液は、活性化合物を濃縮された水性溶液に糖、すなわち、スクロースを付加することによって作製することができ、これに任意の副成分も付加され得る。かかる副成分には、香味剤、糖の結晶化を遅らせる薬剤、または任意の他の成分の可溶度を高める薬剤、すなわち、多価アルコールとして、例えば、グルセロールまたはソルビトールが含まれ得る。
経口投与のための本発明の化合物を製剤化する場合、胃保持力のある製剤を用いて、消化（ＧＩ）管からの吸収を強化することが望ましい場合がある。数時間にわたって胃内に保持される製剤は、本発明の化合物をゆっくり放出し、本発明の方法で使用され得る持続放出を提供することができる。かかる胃保持力のある製剤の開示は、Ｋｌａｕｓｎｅｒ，Ｅ．Ａ．，Ｌａｖｙ，Ｅ．，Ｂａｒｔａ，Ｍ．，Ｃｓｅｒｅｐｅｓ，Ｅ．，Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｍ．，Ｈｏｆｆｍａｎ，Ａ．，２００３″Ｎｏｖｅｌ ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ：ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｉｔｓ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｌｅｖｏｄｏｐａ ｉｎ ｈｕｍａｎｓ．″Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２０，１４６６−７３、Ｈｏｆｆｍａｎ，Ａ．，Ｓｔｅｐｅｎｓｋｙ，Ｄ．，Ｌａｖｙ，Ｅ．，Ｅｙａｌ，Ｓ．，Ｋｌａｕｓｎｅｒ，Ｅ．，Ｆｒｉｅｄｍａｎ，Ｍ．２００４″Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃ ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｏｓａｇｅ ｆｏｒｍｓ″Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１１，１４１−５３、Ｓｔｒｅｕｂｅｌ，Ａ．，Ｓｉｅｐｍａｎｎ，Ｊ．，Ｂｏｄｍｅｉｅｒ，Ｒ．，２００６″Ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ″Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ．３，２１７−３、及びＣｈａｖａｎｐａｔｉｌ，Ｍ．Ｄ．，Ｊａｉｎ，Ｐ．，Ｃｈａｕｄｈａｒｉ，Ｓ．，Ｓｈｅａｒ，Ｒ．，Ｖａｖｉａ，Ｐ．Ｒ．，″Ｎｏｖｅｌ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ，ｓｗｅｌｌａｂｌｅ ａｎｄ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｇａｓｔｒｏｒｅｔｅｎｔｉｖｅ ｄｒｕｇ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｏｌｆｏｘａｃｉｎ″Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．２００６ ｅｐｕｂ Ｍａｒｃｈ ２４に見出される。拡張性、浮遊性、及び生接着性技法を用いて、本発明の化合物の吸収を最大化することができる。
本発明の化合物は、非経口投与（すなわち、注入、例えば、ボーラス注入または連続注射による）のために製剤化することができ、アンプル、充填済みシリンジ、少量注射において、または保存剤を付加した多用量容器において、単位用量形態で提示され得る。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液、またはエマルジョン、例えば、水性ポリエチレングリコール中の溶液等の形態を取り得る。
注入可能な製剤の場合、ビヒクルは、当該技術分野において好適であることが知られているものから選択され得、ゴマ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油を含む水性溶液もしくは油懸濁液、またはエマルジョン、ならびにエリキシル、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、及び類似の薬学的ビヒクルが含まれる。この製剤はまた、ポリ（乳−コ−グリコール）酸等の生体適合性、生分解性のポリマー組成物も含み得る。これらの材料は、ミクロまたはナノ球体に作製され、薬物と共に負荷され、さらにコーティングまたは誘導体化されて、優れた持続放出性能を提供することができる。眼周囲または眼内注入に適したビヒクルには、例えば、注入等級水中の治療薬の懸濁液、リポソーム、及び親油性基質に適したビヒクルが含まれる。眼周囲または眼内注入のための他のビヒクルは、当該技術分野において周知である。
好ましい態様において、組成物は、ヒトへの静脈内投与のために適合された薬学的組成物として、ルーチン手順に従って製剤化される。典型的に、静脈内投与のための組成物は、無菌の等張水性緩衝液中の溶液である。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤及び注入部位における疼痛を和らげるためのリドカイン等の局部麻酔を含むこともできる一般に、成分は、別個に、または一緒に混合されて単位投薬形態で、例えば、活性剤の量を示すアンプルまたは小袋等の密封容器内の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給される。組成物は、注射によって投与される場合、無菌の薬学的等級水または生理食塩水を含有する輸液ボトルで分注され得る。組成物が注入によって投与される場合、注射用無菌水または生理食塩水のアンプルが提供され、それにより、成分が投与前に混合され得る。
投与が注入による場合、活性化合物は、水性溶液中、具体的に、生理学的に適合可能な緩衝液、例えば、ハンク溶液、リンガー溶液、または生理的食塩水緩衝液中で製剤化され得る。溶液は、懸濁剤、安定剤、及び／または分散剤等の調合剤を含有し得る。代替として、活性化合物は、使用前に、好適なビヒクル、すなわち、無菌ピロゲン不含水との構成のために粉末形態を取り得る。別の態様において、薬学的組成物は、ペプチドにより刺激される免疫応答を強化するために付加されるアジュバントまたは任意の他の物質を含まない。別の態様において、薬学的組成物は、ペプチドに対する免疫応答を阻害する物質を含む。製剤化方法は、当該技術分野において既知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ｌａｔｅｓｔ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ Ｐに開示されている。
前述される製剤に加えて、これらの薬剤はまた、デポー調製剤として製剤化され得る。かかる長期作用製剤は、埋め込みまたは経皮送達（例えば、皮下的もしくは筋肉内的に）、筋肉内注入、または経皮パッチの使用によって投与され得る。故に、例えば、これらの薬剤は、好適なポリマー材料もしくは疎水性材料（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）、またはイオン交換樹脂と共に、またはやや難溶性の誘導体として、例えば、やや難溶性の塩として製剤化され得る。
別の態様において、本発明の１つ以上の薬剤を含む薬学的組成物は、特定の感染部位に、またはその近くに局所的に投与されるか、または注入された場合、局部及び領域的効果をもたらす。すなわち、粘性液体、溶液、懸濁液、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）系溶液、リポソーム製剤、ゲル、ゼリー、クリーム、ローション、軟膏、坐薬、発泡体、またはエアロゾルスプレー等の直接局所適用は、例えば、局部及び／または領域的効果をもたらすために、局部投与に使用され得る。かかる製剤の薬学的に適切なビヒクルには、例えば、低脂肪族アルコール、ポリグリコール（すなわち、グリセロールまたはポリエチレングリコール）、脂肪酸のエステル、油、脂肪、シリコーン等が含まれる。かかる調製物にはまた、保存剤（すなわち、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル）及び／または抗酸化剤（すなわち、アスコルビン酸及びトコフェロール）が含まれ得る。Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ：Ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，Ｂａｒｒｙ（Ｅｄ．），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ Ｉｎｃｌ，１９８３も参照されたい。別の態様において、脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤を含む局部／局所製剤は、上皮または粘膜ウイルス感染症を治療するために使用される。
本発明の薬学的組成物は、美容的または皮膚学的に許容される担体を含有し得る。かかる担体は、皮膚、爪、粘膜、組織、及び／または毛髪に適合性であり、これらの要件を満たす任意の従来使用される美容的または皮膚学的担体を含み得る。かかる担体は、当業者によって容易に選択され得る。皮膚軟膏を製剤化することにおいて、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせは、油質炭化水素ベース、無水吸収ベース、油中水吸収ベース、水中油除去ベース、及び／または水溶性ベースで製剤化され得る。かかる担体及び賦形剤の例には、湿潤剤（すなわち、尿素）、グリコール（すなわち、プロピレングリコール）、アルコール（すなわち、エタノール）、脂肪酸（すなわち、オレイン酸）、界面活性剤（すなわち、ミリスチン酸イソプロピル、及び硫酸ラウリルナトリウム）、ピロリドン、モノラウリン酸グリセロール、スルホキシド、テルペン（すなわち、メントール）、アミン、アミド、アルカン、アルカノール、水、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及びポリエチレングリコール等のポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
軟膏及びクリームは、例えば、好適な増粘剤及び／またはゲル化剤を付加して、水性または油性ベースで製剤化され得る。ローションは、水性または油性ベースで製剤化され得、一般に、１つ以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含有するであろう。医薬品の送達のための経皮パッチの構成及び使用は、当該技術分野において周知である。すなわち、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号、及び同第５，００１，１３９号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続送達、拍動性送達、または要求ベースの送達のために構成され得る。
本発明の薬学的組成物及び投薬形態を形成するために使用され得る滑剤には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、軽鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、硫酸ラウリルナトリウム、タルク、水素化植物油（すなわち、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、コーン油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリル酸エチル、アガー、またはそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。追加の滑剤には、例えば、Ｓｙｌｏｉｄシリカゲル、合成シリカの凝集エアロゾル、またはそれらの混合物が含まれる。滑剤は、任意に、薬学的組成物の約１重量％未満の量で付加され得る。
本発明に従う組成物は、水性、水性アルコール、または油性溶液、ローションまたは血清分散剤、水性、無水、または油性ゲル、水性相中の脂肪相の分散によって得られたエマルジョン（Ｏ／Ｗもしくは水中油）または逆に（Ｗ／Ｏもしくは油中水）、イオン型及び／もしくは非イオン型のマイクロエマルジョンまたは代替としてマイクロカプセル、微粒子、または脂質小胞分散剤を含む、局所適用に適した任意の形態であり得る。これらの組成物は、従来の方法に従って調製され得る。本発明の薬剤以外に、本発明に従う組成物の様々な組成の量は、当該技術分野において従来使用されるものである。これらの組成物は、特に、顔用、手用、全身用、及び／もしくは粘膜用、または皮膚洗浄用の保護、治療、またはケアクリーム、ミルク、ローション、ゲル、または発泡体を構成する。組成物はまた、石鹸またはクレンジングバーを構成する固体調製物からなり得る。
本発明の組成物はまた、親水性または親油性ゲル化剤、親水性または親油性活性剤、保存剤、抗酸化剤、溶媒、芳香剤、充填剤、日焼け止め、吸臭剤、及び染料等の美容的及び皮膚学的分野に共通するアジュバントを含有することもできる。これらの様々なアジュバントの量は、考慮される分野で従来使用されるものであり、例えば、組成物の総重量の約０．０１％〜約２０％である。それらの性質に応じて、これらのアジュバントは、脂肪相に、水性相に、及び／または脂質小胞に導入され得る。
別の態様において、眼性ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、眼科溶液、懸濁液、軟膏、または挿入物で有効に治療され得る。点眼薬は、生理食塩水、緩衝液等の無菌水溶液中に活性成分を溶解することによって、または使用前に溶解される粉末組成物を組み合わせることによって調製され得る。他のビヒクルは、当該技術分野において既知のように選択され得、平衡塩類溶液、生理食塩水、ポリエチレングリコール等の水溶性ポリエーテル、ポリビニルアルコール及びポビドン等のポリビニル、メチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、鉱物油及び白色ワセリン等の石油誘導体、ラノリン等の動物脂肪、カルボキシポリメチレンゲル等のアクリル酸のポリマー、ピーナッツ油等の植物脂肪、デキストラン等の多糖類、及びヒアルロン酸ナトリウム等のグリコサミノグリカンが含まれるが、これらに限定されない。所望される場合、点眼薬で従来使用される添加剤が添加され得る。かかる添加剤には、等張剤（すなわち、塩化ナトリウム等）、緩衝剤（すなわち、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、保存剤（すなわち、塩化ベンズアルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等）、増粘剤（すなわち、ラクトース、マンニトール、マルトース等の糖類；すなわち、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸塩、ヒアルロン酸カリウム等のヒアルロン酸またはその塩；すなわち、硫酸コンドロイチン等のムコ多糖類；すなわち、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に既知の他の薬剤）が含まれる。
本組成物の成分の可溶度は、組成物中の界面活性剤または他の適切な共溶媒によって強化され得る。かかる共溶媒には、ポリソルベート２０、６０、及び８０、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、Ｆ−８４、及びＰ−１０３、シクロデキストリン、または当業者に既知の他の薬剤が含まれる。かかる共溶媒は、約０．０１重量％〜２重量％のレベルで用いられ得る。
本発明の組成物は、多用量形態でパッケージ化され得る。保存剤は、使用中の微生物汚染を回避することが好ましい場合がある。好適な保存剤には、塩化ベンズアルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ Ｍ、または当業者に既知の他の薬剤が含まれる。先行技術の眼科製品において、かかる保存剤は、０．００４％〜０．０２％のレベルで用いられ得る。本適用の組成物において、保存剤、好ましくは、塩化ベンズアルコニウムは、０．００１重量％〜０．０１重量％未満、すなわち、０．００１重量％〜０．００８重量％、好ましくは約０．００５重量％のレベルで用いられ得る。０．００５％の塩化ベンズアルコニウムの濃度が、微生物攻撃から本発明の組成物を保護するのに十分であり得ることが見出されてきた。
別の態様において、耳のウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、耳溶液、懸濁液、または挿入物で有効に治療され得る。
別の態様において、本発明の薬剤は、懸濁液形態ではなく可溶性形態で送達され、これが作用部位へのより急速な定量的吸収を可能にする。一般に、ゼリー、クリーム、ローション、坐薬、及び軟膏等の製剤は、本発明の薬剤に対するより拡張した曝露を有する領域を提供し得る一方で、溶液中の製剤、すなわちスプレーは、より即時の短期曝露を提供する。
局所／局部適用に関する別の態様において、薬学的組成物は、１つ以上の透過強化剤を含み得る。例えば、製剤は、透過性障壁、すなわち皮膚を越える透過を増加させるか、または本発明の薬剤もしくは薬剤の組み合わせの送達を助ける、好適な固体またはゲル相担体または賦形剤を含み得る。これらの透過強化化合物のうちの多くは、局所製剤の技術分野において既知であり、すなわち、水、アルコール（すなわち、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のテルペン）、スルホキシド（すなわち、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、テトラデシルメチルスルホキシド）、ピロリドン（すなわち、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピロリドン）、ラウロカプラム、アセトン、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフルフリルアルコール、Ｌ−α−アミノ酸、アニオン性、カチオン性、両性、または非イオン性界面活性剤（すなわち、イソプロピルミリスチン酸、及び硫酸ラウリルナトリウム）、脂肪酸、脂肪アルコール（すなわち、オレイン酸）、アミン、アミド、クロフィブリン酸アミド、ヘキサメチレンラウラミド、タンパク質溶解酵素、α−ビサボロール、ｄ−リモネン、尿素、及びＮ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド等が含まれる。追加の例には、湿潤剤（すなわち、尿素）、グリコール（すなわち、プロピレングリコール及びポリエチレングリコール）、モノラウリン酸グリセロール、アルカン、アルカノール、ＯＲＧＥＬＡＳＥ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、及び／または他のポリマーが含まれる。別の態様において、薬学的組成物は、１つ以上のかかる透過強化剤を含むであろう。
別の態様において、局部／局所適用のための薬学的組成物は、第四級アンモニウム化合物、有機水銀、ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩、芳香族アルコール、クロロブタノール等の１つ以上の抗微生物保存剤を含み得る。
消化管ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、経口的または直腸的に送達される溶液、懸濁液、軟膏、浣腸、及び／または坐薬で有効に治療され得る。
呼吸器ウイルス感染症は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む、エアロゾル溶液、懸濁液、または乾燥粉末で有効に治療され得る。吸入による投与は、ＨＲＶ感染等の肺のウイルス感染症を治療することにおいて特に有用である。エアロゾルは、呼吸器または鼻経路を通じて投与され得る。例えば、当業者であれば、本発明の組成物が、適切な担体、すなわち、薬学的に許容される推進剤に懸濁または溶解され、鼻スプレーまたは吸入剤を使用して肺に直接投与され得る。例えば、脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤を含むエアロゾル製剤は、すなわち、鼻スプレーまたは吸入剤としての投与のために、推進剤または溶媒及び推進剤の混合物に溶解、懸濁、または乳化され得る。エアロゾル製剤は、当該技術分野において従来使用されるように、加圧下で、任意の許容される推進剤、例えば、美容的または皮膚学的または薬学的に許容される推進剤等を含有し得る。
鼻投与のためのエアロゾル製剤は、一般に、液滴またはスプレーで鼻経路に投与されるように設計された水溶液である。鼻溶液は、鼻分泌物と同様であり得、一般に等張であり、約５．５〜約６．５のｐＨを維持するようにわずかに緩衝されるが、この範囲外のｐＨ値が、相加的に使用され得る。抗微生物剤または保存剤もまた、製剤中に含まれ得る。
吸入及び吸入剤用のエアロゾル製剤は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせが、鼻または経口呼吸器経路によって投与される場合、対象の呼吸樹に運ばれる。吸入溶液は、例えば、噴霧器によって投与され得る。微細粉末または液体薬物を含む吸入剤または吹送剤は、推進剤中の、すなわち送出を補助するための薬剤または薬剤の組み合わせの溶液または懸濁液の薬学的エアロゾルとして、呼吸器系に送達され得る。推進剤は、ハロカーボン、例えば、フッ素化塩化炭化水素、ヒドロクロロフルオロカーボン、及びヒドロクロロカーボン、ならびに炭化水素及び炭化水素エーテル等のフルオロカーボンを含む液化ガスであり得る。
本発明において有用なハロカーボン推進剤には、全ての水素がフッ素で置換される、フルオロカーボン推進剤、全ての水素が塩素及び少なくとも１つのフッ素で置換されるクロロフルオロカーボン推進剤、水素含有フルオロカーボン推進剤、及び水素含有クロロフルオロカーボン推進剤が含まれる。ハロカーボン推進剤は、Ｊｏｈｎｓｏｎの１９９４年１２月２７日に発行された米国特許第５，３７６，３５９号、Ｂｙｒｏｎらの１９９３年３月２日に発行された米国特許第５，１９０，０２９号、及びＰｕｒｅｗａｌらの１９９８年７月７日に発行された米国特許第５，７７６，４３４号に記載されている。本発明において有用な炭化水素推進剤には、例えば、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタン、ペンタン、イソペンタン、及びネオペンタンが含まれる。炭化水素のブレンドもまた、推進剤として使用され得る。エーテル推進剤には、例えば、ジメチルエーテルならびにエーテルが含まれる。本発明のエアロゾル製剤はまた、１つを超える推進剤を含むことができる。例えば、エアロゾル製剤は、同じクラスからの１つを超える推進剤、例えば、２つ以上のフルオロカーボン、または異なるクラスからの１つを超える、２つを超える、３つを超える推進剤、例えば、フルオロ炭化水素及び炭化水素を含み得る。本発明の薬学的組成物はまた、圧縮ガス、すなわち二酸化炭素、酸化窒素、または窒素等の不活性ガスと共に分注され得る。
エアロゾル製剤には、他の成分、例えば、エタノール、イソプロパノール、プロピレングリコール、ならびに界面活性剤、または油及び洗剤等の他の成分も含み得る。これらの成分は、製剤を安定化し、及び／または弁成分を潤滑にする働きをし得る。
エアロゾル製剤は、加圧下でパッケージ化され得、溶液、懸濁液、エマルジョン、粉末、及び半固体調製物を使用して、エアロゾルとして製剤化され得る。例えば、溶液エアロゾル製剤は、本発明の薬剤の溶液、例えば、脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤を、（実質的に）純粋な推進剤中または推進剤及び溶媒の混合物として含み得る。この溶媒を使用して、薬剤を溶解する、及び／または推進剤の蒸発を遅延させることができる。本発明において有用な溶媒には、例えば、水、エタノール、及びグリコールが含まれる。好適な溶媒の任意の組み合わせを使用することができ、保存剤、抗酸化剤、及び／または他のエアロゾル成分と任意に複合される。
エアロゾル製剤は、分散剤または懸濁剤でもあり得る。懸濁剤エアロゾル製剤は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせの懸濁剤、すなわち、脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤、及び分散剤を含み得る。本発明において有用な分散剤には、例えば、三オレイン酸ソルボタン、オレイルアルコール、オレイン酸、レシチン、及びコーン油が含まれる。懸濁エアロゾル製剤にはまた、滑剤、保存剤、抗酸化剤、及び／または他のエアロゾル成分が含まれ得る。
エアロゾル製剤も同様に、エマルジョンとして製剤化され得る。エマルジョンエアロゾル製剤には、例えば、エタノール等のアルコール、界面活性剤、水、及び推進剤、ならびに本発明の薬剤または薬剤の組み合わせ、すなわち、脂肪酸合成経路、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤が含まれ得る。使用される界面活性剤は、非イオン性、アニオン性、またはカチオン性であり得る。エマルジョンエアロゾル製剤の一例は、例えば、エタノール、界面活性剤、水、及び推進剤を含む。エマルジョンエアロゾル製剤の別の例は、例えば、植物油、モノステアリン酸グリセリル、及びプロパンを含む。
本発明の化合物は、坐薬としての投与のために製剤化され得る。低融点蝋、例えば、トリグリセリド、脂肪酸グリセリド、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ Ｓ５５（Ｄｙｎａｍｉｔｅ Ｎｏｂｅｌ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｇｅｒｍａｎｙの商標）、またはココアバターの混合物は、最初に溶解され、活性成分は、例えば、撹拌することによって均質に分散される。次いで、溶融均質混合物を、便利なサイズの鋳型に注入し、放冷し、固化する。
本発明の化合物は、膣投与のために製剤化され得る。活性成分に加えて、担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体、またはスプレーは、当該技術分野において適切であることが知られている。
さらに、本発明の化合物は、局所、眼内、眼周囲、または全身投与のための挿入物上、挿入物中、またはそれに結合される持続放出製剤中で使用するための生体適合性ポリマーに放出可能に結合され得る。生体適合性ポリマーからの制御放出は、水溶性ポリマーと共に用いて、滴下注入可能な製剤を同様に形成することができる。生体適合性ポリマー、例えば、ＰＬＧＡ微小球またはナノ球等からの制御放出は、同様に、持続放出投与のための眼内埋め込みまたは注入に適した製剤中で用いられ得る。任意の好適な生分解性及び生体適合性ポリマーが使用され得る。
本発明における使用に適した薬学的組成物には、活性成分が有効量で、すなわち、少なくとも１つのウイルス感染症を有する宿主、または癌を有する対象において治療的及び／または予防的利益を達成するために有効な量で存在する組成物が含まれる。特定の適用に有効な実際の量は、治療される１つまたは複数の病態、対象の状態、製剤、及び投与経路、ならびに当業者に知られている他の因子に依存するであろう。脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤の有効量の決定は、本明細書における開示に照らして、当業者の能力の範囲内であり、ルーチン最適化技法を使用して決定されるであろう。
ヒトにおける使用のために有効量は、動物モデルから決定され得る。例えば、ヒトのための用量は、動物において有効であることが見出された循環、肝臓、局所及び／または消化管濃度を達成するように製剤化され得る。当業者は、特に本明細書に記載される動物モデル実験データに照らして、ヒト用途のための有効量を決定することができる。動物データ及び他の種類の同様データに基づいて、当業者は、ヒトに適した本発明の組成物の有効量を決定することができる。
本発明の薬剤または薬剤の組み合わせについて言及する場合の有効量は、一般に、医学または薬学的技術分野における様々な規制もしくは監督組織（すなわち、ＦＤＡ、ＡＭＡ）のうちのいずれかによって、または製造元または供給元によって推奨または承認された用量範囲、投与形態、製剤等を意味する。
さらに、脂肪酸合成経路阻害剤、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性の阻害剤の適切な用量は、生体外実験結果に基づいて決定され得る。例えば、脂肪酸合成経路の構成要素、すなわち、ＦＡＳＮ遺伝子発現またはＦＡＳＮタンパク質活性を阻害する薬剤の生体外能力は、同様の生物学的効果を達成するために有効な生体内投薬量の開発に有用な情報を提供する。
別の態様において、本発明の薬剤の投与は、断続的、例えば、２日毎、３日毎、５日毎に１回、週１回、月１回または２回等の投与であり得る。別の態様において、量、形態、及び／または異なる形態の量は、異なる投与時に変動し得る。
当業者は、患者において特定薬剤の投与の効果を監視することができるであろう。例えば、ＨＩＶウイルス負荷レベルは、当該技術分野において標準の技法、例えば、ＣＤ４細胞数、及び／またはＰＣＲによって検出されるウイルスレベルを測定することによって決定され得る。他の技法は、当業者に明らかであろう。
ここで、様々な態様及び本発明の態様を概して説明してきたが、これは、例証によって提供される以下の実施例の参照によってより容易に理解され、特定されない限り限定することを意図しない。
本開示は、以下の実施例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を、本明細書に記載される特定の手順に限定するとみなされるものではない。これらの実施例は、ある特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれにより本開示の範囲に対していかなる限定も意図されないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者自身が提案し得る、様々な他の実施形態、修正、及びそれらの同等物を採用する必要があり得ることをさらに理解されたい。
実施例１−本開示の化合物によるＦＡＳＮ阻害
ＦＡＳＮ生化学活性の決定：ＦＡＳＮ酵素は、ＳＫＢｒ３細胞から単離された。ＳＫＢｒ３は、高レベルのＦＡＳＮ発現を有するヒト乳癌細胞系である。ＦＡＳＮは、この細胞系においてサイトゾルタンパク質の約２５％を含むと推定される。ＳＫＢｒ３細胞は、Ｄｏｕｎｃｅホモジナイザーにおいて均質化し、次いで１５分間４℃で遠心分離して、粒子状物質を除去した。次いで、上澄みをタンパク質含有量について分析し、適切な濃度に希釈して、ＦＡＳＮ活性の測定に使用した。ＦＡＳＮの存在は、ウェスタンブロット分析によって確認した。ＳＫＢｒ３細胞からのＦＡＳＮの単離の同様の方法は、Ｔｅｒｅｓａ，Ｐ．らに記載されている（Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００９；１５（２４），７６０８−７６１５）。
ＳＫＢｒ３細胞抽出物のＦＡＳＮ活性は、ＮＡＤＰＨ酸性化、または脂肪酸合成反応中に放出されたチオール含有コエンザイムＡ（ＣｏＡ）の量のいずれかを測定することによって決定した。染料ＣＰＭ（７−ジエチルアミノ−３−（４’−マレイミジル−フェニル）−４−メチルクマリン）は、ＣｏＡのスルフヒドリル基との反応時に、その蛍光発光を増加させる、チオール反応基を含有する。表１に示される生化学活性は、Ｃｈｕｎｇ Ｃ．Ｃ．らに記載される手順を介して、ＣｏＡ放出の蛍光測定を使用して決定した（Ａｓｓａｙ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００８，６（３），３６１−３７４）。
実施例２−抗ウイルス活性
式（Ｉ−Ｚ）の抗ウイルス活性は、ＨＣＶ１ｂレプリコン系を使用して評価した。
レプリコンは、ＥＴ（ｌｕｃ−ｕｂｉ−ｎｅｏ／ＥＴ）細胞系、安定したルシフェラーゼ（Ｌｕｃ）レポーター及び３つの細胞培養適応突然変異を有するＨＣＶレプリコンを内包するＨｕｈ７ヒトヘパトーマ細胞系を使用して構築された（Ｐｉｅｔｓｃｈｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ（２００２）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７６：４００８−４０２１）。ＨＣＶレプリコン抗ウイルス評価アッセイは、６つの半ログ濃度での化合物の効果を調べた。ヒトインターフェロンα−２ｂは、陽性対照化合物として、各実験に含めた。ＥＴ系のサブコンフルエント培養物を、細胞数（細胞傷害性）または抗ウイルス活性の分析専用の９６ウェルプレートに配置し、翌日に薬物を適切なウェルに付加した。細胞が依然としてサブコンフルエントである場合は、細胞を７２時間後に処理した。ＥＣ５０（レプリコンをそれぞれ５０％及び９０％阻害する濃度）、ＩＣ５０（細胞生存性を５０％減少させる濃度）、及びＳｉ（選択的指数：ＩＣ５０／ＥＣ５０）値を決定した。ＨＣＶ ＲＮＡレプリコンレベルは、ＨＣＶ ＲＮＡレプリコン由来のＬｕｃ活性、またはＨＣＶ ＲＮＡのいずれかとして、ＴａｑＭａｎ ＲＴ−ＰＣＲによって評価した。２つの方法を使用して、細胞数（細胞傷害性）を推定した。Ｌｕｃアッセイ系を用いた場合、熱量測定ＣｙｔｏＴｏｘ−１細胞増殖アッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞数を推定し、一方でＴａｑＭａｎ ＲＴ−ＰＣＲを介して決定されたリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）レベルは、ＲＮＡベースのアッセイにおいて、細胞数の指標として使用した。結果の要約を、以下の表２に列挙する。
実施例３−ＦＡＳＮ阻害はＨＣＶ阻害に相関する
本開示の１５化合物の抗ウイルス活性（番号は、表１の化合物に相関する）は、ＨＣＶレプリコン系を使用して測定した。レプリコン細胞系１ｂ（ＨＣＶ １ｂ／Ｌｕｃ−Ｎｅｏレプリコン（ホタル遺伝子が統合された１ｂ Ｃｏｎ１））は、Ｇ４１８選択によってＨｕｈ７を使用する、公開された方法に従って確立した（Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５（５４２４）：１１０−１１３、Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５（３）：１４３７−１４４９、及びＱｉ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．８１（２）：１６６−１７３）。レプリコンは、合成遺伝子断片を使用して構築した。ＧＴ１ｂ系は、ＰＶ−ＥＫＴを有し、３つの適応突然変異Ｅ１２０２Ｇ（ＮＳ３）、Ｔ１２８０Ｉ（ＮＳ３）、Ｋ１８４６Ｔ（ＮＳ４Ｂ）を内包し、骨格は、Ｃｏｎ１である。培養培地は、以下のとおりであった。
ａ）１０％ ＦＢＳ、Ｇ４１８（２５０μｇ／ｍＬ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍＬ）／ペニシリン（１００Ｕ／ｍＬ）、Ｌ−グルタミン（１００×）、ＮＥＡＡ（１００×）で補充したＤＭＥＭ、
ｂ）以下のように調製された培地、
ｉ）５００ｍＬ ＤＭＥＭ培地（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１１９６０−０７７）
ｉｉ）５７ｍＬ ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１６１４０−０７１）
ｉｉｉ）５．７ｍＬ ペニシリン−ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１５１４０−１２２）
ｉｖ）５．７ｍＬ ＭＥＭ非必須アミノ酸（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１１１１４０−０５０）
ｖ）５．７ｍＬ Ｌ−グルタミン（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１２５０３０−０８１）
ｖｉ）５７４．１ｍＬ培地＋２．８７ｍＬ ５０ｍｇ／ｍＬ Ｇ４１８［最終０．２５ｍｇ／ｍＬ］（Ｇｉｂｃｏ，カタログ番号１０１３１−０２７）
化合物を、ＤＭＳＯに溶解して、１０ｍＭストックを提供するか、またはストックＤＭＳＯ溶液から使用した。化合物を希釈して、３８４ウェルプレート（Ｅｃｈｏ認定３８４ウェルＰＰ（Ｌａｂｃｙｔｅカタログ番号Ｐ−０５５２５））＋ＤＭＳＯにおける二重アッセイのために、１０点半ログ（３．１６倍）連続希釈を生成した。この実験を、異なる３日で３回繰り返した。
集密度が９０％〜１００％に到達したとき、細胞を採取した。細胞濃度を、８×１０４細胞／ｍＬに調整し、３８４ウェルホワイトアッセイマイクロプレート（組織培養処理済み−Ｇｒｅｉｎｅｒカタログ番号７８１０８０）に付加して、２，０００細胞／ウェルの最終細胞密度に到達させた。プレートを、５％ＣＯ２、及び３７℃で７２時間インキュベートした。
インキュベーションの７２時間後に、Ｂｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｅ２６５０）及びＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｆｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ，カタログ番号Ｇ６０８０／１／２）を調製し、室温に平衡させながら暗所で貯蔵した。処理した細胞を、同様に室温に平衡させた。１０μＬのＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｆｌｏを、化合物処理した細胞の各ウェルに付加し、マイクロタイタープレートにおいておよそ０．５時間インキュベートした。細胞生存性は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒから入手可能）を使用して測定し、細胞傷害性を推定した。３０μＬのホタルルシフェラーゼ基質を各ウェルに付加し、化学発光を、ＨＣＶ複製の程度の指標として測定した。
抗レプリコン活性（阻害％）は、以下の等式を使用して計算する。
細胞傷害性は、以下の等式を使用して計算される。
以下の表３及び図１に示されるように、ＦＡＳＮ阻害と抗ウイルス活性の能力の間に相関があることが決定された。いずれの化合物も、著しい細胞傷害性を引き起こさなかったことに留意されたい。
実施例４−ＦＡＳＮ阻害剤は、直接作用性抗ウイルス薬への抵抗性を付与するＨＣＶ突然変異体に対する活性を保持する
Ｃ型肝炎を治療することにおける主な課題のうちの１つは、直接作用性抗ウイルス薬に応答する抵抗性が非常に急速なことである。抵抗性は、典型的に、本質的なウイルス機能を支持するが、抗ウイルス薬が結合するのを防ぐ点突然変異体を生成する場合に生じる。３つのＦＡＳＮ阻害剤（化合物５５、２０、及び７０）は、代表的な抗ウイルス薬に対する抵抗性を付与するＨＣＶの突然変異体を阻害する能力に関して試験される。これらの突然変異体の各々は、ＰＶＩＲＥＳ−ルシフェラーゼＵｂｉ−Ｎｅｏ遺伝子を含有し、１つの適応突然変異（Ｓ２２０４Ｉ）を内包するＣｏｎ１骨格に基づいて、ＧＴ１ｂ構築体に導入された。（Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（１９９９）Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８５（５４２４）：１１０−１１３、Ｌｏｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７５（３）：１４３７−１４４９、及びＱｉ ｅｔ ａｌ．（２００９）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．８１（２）：１６６−１７３）。抗ウイルス活性は、実施例３に記載される方法によって測定した。
研究した突然変異を、以下の表４に示す。
既知のＮＳ４Ｂ構造変容阻害剤（化合物Ａ）、既知のＮＳ５Ａ阻害剤（化合物Ｂ）、既知の非ヌクレオシドＮＳ５Ｂ阻害剤（化合物Ｃ）、既知のＮＳ３／ＮＳ４Ａプロテアーゼ阻害剤（化合物Ｄ）、及び既知のヌクレオシドＮＳ５Ｂ阻害剤（化合物Ｅ）を、本開示のＦＡＳＮ阻害剤と平行して試験し、抵抗性突然変異の性能を確認する。
突然変異体の一団に対する様々な化合物の抗ウイルスＥＣ５０は、ＧＴ１ｂ野生型レプリコンに対するＥＣ５０の相対移行と共に、以下に示される。正常なアッセイ変動は、±３〜４倍である。この範囲外のＥＣ５０移行は、抵抗性を示唆し、太字で示される。３つのＦＡＳＮ阻害剤は、突然変異のパネルにわたって活性を保持するが、直接作用性抗ウイルス薬は、それぞれの結合部位における突然変異に対する抵抗性を表示する。
実施例５−複合療法において有用なＦＡＳＮ阻害剤
この実施例は、ＩＦＮ−α、リバビリン、化合物Ｂ、Ｃ、Ｄ、及びＥと組み合わせた式（Ｖ−Ｋ）の化合物の、ＨＣＶ ＧＴ１ｂレプリコン細胞系に対するインビトロ抗ウイルス活性及び細胞傷害性を説明する。
材料：
ウイルス：ＧＴ１ｂレプリコンプラスミドは、合成遺伝子断片を使用して構築した。レプリコンゲノムは、ＰＶＩＲＥＳ−ルシフェラーゼＵｂｉ−Ｎｅｏ遺伝子区分を含有し、１つの適応突然変異（Ｓ２２０４１）を内包し、骨格はＣｏｎ１である。レプリコンＧＴ１ｂ細胞系は、以下の公開された方法によって確立された。
培地及び試薬：以下の表７は、本実施例において使用される培養培地試薬に関する詳細を提供する。
分析器具：以下の分析器具を使用して、この実施例のアッセイを行った。
・ＰＯＤ−８１０
・Ｔｏｐｃｏｕｎｔ（ＰＥ）
・Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（ＰＥ）
・Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ（Ｔｈｅｒｍｏ）
方法：
単一化合物試験のための化合物プレートの調製：化合物は、乾燥粉末として供給され、ストック溶液を生成するためにＤＭＳＯ中で再構成された。ＰＯＤ−８１０系を使用して、９６ウェルプレートにおけるアッセイのために、１０点半ログ（３．１６倍）連続希釈を生成した。最高の試験濃度は、表８の各化合物に関して詳述される。
アッセイプロトコル（単一化合物）：各化合物は、１０濃度＋ＤＭＳＯに関して、３．１６倍（半ログ）連続希釈を用いて二重にアッセイした。ＨＣＶレプリコンＧＴ１ｂ細胞を採取し、８Ｅ＋０４細胞／ｍＬの細胞濃度に調整した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、１００μＬ／ウェルを９６アッセイマイクロプレートに置き、８，０００細胞／ウェルの最終細胞密度に到達した。プレートを、５％ ＣＯ２、３７℃で７２時間インキュベートした。
７２時間インキュベーションの最後に、抗ウイルス活性及び細胞傷害性を測定した。明るいＧｌｏルシフェラーゼ試薬及びＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｆｌｏを調製し、室温に平衡させながら暗所で貯蔵した。細胞プレートも同様に、室温に平衡させた。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、２０μＬ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｆｌｏを各ウェルの化合物処理した細胞及び化合物不含細胞に付加した。プレートを１時間インキュベートし、細胞生存性を、細胞傷害性計算のためにＥｎｖｉｓｉｏｎリーダー上で測定する。５０μＬのホタルルシフェラーゼ基質を各ウェルに付加し、２分間インキュベートし、化学発光を、ＥＣ５０計算のために測定する。
抗レプリコン活性（阻害％）は、以下の等式を使用して計算した。
阻害％＝［１−（（化合物−バックグラウンド）／（ＤＭＳＯ−バックグラウンド））×１００］。
２化合物複合研究のための試験化合物及びアッセイ設定：単一化合物試験において使用される化合物のＤＭＳＯストックを、この分析にも使用した。複合希釈マトリックスは、９６ウェルアッセイマイクロプレートにおいて、ＰＯＤ−８１０によって生成した。ＰＯＤ−８１０系を使用して、マトリックス形式で７点、２倍連続希釈を生成した。各化合物に関して試験された最大濃度を以下に詳述する。
式（Ｖ−Ｋ）の化合物は、単独で、及び表９に詳述される化合物と組み合わせて試験した。各化合物もまた、単剤として単独で試験した。
アッセイ設定（２つの薬物の組み合わせ）：各化合物を、マトリックスフォーマット＋各薬物単独で、７濃度の２倍連続希釈でアッセイした。ＨＣＶレプリコンＧＴ１ｂ細胞を採取し、８Ｅ＋０４細胞／ｍＬの細胞濃度に調整した。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、１００μＬを９６アッセイマイクロプレートに置き、８，０００細胞／ウェルの最終細胞密度に到達した。プレートを、５％ ＣＯ２、３７℃で７２時間インキュベートした。
７２時間インキュベーションの最後に、抗ウイルス活性及び細胞傷害性を測定した。明Ｇｌｏルシフェラーゼ試薬及びＣｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｆｌｏを調製し、室温に平衡させながら暗所で貯蔵した。細胞プレートも同様に、室温に平衡させた。Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐを使用して、２０μＬ Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ Ｆｌｏを各ウェルの化合物処理した細胞及び化合物不含細胞に付加した。プレートを１時間インキュベートし、細胞生存性を、細胞傷害性計算のためにＥｎｖｉｓｉｏｎリーダー上で測定した。次いで、液体をプレートから除去し、その後に５０μＬ ＰＢＳ及び５０μＬホタルルシフェラーゼ基質溶液を各ウェルに付加し、２分のインキュベーション期間後に、化学発光（ＨＣＶ複製計算のため）を測定した。ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ（商標）ＩＩを使用して、データを分析した。
アッセイ結果：
化合物の活性及び細胞傷害性。ＥＣ５０及びＣＣ５０値を、以下の表１０に要約する。
複合効果。化合物対の複合効果を、ＭａｃＳｙｎｅｒｇｙ（商標）ＩＩを使用して計算し、それらの結果を以下の表１１に要約する。
結論
表１２に要約される化合物対のＺ因子は、アッセイ品質がＱＣ標準より良好であることを示す。
複合マトリックスの個々の化合物のＥＣ５０値（表１３に要約される）は、表１０の単一化合物阻害のために得られたＥＣ５０データと一致する。
式（Ｖ−Ｋ）の化合物は、様々な機序を表す薬剤と組み合わせて、細胞傷害性を強化することなく、相加的な抗ウイルス活性を有することが示された。これらの結果を、以下の表１４に要約する。
ＩＦＮ−α及びＲＢＶは、Ｃ型肝炎感染症を治療するための現在の標準治療を代表し、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤Ｔｅｌａｐｒｅｖｉｒ及びＢｏｃｅｐｒｉｖｉｒは、最近承認されている。ＩＦＮ−α及びＲＢＶと組み合わせた相加的抗ウイルス活性及び強化された細胞傷害性の欠失は、さらに、本発明の化合物が、細胞防御（ＩＦＮ−α）またはグアニジンヌクレオチド生合成（ＲＢＶ）等の重要な宿主プロセスを干渉しないであろうことをさらに示唆する。式（Ｖ−Ｋ）の化合物等の本発明の化合物は、したがって、現在の標準治療との複合レジメンで投与した場合に、治療的に有用であるべきである。さらに、化合物Ｂ、化合物Ｃ、及び化合物Ｅを用いて観察された相加的抗ウイルス活性は、式（Ｖ−Ｋ）の化合物等の本発明の分子が、より新たな機序（すなわち、ＮＳ５Ａ及びＮＳ５Ｂ阻害剤）を標的とする、現在開発中の薬剤と生産的に複合され得る。
実施例６−抗腫瘍活性−多重細胞傷害性アッセイ
細胞を、ＲＰＭＩ１６４０、１０％ ＦＢＳ、２ｍＭ Ｌ−アラニル−Ｌ−グルタミン、１ｍＭ Ｎａピルビン酸塩、または特別な培地中で、５％ ＣＯ２の湿潤雰囲気下、３７℃で成長させた。細胞を、３８４ウェルプレートに播種し、５％ ＣＯ２の湿潤雰囲気下、３７℃でインキュベートした。化合物を、細胞播種の２４時間後に付加した。同時に、０時間未処理の細胞プレートを生成した。
７２時間のインキュベーション期間後に、細胞を固定し、蛍光標識された抗体及び核染料で染色して、核の可視化、アポトーシス細胞、及び有糸分裂細胞の可視化を可能にする。アポトーシス細胞は、抗活性カスパーゼ−３抗体を使用して検出した。有糸分裂細胞を、抗ホスホ−ヒストン−３抗体を使用して検出した。
化合物を、半ログ（３．１６倍）増分で連続希釈し、試料情報の章において特定される最高試験濃度から０．１％ ＤＭＳＯの最終アッセイ濃度で、１０濃度にわたってアッセイした。自動化蛍光顕微鏡を、ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ ＩＮ Ｃｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ １０００を使用して実行し、画像を４倍対物レンズで収集した。
ＩｎＣｅｌｌ Ａｎａｌｙｚｅｒ １０００ ３．２を使用して１２ビットｔｉｆｆ画像を取得し、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒ Ｔｏｏｌｂｏｘ １．６ソフトウェアにより解析した。ＥＣ５０及びＩＣ５０値は、非線形回帰を使用して計算し、データをＳ字型４点、４パラメータ１部位用量応答モデルに適合させた。ｙ（適合）＝Ａ＋［（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ））］。曲線適合、ＥＣ５０／ＩＣ５０計算及びレポート生成は、カスタムデータ低減エンジンＭａｔｈＩＱベースのソフトウェア（ＡＩＭ）を使用して行う。
多重細胞傷害性アッセイは、細胞を固定し、蛍光標識された抗体及び核染料で染色して、核、ならびにアポトーシス及び有糸分裂細胞を可視化する、細胞画像ベースの解析技術を使用する。アポトーシス細胞は、抗活性カスパーゼ−３抗体を使用して検出する。有糸分裂細胞を、抗ホスホ−ヒストン−３抗体を使用して検出する。
細胞増殖は、組み込まれた核染料のシグナル強度によって測定する。細胞増殖アッセイの出力は、相対細胞数と称される。細胞増殖エンドポイントを決定するために、細胞増殖データ出力は、以下の式を使用して制御のパーセント（ＰＯＣ）に変換する。
ＰＯＣ＝相対細胞数（化合物ウェル）／相対細胞数（ビヒクルウェル）×１００
ゼロ時間未処理のプレートを使用して、７２時間アッセイ期間中の倍加数を決定する。７２時間の倍加数＝ＬＮ［細胞数（７２時間エンドポイント）＊細胞数（ゼロ時間）／ＬＮ（２）。各バイオマーカーの出力は、各ウェルにおける相対細胞数に正規化されたビヒクルバックグラウンドにわたって倍率増加する。
活性化カスパーゼ−３マーカーは、早期から後期のアポトーシスの細胞を標識する。出力は、各ウェルにおける相対細胞数に正規化されたビヒクルバックグラウンドにわたって、アポトーシス細胞の倍率増加として示される。カスパーゼ−３シグナルの５倍誘導を引き起こす試験化合物の濃度は、著しいアポトーシス誘導を示す。相対細胞数ＩＣ９５より高い濃度を有するウェルは、カスパーゼ３誘導分析から排除する。
ホスホ−ヒストン−３マーカーは、有糸分裂細胞を標識する。出力は、各ウェルにおける相対細胞数に正規化されたビヒクルバックグラウンドにわたって、有糸分裂細胞の倍率増加として示される。バックグラウンドにわたる有糸分裂細胞シグナルの誘導倍率が約１である場合、細胞周期に対する「効果はない」。ビヒクルバックグラウンドにわたるホスホ−ヒストン−３シグナルの２倍以上の増加は、有糸分裂ブロックの著しい試験化合物誘導を示す。
ホスホ−ヒストン−３シグナルの２倍以上の減少は、細胞傷害性レベルが、測定された相対細胞数ＩＣ９５を下回る場合のみにＧ１／Ｓを示し得る。ホスホ−ヒストン−３シグナルの２倍以上の減少が、相対細胞数ＩＣ９５より高い濃度で観察される場合、有糸分裂細胞の減少は、真のＧ１／Ｓ相ブロックではなく、より一般的な細胞傷害性効果に起因する可能性が最も高い。相対細胞数ＩＣ９５より高い濃度を有するウェルは、ホスホ−ヒストン−３分析から排除する。
相対細胞数によって測定される細胞増殖は、陽性応答の基準であった。
アポトーシス：
活性化カスパーゼ−３シグナルの５倍超の増加は、アポトーシス応答を示す。
有糸分裂：
ホスホ−ヒストン−３の２倍超の増加は、有糸分裂ブロックを示す。
ホスホ−ヒストン−３の２倍未満の減少は、Ｇ１／Ｓブロックを示す。
本発明の好ましい態様が、本明細書に示され、説明されてきたが、かかる態様が単なる例として提供されることが当業者には明らかとなるであろう。ここで当業者は、本発明から逸脱することなく、多くの変型、変化、及び置換を想到するであろう。本明細書に記載される発明の態様に対する様々な代替が、本発明を実施する際に用いられ得ることを理解すべきである。以下の特許請求の範囲は、本発明の範囲を定義すること、及びこれらの特許請求の範囲内の方法、化合物、及び構造、ならびにそれらの同等物が、それにより網羅されることが意図される。
本明細書に列挙される全ての刊行物及び特許出願は、各個々の刊行物または特許出願が、参照により組み込まれるように具体的かつここに示されるかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
同等物
当業者は、単なるルーチン実験を使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多くの同等物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。

Claims (7)


  1. からなる群から選択される化合物を含む、癌を治療するための組成物であって、前記癌が、非小細胞肺癌およびＫＲＡＳ突然変異型結腸直腸腫瘍から選択される、組成物。
  2. 癌の治療を必要とする対象において癌を治療するための組成物であって、

    から選択される第１の治療薬を含み、前記組成物が、第２の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とし、
    前記癌が、非小細胞肺癌およびＫＲＡＳ突然変異型結腸直腸腫瘍から選択される、
    組成物。
  3. 前記第２の治療薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、アクチノマイシンＤ、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、タモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、ウラシル−テグフール、ビンブラスチン、ビンデシン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＥＤＩ４７３６、オラパリブ、エルロチニブ、ネシツムマブ、トラズツザマブ、ペルツザマブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、オナルツアマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、エンザルタミド、アビラテロン、タモキシフェン、コビメチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、Ｋａｄｙｚｌａ、シロリムス、アバスチン、ネクサバール、ステント、エキセムテサン、フェモラ、エンザルタミド、ビカルタミド、Ｔａｆｉｎｌａｒ、及びＺｅｌｂｏｒａｆから選択される癌治療薬である、請求項２に記載の組成物。
  4. 前記組成物および第２の治療薬が、同じ投薬量単位で投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
  5. 前記組成物および第２の治療薬が、別個の投薬量単位で投与されることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
  6. 前記癌が非小細胞肺癌である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
    成物。
  7. 前記癌がＫＲＡＳ突然変異型結腸直腸腫瘍である、請求項１または請求項２に記載の組成物。
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