JP5973473B2 - 脂質合成の複素環式モジュレーター - Google Patents
脂質合成の複素環式モジュレーター Download PDFInfo
- Publication number
- JP5973473B2 JP5973473B2 JP2013557870A JP2013557870A JP5973473B2 JP 5973473 B2 JP5973473 B2 JP 5973473B2 JP 2013557870 A JP2013557870 A JP 2013557870A JP 2013557870 A JP2013557870 A JP 2013557870A JP 5973473 B2 JP5973473 B2 JP 5973473B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- virus
- cycloalkyl
- hydrogen
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 title description 180
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 title description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 589
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 458
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 360
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 242
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 140
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 128
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 128
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 80
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 74
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 claims description 68
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 57
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 46
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 45
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 45
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 45
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 42
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 31
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 8
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 7
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 claims description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 102000015303 Fatty Acid Synthases Human genes 0.000 claims 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims 1
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010031096 Oropharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010057444 Oropharyngeal neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 201000010453 lymph node cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000006958 oropharynx cancer Diseases 0.000 claims 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 270
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 266
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 265
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 195
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 173
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 172
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 151
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 104
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 99
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 88
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 79
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 78
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 description 66
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 63
- -1 (R)-(tetrahydrofuran-2-yl) Methyl Chemical group 0.000 description 47
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 47
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 42
- 230000004136 fatty acid synthesis Effects 0.000 description 41
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 38
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 38
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 34
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 27
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 27
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 23
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 19
- 241000430519 Human rhinovirus sp. Species 0.000 description 18
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 17
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 17
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 16
- 101150003888 FASN gene Proteins 0.000 description 16
- 230000004952 protein activity Effects 0.000 description 16
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 15
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 13
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 13
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N Malonyl CoA Natural products S(C(=O)CC(=O)O)CCNC(=O)CCNC(=O)[C@@H](O)C(CO[P@](=O)(O[P@](=O)(OC[C@H]1[C@@H](OP(=O)(O)O)[C@@H](O)[C@@H](n2c3ncnc(N)c3nc2)O1)O)O)(C)C LTYOQGRJFJAKNA-KKIMTKSISA-N 0.000 description 11
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 11
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N malonyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-DVVLENMVSA-N 0.000 description 11
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 11
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 10
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 10
- 206010061494 Rhinovirus infection Diseases 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 9
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 9
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 9
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 9
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 9
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 9
- 102100021641 Acetyl-CoA carboxylase 2 Human genes 0.000 description 8
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 8
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 7
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 7
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 7
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 7
- 230000006870 function Effects 0.000 description 7
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 7
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 7
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010549 croup Diseases 0.000 description 6
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 6
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 6
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 241001466953 Echovirus Species 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000677540 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 description 5
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 5
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 208000002606 Paramyxoviridae Infections Diseases 0.000 description 5
- 241001505332 Polyomavirus sp. Species 0.000 description 5
- 241001529934 Simian T-lymphotropic virus 3 Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 5
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241000894007 species Species 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102100039164 Acetyl-CoA carboxylase 1 Human genes 0.000 description 4
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 4
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 4
- 206010011416 Croup infectious Diseases 0.000 description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 241000726041 Human respirovirus 1 Species 0.000 description 4
- 241001559187 Human rubulavirus 2 Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 4
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 4
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 4
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 4
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 4
- 210000001163 endosome Anatomy 0.000 description 4
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 4
- 101710190441 Acetyl-CoA carboxylase 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000145903 Bombyx mori cypovirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 108010007005 Estrogen Receptor alpha Proteins 0.000 description 3
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 3
- 241001663880 Gammaretrovirus Species 0.000 description 3
- 101000963424 Homo sapiens Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000701024 Human betaherpesvirus 5 Species 0.000 description 3
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 241000702321 Microvirus Species 0.000 description 3
- 241000829388 Mus musculus polyomavirus 1 Species 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100033749 Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 206010061603 Respiratory syncytial virus infection Diseases 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 3
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 3
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 3
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 3
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 3
- 208000003152 Yellow Fever Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 3
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 3
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 3
- 208000030500 lower respiratory tract disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N oxaloacetic acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)C(O)=O KHPXUQMNIQBQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N palmitoyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MNBKLUUYKPBKDU-BBECNAHFSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229940076788 pyruvate Drugs 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N vincristine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 AQTQHPDCURKLKT-JKDPCDLQSA-N 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710190443 Acetyl-CoA carboxylase 1 Proteins 0.000 description 2
- 208000010370 Adenoviridae Infections Diseases 0.000 description 2
- 206010060931 Adenovirus infection Diseases 0.000 description 2
- 241001664176 Alpharetrovirus Species 0.000 description 2
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100347612 Arabidopsis thaliana VIII-B gene Proteins 0.000 description 2
- 201000009695 Argentine hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 2
- 241000714230 Avian leukemia virus Species 0.000 description 2
- 241000829192 Bos taurus polyomavirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000714266 Bovine leukemia virus Species 0.000 description 2
- 241000710780 Bovine viral diarrhea virus 1 Species 0.000 description 2
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000710190 Cardiovirus Species 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 241000710777 Classical swine fever virus Species 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical group OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 241000710945 Eastern equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 2
- 241000725630 Ectromelia virus Species 0.000 description 2
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 description 2
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000701087 Felid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061192 Haemorrhagic fever Diseases 0.000 description 2
- 241000724709 Hepatitis delta virus Species 0.000 description 2
- 241000709715 Hepatovirus Species 0.000 description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 241000714259 Human T-lymphotropic virus 2 Species 0.000 description 2
- 241001207270 Human enterovirus Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 241000702617 Human parvovirus B19 Species 0.000 description 2
- 241000712003 Human respirovirus 3 Species 0.000 description 2
- 108020004684 Internal Ribosome Entry Sites Proteins 0.000 description 2
- 241000701646 Kappapapillomavirus 2 Species 0.000 description 2
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001480512 Mammalian orthoreovirus 3 Species 0.000 description 2
- 241001115401 Marburgvirus Species 0.000 description 2
- 241000710185 Mengo virus Species 0.000 description 2
- 102100037805 Mitogen-activated protein kinase 7 Human genes 0.000 description 2
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 description 2
- 241000711466 Murine hepatitis virus Species 0.000 description 2
- 241000714177 Murine leukemia virus Species 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N PIP[3'](17:0/20:4(5Z,8Z,11Z,14Z)) Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@H]1C(O)C(O)C(O)[C@@H](OP(O)(O)=O)C1O UBXIJOJXUFYNRG-RJKBCLGNSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 2
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700564 Rabbit fibroma virus Species 0.000 description 2
- 101710094907 Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 208000035415 Reinfection Diseases 0.000 description 2
- 241000702263 Reovirus sp. Species 0.000 description 2
- 241000712909 Reticuloendotheliosis virus Species 0.000 description 2
- 241000150278 Seoul orthohantavirus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000712908 Tacaribe mammarenavirus Species 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005488 Thioesterase Human genes 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 241000710951 Western equine encephalitis virus Species 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011589 adenoviridae infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001552 airway epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000021523 carboxylation Effects 0.000 description 2
- 238000006473 carboxylation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 210000000215 ciliated epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 2
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 description 2
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 230000034701 macropinocytosis Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical group OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 2
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000030147 nuclear export Effects 0.000 description 2
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 2
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020002982 thioesterase Proteins 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 241000701366 unidentified nuclear polyhedrosis viruses Species 0.000 description 2
- 208000011479 upper respiratory tract disease Diseases 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N (1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-9-(3-carboxy-3-methylbutanoyl)oxy-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysene-3a-carboxylic acid;(2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1 Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO.C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C TXIOIJSYWOLKNU-FLQODOFBSA-N 0.000 description 1
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 1-butyl-2-phenylbenzene Chemical group CCCCC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 RMSGQZDGSZOJMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027769 2'-5'-oligoadenylate synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027621 2'-5'-oligoadenylate synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100035389 2'-5'-oligoadenylate synthase 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100035473 2'-5'-oligoadenylate synthase-like protein Human genes 0.000 description 1
- GXAFMKJFWWBYNW-OWHBQTKESA-N 2-[3-[(1r)-1-[(2s)-1-[(2s)-3-cyclopropyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propanoyl]piperidine-2-carbonyl]oxy-3-(3,4-dimethoxyphenyl)propyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)OC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](CC2CC2)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCCC1 GXAFMKJFWWBYNW-OWHBQTKESA-N 0.000 description 1
- GTVAUHXUMYENSK-RWSKJCERSA-N 2-[3-[(1r)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)pent-4-enoyl]piperidine-2-carbonyl]oxypropyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(OCC(O)=O)C=CC=1)OC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@@H](CC=C)C=2C=C(OC)C(OC)=C(OC)C=2)CCCC1 GTVAUHXUMYENSK-RWSKJCERSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 XLZYKTYMLBOINK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2r,5s)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one;[[(2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-yl]oxymethyl-(propan-2-yloxycarbonyloxymethoxy)phosphoryl]oxymethyl propan-2-yl carbonate;(e)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VERWQPYQDXWOGT-LVJNJWHOSA-N 0.000 description 1
- 108020003589 5' Untranslated Regions Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000004146 ATP citrate synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000662 ATP citrate synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000023308 Acca Species 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108700037654 Acyl carrier protein (ACP) Proteins 0.000 description 1
- 102000048456 Acyl carrier protein (ACP) Human genes 0.000 description 1
- 241001428876 Adelaide River virus Species 0.000 description 1
- 206010001258 Adenoviral infections Diseases 0.000 description 1
- 241000701386 African swine fever virus Species 0.000 description 1
- 241001135972 Aleutian mink disease virus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000190711 Amapari mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000702419 Ambidensovirus Species 0.000 description 1
- 208000003829 American Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000798762 Anguilla anguilla Troponin C, skeletal muscle Proteins 0.000 description 1
- 241000710189 Aphthovirus Species 0.000 description 1
- 241000702652 Aquareovirus Species 0.000 description 1
- 101100004408 Arabidopsis thaliana BIG gene Proteins 0.000 description 1
- 101100519283 Arabidopsis thaliana PDX13 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000722315 Arca zebra Species 0.000 description 1
- 241000712891 Arenavirus Species 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701061 Ateline gammaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000178568 Aura virus Species 0.000 description 1
- 241000295638 Australian bat lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000711404 Avian avulavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713840 Avian erythroblastosis virus Species 0.000 description 1
- 241000713838 Avian myeloblastosis virus Species 0.000 description 1
- 241000713842 Avian sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241001651352 Avihepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241000231314 Babanki virus Species 0.000 description 1
- 208000023514 Barrett esophagus Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001331006 Berrimah virus Species 0.000 description 1
- 241000405758 Betapartitivirus Species 0.000 description 1
- 241001231757 Betaretrovirus Species 0.000 description 1
- 101710201279 Biotin carboxyl carrier protein Proteins 0.000 description 1
- 241000150523 Black Creek Canal orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000034200 Bolivian hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 101000761770 Bombina maxima Kininogen-1c Proteins 0.000 description 1
- 241001118702 Border disease virus Species 0.000 description 1
- 241001115070 Bornavirus Species 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701083 Bovine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000700585 Bovine alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000711443 Bovine coronavirus Species 0.000 description 1
- 241001227615 Bovine foamy virus Species 0.000 description 1
- 241000713704 Bovine immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000701822 Bovine papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000701922 Bovine parvovirus Species 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000231316 Buggy Creek virus Species 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 1
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 1
- 102100025277 C-X-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 1
- 102100036170 C-X-C motif chemokine 9 Human genes 0.000 description 1
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005865 C2-C10alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001493160 California encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 description 1
- 241000680578 Canid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000711506 Canine coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000712083 Canine morbillivirus Species 0.000 description 1
- 241000701931 Canine parvovirus Species 0.000 description 1
- 241000150506 Cano Delgadito orthohantavirus Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001535104 Caprine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007132 Carboxyl and Carbamoyl Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108010072957 Carboxyl and Carbamoyl Transferases Proteins 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001181440 Carpias Species 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 241001467055 Caviid betaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000711969 Chandipura virus Species 0.000 description 1
- 241001331000 Charleville virus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251730 Chondrichthyes Species 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 108010036824 Citrate (pro-3S)-lyase Proteins 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 241000501789 Cocal virus Species 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 241000700626 Cowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000709687 Coxsackievirus Species 0.000 description 1
- 241000710127 Cricket paralysis virus Species 0.000 description 1
- 201000003075 Crimean-Congo hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000702662 Cypovirus Species 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Chemical group OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 241001506928 Deformed wing virus Species 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 241000701809 Deltapapillomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001663879 Deltaretrovirus Species 0.000 description 1
- 208000001490 Dengue Diseases 0.000 description 1
- 206010012310 Dengue fever Diseases 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000907524 Drosophila C virus Species 0.000 description 1
- 101100485279 Drosophila melanogaster emb gene Proteins 0.000 description 1
- 241000725618 Duck hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 108700021058 Dynamin Proteins 0.000 description 1
- 102000043859 Dynamin Human genes 0.000 description 1
- 241000709643 Echovirus E9 Species 0.000 description 1
- 241000710188 Encephalomyocarditis virus Species 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 206010066919 Epidemic polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039621 Epithelial-stromal interaction protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000701081 Equid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701089 Equid alphaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 241000725578 Equid gammaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000710803 Equine arteritis virus Species 0.000 description 1
- 241000713730 Equine infectious anemia virus Species 0.000 description 1
- 241000465885 Everglades virus Species 0.000 description 1
- 102100029095 Exportin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000877986 Eyach virus Species 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 208000004729 Feline Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000714201 Feline calicivirus Species 0.000 description 1
- 241000519954 Feline foamy virus Species 0.000 description 1
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000711475 Feline infectious peritonitis virus Species 0.000 description 1
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 description 1
- 241000701915 Feline panleukopenia virus Species 0.000 description 1
- 241000701925 Feline parvovirus Species 0.000 description 1
- 241000714174 Feline sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000711950 Filoviridae Species 0.000 description 1
- 241001470863 Flanders hapavirus Species 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 241000231322 Fort Morgan virus Species 0.000 description 1
- 241001428964 Four Corners hantavirus Species 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000531123 GB virus C Species 0.000 description 1
- 101150099040 GIP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 241000701046 Gammaherpesvirinae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101100218339 Gibberella zeae (strain ATCC MYA-4620 / CBS 123657 / FGSC 9075 / NRRL 31084 / PH-1) aurR1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000713813 Gibbon ape leukemia virus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Chemical group OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- 241001112691 Goatpox virus Species 0.000 description 1
- 241001098133 Golden shiner reovirus Species 0.000 description 1
- 241001517118 Goose parvovirus Species 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 241000700735 Ground squirrel hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 241000190708 Guanarito mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 102100035688 Guanylate-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108700004031 HN Proteins 0.000 description 1
- 241000150562 Hantaan orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000893570 Hendra henipavirus Species 0.000 description 1
- 241000035314 Henipavirus Species 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000724675 Hepatitis E virus Species 0.000 description 1
- 206010019771 Hepatitis F Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- 241001136039 Heron hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 101001008907 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001008910 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000597332 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000597360 Homo sapiens 2'-5'-oligoadenylate synthase-like protein Proteins 0.000 description 1
- 101000894929 Homo sapiens Bcl-2-related protein A1 Proteins 0.000 description 1
- 101000897480 Homo sapiens C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 1
- 101000946794 Homo sapiens C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000858088 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000858060 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000858064 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 1
- 101000947172 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001033280 Homo sapiens Cytokine receptor common subunit beta Proteins 0.000 description 1
- 101000814134 Homo sapiens Epithelial-stromal interaction protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000871088 Homo sapiens G-protein coupled receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001001336 Homo sapiens Guanylate-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001078431 Homo sapiens Hyaluronan and proteoglycan link protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001002466 Homo sapiens Interferon lambda-3 Proteins 0.000 description 1
- 101001032342 Homo sapiens Interferon regulatory factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001128393 Homo sapiens Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 Proteins 0.000 description 1
- 101001082073 Homo sapiens Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001082065 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001082058 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001082060 Homo sapiens Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000577881 Homo sapiens Macrophage metalloelastase Proteins 0.000 description 1
- 101000950687 Homo sapiens Mitogen-activated protein kinase 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001124991 Homo sapiens Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 101001067396 Homo sapiens Phospholipid scramblase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 1
- 101000694402 Homo sapiens RNA transcription, translation and transport factor protein Proteins 0.000 description 1
- 101000657037 Homo sapiens Radical S-adenosyl methionine domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000908580 Homo sapiens Spliceosome RNA helicase DDX39B Proteins 0.000 description 1
- 101000687808 Homo sapiens Suppressor of cytokine signaling 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000666340 Homo sapiens Tenascin Proteins 0.000 description 1
- 244000309467 Human Coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701149 Human adenovirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701109 Human adenovirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241001502974 Human gammaherpesvirus 8 Species 0.000 description 1
- 241001243761 Human hepatitis A virus Species 0.000 description 1
- 241000701027 Human herpesvirus 6 Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 1
- 241000829111 Human polyomavirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001135958 Human type D retrovirus Species 0.000 description 1
- 102100025260 Hyaluronan and proteoglycan link protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 101150007193 IFNB1 gene Proteins 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021531 Impetigo Diseases 0.000 description 1
- 241000711450 Infectious bronchitis virus Species 0.000 description 1
- 241000711804 Infectious hematopoietic necrosis virus Species 0.000 description 1
- 241000710921 Infectious pancreatic necrosis virus Species 0.000 description 1
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 1
- 208000002979 Influenza in Birds Diseases 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 241001500350 Influenzavirus B Species 0.000 description 1
- 241001500343 Influenzavirus C Species 0.000 description 1
- 241000401052 Influenzavirus D Species 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100020992 Interferon lambda-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100038070 Interferon regulatory factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100031802 Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027353 Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027355 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100027303 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100027302 Interferon-induced protein with tetratricopeptide repeats 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 241000701372 Iridovirus Species 0.000 description 1
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000710842 Japanese encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000712890 Junin mammarenavirus Species 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O.N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 OFFWOVJBSQMVPI-RMLGOCCBSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000120527 Kemerovo virus Species 0.000 description 1
- 241000724834 Kilham rat virus Species 0.000 description 1
- 241000897510 Klamath virus Species 0.000 description 1
- 241000231318 Kyzylagach virus Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001520693 Lagos bat lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000446313 Lamella Species 0.000 description 1
- 241001428884 Langur virus Species 0.000 description 1
- 206010023927 Lassa fever Diseases 0.000 description 1
- 241000712902 Lassa mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 241000270322 Lepidosauria Species 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000008771 Lymphadenopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000712899 Lymphocytic choriomeningitis mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 102100027998 Macrophage metalloelastase Human genes 0.000 description 1
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480504 Mammalian orthoreovirus 1 Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000713821 Mason-Pfizer monkey virus Species 0.000 description 1
- 241000608292 Mayaro virus Species 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241001643857 Menangle virus Species 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 241000702625 Mink enteritis virus Species 0.000 description 1
- 102000005431 Molecular Chaperones Human genes 0.000 description 1
- 101001014220 Monascus pilosus Dehydrogenase mokE Proteins 0.000 description 1
- 241000700627 Monkeypox virus Species 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Chemical group OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241000701029 Murid betaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001136036 Murid betaherpesvirus 2 Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000711408 Murine respirovirus Species 0.000 description 1
- 241000710908 Murray Valley encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000700562 Myxoma virus Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238847 Nelson Bay orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 206010053584 Neonatal pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241001244466 New world arenaviruses Species 0.000 description 1
- 241000526636 Nipah henipavirus Species 0.000 description 1
- 206010056286 Nipple neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 241000724832 Non-A, non-B hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000714209 Norwalk virus Species 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000277329 Oncorhynchus keta Species 0.000 description 1
- 241000277338 Oncorhynchus kisutch Species 0.000 description 1
- 241000702259 Orbivirus Species 0.000 description 1
- 241000700635 Orf virus Species 0.000 description 1
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 1
- 241000713112 Orthobunyavirus Species 0.000 description 1
- 241000150452 Orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 241000700732 Orthohepadnavirus Species 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241000150218 Orthonairovirus Species 0.000 description 1
- 241000700629 Orthopoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000702244 Orthoreovirus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- 241000282322 Panthera Species 0.000 description 1
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 1
- 206010033708 Papillitis Diseases 0.000 description 1
- 241001504519 Papio ursinus Species 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 241000700639 Parapoxvirus Species 0.000 description 1
- 206010033976 Paravaccinia Diseases 0.000 description 1
- 241000287127 Passeridae Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 101000573542 Penicillium citrinum Compactin nonaketide synthase, enoyl reductase component Proteins 0.000 description 1
- 241000710778 Pestivirus Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000283216 Phocidae Species 0.000 description 1
- 102100034627 Phospholipid scramblase 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000711902 Pneumovirus Species 0.000 description 1
- 108010076039 Polyproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000156302 Porcine hemagglutinating encephalomyelitis virus Species 0.000 description 1
- 241000702619 Porcine parvovirus Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005585 Poxviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282330 Procyon lotor Species 0.000 description 1
- 241000150258 Prospect Hill orthohantavirus Species 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 241000621172 Pseudocowpox virus Species 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 101710104378 Putative malate oxidoreductase [NAD] Proteins 0.000 description 1
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 1
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102100027122 RNA transcription, translation and transport factor protein Human genes 0.000 description 1
- 241001649628 Rabbit polyomavirus Species 0.000 description 1
- 241001455645 Rabbitpox virus Species 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 241000702434 Raccoon parvovirus Species 0.000 description 1
- 241000320410 Rat sialodacryoadenitis coronavirus Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010051497 Rhinotracheitis Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241000713124 Rift Valley fever virus Species 0.000 description 1
- 241000711897 Rinderpest morbillivirus Species 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000710942 Ross River virus Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 238000006178 Rupe rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000192617 Sabia mammarenavirus Species 0.000 description 1
- 101100485284 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CRM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000479163 Sandjimba virus Species 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 241001123657 Seal parapoxvirus Species 0.000 description 1
- 102000012152 Securin Human genes 0.000 description 1
- 108010061477 Securin Proteins 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 241000700665 Sheeppox virus Species 0.000 description 1
- 241000713656 Simian foamy virus Species 0.000 description 1
- 241000710192 Simian hepatitis A virus Species 0.000 description 1
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000580858 Simian-Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 101150045565 Socs1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150043341 Socs3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 102100024690 Spliceosome RNA helicase DDX39B Human genes 0.000 description 1
- 241000713675 Spumavirus Species 0.000 description 1
- 241001476589 Squirrel fibroma virus Species 0.000 description 1
- 241000713820 Squirrel monkey retrovirus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000702287 Sugarcane streak virus Species 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000700568 Suipoxvirus Species 0.000 description 1
- 108700027336 Suppressor of Cytokine Signaling 1 Proteins 0.000 description 1
- 108700027337 Suppressor of Cytokine Signaling 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100024779 Suppressor of cytokine signaling 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100024784 Suppressor of cytokine signaling 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024283 Suppressor of cytokine signaling 3 Human genes 0.000 description 1
- 241000700565 Swinepox virus Species 0.000 description 1
- 241000404000 Tanapox virus Species 0.000 description 1
- 241001137863 Taterapox virus Species 0.000 description 1
- 102100038126 Tenascin Human genes 0.000 description 1
- 241000249096 Teschovirus Species 0.000 description 1
- 241000710771 Tick-borne encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 241000341969 Tioman virus Species 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000711517 Torovirus Species 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 208000004062 Tumor Virus Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000711955 Turkey rhinotracheitis virus Species 0.000 description 1
- 108010089879 Type I Fatty Acid Synthase Proteins 0.000 description 1
- 102000008024 Type I Fatty Acid Synthase Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000608278 Una virus Species 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 201000009693 Venezuelan hemorrhagic fever Diseases 0.000 description 1
- 241000711970 Vesiculovirus Species 0.000 description 1
- 241000271897 Viperidae Species 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010059722 Viral Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000010094 Visna Diseases 0.000 description 1
- 241000713325 Visna/maedi virus Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 241000710886 West Nile virus Species 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 241001492404 Woodchuck hepatitis virus Species 0.000 description 1
- 241000714205 Woolly monkey sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000702661 Wound tumor virus Species 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 101150094313 XPO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241001536558 Yaba monkey tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000700574 Yatapoxvirus Species 0.000 description 1
- 241000710772 Yellow fever virus Species 0.000 description 1
- 241001481505 Yug Bogdanovac vesiculovirus Species 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N abacavir sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1.C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 WMHSRBZIJNQHKT-FFKFEZPRSA-N 0.000 description 1
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000005421 acetyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002494 acetyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002293 adipogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309743 astrovirus Species 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- 241000701792 avian adenovirus Species 0.000 description 1
- 206010064097 avian influenza Diseases 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N bevirimat Chemical compound C1C[C@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C YJEJKUQEXFSVCJ-WRFMNRASSA-N 0.000 description 1
- 229950002892 bevirimat Drugs 0.000 description 1
- 125000005841 biaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 208000003836 bluetongue Diseases 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004611 cancer cell death Effects 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 241001233037 catfish Species 0.000 description 1
- 230000025084 cell cycle arrest Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000019522 cellular metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006395 clathrin-mediated endocytosis Effects 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125808 covalent inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940088900 crixivan Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000003436 cytoskeletal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 208000025729 dengue disease Diseases 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- 235000013367 dietary fats Nutrition 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical group CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940001018 emtriva Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 230000001159 endocytotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940072253 epivir Drugs 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 108700002148 exportin 1 Proteins 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010016629 fibroma Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940125777 fusion inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940099052 fuzeon Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Chemical group 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002288 golgi apparatus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000019137 high fructose diet Nutrition 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 102000055647 human CSF2RB Human genes 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000037456 inflammatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229940088976 invirase Drugs 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N isosorbide mononitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 YWXYYJSYQOXTPL-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112586 kaletra Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010859 live-cell imaging Methods 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940113983 lopinavir / ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- LTYOQGRJFJAKNA-VFLPNFFSSA-N malonyl-coa Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-VFLPNFFSSA-N 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 208000020298 milker nodule Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- 210000000633 nuclear envelope Anatomy 0.000 description 1
- 210000004492 nuclear pore Anatomy 0.000 description 1
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 1
- 230000025308 nuclear transport Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical group CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 1
- 201000002166 optic papillitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000001734 parasympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029279 positive regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000024295 regulation of fatty acid oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 208000030925 respiratory syncytial virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 229940064914 retrovir Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229940107904 reyataz Drugs 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000010979 ruby Substances 0.000 description 1
- 229910001750 ruby Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Chemical group 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940054565 sustiva Drugs 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 1
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 1
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 1
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 1
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004102 tricarboxylic acid cycle Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 230000010415 tropism Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 241000701451 unidentified granulovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 230000002477 vacuolizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000007332 vesicle formation Effects 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 238000010865 video microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940028393 vincasar Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940023080 viracept Drugs 0.000 description 1
- 230000007502 viral entry Effects 0.000 description 1
- 230000006648 viral gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 229940051021 yellow-fever virus Drugs 0.000 description 1
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 1
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 1
- 229940052255 ziagen Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/212—IFN-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/10—Spiro-condensed systems
- C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本出願は、先に出願された米国特許出願第61/450,561号(2011年3月8日出願)、米国特許出願第61/508,611号(2011年7月16日出願)および米国特許出願第61/585,642号(2012年1月11日出願)の利益を主張し、これらの出願の各々はすべての目的のためにその全体が本明細書において参照として援用される。
本発明は、一般に、脂質合成の複素環式モジュレーターおよびそれらの使用方法に関する。脂質合成の本複素環式モジュレーターは、脂肪酸シンターゼ経路および/または脂肪酸シンターゼ機能を変調させることにより、被験体における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全(disregulation)を特徴とする障害の処置のために使用することができる。
ウイルス性疾患は、ヒト集団の大部分を脅かす重大な健康上の憂慮事項である。医療専門家が憂慮するウイルス感染症に関する特徴の一部として、その高い接触感染性の特徴(例えば、HIV、SARSなど)および高い変異性が挙げられる。一部のウイルスは発癌性でもある(例えば、HPV、EBVおよびHBV)。ウイルスは、構造的に最も単純な生物の1つであるが、制御が最も困難なものの1つであり、抗ウイルス薬R&Dに脅威的難題を提示すると考えられている。
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
nは、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
LおよびDは、各々独立して、CまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
nは、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
Qは、CまたはNであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、またはQがNである場合にはR3は非存在であり;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
R19は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
nは、0、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
L1、L2、L3、L4およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R23は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNであるならば非存在であり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;
R26は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
L7は、NまたはOであり、L7がOである場合にはR30は非存在であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R29およびR30は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、−R48C(=O)R47であり、またはR29およびR30はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、この場合、R30は、L7がOであるならば非存在であり;
R46およびR47は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R48は、アルキルであり、または非存在であり;
R31は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびに
vは、0または1である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
L13、L14、L15およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R34は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり;
R35は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R36は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R35は、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351またはS(O)2R351であり;および
R351は、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
L16は、CまたはNであり、この場合、L16がNであるならば、R41は非存在であり;
L17、L18およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R40、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
R41は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、R41は、L16がNであるならば非存在であり、またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
Rは、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R39は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
L19およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R39は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R44およびR45は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、または−N(R13R14)であり;ならびに
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
L1は、CR23またはNであり;
L2は、CHまたはNであり;
L1またはL2の少なくとも一方は、Nであり;ならびに
R23は、HまたはC1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルである)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
L3は、C(R60)2、OまたはNR50であり;
各R60は、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
各R50は、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
nは、1、2または3であり;
mは、1または2であり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり;
各R26は、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
sは、0、1または2であり;
各R601およびR501は、独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;ならびに
この場合、R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つが必要に応じて連結して環を形成しており、この場合、前記R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つは、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501または2つのR601であってよい)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり;
R351は、C1〜C2アルキルまたはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
(項目1)
構造(IX)の化合物:
(式中、
R 1 は、H、−CN、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C 3 〜C 5 シクロアルキル)、−O−(C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R 1 がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R 2 は、独立して、水素、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R 3 は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R 21 は、H、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル、C 3 〜C 5 シクロアルキルであり、前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R 22 は、H、ハロゲン、またはC 1 〜C 2 アルキルであり;
R 24 は、H、C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C 1 〜C 4 アルキル) t −OH、−(C 1 〜C 4 アルキル) t −O t −(C 3 〜C 5 シクロアルキル)、または−(C 1 〜C 4 アルキル) t −O−(C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
L 1 は、CR 23 またはNであり;
L 2 は、CHまたはNであり;
L 1 またはL 2 の少なくとも一方は、Nであり;
R 23 は、HまたはC 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキルである)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目2)
R 24 が、C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは−(C 1 〜C 4 アルキル) t −O−(C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、前記tが、0または1である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 21 が、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC 3 〜C 5 シクロアルキルであり、前記C 3 〜C 5 シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目4)
R 3 が、Hまたはハロゲンである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、ハロゲン、−CNまたはC 1 〜C 2 ハロアルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目6)
L 1 とL 2 の両方がNである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目7)
R 21 が、C 1 〜C 2 アルキルまたはC 3 〜C 5 シクロアルキルであり、R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目8)
R 21 が、C 3 〜C 5 シクロアルキルであり、R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目9)
R 24 が、−(C 1 〜C 2 アルキル) t −O−(C 1 〜C 2 アルキル)であり、前記tが、0または1である、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目10)
R 21 が、C 3 〜C 5 シクロアルキルであり、R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルであり、R 24 が、C 1 〜C 2 アルキルである、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 21 が、シクロブチルであり、R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルであり、R 24 が、C 1 〜C 2 アルキルである、項目10に記載の化合物。
(項目12)
R 21 が、シクロブチルである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目13)
R 3 が、HまたはFである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目14)
R 1 が、−CNである、前記いずれかの項目に記載の化合物。
(項目15)
R 1 が、−CF 3 である、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 22 が、H、メチルまたはエチルである、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 22 が、Hである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R 22 が、メチルである、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、メチルであり、L 1 およびL 2 が、Nであり、R 24 が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目20)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、メチルであり、L 1 およびL 2 が、Nであり、ならびにR 24 が、メトキシまたはエトキシである、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、メチルであり、L 1 が、CHであり、L 2 が、Nであり、R 24 が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目22)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、メチルであり、L 1 が、Nであり、L 2 が、CHであり、R 24 が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、項目1に記載の化合物。
(項目23)
からなる群より選択される式を有する、項目1に記載の化合物。
(項目24)
構造(X)の化合物:
(式中、
R 1 は、H、−CN、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C 3 〜C 5 シクロアルキル)、−O−(C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R 1 がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R 2 は、独立して、水素、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R 3 は、H、−OH、またはハロゲンであり;
L 3 は、C(R 60 ) 2 、OまたはNR 50 であり;
各R 60 は、独立して、H、−OH、−CN、−O t −(C 3 〜C 5 シクロアルキル)、−O−(C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、または−C(O)−N(R 601 ) 2 であり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
各R 50 は、独立して、H、−C(O)−O t −(C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル)、−C(O)−O t −(C 3 〜C 5 環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含有する−C 3 〜C 5 環式アルキル、−C(O)−N(R 501 ) 2 、C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
nは、1、2または3であり;
mは、1または2であり;
R 21 は、H、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル、C 3 〜C 5 シクロアルキルであり、前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R 22 は、H、ハロゲン、C 1 〜C 2 アルキルであり;
各R 26 は、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C 1 〜C 4 アルキル) t −O t −(C 3 〜C 5 シクロアルキル)、−(C 1 〜C 4 アルキル) t −O−(C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、−C(O)−O t −(C 1 〜C 4 アルキル)、または−C(O)−N(R 501 ) 2 であり、この場合、
tは、0または1であり、
前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
sは、0、1または2であり;
R 601 およびR 501 は各々独立して、HまたはC 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R 26 、R 60 、R 50 、R 501 およびR 601 のうちの2つが必要に応じて連結して環を形成しており、前記R 26 、R 60 、R 50 、R 501 およびR 601 のうちの2つは、2つのR 26 、2つのR 60 、2つのR 50 、2つのR 501 または2つのR 601 であってよい)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目25)
R 21 が、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、またはC 3 〜C 5 シクロアルキルである、項目24に記載の化合物。
(項目26)
R 3 が、Hまたはハロゲンである、項目24〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 1 が、−CNまたはC 1 〜C 2 ハロアルキルである、項目24〜26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 3 が、HまたはFである、項目24〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 1 が、−CNである、項目24〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R 1 が、−CF 3 である、 項目24〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
nが、1である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
nが、2である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
mが、1である、項目24〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
mが、2である、項目24〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
R 21 が、C 1 〜C 2 アルキルまたはC 3 〜C 5 シクロアルキルであり、R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
R 21 が、C 3 〜C 5 シクロアルキルであり、およびR 22 が、C 1 〜C 2 アルキルである、項目24〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
nが、2であり、mが、1であり、L 3 が、−N−C(O)−O−(C 1 〜C 2 アルキル)である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
L 3 が、NR 50 であり;R 50 が、C 1 〜C 2 アルキルであり;R 21 が、シクロブチルであり;R 22 が、Hまたはメチルであり;R 3 が、Hであり;R 1 が、−CNであり;mが、2であり、nが、1または2である、項目24〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
nが、2であり、mが、1であり、L 3 が、Oであり、およびsが、0である、項目24〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
R 22 が、H、メチルまたはエチルである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
R 22 が、メチルである、項目24〜37のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
R 22 が、Hである、項目24〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、メチルであり、nが、2であり、L 3 が、NR 50 であり、前記R 50 が、メチルまたはエチルである、項目24に記載の化合物。
(項目44)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、メチルであり、nが、2であり、L 3 が、Oである、項目24に記載の化合物。
(項目45)
からなる群より選択される式を有する、項目24に記載の化合物。
(項目46)
構造(VI−J)を有する化合物:
(式中、
R 1 は、H、−CN、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C 3 〜C 5 シクロアルキル)、−O−(C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R 1 がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R 2 は、独立して、H、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R 3 は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R 21 は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R 22 は、H、ハロゲン、またはC 1 〜C 2 アルキルであり;
R 35 は、−C(O)−R 351 、−C(O)−NHR 351 、−C(O)−O−R 351 またはS(O) 2 R 351 であり;
R 351 は、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールである)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目47)
R 3 が、Hまたはハロゲンである、項目46に記載の化合物。
(項目48)
R 1 が、ハロゲン、−CNまたはC 1 〜C 2 ハロアルキルである、項目46または47に記載の化合物。
(項目49)
R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
R 21 が、シクロブチルであり、R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルである、項目46〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
R 21 が、シクロブチルである、項目46〜49のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
R 3 が、HまたはFである、項目46〜51のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
R 1 が、−CNである、項目46〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
R 1 が、−CF 3 である、項目46〜52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
R 22 が、H、メチルまたはエチルである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
R 22 が、Hである、項目46〜48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
R 22 が、メチルである、項目46〜54のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
R 35 が、−C(O)−NHR 351 である、項目46〜57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
R 351 が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目58に記載の化合物。
(項目60)
R 351 が、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルまたは(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチルである、項目59に記載の化合物。
(項目61)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、Hであり、R 35 が、−C(O)−NHR 351 であり、前記R 351 が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目46に記載の化合物。
(項目62)
R 35 が、−C(O)−O−R 351 である、項目46〜57のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
R 351 が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R 351 が、(R)−3−テトラヒドロフラニルまたは(S)−3−テトラヒドロフラニルである、項目63に記載の化合物。
(項目65)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、Hであり、R 35 が、−C(O)−O−R 351 であり、前記R 351 が、イソプロピル、イソブチル、(R)−3−テトラヒドロフラニル、(S)−3−テトラヒドロフラニル、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(S)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル、(R)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、または(S)−テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イルである、項目46に記載の化合物。
(項目66)
からなる群より選択される式を有する、項目46に記載の化合物。
(項目67)
構造(XI)を有する化合物:
(式中、
R 1 は、H、−CN、ハロゲン、C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C 3 〜C 5 シクロアルキル)、−O−(C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C 3 〜C 5 シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R 1 がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R 2 は、独立して、H、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R 3 は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R 21 は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R 22 は、H、ハロゲン、またはC 1 〜C 2 アルキルであり;
R 351 は、C 1 〜C 2 アルキルまたはC 2 −O−(C 1 もしくはC 2 アルキル)である)
またはその薬学的に許容され得る塩。
(項目68)
R 3 が、Hまたはハロゲンである、項目67に記載の化合物。
(項目69)
R 1 が、ハロゲン、−CN、またはC 1 〜C 2 ハロアルキルである、項目67に記載の化合物。
(項目70)
R 21 が、C 3 〜C 4 シクロアルキルであり、R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルである、項目67に記載の化合物。
(項目71)
R 21 が、シクロブチルであり、R 22 が、C 1 〜C 2 アルキルである、項目67〜70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目72)
R 21 が、シクロブチルである、項目67〜70のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
R 3 が、HまたはFである、項目67〜72のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
R 1 が、−CNである、項目67〜73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
R 1 が、−CF 3 である、項目67〜73のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
R 22 が、H、メチルまたはエチルである、項目67〜70に記載の化合物。
(項目77)
R 22 が、Hである、項目67〜70に記載の化合物。
(項目78)
R 22 が、メチルである、項目67〜76のいずれか一項に記載の化合物。
(項目79)
R 1 が、−CNであり、各R 2 が、Hであり、R 3 が、HまたはFであり、R 21 が、シクロブチルであり、R 22 が、メチルであり、R 351 が、メチルまたはエチルである、項目71に記載の化合物。
(項目80)
からなる群より選択される式を有する、項目71に記載の化合物。
(項目81)
項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つと薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む薬学的組成物。
(項目82)
被験体におけるウイルス感染症を処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与するステップを含む方法。
(項目83)
前記ウイルス感染症が、C型肝炎感染症を含む、項目82に記載の方法。
(項目84)
被験体における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全(disregulation)を特徴とする状態を処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与することによる方法。
(項目85)
被験体におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の、項目1〜80に記載の化合物のいずれか1つを前記被験体に投与するステップを含む方法。
(項目86)
前記がんが、乳がんである、項目85に記載の方法。
一価の化学的部分(例えば、アルキル、アリールなど)と呼ばれる化学的部分は、当業者には理解されるように、構造的に許される多価部分も包含する。例えば、「アルキル」部分は、一般に、一価ラジカル(例えば、CH3CH2−)を指すが、適切な状況では「アルキル」部分が二価ラジカル(例えば、−CH2CH2−、これは「アルキレン」基と等価である)も指すことがある。同様に、二価部分が必要とされる状況下では用語「アリール」が対応する二価アリーレン基を指すことは当業者には理解される。
の基を企図している。
を有する基を企図している。
を有する基を企図している。
本開示の1つの態様は、前記脂肪酸合成経路を変調させる薬剤と細胞を接触させることによりウイルス感染を阻害するまたはがんを処置する方法を含む。このウイルス感染を阻害するまたはがんを処置する方法は、前記脂肪酸合成経路を変調する薬剤とウイルス感染した細胞/がん性細胞を接触させることによりin vitroで行うことができ、またはウイルスに感染した/がんを有する被験体に前記脂肪酸合成経路を変調させる薬剤を投与することによりin vivoで行うことができる。1つの態様において、薬剤は、前記脂肪酸合成経路の阻害剤であり得る。
様々な態様において、本開示は、構造(I)の化合物:
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
nは、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;ならびに
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがある)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、水素またはC1〜6アルキルであり、およびR’は、水素、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、または−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアのうちの1つルキルアミノである)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
様々な態様において、本開示は、構造(II)の化合物:
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
LおよびDは、各々独立して、CまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
nは、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルであり、またはR2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、または、R2およびR3はそれらが結合している原子と一緒になって、5員ヘテロシクリルを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
様々な態様において、本開示は、構造(III)の化合物:
X、YおよびZは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
Qは、CまたはNであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、またはQがNである場合にはR3は非存在であり;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、R4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R12は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR11およびR12はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9、R10、R13およびR14は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノであり;
R17およびR18は、各々独立して、水素もしくはアルキルであり、または必要に応じて互いに連結して結合を形成することがあり;
R19は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルであり;
nは、0、1または2であり;ならびに
mは、0または1である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
XおよびYは、各々独立して、CRまたはNR’であり、この場合、Rは、HまたはC1〜6アルキルであり、およびR’は、H、C1〜6アルキル、または非存在であり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキルまたはC1〜6アルコキシであり;
R4は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)N(R5R6)、−N(R7)C(=O)R8、−N(R9R10)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R11は、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R13R14)、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20であり、またはR4およびR11はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールを形成し;
R5、R6、R7、R8、R9およびR10は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノまたは−N(R15R16)であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、H、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、またはアルキルアミノである)
、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(IV)の化合物は、次の構造(IV−A)、(IV−B)もしくは(IV−C):
L1、L2、L3、L4およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R23は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNであるならば非存在であり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;
R26は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R26は、水素、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R13)(R14)、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R25は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
sは、0、1または2であり;
L5は、CH2、NH、SまたはOであり;
L6は、CHまたはNであり;
R27は、水素、−C(=O)R”、−S(=O)2R20であり;
R28は、水素、−C(=O)R”、−S(=O)2R20であり、またはL6がOである場合には非存在であり;ならびに
R”は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、または−N(R13)(R14)である)
、またはそれらの薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
様々な態様において、本開示は、構造(V)の化合物:
L7は、NまたはOであり、この場合、L7がOである場合にはR30は非存在であり;
Aは、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R29およびR30は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、−R48C(=O)R47であり、またはR29およびR30はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し、この場合、R30は、L7がOであるならば非存在であり;
R46およびR47は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R48は、アルキルであり、または非存在であり;
R31は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびに
vは、0または1である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R30は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、または−R48C(=O)R47であり、この場合、R30は、L7がOであるならば非存在であり;
R46およびR47は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R48は、アルキルであり、または非存在であり;
R31は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
L8、L9およびL10は、各々独立して、CH2、NH、またはOであり;
L11およびL12は、各々独立して、CHまたはNであり;
R32およびR33は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R46、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシルであり、または非存在であり;
uは、0、1または2であり;ならびに
tは、0、1または2である)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
一定の態様において、構造(VI)の化合物は、次の構造(VI−A)もしくは(VI−B):
L13、L14、L15およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R34は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり;
R35は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R36は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R35は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R36は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−N(R15R16)、ヘテロシクリル、またはヘテロアリールであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびに
R37およびR38は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであり、またはR37およびR38はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成する)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R35は、−C(O)−R351、−C(O)−NHR351、−C(O)−O−R351またはS(O)2R351であり;および
R351は、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、これらの各々は必要に応じて置換されている)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を供給する。
一定の態様において、構造(VII)の化合物は、次の構造(VII−A)もしくは(VII−B):
L16は、CまたはNであり、この場合、L16がNであるならば、R41は非存在であり;
L17、L18およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R40、R42およびR43は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
R41は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシル、−N(R13R14)であり、R41は、L16がNであるならば非存在であり、またはR41およびR42はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロアリールもしくはヘテロシクリルを形成し;
Rは、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R39は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
の一方、またはその薬学的に許容され得る塩の構造を有する。
一定の態様において、構造(VIII)の化合物は、次の構造(VIII−A)、(VIII−B)もしくは(VIII−C):
L19およびAは、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R39は、水素、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R44およびR45は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−S(=O)2R20、−C(=O)R、または−N(R13R14)であり;ならびに
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;ならびに
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノである)
、またはその薬学的に許容され得る塩の構造のうちの1つを有する。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、または−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
L1は、CR23またはNであり;
L2は、CHまたはNであり;
L1またはL2の少なくとも一方は、Nであり;ならびに
R23は、HまたはC1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルである)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
L3は、C(R60)2、OまたはNR50であり;
各R60は、独立して、H、−OH、−CN、−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、または−C(O)−N(R601)2であり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
各R50は、独立して、H、−C(O)−Ot−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C3〜C5環式アルキル)、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含有する−C3〜C5環式アルキル、−C(O)−N(R501)2、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
nは、1、2または3であり;
mは、1または2であり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、C1〜C2アルキルであり;
各R26は、独立して、−OH、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)、−C(O)−Ot−(C1〜C4アルキル)、または−C(O)−N(R501)2であり、この場合、
tは、0または1であり、および
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
sは、0、1または2であり;
各R601およびR501は、独立して、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;ならびに
この場合、R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つが必要に応じて連結して環を形成しており、この場合、前記R26、R60、R50、R501およびR601のうちの2つは、2つのR26、2つのR60、2つのR50、2つのR501または2つのR601であってよい)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、シクロブチル、アゼチジン−1−イル、またはシクロプロピルであり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R351は、C1〜C2アルキルまたはC2−O−(C1もしくはC2アルキル)である)
またはそれらの薬学的に許容され得る塩を提供する。
本開示の化合物を合成する方法も本明細書に記載する。下の合成スキーム1〜13に示すように本開示の化合物を合成することができる。
R”は、水素またはアルキルであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびに
R17は、水素またはアルキルである。
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
R23は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシであり、L1がNであるならば非存在であり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成し;ならびに
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、ヘテロシクリルであり、またはR23およびR24はそれらが結合している原子と一緒になって互いに連結して、ヘテロシクリル、ヘテロアリールもしくはシクロアルキルを形成する。
LGは、脱離基であり、
Nuは、求核体(nucleophile)であり;
L2、L3、L4およびL4’は、各々独立して、CHまたはNであり;
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;ならびに
R17は、水素またはアルキルである。
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
R17は、水素またはアルキルであり;ならびに
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、またはヘテロシクリルである。
R1は、水素、シアノ、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−C(=O)N(R13)(R14)、−(CH2)qC(=O)N(R13)(R14)、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
R20は、水素またはC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、または−N(R13)(R14)であり;
R2は、水素、ハロ、C1〜6アルコキシ、またはC1〜6アルキルであり;
R3は、水素、ヒドロキシル、ハロ、C1〜6アルキル、またはC1〜6アルコキシであり;
R21およびR22は、各々独立して、水素、ハロ、シアノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、CF3、−OCF3、または−S(=O)2R20であり;
R13およびR14は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、アルキルアミノ、−N(R15R16)、または−S(=O)2R20であり;
R15およびR16は、各々独立して、水素、C1〜6アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシアルキル、またはアルキルアミノであり;
R17は、水素またはアルキルであり;
R24は、水素、−N(R13)(R14)、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、−(C1〜6アルコキシ)(ヘテロシクリル)、またはヘテロシクリルであり;
R29は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−N(R15R16)、−C(=O)R46、−R48C(=O)R47であり;
R34は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、CF3、−OCF3、−S(=O)2R20、または−N(R15R16)であり;ならびに
mは、0、1または2である。
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、
C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;および
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、この場合、前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R23は、H、またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;ならびに
R24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、
tは、0または1であり;
前記C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含む。
本化合物および方法によって阻害される宿主細胞標的は、ウイルスの複製および/または感染経路において役割を果たす。かかる宿主細胞標的を標的にすることで、ウイルスの複製および/または感染経路を変調する。好ましい態様では、同定された宿主細胞標的を、本開示の組成物を使用して直接または間接的に変調させる。かかる宿主細胞標的の変調を、該宿主細胞標的の上流または下流シグナル伝達経路における実体(entity)を標的にすることにより行うこともできる。
本開示の様々な態様は、ウイルス感染症を処置するためのまたはがんを処置するための、脂肪酸合成経路の活性を変調させる組成物および方法に関する。ヒトにおける脂肪酸合成経路は、次の4つの酵素を使用し得る:1)マロニル−CoAを合成することができる、アセチル−CoAカルボキシラーゼ(ACC);2)NADPHを生成することができる、リンゴ酸酵素;3)アセチル−CoAを合成することができる、クエン酸リアーゼ;および4)アセチル−CoAおよびマロニル−CoAからの脂肪酸のNADPH依存性合成を触媒することができる、脂肪酸シンターゼ。様々な態様において、本開示は、脂肪酸シンターゼタンパク質の活性を変調させることによるウイルス感染症およびがんの処置に関する。
HCO3 − + ATP + アセチル−CoA → ADP + Pi + マロニル−CoA
脂質生成組織内に高度に富化されたタンパク質をコードすることができる、2つの異なる遺伝子ACC−アルファ(ACC、ACAC、ACC1、ACCAおよびACACAとしても公知)によってコードされている2つのACC形態、アルファおよびベータがある。配列の点で多様であり、別個のアイソフォームをコードしている多数の選択的スプライシング転写物バリアントがこの遺伝子について発見されている。ACC−ベータ(ACC2、ACCB、HACC275、およびACACBとしても公知)は、ミトコンドリアによる脂肪酸取込みおよび酸化における律速段階であるカルニチン−パルミトイル−CoAトランスフェラーゼIを阻害するマロニル−CoAの能力により脂肪酸酸化を制御すると考えられるタンパク質をコードすることができる。ACC−ベータは、脂肪酸生合成ではなく、脂肪酸酸化の調節に関与することができる。2つのACC−ベータアイソフォームが存在する証拠がある。
様々な態様において、本開示は、被験体におけるウイルス感染症を処置するための方法であって、かかる処置を必要とする被験体に、有効量の構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1に提供するような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。
免疫系の力が低下した患者は、アデノウイルス感染の重症合併症に特に罹患しやすい。急性呼吸器疾患(ARD)は、第二次世界大戦中に軍隊入隊者間で最初に認められたものであり、密集およびストレス状態の間にアデノウイルスによって引き起こされ得る。アデノウイルスは、二本鎖DNAを含有する中型(90〜100nm)の非エンベロープ正二十面体ウイルスである。ヒトに感染症を引き起こし得る49の免疫学的に異なる型(6亜属:AからF)がある。アデノウイルスは、通常は化学的または物理的因子および有害なpH条件に対して安定性であり、そのため体外での長期生存が可能である。一部のアデノウイルス、例えば、AD2およびAd5(C種)は、感染性侵入のためにクラスリン媒介エンドサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスを用いる。Ad3(B種)などの他のアデノウイルスは、感染性侵入のためにダイナミン依存性エンドサイトーシスおよびマクロピノサイトーシスを用いる。
出血熱ウイルス、ヘンドラウイルス、ヘニパウイルス、ヘパドナウイルス、A型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス群、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、デルタ肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、F型肝炎ウイルス、G型肝炎ウイルス、非A非B型肝炎ウイルス、肝炎ウイルス、肝炎ウイルス(非ヒト)、肝脳脊髄炎レオウイルス3型、ヘパトウイルス、サギB型肝炎ウイルス、ヘルペスBウイルス、単純ヘルペスウイルス、単純ヘルペスウイルス1型、単純ヘルペスウイルス2型、ヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス7型、ヘルペスウイルス・アテレス、ヘルペスウイルス・ホミニス、ヘルペスウイルス感染症、リスザルヘルペスウイルス、ヘルペスウイルス・スイス(suis)、水痘ヘルペスウイルス、ハイランドJウイルス、ヒラメラブドウイルス、豚コレラウイルス、ヒトアデノウイルス2型、ヒトアルファヘルペスウイルス1型、ヒトアルファヘルペスウイルス2型、ヒトアルファヘルペスウイルス3型、ヒトBリンパ球向性ウイルス、ヒトベータヘルペスウイルス5型、ヒトコロナウイルス、ヒトサイトメガロウイルス群、ヒト泡沫状ウイルス、ヒトガンマヘルペスウイルス4型、ヒトガンマヘルペスウイルス6型、ヒトA型肝炎ウイルス、ヒトヘルペスウイルス1群、ヒトヘルペスウイルス2群、ヒトヘルペスウイルス3群、ヒトヘルペスウイルス4群、ヒトヘルペスウイルス6群、ヒトヘルペスウイルス8群、ヒト免疫不全ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス1型、ヒト免疫不全ウイルス2型、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルス、ヒトT細胞白血病ウイルスI型、ヒトT細胞白血病ウイルスII型、ヒトT細胞白血病ウイルスIII型、ヒトT細胞リンパ腫ウイルスI型、ヒトT細胞リンパ腫ウイルスII型、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス1型、ヒトT細胞リンパ球向性ウイルス2型、ヒトTリンパ球向性ウイルスI型、ヒトTリンパ球向性ウイルスII型、ヒトTリンパ球向性ウイルスIII型、イクノウイルス、乳児胃腸炎ウイルス、ウシ感染性鼻気管炎ウイルス、伝染性造血器壊死症ウイルス、伝染性膵臓壊死症ウイルス、インフルエンザウイルスA、インフルエンザウイルスB、インフルエンザウイルスC、インフルエンザウイルスD、インフルエンザウイルスpr8、昆虫イリデスセントウイルス、昆虫ウイルス、イリドウイルス、日本B型ウイルス、日本脳炎ウイルス、JCウイルス、フニンウイルス、カポジ肉腫関連ヘルペスウイルス、ケメロボウイルス、キルハムラットウイルス、クラマスウイルス、コロンゴウイルス、韓国出血熱ウイルス、クンバウイルス、キャサヌール(Kysanur)森林病ウイルス、Kyzylagachウイルス、ラクロスウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼ上昇ウイルス、乳酸デヒドロゲナーゼウイルス、ラゴスコウモリウイルス、ラングールウイルス、ウサギパルボウイルス、ラッサ熱ウイルス、ラッサウイルス、潜伏性ラットウイルス、LCMウイルス、リーキーウイルス、レンチウイルス、ウサギポックスウイルス、白血病ウイルス、ロイコウイルス、ランピースキン病ウイルス、リンパ節症関連ウイルス、リンホクリプトウイルス、リンパ球性脈絡髄膜炎ウイルス、リンパ増殖性ウイルス群、マクポウイルス、仮性恐水病ウイルス、哺乳動物B型オンコウイルス群、哺乳動物B型レトロウイルス、哺乳動物C型レトロウイルス群、哺乳動物D型レトロウイルス、乳房腫瘍ウイルス、マプエラウイルス、マールブルクウイルス、マールブルク様ウイルス、マソン・ファイザー・サルウイルス、マストアデノウイルス、マヤロウイルス、MEウイルス、麻疹ウイルス、メナングルウイルス、メンゴ・ウイルス、メンゴウイルス、ミドレブルクウイルス、搾乳者結節ウイルス、ミンク腸炎ウイルス、マウス微小ウイルス、MLV関連ウイルス、MMウイルス、モコラウイルス、モルシポックスウイルス、伝染性軟属腫ウイルス、サルBウイルス、サル痘ウイルス、モノネガウイルス目、麻疹ウイルス属、マウントエルゴンコウモリウイルス、マウスサイトメガロウイルス、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウスKウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス乳房腫瘍ウイルス、マウス微小ウイルス、マウス肺炎ウイルス、マウス灰白髄炎ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、マウス痘ウイルス、モザンビークウイルス、ムカンボウイルス、粘膜病ウイルス、流行性耳下腺炎ウイルス、ネズミベータヘルペスウイルス1型、ネズミサイトメガロウイルス2型、マウスサイトメガロウイルス群、マウス脳脊髄炎ウイルス、マウス肝炎ウイルス、マウス白血病ウイルス、マウス小結節誘発ウイルス、マウスポリオーマウイルス、マウス肉腫ウイルス、ムロメガロウイルス、マレーバレー脳炎ウイルス、粘液腫ウイルス、ミクソウイルス、多形ミクソウイルス、耳下腺炎ミクソウイルス(Myxovirus parotitidis)、ナイロビヒツジ病ウイルス、ナイロウイルス、ナニルナウイルス、ナリバウイルス、Ndumoウイルス、ニースリングウイルス、ネルソンベイウイルス、神経向性ウイルス、新世界アレナウイルス、新生児肺実質炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、ニパーウイルス、非細胞変性ウイルス、ノーウォークウイルス、核多角体病ウイルス(NPV)、乳頭頚部ウイルス、オニョンニョンウイルス、
オケルボウイルス、発がんウイルス、発がんウイルス様粒子、オンコルナウイルス、オルビウイルス、オルフウイルス、オロポーチウイルス、オルトヘパドナウイルス、オルトミクソウイルス、オルトポックスウイルス、オルトレオウイルス、オランゴ、ヒツジ乳頭腫ウイルス、ヒツジカタル熱ウイルス、ヨザルヘルペスウイルス、パリアムウイルス、乳頭腫ウイルス、ワタウサギ乳頭腫ウイルス、パポバウイルス、パラインフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス1型、パラインフルエンザウイルス2型、パラインフルエンザウイルス3型、パラインフルエンザウイルス4型、パラミクソウイルス、パラポックスウイルス、パラワクシニアウイルス、パルボウイルス、パルボウイルスB19、パルボウイルス群、ペスチウイルス、フレボウイルス、アザラシジステンパーウイルス、ピコドナウイルス、ピコルナウイルス、ブタサイトメガロウイルス−鳩痘ウイルス、ピリウイルス、ピクスナウイルス、マウスの肺炎ウイルス、ニューモウイルス、灰白髄炎ウイルス、ポリオウイルス、ポリドナウイルス、多角体ウイルス、ポリオーマ・ウイルス、ポリオーマウイルス、ウシポリオーマウイルス、オナガザルポリオーマウイルス、ポリウイルスホミニス2、ポリオーマウイルス・マカカエ(maccacae)1、ポリオーマウイルス・ムリス(muris)1、ポリオーマウイルス・ムリス2、ポリオーマウイルス・パピオニス(papionis)1、ポリオーマウイルス・パピオニス2、ワタウサギポリオーマウイルス、Pongineヘルペスウイルス1、ブタ流行性下痢症ウイルス、ブタ赤血球凝集性脳脊髄炎ウイルス、ブタパルボウイルス、ブタ伝染性胃腸炎ウイルス、ブタC型ウイルス、ポックス・ウイルス、ポックスウイルス、ポックスウイルス・バリオラエ(variolae)、プロスペクトヒルウイルス、プロウイルス、偽牛痘ウイルス、仮性狂犬病ウイルス、オウム痘ウイルス、ウズラ痘ウイルス、ウサギ線維腫ウイルス、ウサギ腎空胞形成(vaculolating)ウイルス、ウサギ乳頭腫ウイルス、狂犬病ウイルス、アライグマパルボウイルス、アライグマ痘ウイルス、ラニケットウイルス、ラットサイトメガロウイルス、ラットパルボウイルス、ラットウイルス、ローシャーウイルス、組換えワクシニアウイルス、組換えウイルス、レオウイルス、レオウイルス1型、レオウイルス2型、レオウイルス3型、爬虫類C型ウイルス、呼吸器感染症ウイルス、呼吸器合胞体ウイルス、呼吸器ウイルス、細網内皮症ウイルス、ラブドウイルス、ラブドウイルス・カルピア、ラジノウイルス、リノウイルス、リジディオウイルス、リフトバレー熱ウイルス、ライリーウイルス、牛疫ウイルス、RNA腫瘍ウイルス、ロスリバーウイルス、ロタウイルス、麻疹(rougeole)ウイルス、ラウス肉腫ウイルス、風疹ウイルス、はしかウイルス、ルビウイルス、ロシア秋脳炎ウイルス、SA11シミアンウイルス、SA2ウイルス、サビアウイルス、サギヤマウイルス、サイミリン(Saimirine)ヘルペスウイルス1型、唾液腺ウイルス、砂バエ熱ウイルス群、Sandjimbaウイルス、SARSウイルス、SDAV(唾液腺涙腺炎ウイルス)、アザラシ痘ウイルス、セムリキ森林ウイルス、ソウルウイルス、ヒツジ痘ウイルス、ショープ線維腫ウイルス、ショープ乳頭腫ウイルス、シミアン泡沫状ウイルス、シミアンA型肝炎ウイルス、
シミアンヒト免疫不全ウイルス、シミアン免疫不全ウイルス、シミアンパラインフルエンザウイルス、シミアンT細胞リンパ向性(lymphotrophic)ウイルス、シミアンウイルス、シミアンウイルス40、単純ウイルス、シンノンブルウイルス、シンドビスウイルス、天然痘ウイルス、南アメリカ出血熱ウイルス、スズメ痘ウイルス、スプーマウイルス、リス線維腫ウイルス、リスザルレトロウイルス、SSV 1ウイルス群、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)I型、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)II型、STLV(シミアンTリンパ球向性ウイルス)III型、丘疹性口内炎ウイルス、下顎ウイルス、ブタアルファヘルペスウイルス1型(suid alphaherpesvirus 1)、ブタヘルペスウイルス2型、スイポックスウイルス、沼沢熱ウイルス、ブタポックスウイルス、スイスマウス白血病ウイルス、TACウイルス、タカリベウイルス群、タカリベウイルス、タナポックスウイルス、タテラポックスウイルス、テンチレオウイルス、タイレル脳脊髄炎ウイルス、タイレルウイルス、トゴトウイルス、トッタパラヤンウイルス、ダニ媒介脳炎ウイルス、ティオマンウイルス、トガウイルス、トロウイルス、腫瘍ウイルス、ツパイウイルス(Tupaia virus)、シチメンチョウ鼻気管炎ウイルス、シチメンチョウ痘ウイルス、C型レトロウイルス、D型オンコウイルス、D型レトロウイルス群、潰瘍性疾患ラブドウイルス、ウナウイルス、ウークニエミウイルス群、ワクシニアウイルス、空胞形成ウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、バリセロウイルス、Varicolaウイルス、大痘瘡ウイルス、痘瘡ウイルス、Vasin Gishu病ウイルス、VEEウイルス、ベネズエラウマ脳炎ウイルス、ベネズエラウマ脳脊髄炎ウイルス、ベネズエラ出血熱ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ベシクロウイルス、ビリュイスクウイルス、クサリヘビレトロウイルス、ウイルス性出血性敗血症ウイルス、ビスナ・マエディウイルス、ビスナウイルス、ハタネズミ痘ウイルス、VSV(水疱性口内炎ウイルス)、ウォーラルウイルス、ウォリゴウイルス、いぼウイルス、WEEウイルス、ウエストナイルウイルス、西部ウマ脳炎ウイルス、西部ウマ脳脊髄炎ウイルス、ワタロアウイルス、冬季嘔吐ウイルス、ウッドチャックB型肝炎ウイルス、ウーリーサル肉腫ウイルス、創傷腫瘍ウイルス、WRSVウイルス、ヤバサル腫瘍ウイルス、ヤバウイルス、ヤタポックスウイルス、黄熱病ウイルス、およびYug Bogdanovacウイルスによって引き起こされる感染症を処置するために使用することができる。
様々な態様において、本開示の化合物は、代謝疾患の処置に有用性を有する。FASNがグルコース、脂質およびコレステロール代謝の調節に関与することは実証されている。FASNの肝臓特異的不活性化を有するマウスは、ゼロ脂肪食を給餌しない限り正常な生理機能を有し、セロ脂肪食を給餌した場合は、該マウスは低血糖および脂肪肝を発現し、これらの両方が食事脂肪で逆転される。(Chakravarthy,M.V.ら(2005)Cell Metabolism 1:309−322)。高フルクトース食を給餌したDb/+マウスは、FASNの共有結合(covealent)阻害剤であるプラテンシマイシンで28日間処置すると、肝臓トリグリセリドレベル低下およびインスリン感受性向上を示す。(Wu,M.ら(2011)PNAS 108(13):5378−5383)。db/dbマウスでは、プラテンシマイシンでの処置後に周囲グルコースレベルも低減される。これらの結果は、FASNの阻害が糖尿病および関連代謝障害の動物モデルにおいて治療上適切な恩恵をもたらすことができるという証拠を提供する。したがって、本開示FASN阻害剤は、これらの系における調節不全を特徴とする障害の処置に有用である。限定ではなく、例としては脂肪症および糖尿病が挙げられる。
様々な態様において、本開示は、被験体におけるがんを処置するための方法であって、かかる処置を必要とする被験体に有効量の、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)の化合物または表1に提供するような化合物を投与するステップを含む方法を提供する。さらなる態様では、構造(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)を有する化合物または表1に提供するような化合物を、がんを処置するための医薬品の製造に使用することができる。
本開示の化合物を含む薬学的組成物も本明細書において提供する。本組成物および方法は、抗ウイルスおよび/または抗がん活性を有する。
本発明のさらにもう1つの態様は、本発明の薬剤または薬剤の組み合わせを含む薬学的組成物についての製剤、投与経路および有効用量に関する。かかる薬学的組成物を使用して、上に記載したようなウイルス感染症を処置することができる。
一般原則:記載するすべての反応および手技は、十分に換気されているドラフトチャンバで行った。高圧または減圧で行った操作および反応は、ブラストシールドの背後で行った。略語:ACN、アセトニトリル;AcOH、酢酸;AIBN、アゾビスイソブチロニトリル;BuLi、ブチルリチウム;CDI、1,1’−カルボニルジイミダゾール;DBU、1,8−ジアゾビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン;DCE、1,2−ジクロロエタン;DCM、ジクロロメタンまたは塩化メチレン;DIEA、N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP、4−ジメチルアミノピリジン;DMF、N,N−ジメチルホルムアミド;DMSO、ジメチルスルホキシド;EDC、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド;EDCI、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩;EtOAc、酢酸エチル;EtOH、エタノール;HATU、2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート;HBTU、O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート;HMPA、ヘキサメチルホスホルアミド;HOAc、酢酸;HOBT、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;LDA、リチウムジイソプロピルアミン;MeOH、メタノール;MsCl、メタンスルホニルクロリド;MsOH、メタンスルホン酸;NBS、N−ブロモスクシンイミド;NIS、N−ヨードスクシンイミド;PE、石油エーテル;PTAT、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド;PTSA、p−トルエンスルホン酸;Py、ピリジン;Pyr、ピリジン;TEA、トリエチルアミン;TFA,トリフルオロ酢酸;THF、テトラヒドロフラン;TMSCl、クロロトリメチルシラン;TsOH、p−トルエンスルホン酸。
4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(800mL)中の1−ブロモ−4−ヨードベンゼン(93.7g、331.21mmol、1.10当量)の撹拌溶液に、30分の間、ブチルリチウムの溶液(150mL、THF中2.43M、1.05当量)を一滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間、−78℃で撹拌した。その後、これに、テトラヒドロフラン(800mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(60g、301.13mmol、1.00当量)の溶液を−78℃で撹拌しながら30分の間、一滴ずつ添加した。1時間、−78℃で撹拌した後、350mLのH2Oで反応を注意深く失活させた。得られた混合物を2×400mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:200〜1:10)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、91g(85%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、DMF(400mL)中の4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.1、36g、101.05mmol、1.00当量)、Pd(PPh3)4(11.7g、10.12mmol、0.05当量)、およびZn(CN)2(17.9g、152.44mmol、1.51当量)の溶液を一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に達した後に、600mLのFeSO4(飽和水溶液)の添加により反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1MのFeSO4、水そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×300mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×200mLの炭酸カリウム(飽和水溶液)、続いて1×200mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:200〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、23g(75%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(4−シアノフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル。丸底フラスコにピリジン(40mL)中の4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.2、2g、6.61mmol、1.00当量)の溶液を入れた。POCl3(10.16g、66.26mmol、10.02当量)を注意深く添加した。得られた混合物を窒素下で一晩、室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を20mLのDCMに溶かし、2×20mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、PE/EtOAc(100:1〜30:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.4g(74%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。酢酸エチル(20mL)中の4−(4−シアノフェニル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.3、500mg、1.76mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その後、その溶液にパラジウム担持炭素(0.1g、10%、60%水)を添加し、その後、そのフラスコを窒素でさらにパージした。その後、雰囲気を水素に変え、その混合物を一晩、室温で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、0.2g(40%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩。100mL三つ口丸底フラスコに酢酸エチル(60mL)中の4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.4、4g、13.99mmol、1.00当量)の溶液を入れた。塩化水素(ガス)でその溶液をバブリングし、得られた混合物を1時間、室温で撹拌した。形成された沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、2.2g(71%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)187(M+H)+。
3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル。メタノール(100mL)中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸(20g、93.00mmol、1.00当量)および硫酸(20mL)の溶液を一晩、80℃で撹拌した。その後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を500mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を3×200mLの水、1×200mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)、続いて1×200mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、乾燥させて、20g(94%)の表題化合物を暗赤色油状物として得た。
3−シアノ−4−メチル安息香酸メチル。N,N−ジメチルホルムアミド(250mL)中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.6、18g、78.58mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(11.1g、94.87mmol、1.20当量)およびPd(PPh3)4(7.3g、6.32mmol、0.08当量)の混合物を窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、200mLのFeSO4(飽和水溶液)の注意深い添加によって反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×500mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×200mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、11g(76%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
3−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)−4−メチル安息香酸メチル。テトラヒドロフラン(100mL)中の3−シアノ−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.7、8g、43.38mmol、1.00当量、95%)、NH2OH・HCl(3.785g、54.86mmol、1.20当量)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、17.7g、136.95mmol、3.00当量)の混合物を一晩、70℃で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水に溶かし、そのpHを塩化水素(水溶液、1M)で2〜3に調整した。その混合物を3×40mLの酢酸エチルで洗浄した後、水性層のpHをNaOH(水溶液、2M)で8〜9に調整し、その後、3×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、2.76g(29%)の表題化合物を白色固体として得た。
3−カルバミミドイル−4−メチル安息香酸メチル。メタノール(150mL)中の3−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.8、8g、36.50mmol、1.00当量、95%)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その溶液にパラジウム担持炭素(9g、10%、60%水)を添加し、その後、そのフラスコを窒素ガスでさらにパージした。その後、雰囲気を水素に変え、その混合物を一晩、25℃で、バルーン下で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、4g(54%)の表題化合物を褐色固体として得た。
3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。0℃で窒素下、テトラヒドロフラン(100mL)中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(10g、99.88mmol、1.00当量)およびNH4OAc(3.56g、46.23mmol)の混合物にN−ブロモスクシンイミド(17.8g、100.00mmol、1.00当量)を幾度かに分けて添加した。得られた混合物を一晩、30℃、窒素下で撹拌した。その後、その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1/10〜1/5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、15g(50%)の表題化合物を褐色油状物として得た。
4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル。CH3CN(15mL)中の3−カルバミミドイル−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.9、400mg、1.98mmol、1.00当量、95%)、3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物1.10.1、750mg、2.09mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(580mg、4.20mmol、2.00当量)の混合物を一晩、80℃、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を50mLの酢酸エチルに溶解させ、2×10mLのH2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してその残留物を精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1/3)を使用して精製して、0.21g(37%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸。12mLメタノール/H2O(2:1)中の4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物1.10、210mg、0.73mmol、1.00当量、95%)および水酸化ナトリウム(92.65mg、2.32mmol、3.00当量)の混合物を油浴の中で60℃で撹拌した。2時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を5mLのH2Oに溶かした。得られた混合物を3×10mLの酢酸エチルで洗浄し、その後、塩化水素(水溶液、2M)を使用して水性層のpHを2〜3に調整した。得られた混合物を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、0.21g(89%)の表題化合物を白色固体として得た。
メチル4−(1−(4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF中の4−メチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸(化合物1.11、60mg、0.22mmol、1.00当量、95%)、EDCI(88.4mg、0.46mmol、2.00当量)、DMAP(85.12mg、0.70mmol、3.00当量)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、52mg、0.23mmol、1.00当量)の混合物を室温で撹拌した。3時間後、その反応混合物を40mLのDCMで希釈し、2×10mLのNH4Cl(飽和水溶液)、続いて2×10mLのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物(約100mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire PrepC18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15.0%CH3CNから12分間で42.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇);検出器、uv254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、32.9mg(34%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)427(M+H)+。
5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸メチル。メタノール(100mL)中の5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸(化合物2.1、10g、32.60mmol、1.00当量、90%)および硫酸(10mL)の溶液を一晩、80℃で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を200mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を3×50mLの水、2×50mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)、続いて2×50mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、9.2g(88%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル。N,N−ジメチルホルムアミド(120mL)中の5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.2、9.2g、31.71mmol、1.00当量)、Zn(CN)2(4.46g、38.12mmol、1.20当量)およびPd(PPh3)4(2.93g、2.54mmol、0.08当量)の溶液を窒素雰囲気下、100℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に、100mLのFeSO4(飽和水溶液)の注意深い添加によって反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、6.2g(93%)の表題化合物を白色固体として得た。
5−(N’ヒドロキシカルバミミドイル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。EtOH(20mL)中の5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.3、6g、28.54mmol、1.00当量、90%)およびNH4OH(10mL、5.00当量、水中50%)の溶液を油浴の中で100℃で撹拌した。2時間後、その混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を100mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、4.66g(66%)の表題化合物を白色固体として得た。
5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩。AcOH(21mL)中の5−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.4、4.66g、18.87mmol、1.00当量、90%)およびAc2O(2.36g、23.09mmol、1.10当量)の溶液を室温で撹拌した。5分後、そのフラスコを窒素でパージし、HCOOK(8.8g、104.76mmol、5.00当量)およびパラジウム担持炭素(10%、2.33g)を添加した。フラスコを窒素、続いて水素でパージした。その混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で4時間撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を50mLのエタノールに溶解させ、そのpHを塩化水素(水溶液、5M)で5〜6に調整した。結果として生じた固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、4gの表題化合物を白色固体として得た。
2−(5−(メトキシカルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル。CH3CN(15mL)中の5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(methyl methyl 5−carbamimidoyl−2,4−dimethylbenzoate hydrochloride)(化合物2.5、500mg、90%)、3−ブロモ−4−オキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(860mg、2.78mmol)および炭酸カリウム(570mg、4.12mmol)の混合物を一晩、窒素下、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を25mLの酢酸エチルに溶解させ、2×10mLのH2Oで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。このようにして得た粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いて精製して、0.3gの表題化合物を白色固体として得た。
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。15mLのメタノール/H2O(2:1)中の2−(5−(メトキシカルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物2.6、300mg、0.70mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム(62mg、1.55mmol、2.00当量)の混合物を油浴の中で40℃で撹拌した。2時間後、その反応混合物を減圧下でその体積の約1/3に濃縮した。残存混合物のpH値を塩化水素(水溶液、1M)で3〜4に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、0.2g(69%)の表題化合物を黄色固体として得た。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル。DMF(5mL)中の化合物2.7(125mg、0.30mmol、1.00当量、90%)、DIEA(130.5mg、1.01mmol、3.00当量)、HBTU(256.2mg、0.68mmol、2.00当量)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、75mg、0.30mmol、1.00当量)の溶液を一晩、室温で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用してその残留物を精製し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を使用して精製して、0.1g(55%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジクロロメタン(3mL)中の2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物2.8、100mg、0.17mmol、1.00当量、90%)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。2時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンに溶かし、重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、0.1g(68%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。窒素下、DMF(2mL)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物2.9、20mg、0.02mmol、1.00当量、50%)の撹拌混合物に、DMF(0.2mL)中のAc2O(2.4mg、0.02mmol、1.00当量)の溶液を0℃で一滴ずつ添加した。得られた溶液を水/氷浴の中で1時間、0〜3℃で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄した。有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗製残留物(50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、xbridge C18;移動相、0.05%NH3・H2Oを伴う水とCH3CN(2分間、5%CH3CNを保持、10分間で20%〜46%に上昇、12分間で100%に上昇、14分間で20%に降下);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、5.5mgの表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)482(M+H)+。
4−(1−(3−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
4−(1−(4−メチル−3−(5−(メチルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)504(M+H)+。
4−(1−(5−(5−(イソプロピルスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)546(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)−2−フルオロベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)459(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−スルホンアミド。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)547(M+H)+。
(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)フェニル)(4−(4−トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−カルボキサミド。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でジクロロメタン(250mL)中の化合物1.2(5g、16.54mmol、1.00当量)の撹拌溶液にDeoxo−Fluor(登録商標)(4.4g、19.89mmol、1.20当量)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を1時間、−78℃で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)の添加により注意深く失活させ、3×100mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を150mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.5g(35%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DCM(40mL)中の化合物11.1(620mg、1.02mmol、1.00当量、50%)の撹拌溶液にトリフルオロ酢酸(6g、52.62mmol、51.66当量)を一滴ずつ添加した。周囲温度で2時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をDCMに溶かし、重炭酸ナトリウム水溶液で処理した。相を分離し、水性層を2×50mLのDCMで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、0.4gの表題化合物を薄黄色固体として得た。m/z(ES+)205(M+H)+。
4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩。化合物1.5の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.4の代わりに化合物11.1を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)205(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)459(M+H)+。
(4−(4−クロロフェニル)ピペリジン−1−イル)(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)フェニル)メタノン。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)450(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)482(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)441(M+H)+。
(2,4−ジメチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)フェニル)(4−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)500(M+H)+。
N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチル−5−ニトロピリジン−2,4−ジアミン。DMF(20mL)中の2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン(500mg、2.88mmol、1.00当量)、トリエチルアミン(1.167g、11.53mmol、4.00当量)および(2−メトキシエチル)(メチル)アミン(514mg、5.77mmol、2.00当量)の溶液をブラストシールドの背後の封管の中で55℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を100mLの水で希釈し、3×150mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、723mg(粗製)の表題化合物を暗赤色油状物として得た。
N2−(2−メトキシエチル)−N2−メチルピリジン−2,4,5−トリアミン。メタノール(30mL)中の化合物16.1(400mg、1.77mmol、1.00当量))の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その後、その溶液にパラジウム担持炭素(40mg、10%、60%水)を添加した。そのフラスコを窒素でさらにパージし、その後、雰囲気を水素に変えた。その混合物を室温で、水素を有するバルーンのもとで4時間撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、300mg(86%)の表題化合物を薄褐色固体として得た。この粗生成物は不安定であることが判明したので直ちに使用した。
5−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(150mL)中の5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸(化合物2.1、5g、18.11mmol、1.00当量)の撹拌溶液にn−BuLi(THF中2.5M、18mL、2.50当量)を一滴ずつ添加した。−78℃で1時間撹拌した後、DMF(5g、68.4mmol、3.80当量)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を−78℃でさらに0.5時間撹拌し、その後、50mLの水をゆっくりと添加することによって注意深く失活させた。その後、そのpHを、HCl水溶液(水溶液、6M)を使用して約3〜4に調整した。その混合物を3×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。このようにして得た残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:5)を勾配として用いて精製して、2.4g(74%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(1−(5−ホルミル−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(15mL)中の5−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸(化合物16.3、950mg、5.33mmol、1.10当量)の撹拌溶液に、DIEA(2.48g、19.19mmol、4.00当量)、続いてHBTU(3.67g、9.68mmol、2.00当量)、そして4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、1.07g、4.80mmol、1.00当量)を添加した。一晩、周囲温度で撹拌した後、60mLの水の添加によって反応を失活させた。得られた混合物を3×150mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を併せ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.4g(84%)の表題化合物を褐色油状物として得た。
4−(1−(5−(6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。エタノール(20mL)中の化合物16.2(300mg、1.53mmol、1.30当量)、化合物16.4(407mg、1.17mmol、1.00当量)および酢酸アンモニウム(362mg、4.70mmol、4.00当量)の溶液を油浴の中で一晩、70℃で撹拌した。その後、その得られた混合物を真空下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜2:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、約200mgの生成物を得、それをさらに次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(2分間、5.0%CH3CNを保持、1分間で25.0%に上昇、12分間で55.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、150mg(24%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)523(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−モルホリノ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)521(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(4−メチルピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)534(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピペラジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)519(M+H)+。
5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−アミン。還流冷却器を装備した500mL丸底フラスコに2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミン(2.00g、11.5mmol、1.0当量)、ピロリジン(2.86mL、34.6mmol、3.0当量)、炭酸カリウム(4.78g、34.6mmol、3.0当量)およびアセトニトリル(50mL)を投入した。その混合物を70℃で一晩、窒素下で加熱し、その後、室温に冷却した。黄色固体を濾過によって収集し、アセトニトリル、水そしてヘキサンで洗浄した。固体を乾燥させて表題化合物を明黄色固体(1.43g、第一収量)として得た。濾液から溶媒を除去し、水性部分を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去して、追加の生成物をオレンジ/黄色固体(820mg、第二収量)として得た。生成物の第二収量を酢酸エチル(3mL)と共に摩砕し、その後、濾過し、酢酸エチル(2×1mL)そしてジエチルエーテル(3mL)で洗浄して、明黄色固体(751mg)を得た。得られた5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−アミンの総収量は、2.18g(91%)であった。m/z(ES+)209.1(M+H)+。
6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3,4−ジアミン。100mL丸底フラスコに5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−4−アミン(化合物20.1、800mg、3.84mmol、1.0当量)および炭素担持Pd(10重量%Pd、400mg、0.38mmol、0.1当量)を添加した。その系を窒素でパージし、メタノール(19mL)を投入し、続いて水素を充填した。その混合物を室温、水素下で4時間撹拌し、その後、窒素でパージした。混合物をセライトに通して濾過し、MeOHで入念に洗浄した。溶媒を真空下で除去して、表題化合物を紫色固体として得た(641mg、94%)。m/z(ES+)179.3(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。100mL丸底フラスコに6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3,4−ジアミン(化合物20.2、641mg、3.60mmol、1.0当量)、4−(1−(5−ホルミル−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物16.4、1.25g、3.60mmol、1.0当量)、メタ重亜硫酸ナトリウム(890mg、4.68mmol、1.3当量)およびDMF(36mL)を添加した。その混合物を100℃、空気下で22時間加熱し、その後、放置して室温に冷却した。水(80mL)をその撹拌溶液に、さらなる生成物が沈殿しなくなるまで、ゆっくりと添加した。固体を濾過し、水(2×15mL)で洗浄し、乾燥させて褐色固体(1.42g)にした。放置すると濾液から追加の生成物が沈殿した。それを濾過し、水(2×10mL)で洗浄して、オフホワイトの固体(241mg)を得た。上の反応を、説明したまさにその手法および量で2回繰り返して、追加の生成物を得た(最初の沈殿で1.26gの褐色固体、加えて追加の沈殿から288mgのオフホワイト固体)。これらの2回の反応からの水性濾液を併せ、NaHCO3水溶液を添加してそのpHを7に調整した。その水溶液をDCM/2%MeOH(300mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、褐色固体(547mg)を得た。得られたすべての生成物を併せ、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM/MeOH)によって精製して、表題混合物を黄色固体として得た(2.37g、2回の反応についての理論収量に基づき65%)。m/z(ES+)505.1(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物20遊離塩基、2.31g、4.58mmol)に、これが完全に溶解するまで、ジクロロメタン(約50mL)を添加し、その後、ジオキサン中4M HCl(5mL、20mmol、4.3当量)を添加した。溶媒を除去し、残留物をDCMに溶解させ、真空下で除去した。得られた塩酸塩を沸騰エタノール(180mL)から再結晶させ、放置してゆっくりと室温に冷却した。その混合物を室温で一晩放置し、その後、4時間、冷凍器内に置いた。結果として生じた固体を濾過し、冷エタノール(25mL)、続いてジエチルエーテル(25mL)で洗浄した。固体を乾燥させて、オフホワイトから薄灰色の固体(1.82g、73%)を得た。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物20HCl塩、1.82g、3.36mmol)を水(100mL)+飽和NaHCO3(50mL)に添加し、1:1 DCM/EtOAc(500mL)+MeOH(25mL)で抽出した。全生成物が完全に溶解したら、層を分離し、水性部分を追加の1:1 DCM/EtOAc(100mL)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、薄黄色粉末(1.68g、3.33mmol)を得た。この遊離塩基材料を高温アセトニトリル(10mL)に溶解させ、その後、1.0Mメタンスルホン酸水溶液(3.33mL、3.33mmol、1.0当量)を添加し、十分に混合した。追加の水(6mL)を添加し、その混合物を凍結させ、凍結乾燥機で乾燥させて、黄色粉末(1.99g、99%)を得た。m/z(ES+)505.1(M+H)+。
4−(1−(5−(6−(アゼチジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(メチルスルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(メチルスルホニル)−3H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
4−(1−(5−(5−(アゼチジン−1−イル)−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、2−クロロ−5−ニトロピリジン−4−アミンおよび(2−メトキシエチル)(メチル)アミンの代わりに、それぞれ、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミンおよびアゼチジン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
4−(1−(5−(6−(アゼチジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)509(M+H)+。
4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でトルエン(1000mL)中の2,5−ジブロモピリジン(10g、42.19mmol、1.00当量)の撹拌溶液にn−BuLi(18mL、トルエン中2.5M)を一滴ずつ添加した。−78℃で1時間後、トルエン(200mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(10g、50.25mmol、1.19当量)の溶液を撹拌しながら一滴ずつ添加した。−78℃でさらに2時間の撹拌した後に、300mLの水の添加によって注意深く反応を失活させた。得られた混合物を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:5)を用いてその残留物を精製して、6.5g(42%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。DMF(50mL)中の4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物26.1、1g、2.80mmol、1.00当量)、シアン化亜鉛(400mg、3.42mmol、1.22当量)、Pd(PPh3)4(200mg、0.17mmol、0.06当量)の混合物を窒素下で2時間、100℃で撹拌した。室温に冷却した後に300mLのFeSO4(飽和水溶液)の注意深い添加によって反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:4)を用いてその残留物を精製して、0.5g(58%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でジクロロメタン(50mL)中の4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物26.2、1g、3.13mmol、1.00当量、95%)の溶液にジクロロメタン(10mL)中のビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド(830mg、3.75mmol、1.20当量)の溶液を1分間の間に1滴ずつ添加した。得られた混合物を1時間、−78℃で撹拌した。その後、水を1滴ずつ添加することによって注意深く反応を失活させ、2×20mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)、続いて3×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を用いてそのL'91e製残留物を精製して、0.38g(38%)の表題化合物を白色固体として得た。
6−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ニコチノニトリルトリフルオロ酢酸塩。ジクロロメタン(20mL)中の4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物26.3、1g、3.11mmol、1.00当量、95%)の撹拌溶液にTFA(3.75g、32.89mmol、10.57当量)を一滴ずつ添加した。1時間、25℃で撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮して、0.5gの表題化合物を褐色油状物として得た。
6−(1−(5−(6−(アゼチジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ニコチノニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物26.4を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)509(M+H)+。
4−(1−(4−メチル−3−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸の代わりに3−ブロモ−4−メチル安息香酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
4−(1−(3−(1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16および27の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)422(M+H)+。
4−(1−(3−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16および27の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)421(M+H)+。
4−(1−(3−(6−クロロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16および27の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
4−(1−(2−メチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸(化合物2.1)の代わりに5−ブロモ−2−メチル安息香酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
4−(1−(2−メトキシ−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)507(M+H)+。
2−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)502(M+H)+。
4−(1−(2−クロロ−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)511(M+H)+。
4−(1−(5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2−(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)561(M+H)+。
4−(1−(3−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)477(M+H)+。
4−(1−(3−(6−(イソプロピルアミノ)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物16の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)465(M+H)+。
テトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチル。メタノール(40mL)中のテトラヒドロフラン−3−カルボン酸(540mg、4.65mmol、1.00当量)およびTsOH(10mg、0.06mmol、0.01当量)の溶液を油浴の中で66℃で撹拌した。16時間後、得られた混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を10mLのエーテルに溶解させ、1×20mLのNaHCO3(飽和水溶液)、続いて3×20mLのブラインで洗浄し、減圧下で濃縮して、0.40g(66%)の表題化合物を無色油状物として得た。
テトラヒドロフラン−3−カルボヒドラジド。丸底フラスコにヒドラジン水和物(20mL)を入れた。これに、テトラヒドロフラン−3−カルボン酸メチル(化合物38.1、390mg、3.00mmol、1.00当量)を撹拌しながら1滴ずつ添加した。得られた混合物を油浴の中で50℃で撹拌した。3時間後、その反応混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、0.29g(74%)の表題化合物を無色油状物として得た。
3−カルバモチオイル−4−メチル安息香酸メチル。THF/H2O(40mL)中の3−シアノ−4−メチル安息香酸メチル(化合物1.7、880mg、5.02mmol、1.00当量)およびジチオリン酸O,O’−ジエチル(1.41g、8.29mmol、1.50当量)の溶液を80℃で撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。3時間後、減圧下で有機溶媒を除去し、残留水性相を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を減圧下で濃縮して、0.85g(79%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
3−(イミノ(メチルチオ)メチル)−4−メチル安息香酸メチル。テトラヒドロフラン(30mL)中の3−カルバモチオイル−4−メチル安息香酸メチル(化合物38.3、2.10g、9.85mmol、1.00当量)の撹拌溶液にヨードメタン(2.8g、19.73mmol、2.00当量)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。3時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を真空下で乾燥させて、1.6g(73%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
4−メチル−3−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。AcOH(30mL)中のテトラヒドロフラン−3−カルボヒドラジド(化合物38.2、195mg、1.50mmol、1.50当量)および化合物38.4(223mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を80℃撹拌した。4時間後、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を高真空下で乾燥させて、153mg(53%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−メチル−3−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。メタノール(20mL)中の化合物38.5(57mg、0.20mmol、1.00当量)の撹拌溶液に水酸化ナトリウム(水溶液、1M、0.2mL)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で撹拌した。4時間後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留水性層を2×20mLの酢酸エチルで洗浄した。その後、水性相のpHを塩化水素(水溶液、1M)で4に調整し、結果として生じた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、23mg(42%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
4−(1−(4−メチル−3−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(20mL)中の化合物38.6(137mg、0.50mmol、1.00当量)、HBTU(228mg、0.60mmol、1.20当量)、DIEA(162mg、1.25mmol、2.50当量)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(1.5、111mg、0.50mmol、1.00当量)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、20mLの水の添加によって反応を失活させ、得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:3)を用いてその残留物を精製して、35mg(16%)の表題化合物を褐色固体として得た。m/z(ES+)442(M+H)+。
3−ホルミル−4−メチル安息香酸。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(30mL)中の3−ブロモ−4−メチル安息香酸(2.14g、10.00mmol、1.00当量)の撹拌溶液にn−BuLi(10mL、THF中2.5M、2.50当量)を一滴ずつ添加した。1時間、−70℃未満で撹拌した後、DMF(5mL)をゆっくりと添加した。得られた溶液をゆっくりと室温に温め、1時間撹拌した。50mLの水をゆっくりと添加することによって注意深く反応を失活させた後、HCl水溶液(6M)を使用してpHを約3〜4に調整した。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.6g(98%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(1−(3−ホルミル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の3−ホルミル−4−メチル安息香酸(化合物39.1、660mg、4.02mmol、1.00当量)、HBTU(2g、5.28mmol、1.30当量)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(1.5、890mg、4.01mmol、1.00当量)およびDIEA(1.03g、7.98mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を5時間、室温で、そしてその後、一晩、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を100mLのEtOAcで希釈し、2×50mLのNH4Cl(飽和水溶液)、続いて2×50mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1g(75%)の表題化合物を褐色油状物として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル安息香酸。THF(5mL)中の4−(1−(3−ホルミル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物39.2、600mg、1.81mmol、1.00当量)の撹拌混合物に水(10mL)中のKMnO4(1g)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって除去し、水酸化ナトリウム(水溶液、1M)で濾液のpHを≧10に調整した。得られた混合物を20mLの酢酸エチルで洗浄した。その後、1M HCl水溶液を利用して水性層のpHを約4に調整した。得られた水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、500mg(80%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル安息香酸メチル。メタノール(50mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル安息香酸(化合物39.3、1.392g、4.00mmol、1.00当量)の撹拌混合物に硫酸(784mg、7.99mmol、2.00当量)を一滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、油浴の中で加熱して還流させた。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を20mLのEtOAcで希釈し、1×100mLの飽和重炭酸ナトリウム(水溶液)、続いて1×100mLのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、1.303g(90%)の表題化合物を白色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルベンゾヒドラジド。エタノール(50mL)中の化合物39.4(1.503g、4.15mmol、1.00当量)およびヒドラジン水和物(10mL)の溶液を油浴の中で還流させながら加熱した。2時間後、その混合物を減圧下で濃縮し、残留物を20mLのEtOAcに溶解させた。得られた混合物を1×50mLのH2O、そして1×50mLのブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、1.353g(90%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(1−(3−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジオキサン/H2O(1:1)(50mL)中の化合物39.5(380mg、1.05mmol、1.00当量)および重炭酸ナトリウム(105.8mg、1.26mmol、1.20当量)の混合物を室温で撹拌した。5分後、臭化シアン(212mg、2.00mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を3時間、室温で撹拌した。得られた溶液を3時間、室温で撹拌し、その後、30mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、397mg(98%)のオフホワイトの固体を得た。
4−(1−(3−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。エタノール(25mL)中の化合物39.6(397mg、1.02mmol、1.00当量)および水酸化カリウム(287mg、5.12mmol、5.00当量)の混合物を一晩、還流させながら加熱した。その反応混合物を水浴で室温に冷却した後、酢酸でpHを約7に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:0)を用いてその粗製残留物を精製した。その生成物を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(2分間、5.0%CH3CNを保持、1分間で30.0%に上昇、12分間で59.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、51.9mg(12%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)416(M+H)+。
4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。THF(3mL)中の4−ヨードベンゾニトリル(510mg、2.22mmol、1.1当量)の溶液を10mL丸底フラスコに添加し、その系を窒素でパージした。その混合物を−40℃に冷却し、その後、イソプロピルマグネシウムクロリド(THF中2.0M溶液の1.16mL、2.32mmol、1.15当量)を20分かけて1滴ずつ添加した。得られた混合物を−40℃で2時間撹拌し、その後、THF(0.5mL)中の4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(431mg、2.02mmol、1.0当量)を15分かけて1滴ずつ添加した。得られた混合物を−40℃で1時間撹拌し、その後、酢酸エチル(15mL)に入れて希釈し、0.2M HCl(10mL)、0.1M HCl(5mL)、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残存ケトンおよびアルドール副生成物を除去するために、その残留物をアセトニトリル(3mL)に溶解させ、その後、ヒドラジン(0.2mL)を添加し、60℃で4時間加熱した。その混合物をEtOAc(20mL)で希釈し、水(20mL)、続いて0.5Mリン酸(3×20mL)、飽和重炭酸ナトリウム(10mL)そしてブライン(10mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させた。残留物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、表題化合物をピンク色油状物として得た。これは、放置すると凝固した(303mg、47%)。m/z(ES+)317(M+H)+。
4−(4−シアノフェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび5−(4−シアノフェニル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチル。4−(4−シアノフェニル)−4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物40.1、200mg、0.63mmol、1.0当量)が入っているバイアルに、ピリジン(3mL)およびオキシ塩化リン(438μL、4.7mmol、7.5当量)を添加し、その混合物を室温で45時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM(5mL)に溶解させ、水(10mL)で洗浄した。水性層をDCM(5mL)で抽出し、併せた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物の混合物を淡黄色油状物として得た(167mg、89%)。m/z(ES+)299(M+H)+。
4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。4−(4−シアノフェニル)−2,3,6,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルと5−(4−シアノフェニル)−2,3,4,7−テトラヒドロ−1H−アゼピン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(化合物40.2、167mg、0.56mmol)が入っている25mL丸底フラスコに10%パラジウム担持炭素(40mg)および酢酸エチル(6mL)を添加した。その系を窒素でパージし、その後、水素を充填し、室温で撹拌した。その系を窒素でパージした後、その混合物をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、無色のろう(77mg、45%)を得た。m/z(ES+)245(Mマイナスt−ブチル+H)+。
4−(アゼパン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物40.3、77mg、0.257mmol、1.0当量)が入っているバイアルにDCM(500μL)およびトリフルオロ酢酸(198μL、2.57mmol、10当量)を添加し、その混合物を90分間、開孔状態で撹拌した。混合物を酢酸エチル(5mL)に入れて希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(5mL)で洗浄した。水性部分をpH10〜11に調整し、残存する生成物がなくなるまでさらなる酢酸エチルで抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(51mg、理論収量)。m/z(ES+)201(M+H)+。
4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)アゼパン−4−イル)ベンゾニトリル。4mLバイアルに3−アミノ−4−メチル安息香酸(27mg、0.18mmol、1.0当量)、4−(アゼパン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物40.4、40mg、0.2mmol、1.1当量)、ヒドロキシベンゾトリアゾール(20重量%H2Oの39mg、0.23mmol、1.3当量)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(44mg、0.23mmol、1.3当量)、DMF(1mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(93μL、0.54mmol、3.0当量)を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10mL)に入れて希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性部分を酢酸エチル(3mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(10mL)、1M NaH2PO4(5mL)、そしてブライン(10mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(45mg、74%)。m/z(ES+)334(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−フルオロニコチンアミド。4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)アゼパン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物40.5、44mg、0.13mmol、1.0当量)が入っている4mLバイアルにジクロロメタン(1mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(35μL、0.20mmol、1.5当量)を添加した。ジクロロメタン(1mL)中の6−フルオロニコチノイルクロリド(22mg、0.14mmol、1.05当量)の溶液を約2分かけて1滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で19時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(5mL)で希釈し、1M NaH2PO4(3mL)、飽和重炭酸ナトリウム(3mL)、そしてブライン(3mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物を褐色のろうとして得た(64mg、理論収量)。m/z(ES+)475(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。N−(5−(4−(4−シアノフェニル)アゼパン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−フルオロニコチンアミド(化合物40.6、61mg、0.13mmol)が入っているバイアルにジメチルスルホキシド(1mL)およびイソプロピルアミン(1mL)を添加した。その混合物を35℃で2時間、次に、室温で16時間、その後、35℃でさらに4時間撹拌した。過剰なイソプロピルアミンを真空下で除去し、残存溶液を分取HPLCによって精製して、生成物をオフホワイト粉末として得た(TFA塩、39mg、49%)。m/z(ES+)496(M+H)+。
5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン。CH3CN(20mL)中の2−クロロ−5−ニトロピリジン(1.58g、10.00mmol、1.00当量)、ピロリジン(710mg、10.00mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(2.76g、20.00mmol、2.00当量)の混合物を油浴の中で60℃で撹拌した。2時間後、その反応混合物を放置して周囲温度に至らせた。固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を1×20mLの石油エーテルと共に摩砕して、1.8g(93%)の表題化合物を黄色固体として得た。
6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−アミン。エタノール(30mL)中の5−ニトロ−2−(ピロリジン−1−イル)ピリジン(化合物40.1、1.93g、10.00mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素でパージした。パラジウム担持炭素(0.4g、10%、60%水)を添加した。その系を窒素でさらにパージした後、雰囲気を水素に変え、得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮し、乾燥させて、1.6g(98%)の表題化合物を褐色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチル−N−(6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−イル)ベンズアミド。DMF(30mL)中の化合物39.3(528mg、1.52mmol、1.00当量)およびHBTU(635mg、2.28mmol、1.50当量)の混合物を30分間、室温で撹拌した。これに、6−(ピロリジン−1−イル)ピリジン−3−アミン(化合物41.2、299mg、1.82mmol、1.20当量)およびDIEA(50mg)を添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、60℃で撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を50mLのEtOAcで希釈し、2×30mLのNH4Cl(飽和水溶液)、続いて2×30mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−016(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、50mmol NH4HCO3を伴う水とCH3CN(10%CH3CNから3分間で32%に上昇、20分間で51%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で10%に降下);検出器、UV220NMnm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、50mg(7%)の表題化合物を固体として得た。m/z(ES+)494(M+H)+。
5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸。メタノール/H2O(20/20mL)中の5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(1.2g、6.70mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(1.5g、37.50mmol、5.60当量)の混合物を一晩、50℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機相を減圧下で除去した。残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、2M)で約4〜5に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、1.0gの黄色固体を得た。
4−(1−(5−アミノ−2,4−ジメチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(50mL)中の5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸(化合物42.1、2.264g、13.71mmol、1.00当量)、HBTU(7.803g、20.59mmol、1.50当量)、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物11.2、2.8g、13.71mmol、1.00当量)およびDIEA(3.541g、27.45mmol、2.00当量)の混合物を室温で撹拌した。1時間後、その混合物を100mLのEtOAcで希釈し、1×100mLの水、続いて1×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、3.51g(73%)の表題化合物を白色固体として得た。
6−クロロ−N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)ニコチンアミド。窒素下、0℃でDCM(50mL)中の化合物42.2(3.51g、9.99mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(2.02g、19.96mmol、2.00当量)の混合物にDCM(50mL)中の6−クロロピリジン−3−カルボニルクロリド(1.936g、11.00mmol、1.10当量)の溶液を1滴ずつ添加した。1時間、0℃で撹拌した後、50mLの水の注意深い添加によりその反応混合物を失活させ、2×50mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、4.41g(90%)の表題化合物を黄色固体として得た。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。DMSO(10mL)中の化合物42.3(392mg、0.80mmol、1.00当量)、プロパン−2−アミン(472mg、7.99mmol、10.00当量)、炭酸カリウム(221mg、1.60mmol、2.01当量)、KI(66.4mg、0.40mmol、0.50当量)の混合物をブラストシールドの背後の封管の中で100℃で加熱した。48時間後、その混合物を放置して周囲温度に至らせ、その後、20mLのEtOAcで希釈した。その混合物を1×20mLの水、続いて1×20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物(約300mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−002(Agilent)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15.0%CH3CNから6分間で40.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇、2分間で15.0%に降下);検出器、uv220および254nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、158mg(39%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。m/z(ES+)514(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド。DMSO(10mL)中の化合物42.3(392mg、0.80mmol、1.00当量)、モルホリン(348mg、3.99mmol、5.00当量)および炭酸カリウム(221mg、1.60mmol、2.01当量)の混合物をブラストシールドの背後の封管の中で一晩、100℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を20mLのEtOAcで希釈し、1×20mLの水、続いて1×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物(300mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−002(Agilent)):カラム、1#−PrepC−005(XBridge C18 19*150 186002979 170130047113 03)、n;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15.0%CH3CNから10分間で50.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間、100.0%で保持、2分間で15.0%に降下);検出器、uv220および254nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、106mg(25%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)542(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(219mg、50%)を得た。m/z(ES+)544(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−(4−メチルピペラジン−1−イル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(180mg、44%)を得た。m/z(ES+)555(M+H)+。
6−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(180mg、44%)を得た。m/z(ES+)512(M+H)+。
6−(1−(5−アミノ−4−エチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ニコチノニトリル。化合物42.2について説明したものと同様の手法で、かつ化合物1.5の代わりに化合物26.4を使用して表題化合物を合成して、褐色油(280mg、89%)を得た。
6−クロロ−N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物42.3について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、褐色油(350mg、91%)を得た。
6−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(187mg、54%)を得た。m/z(ES+)527(M+H)+。
2−エチル−4−メチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でTHF(230mL)中のZnBr2(13g、57.72mmol、2.00当量)の撹拌混合物にEtMgBr(19.5mL、THF中3M)を1滴ずつ添加した。0℃で30分後、温度を−78℃に低下させ、Pd(dppf)Cl2(2g、2.73mmol、0.09当量)を添加し、その後、テトラヒドロフラン(200mL)中の2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(6.6g、28.81mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を放置してゆっくりと周囲温度に至らせ、窒素下で一晩撹拌した。その反応混合物を20mL NH4Cl(飽和水溶液)の注意深い添加によって失活させ、3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.7g(72%)の表題化合物を無色油状物として得た。
2−エチル−4−メチル安息香酸。メタノール/H2O(30/20mL)中の化合物48.1(3.7g、20.76mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(4g、100.01mmol、4.82当量)の混合物を一晩、50℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留水性層のpHを塩化水素(水溶液、1M)で3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、3.0g(83%)の表題化合物を白色固体として得た。
2−エチル−4−メチル−5−ニトロ安息香酸。−10℃で硫酸(30mL)中の2−エチル−4−メチル安息香酸(化合物48.2、2g、12.18mmol、1.00当量)の撹拌混合物に硫酸(10mL)中の硝酸(1.6g、16.50mmol、2.08当量)の溶液を1滴ずつ添加した。30分間、−10℃で撹拌した後、200mLのH2O/氷を注意深く添加し、得られた混合物を50mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を2×50mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その粗生成物を比率1:10の酢酸エチル/石油エーテルからの再結晶によって精製して、1.0g(37%)の2−エチル−4−メチル−5−ニトロ安息香酸を薄黄色固体として得た。
5−アミノ−2−エチル−4−メチル安息香酸。1.9の調製について説明したものと同様の手順を用いて48.3(1g、4.78mmol)から表題化合物を合成して、表題化合物を薄ピンク色固体として得た(900mg、97%)。
4−(1−(5−アミノ−2−エチル−4−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(20mL)中の5−アミノ−2−エチル−4−メチル安息香酸(化合物48.4、100mg、0.56mmol、1.00当量)、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物11.2、140mg、0.69mmol、1.23当量)、HBTU(320mg、0.84mmol、1.51当量)およびDIEA(150mg、1.16mmol、2.08当量)の混合物を48時間、室温で撹拌した。水(30mL)を添加し、得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、PE:EtOAc(1:1)を用いてその残留物を精製して、130mg(38%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
6−クロロ−N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物42.3について説明したものと同様の手法で、かつ化合物42.2の代わりに化合物48.5を使用して表題化合物を合成して、薄黄色固体(200mg、87%)を得た。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の手法で、かつ化合物42.3の代わりに化合物48.6を使用して表題化合物を合成して、オフホワイト固体(32mg、30%)を得た。m/z(ES+)528(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて表題化合物を合成した。m/z(ES+)500(M+H)+。
5−シアノ−5’,6’−ジヒドロ−[2,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボン酸tert−ブチル。ピリジン(20mL)中の4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物26.2、500mg、1.65mmol、1.00当量)の撹拌混合物に10〜15℃でホスホリルトリクロリド(2.5g、16.34mmol、9.90当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を18時間、15〜20℃で撹拌した。その後、20mLの水の添加によって反応を注意深く失活させ、3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を2×50mLのHCl水溶液(1M)、続いて1×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100から1:7)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.3g(64%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。酢酸エチル(20mL)中の化合物50.1(300mg、1.05mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その後、その溶液にパラジウム担持炭素(40mg、10%)を添加し、そのフラスコを窒素ガスでさらにパージした。その後、雰囲気を水素に変え、混合物を16時間、15〜20℃で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、0.2g(66%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
6−(ピペリジン−4−イル)ニコチノニトリル塩酸塩。酢酸エチル(20mL)中の4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物50.2、200mg、0.70mmol、1.00当量)の溶液をHClガスでバブリングした。得られた混合物を40分間、5〜10℃で撹拌した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、150mg(97%)の表題化合物を白色固体として得た。
N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いたが、化合物11.2の代わりに化合物50.3を使用して、表題化合物を合成した。m/z(ES+)483(M+H)+。
4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(400mL)中の2,5−ジブロモピリジン(10g、42.55mmol、1.00当量)の溶液にn−BuLi(19mL、THF中2.4M)を1滴ずつ添加した。−78℃で1時間後、テトラヒドロフラン(100mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.5g、47.74mmol、1.12当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物をさらに1時間、−78℃で撹拌した。その後、反応物を−30℃に温め、300mLの水の添加によって注意深く失活させた。得られた混合物を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を1×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、5g(33%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、50℃でDMF(50mL)中の4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物51.1、1g、2.81mmol、1.00当量)の混合物に50℃でZn(CN)2(400mg、3.42mmol、1.22当量)、続いて80℃でPd(PPh3)4(200mg、0.17mmol、0.06当量)を添加した。その後、その得られた混合物を1時間、120℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、200mLのFeSO4(飽和水溶液)の添加によって反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.6g(70%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
6−シアノ−5’,6’−ジヒドロ−[3,4’−ビピリジン]−1’(2’H)−カルボン酸tert−ブチル。窒素下、10〜15℃でピリジン(15mL)中の4−(6−シアノピリジン−3−イル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物51.2、600mg、1.98mmol、1.00当量)の溶液にPOCl3(3g、19.74mmol、9.97当量)を注意深く添加した。水/氷浴の中で一晩、窒素下で撹拌した後、その混合物を濃縮し、残留物を50mLの酢酸エチルに溶解させた。有機相を1×50mLの塩化水素(水溶液、1M)、続いて1×50mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄した。その後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.26g(46%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(6−シアノピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。酢酸エチル(40mL)中の化合物51.3(260mg、0.91mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素ガスでパージした。その後、その溶液にパラジウム担持炭素(0.1g、10%、60%水)を添加し、そのフラスコを窒素ガスでさらにパージした。その後、雰囲気を水素に変え、その混合物を16時間、15〜20℃で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を用いてその粗製残留物を精製した。これにより、0.18g(69%)の表題化合物を無色油状物として得た。
5−(ピペリジン−4−イル)ピコリノニトリル塩酸塩。酢酸エチル(30mL)中の4−(6−シアノピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(51.4、180mg、0.63mmol、1.00当量)の冷却(5〜10℃)溶液を塩化水素ガスでバブリングした。その混合物を30分間、5〜10℃で撹拌し、結果として生じた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、0.11g(78%)の5−(ピペリジン−4−イル)ピコリノニトリル塩酸塩を白色固体として得た。
N−(5−(4−(6−シアノピリジン−3−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いたが、化合物11.2の代わりに化合物51.5を使用して、表題化合物を合成した。m/z(ES+)483(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリダジン−3−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)470(M+H)+。
2−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド。化合物50について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)482(M+H)+。
2−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ピリミジン−5−カルボキサミド。化合物47について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)500(M+H)+。
6−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチルフェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)512(M+H)+。
6−(アゼチジン−1−イル)−N−(5−(4−フルオロ−4−(5−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)504(M+H)+。
6−(アゼチジン−1−イル)−N−(2−クロロ−5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)フェニル)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)518(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)556(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)−6−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)ニコチンアミド。化合物43について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)558(M+H)+。
N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド。化合物47について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)544(M+H)+。
N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)−2−モルホリノピリミジン−5−カルボキサミド。化合物47について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)558(M+H)+。
N−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチル−4−メチルフェニル)−6−モルホリノニコチンアミド。化合物47について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)557(M+H)+。
(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。DCM(50mL)中の4−(1−(5−アミノ−2,4−ジメチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物42.2、150mg、0.43mmol、1.00当量)、DIEA(560mg、4.33mmol、10.15当量)およびCO(OCCl3)2(160mg、0.54mmol、1.26当量)の混合物を窒素下、室温で撹拌した。0.5時間後、(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミン(52mg、0.51mmol、1.20当量)を添加した。2時間、室温で撹拌した後、その混合物を2×50mLの水、そして1×50mLのブラインで洗浄した。有機相を減圧下で濃縮し、残留物(約200mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(2分間、5.0%CH3CNを保持、1分間で35.0%に上昇、12分間で65.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、110mg(54%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。m/z(ES+)497(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、黄色固体(111mg、53%)を得た。m/z(ES+)479(M+H)+。
(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、薄黄色固体(105mg、53%)を得た。m/z(ES+)465(M+H)+。
(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。化合物64について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成したが、化合物42.2の代わりに化合物48.5を使用した。m/z(ES+)493(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成したが、化合物42.2の代わりに化合物48.5を使用した。m/z(ES+)493(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)465(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)465(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−シクロペンチル尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)449(M+H)+。
(R)−1−(5−(4−(5−シアノピリジン−2−イル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)452(M+H)+。
(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)451(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メトキシフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)467(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−フルオロフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)455(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−エチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)465(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−(トリフルオロメチル)フェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)505(M+H)+。
(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)465(M+H)+。
1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(2−メトキシエチル)尿素。化合物64について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)439(M+H)+。
(R)−テトラヒドロフラン−3−イル=1H−イミダゾール−1−カルボキシラート。テトラヒドロフラン(50mL)中の(R)−テトラヒドロフラン−3−オール(500mg、5.68mmol、1.00当量)およびCDI(2g、12.33mmol、2.17当量)の溶液を一晩、窒素下、60℃で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を30mLのDCMに溶解させ、1×50mLのH2Oで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を用いてその粗製残留物を精製して、0.95g(92%)の表題化合物を白色固体として得た。
(R)−テトラヒドロフラン−3−イル=(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)カルバマート。DMF(50mL)中の42.2(200mg、0.57mmol、1.00当量)、(R)−テトラヒドロフラン−3−イル=1H−イミダゾール−1−カルボキシラート(80.1、124mg、0.68mmol、1.20当量)およびDBU(2.6mg、0.02mmol、0.03当量)の混合物を16時間、窒素下、120℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、200mLの水の添加によって反応を失活させた。得られた混合物を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物(200mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−002(Agilent)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(40.0%CH3CNから8分間で45.0%に上昇、2分間、45.0%で保持、1分間で100.0%に上昇、2分間で40.0%に降下);検出器、uv220 254nm。47.4mgの生成物を得た。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、47.4mg(18%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)466(M+H)+。
1−アセチルピロリジン−3−イル=(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)カルバマート。化合物80について説明したものと同様の手法で表題化合物を合成して、白色固体(113mg、39%)を得た。m/z(ES+)507(M+H)+。
(R)−テトラヒドロフラン−3−イル=(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)カルバマート。化合物80について説明したものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を合成した。m/z(ES+)452(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−(ピロリジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物20の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)523(M+H)+。
4−(1−(5−(6−(アゼチジン−1−イル)−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2,4−ジメチル安息香酸およびピロリジンの代わりに4−フルオロ−2−メチル安息香酸およびアゼチジンをそれぞれ使用したことを除き、化合物20の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)495(M+H)+。
2−4−(メトキシフェニル)プロパン−1,1,3,3−テトラカルボン酸テトラメチル。無水t−BuOH(20mL)中の(E)−N−(4−メトキシベンジリデン)−4−メチルベンゼンスルホンアミド(2.89g、10mmol)、マロン酸ジメチル(3.43mL、30mmol)、t−BuOK(2.24g、20mmol)の混合物を50℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をNH4Cl飽和水溶液に注入し、CH2Cl2(3x)で抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、その後、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(10%、20%、30%、その後、40%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を透明油状物として得た(3.255g、収率85%)。
3−(4−メトキシフェニル)ペンタン二酸および3−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン二酸。濃HCl(37%、80mL)中の2−4−(メトキシフェニル)プロパン−1,1,3,3−テトラカルボン酸テトラメチル(化合物118.1、6.0g、15.7mmol)の混合物を一晩、還流させながら加熱した。室温に冷却した後、その懸濁液を濾過した。濾液を水で洗浄し、真空下で乾燥させて、2.66gの生成物を3−(4−メトキシフェニル)ペンタン二酸(主、LCMS実測値[M−H]−237)と3−(4−ヒドロキシフェニル)ペンタン二酸(副、LCMS実測値[M−H]−223)の混合物として得た。
3−(4−メトキシフェニル)ペンタン二酸ジメチル。DMF(10mL)中の前の工程から得た生成物(化合物118.2)(2.66g)、K2CO3(6.56g、47.5mmol)およびCH3I(3mL、47.5mmol)の混合物を圧力管の中で一晩、50℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(20%、30%、40%、その後、50%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を透明油状物として得た(2.0g、2工程を通して収率48%)。
3−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸ジメチル。−78℃でTHF(60mL)中のLDA(18.8mmol)の溶液にTHF(10mL)中の3−(4−メトキシフェニル)ペンタン二酸ジメチル(2.0g、7.52mmol)の溶液を1滴ずつ添加した。−78℃で1時間撹拌した後、ドライアイス−アセトン浴を取り外した。その反応混合物を30分間撹拌した後、−78℃に冷却した。固体AgCl(2.2g、15.4mmol)を1度にすべて添加した。その反応混合物を−78℃で1時間、そしてその後、一晩、室温で撹拌した。NH4Cl飽和水溶液を添加した。その混合物を10分間、激しく撹拌した。その懸濁液をセライトに通して濾過した。濾液をEtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(10%、15%、20%、その後、30%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を淡黄色固体として得た(0.87g、収率44%)。
3−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸。THF(30mL)中の3−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸ジメチル(0.88g、3.33mmol)およびLiOH(H2O中2M、10mL)の混合物を55℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、その反応混合物を1N HClに注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を淡黄色固体として得た。
6−(4−メトキシフェニル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン。Ac2O(20mL)中の3−(4−メトキシフェニル)シクロプロパン−1,2−ジカルボン酸(前の工程からの粗生成物)の混合物を1時間、還流させながら加熱した。過剰なAc2Oを減圧下で除去した。その粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
3−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン。6−(4−メトキシフェニル)−3−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(前の工程からの粗生成物)と(4−メトキシフェニル)メタンアミンの混合物を180℃で1.5時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をCH2Cl2に溶解させ、ヘキサン中のEtOAc(20%、30%、その後、40%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を黄色固体として得た(0.71g、3工程を通して収率63%)。MS[M+H]+:338。
3−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン。THF中の3−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,4−ジオン(0.86g、2.6mmol)、NaBH4(0.296g、7.8mmol)およびBF3エーテラート(1.0mL、7.8mmol)の混合物を一晩、還流させながら加熱した。0℃に冷却した後、H2O(20mL)中のピペラジン(2g)の溶液を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、H2Oに注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過して濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(10%、20%、その後、30%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、白色固体を得た。THF(20mL)およびH2O(10mL)中のその固体の懸濁液にピペラジン(3g)を添加した。その混合物を一晩、還流させながら加熱した後、ブラインに注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(0.51g、収率65%)。MS[M+H]+:310。
6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン。0℃でDCE(30mL)中の(1R,5S,6S)−3−(4−メトキシベンジル)−6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.5g、1.6mmol)の溶液にクロロギ酸1−クロロエチル(0.21mL、1.9mmol、1.2当量)を添加した。その反応混合物を0℃で30分間撹拌し、1時間、還流させながら加熱し、その後、減圧下で濃縮した。MeOH(20mL)を添加した。得られた混合物を40分間、還流させながら加熱し、その後、濃縮した。残留物を分取TLCによって精製して、表題化合物を結晶質固体として得た(155mg、収率51%)。MS[M+H]+:190。
(3−アミノ−4−メチルフェニル)(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン。DMF(3mL)中の6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン(0.124g、0.82mmol)、3−アミノ−4−メチル安息香酸(0.155g、0.82mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩枩塩(EDCI、0.172g、0.90mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(約20%H2O、0.122g、0.90mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.71mL、4.1mmol)の混合物を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(60%、その後、100%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を白色フォームとして得た(0.15g、収率57%)。
6−クロロ−N−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。0℃でCH2Cl2(4mL)中の(3−アミノ−4−メチルフェニル)(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−イル)メタノン(150mg、0.47mmol)およびEt3N(0.25mL、1.8mmol)の溶液に6−クロロニコチノイルクロリド(106mg、0.6mmol)を添加した。その添加後に氷浴を取り外した。その反応混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、ヘキサン中のEtOAc(60%、その後、100%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色フォームとして得た(0.172g、収率80%)。MS[M+H]+:462、464。
6−(イソプロピルアミノ)−N−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。DMSO(1.5mL)中の6−クロロ−N−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド(化合物118.11、0.107g、0.23mmol)およびイソプロピルアミン(1.5mL)の混合物を密封圧力管の中で一晩、120℃で加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をNaHCO3飽和水溶液に注入し、EtOAc(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をヘキサンと共に摩砕して、表題化合物を白色粉末として得た(40mg、収率36%)。MS[M+H]+:485。
6−(エチルアミノ)−N−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)ニコチンアミド。化合物118の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。MS[M+H]+:471。
1−(5−(6−(4−メトキシフェニル)−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボニル)−2−メチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64および118の調製に用いたものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)436(M+H)+。
4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(50mL)中の3−アミノ−4−メチル安息香酸(1.36g、9.0mmol)、(4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルHCl塩(化合物1.5、2.0g、9.0mmol)、EDCI(1.89g、9.9mmol)、HOBT(1.66g、9.9mmol、20%H2O含有)およびDIEA(3.13mL、18.0mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物を冷水(300mL)に注入し、オフホワイト固体が沈殿した。その沈殿を濾過し、水で洗浄し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、2.88g(100%)の表題化合物を得た。m/z(ES+)320(M+H)+。
6−((5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)アミノ)−N−イソプロピルニコチンアミド。トルエン(5mL)中の6−クロロ−N−イソプロピルニコチンアミド(0.055g、0.26mmol)、4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(121.1、0.1g、0.31mmol)、K2CO3(0.171g、1.24mmol)、Pd(OAc)2(6.7mg、0.03mmol)およびリガンド(10.2mg、0.03mmol)の混合物を90℃で、アルゴン下で3時間加熱した。室温に冷却した後、その反応混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。併せた有機抽出物をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中のEtOAc(60%、80%、その後、100%)を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、CH3CN/H2Oからの凍結乾燥後、表題化合物をオフホワイト粉末として得た(11.2mg、収率9%)。m/z(ES+)482(M+H)+。
4−(1−(4−メチル−3−((5−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)アミノ)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。K2CO3をt−BuONaで置き換えて、化合物121の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)524(M+H)+。
N−(4−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ3−アミノ−4−メチル安息香酸の代わりに2−アミノイソニコチン酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)481(M+H)+。
1−(4−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)−3−イソブチル尿素。化合物64の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ3−アミノ−4−メチル安息香酸の代わりに2−アミノイソニコチン酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)406(M+H)+。
N−(4−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)ピリジン−2−イル)ピロリジン−1−カルボキサミド。化合物64の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ3−アミノ−4−メチル安息香酸の代わりに2−アミノイソニコチン酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)404(M+H)+。
N−(3−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用い、かつ3−アミノ−4−メチル安息香酸の代わりに3−アミノ−2,6−ジメチル安息香酸を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物39の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
4−(1−(3−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−メチル−3−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物38)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)416(M+H)+。
4−(1−(3−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物38の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)402(M+H)+。
5−カルバモチオイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン/H2O(30/3mL)中の5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.3、1.78g、9.41mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ジチオリン酸O,O’−ジエチル(3.30g、17.7mmol、2.00当量)を添加し、得られた混合物を2日間、85℃で撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、その混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を溶離剤として用いてその粗製残留物を精製して、1.20g(57%)の表題化合物を黄色固体として得た。
5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。テトラヒドロフラン(30mL)中の5−カルバモチオイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物130.1、3.10g、12.5mmol、1.00当量、90%)の溶液にCH3I(3.95g、27.8mmol、2.00当量)を添加し、得られた混合物を一晩25℃で撹拌した。有機層を2×30mLのNa2S2O4(水溶液)、そして1×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、2.10g(64%)の5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
2−(テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸メチル。メタノール(20mL)中の2−(テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸(2.00g、15.4mmol、1.00当量)および硫酸(2mL)の混合物を油浴の中で3時間、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を50mLのエーテルで希釈し、2×20mLの水、2×20mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液、注意:ガス発生)、そして2×20mLのブラインで洗浄した。その後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、1.50g(68%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド。丸底フラスコにメタノール(15mL)中の2−(テトラヒドロフラン−3−イル)酢酸メチル(化合物130.3、1.50g、10.4mmol、1.00当量)およびNH2NH2・H2O(1.04g、20.8mmol、2.00当量)の溶液を添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮して、1.20g(80%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコに酢酸(4mL)中の2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4、1.20g、8.32mmol、1.50当量)の溶液を添加した。2,4−ジメチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物130.2、1.30g、5.48mmol、1.00当量)を添加し、得られた混合物を油浴の中で一晩、100℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を真空下で濃縮した。残留物を50mLの酢酸エチルで希釈し、その後、2×20mLの水、そして2×20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:10〜1:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.600g(35%)の表題化合物を黄色固体として得た。
2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノール(10mL)中の2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(化合物130.5、600mg、1.90mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(5mL)中の水酸化ナトリウム(381mg、9.53mmol、5.00当量)の溶液を添加し、得られた混合物を油浴の中で3時間、70℃で撹拌した。室温に冷却した後に、有機溶媒を減圧下で除去し、残留水性相のpHを塩化水素(水溶液、1M)で3〜4に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、0.500g(87%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(5mL)中の化合物130.6(200mg、0.660mmol、1.00当量)、EDCI(253mg、1.32mmol、2.00当量)、DMAP(243mg、1.99mmol、3.00当量)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、148mg、0.660mmol、1.00当量)の混合物を3時間、25℃で撹拌し、その後、50mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×10mLの水、2×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(約300mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(28%CH3CNから8分間で52%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で28%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、168mg(52%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)470(M+H)+。
4−(1−(5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)444(M+H)+。
4−(1−(5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに2−メトキシアセトヒドラジド(化合物190.6)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)430(M+H)+。
(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド。ジクロロメタン(100mL)中の(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(5.00g、43.1mmol、1.00当量)、EDCI(12.4g、64.6mmol、1.50当量)およびHOBt(8.70g、64.4mmol、1.50当量)の混合物を30分間、25℃で撹拌した。その後、その混合物にヒドラジン(2.00g、62.4mmol、1.50当量)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、25.0g(粗製)の(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジドを黄色油状物として得た。
(R)−4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド(化合物133.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)446(M+H)+。
2−ヒドラジニル−2−オキソ酢酸エチル。丸底フラスコにエタノール(100mL)中のシュウ酸ジエチル(10.0g、68.4mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヒドラジン水和物(2.75g、85.8mmol、1.00当量)を添加し、得られた混合物を3時間、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、8.00g(80%)の表題化合物を無色油状物として得た。
2−ヒドラジニル−N−メチル−2−オキソアセトアミド。丸底フラスコにメタノール(10mL)中の2−ヒドラジニル−2−オキソ酢酸エチル(化合物134.1、300mg、2.04mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。メチルアミン(10mL、水中40%)を添加し、得られた混合物を一晩、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって収集し、乾燥させて、250mg(94%)の表題化合物を白色固体として得た。
5−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド。化合物130の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物130.4の代わりに化合物134.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)443(M+H)+。
2−ヒドラジニル−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド。丸底フラスコに2−ヒドラジニル−2−オキソ酢酸エチル(化合物134.1、2.00g、13.6mmol、1.00当量、90%)を添加した。ジメチルアミン(10mL)をその反応物に添加し、その後、反応物を油浴の中で一晩、70℃で撹拌した。その混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、1.50g(76%)の表題化合物を無色油状物として得た。
5−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−カルボキサミド。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに2−ヒドラジニル−N,N−ジメチル−2−オキソアセトアミド(化合物135.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)457(M+H)+。
(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド。丸底フラスコにジクロロメタン(40mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3.00g、23.3mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。NH2NH2(2mL、2.00当量)、HOBt(5.20g、38.5mmol、1.50当量)およびEDCI(7.50g、39.1mmol、1.50当量)を添加し、得られた混合物を一晩、25℃で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、2.50g(74%)の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジドを黄色油状物として得た。
(S)−4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド(化合物136.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル。メタノール(50mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸(520mg、4.00mmol、1.00当量)の溶液にPTSA(35.0mg、0.200mmol)を添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、80℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を30mLの水で希釈し、3×30mLのDCMで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、500mg(87%)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチルを無色油状物として得た。
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジド。丸底フラスコにメタノール(50mL)中のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボン酸メチル(化合物137.1、5.00g、31.2mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。ヒドラジン水和物(5.20g、83.2mmol、3.00当量)を添加し、得られた混合物を油浴の中で一晩、40℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮して、4.00g(80%)のテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジドを白色固体として得た。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりにテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボヒドラジド(化合物137.2)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(20mL)中の2−(テトラヒドロフラン−2−イル)酢酸エチル(2.00g、12.6mmol、1.00当量)の溶液を添加した。NH2NH2・H2O(1.27g、25.4mmol、2.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、80℃で撹拌し、その後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。これにより、2.10g(92%)の2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトヒドラジドを黄色油状物として得た。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに2−(テトラヒドロフラン−2−イル)アセトヒドラジド(化合物138.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
2−シアノアセトヒドラジド。0℃でエタノールとEt2Oの溶媒混合物(35/35mL)中のNH2NH2・H2O(3.50g、70.0mmol、1.00当量)の溶液にエタノール(5mL)中の2−シアノ酢酸メチル(7.00g、70.6mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を3時間、室温で撹拌し、その後、2×30mLのエーテルで洗浄した。固体を濾過によって収集して、5.00g(68%)の2−シアノアセトヒドラジドを白色固体として得た。
4−(1−(5−(5−(シアノメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに2−シアノアセトヒドラジド(化合物139.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)425(M+H)+。
3−シアノプロパンヒドラジド。丸底フラスコにエーテル/EtOH(8/8mL)中のNH2NH2・H2O(1.25g、25.1mmol、1.00当量)の溶液を添加した。これに3−シアノプロパン酸メチル(2.84g、25.1mmol、1.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間、室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。これにより、1.40g(49%)の3−シアノプロパンヒドラジドを無色油状物として得た。
4−(1−(5−(5−(2−シアノエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、2−(テトラヒドロフラン−3−イル)アセトヒドラジド(化合物130.4)の代わりに3−シアノプロパンヒドラジド(化合物140.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)439(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(オキセタン−3−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物130)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル。トルエンとH2Oの混合物(20mL/1mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(5.00g、20.7mmol、1.00当量、95%)の溶液に炭酸カリウム(6.10g、44.1mmol、2.00当量)、シクロプロピルボロン酸(2.30g、26.8mmol、1.20当量)、Pd(dppf)Cl2(900mg、1.23mmol、0.05当量)およびPd(OAc)2(250mg、1.12mmol、0.05当量)を添加した。その反応混合物を窒素でパージし、80℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後に混合物を真空下で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2.68g(61%)の4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
4−シクロプロピル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。AcOH(50mL)中の4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物142.1、2.68g、13.4mmol、1.00当量、95%)の溶液にNaIO4(1.51g、7.08mmol、0.50当量)、I2(3.58g、14.1mmol、1.00当量)および硫酸(201mg、2.01mmol、0.15当量、98%)を添加した。その反応混合物を110℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、100mLの水を添加した。得られた混合物を100mLの酢酸エチルで希釈し、その後、3×30mLのNa2S2O3(飽和水溶液)、そして1×30mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/50)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、2.00g(45%)の4−シクロプロピル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
5−シアノ−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル。DMF(16mL)中の4−シクロプロピル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(化合物142.2、2.00g、6.01mmol、1.00当量、95%)の溶液にZn(CN)2(890mg、7.58mmol、1.27当量)およびPd(PPh3)4(731mg、0.630mmol、0.11当量)を添加した。得られた溶液を窒素下で一晩、100℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後に、100mLのFeSO4(飽和水溶液)の添加により反応を失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/50)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、1.10g(81%)の5−シアノ−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチルを薄黄色油状物として得た。
5−カルバモチオイル−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル。テトラヒドロフランとH2Oの混合物(20mL/5mL)中の5−シアノ−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物142.3、1.65g、7.28mmol、1.00当量、95%)の溶液にホスホロジチオ酸O,O’−ジエチル(3.79g、22.3mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、100mLの水で反応を失活させた。得られた溶液を100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/5)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、0.880g(46%)の5−カルバモチオイル−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
4−シクロプロピル−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(10mL)中の5−カルバモチオイル−4−シクロプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物142.4、880mg、3.35mmol、1.00当量、95%)の溶液を添加した。ヨードメタン(1.00g、7.05mmol、2.00当量)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、混合物を真空下で濃縮して0.800g(86%)の4−シクロプロピル−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチルを無色液体として得た。
3−(ジメチルアミノ)プロパン酸メチル塩酸塩。丸底フラスコにメタノール(60mL)中の3−(ジメチルアミノ)プロパン酸(2.00g、17.1mmol、1.00当量)の溶液を添加した。塩化水素(ガス)をその反応混合物中にバブリングし、得られた溶液を4時間、25℃で撹拌した。真空下での反応混合物の濃縮により、2.00gの表題化合物を無色油状物として得た。
3−(ジメチルアミノ)プロパンヒドラジド。メタノール(40mL)中の3−(ジメチルアミノ)プロパン酸メチル塩酸塩(化合物142.6、2.00g、15.3mmol、1.00当量)の溶液にヒドラジン水和物(6mL、6.00当量)を添加した。その反応混合物を70℃で3時間撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その後、50mLのH2Oに溶解させ、2×10mLの酢酸エチルで洗浄した。水性層を併せ、真空下で濃縮して、1.30g(65%)の3−(ジメチルアミノ)プロパンヒドラジドを無色油状物として得た。
4−シクロプロピル−5−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。AcOH(30mL)中の3−(ジメチルアミノ)プロパンヒドラジド(化合物142.7、1.20g、9.15mmol、5.00当量)および4−シクロプロピル−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物142.5、600mg、2.28mmol、1.00当量)の溶液を80℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、そのpHを水酸化ナトリウム(水溶液、1M)で8〜9に調整した。得られた混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離剤として用いてシリカカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、504mg(67%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−シクロプロピル−5−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。メタノールとH2Oの混合物(6mL/3mL)中の化合物142.8(200mg、0.610mmol、1.00当量)の溶液に水(1mL)中の水酸化ナトリウム(97.6mg、2.44mmol、4.00当量)を添加した。60℃で一晩撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留水性層を20mLの酢酸エチルで洗浄した。その後、そのpHをHCl(水溶液、3M)で4〜5に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、280mg(73%)の表題化合物を褐色固体として得た。
4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の化合物2661.9(250mg、0.800mmol、1.00当量)の溶液に4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、175mg、0.790mmol、1.00当量)、EDCI(302mg、1.58mmol、2.00当量)およびDMAP(194mg、1.59mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を25℃で一晩撹拌し、その後、水で希釈した。その混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×20mLのNH4Cl(水溶液)、そして2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10/1)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその残留物を精製した。その生成物(約150mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した[(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(32.0%CH3CNから7分間で47.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間で32.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm]。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、70.3mg(18%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)483(M+H)+。
3−メトキシプロパンヒドラジド。3−メトキシプロパン酸メチル(5.0g、42.33mmol)とヒドラジン(1.36g、42.33mmol)の混合物を50℃で2時間加熱した。その混合物を濃縮し、減圧下で乾燥させて、生成物を透明油状物として得た。収量:5.0g、100%。m/z(ES+)119(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物142の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物142.7の代わりに化合物143.1を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)471(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−((ジメチルアミノ)メチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物142の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)469(M+H)+。
4−(1−(5−(5−(アゼチジン−1−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−シクロプロピル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物142の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)481(M+H)+。
2−(5−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N,N−ジメチルアセトアミド。化合物142の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)497(M+H)+。
4−エチル−2−メチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でテトラヒドロフラン(50mL)中のZnBr2(4.50g、20.0mmol、2.00当量)の撹拌混合物にEtMgBr(6.6mL、2.00当量、THF中3M)を1滴ずつ添加した。30分間0℃で撹拌した後、温度を−78℃に低下させ、Pd(dppf)Cl2(1.08g、1.48mmol、0.30当量)を添加し、続いてテトラヒドロフラン(20mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.1、2.30g、10.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。得られた混合物を30分間、−78℃で撹拌し、室温に温め、一晩撹拌した。その反応混合物を60mLのNH4Cl(水溶液)で注意深く失活させ、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.50g(84%)の4−エチル−2−メチル安息香酸メチルを褐色油状物として得た。
4−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。化合物142.9の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物142.1および142.7の代わりに化合物147.1および143.1を使用して、表題化合物を調製した。
4−(1−(4−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。窒素下、DMF(10mL)中の化合物(147.2、100mg、0.350mmol、1.00当量)の溶液にEDCI(132mg、0.690mmol、2.00当量)およびDMAP(85.0mg、0.700mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を30分間、25℃で撹拌し、その後、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物1.5、129mg、2.77mmol、2.00当量)を添加した。その反応混合物を25時間、25℃で撹拌し、その後、40mLの氷水で失活させ、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。その粗生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(33%CH3CNから10分間で52%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で33%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、20.2mg(12%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)458(M+H)+。
4−(1−(4−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物147の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)476(M+H)+。
4−(1−(5−(5−(エトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−エチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物147および148の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)476(M+H)+。
4−(1−(4−エチル−2−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物147)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
4−(1−(4−エチル−5−(5−(イソプロポキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物147および148の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)490(M+H)+。
4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル。メタノール(25mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸(5.11g、23.8mmol、1.0当量)の溶液に約3分かけて硫酸(ulfuric acid)(2.0mL)を一滴ずつ添加した(軽度の発熱を伴う)。得られた混合物を4時間還流させた。室温に冷却した後、その反応混合物を注意深くNaHCO3飽和水溶液(100mL)に入れて失活させ(注意:著しいガスの発生)、ジクロロメタン(200mL×1、その後、50mL×1)で抽出した。併せた有機相をブライン/飽和NaHCO3(9:1)の混合物(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(5.28%、97%)。
4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。シクロブチル亜鉛(II)ブロミド(50mL、THF中0.5M、25.0mmol)を4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.1、5.2g、22.7mmol)とPdCl2(dppf)CH2Cl2(1.85g、2.27mmol)の混合物に添加した。その混合物を脱気し、バルーンによってそのフラスコにアルゴンを充填した。混合物をアルゴン下で24時間、65℃で加熱した。その混合物を0℃に冷却し、水(10mL)で失活させた。その混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮し、カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いて精製した。収量:4.1g、透明油、89.1%。
4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。N−ヨードスクシンイミド(3.52g、15.6mmol)を0℃で濃硫酸(25mL)中の4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.2、3.2g、15.6mmol)の溶液に少しずつ添加した。その混合物を0℃で30分間、そして室温で2時間撹拌した。混合物は、非常に濃稠になった。その混合物を再び0℃に冷却し、MeOH(30mL)を添加した。その混合物を60℃で2時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を氷水(100mL)に注入した。その混合物をEtOAc(2x)で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、その後、1N NaHCO3水溶液で洗浄し(注意−著しいガスの発生)、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いてその残留物を精製した。収量:4.17g、薄黄色油、81%。
5−シアノ−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。DMF(30mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.3、4.17g、12.64mmol)、Zn(CN)2(2.96g、25.21mmol)およびPd(PPh3)4(0.73g、0.63mmol)の混合物を脱気し、バルーンによってそのフラスコにアルゴンを充填した。混合物をアルゴン下で一晩、100℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、FeSO4飽和水溶液(20mL)でその混合物を失活させ、EtOAc(200mL)で希釈した。帯緑色固体をセライトによる濾過によって除去した。濾液を水とEtOAcとで分配した。EtOAc層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いてその残留物を精製した。収量:2.55g、白色固体、88%。
5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコに5−シアノ−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.4、3.63g、0.015mol)、ジチオリン酸O,O’−ジエチル(10mL)および水(1mL)を添加した。その反応混合物を3時間、80℃に加熱した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。室温に冷却した後、その反応混合物を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)とで分配した。併せた有機層をNaHCO3飽和水溶液(50mL)、そしてブライン(50mL)で順次洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。SiO2フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20から50/50)による精製によって、5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチルを黄色固体として得た(3.06g、収率78%)。m/z(ES+)264(M+H)+。
4−シクロブチル−5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにTHF(10mL)中の5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.5、861mg、3.27mmol)を添加した。ヨードメタン(912mg、6.42mmol)を1滴ずつ添加し、その反応混合物を室温で7時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、SiO2フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=95/5)による精製によって、4−シクロブチル−5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−メチル安息香酸メチルを帯黄色油状物として得た(807mg、収率89%)。m/z(ES+)278(M+H)+。
4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコに6mL酢酸中の4−シクロブチル−5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.6、556mg、0.002mol)およびアセトヒドラジド(223mg、0.003mol)を添加した。その反応混合物を3時間、90℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(50mL)と酢酸エチル(50mL)とで分配した。有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。SiO2フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=50/50から30/70)による精製によって、表題化合物を白色固体として得た(243mg、収率43%)。m/z(ES+)286(M+H)+。
4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。メタノール(5mL)中の4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(化合物152.7、240mg、0.842mmol)の溶液にNaOH水溶液(6mL、1M)を添加した。得られた混合物を6時間、50℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、その反応混合物を1N HClでpH2に酸性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮して、4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(260mg、定量的)を白色固体とて得た。m/z(ES+)272(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(4mL)中の4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物152.8、260mg、0.95mmol)の溶液に、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、232mg、1.045mmol)、EDC(272mg、1.425mmol)、HOBt(39mg、0.285mmol)およびDIEA(367.7mg、2.85mmol)を添加した。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。その混合物をNaHCO3飽和水溶液(20mL)で失活させ、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。SiO2カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=95/5)による精製によって、4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た(193mg、収率44%)。m/z(ES+)440(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、アセトヒドラジドの代わりに3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484(M+H)+,967(2M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、アセトヒドラジドの代わりに2−メトキシアセトヒドラジド(化合物190.6)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(ヒドロキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、アセトヒドラジドの代わりに2−ヒドロキシアセトヒドラジドを使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物153)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2HCl塩)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)501.8(M+H)+。
(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物153)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン塩酸塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)527(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)フェニル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)483(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、アセトヒドラジドの代わりにプロピオノヒドラジドを使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)454(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)472(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)486(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152.7の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつアセトヒドラジドの代わりにプロピオノヒドラジドを使用して、表題化合物を調製した。
4−シクロブチル−5−(5−エチル−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物164.1、87mg、0.29mmol)をメタノールおよびジクロロメタン(1:1、v/v)(6mL)に溶解させた。((トリメチルシリル)メチル)ジアゾメタン(エーテル中2.0M)(220μl、0.44mmol)を添加した。その混合物を16時間撹拌し、HOAc(300μl)で失活させた。揮発分を真空下で除去して、油(85mg)を得た。その残留物をさらに精製せずに粗製物として次の工程に持って行った。m/z(ES+)314(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−N−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物152.7の代わりに化合物164.2を使用して、表題化合物(N−メチル異性体の混合物)を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(トリフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)494.0(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(ジフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)476(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(ジフルオロメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−[1−[4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル]−4−ピペリジル]ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)494(M+H)+。
4−シクロブチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でTHF(500mL)中のZnBr2(83.0g、368.53mmol、4.00当量)の撹拌混合物にブロモ(シクロブチル)マグネシウム(242mL、364mmol、THF中1.5M)の溶液を20分の間、1滴ずつ添加した。得られた混合物に−40℃でPd(dppf)Cl2(2.00g、0.10当量)および4−ブロモ安息香酸メチル(20g、93.00mmol、1.00当量)を添加した。得られた混合物を−40℃で1時間、窒素下で撹拌し、その後、500mLのNH4Cl(飽和水溶液)で注意深く失活させた。その混合物を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×500mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、18.0g(粗製)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
4−シクロブチル−3−ヨード安息香酸メチル。酢酸(30mL)中の4−シクロブチル安息香酸メチル(168.1、2.00g、10.5mmol、1.00当量)の溶液に過ヨウ素酸ナトリウム(1.00g、4.68mmol、0.50当量)、ヨウ素(3.00g、11.8mmol、1.10当量)および硫酸(0.15g、0.15当量)を注意深く添加した。得られた混合物を一晩、100℃で撹拌した。室温に冷却した後に30mLのNa2S2O3(飽和水溶液)を注意深く添加することによって反応を失活させ、得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、1.50g(45%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
3−シアノ−4−シクロブチル安息香酸メチル。化合物152.4の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物152.3の代わりに化合物168.2(4.00g、12.7mmol)を使用して、表題化合物(2.60g(95%)、白色固体)を調製した。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ152.4の代わりに168.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ152.4の代わりに168.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)440(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物152.4および1.5の代わりに化合物168.3および11.2HCl塩をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)444(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152および156の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ152.4の代わりに168.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)488(M+H)+。
(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド。丸底フラスコにジクロロメタン(40mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3.00g、25.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。EDC・HCl(7.50g、39.1mmol、1.50当量)、HOBT(5.20g、38.5mmol、1.50当量)およびヒドラジン水和物(2mL、2.00当量、99%)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、5.38g(80%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
(S)−4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、アセトヒドラジドの代わりに(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド(化合物172.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
(S)−4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物172の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド。丸底フラスコにジクロロメタン(60mL)中の(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(3.00g、25.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。EDC・HCl(7.37g、38.5mmol、1.50当量)、HOBt(5.24g、38.8mmol、1.50当量)、およびヒドラジン水和物(2.60g、51.9mmol、2.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌した。固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、2.00g(59%)の(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジドを黄色油状物として得た。
(R)−4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物152)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、アセトヒドラジドの代わりに(R)−テトラヒドロフラン−2−カルボヒドラジド(化合物174.1)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
4−シクロペンチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつブロモ(シクロブチル)マグネシウムの代わりにブロモ(シクロペンチル)マグネシウムを使用して、表題化合物を合成した。
4−(1−(4−シクロペンチル−2−メチル−5−(5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物152.8の代わりに化合物175.1を使用して、表題化合物を合成した。m/z(ES+)495(M+H)+。
4−(4−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシ−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。化合物1.1の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルを使用して、表題化合物を合成した。
4−(4−シアノフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。化合物1.4の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物1.1の代わりに化合物176.1を使用して、表題化合物を合成した。
4−(2−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジクロロメタン(3ml)中の4−(4−シアノフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物176.2、500mg、1.50mmol、1.00当量、90%)の溶液にTFA(1mL)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を1.5時間、室温で撹拌し、その後、30mLのジクロロメタンで希釈した。得られた混合物を重炭酸ナトリウム(水溶液、1M)で洗浄した(注意:著しいガスの発生)。水性相を2×50mLのジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、メタノール/ジクロロメタン(1:50〜1:20)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、280mg(93%)の4−(2−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを無色油状物として得た。
4−(4−シアノフェニル)−2−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。化合物152.8の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物152.7の代わりに化合物164.1を使用して、表題化合物を合成した。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−2−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の4−(2−メチルピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物176.3、210mg、0.940mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。EDC・HCl(404mg、2.11mmol、2.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(257mg、2.10mmol、2.00当量)および4−シクロブチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物176.4、300mg、1.05mmol、1.00当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を4時間、25℃で撹拌し、その後、50mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を2×30mLのNH4Cl(飽和水溶液)、そして2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(約20mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(48%CH3CNから8分間で49%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で48%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、3.8g(1%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)468(M+H)+。
4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸。丸底フラスコに酢酸(300mL)中の4−クロロ−2−メチル安息香酸(30.0g、176mmol、1.00当量)の溶液を添加した。NaIO4(19.0g、88.8mmol、0.50当量)、I2(49.0g、193mmol、1.10当量)および硫酸(3mL)をその反応物に添加した。得られた混合物を一晩、110℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、500mLのNa2S2O3(飽和水溶液)で注意深く反応を失活させた。結果として生じた固体を濾過によって収集し、その後、500mLの酢酸エチルに溶解させた。有機相を2×200mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。これにより、20.0g(38%)の4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸を白色固体として得た。
4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。メタノール(100mL)中の4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物177.1、20.0g、67.5mmol、1.00当量)の溶液に硫酸(5mL)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、75℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残存水性層のpH値を重炭酸ナトリウム(水溶液、1M)で注意深く7に調整した(注意:著しいガスの発生)。水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、20.0g(95%)の4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチルを薄黄色液体として得た。
4−クロロ−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物152.3およびアセトヒドラジド(acetoydrazide)の代わりに化合物177.2および143.1をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。
4−(1−(4−クロロ−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物152.8の代わりに化合物177.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)464(M+H)+。
2−ブロモ−4−クロロベンゾアート。化合物177.2の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、化合物177.1の代わりに2−ブロモ−4−クロロ安息香酸(20.0g)を使用して、表題化合物(17.0g、薄黄色固体、80%)を調製した。
4−クロロ−2−エチル安息香酸メチル。化合物48.1の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルの代わりに化合物178.1(5.00g)を使用して、表題化合物(2.20g、薄い無色の液体、55%)を調製した。
4−クロロ−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物152.2およびアセトヒドラジド(acetoydrazide)の代わりに化合物178.2および3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1)をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。
4−(1−(4−クロロ−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、化合物152.8の代わりに化合物178.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)478(M+H)+。
4−(1−(4−クロロ−2−エチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物38および178の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)490(M+H)+。
4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸メチル。500mL三つ口丸底フラスコにメタノール(200mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(30.0g、137mmol、1.00当量)の溶液を添加した。SOCl2(24.0g、202mmol、1.50当量)を0℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を10分間0℃で、30分間25℃で、そしてその後、3時間50℃で撹拌した。室温に冷却した後、得られた混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水(100mL)と酢酸エチル(100mL)とで分配した。水性相を100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×100mLの水、1×100mLの重炭酸ナトリウム(飽和水溶液)、そして1×100mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、30.0g(94%)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
4−エチル−2−フルオロ安息香酸メチル。化合物48.1の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルの代わりに化合物180.1(5.00g)を使用して、表題化合物(3.80g、薄い無色の液体、97%)を調製した。
4−エチル−2−フルオロ−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物152.2およびアセトヒドラジド(acetoydrazide)の代わりに化合物180.2および143.1をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。
4−(1−(4−エチル−2−フルオロ−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物152.8の代わりに化合物180.3を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)462(M+H)+。
4−ブロモ−2−エチル安息香酸。パージして窒素雰囲気で維持した1L三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン(500mL)中の4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸(50.0g、228mmol、1.00当量)を添加した。エチルマグネシウムブロミド(250mL、THF中3M)の溶液を0℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を3〜4時間、0℃で撹拌した。その後、0℃で水を1滴ずつ添加することによりその混合物を注意深く失活させた。反応の完全失活後、追加の水を添加し、そのpHを塩化水素(水溶液、2M)で2〜3に調整した。その混合物を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を併せた。水酸化ナトリウム(2N、水溶液)を用いてpHを7〜8に調整した。得られた混合物を2×200mLの酢酸エチルで洗浄した。その水溶液のpH値を2N塩化水素で2〜3に調整し、その後、2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、30.0g(57%)の4−ブロモ−2−エチル安息香酸を黄色固体として得た。
4−ブロモ−2−エチル安息香酸メチル。化合物177.2の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、化合物177.1の代わりに化合物181.1(30.0g)を使用して、表題化合物(25.0g、淡黄色液体、79%)を調製した。
4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でTHF(350mL)中のZnBr2(33.5g、149mmol、4.00当量)の撹拌混合物に、シクロブチルマグネシウムブロミド(50mL THF中の148mmol)の溶液を1滴ずつ添加した。0℃で0.5時間撹拌した後、温度を−78℃に低下させ、Pd(dppf)Cl2(2.00g、2.73mmol、0.07当量)を添加し、その後、同温でテトラヒドロフラン(10mL)中の4−ブロモ−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.2、9.00g、37.0mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。その反応混合物を放置してゆっくりと周囲温度に至らせ、その後、一晩撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(100mL)で反応を注意深く失活させた。得られた混合物を500mLの酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、8.00g(99%)の所望の生成物を薄黄色油状物として得た。
4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル。酢酸(80mL)中の4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.3、7.70g、35.3mmol、1.00当量)の溶液にヨウ素(8.98g、35.4mmol、1.00当量)、NaIO4(3.78g、17.7mmol、0.50当量)および硫酸(0.870g、8.87mmol、0.25当量)を添加した。その反応混合物を60℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、Na2S2O3(飽和水溶液)で反応をゆっくりと失活させた。その混合物を200mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、10.5g(86%)の所望の生成物を無色固体として得た。
5−シアノ−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル。パージして窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物181.4、5.50g、16.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。シアン化亜鉛(2.78g、23.7mmol、1.50当量)およびPd(PPh3)4(1.83g、1.59mmol、0.10当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を100℃で15時間、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、300mLのFeSO4(飽和水溶液)で反応を注意深く失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×300mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:50)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.20g(82%)の5−シアノ−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチルを薄黄色油状物として得た。
5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフランとH2Oの溶媒混合物(80mL/40mL)中の5−シアノ−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.5、3.00g、12.3mmol、1.00当量)の溶液を添加した。これに、撹拌しながら、ジチオリン酸O,O’−ジエチル(6.69g、35.9mmol、3.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を85℃で48時間撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後にその混合物を真空下で濃縮した。その粗生成物を石油エーテルからの再結晶によって精製して、1.30g(38%)の5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチルを薄黄色固体として得た。
4−シクロブチル−2−エチル−5−(イミノ(メチルチオ)メチル)安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(30mL)中の5−カルバモチオイル−4−シクロブチル−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.6、1.50g、5.41mmol、1.00当量)の溶液を添加した。この後、撹拌しながら、ヨードメタン(3.80g、26.8mmol、5.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を25℃で15時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。これにより、1.80g(97%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(20mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物181.7、900mg、3.09mmol、1.00当量)の溶液を添加した。プロピオノヒドラジド(880mg、9.99mmol、3.00当量)を添加し、得られた混合物を90℃で2時間撹拌した。周囲温度に冷却した後にその混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.360g(37%)の表題化合物を透明油状物として得た。
4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノール(20mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(化合物181.8、360mg、1.15mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(10mL)中の水酸化ナトリウム(460mg、11.5mmol、10.0当量)の溶液をその反応混合物に添加した。得られた溶液を25℃で15時間撹拌した。その後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性相のpH値を塩化水素(水溶液、2M)で2〜3に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて、320mg(93%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物181.9、160mg、0.530mmol、1.00当量)の溶液に、EDCI(113mg、0.590mmol、1.11当量)、DMAP(197mg、1.62mmol、3.03当量)およびHOBT(87.5mg、0.650mmol、1.21当量)を添加した。5分後、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、110mg、0.590mmol、1.10当量)を添加した。得られた混合物を25℃で15時間撹拌し、その後、100mLの氷水で失活させた。その混合物を2×150mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×150mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。その粗生成物(約150mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(47%CH3CNから6分間で61%に上昇、1.5分間で100%に上昇、1.5分間で47%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、99.5mg(40%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)468(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)502(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)486(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)516(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物143および181の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)498(M+H)+。
4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル。化合物181.3の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.2およびシクロブチルマグネシウムブロミドの代わりに化合物152.1(5.00g)およびシクロブチルメチルマグネシウムブロミドをそれぞれ使用して、表題化合物(4.00g、黄色油、84%)を調製した。
4−(シクロブチルメチル)−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(150mL)中の4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物189.1、8.40g、38.5mmol、1.00当量)の溶液を添加した。NaIO4(5.00g、23.4mmol、0.50当量)、ヨウ素(10.0g、39.4mmol、1.00当量)および硫酸(0.3mL)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を60℃で12時間撹拌した。室温に冷却した後、200mLのNaHSO3(水溶液)で反応を失活させた。その混合物を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、8.00g(60%)の4−(シクロブチルメチル)−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
5−シアノ−4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル。化合物181.5の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.4の代わりに化合物189.2(8.00g)を使用して、表題化合物(5.0g、薄黄色油、88%)を調製した。
5−カルバモチオイル−4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにTHFとH2Oの溶媒混合物(50mL/25mL)中の5−シアノ−4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物189.3、5.00g、20.6mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ジチオリン酸O,O’−ジエチル(15.0g、80.5mmol、4.00当量)をその反応フラスコに添加した。得られた溶液を80℃で48時間撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、50mLのブラインで反応を注意深く失活させた。その混合物を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:4)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.20g(21%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−(シクロブチルメチル)−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(25mL)中の5−カルバモチオイル−4−(シクロブチルメチル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物189.4、1.20g、4.33mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヨードメタン(5.00g、35.2mmol、8.00当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を20℃で12時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。これにより、1.10g(87%)の4−(シクロブチルメチル)−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
4−(シクロブチルメチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(25mL)中の4−(シクロブチルメチル)−2−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物189.5、1.00g、3.43mmol、1.00当量)の溶液を添加した。プロピオノヒドラジド(1.20g、13.6mmol、4.00当量)を添加し、得られた混合物を100℃で1時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、300mg(28%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(シクロブチルメチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。化合物181.9の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.8の代わりに化合物189.6(300mg)を使用して、表題化合物(260mg、白色固体、91%)を調製した。
4−(1−(4−(シクロブチルメチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物181の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.9の代わりに化合物189.7(100mg)を使用して、表題化合物(28mg、白色固体、18%)を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
2−ブロモ−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(20mL)中の2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(2.00g、7.86mmol、1.00当量)の混合物を添加した。I2(2.45g、9.65mmol、1.10当量)、NaIO4(950mg、4.42mmol、0.50当量)および硫酸(0.1mL、0.15当量)を添加し、得られた混合物を100℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、Na2S2O3(飽和水溶液)で反応を注意深く失活させた。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、2.50g(81%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
2−ブロモ−5−シアノ−4−メチル安息香酸メチル。化合物181.5の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.4の代わりに化合物190.1(2.50g)を使用して、表題化合物(1.10g、白色固体、61%)を調製した。
5−シアノ−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチル。窒素下、トルエン(20mL)中の2−ブロモ−5−シアノ−4−メチル安息香酸メチル(化合物190.2、600mg、2.13mmol、1.00当量、90%)の溶液に、シクロプロピルボロン酸(552mg、6.43mmol、2.00当量)と、水(1mL)中の炭酸カリウム(876mg、6.34mmol、2.00当量)の溶液と、Pd(dppf)Cl2(252mg、0.10当量)と、Pd(OAc)2(70mg、0.10当量)とを添加した。得られた混合物を窒素下、100℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を20mLのH2Oで希釈し、その後、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮して、450mg(89%)の5−シアノ−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
5−カルバモチオイル−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(6mL)中の5−シアノ−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物190.3、220mg、0.920mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。その溶液に、水(1.5mL)中のジチオリン酸O,O’−ジエチル(300mg、1.61mmol、2.00当量)の溶液を添加し、得られた混合物を油浴の中で一晩、80℃で撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(5:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。収集した画分を併せ、真空下で濃縮して、100mg(39%)の5−カルバモチオイル−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチルを黄色固体として得た。
2−シクロプロピル−4−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル。THF(55mL)中の5−カルバモチオイル−2−シクロプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物190.4、600mg、2.17mmol、1.00当量、90%)の溶液にヨードメタン(1mL)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮および乾燥させて、400mg(56%)の表題化合物を黄色固体として得た。
2−メトキシアセトヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(100mL)中の2−メトキシ酢酸エチル(10.0g、76.2mmol、1.00当量、90%)およびNH2NH2・H2O(12mL、3.00当量)の溶液を添加した。得られた溶液を油浴の中で3時間、80℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮および乾燥させて、6g(68%)の2−メトキシアセトヒドラジドを白色固体として得た。
2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチル。AcOH(25mL)中の2−シクロプロピル−4−メチル−5−(メチルスルファニル)カルボキシミドイル安息香酸メチル(化合物190.5、400mg、1.37mmol、1.00当量、90%)および2−メトキシアセトヒドラジド(化合物190.6、889mg、7.69mmol、5.00当量)の溶液を一晩、90℃で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。収集した画分を併せ、真空下で濃縮して、200mg(44%)の2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸。丸底フラスコにメタノール(4mL)中の2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチル(化合物190.7、200mg、0.600mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。水(2mL)中の水酸化ナトリウム(106mg、2.65mmol、4.00当量)の溶液をその反応混合物に添加した。得られた溶液を2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去し、残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、6M)で2〜3に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、乾燥させて、170mg(89%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(1−(2−シクロプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物181の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.9の代わりに化合物190.8(150mg)を使用して、表題化合物(115.5mg、白色固体、51%)を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸。化合物190.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
4−(1−(2−エチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物181の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.9の代わりに化合物191.1(145mg)を使用して、表題化合物(74.8mg、白色固体、33%)を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物191の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
4−(1−(2−エチル−5−(5−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物191の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)472(M+H)+。
4−(1−(2−エチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物191の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)444(M+H)+。
4−(1−(2−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物190の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。窒素下、−48℃でTHF(500mL)中のジブロモ亜鉛(39.0g、173mmol、4.00当量)の撹拌混合物にイソプロピルマグネシウムブロミド(THF中3M、170mmol)を30分間かけて1滴ずつ添加した。Pd(dppf)Cl2(0.5g、0.05当量)および2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(10.0g、43.7mmol、1.00当量)を上記反応混合物に添加した。1時間、−48℃で撹拌した後、その反応混合物を500mLのNH4Cl(水溶液)の注意深い添加により失活させた。得られた混合物を3×500mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×500mLのブラインで洗浄し、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。これにより、6.50g(77%)の2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
5−ヨード−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコに酢酸(60mL)中の2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物196.1、6.50g、33.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヨウ化物(9.50g、37.4mmol、1.10当量)、過ヨウ素酸ナトリウム(3.60g、16.8mmol、0.50当量)および硫酸(0.500g、0.15当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を一晩、100℃で撹拌した。室温に冷却した後、Na2S2O3(飽和水溶液)で反応を失活させた。その混合物を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、6.00g(56%)の5−ヨード−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
5−シアノ−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。化合物181.5の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.4の代わりに化合物196.2(3.20g)を使用して、表題化合物(0.8g、白色固体、37%)を調製した。
5−カルバモチオイル−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにテトラヒドロフラン/H2O(10/5mL)中の5−シアノ−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物196.3、800mg、3.68mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その反応混合物にジチオリン酸O,O’−ジエチル(2.05g、11.0mmol、3.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で15時間、85℃で撹拌した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。周囲温度に冷却した後、その混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:50〜1:0)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.800g(86%)の5−カルバモチオイル−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル。化合物181.7の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.6の代わりに化合物196.4(820mg)を使用して、表題化合物(0.800g、黄色油、92%)を調製した。
2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチル。酢酸(30mL)中の5−(イミノ(メチルチオ)メチル)−2−イソプロピル−4−メチル安息香酸メチル(化合物196.5、800mg、3.01mmol、1.00当量)および2−メトキシアセトヒドラジド(化合物190.6、1.90g、18.3mmol、5.00当量)の溶液を油浴の中で2時間、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、250mg(27%)の2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸メチルを透明油状物として得た。
2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸。化合物181.9の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.8の代わりに化合物196.6(250mg)を使用して、表題化合物(0.20g、白色固体、84%)を調製した。
4−(1−(2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルおよび化合物197.4−(1−(5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル−2−プロピルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(20mL)中の2−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−メチル安息香酸(化合物196.7、200mg、0.690mmol、1.00当量)の溶液に、EDCI(200mg、1.04mmol、1.51当量)、DMAP(250mg、2.05mmol、2.96当量)およびHOBT(110mg、0.810mmol、1.18当量)を添加した。30分間、室温で撹拌した後、化合物1.5(142mg、0.640mmol、0.92当量)を添加し、得られた溶液を15時間、25℃で撹拌し、その後、100mLの氷水で失活させた。得られた混合物を2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:1〜1:0)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。その粗生成物(約120mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(40.0%CH3CNから8分間で55.0%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で40.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、57.4mg(18%)の化合物196および117mg(4%)の化合物197を白色固体として得た。化合物196.m/z(ES+)458(M+H)+。
4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル。撹拌棒を備えた乾燥させた丸底フラスコを窒素でパージし、ジイソプロピル亜鉛(THF中1M溶液の25mL、25mmol、2.0当量)を投入した。1,4−ジオキサン(25mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.1、2.86g、12.5mmol、1.0当量)を添加し、その後、Pd(dppf)2Cl2・DCM(1.02g、1.25mmol、0.1当量)を添加した(触媒を添加すると発熱を伴う)。その系をさらなる窒素、次いでアルゴンでパージし、4時間、100℃に加熱し、その後、室温で12時間撹拌した。その混合物を1M HCl(水溶液(ag.)、12mL)で注意深く失活させ(多少泡立つ)、その後、水(100mL)および酢酸エチル(150mL)で希釈し、混合した。その混合物をセライトに通して濾過し、水そして酢酸エチル(各2×25mL)で洗浄した。層を分離し、水性部分を追加の酢酸エチル(50mL)で抽出した。併せた有機部分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから6%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を無色油状物として得た(2.31g、96%)。
5−ヨード−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル。100mL丸底フラスコの中の4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.1、2.31g、12.0mmol、1.0当量)にTFA(24mL)を注意深く添加し、その混合物を0℃に冷却した。N−ヨードスクシンイミド(2.70g、12.0mmol、1.0当量)を2分かけて少しずつ添加し、得られた混合物を窒素下で添加し、0℃で20分間、その後、室温で15時間撹拌した。その混合物を、注意深くジクロロメタン(50mL)の混合物に入れて希釈し、リン酸二ナトリウム飽和水溶液に添加してpHを3より上に維持した(合計リン酸二ナトリウム約500mL)。その混合物を十分に振盪し、分離し、水性部分を追加のDCM(5×25mL)で抽出した。併せた有機部分を飽和亜硫酸ナトリウム(10mL)+水(40mL)の混合物で洗浄し、その後、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから3%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を薄黄褐色油状物として得た(3.59g、94%)。
5−シアノ−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル。乾燥させた丸底フラスコに5−ヨード−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.2、2.00g、6.29mmol、1.0当量)、シアン化亜鉛(1.48g、12.6mmol、2.0当量)、DMF(20mL)およびPd(PPh3)4(364mg、0.315mmol、0.05当量)を添加した。その系を窒素、続いてアルゴンでパージし、その混合物を100℃で15時間加熱した。反応物を放置して室温に冷却し、その後、酢酸エチル(50mL)で希釈し、1M FeSO4(25mL)で失活させた。その混合物を40分間、激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4(15mL)、水(50mL)、そして酢酸エチル(150mL)で洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。併せた有機層をブライン(4×100mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから8%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を得た(1.14g、83%)。
5−((エチルチオ)(イミノ)メチル)−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル。5−シアノ−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.3、1.12g、5.16mmol、1.0当量)、ジチオリン酸O,O’−ジエチル(90%)(2.0mL、10.7mmol、2.1当量)および水(200μL)を16mLバイアルに加え、キャップを緩めて80℃で85時間、その混合物を加熱した(警告:著しいガスの発生が起こる−本明細書に記載するこの反応およびすべての他の反応は、十分に換気されているドラフトチャンバの中で行うべきである)。追加のジチオリン酸O,O’−ジエチル(0.5mL、2.7mmol、0.5当量)および水(50μL)を6時間および14時間の時点で添加したことに留意されたし。また、反応中にLC/MSにより中間チオアミドを観察し、所望の生成物への転化が完了するまで加熱する。その反応混合物を酢酸エチル(75mL)で希釈し、NaHCO3飽和水溶液(20mL)、続いて1M NaH2PO4(10mL)、そしてブライン(10mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィー(ヘキサンから25%酢酸エチル)によって精製して、無色油を得た(1.12g、78%)。m/z(ES+)280(M+H)+。
4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。5−((エチルチオ)(イミノ)メチル)−4−イソプロピル−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.4、33mg、0.12mmol、1.0当量)、3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1、21mg、0.18mmol、1.5当量)および酢酸(1.2mL)を4mLバイアルに加え、キャップを緩めて4時間、80℃で加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をDCM(10mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(5mL)、次いでブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、無色油にした(理論収量)。m/z(ES+)318(M+H)+。
4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。4mLバイアルの中の前の工程からの粗製4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物198.5、0.12mmol、1.0当量)に、水酸化リチウム一水和物(10.1mg、0.24mmol、2.0当量)、メタノール(0.9mL)および水(0.3mL)を添加した。得られた混合物を室温で3時間、続いて50℃で3時間、そして40℃で17時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残留物を水(7mL)+飽和NaHCO3(1mL)で希釈し、水性部分をジエチルエーテル(2mL)で洗浄した。有機部分から水(2mL)+飽和NaHCO3(0.5mL)の混合物で抽出し戻した。併せた水性部分を1M H3PO4でpH=3に酸性化し、ジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去して、表題化合物を白色ろう様固体として得た(31.5mg、2工程を通して88%)。m/z(ES+)304(M+H)+。
4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4mLバイアルに、4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物198.6、31mg、0.10mmol、1.0当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、23mg、0.10mmol、1.0当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20重量%水)(22mg、0.13mmol、1.25当量)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(21.5mg、0.11mmol、1.1当量)、DMF(1mL)およびDIEA(71μL、0.41mmol、4当量)を加えた。その混合物を室温で24時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄した。水性部分から酢酸エチル(3mL)で抽出し戻し、併せた有機部分を飽和NaHCO3(5mL)、1M NaH2PO4(5mL)、そしてブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗製残留物を分取TLC(DCM/8%MeOH)によって精製して、表題化合物をオフホワイト固体として得た(23mg、48%)。m/z(ES+)472(M+H)+。
4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物198)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
4−(1−(4−イソプロピル−3−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物198)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)458(M+H)+。
4−(1−(4−イソプロピル−3−(5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−イソプロピル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物198)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)444(M+H)+。
5−カルバモイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。8mLバイアルに5−シアノ−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(152.4、100mg、0.436mmol、1.0当量)、炭酸カリウム(181mg、1.31mmol、3.0当量)およびDMSO(2.2mL)を加え、撹拌を開始した。過酸化水素(50重量%)(176μL、3.05mmol、7.0当量)を約1分間かけて添加した。その混合物を室温で29時間撹拌し、その後、ブライン(10mL)+1M H3PO4(1.5mL)に入れて希釈した。その混合物を酢酸エチル(10mL×1、3mL×1)で抽出した。併せた有機層をブライン(10mL)+数滴の1M H3PO4、続いて水(10mL)+飽和NaHCO3(1mL)の混合物、そして最後にブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得た(59mg、55%)。m/z(ES+)248.0(M+H)+。
4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル。バイアルに5−カルバモイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物202.1、59mg、0.24mmol、1.0当量)を添加し、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1mL)を加えた。その混合物を80℃で5時間加熱し、その後、真空下で溶媒を除去した。残留物に酢酸(400μL)と、酢酸(100μL)中の無水ヒドラジン(8.2μL、0.26mmol、1.1当量)の溶液とを添加した。得られた濃稠懸濁液に追加の酢酸(500μL)を添加し、その混合物を80℃で1.5時間撹拌し、その後、真空下で溶媒を除去した。酢酸エチル(5mL)およびDCM(5mL)を添加した(多少の不溶固体)。有機部分を飽和NaHCO3(10mL)そしてブライン(5mL)で洗浄し、真空下で除去して、表題化合物を白色固体として得た(理論収量)。m/z(ES+)272(M+H)+。
4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。4mLバイアルの中の前の工程からの粗製4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸メチル(化合物202.2、0.24mmol、1.0当量)に、メタノール(1.5mL)および水(0.5mL)および水酸化リチウム一水和物(20mg、0.48mmol、2.0当量)を添加した。得られた混合物を40℃で42時間撹拌した。その反応混合物を水(5ml)に入れて希釈し、1M H3PO4でpH3に酸性化し、DCM(3×5mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(61mg、2工程を通して98%)。m/z(ES+)258(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4mLバイアルに4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物202.3、31mg、0.12mmol、1.0当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、27mg、0.12mmol、1.0当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20重量%水)(25mg、0.15mmol、1.25当量)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(25mg、0.13mmol、1.1当量)、DMF(0.6mL)およびDIEA(83μL、0.48mmol、4当量)を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、1M NaH2PO4(5mL)で洗浄した。水性部分から酢酸エチル(3mL)で抽出し戻し、併せた有機部分をブライン(5mL)、飽和NaHCO3(5mL)、そしてブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗製残留物を分取TLC(DCM/8%MeOH)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(23mg、46%)。m/z(ES+)426(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4mLバイアルに4−シクロブチル−2−メチル−5−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物202.3、31mg、0.12mmol、1.0当量)、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物11.2、31mg、0.13mmol、1.1当量)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(20重量%水)(25mg、0.15mmol、1.25当量)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(25mg、0.13mmol、1.1当量)、DMF(0.6mL)およびDIEA(83μL、0.48mmol、4当量)を加えた。その混合物を室温で4時間撹拌し、その後、酢酸エチル(10mL)で希釈し、1M NaH2PO4(5mL)で洗浄した。水性部分から酢酸エチル(3mL)で抽出し戻し、併せた有機部分をブライン(5mL)、飽和NaHCO3(5mL)、そしてブライン(5mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で除去した。その粗製残留物を分取TLC(DCM/8%MeOH)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(30mg、56%)。m/z(ES+)444(M+H)+。
2,4−ジブロモ安息香酸メチル。メタノール(400mL)中の2,4−ジブロモ安息香酸(52.0g、176mmol、1.00当量、95%)および硫酸(20mL)の溶液を90℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を500mLの酢酸エチルで希釈し、3×100mLのH2Oで洗浄し、その後、1×100mLのNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄した(注意:ガス発生が起こる)。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、45.0g(78%)の2,4−ジブロモ安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
2,4−ジエチル安息香酸メチル。窒素下、0℃でTHF(100mL)中のZnBr2(40.0g、176mmol、5.44当量、99%)の撹拌混合物にEtMgBr(60mL、THF中3M)を1滴ずつ添加した。0℃で0.5時間後、その温度を−78℃に低下させ、PdCl2(dppf)(3.72g、5.03mmol、0.16当量、99%)を添加し、続いてTHF(200mL)中の2,4−ジブロモ安息香酸メチル(化合物204.1、10.0g、32.3mmol、1.00当量、95%)の溶液を1滴ずつ添加した。その反応物を一晩、室温で撹拌し、その後、水、続いてHCl(水溶液、1M)で注意深く失活させた。得られた混合物を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を3×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:60)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、6.30g(96%)の2,4−ジエチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
2,4−ジエチル−5−ヨード安息香酸メチル。化合物181.4の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.3の代わりに化合物204.2(3.50g)を使用して、表題化合物(4.0g、薄黄色油、69%)を調製した。
2,4−ジエチル−5−ヨード安息香酸。化合物181.9の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.8の代わりに化合物204.3(4.00g)を使用して、表題化合物(3.24g、白色固体、85%)を調製した。
2,4−ジエチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(20mL)中の2,4−ジエチル−5−ヨード安息香酸(化合物204.4、500mg、1.64mmol、1.00当量、90%)の撹拌溶液にn−BuLiの溶液(1.73mL、4.10mmol、THF中2.36M)を1滴ずつ添加した。5分後、その反応物にTHF(5mL)中のクロロギ酸メチル(0.315mL、4.10mmol、2.50当量)の溶液を−78℃で5分かけて1滴ずつ添加した。その反応物をさらに5分間、−78℃で撹拌し、その後、10mLの水で注意深く失活させた。そのpHを塩酸(6M)で1〜2に調整し、得られた混合物を酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。併せた有機層を20mLのブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル−石油エーテル(1:20)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、96mg(25%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジエチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の2,4−ジエチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物204.5、500mg、2.12mmol、1.00当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、470mg、2.12mmol、1当量)、EDC・HCl(810mg、4.24mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(520mg、4.24mmol、2当量)の溶液を添加した。その反応物を一晩、25℃で撹拌した。反応が完了したら、その反応混合物を30mLの酢酸エチルで希釈し、その後、1×20mLのNH4Cl(水溶液)、そして1×20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチルと石油エーテルの溶媒混合物(1:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、500mg(60%)の表題化合物を淡黄色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジエチルベンゾヒドラジド。エタノール(6mL)中の化合物204.6(500mg、1.05mmol、1.00当量、85%)の溶液にヒドラジン水和物(3mL)を添加した。得られた溶液を一晩、90℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を20mLの酢酸エチルで希釈し、その後、1×5mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン−メタノール(20:1)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、260mg(55%)の所望の化合物を黄色固体として得た。
4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコに水(2mL)とジオキサン(3mL)の溶媒混合物中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジエチルベンゾヒドラジド(化合物204.7、100mg、0.220mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。重炭酸ナトリウム(62mg、0.740mmol、3.00当量)を室温でその反応混合物に添加し、5分間撹拌した。その後、BrCN(75mg、0.740mmol、3.00当量)を室温でその反応物に添加した。得られた溶液を2時間、室温で撹拌し、30mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、100mg(89%)の表題化合物を黄色固体として得た。この化合物をさらに精製せずに次の工程の反応に使用した。
4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド。エタノール(10mL)中の化合物204.8(100mg、0.200mmol、1.00当量、85%)および水酸化カリウム(132mg、2.35mmol、10.0当量)の混合物を85℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、そのpHを酢酸で7に調整し、得られた溶液を真空下で濃縮した。残留物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄し、その後、真空下で濃縮した。その粗生成物を真空オーブンの中で乾燥させ、その後、シリカゲルカラムに投入し、ジクロロメタン−メタノール(20:1)で精製して、100mg(85%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにジクロロメタン(10mL)中の4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(化合物204.9、100mg、0.170mmol、1.00当量)の溶液を添加した。トリエチルアミン(170mg、1.68mmol、8.00当量)を室温でその反応物に添加し、続いて0から5℃でジクロロメタン(0.5mL)中の(CF3CO)2O(160mg、0.760mmol、4.50当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液を室温でさらに2時間撹拌した。その混合物を60mLの酢酸エチルで希釈し、その後、3×20mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取HPLC(SunFire Prep C18、19*150mm 5μm、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(53.0%CH3CNから8分間で65.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇、1分間で53.0%に降下)によって精製した。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、50mg(50%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)458(M+H)+。
4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物204)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)430(M+H)+。
4−(1−(5−(5−(2−メトキシエトキシ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物204)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)460(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−(5−(5−((テトラヒドロフラン−3−イル)オキシ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物204)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)472(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジエチル−(5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにメタノール(10mL)中の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物204.8、80.0mg、0.150mmol、1.00当量、80%)および水酸化カリウム(104mg、1.85mmol、10.00当量)の溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製した。その粗生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(40%CH3CNから8分間で64%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で40%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、1.7mg(3%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)444(M+H)+。
2,4−ジエチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸。化合物198.6の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、出発材料として化合物198.2の代わりに2,4−ジエチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物204.3)を使用して、表題化合物を調製した。
4−(1−(2,4−ジエチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の2,4−ジエチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)安息香酸(化合物209.1、300mg、0.940mmol、1.00当量、95%)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、243mg、1.09mmol、1.10当量)、EDC・HCl(380mg、1.98mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(240mg、1.96mmol、2.09当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、100mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を3×15mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチルを溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(300mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(35%CH3CNから8分間で60%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で35%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、188mg(42%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)472(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジエチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−3−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2,4−ジエチル−5−(5−(2−メトキシエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物209)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、3−メトキシプロパンヒドラジド(化合物143.1)の代わりにテトラヒドロフラン−3−カルボヒドラジド(化合物38.2)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)484.05(M+H)+。
2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(100mL)中の2−エチル−4−メチル安息香酸メチル(化合物48.1、12.5g、70.1mmol、1.00当量)の溶液を添加した。NaIO4(7.51g、35.1mmol、0.50当量)およびI2(21.4g、84.3mmol、1.20当量)を25℃で少しずつ添加した。その後、硫酸(1.60g、16.3mmol、0.20当量)をその反応混合物に25℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で12時間、110℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却した。150mLのNa2S2O3(飽和水溶液)で反応を失活させた。水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×300mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)、そして1×150mLのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、20.0g(94%)の2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸。丸底フラスコにメタノール(40mL)中の2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル(化合物211.2、10.0g、32.9mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(20mL)中のNaOH(5.26g、132mmol、4.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。12時間、40℃で撹拌した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性相のpHを塩化水素(水溶液、6M)で4に調整し、その後、2×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、9.30g(97%)の2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸を白色固体として得た。
2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸。窒素下、−78℃でテトラヒドロフラン(100mL)中の2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸(化合物211.3、5.00g、17.2mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、n−BuLi(17mL、THF中2M、2.00当量)を1滴ずつ添加した。−78℃で1時間後、DMF(7.00g、95.8mmol、3.00当量)を−78℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液をゆっくりと25℃まで温め、その後、水で注意深く失活させ、続いて10mLのHCl(水溶液、6M)を添加した。水性相を3×100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、450mg(14%)の2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸を黄色固体として得た。
4−(1−(2−エチル−5−ホルミル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸(化合物211.4、450mg、2.34mmol、1.00当量)の溶液を添加した。DIEA(907mg、7.02mmol、3.00当量)およびHBTU(1.30g、3.43mmol、1.50当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を30分間、25℃で撹拌した。DIEA(2mL)中の4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、624mg、2.80mmol、1.20当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、25℃で撹拌し、その後、20mLの水で失活させた。水性相を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(5:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、720mg(85%)の表題化合物を黄色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(20mL)中の4−(1−(2−エチル−5−ホルミル−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物211.5、720mg、2.00mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(20mL)中のKMnO4(640mg、4.05mmol、2.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液を15時間、60℃で撹拌し、その後、水浴で室温に冷却した。固体を濾過によって除去した。濾液を3×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、600mg(80%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸を薄黄色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにメタノール(30mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸(化合物211.6、600mg、1.59mmol、1.00当量)の溶液を添加した。これに硫酸(500mg、5.10mmol、3.20当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を15時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮した。残留物を20mLのH2Oで希釈した。水性相を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、500mg(80%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルベンゾヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(20mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物211.7、500mg、1.28mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヒドラジン(4mL)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を15時間、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルとで分配した。水性層を酢酸エチル(2x)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、400mg(80%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルベンゾヒドラジドを薄黄色固体として得た。
N−(モルホリン−4−カルボノチオイル)ベンズアミド。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した50mL三つ口丸底フラスコにアセトン(10mL)中のモルホリン(1.00g、11.5mmol、1.00当量)の溶液を添加した。TEA(1.74g、17.2mmol、1.50当量)をその反応物に添加し、得られた溶液を30分間、25℃で撹拌した。イソチオシアン酸ベンゾイル(1.87g、11.5mmol、2.00当量)を0℃でその反応物に1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、0℃で撹拌し、その後、20mLの水で失活させた。その混合物を2×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.30g(80%)のN−(モルホリン−4−カルボノチオイル)ベンズアミドを黄色固体として得た。
モルホリン−4−カルボチオアミド。丸底フラスコにメタノール(20mL)中のN−(モルホリン−4−カルボノチオイル)ベンズアミド(化合物211.9、3.00g、12.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(20mL)中の水酸化ナトリウム(1.44g、36.0mmol、3.00当量)の溶液をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を2×20mLの酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、430mg(25%)のモルホリン−4−カルボチオアミドを黄色固体として得た。
4−(メチルスルファニル)カルボキシミドイルモルホリン。テトラヒドロフラン(10mL)中のモルホリン−4−カルボチオアミド(化合物211.10、430mg、2.94mmol、1.00当量)およびヨードメタン(1.25g、8.81mmol、3.00当量)の溶液を4時間、25℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。これにより、471mg(100%)の4−(メチルスルファニル)カルボキシミドイルモルホリンを黄色固体として得た。
4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。20mL封管にピリジン(10mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−エチル−2−メチルベンゾヒドラジド(化合物211.8、255mg、0.580mmol、1.00当量)の溶液を加えた。4−(メチルスルファニル)カルボキシミドイルモルホリン(化合物211.11、200mg、1.25mmol、1.00当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液をブラストシールドの背後で3日間、100℃で撹拌した。室温に冷却した後にその混合物を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、クロロホルム/メタノール(30:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(約100mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(32%CH3CNから8分間で55%に上昇、2分間で100%に上昇、1分間で32%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、67.7mg(24%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)485(M+H)+。
4−(1−(5−(5−((2−メトキシエチル)(メチル)アミノ)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物211)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)473(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物211)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)471(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(ピロリジン−1−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(5−モルホリノ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物211)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸。丸底フラスコにメタノール(100mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物181.4、10.3g、30.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その撹拌反応混合物に、水(10mL)中の水酸化ナトリウム(3.60g、3.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、揮発分を減圧下で除去した。残存水性混合物のpHを、HCl(水溶液、1M)を使用して約4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、9.00g(91%)の4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸を白色固体として得た。
4−シクロブチル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸。THF(40mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−ヨード安息香酸(化合物215.3、3.30g、10.0mmol、1.00当量)の溶液に、n−BuLi(2.5M、9.50mL、2.38当量)を−78℃、窒素雰囲気下で1滴ずつ添加した。得られた溶液をさらに20分間、同温で撹拌し、続いてテトラヒドロフラン(2mL)中の炭酸ジメチル(2.70g、30.0mmol、3.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。反応温度をゆっくりと25℃に上昇させ、さらに1時間撹拌し、その後、50mLの水でゆっくりと失活させた。そのpHをHCl(水溶液、1M)で約4に調整し、得られた混合物を100mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、1.80g(69%)の所望の生成物を白色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物215.4、1.15g、4.38mmol、1.00当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、1.07g、4.80mmol、1.10当量)、HBTU(2.50g、6.59mmol、1.50当量)およびDIEA(1.07g、8.28mmol、3.00当量)の溶液を添加した。得られた溶液を1時間、25℃で撹拌した。その後、20mLの水の添加により反応を失活させた。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を用いてその残留物を精製して、1.80g(95%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチルを黄色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジド。メタノール(20mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチル(化合物215.5、2.15g、4.99mmol、1.00当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(80%、15mL)をバッチ式で添加した。その反応物を80℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン(2×100mL)で抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(100:1)を用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、1.13g(53%)の所望の生成物をピンク色を帯びた固体として得た。
4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。1,4−ジオキサン(10mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジド(化合物215.6、600mg、1.39mmol、1.00当量)の溶液に、重炭酸ナトリウム(350mg、4.17mmol、1.00当量)の水溶液の10mLを添加した。臭化シアン(220mg、2.08mmol、1.50当量)をその反応混合物に1滴ずつ添加した。反応混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、20mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、DCMで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×50mLのDCMで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、600mg(95%)の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルをオフホワイト固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した10mL封管にエタノール(5mL)中の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物215.7、228mg、0.500mmol、1.00当量)の溶液を加えた。この後に水酸化カリウム(280mg、4.99mmol、10.0当量)を少しずつ添加した。得られた溶液をブラストシールドの背後で5時間、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後に15mLの水の添加により反応を失活させ、2×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、200mg(80%)の4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミドを黄色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにジクロロメタン(5mL)中の化合物215.8(251mg、0.500mmol、1.00当量)の溶液を添加した。この後に撹拌しながら(CF3CO)2O(158mg、1.50当量)を1滴ずつ添加した。トリエチルアミン(101mg、1.00mmol、2.00当量)を撹拌しながら1滴ずつ添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(120mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(54.0%CH3CNから6分間で64.0%に上昇、1分間で100.00%に上昇、1分間で54.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、60mg(25%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)484(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物215)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)470(M+H)+。
5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−シクロブチル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物215.4、70.0mg、0.270mmol、1.00当量)の溶液を添加した。HBTU(210mg、0.550mmol、2.07当量)、DIEA(150mg、1.16mmol、4.35当量)を0℃でその反応混合物に添加し、30分間撹拌した。この後、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2HCl塩、80.0mg、0.330mmol、1.20当量)を添加した。得られた溶液を15時間、25℃で撹拌し、その後、20mLの氷水で失活させた。その混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を1×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、100mg(84%)の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(40mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチル安息香酸メチル(化合物217.1、1.10g、2.45mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヒドラジン水和物(20mL)をその反応混合物に添加し、80℃で15時間、反応物を撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を真空下で濃縮、その後、50mLのH2Oで希釈した。得られた混合物を3×50mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1〜1:0)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、900mg(82%)の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジドを白色固体として得た。
4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコに1,4−ジオキサン(10mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−エチルベンゾヒドラジド(化合物217.2、450mg、1.00mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水(10mL)中の重炭酸ナトリウム(252mg、3.00mmol、2.99当量)の溶液、およびBrCN(128mg、1.21mmol、1.20当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を3時間、室温で撹拌し、その後、30mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、400mg(84%)の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを薄褐色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージして窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにメタノール(20mL)中の4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物217.3、200mg、0.420mmol、1.00当量)の溶液を添加した。水酸化カリウム(237mg、4.22mmol、10.0当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を15時間、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留物を30mLのH2Oで希釈し、2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(49.0%CH3CNから8分間で63.0%に上昇、1分間で100.00%に上昇、1分間で49.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、20mg(10%)の表題化合物を白色物として得た。m/z(ES+)488(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物215)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)502[M+H]+、543[M+CH3CN+H]+。
2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル。MeOH(50mL)中の2−ブロモ−4−メチル安息香酸(10g)の溶液に、0℃で濃硫酸(10mL)を1滴ずつ添加した。その混合物を70℃で2時間加熱した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残留物を氷水(100mL)に注入した。その混合物をEtOAc(x2)で抽出した。併せた有機層をNaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し(注意:ガス発生)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を透明油状物として得た。収量:10.5g、99%。
2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル。2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチル(219.1、5.0g、21.8mmol)とPdCl2(dppf)CH2Cl2(1.78g、2.20mmol)の混合物にシクロブチル亜鉛(II)ブロミド(50mL、THF中0.5M、25.0mmol)を添加した。その混合物を脱気し、バルーンによってフラスコにアルゴンを充填した。混合物をアルゴン下で24時間、65℃で加熱した後、0℃に冷却し、水(10mL)で失活させた。その混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、水で、次いでブラインで洗浄した。EtOAc層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いて精製した。収量:3.6g、81%。
2−シクロブチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル。0℃で濃硫酸(100mL)中の2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル(219.2、4.77g、23.3mmol)の溶液にN−ヨードスクシンイミド(5.25g、23.3mmol)を少しずつ添加した。この混合物は、0℃で30分間、そして室温で2時間撹拌すると、非常に濃稠になった。その混合物を再び0℃に冷却し、MeOH(100mL)を添加した。その混合物を60℃で2時間加熱した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を氷水(200mL)に注入した。その混合物をEtOAc(2x)で抽出した。併せた有機層をブライン、次いで1N NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いてその残留物を精製した。収量:5.0g、透明油、65%。
5−シアノ−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル。DMF(50mL)中の2−シクロブチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸メチル(219.3、3.0g、9.1mmol)、Zn(CN)2(2.3g、19.6mmol)およびPd(PPh3)4(0.55g、0.47mmol)の混合物を脱気し、バルーンによってアルゴンをそのフラスコに充填した。その混合物をアルゴン下で一晩、100℃で加熱した。周囲温度に冷却した後、FeSO4飽和水溶液(20mL)で反応を失活させ、EtOAc(200mL)で希釈した。その混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 30:1から20:1)を用いてその残留物を精製した。収量:2.0g、96%。
5−シアノ−2−シクロブチル−4−メチルベンゾヒドラジド。EtOH(10mL)中の5−シアノ−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル(219.4、2.0g、8.73mmol)の溶液に室温で無水ヒドラジン(2mL、過剰)を添加した。その混合物を90℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を水(60mL)とEtOAc(200mL)とで分配した。EtOAc層を水(x2)、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、生成物を白色固体として得た。収量:1.9g、95%。m/z(ES+)230(M+H)+。
5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾニトリル。化合物217.3の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物217.2の代わりに化合物219.5(0.50g)を使用して、表題化合物(0.55g、白色固体、100%)を調製した。m/z(ES+)255(M+H)+。
4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル。EtOH(40mL)中の5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾニトリル(219.6、0.5g、2.0mmol)の溶液に、KOH(1.11g、20.0mmol)を添加した。その混合物を85℃で一晩加熱した。周囲温度に冷却した後、0℃で1N HClを用いてその混合物をpH7に中和し、その後、EtOAc(x2)で抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。カラム(シリカゲル)クロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc 1:1からEtOAc)を用いてその残留物を精製した。収量:0.2g、白色固体、34%。m/z(ES+)283(M+H)+。
4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド。EtOH(10mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(219.7、0.15g、0.53mmol)の溶液にNH4OH(0.18mL、2.66mmol、H2O中14.8N)、続いてH2O2(1.8mL、26.6mmol、H2O中50%)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を0℃に冷却し、1N Na2S2O3溶液(26mL)で注意深く失活させた。その混合物をEtOAc(x2)で抽出し、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を分取TLC(CH2Cl2中の5%MeOH)で精製した。収率:0.1g、白色固体、62.5%。m/z(ES−)299(M−H)−。
4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。TFA(5mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド(219.8、0.1g、0.33mmol)の溶液に、0℃でNaNO2(0.046g、0.66mmol)を添加した。その混合物を0℃で1時間、その後、室温で2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をEtOAcとブラインとで分配した。水性層をEtOAcで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮して、透明油を得た。収量:0.1g、100%。m/z(ES−)300(M−H)−。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物219.9、40mg、0.13mmol)、DIEA(0.07mL、0.39mmol)、HOBT(34mg、0.19mmol、20%水含有)、EDCI(38mg、0.19mmol)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、36mg、0.16mmol)の溶液を一晩、室温で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取TLCプレートに塗布し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で展開させて、0.1g(68%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)470(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物219)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)488(M+H)+。
(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(4−フルオロ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物219)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)531(M+H)+。
4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル。EtOHの代わりにMeOHを溶媒として使用したことを除き、化合物4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾニトリル(化合物219.7)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)269(M+H)+。
4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド。4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンズアミド(化合物219.8)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物219.7の代わりに化合物222.1を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)287(M+H)+。
4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。4−シクロブチル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物219.9)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物219.8の代わりに化合物222.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)287(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物222.3、60mg、0.21mmol)、DIEA(0.11mL、0.63mmol)、HOBT(53mg、0.32mmol、20%水含有)、EDCI(60mg、0.32mmol)および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、47mg、0.21mmol)の溶液を一晩、室温で撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル分取TLCプレートに塗布し、酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で展開させて、21.0mg(22%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)456(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物222)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)474(M+H)+。
(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(222)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)499(M+H)+。
(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルフェニル)(4−フルオロ−4−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)ピペリジン−1−イル)メタノン。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物222)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)517(M+H)+。
4−シクロプロピル−2−エチル安息香酸メチル。窒素下、テトラヒドロフラン(150mL)中のZnBr2(37.0g、164mmol、3.99当量)の撹拌混合物に0℃でブロモ(シクロプロピル)マグネシウム(THF中3.28M、50mL、4.00当量)を1滴ずつ添加した。15分の時点で0℃で撹拌した後、その温度を−30℃に低下させ、その後、テトラヒドロフラン(50mL)中のPd(dppf)Cl2(2.00g、2.73mmol、0.07当量)の溶液、およびテトラヒドロフラン(50mL)中の4−ブロモ−2−エチル安息香酸メチル(化合物181.2、10.0g、41.1mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液をゆっくりと25℃に温め、15時間撹拌し、その後、100mLのNH4Cl(飽和水溶液)をゆっくりと添加することによって注意深く失活させた。その混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、7.50g(89%)の4−シクロプロピル−2−エチル安息香酸メチルを薄黄色油状物として得た。
4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル。丸底フラスコにAcOH(40mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル安息香酸メチル(化合物226.3、5.00g、24.5mmol、1.00当量)の溶液を添加した。I2(6.80g、26.8mmol、1.10当量)、NaIO4(2.60g、12.2mmol、0.50当量)および硫酸(400mg、4.08mmol、0.15当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を2時間、50℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、Na2S2O3(飽和水溶液)で反応を注意深く失活させた。その混合物を2×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、石油エーテル/酢酸エチル(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、4.00g(49%)の4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチルを黄色油状物として得た。
4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸。メタノール(40mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物226.4、2.50g、7.57mmol、1.00当量)の溶液に水酸化ナトリウム水溶液(10mLの水中、3.10g、77.5mmol、10.0当量)を添加した。得られた混合物を油浴の中で15時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去し、残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、1M)で4に調整した。固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、2.20g(92%)の4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸を白色固体として得た。
4−シクロプロピル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸。窒素下、−78℃でTHF/Et2O(10/10mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル−5−ヨード安息香酸(化合物226.5、500mg、1.58mmol、1.00当量)の溶液にn−ブチルリチウム(2.5M、1.88mL、3.00当量)を3分かけて1滴ずつ添加した。10分間、−78℃で撹拌した後、クロロギ酸メチル(230mg、2.43mmol、1.50当量)を−78℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を40分間、−78℃で撹拌し、その後、ゆっくりと−35℃に温めた。2mLの水で反応を注意深く失活させた。pHを塩化水素(水溶液、1M)で約4〜5に調整した。得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、400mgの表題化合物を黄色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチル。N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物226.6、150mg、0.600mmol、1.00当量)の溶液に、4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2、150mg、0.620mmol、1.00当量)、DIPEA(450mg、3.49mmol、6.00当量)およびHBTU(300mg、0.790mmol、1.30当量)を添加した。得られた溶液を4時間、20℃で撹拌し、その後、20mLのブラインの添加によって失活させた。得られた混合物を4×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムにより残留物を精製した。これにより、0.200g(76%)の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチルを薄黄色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルベンゾヒドラジド。エタノール(15mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチル(化合物226.7、200mg、0.460mmol、1.00当量)の溶液に、ヒドラジン水和物(80%、5mL)を添加した。得られた溶液を80℃で15時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、50mLの水で反応を失活させ、その後、3×50mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、150mg(75%)の5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルベンゾヒドラジドを無色油状物として得た。
4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロプロピル−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物217.3の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物217.2の代わりに化合物226.8(50mg)を使用して、表題化合物(50mg、白色固体、95%)を調製した。
4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物219.7の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物219.6の代わりに化合物226.9(300mg)を使用して、表題化合物(50mg、白色固体、95%)を調製した。その粗生成物(約30mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(46.0%CH3CNから8分間で57.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間で46.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、15mgの表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)474(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物226)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)488(M+H)+。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチル。パージして窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の4−シクロプロピル−2−エチル−5−(メトキシカルボニル)安息香酸(化合物226.6、500mg、2.01mmol、1.00当量)の溶液を添加した。HBTU(1.53g、4.03mmol、2.00当量)、DIEA(780mg、6.04mmol、3.00当量)をその反応溶液に添加し、それを5分間、25℃で撹拌した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物1.5、410mg、2.20mmol、1.10当量)を上記混合物に添加した。15時間、25℃で撹拌した後、水の添加によって反応を失活させた。その混合物を100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を4×40mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(4:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、0.830g(99%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルベンゾヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(15mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチル安息香酸メチル(化合物228.1、830mg、1.99mmol、1.00当量)の溶液を添加した。ヒドラジン(5mL、100当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を15時間、100℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を100mLのジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を1×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、0.800g(96%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルベンゾヒドラジドを白色固体として得た。
4−(1−(5−(5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−4−シクロプロピル−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物217.3の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物217.2の代わりに化合物228.2(750mg)を使用して、表題化合物(750mg、薄褐色固体、94%)を調製した。
4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド。化合物219.7の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物219.6の代わりに化合物228.3(200mg)を使用して、表題化合物(80mg、黄色固体、36%)を調製した。
4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージし、窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにジクロロメタン(10mL)中の4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−エトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンズアミド(化合物228.4、80.0mg、0.160mmol、1.00当量)の溶液を添加した。無水トリフルオロ酢酸(34.0mg、0.160mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(33.0mg、0.330mmol、2.00当量)をその撹拌混合物に1滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間、25℃で撹拌し、その後、1×10mLのブラインで洗浄した。水性層を2×20mLのジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(30mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(42%CH3CNから8分間で57%に上昇、1.5分間で100%に上昇、1分間で42%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、15mg(20%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。m/z(ES+)470(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−メトキシ−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物228の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)456(M+H)+。
4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸。0〜5℃でメタノール(200mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.3、35.0g、106mmol、1.00当量)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(100mLの水中、12.7g、318mmol、3.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を3時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後に有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性相のpHを塩化水素(水溶液、2M)で約4に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、31.0g(93%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−シクロブチル−5−(メトキシカルボニル)−2−メチル安息香酸。窒素下、−78℃でTHF(40mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物230.1、3.00g、9.49mmol、1.00当量)の溶液に、n−BuLi(9.5mL、2.50当量、THF中2.5M)を1滴ずつ添加した。10分後、THF(10mL)中の炭酸ジメチル(2.56g、28.4mmol、3.00当量)の溶液を−78℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、−78℃で撹拌し、その後、50mLの水をゆっくりと添加することにより注意深く失活させた。そのpHを塩化水素(水溶液、1M)で約4に調整した。得られた混合物を2×80mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10〜1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.30g(55%)の4−シクロブチル−5−(メトキシカルボニル)−2−メチル安息香酸を白色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−シクロブチル−5−(メトキシカルボニル)−2−メチル安息香酸(化合物230.2、2.10g、8.46mmol、1.00当量)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、1.88g、8.44mmol、1.00当量)、EDC・HCl(3.22g、16.8mmol、2.00当量)、および4−ジメチルアミノピリジン(3.10g、25.4mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌し、その後、100mLの酢酸エチルで希釈した。その混合物を2×30mLのNH4Cl(飽和水溶液)、そして2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:3)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.20g(91%)の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルベンゾヒドラジド。化合物219.5の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物219.4の代わりに化合物230.3(1.00g)を使用して、表題化合物(660mg、白色固体、66%)を調製した。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにジオキサン(5mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルベンゾヒドラジド(化合物230.4、150mg、0.360mmol、1.00当量)の溶液を添加した。MeSO3H(7mg、0.07mmol、0.20当量)、および1,1,1−トリエトキシプロパン(190mg、1.08mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を20分間、110℃で撹拌し、その後、室温に冷却し、50mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×20mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(200mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(64.0%CH3CNから6分間で76.0%に上昇、4分間で100.0%に上昇、1分間で64.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、129mg(79%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)455(M+H)+。
4−エテニル−2−メチル安息香酸メチル。パージして窒素雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の4−ブロモ−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.1、14.0g、61.1mmol、1.00当量)の溶液を添加した。トリブチル(エテニル)スタンナン(29.3g、92.4mmol、2.00当量)およびPd(PPh3)4(7.10g、6.14mmol、0.10当量)をその反応物に添加した。得られた混合物を油浴の中で一晩、100℃で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を400mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×400mLのNH4Cl(水溶液)、そして2×400mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。その粗生成物を次の条件でのCombiFlashによって精製した(IntelFlash−1):移動相、石油エーテル/酢酸エチル=1:0が20分以内に石油エーテル/酢酸エチル=100:1に増加;検出器、UV254nm。これにより、6.81g(63%)の4−エテニル−2−メチル安息香酸メチルを無色油状物として得た。
2−メチル−4−(3−オキソシクロブチル)安息香酸メチル。窒素下、−15℃でDCE(20mL)中のN,N−ジメチルアセトアミド(5.5mL)の溶液に、DCE(50mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(10mL)の溶液を1滴ずつ添加した。その後、その混合物を10分間、−15℃で撹拌して溶液Aを作った。もう1つのフラスコに4−エテニル−2−メチル安息香酸メチル(化合物231.1、5.30g、0.03mmol、1.00当量)を添加した。DCE(80mL)中の2,4,6−トリメチルピリジン(5.5mL)の溶液を−15℃で1滴ずつ添加した。得られた混合物を窒素の不活性雰囲気下で溶液Aに1滴ずつ添加した。得られた溶液を一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を水で注意深く失活させた。得られた混合物を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を3×400mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.95g(45%)の2−メチル−4−(3−オキソシクロブチル)安息香酸メチルを褐色油状物として得た。
4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−メチル安息香酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにジクロロメタン(100mL)中の2−メチル−4−(3−オキソシクロブチル)安息香酸メチル(化合物231.2、3.00g、13.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。DAST(22.2g、137mmol、10.00当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌し、その後、氷および500mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)を(最初は1滴ずつ)ゆっくりと添加することにより注意深く失活させた。その混合物を300mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×300mLの重炭酸ナトリウム(水溶液)、そして2×300mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.00g(91%)の4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−2−メチル安息香酸メチルを褐色油状物として得た。
4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル。化合物181.4の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物181.3の代わりに化合物231.3(3.00g)を使用して、表題化合物(3.02g、黄色固体、66%)を調製した。
4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。化合物164.1の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物152.3の代わりに化合物231.4を使用して、表題化合物を合成した。
4−(1−(4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−(3,3−ジフルオロシクロブチル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物231.5、211mg、0.660mmol、1.00当量)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、146mg、0.660mmol、1.00当量)、EDC・HCl(252mg、1.31mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(160mg、1.31mmol、2.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で3時間、30℃で撹拌し、その後、30mLの酢酸エチルで希釈した。その混合物を3×40mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(448mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(48.0%CH3CNから6分間で62.0%に上昇、4分間で100%に上昇、2分間で48.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、186mg(58%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)490(M+H)+。
5−(5−(ジメチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。アセトニトリル(12mL)中の3−ブロモ−N,N−ジメチル−2−オキソプロパンアミド(246mg)、5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、237mg)および炭酸カリウム(311mg)の混合物を48時間、加熱して還流させた。周囲温度に冷却した後、混合物を濃縮した。残留物をEtOAcに溶解させ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc)によって精製して、88mgの表題化合物を得た。m/z(ES+)302(M+H)+。
5−(5−(ジメチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。5−(5−(ジメチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物232.1、113mg、0.37mmol)を2N LiOH水溶液(1mL)およびテトラヒドロフラン(THF)(5mL)に溶解させ、16時間、50℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を真空下で除去した。残存水性層のpHを2N HClでpH3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、56mgの5−(5−(ジメチルカルバモイル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸を得た(53%)。m/z(ES+)288(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド。DMF(2mL)中の上記の酸(化合物232.2、56mg、0.2mmol)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、45mg、0.2mmol)、HBTU(152mg、0.4mmol)およびDIEA(105μL、0.6mmol)の混合物を室温で16時間撹拌した。その反応物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;EtOAc中の4%メタノール)によって精製して、44mgのフォームを得た(48%)。m/z(ES+)456(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(モルホリン−4−カルボニル)−1H−イミダゾール−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−5−カルボキサミド(化合物232)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)498(M+H)+。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸。メタノール(10mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸メチル(化合物230.3、1.50g、3.60mmol、1.00当量)の溶液に、0℃で水酸化ナトリウム水溶液(5mLの水中、577mg、14.4mmol)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、2M)で3〜4に調整した。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、1.20g(83%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)403(M+H)+。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルベンゾイルクロリド。丸底フラスコにジクロロメタン(5mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸(化合物234、500mg、1.24mmol、1.00当量)の溶液を添加した。塩化オキサリル(317mg、2.50mmol、2.00当量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(約5mg)をその混合物に1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、40℃で撹拌し、その後、濃縮し、減圧下で乾燥させて、480mg(92%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。窒素下、0℃でジクロロメタン(10mL)中のTMSCHN2(ヘキサン中2M)(0.476mL、2.00当量)の溶液に、ジクロロメタン(3mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルベンゾイルクロリド(化合物235.1、200mg、0.480mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌した。その後、HBr(40%)(0.154mL、1.50当量)を0℃で1滴ずつ添加し、その混合物をさらに2時間、0℃で撹拌し、その後、50mLのジクロロメタンで希釈した。有機層を2×20mLの水、そして1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(0:1〜1:50〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、200mg(88%)の4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを黄色油状物として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(2−エチル−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにCH3CN(5mL)中の4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物235.2、100mg、0.210mmol、1.00当量)の溶液を添加した。プロピオンイミドアミド塩酸塩(22.8mg、1.00当量)および炭酸カリウム(86.6mg、0.63mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を3時間、80℃で撹拌し、その後、室温に冷却し、真空下で濃縮した。残留物を20mLの水に溶解させた。その混合物を2×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(約100mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(29.0%CH3CNから7分間で43.0%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で29.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、43mg(44%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)453(M+H)+。
4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物235.2)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージして窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにCH3CN(10mL)中の4−(1−(5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物236.1、40mg、0.08mmol、1.00当量)の溶液を添加した。アセトイミドアミド塩酸塩(7.6mg、0.08mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(33.4mg、0.24mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、80℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を50mLの酢酸エチルに溶解させた。有機層を2×20mLの水、2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物(約50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(29.0%CH3CNから8分間で43.0%に上昇、2分間で100%に上昇、2分間で29.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、13mg(35%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)457(M+H)+。
N’−ヒドロキシ−3−メトキシプロパンイミドアミド。丸底フラスコにエタノール(20mL)中の3−メトキシプロパンニトリル(10.0g、118mmol、1.00当量)の溶液を入れた。NH2OH(H2O中50%)(10mL)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、90℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を30mLのH2Oで希釈し、2×20mLの酢酸エチルで洗浄した。水性層を併せ、減圧下で濃縮して、10.0g(65%)の表題化合物を無色油状物として得た。
3−メトキシプロパンイミドアミド塩酸塩。丸底フラスコにAcOH(50mL)中のN’−ヒドロキシ−3−メトキシプロパンアミジン(化合物237.1、10.0g、76.2mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。無水酢酸(9.50g、93.1mmol、1.10当量)を1滴ずつ添加し、得られた混合物を30分間、室温で撹拌した。そのフラスコを窒素でパージした後、パラジウム担持炭素(10%、60%水、5g)を添加した。そのフラスコを再び窒素で注意深くパージし、その後、雰囲気を水素に変えた。その混合物を一晩、20℃で、大気圧の水素下で撹拌した。その系を窒素でパージした後に固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を50mLのH2Oで希釈した。その溶液のpH値を塩化水素(12mol/L)で2〜3に調整し、その後、2×30mLの酢酸エチルで洗浄した。水性層を併せ、減圧下で濃縮して、5.00g(40%)の表題化合物をオフホワイト固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(2−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物236)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、かつアセトイミドアミド塩酸塩の代わりに237.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)501(M+H)+。
5−アセチル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル。窒素下、DMSO(50mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(152.3、5.00g、15.1mmol、1.00当量)の溶液に、1−(エテニルオキシ)ブタン(3.03g、30.3mmol、2.00当量)、DPPP(624mg、1.51mmol、0.10当量)、Pd(OAc)2(324mg、1.51mmol、0.10当量)およびTEA(3.06g、30.2mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を一晩、120℃で、窒素下で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、水で希釈した。そのpHを塩化水素(水溶液、6M)で1に調整した。得られた混合物を200mLの酢酸エチルで希釈し、ブライン(3×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.28g(61%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
5−(2−ブロモアセチル)−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチルおよび4−シクロブチル−5−(2,2−ジブロモアセチル)−2−メチル安息香酸メチル。クロロホルム(5mL)中の5−アセチル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(238.1、500mg、1.83mmol、1.00当量、90%)の溶液に、Br2(325mg、2.03mmol、1.00当量)を1滴ずつ添加した(警告:HBrの著しい発生を伴う発熱反応)。得られた混合物を3時間、25℃で撹拌し、その後、5mLのH2Oの添加によって失活させた。その後、その混合物を50mLの酢酸エチルで抽出した。有機相を2×10mLのNa2S2O3(飽和水溶液)、続いて1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題化合物の500mgの混合物を黄色油状物として得た。
4−シクロブチル−5−(2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチル安息香酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにアセトニトリル中の化合物238.2と238.3の混合物(500mg、約0.6mmol、80%)、炭酸カリウム(640mg、3.00当量)、3−メトキシプロパンイミドアミド塩酸塩(化合物237.2、213mg、1.54mmol)の溶液を入れた。得られた溶液を油浴の中で一晩、80℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物を60mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×25mLの水、2×25mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、90mg(43%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−シクロブチル−5−(2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチル安息香酸。メタノール(3mL)中の化合物238.4、90mg、0.25mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム水溶液(1mLの水中、44mg、1.10mmol、4.00当量)の混合物を2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残留水性層のpHを塩化水素(水溶液、2M)で3〜4に調整した。得られた混合物を減圧下で濃縮して、80mg(粗製)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(2−(2−メトキシエチル)−1H−イミダゾール−5−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)中の化合物238.5(80mg、0.23mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、54mg、0.24mmol、1.00当量)、EDC・HCl(93mg、0.49mmol、2.0当量)および4−ジメチルアミノピリジン(59mg、0.48mmol、2.00当量)をその溶液に添加した。得られた混合物を3時間、30℃で撹拌し、その後、50mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×20mLの水、2×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、クロロホルム/メタノール(20:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その生成物(約50mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(29%CH3CNから8分間で43%に上昇、6分間で100%に上昇、1分間で29%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、20.6mg(19%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)483(M+H)+。
5−カルバミミドイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル塩酸塩。5−(N’−ヒドロキシカルバミミドイル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.4)および5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.3)の代わりに5−シアノ−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.4)を使用して、表題化合物を調製した。
4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにACN(50mL)中の5−カルバミミドイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物245.1、350mg、1.11mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。1−ブロモブタン−2−オン(186mg、1.23mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(513mg、3.53mmol、3.00当量、95%)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を酢酸エチルで希釈し、3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、290mg(83%)の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチルを黄色固体として得た。
4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸。メタノールと水の溶媒混合物(4/2mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物245.2、200mg、0.600mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム(107mg、2.68mmol、4.00当量)の混合物を3時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、そのpHを塩化水素(水溶液、6M)で3〜4に調整した。得られた混合物を真空下で濃縮して、150mgの白色固体を得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸(化合物245.3、153mg、0.480mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、132mg、0.590mmol、1.10当量)、EDC・HCl(204mg、1.01mmol、2.00当量、95%)および4−ジメチルアミノピリジン(131mg、1.02mmol、2.00当量、95%)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(約150mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(28%CH3CNから7分間で43%に上昇、2分間で100%に上昇、2分間で28%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、62mg(29%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)453(M+H)+。
2−メトキシアセチルクロリド。ジクロロメタン(20mL)中の2−メトキシ酢酸(2.00g、22.2mmol、1.00当量)の溶液に、N,N−ジメチルホルムアミド(0.1mL)中の(COCl)2(5.65g、2.00当量)を1滴ずつ添加した(ガスの発生を観察した)。その反応物を1時間、40℃で撹拌した。その後、その得られた混合物を減圧下で濃縮して、2.10g(70%)の2−メトキシアセチルクロリドを黄色油状物として得た。
1−ブロモ−3−メトキシプロパン−2−オン。ジクロロメタン(40mL)中のTMSCHN2(ヘキサン中2M)(16mL、2.00当量)の溶液に、0℃で2−メトキシアセチルクロリド(化合物246.1、2.10g、15.5mmol、1.00当量、80%)を1滴ずつ添加した。20分間撹拌した後、HBr(48%、2mL)をその反応物に添加した。得られた溶液を30分間、25℃で撹拌した。その混合物を1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、2.30g(71%)の1−ブロモ−3−メトキシプロパン−2−オンを黄色油状物として得た。
4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチル。丸底フラスコにCH3CN(16mL)中の1−ブロモ−3−メトキシプロパン−2−オン(化合物246.2、505mg、1.81mmol、1.00当量、60%)の溶液を添加した。5−カルバミミドイル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物245.1、450mg、1.59mmol、1.00当量)および炭酸カリウム(554mg、3.61mmol、3.00当量、90%)をその反応物に添加した。得られた溶液を一晩、80℃で、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、水の添加により反応を注意深く失活させた。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、170mg(24%)の4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチルを白色固体として得た。
4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸。メタノール(4mL)中の4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物246.3、150mg、0.430mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム水溶液(2mL水中、76.0mg、1.90mmol、4.00当量)の溶液を2時間、60℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性相のpH値を塩化水素(水溶液、4M)で約4に調整した。得られた混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、真空下で濃縮した。これにより、120mg(84%)の4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸を白色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチル安息香酸(化合物246.4、50.0mg、0.150mmol、1.00当量、90%)の溶液を添加した。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、41.0mg、0.170mmol、1.10当量)、EDC・HCl(64.0mg、0.330mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(41.0mg、0.340mmol、2.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を3時間、25℃で撹拌し、その後、水で失活させ、2×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を真空下で濃縮した。その粗生成物(約50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(26.0%CH3CNから7分間で42.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇、1分間で26.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、18mg(25%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)469(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2HCl塩)を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)487(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)501(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(4,5−ジメチル−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)453(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)439(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)493(M+H)+。
4−(1−(5−(5−クロロ−1H−イミダゾール−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−(メトキシメチル)−1H−イミダゾール−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物246)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)459(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−5−カルボニトリル。化合物246の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)450(M+H)+。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド。DMF(2mL)中の5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチル安息香酸(化合物234、50mg、0.124mmol)の溶液にEDCI(36mg、0.186mmol)、HOBt(10mg、0.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(54mg、0.434mmol)およびメチルアミン(125μl、THF中2.5M)を添加した。その反応混合物を12時間、室温で撹拌し、NaHCO3飽和水溶液(50mL)で失活させた。酢酸エチル(2×50mL)での抽出後、併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチルから酢酸エチル/メタノール=98/2を用いるSiO2フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド(28.3mg、収率55%)を白色固体として得た。m/z(ES+)416(M+H)+。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N−(2−メトキシエチル)−4−メチルベンズアミド。5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド(化合物254)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)460(M+H)+。
5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N−エチル−4−メチルベンズアミド。5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−N,4−ジメチルベンズアミド(化合物254)の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)430(M+H)+。
(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリド。丸底フラスコにジクロロメタン(25mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸(4.64g、40.0mmol、1.00当量)の溶液を添加した。N,N−ジメチルホルムアミド(0.05mL、0.05当量)および(COCl)2(5.2mL、1.50当量)をその反応物に1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、25℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮して、5.00g(93%)の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリドを黄色油状物として得た。
(S)−2−ブロモ−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタノン。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mL三つ口丸底フラスコにエーテル(150mL)中の(ジアゾメチル)トリメチルシラン(20mL、ヘキサン中2M)の溶液を添加した。エーテル/DCM(25/10mL)中の(S)−テトラヒドロフラン−2−カルボニルクロリド(化合物257.1、5.00g、37.2mmol、1.00当量)の溶液を0℃で1滴ずつ添加し、20分間、0℃で撹拌した。臭化水素(48%)(8mL、1.50当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、10℃で撹拌し、その後、2×100mLの水、そして1×50mLのブラインで洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.50g(35%)の(S)−2−ブロモ−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタノンを黄色油状物として得た。
(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコにCH3CN(30mL)中の5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、1.30g)の溶液を添加した。(S)−2−ブロモ−1−(テトラヒドロフラン−2−イル)エタノン(化合物257.2、1.92g、9.95mmol)および炭酸カリウム(4.20g、30.4mmol)をその反応物に添加した。得られた溶液を3日間、75℃で、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、30mLのH2Oで希釈した。水性相を3×50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、その後、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離剤として用いてその混合物を精製して、400mg(25%)の(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチルを薄黄色固体として得た。
(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノールとH2Oの溶媒混合物(20/10mL)中の(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物257.3、400mg、1.33mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(300mg、7.50mmol、5.63当量)の溶液を添加した。得られた溶液を2時間、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残留水性層を2×50mLの酢酸エチルで洗浄した。水性層のpHを塩化水素(水溶液、6M)で5〜6に調整し、その後、3×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、340mg(90%)の(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチルを黄色固体として得た。
(S)−4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(S)−2,4−ジメチル−5−(5−(テトラヒドロフラン−2−イル)−1H−イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物257.4、143mg、0.500mmol、1.00当量)の溶液を添加した。HBTU(285mg、0.750mmol、1.50当量)をその反応物に添加し、それを30分間、25℃で撹拌した。これに4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、133mg、0.600mmol、1.20当量)およびDIEA(390mg、3.02mmol、6.04当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、25℃で撹拌し、その後、20mLの水で失活させた。その混合物を3×25mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、メタノール/酢酸エチル(1:30)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その生成物(約100mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(35%CH3CNから8分間で52%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で35%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、34.6g(15%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)455(M+H)+。
5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチル安息香酸。化合物152.8の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、4−ブロモ−2−メチル安息香酸の代わりに4−フルオロ−2−メチル安息香酸を使用し、アセトヒドラジドの代わりにプロピオノヒドラジドを使用して、表題化合物を合成した。
4−(1−(5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにDMF(10mL)中の5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチル安息香酸(化合物258.1、125mg、0.500mmol、1.00当量)の溶液を添加した。EDC・HCl(143mg、0.750mmol、1.50当量)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、122mg、0.550mmol、1.10当量)、および4−ジメチルアミノピリジン(183mg、1.50mmol、3.00当量)を少しずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で1時間、40℃で撹拌し、その後、50mLのNH4Cl(飽和水溶液)で失活させた。その混合物を40mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を3×30mLのNH4Cl(飽和水溶液)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。これにより、180mg(86%)の4−(1−(5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを白色固体として得た。
4−(1−(4−(アゼチジン−1−イル)−5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。10mL封管に1,4−ジオキサン(5mL)中の4−(1−[[5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチルフェニル]カルボニル]ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物258.2、83.5mg、0.200mmol、1.00当量)の溶液を加えた。アゼチジン塩酸塩(93.0mg、0.990mmol、5.00当量)をその反応物に少しずつ添加した。炭酸カリウム(276mg、2.00mmol、10.0当量)も上記混合物に添加した。得られた溶液をブラストシールドの背後で一晩、105℃で撹拌し、その後、室温に冷却した。20mLの水で反応を失活させた。その混合物を30mLの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その生成物(80mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、50mL NH4CO3を伴う水とCH3CN(41.0%CH3CNから8分間で43.0%に上昇、2分間で100%に上昇、2分間で41.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、18.0mg(20%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)455(M+H)+。
4−(1−(5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−2−メチル−4−(メチルチオ)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の4−(1−(5−(5−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4−フルオロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物258.2、20mg、0.050mmol、1.0当量)の溶液を添加した。ナトリウムチオメトキシド(70mg、0.10mmol、2.0当量)をその反応物に添加した。得られた混合物を油浴の中で15時間、110℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、100mLの氷水で失活させた。その混合物を50mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(37%CH3CNから7分間で49%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で37%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、4mg(19%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)446(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−イソニコチノイルヒドラジンカルボキサミド。DCM(5mL)中の4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物121.1、0.1g、0.31mmol)およびトリエチルアミン(0.09mL、0.62mmol)の溶液を0℃でDCM(5mL)中のホスゲン(トルエン中20%、0.31mL、0.62mmol)の溶液に添加した。得られた反応混合物を室温で1.5時間撹拌した後、すべての溶媒を減圧下で除去した。残留物を高真空下で30分間乾燥させ、その後、EtOH(5mL)に再び溶解させた。イソニコチノヒドラジド(0.05g、0.34mmol)を添加した。その混合物を80℃で一晩加熱した。エタノールを除去し、分取TLC(DCM中10% MeOH)を用いて残留物を精製して、生成物を薄褐色固体として得た。収量:0.14g、93%。m/z(ES+)483.2(M+H)+。
4−(1−(4−メチル−3−(5−(ピリジン−4−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DCM(10mL)中のN−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−2−イソニコチノイルヒドラジンカルボキサミド(化合物280.1、0.14g、0.29mmol)およびPPh3(0.09g、0.35mmol)の溶液にトリエチルアミン(0.061mL、0.43mmol)、続いてCCl4(0.08mL、0.87mmol)を添加した。その混合物を3時間、還流させた。TLCおよびLCMSは、反応が完了したことを示した。その混合物を室温に冷却し、DCM(100mL)で希釈し、水(20mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、分取TLC(CH2Cl2中5% MeOH)を用いて精製して、54mg(42%)の白色固体を得た。m/z(ES+)465.0(M+H)+。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミド。DMF(3mL)中の4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(121.1、0.1g、0.32mmol)の溶液に1,1’−チオ−CDI(0.056g、0.32mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。その混合物を後処理も精製もせずにワンポットで次の工程に持って行った。m/z(ES+)430(M+H)+。
1−(4−アミノピリジン−3−イル)−3−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)チオ尿素。前の工程から持って来たDMF中のN−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)−1H−イミダゾール−1−カルボチオアミド(281.1)の溶液にピリジン−3,4−ジアミン(0.034、0.32mmol)を添加した。その混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、反応が完了したことを示した。その反応物をさらに後処理も精製もせずに次の工程に持って行った。m/z(ES+)471(M+H)+。
4−(1−(3−((1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)アミノ)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。前の工程から持って来たDMF中の1−(4−アミノピリジン−3−イル)−3−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)チオ尿素(281.2)の溶液に、EDCI(0.12g、0.64mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌した。DMFを高真空下で除去し、分取TLC(EtOAc中5% MeOH)を用いてその残留物を精製して、76mg(3工程を通して56%)の白色粉末を得た。m/z(ES+)437(M+H)+。
N−((5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)カルバモチオイル)イソブチルアミド。丸底フラスコにアセトン(10mL)中のNH4SCN(72mg、0.95mmol、2.00当量)の溶液を入れた。アセトン中の2−メチルプロパノイルクロリド(50mg、0.47mmol、1.00当量)の溶液を25℃で1滴ずつ添加し(5mL)、その反応物を油浴の中で一晩、40℃で撹拌した。これに、25℃で4−(1−(3−アミノ−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物121.1、150mg、0.42mmol、1.00当量)を添加した。得られた溶液を2時間、25℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を100mLの酢酸エチルで希釈した。有機層を2×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、150mg(64%)の表題化合物を褐色油状物として得た。
4−(1−(3−((5−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)アミノ)−4−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。10mL封管にエタノール(3mL)中のN−((5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルフェニル)カルバモチオイル)イソブチルアミド(化合物282.1、200mg、0.40mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。NH2NH2HCl(234mg、2.23mmol、5.00当量)および炭酸カリウム(185mg、1.34mmol、3.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液をブラストシールドの背後の油浴の中で一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とで分配した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。その粗生成物(約50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−006(Waters)):カラム、SunFire Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(5.0%CH3CNで2分間保持、1分間で30.0%に上昇、12分間で60.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇);検出器、UV254/220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、10.3mg(6%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)429(M+H)+。
2−(1−ベンジル−4−ヒドロキシピペリジン−4−イル)−5−ブロモ安息香酸。窒素下、−78℃でTHF/Et2O(450/50mL)中の2,5−ジブロモ安息香酸(27.8g、100mmol、1.00当量)の撹拌溶液に、n−BuLi(2.5M)(88mL、2.20当量)を1滴ずつ添加した。−78℃で2時間後、1−ベンジルピペリジン−4−オン(26.5g、140mmol、1.40当量)を添加した。得られた溶液を0.5時間、−78℃で撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。200mLの水の添加により反応を注意深く失活させた。その混合物のpHを塩化水素(水溶液、2M)で2〜3に調整した。水性相を3×500mLの酢酸エチル、そして3×500mLのテトラヒドロフランで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、38.9g(粗製)の表題化合物を黄色固体として得た。
1’−ベンジル−5−ブロモ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(800mL)中の粗製化合物346.1(38.9g、100mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに硫酸(8mL)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、還流させながら撹拌した。その溶液のpH値をLiOH(飽和水溶液)でゆっくりと10に調整した。水性相を3×500mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:8〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、8.00g(22%)の表題化合物を白色固体として得た。
1’−ベンジル−5−ブロモ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]。窒素下、−10℃でテトラヒドロフラン(150mL)中の化合物346.2(10.0g、26.9mmol、1.00当量)の溶液に、BH3−THF(135mL、5.00当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を30分間、室温で撹拌し、その後、還流温度で一晩加熱した。−10℃に冷却した後、塩化水素(水溶液、6M、60mL)を−10℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で5時間、加熱して還流させた。その反応混合物を冷却し、その溶液のpHを水酸化カリウム(水溶液、1M)で10に調整した。水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×300mLのブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、15.0g(粗製)の表題化合物を黄色油状物として得た。
1’−ベンジル−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した三つ口丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中の化合物346.3(12.0g、33.6mmol、1.00当量)の溶液を入れた。Zn(CN)2(4.50g、38.5mmol、1.14当量)およびPd(PPh3)4(4.00g)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、90℃で撹拌した。その反応混合物を室温に冷却し、その後、200mLのFeSO4(飽和水溶液)で失活させ、酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を激しく撹拌し、その後、セライトに通して濾過し、1M FeSO4、水、そして酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×100mLの塩化ナトリウム(飽和水溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、石油エーテル/酢酸エチル(10:1〜5:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、9.12g(89%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−5−カルボニトリル。0℃の、DCE(150mL)中の346.4(9.12g、30.0mmol、1.00当量)の溶液にクロロギ酸1−クロロエチル(8.52g、60.0mmol、2.00当量)を1滴ずつ添加した。周囲温度で30分間撹拌した後、トリエチルアミン(9.09g、3.00当量)をその混合物に注意深く添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、加熱して還流させ、その後、減圧下で濃縮した。残留物を100mLのメタノールに溶解させ、その後、油浴の中で1時間、加熱して還流させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水(100mL)に溶かした。その混合物のpHを水酸化ナトリウム(水溶液、1M)で10に調整した。水性相を3×200mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/メタノール(100:0から3:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.50g(46%)の表題化合物を黄色固体として得た。
N−(5−(5−シアノ−3H−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イルカルボニル)−2−メチルフェニル)−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、化合物11.2の代わりに化合物364.5を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)522(M+H)+。
4−(4−シアノフェニル)−2−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。丸底フラスコに酢酸エチル(5mL)中の4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物1.4、515mg、1.80mmol、1.00当量)の溶液を入れた。水(5mL)中のNaIO4(963mg、4.50mmol、2.50当量)の溶液、およびRuCl3(74.7mg、0.36mmol、0.20当量)を注意深く添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した。固体を濾過によって除去し、濾液を2×20mLの水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、432mg、(80%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
4−(2−オキソピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコに酢酸エチル(10mL)中の化合物347.1(432mg、1.44mmol、1.00当量)の溶液を入れた。塩化水素ガスでその溶液をバブリングし、得られた混合物を0.5時間、室温で撹拌した。固体を濾過によって収集し、その後、50mLの酢酸エチルに溶解させた。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、254mg、(88%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにジクロロメタン(10mL)中の4−(2−オキソピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(347.2、220mg、1.10mmol、1.00当量)の溶液を入れた。トリメチルオキソニウムテトラフルオロホウ酸塩(244.2mg、1.65mmol、1.50当量)をゆっくりと添加し、得られた混合物を2時間、室温で撹拌した。そのpHを重炭酸ナトリウム(水溶液)で注意深く8に調整した。有機層を2×20mLのH2Oで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、212mg(90%)の表題化合物を白色固体として得た。
3−アミノ−4−メチルベンゾヒドラジド。丸底フラスコにエタノール(100mL)中の3−アミノ−4−メチル安息香酸メチル(6.60g、40.0mmol、1.00当量)の溶液を入れた。ヒドラジン水和物(10.0g、200mmol、5.00当量)をその反応物に添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、100℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチル(20mL)とで分配した。水性層を4×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥させて、4.60g(70%)の表題化合物を褐色固体として得た。
4−(3−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル)ベンゾニトリル。1,2−ジクロロベンゼン(100mL)中の4−(6−メトキシ−2,3,4,5−テトラヒドロピリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物347.3、5.00g、23.36mmol、1.00当量)の溶液に、3−アミノ−4−メチルベンゾヒドラジド(化合物347.4、4.63g、28.0mmol、1.20当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、150℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、得られた混合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(1:0〜100:1)を溶離剤として用いて精製して、2.40g(31%)の表題化合物を白色固体として得た。
N−(5−(7−(4−シアノフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル)−2−メチルフェニル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物42.2の代わりに化合物347.5を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)492(M+H)+。
2−ヒドロキシ−6−メチル−5−ニトロニコチン酸。0℃で(濃)硫酸(140mL)中の2−ヒドロキシ−6−メチルニコチン酸(14.0g、91.5mmol、1.00当量)の溶液に、(濃)硫酸(10mL)中のHNO3(12.0g、190mmol、2.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。その後、その得られた混合物を2時間、90℃で撹拌し、周囲温度に冷却し、その後、250mLの氷水で失活させた。結果として生じた固体を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、15.8g(87%)の表題化合物を黄色固体として得た。
2−クロロ−6−メチル−5−ニトロニコチン酸メチル。クロロベンゼン(150mL)中の2−ヒドロキシ−6−メチル−5−ニトロニコチン酸(化合物348.1、15.0g、75.8mmol、1.00当量)の溶液に、ホスホリルトリクロリド(45.0g、296mmol、4.00当量)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL、0.10当量)を注意深く添加した。得られた混合物を2時間、135℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を20mLのDCMに溶解させた。これに、メタノール(20mL)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を3時間、25℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物に100mLの水で注意深く添加し、得られた混合物のpHを重炭酸ナトリウム(水溶液)でゆっくりと8に調整した。水性相を2×200mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、17.6g(粗製)の表題化合物を黄色固体として得た。
5−アミノ−6−メチルニコチン酸メチル。メタノール(120mL)中の2−クロロ−6−メチル−5−ニトロニコチン酸メチル(12.8g、55.5mmol、1.00当量)の溶液が入っている丸底フラスコを窒素でパージした。トリエチルアミン(15.0g、149mmol、2.68当量)およびパラジウム担持炭素(1.30g)を添加した。そのフラスコを窒素でさらにパージした後、雰囲気を水素に変え、得られた溶液を2日間、室温で、大気圧下で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:50〜1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.50g(38%)の表題化合物を黄色固体として得た。
5−アミノ−6−メチルニコチン酸。丸底フラスコにMeOH/H2O(80/200mL)中の5−アミノ−6−メチルニコチン酸メチル(5.00g、30.1mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(20g)の溶液を入れた。得られた溶液を一晩、還流させながら加熱した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残存水性相のpHを塩化水素水溶液(2M)で4に調整した。その後、その得られた混合物を減圧下で濃縮して、5.00g(粗製)の表題化合物を黄色固体として得た。
N−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−メチルピリジン−3−イル)−6−(ピロリジン−1−イル)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸および化合物11.2の代わりに化合物348.4および1.5をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)495(M+H)+。
2−ブロモ−5−メチルピリジン1−オキシド。丸底フラスコにジクロロメタン(250mL)中の2−ブロモ−5−メチルピリジン(10.0g、58.1mmol、1.00当量)の溶液を入れた。mCPBA(15.0g、86.9mmol、1.50当量)を室温で数回に分けて添加した。得られた溶液を一晩、30℃で撹拌し、その後、50mLの2N水酸化ナトリウム(水溶液)で希釈した。その溶液のpH値を2N水酸化ナトリウム(水溶液)で10に調整した。水性相を3×100mLのジクロロメタンで抽出し、併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、11.0g(91%)の2−ブロモ−5−メチルピリジン−1−イウム−1−オラートを黄色固体として得た。
2−ブロモ−5−メチル−4−ニトロピリジン1−オキシド。丸底フラスコにHNO3(15mL)、硫酸(20mL)を入れた。これに、室温で化合物349.1(11.0g、52.7mmol、1.00当量、90%)を数回に分けて添加した。得られた混合物を一晩、100℃で撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、50mLの氷水で失活させた。そのpHを水酸化ナトリウム(水溶液、2M)でゆっくりと2〜3に調整し、得られた混合物を3×50mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.00g(23%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−アミノ−5−メチルピコリン酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した250mLオートクレーブ(30気圧、警告:ブラストシールドの背後で行うこと)に、メタノール(120mL)中の2−ブロモ−5−メチル−4−ニトロピリジン1−オキシド(化合物349.2、3.00g、12.9mmol、1.00当量)の溶液を入れた。トリエチルアミン(2.60g、25.7mmol、2.00当量)およびPd(dppf)Cl2(600mg、0.82mmol、0.06当量)をその反応物に添加した。そのオートクレーブをパージし、その後、その混合物を一晩、30気圧のCO(ガス)のもと、90℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル:メタノール(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.50g(67%)の4−アミノ−5−メチルピリジン−2−カルボン酸メチルを黄色固体として得た。
4−アミノ−5−メチルピコリン酸。メタノール(15mL)中の4−アミノ−5−メチルピコリン酸メチル(化合物349.3、1.50g、8.12mmol、1.00当量、90%)および5N水酸化ナトリウム(水溶液、15mL)の溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を20mLのH2Oで希釈し、そのpHを2M塩化水素水溶液で3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、0.8g(58%)の表題化合物を黄色固体として得た。
N−(2−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−5−メチルピリジン−4−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸および化合物11.2の代わりに化合物349.4および1.5をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)483(M+H)+。
2−ブロモ−3−メチルピリジン1−オキシド。化合物349.1の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ2−ブロモ−5−メチルピリジンの代わりに2−ブロモ−3−メチルピリジン(8.60g)を使用して、表題化合物(8.00g、85%)を調製した。
6−ブロモ−5−メチルピコリノニトリル。アセトニトリル(50mL)中の2−ブロモ−3−メチルピリジン1−オキシド(化合物350.1、5.65g、30.1mmol、1.00当量)の溶液に、トリエチルアミン(6.10g、60.3mmol、2.00当量)およびTMSCN(8.90g、3.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、加熱して還流させ、撹拌し、その後、周囲温度に冷却し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.00g(34%)の表題化合物を黄色固体として得た。
6−ブロモ−5−メチルピコリンイミドアミド。50mL封管にメタノール(40mL)中の6−ブロモ−5−メチルピコリノニトリル(化合物350.2、900mg、4.57mmol、1.00当量)の溶液を入れた。NH3(ガス)でその溶液をバブリングし、得られた溶液をブラストシールドの背後の油浴の中で一晩、95℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮して、800mg(82%)の表題化合物を薄褐色固体として得た。
6−アミノ−5−メチルピコリンアミド。50mL封管にNH3・H2O(40mL)中の6−ブロモ−5−メチルピコリンイミドアミド(化合物350.3、800mg、3.74mmol、1.00当量)およびCuSO4(80mg)の溶液を入れた。得られた混合物をブラストシールドの背後で一晩、80℃撹拌した。周囲温度に冷却した後にその混合物を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、750mg(粗製)の表題化合物を褐色固体として得た。
6−アミノ−5−メチルピコリン酸塩酸塩。丸底フラスコに塩化水素(濃、15mL)中の6−アミノ−5−メチルピコリンアミド(化合物350.4、500mg、3.31mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を油浴の中で一晩、加熱して還流させ、その後、減圧下で濃縮して、600mg(粗製)の表題化合物を薄黄色固体として得た。
N−(6−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−3−メチルピリジン−2−イル)−6−(イソプロピルアミノ)ニコチンアミド。化合物43の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ5−アミノ−2,4−ジメチル安息香酸および化合物11.2の代わりに化合物350.5および1.5をそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)483(M+H)+。
5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにメタノール(150mL)中の5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(5.00g、31.9mmol、1.00当量)の溶液を入れた。これに、塩化チオニル(5.60g、47.8mmol、1.50当量)を0℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を油浴の中で18時間、30℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:30〜1:10)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、5.00g(78%)の表題化合物を褐色固体として得た。
1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチルおよび1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチル。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(3.00g、17.5mmol、1.00当量)の溶液を入れた。炭酸カリウム(4.84g、35.0mmol、2.00当量)およびCH3I(2.98g、21.0mmol、1.20当量)を0℃で添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、40℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、固体を濾過によって除去し、その後、120mLの氷水を添加した。その混合物を3×100mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗生成物をエーテルからの再結晶によって精製した。これにより、1.10g(34%)の1−メチル−3−ニトロ−1H−ピラゾール−5−カルボン酸メチルを白色固体として得た。m/z(ES+)186(M+H)+。
5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル。窒素下、MeOH(15mL)中の1−メチル−5−ニトロ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(351.2、0.48g、2.60mmol)の溶液に、パラジウム担持炭素(10%、0.25g)を添加した。そのフラスコを窒素でさらに脱気し、バルーンによってH2を充填した。その混合物を室温で1.5時間撹拌した。その系を窒素でパージした後、反応混合物をセライトケーキに通して濾過し、濃縮して、363mg(90%)の白色固体を得た。m/z(ES+)156(M+H)+。
5−(3−イソブチルウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル。THF(5mL)中の5−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(化合物351.4、0.088g、0.57mmol)の溶液に、トリホスゲン(0.084g、0.28mmol)、続いてDIEA(0.2mL、1.14mmol)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌した後、イソブチルアミン(0.225mL、2.28mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物を水とEtOAcとで分配した。EtOAc層を1M NaH2PO4水溶液、続いてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、120mg(83%)の薄黄色固体を得た。m/z(ES+)255(M+H)+。
5−(3−イソブチルウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸。MeOH(5mL)中の5−(3−イソブチルウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸メチル(化合物351.5、0.12g、0.47mmol)の溶液にH2O中1MのLiOH(1.42mL、1.42mmol)を添加した。その混合物を室温で5時間撹拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。その混合物を0℃でpH3〜4に酸性化し、その後、EcOAc(2×50mL)で抽出した。併せた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、110mg(100%)の透明油を得た。m/z(ES+)241(M+H)+。
1−(3−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)−3−イソブチル尿素。DMF(5mL)中の5−(3−イソブチルウレイド)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(化合物351.6、0.11g、0.46mmol)、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルHCl塩(化合物1.5、0.097g、0.46mmol)、EDCI(0.090g、0.51mmol)、HOBT(0.065g、0.51mmol、20%H2O含有)およびDIEA(0.22mL、1.38mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。その後、その反応混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、2×20mLのブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取TLCを用い、ニートの酢酸エチルを使用して展開させてその残留物を精製して、25mgの表題化合物をオフホワイト固体として得た。m/z(ES+)409(M+H)+。
4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチル安息香酸。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフランとEt2Oの溶媒混合物(50/50mL)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物230.1、5.00g、12.7mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。この後に、撹拌しながら−78℃でブチルリチウム(15mL、2.50当量、95%)を1滴ずつ添加した。これに、N,N−ジメチルホルムアミド(2.50g、32.5mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を1時間、−78℃で撹拌し、その後、50mLのNH4Cl(水溶液)をゆっくりと添加することにより注意深く失活させた。そのpHを塩化水素(6M)で1〜2に調整した。得られた溶液を100mLの酢酸エチルで希釈し、その後、4×50mLのブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.62g(41%)の4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチル安息香酸を白色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)中の4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチル安息香酸(化合物392.1、490mg、1.57mmol、1.00当量、70%)の溶液を入れた。化合物1.5(500mg、1.57mmol、1.00当量)、EDC・HCl(860mg、4.26mmol、2.00当量、95%)および4−ジメチルアミノピリジン(550mg、4.28mmol、2.00当量、95%)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、30mLの酢酸エチルで希釈した。得られた混合物を4×30mLのブラインで洗浄し、その後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:2)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、560mg、(74%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の4−[1−[(4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチルフェニル)カルボニル]ピペリジン−4−イル]ベンゾニトリル(392.2、300mg、0.74mmol、1.00当量、95%)の溶液を入れた。3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物1.10.1、210mg、1.17mmol、1.00当量)、アンモニア(82mg、0.59mmol、3.00当量、25%水溶液)およびNH4OAc(270mg、2.81mmol、4.50当量、80%)を添加し、得られた混合物を一晩、130℃で、窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、4×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチルを溶離剤として用いて残留物を精製した。その粗生成物(約80mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(26%CH3CNから7分間で41%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で26%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、24.6mg(7%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)481(M+H)+。
4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物2.2の代わりに化合物211.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
4−(1−(4−エチル−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物393の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルの代わりに化合物152.1を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
4−(1−(4−エチル−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物394の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)473(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジエチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物2.2および1.5の代わりに化合物204.3および11.2をそれぞれ使用したことを除き、化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)487(M+H)+。
4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジエチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物2.2の代わりに化合物204.3を使用したことを除き、化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)510(M+H)+。
4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−エチル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1、2および394の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−エチル−2−メチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1、2および394の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)514(M+H)+。
3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。1L三つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気、およびテトラヒドロフラン(300mL)中のLDA(2M THF、132mL、1.20当量)の溶液で維持した。その混合物を−78℃に冷却し、その後、ヘキサメチルホスホルアミド(40mL、230mmol、1.05当量)中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(22.0g、220mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加し、続いて−78℃でヨウ化メチル(34mL、550mmol、2.5当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を−78℃で5分間、次いで25℃で5分間、撹拌した。NH4Cl飽和水溶液(80mL)で反応を注意深く失活させ、エーテル(2×100mL)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。PE/Et2O(5:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(6.00g、24%)。
3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。250mL三つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持した。LDA(THF中2.0M)(6mL、12mmol、1.20当量)およびテトラヒドロフラン(30mL)を添加した。その溶液を−78℃に冷却し、その後、TMSCl(7mL、55mmol)を1滴ずつ添加し、−78℃で5分間、撹拌した。テトラヒドロフラン(20mL)中の3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.1、1.14g、9.99mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加し、得られた混合物を−78℃で10分間撹拌した。その混合物をトリエチルアミン(15mL)とNaHCO3飽和水溶液(100mL)の混合物で注意深く失活させた。水性部分をエーテル(2×50mL)で抽出し、併せた有機部分をクエン酸水溶液(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、濾過し、真空下で濃縮して、中間体エノールシリルエーテルを無色油状物として得た。そのエノールシリルエーテルをテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、その系を窒素でパージした。その混合物を0℃に冷却し、その後、N−ブロモスクシンイミド(1.95g、11.0mmol、1.10当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を25℃で1時間撹拌し、その後、NaHCO3飽和水溶液(30mL)で失活させた。水性部分をエーテル(2×30mL)で抽出し、併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。PE/Et2O(5:1)を溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(1.00g、52%)。
2−エチル−4−メチル−5−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.2、800mg、4.14mmol、1.6当量)の溶液を入れた。水酸化アンモニウム(H2O中の25%NH3)(530mg、7.8mmol、3.0当量)、NH4OAc(904mg、11.7mmol、4.50当量)および2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸(化合物211.4、500mg、2.60mmol、1.00当量)をそのフラスコに添加した。得られた混合物を130℃で2時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(70/1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を白色固体として得た(30.0mg、2%)。
4−(1−(2−エチル−4−メチル−5−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにDMF/DCM(5/5mL)中の2−エチル−4−メチル−5−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸(化合物400.3、30mg、0.10mmol、1.0当量)の溶液を入れた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、50mg、0.22mmol、2.2当量)、EDC(40mg、2.0当量)および4−ジメチルアミノピリジン(28mg、2.0当量)を添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌し、その後、水(10mL)で失活させた。その混合物を酢酸エチル(3×5mL)で抽出し、併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(2:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、表題化合物を薄黄色固体として得た(3.2mg、7%)。m/z(ES+)469(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物392の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物152.3の代わりに化合物142.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)467(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物392の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物230.1の代わりに化合物226.5を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)481(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)カルボン酸メチル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物2.2および無水酢酸の代わりに化合物142.2および二炭酸ジメチル/DIEAをそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)524(M+H)+。
4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−シクロプロピル−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1および2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物2.2の代わりに化合物142.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)508(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物392の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)499(M+H)+。
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸。N,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中の4−シクロブチル−5−ホルミル−2−メチル安息香酸(化合物392.1、2.00g、9.16mmol、1.00当量)の溶液に、3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(9.00g、16.2mmol、2.00当量)、水酸化アンモニウム(3.84g、27.4mmol、3.00当量、25%)およびNH4OAc(3.18g、41.3mmol、4.50当量)を添加した。得られた混合物を一晩、130℃で、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、ジクロロメタン/メタノール(20:1)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、2.00g(27%)の表題化合物を褐色固体として得た。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸(化合物406.1、1.00g、1.22mmol、1.00当量、50%)の溶液に、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、270mg、1.21mmol、1.00当量)、EDC・HCl(460mg、2.40mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(296mg、2.42mmol、2.00当量)を添加した。得られた混合物を25℃で一晩撹拌した。その後、その混合物を30mLの酢酸エチルで希釈し、3×30mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、890mg(63%)の表題化合物を褐色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジクロロメタン(3mL)およびトリフルオロ酢酸(1.5mL)中の2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(406.2、600mg、0.620mmol、1.00当量、60%)の溶液を3時間、25℃で撹拌し、その後、5mLの塩酸(3mol/L)および10mLの水で希釈した。得られた混合物を3×20mLの酢酸エチルで洗浄し、その後、そのpHを水酸化ナトリウム(水溶液、3M)で約9に調整した。得られた混合物を4×20mLのジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、140mg(37%)の表題化合物を褐色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。テトラヒドロフラン(10mL)中の4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(406.3、190mg、0.30mmol、1.00当量、75%)の溶液に、NaBH(OAc)3(252mg、1.13mmol、3.00当量、95%)およびHCHO(37%)(2.2mL、2.00当量)を添加した。得られた混合物を油浴の中で2時間、40℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液、そしてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。その粗生成物(約80mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(36%CH3CNから8分間で48%に上昇、1分間で100%に上昇、1.5分間で36%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、23.4mg(16%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)494(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)512(M+H)+。
4−(1−(4−メチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物230.1の代わりに3−ヨード−4−メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)440(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(406.3、180mg、0.300mmol、1.00当量、80%)の溶液に、二炭酸ジメチル(176mg、1.31mmol、5.00当量)およびDIEA(169mg、1.31mmol、5.00当量)を添加した。得られた溶液を一晩、25℃で撹拌し、その後、20mLのメタノールで失活させた。得られた混合物を減圧下で濃縮し、その粗生成物を、次の条件を用いて分取HPLCにより精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(28%CH3CNから8分間で43%に上昇、3分間で100%に上昇、2分間で28%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、29.9mg(19%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)538(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチル−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル。化合物1.5の代わりに化合物11.2を使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)556(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピル−4−エチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル。化合物230.1の代わりに化合物226.5を使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)538(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−2−エチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物230.1の代わりに化合物226.5を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)494(M+H)+。
4−シクロブチル−3−ヨード安息香酸。メタノール(約100mL)中の化合物168.2(11.0g、34.8mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(4.00g、100mmol、3.00当量)の溶液を50℃で一晩撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を濃縮乾固させた。残留物を当量の水(50mL)に溶かし、酢酸エチルで洗浄した。水性層のpHを6M塩化水素水溶液で3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、8.60g(82%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物230.1の代わりに化合物413.1を使用したことを除き、化合物392の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)477(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物413の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)485(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンの代わりに3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを使用したことを除き、化合物414の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)499(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−3−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。ブロモ(シクロブチル)マグネシウムおよびジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンの代わりにブロモ(シクロプロピル)マグネシウムおよび3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンをそれぞれ使用したことを除き、化合物413の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)467(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物230.1の代わりに化合物413.1を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)480(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用したことを除き、化合物417の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)498(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル。化合物230.1の代わりに化合物413.1を使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)524(M+H)。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル。化合物230.1および1.5の代わりに化合物413.1および11.2をそれぞれ使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)542(M+H)。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸エチル。化合物230.1および二炭酸ジメチルの代わりに化合物413.1および二炭酸ジエチルをそれぞれ使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)538(M+H)。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロプロピルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル。ブロモ(シクロブチル)マグネシウムおよび二炭酸ジエチルの代わりにブロモ(シクロプロピル)マグネシウムおよび二炭酸ジメチルジエチルをそれぞれ使用したことを除き、化合物421の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)510(M+H)。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−(オキセタン−3−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。MeOH/THF(1:1、v/v)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物2.9、62mg)、オキセタン−3−オン(18μl)、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウム(18mg)および酢酸(80μl)の混合物を16時間撹拌した。その後、その反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。DCM中の8%MeOHでの分取TLCによってその残留物を精製して、42mgの白色固体を得た(60%)。m/z(ES+)496(M+H)+。
4−(1−(5−(5−シクロプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物423の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)480(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(5−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物406.3の代わりに化合物2.9を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)454(M+H)+。
4−(1−(5−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物423の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)468(M+H)+。
4−(1−(5−(5−(2−フルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(2mL)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物2.9、88mg)、1−ブロモ−2−フルオロエタン(150μl)、ヨウ化カリウム(50mg)およびトリエチルアミン(140μl)の混合物を48時間撹拌した。その後、その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。DCM中の8%MeOHを使用して分取TLCによりその残留物を精製して、51mgの白色固体を得た(52%)。m/z(ES+)486(M+H)+。
4−(4−フルオロ−1−(5−(5−(2−フルオロエチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物427の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いたが、化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)504(M+H)+。
5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル。−30℃でエーテル(60mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20.0g、100mmol、1.00当量)の溶液に、エーテル(20mL)中のBF3・Et2O(16.0mL、1.30当量)の溶液を1滴ずつ添加した。30分間、−30℃で撹拌した後、エーテル(20mL)中の2−ジアゾ酢酸エチル(16.0g、140mmol、1.30当量)の溶液をその反応物に−30℃で1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、−30℃で撹拌し、その後、25℃に温め、2時間撹拌した。その後、100mLの30%炭酸カリウム水溶液で反応を失活させた。得られた混合物を2×250mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を2×50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1/10)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、19.0g(66%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。1,4−ジオキサン(190mL)中の5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボン酸1−tert−ブチル4−エチル(429.1、19.0g、66.6mmol、1.00当量)の溶液に、水(100mL)中の水酸化ナトリウム(4.00g、100mmol、1.50当量)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その後、そのpHを塩化水素(水溶液、3M)で4〜5に調整し、得られた溶液を2×50mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を2×10mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:3)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその粗製残留物を精製して、11.0g(77%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−ブロモ−5−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル。0℃の、クロロホルム(220mL)中の4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(429.2、11.0g、51.6mmol、1.00当量)の溶液に、クロロホルム(110mL)中のBr2(12.4g、77.6mmol、1.50当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。形成した固体を濾過によって収集し、200mLのジクロロメタンに溶かした。Et3N(12.2g)および(Boc)2O(8.70g、40.3mmol、1.00当量)を0℃でその混合物に添加した。得られた溶液を3時間、室温で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を溶離剤として用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりその粗製残留物を精製して、4.00g(27%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−6(1H)−カルボン酸tert−ブチル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−ブロモ−5−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(429.3、844mg、2.89mmol、2.00当量)の溶液に、化合物16.4(500mg、1.44mmol、1.00当量)、NH4OH(606mg、4.33mmol、3.00当量、25%)およびNH4OAc(500mg、6.49mmol、4.50当量)を添加した。得られた混合物を一晩、130℃で、窒素下で撹拌した。周囲温度に冷却した後、30mLの酢酸エチルを添加した。得られた混合物を3×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。酢酸エチルを溶離剤として使用してシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、343mg(43%)の表題化合物を褐色固体として得た。
4−(1−(5−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩。DCM(3mL)中の化合物429.4(550mg、0.990mmol、1.00当量)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1.3mL)を添加した。25℃で4時間撹拌した後、その混合物を減圧下で濃縮し、乾燥させて、400mg(71%)の表題化合物を褐色固体として得た。
4−(1−(5−(6−アセチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物2.9の代わりに化合物429.5を使用したことを除き、化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4,5,7,8−テトラヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−6(1H)−カルボン酸メチル。化合物406.3の代わりに化合物429.5を使用したことを除き、化合物409の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)496(M+H)+。
4−(1−(5−(6−イソプロピル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−(1−(5−(1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(化合物429.5、80.0mg、0.140mmol、1.00当量)の溶液に、2−ヨードプロパン(270mg、1.59mmol、9.00当量)およびDIEA(205mg、1.59mmol、9.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で一晩、80℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を50mLの酢酸エチルで希釈し、3×20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによってさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(38.0%CH3CNから8分間で51.0%に上昇、2分間で100.0%に上昇、1分間で38.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、15.0mg(21%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)496(M+H)+。
4−(1−(5−(5−エチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物429.5の代わりに化合物2.9を使用したことを除き、化合物431の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)482(M+H)+。
4−(1−(4−シクロプロピル−5−(5−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物152.3および5−オキソアゼパン−1,4−ジカルボン酸tert−ブチル4−エチル(429.2)の代わりに化合物142.2および3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをそれぞれ使用したことを除き、化合物431の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)508(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,5,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[4,5−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルおよび4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4,6,7,8−テトラヒドロ−1H−オキセピノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物4−オキソアゼパン−1−カルボン酸tert−ブチル(429.2)の代わりにオキセパン−4−オンを使用したことを除き、化合物429の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を分離可能混合物として調製した。434:m/z(ES+)455(M+H)+。435:m/z(ES+)455(M+H)+。
4−(1−(5−(6−(2−フルオロエチル)−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物2.9の代わりに化合物429.5を使用したことを除き、化合物427の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)500(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに化合物429.3を使用したことを除き、化合物418の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)512(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに化合物429.3を使用したことを除き、化合物407の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)526(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−3−(6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに化合物429.3を使用したことを除き、化合物417の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)494(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(6−メチル−1,4,5,6,7,8−ヘキサヒドロイミダゾ[4,5−d]アゼピン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに化合物429.3を使用したことを除き、化合物406の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)508(M+H)+。
(R)−1−(2−クロロ−5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−4−エチルフェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。化合物67の調製に用いたものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用い、かつ化合物48.1の代わりに化合物178.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)513(M+H)+。
(R)−1−(2−クロロ−4−エチル−5−(4−フルオロ−4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)フェニル)−3−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)尿素。化合物67の調製に用いたものと同様の容易に入手できる試薬および手順を用い、かつ化合物48.1の代わりに化合物178.2を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)506(M+H)+。
4−シアノブチル−3−ニトロ安息香酸メチル。0℃で無水酢酸(12mL)中の4−シクロブチル安息香酸メチル(化合物168.1、3.80g、20.0mmol、1.00当量)の溶液に、発煙HNO3(5mL、97%)を1滴ずつ添加した。得られた混合物を油浴の中で30℃で撹拌した。2時間後、30mLの水を注意深く添加し、その混合物を2×30mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をNaHCO3飽和水溶液で洗浄し(注意:ガス発生)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:25)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、3.00g(64%)の表題化合物を薄黄色油状物として得た。
3−アミノ−4−シクロブチル安息香酸メチル。メタノール(30mL)中の4−シクロブチル−3−ニトロ安息香酸メチル(化合物443.1、2.50g、10.6mmol、1.00当量)の溶液が入っているフラスコを窒素でパージした。パラジウム担持炭素(10%、60%水、1.2g)を添加し、そのフラスコをさらに窒素で注意深くパージした。その後、雰囲気を水素に変え、その混合物を一晩、20℃で撹拌した。その系を窒素でパージした後に固体を濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、1.60g(73%)の表題化合物を白色固体として得た。
3−アミノ−4−シクロブチル安息香酸。丸底フラスコにメタノールとH2Oの溶媒混合物(20/10mL)中の3−アミノ−4−シクロブチル安息香酸メチル(1.00g、4.87mmol、1.00当量)および水酸化ナトリウム(化合物433.2、800mg、20.0mmol、4.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を8時間、20℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、有機溶媒を減圧下で除去した。残存水性層のpHをHCl(水溶液、1M)で約4〜5に調整した。その後、結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、乾燥させて、500mg(54%)の表題化合物を白色固体として得た。
4−(1−(3−アミノ−4−シクロブチルベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物42.2の調製に用いたものと同様の手順を用いたが、化合物42.1の代わりに化合物443.3を使用して、表題化合物を調製した。
(R)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物64の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、化合物42.2および(R)−(テトラヒドロフラン−2−イル)メタンアミンの代わりに化合物443.4および(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンをそれぞれ使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
(S)−1−(5−(4−(4−シアノフェニル)−4−フルオロピペリジン−1−カルボニル)−2−シクロブチルフェニル)−3−(テトラヒドロフラン−3−イル)尿素。化合物443の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用い、(R)−テトラヒドロフラン−3−アミンの代わりに(S)−テトラヒドロフラン−3−アミンを使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)491(M+H)+。
4−シクロブチル−2−メチル−5−(3−オキソペンタノイル)安息香酸メチル。0℃でテトラヒドロフラン(15mL)中の5−アセチル−4−シクロブチル−2−メチル安息香酸メチル(化合物238.1、500mg、2.03mmol、1.00当量)の溶液に、テトラヒドロフラン(5mL)中のLiHMDS(680mg、4.06mmol、2.00当量)の溶液を1滴ずつ添加した。0℃で30分の撹拌の後、テトラヒドロフラン(5mL)中のプロパノイルクロリド(280mg、3.03mmol、1.50当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた混合物を3時間、15℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を40mLの酢酸エチルで希釈し、ブライン(3×40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより、500mg(粗製)の表題化合物を褐色油状物として得た。
4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル。メタノール(15mL)中の4−シクロブチル−2−メチル−5−(3−オキソペンタノイル)安息香酸メチル(化合物455.1、300mg、0.990mmol、1.00当量)の溶液に、NH2NH2・H2Oを添加した。得られた溶液を油浴の中で1.5時間、80℃で撹拌し、その後、減圧下で濃縮した。残留物を100mLの酢酸エチルで希釈し、その後、3×100mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:5)を溶離剤として用いてその残留物を精製して、188mg(64%)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸。メタノール(6mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸メチル(化合物445.2、188mg、0.630mmol、1.00当量)の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液(3mL水中、76.0mg、1.90mmol、3.00当量)を添加した。得られた溶液を油浴の中で2時間、70℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を20mLのH2Oで希釈した。その混合物のpHをHCl水溶液(2M)で約4に調整した。その後、その混合物を3×20mLの酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を3×20mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。これにより、0.180g(粗製)の表題化合物を黄色油状物として得た。
4−(1−(4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)中の4−シクロブチル−5−(5−エチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−メチル安息香酸(化合物445.3、130mg、0.460mmol、1.00当量)の溶液に、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(1.5、102mg、0.460mmol、1.00当量)、EDCI(176mg、0.920mmol、2.00当量)および4−ジメチルアミノピリジン(112mg、0.920mmol、2.00当量)を添加した。得られた溶液を2時間、30℃で撹拌し、その後、40mLの酢酸エチルで希釈した。その混合物を3×40mLのブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。その粗生成物を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(59.0%CH3CNから6分間で73.0%に上昇、7分間で100.0%に上昇、1分間で59.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、150mg(72%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)453(M+H)+。
4−シクロブチル−2−メチル−5−((トリメチルシリル)エチニル)安息香酸メチル。THF(8ml)およびトリエチルアミン(2ml)中の4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸メチル(化合物152.3、1.32g、4mmol)、トリメチルシリルアセチレン(663μl、4.8mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(85mg、0.12mmol)およびヨウ化銅(CuI、46mg、0.24mmol)の混合物を脱気し、その後、1.5時間、窒素下で80℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、その反応物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチル(EtOAc)に溶解させ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中3%EtOAc)によって精製して、1.17g(97%)の表題化合物を液体として得た。
4−シクロブチル−5−エチニル−2−メチル安息香酸メチル。−20℃でTHF(6mL)中の化合物446.1(1.17g、3.9mmol)の溶液に4.1mLのTBAF(THF中1.0M)を添加した。その混合物をこの温度で30分間撹拌し、その後、水(15mL)で希釈し、EtOAcで2回、抽出した。併せた有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中2%EtOAc)によって精製して、816mg(91%)の表題化合物を液体として得た。m/z(ES−)227(M−H)+。
4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)安息香酸メチル。4−シクロブチル−5−エチニル−2−メチル安息香酸メチル(化合物446.2、180mg、0.69mmol)を封管の中でTMSN3(1mL)に溶解させた。その反応物をブラストシールドの背後で24時間、170℃に加熱し、その後、0℃に冷却した。EtOAc(10mL)および水(20mL)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。その後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ヘキサン中0〜30%EtOAc)によって精製して、92mg(49%)の表題化合物を液体として得た。m/z(ES+)(272)(M+H)+。
4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)安息香酸。2N NaOH(1.5mL)およびメタノール(MeOH)(4mL)中の4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)安息香酸メチル(化合物446.3、92mg、0.34M)の溶液を50℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残留物を2N HClでpH3〜4に中和し、EtOAcで抽出した。その後、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、83mgの白色固体を得、それをさらに精製せずに使用した。m/z(ES−)256(M−H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。DMF(1mL)中の上記の酸(化合物446.4、44mg、0.17mmol)、化合物1.5(42mg、0.19M)、EDCI(49mg、0.26mmol)、HOBt(33mg、0.19mmol)およびDIEA(120□l、0.68mmol)の混合物を室温で、2.5時間撹拌した。その後、その反応物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2;ジクロロメタン中8%メタノール)によって精製して、表題化合物の46mgのフォームを得た(70%)。m/z(ES+)426(M+H)+。
4−(1−(4−シクロブチル−2−メチル−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−4−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。化合物446の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ化合物1.5の代わりに化合物11.2HCl塩を使用して、表題化合物を調製した。m/z(ES+)(444)(M+H)+。
5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。エタノール(5mL)中の5−カルバモチオイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物130.1、500mg、2.24mmol、1.00当量)の溶液に、重炭酸ナトリウム(396mg、4.71mmol、1.00当量)および3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物1.10.1、186mg、1.04mmol、1.00当量)を添加した。得られた溶液を一晩、80℃で、窒素下で撹拌した。室温に冷却した後、その混合物を減圧下で濃縮した。残留物を10mLの水および酢酸エチルに溶かした。水性相を2×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を乾燥させ(MgSO4)、減圧下で濃縮して、400mg(56%)の表題化合物を黄色固体として得た。
5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。メタノール(5mL)中の化合物488.1(304mg、1.00mmol)および水酸化ナトリウム(水溶液、3mLの水中の280mg、7.00mmol)の溶液を油浴の中で1時間、56℃で撹拌した。周囲温度に冷却した後、メタノールを減圧下で除去した。残存水性層のpHを塩化水素(水溶液、2M)で3〜4に調整した。結果として生じた沈殿を濾過によって収集し、オーブンの中で減圧下で乾燥させて、230mg(79%)の表題化合物を黄色固体として得た。
4−(1−(5−(6,7−ジヒドロ−4H−ピラノ[4,3−d]チアゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。N,N−ジメチルホルムアミド(3mL)中の化合物448.2(100mg、0.35mmol、1.00当量)、DIEA(140mg、1.08mmol、3.00当量)、およびHBTU(197mg、0.52mmol、1.50当量)の溶液を0.5時間、25℃で撹拌した。DIEA(1mL)中の4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、92.2mg、0.41mmol、1.10当量)の溶液を1滴ずつ添加した。得られた溶液を0.5時間、25℃で撹拌し、その後、10mLの水で失活させた。水性相を2×20mLの酢酸エチルで抽出し、併せた有機層を1×20mLの水、1×20mLのブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いて残留物を精製した。その生成物を、次の条件を用いて分取HPLCによりさらに精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(25%CH3CNから7分間で80%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で25%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な化合物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、134.9mg(85%)の表題化合物を白色固体として得た。m/z(ES+)458(M+H)+。
3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)および3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.1)。LDA(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M)(28mL、55mmol)の溶液に、アルゴン下、−78℃でTHF(50mL)中のジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(4.612g、46mmol)を1滴ずつ添加した。その混合物を−78℃で5分間撹拌し、その後、THF(500mL)中のヨードメタン(14mL、225mmol)を添加した。得られた混合物を放置して0℃に温め、2時間、0℃で撹拌した。その反応物を5分間、放置して室温に温め、その後、冷却して0℃に戻し、飽和塩化アンモニウム(30mL)で失活させ、その混合物をエーテル(2×50mL)で抽出した。併せた有機部分をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中15%酢酸エチル)によって精製して、3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)を油(694mg、13%)として、および3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.1)を油(860mg、16%)として得た。
5−ブロモ−3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。アルゴン下、THF(10mL)で希釈したリチウムジイソプロピルアミン(ヘプタン/THF/エチルベンゼン中2.0M)(2.5mL、5.1mmol)の溶液を−78℃に冷却した。クロロトリメチルシラン(2.5mL、19.5mmol)を添加し、続いてTHF(5mL)中の3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1、500mg、3.9mmol)、およびトリエチルアミン(8.0mL、57mmol)を添加した。得られた混合物を−78℃で5分間撹拌し、その後、飽和NaHCO3(20mL)で失活させた。その混合物をエーテル(30mL)で抽出し、有機部分を1Mクエン酸(50mL)で洗浄し、乾燥させ(K2CO3)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をTHF(5mL)に溶解させ、0℃に冷却した。N−ブロモスクシンイミド(694mg、3.9mmol)を添加し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3(10mL)で失活させた。その混合物をエーテル(2×20mL)で抽出し、有機部分をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中8%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を油状物として得た(150mg、18%)。
5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。アセトニトリル(8mL)中の5−ブロモ−3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.2、150mg、0.72mmol)、5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、135mg、0.55mmol)および炭酸カリウム(228mg、1.65mmol)の混合物を100℃で48時間加熱した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(10mL)に溶解させ、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中50%酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を白色固体として得た(27mg、15%)。
5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。THF(3mL)中の5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物449.3、27mg、0.086mmol)に、2M水酸化リチウム(430μl、0.86mmol)を添加し、その混合物を50℃で16時間加熱した。揮発性溶媒を真空下で除去し、結果として生じた残留物を2M HClでpH=3に中和し、真空下で濃縮して白色固体を得、それをさらに精製せずに次の反応で使用した。m/z(ES−)299(M−H)−。
4−(1−(5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。粗製5−(7,7−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸(化合物449.4、0.086mmol)をDMF(1mL)に溶解させた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、19mg、0.086mmol)、2−(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HBTU)(65mg、0.17mmol)およびDIEA(45μl、0.26mmol)を添加し、その混合物を室温で16時間撹拌した。その後、その混合物を酢酸エチル(10mL)で希釈し、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)によって精製して、表題化合物を固体フォームとして得た(15mg、30%)。m/z(ES+)469(M+H)+。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(7−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)の代わりに3−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.1)を使用したことを除き、化合物449の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
3−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。水素化ナトリウム(鉱物油中60%)(1.27g、31.8mmol)を窒素雰囲気下でTHF(80mL)に懸濁させた。4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(6.0g、30mmol)を室温で少しずつ添加した。その混合物を室温で1.5時間撹拌し、その後、ヨウ化メチル(3.8mL、6.1mmol)を添加した。その混合物を室温で一晩撹拌し、その後、0℃に冷却し、水(20mL)で注意深く失活させた。その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物451.1を透明油(1.7g、27%)としておよび化合物451.2を結晶質固体(963mg、14%)として得た。
5−ブロモ−3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル。3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.963g、4.24mmol)をTHF(10mL)に溶解させ、その後、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(PTAT)(1.59g、4.24mmol)を添加した。その混合物を室温で2時間撹拌し、その後、水(20mL)を添加し、その混合物を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(10:1 ヘキサン/酢酸エチル)によって精製して、化合物451.3を白色結晶質固体として得た(0.94g、73%)。
4−(4−(5−(5−アセチル−7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)シクロヘキシル)ベンゾニトリル。3−ブロモ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの代わりに5−ブロモ−3,3−ジメチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物451.3)を使用したことを除き、化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)510(M+H)+。
4−(1−(5−(5−イソプロピル−7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。4−(1−(5−(7,7−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(0.12g、0.26mmol)(化合物451の合成中に調製した中間体)、DMF(4mL)、酢酸(69μL、1.21mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(sodium triacetoxyborohydide)(0.11g、0.52mmol)およびアセトン(0.50mL、6.8mmol)を混合し、室温で2時間撹拌した。反応を水(10mL)で注意深く失活させ、その混合物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物を分取TLC(DCM/10%MeOH)、続いて第二の分取TLC(酢酸エチル/5%MeOH)によって精製して、表題化合物を白色粉末として得た(4.1mg、8.1%)。m/z(ES+)510(M+H)+。
4−メトキシ−2−メチルピリジン−1(2H)−カルボン酸フェニル。3L四つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持し、テトラヒドロフラン(1.2L)中の4−メトキシピリジン(30.0g、275mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その混合物を−40℃に冷却し、クロロギ酸フェニル(45.0g、287mmol、1.05当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を1時間、−40℃で撹拌し、その後、温度を−40℃に維持しながらメチルマグネシウムブロミド(3M、110mL、1.20当量)をその反応混合物に添加した。得られた溶液を5〜10℃にゆっくりと温め、2時間撹拌し、その後、氷水(100mL)で注意深く失活させた。得られた混合物を酢酸エチル(2×1L)で抽出し、併せた有機部分をブライン(1×300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を薄褐色油状物として得た(71.0g、>理論収量)。
2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル。3L四つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持し、テトラヒドロフラン(1.2L)中の4−メトキシ−2−メチルピリジン−1(2H)−カルボン酸フェニル(454.1、70.0g、285mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その溶液を−78℃に冷却し、その後、カリウムtert−ブトキシド(128g、1.14mol、4.00当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を10〜15℃で20時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をEtOAc(1.5L)に溶解させ、その後、氷水(200mL)で注意深く失活させた。層を分離し、水性部分を追加の酢酸エチル(100mL)で抽出した。併せた有機部分を水酸化ナトリウム水溶液(1.5M、3×100mL)、塩酸水溶液(1M、2×100mL)、そしてブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として酢酸エチル/石油エーテル、1:200〜1:20)によって精製して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(31.0g、51%)。
6−メチル−4−((トリメチルシリル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(453.1)および2−メチル−4−((トリメチルシリル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(454.3)。500mL三つ口丸底フラスコをパージし、窒素雰囲気で維持し、テトラヒドロフラン(300mL)中の2−メチル−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物454.2、10.5g、49.5mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その溶液を−78℃に冷却し、L−セレクトリド(THF中1M、60mL、1.20当量)を1滴ずつ添加した。得られた溶液を2時間、−78℃で撹拌し、その後、クロロトリメチルシラン(6.96g、64.1mmol、1.30当量)を撹拌しながら1滴ずつ添加した。得られた溶液を16時間、10〜15℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をn−ヘキサン(500mL)で希釈し、固体を濾過して除去した。濾液を真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:20)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、表題化合物の混合物を薄黄色固体として得た(10.0g、71%)。
5−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(453.2)および3−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(454.4)。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(250mL)中の6−メチル−4−((トリメチルシリル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルおよび2−メチル−4−((トリメチルシリル)オキシ)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルの混合物(化合物453.1および化合物454.2、4.00g、12.5mmol、1.00当量、総合純度89%)の溶液を入れた。その混合物を0〜5℃に冷却し、N−ブロモスクシンイミド(4.97g、27.9mmol、2.2当量)をその反応混合物に少しずつ添加した。得られた混合物を25℃で2時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:10)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得た(2.50g、69%)。
5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸(453.3)および5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸(454.5)。50mL封管にN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の5−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルおよび3−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルの混合物(化合物453.2および化合物454.4、1.60g、5.48mmol、1.00当量)の溶液を入れた。5−ホルミル−2,4−ジメチル安息香酸(化合物16.3、978mg、5.49mmol、1.00当量)、酢酸アンモニウム(1.90g、24.7mmol、4.50当量)、および水酸化アンモニウム(2.88g、16.4mmol、3.00当量、20%)を添加し、得られた混合物を2時間、130℃で撹拌した。その混合物を10〜15℃に冷却し、その後、氷水(50mL)で失活させた。得られた溶液を酢酸エチル(2×50mL)で抽出し、有機部分を併せた。水性部分のpHを塩化水素(2M)で6に調整し、酢酸エチル(2×150mL)で抽出し、すべての有機抽出物を併せ、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:4〜2:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによってその残留物を精製して、表題化合物の混合物を薄黄色油状物として得た(480mg、23%)。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物453.4)および2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチル(化合物454.6)。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸および5−(5−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸の混合物(化合物453.3および454.5、480mg、1.25mmol、1.00当量)の溶液を入れた。DIEA(643mg、4.98mmol、4.00当量)、EDC(476mg、2.48mmol、2.00当量)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1−hydroxybenzotrizole)(337mg、2.50mmol、2.00当量)を添加し、得られた溶液を25℃で20分間撹拌した。その後、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、276mg、1.24mmol、1.00当量)を0℃で少しずつ添加した。得られた溶液を25℃で16時間撹拌し、その後、氷水(40mL)で失活させた。結果として生じた固体を濾過によって収集し、その後、酢酸エチル(100mL)に溶解させた。得られた有機部分をブライン(2×30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を薄黄色油状物として得た(440mg、64%)。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物453.5)および4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩(化合物454.7)。丸底フラスコにジクロロメタン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(3mL)中の2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルおよび2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸tert−ブチルの混合物(化合物453.4および化合物454.6、440mg、0.790mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を25℃で20時間撹拌し、その後、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得た(450mg、99%)。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル(化合物453)および2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル(化合物454)。8mL封管にジクロロメタン(6mL)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩および4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル2,2,2−トリフルオロ酢酸塩の混合物(化合物453.5および化合物454.7、100mg、0.176mmol、1.00当量)を入れた。DIEA(114mg、0.880mmol、5.00当量)を添加し、その混合物を0℃に冷却した。二炭酸ジメチル(29.6mg、0.220mmol、1.25当量)を撹拌しながら0℃で1滴ずつ添加し、その後、得られた溶液を2.5時間、0〜5℃で撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(39.0%CH3CNから7分間で52.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間で39.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。この分取HPLCから表題化合物を異性体の混合物として得た(30mg)。この異性体混合物をキラル分取HPLCによって精製した(2#−Gilson Gx 281(HPLC−09)):カラム、Chiralpak 1A、2*25cm、5μm;移動相、Hex(0.1%DEA)およびエタノール(0.2%TEA)(50.0%エタノール(0.2%TEA)を10分間保持);検出器、UV220/254nm。純粋な、分離された生成物を含有するキラル分取HPLC画分を適切に併せ、凍結乾燥させて、2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−6−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル(化合物453)を白色固体(14.2mg、13%)として、および2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−4−メチル−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−カルボン酸メチル(化合物454)を白色固体として(11.8mg、10%)として得た。化合物453:m/z(ES+)512(M+H)+。化合物454:m/z(ES+)512(M+H)+。
4−(1−(5−(5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物455)および4−(1−(5−(4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物456)。10mL封管にテトラヒドロフラン(5mL)中の4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩および4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩(化合物453.5および化合物454.7の混合物(100mg、0.22mmol、1.00当量)の溶液を入れた。ホルムアルデヒド(1mL、37重量%)およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(162mg、0.760mmol、3.5当量)をその混合物に添加し、2.5時間、40℃で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、残留物を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(32%CH3CNから8分間で42%に上昇、2分間で100%に上昇、1分間で32%に降下);検出器、Waters 2489 254nmおよび220nm。この分取HPLCから表題化合物を異性体の混合物として得た(50mg)。この異性体混合物を次の条件でのキラル分取HPLCによって精製した(2#−Gilson Gx 281(HPLC−09)):カラム、Chiralpak 1C、2*25cm、5μm;移動相、Hex(0.2%TEA)およびエタノール(0.2%TEA)(50.0%エタノール(0.2%TEA)を27分間保持);検出器、UV220/254nm。純粋な、分離された生成物を含有するキラル分取HPLC画分を適切に併せ、凍結乾燥させて、4−(1−(5−(5,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物455)を白色固体(13.5mg、13%)として、および4−(1−(5−(4,5−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物456)を白色固体(6.8mg、7%)として得た。化合物455:m/z(ES+)468(M+H)+。化合物456:m/z(ES+)468(M+H)+。
3−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物457.1)および5−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物457.2)。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した1L四つ口丸底フラスコにエーテル(700mL)中の2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.00g、23.4mmol、1.00当量)の溶液を入れた。酢酸アンモニウム(904mg、11.7mmol、0.50当量)およびアゾビスイソブチロニトリル(AIBN)(192mg、1.17mmol、0.05当量)を添加した。その混合物を0℃に冷却し、その後、N−ブロモスクシンイミド(4.15g、23.5mmol、1.00当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を4時間、25℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:100〜1:10)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物の混合物を薄黄色油状物として得た(4.10g、60%)。
4−(1−(5−(5−アセチル−4−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.2)の代わりに3−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物457.1)と5−ブロモ−2−メチル−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(化合物457.2)の混合物を使用したことを除き、化合物400および化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。この生成物は、約10%の他のメチル位置異性体4−(1−(5−(5−アセチル−6−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリルを含有する。m/z(ES+)496(M+H)+。
4−(1−(5−(5’−アセチル−3’、4’,5’,6’−テトラヒドロスピロ[シクロプロパン−1,7’−イミダゾ[4,5−c]ピリジン]−2’−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)の代わりに8−オキソ−5−アザスピロ[2.5]オクタン−5−カルボン酸tert−ブチル(Remen,L.ら、Bioorg. and Med. Chem. Lett.、2009、32、351−357)を使用したことを除き、化合物449および化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)508(M+H)+。
4−(1−(5−(6−メトキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。3,3−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物449.1)の代わりに4−メトキシシクロヘキサノン(Kaiho,T.ら、J.Med.Chem.、1989、32、351−357)を使用したことを除き、化合物449の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)469(M+H)+。
4−(1−(5−(6−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにアセトニトリルとジクロロメタンの溶媒混合物(10/10mL)中の4−(1−(5−(6−メトキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル(化合物459、80mg、0.17mmol、1.0当量)の溶液を入れた。テトラクロロシラン(32mg、0.19mmol、1.1当量)およびヨウ化ナトリウム(28mg、0.19mmol、1.1当量)をその反応物に添加し、得られた混合物を一晩、20℃で撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液(10mL)で反応を失活させ、水性部分を酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮し、酢酸エチルを溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を黄色固体として得た(7.1mg、9%)。m/z(ES+)455(M+H)+。
4−メトキシヘプタ−1,6−ジエン。丸底フラスコにテトラヒドロフラン(30mL)中のヘプタ−1,6−ジエン−4−オール(2.00g、17.8mmol、1.00当量)およびヨードメタン(5.00g、35.2mmol、2.00当量)の溶液を入れた。溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(1.00g、25.0mmol、1.50当量、鉱物油中60%)をその反応物に少しずつ添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌し、その後、水(5mL)で注意深く失活させ、エーテル(30mL)で希釈した。有機部分をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(2.00g、84%)。
4−メトキシシクロペンタ−1−エン。パージし、窒素の不活性雰囲気で維持した丸底フラスコにジクロロメタン(25mL)中の4−メトキシヘプタ−1,6−ジエン(化合物461.1、200mg、1.43mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。第二世代グラブス触媒(55mg、0.06mmol、0.04当量)を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(100mg、57%)。
2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノール。丸底フラスコにジクロロメタン(100mL)中の4−メトキシシクロペンタ−1−エン(化合物461.2、1.00g、8.66mmol、1.00当量、85%)の溶液、および水(20mL)中のN−ブロモスクシンイミド(2.00g、11.3mmol、1.00当量)の溶液を添加した。その反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、得られた混合物を水(20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(1.00g、36%)。
2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノン。丸底フラスコにジクロロメタン(100mL)中の2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノール(化合物461.3、1.00g、3.08mmol、1.00当量、60%)の溶液を入れた。デス・マーチン・ペルヨージナン(2.00g、4.72mmol、1.10当量)を少しずつ添加し、その混合物を一晩、室温で撹拌した。その後、混合物を水(20mL)で希釈し、Na2S2O4(4g)で失活させた。水性部分をジクロロメタン(100mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た(800mg、81%)。
5−(3a−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。丸底フラスコにACN(15mL)中の2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノン(化合物461.4、600mg、1.86mmol、60%)の溶液を入れた。5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、320mg)および炭酸カリウム(430mg、3.11mmol)を添加し、その混合物を一晩、80℃で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、その後、ブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(200mg、27%)。
5−(5−(メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド( mL)中の5−(3a−ヒドロキシ−5−メトキシ−1,3a,4,5,6,6a−ヘキサヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物461.5、200mg、0.38mmol、1.00当量、60%)の溶液を入れた。p−トルエンスルホン酸(20mg、0.12mmol、0.18当量)を添加し、得られた溶液を一晩、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(100mg、66%)。
5−(5−メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸。丸底フラスコにメタノール(3mL)中の5−(5−(メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物461.6、100mg、0.270mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。水(3mL)中の水酸化ナトリウム(67.0mg、1.68mmol、5.00当量)の溶液を添加し、得られた混合物を一晩、70℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物を水(3mL)で希釈し、その溶液のpHを塩化水素水溶液(12M)で2〜3に調整した。その混合物を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、併せた有機部分を真空下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(80mg、84%)。
4−(1−(5−(5−(メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の5−(5−(メトキシ−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチル安息香酸(化合物461.7、60mg、0.17mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、46mg、0.20mmol、1.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(52mg、0.43mmol、2.00当量)およびEDC・HCl(80mg、0.42mmol、2.00当量)を添加し、その混合物を一晩、室温で撹拌した。得られた溶液を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×10mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。残留物(40mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、SunFire Prep C18、19*150mm 5μm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15.0%CH3CNから7分間で55.0%に上昇、1分間で100.0%に上昇、1分間で15.0%に降下);検出器、Waters 2489 254および220nm。純粋な生成物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(8.9mg、11%)。m/z(ES+)455(M+H)+。
5−ブロモ−2,2−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。丸底フラスコにエーテル(20mL)中の2,2−ジメチルオキサン−4−オン(1.00g、7.80mmol、1.00当量)の溶液を入れた。N−ブロモスクシンイミド(1.50g、25.5mmol、3.26当量)を少しずつ添加し、続いて酢酸アンモニウム(60.0mg、0.78mmol、0.10当量)を添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌し、その後、酢酸エチル(20mL)で希釈した。得られた混合物をブライン(2×40mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:30)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を黄色油状物として得た(508mg、31%)。
4−(1−(5−(6,6−ジメチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)−2,4−ジメチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノン(化合物461.4)の代わりに5−ブロモ−2,2−ジメチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物462.1)を使用したことを除き、化合物461の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)469(M+H)+。
トリメチル((4−(トリメチルシリル)ブタ−3−イン−1−イル)オキシ)シラン。1L三つ口丸底フラスコにテトラヒドロフラン(300mL)中のブタ−3−イン−1−オール(20.0g、285mmol、1.00当量)の溶液を入れ、その混合物を窒素でパージした。混合物を−78℃に冷却し、その後、n−ブチルリチウム(THF中2.5M)(270mL、2.40当量)を1滴ずつ添加し、続いてクロロトリメチルシラン(67.9g、625mmol、2.20当量)を添加した。その後、その得られた混合物を1時間、25℃で撹拌し、その後、重炭酸ナトリウム水溶液(250mL)で注意深く失活させた。水性部分をエーテル(3×100mL)で抽出し、併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。エーテル/石油エーテル(1:10〜1:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(10.0g、16%)。
トリメチル((4−(トリメチルシリル)ブタ−3−エン−1−イル)オキシ)シラン。丸底フラスコにヘキサン(30mL)中の化合物463.1(2.00g、7.46mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。その系を窒素でパージした。キノリン(0.1mL、0.10当量)およびリンドラー試薬(Pbにより被毒したもの)(0.2g、0.10当量、5%)をその混合物に添加した。得られた混合物を一晩、室温で、大気圧の水素下で水素化した。反応完了後、系を窒素でパージし、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサン/エーテル(20:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を無色油状物として得た(1.50g、74%)。
6−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン。丸底フラスコにジクロロメタン(15mL)中のトリメチル((4−(トリメチルシリル)ブタ−3−エン−1−イル)オキシ)シラン(化合物463.2、1.50g、6.93mmol、1.00当量)、アセトアルデヒド(900mg、20.4mmol、3.00当量)、および塩化インジウム(III)(1.50g、1.00当量)の混合物を入れた。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌し、その後、DCM(50mL)で希釈した。有機部分をブライン(3×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色油状物として得た(0.600g、88%)。
4−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(化合物463.4)および3−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物463.5)。丸底フラスコにDMSO(12mL)中のo−ヨードキシ安息香酸(IBX)(3.42g、6.11mmol、2.00当量)の溶液を入れた。その混合物を30分間、25℃で撹拌し、その後、ジクロロメタン(30mL)中の6−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(化合物463.3、600mg、4.28mmol、1.00当量、70%)の溶液を1滴ずつ添加した。その混合物を0〜5℃に冷却し、その後、N−ブロモスクシンイミド(1.20g、6.74mmol、1.10当量)を少しずつ添加した。得られた混合物を一晩、25℃で撹拌し、その後、固体を濾過によって除去した。濾液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、ブライン(3×20mL)で洗浄した。その混合物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:20)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物の混合物を褐色油状物として得た(600mg、73%)。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(4−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−ブロモ−4−メトキシシクロペンタノン(化合物461.4)の代わりに4−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(化合物463.4)および3−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物463.5)の混合物を使用したことを除き、化合物461の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)455(M+H)+。
4−(アリルオキシ)ペンタ−1−エン。500mL四つ口丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の水素化ナトリウム(14.0g、350mmol、2.01当量、60%)の懸濁液を添加した。その混合物を0℃に冷却し、その後、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中のペンタ−4−エン−2−オール(15.0g、174mmol、1.00当量)の溶液を1滴ずつ添加し、その混合物を20分間、0℃で撹拌した。その混合物を−20℃に冷却し、N,N−ジメチルホルムアミド(100mL)中の3−ブロモプロパ−1−エン(20.9g、172mmol、0.99当量)の溶液を添加した。得られた混合物を放置して室温に温め、一晩撹拌し、その後、H2O(500mL)で注意深く失活させた。水性部分を酢酸エチル(4×100mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を黄色油状物として得た(13.3g、61%)。
2−メチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン。500mL三つ口丸底フラスコをパージし、窒素の不活性雰囲気で維持し、その後、DCE(200mL)中の4−(アリルオキシ)ペンタ−1−エン(化合物464.1、3.00g、23.8mmol、1.00当量)の溶液を添加した。グラブス触媒(810mg、0.950mmol、0.04当量)を添加し、その混合物を60℃で4時間撹拌した。その後、混合物を真空下、20℃で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(2.00g、86%)。
4−ブロモ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オールおよび5−ブロモ−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール。丸底フラスコにテトラヒドロフランとH2Oの混合物(20/20mL)中のメチル−3,6−ジヒドロ−2H−ピラン(化合物464.2、2.00g、20.4mmol、1.00当量)の溶液を入れた。N−ブロモスクシンイミド(3.60g、20.3mmol、1.00当量)を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。その混合物をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(2×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得た(1.10g、粗製)。
4−ブロモ−6−メチルジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オンおよび5−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン。丸底フラスコにジクロロメタン(30mL)中の溶液として4−ブロモ−6−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(化合物464.3)および5−ブロモ−2−メチルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(化合物464.4)の混合物(1.10g、5.64mmol、1.00当量)を入れた。デス・マーチン・ペルヨージナン(2.90g、6.84mmol、1.21当量)を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌し、その後、水(20mL)で失活させた。水性部分をジクロロメタン(2×20mL)で抽出し、併せた有機部分をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物の混合物を黄色油状物として得た(0.7g)。
2,4−ジメチル−5−(6−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコにアセトニトリル(20mL)中の溶液として、4−ブロモ−6−メチルジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(化合物464.5)および5−ブロモ−2−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物464.6)の混合物(700mg、3.63mmol)を入れた。5−カルバミミドイル−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物2.5、750mg)および炭酸カリウム(1.00g、7.25mmol)を添加し、その混合物を一晩、75℃で、窒素下で撹拌した。その混合物を冷却し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮し、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を黄色固体として得た(100mg、9%)。
2,4−ジメチル−5−(6−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノール(10mL)中の2,4−ジメチル−5−(6−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物464.7、100mg、0.330mmol、1.00当量)の溶液を入れた。水(10mL)中の水酸化リチウム(76mg、3.17mmol、10.0当量)の溶液を添加し、得られた溶液を4時間、室温で撹拌した。その混合物を真空下で濃縮し、その後、そのpHが5〜6になるまでHCl水溶液を添加した。その混合物をHCl水溶液でpH5〜6に調整し、その後、得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物にMeOH(5mL)を添加し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(60mg、63%)。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(6−メチル−3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の2,4−ジメチル−5−[6−メチル−3H,4H,6H,7H−ピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル]安息香酸(50mg、0.17mmol、1.00当量)の溶液を入れた。EDC・HCl(67mg、0.35mmol、2.00当量)、4−ジメチルアミノピリジン(64mg、0.52mmol、3.00当量)、および4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、39mg、0.18mmol、1.00当量)を添加し、その溶液を2時間、室温で撹拌した。水(20mL)で反応を失活させ、水性部分を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。併せた有機部分を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。酢酸エチル/石油エーテル(1:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製した。その粗生成物(20mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep Phenyl、5μm、19*150mm;移動相、0.03%NH3H2Oを伴う水とCH3CN(30%CH3CNから9分間で60%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で30%に降下);検出器、Waters 2489 254nmおよび220nm。純粋な生成物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(8.0mg、10%)。m/z(ES+)455(M+H)+。
2−(5−(4−(4−シアノフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−2,4−ジメチルフェニル)−1,4,5,6−テトラヒドロシクロペンタ[d]イミダゾール−5−カルボニトリル。4−メトキシシクロペンタ−1−エン(化合物461.2)の代わりにシクロペンタ−3−エンカルボニトリル(Johnson,C.R.ら、J.Org.Chem、1969、34、860−864)を使用したことを除き、化合物461の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)450(M+H)+。
テトラヒドロフラン−3,4−ジイル=ジメタンスルホナート。丸底フラスコにジクロロメタン(8mL)中のテトラヒドロフラン−3,4−ジオール(500mg、4.80mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(1.45g、14.3mmol、3.00当量)の溶液を入れた。その混合物を0〜5℃に冷却し、ジクロロメタン(2mL)中のメタンスルホニルクロリド(1.40g、12.2mmol、2.50当量)の溶液を1滴ずつ添加した。その溶液を室温で2時間撹拌し、その後、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。その溶液をNH4Cl水溶液(2×30mL)、次いでブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を褐色固体として得た(1.00g、72%)。
3,4−ジアジドテトラヒドロフラン。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中のテトラヒドロフラン−3,4−ジイル=ジメタンスルホナート(化合物466.1、2.00g、7.30mmol、1.00当量、95%)およびアジ化ナトリウム(4.00g、61.5mmol、8.00当量)の混合物を入れた。得られた混合物をブラストシールドの背後で一晩、100℃で撹拌し、その後、冷却し、エーテル(100mL)で希釈した。その混合物をブライン(5×20mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(1.00g、80%)。
テトラヒドロフラン−3,4−ジアミン。丸底フラスコにエタノール(10mL)中の3,4−ジアジドテトラヒドロフラン(化合物466.2、900mg、5.26mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。その系を窒素でパージし、パラジウム担持炭素(10重量%Pd)(900mg)を添加した。その系を窒素でさらにパージした後、雰囲気を水素に変え、結果として生じた懸濁液を一晩、室温で、水素雰囲気下で撹拌した。その系を窒素でパージした後、固体を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物を無色油状物として得た(600mg、98%)。
5−(イミノ(メトキシ)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩。50mL三つ口丸底フラスコにメタノール(20mL)中の5−シアノ−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.3、900mg、4.28mmol、1.00当量、90%)の溶液を入れた。0.5時間、バブリングによりその溶液に塩化水素ガスを導入した。その後、その反応混合物を30mL封管に移し、一晩、室温で撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、水(10mL)で抽出した。水性部分を真空下で濃縮して、表題化合物を白色固体として得た(200mg、15%)。
2,4−ジメチル−5−(3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル。丸底フラスコにエタノール(6mL)中のテトラヒドロフラン−3,4−ジアミン(化合物466.3、140mg、1.17mmol、1.00当量、85%)の溶液を入れた。5−(イミノ(メトキシ)メチル)−2,4−ジメチル安息香酸メチル塩酸塩(化合物466.4、300mg、0.930mmol、1.00当量)およびトリエチルアミン(140mg、1.38mmol、1.00当量)を添加し、得られた溶液を一晩、80℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。ジクロロメタン/メタノール(10:1)を溶離剤として用いてシリカゲルクロマトグラフィーによりその残留物を精製して、表題化合物を褐色油状物として得た(120mg、34%)。
2,4−ジメチル−5−(3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸。丸底フラスコにメタノール/H2O(3/3mL)中の2,4−ジメチル−5−(3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸メチル(化合物466.5、100mg、0.330mmol、1.00当量、90%)および水酸化ナトリウム(73mg、1.82mmol、5.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を一晩、70℃で撹拌し、その後、真空下で濃縮した。残留物をH2O(5mL)で希釈し、その溶液のpHを塩化水素(12N)で2〜3に調整し、その後、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。併せた有機部分を真空下で濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(80.0mg、84%)。
4−(1−(2,4−ジメチル−5−(−3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。丸底フラスコにN,N−ジメチルホルムアミド(4mL)中の2,4−ジメチル−5−(3a,4,6,6a−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)安息香酸(化合物466.5、80.0mg、0.250mmol、1.00当量、80%)の溶液を入れた。4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5、82.0mg、0.350mmol、1.20当量)、4−ジメチルアミノピリジン(76.0mg、0.620mmol、2.00当量)、およびEDC・HCl(116mg、0.610mmol、2.00当量)を添加し、得られた溶液を一晩、室温で撹拌した。その混合物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、ブライン(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮した。その粗生成物(50mg)を次の条件での分取HPLCによって精製した(1#−Pre−HPLC−001(SHIMADZU)):カラム、Xbridge Prep C18、5μm、19*150mm;移動相、0.05%TFAを伴う水とCH3CN(15%CH3CNから9分間で50%に上昇、1分間で100%に上昇、1分間で15%に降下);検出器、Waters 2489 254nmおよび220nm。純粋な生成物を含有する画分を併せ、凍結乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た(13mg、12%)。m/z(ES+)429(M+H)+。
4−(1−(4−フルオロ−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2,4−ジメチル安息香酸の代わりに4−フルオロ−2−メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物1および化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)445(M+H)+。
4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロ−2−メチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2,4−ジメチル安息香酸の代わりに4−クロロ−2−メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)502(M+H)+。
1−(2−(2−クロロ−5−(4−(4−フルオロフェニル)ピペリジン−1−カルボニル)−4−メチルフェニル)−6,7−ジヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−5(4H)−イル)エタノン。化合物2および化合物468の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)495(M+H)+。
2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸メチル。丸底フラスコに硫酸(20mL)とメタノール(20mL)の溶媒混合物中の2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸(21.8g、99.5mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を5時間、85℃で撹拌し、その後、冷却し、真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、ブライン(200mL)洗浄し、次いでNaHCO3水溶液(100mL)で洗浄し(注意:ガス発生)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空下で濃縮して、表題化合物を薄黄色油状物として得た(22.0g、95%)。
2−エチル−4−フルオロ安息香酸メチル。化合物48.1の調製に用いたものと同様の手順を用い、かつ2−ブロモ−4−メチル安息香酸メチルの代わりに2−ブロモ−4−フルオロ安息香酸メチル(化合物470.1、20.0g)を使用して、表題化合物(無色油、14.5g、93%)を調製した。
4−(1−(2−エチル−4−フルオロ−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2,4−ジメチル安息香酸の代わりに2−エチル−4−フルオロ安息香酸メチル(化合物470.1)を使用し、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2)を使用したことを除き、化合物1および化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)477(M+H)+。
4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸。2,4−ジメチル安息香酸の代わりに4−クロロ−2−メチル安息香酸を使用したことを除き、化合物2.1の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
4−クロロ−5−ホルミル−2−メチル安息香酸。4−シクロブチル−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物392.1)の代わりに4−クロロ−5−ヨード−2−メチル安息香酸(化合物471.1)を使用したことを除き、化合物392.2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
4−(1−(4−クロロ−2−メチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸(化合物211.4)の代わりに4−クロロ−5−ホルミル−2−メチル安息香酸(化合物471.2)を使用し、3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.2)の代わりに3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを使用し、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2)を使用したことを除き、化合物400の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)479(M+H)+。
4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル。2−エチル−4−メチル安息香酸メチル(化合物48.1)の代わりに4−クロロ−2−エチル安息香酸メチル(化合物178.2)を使用したことを除き、化合物211.2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸。2−エチル−5−ヨード−4−メチル安息香酸(化合物211.2)の代わりに4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物472.1)を使用したことを除き、化合物211.3の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。
4−(1−(4−クロロ−2−エチル−5−(3,4,6,7−テトラヒドロピラノ[3,4−d]イミダゾール−2−イル)ベンゾイル)−4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。2−エチル−5−ホルミル−4−メチル安息香酸(211.4)の代わりに4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸(化合物472.2)を使用し、3−ブロモ−5−メチルジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オン(化合物400.2)の代わりに3−ブロモジヒドロ−2H−ピラン−4(3H)−オンを使用し、4−(ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物1.5)の代わりに4−(4−フルオロピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル塩酸塩(化合物11.2)を使用したことを除き、化合物400の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)493(M+H)+。
4−(1−(5−(5−アセチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−3H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2−イル)−4−クロロ−2−エチルベンゾイル)ピペリジン−4−イル)ベンゾニトリル。5−ヨード−2,4−ジメチル安息香酸メチル(化合物2.2)の代わりに4−クロロ−2−エチル−5−ヨード安息香酸メチル(化合物472.1)を使用したことを除き、化合物2の調製に用いたものと同様の標準的な化学的手技および手順を用いて、表題化合物を調製した。m/z(ES+)516(M+H)+。
本開示の化合物によるFASN阻害
FASN生化学的活性の決定:FASN酵素をSKBr3細胞から単離した。SKBr3は、高レベルのFASN発現を有するヒト乳がん細胞系統である。FASNは、この細胞系統におけるサイトゾルタンパク質の約25%を構成すると推定される。SKBr3細胞をダウンスホモジナイザーで均質化し、その後、15分間、4℃で遠心分離して、粒子状物質を除去した。その後、その上清をタンパク質含量について分析し、適切な濃度に希釈し、それを使用してFASN活性を測定した。FASNの存在をウエスタンブロット分析によって確認した。SKBr3細胞からのFASNの単離のための同様の方法がTeresa,P.ら、(Clin.Cancer Res.2009;15(24)、7608−7615)に記載されている。
抗ウイルス活性
HCV1bレプリコン系を使用して構造(I−Z)の抗ウイルス活性を評定した:
FASN阻害はHCV阻害と相関する
HCVレプリコン系を使用して、本開示の15の化合物(番号は表1中の化合物と関連する)の抗ウイルス活性を測定した。以下の発表された方法(Lohmannら(1999)Science 285(5424):110−113、Lohmannら(2001)J.Virol.75(3):1437−1449、およびQiら(2009)Antiviral Res.81(2):166−173)に従って、Huh7を使用してG418選択によりレプリコン細胞系統1b(HCV 1b/Luc−Neoレプリコン(ホタル遺伝子が組み込まれた1b Con1))を樹立した。合成遺伝子断片を使用してレプリコンを組み立てた。GT1b系統は、PV−EKTを有し、3つの適応変異E1202G(NS3)、T1280I(NS3)、K1846T(NS4B)を持ち、その主鎖はCon1である。培養培地は、以下のものであった:
a)10%FBS、G418(250μg/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)/ペニシリン(100U/mL)、L−グルタミン(100×)、NEAA(100×)を補充した、DMEM
b)以下のとおりの調製された培地:
i)500mL DMEM培地(Gibco、Cat#11960−077)
ii)57mLウシ胎仔血清(Gibco、Cat#16140−071)
iii)5.7mLペニシリン−ストレプトマイシン(Gibco、Cat#15140−122)
iv)5.7mL MEM非必須アミノ酸(Gibco、Cat#111140−050)
v)5.7mL L−グルタミン(Gibco、Cat#125030−081)
vi)574.1mL培地+2.87mL 50mg/mL G418[最終0.25mg/mL](Gibco、Cat#10131−027)
化合物をDMSOに溶解させて10mMストックを生じさせた、またはストックDMSO溶液からの化合物を使用した。DMSOを加えて384ウェルプレート(Echo検定(qualified)384ウェルPP(Labcyte Cat#P−05525))における二重反復でのアッセイのために化合物を希釈して10点の半対数(3.16倍)系列希釈物を生成した。この実験を異なる3日の日々に(on three different days)3回繰り返した。
FASN阻害剤は、直接作用型抗ウイルス剤に対する耐性を付与するHCV変異体に対する活性を保持する
C型肝炎の処置の際の主な難題の1つは、直接作用型抗ウイルス剤に応答して耐性が急速に発生することである。ウイルスが、必須のウイルス機能を支持する点変異体を生じさせるが、抗ウイルス剤を結合させないようにする場合に、典型的に、耐性が生ずる結果となる。3つのFASN阻害剤(化合物55、20および70)を、代表的抗ウイルス剤に対する耐性を付与するHCV変異体を阻害するそれらの能力について試験した。PVIRES−ルシフェラーゼUbi−Neo遺伝子を含有すると共に1つの適応変異(S2204I)を持つCon1主鎖に基づくGT1b構築物に、これらの各々の変異体を導入した。(Lohmannら(1999)Science 285(5424):110−113、Lohmannら(2001)J.Virol.75(3):1437−1449およびQiら(2009)Antiviral Res.81(2):166−173)。実施例3において記載した方法によって抗ウイルス活性を測定した。
併用療法に有用なFASN阻害剤
本実施例は、HCV GT1bレプリコン細胞系統に対する、IFN−α、リバビリン、化合物B、C、DおよびEとの併用での、構造(V−K)の化合物のin vitro抗ウイルス活性および細胞傷害性を記載するものである。
ウイルス:合成遺伝子断片を使用して、GT1bレプリコンプラスミドを組み立てた。これらのレプリコンゲノムは、PVIRES−ルシフェラーゼUbi−Neo遺伝子セグメントを含有し、および1つの適応変異(S2204I)を持ち、ならびにその主鎖はCon1である。レプリコンGT1b細胞系統は、下記の発表された方法によって樹立した。
●POD−810
●Topcount(PE)
●Envision(PE)
●Multidrop(Thermo)
方法:
単一化合物試験のための化合物プレートの調製:化合物を乾燥粉末として供給し、DMSO中で再構成して、ストック溶液を生成した。POD−810システムを使用して、96ウェルプレートでのアッセイ用の10点の半対数(3.16倍)系列希釈物を生成した。各化合物についての最高試験濃度を表8に列挙する。
%阻害=[1−((化合物−バックグラウンド)/(DMSO−バックグラウンド))×100]。
化合物の活性および細胞傷害性。EC50およびCC50値を下の表10に要約する。
表12に要約する化合物ペアのZ因子は、このアッセイの質がQC標準より良いことを示す。
抗腫瘍活性−多重化細胞傷害性アッセイ
RPMI1640、10%FBS、2mM L−アラニル−L−グルタミン、1mM ピルビン酸Naにおいて、または特殊培地において5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で細胞を成長させた。384ウェルプレートに細胞を播種し、5%CO2の加湿雰囲気下、37℃で細胞をインキュベートした。細胞播種の24時間後に化合物を添加した。同時に、時間ゼロ未処理細胞プレートを生成した。
POC=相対細胞カウント(化合物ウェル)/相対細胞カウント(ビヒクルウェル)×100
時間ゼロ未処理プレートを使用して、72時間アッセイ期間の間の倍加の数を決定する:72時間の間の倍加の数=LN[細胞数(72時間の終点)*細胞数(時間ゼロ)]/LN(2)。各バイオマーカーのアウトプットは、各ウェルにおける相対細胞カウントに正規化したビヒクルバックグラウンドに対する増加倍数である。
活性化カスパーゼ−3シグナルの>5倍増加は、アポトーシス応答を示す
有糸分裂:
ホスホ−ヒストン−3の>2倍増加は、有糸分裂遮断を示す
ホスホ−ヒストン−3の<2倍減少は、G1/S遮断を示す
Claims (40)
- 式(IX)の化合物:
(式中、
R1は、H、−CN、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、−O−(C3〜C5シクロアルキル)、−O−(C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル)であり、この場合、C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み、該シクロアルキルがヘテロ原子を含む場合、該環は4〜6員環であり;
R1がHでも−CNでもハロゲンでもないとき、それは、1つ以上のハロゲンで必要に応じて置換されており;
各R2は、独立して、水素、ハロゲンまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり;
R3は、H、−OH、またはハロゲンであり;
R21は、H、ハロゲン、C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキル、C3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み、該シクロアルキルがヘテロ原子を含む場合、該環は4〜6員環であり;
R22は、H、ハロゲン、またはC1〜C2アルキルであり;
R24は、H、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル、−(C1〜C4アルキル)t−OH、−(C1〜C4アルキル)t−Ot−(C3〜C5シクロアルキル)、または−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、この場合、tは、0または1であり;該C3〜C5シクロアルキルは、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み、該シクロアルキルがヘテロ原子を含む場合、該環は4〜6員環であり;
L1は、CR23またはNであり;
L2は、CHまたはNであり;
L1またはL2の少なくとも一方は、Nであり;
R23は、HまたはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルである)
またはその薬学的に許容され得る塩。 - R24が、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたは−(C1〜C4アルキル)t−O−(C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキル)であり、該tが、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- R24が、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルである、請求項2に記載の化合物。
- R24が、メチルである、請求項3に記載の化合物。
- L1とL2の両方がNである、請求項1に記載の化合物。
- R21が、ハロゲン、C1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、該C3〜C5シクロアルキルが、酸素または窒素ヘテロ原子を必要に応じて含み、該シクロアルキルがヘテロ原子を含む場合、該環は4〜6員環である、請求項1に記載の化合物。
- R21が、C3〜C5シクロアルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R21が、シクロブチルである、請求項7に記載の化合物。
- R22が、H、メチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R22が、メチルである、請求項9に記載の化合物。
- R3が、Hまたはハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R3が、Hである、請求項11に記載の化合物。
- 各R2は、Hである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、ハロゲン、−CNまたはC1〜C2ハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、−CNである、請求項14に記載の化合物。
- R21が、C1〜C2アルキルまたはC3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R21が、C3〜C5シクロアルキルであり、R22が、C1〜C2アルキルである、請求項16に記載の化合物。
- R24が、C1〜C2アルキルである、請求項17に記載の化合物。
- R1が、−CNであり、各R2が、Hであり、R3が、HまたはFであり、R21が、C3〜C4シクロアルキルであり、R22が、メチルであり、L1およびL2が、Nであり、R24が、メチル、エチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、または2−メトキシエチルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容され得るキャリア、賦形剤または希釈剤とを含む薬学的組成物。
- 被験体におけるウイルス感染症を処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記ウイルス感染症が、C型肝炎感染症を含む、請求項23に記載の組成物。
- 被験体における脂肪酸シンターゼ機能の調節不全(disregulation)を特徴とする状態を処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 被験体におけるがんを処置するための組成物であって、請求項1に記載の化合物を含む、組成物。
- 前記がんが、卵巣、乳房、肺、甲状腺、リンパ節、腎臓、尿管、膀胱、卵巣、精巣、前立腺、骨、骨格筋、骨髄、胃、食道、小腸、結腸、直腸、膵臓、肝臓、平滑筋、脳、脊髄、神経、耳、眼、鼻咽頭、中咽頭、唾液腺または心臓組織のリストより選択される、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、乳がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、肺がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、卵巣がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、前立腺がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、結腸がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、直腸がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、甲状腺がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、リンパ節がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、食道がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、鼻咽頭がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、中咽頭がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、唾液腺がんである、請求項26に記載の組成物。
- 前記がんが、脳がんである、請求項26に記載の組成物。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161450482P | 2011-03-08 | 2011-03-08 | |
US201161450561P | 2011-03-08 | 2011-03-08 | |
US61/450,482 | 2011-03-08 | ||
US61/450,561 | 2011-03-08 | ||
US201161508611P | 2011-07-16 | 2011-07-16 | |
US61/508,611 | 2011-07-16 | ||
US201261585642P | 2012-01-11 | 2012-01-11 | |
US61/585,642 | 2012-01-11 | ||
PCT/US2012/028309 WO2012122391A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-03-08 | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
Related Child Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016018611A Division JP2016074742A (ja) | 2011-03-08 | 2016-02-03 | 脂質合成の複素環式モジュレーター |
JP2016018610A Division JP6061437B2 (ja) | 2011-03-08 | 2016-02-03 | 脂質合成の複素環式モジュレーター |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2014510727A JP2014510727A (ja) | 2014-05-01 |
JP2014510727A5 JP2014510727A5 (ja) | 2015-04-30 |
JP5973473B2 true JP5973473B2 (ja) | 2016-08-23 |
Family
ID=48221725
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013557870A Active JP5973473B2 (ja) | 2011-03-08 | 2012-03-08 | 脂質合成の複素環式モジュレーター |
JP2016018611A Pending JP2016074742A (ja) | 2011-03-08 | 2016-02-03 | 脂質合成の複素環式モジュレーター |
JP2016018610A Active JP6061437B2 (ja) | 2011-03-08 | 2016-02-03 | 脂質合成の複素環式モジュレーター |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016018611A Pending JP2016074742A (ja) | 2011-03-08 | 2016-02-03 | 脂質合成の複素環式モジュレーター |
JP2016018610A Active JP6061437B2 (ja) | 2011-03-08 | 2016-02-03 | 脂質合成の複素環式モジュレーター |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP2683244B1 (ja) |
JP (3) | JP5973473B2 (ja) |
KR (2) | KR101930106B1 (ja) |
CN (2) | CN105001225B (ja) |
AU (1) | AU2012225390B2 (ja) |
BR (3) | BR122015005122B1 (ja) |
CA (1) | CA2829082C (ja) |
DK (1) | DK2683244T3 (ja) |
EA (1) | EA031193B1 (ja) |
ES (2) | ES2624131T3 (ja) |
HK (1) | HK1216310A1 (ja) |
HR (1) | HRP20170500T1 (ja) |
HU (1) | HUE032459T2 (ja) |
IL (2) | IL228276A (ja) |
LT (1) | LT2683244T (ja) |
MX (2) | MX369388B (ja) |
PL (1) | PL2683244T3 (ja) |
PT (1) | PT2683244T (ja) |
SI (1) | SI2683244T1 (ja) |
WO (1) | WO2012122391A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201306655B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015522036A (ja) * | 2012-07-03 | 2015-08-03 | 3−ブイ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド3−V Biosciences,Inc. | 脂質合成の複素環モジュレーター |
CN108456005B (zh) * | 2018-04-20 | 2021-04-27 | 郑州大学 | 石墨抗氧化涂层 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9624173B2 (en) | 2011-03-08 | 2017-04-18 | 3-V Biosciences, Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
TWI522348B (zh) | 2011-03-08 | 2016-02-21 | 3 V生物科技公司 | 脂質合成之雜環調節劑 |
US20170119786A1 (en) | 2011-03-08 | 2017-05-04 | 3-V Biosciences, Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
AR092211A1 (es) * | 2012-09-24 | 2015-04-08 | Merck Patent Ges Mit Beschränkter Haftung | Derivados de hidropirrolopirrol |
KR101942151B1 (ko) | 2012-12-27 | 2019-01-24 | 드렉셀유니버시티 | Hbv 감염에 대한 항바이러스 물질 |
EP2956438B1 (fr) * | 2013-02-14 | 2017-03-22 | Galderma Research & Development | Procede de synthese de 4-piperidin-4-yl-benzene-1,3-diol et de ses sels et compose 4-(2,4-dihydroxy-phenyl)-4-hydroxy-piperidine-1-carboxylate de tert-butyle |
CA2898107A1 (en) * | 2013-03-06 | 2014-09-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Antiviral compounds |
PT2968316T (pt) | 2013-03-13 | 2019-10-29 | Forma Therapeutics Inc | Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenilfenil)carbonil]piperazin-1-il}etano-1-ona e compostos relacionados como inibidores da sintase de ácidos gordos (fasn) para o tratamento do cancro |
US10226449B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-03-12 | 3-V Biosciences, Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis and combinations thereof |
KR102335142B1 (ko) * | 2014-01-07 | 2021-12-06 | 새지메트 바이오사이언시스, 인코포레이티드 | 암 및 바이러스 감염에 대해서 사용하기 위한 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 |
CN104774204A (zh) * | 2014-01-15 | 2015-07-15 | 鲁南贝特制药有限公司 | 一种制备奈韦拉平及其中间体的方法 |
WO2015199206A1 (ja) * | 2014-06-27 | 2015-12-30 | 塩野義製薬株式会社 | Trpv4阻害活性を有する6員環誘導体 |
JP6691909B2 (ja) | 2014-08-15 | 2020-05-13 | サギメット バイオサイエンシーズ インコーポレイテッド | 薬物耐性癌の治療で用いるための脂肪酸シンターゼ阻害剤 |
EP3277675B1 (en) * | 2015-03-19 | 2022-01-19 | Sagimet Biosciences Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
CN105175277B (zh) * | 2015-05-18 | 2018-04-03 | 中山大学肿瘤防治中心 | 一种3‑磷酸甘油醛脱氢酶的抑制剂及其制备方法和应用 |
US9902696B2 (en) | 2015-06-18 | 2018-02-27 | Cephalon, Inc. | 1,4-substituted piperidine derivatives |
US10919875B2 (en) | 2015-06-18 | 2021-02-16 | 89Bio Ltd | Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives |
WO2017037684A1 (en) * | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Poli Md S.R.L. | Composition and medical device comprising acetylsalicylic acid for the treatment of human papilloma virus skin infections |
AU2017356214B2 (en) * | 2016-11-11 | 2023-11-23 | Sagimet Biosciences Inc. | Heterocyclic modulators of lipid synthesis |
CN107043347B (zh) * | 2016-11-18 | 2019-07-02 | 泰州禾益新材料科技有限公司 | 一种阿加曲班中间体(2r,4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法 |
CN109212056B (zh) * | 2018-08-19 | 2021-05-07 | 丁立平 | 一种测定水源水中三种痕量单卤代甲基苯甲酸的气相色谱-质谱联用法 |
TWI767148B (zh) | 2018-10-10 | 2022-06-11 | 美商弗瑪治療公司 | 抑制脂肪酸合成酶(fasn) |
CN113382633A (zh) | 2018-10-29 | 2021-09-10 | 福马治疗股份有限公司 | (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式 |
AU2021271330A1 (en) * | 2020-05-14 | 2022-12-15 | Palani Llc | A fatty acid based composition for treatment and/or prevention of enveloped-virus related infections |
CN114469945A (zh) * | 2020-10-28 | 2022-05-13 | 歌礼生物科技(杭州)有限公司 | 脂肪酸合酶抑制剂的用途和药物组合物 |
CN113584044A (zh) * | 2021-08-28 | 2021-11-02 | 青岛农业大学 | 一种牙鲆socs3基因及其真核表达载体、表达系统和异源表达方法 |
WO2024069574A1 (en) * | 2022-10-01 | 2024-04-04 | Assia Chemical Industries Ltd. | Solid state forms of denifanstat |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3625214A (en) | 1970-05-18 | 1971-12-07 | Alza Corp | Drug-delivery device |
US4906474A (en) | 1983-03-22 | 1990-03-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Bioerodible polyanhydrides for controlled drug delivery |
US4789734A (en) | 1985-08-06 | 1988-12-06 | La Jolla Cancer Research Foundation | Vitronectin specific cell receptor derived from mammalian mesenchymal tissue |
US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
WO1988001213A1 (en) | 1986-08-18 | 1988-02-25 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents |
US5075109A (en) | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
US5811128A (en) | 1986-10-24 | 1998-09-22 | Southern Research Institute | Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor |
US4992445A (en) | 1987-06-12 | 1991-02-12 | American Cyanamid Co. | Transdermal delivery of pharmaceuticals |
US5001139A (en) | 1987-06-12 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Enchancers for the transdermal flux of nivadipine |
US4897268A (en) | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
US5766573A (en) | 1988-12-06 | 1998-06-16 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
US5190029A (en) | 1991-02-14 | 1993-03-02 | Virginia Commonwealth University | Formulation for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
US5376359A (en) | 1992-07-07 | 1994-12-27 | Glaxo, Inc. | Method of stabilizing aerosol formulations |
US5928647A (en) | 1993-01-11 | 1999-07-27 | Dana-Farber Cancer Institute | Inducing cytotoxic T lymphocyte responses |
KR101363278B1 (ko) * | 2005-06-27 | 2014-02-21 | 엑셀리시스 페이턴트 컴퍼니 엘엘씨 | 이미다졸계 lxr 변조제 |
PL1959951T3 (pl) * | 2005-12-01 | 2010-06-30 | Hoffmann La Roche | Heteroarylo-podstawione pochodne piperydyny jako inhibitory l-cpt1 |
CN101534836B (zh) * | 2006-09-05 | 2011-09-28 | 彼帕科学公司 | Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途 |
WO2008059214A1 (en) * | 2006-11-13 | 2008-05-22 | Astrazeneca Ab | Bisamlde derivatives and use thereof as fatty acid synthase inhibitors |
TW200833663A (en) * | 2006-12-21 | 2008-08-16 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
WO2008075077A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Piperidine derivatives for the treatment of obesity |
TW200831092A (en) | 2006-12-21 | 2008-08-01 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
2012
- 2012-03-08 CN CN201510354353.6A patent/CN105001225B/zh active Active
- 2012-03-08 HU HUE12754969A patent/HUE032459T2/en unknown
- 2012-03-08 ES ES12754969.9T patent/ES2624131T3/es active Active
- 2012-03-08 SI SI201230912A patent/SI2683244T1/sl unknown
- 2012-03-08 DK DK12754969.9T patent/DK2683244T3/en active
- 2012-03-08 BR BR122015005122-3A patent/BR122015005122B1/pt active IP Right Grant
- 2012-03-08 ES ES17153778T patent/ES2883274T3/es active Active
- 2012-03-08 MX MX2016009579A patent/MX369388B/es unknown
- 2012-03-08 KR KR1020137026499A patent/KR101930106B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-08 AU AU2012225390A patent/AU2012225390B2/en active Active
- 2012-03-08 EA EA201391290A patent/EA031193B1/ru unknown
- 2012-03-08 CA CA2829082A patent/CA2829082C/en active Active
- 2012-03-08 MX MX2013010170A patent/MX342287B/es active IP Right Grant
- 2012-03-08 LT LTEP12754969.9T patent/LT2683244T/lt unknown
- 2012-03-08 CN CN201280020832.9A patent/CN103561576B/zh active Active
- 2012-03-08 PL PL12754969T patent/PL2683244T3/pl unknown
- 2012-03-08 EP EP12754969.9A patent/EP2683244B1/en active Active
- 2012-03-08 WO PCT/US2012/028309 patent/WO2012122391A1/en active Application Filing
- 2012-03-08 KR KR1020187017297A patent/KR101968058B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-08 EP EP17153778.0A patent/EP3190108B1/en active Active
- 2012-03-08 BR BR112013022761A patent/BR112013022761B8/pt active IP Right Grant
- 2012-03-08 PT PT127549699T patent/PT2683244T/pt unknown
- 2012-03-08 JP JP2013557870A patent/JP5973473B2/ja active Active
- 2012-03-08 BR BR122015005121-5A patent/BR122015005121B1/pt active IP Right Grant
-
2013
- 2013-09-03 IL IL228276A patent/IL228276A/en active IP Right Grant
- 2013-09-04 ZA ZA2013/06655A patent/ZA201306655B/en unknown
-
2016
- 2016-02-03 JP JP2016018611A patent/JP2016074742A/ja active Pending
- 2016-02-03 JP JP2016018610A patent/JP6061437B2/ja active Active
- 2016-04-11 HK HK16104111.8A patent/HK1216310A1/zh unknown
- 2016-09-13 IL IL247804A patent/IL247804B/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-03-28 HR HRP20170500TT patent/HRP20170500T1/hr unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2015522036A (ja) * | 2012-07-03 | 2015-08-03 | 3−ブイ・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド3−V Biosciences,Inc. | 脂質合成の複素環モジュレーター |
CN108456005B (zh) * | 2018-04-20 | 2021-04-27 | 郑州大学 | 石墨抗氧化涂层 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6061437B2 (ja) | 脂質合成の複素環式モジュレーター | |
TWI522348B (zh) | 脂質合成之雜環調節劑 | |
US11622968B2 (en) | Heterocyclic modulators of lipid synthesis | |
KR102644934B1 (ko) | 지질 합성의 헤테로사이클릭 조절인자 | |
JP6758314B2 (ja) | 脂質合成の複素環式調節因子 | |
RU2774758C2 (ru) | Гетероциклические модуляторы синтеза липидов |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150306 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20150306 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20151008 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20151104 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160203 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160620 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20160714 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5973473 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
S533 | Written request for registration of change of name |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313533 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |