CN107428728A - 脂质合成的杂环调节剂 - Google Patents

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Abstract

提供作为脂肪酸合成调节剂的化合物。所述化合物可通过调节脂肪酸合成酶功能和/或脂肪酸合成酶途径而用于治疗以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病症。提供了用于治疗包括病毒感染如丙型肝炎感染、癌症和代谢障碍的所述病症的方法。

Description

脂质合成的杂环调节剂
相关申请
本申请要求2015年3月19日提交的美国临时申请No.62/135,631的权益和优先权，所述临时申请的全部内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开大体上涉及脂质合成的杂环调节剂及其使用方法。本公开的脂质合成的杂环调节剂可通过调节脂肪酸合成酶途径和/或脂肪酸合成酶功能而用于治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病症。
背景技术
病毒性疾病是威胁到大量人群的重大健康问题。医疗保健专业人员所关注的与病毒感染有关的一些特征包括其高度传染性(即HIV、SARS等)和高突变可能性。一些病毒也是致癌的(例如HPV、EBV和HBV)。虽然病毒在结构上是最简单的生物体，但它们被认为是最难控制的并且对抗病毒药物研发提出了巨大的挑战。
迄今为止，已经存在一些广泛用于患者中的抗病毒药物，例如用于流感的金刚烷胺(Amantadine)和奥司他韦(Oseltamivir)，用于HSV相关感染的阿昔洛韦(Acyclovir)，用于CMV感染的更昔洛韦(Ganciclovir)，和用于AIDS治疗的包括共同配制药物的多种药剂(依法韦仑(Efavirenz)、恩曲他滨(emtricitabine)和富马酸替诺福韦酯(tonfovirdisoproxil fumarate))。这些药物具有各种不良的神经、代谢和免疫学副作用。因此，新型抗病毒疗法的发展已经成为医药研发的主要焦点。
丙型肝炎病毒(HCV)感染是一个严重的健康问题。据估计，全世界范围内有1.7亿人慢性感染HCV。HCV感染可导致慢性肝炎、肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌。慢性HCV感染因此是全世界范围内肝脏相关过早死亡的主要原因。
HCV感染的护理治疗方案的现行标准涉及利用干扰素-α与利巴韦林(ribavirin)的联合治疗，通常添加直接作用的蛋白酶抑制剂(特拉匹韦(Telaprevir)或波普瑞韦(Boceprevir))。治疗是麻烦的，并且有时具有致人虚弱和严重的副作用。因此，许多患者在疾病的早期阶段未接受治疗。另外，一些患者群体不能持久地对治疗作出应答。迫切需要新型且有效的治疗HCV感染的方法。
目前用于治疗癌症的主要治疗方法包括手术切除原发性肿瘤，肿瘤照射和胃肠外应用抗有丝分裂细胞毒性剂。不幸的是，癌症患者中仅相对较小横断面的肿瘤对特定途径“上瘾”，因此可以用较新的靶向药剂来治疗。这些长期建立的疗法的持续优势反映在大多数癌症的生存率方面缺乏改善。除了有限的临床成功之外，经典疗法还伴随着破坏性的副作用。基于辐射和细胞毒素的疗法都导致快速分裂的造血和肠上皮细胞的破坏，从而导致免疫功能受损、贫血和营养吸收受损。手术干预通常导致肿瘤细胞释放到循环或淋巴系统中，由此随后可能形成转移性肿瘤。需要治疗癌症的改进方法。
发明内容
本公开通过提供具有改善的抗病毒和抗癌活性的脂质合成的新型杂环调节剂来解决抗病毒和抗癌治疗的不足。
在多个方面，本公开提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基或不存在；
A是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或者可以任选地接合在一起以形成一键；
n是1或2；并且
m是0或1。
在多个方面，本公开提供式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基或不存在；
L和D各自独立地是C或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或者可以任选地接合在一起以形成一键；
n是1或2；并且
m是0或1。
在多个方面，本公开提供式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基或不存在；
Q是C或N；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者如果Q是N，则R3不存在；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或者可以任选地接合在一起以形成一键；
R19是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
n是0、1或2；并且
m是0或1。
在多个方面，本公开提供式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1、L2、L3、L4和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R23是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，如果L1是N则R23不存在，或者R23和R24与其所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R24是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或者R23和R24与其所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R26是氢、杂芳基、杂环基、-N(R13)(R14)或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在多个方面，本公开提供式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L7是N或O，其中如果L7是O则R30不存在；
A是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R29和R30各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46、-R48C(＝O)R47，或者R29和R30与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基，其中如果L7是O则R30不存在；
R46和R47各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R48是烷基或不存在；
R31是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；并且
v是0或1。
在多个方面，本公开提供式(VI-A)或(VI-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L13、L14、L15和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R34是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20或-N(R15R16)；
R35是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在多个方面，本公开提供式(VI-J)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是H、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
在式(VI-J)的一些方面，R3是H或卤素。
在式(VI-J)的一些方面，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在式(VI-J)的一些方面，R22是C1-C2烷基。
在式(VI-J)的一些方面，R21是环丁基并且R22是C1-C2烷基。
在式(VI-J)的一些方面，R21是环丁基。
在式(VI-J)的一些方面，R3是H或F。
在式(VI-J)的一些方面，R1是-CN。
在式(VI-J)的一些方面，R1是-CF3。
在式(VI-J)的一些方面，R22是H、甲基或乙基。
在式(VI-J)的一些方面，R22是H。
在式(VI-J)的一些方面，R22是甲基。
在式(VI-J)的一些方面，R35是-C(O)-NHR351。
在式(VI-J)的一些方面，R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些方面，R351是(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基。
在式(VI-J)的一些方面，R1是-CN，每个R2是氢，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-NHR351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些方面，R35是-C(O)-O-R351。
在式(VI-J)的一些方面，R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-O-R351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些方面，R351是(R)-3-四氢呋喃基或(S)-3-四氢呋喃基。
在式(VI-J)的一些方面，化合物具有选自以下的式：
在多个方面，本公开提供式(VII-A)或(VII-B)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L16是C或N，其中如果L16是N则R41不存在；
L17、L18和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R40、R42和R43各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟烷基、羟基、-N(R13R14)，或者R41和R42与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基；
R41是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟烷基、羟基、-N(R13R14)，如果L16是N则R41不存在，或者R41和R42与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基；
R是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R39是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在多个方面，本公开提供式(VIII-A)、(VIII-B)或(VIII-C)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L19和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R39是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R44和R45各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R或-N(R13R14)；并且
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在多个方面，提供式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基。
在式(IX)的一些方面，R24是C1-C4直链或支链烷基或者-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中t是0或1。
在式(IX)的一些方面，R21是卤素，C1-C4直链或支链烷基，C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子，-S(O)u-(C1-C4直链或支链烷基)，其中u是0或2，或-S(O)u-(C3-C5环烷基)，其中u是0或2；
在式(IX)的一些方面，R3是H或卤素。
在式(IX)的一些方面，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在式(IX)的一些方面，L1或L2都是N。
在式(IX)的一些方面，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些方面，R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些方面，R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)，其中t是0或1。
在式(IX)的一些方面，R21是C3-C5环烷基，R22是C1-C2烷基并且R24是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些方面，R21是环丁基，R22是C1-C2烷基并且R24是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些方面，R21是环丁基。
在式(IX)的一些方面，R3是H或F。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN。
在式(IX)的一些方面，R1是-CF3。
在式(IX)的一些方面，R22是H、甲基或乙基。
在式(IX)的一些方面，R22是H。
在式(IX)的一些方面，R22是甲基。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲氧基或乙氧基。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是CH，L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是N，L2是CH，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在式(IX)的一些方面，化合物具有选自以下的式：
在多个方面，提供式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
每个R60独立地是H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
每个R50独立地是H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)(-C3-C5环状烷基任选地含有氧或氮杂原子)、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n是1、2或3；
m是1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
每个R26独立地是-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s是0、1或2；
每个R601和R501独立地是H或者C1-C4直链或支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以成环，其中所述R26、R60、R50、R501和R601中的两个可能是两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601。
在式(X)的一些方面，R21是卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基。
在式(X)的一些方面，R3是H或卤素。
在式(X)的一些方面，R1是-CN或C1-C2卤烷基。
在式(X)的一些方面，R3是H或F。
在式(X)的一些方面，R1是-CN。
在式(X)的一些方面，R1是-CF3。
在式(X)的一些方面，n是1。
在式(X)的一些方面，n是2。
在式(X)的一些方面，m是1
在式(X)的一些方面，m是2。
在式(X)的一些方面，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(X)的一些方面，R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(X)的一些方面，n是2，m是1，L3是-N-C(O)-O-(C1-C2烷基)。
在式(X)的一些方面，L3是NR50；R50是C1-C2烷基；R21是环丁基；R22是H或甲基；R3是H；R1是-CN；m是2并且n是1或2。
在式(X)的一些方面，n是2，m是1，L3是O并且s是0。
在式(X)的一些方面，R22是H、甲基或乙基。
在式(X)的一些方面，R22是甲基。
在式(X)的一些方面，R22是H。
在式(X)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n是2并且L3是NR50，其中R50是甲基或乙基。
在式(X)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n是2并且L3是O。
在式(X)的一些方面，所述化合物具有选自以下的式：
在多个方面，提供式(XI)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是H、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在式(XI)的一些方面，R3是H或卤素。
在式(XI)的一些方面，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在式(XI)的一些方面，R21是C3-C4环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(XI)的一些方面，R21是环丁基并且R22是C1-C2烷基。
在式(XI)的一些方面，R21是环丁基。
在式(XI)的一些方面，R3是H或F。
在式(XI)的一些方面，R1是-CN。
在式(XI)的一些方面，R1是-CF3。
在式(XI)的一些方面，R22是H、甲基或乙基。
在式(XI)的一些方面，R22是H。
在式(XI)的一些方面，R22是甲基。
在式(XI)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是环丁基，R22是甲基并且R351是甲基或乙基。
在式(XI)的一些方面，所述化合物具有选自以下的式：
在多个方面，本公开提供包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的化合物中的任一种和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在多个方面，本公开提供治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物。在多个方面，所述以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状是病毒感染或癌症。在多个方面，所述病毒感染是使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物与一种或多种额外抗病毒治疗组合来治疗的。在多个方面，所述癌症是使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物与一种或多种额外癌症治疗组合来治疗的。在多个方面，所述病毒感染是丙型肝炎。
在多个方面，本公开提供治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物。
在多个方面，本公开提供治疗受试者中以脂肪酸合成酶途径失调为特征的病状的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的：
(i)第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基；和
(ii)第二治疗剂。
在多个方面，本公开提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物，其用于治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状。在多个方面，所述以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状是病毒感染或癌症。在多个方面，所述病毒感染是使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物与一种或多种额外抗病毒治疗组合来治疗的。在多个方面，所述癌症是使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物与一种或多种额外癌症治疗组合来治疗的。在多个方面，所述病毒感染是丙型肝炎。
在多个方面，本公开提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物，其用于治疗受试者中的癌症。
在多个方面，本公开提供
(i)第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基；和
(ii)第二治疗剂；
其用于治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状。
在多个方面，本公开提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物的用途，其用于治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状。在多个方面，所述以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状是病毒感染或癌症。在多个方面，所述病毒感染是使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物与一种或多种额外抗病毒治疗组合来治疗的。在多个方面，所述癌症是使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物与一种或多种额外癌症治疗组合来治疗的。在多个方面，所述病毒感染是丙型肝炎。
在多个方面，本公开提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物的用途，其用于治疗受试者中的癌症。
在多个方面，本公开提供以下的用途：
(i)第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基；和
(ii)第二治疗剂；
其用于治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状。
在多个方面，本公开提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物，其用于制造用于治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状的药物。在多个方面，所述以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状是病毒感染或癌症。在多个方面，所述病毒感染是使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物与一种或多种额外抗病毒治疗组合来治疗的。在多个方面，所述癌症是使用式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物与一种或多种额外癌症治疗组合来治疗的。在多个方面，所述病毒感染是丙型肝炎。
在多个方面，本公开提供式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)中的任一种的化合物，其用于制造用于治疗受试者中的癌症的药物。
在多个方面，本公开提供
(i)第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基；和
(ii)第二治疗剂；
其用于制造用于治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状的药物。
附图说明
图1示出FASN抑制与HCV抑制之间的相关性。
具体实施方式
本公开通过提供脂质合成的新型杂环调节剂来解决治疗受试者中以FASN功能失调为特征的病状如病毒感染、癌症和代谢障碍中的不足。
在某些方面，本公开提供用于治疗病毒感染的组合物和方法。一般来说，用于治疗病毒感染的组合物和方法是针对脂肪酸合成途径的调节。所述脂肪酸合成途径涉及将病毒复制到宿主细胞中。本发明实施用于治疗病毒感染的方法，例如丙型肝炎感染、黄热病感染和人鼻病毒感染，或靶向脂肪酸合成途径的任何病毒。
在某些方面，本公开提供用于治疗癌症的组合物和方法。脂肪酸合成酶负责将丙二酰基-CoA转化为长链脂肪酸，这是脂肪酸生物合成中的早期反应。脂肪酸合成酶在许多癌细胞中过度表达。不受任何特定理论的约束，假设抑制脂肪酸合成酶表达或脂肪酸合成酶活性选择性可抑制增殖并诱导癌细胞的细胞死亡，对正常细胞的毒性小。
此外，本公开提供用于调节由病毒靶向的宿主细胞靶标的化合物和方法。宿主细胞靶标的这种调节可以包括激活或抑制宿主细胞靶标。因此，可以使用调节(即抑制)非病毒蛋白(即宿主细胞蛋白，即脂肪酸合成途径的成分)的活性的化合物作为抗病毒医药剂。
定义
如本领域技术人员所理解的，称为单价化学部分(即烷基、芳基等)的化学部分也包括结构上允许的多价部分。例如，虽然“烷基”部分通常是指单价基团(即CH3CH2-)，但在适当的情况下，“烷基”部分也可以指二价基团(即-CH2CH2-，其等同于“亚烷基”基团)。类似地，在需要二价部分的情况下，本领域技术人员将理解，术语“芳基”是指相应的二价亚芳基基团。
所有原子被理解为具有其键形成的正常价数(即，对于碳为4，对于N为3，对于O为2，并且对于S为2、4或6，取决于原子的氧化态)。有时部分可以定义为例如(A)aB，其中a是0或1。在这些情况下，当a为0时，该部分为B，并且当a为1时，该部分为AB。
如果取代基的相同种类的原子或基团的数目可以变化(即，烷基可以是C1、C2、C3等)，则重复的原子或基团的数目可以由范围表示(即，C1-C6烷基)，其包括该范围内的每个数字以及任何和所有子范围。例如，C1-C3烷基包括C1、C2、C3、C1-2、C1-3和C2-3烷基。
“烷酰基”是指具有低级烷基作为取代基的羰基。
“烷氨基”是指被烷基取代的氨基。
“烷氧基”是指被如本文所定义的烷基取代的O原子，例如，甲氧基[-OCH3、C1烷氧基]。术语“C1-6烷氧基”涵盖C1烷氧基、C2烷氧基、C3烷氧基、C4烷氧基、C5烷氧基、C6烷氧基和其任何子范围。
“烷氧基羰基”是指具有烷氧基作为取代基的羰基。
“烷基”、“烯基”和“炔基”是指任选被取代的具有1至30个碳原子、或优选1至15个碳原子、或更优选1至6个碳原子的直链和支链的脂族基团。烷基的实例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、乙烯基、烯丙基、异丁烯基、乙炔基和丙炔基。如本文所用的术语“杂烷基”涵盖具有一个或多个杂原子的烷基。
“亚烷基”是指任选被取代的二价基团，其是含有指定数目的碳原子并具有两个连接点的支链或无支链的烃片段。实例是亚丙基[-CH2CH2CH2-、C3亚烷基]。
“氨基”是指基团-NH2。
“芳基”是指任选被取代的具有至少一个拥有共轭π电子体系的环的芳族基团，并且包括碳环芳基和联芳基，其都可以任选被取代。苯基和萘基是优选的碳环芳基。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指被烷基取代的芳基。芳烷基的实例包括丁基苯基、丙基苯基、乙基苯基、甲基苯基、3,5-二甲基苯基、叔丁基苯基。
如本文所用的“氨甲酰基”涵盖结构的基团，其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺。
“羰基”是指结构的基团。
“环烷基”是指完全由碳原子形成的可能饱和或不饱和的并且单环、双环或三环的任选被取代的环。环烷基的实例是环戊烯基(C5H7-)，其为五碳(C5)不饱和环烷基。
“杂环”是指含有1、2或3个可能相同或不同并选自N、O或S的杂原子并且任选含有一个双键的任选被取代的5至7元环烷基环系。
“卤素”是指氯、溴、氟或碘原子基团。术语“卤素”还涵盖术语“卤基”或“卤离子”。
“杂原子”是指非碳原子，其中硼、氮、氧、硫和磷是优选的杂原子，在本公开的化合物中氮、氧和硫是特别优选的杂原子。
“杂芳基”是指具有1至9个碳原子并且其余原子是杂原子的任选被取代的芳基，并且包括“化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)”,第49版,1968,R.C.Weast编辑；The Chemical Rubber Co.,Cleveland,Ohio中描述的那些杂环体系。具体参见章节C,有机化合物命名规则(Rules for Naming Organic Compounds),B.基础杂环体系(Fundamental Heterocyclic Systems)。合适的杂芳基包括噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
“任选被取代的”部分可以被一至四个、或优选一至三个、或更优选一个或两个非氢取代基取代。除非另有说明，否则当取代基在碳上时，它选自-OH、-CN、-NO2、卤素、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、被取代的磺酰基、磺酸酯基、磺酰胺和氨基，所述基团都没有被进一步取代。除非另有说明，否则当取代基在氮上时，它选自C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺，所述基团都没有被进一步取代。
如本文所用的术语“磺酰胺”涵盖具有结构的基团，其中RN选自氢、-OH、C1至C12烷基、C1至C12杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、芳烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烷酰基、氨甲酰基、被取代的磺酰基、磺酸酯基和磺酰胺。
如本文所用的术语“磺酸酯基”涵盖具有结构的基团，其中Rs选自氢、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C1-C10烷酰基或C1-C10烷氧基羰基。
如本文所用的“磺酰基”单独地或作为另一个基团的一部分是指SO2基团。所述SO2部分任选被取代。
本公开的化合物可以立体异构体形式存在，其中存在不对称或手性中心。立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型而被指定为(R)或(S)。本文使用的术语(R)和(S)是如特此通过引用并入的IUPAC 1974Recommendations for Section E,FundamentalStereochemistry,《纯粹和应用化学(Pure Appl.Chem.)》,(1976),45:13-30中所定义的构型。本公开考虑了各种立体异构体及其混合物，并且具体包括在本公开的范围内。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体，以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本公开的化合物的单独立体异构体可以由含有不对称或手性中心的市售原料合成制备，或者通过制备外消旋混合物并接着进行本领域普通技术人员熟知的拆分来制备。这些拆分方法的实例是(1)将对映异构体混合物连接到手性助剂上，通过重结晶或色谱法分离所得非对映异构体混合物，并从所述助剂中释放出光学纯的产物，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
此外，以多种互变异构形式存在的本文公开的部分包括由给定的互变异构结构所涵盖的所有这些形式。
所公开的化合物中的单独原子可以是该元素的任何同位素。例如，氢可以呈氘的形式。
“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的管理机构批准或可批准，或者在美国药典或其它普遍认可的药典中列出，用于动物并且更特别地用于人类。它可能是并非在生物学上或者其它方面不合需要的材料，即，所述材料可以施用于个体而不引起任何不合需要的生物效应，或者与其中所含的组合物的任何组分以有害的方式相互作用。
术语化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的并具有母体化合物的所需药理学活性的盐。这些盐包括例如酸加成盐和碱加成盐。
根据本公开的“酸加成盐”由以下形成：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等。
当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子(即碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)代替；或与有机碱配位时，形成根据本公开的“碱加成盐”。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。应当理解，对药学上可接受的盐的提及包括其溶剂加成形式或晶体形式，特别是溶剂化物或多晶型物。溶剂化物含有化学计量或非化学计量量的溶剂，并且通常在结晶过程中形成。当溶剂为水时形成水合物，或者当溶剂为醇时形成醇化物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同晶体堆积布置。多晶型物通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和溶解度。各种因素如重结晶溶剂、结晶速率和储存温度可导致单晶形式占主导地位。
术语“治疗”包括将本发明的化合物或药剂施用于受试者以预防或延迟，缓解，或者阻止或抑制与脂肪酸合成酶相关病症有关的症状或病状(即与癌症相关的肿瘤生长)的发展。熟练的医学专业人员将知道如何使用标准方法来确定患者是否患有与脂肪酸合成酶的活性相关的疾病，即，通过检查患者并确定患者是否患有已知与脂肪酸合成酶活性相关的疾病，或者通过测定疑似患有脂肪酸合成酶相关疾病的个体的血浆或组织中的脂肪酸合成酶水平，并比较疑似患有脂肪酸合成酶相关疾病的个体的血浆或组织中的脂肪酸合成酶水平与健康个体的血浆或组织中的脂肪酸合成酶水平。血清水平增加指示疾病。因此，本发明尤其提供了将本发明的化合物施用于受试者并测定所述受试者中的脂肪酸合成酶活性的方法。受试者中的脂肪酸合成酶活性可以在化合物施用之前和/或之后确定。
“治疗有效量”或“药学有效量”是指当施用于受试者时产生其施用效果的量。例如，当施用于受试者以抑制脂肪酸合成酶活性时，“治疗有效量”足以抑制脂肪酸合成酶活性。当施用于受试者以治疗疾病时，“治疗有效量”足以实现该疾病的治疗。
除非注明，否则术语“受试者”或“患者”可互换使用，并且是指哺乳动物，例如人类患者和非人灵长类动物，以及实验动物如兔、大鼠和小鼠以及其它动物。因此，如本文所用的术语“受试者”或“患者”是指可以施用本发明的化合物的任何哺乳动物患者或受试者。在本发明的示例性方面，为了根据本发明的方法鉴定用于治疗的受试患者，采用公认的筛选方法来确定与靶向或疑似疾病或病状相关的风险因素或者确定受试者中的现有疾病或病状的状态。这些筛选方法包括例如常规处理以确定与靶向或疑似疾病或病状相关的风险因素。这些和其它常规方法允许临床医生使用本发明的方法和制剂选择需要治疗的患者。
本发明的细节在下面所附描述中阐述。尽管与本文所述相似或等同的方法和材料可用于本发明的实践或测试中，但是现在描述说明性的方法和材料。本发明的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书中变得显而易见。在本说明书和所附权利要求中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式也包括复数形式。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
在整个本公开中，参考了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的全部公开内容通过引用并入本公开内容中，以便更全面地描述截至本公开日期为止本领域技术人员已知的技术状态。在所述专利、专利申请和出版物与本公开内容之间存在任何不一致的情况下，以本公开为准。
为了方便起见，在本说明书、实施例和权利要求中使用的某些术语集中于此。除非另有定义，否则本公开中使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。除非另有说明，否则本公开中提供的基团或术语所提供的初始定义适用于整个本公开中单独地或作为另一个基团的一部分的所述基团或术语。
FASN途径调节剂
本公开的一个方面包括通过使细胞与调节脂肪酸合成途径的药剂接触来抑制病毒感染或治疗癌症的方法。这种抑制病毒感染或治疗癌症的方法可以通过将病毒感染/癌细胞与调节脂肪酸合成途径的药剂接触而体外进行，或者通过将调节脂肪酸合成途径的药剂施用至感染病毒/具有癌症的受试者而体内进行。在一个方面，药剂可以是脂肪酸合成途径的抑制剂。
下文描述可用于本公开的方法和组合物中的脂肪酸合成途径的抑制剂的实例。
式(I)化合物
在多个方面，本公开提供式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基或不存在；
A是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或者可以任选地接合在一起以形成一键；
n是1或2；并且
m是0或1。
在式(I)的某些方面，R3是F。
在式(I)的某些方面，A是CH。
在式(I)的某些方面，A是N。
在式(I)的某些方面，X、Y和Z是NR'。
在式(I)的某些方面，R4是杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基。
在式(I)的某些方面，R5是氢并且R6是芳基或杂芳基。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-A)或(I-B)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基；并且
R17和R18各自独立地是氢或烷基或者可以任选地接合在一起以形成一键。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-C)或(I-D)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是氢或C1-6烷基并且R'是氢、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-E)、(I-F)、(I-G)、(I-H)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-I)、(I-J)或(I-K)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-L)或(I-M)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-N)或(I-O)之一：
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-P)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-Q)、(I-R)或(I-S)之一：
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-T)：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-U)：
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-V)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-W)：
或其药学上可接受的盐。
在某些方面，所述式(I)化合物具有下式(I-X)、(I-Y)、(I-Z)、(I-AA)、(I-AB)、(I-AC)、(I-AD)、(I-AF)、(I-AG)或(I-AH)之一：
或其药学上可接受的盐。
式(II)化合物
在多个方面，本公开提供式(II)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
L和D各自独立地是C或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或者可以任选地接合在一起以形成一键；
n是1或2；并且
m是0或1。
在某些方面，所述式(II)化合物具有下式(II-A)：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(II)化合物具有下式(II-B)：
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(II)化合物具有下式(II-C)、(II-D)或(II-E)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基、C1-6烷基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R2和R3与其所连接的原子一起形成5元杂环基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(II)化合物具有下式(II-F)：
或其药学上可接受的盐。
式(III)化合物
在多个方面，本公开提供式(III)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X、Y和Z各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
Q是C或N；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者如果Q是N，则R3不存在；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R12是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R11和R12与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13和R14各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基；
R17和R18各自独立地是氢或烷基或者可以任选地接合在一起以形成一键；
R19是芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
n是0、1或2；并且
m是0或1。
在某些方面，所述式(III)化合物具有下式(III-A)、(III-B)或(III-C)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
X和Y各自独立地是CR或NR'，其中R是H或C1-6烷基并且R'是H、C1-6烷基或不存在；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R4是氢、杂芳基、杂环基、-C(＝O)N(R5R6)、-N(R7)C(＝O)R8、-N(R9R10)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R11是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R13R14)、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20，或者R4和R11与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基；
R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基或-N(R15R16)；并且
R15和R16各自独立地是H、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基或烷氨基。
在某些方面，所述式(III)化合物具有下式(III-D)、(III-E)或(III-F)之一：
或其药学上可接受的盐。
式(IV)化合物
在某些方面，所述式(IV)化合物具有下式(IV-A)、(IV-B)或(IV-C)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
L1、L2、L3、L4和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R23是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，如果L1是N则R23不存在，或者R23和R24与其所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R24是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或者R23和R24与其所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；
R26是氢、杂芳基、杂环基、-N(R13)(R14)或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在某些方面，所述式(IV)化合物具有下式(IV-D)和(IV-E)之一：
或其药学上可接受的盐。
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R26是氢、杂芳基、杂环基、-N(R13)(R14)或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在某些方面，所述式(IV)化合物具有下式(IV-F)和(IV-G)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R25是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；
s是0、1或2；
L5是CH2、NH、S或O；
L6是CH或N；
R27是氢、-C(＝O)R″、-S(＝O)2R20；
R28是氢、-C(＝O)R″、-S(＝O)2R20，或者如果L6是O则R28不存在；并且
R″是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)或-N(R13)(R14)。
在式(IV)的某些方面，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在式(IV)的某些方面，R1是氰基。
在式(IV)的某些方面，R2是氢或卤基；R2是氢。
在式(IV)的某些方面，R3是氢。
在式(IV)的某些方面，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在式(IV)的某些方面，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在式(IV)的某些方面，R25是氢。
在式(IV)的某些方面，L2是N。
在式(IV)的某些方面，L1是CH。
在式(IV)的某些方面，L3是CH。
在式(IV)的某些方面，L4是CH。
在式(IV)的某些方面，A是N。
在式(IV)的某些方面，A是CH。
在式(IV)的某些方面，R26是杂环基。
在式(IV)的某些方面，R24是-N(R13)(R14)。
在式(IV)的某些方面，L5和L6各自独立地是N。在式(IV)的某些方面，s是1。
在式(IV)的某些方面，s是0。
在某些方面，所述式(IV)化合物具有下式(IV-H)、(IV-I)、(IV-J)、(IV-K)、(IV-L)、(IV-M)、(IV-N)或(IV-O)之一：
或其药学上可接受的盐。
式(V)化合物
在多个方面，本公开提供式(V)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
L7是N或O，其中如果L7是O则R30不存在；
A是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R29和R30各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46、-R48C(＝O)R47，或者R29和R30与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基，其中如果L7是O则R30不存在；
R46和R47各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R48是烷基或不存在；
R31是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；并且
v是0或1。
在某些方面，所述式(V)化合物具有下式(V-A)、(V-B)、(V-C)或(V-D)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R30是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46或-R48C(＝O)R47，其中如果L7是O则R30不存在；
R46和R47各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R48是烷基或不存在；
R31是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；
L8、L9和L10各自独立地是CH2、NH或O；
L11和L12各自独立地是CH或N；
R32和R33各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R46、羟烷基、羟基，或者不存在；
u是0、1或2；并且
t是0、1或2。
在式(V)的某些方面，L7是N。
在式(V)的某些方面，L7是O。
在式(V)的某些方面，A是N。
在式(V)的某些方面，A是CH。
在式(V)的某些方面，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在式(V)的某些方面，R1是氰基。
在式(V)的某些方面，R2是氢或卤基。
在式(V)的某些方面，R2是氢。
在式(V)的某些方面，R3是氟。
在式(V)的某些方面，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在式(V)的某些方面，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在式(V)的某些方面，R31是氢。
在式(V)的某些方面，R30是氢。
在式(V)的某些方面，L8是O。
在式(V)的某些方面，L9是O。
在式(V)的某些方面，L10是O并且L11是N。
在式(V)的某些方面，L12是N。
在式(V)的某些方面，R32和R33各自独立地是氢。
在某些方面，所述式(V)化合物具有下式(V-I)、(V-J)、(V-K)、(V-L)、(V-M)、(V-N)或(V-O)之一：
或其药学上可接受的盐。
式(VI)化合物
在某些方面，所述式(VI)化合物具有下式(VI-A)或(VI-B)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
L13、L14、L15和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R34是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20或-N(R15R16)；
R35是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在某些方面，所述式(VI)化合物具有下式(VI-C)或(VI-D)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R35是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R36是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R15R16)、杂环基或杂芳基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；并且
R37和R38各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟烷基、杂芳基、杂环基，或者R37和R38与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基。
在式(VI)的某些方面，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在式(VI)的某些方面，R1是氰基。
在式(VI)的某些方面，R2是氢或卤基。
在式(VI)的某些方面，R2是氢。
在式(VI)的某些方面，R3是氟。
在式(VI)的某些方面，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在式(VI)的某些方面，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在式(VI)的某些方面，R35是氢。
在式(VI)的某些方面，R34是杂芳基；
在式(VI)的某些方面，R34是噻吩基、吡咯基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、噻唑基、吡喃基、四唑基、吡咯基、吡咯啉基、哒嗪基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并哒嗪基、噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基等。
在式(VI)的某些方面，L13是N。
在式(VI)的某些方面，L14和L15各自独立地是CH。
在式(VI)的某些方面，A是N。
在式(VI)的某些方面，A是CH。
在某些方面，所述式(VI)化合物具有下式(VI-E)、(VI-F)、(VI-G)、(VI-H)或(VI-I)之一：
或其药学上可接受的盐。
在多个方面，本公开提供式(VI-J)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，则它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是H、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述基团中的每个任选被取代。
在式(VI-J)的一些方面，R3是H或卤素。
在式(VI-J)的一些方面，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在式(VI-J)的一些方面，R22是C1-C2烷基。
在式(VI-J)的一些方面，R21是环丁基并且R22是C1-C2烷基。
在式(VI-J)的一些方面，R21是环丁基。
在式(VI-J)的一些方面，R3是H或F。
在式(VI-J)的一些方面，R1是-CN。
在式(VI-J)的一些方面，R1是-CF3。
在式(VI-J)的一些方面，R22是H、甲基或乙基。
在式(VI-J)的一些方面，R22是H。
在式(VI-J)的一些方面，R22是甲基。
在式(VI-J)的一些方面，R35是-C(O)-NHR351。
在式(VI-J)的一些方面，R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些方面，R351是(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基。
在式(VI-J)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-NHR351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些方面，R35是-C(O)-O-R351。
在式(VI-J)的一些方面，R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-O-R351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
在式(VI-J)的一些方面，R351是(R)-3-四氢呋喃基或(S)-3-四氢呋喃基。
在式(VI-J)的一些方面，化合物具有选自以下的式：
式(VII)化合物
在某些方面，所述式(VII)化合物具有下式(VII-A)或(VII-B)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
L16是C或N，其中如果L16是N则R41不存在；
L17、L18和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R40、R42和R43各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟烷基、羟基、-N(R13R14)，或者R41和R42与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基；
R41是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R、羟烷基、羟基、-N(R13R14)，如果L16是N则R41不存在，或者R41和R42与其所连接的原子接合在一起以形成杂芳基或杂环基；
R是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R39是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在式(VII)的某些方面，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)N(R13)(R14)。
在式(VII)的某些方面，R1是氰基。
在式(VII)的某些方面，R2是氢或卤基。
在式(VII)的某些方面，R2是氢。
在式(VII)的某些方面，R3是氢。
在式(VII)的某些方面，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在式(VII)的某些方面，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在式(VII)的某些方面，R39是氢。
在式(VII)的某些方面，R40是氢。
在式(VII)的某些方面，L16是N。
在式(VII)的某些方面，L17是N。
在式(VII)的某些方面，L18是CH。
在式(VII)的某些方面，L18是N。
在式(VII)的某些方面，A是N。
在式(VII)的某些方面，A是CH。
在式(VII)的某些方面，R42是C1-6烷基。
在式(VII)的某些方面，R41是C1-6烷基。
在某些方面，所述式(VII)化合物具有下式(VII-C)或(VII-D)之一：
或其药学上可接受的盐。
式(VIII)化合物
在某些方面，所述式(VIII)化合物具有下式(VIII-A)、(VIII-B)或(VIII-C)之一：
或其药学上可接受的盐，其中：
L19和A各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R39是氢、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R44和R45各自独立地是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基、-S(＝O)2R20、-C(＝O)R或-N(R13R14)；并且
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；并且
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基。
在式(VIII)的某些方面，R1是氢、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或-C(＝O)NN(R13)(R14)。
在式(VIII)的某些方面，R1是氰基。
在式(VIII)的某些方面，R2是氢或卤基。
在式(VIII)的某些方面，R2是氢。
在式(VIII)的某些方面，R3是氢。
在式(VIII)的某些方面，R21和R22各自独立地是氢或C1-6烷基。
在式(VIII)的某些方面，R21和R22各自独立地是C1-6烷基。
在式(VIII)的某些方面，R39是氢。
在式(VIII)的某些方面，L19是N。
在式(VIII)的某些方面，A是N。
在式(VIII)的某些方面，A是CH。
在某些方面，所述式(VIII)化合物具有下式(VIII-D)：
或其药学上可接受的盐。
在多个方面，提供式IX化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)或-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基。
在式(IX)的一些方面，R24是C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中t是0或1。
在式(IX)的一些方面，R21是卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子、-S(O)u-(C1-C4直链或支链烷基)，其中u是0或2，或者-S(O)u-(C3-C5环烷基)，其中u是0或2；
在式(IX)的一些方面，R3是H或卤素。
在式(IX)的一些方面，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在式(IX)的一些方面，L1和L2都是N。
在式(IX)的一些方面，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些方面，R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些方面，R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)，其中t是0或1。
在式(IX)的一些方面，R21是C3-C5环烷基，R22是C1-C2烷基并且R24是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些方面，R21是环丁基，R22是C1-C2烷基并且R24是C1-C2烷基。
在式(IX)的一些方面，R21是环丁基。
在式(IX)的一些方面，R3是H或F。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN。
在式(IX)的一些方面，R1是-CF3。
在式(IX)的一些方面，R22是H、甲基或乙基。
在式(IX)的一些方面，R22是H。
在式(IX)的一些方面，R22是甲基。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN，每个R2是氢，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲氧基或乙氧基。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是CH，L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在式(IX)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是N，L2是CH，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
在式(IX)的一些方面，化合物具有选自以下的式：
在多个方面，提供式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
每个R60独立地是H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
每个R50独立地是H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)(-C3-C5环状烷基任选地含有氧或氮杂原子)、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n是1、2或3；
m是1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
每个R26独立地是-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s是0、1或2；
每个R601和R501独立地是H或者C1-C4直链或支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可能是两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601。
在式(X)的一些方面，R21是卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基。
在式(X)的一些方面，R3是H或卤素。
在式(X)的一些方面，R1是-CN或C1-C2卤烷基。
在式(X)的一些方面，R3是H或F。
在式(X)的一些方面，R1是-CN。
在式(X)的一些方面，R1是-CF3。
在式(X)的一些方面，n是1。
在式(X)的一些方面，n是2。
在式(X)的一些方面，m是1
在式(X)的一些方面，m是2。
在式(X)的一些方面，R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(X)的一些方面，R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(X)的一些方面，n是2，m是1，L3是-N-C(O)-O-(C1-C2烷基)。
在式(X)的一些方面，L3是NR50；R50是C1-C2烷基；R21是环丁基；R22是H或甲基；R3是H；R1是-CN；m是2并且n是1或2。
在式(X)的一些方面，n是2，m是1，L3是O并且s是0。
在式(X)的一些方面，R22是H、甲基或乙基。
在式(X)的一些方面，R22是甲基。
在式(X)的一些方面，R22是H。
在式(X)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n是2并且L3是NR50，其中R50是甲基或乙基。
在式(X)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n是2并且L3是O。
在式(X)的一些方面，所述化合物具有选自以下的结构：
在多个方面，提供式(XI)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，其任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是H、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
在式(XI)的一些方面，R3是H或卤素。
在式(XI)的一些方面，R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
在式(XI)的一些方面，R21是C3-C4环烷基并且R22是C1-C2烷基。
在式(XI)的一些方面，R21是环丁基并且R22是C1-C2烷基。
在式(XI)的一些方面，R21是环丁基。
在式(XI)的一些方面，R3是H或F。
在式(XI)的一些方面，R1是-CN。
在式(XI)的一些方面，R1是-CF3。
在式(XI)的一些方面，R22是H、甲基或乙基。
在式(XI)的一些方面，R22是H。
在式(XI)的一些方面，R22是甲基。
在式(XI)的一些方面，R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是环丁基，R22是甲基并且R351是甲基或乙基。
在式(XI)的一些方面，所述化合物具有选自以下的式：
在某些方面，本公开提供具有表1中可见的结构中的任一种的化合物。根据本公开，表1的化合物是脂肪酸合成酶的抑制剂。
化合物的合成
本文还描述了合成本公开的化合物的方法。本公开的化合物可以如以下合成方案1-13中所示来合成。
方案1
其中：
R″是氢或烷基；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；并且
R17是氢或烷基。
方案2
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；
R23是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基，如果L1是N则R23不存在，或者R23和R24与其所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基；并且
R24是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)、杂环基，或者R23和R24与其所连接的原子接合在一起以形成杂环基、杂芳基或环烷基。
方案3
其中：
LG是离去基；
Nu是亲核试剂；
L2、L3、L4和L4'各自独立地是CH或N；
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；并且
R17是氢或烷基。
方案4
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；
R17是氢或烷基；并且
R24是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)或杂环基。
方案5
其中：
R1是氢、氰基、卤基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(＝O)N(R13)(R14)、-(CH2)qC(＝O)N(R13)(R14)、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
q是0、1、2、3或4；
R20是氢或C1-6烷基、C1-6烷氧基或-N(R13)(R14)；
R2是氢、卤基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
R3是氢、羟基、卤基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；
R21和R22各自独立地是氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CF3、-OCF3或-S(＝O)2R20；
R13和R14各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基、烷氨基、-N(R15R16)或-S(＝O)2R20；
R15和R16各自独立地是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、羟烷基或烷氨基；
R17是氢或烷基；
R24是氢、-N(R13)(R14)、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-(C1-6烷氧基)(杂环基)或杂环基；
R29是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羟烷基、杂芳基、杂环基、-N(R15R16)、-C(＝O)R46或-R48C(＝O)R47；
R34是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、环烷基、羟基、羟烷基、芳基、杂环基、杂芳基、烷氨基、CF3、-OCF3、-S(＝O)2R20或-N(R15R16)；并且
m是0、1或2。
方案6-13提供示例性式IX化合物的合成，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基；并且
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子。
方案6
方案7
方案8
方案9
方案10
方案11
方案12
方案13
根据本公开制备特定化合物的额外方法在实施例中提供。本领域技术人员将认识到，所公开的式的其它化合物可以通过使用本领域技术人员已知的方法的具体公开方案的修改来制备。其它实施例可见于表1。
许多这样的技术是本领域众所周知的。然而，许多已知的技术在以下中得到阐述：《有机合成方法概要(Compendium of Organic Synthetic Methods)》(第1卷,1971；第2卷,1974；第3卷,1977；第4卷,1980；第5卷,1984；和第6卷)以及《马奇高等有机化学(March inAdvanced Organic Chemistry)》(1985)；《综合有机合成：现代有机化学中的选择性、策略和效率(Comprehensive Organic Synthesis.Selectivity,Strategy&Efficiency inModern Organic Chemistry)》.9卷(1993)；《高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)》B部分：反应与合成,第二版(1983)；《高等有机化学(Advanced OrganicChemistry)》,反应，机理与结构,第二版(1977)；《有机合成中的保护基(ProtectingGroups in Organic Synthesis)》,第二版；以及《综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)》(1999)。
病毒感染途径
被本发明化合物和方法抑制的宿主细胞靶标在病毒复制和/或感染途径中起作用。靶向这些宿主细胞靶标可调节病毒的复制和/或感染途径。在优选方面，使用本公开的组合物直接或间接地调节所鉴定的宿主细胞靶标。这种宿主细胞靶标的调节也可以通过靶向宿主细胞靶标的上游或下游信号途径中的实体来进行。
根据本公开，可以通过靶向脂肪酸合成途径，特别是脂肪酸合成酶来治疗病毒感染。HRV代表可以根据本公开治疗的病毒。像其它病毒一样，HRV的复制涉及六个阶段：传播、进入、复制、生物合成、组装和退出。进入通过胞吞作用发生，复制和vRNP组装发生在细胞核中，并且病毒从质膜出芽。在感染患者中，病毒靶向气道上皮细胞。本发明的化合物和方法靶向并调节这些途径中所涉及的至少一种宿主细胞靶标。
对于一些病毒，在阐明宿主细胞感染期间所涉及的步骤方面取得了很大的进展。例如，在20世纪80年代初开始的实验表明，流感病毒遵循逐步的胞吞进入程序，其中具有与其它病毒如α病毒和棒状病毒共有的元件(Marsh和Helenius 1989；Whittaker 2006)。步骤包括：1)初始附着于在细胞表面含有糖结合物受体的唾液酸；2)由病毒颗粒诱导的信号传导；3)通过网格蛋白依赖性和网格蛋白非依赖性细胞机制进行胞吞；4)酸诱导的血凝素(HA)介导的晚期内体穿透；5)酸活化的M2和基质蛋白(M1)依赖性衣壳脱壳；以及6)vRNP的细胞内转运和核输入。这些步骤取决于呈分选受体形式的宿主细胞的辅助，囊泡形成机制，激酶介导的调节，细胞器酸化，以及最有可能的细胞骨架的活性。
通过将HA1亚基与携带具有末端唾液酸残基的寡糖部分的细胞表面糖蛋白和糖脂结合而发生流感附着于细胞表面(Skehel和Wiley2000)。唾液酸连接到下一个糖的连接有助于物种特异性。包括H5N1的禽类菌株优选a-(2,3)-连接并且人类菌株优选a-(2,6)-连接(Matrosovich 2006)。在上皮细胞中，结合优先发生在顶端表面上的微绒毛，并且胞吞发生在这些延伸的底部(Matlin 1982)。受体结合是否诱导使细胞准备入侵的信号尚属未知，但有可能是因为有效进入需要蛋白激酶C的激活和磷脂酰肌醇-3-磷酸(PI3P)的合成(Sieczkarski等,2003；Whittaker 2006)。
胞吞内化发生在结合后的几分钟内(Matlin 1982；Yoshimura和Ohnishi 1984)。在组织培养细胞中，流感病毒使用三种不同类型的细胞过程；1)预先存在的网格蛋白包被小窝，2)病毒诱导的网格蛋白包被小窝，和3)没有可见包被的囊泡中的胞吞作用(Matlin1982；Sieczkarski和Whittaker 2002；Rust等,2004)。使用荧光病毒的视频显微镜显示病毒颗粒在细胞周边中经历肌动蛋白介导的快速运动，随后是负端导向的微管介导的转运到细胞的核周区域。活细胞成像表明，病毒颗粒首先进入移动的外周早期内体的亚群，所述内体在穿透发生之前携带其深入细胞质中(Lakadamyali等,2003；Rust等,2004)。胞吞过程由蛋白质和脂质激酶、蛋白酶体以及Rabs和泛素依赖性分选因子调节(Khor等,2003；Whittaker2006)。
膜穿透步骤由低pH介导的三聚的亚稳HA的活化以及该I型病毒融合蛋白向膜融合感受态构象的转化介导(Maeda等,1981；White等,1982)。这在内化后约16分钟发生，并且不同菌株之间的pH阈值在5.0-5.6范围内变化。靶膜是中间或晚期内体的限制性膜。融合机理已经得到广泛的研究(Kielian和Rey 2006)。此外，观察到融合本身似乎不需要除了脂质双层膜和功能酸化系统之外的任何宿主细胞组分(Maeda等,1981；White等,1982)。穿透步骤受到诸如趋溶酶体弱碱、羧酸离子载体和质子泵抑制剂的药剂抑制(Matlin 1982；Whittaker 2006)。
为了允许引入vRNP的核输入，衣壳必须被拆卸。该步骤包括通过金刚烷胺敏感性M2通道使病毒内部酸化导致Ml从vRNP解离(Bukrinskaya等,1982；Martin和Helenius1991；Pinto等,1992)。将个体vRNP转运到核孔复合物并转移到细胞核中取决于细胞核转运受体(O'Neill等,1995；Cros等,2005)。病毒RNA的复制(正链和负链的合成)以及转录发生在与细胞核中染色质紧密相关的复合物中。显然，虽然许多步骤被病毒聚合酶催化，但涉及包括RNA聚合酶活化因子、伴侣HSP90、hCLE和人类拼接因子UAP56的细胞因子。病毒基因表达受转录水平的复杂细胞控制，这是依赖于细胞激酶的控制系统(Whittaker 2006)。
流感病毒颗粒的最终组装发生在质膜出芽过程中。在上皮细胞中，仅在顶端膜结构域发生出芽(Rodriguez-Boulan 1983)。首先，后代vRNP在核质内转运到核包膜，然后从细胞核转移到细胞质，最后它们积聚在细胞周边。从细胞核退出依赖于病毒蛋白NEP和M1，以及各种细胞蛋白质，包括CRM1(核输出受体)、半胱天冬酶和可能的一些核蛋白伴侣。磷酸化通过调节M1和NEP合成以及通过MAPK/ERK系统在核输出中起作用(Bui等,1996；Ludwig2006)。G蛋白和蛋白激酶信号传导涉及感染宿主细胞的流感病毒出芽(Hui E.和Nayak D,2002)。
病毒的三种膜蛋白在ER中合成、折叠并组装成低聚体(Doms等,1993)。它们穿过高尔基复合体；通过其碳水化合物部分的修饰和蛋白水解切割进行成熟。在到达质膜后，它们在出芽过程中与M1和vRNP结合，导致包含所有八种vRNP并排除了除脂质以外的大多数宿主细胞组分。
流感感染与多种信号级联的激活有关，包括MAPK途径(ERK、JNK、p38和BMK-1/ERK5)、IkB/NF-kB信号传导模块、Raf/MEK/ERK级联和程序性细胞死亡(Ludwig 2006)。这些导致限制感染进展的各种效应，例如IFNb的转录激活、凋亡性细胞死亡和来自晚期内体的病毒逃逸的阻滞(Ludwig 2006)。
大多数的以前关于病毒-细胞相互作用的研究在使用组织培养物或卵适应病毒株的组织培养中进行。这些实施例中的病毒以诱导影响受体结合和向性改变的方式进行调整(Matrosovich 2006)。感染野生型致病菌株提供了与宿主蛋白质病毒相互作用的更自然的图像。已知在人类气道中，流感A和B主要感染上呼吸道中携带NeuSAc a-(2,6)-Gal的非纤毛上皮细胞，而禽类菌株感染气道更深处具有a-(2,3)-连接的唾液酸的纤毛上皮细胞(Matrosovich等,2004a)。
另外，在宿主细胞的HRV感染期间所涉及的步骤的阐明已经取得了进展。正常人类气道中的鼻病毒感染中的选定事件可视为依次发生。鼻病毒发病机理中的初始步骤被认为包括病毒通过鼻子进入，病毒通过粘膜纤毛转运到咽后，以及在上呼吸道的纤毛和非纤毛上皮细胞中引发感染。病毒复制平均在感染开始48小时内达到峰值，并持续至多3周。感染之后激活几种发炎机制，其可以包括释放或产生白细胞介素、缓激肽、前列腺素，以及可能的组胺和刺激副交感神经反射。启动病理生理过程，其包括鼻血管的血管扩张，血浆渗出，腺分泌和刺激神经纤维，从而引起疼痛并触发喷嚏和咳嗽反射。所产生的临床疾病是鼻窦炎、咽炎和支气管炎，平均持续一周。
已经鉴定了体内鼻病毒感染期间基因表达谱的变化(Proud,D.等,《美国呼吸与重症护理医学(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)》,第178卷.第962-968页,2008)。在实验鼻病毒感染之前和期间获得鼻上皮刮片，并通过微阵列评估基因表达。蝰蛇毒素(Viperin)被鉴定为由干扰素(IFN)、病毒感染和病原体相关分子诱导的抗病毒蛋白。天然获得性鼻病毒感染、培养的人上皮细胞和短干扰RNA敲低用于进一步评估蝰蛇毒素在鼻病毒感染中的作用。在用鼻病毒接种的受试者或假对照中测量症状评分和病毒滴度，并且在接种后8小时和48小时评估基因表达的变化。在病毒感染后8小时未观察到鼻病毒诱导的基因表达变化，但在接种后2天获得的刮片中，11,887种基因转录物显著改变。主要的上调基因群包括趋化因子、信号分子、干扰素反应基因和抗病毒剂。鼻病毒感染显著改变与免疫应答相关的许多基因(包括趋化因子和抗病毒剂)的表达。由HRV-16感染显著诱导的一些基因包括(但不限于)CCL2、CCL8、CXCL11、CXCL10、CXCL13、CXCL9、CCL20、IFIT2、GBP1、IFIT1、GIP2、IFIT4、IL28B、IRF7、CIG5、NOS2A、OAS3、OASL、OAS2、OAS1、MX2、MX1、PLSCR1、SOCS1、SOCS2、MDA5、RIGI、SOCS3、ICAM-1、HAPLN3、MMP12、EPSTI1和TNC。
脂肪酸合成途径
本公开的多个方面涉及调节脂肪酸合成途径活性以治疗病毒感染或治疗癌症的组合物和方法。人体中的脂肪酸合成途径可以使用四种酶：1)乙酰辅酶A羧化酶(ACC)，其可合成丙二酰辅酶A；2)苹果酸酶，其可产生NADPH；3)柠檬酸裂解酶，其可合成乙酰辅酶A；和4)脂肪酸合成酶，其可以催化从乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A进行脂肪酸的NADPH依赖性合成。在多个方面，本公开涉及通过调节脂肪酸合成酶蛋白的活性来治疗病毒感染和癌症。
脂肪酸合成酶的最终产物是游离脂肪酸，其可以使用利用辅酶A的单独的酶促衍生化以并入其它产物中。在人类中，脂肪酸合成可以发生在两个位点：肝脏，其中可以制成棕榈酸(Roncari,(1974)《加拿大生物化学杂志(Can.J.Biochem.)》,52:221-230)；和泌乳乳腺，其中可以制成C10-C14脂肪酸(Thompson等,(1985)《儿科研究(Pediatr.Res.)》,19:139-143)。
可以在细胞质中从乙酰辅酶A合成脂肪酸。乙酰辅酶A可以由丙酮酸通过丙酮酸脱氢酶(PDH)和通过脂肪酸在线粒体中的β-氧化产生。“柠檬酸梭”可将乙酰辅酶A从线粒体转运至细胞质。乙酰辅酶A可与草酰乙酸酯反应产生柠檬酸，并且三羧酸酯转位酶可将柠檬酸从线粒体转运至细胞溶质。在细胞质中，柠檬酸可以被再切割成草酰乙酸和乙酰辅酶A，这是可以被ATP-柠檬酸裂解酶催化的反应。草酰乙酸可以再转化成丙酮酸，以重新进入线粒体。
乙酰辅酶A可以转化为丙二酰辅酶A。乙酰辅酶A羧化酶(ACC)是一种复杂的多功能的含生物素酶系统，其可以催化乙酰辅酶A羧化成丙二酰辅酶A。这种转化是脂肪酸合成中不可逆的限速步骤。ACC可以执行三种功能：生物素羧基载体蛋白、生物素羧化酶和羧基转移酶。生物素、辅助基团(辅因子)的ATP依赖性羧化作用之后，可以将羧基转移到乙酰辅酶A。
HCO3 -+ATP+乙酰辅酶A->ADP+Pi+丙二酰辅酶A
存在两种ACC形式，α和β，由两种不同基因ACC-α(也称为ACC、ACAC、ACC1、ACCA和ACACA)编码，可以编码在脂肪生成组织中高度富集的蛋白质。对于该基因已经发现序列相异并编码不同同种型的多个可选地剪接转录物变体。ACC-β(也称为ACC2、ACCB、HACC275和ACACB)可以通过丙二酰辅酶A抑制肉碱-棕榈酰辅酶A转移酶I(脂肪酸摄取和通过线粒体氧化中的限速步骤)的能力来编码认为控制脂肪酸氧化的蛋白质。ACC-β可能参与脂肪酸氧化的调节，而不是脂肪酸生物合成。有证据表明存在两种ACC-β同种型。
ACC可以通过靶向丝氨酸残基的磷酸化/去磷酸化来调节。例如，AMP激活的激酶(AMPK)可以磷酸化ACC，并且这种磷酸化可以抑制ACC产生丙二酰辅酶A的能力。在ACACA上，AMPK可以磷酸化Ser79、Ser1200和Ser1215(Park,S.H.等,(2002)《应用生理学杂志(J.Appl.Physiol.)》,92:2475-82)。AMPK可以在ACACB上磷酸化Ser218(Hardie,D.G.(1992)《生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)》,1123:231-8)。此外，cAMP依赖性蛋白激酶(蛋白激酶A或PKA)可以磷酸化ACC。
ACC可以通过柠檬酸或棕榈酰辅酶A的变构转化来调节。例如，柠檬酸可以是正效应物(即柠檬酸可以变构激活ACC)。当有足够的乙酰辅酶A进入克雷伯斯循环(KrebsCycle)时，柠檬酸浓度可能很高。然后可以将过量的乙酰辅酶A通过丙二酰辅酶A转化为脂肪酸。棕榈酰辅酶A可以是负效应物。作为脂肪酸合成酶(FASN)产物的棕榈酰辅酶A可以促进ACC的无活性构象，这可以减少丙二酰辅酶A的产生(反馈抑制过程)。AMP可通过调节丙二酰辅酶A的利用度来调节脂肪酸合成。胰岛素结合受体可以激活磷酸酶以使ACC去磷酸化，这可以消除抑制作用。
脂肪酸合成酶基因(也称为FAS、OA-519、SDR27X1；MGC14367；MGC15706；FASN)参与脂肪酸合成。由该基因编码的酶是具有多个结构域的约272kDa的多功能蛋白质，各自具有不同的酶活性，其可在脂肪酸生物合成中起作用。FASN可以在NADPH的存在下催化棕榈酸的合成，从乙酰辅酶A和丙二酰辅酶A形成长链饱和脂肪酸。在一些癌细胞系中，已经发现FASN蛋白与雌激素受体α(ER-α)融合，其中FASN的N端与ER-α的C端同框融合。
FASN蛋白可以作为相同亚基的二聚体存在于细胞溶质中。FASN由N端部分中的三个催化结构域组成(-酮脂酰合成酶(KS)、丙二酰/乙酰转移酶(MAT)和脱水酶(DH))。所述N端部分由来自四个C端结构域(烯酰基还原酶(ER)、-酮脂酰还原酶(KR)、酰基载体蛋白(ACP)和硫酯酶(TE))的约600个氨基酸的核心区域隔开。已经报道了哺乳动物脂肪酸合成酶的晶体结构(Maier,T.等,(2008)《科学(Science)》,321:1315-1322)。在所提供发明的病毒感染的治疗方法中可以靶向FASN的每个催化结构域。
脂肪酸合成的酶促步骤可以包括脱羧缩合、还原、脱水和另一次还原，并且可产生饱和的酰基部分。NADPH可以是还原反应中的电子给体。
抗病毒活性
在多个方面，本公开提供用于治疗受试者中的病毒感染的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或如表1中所提供的化合物。
在多个方面，本公开提供用于治疗病毒感染的方法，所述方法包括向需要药剂的受试者施用本公开的化合物。
本公开涵盖在宿主中靶向脂肪酸合成途径的任何病毒感染的治疗，特别是通过调节脂肪酸合成酶的活性。例如，本发明方法可用于治疗流感感染、腺病毒感染、呼吸道合胞病毒感染、痘病毒感染、脊髓灰质炎感染、丙型肝炎感染、黄热病感染、登革热感染、鼻病毒感染等。
在多个方面，本公开提供通过向受试者施用一种或多种本文公开的化合物来治疗丙型肝炎感染的方法。在受试者中调节FASN途径时，丙型肝炎感染得以治疗。已经表明，当这些细胞感染HCV时，FASN的表达在人类肝癌细胞系Huh7中上调。用FASN抑制剂抑制FASN产生减少了HCV的产生。因此，向受试者施用本公开的化合物。(Yang,W.等,(2008)《肝脏病学(Hepatology)》,48(5):1396-1403)。在实施例中证实FASN抑制与HCV抑制相关。
在某些方面，可以在体外进行抑制病毒感染的方法。在其它方面，可以在体内进行抑制病毒感染的方法。
在某些方面，本公开的化合物可与其它抗病毒治疗组合用于治疗病毒感染。
在多个方面，病毒感染是人类黄热病感染。在其它方面，病毒感染是人类丙型肝炎感染。在其它方面，病毒感染是人类鼻病毒感染。
在多个方面，本公开的化合物可用于治疗动物受试者(例如人类)被多种病毒中的任一种感染。
在某些方面，本公开的化合物可用于抑制宿主的呼吸道病毒感染。呼吸道病毒最通常通过空气传播的飞沫或鼻分泌物传播，并可能导致广泛多种疾病。呼吸道病毒包括呼吸道合胞病毒(RSV)、流感病毒、冠状病毒如SARS、腺病毒、副流感病毒和鼻病毒(HRV)。
根据一个方面，本公开可用于治疗HRV感染。鼻病毒属是病毒的微小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)成员。该科内的属包括肠道病毒属(Enterovirus)、鼻病毒属(Rhinovirus)、心病毒属(Cardiovirus)、口疮病毒属(Aphthovirus)、肝细胞病毒属(Hepatovirus)、副肠孤病毒属(Parechovirus)、马鼻炎病毒属(Erbovirus)、嵴病毒属(Kobuvirus)、捷申病毒属(Teschovirus)。人类鼻病毒(HRV)包括感染人类的最常见病毒并且可引起普通感冒。HRV本质上是溶解性的。鼻病毒具有长度在7.2与8.5kb之间的单链正义RNA基因组。在这些基因组的5'末端是病毒编码蛋白，并且像哺乳动物mRNA一样，也存在3'多聚A尾。病毒RNA的5'端UMP与小病毒蛋白VPg共价连接(Paul,A.V.等,《自然(Nature)》,1998,393(6682):280-284)。5'UTR包含两个结构要素。一个是涉及正链RNA合成和从翻译到复制的切换过程中的5'苜蓿叶结构(Huang,H.等,《生物化学(Biochemistry)》,2001,40(27):8055-8064)。另一个是促进多蛋白翻译的内部核糖体进入位点(IRES)。另外，已经在人类肠道病毒(HEV)、HRV-A和HRV-B中鉴定了物种特异性内部顺式作用复制元件(cre)(Gerber,K.,Wimmer,E.,Paul,A.V.,《病毒学杂志(J.Virol.)》,2001,75(22):10979-10990)。病毒颗粒本身不是包膜的并且在结构上是二十面体的。鼻病毒也在33-35℃之间的温度下最佳生长。它们也对酸性环境敏感。
HRV病毒蛋白被转录为单个长多肽，其被切割成病毒结构和非结构蛋白。鼻病毒由包含四种病毒蛋白VP1、VP2、VP3和VP4的衣壳组成(Rossmann,M.等,1985《自然(Nature)》,317(6033):145-53；Smith,T.等,1986,《科学(Science)》,233(4770):1286-93)。异构核衣壳的直径为22-40nm。VP1、VP2和VP3构成蛋白质衣壳的主要部分。更小的VP4蛋白具有更扩展的结构并且位于衣壳与RNA基因组之间的界面处。这些蛋白质各自有60个拷贝，组装成二十面体。靶向位于VP1-VP3外部区域上的表位的人类抗体在对HRV的免疫应答中起作用。
HRV有两种一般的传播模式：1)通过呼吸道飞沫的气溶胶和2)来自受污染的表面，包括直接的人与人接触。鼻病毒的主要进入途径是上呼吸道。之后，HRV结合ICAM-1(细胞间粘附分子1)，也被称为呼吸上皮细胞上的CD54(分化抗原簇54)受体。随着病毒的复制和传播，感染的细胞释放趋化因子和细胞因子，这反过来又激活炎症介质。感染迅速发生，鼻毒素在进入呼吸道的15分钟内粘附于表面受体。潜伏期通常是症状开始出现前8-10小时。HRV是人类群体的所有年龄组中最常见的感染原因。复制往往限于上呼吸道，导致自限性疾病，例如普通感冒。然而，HRV感染也可能加剧预先存在的气道障碍，侵入下呼吸道并导致严重并发症。
在另一个方面，本公开的化合物可用于通过靶向病毒感染或复制所依赖的途径来治疗流感病毒感染。流感病毒属于正粘病毒科病毒。该科还包括托高土病毒(Thogotovirus)和多里病毒(Dhorivirus)。有几种感染人类和其它物种的已知流感病毒的类型和亚型。甲型流感病毒感染人、鸟、猪、马、海豹和其它动物，但野鸟是这些病毒的天然宿主。甲型流感病毒分为几种亚型并基于病毒表面上的两种蛋白质进行命名：血凝素(HA)和神经氨酸酶(NA)。例如，“H7N2病毒”表示具有HA7蛋白和NA 2蛋白的甲型流感病毒亚型。类似地，“H5N1”病毒具有HA 5蛋白和NA 1蛋白。有16种已知的HA亚型和9种已知的NA亚型。HA和NA蛋白的许多不同组合是可能的。只有一些甲型流感病毒亚型(即H1N1、H1N2和H3N2)目前在人群中普遍流行。其它亚型在其它动物物种中最常见。例如，H7N7和H3N8病毒导致马生病，并且H3N8也在最近被证明会引起狗生病(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
靶向涉及流感感染的宿主细胞蛋白质的抗病毒剂可用于保护高风险群体(医院单位、老年人护理机构、免疫抑制个体)，并根据具体情况进行。抗病毒剂的潜在用途是限制禽类H5N1或其它流感病毒株引起的未来大流行病的传播和严重程度。包括H5N1、H7N7和H7N3病毒在内的H5和H7亚型的甲型禽流感病毒与高致病性相关，并且人类感染这些病毒的范围从轻度(H7N3、H7N7)到严重和致命的疾病(H7N7、H5N1)。已经记录了由于感染低致病性病毒而导致的人类疾病，包括非常轻微的症状(即结膜炎)到流感样疾病。感染人类的低致病性病毒的实例包括H7N7、H9N2和H7N2(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
乙型流感病毒通常见于人体中，但也可以感染海豹。与甲型流感病毒不同，这些病毒不是根据亚型分类的。乙型流感病毒可在人类中造成发病和死亡，但一般来说与甲型流感病毒相比，流行性较不严重。虽然乙型流感病毒可引起人类流行病，但不会引起大范围流行病。(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
丙型流感病毒在人体中引起轻度疾病，不会引起流行病或大范围流行病。这些病毒也可以感染狗和猪。这些病毒不是根据亚型分类的。(参见www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm)。
流感病毒在细胞表面受体特异性和细胞向性方面彼此不同，然而它们使用共同的进入途径。本公开的化合物有利地靶向多种病毒共同的途径，从而产生更广泛的抗病毒活性。因此，本发明化合物也可以证明针对使用类似途径的不相关病毒是有用的。例如，除了流感病毒之外，所述药剂可以保护气道上皮细胞免受许多不同病毒的侵害。
在某些方面，本公开的化合物可用于治疗腺病毒感染。大多数腺病毒通常引起呼吸道疾病；腺病毒感染引起的呼吸道疾病症状范围从普通感冒综合征到肺炎、咳嗽和支气管炎。具有免疫系统受损的患者特别容易发生严重的腺病毒感染并发症。急性呼吸道疾病(ARD)在第二次世界大战期间在入伍新兵中首次被识别到，其可能是因为在拥挤和压力的状况期间由腺病毒感染引起的。腺病毒是含有双链DNA的中型(90-100nm)非包膜的二十面体病毒。存在49种可引起人类感染的免疫学上不同的类型(6个亚属：A至F)。腺病毒对化学或物理剂和不利的pH条件异常稳定，从而允许在体外长时间存活。一些腺病毒如AD2和Ad5(物种C)使用网格蛋白介导的胞吞作用和巨胞饮以进行感染性进入。其它腺病毒如Ad3(物种B)使用发动蛋白依赖性胞吞作用和巨胞饮以进行感染性进入。
在某些方面，本公开的化合物可用于治疗呼吸道合胞病毒(RSV)感染。RSV是1岁以下婴幼儿中细支气管炎和肺炎的最常见原因。疾病最通常起于发烧、流鼻涕、咳嗽，有时喘鸣。在第一次RSV感染期间，25％至40％的婴幼儿具有细支气管炎或肺炎的征象或症状，并且0.5％至2％需要住院治疗。大多数儿童在8至15天内从疾病中恢复。住院治疗RSV感染的大多数儿童为6月龄以下。RSV也会在整个生命中引起反复感染，通常产生中度至重度感冒样症状；然而，严重的下呼吸道疾病可发生在任何年龄，特别是在老年人中或在具有受损的心脏、肺或免疫系统的那些人中。RSV是一种负义的包膜RNA病毒。病毒粒子的形状和大小可变(平均直径在120与300nm之间)，在环境中是不稳定的(在环境表面仅存活几个小时)，并且容易用肥皂和水和消毒剂灭活。
在某些方面，本公开的化合物可用于治疗人类副流感病毒(HPIV)感染。HPIV是幼儿中产生下呼吸道疾病的仅次于呼吸道合胞病毒(RSV)的常见原因。与RSV类似，HPIV可能在整个生命中引起反复感染，通常表现为上呼吸道疾病(即，感冒和/或喉咙痛)。HPIV还可因重复感染而引起严重的下呼吸道疾病(即肺炎、支气管炎和细支气管炎)，特别是在老年人中以及在具有受损免疫系统的患者中。四种HPIV中的每一种具有不同的临床和流行病学特征。HPIV-1和HPIV-2最具特色的临床特征是义膜性喉炎(即喉气管支气管炎)；HPIV-1是儿童义膜性喉炎的主要原因，而HPIV-2较少被检测到。HPIV-1和HPIV-2都可能导致其它上呼吸道和下呼吸道疾病。HPIV-3更通常与细支气管炎和肺炎有关。HPIV-4很少被检测到，可能是因为它不太可能引起严重的疾病。HPIV的潜伏期通常是1至7天。HPIV是负义的单链RNA病毒，其在表面上具有融合和血凝素-神经氨酸酶糖蛋白“刺突”。存在HPIV的四种血清型(1至4)和两种亚型(4a和4b)。病毒粒子的大小(平均直径在150和300nm之间)和形状可变，在环境中不稳定(在环境表面上存活数小时)，并且容易用肥皂和水灭活。
在多个方面，本公开的化合物可用于治疗冠状病毒感染。冠状病毒是属于冠状病毒科的动物病毒属。冠状病毒是具有正义单链RNA基因组和螺旋对称性的包膜病毒。冠状病毒的基因组大小范围为约16至31千碱基，对于RNA病毒来说特别大。名称“冠状病毒”源自拉丁语corona，意指皇冠，因为病毒包膜在电子显微镜下看来被小球状结构的特征环加冠。这种形态实际上由病毒刺突膜粒形成，所述膜粒是在病毒表面增殖并确定宿主向性的蛋白质。冠状病毒被分组在网巢病毒目(Nidovirales)，以拉丁语nidus命名，意指巢，因为该目中的所有病毒在感染期间都产生亚基因组mRNA的3'同端归巢集合。有助于所有冠状病毒的总体结构的蛋白是刺突、包膜、膜和核衣壳。在SARS的特定情况下，S上的确定的受体结合结构域介导病毒与其细胞受体血管紧张素转化酶2的连接。
在另一个实施方案中，与mTOR途径失调相关的疾病状态是病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是来自疱疹病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是疱疹病毒科病毒感染，所述病毒选自1型和2型单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)、人类疱疹病毒6型(变体A和B)、人类疱疹病毒7型、人类疱疹病毒8型(卡波西肉瘤相关疱疹病毒，KSHV)和猕猴疱疹病毒1型(B病毒)。在一个实施方案中，所述病毒感染是选自人类巨细胞病毒和单纯疱疹病毒I的病毒感染。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自副粘病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是副粘病毒科病毒感染，所述病毒选自呼吸道合胞病毒(RSV)、腮腺炎、麻疹、人类副流感病毒如副流感病毒3型(PIV3)、人类偏肺病毒、亨德拉病毒(Hendravirus，HeV)、尼帕病毒(Nipah virus，NiV)和松湾病毒(Cedar Virus)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自微小核糖核酸病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是微小核糖核酸病毒科病毒感染，所述病毒选自人类鼻病毒16型(HRV-16)、人类肠病毒、甲型肝炎病毒、柯萨奇病毒(Coxsackie virus)(包括A24型变体CA24v)、埃可病毒(Echovirus)和脊髓灰质炎病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自正粘病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是正粘病毒科病毒感染，所述病毒选自禽流感(致病菌株(H5N1))和猪流感(包括丙型流感)以及甲型流感的亚型，称为H1N1、H1N2、H2N1、H3N1、H3N2和H2N3。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自逆转录病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是逆转录病毒科病毒感染，所述病毒选自人类免疫缺陷病毒(HIV-1)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自乳头状瘤病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是乳头状瘤病毒科病毒感染，所述病毒选自人类乳头状瘤病毒(HPV)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自腺病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是腺病毒科病毒感染，所述病毒选自人类腺病毒(腺病毒血清型14)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自痘病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是痘病毒科病毒感染，所述病毒选自人类正痘病毒、猴痘病毒、天花病毒(VARV)(包括天花病毒(重型天花病毒)和类天花病毒(轻型天花病毒))、牛痘病毒(CPX)和疫苗病毒(VACV或VV)病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自多瘤病毒科病毒的病毒感染。
在一个实施方案中，所述病毒感染是导致病毒性出血热的病毒感染。在一个实施方案中，所述导致病毒性出血热的病毒选自沙粒病毒、丝状病毒、布尼亚病毒和黄病毒(包括本迪布焦病毒(Bundibugyo virus，BDBV)、苏丹病毒(SUDV)、塔伊森林病毒(TAFV)和埃博拉病毒(EBOV，原扎伊尔埃博拉病毒))、马尔堡病毒(Marburg)、拉萨病毒(Lassa)、克里米亚-刚果病毒(Crimean-Congo)、首尔病毒(Seoul virus)、拉萨热病毒、卢霍病毒(Lujovirus)和阿根廷出血热病毒。在一个实施方案中，所述导致病毒性出血热的病毒是南美出血热病毒，其选自查帕雷病毒(Chapare)、瓜纳里多病毒(Guanarito)、胡宁病毒(Junin)、马球波病毒(Machupo)、萨比亚病毒(Sabia)、具有肾综合征(HFRS)和汉坦病毒肺综合征(HPS)的汉坦病毒出血热。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自黄病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是黄病毒科病毒感染，所述病毒选自黄热病毒、蜱传脑炎病毒(TBEV)、科萨努尔森林病毒(Kyasanur Forest disease virus)、鄂木斯克(Omsk)出血热病毒、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、登革热病毒(DEN-1、DEN-2、DEN-3和DEN-4)、西尼罗河病毒。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自披膜病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是披膜病毒科病毒感染，所述病毒选自东方马脑炎病毒、委内瑞兰马脑炎病毒、西方马脑炎病毒、人畜共患病α病毒(基孔肯雅病毒(Chikungunya virus)、塞米利奇森林病毒(Semliki Forest virus)复合体)和阿尔博病毒(arbovirus)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自冠状病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是冠状病毒科病毒感染，所述病毒选自SARS相关冠状病毒(SARS-CoV)和MERS(中东呼吸道综合征，MERS-CoV)。
在一个实施方案中，所述病毒感染是来自布尼亚病毒科病毒的病毒感染。在一个实施方案中，所述病毒感染是布尼亚病毒科病毒，所述病毒选自裂谷热病毒(Rift Valleyfever)。
本公开涵盖靶向宿主中的脂肪酸合成途径并且特别是通过调节脂肪酸合成酶的活性进行的任何病毒感染的治疗。例如，本发明方法可用于治疗由以下造成的感染：艾贝尔森白血病病毒(Abelson leukemia virus)、艾贝尔森鼠白血病病毒、艾贝尔森病毒(Abelson's virus)、急性喉气管支气管炎病毒、阿德莱德河病毒(Adelaide Rivervirus)、腺相关病毒群、腺病毒、非洲马病病毒、非洲猪瘟病毒、AIDS病毒、阿留申貂病细小病毒、α逆转录病毒、α病毒、ALV相关病毒、阿马帕里病毒(Amapari virus)、口蹄疫病毒、呼肠孤病毒、虫媒病毒、虫媒病毒C、A群虫媒病毒、B群虫媒病毒、沙状病毒群、阿根廷出血热病毒、阿根廷出血热病毒、动脉炎病毒、星状病毒、侏猴疱疹病毒群、Aujezky氏病病毒、奥拉病毒(Aura virus)、欧兹多克病病毒(Ausduk disease virus)、澳大利亚蝙蝠狂犬病毒、禽腺病毒、禽类红细胞增多症病毒、禽传染性支气管炎病毒、禽白血病病毒(avian leukemiavirus)、禽白血病病毒(avian leukosis virus)、禽淋巴瘤病病毒、禽骨髓母细胞增多性病毒、禽副粘病毒、禽肺脑炎病毒、禽网状内皮增生病病毒、禽肉瘤病毒、禽C型逆转录病毒群、禽嗜肝DNA病毒、禽痘病毒、B病毒、B19病毒、巴班肯病毒(Babanki virus)、狒狒疱疹病毒、杆状病毒、巴马森林病毒(Barmah Forest virus)、比巴鲁病毒(Bebaru virus)、贝里马病毒(Berrimah virus)、β逆转录病毒、双RNA病毒、比特纳病毒(Bittner virus)、BK病毒、污黑小河沟病毒(Black Creek Canal virus)、蓝舌病毒、玻利维亚出血热病毒、博尔纳病病毒(Boma disease virus)、绵羊边境病病毒、博尔纳病毒(borna virus)、牛α疱疹病毒1型、牛α疱疹病毒2型、牛冠状病毒、牛暂时热病毒、牛免疫缺陷病毒、牛白血病病毒(bovineleukemia virus)、牛白血病病毒(bovine leukosis virus)、牛乳腺炎病毒、牛乳头状瘤病毒、牛丘疹性口炎病毒、牛细小病毒、牛合胞病毒、牛C型肿瘤病毒、牛病毒性腹泻病毒、博吉河病毒(Buggy Creek virus)、子弹状病毒群、本杨韦那超病毒群(Bunyamwera virussupergroup)、比尼亚病毒(Bunyavirus)、伯基特淋巴瘤病毒、布汪巴热病毒(BwambaFever)、CA病毒、杯状病毒、加州脑炎病毒、骆驼痘病毒、金丝雀痘病毒、犬疱疹病毒、犬冠状病毒、犬瘟热病毒、犬疱疹病毒、犬微小病毒、犬细小病毒、卡尼奥德尔加蒂图病毒(CanoDelgadito virus)、山羊关节炎病毒、山羊脑炎病毒、山羊疱疹病毒、山羊痘病毒、心脏病毒、豚鼠疱疹病毒1型、猕猴疱疹病毒1型、猕猴疱疹病毒1型、猕猴疱疹病毒2型、金迪普拉病毒(Chandipura virus)、钱吉诺拉病毒(Changuinola virus)、斑点叉尾鮰病毒(channelcatfish virus)、沙勒维尔病毒(Charleville virus)、水痘病毒、基孔肯雅病毒、猩猩疱疹病毒、圆鳍雅罗鱼呼肠孤病毒、马苏大马哈鱼病毒、科卡尔病毒(Cocal virus)、银鲑呼肠孤病毒、媾疹病毒、科罗拉多蜱传热病毒、科考蒂病毒、哥伦比亚SK病毒、普通感冒病毒、传染性脓疱病毒、传染性脓疱性皮炎病毒、冠状病毒、科里帕塔病毒(Corriparta virus)、鼻伤风病毒、牛痘病毒、柯萨奇病毒、CPV(细胞质多角体病毒)、蟋蟀麻痹病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、义膜性喉炎相关病毒、隐病毒、质型多角体病毒、巨细胞病毒、巨细胞病毒群、细胞质多角体病毒、鹿乳头状瘤病毒、δ逆转录病毒、登革热病毒、浓核症病毒、依赖病毒、多理病毒、双股核糖核酸病毒、果蝇C病毒、鸭乙型肝炎病毒、鸭肝炎病毒1型、鸭肝炎病毒2型、轮状病毒、杜文黑基病毒(Duvenhage virus)、残翅病毒DWV、东方马脑炎病毒、东方马脑脊髓炎病毒、EB病毒、埃博拉病毒、埃博拉样病毒、埃可病毒(echo virus)、埃可病毒(echovirus)、埃可病毒10型、埃可病毒28型、埃可病毒9型、鼠痘病毒、EEE病毒、EIA病毒、EIA病毒、脑炎病毒、脑心肌炎病毒群、脑心肌炎病毒、肠道病毒、酶升高病毒、酶升高病毒(LDH)、流行性出血热病毒、流行性出血病病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒、马α疱疹病毒1型、马α疱疹病毒4型、马疱疹病毒2型、马流产病毒、马动脉炎病毒、马脑炎病毒、马传染性贫血病毒、马麻疹病毒、马鼻炎肺炎病毒、马鼻病毒、欧布南病毒(Eubenangu virus)、欧洲麋鹿乳头状瘤病毒、欧洲猪瘟病毒、沼泽地病毒(Everglades virus)、埃亚契病毒(Eyach virus)、猫疱疹病毒1型、猫杯状病毒、猫纤维肉瘤病毒、猫疱疹病毒、猫免疫缺陷病毒、猫感染性腹膜炎病毒、猫白血病/肉瘤病毒、猫白血病病毒、猫白细胞减少症病毒、猫细小病毒、猫肉瘤病毒、猫合胞病毒、丝状病毒、弗朗德病毒(Flanders virus)、黄病毒、口蹄疫病毒、摩根堡病毒(Fort Morgan virus)、四角汉坦病毒(Four Corners hantavirus)、禽腺病毒1型、禽痘病毒、弗兰德病毒(Friend virus)、γ逆转录病毒、GB肝炎病毒、GB病毒、德国麻疹病毒、盖塔病毒(Getah virus)、长臂猿白血病病毒、腺热病毒、山羊痘病毒、银鱼病毒、枯叶蛾病毒、鹅细小病毒、颗粒病毒、格罗斯病毒(Gross'virus)、地松鼠乙型肝炎病毒、A群虫媒病毒、瓜纳利托病毒(Guanarito virus)、豚鼠巨细胞病毒、豚鼠C型病毒、汉坦病毒(Hantaanvirus)、汉他病毒(Hantavirus)、文蛤呼肠孤病毒、野兔纤维瘤病毒、HCMV(人类巨细胞病毒)、血细胞吸附病毒2型、日本血凝病毒、出血热病毒、亨德拉病毒、亨尼帕病毒(Henipaviruses)、嗜肝DNA病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒群、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus)、丁型肝炎病毒(hepatitis delta virus)、戊型肝炎病毒、己型肝炎病毒、庚型肝炎病毒、非甲非乙型肝炎病毒、肝炎病毒、肝炎病毒(非人类)、肝脏-脑脊髓炎呼肠孤病毒3型、肝病毒、苍鹭乙型肝炎病毒、乙型疱疹病毒、单纯疱疹病毒、单纯疱疹病毒1型、单纯疱疹病毒2型、疱疹病毒、疱疹病毒7型、蛛猴疱疹病毒、人类疱疹病毒、传染性疱疹病毒、猿猴疱疹病毒、猪疱疹病毒、水痘疱疹病毒、高地J病毒、牙鲆弹状病毒、猪霍乱病毒、人类腺病毒2型、人类α疱疹病毒1型、人类α疱疹病毒2型、人类α疱疹病毒3型、人类B淋巴细胞病毒、人类β疱疹病毒5型、人类冠状病毒、人类巨细胞病毒群、人类泡沫病毒、人类γ疱疹病毒4型、人类γ疱疹病毒6型、人类甲型肝炎病毒、人类疱疹病毒1组、人类疱疹病毒2群、人类疱疹病毒3群、人类疱疹病毒4群、人类疱疹病毒6型、人类疱疹病毒8型、人类免疫缺陷病毒、人类免疫缺陷病毒1型、人类免疫缺陷病毒2型、人类乳头状瘤病毒、人类T细胞白血病病毒、人类T细胞白血病病毒I型、人类T细胞白血病病毒II型、人类T细胞白血病病毒III型、人类T细胞淋巴瘤病毒I型、人类T细胞淋巴瘤病毒II型、人类T细胞淋巴细胞病毒1型、人类T细胞淋巴细胞病毒2型、人类T淋巴细胞病毒I型、人类T淋巴细胞病毒II型、人类T淋巴细胞病毒III型、姬蜂病毒、婴儿胃肠炎病毒、感染性牛鼻气管炎病毒、感染性造血坏死病毒、感染性胰腺坏死病毒、流感病毒A、流感病毒B、流感病毒C、流感病毒D、流感病毒pr8、昆虫虹彩病毒、昆虫病毒、虹彩病毒、日本B病毒、日本脑炎病毒、JC病毒、胡宁病毒、卡波西肉瘤相关疱疹病毒、克麦罗沃病毒(Kemerovo virus)、克氏大鼠病毒(Kilham's rat virus)、克拉马斯病毒(Klamath virus)、科隆各病毒(Kolongo virus)、韩国出血热病毒、库姆巴病毒(kumba virus)、科萨努尔森林病病毒、孜拉加奇病毒(Kyzylagach virus)、拉克罗斯病毒(La Crosse virus)、乳酸脱氢酶升高病毒、乳酸脱氢酶病毒、拉各斯蝙蝠病毒(Lagos batvirus)、叶猴病毒、兔细小病毒、拉萨热病毒、拉萨病毒、潜伏大鼠病毒、LCM病毒、里克病毒(Leaky virus)、慢病毒(Lentivirus)、兔痘病毒(Leporipoxvirus)、白血病病毒(leukemiavirus)、白血病病毒(leukovirus)、结节性皮肤病病毒、淋巴腺病相关病毒、淋巴细胞隐病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒、淋巴组织增生性病毒群、马丘波病毒(Machupo virus)、疯痒病病毒、哺乳动物乙型肿瘤病毒群、哺乳动物乙型逆转录病毒、哺乳动物丙型逆转录病毒群、哺乳动物丁型逆转录病毒、乳腺肿瘤病毒、马普埃拉病毒(Mapuera virus)、马尔堡病毒(Marburg virus)、马尔堡样病毒、梅森-菲泽猴病毒(Mason Pfizer monkey virus)、哺乳动物腺病毒(Mastadenovirus)、马亚罗病毒(Mayaro virus)、ME病毒、麻疹病毒、梅南高病毒(Menangle virus)、门哥病毒(Mengo virus)、门哥病毒(Mengovirus)、米德尔堡病毒(Middelburg virus)、挤乳者结节病毒(milkers nodule virus)、水貂肠炎病毒、小鼠微小病毒、MLV相关病毒、MM病毒、莫科拉病毒(Mokola virus)、软疣痘病毒(Molluscipoxvirus)、传染性软疣病毒、猴乙型病毒、猴痘病毒、单股负链病毒目(Mononegavirales)、麻疹病毒(Morbillivirus)、埃尔岗蝙蝠病毒(Mount Elgon batvirus)、小鼠巨细胞病毒、小鼠脑脊髓炎病毒、小鼠肝炎病毒、小鼠K病毒、小鼠白血病病毒、小鼠乳腺肿瘤病毒、小鼠细小病毒、小鼠肺炎病毒、小鼠脊髓灰质炎病毒、小鼠多瘤病毒、小鼠肉瘤病毒、小鼠痘病毒、莫桑比克病毒(Mozambique virus)、穆坎布病毒(Mucambovirus)、粘膜病病毒、腮腺炎病毒、鼠β疱疹病毒1型、鼠巨细胞病毒2型、鼠巨细胞病毒群、鼠脑脊髓炎病毒、鼠肝炎病毒、鼠白血病病毒、鼠小结节诱发病毒、鼠多瘤病毒、鼠肉瘤病毒、鼠巨细胞病毒(Muromegalovirus)、墨累河谷脑炎病毒(Murray Valley encephalitisvirus)、粘液瘤病毒、粘液病毒、新城疫病毒、腮腺炎粘液病毒、内罗毕绵羊病病毒(Nairobisheep disease 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papilloma virus)、猿泡沫病毒、猿甲型肝炎病毒、猿人类免疫缺陷病毒、猿免疫缺陷病毒、猿副流感病毒、猿嗜T淋巴细胞病毒、猿病毒、猿病毒40、单纯病毒(Simplexvirus)、辛诺瓦病毒(Sin Nombrevirus)、辛德毕斯病毒(Sindbis virus)、天花病毒(smallpox virus)、南美出血热病毒、麻雀痘病毒、泡沫病毒(Spumavirus)、松鼠纤维瘤病毒、松鼠猴逆转录病毒、SSV 1病毒群、I型STLV(猿T淋巴营养性病毒)、II型STLV(猿T淋巴营养性病毒)、ΠΙ型STLV(猿T淋巴营养性病毒)、丘疹状口炎病毒、颌下病毒、猪α疱疹病毒1型、猪疱疹病毒2型、猪痘病毒(Suipoxvirus)、沼泽地热病毒(swamp fever virus)、猪痘病毒(swinepox virus)、瑞士小鼠白血病病毒、TAC病毒、塔卡里伯复合物病毒(Tacaribe complex virus)、塔卡里伯病毒(Tacaribe virus)、特纳河痘病毒(Tanapox virus)、沙鼠痘病毒(Taterapox virus)、丁鯛呼肠孤病毒(Tench reovirus)、泰勒氏脑脊髓炎病毒(Theiler's encephalomyelitisviru)、泰勒氏病毒(Theiler's virus)、索戈托病毒(Thogoto virus)、索托帕拉雅病毒(Thottapalayam virus)、蜱传脑炎病毒(Tick borne encephalitis virus)、刁曼病毒(Tioman virus)、披膜病毒(Togavirus)、环曲病毒(Torovirus)、肿瘤病毒、树駒病毒(Tupaia virus)、火鸡鼻气管炎病毒、火鸡痘病毒、丙型逆转录病毒、丁型肿瘤病毒、丁型逆转录病毒群、溃疡性疾病弹状病毒、乌纳病毒(Una virus)、尤尤库尼米病毒(Uukuniemivirus)群、痘苗病毒、空泡病毒、水痘带状疱疹病毒、水痘病毒、天花病毒、重型天花病毒、天花病毒、Vasin Gishu病病毒(Vasin Gishu disease virus)、VEE病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、委内瑞拉马脑脊髓炎病毒、委内瑞拉出血热病毒、水疱性口炎病毒、水疱病毒、维柳伊斯克病毒(Vilyuisk 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代谢障碍中的效用
在多个方面，本公开的化合物在治疗代谢疾病方面具有效用。FASN已经被证明参与葡萄糖、脂质和胆固醇代谢的调节。除非以零脂肪饮食饲喂，否则具有肝特异性FASN灭活的小鼠具有正常的生理机能，在这种情况下它们会形成低血糖和脂肪肝，这两者都用膳食脂肪逆转。(Chakravarthy,M.V.等,(2005)《细胞代谢(Cell Metabolism)》,1:309-322)。饲喂高果糖饮食的Db/+小鼠在使用FASN的共价抑制剂平板霉素(platensimycin)治疗28天时，显示出降低的肝脏甘油三酯水平和改善的胰岛素敏感性。(Wu,M.等,(2011)PNAS 108(13):5378-5383)。在用平板霉素处理后，db/db小鼠的环境葡萄糖水平也降低。这些结果证实，抑制FASN可以在糖尿病和相关代谢障碍的动物模型中产生治疗上相关的益处。因此，所公开的FASN抑制剂可用于治疗以这些系统失调为特征的病症。不限于此，实例包括脂肪变性和糖尿病。
抗癌活性
在多个方面，本公开提供治疗受试者中的癌症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或如表1中所提供的化合物。在其它方面，具有式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或如表1中所提供的化合物可用于制造用于治疗癌症的药物。
在某些方面，本公开提供抑制受试者中的肿瘤细胞生长的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或如表1中所提供的化合物。在其它方面，所述肿瘤可能源自卵巢、乳腺、肺、甲状腺、淋巴结、肾脏、输尿管、膀胱、卵巢、睾丸、前列腺、骨骼、骨骼肌、骨髓、胃、食道、小肠、结肠、直肠、胰腺、肝脏、平滑肌、脑、脊髓、神经、耳、眼、鼻咽、口咽、唾液腺或心脏组织。在某些方面，本发明化合物可以与一种或多种其它抗癌治疗同时施用。
在另一个实施方案中，所述肿瘤是选自以下的癌症：乳腺癌；非小细胞肺癌；套细胞淋巴瘤；肾细胞癌；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)；弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肉瘤；横纹肌肉瘤；卵巢癌；子宫内膜肿瘤；非小细胞肺癌(NSCLC)；小细胞、鳞状细胞、大细胞和腺癌；肺癌；结肠癌；结肠直肠肿瘤；KRAS突变结肠直肠肿瘤；胃癌；肝细胞肿瘤；肝脏肿瘤；原发性黑素瘤；胰腺肿瘤；胰腺癌；前列腺癌；甲状腺癌；滤泡性甲状腺癌；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管髓性脂肪瘤、TSC相关性和散发性淋巴管平滑肌瘤病：考登氏病(多发性错构瘤综合征)；硬化性血管瘤；Peutz-Jeghers综合征(PJS)；头颈癌；神经纤维瘤病；黄斑变性；黄斑水肿；骨髓性白血病；系统性红斑狼疮；和自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。
在另一个实施方案中，所述肿瘤是选自以下的癌症：乳腺癌；套细胞淋巴瘤；肾细胞癌；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)；弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肉瘤；横纹肌肉瘤；卵巢癌；子宫内膜肿瘤；非小细胞肺癌(NSCLC)；小细胞、鳞状细胞、大细胞和腺癌；肺癌；结肠癌；结肠直肠肿瘤；KRAS突变结肠直肠肿瘤；胃癌；肝细胞肿瘤；肝脏肿瘤；原发性黑素瘤；胰腺肿瘤；胰腺癌；前列腺癌；甲状腺癌；滤泡性甲状腺癌；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管髓性脂肪瘤、TSC相关性和散发性淋巴管平滑肌瘤病：考登氏病(多发性错构瘤综合征)；硬化性血管瘤；Peutz-Jeghers综合征(PJS)；头颈癌；神经纤维瘤病；黄斑变性；黄斑水肿；骨髓性白血病；系统性红斑狼疮；和自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。
在某些方面，本公开提供治疗受试者中的胰腺癌的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或如表1中所提供的化合物。
在某些方面，本公开提供治疗受试者中的结肠癌的方法，所述方法包括向需要这种治疗的受试者施用有效量的式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)或如表1中所提供的化合物。
快速增殖的癌细胞激活脂肪酸合成途径以提供膜组装和氧化代谢所需的高水平脂质。(Flavin,R.等,(2010)《未来肿瘤学(Future Oncology.)》,6(4):551-562)。脂肪酸合成抑制剂已经证实在临床前癌症模型中的体内活性。(Orita,H.等,(2007)《临床癌症研究(Clinical Cancer Research.)》,13(23):7139-7145；和Puig,T.等,(2011)《乳腺癌研究(Breast Cancer Research)》,13(6):R131)。另外，脂肪酸合成支持新血管形成，并且该途径的抑制剂在血管生成的体外模型中具有活性。(Browne,C.D.等,(2006)《FASEB杂志(TheFASEB Journal)》,20(12):2027-2035)。本发明公开的化合物证明了在HUVEC细胞中选择性诱导细胞周期阻滞而不会导致细胞凋亡造成的一般细胞死亡的能力。参见实施例。
本发明的癌症治疗包括可通过常规手段如应答率、疾病进展时间和/或存活率来评估的抗肿瘤效果。本发明的抗肿瘤效果包括(但不限于)抑制肿瘤生长，肿瘤生长延迟，肿瘤消退，肿瘤缩小，治疗停止时肿瘤再生长的时间增加和疾病进展减缓。例如，预期当将本发明的组合施用于需要治疗涉及实体肿瘤的癌症的温血动物如人类时，这种治疗方法将产生如例如以下中的一种或多种所测量的效果：抗肿瘤效果的程度，应答率，疾病进展时间和存活率。
治疗方法
本文还提供包含本公开的化合物的药物组合物。本发明的组合物和方法具有抗病毒和/或抗癌活性。
在多个方面，本公开提供药物组合物，其包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)或(XI)的化合物中的任一种和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
在某些方面，本公开提供药物组合物，其包含表1的化合物中的任一种和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本公开的某些方面涉及包含一种或多种抑制脂肪酸合成途径以抑制或降低病毒感染或用于治疗癌症的药剂的药物组合物和试剂盒的使用方法。本公开的某些方面涉及包含一种或多种抑制脂肪酸合成酶以抑制或降低病毒感染或用于治疗癌症的药剂的药物组合物和试剂盒的使用方法。本发明的另一个方面提供用于治疗具有病毒感染或癌症或者处于患上病毒感染或癌症的风险中的动物受试者的方法、药物组合物和试剂盒。如本文所用的术语“受试者”包括人类以及其它哺乳动物。如本文所用的术语“治疗”包括达到治疗益处和/或预防益处。治疗益处是指根除或改善潜在的病毒感染。此外，通过消除或改善与潜在的病毒感染相关的一种或多种生理症状来实现治疗益处，使得在动物受试者中观察到改善，尽管该受试者仍然可能受到潜在病毒的折磨。
对于需要预防益处的方面，本发明的药物组合物可以施用于处于患上病毒感染如HRV或HIV的风险中的患者，或者施用于即使可能未进行病状诊断但报告病毒感染的一种或多种生理症状的患者。施药可以防止病毒感染发展，或者它可以减少、减轻、缩短和/或以其它方式改善病毒感染发展。药物组合物可以调节脂肪酸合成途径，即FASN基因表达或FASN蛋白活性，其中，术语调节包括抑制脂肪酸合成途径，即FASN基因表达或FASN蛋白活性，或者可选地激活脂肪酸合成途径，即FASN基因表达或FASN蛋白活性。
降低脂肪酸合成途径的活性即FASN基因表达或FASN蛋白活性，也被称为“抑制”脂肪酸合成途径即FASN基因表达或FASN蛋白活性。术语“抑制”及其语法动词变化如“抑制性”不需要完全抑制，而是指脂肪酸合成活性即FASN基因表达或FASN蛋白活性的降低。在另一个方面，在不存在抑制作用的情况下，即在不存在抑制剂的情况下，这种降低是酶活性降低至少50％、至少75％、至少90％，并且可以是降低至少95％。相反，短语“不抑制”及其语法动词变化是指在药剂存在下，酶活性降低小于20％、小于10％并且可以是小于5％的情况。此外，短语“基本上不抑制”及其语法动词变化是指在药剂存在下，酶活性降低小于30％、小于20％并且在一些方面小于10％的情况。
增加脂肪酸合成途径的活性即FASN基因表达或FASN蛋白活性，也被称为“激活”脂肪酸合成途径即FASN基因表达或FASN蛋白活性。术语“激活”及其语法动词变化如“激活性”不需要完全激活，而是指脂肪酸合成途径活性即FASN基因表达或FASN蛋白活性的增加。在另一个方面，在不存在激活作用的情况下，即在不存在激活剂的情况下，这种增加是酶活性增加至少50％、至少75％、至少90％，并且可以是增加至少95％。相反，短语“不激活”及其语法动词变化是指在药剂存在下，酶活性增加小于20％、小于10％并且可以是小于5％的情况。此外，短语“基本上不激活”及其语法动词变化是指在药剂存在下，酶活性增加小于30％、小于20％并且在一些方面小于10％的情况。
降低酶活性的能力是药剂或药剂组合对于或针对酶的效能或活性的量度。关于IC50、Ki和/或ED50值，可以通过无细胞、全细胞和/或体内测定法来测量效能。IC50值表示在给定的一组条件下将酶活性抑制一半(50％)所需的试剂的浓度。Ki值表示抑制剂与酶的结合的平衡亲和常数。ED50值表示在生物测定法中实现半最大反应所需的药剂的剂量。这些量度的其它细节将由本领域普通技术人员理解，并且可见于关于生物化学、酶学等的标准教科书中。
本发明还包括可用于治疗病毒感染或治疗癌症的试剂盒。这些试剂盒包含抑制脂肪酸合成途径(即FASN基因表达或FASN蛋白活性)的试剂或试剂组合，以及任选地根据本文所述的各种方法和步骤教导试剂盒使用的说明。这些试剂盒还可以包括诸如科学文献参考、包装插页材料、临床试验结果和/或这些的汇总等信息，其指示或确定药剂的活性和/或优点。这些信息可以基于各种研究的结果，例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究。本文描述的试剂盒可以提供、销售和/或推销给健康提供者，包括医生、护士、药剂师、处方医师等。
制剂、施用途径和有效剂量
本发明的另一个方面涉及包含本发明的药剂或药剂组合的药物组合物的制剂、施用途径和有效剂量。这些药物组合物可用于治疗如上所述的病毒感染。
本发明的化合物可以作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括口腔和舌下)、直肠、经鼻、局部、透皮贴剂、经肺、阴道、栓剂或胃肠外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮内、腹膜内、皮下和静脉内)施用的那些或以适于通过气雾化、吸入或吹入施用的形式。关于药物递送系统的一般信息可见于Ansel等,《药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems)》(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999)。
在多个方面，所述药物组合物包括载体和赋形剂(包括但不限于缓冲剂、碳水化合物、甘露糖醇、蛋白质、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂)，水，油(包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等)，盐水溶液，右旋糖水溶液和甘油溶液，调味剂，着色剂，防粘剂和其它可接受的添加剂、佐剂或粘合剂，用于接近生理条件所需的其它药学上可接受的辅助物质，例如pH缓冲剂、张力调节剂、乳化剂、润湿剂等。赋形剂的实例包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、二醇、水、乙醇等。在另一个方面，药物制剂基本上不含防腐剂。在另一个方面，药物制剂可含有至少一种防腐剂。药物剂型的一般方法见于Ansel等,《药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)》(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999))。应当认识到，尽管本领域普通技术人员已知的任何合适的载体可用于施用本发明的组合物，但是载体的类型将根据施用模式而变化。
化合物也可以使用众所周知的技术包封在脂质体内。生物可降解的微球体也可用作本发明药物组合物的载体。合适的可生物降解的微球体例如公开于美国专利No.4,897,268；5,075,109；5,928,647；5,811,128；5,820,883；5,853,763；5,814,344和5,942,252中。
化合物可以在脂质体或微球体(或微粒)中施用。用于制备向患者施用的脂质体和微球体的方法是本领域技术人员熟知的。通过引用特此将其内容并入本文的美国专利No.4,789,734描述了将生物材料包封在脂质体中的方法。基本上，将该物质溶解在水溶液中，如果需要，加入适当的磷脂和脂质以及表面活性剂，并根据需要对物质进行透析或超声处理。已知方法的综述由以下提供：G.Gregoriadis,第14章,“Liposomes,”《生物学和医学中的药物载体(Drug Carriers in Biology and Medicine)》,增刊2第87-341页(AcademicPress,1979)。
由聚合物或蛋白质形成的微球体是本领域技术人员熟知的，并且可以被定制成通过胃肠道直接进入血流。可选地，可以并入化合物，并且植入微球体或微球体的复合物以在数天到数月的时间段内缓慢释放。参见例如美国专利No.4,906,474、4,925,673和3,625,214，以及Jein,TIPS19:155-157(1998)，其内容特此通过引用并入。
可以调节药物的浓度，缓冲溶液的pH并调节等渗性以与静脉注射相容，如本领域所熟知的。
本发明的化合物可以在本领域熟知的合适媒介物中配制成无菌溶液或悬浮液。药物组合物可以通过常规的众所周知的灭菌技术灭菌，或者可以无菌过滤。所得水溶液可以直接包装或冻干，冻干制剂在施用前与无菌溶液组合。合适的制剂和其它载体描述于Remington“药物科学和实践(The Science and Practice of Pharmacy)”(第20版,Lippincott Williams&Wilkins,Baltimore MD)中，所述文献的教导内容通过引用整体并入本文。
药剂或其药学上可接受的盐可以单独提供或与一种或多种其它药剂或一种或多种其它形式组合提供。例如，制剂可以包括一种或多种特定比例的药剂，这取决于每种试剂的相对效能和预期适应症。例如，在靶向两种不同宿主靶标并且其中效能类似的组合物中，可以使用约1:1比率的药剂。两种形式可以相同的剂量单位配制在一起，即一种乳膏、栓剂、片剂、胶囊、气雾剂(aerosol spray)或有待溶解在饮料中的粉末包；或者每种形式可以配制成独立的单元，即两种乳膏、两种栓剂、两种片剂、两种胶囊、片剂和用于溶解片剂的液体、两种气雾剂，或者粉末包和用于溶解粉末的液体等。
术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明中使用的药剂的生物学效力和性质并且并非在生物学上或其它方面不合需要的那些盐。例如，药学上可接受的盐不会干扰本发明药剂在抑制脂肪酸合成途径(即抑制FASN基因表达或FASN蛋白活性)中的有益作用。
典型的盐是无机离子例如钠、钾、钙、镁离子等的盐。这些盐包括与无机或有机酸形成的盐，所述酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。另外，如果所述药剂含有羧基或其它酸性基团，则可以将其用无机或有机碱转化为药学上可接受的加成盐。合适的碱的实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
药学上可接受的酯或酰胺是指保留本发明所用药剂的生物学效力和性质并且并非在生物学上或其它方面不合需要的那些。例如，所述酯或酰胺不会干扰本发明药剂在抑制脂肪酸合成途径(即抑制FASN基因表达或FASN蛋白活性)中的有益作用。典型的酯包括乙酯、甲酯、异丁酯、乙二醇酯等。典型的酰胺包括未取代的酰胺、烷基酰胺、二烷基酰胺等。
在另一个方面，药剂可以与一种或多种其它化合物、形式和/或药剂组合施用，即如上所述。包含脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)与一种或多种其它活性剂的组合的药物组合物可以配制成包含特定摩尔比率。例如，可以使用脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)与其它活性剂为约99:1至约1:99的摩尔比率。在所述方面的一些子集中，脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂):其它活性剂的摩尔比率的范围选自约80:20至约20:80；约75:25至约25:75、约70:30至约30:70、约66:33至约33:66、约60:40至约40:60；约50:50；和约90:10至约10:90。脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂):其它活性剂的摩尔比率可以是约1:9，并且在另一个方面可以是约1:1。两种药剂、形式和/或化合物可以相同的剂量单位配制在一起，即一种乳膏、栓剂、片剂、胶囊或有待溶解在饮料中的粉末包；或者每种药剂、形式和/或化合物可以配制成独立的单元，即两种乳膏、栓剂、片剂，两种胶囊，片剂和用于溶解片剂的液体，气雾剂，或者粉末包和用于溶解粉末的液体等。
如果必要或需要，所述药剂和/或药剂组合可以与其它药剂一起施用。可以与本发明的药剂和/或药剂组合共同施用的药剂的选择可以至少部分地取决于所治疗的病状。在本发明的制剂中特别有用的药剂包括例如具有病毒感染治疗效果的任何药剂，包括例如用于治疗炎性病状的药物。例如，在HRV的治疗中，在一些方面，本发明的制剂可另外含有一种或多种常规抗炎药物，例如NSAID，即布洛芬、萘普生、对乙酰氨基酚、酮洛芬或阿司匹林。在用于治疗流感的一些可选方面，本发明的制剂可以另外含有一种或多种常规流感抗病毒剂，例如金刚烷胺、金刚乙胺、扎那米韦和奥司他韦。在逆转录病毒感染如HIV的治疗中，本发明的制剂可另外含有一种或多种常规的抗病毒药物，例如蛋白酶抑制剂(洛匹那韦/利托那韦(Kaletra)、茚地那韦(Crixivan)、利托那韦(Norvir)、奈非那韦(Viracept)、沙奎那韦硬凝胶胶囊(Invirase)、阿扎那韦(Reyataz)、安仁那韦(Agenerase)、福沙那韦(Telzir)、替拉那韦(Aptivus))，逆转录酶抑制剂，包括非核苷和核苷/核苷酸抑制剂(AZT(齐多夫定，Retrovir)、ddI(去羟肌苷，Videx)、3TC(拉米夫定，Epivir)、d4T(司他夫定，Zerit)、阿巴卡韦(Ziagen)、FTC(恩曲他滨，Emtriva)、替诺福韦(Viread)、依法韦仑(Sustiva)和奈韦拉平(Viramune))，融合抑制剂T20(恩夫韦肽，Fuzeon)，整合酶抑制剂(MK-0518和GS-9137)，和成熟抑制剂(PA-457(贝韦立马))。作为另一个实例，制剂可另外含有一种或多种补充剂，例如维生素C、E或其它抗氧化剂。
在某些方面，本公开的化合物可以与已知的癌症治疗剂组合施用。例如，所述化合物可以与以下组合施用：太平洋紫杉醇(以Taxol、Bristol-Myers Squibb市售)，多柔比星(也以商品名阿霉素已知)，长春新碱(以商品名Oncovin、Vincasar PES和Vincrex已知)，放线菌素D，六甲蜜胺，天冬酰胺酶，博来霉素，白消安，卡巴他赛，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，苯丁酸氮芥，顺铂，环磷酰胺，阿糖胞苷，达卡巴嗪，柔红霉素，多西他赛，表柔比星，依托泊苷，氟达拉滨，氟尿嘧啶，吉西他滨，羟基脲，伊达比星，异环磷酰胺，伊立替康，洛莫司汀，美法仑，巯基嘌呤，甲氨蝶呤，丝裂霉素，米托蒽醌，奥沙利铂，丙卡巴肼，类固醇，链脲霉素，泰索帝，替莫唑胺，硫鸟嘌呤，塞替派，拓优得，托泊替康，曲奥舒凡，UFT(尿嘧啶替加氟(uracil-tegufur))，长春碱，长春地辛，靶向免疫调节剂如PD-1、PDL-1和IDO1的药剂，即纳武单抗、派姆单抗、MPDL3280A和MEDI4736；靶向DNA修复缺陷的药剂，即奥拉帕尼；靶向受体酪氨酸激酶如EGFR、ERBB2、c-MET、VEGFR2和IGFR1的药剂，即埃罗替尼，耐昔妥珠单抗，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、克唑替尼、卡博替尼、昂纳图单抗(onartuamab)、雷莫芦单抗或贝伐单抗；靶向MAPK/ERK、MAPK激酶、MEK1和/或MEK2的药剂，即司美替尼或曲美替尼；靶向激素受体如雄激素和雌激素受体的药剂，即恩杂鲁胺、阿比特龙或他莫昔芬；靶向MAP激酶或PI3K-AKT途径的药剂，即考比替尼、维罗非尼和依维莫司；Her2(ErbB2)途径阻断剂，例如拉帕替尼、曲妥珠单抗和贺疾灵(Kadyzla)；mTOR阻断剂，例如ralapog(即西罗莫司)；mTORC1/mTORC1抑制剂；血管生成或VEGFR途径阻断剂，例如阿伐他汀、多吉美或索坦；芳香酶调节剂，例如依西美坦(exemtesane)或弗隆(femora)；雄激素信号调节剂，例如恩杂鲁胺、比卡鲁胺；和B-RAF阻断剂，例如达拉菲尼(Tafinlar)或威罗菲尼(Zelboraf)，等等。
一种或多种药剂(或其药学上可接受的盐、酯或酰胺)可以本身或以药物组合物的形式施用，其中活性剂呈与一种或多种药学上可接受的载体的混合物形式。如本文所用的药物组合物可以是准备施用于受试者的任何组合物。根据本发明使用的药物组合物可以常规方式使用一种或多种生理上可接受的载体配制，所述载体包含赋形剂、稀释剂和/或助剂，即其促进活性剂加工成可以施用的制剂。适当的配方可以至少部分地取决于所选择的施用途径。可用于本发明的药剂或其药学上可接受的盐、酯或酰胺可以使用多种途径或施用模式递送至患者，包括口服、经颊、局部、经直肠、经皮、经粘膜、皮下、静脉内和肌肉内应用，以及通过吸入。
对于口服施用，可以通过将活性剂与本领域熟知的药学上可接受的载体组合容易地配制药剂。这样的载体使得本发明的药剂可以配制成片剂(包括咀嚼片)、丸剂、糖衣丸、胶囊、锭剂、硬糖、液体、凝胶、糖浆、浆液、粉末、悬浮液、酏剂、糯米纸囊剂等，供待治疗的患者口服摄取。这些制剂可以包含药学上可接受的载体，包括固体稀释剂或填充剂、无菌水性介质和各种无毒有机溶剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包封材料。在散剂中，载体通常是细粉状固体，其是与细粉状活性组分的混合物。在片剂中，活性成分通常与具有必要结合能力的载体以合适的比例混合，并按所需的形状和尺寸压实。散剂和片剂优选含有约1％至约70％的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。通常，本发明的药剂将以口服剂型的总组合物的约0.5重量％、约5重量％、约10重量％、约20重量％或约30重量％至约50重量％、约60重量％、约70重量％、约80重量％或约90重量％范围内的浓度水平包括，其量足以提供所需的剂量单位。
用于口服使用的水性悬浮液可以含有本发明的药剂与药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(即甲基纤维素)、润湿剂(即卵磷脂、溶血卵磷脂和/或长链脂肪醇)，以及着色剂、防腐剂、调味剂等。
在另一个方面，由于例如存在大的亲脂性部分，可能需要油或非水性溶剂以使药剂进入溶液中。可选地，可以使用乳液、悬浮液或其它制剂，例如脂质体制剂。关于脂质体制剂，可以使用任何已知的用于制备供治疗病状的脂质体的方法。参见例如Bangham等,《分子生物学杂志(J.Mol.Biol.)》,23:238-252(1965)；和Szoka等,《美国国家科学院院刊(Proc.Natl Acad.Sci.USA)》,75:4194-4198(1978)，其通过引用并入本文。配体也可以附着在脂质体上，以将这些组合物引导到特定的作用位点。本发明的药剂也可以被整合到食品即奶油干酪、黄油、沙拉酱或冰淇淋中，以促进在某些患者群体中的溶解、施用和/或依从性。
供口服使用的药物制剂可以固体赋形剂获得，任选地研磨所得混合物，并且如果需要，在加入合适的助剂之后，加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填充剂，例如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；调味元素，纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐如海藻酸钠。所述药剂也可以配制成持续释放制剂。
糖衣丸芯可以具有合适的涂层。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可将染料或颜料加入到片剂或糖衣丸包衣中，以识别或表征活性剂的不同组合。
可以口服使用的药物制剂包括由明胶制成的推入式胶囊(push-fit capsule)，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的软密封胶囊。推入式胶囊可以含有与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性剂可以溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。另外，还可以添加稳定剂。用于口服施用的所有制剂应该是适合施用的剂量。
适合于口服施用的其它形式包括液体形式制剂，包括乳液、糖浆、酏剂、水溶液、水性悬浮液，或预期在使用前不久转化成液体形式制剂的固体形式制剂。乳液可以在溶液中制备，例如在丙二醇水溶液中，或者可以含有乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯树胶。水溶液可以通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性悬浮液可以通过将细粉状活性组分分散在具有粘性材料如天然或合成树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它众所周知的悬浮剂的水中来制备。可以施用组合物的合适的填充剂或载体包括以合适量使用的琼脂、醇、脂肪、乳糖、淀粉、纤维素衍生物、多糖、聚乙烯吡咯烷酮、二氧化硅、无菌盐水等，或其混合物。固体形式制剂包括溶液、悬浮液和乳液，并且除了活性成分外，还可含有着色剂、调味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
糖浆或悬浮液可以通过将活性化合物加入到浓缩的糖(即蔗糖)水溶液中制得，也可向其中加入任何辅助成分。这些辅助成分可以包括调味剂，阻止糖结晶的试剂或增加任何其它成分(即多元醇，例如甘油或山梨糖醇)的溶解性的试剂。
当配制本发明的化合物用于口服施用时，可以期望利用胃滞留制剂来增强胃肠(GI)道的吸收。在胃中滞留数小时的制剂可以缓慢释放本发明的化合物，并提供可用于本发明方法中的持续释放。这些胃滞留制剂的公开内容见于：Klausner,E.A.,Lavy,E.,Barta,M.,Cserepes,E.,Friedman,M.,Hoffman,A.,2003“Novel gastroretentive dosageforms:evaluation of gastroretentivity and its effect on levodopa in humans.”《药学研究(Pharm.Res.)》,20,1466-73；Hoffman,A.,Stepensky,D.,Lavy,E.,Eyal,S.,Klausner,E.,Friedman,M.2004“Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects ofgastroretentive dosage forms”《国际制药学杂志(Int.J.Pharm.)》,11,141-53；Streubel,A.,Siepmann,J.,Bodmeier,R.,2006“Gastroretentive drug deliverysystems”《药物递送专家新见(Expert Opin.Drug Deliver.)》,3,217-3；以及Chavanpatil,M.D.,Jain,P.,Chaudhari,S.,Shear,R.,Vavia,P.R.,“Novel sustainedrelease,swellable and bioadhesive gastroretentive drug delivery system forolfoxacin”《国际制药学杂志(Int.J.Pharm.)》,2006年电子出版于3月24日。可以利用可膨胀、漂浮和生物粘附技术来最大限度地吸收本发明的化合物。
本发明的化合物可以配制用于胃肠外施用(即通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以单位剂型呈现于安瓿、预填充注射器、小体积输注或具有外加防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用诸如于油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳液的形式，例如于聚乙二醇水溶液中的溶液。
对于可注射制剂，媒介物可以选自本领域已知合适的那些，包括水溶液或油悬浮液，或具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油的乳液，以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖，或无菌水溶液，以及类似的药物媒介物。所述制剂还可以包含生物相容性的可生物降解的聚合物组合物，例如聚(乳酸-共-乙醇酸)。这些材料可以制成微球或纳米球，装载以药物并进一步包覆或衍生化以提供优异的持续释放性能。适合于眼周或眼内注射的媒介物包括例如治疗剂于注射级水、脂质体和适于亲脂性物质的媒介物中的悬浮液。用于眼周或眼内注射的其它媒介物是本领域熟知的。
在一个优选的方面，所述组合物根据常规程序被配制为适于静脉内施用于人类的药物组合物。通常，用于静脉内施用的组合物是于无菌等渗水性缓冲液中的溶液。必要时，所述组合物还可以包括增溶剂和局部麻醉剂如利多卡因以缓解注射部位的疼痛。通常，所述成分单独供应或以单位剂型混合在一起，例如作为指示活性剂的量的密封容器如安瓿或香囊中的干燥冻干粉末或无水浓缩物。在组合物通过输注施用的情况下，可以用含有无菌药用级水或盐水的输注瓶分配。在组合物通过注射施用的情况下，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿，使得可以在施用前将成分混合。
当通过注射施用时，活性化合物可以配制在水溶液中，特别是在生理学上相容的缓冲液如汉克斯溶液、林格氏溶液或生理盐水缓冲液中。所述溶液可以含有配制剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。可选地，活性化合物可以是粉末形式，在使用前用合适的媒介物即无菌无热原质水配制。在另一个方面，药物组合物不包含佐剂或任何其它为增强由肽刺激的免疫应答而添加的物质。在另一个方面，药物组合物包含抑制对肽的免疫应答的物质。配制方法是本领域已知的，例如如《雷明顿药物科学(Remington's PharmaceuticalSciences)》,最新版,Mack Publishing Co.,Easton P中所公开。
除了前述制剂之外，还可以将药剂配制成贮库型制剂。这种长效制剂可以通过植入或经皮递送(例如皮下或肌肉内)、肌肉内注射或使用透皮贴剂来施用。因此，例如，可以使用合适的聚合物或疏水材料(例如作为可接受的油中的乳液)或离子交换树脂，或作为微溶衍生物，例如作为微溶盐形式配制药剂。
在另一个方面，包含一种或多种本发明药剂的药物组合物在局部施用或者在特定感染位点处或附近注射时会发挥局部和区域作用。粘性液体、溶液、悬浮液、二甲亚砜(DMSO)基溶液、脂质体制剂、凝胶、果冻、乳膏、洗液、软膏、栓剂、泡沫剂或气雾剂的直接表面应用可用于局部施用，以产生局部和/或区域作用。用于这种制剂的药学上合适的媒介物包括例如低级脂族醇、聚二醇(即甘油或聚乙二醇)、脂肪酸酯、油、脂肪、硅酮等。此类制剂还可包括防腐剂(即对羟基苯甲酸酯)和/或抗氧化剂(即抗坏血酸和生育酚)。还参见Dermatological Formulations:Percutaneous absorption,Barry(编),Marcel DekkerIncl,1983。在另一个方面，包含脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)的局部/外用制剂用于治疗表皮或粘膜病毒感染。
本发明的药物组合物可以含有化妆品或皮肤病学上可接受的载体。这些载体与皮肤、指甲、粘膜、组织和/或头发相容，并且可以包括满足这些要求的任何常规使用的化妆品或皮肤病学载体。这些载体可以由本领域普通技术人员容易地选择。在配制皮肤软膏时，本发明的药剂或药剂组合可以配制成油性烃基质、无水吸收基质、油包水吸收基质、水包油水可去除基质和/或水溶性基质。这些载体和赋形剂的实例包括(但不限于)保湿剂(即尿素)、二醇(即丙二醇)、醇(即乙醇)、脂肪酸(即油酸)、表面活性剂(即肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)、吡咯烷酮、单月桂酸甘油酯、亚砜、萜烯(即薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和聚合物如聚乙二醇。
软膏和乳膏可以例如用添加有合适的增稠和/或胶凝剂的水性或油性基质配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还将含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或着色剂。用于递送医药剂的透皮贴片的构建和使用在本领域中是众所周知的。参见例如美国专利No.5,023,252、4,992,445和5,001,139。这些贴剂可以构建用于医药剂的连续、脉动或按需递送。
可用于形成本发明的药物组合物和剂型的润滑剂包括(但不限于)硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(即花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂基乙酯、琼脂或其混合物。额外的润滑剂包括例如syloid硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶，或其混合物。润滑剂可任选地添加，其量小于药物组合物的约1重量％。
根据本发明的组合物可以是适于局部应用的任何形式，包括水性、水性-醇或油性溶液，洗剂或血清分散体，水性、无水或油性凝胶，通过将脂肪相分散在水相中而获得的乳液(O/W或水包油)，或者相反地(W/O或油包水)，微乳液或者微胶囊，离子和/或非离子型的微粒或脂质囊泡分散体。这些组合物可以根据常规方法制备。除了本发明的药剂之外，根据本发明的组合物的各种成分的量是本领域中常规使用的那些。这些组合物特别构成用于面部、用于手部、用于身体和/或用于粘膜或用于清洁皮肤的保护、治疗或护理乳膏、乳液、洗剂、凝胶或泡沫剂。所述组合物也可以由构成肥皂或清洁条的固体制剂组成。
本发明的组合物还可以含有化妆品和皮肤病学领域常见的佐剂，例如亲水性或亲脂性胶凝剂，亲水性或亲脂性活性剂，防腐剂，抗氧化剂，溶剂，香料，填充剂，防晒剂，气味吸收剂和染料。这些各种佐剂的量是在所考虑的领域中常规使用的量，并且例如是组合物总重量的约0.01％至约20％。根据其性质，这些佐剂可以引入脂肪相，引入水相和/或引入脂质囊泡中。
在另一个方面，眼部病毒感染可以用包含本发明的药剂或药剂组合的眼用溶液、悬浮液、软膏或插入物进行有效治疗。可以通过将活性成分溶解在诸如生理盐水、缓冲溶液等的无菌水溶液中，或通过在使用前将待溶解的粉末组合物组合而制备滴眼剂。可以选择其它媒介物，如本领域已知，包括但不限于：平衡盐溶液，盐水溶液，水溶性聚醚如聚乙二醇，聚乙烯如聚乙烯醇和聚维酮，纤维素衍生物如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，石油衍生物如矿物油和白凡士林，动物脂肪如羊毛脂，丙烯酸聚合物如羧基聚亚甲基凝胶，植物脂肪如花生油和多糖如葡聚糖，以及葡糖胺聚糖如透明质酸钠。如果需要，可以加入通常用于滴眼剂中的添加剂。这些添加剂包括等渗剂(即氯化钠等)，缓冲剂(即硼酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等)，防腐剂(即苯扎氯铵、苄索氯铵、氯丁醇等)，增稠剂(即糖类如乳糖、甘露糖醇、麦芽糖等；即透明质酸或其盐如透明质酸钠、透明质酸钾等；即粘多糖如硫酸软骨素等；即聚丙烯酸钠、羧基乙烯基聚合物、交联聚丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素或本领域技术人员已知的其它试剂)。
本发明组合物的组分的溶解性可以通过组合物中的表面活性剂或其它适当的共溶剂来增强。这些共溶剂包括聚山梨酸酯20、60和80，Pluronic F68、F-84和P-103，环糊精或本领域技术人员已知的其它试剂。这些共溶剂可以约0.01重量％至2重量％的水平使用。
本发明的组合物可以多剂量形式包装。在使用期间可以优选防腐剂以防止微生物污染。合适的防腐剂包括：苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯基乙基醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、Onamer M或本领域技术人员已知的其它试剂。在现有技术的眼科产品中，这种防腐剂可以0.004％至0.02％的水平使用。在本申请的组合物中，防腐剂，优选苯扎氯铵，可以0.001重量％至小于0.01重量％、即0.001重量％至0.008重量％、优选地约0.005重量％的水平使用。已经发现，0.005％的苯扎氯铵的浓度足以保护本发明的组合物免受微生物侵袭。
在另一个方面，耳朵的病毒感染可以用包含本发明的药剂或药剂组合的耳用溶液、悬浮液、软膏或插入物进行有效治疗。
在另一个方面，本发明的药剂以可溶而不是悬浮的形式递送，这允许对作用部位的更快速和定量的吸收。通常，诸如果冻、乳膏、洗剂、栓剂和软膏的制剂可以使区域更广泛地暴露于本发明的药剂，而呈溶液形式的制剂即喷雾剂提供更直接的短期暴露。
在与表面/局部应用有关的另一个方面，所述药物组合物可以包括一种或多种渗透增强剂。例如，制剂可以包含合适的固体或凝胶相载体或赋形剂，其增加渗透性或有助于本发明的药剂或药剂组合穿过渗透性屏障即皮肤的递送。这些渗透增强化合物中的许多是局部用制剂领域中已知的，并且包括例如水，醇(即萜烯如甲醇、乙醇、2-丙醇)，亚砜(即二甲亚砜、癸基甲基亚砜、十四烷基甲基亚砜)，吡咯烷酮(即2-吡咯烷酮、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-(2-羟基乙基)吡咯烷酮)，月桂氮酮，丙酮，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，四氢糠醇，L-α-氨基酸，阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂(即肉豆蔻酸异丙酯和月桂基硫酸钠)，脂肪酸，脂肪醇(即油酸)，胺，酰胺，氯贝酸酰胺，六亚甲基月桂酰胺，蛋白水解酶，α-红没药醇，d-柠檬烯，尿素和N,N-二乙基-间甲苯酰胺等。其它实例包括保湿剂(即尿素)、二醇(即丙二醇和聚乙二醇)、单月桂酸甘油酯、烷烃、烷醇、ORGELASE、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶和/或其它聚合物。在另一个方面，所述药物组合物将包括一种或多种这样的渗透增强剂。
在另一个方面，用于局部/表面应用的药物组合物可以包括一种或多种抗微生物防腐剂，例如季铵化合物、有机汞、对羟基苯甲酸酯、芳族醇、氯丁醇等。
胃肠病毒感染可以通过包含本发明的药剂或药剂组合的口服或直肠递送的溶液、悬浮液、软膏、灌肠剂和/或栓剂进行有效治疗。
呼吸道病毒感染可以用包含本发明的药剂或药剂组合的气雾剂溶液、悬浮液或干粉进行有效治疗。通过吸入施用特别可用于治疗肺的病毒感染，例如HRV感染。气雾剂可以通过呼吸系统或鼻孔施用。例如，本领域技术人员将认识到，本发明的组合物可以悬浮或溶解在适当的载体，即药学上可接受的推进剂中，并使用鼻喷雾剂或吸入剂直接施用于肺部。例如，可以将包含脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)的气雾剂制剂溶解、悬浮或乳化在推进剂或者溶剂和推进剂的混合物中，即以鼻喷雾剂或吸入剂形式施用。气雾剂制剂可以含有任何可接受的压力推进剂，例如本领域常规使用的化妆品或皮肤病学或药学上可接受的推进剂。
用于经鼻施用的气雾剂制剂通常是设计成以滴剂或喷雾剂施用于鼻孔的水溶液。鼻用溶液可以类似于鼻分泌物，因为它们通常是等渗的并且稍微缓冲以保持约5.5至约6.5的pH，但另外可以使用超出该范围的pH值。抗微生物剂或防腐剂也可以包括在制剂中。
用于吸入的气雾剂制剂和吸入剂可以设计成使得当通过鼻腔或口腔呼吸途径施用时，本发明的药剂或药剂组合被携带到受试者的呼吸树中。吸入溶液可以例如由雾化器施用。包括细粉状或液体药物的吸入或吹入可以作为药剂或药剂组合在推进剂中的溶液或悬浮液的药物气雾剂递送到呼吸系统，即有助于分配。推进剂可以是液化气体，包括卤代烃，例如碳氟化合物如氟化氯化烃、氢氯氟烃和氢氯烃，以及烃和烃醚。
可用于本发明的卤代烃推进剂包括其中所有氢被氟代替的碳氟化合物推进剂，其中所有氢被氯和至少一个氟代替的氯氟烃推进剂，含氢的碳氟化合物推进剂和含氢的氯氟烃推进剂。卤代烃推进剂描述于Johnson,美国专利No.5,376,359，1994年12月27日颁予；Byron等,美国专利No.5,190,029，1993年3月2日颁予；和Purewal等,美国专利No.5,776,434，1998年7月7日颁予。可用于本发明的烃推进剂包括例如丙烷、异丁烷、正丁烷、戊烷、异戊烷和新戊烷。烃的共混物也可以用作推进剂。醚推进剂包括例如二甲醚以及醚类。本发明的气雾剂制剂还可以包含多于一种的推进剂。例如，气雾剂制剂可以包含来自同一类别的一种以上的推进剂。例如，所述气雾剂制剂可以包含来自同一类别的一种以上的推进剂，例如两种或更多种碳氟化合物；或者来自不同类别的一种以上、两种以上、三种以上的推进剂，例如氟代烃和烃。本发明的药物组合物也可以用压缩气体，即惰性气体如二氧化碳、一氧化二氮或氮气来分配。
气雾剂制剂还可以包括其它组分，例如乙醇、异丙醇、丙二醇，以及表面活性剂或其它组分如油和洗涤剂。这些组分可用于稳定制剂和/或润滑阀组件。
气雾剂制剂可以在压力下包装，并且可以使用溶液、悬浮液、乳液、粉末和半固体制剂配制成气雾剂。例如，溶液气雾剂制剂可以包含本发明药剂如脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)在(基本上)纯的推进剂或推进剂和溶剂的混合物中的溶液。溶剂可用于溶解药剂和/或延缓推进剂的蒸发。可用于本发明的溶剂包括例如水、乙醇和二醇。可以使用合适溶剂的任何组合，任选地与防腐剂、抗氧化剂和/或其它气雾剂组分组合。
气雾剂制剂也可以是分散体或悬浮液。悬浮气雾剂制剂可以包含本发明的药剂或药剂组合(即脂肪酸合成途径抑制剂，即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)和分散剂的悬浮液。可用于本发明的分散剂包括例如脱水山梨糖醇三油酸酯、油醇、油酸、卵磷脂和玉米油。悬浮液气雾剂制剂还可以包括润滑剂、防腐剂、抗氧化剂和/或其它气雾剂组分。
气雾剂制剂可以类似地配制成乳液。乳液气雾剂制剂可以包括例如醇如乙醇、表面活性剂、水和推进剂，以及本发明的药剂或药剂组合，即脂肪酸合成途径，即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂。所用的表面活性剂可以是非离子型、阴离子型或阳离子型。乳液气雾剂制剂的一个实例包含例如乙醇、表面活性剂、水和推进剂。乳液气雾剂制剂的另一个实例包含例如植物油、单硬脂酸甘油酯和丙烷。
本发明的化合物可配制成以栓剂形式施用。首先将低熔点蜡，例如甘油三酯、脂肪酸甘油酯、Witepsol S55(德国Dynamite Nobel Chemical的商标)或可可脂的混合物熔化，并且将活性组分例如通过搅拌均匀分散。然后将熔融的均质混合物倒入适宜尺寸的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可以配制用于阴道施用。阴道栓、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂除了活性成分以外还含有本领域中已知为适当的这些载体。
另外设想，本发明的化合物可以可释放地附着到生物相容性聚合物上，用于供局部、眼内、眼周或全身施用的插入物其上、其中或附着至其的持续释放制剂中。来自生物相容性聚合物的受控释放也可与水溶性聚合物一起使用以形成可滴注的制剂。来自生物相容性聚合物(例如PLGA微球体或纳米球体)的受控释放也可用于适合眼内植入或注射以供持续释放施用的制剂中。可以使用任何合适的可生物降解和生物相容性的聚合物。
适用于本发明中的药物组合物包括其中活性成分以有效量，即以在具有至少一种病毒感染的宿主中或在具有癌症的受试者中达到治疗和/或预防益处的有效量存在的组合物。对特定应用有效的实际量将取决于所治疗的一种或多种病状，受试者的状况，制剂和施用途径以及本领域技术人员已知的其它因素。根据本文的公开内容，确定脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)的有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，并且将使用常规优化技术来确定。
用于人类的有效量可以从动物模型确定。例如，可以配制用于人类的剂量以实现已被发现在动物中有效的循环、肝脏、局部和/或胃肠道浓度。本领域技术人员可以确定供人类使用的有效量，特别是根据本文所述的动物模型实验数据。基于动物数据和其它类型的类似数据，本领域技术人员可以确定适合于人类的本发明的组合物的有效量。
当涉及本发明的药剂或药剂组合时的有效量将通常是指由医学或制药领域中的任何各种管理或咨询组织(即FDA、AMA)或者由制造商或供应商推荐或批准的剂量范围、施用模式、制剂等。
此外，可以基于体外实验结果来确定脂肪酸合成途径抑制剂(即FASN基因表达或FASN蛋白活性的抑制剂)的适当剂量。例如，药剂在抑制脂肪酸合成途径组分(即FASN基因表达或FASN蛋白活性)中的体外效力提供了可用于开发有效体内剂量以获得类似生物效应的信息。
在另一个方面，本发明的药剂的施用可以是间歇的，例如每两天一次、每三天一次、每五天一次、每周一次、每月一次或两次等施用。在另一个方面，用量、形式和/或不同形式的用量可以在不同施用时间变化。
本领域技术人员将能够监测患者中特定药剂的施用效果。例如，HIV病毒载量水平可以通过本领域的标准技术来测定，例如测量CD4细胞计数，和/或如通过PCR检测的病毒水平。其它技术对于本领域技术人员将是显而易见的。
现在已大致描述了各个方面和本发明的方面，其通过参考以下实施例将更容易理解，除非特别指出，否则所述实施例是通过说明的方式提供的，而不旨在进行限制。
实施例
本公开通过以下实施例进一步说明，其不被解释为将本公开的范围或精神限制于本文所述的具体程序。应当理解，提供这些实施例以说明某些实施方案，并且由此并不意图限制本公开的范围。应当进一步理解，在不脱离本公开的精神和/或所附权利要求的范围的情况下，可以诉诸于本领域技术人员可能想到的各种其它实施方案、修改和其等同物。
实施例1-通过本公开的化合物进行FASN抑制
FASN生物化学活性的测定：从SKBr3细胞中分离FASN酶。SKBr3是具有高水平FASN表达的人类乳腺癌细胞系。据估计，FASN在该细胞系中包含约25％的胞质蛋白。将SKBr3细胞在杜恩斯均质器中均质化，然后在4℃下离心15分钟以去除颗粒物质。然后分析上清液的蛋白质含量，稀释至适当的浓度，并用于测量FASN活性。通过蛋白质印迹分析证实FASN的存在。从SKBr3细胞分离FASN的类似方法描述于Teresa,P.等,(《临床癌症研究(Clin.CancerRes.)》,2009；15(24),7608-7615)中。
通过测量NADPH氧化或在脂肪酸合成酶反应期间释放的含硫醇的辅酶A(CoA)的量来测定SKBr3细胞提取物的FASN活性。染料CPM(7-二乙基氨基-3-(4'-马来酰亚胺基-苯基)-4-甲基香豆素)含有硫醇反应性基团，其在与CoA的巯基反应时增加其荧光发射。表1中所示的生物化学活性是通过Chung C.C.等,(《测定法和药物开发技术(Assay and DrugDevelopment Technologies)》,2008,6(3),361-374)中所述的程序使用CoA释放的荧光测量来测定的。
实施例2-抗病毒活性
使用HCV1b复制子系统评估式(I-Z)的抗病毒活性：
使用ET(luc-ubi-neo/ET)细胞系，携带具有稳定荧光素酶(Luc)报告基因和三种细胞培养适应性突变的HCV复制子的Huh7人类肝癌细胞系来构建复制子(Pietschmann等,(2002)《病毒学杂志(J.Virol.)》,76:4008-4021)。HCV复制子抗病毒评估测定研究了六种半对数浓度下化合物的影响。每次操作中包括人类干扰素α-2b作为阳性对照化合物。将ET系的亚汇合培养物接种到专用于分析细胞数(细胞毒性)或抗病毒活性的96孔板中，第二天将药物加入适当的孔中。72小时后，当细胞仍处于亚汇合状态时，对细胞进行处理。测定EC50(将复制子分别抑制50％和90％的浓度)、IC50(细胞活力降低50％的浓度)和SI(选择性指数：IC50/EC50)值。通过TaqMan RT-PCR以HCV RNA复制子衍生的Luc活性或HCV RNA评估HCVRNA复制子水平。使用两种方法来估计细胞计数(细胞毒性)。当使用Luc测定系统时，使用比色CytoTox-1细胞增殖测定(Promega)来估计细胞数，而通过TaqMan RT-PCR测定的核糖体RNA(rRNA)水平用作基于RNA的测定法中的细胞数量的指示。结果汇总列于下表2中。
表2.
方法 复制子EC50(μM) 细胞IC50(μM) 选择性指数
荧光素酶活性 0.017 >32 >1882
TaqMan RT-PCR 0.105 >100 >952
实施例3-FASN抑制与HCV抑制相关
使用HCV复制子系统测量本公开的15种化合物(编号与表1中的化合物相关)的抗病毒活性。按照公开的方法(Lohmann等,(1999)《科学(Science)》,285(5424):110-113；Lohmann等,(2001)《病毒学杂志(J.Virol.)》,75(3):1437-1449；和Qi等,(2009)《抗病毒研究(Antiviral Res.)》,81(2):166-173)，使用通过G418选择的Huh7，建立复制子细胞系1b(HCV1b/Luc-Neo复制子(整合有萤火虫基因的1b Con1))。使用合成基因片段组装复制子。GT1b系具有PV-EKT，并携带3个适应性突变E1202G(NS3)、T1280I(NS3)、K1846T(NS4B)，并且骨架是Con1。培养基为：
a)DMEM，补充有10％FBS、G418(250μg/ml)、链霉素(100μg/ml)/青霉素(100U/ml)、L-谷氨酰胺(100×)、NEAA(100×)
b)如下制备的培养基：
i)500ml DMEM培养基(Gibco，目录#11960-077)
ii)57ml胎牛血清(Gibco，目录#16140-071)
iii)5.7ml青霉素-链霉素(Gibco，目录#15140-122)
iv)5.7ml MEM非必需氨基酸(Gibco，目录#111140-050)
v)5.7ml L-谷氨酰胺(Gibco，目录#125030-081)
vi)574.1ml培养基+2.87ml 50mg/ml G418[最终0.25mg/ml](Gibco，目录#10131-027)
将化合物溶解在DMSO中以提供10mM储备液或从储备DMSO溶液使用。将化合物稀释以产生10点半对数(3.16倍)系列稀释液，用于一式两份地在加上DMSO的384孔板(Echo合格384孔PP(Labcyte，目录#P-05525))中测定。该实验在三个不同的日子重复三次。
当汇合度达到90％-100％时收集细胞。将细胞浓度调节至8×104个细胞/毫升，并加入到384孔白色测定微量培养板(组织培养处理，Greiner，目录#781080)中以达到2,000个细胞/孔的最终细胞密度。将板在5％CO2和37℃下温育72小时。
温育72小时后，准备Bright-Glo荧光素酶试剂(Promega，目录#E2650)和CellTiter Flo(Promega，目录#G6080/1/2)，并储存在黑暗中，同时平衡至室温。经处理的细胞同样平衡至室温。将10μL Cell Titer Flo加入到化合物处理的细胞的每个孔中，并在微量滴定板中温育约0.5小时。使用Envision读取器(可获自Perkin Elmer)测量细胞活力以估计细胞毒性。将30μL萤火虫荧光素酶底物加入到每个孔中，并测量化学发光作为HCV复制程度的指标。
使用以下等式计算抗复制子活性(抑制％)：
使用以下等式计算细胞毒性：
如下表3和图1中所示，确定FASN抑制效能与抗病毒活性之间存在相关性。注意到，所述化合物都不引起显著的细胞毒性。
表3
实施例4-FASN抑制剂保留针对赋予直接作用抗病毒剂抗药性的HCV突变体的活性
治疗丙型肝炎的主要挑战之一是响应于直接作用抗病毒剂的抗药性的快速出现。当病毒产生支持必要病毒功能但防止抗病毒剂结合的点突变体时，通常会导致抗药性。对于三种FASN抑制剂(化合物55、20和70)测试了其抑制赋予代表性抗病毒剂抗药性的HCV突变体的能力。将这些突变体中的每一个引入到基于含有PVIRES-荧光素酶Ubi-Neo基因并携带1个适应性突变(S2204I)的Con1骨架的GT1b构建体中。(Lohmann等,(1999)《科学(Science)》,285(5424):110-113；Lohmann等,(2001)《病毒学杂志(J.Virol.)》,75(3):1437-1449；和Qi等,(2009)《抗病毒研究(Antiviral Res.)》,81(2):166-173)。通过实施例3中描述的方法测量抗病毒活性。
所研究的突变示于下表4中。
表4.所研究的突变
已知的NS4B变构抑制剂(化合物A)、已知的NS5A抑制剂(化合物B)、已知的非核苷NS5B抑制剂(化合物C)、已知的NS3/NS4A蛋白酶抑制剂(化合物D)和已知的核苷NS5B抑制剂(化合物E)与本公开的FASN抑制剂并行测试，以证实抗药性突变的表现。
各种化合物针对一组突变体的抗病毒EC50以及相对于GT1b野生型复制子的EC50相对变化示于下文。正常测定偏差为±3-4倍。超出该范围之外的EC50变化意味着抗药性，并以粗体显示。3种FASN抑制剂在整个突变体组中保留活性，而直接作用的抗病毒剂显示出针对在其相应结合位点中的突变的抗药性。
表5.抗病毒EC50
表6.相对于野生型的EC50变化倍数
实施例5-可用于组合疗法中的FASN抑制剂
本实施例描述式(V-K)化合物与IFN-α、利巴韦林、化合物B、C、D和E的组合针对HCVGT1b复制子细胞系的体外抗病毒活性和细胞毒性。
材料：
病毒：使用合成基因片段组装GT1b复制子质粒。所述复制子基因组含有PVIRES-荧光素酶Ubi-Neo基因片段并携带1个适应性突变(S22041)，并且骨架是Con1。复制子GT1b细胞系通过以下公开方法建立。
培养基和试剂：下表7提供关于本实施例中使用的培养基试剂的细节。
表7.培养基试剂的列表
试剂 供应商 目录编号
二甲亚砜(DMSO) Sigma 目录#34869-100ML
DMEM Invitrogen 目录#11960-044
胎牛血清(FBS) Gibco 目录#16140
青霉素-链霉素 Invitrogen 目录#15140-122
MEM非必需氨基酸 Invitrogen 目录#11140-050
L-谷氨酰胺 Invitrogen 目录#25030-081
G418(遗传霉素) Gibco 目录#10131-027
胰蛋白酶/EDTA Invitrogen 目录#25200-072
DPBS/改良 Hyclone SH30028.01B
96孔细胞板 Greiner 目录#655090
CellTiter-FluorTM Promega 目录#G6082
Bright-Glo Promega 目录#E264B
分析仪器：使用以下分析仪器来进行本实施例的测定：
·POD-810
·Topcount(PE)
·Envision(PE)
·Multidrop(Thermo)
方法：
用于单一化合物测试的化合物板的制备：化合物以干粉供应，并在DMSO中重配以生成储备溶液。使用POD-810系统产生10点半对数(3.16倍)系列稀释液，以用于96孔板中的测定。每种化合物的最高测试浓度详述于表8中。
测定方案(单一化合物)：每种化合物用3.16倍(半对数)连续稀释液进行测定，10种浓度，加上DMSO，一式两份。收集HCV复制子GT1b细胞并调整至8E+04个细胞/毫升的细胞浓度。使用Multidrop以100μL/孔接种到96孔测定微板中，以达到8000个细胞/孔的最终细胞密度。将板在5％CO2、37℃下温育72小时。
在72小时温育结束时，测量抗病毒活性和细胞毒性。准备Bright-Glo荧光素酶试剂和Cell Titer Flo并储存在黑暗中，同时平衡至室温。同样使细胞板平衡至室温。使用Multidrop将20μL Cell Titer Flo加入到经化合物处理的细胞和不含化合物的细胞的每个孔中。将板温育1小时，并且在Envision读数器上测量细胞活力以进行细胞毒性计算。向每个孔中加入50微升的萤火虫荧光素酶底物，温育2分钟，并且测量化学发光以进行EC50计算。
使用以下等式计算抗复制子活性(抑制％)：
抑制％＝[1-((化合物-背景)/(DMSO-背景))×100]。
用于双化合物组合研究的测试化合物和测定设置：在该分析中也使用了在单一化合物测试中使用的化合物的DMSO储备液。组合稀释矩阵由POD-810在96孔测定微板中生成。使用POD-810系统生成呈矩阵格式的7点、2倍连续稀释。每种化合物的最大测试浓度详述于下。
表8.在单一药剂和组合研究中测试的化合物的预期活性和上限浓度
式(V-K)化合物单独地和与表9中详述的化合物组合进行测试。每种化合物也作为单一药剂单独地测试。
表9.用于体外评估的化合物的组合。
测定设置(双药物组合)：每种化合物用2倍连续稀释测定，7种浓度，呈矩阵格式，加上单独每种药物。收集HCV复制子GT1b细胞并调节至8E+04个细胞/毫升的细胞浓度。使用Multidrop以100μL接种到96孔测定微板中以达到8000个细胞/孔的最终细胞密度。将板在5％CO2、37℃下温育72小时。
在72小时温育结束时，测量抗病毒活性和细胞毒性。准备Bright-Glo荧光素酶试剂和Cell Titer Flo并储存在黑暗中，同时使其平衡至室温。同样使细胞板平衡至室温。使用Multidrop将20μL Cell Titer Flo加入到经化合物处理的细胞和不含化合物的细胞的每个孔中。将板温育1小时，并且在Envision读数器上测量细胞活力以进行细胞毒性计算。然后从板中移出液体，此后向每个孔中加入50μL PBS和50μL萤火虫荧光素酶底物溶液，在2分钟温育期后，测量化学发光(用于HCV复制计算)。使用MacSynergyTM II分析数据。
测定结果：
化合物的活性和细胞毒性。EC50和CC50值汇总于下表10中。
表10.每种测试化合物的EC50和CC50
组合效应。使用MacSynergyTM II计算化合物对的组合效应并且那些结果汇总于下表11中。
表11.化合物对的组合效应的汇总
*所述组合都不造成细胞毒性。
结论
表12中汇总的化合物对的Z因子指示测定质量优于QC标准。
表12.化合物对的Z因子的汇总
组合矩阵中的单独化合物的EC50值(汇总于表13中)与表10中对于单一化合物抑制获得的EC50数据一致。
表13.化合物组合中的单剂量的EC50的汇总
式(V-K)化合物与代表多种机制的药剂组合，证实具有加和性抗病毒活性而无增强的细胞毒性。这些结果汇总于下表14中。
表14.与式(V-K)化合物具加和性的抗病毒机制的汇总。术语“直接作用抗病毒”(“DAA”)是指结合并抑制病毒蛋白而非宿主蛋白的化合物。
分子 机制 种类
IFN-α 细胞防御 宿主
RBV 多种 宿主
化合物D HCV蛋白酶 DAA
化合物B NS5A抑制剂 DAA
化合物C NS5B抑制剂 DAA
化合物E NS5B抑制剂 DAA
IFN-α和RBV代表治疗丙型肝炎感染的现行护理标准，并且最近已经批准了HCV蛋白酶抑制剂特拉匹韦和波普瑞韦。与IFN-α和RBV组合的加和性抗病毒活性和无增强细胞毒性进一步表明，本发明的化合物不会干扰关键宿主过程如细胞防御(IFN-α)或胍核苷酸生物合成(RBV)。因此，如果以与现行护理标准的组合方案施用，则本发明的化合物如式(V-K)化合物应当是治疗上有用的。此外，用化合物B、化合物C和化合物E观察到的加和性抗病毒活性表明，本发明的分子如式(V-K)化合物可以与目前在开发中的靶向较新机制的药剂(即NS5A和NS5B抑制剂)有效地组合。
实施例6-抗肿瘤活性-多重细胞毒性测定
细胞在37℃下在5％CO2的湿润气氛中，在RPMI1640、10％FBS、2mM L-丙氨酰基-L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠或特殊培养基中生长。将细胞接种到384孔板中，并在37℃下在5％CO2的湿润气氛中温育。细胞接种24小时后加入化合物。同时，生成零时未处理的细胞板。
72小时温育期后，将细胞固定并用荧光标记的抗体和核染料染色以允许细胞核、凋亡细胞和有丝分裂细胞的可视化。使用抗活性半胱天冬酶-3抗体检测凋亡细胞。使用抗磷酸-组蛋白-3抗体检测有丝分裂细胞。
化合物以半对数(3.16倍)增量连续稀释，并从样品信息章节中规定的最高测试浓度在最终测定浓度为0.1％的DMSO中测定超过10种浓度。使用GE Healthcare IN Cell分析仪1000进行自动荧光显微镜检查，并用4X物镜采集图像。
使用InCell分析仪1000 3.2获取12位tiff图像，并使用Developer Toolbox 1.6软件进行分析。使用非线性回归计算EC50和IC50值，以将数据拟合为S型4点4参数单位点剂量反应模型，其中：y(拟合)＝A+[(B-A)/(1+((C/x)^D))]。使用基于自定义数据缩减引擎MathIQ的软件(AIM)进行曲线拟合、EC50/IC50计算和报告生成。
多重细胞毒性测定使用基于细胞图像的分析技术，其中将细胞固定并用荧光标记的抗体和核染料染色以使细胞核以及凋亡细胞和有丝分裂细胞可视化。使用抗活性半胱天冬酶-3抗体检测凋亡细胞。使用抗磷酸-组蛋白-3抗体检测有丝分裂细胞。
通过掺入的核染料的信号强度来测量细胞增殖。细胞增殖测定输出被称为相对细胞计数。为了确定细胞增殖终点，使用以下公式将细胞增殖数据输出转化为对照百分比(POC)：
POC＝相对细胞计数(化合物孔)/相对细胞计数(媒介物孔)×100
使用零时未处理的板来确定72小时测定期间的倍增数：72小时内的倍增数＝LN[细胞数(72小时终点)×细胞数(零时)]/LN(2)。每个生物标志物的输出是每个孔中归一化为相对细胞计数的相比于媒介物背景的增加倍数。
激活的半胱天冬酶-3标志物标记从早期到晚期细胞凋亡的细胞。输出显示为每个孔中归一化为相对细胞计数的凋亡细胞相比于媒介物背景的增加倍数。在半胱天冬酶-3信号中引起5倍诱导的测试化合物的浓度表明显著的细胞凋亡诱导。从半胱天冬酶3诱导分析中消除浓度高于相对细胞计数IC95的孔。
磷酸-组蛋白-3标志物标记有丝分裂细胞。输出显示为每个孔中归一化为相对细胞计数的有丝分裂细胞相比于媒介物背景的诱导倍数。当有丝分裂细胞信号相比于背景的诱导倍数为约1时，对细胞周期“无影响”。磷酸-组蛋白-3信号相比于媒介物背景的两倍或更多倍增加表明测试化合物显著诱导有丝分裂阻滞。
仅当细胞毒性水平低于测量的相对细胞计数IC95时，磷酸-组蛋白-3信号的2倍或更多倍的降低可能表明G1/S阻滞。当在高于相对细胞计数IC95的浓度下观察到磷酸-组蛋白-3信号的2倍或更多倍的降低时，有丝分裂细胞计数的减少最有可能是由于更一般的细胞毒性作用而不是真正的G1/S相阻滞。根据磷酸-组蛋白-3分析消除浓度高于相对细胞计数IC95的孔。
通过相对细胞计数测量的细胞增殖是阳性反应的标准。
细胞凋亡：
激活的半胱天冬酶-3信号增加>5倍指示细胞凋亡反应
有丝分裂：
磷酸-组蛋白-3的>2倍增加指示有丝分裂阻滞
磷酸-组蛋白-3的<2倍降低指示G1/S阻滞
表15.结果
虽然本文已经示出和描述了本发明的优选方面，但是对于本领域技术人员显而易见的是，这些方面仅通过举例的方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员将会想到许多变更、变化和取代。应当理解，在实施本发明时可以使用本文所述的本发明的各方面的各种替代方案。以下权利要求旨在限定本发明的范围，并且从而涵盖在这些权利要求及其等同物的范围内的方法、化合物和结构。
本说明书中引用的所有出版物和专利申请通过引用并入本文，如同每个单独的出版物或专利申请被明确地和单独地指示通过引用并入一样。
等同物
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文具体描述的具体实施方案的众多等同物。这样的等同物旨在涵盖于以下权利要求的范围内。

Claims (95)

1.一种式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R24是C1-C4直链或支链烷基或者-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中t是0或1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R21是卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R3是H或卤素。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中L1和L2都是N。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R24是-(C1-C2烷基)t-O-(C1-C2烷基)，其中t是0或1。
10.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其中R21是C3-C5环烷基，R22是C1-C2烷基并且R24是C1-C2烷基。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中R21是环丁基，R22是C1-C2烷基并且R24是C1-C2烷基。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述的化合物，其中R21是环丁基。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的化合物，其中R3是H或F。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物，其中R1是-CN。
15.根据权利要求1至13中的任一项所述的化合物，其中R1是-CF3。
16.根据权利要求1至6中的任一项所述的化合物，其中R22是H、甲基或乙基。
17.根据权利要求16所述的化合物，其中R22是H。
18.根据权利要求1至16中的任一项所述的化合物，其中R22是甲基。
19.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基。
20.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1和L2是N，并且R24是甲氧基或乙氧基。
21.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是CH，L2是N，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
22.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，L1是N，L2是CH，并且R24是甲基、乙基、羟甲基、甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
23.根据权利要求1所述的化合物，其具有选自以下的式：
24.一种式(X)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
L3是C(R60)2、O或NR50；
每个R60独立地是H、-OH、-CN、-Ot-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)或-C(O)-N(R601)2，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
每个R50独立地是H、-C(O)-Ot-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C3-C5环状烷基)(-C3-C5环状烷基任选地含有氧或氮杂原子)、-C(O)-N(R501)2、C1-C4直链或支链烷基，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
n是1、2或3；
m是1或2；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；
每个R26独立地是-OH、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)、-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)、-C(O)-Ot-(C1-C4烷基)或-C(O)-N(R501)2，其中：
t是0或1，并且
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
s是0、1或2；
每个R601和R501独立地是H或者C1-C4直链或支链烷基；并且
其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个任选地接合以成环，其中R26、R60、R50、R501和R601中的两个可以是两个R26、两个R60、两个R50、两个R501或两个R601。
25.根据权利要求24所述的化合物，其中R21是卤素、C1-C4直链或支链烷基或C3-C5环烷基。
26.根据权利要求24至25中的任一项所述的化合物，其中R3是H或卤素。
27.根据权利要求24至26中的任一项所述的化合物，其中R1是-CN或C1-C2卤烷基。
28.根据权利要求24至27中的任一项所述的化合物，其中R3是H或F。
29.根据权利要求24至28中的任一项所述的化合物，其中R1是-CN。
30.根据权利要求24至28中的任一项所述的化合物，其中R1是-CF3。
31.根据权利要求24至30中的任一项所述的化合物，其中n是1。
32.根据权利要求24至30中的任一项所述的化合物，其中n是2。
33.根据权利要求24至32中的任一项所述的化合物，其中m是1。
34.根据权利要求24至32中的任一项所述的化合物，其中m是2。
35.根据权利要求24至34中的任一项所述的化合物，其中R21是C1-C2烷基或C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
36.根据权利要求24至35中的任一项所述的化合物，其中R21是C3-C5环烷基并且R22是C1-C2烷基。
37.根据权利要求24至30中的任一项所述的化合物，其中n是2，m是1，L3是-N-C(O)-O-(C1-C2烷基)。
38.根据权利要求24至29中的任一项所述的化合物，其中L3是NR50；R50是C1-C2烷基；R21是环丁基；R22是H或甲基；R3是H；R1是-CN；m是2并且n是1或2。
39.根据权利要求24至30中的任一项所述的化合物，其中n是2，m是1，L3是O并且s是0。
40.根据权利要求24至34中的任一项所述的化合物，其中R22是H、甲基或乙基。
41.根据权利要求24至37中的任一项所述的化合物，其中R22是甲基。
42.根据权利要求24至34中的任一项所述的化合物，其中R22是H。
43.根据权利要求24所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n是2并且L3是NR50，其中R50是甲基或乙基。
44.根据权利要求24所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是甲基，n是2并且L3是O。
45.根据权利要求24所述的化合物，其具有选自以下的式：
46.一种化合物，其具有式(VI-J)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是H、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R35是-C(O)-R351、-C(O)-NHR351、-C(O)-O-R351或S(O)2R351；并且
R351是C1-C6直链或支链烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
47.根据权利要求46所述的化合物，其中R3是H或卤素。
48.根据权利要求46或47所述的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
49.根据权利要求46至48中的任一项所述的化合物，其中R22是C1-C2烷基。
50.根据权利要求46至49中的任一项所述的化合物，其中R21是环丁基并且R22是C1-C2烷基。
51.根据权利要求46至49中的任一项所述的化合物，其中R21是环丁基。
52.根据权利要求46至51中的任一项所述的化合物，其中R3是H或F。
53.根据权利要求46至52中的任一项所述的化合物，其中R1是-CN。
54.根据权利要求46至52中的任一项所述的化合物，其中R1是-CF3。
55.根据权利要求46至48中的任一项所述的化合物，其中R22是H、甲基或乙基。
56.根据权利要求46至48中的任一项所述的化合物，其中R22是H。
57.根据权利要求46至54中的任一项所述的化合物，其中R22是甲基。
58.根据权利要求46至57中的任一项所述的化合物，其中R35是-C(O)-NHR351。
59.根据权利要求58所述的化合物，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
60.根据权利要求59所述的化合物，其中R351是(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基或(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基。
61.根据权利要求46所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-NHR351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
62.根据权利要求46至57中的任一项所述的化合物，其中R35是-C(O)-O-R351。
63.根据权利要求62所述的化合物，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
64.根据权利要求63所述的化合物，其中R351是(R)-3-四氢呋喃基或(S)-3-四氢呋喃基。
65.根据权利要求46所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是C3-C4环烷基，R22是H，R35是-C(O)-O-R351，其中R351是异丙基、异丁基、(R)-3-四氢呋喃基、(S)-3-四氢呋喃基、(R)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(S)-(四氢呋喃-2-基)甲基、(R)-四氢-2H-吡喃-3-基或(S)-四氢-2H-吡喃-3-基。
66.根据权利要求46所述的化合物，其具有选自以下的式：
67.一种化合物，其具有式(XI)：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是H、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是环丁基、氮杂环丁烷-1-基或环丙基；
R22是H、卤素、C1-C2烷基；并且
R351是C1-C2烷基或C2-O-(C1或C2烷基)。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中R3是H或卤素。
69.根据权利要求67所述的化合物，其中R1是卤素、-CN或C1-C2卤烷基。
70.根据权利要求67所述的化合物，其中R21是C3-C4环烷基并且R22是C1-C2烷基。
71.根据权利要求67至70中的任一项所述的化合物，其中R21是环丁基并且R22是C1-C2烷基。
72.根据权利要求67至70中的任一项所述的化合物，其中R21是环丁基。
73.根据权利要求67至72中的任一项所述的化合物，其中R3是H或F。
74.根据权利要求67至73中的任一项所述的化合物，其中R1是-CN。
75.根据权利要求67至73中的任一项所述的化合物，其中R1是-CF3。
76.根据权利要求67至70所述的化合物，其中R22是H、甲基或乙基。
77.根据权利要求67至70所述的化合物，其中R22是H。
78.根据权利要求67至76中的任一项所述的化合物，其中R22是甲基。
79.根据权利要求67所述的化合物，其中R1是-CN，每个R2是H，R3是H或F，R21是环丁基，R22是甲基并且R351是甲基或乙基。
80.根据权利要求67所述的化合物，其具有选自以下的式：
81.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至80所述的化合物中的任一种和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
82.一种治疗受试者中的病毒感染的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至80所述的化合物中的任一种。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述病毒感染是丙型肝炎感染。
84.根据权利要求82所述的方法，其中所述病毒感染是呼吸道病毒感染。
85.根据权利要求84所述的方法，其中所述呼吸道病毒选自RSV、CMV、Flu、PIV3、HSV1/2、HRV16和Cox A24。
86.一种治疗受试者中以脂肪酸合成酶功能失调为特征的病状的方法，其通过向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至80所述的化合物中的任一种来实现。
87.一种治疗受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1至80所述的化合物中的任一种。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述癌症选自乳腺癌；套细胞淋巴瘤；肾细胞癌；急性骨髓性白血病(AML)；慢性骨髓性白血病(CML)；弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)；肉瘤；横纹肌肉瘤；卵巢癌；子宫内膜肿瘤；非小细胞肺癌(NSCLC)；小细胞、鳞状细胞、大细胞和腺癌；肺癌；结肠癌；结肠直肠肿瘤；KRAS突变结肠直肠肿瘤；胃癌；肝细胞肿瘤；肝脏肿瘤；原发性黑素瘤；胰腺癌；前列腺癌；甲状腺癌；滤泡性甲状腺癌；间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)；错构瘤、血管髓性脂肪瘤、TSC相关性和散发性淋巴管平滑肌瘤病：考登氏病(多发性错构瘤综合征)；硬化性血管瘤；Peutz-Jeghers综合征(PJS)；头颈癌；神经纤维瘤病；黄斑变性；黄斑水肿；骨髓性白血病；系统性红斑狼疮；和自身免疫性淋巴细胞增生综合征(ALPS)。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌或结肠癌。
90.根据权利要求89所述的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
91.根据权利要求89所述的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
92.一种治疗受试者中以脂肪酸合成酶途径失调为特征的病状的方法，其通过向所述受试者施用治疗有效量的以下来实现：
(i)第一治疗剂，其中所述第一治疗剂是式(IX)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
R1是H、-CN、卤素、C1-C4直链或支链烷基、-O-(C3-C5环烷基)、-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；并且
当R1不是H、-CN或卤素时，它任选地被一个或多个卤素取代；
每个R2独立地是氢、卤素或者C1-C4直链或支链烷基；
R3是H、-OH或卤素；
R21是H、卤素、C1-C4直链或支链烷基、C3-C5环烷基，其中所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
R22是H、卤素或C1-C2烷基；
R24是H、C1-C4直链或支链烷基、-(C1-C4烷基)t-OH、-(C1-C4烷基)t-Ot-(C3-C5环烷基)或-(C1-C4烷基)t-O-(C1-C4直链或支链烷基)，其中：
t是0或1；
所述C3-C5环烷基任选地包括氧或氮杂原子；
L1是CR23或N；
L2是CH或N；
L1或L2中的至少一个是N；并且
R23是H或者C1-C4直链或支链烷基；和
(ii)第二治疗剂。
93.根据权利要求92所述的方法，其中所述第二治疗剂是选自以下的癌症治疗剂：太平洋紫杉醇、多柔比星、长春新碱、放线菌素D、六甲蜜胺、天冬酰胺酶、博来霉素、白消安、卡巴他赛、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、柔红霉素、多西他赛、表柔比星、依托泊苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、伊立替康、洛莫司汀、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托蒽醌、奥沙利铂、丙卡巴肼、类固醇、链脲霉素、泰索帝、替莫唑胺、硫鸟嘌呤、塞替派、拓优得、托泊替康、曲奥舒凡、尿嘧啶替加氟、长春碱、长春地辛、纳武单抗、派姆单抗、MPDL3280A、MEDI4736、奥拉帕尼、埃罗替尼、耐昔妥珠单抗、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、拉帕替尼、克唑替尼、卡博替尼、昂纳图单抗、雷莫芦单抗、贝伐单抗、恩杂鲁胺、阿比特龙、他莫昔芬、考比替尼、维罗非尼、依维莫司、拉帕替尼、曲妥珠单抗、贺疾灵、西罗莫司、阿伐他汀、多吉美、索坦、依西美坦、弗隆、恩杂鲁胺、比卡鲁胺、达拉菲尼和威罗菲尼。
94.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述第一治疗剂和第二治疗剂是以相同的剂量单位施用的。
95.根据权利要求92或93所述的方法，其中所述第一治疗剂和第二治疗剂是以不同的剂量单位施用的。
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