JP2018508547A - 脂質合成の複素環式調節因子 - Google Patents
脂質合成の複素環式調節因子 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018508547A JP2018508547A JP2017549031A JP2017549031A JP2018508547A JP 2018508547 A JP2018508547 A JP 2018508547A JP 2017549031 A JP2017549031 A JP 2017549031A JP 2017549031 A JP2017549031 A JP 2017549031A JP 2018508547 A JP2018508547 A JP 2018508547A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- virus
- cycloalkyl
- halogen
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *C(CC1)(CCN1C(c1cc(C(NC(*)=C)=II)c(*)cc1*)=O)c1cc(*)c(*)c(*)c1 Chemical compound *C(CC1)(CCN1C(c1cc(C(NC(*)=C)=II)c(*)cc1*)=O)c1cc(*)c(*)c(*)c1 0.000 description 7
- BCJPTUSEXOLHJM-UHFFFAOYSA-N CC(C)c1n[nH]c(Nc2c(C)ccc(C(N(CC3)CCC3c(cc3)ccc3C#N)=O)c2)n1 Chemical compound CC(C)c1n[nH]c(Nc2c(C)ccc(C(N(CC3)CCC3c(cc3)ccc3C#N)=O)c2)n1 BCJPTUSEXOLHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISGUNICEFXSYQP-UHFFFAOYSA-N CCc1n[nH]c(Nc2cc(C(N(CC3)CCC3c(cc3)ccc3C#N)=O)ccc2C)n1 Chemical compound CCc1n[nH]c(Nc2cc(C(N(CC3)CCC3c(cc3)ccc3C#N)=O)ccc2C)n1 ISGUNICEFXSYQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/451—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. glutethimide, meperidine, loperamide, phencyclidine, piminodine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本出願は、2015年3月19日に出願された米国仮出願第62/135,631号の利益及び優先権を主張し、この内容全体が、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、水素またはC1〜6アルキルであり、R’が、水素、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
Aが、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
R17及びR18が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
nが、1または2であり、
mが、0または1である。
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、水素またはC1〜6アルキルであり、R’が、水素、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
L及びDが、各々独立して、CまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
R17及びR18が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
nが、1または2であり、
mが、0または1である。
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、水素またはC1〜6アルキルであり、R’が、水素、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
Qが、CまたはNであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはQがNである場合、R3が不在であり、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
R17及びR18が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
R19が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、または2であり、
mが、0または1である。
L1、L2、L3、L4、及びAが、各々独立して、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R23が、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNである場合、不在であるか、またはR23及びR24が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
R24が、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであるか、またはR23及びR24が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
R26が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R25が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
L7が、NまたはOであり、L7がOである場合、R30が不在であり、
Aが、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R29及びR30が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、−R48C(=O)R47であるか、またはR29及びR30が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、L7がOである場合、R30が不在であり、
R46及びR47が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R48が、アルキルであるか、または不在であり、
R31が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
vが、0または1である。
L13、L14、L15、及びAが、各々独立して、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R34が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり、
R35が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R36が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、H、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R35が、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351、またはS(O)2R351であり、
R351が、C1〜C6直鎖または分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである。
L16が、CまたはNであり、L16がNである場合、R41が不在であり、
L17、L18、及びAが、各々独立して、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R40、R42、及びR43が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であるか、またはR41及びR42が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
R41が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、L16がNである場合、R41が不在であるか、またはR41及びR42が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
Rが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R39が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
L19及びAが、各々独立して、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R39が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R44及びR45が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、または−N(R13R14)であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
L1が、CR23またはNであり、
L2が、CHまたはNであり、
L1またはL2のうちの少なくとも1つが、Nであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルである。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
L3が、C(R60)2、O、またはNR50であり、
各R60が、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
各R50が、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルであり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
nが、1、2、または3であり、
mが、1または2であり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり、
各R26が、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
sが、0、1、または2であり、
各R601及びR501が、独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R26、R60、R50、R501、及びR601のうちの2つが、任意に接合して環を形成し、該R26、R60、R50、R501、及びR601のうちの2つが、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501、または2つのR601であり得る。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、H、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり、
R22が、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり、
R351が、C1〜C2アルキルまたはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である。
(i)第1の治療薬であって、該第1の薬剤が、式(IX)の化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
L1が、CR23またはNであり、
L2が、CHまたはNであり、
L1またはL2のうちの少なくとも1つが、Nであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルである、第1の治療薬と、
(ii)第2の治療薬と、を投与することを含む、方法を提供する。
(i)第1の治療薬であって、該第1の治療薬が、式(IX)の化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
L1が、CR23またはNであり、
L2が、CHまたはNであり、
L1またはL2のうちの少なくとも1つが、Nであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルである、第1の治療薬と、
(ii)第2の治療薬と、を提供する。
(i)第1の治療薬であって、該第1の治療薬が、式(IX)の化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または
−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
L1が、CR23またはNであり、
L2が、CHまたはNであり、
L1またはL2のうちの少なくとも1つが、Nであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルである、第1の治療薬と、
(ii)第2の治療薬と、
の使用を提供する。
(i)第1の治療薬であって、該第1の治療薬が、式(IX)の化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
L1が、CR23またはNであり、
L2が、CHまたはNであり、
L1またはL2のうちの少なくとも1つが、Nであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルである、第1の治療薬と、
(ii)第2の治療薬と、を提供する。
一価化学部分と称される化学部分(すなわち、アルキル、アリール等)は、当業者に理解されるように、構造的に許容される多価部分も包含する。例えば、「アルキル」部分は、一般に、一価ラジカル(すなわち、CH3CH2−)を指すが、適切な状況において、「アルキル」部分はまた、二価ラジカル(すなわち、「アルキレン」基と同等の−CH2CH2−)を指し得る。同様に、二価部分が必要とされる状況下で、当業者は、「アリール」という用語が、対応する二価アリーレン基を指すことを理解するであろう。
本開示の一態様は、細胞を、脂肪酸合成経路を調節する薬剤と接触させることによる、ウイルス感染症の阻害または癌の治療方法を含む。ウイルス感染症を阻害するか、または癌を治療するこの方法は、ウイルス感染した細胞/癌細胞を、脂肪酸合成経路を調節する薬剤と接触させることによって生体外で、または脂肪酸合成経路を、ウイルスに感染した/癌を有する対象に調節する薬剤を投与することによって生体内で行うことができる。一態様において、薬剤は、脂肪酸合成経路の阻害剤であり得る。
様々な態様において、本開示は、式(I)の化合物、
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、水素またはC1〜6アルキルであり、R’が、水素、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
Aが、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
R17及びR18が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
nが、1または2であり、
mが、0または1である。
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、水素またはC1〜6アルキルであり、R’が、水素、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
R17及びR18が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成する。
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、水素またはC1〜6アルキルであり、R’が、水素、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
X及びYが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
X及びYが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
様々な態様において、本開示は、式(II)の化合物、
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
L及びDが、各々独立して、CまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
R17及びR18が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
nが、1または2であり、
mが、0または1である。
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
X及びYが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
X及びYが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはR2及びR3が、それらが結合する原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
様々な態様において、本開示は、式(III)の化合物、
X、Y、及びZが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
Qが、CまたはNであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであるか、またはQがNである場合、R3が不在であり、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、R4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成するか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R12が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR11及びR12が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13、及びR14が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり、
R17及びR18が、各々独立して、水素もしくはアルキルであるか、または任意に一緒に接合して、結合を形成し、
R19が、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり、
nが、0、1、または2であり、
mが、0または1である。
X及びYが、各々独立して、CRまたはNR’であり、式中、Rが、HまたはC1〜6アルキルであり、R’が、H、C1〜6アルキルであるか、または不在であり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R4が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒になって、ヘテロアリールを形成し、
R11が、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であるか、またはR4及びR11が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールを形成し、
R5、R6、R7、R8、R9、及びR10が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり、
R15及びR16が、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式(IV)の化合物は、以下の式(IV−A)、(IV−B)、もしくは(IV−C)のうちの1つ、
L1、L2、L3、L4、及びAが、各々独立して、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R23が、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNである場合、不在であるか、またはR23及びR24が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
R24が、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであるか、またはR23及びR24が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
R26が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R25が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R26が、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R25が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R25が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
sが、0、1、または2であり、
L5が、CH2、NH、S、またはOであり、
L6が、CHまたはNであり、
R27が、水素、−C(=O)R’’、−S(=O)2R20であり、
R28が、水素、−C(=O)R’’、−S(=O)2R20であるか、またはL6がOである場合は不在であり、
R’’が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、または−N(R13)(R14)である。
様々な態様において、本開示は、式(V)の化合物、
L7が、NまたはOであり、L7がOである場合、R30が不在であり、
Aが、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R29及びR30が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、−R48C(=O)R47であるか、またはR29及びR30が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、L7がOである場合、R30が不在であり、
R46及びR47が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R48が、アルキルであるか、または不在であり、
R31が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
vが、0または1である。
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R30が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、または−R48C(=O)R47であり、式中、L7がOである場合、R30が不在であり、
R46及びR47が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R48が、アルキルであるか、または不在であり、
R31が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
L8、L9、及びL10が、各々独立して、CH2、NH、またはOであり、
L11及びL12が、各々独立して、CHまたはNであり、
R32及びR33が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R46、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルであるか、または不在であり、
uが、0、1、または2であり、
tが、0、1、または2である。
ある特定の態様において、式(VI)の化合物は、以下の式(VI−A)もしくは(VI−B)のうちの1つ、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R34が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり、
R35が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R36が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R35が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R36が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
R37、及びR38が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、またはR37及びR38が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成する。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、H、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R35が、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351、またはS(O)2R351であり、
R351が、C1〜C6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり、各々が任意に置換されている。
ある特定の態様において、式(VII)の化合物は、以下の式(VII−A)もしくは(VII−B)のうちの1つ、
L16が、CまたはNであり、L16がNである場合、R41が不在であり、
L17、L18、及びAが、各々独立して、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R40、R42、及びR43が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であるか、またはR41及びR42が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
R41が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、L16がNである場合、R41が不在であるか、またはR41及びR42が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成し、
Rが、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R39が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
ある特定の態様において、式(VIII)の化合物は、以下の式(VIII−A)、(VIII−B)、もしくは(VIII−C)のうちの1つ、
L19及びAが、各々独立して、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R39が、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R44及びR45が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、または−N(R13R14)であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、または−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または
−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
L1が、CR23またはNであり、
L2が、CHまたはNであり、
L1またはL2のうちの少なくとも1つが、Nであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルである。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
L3が、C(R60)2、O、またはNR50であり、
各R60が、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
各R50が、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルであり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
nが、1、2、または3であり、
mが、1または2であり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり、
各R26が、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
sが、0、1、または2であり、
各R601及びR501が、独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R26、R60、R50、R501、及びR601のうちの2つが、任意に接合して環を形成し、該R26、R60、R50、R501、及びR601のうちの2つが、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501、または2つのR601であり得る。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、H、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり、
R22が、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり、
R351が、C1〜C2アルキルまたはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である。
本開示の化合物の合成方法もまた、本明細書に記載される。本開示の化合物は、以下の合成スキーム1〜13に示されるように合成され得る。
スキーム1
R’’が、水素またはアルキルであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
R17が、水素またはアルキルである。
スキーム2
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
R23が、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNである場合、不在であるか、またはR23及びR24が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成し、
R24が、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであるか、またはR23及びR24が、それらが結合する原子と一緒に接合して、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、もしくはシクロアルキルを形成する。
スキーム3
LGが、離脱基であり、
Nuが、求核剤であり、
L2、L3、L4、及びL4’が、各々独立して、CHまたはNであり、
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
R17が、水素またはアルキルである。
スキーム4
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
R17が、水素またはアルキルであり、
R24が、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、またはヘテロシクリルである。
スキーム5
R1が、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
qが、0、1、2、3、または4であり、
R20が、水素、またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり、
R2が、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり、
R3が、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり、
R21及びR22が、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり、
R13及びR14が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり、
R15及びR16が、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり、
R17が、水素またはアルキルであり、
R24が、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、またはヘテロシクリルであり、
R29が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、または−R48C(=O)R47であり、
R34が、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり、
mが、0、1、または2である。
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含む。
スキーム6
本化合物及び方法によって阻害される宿主細胞は、ウイルス複製及び/または感染経路において役割を果たす。かかる宿主細胞標的の標的は、ウイルスの複製及び/または感染経路を調節する。好ましい態様において、特定された宿主細胞標的は、本開示の組成物を使用して、直接的または間接的に調節される。かかる宿主細胞標的の調節は、宿主細胞標的の上流または下流シグナル伝達経路において実体を標的することにより行うこともできる。
本開示の様々な態様は、ウイルス感染症を治療するか、または癌を治療するための脂肪酸合成経路の活性を調節する組成物及び方法に関する。ヒトにおける脂肪酸合成経路は、以下の4つの酵素を使用し得る。1)マロニル−CoAを合成することができる、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC)、2)NADPHを産生することができる、リンゴ酸酵素、3)アセチル−CoAを合成することができる、クエン酸リアーゼ、及び4)アセチル−CoA及びマロニル−CoAからの脂肪酸のNADPH依存型合成を触媒することができる、脂肪酸合成酵素。様々な態様において、本開示は、脂肪酸合成酵素タンパク質の活性を調節することによる、ウイルス感染症及び癌の治療に関する。
HCO3 −+ATP+アセチル−CoA→ADP+Pi+マロニル−CoA
様々な態様において、本開示は、対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または表1に提供されるものを投与することを含む、方法を提供する。
ス、フクロウサルヘルペスウイルス、Palyamウイルス、乳頭腫ウイルス、ワタオウサギ乳頭腫ウイルス、パポーバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス3型、パラインフルエンザウイルス4型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスB19、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−鳩痘ウイルス、Piryウイルス、Pixunaウイルス、マウスの肺炎ウイルス、肺ウイルス、急性灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多面体ウイルス、ポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス、ポリオーマウイルス・ウシ、ポリオーマウイルス・オナガザル、ポリオーマウイルス・ホミニス2型、ポリオーマウイルス・マカカエ1型、ポリオーマウイルス・原虫1、ポリオーマウイルス・原虫2、ポリオーマウイルス・パピオニス1型、ポリオーマウイルス・パピオニス2型、ポリオーマウイルス・ワタオウサギ、オランウータンヘルペスウイルス1型、ブタ流行性下痢ウイルス、ブタ血液凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタC型ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス天然痘、Prospect Hillウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、偽狂犬病ウイルス、オウム痘ウイルス、クエイルポックスウイルス、ウサギ線維症ウイルス、ウサギ腎臓空胞ウイルス、ウサギ乳頭所ウイルス、狂犬病ウイルス、ラクーンパルボウイルス、ラクーンポックスウイルス、Ranikhetウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ラウシャーウイルス、組み換えワクシニアウイルス、組み換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス1型、レオウイルス2型、レオウイルス3型、爬虫類C型ウイルス、呼吸器感染ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルス・コイ、ラジノウイルス、ライノウイルス、リジジオウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、ウシ疫ウイルス、RNA腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、rougeoleウイルス、ラウス肉腫ウイルス、ルベラウイルス、ルベオラウイルス、ルビウイルス、ロシア秋季脳炎ウイルス、SA11サルウイルス、SA2ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリンヘルペスウイルス1型、唾液腺ウイルス、サンドフライ熱ウイルス群、サンジンバウイルス、SARSウイルス、SDAV(唾液腺涙腺炎ウイルス)、アザラシ痘ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、ヒツジ痘ウイルス、Shope線維症ウイルス、Shope乳頭腫ウイルス、サル泡沫状ウイルス、サルA型肝炎ウイルス、サルヒト免疫不全ウイルス、サル免疫不全ウイルス、サルパラインフルエンザウイルス、サルT細胞リンパ好性ウイルス、サルウイルス、サルウイルス40型、単純ウイルス、Sin Nombreウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南米出血熱ウイルス、スズメ痘ウイルス、Spumaウイルス、リス線維症ウイルス、リスサルレトロウイルス、SSV1ウイルス群、STLV(サルTリンパ好性ウイルス)I型、STLV(サルTリンパ好性ウイルス)II型、STLV(サルTリンパ好性ウイルス)III型、丘疹性口内炎ウイルス、顎下ウイルス、suidアルファヘルペスウイルス1型、suidヘルペスウイルス2型、Suipoxウイルス、泥地熱ウイルス、ブタ痘ウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、TACウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、Tenchレオウイルス、タイラー脳脊髄炎ウイルス、タイラーウイルス、トゴトウイルス、トガリネズミウイルス、ダニ媒介性脳炎ウイルス、チオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、Tupaiaウイルス、七面鳥鼻気管支炎ウイルス、七面鳥痘ウイルス、C型レトロウイルス、D型発癌ウイルス、D型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、Uukuniemiウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞化ウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、水痘ウイルス、Varicolaウイルス、致命率の高い天然痘ウイルス、天然痘ウイルス、ウマ痘ウイルス、VEEウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、Vilyuiskウイルス、マムシレトロウイルス、ウイルス性出血性敗血症ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミウイルス、VSV(水疱性口内炎ウイルス)、ウォーラルウイルス、Warregoウイルス、疣贅ウイルス、WEEウイルス、西ナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、Whataroaウイルス、ノロウイルス、ウッドチャックB型肝炎ウイルス、ウーリーサル肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、WRSVウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱ウイルス、及びYug Bogdanovacウイルスによって引き起こされる感染症を治療することができる。
様々な態様において、本開示の化合物は、代謝障害の治療において実用性を有する。FASNは、糖、脂質、及びコレステロール代謝の調節に関与することが明示されてきた。FASNの肝特異的不活性化を有するマウスは、脂質ゼロの食餌を与えられない限り、正常生理学を有し、この場合、マウスは低血糖及び脂肪肝を発症し、これらはいずれも、食餌性脂肪によって反転する。(Chakravarthy,M.V.,et al.(2005)Cell Metabolism 1:309−322)。高フルクトース食餌を与えられたDb/+マウスは、FASNの共有結合性阻害剤であるプラテンシマイシンで28日間にわたって治療されたとき、低減した肝トリグリセリドレベル、及び改善したインスリン感受性を呈する。(Wu,M.et al.(2011)PNAS 108(13):5378−5383)。周囲グルコースレベルもまた、プラテンシマイシンによる治療に続いて、db/dbマウスにおいて低減する。これらの結果は、FASNの阻害が、糖尿病及び関連代謝障害の動物モデルにおいて、治療的に関連する利点をもたらし得るという証拠を提供する。故に、開示されたFASN阻害剤は、これらの系における調節不全を特徴とする障害の治療において有用である。例には、脂肪肝及び糖尿病が含まれるが、これらに限定されない。
様々な態様において、本開示は、対象における癌の治療方法であって、かかる治療を必要とする対象に、有効量の式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物、または表1に提供されるものを投与することを含む、方法を提供する。さらなる態様において、式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)を有する化合物、または表1に提供されるものを、癌の治療用の医薬品の製造に使用することができる。
本開示の化合物を含む薬学的組成物もまた、本明細書に提供される。本組成物及び方法は、抗ウイルス及び/または抗癌活性を有する。
本発明のさらに別の態様は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む薬学的組成物の、製剤化、投与経路、及び有効用量に関する。かかる薬学的組成物を使用して、上記のようなウイルス感染症を治療することができる。
FASN生化学活性の決定:FASN酵素は、SKBr3細胞から単離された。SKBr3は、高レベルのFASN発現を有するヒト乳癌細胞系である。FASNは、この細胞系においてサイトゾルタンパク質の約25%を含むと推定される。SKBr3細胞は、Dounceホモジナイザーにおいて均質化し、次いで15分間4℃で遠心分離して、粒子状物質を除去した。次いで、上澄みをタンパク質含有量について分析し、適切な濃度に希釈して、FASN活性の測定に使用した。FASNの存在は、ウェスタンブロット分析によって確認した。SKBr3細胞からのFASNの単離の同様の方法は、Teresa,P.らに記載されている(Clin.Cancer Res.2009;15(24),7608−7615)。
本開示の15化合物の抗ウイルス活性(番号は、表1の化合物に相関する)は、HCVレプリコン系を使用して測定した。レプリコン細胞系1b(HCV 1b/Luc−Neoレプリコン(ホタル遺伝子が統合された1b Con1))は、G418選択によってHuh7を使用する、公開された方法に従って確立した(Lohmann et al.(1999)Science 285(5424):110−113、Lohmann et al.(2001)J.Virol.75(3):1437−1449、及びQi et al.(2009)Antiviral Res.81(2):166−173)。レプリコンは、合成遺伝子断片を使用して構築した。GT1b系は、PV−EKTを有し、3つの適応突然変異E1202G(NS3)、T1280I(NS3)、K1846T(NS4B)を内包し、骨格は、Con1である。培養培地は、以下のとおりであった。
a)10% FBS、G418(250μg/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)/ペニシリン(100U/mL)、L−グルタミン(100×)、NEAA(100×)で補充したDMEM、
b)以下のように調製された培地、
i)500mL DMEM培地(Gibco,カタログ番号11960−077)
ii)57mL ウシ胎仔血清(Gibco,カタログ番号16140−071)
iii)5.7mL ペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco,カタログ番号15140−122)
iv)5.7mL MEM非必須アミノ酸(Gibco,カタログ番号111140−050)
v)5.7mL L−グルタミン(Gibco,カタログ番号125030−081)
vi)574.1mL培地+2.87mL 50mg/mL G418[最終0.25mg/mL](Gibco,カタログ番号10131−027)
C型肝炎を治療することにおける主な課題のうちの1つは、直接作用性抗ウイルス薬に応答する抵抗性が非常に急速なことである。抵抗性は、典型的に、本質的なウイルス機能を支持するが、抗ウイルス薬が結合するのを防ぐ点突然変異体を生成する場合に生じる。3つのFASN阻害剤(化合物55、20、及び70)は、代表的な抗ウイルス薬に対する抵抗性を付与するHCVの突然変異体を阻害する能力に関して試験される。これらの突然変異体の各々は、PVIRES−ルシフェラーゼUbi−Neo遺伝子を含有し、1つの適応突然変異(S2204I)を内包するCon1骨格に基づいて、GT1b構築体に導入された。(Lohmann et al.(1999)Science 285(5424):110−113、Lohmann et al.(2001)J.Virol.75(3):1437−1449、及びQi et al.(2009)Antiviral Res.81(2):166−173)。抗ウイルス活性は、実施例3に記載される方法によって測定した。
この実施例は、IFN−α、リバビリン、化合物B、C、D、及びEと組み合わせた式(V−K)の化合物の、HCV GT1bレプリコン細胞系に対するインビトロ抗ウイルス活性及び細胞傷害性を説明する。
ウイルス:GT1bレプリコンプラスミドは、合成遺伝子断片を使用して構築した。レプリコンゲノムは、PVIRES−ルシフェラーゼUbi−Neo遺伝子区分を含有し、1つの適応突然変異(S22041)を内包し、骨格はCon1である。レプリコンGT1b細胞系は、以下の公開された方法によって確立された。
・POD−810
・Topcount(PE)
・Envision(PE)
・Multidrop(Thermo)
単一化合物試験のための化合物プレートの調製:化合物は、乾燥粉末として供給され、ストック溶液を生成するためにDMSO中で再構成された。POD−810系を使用して、96ウェルプレートにおけるアッセイのために、10点半ログ(3.16倍)連続希釈を生成した。最高の試験濃度は、表8の各化合物に関して詳述される。
阻害%=[1−((化合物−バックグラウンド)/(DMSO−バックグラウンド))×100]。
細胞を、RPMI1640、10% FBS、2mM L−アラニル−L−グルタミン、1mM Naピルビン酸塩、または特別な培地中で、5% CO2の湿潤雰囲気下、37℃で成長させた。細胞を、384ウェルプレートに播種し、5% CO2の湿潤雰囲気下、37℃でインキュベートした。化合物を、細胞播種の24時間後に付加した。同時に、0時間未処理の細胞プレートを生成した。
POC=相対細胞数(化合物ウェル)/相対細胞数(ビヒクルウェル)×100
アポトーシス:
活性化カスパーゼ−3シグナルの5倍超の増加は、アポトーシス応答を示す。
有糸分裂:
ホスホ−ヒストン−3の2倍超の増加は、有糸分裂ブロックを示す。
ホスホ−ヒストン−3の2倍未満の減少は、G1/Sブロックを示す。
当業者は、単なるルーチン実験を使用して、本明細書に具体的に記載される特定の実施形態に対する多くの同等物を認識するか、または確認することができるであろう。かかる同等物は、以下の特許請求の範囲に包含されることが意図される。
Claims (95)
- 式(IX)の化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
L1が、CR23またはNであり、
L2が、CHまたはNであり、
L1またはL2のうちの少なくとも1つが、Nであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R24が、C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)であり、式中、tが、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- R21が、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル、またはC3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含む、請求項1または2に記載の化合物。
- R3が、Hまたはハロゲンである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、−CN、またはC1〜C2ハロアルキルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- L1及びL2の両方が、Nである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R24が、−(C1〜C2アルキル)t−O−(C1〜C2アルキル)であり、式中、tが、0または1である、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルであり、R24が、C1〜C2アルキルである、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルであり、R24が、C1〜C2アルキルである、請求項10に記載の化合物。
- R21が、シクロブチルである、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、HまたはFである、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CNである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CF3である、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、H、メチル、またはエチルである、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、Hである、請求項16に記載の化合物。
- R22が、メチルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1及びL2が、Nであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1及びL2が、Nであり、R24が、メトキシまたはエトキシである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1が、CHであり、L2が、Nであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1が、Nであり、L2が、CHであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(X)の化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、
前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
L3が、C(R60)2、O、またはNR50であり、
各R60が、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、式中、
tが、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
各R50が、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキルであり、式中、
tが、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
nが、1、2、または3であり、
mが、1または2であり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり、
各R26が、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、式中、
tが、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
sが、0、1、または2であり、
各R601及びR501が、独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R26、R60、R50、R501、及びR601のうちの2つが、任意に接合して環を形成し、前記R26、R60、R50、R501、及びR601のうちの2つが、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501、または2つのR601であり得る、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R21が、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキル、またはC3〜C5シクロアルキルである、請求項24に記載の化合物。
- R3が、Hまたはハロゲンである、請求項24または25に記載の化合物。
- R1が、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである、請求項24〜26のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、HまたはFである、請求項24〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CNである、請求項24〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CF3である、請求項24〜28のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、1である、請求項24〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、2である、請求項24〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- mが、1である、請求項24〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- mが、2である、請求項24〜32のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項24〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項24〜35のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、2であり、mが、1であり、L3が、−N−C(O)−O−(C1〜C2アルキル)である、請求項24〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- L3が、NR50であり、R50が、C1〜C2アルキルであり、R21が、シクロブチルであり、R22が、Hまたはメチルであり、R3が、Hであり、R1が、−CNであり、mが、2であり、nが、1または2である、請求項24〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- nが、2であり、mが、1であり、L3が、Oであり、sが、0である、請求項24〜30のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、H、メチル、またはエチルである、請求項24〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、メチルである、請求項24〜37のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、Hである、請求項24〜34のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、nが、2であり、L3が、NR50であり、式中、R50が、メチルまたはエチルである、請求項24に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、nが、2であり、L3が、Oである、請求項24に記載の化合物。
- 式(VI−J)を有する化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、
前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、H、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R35が、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351、またはS(O)2R351であり、
R351が、C1〜C6直鎖もしくは分岐鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールである、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3が、Hまたはハロゲンである、請求項46に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、−CN、またはC1〜C2ハロアルキルである、請求項46または47に記載の化合物。
- R22が、C1〜C2アルキルである、請求項46〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項46〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、シクロブチルである、請求項46〜49のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、HまたはFである、請求項46〜51のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CNである、請求項46〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CF3である、請求項46〜52のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、H、メチル、またはエチルである、請求項46〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、Hである、請求項46〜48のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、メチルである、請求項46〜54のいずれか1項に記載の化合物。
- R35が、−C(O)−NHR351である、請求項46〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、請求項58に記載の化合物。
- R351が、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、または(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルである、請求項59に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、Hであり、R35が、−C(O)−NHR351であり、式中、R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、請求項46に記載の化合物。
- R35が、−C(O)−O−R351である、請求項46〜57のいずれか1項に記載の化合物。
- R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、請求項62に記載の化合物。
- R351が、(R)−3−テトラヒドロフラニル、または(S)−3−テトラヒドロフラニルである、請求項63に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、Hであり、R35が、−C(O)−O−R351であり、式中、R351が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、請求項46に記載の化合物。
- 式(XI)を有する化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、
前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、H、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり、
R22が、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり、
R351が、C1〜C2アルキル、またはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である、化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R3が、Hまたはハロゲンである、請求項67に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、−CN、またはC1〜C2ハロアルキルである、請求項67に記載の化合物。
- R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項67に記載の化合物。
- R21が、シクロブチルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項67〜70のいずれか1項に記載の化合物。
- R21が、シクロブチルである、請求項67〜70のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、HまたはFである、請求項67〜72のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CNである、請求項67〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CF3である、請求項67〜73のいずれか1項に記載の化合物。
- R22が、H、メチル、またはエチルである、請求項67〜70に記載の化合物。
- R22が、Hである、請求項67〜70に記載の化合物。
- R22が、メチルである、請求項67〜76のいずれか1項に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、シクロブチルであり、R22が、メチルであり、R351が、メチルまたはエチルである、請求項67に記載の化合物。
- 請求項1〜80に記載の化合物のうちのいずれか1つ、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 対象におけるウイルス感染症の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜80に記載の化合物のうちのいずれか1つを、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記ウイルス感染症が、C型肝炎感染症である、請求項82に記載の方法。
- 前記ウイルス感染症が、呼吸器ウイルス感染症である、請求項82に記載の方法。
- 前記呼吸器ウイルスが、RSV、CMV、インフルエンザ、PIV3、HSV1/2、HRV16、及びCox A24からなる群から選択される、請求項84に記載の方法。
- 対象おける脂肪酸合成機能の調節不全を特徴とする病態の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜80に記載の化合物のうちのいずれか1つを、前記対象に投与することによる、方法。
- 対象における癌の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜80に記載の化合物のうちのいずれか1つを、前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記癌が、乳癌;マントル細胞リンパ腫;腎細胞癌;急性骨髄性白血病(AML);慢性骨髄性白血病(CML);びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL);肉腫;横紋筋肉腫;卵巣癌;子宮内膜腫瘍;非小細胞肺癌(NSCLC);小細胞癌、扁平上皮癌、大細胞癌、及び腺癌;肺癌;結腸癌;結腸直腸腫瘍;KRAS突然変異型結腸直腸腫瘍;胃癌;肝細胞腫瘍;肝臓腫瘍;原発黒色腫;膵癌;前立腺癌;甲状腺癌;甲状腺濾胞癌;未分化大細胞リンパ腫(ALCL);過誤腫;血管骨髄脂肪腫(angiomyelolipoma)、TSC関連及び散発性リンパ管平滑筋腫;カウデン病(多発性過誤腫症候群);皮膚線維腫;ピュッツ・ジェガース症候群(PJS);頭頸部癌;神経線維腫症;黄斑変性症;黄斑浮腫;骨髄性白血病;全身性ループス;ならびに自己免疫性リンパ増殖症候群(ALPS)からなる群から選択される、請求項87に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌、肺癌、卵巣癌、膵癌、または結腸癌である、請求項88に記載の方法。
- 前記癌が、乳癌である、請求項89に記載の方法。
- 前記癌が、膵癌である、請求項89に記載の方法。
- 対象における脂肪酸合成経路の調節不全を特徴とする病態の治療方法であって、治療上有効な量の
(i)第1の治療薬であって、前記第1の治療薬が、式(IX)の化合物、
R1が、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R1が、H、−CN、またはハロゲンでない場合、1つ以上のハロゲンで任意に置換されており、
各R2が、独立して、水素、ハロゲン、またはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルであり、
R3が、H、−OH、またはハロゲンであり、
R21が、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
R22が、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり、
R24が、H、C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖または分岐鎖アルキル)であり、式中、
tが、0または1であり、
前記C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を任意に含み、
L1が、CR23またはNであり、
L2が、CHまたはNであり、
L1またはL2のうちの少なくとも1つが、Nであり、
R23が、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分岐鎖アルキルである、化合物、またはその薬学的に許容される塩である、第1の治療薬と、
(ii)第2の治療薬と、を前記対象に投与することによる、方法。 - 前記第2の治療薬が、パクリタキセル、ドキソルビシン、ビンクリスチン、アクチノマイシンD、アルトレタミン、アスパラギナーゼ、ブレオマイシン、ブスルファン、カバジタキセル、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダウノルビシン、ドセタキセル、エピルビシン、エトポシド、フルダラビン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イリノテカン、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、ミトマイシン、ミトザントロン、オキサリプラチン、プロカルバジン、ステロイド、ストレプトゾシン、タキソテール、タモゾロミド、チオグアニン、チオテパ、トムデックス、トポテカン、トレオスルファン、ウラシル−テグフール、ビンブラスチン、ビンデシン、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、MPDL3280A、MEDI4736、オラパリブ、エルロチニブ、ネシツムマブ、トラズツザマブ、ペルツザマブ、ラパチニブ、クリゾチニブ、カボザンチニブ、オナルツアマブ、ラムシルマブ、ベバシズマブ、エンザルタミド、アビラテロン、タモキシフェン、コビメチニブ、ベムラフェニブ、エベロリムス、ラパチニブ、トラスツズマブ、Kadyzla、シロリムス、アバスチン、ネクサバール、ステント、エキセムテサン、フェモラ、エンザルタミド、ビカルタミド、Tafinlar、及びZelborafから選択される癌治療薬である、請求項92に記載の方法。
- 前記第1及び第2の治療薬が、同じ投薬量単位で投与される、請求項92または93に記載の方法。
- 前記第1及び第2の治療薬が、別個の投薬量単位で投与される、請求項92または93に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562135631P | 2015-03-19 | 2015-03-19 | |
US62/135,631 | 2015-03-19 | ||
PCT/US2016/022471 WO2016149271A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-03-15 | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018508547A true JP2018508547A (ja) | 2018-03-29 |
JP2018508547A5 JP2018508547A5 (ja) | 2019-04-25 |
JP6758314B2 JP6758314B2 (ja) | 2020-09-23 |
Family
ID=55640910
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017549031A Active JP6758314B2 (ja) | 2015-03-19 | 2016-03-15 | 脂質合成の複素環式調節因子 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10189822B2 (ja) |
EP (1) | EP3277675B1 (ja) |
JP (1) | JP6758314B2 (ja) |
KR (1) | KR20170129151A (ja) |
CN (1) | CN107428728A (ja) |
CA (1) | CA2979696A1 (ja) |
ES (1) | ES2910049T3 (ja) |
WO (1) | WO2016149271A1 (ja) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20170119786A1 (en) * | 2011-03-08 | 2017-05-04 | 3-V Biosciences, Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
NZ703162A (en) * | 2012-07-03 | 2017-05-26 | 3-V Biosciences Inc | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
WO2016025816A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | 3-V Biosciences, Inc. | Fatty acid synthase inhibitor for use in the treatment of drug resistant cancer |
CA3043308A1 (en) * | 2016-11-11 | 2018-05-17 | 3-V Biosciences, Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
JP7300394B2 (ja) | 2017-01-17 | 2023-06-29 | ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー | 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害 |
CN109320594B (zh) * | 2018-11-13 | 2021-09-28 | 四川大学 | 一种禽传染性支气管炎和新城疫的病毒样颗粒、制备方法及应用 |
US20230365551A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus |
US20230365531A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Merck Sharp & Dohme Llc | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumo virus |
Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3625214A (en) | 1970-05-18 | 1971-12-07 | Alza Corp | Drug-delivery device |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4789734A (en) | 1985-08-06 | 1988-12-06 | La Jolla Cancer Research Foundation | Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
AU610083B2 (en) | 1986-08-18 | 1991-05-16 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
US6024983A (en) | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US5766573A (en) | 1988-12-06 | 1998-06-16 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5190029A (en) | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
US5376359A (en) | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
ES2131676T3 (es) | 1993-01-11 | 1999-08-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Induccion de respuestas con linfocitos t citotoxicos. |
EP1959951B1 (en) | 2005-12-01 | 2009-12-23 | F. Hoffmann-la Roche AG | Heteroaryl substituted piperidine derivatives as l-cpt1 inhibitors |
EP2061479A4 (en) | 2006-09-05 | 2010-08-04 | Bipar Sciences Inc | FETTIC ACID SYNTHESIS INHIBITED BY PARP HEMMER AND TREATMENT PROCEDURES THEREWITH |
WO2008059214A1 (en) | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Astrazeneca Ab | Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors |
WO2008075077A1 (en) | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives for the treatment of obesity |
TW200833663A (en) | 2006-12-21 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
TW200831092A (en) | 2006-12-21 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
US9624173B2 (en) | 2011-03-08 | 2017-04-18 | 3-V Biosciences, Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
SI2683244T1 (sl) | 2011-03-08 | 2017-05-31 | 3-V Biosciences, Inc. | Heterociklični modulatorji sinteze lipidov |
US8871790B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | 3-V Biosciences, Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
NZ703162A (en) | 2012-07-03 | 2017-05-26 | 3-V Biosciences Inc | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
CA2934251C (en) | 2013-12-20 | 2024-01-02 | 3-V Biosciences, Inc. | A combination of heterocyclic modulators of lipid synthesis and chemotherapeutic drugs in treatment of cancer |
WO2016025816A1 (en) | 2014-08-15 | 2016-02-18 | 3-V Biosciences, Inc. | Fatty acid synthase inhibitor for use in the treatment of drug resistant cancer |
-
2016
- 2016-03-15 WO PCT/US2016/022471 patent/WO2016149271A1/en active Application Filing
- 2016-03-15 ES ES16712623T patent/ES2910049T3/es active Active
- 2016-03-15 US US15/558,813 patent/US10189822B2/en active Active
- 2016-03-15 EP EP16712623.4A patent/EP3277675B1/en active Active
- 2016-03-15 KR KR1020177026446A patent/KR20170129151A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-03-15 CA CA2979696A patent/CA2979696A1/en active Pending
- 2016-03-15 JP JP2017549031A patent/JP6758314B2/ja active Active
- 2016-03-15 CN CN201680015585.1A patent/CN107428728A/zh active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20180079746A1 (en) | 2018-03-22 |
EP3277675B1 (en) | 2022-01-19 |
US10189822B2 (en) | 2019-01-29 |
CA2979696A1 (en) | 2016-09-22 |
ES2910049T3 (es) | 2022-05-11 |
CN107428728A (zh) | 2017-12-01 |
JP6758314B2 (ja) | 2020-09-23 |
KR20170129151A (ko) | 2017-11-24 |
RU2017132497A (ru) | 2019-04-19 |
RU2017132497A3 (ja) | 2019-07-17 |
WO2016149271A1 (en) | 2016-09-22 |
EP3277675A1 (en) | 2018-02-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6758314B2 (ja) | 脂質合成の複素環式調節因子 | |
JP5973473B2 (ja) | 脂質合成の複素環式モジュレーター | |
US9624173B2 (en) | Heterocyclic modulators of lipid synthesis | |
US9809591B2 (en) | Heterocyclic modulators of lipid synthesis | |
CN105980376B (zh) | 用于针对癌症和病毒感染使用的脂质合成杂环调节剂 | |
KR102644934B1 (ko) | 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 | |
RU2774758C2 (ru) | Гетероциклические модуляторы синтеза липидов | |
de la Torre | Arenavirus extinction through lethal mutagenesis |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190314 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190314 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200416 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20200416 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200813 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200901 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6758314 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |