BR122015005121B1 - Compostos moduladores heterocíclicos de síntese de lipídios, composição farmacêutica que compreende os mesmos, bem como usos dos ditos compostos para tratar uma infecção viral, uma condição que tem como uma característica a desregulação de uma função de ácido graxo sintase e câncer - Google Patents

Compostos moduladores heterocíclicos de síntese de lipídios, composição farmacêutica que compreende os mesmos, bem como usos dos ditos compostos para tratar uma infecção viral, uma condição que tem como uma característica a desregulação de uma função de ácido graxo sintase e câncer Download PDF

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Robert S. Mcdowell
Russell Johnson
Hanbiao Yang
Marc Evanchik
Cristiana A. Zaharia
Haiying Cai
Lily W. Hu
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Abstract

COMPOSTOS MODULADORES HETEROCÍCLICOS DE SÍNTESE DE LIPÍDIOS, SUAS COMPOSIÇÕES E USOS São fornecidos compostos que são moduladores de síntese de ácido graxo. Os compostos podem ser usados para tratar distúrbios caracterizados pela desregulação da função de sintase de ácido graxo por modulação da função e/ou da via de sintase de ácido graxo. Métodos são fornecidos para tratar tais distúrbios incluindo infecções virais, tais como infecção por hepatite C, câncer e distúrbios metabólicos.

Description

[001]Pedido dividido do BR 11 2013 022761 3, depositado em 08/03/2012
PEDIDOS RELACIONADOS
[002]Este pedido reivindica o benefício do Pedido U.S. depositado anteriormente N° 61/450,561 depositado em 8 de Março de 2011; Pedido U.S. N° 61/508,611 depositado em 16 de Julho de 2011 e Pedido U.S. N° 61/585,642 depositado em 11 de Janeiro de 2012, cada um dos quais é aqui incorporado por referência em sua totalidade para todos os fins.
CAMPO
[003]A presente descrição refere-se genericamente aos moduladores heterocíclicos de síntese de lipídeos e os métodos de uso dos mesmos. Os presentes moduladores heterocíclicos de síntese de lípidios podem ser utilizados para o tratamento de desordens caracterizadas por desregulação na função de ácido graxo sintase em um indivíduo através da modulação da via de ácido graxo sintase e/ou a função de ácido graxo sintase.
FUNDAMENTOS
[004]A doença viral é uma preocupação de saúde significativa que ameaça grandes segmentos das populações humanas. Algumas das características relacionadas com a infecção viral que são motivo de preocupação para os profissionais de saúde incluem a sua natureza altamente contagiosa (por exemplo, HIV, SARS, etc.) e alta mutabilidade. Alguns vírus também são oncogênicos (tais como, HPV, EBV e HBV). Embora os vírus estejam estruturalmente entre os mais simples dos organismos ,os mesmos são considerados estar entre os mais difíceis de controlar e representar um desafio formidável para o medicamento antiviral R & D.
[005]Até agora, tem havido algumas drogas antivirais utilizadas em pacientes, tais como a Amantadina e Oseltamivir para influenza, Aciclovir para infecções relacionadas aHSV, Ganciclovir para a infecção por CMV, e vários agentes, incluindo drogas co-formuladas (Efavirenz, emtricitabina e tonfovir disoproxil fumarato) para tratamentos de AIDS. Essas drogas possuem uma variedade de efeitos colaterais imunológicos e metabólicos, neurológicosindesejáveis. Portanto, o desenvolvimento de uma nova terapia antiviral tornou-se um grande foco de pesquisa e desenvolvimento médico e farmacêutico.
[006]A infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) é um grave problema de saúde. Estima-se que 170 milhões de pessoas em todo o mundo estão cronicamente infectadas com o HCV. Infecção por HCV pode levar à hepatite crônica, cirrose, insuficiência hepática e carcinoma hepatocelular. A infecção por HCV crônica é, portanto, a principal causa mundial de mortalidade prematura relacionada com o fígado.
[007]O presente padrão de regime de tratamento de cuidado para a infecção por HCV envolve terapia de combinação com interferon-alfa e ribavirina, muitas vezes com a adição de um inibidor de protease de ação direta (Telaprevir e Boceprevir). O tratamento é complicado e algumas vezes tem efeitos colaterais graves e debilitantes. Por esta razão, muitos pacientes não são tratados nas primeiras fases da doença. Além disso, algumas populações de pacientes não respondem ao tratamento duradouro. São urgentemente necessários novos e eficazes métodos de tratamento da infecção por HCV.
[008]As pesquisas terapêuticas dominantes que são atualmente empregadas para o tratamento do câncer incluem a remoção cirúrgica dos tumores primários, a irradiação do tumor, e aplicação parentérica de agentes citotóxicos anti-mitóticos. Infelizmente, apenas uma seção transversal relativamente pequena de pacientes com câncer tem tumores que são "viciados" a uma via específica, e pode, portanto, ser tratada com novos agentes alvo. O domínio contínuo destas terapias estabelecidas longas é espelhado pela falta de melhora nas taxas de sobrevivência para a maioria dos tipos de câncer. Além disso, para o sucesso clínico limitado, efeitos colaterais devastadores acompanham terapias clássicas. Tanto a radiação e terapias com base em citotóxico resultam na destruição de células hematopoiéticas que se dividem rapidamente e epiteliais intestinais levando à função imune comprometida, anemia, e na absorção denutriente comprometida. A intervenção cirúrgica, muitas vezes, resulta em uma liberação de células tumorais para os sistemas de circulação ou linfa a partir dos quaisos tumores metastáticos podem ser posteriormente estabelecidos. São necessários métodos melhorados para o tratamento do câncer.
SUMÁRIO
[009]A presente descrição aborda as deficiências de tratamentos antivirais e anticancerígenos, fornecendo novos moduladores heterocíclicos de síntese de lipídeos tendo atividades antivirais e anticâncerígenas melhoradas.
[0010]Em vários aspectos, a presente descrição proporciona compostos de Estrutura (I) :
Figure img0001
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X , Y e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C1-6 alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; A é CH ou N; Rié hidrogênio, ciano, halo, Ci-ealquil, Ci-6alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Rl3)(Rl4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R2oé hidrogênio ou Ci-βalquil, Ci-6alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9Rio), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R2o, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R11 é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R2o, R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou Riie Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Ri2 é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou Riie Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9 Rio, Ri3, e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -(RisRie), ou -S(=O)2R2o; Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; Ri7 e Ri8 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcionalmente ligar juntos para formar uma ligação; n é i ou 2; e m é o ou i.
[0011]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (II):
Figure img0002
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidro-gênio ou C1-6 alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; L e D são, cada um, independentemente C ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R20; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil, ou R2e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9Ri0), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Riié hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou Rii e Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Ri2é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou Rii e Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9 R10, R13, e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; Ri7 e Ri8 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcionalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; n é i ou 2; e m é 0 ou i.
[0012]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (III):
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidro-gênio ou Ci-6 alquil e R' é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou está ausente; Q é C ou N; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou se Q é N então R3 está ausente; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9Rio), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Riié hidrogênio, halo, ciano, Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Ri2 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6alquil, Ci-6alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são li-gados juntos para formar um heteroaril; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R5, R6, R7, R8, R9 Ri0, Ri3, e Ri4são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, - N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; Ri7 e Ri8 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcionalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; Ri9é aril, heteroaril, cicloalquil, ou heterociclil; n é 0, i ou 2; e m é 0 ou i.
[0013]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estruturas (IV-A), (IV-B), ou (IV-C):
Figure img0004
Figure img0005
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1, L2, L3, L4, e A são, cada um, independentemente CH ou N; Rié hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2O; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; R23 é hidrogênio, -N(Ri3)(Ri4), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, está ausente se Li for N, ou R23 e R24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil; R24 é hidrogênio, -N(Ri3)(Ri4), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi,-(Ci-6 alcó- xi)(heterociclil), heterociclil, ou R23 e R24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil; R26 é hidrogênio, heteroaril, heterocicil, -N(Ri3)(Ri4), ou -S(=O)2R20; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; R25é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[0014]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (V):
Figure img0006
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L7 é N ou O, em que R30está ausente se L7 for O; A é CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)q(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3 é halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; R29 e R30são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, hidroxialquil, heteroaril, heterociclil, -N(Ri5Ri6), -C(=O)R46, -R48C(=O)R47, ou R29 e R30 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil, em que R30 está ausente se L7 for O; R46 e R47 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; R48 é alquil ou está ausente; R3i é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e v é 0 ou i.
[0015]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estruturas (VI-A) ou (VI-B):
Figure img0007
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Li3, Li4, Li5, e A são, cada um, independentemente CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi,-C(=O)N(Ri3)(Ri4), -(CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3-OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3 é halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; R34 é hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, cicloalquil, hidroxil, hidroxialquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou -N(Ri5Ri6); R35é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R36é hidrogênio, Ci-6alquil, Ci-6alcóxi, -N(Ri5Ri6), heterociclil, ou heteroaril; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; e R15 e R16são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 alcó- xi, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[0016]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (VI-J):
Figure img0008
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C5 cicloalquil), -O-(C1-C4alquil reto ou ramificado) em que: o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogê-nio; e quando R1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou C1-C4alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; R22 é H, halogênio, ou C1-C2 alquil; R35 é -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 ou S(O)2R351; e R351 é C1-C6 alquil reto ou ramificado, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril.
[0017]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R3 é H ou halogênio.
[0018]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é halogênio, -CN ou C1-C2 haloalquil.
[0019]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22 é C1-C2alquil.
[0020]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R21 é ciclobutil e R22 é C1- C2alquil.
[0021]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R21 é ciclobutil.
[0022]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R3 é H ou F.
[0023]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é -CN.
[0024]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é -CF3.
[0025]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22 é H, metil ou etil.
[0026]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22 é H.
[0027]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22é metil.
[0028]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R35 é -C(O)-NHR351.
[0029]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é isopropil, isobutil, (R)- 3-tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)- (tetrahidrofuran-2-il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il.
[0030]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é (R)-(tetrahidrofuran-2- il)metil ou (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metil.
[0031]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1é-CN, cada R2 é hidrogênio, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é H, R35 é -C(O)-NHR351, onde R351 é isopropil, isobutil, (R)-3-tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran- 2-il)metil, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro- 2H-piran-3-il.
[0032]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R35 é -C(O)-O- R351.
[0033]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é isopropil, isobutil, (R)- 3-tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)- (tetrahidrofuran-2-il)metil, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il.
[0034]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4cicloalquil, R22 é H, R35 é -C(O)-O-R351, onde R351 é isopropil, isobutil, (R)-3-tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran- 3-il.
[0035]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é (R)-3-tetrahidrofuranil ou (S)-3-tetrahidrofuranil.
[0036]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), compostos têm uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Figure img0009
[0037]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (VII-A) ou (VII-B):
Figure img0010
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L16 é C ou N, em que R41 está ausente se L16for N; L17, L18, e A são, cada um, independentemente CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; R40, R42, e R43 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, -C(=O)R, hidroxialquil, hidroxil, -N(Ri3Ri4), ou R4i e R42 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil; R4i é hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, -C(=O)R, hidroxialquil, hidroxil, -N(Ri3Ri4), R4i está ausente se Li6 for N, ou R4i e R42 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heteroci- clil; R é hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; R39 é hidrogênio, C1-6 alquil, ou C1-6 alcóxi; R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[0038]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (VIII-A), (VIII-B), ou (VIII-C):
Figure img0011
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Li9 e A são, cada um, independentemente CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C1-6 al- quil, C1-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; R39 é hidrogênio, C1-6 alquil, ou C1-6 alcóxi; R44 e R45 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, cicloalquil, hidroxialquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, -S(=O)2R20, - C(=O)R, ou -N(Ri3Ri4); e Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[0039]Em vários aspectos, compostos de Estrutura IX são fornecidos:
Figure img0012
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri é H, -CN, halogênio, Ci-C4 alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C5 cicloalquil), -O-(Ci-C4 alquil reto ou ramificado) em que: C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitro-gênio; e quando Rinão for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou Ci-C4 alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH, ou halogênio; R2i é H, halogênio, Ci-C4 alquil reto ou ramificado, C3-C5 cicloalquil, em que o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; R22 é H, halogênio, ou Ci-C2 alquil; R24 é H, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -(C1-C4 alquil)t-OH, -(C1-C4 alquil)t-Ot- (C3-C5 cicloalquil), ou -(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: t é 0 ou 1; o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; L1 é CR23 ou N; L2 é CH ou N; pelo menos um de L1 ou L2 é N; e R23 é H ou C1-C4alquil reto ou ramificado.
[0040]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R24 é C1-C4 alquil reto ou ramifi-cado ou-(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado), em que t é 0 ou 1.
[0041]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, C3-C5 cicloalquil, em que o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio, -S(O)u-(Ci-C4 alquil reto ou ramificado), em que u é 0 ou 2, ou -S(O)u-(C3-C5Cicloalquil) em que u é 0 ou 2; Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R3 é H ou halogênio.
[0042]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é halogênio, -CN ou Ci- C2haloalquil.
[0043]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), ambos L1 e L2são N.
[0044]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é C1-C2 alquil ou C3-C5 ci- cloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
[0045]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é C3-C5 cicloalquil e R22 é C1-C2alquil.
[0046]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R24 é -(C1-C2 alquil)t-O-(C1-C2 alquil) em que t é 0 ou 1.
[0047]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é C3-C5 cicloalquil, R22 é C1- C2 alquil e R24 é C1-C2alquil.
[0048]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é ciclobutil, R22 é C1-C2 al- quil e R24 é C1-C2 alquil.
[0049]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é ciclobutil.
[0050]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R3 é H ou F.
[0051]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1é -CN.
[0052]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é -CF3.
[0053]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22 é H, metil ou etil.
[0054]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22 é H.
[0055]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22 é metil.
[0056]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 e L2são N, e R24 é metil, etil, hidroximetil, metoximetil,2-metoxietil.
[0057]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 e L2sãoN, e R24 é metóxi ou etóxi.
[0058]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 é CH, L2 é N, e R24 é metil, etil, hidroxi- metil, metoximetil, ou 2-metoxietil.
[0059]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 é N, L2 é CH, e R24 é metil, etil, hidroxi- metil, metoximetil, ou 2-metoxietil.
[0060]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), compostos têm uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Figure img0013
[0061 ]Em vários aspectos, compostos de Estrutura X são fornecidos:
Figure img0014
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C3cicloalquil), -O-(C1-C4alquil reto ou ramificado) em que: o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; e quando R1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente subs-tituído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH ou halogênio; L3 é C(R60)2, O ou NR50; cada R60 é independentemente H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 cicloalquil), -O-(C1- C4 alquil reto ou ramificado), ou -C(O)-N(R601)2em que: t é 0 ou 1, e o C3-C5cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitro- gênio; cada R50 é independentemente H,-C(O)-Ot-(Ci-C4 alquil reto ou ramificado), -C(O)-Ot-(C3-C5 alquil cíclico),-C3-C5 alquil cíclico opcionalmente contendo um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio, -C(O)-N(R50i)2, Ci-C4 alquil reto ou ramificado em que: t é 0 ou i, e o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; n é i, 2 ou 3; m é i ou 2; R2i é H, halogênio, Ci-C4 alquil reto ou ramificado, C3-C5 cicloalquil em que oC3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; R22 é H, halogênio, Ci-C2 alquil; cada R26 é independentemente -OH, -CN, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -(Ci-C4 alquil)t-Ot -(C3-C5 cicloalquil), -(Ci-C4 alquil)t-O-(Ci-C4 alquil reto ou ramificado),-C(O)-Ot-(C1-C4 alquil), ou -C(O)-N(R501)2 em que: t é 0 ou 1, e o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; s é 0, 1 ou 2; cada R601 e R501 é independentemente H ou C1-C4 alquil reto ou ramificado; e em que dois de R26, R60, R50, R501 e R601 opcionalmente ligados para formar um anel, em que os dois de R26, R60, R50, R501 e R601podem ser dois R26, dois R60, dois R50, dois R501 ou dois R601.
[0062]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R21 é halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado ou C3-C5 cicloalquil.
[0063]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R3 é H ou halogênio.
[0064]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN ou C1-C2 haloalquil.
[0065]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R3 é H ou F.
[0066]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN.
[0067]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CF3.
[0068]Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 1.
[0069]Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2.
[0070]Em alguns aspectos de Estrutura (X), m é 1.
[0071]Em alguns aspectos de Estrutura (X), m é 2.
[0072]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R21 é C1-C2 alquil ou C3-C5 ci- cloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
[0073]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R21 é C3-C5 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
[0074]Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2, m é 1, L3 é -N-C(O)-O- (C1-C2 alquil).
[0075]Em alguns aspectos de Estrutura (X), L3 é NR50; R50 é C1-C2 alquil; R21 é ciclobutil; R22 é H ou metil; R3 é H; R1é -CN; m é 2 e n é 1 ou 2.
[0076]Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2, m é 1, L3 é O e s é 0.
[0077]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R22 é H, metil ou etil.
[0078]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R22 é metil.
[0079]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R22 é H.
[0080]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, n é 2 e L3 é NR50 onde R50 é metil ou etil.
[0081]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4cicloalquil, R22 é metil, n é 2 e L3 é O.
[0082]Em alguns aspectos de Estrutura (X), o composto tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Figure img0015
[0083]Em vários aspectos, compostos de Estrutura (XI) são fornecidos:
Figure img0016
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C5cicloalquil), - O-(C1-C4alquil reto ou ramificado) em que: o C3-C5cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitro-gênio; e quando R1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou C1-C4alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; R22 é H, halogênio, C1-C2alquil; e R351 é C1-C2alquil ou C2-O-(C1 ou C2 alquil).
[0084]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R3 é H ou halogênio.
[0085]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R1 é halogênio, -CN ou Ci- C2haloalquil.
[0086]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R21 é C3-C4cicloalquil e R22 é C1-C2alquil.
[0087]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R21 é ciclobutil e R22 é C1- C2alquil.
[0088]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R21 é ciclobutil.
[0089]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R3 é H ou F.
[0090]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R1é -CN.
[0091]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R1 é -CF3.
[0092]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R22 é H, metil ou etil.
[0093]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R22 é H.
[0094]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R22 é metil.
[0095]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é ciclobutil, R22 é metil e R351 é metil ou etil.
[0096]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), o composto tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Figure img0017
[0097]Em vários aspectos, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas que compreendem qualquer um dos compostos de Estruturas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) ou (XI) e um veículo, excipiente, ou diluente far- maceuticamente aceitável.
[0098]Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos de tratar uma condição caracterizada pela desregulação de uma função de ácido graxo sin- tase em um indivíduo, o método que compreende administrar ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de qualquer uma das Estruturas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) ou (XI). Em vários aspectos, a condição caracterizada pela desregulação da função de ácido graxo sin- tase é uma infecção viral ou câncer. Em vários aspectos, a infecção viral é tratada usando um composto de qualquer uma das Estruturas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) ou (XI) em combinação com um ou mais tratamentos antivirais adicionais. Em vários aspectos, o câncer é tratado usando um composto de qualquer uma das Estruturas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X) ou (XI) em combinação com um ou mais tratamentos de câncer adicionais. Em vários aspectos, a infecção viral é hepatite C.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0099]FIG. 1 ilustra uma relação entre inibição FASN e inibição HCV.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00100]A presente invenção refere-se a deficiências no tratamento de condi-ções caracterizadas pela desregulação da função FASN em um indivíduo, tais como infecção viral, câncer e desordens metabólicas, fornecendo novos moduladores he- terocíclicos de sínteses de lipídeo.
[00101]Em certos aspectos, a presente invenção fornece composições e mé-todos para o tratamento de infecções virais. Em geral, as composições e métodos para o tratamento de infecções virais são direcionados através de modulação da via de sínteses de ácido graxo. A via de sínteses de ácido graxo é envolvida na replica- ção de vírus nas células hospedeiras. A presente invenção engloba métodos para o tratamento de infecção viral, tais como infecções de hepatite C, infecções de febre amarela, e infecções de rinovírus humano, ou qualquer vírus que alveja a via de sínteses de ácido graxo.
[00102]Em certos aspectos, a presente invenção fornece composições e mé-todos para o tratamento de câncer. Ácido graxo sintase é responsável para conversão de malonil-CoA em ácidos graxos de cadeia longa, o qual é uma reação inicial em biossínteses de ácidos graxos. Ácido graxo sintase é superexpresso em muitas células de câncer. Sem estar ligado por qualquer teoria particular, o mesmo é uma hipótese de inibição de expressão de ácido graxo sintase ou a seletividade de atividade de ácido graxo sintase reprime a proliferação e induz morte celular de células de câncer, com pouca toxicidade através de células normais.
[00103]Além disso, a presente invenção fornece compostos e métodos para modular alvos de célula hospedeira que são alvejados por vírus. Tal modulação de alvos de célula hospedeira pode incluir ou ativação ou inibição de alvos de célula hospedeira. Consequentemente, compostos que modulam, por exemplo, inibem a atividade de uma proteína não-viral, por exemplo, uma proteína de célula hospedeira, por exemplo, componentes da via de sínteses de ácido graxo, podem ser usados como agentes farmacêuticos antivirais.
Definições
[00104]Porções químicas referidas como porções químicas univalentes (por exemplo, alquil, aril, etc.) também englobam estruturalmente porções multivalentes permissíveis, como entendido por aqueles versados na técnica. Por exemplo, enquanto uma porção “alquil” geralmente refere-se a um radical monovalente (por exemplo, CH3CH2-), em circunstâncias apropriadas uma porção “alquil” pode também se referir a um radical divalente (por exemplo, -CH2CH2-, que é equivalente a um grupo “alquileno”). Similarmente, mediante circunstâncias onde uma porção divalente é necessária, aqueles versados na técnica irão entender que o termo “aril” refere-se ao grupo arileno divalente correspondente.
[00105]Todos os átomos são entendidos para ter seus números de valências normais para formação da ligação (por exemplo, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, e 2, 4, ou 6 para S, dependendo do estado de oxidação dos átomos). Sobre ocasião, uma porção pode ser definida, por exemplo, como (A)aB, em que a é 0 ou 1. Em tais exemplos, quando a é 0, a porção é B e quando a é 1 a porção é AB.
[00106]Onde um substituinte pode variar no número de átomos ou grupos do mesmo tipo (por exemplo, grupos alquil podem ser C1, C2, C3, etc.), o número de átomos repetidos ou grupos pode ser representado por uma faixa (por exemplo, C1C6 alquil) a qual inclui cada uma e todo número na faixa e qualquer e todas as sub- faixas. Por exemplo, C1-C3 alquil inclui C1, C2, C3, C1-2, C1-3, e C2-3 alquil.
[00107]“Alcanoil” refere-se a um grupo carbonil com um grupo alquil inferior como um substituinte.
[00108]“Alquilamino” refere-se a um grupo amino substituído por um grupo alquil.
[00109]“Alcóxi” refere-se a um átomo de O substituído por um grupo alquil como definido aqui, por exemplo, metóxi [-OCH3, um Cialcóxi]. O termo “C1-6 alcóxi” engloba C1 alcóxi, C2 alcóxi, C3 alcóxi, C4 alcóxi, C5 alcóxi, C6 alcóxi, e qualquer sub- faixa do mesmo.
[00110]“Alcoxicarbonil” refere-se a um grupo carbonil com um grupo alcóxi como um substituinte.
[00111]“Alquil,” “alquenil,” e “alquinil” referem-se a grupos alifáticos de cadeia linear ou ramificada opcionalmente substituídos tendo de cerca de 1 a 30 átomos de carbono, ou de preferência de cerca de 1 a 15 átomos de carbono, ou mais de preferência de cerca de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquil incluem, sem limitação, metil, etil, propil, isopropil, butil, tert-butil, isobutil, pentil, hexil, vinil, allil, isobutenil, etinil, e propinil. O termo “heteroalquil” como usado aqui engloba um alquil com um ou mais heteroátomos.
[00112]“Alquileno” refere-se a um radival divalente opcionalmente substituído que é um fragmento de hidrocarboneto ramificado ou não-ramificado contendo o número específico de átomos de carbono, e tendo dois pontos de fixação. Um exemplo é propileno [-CH2CH2CH2-, um C3alquileno].
[00113]“Amino” refere-se ao grupo -NH2.
[00114]“Aril” refere-se aos grupos aromáticos opcionalmente substituídos que têm pelo menos um anel tendo um sistema de elétron pi conjugado e inclui grupos aril carbocíclicos, e biaril, todos dos quais podem ser opcionalmente substituídos. Grupos fenil e naftil são grupos aril carbocíclicos preferidos.
[00115]“Aralquil” ou “arilalquil” refere-se aos grupos aril alquil-substituídos. Exemplos de grupos aralquil incluem butilfenil, propilfenil, etilfenil, metilfenil, 3,5- dimetilfenil, tert-butilfenil.
[00116]“Carbamoil” como usado aqui engloba um grupo de estrutura
Figure img0018
em que RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12 alquil, C1 a C12 heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclo, aril, heteroaril, aralquil, alcóxi, alcoxicarbonil, alcanoil, carbamoil, sulfonil, sulfonato e sulfonamida.
[00117]“Carbonil” refere-se a um grupo de estrutura
Figure img0019
[00118]“Cicloalquil” refere-se a um anel opcionalmente substituído, o qual pode ser saturado ou insaturado e monocíclico, bicíclico, ou tricíclico formado inteiramente a partir de átomos de carbono. Um exemplo de um grupo cicloalquil é o grupo ciclopentenil (C5H7-), que é um grupo cicloalquil insaturado de cinco carbonos (C5).
[00119]“Heterociclo” refere-se a um sistema de anel cicloalquil de 5 a 7 membros opcionalmente substituído contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos, que pode ser o mesmo ou diferente, selecionado a partir de N, O ou S, e opcionalmente contendo uma ligação dupla.
[00120]“Halogênio” refere-se a um cloro, bromo, flúor ou radical de átomo de iodo. O termo “halogênio” também engloba o termo “halo” ou “haleto”.
[00121]“Heteroátomo” refere-se a um átomo de não-carbono, onde boro, ni-trogênio, oxigênio, enxofre e fósforo são heteroátomos preferidos, com nitrogênio, oxigênio e enxofre sendo heteroátomos particularmente preferidos nos compostos da presente invenção.
[00122]“Heteroaril” refere-se a grupos aril opcionalmente substituídos tendo de 1 a 9 átomos de carbono e o restante dos átomos é heteroátomo, e inclui aqueles sistemas heterocíclicos descritos em “Handbook of Chemistry e Phisics,” 49th edition, 1968, R. C. Weast, editor; The Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio. Ver par-ticularmente Section C, Rules for Naming Organic Compounds, B. Fundamental Het-erocyclic Systems. Heteroarils adequados incluem tienil, pirril, furil, piridil, pirimidil, pirazinil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, tiazolil, piranil, tetrazolil, pirrolil, pirrol- inil, piridazinil, triazolil, indolil, isoindolil, indolizinil, benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil, oxadiazolil, benzoxazolil, benzoxadiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, e similares.
[00123]Uma porção “opcionalmente substituída” pode ser substituída por um a quatro, ou de preferência por um a três, ou mais de preferência um ou dois substi- tuintes de não-hidrogênio. A menos que especificado de outra maneira, quando o substituinte é um carbono, o mesmo é selecionado a partir do grupo consistindo em - OH, -CN, -NO2, halogênio, C1 a C12 alquil, C1 a C12 heteroalquil, cicloalquil, heteroci- clo, aril, heteroaril, aralquil, alcóxi, alcoxicarbonil, alcanoil, carbamoil, sulfonil substituído, sulfonato, sulfonamida e amino, nenhum dos quais são ainda substituídos. A menos que especificado de outra maneira, quando o substituinte é um nitrogênio, o mesmo é selecionado a partir do grupo consistindo em C1 a C12 alquil, C1 a C12 hete- roalquil, cicloalquil, heterociclo, aril, heteroaril, aralquil, alcóxi, alcoxicarbonil, alca- noil, carbamoil, sulfonil, sulfonato e sulfonamida, nenhum dos quais são ainda substituídos.
[00124]O termo “sulfonamida” como usado aqui engloba um grupo tendo a
Figure img0020
estrutura em que RN é selecionado a partir do grupo consistindo em hidrogênio, -OH, C1 a C12 alquil, C1 a C12 heteroalquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclo, aril, heteroaril, aralquil, alcóxi, alcoxicarbonil, alcanoil, carbamoil, sulfonil substituído, sulfonato e sulfonamida.
[00125]O termo “sulfonato” como usado aqui engloba um grupo tendo a es trutura
Figure img0021
em que Rs é selecionado a partir do grupo consistindo em hidro gênio, C1-C10 alquil, C2-C10 alquenil, C2-C10 alquinil, C1-C10 alcanoil, ou C1-C10 alco- xicarbonil.
[00126]“Sulfonil” como usado aqui sozinho ou como parte de outro grupo refere-se a um grupo SO2. A porção SO2 é opcionalmente substituída.
[00127]Compostos da presente invenção podem existir como estereoisôme- ros, em que centros assimétricos ou quirais estão presentes. Estereoisômeros são nomeados (R) ou (S) dependendo da configuração dos substituintes em torno do átomo de carbono quiral. Os termos (R) e (S) usados aqui são configurações como definidas em IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., (1976), 45: 13-30, aqui incorporadas por referência. A presente invenção engloba vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e são especificamente incluídos dentro do escopo da presente invenção. Estereoisômeros incluem enanciômeros, diastereômeros, e misturas de enanciômeros ou diastereô- meros. Estereoisômeros individuais de compostos da presente invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente preferidos que contêm centros assimétricos ou quirais ou por preparação de misturas racêmi- cas seguidas pela resolução bem conhecida por aqueles versados na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) fixação de uma mistura de enanci- ômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura resultante de diastereômeros por recristalização ou cromatografia e liberação do produto opcionalmente puro a partir de separação auxiliar ou (2) direta da mistura de enanciômeros ópticos sobre colu- nas cromatográficas quirais.
[00128]Também, porções descritas aqui as quais existem em múltiplas formas tautoméricas incluem todas as tais formas englobadas por uma determinada estrutura tautomérica.
[00129]Átomos individuais nos compostos descritos podem ser qualquer isótopo daquele elemento. Por exemplo, hidrogênio pode estar na forma de deutério.
[00130]“Farmaceuticamente aceitável” significa aprovado ou aprovável por uma agência reguladora do governo do estado ou Federal ou listado na Farmaco- péia U.S. ou outra Farmacopéia geralmente reconhecida para uso em animais, e mais particularmente em seres humanos. O mesmo pode ser material que não é bio-logicamente ou de outra maneira indesejável, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar quaisquer efeitos biológicos indesejáveis ou interagir em uma maneira deletéria com qualquer um dos componentes da composição em que o mesmo é contido.
[00131]O termo “sal farmaceuticamente aceitável” de um composto significa um sal que é farmaceuticamente aceitável e que possui a atividade farmacológica desejada do composto de origem. Tais sais incluem, por exemplo, sais de adição ácidos e sais de adição bases.
[00132]“Sais de adição ácidos” de acordo com a presente invenção são for-mados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e similares; ou formados com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido propiônico, ácido hexanóico, ácido ciclopentano- propiônico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malônico, ácido succí- nico, ácido málico, ácido maléico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido 1,2-etanodissulfônico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido 2-naftalenossulfônico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptônico, 4,4’-metilenobis- (ácido 3-hidróxi-2-eno-1-carboxílixo), ácido 3-fenilpropiônico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido lauril sulfúrico, ácido glucônico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucônico, e similares.
[00133]“Sais de adição bases” de acordo com a presente invenção são for-mados quando um próton acídico presente no composto de origem ou é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon de metal alcalino-terroso, ou um íon de alumínio; ou coordenado com uma base orgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometami- na, N-metilglucamina, e similares. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, e similares. O mesmo deve ser entendido que uma referência a um sal farma- ceuticamente aceitável inclui as formas de adição de solvente ou formas de cristal das mesmas, particularmente solvatos ou polimorfos. Solvatos contêm ou quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas de um solvente, e são frequentemente formados durante o processo de cristalização. Hidratos são formados quando o solvente é água, ou alcoolatos são formados quando o solvente é álcool. Polimorfos incluem os arranjos de embalagem cristal diferentes da mesma composição elementar de um composto. Polimorfos geralmente têm padrões de difração de raio-X diferentes, espectros infravermelhos, pontos de fusão, densidade, dureza, forma de cristal, propriedades ópticas e elétricas, estabilidade, e solubilidade. Vários fatores, tais como o solvente de recristalização, taxa de cristalização, e temperatura de armazenamento podem causar uma forma de cristal única para dominar.
[00134]O termo “tratamento” inclui a administração dos compostos ou agentes da presente invenção a um indivíduo para prevenir ou retardar, aliviar, ou descansar ou inibir o desenvolvimento dos sintomas ou condições associadas com desordens associ-adas a ácido graxo sintase, por exemplo, crescimento de tumor associado com câncer. Um versado na técnica irá conhecer como usar os métodos padrão para determinar se um paciente está sofrendo de uma doença associada com atividade de ácido graxo sin- tase, por exemplo, examinando o paciente e determinando se o paciente está sofrendo de uma doença conhecida para ser associada com atividade de ácido graxo sintase ou ensaiando para níveis de ácido graxo sintase em plasma sanguíneo ou de tecido do indivíduo suspeito de sofrer de doença associada a ácido graxo sintase e comparando os níveis de ácido graxo sintase no plasma sanguíneo ou tecido do indivíduo suspeito de sofrer de uma doença associada a ácido graxo sintase, níveis de ácido graxo sintase no plasma sanguíneo ou de tecido de um indivíduo saudável. Níveis de securin aumen-tados são indicativos de doença. Consequentemente, a presente invenção fornece, inter alia, métodos de administrar um composto da presente invenção a um indivíduo e determinar atividade de ácido graxo sintase no indivíduo. Atividade de ácido graxo sintase no indivíduo pode ser determinada antes e/ou após administração do composto.
[00135]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade farmaceu- ticamente eficaz” significa a quantidade que, quando administrada a um indivíduo, produz efeitos para que a mesma seja administrada. Por exemplo, uma “quantidade terapeuticamente eficaz,” quando administrada a um indivíduo para inibir atividade de ácido graxo sintase, é suficiente para inibir atividade de ácido graxo sintase. Uma “quantidade terapeuticamente eficaz,” quando administrada a um indivíduo para tratar uma doença, é suficiente para realizar o tratamento para aquela doença.
[00136]Exceto quando notado, o termo “indivíduo” ou “paciente” é usado in-distintamente e refere-se a mamíferos, tais como pacientes humanos e primatas não-humanos, bem como animais experimentais tais como, coelhos, ratos e, camundongos, e outros animais. Consequentemente, o termo “indivíduo” ou “paciente” como usado aqui significa qualquer paciente mamífero ou indivíduo a que os compostos da invenção podem ser administrados. Em um aspecto exemplar da presente invenção, para identificar pacientes para tratamento de acordo com os métodos da invenção, métodos de pré-seleção aceitos são empregados para determinar os fatores de risco associados com uma doença ou condição alvo ou suspeita ou para determinar o status de uma doença ou condição existente em um indivíduo. Esses métodos de pré-seleção incluem, por exemplo, trabalhos convencionais para determinar os fatores de risco que são associados com a doença ou condição alvo ou suspeita. Esses e outros métodos de rotina permitem que o clínico selecione os pacientes em necessidade de terapia usando os métodos e formulações da presente invenção.
Moduladores da via de FASN
[00137]Um aspecto da presente invenção inclui um método de inibir infecção viral ou tratar câncer colocando em contato uma célula com um agente que modula a via de sínteses de ácido graxo. Este método de inibir infecção viral ou tratar câncer pode ser realizado in vitro colocando em contato células cancerosas/viralmente infectadas com um agente que modula a via de sínteses de ácido graxo, ou in vivo administrando um agente que modula a via de sínteses de ácido graxo para um indivíduo infectado com um vírus/tendo câncer. Em um aspecto, um agente pode ser um inibidor da via de sínteses de ácido graxo.
[00138]Exemplos de inibidores da via de sínteses de ácido graxo que podem ser usados nos métodos e composições da presente invenção são descritos abaixo.
Compostos de Estrutura (I)
[00139]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (I):
Figure img0022
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C1-6 alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; A é CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R20; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9Ri0), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Rii é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou Rii e Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Ri2 é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou Rii e Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9 Ri0, Ri3, e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, - N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; Ri7 e Ri8 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcionalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; n é 1 ou 2; e m é 0 ou 1.
[00140]Em certos aspectos de Estrutura (I), R3 é F.
[00141]Em certos aspectos de Estrutura (I), A é CH.
[00142]Em certos aspectos de Estrutura (I), A é N.
[00143]Em certos aspectos de Estrutura (I), X, Y, e Z são NR'.
[00144]Em certos aspectos de Estrutura (I), R4 é heteroaril, heterociclil, - C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, -N(R9R10), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril.
[00145]Em certos aspectos de Estrutura (I), R5 é hidrogênio e R6 é aril ou heteroaril.
[00146]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das se-guintes Estruturas (I-A) ou (I-B):
Figure img0023
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidrogênio ou C1-6 alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), -(CH2)qC (=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, —OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9 R1o, R13, e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, - N(R15R16), ou -S(=O)2R2o; R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; e R17 e R18 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcionalmente ser ligados juntos para formar uma ligação.
[00147]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das se-guintes Estruturas (I-C) ou (I-D):
Figure img0024
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é hidro gênio ou C1-6 alquil e R' é hidrogênio, C1-6 alquil, ou está ausente; R1 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13R14); R11 é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9 e R1o são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, ci- cloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R15R16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00148]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estruturas (I-E), (I-F), (I-G), (I-H):
Figure img0025
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9, R1o, R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R15R16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00149]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das se-guintes Estruturas (I-I), (I-J), ou (I-K):
Figure img0026
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1-6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; Rii é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R20; R5, R6, R7, R8, R9 e Ri0, são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, ci- cloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(Ri5Ri6); e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00150]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estruturas (I-L) ou (I-M):
Figure img0027
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1-6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9 e R1o são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, ci- cloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R15R16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, he- terociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00151]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estruturas (I-N) ou (I-O):
Figure img0028
Figure img0029
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00152]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm a seguinte Estrutura (I-P):
Figure img0030
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R11 é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Ri2 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9 Ri0, Ri3, e Ri4 são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(Ri5Ri6); e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00153]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das seguintes Estruturas (I-Q), (I-R), ou (I-S):
Figure img0031
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00154]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm a seguinte Estrutura (I-T):
Figure img0032
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1-6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9Ri0), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Rii é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou Rii e Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Ri2 é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou Rii e Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9, Ri0, Ri3, e Ri4 são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(Ri5Ri6); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00155]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm a seguinte Estrutura (I-U):
Figure img0033
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00156]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das se-guintes Estruturas (I-V):
Figure img0034
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1-6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9, R1o, R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R15R16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00157]Em certos aspectos, o composto de Estrutura (I) tem a seguinte Es-trutura (I-W):
Figure img0035
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00158]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (I) têm uma das se-guintes Estruturas (I-X), (I-Y), (I-Z), (I-AA), (I-AB), (I-AC), (I-AD), (I-AF), (I-AG), ou (I- AH):
Figure img0036
Figure img0037
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (II)
[00159]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (II):
Figure img0038
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1-6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; I e D são, cada um, independentemente C ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), -(CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R20; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9Rio), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Rii é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, R4 e Rii realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou Rii e Ri2 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; Ri2 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9, Ri0, Ri3, e Ri4 são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(Ri5Ri6); Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, he- terociclil, heteroaril, ou alquilamino; Ri6 e Ri7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcionalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; n é i ou 2; e m é 0 ou i.
[00160]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (II) têm a seguinte Estrutura (II-A):
Figure img0039
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou Ci-6 alquil e R' é H, Ci-6 alquil, ou está ausente; R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, Ci-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2oé hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9, R1o, R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R15R16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, he- terociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00161]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (II) têm a seguinte Estrutura (II-B):
Figure img0040
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1-6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R11 é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9, e R1o são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, ci- cloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R15R16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, he- terociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00162]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (II) têm uma das seguintes Estruturas (II-C), (II-D), ou (II-E):
Figure img0041
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1-6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, C1-6 alquil, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou R2 e R3 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados formam um heterociclil de 5 membros; Rii é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=0)2R2O; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R5, R6, R7, R8, R9 e Ri0 são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, ci- cloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(Ri5Ri6); e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente H, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, he- terociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00163]Em certos aspectos, o composto de Estrutura (II) tem a seguinte Es-trutura (II-F):
Figure img0042
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (III)
[00164]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (III):
Figure img0043
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X, Y, e Z são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou Ci-6 alquil e R' é H, Ci-6 alquil, ou está ausente; Q é C ou N; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou se Q for N R3 está ausente; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R2o é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R11 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R12 é hidrogênio, halo, ciano, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R11 e R12 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9, R1o, R13, e R14 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R15R16); R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino; R17 e R18 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquil ou podem opcionalmente ser ligados juntos para formar uma ligação; R19 é aril, heteroaril, cicloalquil, ou heterociclil; n é o, 1, ou 2; e m é o ou 1.
[00165]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (III) têm uma das seguintes Estruturas (III-A), (III-B), ou (III-C):
Figure img0044
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: X e Y são, cada um, independentemente CR ou NR', em que R é H ou C1-6 alquil e R' é H, C1-6 alquil, ou está ausente; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, ou C1-6 alcóxi; R4 é hidrogênio, heteroaril, heterociclil, -C(=O)N(R5R6), -N(R7)C(=O)R8, - N(R9RIO), Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R11 é hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri3Ri4), CF3, -OCF3, -S(=0)2R2O, ou R4 e R11 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril; R5, R6, R7, R8, R9, e R1o são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, ci- cloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, ou -N(R15R16); e R15 e R16 são, cada um, independentemente H, C1-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, ou alquilamino.
[00166]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (III) têm uma das seguintes Estruturas (III-D), (III-E), ou (III-F):
Figure img0045
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (IV)
[00167]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (IV) têm uma das seguintes Estruturas (IV-A), (IV-B), ou (IV-C):
Figure img0046
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L1, L2, L3, L4, e A são, cada um, independentemente CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, ou C1-6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, ou C1-6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C1-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; R23 é hidrogênio, -N(Ri3)(Ri4), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, está ausente se Li for N, ou R23 e R24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil; R24 é hidrogênio, -N(Ri3)(Ri4), C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -(Ci- 6alcóxi)(heterociclil), heterociclil, ou R23 e R24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil; R26 é hidrogênio, heteroaril, heterocicil, -N(Ri3)(Ri4), ou -S(=O)2R20; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; R25é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[00168]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (IV) têm uma das seguintes Estruturas (IV-D) e (IV-E):
Figure img0047
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi,-C(=O)N(Ri3)(Ri4), -(CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1-6 alcóxi, ou C1-6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-6 alquil, ou C1-6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C1-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; R26 é hidrogênio, heteroaril, heterocicil, -N(Ri3)(Ri4), ou -S(=O) 2R20; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; R25 é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[00169]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (IV) têm uma das seguintes Estruturas (IV-F) e (IV-G):
Figure img0048
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R20; R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; R25 é hidrogênio, C1-6 alquil, ou C1-6 alcóxi; Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; s é 0, i, ou 2; L5 é CH2, NH, S, ou O; L6 é CH ou N; R27 é hidrogênio, -C(=O)R', -S(=O)2R2o; R28 é hidrogênio, -C(=O)R', -S(=O) 2R20, ou está ausente se L6 for O; e R’’ é hidrogênio, Ci-βalquil, Ci-6alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), ou -N(Ri3)(Ri4).
[00170]Em certos aspectos de Estrutura (IV), Ri é hidrogênio, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6alcóxi, ou -C(=O)N(Ri3)(Ri4).
[00171]Em certos aspectos de Estrutura (IV), Ri é ciano.
[00172]Em certos aspectos de Estrutura (IV), R2 é hidrogênio ou halo; R2 é hidrogênio.
[00173]Em certos aspectos de Estrutura (IV), R3 é hidrogênio.
[00174]Em certos aspectos de Estrutura (IV), R2i e R22 são, cada um, inde-pendentemente hidrogênio ou Ci-6 alquil.
[00175]Em certos aspectos de Estrutura (IV), R2i e R22 são, cada um, inde-pendentemente Ci-6 alquil.
[00176]Em certos aspectos de Estrutura (IV), R25 é hidrogênio.
[00177]Em certos aspectos de Estrutura (IV), L2 é N.
[00178]Em certos aspectos de Estrutura (IV), Li é CH.
[00179]Em certos aspectos de Estrutura (IV), L3 é CH.
[00180]Em certos aspectos de Estrutura (IV), L4 é CH.
[00181]Em certos aspectos de Estrutura (IV), A é N
[00182]Em certos aspectos de Estrutura (IV), A é CH.
[00183]Em certos aspectos de Estrutura (IV), R26 é heterociclil.
[00184]Em certos aspectos de Estrutura (IV), R24 é -N(Ri3)(Ri4).
[00185]Em certos aspectos de Estrutura (IV), L5 e L6 são, cada um, indepen-dentemente N. Em certos aspectos de Estrutura (IV), s é i.
[00186]Em certos aspectos de Estrutura (IV), s é 0.
[00187]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (IV) têm uma das seguintes Estruturas (IV-H), (IV-I), (IV-J), (IV-K), (IV-L), (IV-M), (IV-N), ou (IV-O):
Figure img0049
Figure img0050
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (V)
[00188]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (V):
Figure img0051
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L7 é N ou O, em que R30 está ausente se L7 for O; A é CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3 é halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; R29 e R30 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, hidroxialquil, heteroaril, heterociclil, -N(Ri5Ri6), -C(=O)R46, -R48C(=O)R47, ou R29 e R30 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil, em que R30 está ausente se L7 for O; R46 e R47 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O) 2R20; R48 é alquil ou está ausente; R3i é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O) 2R20; Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e v é 0 ou i.
[00189]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (V) têm uma das se-guintes Estruturas (V-A), (V-B), (V-C), ou (V-D):
Figure img0052
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R20; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3 é halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O) 2R20; R30 é hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, hidroxialquil, heteroaril, heterociclil, - (Ri5Ri6), -C(=O)R46, ou -R48C(=O)R47, em que R30 está ausente se L7 for O; R46 e R47 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O) 2R20; R48 é alquil ou está ausente; R3i é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; L8, L9, e Li0 são, cada um, independentemente CH2, NH, ou O; Lii e Li2 são, cada um, independentemente CH ou N; R32 e R33 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, -S(=O) 2R20, -C(=O)R46, hidroxialquil, hidroxil, ou estão ausentes; u é 0, i, ou 2; e t é 0, i, ou 2.
[00190]Em certos aspectos de Estrutura (V), L7 é N.
[00191]Em certos aspectos de Estrutura (V), L7 é O.
[00192]Em certos aspectos de Estrutura (V), A é N.
[00193]Em certos aspectos de Estrutura (V), A é CH.
[00194]Em certos aspectos de Estrutura (V), Ri é hidrogênio, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6alcóxi, ou -C(=O)N(Ri3)(Ri4).
[00195]Em certos aspectos de Estrutura (V), Ri é ciano.
[00196]Em certos aspectos de Estrutura (V), R2 é hidrogênio ou halo.
[00197]Em certos aspectos de Estrutura (V), R2 é hidrogênio.
[00198]Em certos aspectos de Estrutura (V), R3 é flúor.
[00199]Em certos aspectos de Estrutura (V), R2i e R22 são, cada um, inde-pendentemente hidrogênio ou Ci-6 alquil.
[00200]Em certos aspectos de Estrutura (V), R2i e R22 são, cada um, inde-pendentemente Ci-6 alquil.
[00201]Em certos aspectos de Estrutura (V), R3i é hidrogênio.
[00202]Em certos aspectos de Estrutura (V), R30 é hidrogênio.
[00203]Em certos aspectos de Estrutura (V), L8 é O.
[00204]Em certos aspectos de Estrutura (V), L9 é O.
[00205]Em certos aspectos de Estrutura (V), L10 é O e L11 é N.
[00206]Em certos aspectos de Estrutura (V), L12 é N.
[00207]Em certos aspectos de Estrutura (V), R32 e R33 são, cada um, inde- pendentemente hidrogênio.
[00208]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (V) têm uma das se- guintes Estruturas V-I, V-J, V-K, V-L, V-M, V-N, ou V-O:
Figure img0053
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (VI)
[00209]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VI) têm uma das seguintes Estruturas (VI-A) ou (VI-B):
Figure img0054
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L13, L14, L15, e A são, cada um, independentemente CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, C1-6 alquil, C1-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3 é halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; R34 é hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, cicloalquil, hidroxil, hidroxialquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou -N(Ri5Ri6); R35 é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R36 é hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri5Ri6), heterociclil, ou heteroaril; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[00210]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VI) têm uma das seguintes Estruturas (VI-C) ou (VI-D):
Figure img0055
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3 é halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; R35 é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R36 é hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -N(Ri5Ri6), heterociclil, ou heteroaril; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e R37 e R38 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcó- xi, hidroxialquil, heteroaril, heterociclil, ou R37 e R38 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil.
[00211]Em certos aspectos de Estrutura (VI), Ri é hidrogênio, ciano, Ci-6 al- quil, C1-6alcóxi, ou -C(=O)N(R13)(R14).
[00212]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R1 é ciano.
[00213]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R2 é hidrogênio ou halo.
[00214]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R2 é hidrogênio.
[00215]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R3 é flúor.
[00216]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R21 e R22 são, cada um, inde-pendentemente hidrogênio ou C1-6 alquil.
[00217]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R21 e R22 são, cada um, inde-pendentemente C1-6 alquil.
[00218]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R35 é hidrogênio.
[00219]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R34 é heteroaril;
[00220]Em certos aspectos de Estrutura (VI), R34 é tienil, pirril, furil, piridil, pi- rimidil, pirazinil, pirazolil, oxazolil, isoxazolil, imidazolil, tiazolil, piranil, tetrazolil, pirro- lil, pirrolinil, piridazinil, triazolil, indolil, isoindolil, indolizinil, benzimidazolil, quinolil, isoquinolil, indazolil, benzotriazolil, tetrazolopiridazinil, oxadiazolil, benzoxazolil, ben- zoxadiazolil, tiadiazolil, benzotiazolil, ou benzotiadiazolil.
[00221]Em certos aspectos de Estrutura (VI), L13 é N.
[00222]Em certos aspectos de Estrutura (VI), L14 e L15 são, cada um, inde-pendentemente CH.
[00223]Em certos aspectos de Estrutura (VI), A é N.
[00224]Em certos aspectos de Estrutura (VI), A é CH.
[00225]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VI) têm uma das seguintes Estruturas (VI-E), (VI-F), (VI-G), (VI-H), ou (VI-I):
Figure img0056
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00226]Em vários aspectos, a presente descrição fornece os compostos de Estrutura (VI-J):
Figure img0057
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C14 alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C5 cicloal- quil), -O-(C1-C14 alquil reto ou ramificado) em que: o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e quando R1 não é H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou C1-C4 alquil reto ou ramifica-do; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; R22 é H, halogênio, ou C1-C2 alquil; R35 é -C(O)-R351, -C(O)-NHR351, -C(O)-O-R351 ou S(O)2R351; e R351 é C1-C6 alquil reto ou ramificado, cicloalquil, heterociclil, aril ou hetero-aril, cada um é opcionalmente substituído.
[00227]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R3 é H ou halogênio.
[00228]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é halogênio, -CN ou Ci- C2 haloalquil.
[00229]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22 é C1-C2 alquil.
[00230]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R21 é ciclobutil e R22 é C1-C2 alquil.
[00231]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R21 é ciclobutil.
[00232]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R3 é H ou F.
[00233]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é -CN.
[00234]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é -CF3.
[00235]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22 é H, metil ou etil.
[00236]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22 é H.
[00237]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R22 é metil.
[00238]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R35 é -C(O)-NHR351.
[00239]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é isopropil, isobutil, (R)- 3-tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)- (tetrahidrofuran-2-il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il.
[00240]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é (R)-(tetrahidrofuran-2- il)metil ou (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metil.
[00241]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é H, R35 é -C(O)-NHR351 onde R351 é isopropil, isobutil, (R)-3-tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (R)-tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran- 3-il.
[00242]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R35 é -C(O)-O- R351.
[00243]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é isopropil, isobutil, (R)- 3-tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)- (tetrahidrofuran-2-il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran-3-il.
[00244]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é H, R35 é -C(O)-O-R351 onde R351 é isopropil, isobutil, (R)-3-tetrahidrofuranil, (S)-3-tetrahidrofuranil, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metil, (R)- tetrahidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetrahidro-2H-piran- 3-il.
[00245]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), R351 é (R)-3-tetrahidrofuranil ou (S)-3-tetrahidrofuranil.
[00246]Em alguns aspectos de Estrutura (VI-J), os compostos têm uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Figure img0058
Compostos de Estrutura (VII)
[00247]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VII) têm uma das seguintes Estruturas (VII-A) ou (VII-B):
Figure img0059
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L16 é C ou N, em que R41 está ausente se L16 for N; L17, L18, e A são, cada um, independentemente CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; R40, R42, e R43 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, -C(=O)R, hidroxialquil, hidroxil, -N(Ri3Ri4), ou R4i e R42 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heterociclil; R4i é hidrogênio, Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -S(=O)2R20, -C(=O)R, hidroxialquil, hidroxil, -N(Ri3)(Ri4), R4i está ausente se Li6 for N, ou R4i e R42 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heteroaril ou heteroci- clil; R é hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloalquil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; R39 é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R20; e Ri5 e Ri6 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[00248]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R1 é hidrogênio, ciano, C1-6 al- quil, C1-6alcóxi, ou -C(=O)N(R13R14).
[00249]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R1 é ciano.
[00250]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R2 é hidrogênio ou halo.
[00251]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R2 é hidrogênio.
[00252]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R3 é hidrogênio.
[00253]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R21 e R22 são, cada um, inde-pendentemente hidrogênio ou C1-6 alquil.
[00254]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R21 e R22 são, cada um, inde-pendentemente C1-6 alquil.
[00255]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R39 é hidrogênio.
[00256]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R40 é hidrogênio.
[00257]Em certos aspectos de Estrutura (VII), L16 é N.
[00258]Em certos aspectos de Estrutura (VII), L17 é N.
[00259]Em certos aspectos de Estrutura (VII), L18 é CH.
[00260]Em certos aspectos de Estrutura (VII), L18 é N.
[00261]Em certos aspectos de Estrutura (VII), A é N.
[00262]Em certos aspectos de Estrutura (VII), A é CH.
[00263]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R42 é C1-6 alquil.
[00264]Em certos aspectos de Estrutura (VII), R41 é C1-6 alquil.
[00265]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VII) têm uma das seguintes Estruturas (VII-C) ou (VII-D):
Figure img0060
ou a sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
Compostos de Estrutura (VIII)
[00266]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VIII) têm uma das seguintes Estruturas (VIII-A), (VIII-B), ou (VIII-C):
Figure img0061
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L19 e A são, cada um, independentemente CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, C1-6 alquil, Ci-6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-6 alquil, Ci-6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-6 alcóxi, ou Ci-6 alquil; R3é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-6 al- quil, Ci-6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; R39 é hidrogênio, Ci-6 alquil, ou Ci-6 alcóxi; R44 e R45 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, C1-6 alcó- xi, cicloalquil, hidroxialquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, -S(=O)2R20, - C(=O)R, ou -N(R13R14); e R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(R15R16), ou -S(=O)2R20; e R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino.
[00267]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R1 é hidrogênio, ciano, C1-6 alquil, C1-6alcóxi, ou -C(=O)NN(R13)(R14).
[00268]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R1 é ciano.
[00269]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R2 é hidrogênio ou halo.
[00270]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R2 é hidrogênio.
[00271]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R3 é hidrogênio.
[00272]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R21 e R22 são, cada um, inde-pendentemente hidrogênio ou C1-6 alquil.
[00273]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R21 e R22 são, cada um, inde-pendentemente C1-6 alquil.
[00274]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), R39 é hidrogênio.
[00275]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), L19 é N.
[00276]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), A é N.
[00277]Em certos aspectos de Estrutura (VIII), A é CH.
[00278]Em certos aspectos, os compostos de Estrutura (VIII) têm a seguinte Estrutura (VIII-D):
Figure img0062
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00279]Em vários aspectos, compostos de fórmula IX são fornecidos:
Figure img0063
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C5 cicloalquil) ou -O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitro-gênio; e quando R1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substitu-ído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é H, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, C3-C5 cicloalquil em que o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; R22 é H, halogênio, ou C1-C2 alquil; R24 é H, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -(C1-C4 alquil)t-OH, -(C1-C4 alquil)t- Ot-(C3-C5 cicloalquil), ou -(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: t é 0 ou 1; o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; II é CR23 ou N; L2 é CH ou N; pelo menos um de L1 ou L2 é N; e R23é H ou C1-C4 alquil reto ou ramificado.
[00280]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R24 é C1-C4 alquil reto ou rami-ficado, -(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que t é 0 ou 1.
[00281]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, C3-C5 cicloalquil em que o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio, -S(O)u-( C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que u é 0 ou 2, ou -S(O)u-(C3-C5 cicloalquil) em que u é 0 ou 2;
[00282]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R3 é H ou halogênio.
[00283]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é halogênio, -CN ou C1-C2 haloalquil.
[00284]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), ambos L1 e L2 são N.
[00285]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é C1-C2 alquil ou C3-C5 ci- cloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
[00286]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é C3-C5 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
[00287]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R24 é -(C1-C2 alquil)t-O-( C1-C2 alquil) em que t é 0 ou 1.
[00288]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é C3-C5 cicloalquil, R22 é C1-C2 alquil e R24 é C1-C2 alquil.
[00289]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é ciclobutil, R22 é C1-C2 al- quil e R24 é C1-C2 alquil.
[00290]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R21 é ciclobutil.
[00291]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R3 é H ou F.
[00292]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é -CN.
[00293]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é -CF3.
[00294]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22 é H, metil ou etil.
[00295]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22 é H.
[00296]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R22é metil.
[00297]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é -CN, cada R2 é hidrogê-nio, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 e L2 são N, e R24 é metil, etil, hidroximetil, metoximetil, 2-metoxietil.
[00298]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 e L2 são N, e R24 é metóxi ou etóxi.
[00299]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 é CH, L2 é N, e R24 é metil, etil, hidroxi- metil, metoximetil, ou 2-metoxietil.
[00300]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, L1 é N, L2 é CH, e R24 é metil, etil, hidroxi- metil, metoximetil, ou 2-metoxietil.
[00301]Em alguns aspectos de Estrutura (IX), os compostos têm uma estru- tura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Figure img0064
[00302]Em vários aspectos, os compostos de Estrutura (X são fornecidos:
Figure img0065
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C5 cicloalquil), -O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; e quando R1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substitu-ído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou C1-C4 alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH ou halogênio; L3 é C(R60)2, O ou NR50; cada R60 é independentemente H, -OH, -CN, -Ot-(C3-C5 cicloalquil), -O-(C1- C4 alquil reto ou ramificado), ou -C(O)-N(R601)2 em que: t é 0 ou 1, e o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; cada R50 é independentemente H,-C(O)-Ot-(Ci-C4 alquil reto ou ramificado), -C(O)-Ot-(C3-C5 alquil cíclico),-C3-C5 alquil cíclico opcionalmente contendo um oxi-gênio ou heteroátomo de nitrogênio, -C(O)-N(R50i)2, Ci-C4 alquil reto ou ramificado em que: t é 0 ou i, e o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; n é 1, 2 ou 3; m é 1 ou 2; R21 é H, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, C3-C5 cicloalquil em que o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; R22 é H, halogênio, C1-C2 alquil; cada R26 é independentemente -OH, -CN, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -(C1-C4 alquil)t-Ot-(C3-C5 cicloalquil), -(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado), -C(O)-Ot-(C1-C4 alquil), ou -C(O)-N(R501)2 em que: t é 0 ou 1, e o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; s é 0, 1 ou 2; cada R601 e R501 é independentemente H ou C1-C4 alquil reto ou ramificado; e em que dois de R26, R60, R50, R501 e R601 opcionalmente se juntam para for-mar um anel em que dois de R26, R60, R50, R501 e R601 podem ser dois R26, dois R60, dois R50, dois R501 ou dois R601.
[00303]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R21 é halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado ou C3-C5 cicloalquil.
[00304]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R3 é H ou halogênio.
[00305]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN ou C1-C2 haloalquil.
[00306]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R3 é H ou F.
[00307]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN.
[00308]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CF3.
[00309]Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 1.
[00310]Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2.
[00311]Em alguns aspectos de Estrutura (X), m é 1.
[00312]Em alguns aspectos de Estrutura (X), m é 2.
[00313]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R21 é C1-C2 alquil ou C3-C5 ci- cloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
[00314]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R21 é C3-C5 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
[00315]Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2, m é 1, L3 é -N-C(O)-O- (C1-C2 alquil).
[00316]Em alguns aspectos de Estrutura (X), L3 é NR50; R50 é C1-C2 alquil; R21 é ciclobutil; R22 é H ou metil; R3 é H; R1 é -CN; m é 2 e n é 1 ou 2.
[00317]Em alguns aspectos de Estrutura (X), n é 2, m é 1, L3 é O e s é 0.
[00318]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R22é H, metil ou etil.
[00319]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R22 é metil.
[00320]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R22 é H.
[00321]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22é metil, n é 2 e L3 é NR50 onde R50 é metil ou etil.
[00322]Em alguns aspectos de Estrutura (X), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é metil, n é 2 e L3 é O.
[00323]Em alguns aspectos de Estrutura (X), o composto tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Figure img0066
[00324]Em vários aspectos, os compostos de Estrutura (XI) são fornecidos:
Figure img0067
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C5 cicloalquil), -O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni-trogênio; e quando R1 não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substitu-ído com um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou C1-C4 alquil reto ou ramifica-do; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; R22é H, halogênio, C1-C2 alquil; e R351 é C1-C2 alquil ou C2-O-( C1 ouC2 alquil).
[00325]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R3 é H ou halogênio.
[00326]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R1 é halogênio, -CN ou C1-C2 haloalquil.
[00327]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R21 é C3-C4 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
[00328]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R21 é ciclobutil e R22 é C1-C2 alquil.
[00329]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R21 é ciclobutil.
[00330]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R3 é H ou F.
[00331]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R1 é -CN.
[00332]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R1 é -CF3.
[00333]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R22 é H, metil ou etil.
[00334]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R22 é H.
[00335]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R22 é metil.
[00336]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é ciclobutil, R22 é metil e R351 é metil ou etil.
[00337]Em alguns aspectos de Estrutura (XI), o composto tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo em:
Figure img0068
[00338]Em certos aspectos, a presente invenção fornece os compostos ten-do qualquer uma das estruturas encontradas na Tabela 1. De acordo com a presente invenção, os compostos da Tabela 1 são inibidores de ácido graxo sintase.
Sínteses de Compostos
[00339]Também descritos aqui são os métodos de sintetizar os compostos da presente invenção. Compostos da presente invenção podem ser sintetizados como indicados nos ESQUEMAS SINTÉTICOS 1-13 abaixo.Esquema 1
Figure img0069
em que: R" é hidrogênio ou alquil; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-Ce alquil, Ci-Ce alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-Ce alquil, Ci-Ce alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-Ce alcóxi, ou Ci-Ce alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-Ce alquil, ou Ci-Ce alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-Ce alquil, Ci-Ce alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; Ri3 e Ri4 são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-Ce alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Rie), ou -S(=O)2R20; Ri5 e Rie são, cada um, independentemente hidrogênio, Ci-Ce alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e R17 é hidrogênio ou aquil.
Figure img0070
em que: Ri é hidrogênio, ciano, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4),- (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-C6 alcóxi, ou Ci-C6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-C6 alquil, ou Ci-C6 alcóxi; R2i e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; R23 é hidrogênio, -N(Ri3)(Ri4), C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, está ausente se Li for N, ou R23 e R24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil; e R24 é hidrogênio, -N(Ri3)(Ri4), Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcóxi, -(Ci-C6 alcó- xi)(heterociclil), heterociclil, ou R23 e R24 realizados juntos com os átomos aos quais são ligados juntos para formar um heterociclil, heteroaril, ou cicloalquil.
Figure img0071
em que: LG é um grupo de partida; Nu é a nucleófilo; L2, L3, L4, e L4 são, cada um, independentemente CH ou N; Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4),- (CH2)qC(=O)N(Rl3)(Rl4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-C6 alquil, ou C1-C6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; e R17 é hidrogênio ou alquil.
Figure img0072
em que: Ri é hidrogênio, ciano, halo, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Rl3)(Rl4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, 1, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, ou -N(R13)(R14); R2 é hidrogênio, halo, C1-C6 alcóxi, ou C1-C6 alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, C1-C6 alquil, ou C1-C6 alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; R17é hidrogênio ou alquil; e R24 é hidrogênio, -N(Ri3)(Ri4), C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, -(C1-C6 alcó- xi)(heterociclil), ou heterociclil. Esquema 5
Figure img0073
em que: Ri é hidrogênio, ciano, halo, Ci-Ce alquil, Ci-Ce alcóxi, -C(=O)N(Ri3)(Ri4), - (CH2)qC(=O)N(Ri3)(Ri4), CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R20; q é 0, i, 2, 3, ou 4; R20 é hidrogênio ou Ci-Ce alquil, Ci-Ce alcóxi, ou -N(Ri3)(Ri4); R2 é hidrogênio, halo, Ci-Ce alcóxi, ou Ci-Ce alquil; R3 é hidrogênio, hidroxil, halo, Ci-Ce alquil, ou Ci-Ce alcóxi; R21 e R22 são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, ciano, C1-C6 alquil, C1-C6 alcóxi, CF3, -OCF3, ou -S(=O)2R2o; R13 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, alquilamino, -N(Ri5Ri6), ou -S(=O)2R2o; R15 e R16 são, cada um, independentemente hidrogênio, C1-C6 alquil, cicloal- quil, aril, heterociclil, heteroaril, hidroxialquil, ou alquilamino; R17 é hidrogênio ou alquil; R24 é hidrogênio, -N(Ri3)(Ri4), Ci-Ce alquil, Ci-Ce alcóxi, -(Ci-Ce alcó- xi)(heterociclil), ou heterociclil; R29 é hidrogênio, Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcóxi, hidroxialquil, heteroaril, heteroci- Clil, -N(R15R16), —C(=O)R46, ou -R48C(=O)R47; R34 é hidrogênio, Ci-C6 alquil, Ci-C6 alcóxi, cicloalquil, hidroxil, hidroxialquil, aril, heterociclil, heteroaril, alquilamino, CF3, -OCF3, -S(=O)2R20, ou -N(Ri5Ri6); e m 0, i, ou 2.
[00340]Esquemas 6-i3 fornecem uma síntese para compostos exemplares de fórmula IX, em que: Ri é H, -CN, halogênio, Ci-C4 alquil reto ou ramificado, -O-(C3-C5 cicloalquil), -O-( Ci-C4 alquil reto ou ramificado) em que: C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitro-gênio; e quando Ri não for H, -CN ou halogênio, o mesmo é opcionalmente substitu-ído por um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente hidrogênio, halogênio ou Ci-C4 alquil reto ou ramificado; R3 é H, -OH, ou halogênio; R2i é H, halogênio, Ci-C4 alquil reto ou ramificado, C3-C5 cicloalquil em que o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de nitrogênio; R22 é H, halogênio, ou C1-C2 alquil; R23 é H ou C1-C4 alquil reto ou ramificado; e R24 é H, C1-C4 alquil reto ou ramificado, -(C1-C4 alquil)t-OH, -(C1-C4 alquil)t - Ot-(C3-C5 cicloalquil), ou -(C1-C4 alquil)t-O-(C1-C4 alquil reto ou ramificado) em que: t é 0 ou 1; e o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um oxigênio ou heteroátomo de ni- trogênio.
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[00341]Métodos adicionais para produzir os compostos particulares de acordo com a presente invenção são fornecidos nos EXEMPLOS. Um versado na técnica reconhecerá que outros compostos de estruturas podem ser feitos por modificações aos esquemas especificamente descritos que empregam métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Exemplos adicionais podem ser encontrados na Tabela 1.
[00342]Muitas dessas técnicas são bem conhecidas na técnica. No entanto, muitas das técnicas conhecidas são elaboradas no Resumo de Métodos Sintéticos Orgânicos (Vol. 1, 1971; Vol. 2, 1974; Vol. 3, 1977; Vol. 4, 1980; Vol. 5, 1984; e Vol. 6, bem como March in Advanced Organic Chemistry (1985); Comprehensive Organic Synthesis. Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry. Em 9 Vol-umes (1993); Advanced Organic Chemistry Part B: Reactions and Synthesis, Second Edition (1983); Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanisms, and Structure, Second Edition (1977); Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition; and Comprehensive Organic Transformations (1999).
Vias de Infecção Viral
[00343]As células hospedeiras alvo inibidas pelos presentes compostos e métodos desempenham um papel na replicação do vírus e/ou nas vias de infecção. Segmentação de tais células hospedeiras alvo modula a replicação e/ou as vias de infecção do vírus. Em aspectos preferidos, as células hospedeiras alvo identificadas estão diretamente ou indiretamente moduladas utilizando as composições da presente invenção. A modulação de tais células hospedeiras alvo também pode ser realizada visando entidades nas vias de sinalização a montante ou a jusante das células hospedeiras alvo.
[00344]De acordo com a presente invenção, infecção viral pode ser tratada visando a via de sínteses de ácido graxo, e em particular ácido graxo sintase. HRV é representativo de vírus que podem ser tratados de acordo com a presente invenção. Como outros vírus, a replicação de HRV envolve seis fases; a transmissão, a entrada, a replicação, a biossíntese, a montagem, e saída. Entrada ocorre por endocitose, replicação e montagem vRNP ocorre no núcleo, e o vírus embrião a partir da membrana plasmática. No paciente infectado, o vírus tem como alvo as células epiteliais das vias respiratórias. Os presentes compostos e métodos alvo e modulam pelo menos uma célula hospedeira alvo envolvida em tais vias.
[00345]Alguns vírus de muito progresso têm sido feitos na elucidação das etapas envolvidas durante a infecção de células hospedeiras. Por exemplo, as experiências iniciadas no início da década de 1980 mostraram que o vírus da gripe segue um programa de entrada endocítico, gradual com elementos compartilhados com outros vírus, tais como vírus alfa e vírus rabdo (Marsh e Helenius 1989; Whittaker 2006). As etapas incluem: 1) ligação inicial de ácido siálico contendo receptores de glicoconjugados em superfície celular; 2) sinalização induzida pela partícula de vírus; 3) endocitose por mecanismo celular independente de clatrina e dependente de clatrina; 4) ácido induzido, penetração mediada por hemaglutinina (HA) a partir dos endossomos finais; 5) ácido ativado, proteína de matriz e M2 (M1) dependente do não-revestimento de capsídeo; e, 6) transporte intra-citosólico e importação nuclear de vRNPs. Estas etapas dependem da assistência a partir da célula hospedeira na forma de receptores de triagem, máquinas de formação de vesículas, regulação mediada por quinase, acidificação de organela, e, muito provavelmente, atividades do citoesqueleto.
[00346]A fixação da gripe à superfície das células ocorre por meio de aglutinação da subunidade HA1 às glicoproteínas da superfície celular e glicolipídeos que transportam porções de oligossacarídeos com resíduos de ácido siálico terminais (Skehel and Wiley, 2000). A ligação através da qual o ácido siálico é ligado ao próximo sacarídeo contribui para a especificidade da espécie. Cepas aviárias incluindo H5N1 preferem uma ligação a-(2,3) e ligação de cepas humanas a-(2,6) (Matrosovich 2006). Em células epiteliais, a aglutinação ocorre preferencialmente a microvilosidades na superfície apical, e endocitose ocorre na base destas extensões (Matlin 1982). Se a aglutinação do receptor induz sinais que preparam a célula para a invasão é ainda não conhecida, mas é provavelmente porque a ativação da proteína quinase C e sínteses de fosfatidilinositol-3-fosfato (PI3P) são necessárias para uma entrada eficiente (Sieczkarski et al. 2003; Whittaker 2006).
[00347]Internalização endocítica ocorre em poucos minutos após a aglutinação (Matlin 1982; Yoshimura and Ohnishi 1984). Em vírus da gripe de células de cultura de tecido faz uso de três tipos diferentes de processos celulares; 1) depressões revestidas de clatrina preexistente, 2) depressões revestidas de clatrina induzida por vírus, e 3) endocitose em vesículas sem revestimento visível (Matlin 1982; Sieczkarski and Whittaker 2002; Rust et al. 2004). Microscopia por vídeo usando vírus fluorescentes mostrou que as partículas de vírus submetidas ao movimento rápido mediado por actina na periferia da célula seguida pela menor extremidade direcionada, transporte mediado por microtúbulos para a área perinuclear da célula. Imagens de células vivas indicaram que as partículas de vírus pela primeira vez entraram em uma subpopulação de endossomos iniciais periféricos, móveis que ao carregá-los mais profundamente no citoplasma antes da penetração ocorrer (Lakadamyali et al. 2003; Rust et al. 2004). O processo endocítico é regulado por cinases de proteína e de lipídeos, o proteassoma, bem como por fatores eletrônicos dependentes de ubiquitina e Rabs (Khor et al. 2003; Whittaker 2006).
[00348]A etapa de penetração da membrana é mediada pela ativação mediada pelo pH baixo do HA trimérico, metastável, e a conversão desse Tipo I de proteína de fusão viral para uma conformação competente de fusão de membrana (Maeda et al. 1981; White et al. 1982) . Isso ocorre em torno de 16 minutos após a internalização, e o limite de pH varia entre cepas na faixa de 5,0-5,6. A membrana alvo é a membrana limitante de intermediário ou endossomos posteriores. O mecanismo de fusão tem sido extensamente estudado (Kielian and Rey, 2006). Além disso, observou-se que a própria fusão parece não exigir quaisquer componentes de células hospedeiras exceto uma membrana de bicamada de lipídeo e um sistema de acidificação funcional (Maeda et al. 1981; White et al. 1982). A etapa de penetração é inibida por agentes tais como bases fracas lisossomotrópicas, ionóforos carboxílicos, e inibidores da bomba de prótons (Matlin 1982; Whittaker 2006).
[00349]Para permitir a importação nuclear da entrada de vRNPs, o capsídeo tem de ser desmontado. Esta etapa envolve a acidificação do interior do vírus através dos canais M2 sensíveis à amantadina que provoca a dissociação de Ml a partir de vRNPs (Bukrinskaya et al. 1982; Martin and Helenius 1991; Pinto et al. 1992). O transporte dos vRNPs individuais para os complexos de poro nuclear e transferência para dentro do núcleo depende dos receptores de transporte nucleares celulares (O'Neill et al. 1995; Cros et al. 2005). Replicação dos RNAs virais (sínteses de filamentos positivos e negativos), e a transcrição ocorrem em complexos fortemente associados com a cromatina no núcleo. É evidente que, apesar de muitos das etapas serem catalisadas pela polimerase viral, fatores celulares estão envolvidos incluindo fatores de ativação de RNA polimerase, um acompanhante HSP90, hCLE, e o fator de união humano UAP56. Expressão do gene viral é submetida ao controle celular complexo ao nível da transcrição, um sistema de controle dependente de quinases celulares (Whittaker, 2006).
[00350]A montagem final de uma partícula de influenza ocorre durante um processo de brotamento na membrana plasmática. Em células epiteliais, o brotamento ocorre somente no domínio da membrana apical (Rodriguez-Boulan 1983). Em primeiro lugar, os vRNPs descendentes são transportados no interior do nucleoplasma para o envelope nuclear, em seguida, a partir do núcleo para o citoplasma, e finalmente os mesmos se acumulam na periferia da célula. Sair do núcleo é dependente sobre a proteína viral NEP e M1, e uma variedade de proteínas celulares incluindo CRM1 (um receptor de exportação nuclear), caspases, e possivelmente alguns acompanhantes de proteínas nucleares. Fosforilação desempenha um papel na exportação nuclear regulando as sínteses de M1 e NEP, e também através do sistema de MAPK/ERK (Bui et al. 1996; Ludwig 2006). A proteína G e a sinalização de proteína quinase são envolvidas na brotação do vírus da gripe a partir das células hospedeiras infectadas (Hui E. and Nayak D, 2002).
[00351]As três proteínas da membrana do vírus são sintetizadas, dobradas e montadas em oligômeros no ER (Doms et al. 1993). As mesmas passam pelo complexo de Golgi; sofrem maturação através da modificação de suas porções de carbohidrato e clivagem proteolítica. Após atingir a membrana plasmática as mesmas se associam com M1 e os vRNPs em um processo de brotamento que resulta na inclusão de todos os oito vRNPs e exclusão da maioria dos componentes da célula hospedeira exceto lipídeos.
[00352]Infecção por gripe é associada com a ativação de várias cascatas de sinalização incluindo a via MAPK (ERK, JNK, p38 e BMK-1/ERK5), o módulo de sinalização IkB/NF-kB, a cascata Raf/MEK/ERK, e morte celular programada (Ludwig 2006) . Estas resultam de uma variedade de efeitos que limitam o curso da infecção, tais como a ativação transcriptacional de IFNb, a morte celular apoptótica, e um bloco no escape do vírus a partir dos endossomas posteriores (Ludwig 2006).
[00353]A maioria dos estudos prévios sobre interações vírus-célula foi realizada em cultura de tecido usando cepas de vírus adaptadas por ovo ou cultura de tecido. Os vírus nestes exemplos foram adaptados de tal maneira que alterações foram induzidas as quais afetam a aglutinação ao receptor e tropismo (Matrosovich 2006). A infecção com cepas patogênicas do tipo selvagem é fornecida em uma imagem mais natural de interação viral com proteínas hospedeiras. Sabe-se que no ser humano a gripe por vias aéreas A e B infecta principalmente as células epiteliais não-ciliadas na trato respiratório superior transportando NeuSAc a-(2,6)-Gal, enquanto que as cepas aviárias infectam as células epiteliais ciliadas com a-(2,3)- ligado a ácidos siálicos mais profunda nas vias aéreas (Matrosovich et al. 2004a).
[00354]Além disso, o progresso tem sido feito na elucidação das etapas envolvidas durante a infecção por HRV de células hospedeiras. Acontecimentos selecionados em infecção do rinovírus das vias respiratórias humanas normais podem ser considerados como ocorrendo sequencialmente. As etapas iniciais na patogênese de rinovírus são acreditadas para incluir a entrada do vírus através do nariz, o transporte mucociliar do vírus, a parte posterior da faringe, e iniciação da infecção em células epiteliais não-ciliadas e ciliadas das vias aéreas superiores. Picos de replicação viral, em média, dentro de 48h após o início da infecção persistem por até 3 semanas. Infecção é seguida pela activação de vários mecanismos inflamatórios, que podem incluir a liberação ou geração de interleucinas, bradicininas, prostaglandinas, e possivelmente histamina e estimulação de reflexos parassimpáticos. Processos patofisiológicos são iniciados, os quais incluem a vasodilatação dos vasos sanguíneos nasais, transudação de plasma, secreção glandular, e estimulação das fibras nervosas, causando dor e provocando espirros e reflexos de tosse. A doença clínica resultante é uma rinossinusite, faringite, e bronquite, que, em média, dura uma semana.
[00355]Mudanças nos perfis de expressão do gene durante as infecções por rinovírus in vivo foram identificadas (Proud D. et al. Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 962-968, 2008). Raspagens epiteliais nasais foram obtidas antes e durante a infecção por rinovírus experimental, e expressão de gene foi avaliada por microensaio. Viperin é identificado como uma proteína antiviral induzida por interferon (IFN), infecções virais, e moléculas associadas ao patogênio. Naturalmente infecções por rinovírus adquiridas, células epiteliais humanas culturadas, e knockdown de RNA interferente curto foram utilizados para avaliar melhor o papel de viperin em infecções por rinovírus. Resultados dos sintomas e títulos virais foram medidos em indivíduos inoculados com rinovírus ou um controle simulado, e mudanças na expressão de gene foram avaliadas 8 e 48 horas após a inoculação. Alterações induzidas por rinovírus na expressão de gene não foram observadas em 8 horas após a infecção viral, mas 11.887 transcritos do gene foram significativamente alterados em raspagens obtidas 2 dias pós-inoculação. Principais grupos de genes super-regulados incluem quimiocinas, moléculas de sinalização, genes responsivos por interferon, e antivirais. Infecção por rinovírus altera significativamente a expressão de muitos genes associados com a resposta imunitária, incluindo quimiocinas e antivirais. Alguns dos genes induzidos marcadamente por infecção por HRV-16 incluem, mas não são limitados a, CCL2, CCL8, CXCL11, CXCL10, CXCL13, CXCL9, CCL20, IFIT2, GBP1, IFIT1, GIP2, IFIT4, IL28B, IRF7, CIG5, NOS2A, OAS3, OASL, OAS2, OAS1, MX2, MX1, PLSCR1, SOCS1, SOCS2, MDA5, RIGI, SOCS3, ICAM-1, HAPLN3, MMP12, EPSTI1, e TNC.
Vias de Sínteses de Ácido Graxo
[00356]Vários aspectos da presente invenção referem-se a composições e métodos que modulam a atividade da via de sínteses de ácido graxo para tratar uma infecção viral ou tratar o câncer. Vias de sínteses de ácido graxo em seres humanos podem ser utilizadas em quatro enzimas: 1) acetil-CoA carboxilase (ACC), que pode sintetizar malonil-CoA; 2) enzima málica, que pode produzir NADPH; 3) citrato liase, que pode sintetizar acetil-CoA; e 4) ácidos graxos sintase, que pode catalisar as sínteses dependentes de NADPH de ácidos graxos a partir de acetil-CoA e malonil- CoA. Em vários aspectos, a presente invenção refere-se ao tratamento de infecções virais e câncer por modular a atividade da proteína de ácido graxo sintase.
[00357]Os produtos finais de ácidos graxos sintase são os ácidos graxos livres que podem ser utilizados para derivatização enzimática separada com coenzima- A para incorporação em outros produtos. Nos seres humanos, as sínteses de ácidos graxos podem ocorrer em dois locais: o fígado, onde o ácido palmítico pode ser feito (Roncari, (1974) Can. J. Biochem., 52:221-230) e lactação da glândula mamária, onde C10- C14 ácidos graxos podem ser feitos (Thompson, et al., (1985 ) Pediatr. Res., 19:139-143).
[00358]Os ácidos graxos podem ser sintetizados no citoplasma a partir de acetil-CoA. Acetil-CoA pode ser gerado a partir de piruvato por dehirodenase piruvato (PDH) e por e-oxidação de ácidos graxos nas mitocôndrias. Um "citrato transportador" pode transportar o acetil-CoA a partir da mitocôndria para o citoplasma. Acetil-CoA pode reagir com o oxaloacetato para render citrato, e um tricarboxilato de translocase pode transportar citrato a partir de mitocôndria para o citosol. No citoplasma, o citrato pode ser clivado de volta para o oxaloacetato e acetil-CoA, uma reação que pode ser catalisada por ATP-citrato liase. Oxaloacetato pode ser convertido de volta para piruvato para a reentrada na mitocôndria.
[00359]Acetil-CoA pode ser convertido para malonil-CoA. Acetil-CoA carboxilase (ACC) é um complexo multifuncional, contendo biotina, sistema de enzima que pode catalisar a carboxilação da acetil-CoA para malonil-CoA. Esta conversão é uma etapa limitante de taxa, irreversível nas sínteses de ácido graxo. ACC pode realizar três funções: proteína veículo de biotina carbóxi, biotina carboxilase e carboxiltransferase. Carboxilação dependente de ATP da biotina, um grupo prostético (cofator) pode ser seguido por transferência do grupo carboxila para acetil-CoA.
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[00360]Existem duas formas de ACC, alfa e beta, codificadas por dois genes diferentes ACC-alfa (também conhecidas como ACC, ACAC, ACC1, ACCA, e ACACA) podem codificar proteínas altamente enriquecidas em tecidos lipogênicos. Várias variantes do transcrito de união alternativo divergentes na sequência e que codificam as isoformas distintas foram encontradas para este gene. ACC-beta (também conhecido como ACC2, ACCB, HACC275, e ACACB) pode codificar proteínas para controlar a oxidação dos ácidos graxos por meio da capacidade de malonil-CoA para inibir a carnitina-palmitoil-CoA-transferase I, a etapa limitante da taxa na velocidade na absorção de ácidos graxos e oxidação pela mitocôndria. ACC- beta pode estar envolvido na regulação da oxidação dos ácidos graxos, ao invés de biossínteses de ácidos graxos. Há evidência para a presença de duas isoformas ACC-beta.
[00361]O ACC pode ser regulado pela fosforilação/desfosforilação dos resíduos de serina alvo. Por exemplo, quinase ativada por AMP (AMPK) pode fosforilar ACC, e esta fosforilação pode inibir a capacidade de ACC para produzir malonil-CoA. Em ACACA, AMPK pode fosforilar Ser79, Ser1200, e Ser1215 (Park S.H. et al. (2002) J. Appl. Physiol. 92:2475-82). AMPK pode fosforilar Ser218 em ACACB (Hardie D.G. (1992) Biochim. Biophys. Acta 1123:231-8). Além disso, a proteína quinase dependente de cAMP (Proteína Quinase A, ou PKA) pode fosforilar ACC.
[00362]ACC pode ser regulado por transformação alostérica pelo citrato ou palmitoil- CoA. Por exemplo, o citrato pode ser um efetor positivo (isto é, o citrato pode ativar alostericamente ACC). Concentração de citrato pode ser elevada quando não é adequada acetil-CoA entrar no Ciclo de Krebs. Excesso de aceteil-CoA pode, em seguida, ser convertido através de malonil-CoA para ácidos graxos. Palmitoil- CoA pode ser um efetor negativo. Palmitoil-CoA, que é o produto de Ácido Graxo Sintase (FASN), pode promover a conformação inativa do ACC, o que pode reduzir a produção de malonil-CoA (um processo de inibição de feedback). AMP pode regular as sínteses de ácidos graxos através da regulação da disponibilidade de malonil-CoA. Insulina aglutinando um receptor pode ativar uma fosfatase para desfosforilar ACC, que pode remover o efeito inibitório.
[00363]O gene de ácido graxo sintase (também conhecido como FAS, OA- 519, SDR27X1; MGC14367; MGC15706; FASN) é envolvido nas sínteses de ácido graxo. A enzima codificada por este gene é uma proteína multifuncional de aproximadamente 272 kDa, com múltiplos domínios, cada um com atividades enzimáticas distintas que podem desempenhar um papel nas biossínteses de ácidos graxos. FASN pode catalisar as sínteses de palmitato a partir de acetil-CoA e malonil-CoA, na presença de NADPH, em ácidos graxos saturados de cadeia longa. Em algumas linhagens de células de câncer, a proteína FASN foi encontrada para ser fundida com o estrogênio de receptor alfa (ER-alfa), na qual o N-terminal de FASN é fundido em estrutura com o C-terminal de ER-alfa.
[00364]Proteína FASN pode existir no citosol como um dímero de subunidades idênticas. FASN consiste em três domínios catalíticos na seção N- terminal (ketoacil sintase (KS), malonil/acetiltransferase (MAT), e dehidrase (DH)). A seção N-terminal é separada por uma região de núcleo de cerca de 600 aminoácidos de quatro domínios C-terminais (enoil redutase (ER), ketoacil redutase (KR), proteína veículo acil (ACP), e tioesterase (TE)). A estrutura cristalina de um ácido graxo sintase de mamífero tem sido relatada (Maier, T. et al. (2008) Science 321:1315-1322). Cada um dos domínios catalíticos de FASN pode ser alvo nos métodos de tratamento da infecção viral da invento fornecida.
[00365]As etapas enzimáticas de sínteses de ácidos graxos podem envolver condensação descarboxilativa, redução, desidratação, e outra redução e podem resultar em uma porção acil saturada. NADPH pode ser um doador de elétrons nas reações redutivas.
Atividade Antiviral
[00366]Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos para o tratamento da infecção viral em um indivíduo, o método que compreende a administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto de Estruturas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), ou como previsto na Tabela 1.
[00367]Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos para o tratamento da infecção viral, o método que compreende administrar os compostos da presente invenção a um indivíduo com necessidade do mesmo agente.
[00368]A presente invenção engloba o tratamento de qualquer infecção viral que tem como alvo a via das sínteses de ácido graxo em um hospedeiro, e, em particular, através da modulação da atividade de ácidos graxos sintase. Por exemplo, os presentes métodos podem ser utilizados para tratar a infecção da gripe, a infecção por adenovírus, a infecção pelo vírus sincicial respiratório, a infecção por poxvírus, infecção por poliomielite, a infecção por hepatite C, a infecção por febre amarela, a infecção por febre da dengue, a infecção por rinovírus, e similares.
[00369]Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos para o tratamento da infecção por hepatite C administrando ao indivíduo um ou mais compostos aqui descritos. Na modulação, a via de FASN no indivíduo, a infecção por hepatite C é tratada. Tem sido demonstrado que a expressão de FASN é regulada positivamente em linhagens celulares de hepatoma humano Huh7, quando estas células são infectadas com o HCV. Inibição da produção de FASN com um inibidor FASN reduziu a produção de HCV. Assim, a administração a um indivíduo dos compostos da presente invenção (Yang, W. et al. (2008) Hepatology 48(5):1396- 1403) é demonstrada nos EXEMPLOS, em que a inibição FASN se correlaciona com a inibição de VHC.
[00370]Em determinados aspectos, os métodos de inibição da infecção viral podem ser realizados in vitro. Em outros aspectos, os métodos de inibição da infecção viral podem ser realizados in vivo.
[00371]Em determinados aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com outros tratamentos antivirais no tratamento de infecção viral.
[00372]Em vários aspectos, a infecção viral é uma infecção por febre amarela em ser humano. Em outros aspectos, a infecção viral é uma infecção por hepatite C em ser humano. Ainda em outros aspectos, a infecção viral é uma infecção rinoviral em ser humano.
[00373]Em vários aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção de um sujeito animal, tal como um ser humano, por qualquer um de uma pletora de vírus.
[00374]Em certos aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para a inibição de um hospedeiro por um vírus respiratório. Os vírus respiratórios são mais comumente transmitidos por gotículas transmitidas pelo ar ou secreções nasais e podem levar a um amplo espectro de doenças. Os vírus respiratórios incluem o vírus respiratório sincicial (RSV), vírus da gripe, coronavírus tais como SARS, adenovírus, vírus parainfluenza e rinovírus (HRV).
[00375]De acordo com um aspecto, a presente invenção pode ser utilizada para tratar a infecção por HRV. O gênero de rinovírus é um membro da família Picornaviridae de vírus. Gêneros dentro da família incluem os Gêneros Enterovirus, Rhinovirus, Cardiovirus, Aphthovirus, Hepatovirus, Parechovirus, Erbovirus, Kobuvirus, Teschovirus. Rinovírus humano (HRV) incluem os vírus mais comuns que infectam seres humanos e podem causar o resfriado comum. HRV são líticas na natureza. Rinovírus têm genomas de RNA de sentido positivo de filamento único dentre 7,2 e 8.5kb de comprimento. Na extremidade 5’ desses genomas é uma proteína codificada pelo vírus, e como mRNA de mamífero, existe também uma parte traseira poli-A 3’. O UMP 5’-terminal do RNA viral é covalentemente ligado à pequena proteína viral VPg (Paul AV, et al. Nature 1998, 393 (6682):280 -284). UTR 5’ contém dois elementos estruturais. Um é a estrutura de folha de trevo 5’ envolvida nas sínteses de RNA de filamento duplo e no processo de interrupção de tradução para a replicação (Huang H, et al. Biochemistry 2001, 40(27):8055-8064). O outro é o local da entrada ribossomal interno (IRES) que promove a tradução da poliproteína. Além disso, elementos de replicação atuando em cis interno de espécies específicas (cre) foram identificados em enterovírus humanos (VHE), HRV- A e HRV-B (Gerber K, Wimmer E, Paul AV, J Virol 2001, 75 (22):10979-10990). As partículas virais em si não são envolvidas e são icosaédricas na estrutura. Rinovírus também crescem melhor em temperaturas entre 33-35oC. Os mesmos são também sensíveis ao ambiente acídico.
[00376]Proteínas virais por HRV são transcritas como um único polipeptídeo longo, que é clivado para as proteínas não-estruturais e estruturais virais. Rinovírus são compostos por um capsídeo, que contém quatro proteínas virais VP1, VP2, VP3 e VP4 (Rossmann M., et al. 1985 Nature 317 (6033):145-53; Smith T, et al. 1986, Science 233 (4770):1286-1293). Os nucleocapsídeos isométricos são 22-40 nm de diâmetro. VP1, VP2, e VP3 formam a maior parte do capsídeo de proteína. A proteína VP4 muito menor tem uma estrutura mais prolongada e encontra-se na interface entre o capsídeo e o genoma de RNA. Existem 60 cópias da cada uma destas proteínas montadas como um icosaedro. Os anticorpos humanos que os epítopos alvo encontram-se sobre as regiões exteriores de VP1-VP3 desempenham um papel na resposta imune a HRVs.
[00377]HRVs têm dois modos gerais de transmissão: 1) através de aerossóis de gotículas respiratórias e 2) a partir de superfícies contaminadas, incluindo o contato direto de pessoa para pessoa. A principal via de entrada para rinovírus é o trato respiratório superior. Depois, um HRV liga-se a ICAM-1 (Molécula de Adesão Inter- Celular 1), também conhecido como receptores CD54 (Grupo de Deferenciação 54) nas células epiteliais respiratórias. À medida que o vírus se replica e se espalha, as células infectadas liberam citocinas e quimiocinas que, por sua vez, ativam os mediadores inflamatórios. A infecção ocorre rapidamente, com o rinovírus aderindo aos receptores de superfície de 15 minutos antes de entrar no trato respiratório. O período de incubação é geralmente de 8-10 horas antes que os sintomas começam a ocorrer. HRVs são a causa mais frequente de infecção em todas as faixas etárias da população humana. Replicação é muitas vezes restringida ao trato respiratório superior que conduz a doenças auto-limitadas, tal como o resfriado comum. No entanto, infecções por HRV também podem agravar desordens das vias respiratórias preexistentes, invadir o trato respiratório inferior e levar a complicações graves.
[00378]Em outro aspecto, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção pelo vírus da gripe através de segmentação das vias que o vírus depende para replicação ou infecção. Os vírus da gripe pertencem à família Orthomyxoviridae de vírus. Esta família também inclui vírus de Thogoto e Dhoriviruses. Existem vários tipos e subtipos de vírus da gripe conhecidos, que infectam os seres humanos e outras espécies. Vírus A do tipo da gripe infectam pessoas, pássaros, porcos, cavalos, focas e outros animais, mas as aves selvagens são os hospedeiros naturais para estes vírus. Vírus A do tipo da gripe são divididos em subtipos e nomeados na base de duas proteínas na superfície dos vírus: hemaglutinina (HA) e neuraminidase (NA). Por exemplo, um "vírus H7N2" designa um subtipo A de gripe que tem uma proteína HA 7 e uma proteína NA 2. Similarmente, um vírus "H5N1" tem uma proteína HA 5 e uma proteína NA 1. Há 16 subtipos de HA conhecidos e 9 subtipos de NA conhecidos. Muitas combinações diferentes de proteínas HA e NA são possíveis. Apenas alguns subtipos de gripe A (isto é, H1N1, H1N2, e H3N2) estão atualmente em circulação geral entre as pessoas. Outros subtipos são encontrados mais comumente em outras espécies animais. Por exemplo, vírus H7N7 e H3N8 causam doença em cavalos, e H3N8 também foi recentemente mostrado para causar a doença nos cães (ver, www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
[00379]Agentes antivirais os quais proteínas da célula hospedeira alvo envolvidas na infecção por gripe podem ser usados para proteger os grupos de alto risco (unidades hospitalares, instituições que cuidam de idosos, indivíduos imunodeprimidos), e em um caso por base de caso. Um uso potencial para agentes antivirais é para limitar a propagação e gravidade das futuras pandemias se causadas pela gripe aviária H5N1 ou outras cepas de vírus da gripe. Vírus da gripe A aviária dos subtipos H5 e H7, incluindo H5N1, H7N7, e vírus H7N3, têm sido associados com alta patogenicidade, e infecção humana e com estes vírus variam de leve (H7N3, H7N7) para doença fatal e grave (H7N7, H5N1). Doença humana devido à infecção com o vírus de baixa patogenicidade tem sido documentada, incluindo sintomas muito leves (por exemplo, conjuntivite) para doenças semelhantes à gripe. Exemplos de vírus de baixa patogenicidade que infectaram seres humanos incluem H7N7, H9N2, e H7N2 (ver, www.cdc.gov/flu/avian/gen- info/flu-viruses.htm).
[00380]Vírus B da gripe são normalmente encontrados em seres humanos, mas também podem infectar selos. Ao contrário dos vírus da gripe A , esses vírus não são classificados de acordo com o subtipo. Os vírus da gripe B podem causar morbidade e mortalidade entre os seres humanos, mas em geral são associados com epidemias menos graves do que os vírus da gripe A. Embora os vírus da gripe do tipo B possam causar epidemias em seres humanos, os mesmos não causaram pandemias. (ver, www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
[00381]Vírus da gripe do tipo B causam uma doença leve em seres humanos e não causam epidemias ou pandemias. Esses vírus também podem infectar cães de porcos. Estes vírus não são classificados de acordo com o subtipo. (ver, www.cdc.gov/flu/avian/gen-info/flu-viruses.htm).
[00382]Os vírus da gripe diferem um do outro no que diz respeito à especificidade do receptor de superfície celular e tropismo celular, porém os mesmos usam as vias de entrada comuns. Os compostos da presente invenção, vantajosamente, atingem as vias que são comuns a vários vírus, dando origem a uma atividade antiviral mais ampla. Assim, os presentes compostos podem também ser úteis contra os vírus não-relacionados que utilizam as vias similares. Por exemplo, os agentes podem proteger as células epiteliais das vias aéreas contra vários vírus diferentes, além dos vírus da gripe.
[00383]Em certos aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção por adenovírus. A maioria dos adenovírus comumente causam doença respiratória; sintomas de doenças respiratórias causados por infecção de adenovírus varia a partir da síndrome de resfriado comum a pneumonia, difteria, e bronquite. Os pacientes com sistemas imunes comprometidos são especialmente suscetíveis a complicações graves de infecção de adenovírus. Doença respiratória aguda (ARD), pela primeira vez reconhecida entre os recrutas militares durante a II Guerra Mundial, pode ser causada por infecções por adenovírus durante as condições de aglomeração e estresse. Os adenovírus são de tamanho médio (90-100 nm), vírus icosaédrico não-envelopado contendo DNA de filamento duplo. Existem 49 tipos imunologicamente distintos (6 subgêneros: A a F) que podem causar infecções humanas. Os adenovírus são excepcionalmente estáveis aos agentes químicos ou físicos e condições de pH adversas, permitindo a sobrevivência prolongada fora do corpo. Alguns adenovírus, tais como AD2 e Ad5 (espécie C) usam clatrina mediada por endocitose e macropinocitose para a entrada infecciosa. Outros adenovírus, tal como Ad3 (espécie B) usam endocitose dependente de dinamin e macropinocitose para a entrada infecciosa.
[00384]Em certos aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção pelo vírus sincicial respiratório (RSV). RSV é a causa mais comum de bronquiolite e pneumonia entre as crianças e crianças com menos de 1 ano de idade. Doença começa mais frequentemente com febre, coriza, tosse, e às vezes pieira. Durante sua primeira infecção por RSV, entre 25% e 40% das crianças e jovens têm sinais ou sintomas de bronquiolite ou pneumonia, e 0,5% a 2% requerem hospitalização. A maioria das crianças se recupera da doença em 8 a 15 dias. A maioria das crianças hospitalizadas com infecção por RSV está com menos de 6 meses de idade. RSV também provoca infecções repetidas ao longo da vida, geralmente associado a sintomas gripais moderados a grave; no entanto, a doença do trato respiratório inferior grave pode ocorrer em qualquer idade, especialmente entre o idoso ou entre aqueles com sistemas cardíacos comprometidos, pulmonares, ou imunes. RSV é um vírus de RNA envelopado, negativo-sensível. O vírion é variável em forma e tamanho (diâmetro médio dentre 120 e 300 nm), é instável no meio ambiente (sobrevivendo apenas em algumas horas em superfícies ambientais), e é prontamente inativado com sabão e água e desinfetantes.
[00385]Em certos aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção pelo vírus da parainfluenza humano (HPIV). HPIVs estão em segundo lugar para o vírus sincicial respiratório (RSV) como uma causa comum da doença do trato respiratório inferior em crianças pequenas. Similar ao RSV, HPIVs podem causar infecções repetidas ao longo da vida, geralmente se manifestam por uma doença do trato respiratório superior (por exemplo, a frio e/ou dor de garganta). HPIVs também podem causar a doença do trato respiratório inferior grave com infecção de repetição (por exemplo, pneumonia, bronquite e bronquiolite), especialmente entre os idosos, e em pacientes com sistemas imunes comprometidos. Cada um dos quatro HPIVs tem diferentes características clínicas e epidemiológicos. A característica clínica mais marcante de HPIV-1 e HPIV-2 é garrotilho (isto é, laringotraqueobonquite); HPIV-1 é a principal causa de garrotilho em crianças, enquanto HPIV- 2 e menos frequentemente detectado. Ambos HPIV-1 e -2 podem causar outras doenças do trato respiratório superior e inferior. HPIV-3 é mais frequentemente associado com bronquiolite e pneumonia. HPIV-4 é raramente detectado, possivelmente porque é menos provável de causar doença grave. O período de incubação para HPIVs é geralmente de 1 a 7 dias. HPIVs são de vírus de sentido negativo, vírus de RNA de filamento único que possuem fusão e "picos" de glicoproteína hemaglutinina-neuraminidase na sua superfície. Existem quatro tipos de serotipos de HPIV (1 a 4) e dois subtipos (4a e 4b). O vírion varia em tamanho (diâmetro médio entre 150 e 300 nm) e forma, é instável no meio ambiente (sobreviver a algumas horas em superfícies ambientais), e é facilmente inativado com sabão e água.
[00386]Em vários aspectos, os compostos da presente invenção podem ser utilizados para o tratamento de infecção por coronavírus. Coronavírus é um gênero de vírus animal que pertence à família de Coronaviridae. Os coronavírus são vírus envelopados com um genoma de RNA de filamento único de sentido positivo e uma simetria helicoidal. O tamanho do genoma de coronavírus varia de aproximadamente 16 a 31 quilobases, extraordinariamente maiores para um vírus de RNA. O nome "coronavírus" é derivado a partir da corona Latin, que significa coroa, como o envelope do vírus aparece sob microscopia de elétron para ser coroado por um anel característico de pequenas estruturas protuberantes. Esta morfologia é efetivamente formada pelos peplômeros de picos virais, que são proteínas que povoam a superfície do vírus e determinam o tropismo hospedeiro. Os coronavírus são agrupados na ordem de Nidovirales, nomeados para o nidus Latin, o que significa ninho, como todos os vírus este fim para produzir um conjunto aninhado co-terminal 3’ de mRNAs subgenômicos durante a infecção. As proteínas que contribuem para a estrutura geral de todos os coronavírus são o pico, o envelope, a membrana e o nucleocapsídeo. No caso específico de SARS um domínio de receptor-aglutinação em S medeia a ligação do vírus ao seu receptor celular, enzima conversora de angiotensina 2.
[00387]A presente invenção engloba o tratamento de qualquer infecção viral que tem como alvo a via de sínteses de ácido graxo em um hospedeiro, e, em particular, modular a atividade de ácido graxo sintase. Por exemplo, os presentes métodos podem ser utilizados para tratar infecções causadas por vírus da leucemia Abelson, vírus da leucemia de murino Abelson, vírus de Abelson, vírus de laringotraqueobonquite aguda, vírus Adelaide River, grupo de vírus associado ao Adeno, Adenovírus, vírus da doença de cavalo Africano, vírus da peste suína Africano, vírus da AIDS, parvovírus de doença Aleutian mink, Alfaretrovírus, Alfavírus, vírus relacionado a ALV, vírus Amapari, Aftovírus, Aquareovírus, Arbovírus, Arbovírus C, grupo arbovírus A, grupo arbovírus B, grupo Arenavírus, vírus da febre hemorrágica Argentina, vírus da febre hemorrágica Argentina, Arterivírus, Astrovírus, grupo herpesvírus Ateline, vírus da doença Aujezky, vírus Aura, vírus da doença Ausduk, lyssavírus de morcego Australiano, Aviadenovírus, vírus de eritroblastose de aves, vírus da bronquite infecciosa de aves, vírus da leucemia de aves, vírus da leucose de aves, vírus da linfomatose de aves, vírus mieloblastose de aves, paramixovírus de aves, vírus pneumoencefalite de aves, vírus reticuloendoteliose de aves, vírus do sarcoma de aves, grupo retrovírus C do tipo de aves, Avihepadnavírus, Avipoxvírus, vírus B, vírus B19, vírus Babanki, herpesvírus babuíno, baculovírus, vírus Barmah Floresta, vírus Bebaru, vírus Berrimah, Betaretrovírus, Birnavírus, vírus Bittner, vírus BK, vírus Black Creek Canal, vírus da lingua azul, vírus da febre hemorrágica Boliviano, vírus da doença Boma, doença limite do vírus da ovelha, vírus borna, alfaherpesvírus de bovino 1, alfaherpesvírus de bovino 2, coronavírus de bovino, vírus da febre efêmera de bovino, vírus de imunodeficiência de bovino, vírus da leucemia de bovino, vírus de leucose de bovino, vírus mamilite de bovino, papilomavírus de bovino, vírus da estomatite papular de bovino, parvovírus de bovino, vírus sincicial de bovino, oncovírus do tipo C de bovino, vírus da diarréia viral de bovino, vírus Buggy Creek, grupo de vírus em forma de bala, supergrupo de vírus Bunyamwera, Bunyavirus, vírus do linfoma de Burkitt, Febre Bwamba, vírus CA, Calicivírus, vírus da encefalite de Califórnia, vírus camelpox, vírus de canários, herpesvírus de canídeo, coronavírus canino, vírus da cinomose canina, herpesvírus canino, vírus minuto canino, parvovirose, vírus Cano Delgadito, vírus de artrite de caprino, vírus da encefalite de caprino, Vírus da Herpes de caprino, vírus Capripox, Cardiovírus, herpesvírus caviid 1, herpesvírus Cercopithecid 1, herpesvírus Cercopitecino 1, herpesvírus Cercopitecino 2, vírus Chandipura, vírus Changuinola, vírus bagre do canal, vírus Charleville, vírus da varicela, vírus Chikungunya, herpesvírus de chimpanzé, reovírus caboz, vírus de salmão chum, vírus Cocal, reovírus de salmão Coho, vírus exantema coital, vírus da febre da carraça tick de Colorado, Coltivírus, vírus SK de Columbia, vírus da gripe comum, vírus ecthima contagioso, vírus de dermatite pustular contagioso, Coronavírus, vírus Corriparta, vírus da coriza, vírus da varíola bovina, vírus coxsackie, CPV (vírus de polihedrose citoplasmática), vírus de paralisia críquete, vírus da febre hemorrágica Crimean-Congo, vírus associado ao garrotilho, Criptovírus, Cipovírus, Citomegalovírus, grupo citomegalovírus, vírus de polihedrose citoplasmática, papilomavírus de veado, deltaretrovírus, vírus da dengue, Densovírus, Dependovírus, vírus Dhori, vírus diplorna, vírus C Drosophila, vírus da hepatite B de pato, vírus 1 da hepatite de pato, vírus 2 da hepatite de pato, duovírus, vírus Duvenhage, vírus DWV de asa deformada, vírus da encefalite equina oriental, vírus da encefalite equina oriental, vírus EB, vírus Ebola, vírus do tipo Ebola, vírus echo, echovírus, echovírus 10, echovírus 28, echovírus 9, vírus ectromelia, vírus EEE, vírus EIA, vírus EIA, vírus da encefalite, vírus do grupo da encefalomiocardite, vírus da encefalomiocardite, Enterovírus, vírus elevando enzima, vírus elevando enzima (LDH), vírus de febre hemorrágica epidêmica, vírus da doença hemorrágica epizoótica, vírus Epstein-Barr, alphaherpesvirus equid 1, alphaherpesvirus equid 4, herpesvírus equid 2, vírus do aborto equino, vírus da arterite equina, vírus da encefalomielite equina, vírus da anemia infecciosa equina, morbilivírus equino, vírus rhinopneumonitis equino, rinovírus equino, vírus Eubenangu, papilomavírus de alces Européia, vírus da febre suína Européia, vírus Everglades, vírus Eyach, herpesvírus felino 1, calicivírus felino, vírus fibrossarcoma felino, herpesvírus felino, vírus da imunodeficiência felino, vírus da peritonite infecciosa felino, leucemia felina/vírus sarcoma, vírus da leucemia felina, vírus da panleucopenia felina, parvovírus felino, vírus do sarcoma felino, vírus sincicial felino, Filovírus, vírus Flanders, Flavivírus, vírus da doença da boca e pé, vírus Fort Morgan, hantavírus Four Corners, adenovírus de ave 1, vírus da bouba aviária, vírus amigo, Gammaretrovirus, vírus da hepatite GB, vírus GB, vírus do sarampo Alemão, vírus Getah, vírus da leucemia de macaco gibão, vírus da febre glandular, vírus goatpox, vírus shinner dourado, vírus Gonometa, parvovírus de ganso, vírus de granulose, vírus Gross, vírus espermófilo-listado de hepatite B, arbovírus de grupo A, vírus Guanarito, cobaia de citomegalovírus, vírus de cobaia do tipo C, vírus Hantaan, Hantavírus, reovírus de molusco difícil, vírus de fibroma de lebre, HCMV (citomegalovírus humano), vírus 2 de hemadsorção, vírus hemaglutinante do Japão, vírus da febre hemorrágica, vírus hendra, henipaviruses, Hepadnavírus, vírus da hepatite A, grupo de vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, vírus da hepatite D, vírus da hepatite delta, vírus da hepatite E, vírus da hepatite F, vírus da hepatite G, vírus da hepatite nonA nonB, vírus da hepatite, vírus da hepatite (não-humano), reovírus 3 de hepatoencefalomielite, Hepatovírus, vírus da hepatite B de garça, vírus da herpes B, vírus da herpes simples, vírus da herpes simples 1, vírus da herpes simples 2, herpesvírus, herpesvírus 7, Herpesvírus ateles, Herpesvírus hominis, infecção de Herpesvírus, Herpesvírus saimiri, Herpesvírus suis, Herpesvírus varicellae, vírus J Highlands, rhabdovirus Hirame, vírus da cólera de porco, adenovírus humano 2, vírus da herpes alfa humano 1, vírus da herpes alfa humano 2, vírus da herpes alfa humano 3, vírus linfotrópico humano B, vírus da herpes beta humano 5, coronavírus humano, grupo citomegalovírus humano, vírus espumoso humano, vírus da herpes gama humano 4, vírus da herpes gama humano 6, vírus humano de hepatite A, grupo 1 do vírus da herpes humano, grupo 2 do vírus da herpes humano, grupo 3 do vírus da herpes humano, grupo 4 do vírus da herpes humano, herpesvírus humano 6, herpesvírus humano 8, vírus de imunodeficiência humano, vírus de imunodeficiência humano 1, vírus de imunodeficiência humano 2, papilomavírus humano, vírus da leucemia de células T humanas, vírus da leucemia de células T humanas, vírus da leucemia de células T humanas II, vírus da leucemia de células T humanas III, vírus do linfoma de células T humanas I, vírus do linfoma de células T humanas II, tipo 1 do vírus linfotrópico de células T humanas, tipo 2 do vírus linfotrópico de células T humanas, T vírus I linfotrópico humano, vírus II linfotrópico T humano, vírus III linfotrópico T humano, Ichnovirus, vírus da gastroenterite infantil, vírus da rinotraqueíte bovina infecciosa, vírus da necrose hematopoiética infecciosa, vírus da necrose pancreática infecciosa, vírus da gripe A, vírus da gripe B, vírus C da gripe, vírus D da gripe, vírus pr8 da gripe, vírus iridescente de inseto, vírus de inseto, iridovírus, vírus B Japonês, vírus da encefalite Japonês, vírus JC, vírus Junin, vírus da herpes associados ao sarcoma Kaposi, vírus Kemerovo, vírus do rato de Kilham, vírus Klamath, vírus Kolongo, vírus da febre hemorrágica Coreano, vírus Kumba, vírus da doença da floresta Kysanur, vírus Kyzylagach, vírus La Crosse, vírus elevando dehidrogenase láctica, vírus de dehidrogenase láctica, vírus Lagos bat, vírus Langur, parvovírus lapine, vírus da febre de Lassa, vírus de Lassa, vírus de rato latente, vírus LCM, vírus Leaky, Lentivírus, Leporipoxvirus, vírus da leucemia, leukovirus, vírus da doença de pele lumpi, vírus associado a linfadenopatia, Linfocriptovírus, vírus de coriomeningite linfocítica, grupo de vírus linfoproliferativo, vírus Machupo, vírus da coceira louca, grupo oncovírus do tipo de mamífero B, retrovírus do tipo de mamífero B, grupo retrovírus do tipo de mamífero C, retrovírus do tipo de mamífero D, vírus do tumor mamário, vírus Mapuera, vírus Marburg, vírus do tipo Marburg, vírus de macaco Mason Pfizer, Mastadenovirus, vírus Mayaro, vírus ME, vírus do sarampo, vírus Menangle, vírus Mengo, Mengovirus, vírus Middelburg, vírus do nódulo ordenhadores, vírus da enterite vison, vírus minuto de camundongos, vírus relacionado a MLV, vírus MM, vírus Mokola, Molluscipoxvirus, vírus contagioso de molusco, vírus de macaco B, vírus de macaco pox, Mononegavirales, Morbillivirus, vírus Mount Elgon bat, citomegalovírus de camundongo, vírus da encefalomielite de camundongo, vírus da hepatite de camundongo, vírus de camundongo K, vírus da leucemia de camundongo, vírus do tumor mamário de camundongo, vírus minuto de camundongo, vírus de pneumonia de camundongo, vírus da poliomielite de camundongo, poliomavírus de camundongo, vírus do sarcoma de camundongo mouse, vírus mousepox, vírus de Moçambique, vírus Mucambo, vírus da doença da mucosa, vírus da caxumba, vírus da herpes beta de murid 1, citomegalovírus de murid 2, grupo citomegalovírus de murino, vírus da encefalomielite de murino, vírus da hepatite de murino, vírus da leucemia de murino, vírus induzindo nódulo de murino, poliomavírus de murino, vírus do sarcoma de murino, Muromegalovirus, vírus da encefalite Murray Valley, vírus mixoma, Myxovirus, Myxovirus multiforme, Myxovirus parotitidis, vírus da doença de ovelha Nairobi, Nairovirus, Nanirnavirus, vírus Nariva, vírus Ndumo, vírus Neethling, vírus Nelson Bay, vírus neurotrópico, Novo Arenavírus Mundial, vírus pneumonite do recém-nascido, vírus da doença de Newcastle, vírus Nipah, vírus noncitopatogênico, vírus Norwalk, vírus de polihedrose nuclear (NPV), vírus de pescoço mamilo, vírus O'nyong'nyong, vírus Ockelbo, vírus oncogênico, partícula do tipo vírus oncogênico, oncornavirus, Orbivirus, vírus Orf, vírus Oropouche, Orthohepadnavirus, Orthomyxovirus, Orthopoxvirus, Orthoreovirus, Orungo, papilomavírus ovinos, vírus da febre catarral ovinos, vírus da herpes de coruja macaco, vírus Palyam, Papilomavírus, Papilomavírus sylvilagi, Papovavírus, vírus da parainfluenza, vírus da parainfluenza tipo 1, vírus da parainfluenza tipo 2, vírus da parainfluenza tipo 3, vírus da parainfluenza tipo 4, Paramyxovirus, Parapoxvirus, vírus paravaccinia, Parvovírus, Parvovírus B19, grupo parvovirose, Pestivirus, Phlebovirus, vírus da cinomose focina, Picodnavirus, Picornavirus, citomegalovírus de porco - vírus pigeonpox, vírus Piry, vírus Pixuna, vírus da pneumonia de camundongos, Pneumovírus, vírus da poliomielite, poliovírus, Polydnavirus, vírus poliédrico, vírus do polioma, Polyomavirus, Polyomavirus bovis, Polyomavirus cercopitheci, Polyomavirus hominis 2, Polyomavirus maccacae 1, Polyomavirus muris 1, Polyomavirus muris 2, Polyomavirus papionis 1, Polyomavirus papionis 2, Polyomavirus sylvilagi, Pongine herpesvirus 1, vírus da diarréia epidêmica suína, vírus da encefalomielite hemaglutinante suína, parvovírus suíno, vírus da gastroenterite transmissível suíno, vírus tipo C suíno, vírus da varíola, poxvírus, poxvírus Variolae, vírus Prospect Hill, Provírus, vírus pseudocowpox, vírus de pseudorraiva, vírus psittacinepox, vírus quailpox, vírus fibroma de coelho, vírus vaculolating renal de coelho, papilomavírus de coelho, vírus da raiva, parvovirose guaxinim, vírus raccoonpox, vírus Ranikhet, citomegalovírus de rato, parvovirose de rato, vírus de rato, vírus de Rauscher, vírus vaccinia recombinante, vírus recombinante, reovírus 1, reovírus 2, reovírus 3, vírus répteis do tipo C, vírus de infecção respiratória, vírus sincicial respiratório, vírus respiratório, vírus reticuloendoteliose, Rhabdovirus, Rhabdovirus Carpia, Rhadinovirus, Rhinovirus, Rhizidiovirus, vírus da febre Rift Valley, vírus de Riley, vírus da peste bovina, vírus do tumor de RNA, vírus Ross River, Rotavírus, vírus rougeole, vírus do sarcoma de Rous, vírus da rubelle, vírus da rubéola, Rubivirus, vírus encefalite de outono Russo, vírus símio SA 11, vírus SA2, vírus Sabiá, vírus Sagiyama, vírus da herpes de Saimirine 1, vírus da glândula salivar, grupo de vírus da febre sandfly, vírus Sandjimba, vírus de SARS, SDAV (vírus sialodacryoadenitis), vírus sealpox, Vírus Semliki de Floresta, vírus Seoul, vírus sheeppox, vírus de fibroma Shope, vírus de papiloma Shope, vírus espumoso símio, vírus da hepatite A símio, vírus da imunodeficiência humano símio, vírus da imunodeficiência símio, vírus da parainfluenza símio, vírus linfotrópico de células T símio, vírus símio, vírus símio 40, Simplexvirus, vírus Sin Nombre, vírus Sindbis, vírus da varíola, vírus da febre hemorrágica da América do Sul, vírus sparrowpox, Spumavirus, vírus do fibroma de esquilo, retrovírus de macaco esquilo, grupo de vírus SSV 1, STLV (vírus linfotrópico T símio) do tipo I, STLV (vírus linfotrópico T símio) do tipo II, STLV (vírus linfotrópico T símio) do tipo III, vírus da estomatite papulosa, vírus submandibular, vírus da herpes alfa suid 1, vírus da herpes suid 2, Suipoxvirus, vírus da febre de pântano, vírus da varíola suíno, vírus da leucemia de camundongo da Suíça, vírus TAC, vírus complexo Tacaribe, vírus Tacaribe, vírus Tanapox, vírus Taterapox, reovírus Tench, vírus da encefalomielite de Theiler, vírus de Theiler, vírus Thogoto, vírus Thottapalayam, vírus da encefalite Tick borne, vírus Tioman, Togavírus, Torovírus, vírus de tumor, vírus Tupaia, vírus de rinotraqueíte, vírus turkeypox, retrovírus do tipo C, oncovírus do tipo D, grupo retrovírus do tipo D, rhabdovirus de doença ulcerativa, vírus Una, grupo de vírus Uukuniemi, vírus vaccinia, vírus vacuolating, vírus zoster varicela, Varicellovirus, vírus Varicola, vírus principal da varíola, vírus da varíola, vírus da doença Vasin Gishu, vírus VEE, vírus da encefalite equina da Venezuela, vírus da encefalomielite equina da Venezuela, vírus da febre hemorrágica da Venezuela, vírus da estomatite vesicular, Vesiculovírus, vírus Vilyuisk, retrovírus de víbora, vírus da septicemia hemorrágica viral, vírus Visna Maedi, vírus Visna, vírus volepox, VSV (vírus da estomatite vesicular), vírus Wallal, vírus Warrego, vírus da verruga, vírus WEE, vírus West Nile, vírus da encefalite equina ocidental, vírus da encefalomielite equina ocidental, vírus Whataroa, vírus do vômito de inverno, vírus marmota de hepatite B, vírus do sarcoma de macaco lanoso, vírus tumor de ferida, vírus WRSV, vírus tumor de macaco Yaba, vírus Yaba, Yatapoxvirus, vírus da febre amarela, e o vírus Yug Bogdanovac.
Utilidade nas Desordens Metabólicas
[00388]Em vários aspectos, os compostos da presente invenção têm utilidade no tratamento de doenças metabólicas. FASN demonstrou estar envolvido na regulação da glicose, metabolismo de lipídeos e colesterol. Camundongos com uma inativação específica do fígado de FASN têm fisiologia normal, a não ser que alimentados com uma dieta de teor de gordura zero, no caso em que os mesmos desenvolvem hipoglicemia e fígado gordo, ambos os quais são invertidos com a gordura alimentar. (Chakravarthy, M.V., et al. (2005) Cell Metabolism 1:309-322). Camundongos Db/+ alimentados com uma dieta de alto teor de frutose exibem níveis de triglicerídeos do fígado reduzidos e melhoram a sensibilidade à insulina quando tratados por 28 dias com platensimicin, um inibidor covalente de FASN. (Wu, M. et al. (2011) PNAS 108 (13):5378-5383). Os níveis de glicose no ambiente são também reduzidos em camundongos db/db seguindo tratamento com platensimicin. Estes resultados fornecem evidências de que a inibição de FASN pode trazer benefícios terapêuticos relevantes em modelos animais de diabetes e desordens metabólicas relacionadas. Assim, os inibidores de FASN descritos são úteis no tratamento de doenças caracterizadas por desregulação nestes sistemas. Sem limitação, os exemplos incluem esteatose e diabete.
Atividade de Anticâncer
[00389]Em vários aspectos, a presente invenção fornece métodos para tratar o câncer no indivíduo, o método que compreende administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Estruturas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), ou tal como previsto na Tabela 1. Em outros aspectos, os compostos possuindo a Estrutura (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI) ou tal como fornecidos na Tabela 1 podem ser utilizados para a fabricação de um medicamento para o tratamento do câncer.
[00390]Em certos aspectos, a presente invenção fornece um método para inibir o crescimento de células tumorais em um indivíduo, o método que compreende administrar a um indivíduo com necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto de Estrutura (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XI), ou, tal como previsto na Tabela 1. Em outros aspectos, o tumor pode ser derivado a partir de ovário, mama, pulmão, tiroide, nódulo linfático, rim, uréter, bexiga, ovário, teste, próstata, osso, músculo esquelético, medula óssea, estômago, esófago, intestino delgado, cólon, reto, pâncreas, fígado, músculo liso, cérebro, medula espinal, nervos, ouvidos, olhos, nasofaringe, orofaringe, glândula salivar, ou tecido do coração. Em certos aspectos, os compostos presentes podem ser administrados concomitantemente com um ou mais tratamentos de anticâncer adicionais.
[00391]Células cancerosas se proliferam rapidamente para ativar a via de sínteses de ácido graxo para fornecer os altos níveis de lipídeos necessários para o conjunto de membrana e metabolismo oxidativo. (Flavin, R. et al. (2010) Future Oncology. 6(4):551-562). Inibidores das sínteses de ácidos graxos foram demonstrados em atividade in vivo em modelos de câncer pré-clínicos. (Orita, H. et al. (2007) Clinical Cancer Research. 13(23):7139-7145 and Puig, T. et al. (2011) Breast Cancer Research, 13 (6):R131). Além disso, as sínteses de ácidos graxos suportam nova formação de vasos sanguíneos e inibidores desta via têm atividade em modelos in vitro de angiogêneses. (Browne, C.D., et al. (2006), The FASEB Journal, 20(12):2027-2035). Os compostos presentemente descritos demonstraram a capacidade de induzir seletivamente a captura do ciclo de células em células HUVEC, sem causar a morte celular em geral por apoptose. Ver EXEMPLOS.
[00392]O tratamento do câncer da presente invenção inclui um efeito antitumoral que pode ser avaliado por meios convencionais, tais como a taxa de resposta, o tempo para a progressão da doença e/ou a taxa de sobrevivência. Efeitos antitumorais da presente invenção incluem, mas não são limitados a, inibição do crescimento tumoral, atraso do crescimento tumoral, regressão do tumor, encolhimento do tumor, aumento do tempo de regeneração do tumor na cessação do tratamento e retardamento da progressão da doença. Por exemplo, o mesmo é esperaro que quando a combinação da presente invenção é administrada a um animal de sangue quente, tal como um ser humano, em necessidade de tratamento para o câncer envolvendo um tumor sólido, um tal método de tratamento produzirá um efeito, como medido, por exemplo, um ou mais de: a extensão do efeito antitumoral, a taxa de resposta, o tempo para a progressão da doença e taxa de sobrevivência.
Métodos de Tratamento
[00393]Também aqui fornecidas são as composições farmacêuticas que compreendem os compostos da presente invenção. As composições presentes e métodos têm atividade antiviral e/ou anticâncer.
[00394]Em vários aspectos, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dos compostos de Estruturas (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), ou (XI), e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00395]Em certos aspectos, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem qualquer um dos compostos da Tabela 1 e um veículo, excipiente, ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[00396]Certos aspectos da presente invenção referem-se a métodos de utilização de composições farmacêuticas e kits que compreendem um ou mais agentes que inibem as vias de sínteses de ácido graxo para inibir ou diminuir uma infecção viral ou para o tratamento de câncer. Certos aspectos da presente invenção referem-se a métodos de utilização de composições farmacêuticas e kits que compreendem um ou mais agentes que inibem ácido graxo sintase para inibir ou diminuir uma infecção viral ou para o tratamento de câncer. Outro aspecto da presente invenção proporciona métodos, composições farmacêuticas, e kits para o tratamento de indivíduos animais que têm uma infecção viral ou câncer ou em risco de desenvolver uma infecção viral ou câncer. O termo "indivíduo" como usado aqui inclui seres humanos bem como outros. O termo "tratamento" como usado aqui inclui atingir um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Pelo benefício terapêutico significou a erradicação ou melhoria da infecção viral subjacente. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados com a infecção viral subjacente tal que um aperfeiçoamento é observado no indivíuo animal, não obstante o fato de que o indivíuo ainda pode ser atingido com o vírus subjacente.
[00397]Durante os aspectos onde um benefício profilático é desejado, uma composição farmacêutica da invenção pode ser administrada a um paciente em risco de desenvolver infecção viral, tal como HRV, ou HIV, ou a um paciente com um mais dos sintomas fisiológicos de uma infecção viral, embora o diagnóstico da condição pode não ter sido feito. Administração pode prevenir a infecção viral a partir do desenvolvimento, ou pode reduzir, diminuir, encurtar e/ou de outra forma melhorar o desenvolvimento da infecção viral. A composição farmacêutica pode modular a via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN. Em que, o termo modular inclui inibição da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN ou alternativamente ativação da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN.
[00398]Reduzir a atividade da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN, é também conhecida como "inibir” a via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN. O termo "inibir" e suas conjugações gramaticais, tal como "inibitório", não requerem a inibição completa, mas referem-se a uma redução na atividade de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN. Em outro aspecto, essa redução é de pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90%, e pode ser de, pelo menos 95% da atividade da enzima na ausência do efeito inibidor, por exemplo, na ausência de um inibidor. Por outro lado, a frase "não inibir" e suas conjugações gramaticais referem-se a situações em que não há menos do que 20%, menos do que 10%, e pode ser menos do que 5%, de redução na atividade enzima na presença do agente. Além disso, a frase "não inibe substancialmente" e suas conjugações gramaticais referem-se a situações em que não é menos do que 30%, menos do que 20%, e em alguns aspectos, menos do que 10% de redução na atividade de enzima na presença do agente.
[00399]Aumentar a atividade da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN é também conhecida como "ativar" a via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN. O termo "ativado" e suas conjugações gramaticais, tal como "ativar", não necessitam de ativação completa, mas referem-se a um aumento na atividade da via de sínteses de ácido graxo, por exemplo, expressão do gene FASN ou atividade de proteína FASN. Em outro aspecto, tal aumento é de pelo menos 50%, pelo menos 75%, pelo menos 90%, e pode ser de, pelo menos 95% da atividade da enzima na ausência do efeito de ativação, por exemplo, na ausência de um ativador. Por outro lado, a frase "não ativa" e suas conjugações gramaticais referem-se a situações em que não é menos do que 20%, menos do que 10%, e pode ser menos do que 5%, de um aumento na atividade de enzima na presença do agente. Além disso, a frase "não ativa substancialmente" e suas conjugações gramaticais referem-se a situações em que não é menos do que 30%, menos do que 20%, e em outro aspecto menos do que 10% de um aumento na atividade de enzima na presença do agente.
[00400]A capacidade de reduzir a atividade da enzima é uma medida da potência ou a atividade de um agente, ou combinação de agentes, para ou contra a enzima. Potência pode ser medida pela célula livre, células inteiras e/ou ensaios in vivo em termos de IC50, Ki e/ou os valores de ED50. Um valor de IC50 representa a concentração de um agente necessária para inibir a atividade da enzima para metade (50%), sob um determinado conjunto de condições. Um valor de Ki representa a constante de afinidade de equilíbrio para a aglutinação de um agente de inibição para a enzima. Um valor de ED50 representa a dose de um agente necessária para efetuar uma resposta semimáxima em um ensaio biológico. Mais detalhes sobre estas medidas serão apreciados por aqueles versados na técnica, e podem ser encontrados em textos padrão na bioquímica, enzimologia, e similares.
[00401]A presente invenção também inclui kits que podem ser usados para tratar infecções virais ou tratar câncer. Estes kits compreendem um agente ou combi-nação de agentes que inibem a via de síntese de ácido graxo, por exemplo, expres-são de gene FASN ou atividade de proteína FASN e, opcionalmente, instruções en-sinando o uso do kit de acordo com os vários métodos e abordagens descritos aqui. Tais kits também podem incluir informações, tais como referências de literatura, ma-teriais de instrução de embalagem, resultados de processo clínico e/ou resumos destes e similares, as quais indicam ou estabelecem as atividades e/ou vantagens do agente. Tais informações podem ser baseadas nos resultados de vários estudos, por exemplo, estudos usando animais experimentais envolvendo modelos in vivo e estudos baseados em processos clínicos com ser humano. Os kits descritos aqui podem ser fornecidos, comercializados e/ou promovidos para profissionais de saúde, incluindo médicos, enfermeiros, farmacêuticos, funcionários de farmácia e tera-pêutica, e similares.
Formulações, Vias de Administração e Doses Eficazes
[00402]Outro aspecto da presente invenção refere-se a formulações, vias de administração e doses eficazes para composições farmacêuticas compreendendo um agente ou combinação de agentes da presente invenção. Tais composições farmacêuticas podem ser usadas para tratar infecções virais, conforme descrito acima.
[00403]Compostos da invenção podem ser administrados como formulações farmacêuticas incluindo aquelas adequadas para administração oral (incluindo bucal e sublingual), retal, nasal, tópica, por adesivo transdérmico, pulmonar, vaginal, por supositório ou parenteral (incluindo intramuscular, intra-arterial, intratecal, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea e intravenosa) ou em uma forma adequada para administração por aerossol, inalação ou insuflação. Informações gerais sobre sistemas de administração de droga podem ser encontradas em Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)).
[00404]Em vários aspectos, a composição farmacêutica inclui veículos e ex- cipientes (incluindo, mas não limitado a, tampões, carboidratos, manitol, proteínas, polipeptídeos ou aminoácidos, tais como glicina, antioxidantes, bacteriostáticos, agentes quelantes, agentes de suspensão, agentes espessantes e/ou conservan-tes), água, óleos incluindo aqueles de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintéti-ca, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e simila-res, soluções salinas, soluções de dextrose e glicerol aquosas, agentes aromatizan- tes, agentes corantes, removedores de autocolantes e outros aditivos, adjuvantes ou ligantes aceitáveis, outras substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, conforme necessário, para aproximar condições fisiológicas, tais como agentes tam- ponantes de pH, agentes de ajuste de tonicidade, agentes emulsificantes, agentes umectantes e similares. Exemplos de excipientes incluem amido, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de sódio, mo- noestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco, glicerol, propi- leno, glicol, água, etanol e similares. Em outro aspecto, a preparação farmacêutica é substancialmente livre de conservantes. Em outro aspecto, a preparação farmacêu-tica pode conter pelo menos um conservante. Metodologia geral sobre formas de dosagem farmacêuticas é encontrada em Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Lippencott Williams & Wilkins, Baltimore Md. (1999)). Será reconhecido que, embora qualquer veículo adequado conhecido àqueles versados na técnica possa ser empregado para administrar as composições desta invenção, o tipo de veículo variará dependendo do modo de administração.
[00405]Os compostos também podem ser encapsulados dentro de liposso- mas usando tecnologia bem conhecida. Microesferas biodegradáveis também po-dem ser empregadas como veículos para as composições farmacêuticas desta in-venção. Microesferas biodegradáveis adequadas são divulgadas, por exemplo, nas Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.897.268, 5.075.109, 5.928.647, 5.811.128, 5.820.883, 5.853.763, 5.814.344 e 5.942.252.
[00406]O composto pode ser administrado em lipossomas ou microesferas (ou micropartículas). Métodos para preparar lipossomas e microesferas para admi-nistração a um paciente são bem conhecidos àqueles versados na técnica. A Paten-te dos Estados Unidos No. 4.789.734, cujo conteúdo é incorporado aqui por referên-cia, descreve métodos para encapsular materiais biológicos em lipossomas. Essen-cialmente, o material é dissolvido em uma solução aquosa, os fosfolipídeos e lipí-deos adequados adicionados, juntamente com tensoativos se necessário, e o mate-rial dialisado ou sonicado, conforme necessário. Uma revisão de métodos conhecidos é fornecida por G. Gregoriadis, Capítulo 14, “Liposomes”, Drug Carriers in Biology and Medicine, pp. 2.sup.87-341 (Impressão Acadêmica, 1979).
[00407]Microesferas formadas de polímeros ou proteínas são bem conheci-das àqueles versados na técnica e podem ser adaptadas para a passagem através do trato gastrointestinal diretamente para a corrente sanguínea. Alternativamente, o composto pode ser incorporado e as microesferas, ou compósito de microesferas, implantadas para liberação lenta ao longo de um período de tempo variando de dias a meses. Ver, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos. 4.906.474, 4.925.673 e 3.625.214, e Jein, TIPS 19:155-157 (1998), cujos conteúdos são incorporados aqui por referência.
[00408]A concentração de droga pode ser ajustada, o pH da solução tampo- nada e a isotonicidade ajustados para serem compatíveis com injeção intravenosa, como é bem conhecido na técnica.
[00409]Os compostos da invenção podem ser formulados como uma solução ou suspensão estéril, em veículos adequados, bem conhecida na técnica. As com-posições farmacêuticas podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização con-vencionais bem conhecidas ou podem ser esterilizadas por filtração. As soluções aquosas resultantes podem ser embaladas para uso no estado em que se encontram ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com uma solução estéril antes da administração. Formulações e veículos adicionais adequados são descritos em Remington “The Science and Practice of Pharmacy” (20a ed., Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore MD), cujos ensinamentos são incorporados aqui por referência em suas totalidades.
[00410]Os agentes ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser fornecidos isoladamente ou em combinação com um ou mais agentes diferentes, ou com uma ou mais formas diferentes. Por exemplo, uma formulação pode compreen-der um ou mais agentes em proporções específicas, dependendo das potências re-lativas de cada agente e da indicação pretendida. Por exemplo, em composições para atingir dois alvos hospedeiros diferentes e onde potências são similares, cerca de uma proporção de 1:1 de agentes pode ser usada. As duas formas podem ser formuladas em conjunto, na mesma unidade de dosagem, por exemplo, em um creme, supositório, comprimido, cápsula, spray aerossol, ou pacote de pó para ser dissolvido em uma bebida; ou ca-da forma pode ser formulada em uma unidade separada, por exemplo, dois cremes, dois supositórios, dois comprimidos, duas cápsulas, um comprimido e um líquido para dissolver o comprimido, dois sprays aerossol, ou um pacote de pó e um líquido para dissolver o pó, etc.
[00411]O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se àqueles sais que mantêm a eficácia e propriedades biológicas dos agentes usados na presente inven-ção, e os quais não são biologicamente, ou de outra forma, indesejáveis. Por exem-plo, um sal farmaceuticamente aceitável não interfere no efeito benéfico de um agente da invenção de inibição da via de síntese de ácido graxo, por exemplo, ini-bindo expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN.
[00412]Sais típicos são aqueles dos íons inorgânicos, tais como, por exemplo, íons de sódio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Tais sais incluem sais com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succínico, ácido lático, ácido mandélico, ácido málico, ácido cítrico, ácido tartárico ou ácido maleico. Além disso, se o agente(s) contiver um grupo carbóxi ou outro grupo ácido, este pode ser con-vertido em um sal de adição farmaceuticamente aceitável com bases inorgânicas ou orgânicas. Exemplos de bases adequadas incluem hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, amônia, ciclohexilamina, diciclohexilamina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, e similares.
[00413]Um éster ou amida farmaceuticamente aceitável refere-se àqueles que mantêm eficácia e propriedades biológicas dos agentes usados na presente in-venção, e os quais não são biologicamente, ou de outra forma, indesejáveis. Por exemplo, o éster ou amida não interfere no efeito benéfico de um agente da inven-ção de inibição da via de síntese de ácido graxo, por exemplo, inibindo expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN. Ésteres típicos incluem etil, metil, isobu- til, etilenoglicol, e similares. Amidas típicas incluem amidas não substituídas, alquil amidas, dialquil amidas, e similares.
[00414]Em outro aspecto, um agente pode ser administrado em combinação com um ou mais compostos, formas e/ou agentes diferentes, por exemplo, conforme descrito acima. Composições farmacêuticas compreendendo combinações de um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, com um ou mais agentes ativos diferen-tes podem ser formuladas para compreender algumas proporções molares. Por exemplo, proporções molares de cerca 99:1 a cerca de 1:99 de um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, para o outro agente ativo podem ser usadas. Em um subconjunto dos aspectos, a faixa de proporções molares de inibidor de via de sínte-se de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN: outro agente ativo é selecionada de cerca de 80:20 a cerca de 20:80, cerca de 75:25 a cerca de 25:75, cerca de 70:30 a cerca de 30:70, cerca de 66:33 a cerca de 33:66, cerca de 60:40 a cerca de 40:60, cerca de 50:50, e cerca de 90:10 a cerca de 10:90. A proporção molar de um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN: outro agente ativo pode ser de cerca de 1:9 e, em outro aspecto, pode ser de cerca de 1:1. Os dois agentes, formas e/ou compostos podem ser formulados em conjunto, na mesma unidade de dosagem, por exemplo, em um creme, supositório, comprimido, cápsula ou pacote de pó para ser dissolvido em uma bebida; ou cada agente, forma e/ou composto pode ser formulado em unidades separadas, por exemplo, dois cremes, supositórios, comprimidos, duas cápsulas, um comprimido e um líquido para dissolver o comprimido, um spray aerossol, um pacote de pó e um líquido para dissolver o pó, etc.
[00415]Se necessário ou desejável, os agentes e/ou combinações de agen-tes ainda podem ser administrados com outros agentes. A escolha dos agentes que podem ser coadministrados com os agentes e/ou combinações de agentes da pre-sente invenção pode depender, pelo menos em parte, da condição a ser tratada. Agentes de uso específico nas formulações da presente invenção incluem, por exemplo, qualquer agente tendo um efeito terapêutico para uma infecção viral, inclu-indo, por exemplo, drogas usadas para tratar condições inflamatórias. Por exemplo, em tratamentos para HRV, em alguns aspectos, as formulações da presente inven-ção podem adicionalmente conter uma ou mais drogas anti-infamatórias convencio-nais, tal como uma NSAID, por exemplo, ibuprofeno, naproxeno, acetaminofeno, ce- toprofeno ou aspirina. Em alguns aspectos alternativos para o tratamento de influen-za, as formulações da presente invenção podem adicionalmente conter um ou mais agentes antivirais de influenza convencionais, tais como amantadina, rimantadina, zanamivir e oseltamivir. Em tratamentos para infecções retrovirais, tal como HIV, as formulações da presente invenção podem adicionalmente conter uma ou mais dro-gas antivirais convencionais, tais como inibidores de protease (lopinavir/ritonavir (Ka- letra), indinavir (Crixivan), ritonavir (Norvir), nelfinavir (Viracept), cápsulas rígidas em gel de saquinavir (Invirase), atazanavir (Reyataz), amprenavir (Agenerase), fosam- prenavir (Tdzir), tipranavir (Aptivus)), inibidores de transcriptase reversa, incluindo inibidores não nucleosídeos e nucleosídeos/nucleotídeos (AZT (zidovudina, Retrovir), ddI (didanosina, Videx), 3TC (lamivudina, Epivir), d4T (estavudina, Zerit), abaca- vir (Ziagen), FTC (emtricitabina, Emtriva), tenofovir (Viread), efavirenz (Sustiva) e nevirapina (Viramune)), inibidores de fusão T20 (enfuvirtida, Fuzeon), inibidores de integrase (MK- 0518 e GS- 9137), e inibidores de maturação (PA-457 (Bevirimat)). Como outro exemplo, as formulações podem adicionalmente conter um ou mais suplementos, tais como vitamina C, E e outros antioxidantes.
[00416]Em alguns aspectos, os compostos da presente divulgação podem ser administrados em combinação com um agente terapêutico de câncer conhecido. Por exemplo, os compostos podem ser administrados em combinação com paclitaxel (comercialmente disponível como Taxol, Bristol-Myers Squibb), doxorrubicina (tam-bém conhecida com o nome comercial de adriamicina), vincristina (conhecida com os nomes comerciais de oncovin, vincasar PES e vincrex), actinomicina D, altretami- na, asparaginase, bleomicina, bussulfano, capecitabina, carboplatina, carmustina, clorambucil, cisplatina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, epir- rubicina, etoposide, fludarabina, fluorouracil, gemcitabina, hidroxiureia, idarrubicina, ifosfamida, irinotecano, lomustina, melfalano, mercaptopurina, metotrexato, mitomi- cina, mitozantrona, oxaliplatina, procarbazina, esteroides, estreptozocina, taxotere, tamozolomida, tioguanina, tiotepa, tomudex, topotecano, treosulfan, UFT (uracil- tegufur), vinblastina e vindesina, ou similares.
[00417]O agente(s) (ou sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitá-veis do mesmo) pode ser administrado por si só ou na forma de uma composição farmacêutica em que o agente ativo(s) está em uma mescla ou mistura com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Uma composição farmacêutica, con-forme usado aqui, pode ser qualquer composição preparada para administração a um indivíduo. Composições farmacêuticas para uso de acordo com a presente in-venção podem ser formuladas de um modo convencional usando um ou mais veícu-los fisiologicamente aceitáveis, compreendendo excipientes, diluentes e/ou auxilia-res, por exemplo, os quais facilitam o processamento dos agentes ativos em prepa-rações que podem ser administradas. Formulação adequada pode depender, pelo menos em parte, da via de administração escolhida. O agente(s) útil na presente invenção, ou sais, ésteres ou amidas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, pode ser administrado a um paciente usando uma série de vias ou modos de administra-ção, incluindo aplicações oral, bucal, tópica, retal, transdérmica, transmucosal, sub-cutânea, intravenosa e intramuscular, bem como por inalação.
[00418]Para a administração oral, os agentes podem ser formulados facil-mente por combinação do agente ativo(s) com veículos farmaceuticamente aceitá-veis bem conhecidos na técnica. Tais veículos permitem que os agentes da inven-ção sejam formulados como comprimidos, incluindo comprimidos mastigáveis, pílu-las, drágeas, cápsulas, pastilhas, balas, líquidos, géis, xaropes, pastas, pós, sus-pensões, elixires, wafers, e similares, para ingestão oral por um paciente a ser trata-do. Tais formulações podem compreender veículos farmaceuticamente aceitáveis incluindo diluentes ou excipientes sólidos, meios aquosos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem atuar como diluentes, agentes aromatizantes, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimido, ou um material encapsulante. Em pós, o veículo é geralmente um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em comprimidos, o componente ativo é geralmente misturado com o veículo tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactados na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos preferencialmente contêm de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Veículos adequados incluem, mas não estão limitados a, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, me- tilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e similares. Geralmente, os agentes da invenção serão incluídos em níveis de concentração variando de cerca de 0,5%, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 20%, ou cerca de 30% a cerca de 50%, cerca de 60%, cerca de 70%, cerca de 80% ou cerca de 90% em peso da composição total de formas de dosagem orais, em uma quantidade suficiente para fornecer uma unidade de dosagem desejada.
[00419]As suspensões aquosas para utilização oral podem conter agente(s) desta invenção com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, tais como um agente de suspensão (por exemplo, metilcelulose), um agente umectante (por exemplo, leci-tina, lisolecitina e/ou um álcool graxo de cadeia longa), bem como agentes corantes, conservantes, agentes aromatizantes, e similares.
[00420]Em outro aspecto, óleos ou solventes não aquosos podem ser reque-ridos para que os agentes resultem em uma solução, devido a, por exemplo, pre-sença de grandes porções lipofílicas. Alternativamente, emulsões, suspensões ou outras preparações, por exemplo, preparações lipossomais, podem ser usadas. No que diz respeito às preparações lipossomais, quaisquer métodos conhecidos de preparação de lipossomas para o tratamento de uma condição podem ser usados. Ver, por exemplo, Bangham et al., J. Mol. Biol. 23:238-252 (1965) e Szoka et al. Proc. Natl Acad. Sci. Estados Unidos 75:4194-4198 (1978), incorporados aqui por referência. Ligantes também podem ser vinculados aos lipossomas para direcionar essas composições a sítios de ação específicos. Agentes desta invenção também podem ser integrados em alimentos, por exemplo, creme de queijo, manteiga, molho de salada ou sorvete para facilitar solubilização, administração e/ou adesão em al-gumas populações de paciente.
[00421]As preparações farmacêuticas para uso oral podem ser obtidas como um excipiente sólido, opcionalmente triturando uma mistura resultante, processando a mistura de grânulos e, então, adicionando auxiliares adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos de drágea. Excipientes adequados são, em particular, excipientes tais como açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol; elementos aromatizantes, preparações de celulose tais como, por exemplo, amido de milho, amido de trigo, amido de arroz, amido de batata, gelatina, goma de traga- canto, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e/ou polivinilpirrolidona (PVP). Se desejado, agentes de desintegração podem ser adicio-nados, tais como a polivinilpirrolidona reticulada, Agar, ou ácido algínico ou um sal do mesmo tal como alginato de sódio. Os agentes também podem ser formulados como uma preparação de liberação sustentada.
[00422]Núcleos de drágea podem ser fornecidos com revestimentos ade-quados. Para este fim, soluções concentradas de açúcar podem ser usadas, as quais podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinilpirrolidona, gel de carbopol, polietilenoglicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes or-gânicos ou misturas de solvente adequadas. Corantes ou pigmentos podem ser adi-cionados aos comprimidos ou revestimentos de drágea para identificação ou carac-terização de diferentes combinações de agentes ativos.
[00423]As preparações farmacêuticas que podem ser usadas oralmente in-cluem cápsulas duras feitas de gelatina, bem como cápsulas moles seladas feitas de gelatina e um plastificante, tal como glicerol ou sorbitol. As cápsulas duras podem conter os ingredientes ativos em mescla com excipiente tal como lactose, ligantes tais como amidos, e/ou lubrificantes tal como talco ou estearato de magnésio e, op-cionalmente, estabilizantes. Nas cápsulas moles, os agentes ativos podem ser dis-solvidos ou suspensos em líquidos adequados, tais como óleos graxos, parafina lí-quida ou polietilenoglicois líquidos. Além disso, estabilizantes podem ser adiciona-dos. Todas as formulações para administração oral devem estar em dosagens ade-quadas para administração.
[00424]Outras formas adequadas para administração oral incluem prepara-ções em forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, sus-pensões aquosas, ou preparações em forma sólida que são destinadas a serem convertidas, pouco antes da utilização, para preparações em forma líquida. As emul-sões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno- glicol aquosas ou podem conter agentes emulsificantes, por exemplo, tais como leci-tina, monooleato de sorbitano ou acácia. As soluções aquosas podem ser prepara-das por dissolução do componente ativo em água e adição de agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes e espessantes adequados. As suspensões aquosas podem ser preparadas por dispersão do componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tais como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilce- lulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conheci-dos. Excipientes ou veículos adequados com os quais as composições podem ser administradas incluem Agar, álcool, gorduras, lactose, amido, derivados de celulose, polissacarídeos, polivinilpirrolidona, sílica, salina estéril, e similares, ou misturas dos mesmos usadas em quantidades adequadas. As preparações em forma sólida inclu-em soluções, suspensões e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, agentes corantes, aromatizantes, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e na-turais, dispersantes, espessantes, solubilizantes, e similares.
[00425]Um xarope ou suspensão pode ser feito por adição do composto ativo a uma solução aquosa concentrada de um açúcar, por exemplo, sacarose, à qual também podem ser adicionados quaisquer ingredientes acessórios. Tais ingredien-tes acessórios podem incluir aromatizante, um agente para retardar a cristalização do açúcar ou um agente para aumentar a solubilidade de qualquer outro ingrediente, por exemplo, como um álcool poli-hídrico, por exemplo, glicerol ou sorbitol.
[00426]Ao formular os compostos da invenção para administração oral, pode ser desejável utilizar formulações gastrorretentivas para aumentar a absorção do trato gastrointestinal (GI). Uma formulação que é retida no estômago por várias horas pode liberar compostos da invenção lentamente e fornecer uma liberação sus-tentada que pode ser usada em métodos da invenção. Divulgação de tais formula-ções gastrorretentivas é encontrada em Klausner, E.A.; Lavy, E.; Barta, M.; Csere- pes, E.; Friedman, M.; Hoffman, A. 2003 “Novel gastroretentive dosage forms: evalu-ation of gastroretentivity and its effects on levodopa in humans”. Pharm. Res. 20, 1466-1473, Hoffman, A.; Stepensky, D.; Lavy, E.; Eyal, S. Klausner, E.; Friedman, M. 2004 “Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentive dosage forms” Int. J. Pharm. 11, 141-53, Streubel, A.; Siepmann, J.; Bodmeier, R.; 2006 “Gastroretentive drug delivery systems” Expert Opin. Drug Deliver. 3, 217-3, e Chavanpatil, M.D.; Jain, P.; Chaudhari, S.; Shear, R.; Vavia, P.R. “Novel sustained release, swellable and bioadhesive gastroretentive drug delivery system for olfoxa- cin” Int. J. Pharm. Publicação Eletrônica 24 de março de 2006. Técnicas flutuantes e bioadesivas expansíveis podem ser utilizadas para maximizar a absorção dos com-postos da invenção.
[00427]Os compostos da invenção podem ser formulados para administração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo, injeção de bolus ou infusão contínua) e podem ser apresentados em forma de dose única em ampolas, seringas pré-enchidas, infusão de volume pequeno ou em recipientes multidose com um con-servante adicionado. As composições podem conter formas como suspensões, solu-ções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo, soluções em po- lietilenoglicol aquoso.
[00428]Para formulações injetáveis, o veículo pode ser escolhido entre aque-les conhecidos na técnica como sendo adequados, incluindo soluções aquosas ou suspensões de óleo, ou emulsões, com óleo de sésamo, óleo de milho, óleo de se-mente de algodão, ou óleo de amendoim, bem como elixires, manitol, dextrose, ou uma solução aquosa estéril, e veículos farmacêuticos similares. A formulação tam-bém pode compreender composições de polímero que são biocompatíveis e biode-gradáveis, tal como ácido poli (lático-co-glicólico). Estes materiais podem ser trans-formados em micro ou nanoesferas, carregados com droga e adicionalmente reves-tidos ou derivatizados para fornecer desempenho superior de liberação sustentada. Os veículos adequados para injeção periocular ou intraocular incluem, por exemplo, suspensões de agente terapêutico em água de grau de injeção, lipossomas e veícu-los adequados para substâncias lipofílicas. Outros veículos para injeção periocular ou intraocular são bem conhecidos na técnica.
[00429]Em um aspecto preferido, a composição é formulada, de acordo com procedimentos de rotina, como uma composição farmacêutica adaptada para admi-nistração intravenosa em seres humanos. Tipicamente, as composições para admi-nistração intravenosa são soluções em tampão aquoso isotônico estéril. Sempre que necessário, a composição também pode incluir um agente solubilizante e um anes-tésico local, tal como lidocaína, para aliviar a dor no sítio da injeção. Geralmente, os ingredientes são fornecidos separadamente ou misturados em conjunto em uma forma de dose única, por exemplo, como um pó liofilizado seco ou concentrado livre de água em um recipiente hermeticamente selado, tal como uma ampola ou saque- ta, indicando a quantidade de agente ativo. Quando a composição é administrada por infusão, esta pode ser dispensada com um frasco de infusão contendo salina ou água de grau farmacêutico estéril. Quando a composição é administrada por injeção, uma ampola de água estéril para injeção ou salina pode ser fornecida de modo que os ingredientes possam ser misturados antes da administração.
[00430]Quando a administração é por injeção, o composto ativo pode ser formulado em soluções aquosas, especificamente em tampões fisiologicamente compatíveis, tais como solução de Hanks, solução de Ringer, ou tampão de salina fisiológica. A solução pode conter agentes de formulação, tais como agentes de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o composto ativo pode estar na forma de um pó para constituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes da utilização. Em outro aspecto, a composição farmacêutica não compreende um adjuvante ou qualquer outra subs-tância adicionada para aumentar a resposta imune estimulada pelo peptídeo. Em outro aspecto, a composição farmacêutica compreende uma substância que inibe uma resposta imune ao peptídeo. Métodos de formulação são conhecidos na técni-ca, por exemplo, como divulgado em Remington’s Pharmaceutical Sciences, última edição, Publicação Mack Co., Easton P.
[00431]Além das formulações descritas anteriormente, os agentes também podem ser formulados como uma preparação de depósito. Tais formulações de longa atuação podem ser administradas por implantação ou administração transcutâ- nea (por exemplo, subcutaneamente ou intramuscularmente), injeção intramuscular ou uso de um adesivo transdérmico. Assim, por exemplo, os agentes podem ser formulados com materiais poliméricos ou hidrofóbicos adequados (por exemplo, co-mo uma emulsão em um óleo aceitável) ou resinas de troca iônica, ou como deriva-dos moderadamente solúveis, por exemplo, como um sal moderadamente solúvel.
[00432]Em outro aspecto, as composições farmacêuticas compreendendo um ou mais agentes da presente invenção exercem efeitos locais e regionais quan-do administradas topicamente ou injetadas em ou perto dos sítios específicos de infecção. Aplicação tópica direta, por exemplo, de um líquido viscoso, solução, sus-pensão, soluções à base de dimetilsulfóxido (DMSO), formulações lipossomais, gel, geleia, creme, loção, pomada, supositório, espuma ou spray aerossol, pode ser usa-da para administração local, para produzir, por exemplo, efeitos locais e/ou regionais. Veículos farmaceuticamente adequados para tal formulação incluem, por exemplo, alcoóis alifáticos inferiores, poliglicois (por exemplo, glicerol ou polietileno- glicol), ésteres de ácidos graxos, óleos, gorduras, silicones, e similares. Tais preparações também podem incluir conservantes (por exemplo, ésteres de ácido p- hidroxibenzóico) e/ou antioxidantes (por exemplo, ácido ascórbico e tocoferol). Ver também Dermatological Formulations: Percutaneous absorption, Barry (Ed.), Marcel Dekker Incl, 1983. Em outro aspecto, as formulações local/tópica compreendendo um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, são usadas para tratar infecções virais da epiderme ou mucosa.
[00433]As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter um veículo cosmeticamente ou dermatologicamente aceitável. Tais veículos são compatíveis com pele, unhas, membranas mucosas, tecidos e/ou cabelo, e podem incluir qualquer veículo cosmético ou dermatológico convencionalmente utilizado satisfazendo estes requisitos. Tais veículos podem ser facilmente selecionados por uma pessoa versada na técnica. Na formulação de pomadas de pele, um agente ou combinação de agentes da presente invenção pode ser formulada em uma base de hidrocarboneto oleaginosa, uma base de absorção anidra, uma base de absorção de água em óleo, uma base removível por água de óleo em água e/ou uma base solúvel em água. Exemplos de tais veículos e excipientes incluem, mas não estão limitados a, umectantes (por exemplo, ureia), glicóis (por exemplo, propilenoglicol), al- coóis (por exemplo, etanol), ácidos graxos (por exemplo, ácido oleico), tensoativos (por exemplo, isopropil miristato e lauril sulfato de sódio), pirrolidonas, monolaurato de glicerol, sulfóxidos, terpenos (por exemplo, mentol), aminas, amidas, alcanos, alcanóis, água, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, deri-vados de celulose, gelatina, e polímeros, tais como polietilenoglicois.
[00434]As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes ade-quados. As loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e, em geral, também conterão um ou mais agentes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes ou agentes co-rantes. A construção e uso de adesivos transdérmicos para a administração de agentes farmacêuticos são bem conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Patentes dos Estados Unidos Nos. 5.023.252 , 4.992.445 e 5.001.139. Tais adesivos podem ser construídos para administração contínua, pulsátil ou sob demanda de agentes farmacêuticos.
[00435]Lubrificantes que podem ser usados para formar composições far-macêuticas e formas de dosagem da invenção incluem, mas não estão limitados a, estearato de cálcio, estearato de magnésio, óleo mineral, óleo mineral leve, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenoglicol, outros glicóis, ácido esteárico, lauril sulfato de sódio, talco, óleo vegetal hidrogenado (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de se-mente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja), estearato de zinco, etil oleato, etil laureato, Agar, ou misturas dos mesmos. Lubrificantes adicionais incluem, por exemplo, um gel de sílica Syloid, um aerossol coagulado de sílica sintética, ou misturas dos mesmos. Um lubrificante po-de opcionalmente ser adicionado em uma quantidade de menos de cerca de l por cento em peso da composição farmacêutica.
[00436]As composições, de acordo com a presente invenção, podem estar em qualquer forma adequada para aplicação tópica, incluindo soluções aquosas, aquoso-alcoólicas ou oleosas, dispersões de loção ou soro, géis aquosos, anidros ou oleosos, emulsões obtidas por dispersão de uma fase graxa em uma fase aquosa (O/W ou óleo em água) ou, de modo inverso, (W/O ou água em óleo), microemul- sões ou alternativamente dispersões de microcápsulas, micropartículas ou vesícula lipídica de tipo iônico e/ou não iônico. Estas composições podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais. Exceto os agentes da invenção, as quantidades dos vários constituintes das composições de acordo com a invenção são aquelas usadas convencionalmente na técnica. Estas composições, em particular, constitu-em cremes, leites, loções, géis ou espumas de proteção, tratamento ou cuidado para a face, para as mãos, para o corpo e/ou para as membranas mucosas, ou para a limpeza da pele. As composições também podem consistir em preparações sólidas constituindo sabões ou barras de limpeza.
[00437]As composições da presente invenção também podem conter adju-vantes comuns aos campos cosmético e dermatológico, tais como agentes gelifican- tes hidrofílicos ou lipofílicos, agentes ativos hidrofílicos ou lipofílicos, agentes con-servantes, antioxidantes, solventes, fragrâncias, excipientes, protetores solares, ab- sorvedores de odor e corantes. As quantidades destes vários adjuvantes são aquelas convencionalmente usadas nos campos considerados e, por exemplo, são de cerca de 0,01% a cerca de 20% do peso total da composição. Dependendo de suas naturezas, estes adjuvantes podem ser introduzidos na fase graxa, na fase aquosa e/ou nas vesículas lipídicas.
[00438]Em outro aspecto, infecções virais oculares podem ser eficazmente tratadas com soluções, suspensões, pomadas ou insertos oftálmicos compreenden-do um agente ou combinação de agentes da presente invenção. Colírios podem ser preparados por dissolução do ingrediente ativo em uma solução aquosa estéril tais como, salina fisiológica, solução de tampão, etc., ou por combinação de composi-ções em pó a serem dissolvidas antes da utilização. Outros veículos podem ser es-colhidos, como é conhecido na técnica, incluindo, mas não limitados a: solução de sal equilibrada, solução salina, poliéteres solúveis em água tal como polietilenoglicol, polivinis tais como polivinil álcool e povidona, derivados de celulose tais como metil- celulose e hidroxipropilmetilcelulose, derivados de petróleo tais como óleo mineral e vaselina branca, gorduras animais tal como lanolina, polímeros de ácido acrílico tal como gel de carboxipolimetileno, gorduras vegetais tal como óleo de amendoim e polissacarídeos tais como dextranos, e glicosaminoglicanos tal como hialuronato de sódio. Se desejado, aditivos normalmente usados em colírios podem ser adicionados. Tais aditivos incluem agentes isotonizantes (por exemplo, cloreto de sódio, etc.), agente de tampão (por exemplo, ácido bórico, monohidrogênio fosfato de sódio, dihidrogênio fosfato de sódio, etc.), conservantes (por exemplo, cloreto de ben- zalcônio, cloreto de benzetônio, clorobutanol, etc.), espessantes (por exemplo, saca- rídeo tais como lactose, manitol, maltose, etc., por exemplo, ácido hialurônico ou um sal do mesmo tais como hialuronato de sódio, hialuronato de potássio, etc., por exemplo, mucopolissacarídeo tal como sulfato de condroitina, etc., por exemplo, po- liacrilato de sódio, carboxivinil polímero, poliacrilato reticulado, polivinil álcool, polivi- nilpirrolidona, metilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, carboxime- tilcelulose, hidroxipropilcelulose ou outros agentes conhecidos por aqueles versados na técnica).
[00439]A solubilidade dos componentes das presentes composições pode ser aumentada por um tensoativo ou outro cossolvente adequado na composição. Tais cossolventes incluem polissorbato 20, 60 e 80, Pluronic F-68, F-84 e P-103, ciclodextrina, ou outros agentes conhecidos àqueles versados na técnica. Tais cos- solventes podem ser empregados em um nível de cerca de 0,01% a 2% em peso.
[00440]As composições da invenção podem ser embaladas em forma multi-dose. Conservantes podem ser preferidos para prevenir contaminação microbiana durante a utilização. Conservantes adequados incluem: cloreto de benzalcônio, time- rosal, clorobutanol, metil parabeno, propil parabeno, feniletil álcool, edetato dissódi- co, ácido sórbico, Onamer M, ou outros agentes conhecidos àqueles versados na técnica. Nos produtos oftálmicos da técnica anterior, tais conservantes podem ser empregados em um nível de cerca de 0,004% a 0,02 %. Nas composições do presente pedido, o conservante, de preferência cloreto de benzalcônio, pode ser empregado em um nível de cerca de 0,001% para menos de 0,01%, por exemplo, de 0,001% a 0,008%, preferencialmente cerca de 0,005% em peso. Descobriu-se que uma concentração de cloreto de benzalcônio de 0,005% pode ser suficiente para proteger as composições da presente invenção de ataque microbiano.
[00441]Em outro aspecto, infecções virais do ouvido podem ser eficazmente tratadas com soluções, suspensões, pomadas ou insertos óticos compreendendo um agente ou combinação de agentes da presente invenção.
[00442]Em outro aspecto, os agentes da presente invenção são administra-dos em forma solúvel em vez de suspensão, o que permite uma absorção mais rápi-da e quantitativa aos sítios de ação. Em geral, formulações tais como geleias, cre-mes, loções, supositórios e pomadas podem fornecer uma área com uma exposição mais prolongada aos agentes da presente invenção, enquanto formulações em solu-ção, por exemplo, sprays, fornecem uma exposição mais imediata e de curto prazo.
[00443]Em outro aspecto relativo à aplicação tópica/local, as composições farmacêuticas podem incluir um ou mais potenciadores de penetração. Por exemplo, as formulações podem compreender veículos ou excipientes em fase sólida ou em gel adequados que aumentam a penetração ou ajudam a administração de agentes ou combinação de agentes da invenção através de uma barreira de permeabilidade, por exemplo, a pele. Muitos destes compostos de aumento de penetração são co-nhecidos na técnica de formulação tópica, e incluem, por exemplo, água, alcoóis (por exemplo, terpenos tais como metanol, etanol, 2-propanol), sulfóxidos (por exemplo, dimetil sulfóxido, decilmetil sulfóxido, tetradecilmetil sulfóxido), pirrolidonas (por exemplo, 2- pirrolidona, N-metil-2-pirrolidona, N-(2-hidroxietil) pirrolidona), lauro- capram, acetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, tetrahidrofurfuril álcool, L-α- aminoácidos, tensoativos aniônicos, catiônicos, anfotéricos ou não iônicos (por exemplo, isopropil miristato e lauril sulfato de sódio), ácidos graxos, alcoóis graxos (por exemplo, ácido oleico), aminas, amidas, amidas de ácido clofíbrico, lauramida de hexametileno,enzimas proteolíticas, α-bisabolol, d-limoneno, ureia e N,N-dietil-m-toluamida, e simi-lares. Exemplos adicionais incluem umectantes (por exemplo, ureia), glicóis (por exemplo, propilenoglicol e polietilenoglicol), monolaurato de glicerol, alcanos, alca- nóis, ORGELASE, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina, e/ou outros polímeros. Em outro aspecto, as compo-sições farmacêuticas incluirão um ou mais dos referidos potenciadores de penetra-ção.
[00444]Em outro aspecto, as composições farmacêuticas para aplicação lo- cal/tópica podem incluir um ou mais conservantes antimicrobianos, tais como com-postos quaternários de amônio, mercuriais orgânicos, p-hidroxibenzoatos, alcoóis aromáticos, clorobutanol, e similares.
[00445]Infecções virais gastrointestinais podem ser eficazmente tratadas com soluções, suspensões, pomadas, clisteres e/ou supositórios administrados por via oral ou retal compreendendo um agente ou combinação de agentes da presente invenção.
[00446]Infecções virais respiratórias podem ser eficazmente tratadas com soluções, suspensões ou pós secos em aerossol compreendendo um agente ou combinação de agentes da presente invenção. Administração por inalação é particu-larmente útil no tratamento de infecções virais do pulmão, tal como uma infecção por HRV. O aerossol pode ser administrado através do sistema respiratório ou passagens nasais. Por exemplo, uma pessoa versada na técnica reconhecerá que uma composição da presente invenção pode ser suspensa ou dissolvida em um veículo adequado, por exemplo, um propulsor farmaceuticamente aceitável, e administrada diretamente nos pulmões usando um spray ou inalante nasal. Por exemplo, uma formulação em aerossol compreendendo um inibidor de via de síntese de ácido gra- xo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, pode ser dissolvida, suspensa ou emulsificada em um propulsor ou uma mis-tura de solvente e propulsor, por exemplo, para administração como um spray ou inalante nasal. As formulações em aerossol podem conter qualquer propulsor acei-tável sob pressão, tal como um propulsor cosmeticamente, dermatologicamente ou farmaceuticamente aceitável, como convencionalmente usado na técnica.
[00447]Uma formulação em aerossol para administração nasal é geralmente uma solução aquosa destinada a ser administrada às passagens nasais em gotas ou sprays. As soluções nasais podem ser semelhantes às secreções nasais, em que estas são geralmente isotônicas e ligeiramente tamponadas para manter um pH de cerca de 5,5 a cerca de 6,5, embora valores de pH fora desta faixa possam ser adi-cionalmente usados. Agentes ou conservantes antimicrobianos também podem ser incluídos na formulação.
[00448]Uma formulação em aerossol para inalações e inalantes pode ser destinada de modo que o agente ou combinação de agentes da presente invenção seja levado para a árvore respiratória do indivíduo quando administrado pela via respiratória nasal ou oral. As soluções de inalação podem ser administradas, por exemplo, por um nebulizador. Inalações ou insuflações compreendendo drogas lí-quidas ou em pó fino podem ser administradas ao sistema respiratório como um ae-rossol farmacêutico de uma solução ou suspensão do agente ou combinação de agentes em um propulsor, por exemplo, para auxiliar no custeamento. Propulsores podem ser gases liquefeitos, incluindo halocarbonetos, por exemplo, fluorcarbonetos tais como hidrocarbonetos clorados fluorados, hidroclorofluorcarbonetos e hidroclo- rocarbonetos, bem como hidrocarbonetos e éteres hidrocarbonados.
[00449]Propulsores de halocarboneto úteis na presente invenção incluem propulsores de fluorcarboneto, no quais todos os hidrogênios são substituídos por flúor, propulsores de clorofluorcarboneto, nos quais todos os hidrogênios são substi-tuídos por cloro e pelo menos um flúor, propulsores de fluorcarboneto contendo hi-drogênio, e propulsores de clorofluorcarboneto contendo hidrogênio. Propulsores de halocarboneto são descritos em Jolmson, Patente dos Estados Unidos No. 5.376.359, concedida em 27 de dezembro de 1994; Byron et al., Patente dos Estados Unidos No. 5.190.029, concedida em 02 de março de 1993; e Purewal et al., Patente dos Estados Unidos No. 5.776.434, concedida em 7 de julho de 1998. Propulsores de hidrocarboneto úteis na invenção incluem, por exemplo, propano, isobu- tano, n-butano, pentano, isopentano e neopentano. Uma mistura de hidrocarbonetos também pode ser usada como um propulsor. Propulsores de éter incluem, por exemplo, dimetil éter, bem como os éteres. Uma formulação em aerossol da invenção também pode compreender mais de um propulsor. Por exemplo, a formulação em aerossol pode compreender mais de um propulsor da mesma classe, tais como dois ou mais fluorcarbonetos; ou mais de um, mais de dois, mais de três propulsores de classes diferentes, tais como um fluorhidrocarboneto e um hidrocarboneto. As composições farmacêuticas da presente invenção também podem ser dispensadas com um gás comprimido, por exemplo, um gás inerte, tais como dióxido de carbono, óxido nitroso ou nitrogênio.
[00450]As formulações em aerossol também podem incluir outros compo-nentes, por exemplo, etanol, isopropanol, propilenoglicol, bem como tensoativos ou outros componentes, tais como óleos e detergentes. Estes componentes podem servir para estabilizar a formulação e/ou lubrificar componentes de válvula.
[00451]A formulação em aerossol pode ser embalada sob pressão e pode ser formulada como um aerossol usando preparações de soluções, suspensões, emulsões, pós e semissólidos. Por exemplo, uma formulação em aerossol de solu-ção pode compreender uma solução de um agente da invenção, tal como um inibi-dor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, em (substancialmente) propulsor puro ou como uma mistura de propulsor e solvente. O solvente pode ser usado para dissolver o agente e/ou retardar a evaporação do propulsor. Solventes úteis na invenção incluem, por exemplo, água, etanol e glicóis. Qualquer combinação de solventes adequados pode ser usada, opcionalmente combinados com conservantes, antioxi- dantes e/ou outros componentes em aerossol.
[00452]Uma formulação em aerossol também pode ser uma dispersão ou suspensão. Uma formulação em aerossol de suspensão pode compreender uma suspensão de um agente ou combinação de agentes da presente invenção, por exemplo, um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, e um agente dispersante. Agentes dispersantes úteis na invenção incluem, por exemplo, trioleato de sorbitano, oleil álcool, ácido oleico, lecitina e óleo de milho. Uma formulação em aerossol de suspensão também pode incluir lubrificantes, conservantes, antioxidantes, e/ou ou-tros componentes em aerossol.
[00453]Uma formulação em aerossol pode ser semelhantemente formulada como uma emulsão. Uma formulação em aerossol de emulsão pode incluir, por exemplo, um álcool, tal como etanol, um tensoativo, água e um propulsor, bem como um agente ou combinação de agentes da invenção, por exemplo, um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN. O tensoativo usado pode ser não iônico, aniônico ou catiônico. Um exemplo de uma formulação em aerossol de emulsão compreende, por exemplo, etanol, tensoativo, água e propulsor. Outro exemplo de uma formulação em aerossol de emulsão compreende, por exemplo, óleo vegetal, gliceril mo- noestearato e propano.
[00454]Os compostos da invenção podem ser formulados para administração como supositórios. Uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de triglicerídeos, glicerídeos de ácido graxo, Witepsol S55 (marca registrada de Dyna-mite Nobel Chemical, Alemanha), ou manteiga de cacau é primeiramente fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida é então derramada em moldes de tamanho conveniente, deixada esfriar e solidificar.
[00455]Os compostos da invenção podem ser formulados para administração vaginal. Pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou sprays contendo além do ingrediente ativo tais veículos conhecidos na técnica como sendo adequa-dos.
[00456]Adicionalmente, prevê-se que os compostos da invenção podem ser ligados de forma removível a polímeros biocompatíveis para uso em formulações de liberação sustentada sobre, em ou ligadas a insertos para administração tópica, in-traocular, periocular ou sistêmica. Além disso, a liberação controlada de um polímero biocompatível pode ser utilizada com um polímero solúvel em água para formar uma formulação de instilação. A liberação controlada de um polímero biocompatível, tal como, por exemplo, microesferas ou nanoesferas de PLGA, também pode ser utili-zada em uma formulação adequada para implantação ou injeção intraocular para administração de liberação sustentada. Qualquer polímero biodegradável e biocom- patível adequado pode ser usado.
[00457]Composições farmacêuticas adequadas para uso na presente inven-ção incluem composições em que os ingredientes ativos estão presentes em uma quantidade eficaz, ou seja, em uma quantidade eficaz para alcançar benefício tera-pêutico e/ou profilático em um hospedeiro com pelo menos uma infecção viral ou em um indivíduo com câncer. A quantidade real eficaz para uma aplicação específica dependerá da condição ou condições sendo tratadas, da condição do indivíduo, da formulação e da via de administração, bem como de outros fatores conhecidos àqueles versados na técnica. A determinação de uma quantidade eficaz de um inibi-dor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, está bem dentro das capacidades daqueles versados na técnica, em face da presente divulgação, e será determinada usando técnicas de otimização de rotina.
[00458]A quantidade eficaz para uso em seres humanos pode ser determi-nada a partir de modelos animais. Por exemplo, uma dose para seres humanos pode ser formulada para alcançar concentrações hepáticas, tópicas e/ou gastrointestinais circulantes, as quais demonstraram ser eficazes em animais. Uma pessoa versada na técnica pode determinar a quantidade eficaz para uso humano, especialmente em face dos dados experimentais de modelo animal descritos aqui. Com base nos dados de animal, e outros tipos de dados semelhantes, aqueles versados na técnica podem determinar as quantidades eficazes de composições da presente invenção adequadas para seres humanos.
[00459]A quantidade eficaz, referindo-se a um agente ou combinação de agentes da invenção, geralmente significará as faixas de dosagem, modos de admi- nistração, formulações, etc., que foram recomendados ou aprovados por quaisquer das várias organizações regulatórias ou consultivas nas técnicas médica ou farma-cêutica (por exemplo, FDA, AMA) ou pelo fabricante ou fornecedor.
[00460]Além disso, doses adequadas para um inibidor de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, um inibidor de expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, podem ser determinadas com base em resultados experimentais in vitro. Por exemplo, a potência in vitro de um agente de inibição de um componente de via de síntese de ácido graxo, por exemplo, expressão de gene FASN ou atividade de proteína FASN, fornece informação útil no desenvolvimento de dosagens in vivo eficazes para alcançar efeitos biológicos semelhantes.
[00461]Em outro aspecto, a administração de agentes da presente invenção pode ser intermitente, por exemplo, administração uma vez a cada dois dias, a cada três dias, a cada cinco dias, uma vez por semana, uma vez ou duas vezes por mês, e similares. Em outro aspecto, a quantidade, formas, e/ou quantidades das diferentes formas podem ser variadas em diferentes tempos de administração.
[00462]Uma pessoa versada na técnica será capaz de monitorar em um pa-ciente o efeito da administração de um agente específico. Por exemplo, níveis de carga viral de HIV podem ser determinados por meio de técnicas padrão na técnica, tais como medição de contagens de célula CD4, e/ou níveis virais conforme detecta-dos por PCR Outras técnicas serão evidentes a uma pessoa versada na técnica.
[00463]Após a descrição geral de vários aspectos e aspectos da invenção, a mesma será mais facilmente compreendida através da referência aos seguintes exemplos, os quais são fornecidos a título de ilustração, e não são destinados a se-rem limitantes, a menos que especificado.
EXEMPLOS Exemplo - Síntese de Compostos da Presente Divulgação
[00464]Geral: Todas as reações e manipulações descritas foram realizadas em capelas químicas bem ventiladas. As operações e reações realizadas em pressão elevada ou reduzida foram realizadas atrás de escudos contra explosão. Abrevi-ações: ACN, acetonitrila; AcOH, ácido acético; AIBN, azobisisobutironitrila; BuLi, butil lítio; CDI, 1,1'-carbonildiimidazol; DBU, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCE, 1,2- dicloroetano; DCM, diclorometano ou cloreto de metileno; DIEA, N,N- diisopropiletilamina; DMAP, 4-dimetilaminopiridina; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; EDC, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EDCI, clo- ridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; EtOAc, etil acetato; EtOH, Eta- nol; HATU, hexafluorofosfato de 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurónio; HBTU, O-benzotriazol-N,N,N',N'-tetrametil-urónio-hexafluoro-fosfato ou hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilamínio; HMPA, he- xametilfosforamida; HOAc, ácido acético, HOBT, 1-hidroxibenzotriazol; LDA, diiso- propilamina de lítio, MeOH, metanol; MsCl, cloreto de metanossulfonil; MsOH, ácido metanossulfônico; NBS, N-bromosuccinimida; NIS, N-iodosuccinimida; PE, éter de petróleo; PTAT, tribrometo de feniltrimetilamônio; PTSA, ácido p-toluenossulfônico; Py, piridina; Pyr, piridina, TEA, trietilamina; TFA, ácido trifluoracético; THF, tetrahi- drofurano; TMSCI, clorotrimetilsilano; TsOH, ácido p-toluenossulfônico.
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[00465]Composto 1.1. terc-Butil 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato. A uma solução agitada de 1-bromo-4-iodobenzeno (93,7 g, 331,21 mmol, 1,10 equiv) em tetrahidrofurano (800 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de butil lítio (150 mL; 2,43 M em THF, 1,05 equiv) por 30 minutos. A solução resultante foi agitada por 2 horas a -78°C. Foi então adicionada uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-l-carboxilato (60g, 301,13 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (800 mL) gota a gota com agitação a -78°C por 30 minu- tos. Após agitação por 1 hora a -78°C, a reação foi cuidadosamente resfriada brus-camente com 350 mL de H2O. A mistura resultante foi extraída com 2x400 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:200-1:10) como eluente para produzir 91g (85%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0084
[00466]Composto 1.2. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato. Uma solução de terc-butil 4-(4-bromofenil)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (composto 1.1, 36 g, 101,05 mmol, 1,00 equiv), Pd (PPh3)4 (11,7 g, 10,12 mmol, 0,05 equiv), e Zn(CN)2 (17,9 g, 152,44 mmol, 1,51 equiv) em DMF (400 mL) sob nitrogênio foi agitada durante a noite a 80°C. Após atingir temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente pela adição de 600 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi vigorosamente agitada, filtrada através de celite e lavada com l M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x300 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 mL de carbonato de potássio (aq., sat.) seguido por 1x200 mL de salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob pres-são reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:200-l:5) como eluente para produzir 23 g (75%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0085
[00467]Composto 1.3. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-5,6-dihidropiridina-1(2H)- carboxilato. Em um balão de vidro, foi colocada uma solução de terc-butil 4-(4- cianofenil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato (composto 1.2, 2 g, 6,61 mmol, 1,00 equiv) em piridina (40 mL). POCl3 (10,16 g, 66,26 mmol, 10,02 equiv) foi cuidadosa-mente adicionado. A mistura resultante foi agitada sob nitrogênio durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, concentrada sob vácuo. O resíduo foi colocado em 20 mL de DCM, lavado com 2x20 mL de bicarbonato de sódio (aq), seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cro- matografia em coluna de gel de sílica com PE/EtOAc (100:1-30:1) como eluente para produzir 1,4 g (74%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0086
[00468]Composto 1.4. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-piperidina-1-carboxilato. Um balão de vidro contendo uma solução de terc-butil 4-(4-cianofenil)-5,6-dihidropiridina- 1(2H)-carboxilato (composto 1.3, 500 mg, 1,76 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (20 mL) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi então adicionado paládio em carbono (0,1 g, 10%, 60% de água) e, em seguida, o balão de vidro foi adicionalmente expurgado com nitrogênio. A atmosfera foi então mudada para hidrogênio e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,2 g (40%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0087
[00469]Composto 1.5. Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila. Dentro de um balão de vidro com 3 gargalos de 100 mL foi colocada uma solução de terc-butil 4-(4-cianofenil)-piperidina-1-carboxilato (composto 1.4, 4 g, 13,99 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (60 mL). Cloreto de hidrogênio (gás) foi borbulhado através da solu-ção e a mistura resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. O precipi-tado formado foi coletado por filtração e seco para produzir 2,2 g (71%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 187 (m+ H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 7,72 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 7,50 (d,J = 8,4 Hz, 2H), 3,54 (d com estrutura fina, J = 12,6 Hz, 2H), 3,18 (t com estrutura fina, J = 12,2 Hz, 2H), 3,12-1,97 (m, 1H), 2,11 (d com estrutura fina, J = 14,1 Hz, 2H), 2,04-1,84 (m, 2H).
Figure img0088
[00470]Composto 1.6. Metil 3-bromo-4-metilbenzoato. Uma solução de ácido 3-bromo-4-metilbenzóico (20 g, 93,00 mmol, 1,00 equiv) e ácido sulfúrico (20 mL) em metanol (100 mL) foi agitada durante a noite a 80°C. A mistura foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 500 mL de etil acetato. A mistura resultante foi lavada com 3x200 mL de água, 1x200 mL de bicarbonato de sódio (aq.), seguido por 1x200 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, concentrada sob pressão reduzida e seca para produzir 20 g (94%) do composto titular como um óleo vermelho escuro.
Figure img0089
[00471]Composto 1.7. Metil 3-ciano-4-metilbenzoato. Uma mistura de metil 3-bromo-4-metilbenzoato (composto 1.6, 18 g, 78,58 mmol, 1,00 equiv), Zn (CN)2 (11,1 g; 94,87 mmol, 1,20 equiv) e Pd (PPh3)4 (7,3 g, 6,32 mmol, 0,08 equiv) em N,N-dimetilformamida (250 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente por adição cuidadosa de 200 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluí- da com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, fil-trada através de celite e lavada com 1 M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x500 mL de etil acetato. As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x200 mL de salmoura, secas so-bre (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:50) como eluente para produzir 11 g (76%) do composto titular como um sólido esbranquiçado.
Figure img0090
[00472]Composto 1.8. Metil 3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-4-metilbenzoato.Uma mistura de metil 3-ciano-4-metilbenzoato (composto 1.7, 8 g, 43,38 mmol, 1,00 equiv, 95%), NH2OH-HC1 (3,785 g, 54,86 mmol, 1,20 equiv), e N,N- diisopropiletilamina (DIEA, 17,7 g, 136,95 mmol, 3,00 equiv) em tetrahidrofurano (100 mL) foi agitada durante a noite a 70°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em água e o pH foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 1 M). Após lavagem da mistura com 3x40 mL de etil acetato, o pH da camada aquosa foi ajus-tado para 8-9 com NaOH (aquoso, 2 M), seguido por extração com 3x30 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre (Na2SO4) e concen-tradas sob pressão reduzida para produzir 2,76 g (29%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0091
[00473]Composto 1.9. Metil 3-carbamimidoil-4-metilbenzoato. Um balão de vidro contendo uma solução de metil 3-(N'-hidroxicarbamimidoil)-4-metilbenzoato (composto 1.8, 8 g, 36,50 mmol, 1,00 equiv, 95%) em metanol (150 mL) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi adicionado paládio em carbono (9 g, 10%, 60% de água) e, em seguida, o balão de vidro foi adicionalmente expurgado com gás ni-trogênio. A atmosfera foi então mudada para hidrogênio e a mistura foi agitada du-rante a noite a 25°C sob um balão. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-da para produzir 4 g (54% do composto titular como um sólido marrom.
Figure img0092
[00474]Composto 1.10.1 3-Bromodihidro-2H-piran-4(3H)-ona. A uma mistura de dihidro-2H-piran-4(3H)-ona (10 g, 99,88 mmol, 1,00 equiv) e NH4OAc (3,56 g, 46,23 mmol) em tetrahidrofurano (100 mL) a 0°C sob nitrogênio foi adicionada, em vários lotes, N-bromossuccinimida (17,8 g, 100,00 mmol, 1,00 equiv). A mistura re-sultante foi agitada durante a noite a 30°C sob nitrogênio. A mistura de reação foi então filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado usando cromato- grafia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1/10-1/5) como eluente para produzir 15 g (50%) do composto titular como um óleo marrom.
Figure img0093
[00475]Composto 1.10. Metil 4-metil-3-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d] imi- dazol-2-il)benzoato. Uma mistura de metil 3-carbamimidoil-4-metilbenzoato (compos-to 1.9, 400 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv, 95%), 3-bromodihidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 1.10.1, 750 mg, 2,09 mmol, 100 equiv), e carbonato de potássio (580 mg, 4,20 mmol, 2,00 equiv) em CH3CN (15 mL) foi agitada durante a noite a 80°C sob nitrogênio. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de etil acetato e lavado com 2x10 mL de H2O. A fase orgânica foi seca sobre (Na2SO4) e concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em colu-na de gel de sílica e purificado usando etil acetato/éter de petróleo (1/3) para produzir 0,21 g (37% do composto titular como um sólido branco.
Figure img0094
[00476]Composto 1.11. Ácido 4-metil-3-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d] imi-dazol-2-il)benzóico. Uma mistura de metil 4-metil-3-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoato (composto 1.10, 210 mg, 0,73 mmol, 1,00 equiv, 95%) e hidróxido de sódio (92,65 mg, 2,32 mmol, 3,00 equiv) em 12 mL de metanol/H2O (2:1) foi agitada a 60°C em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado em 5 mL de H2O. A mis-tura resultante foi lavada com 3x10 mL de etil acetato e o pH da camada aquosa foi então ajustado para 2-3 usando cloreto de hidrogênio (aq., 2 M). A mistura resultante foi extraída com 3x30 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,21 g (89%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0095
[00477]Composto 1. Metil 4-(1-(4-metil-3-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)-benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura de ácido 4-metil-3- (3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d]-imidazol-2-il)benzóico (composto 1.11, 60 mg, 0,22 mmol, 1,00 equiv, 95%), EDCI (88,4 mg, 0,46 mmol, 2,00 equiv), DMAP (85,12 mg, 0,70 mmol, 3,00 equiv) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 52 mg, 0,23 mmol, 1,00 equiv) em DMF foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 ho-ras, a mistura de reação foi diluída com 40 mL de DCM e lavada com 2x10 mL de NH4Cl (aq., sat.) seguido por 2x10 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (~100 mg) foi purifi-cado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-006 (Waters)): Co-luna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (15,0% CH3CN até 42,0% em 12 minutos, até 100,0% em 1 minuto); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofili- zadas para produzir 32,9 mg (34%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 427 (M+ H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ 7,73-7,65 (m, 4H), 7,61 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 4,89-4,78 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,81 (s, 2H), 4,10 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 3,94-3,81 (m, 1H), ~3,35 (1H parcialmente obscurecido por pico de solvente metanol), 3,08-1,95 (m, 2H), 2,92 (t, J = 4,1 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,08-1,92 (m, 1H), 1,92-1,65 (m, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,30 (s, 1H), 7,50 (m, 2H), 4,89 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 2H), 4,05 (t, J = 5,2 Hz, 2H), 3,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,30 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,01-2,84 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,06 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,76 (q, J = 12,8 Hz, 1H), 1,57 (q, J = 11,7 Hz, 1H).
Figure img0096
[00478]Composto 2.1. Ácido 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico. Uma solução de ácido 2,4-dimetilbenzóico (20 g, 133,18 mmol, 1,00 equiv), periodato de sódio (14,27 g, 66,72 mmol, 0,50 equiv), iodo (37,25 g, 146,76 mmol, 1,10 equiv), e ácido sulfúrico (1,96 g, 19,98 mmol, 0,15 equiv) em ácido acético (150 mL) foi agitada a 110°C em um banho de óleo. Após 6 horas, a mistura de reação foi permitida atingir temperatura ambiente e foi então diluída com 1,2 L de água. Em seguida, foram cuidadosamente adicionados 800 mL de Na2S2O3 aq (aq., sat.). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, dissolvidos em 1,2 L de etil acetato e lavados com 1x300 mL de Na2S2O3 (aq., sat.) seguido por 1x400 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi recristalizado de etanol:H2O (2:1) para produzir 30 g (82%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0097
[00479]Composto 2.2. Metil 5-iodo-2,4-dimetilbenzoato. Uma solução de áci-do 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico (composto 2.1, 10 g, 32,60 mmol, 1,00 equiv, 90%) e ácido sulfúrico (10 mL) em metanol (100 mL) foi agitada durante a noite a 80°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com 200 mL de etil acetato. A mistura resultante foi lavada com 3x50 mL de água, 2x50 mL de bicarbonato de sódio (aq., sat.), seguido por 2x50 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 9,2 g (88%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0098
[00480]Composto 2.3. Metil 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato. Uma solução de metil 5-iodo-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.2, 9,2 g, 31,71 mmol, 1,00 equiv), Zn(CN)2 (4,46 g, 38,12 mmol, 1,20 equiv) e Pd(PPh3)4 (2,93 g, 2,54 mmol, 0,08 equiv) em N,N-dimetilformamida (120 mL) foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio a 100°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a rea- ção foi então resfriada bruscamente por adição cuidadosa de 100 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x20 mL de salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:5) como eluente para produzir 6,2 g (93%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0099
[00481]Composto 2.4. Metil 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,4-dimetilbenzoato. Uma solução de metil 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.3, 6 g, 28,54 mmol, 1,00 equiv, 90%) e NH2OH (10 mL, 5,00 equiv, 50% em água) em EtOH (20 mL) foi agitada a 100°C em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura foi arrefecida para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 100 mL de etil acetato, lavado com 2x20 mL de salmoura, seco (Na2SO4) e concentrado sob pressão reduzida para produzir 4,66 g (66%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0100
[00482]Composto 2.5. Cloridrato de metil 5-carbamimidoil-2,4- dimetilbenzoato. Uma solução de metil 5-(N'-hidroxicarbamimidoil)-2,4- dimetilbenzoato (composto 2.4, 4,66 g, 18,87 mmol, 1,00 equiv, 90%) e Ac2O (2,36 g, 23,09 mmol, 1,10 equiv) em AcOH (21 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 5 minutos, o balão de vidro foi expurgado com nitrogênio e HCOOK (8,8 g, 104,76 mmol, 5,00 equiv) e paládio em carbono (10%, 2,33 g) foram adicionados. O balão de vidro foi expurgado com nitrogênio seguido por hidrogênio. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) à temperatura ambiente por 4 ho-ras. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de etanol e o pH foi ajustado para 5-6 com cloreto de hidrogênio (aq. , 5M). Os sólidos resultantes foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4 g do composto titular como um sólido branco.
Figure img0101
[00483]Composto 2.6. terc-Butil 2-(5-(metoxicarbonil)-2,4-dimetilfenil)-6,7- dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. Uma mistura de cloridrato de metil 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 500 mg, 90%), terc-butil 3- bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (860 mg, 2,78 mmol) e carbonato de potássio (570 mg, 4,12 mmol) em CH3CH (15 mL) foi agitada durante a noite sob nitrogênio a 80°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 25 mL de etil acetato e lavado com 2x10 mL de H2O. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto assim obtido foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:3) como eluente para produzir 0,3 g do composto titular como um sólido branco.
Figure img0102
[00484]Composto 2.7. Ácido 5-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzóico. Uma mistura de terc-butil 2-(5- (metoxicarbonil)-2,4-dimetilfenil)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)- carboxi- lato (composto 2.6, 300 mg, 0,70 mmol, 1,00 equiv, 90%) e hidróxido de sódio (62 mg, 1,55 mmol, 2,00 equiv) em 15 mL metanol/H2O (2:1) foi agitada a 40°C em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura de reação foi concentrada para cerca de 1/3 do volume sob pressão reduzida. O valor do pH da mistura remanescente foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para produzir 0,2 g (69%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0103
[00485]Composto 2.8. terc-Butil 2-(5-(4-(4-cianofenil)-piperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. Uma solução do composto 2.7 (125 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv, 90%), DIEA (130,5 mg, 1,01 mmol, 3,00 equiv), HBTU (256,2 mg, 0,68 mmol, 2,00 equiv) e cloridrato de 4- (piperidin-4-il) benzonitrila (composto 1.5, 75 mg, 0,30 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com 50 mL de etil acetato, lavada com 2x20 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica e purificado usando etil acetato/éter de petróleo (1:1) para produzir 0,1 g (55%) do composto titular como um sólido ama- relo.
Figure img0104
[00486]Composto 2.9. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 2-(5-(4-(4- cianofenil)-piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5 c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 2.8, 100 mg, 0,17 mmol, 1,00 equiv, 90%) em diclorometano (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 mL). A mistura resultan-te foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 horas, a mistura de reação foi concen-trada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio (aq., sat.). A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 0,1g (68%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0105
[00487]Composto 2. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] pi- ridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma mistura agitada de 4-(l- (2,4-dimetil-5-(4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 2.9, 20 mg, 0,02 mmol, 1,00 equiv, 50%) em DMF (2 mL) sob nitrogênio foi adicionada uma solução de Ac2O (2,4 mg, 0,02 mmol, 1,00 equiv) em DMF (0,2 mL) gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a 0~3°C em um banho de água/gelo. A mistura de reação foi então diluída com 50 mL de etil acetato e lavada com 2x20 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-006 (Waters)): Coluna, xbridge C18; fase móvel, água com 0,05% NH3, H2O e CH3CN (retenção 5% CH3CN em 2 minutos, até 20%-46% em 10 minutos, até 100% em 12 minutos, abaixo de 20% em 14 minutos); Detector: UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 5,5 mg do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 482 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,39-7,28 (m, 2H), 4,90 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico de solvente), 4,67 e 4,62 (2 singletos, rotâmeros de acetamida, MeCONCH2-imidazol, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,66 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,00 (m, 2H), 2,85-2,76 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,41 e 2,31 (2 singletos, rotâmeros de aril amida, ArCH3, 3H), 2,25 e 2,22 (2 singletos, rotâmeros de acetamida, CH3CON, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,92-1,20 (m, 3H).
Figure img0106
[00488]Composto 3. 4-(1-(3-(5-Acetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5-c] pi- ridin-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 468 (M+H)+.
Figure img0107
[00489]Composto 4. 4-(1-(4-Metil-3-(5-(metilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi pre- parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 504 (M+H)+.
Figure img0108
[00490]Composto 5. 4-(1-(5-(5-(Isopropilsulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 546 (M+H)+.
Figure img0109
[00491]Composto 6. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d] imi- dazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)-2-fluorobenzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 459 (M+H)+.
Figure img0110
[00492]Composto 7. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-N,N-dimetil-6,7-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-sulfonamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimen-tos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 547 (M+H)+.
Figure img0111
[00493]Composto 8. (2,4-Dimetil-5-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)fenil)(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi prepa-rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 484 (M+H)+.
Figure img0112
[00494]Composto 9. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-N-metil-4,5,6,7-tetrahidro-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxamida. O com-posto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
Figure img0113
[00495]Composto 11.1. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carboxilato. A uma solução agitada do composto 1.2 (5 g, 16,54 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (250 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, Deo- xo-Fluor® (4,4 g, 19,89 mmol, 1,20 equiv). A mistura resultante foi agitada por 1 hora a -78°C. A mistura de reação foi então cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição de 50 mL de bicarbonato de sódio (aq., sat.) e extraída com 3x100 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 150 mL de salmoura, secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 30) como eluente para produzir 2,5 g (35%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0114
[00496]Composto 11.2. 4-(4-Fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução agitada do composto 11.1 (620 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv, 50%) em DCM (40 mL) foi adicionado, gota a gota, ácido trifluoroacético (6 g, 52,62 mmol, 51,66 equiv). Após agitação à temperatura ambiente por 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em DCM e tratado com bicarbonato de sódio aquoso. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com 2x50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,4 g do composto titular como um sólido amarelo claro. m/z (ES+) 205 (M+H)+.
Figure img0115
[00497]Composto sal HCl 11.2. Cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4- il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas pa-drão e um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 1.5 e usando o composto 11.1 em vez do composto 1.4. m/z (ES+) 205 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,83 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,55-3,32 (m, 4H), 2.58-2,40 (m, 2H), 2,28-2,22 (m, 2H).
Figure img0116
[00498]Composto 11. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d] imi- dazol-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2 e usando o composto 11.2 em vez do com-posto 1.5. m/z (ES+) 459 (M+H)+.
Figure img0117
[00499]Composto 12. (4-(4-Clorofenil)piperidin-1-il)(2,4-dimetil-5-(3,4,6,7- te- trahidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)fenil)metanona. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 450 (M+H)+.
Figure img0118
[00500]Composto 13. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-N-metil-1,4,5,6-tetrahidrociclopenta[d]imidazol-5-carboxamida. O com-posto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Figure img0119
[00501]Composto 14. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 441 (M+H)+.
Figure img0120
[00502]Composto 15. (2,4-Dimetil-5-(3,4,6,7-tetrahidropirano[3,4-d]imidazol- 2-il)fenil)(4-(4-(trifluorometoxi)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2. m/z (ES+) 500 (M+H)+.
Figure img0121
[00503]Composto 16.1. N2-(2-Metoxietil)-N2-metil-5-nitropiridina-2,4-diamina. Uma solução de 2-cloro-5-nitropiridin-4-amina (500 mg, 2,88 mmol, 1,00 equiv), trieti- lamina (1,167 g, 11,53 mmol, 4,00 equiv) e (2-metoxietil)(metil)amina (514 mg, 5,77 mmol, 2,00 equiv) em DMF (20 mL) foi agitada em um tubo selado a 55°C atrás de um escudo contra explosão durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 100 mL de água e extraída com 3x150 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 723 mg (bruto) do composto titular como um óleo vermelho escuro.
Figure img0122
[00504]Composto 16.2. N2-(2-Metoxietil)-N2-metilpiridina-2,4,5-triamina. Um balão de vidro contendo uma solução do composto 16.1 (400 mg, 1,77 mmol, 1,00 equiv) em metanol (30 mL) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi então adicionado paládio em carbono (40 mg, 10%, 60% de água). O balão de vidro foi adicionalmente expurgado com nitrogênio e a atmosfera foi então mudada para hi-drogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob um balão com hidrogênio por 4 horas. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 300 mg (86%) do composto titular como um sólido marrom claro. O produto bruto foi considerado instável e usado imediatamente.
Figure img0123
[00505]Composto 16.3. Ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzóico. A uma solução agitada de ácido 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico (composto 2.1, 5 g, 18,11 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (150 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado n-BuLi (2,5 M em THF, 18 mL, 2,50 equiv) gota a gota. Após agitação a -78°C por 1 hora, DMF (5 g, 68,4 mmol, 3,80 equiv) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada a -78°C por um período adicional de 0,5 hora e então cuidadosamente res-friada bruscamente por lenta adição de 50 mL de água. O pH foi então ajustado para ~3-4 usando HCl aquoso (aq., 6 M). A mistura foi extraída com 3x200 mL de etil ace- tato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo assim obtido foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:10-1:5) como gradiente para produzir 2,4 g (74%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0124
[00506]Composto 16.4. 4-(1-(5-Formil-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il) ben- zonitrila. A uma solução agitada de ácido 5-formil-2,4-dimetilbenzóico (composto 16.3, 950 mg, 5,33 mmol, 1,10 equiv) em DMF (15 mL) adicionou-se DIEA (2,48 g, 19,19 mmol, 4,00 equiv) seguido por HBTU (3,67 g, 9,68 mmol, 2,00 equiv) e clori- drato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 1,07 g, 4,80 mmol, 1,00 equiv). Após agitação durante a noite à temperatura ambiente, a reação foi resfriada brus-camente pela adição de 60 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3x150 mL de etil acetato e as camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (l:10- 1:3) como eluente para produzir 1,4 g (84%) do composto titular como um óleo mar- rom.
Figure img0125
[00507]Composto 16. 4-(1-(5-(6-((2-Metoxietil)(metil)amino)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução do composto 16.2 (300 mg, 1,53 mmol, 1,30 equiv), composto 16.4 (407 mg, 1,17 mmol, 1,00 equiv) e acetato de amônio (362 mg, 4,70 mmol, 4,00 equiv) em etanol (20 mL) foi agitada durante a noite a 70°C em um banho de óleo. A mistura resultante foi então concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:10-2:1) como eluente para produzir ~200 mg de produto, o qual foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-006(Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (retenção 5,0% CH3CN em 2 minutos, até 25,0% em 1 minuto, até 55,0% em 12 minutos, até 100,0% em 1 minuto); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram com-binadas e liofilizadas para produzir 150 mg (24%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 523 (M+H)+. 1H (300 MHz, CDCl3): δ 8,57-8,38 (m, 1H), 7,787,53 (m, 4H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,28-7,12 (m, 2H), 5,06-4,88 (m, 1H), 3,71 (app s, 5H), 3,50 (s, 3H), 3,41-3,05 (m, 4H), 3,01-2,75 (m, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,42 & 2,31 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,12-1,93 (m, 1H), 1,93-1,39 (m, 3H).
Figure img0126
[00508]Composto 17. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-morfolino-3H-imidazo[4,5-c] piri- din-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 521 (M+H)+.
Figure img0127
[00509]Composto 18. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(4-metilpiperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi pre-parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 534 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 8,73 (s, 1H), 7,76 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 & 7,56 (2 singletos, ro- tâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,49 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 4,81-4,67 (m, 1H), 4,30 (br s, 2H), 3,70-3,37 (m, 3H), 3,37-3,05 (m, 5H), 3,05-1,80 (m, 5H), 2,60 (s, 3H), 2,37 & 2,27 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH3, 3H), 2,02-1,87 (m, 1H), 1,87-2,40 (m, 3H).
Figure img0128
[00510]Composto 19. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(piperazin-1-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan-do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 519 (M+H)+.
Figure img0129
[00511]Composto 20.1. 5-Nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-amina. Um balão de vidro de 500 mL equipado com um condensador de refluxo foi carregado com 2- cloro-5-nitropiridin-4-amina (2,00 g, 11,5 mmol, 1,0 equiv), pirrolidina (2,86 mL, 34,6 mmol, 3,0 equiv), carbonato de potássio (4,78 g, 34,6 mmol, 3,0 equiv) e acetonitrila (50 mL). A mistura foi aquecida a 70°C durante a noite sob nitrogênio e depois arre-fecida para temperatura ambiente. Os sólidos amarelos foram coletados por filtração e lavados com acetonitrila, água e hexanos. Os sólidos foram secos para obtenção do composto titular como um sólido amarelo claro (1,43 g, primeira coleta). Os sol-ventes do filtrado foram removidos e a solução aquosa foi extraída com etil acetato. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e removidos in vacuo para obtenção de produto adicional como um sólido laranja/amarelo (820 mg, segunda coleta). A segunda coleta de produto foi triturada com etil acetato (3 mL), então fil-trada e lavada com etil acetato (2x1 mL) e dietil éter (3 mL) para obtenção de um sólido amarelo claro (751 mg). O rendimento total de 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4- amina obtido foi 2,18 g (91%). m/z (ES+) 209,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de): δ 8,79 (s, 1H), 7,39 (br s, 2H), 5,63 (s, 1H), 3,40 (br s, 4H), 1,93 (br s, 4H).
Figure img0130
[00512]Composto 20.2. 6-(Pirrolidin-1-il)piridina-3,4-diamina. A um balão de vidro de 100 mL adicionou-se 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridin-4-amina (composto 20.1, 800 mg, 3,84 mmol, 1,0 equiv) e Pd em carbono (10% em peso Pd, 400 mg, 0,38 mmol, 0,1 equiv). O sistema foi expurgado com nitrogênio e carregado com metanol (19 mL) seguido por hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio por 4 horas e então expurgada com nitrogênio. A mistura foi filtrada atra-vés de celite e lavada extensivamente com MeOH. Os solventes foram removidos in vacuo para obtenção do composto titular como um sólido roxo (641 mg, 94%). m/z (ES+) 179,3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,27 (s, 1H), 5,62 (s, 1H), 5,14 (br s, 2H), 3,67 (br s, 2H), 3,23-3,13 (m, 4H), 1,91 -1,79 (m, 4H).
Figure img0131
[00513]Composto 20. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c] piri- din-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro de 100 mL adicionou-se 6- (pirrolidin-1-il)piridina-3,4-diamina (composto 20.2, 641 mg, 3,60 mmol, 1,0 equiv), 4-(1-(5- formil-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 16.4, 1,25 g, 3,60 mmol, 1,0 equiv), metabissulfito de sódio (890 mg, 4,68 mmol, 1,3 equiv) e DMF (36 mL). A mistura foi aquecida a 100°C sob ar por 22 horas e então permitida arrefecer para temperatura ambiente. Água (80 mL) foi adicionada lentamente à solução agitada até que nenhum produto adicional se precipitasse. Os sólidos foram filtrados, lavados com água (2x15 mL) e secos para um sólido marrom (1,42 g). Produto adicional precipitado do filtrado após repouso foi filtrado e lavado com água (2x10 mL) para obtenção de um sólido esbranquiçado (241 mg). A reação acima foi repetida uma segunda vez da mesma forma e quantidades conforme descrito para produção de produto adicional (1,26 g de sólido marrom com precipitação inicial, mais 288 mg de sólido esbranquiçado da precipitação adicional). Os filtrados aquosos destas duas reações foram combinados e NaHCO3 aquoso foi adicionado para ajustar o pH para 7. A aquosa foi extraída com DCM/2% MeOH (300 mL), seca (Na2SO4), filtrada e evaporada para a obtenção de um sólido marrom (547 mg ). Todos os produtos obtidos foram combinados e purificados por cromatografia de gel de sílica (DCM/MeOH) para obtenção do composto titular como um sólido amarelo (2,37 g, 65% com base no rendimento teórico para as duas reações). m/z (ES+) 505,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,41 (br s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,77 (d, J = 82Hz, 2H), 7,66 & 7,56 (2 br singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 7,49 (s, J = 8,2 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 6.31 (br s, 1H), 4,79-4,67, (m, 1H), 3,54-3,34 (m, 5H), 3,17 (app t, J = 11,8, 1H), 2,99-2,89 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,33 & 2,24 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,03-1,87 (m, 5H), 1,82-1,38 (m, 3H). Análise fundamental (CsiHaaNβO’l.θHaO, 528,04), encontrado (calcd), C: 70,66 (70,51, H: 6,54 (6,60, N: 15,78 (15,92.
Figure img0132
[00514]Composto sal HCl 20. Cloridrato de 4-(l-(2,4-dimetil-5-(6-(pirrolidin-1- il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Diclorometano (~50 mL) foi adicionado a 4-(1-(2,4-dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 20 base livre, 2,31 g, 4,58 mmol) até sua completa dissolução e, em seguida, 4M HCl em dioxano (5 mL, 20 mmol, 4,3 equiv) foi adicionado. Os solventes foram removidos e o resíduo foi dissolvido em DCM e removido in vacuo. O sal cloridrato resultante foi recristalizado de etanol fer-vente (180 mL) e permitido arrefecer lentamente para temperatura ambiente. A mis-tura foi deixada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, colocada no freezer por 4 horas. Os sólidos resultantes foram filtrados e lavados com etanol frio (25 mL) seguido por dietil éter (25 mL). Os sólidos foram secos para obtenção de um sólido esbranquiçado a cinza claro (1,82 g, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,59 & 13,46 (2 br singletos, NH-tautômeros de imidazol, 1H), 13,29 (br s, 1H), 8,62 (br s, 1H), 7,83 & 7,67 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,58-7,45 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,71 (br s, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 3,65-3,38 (m, 5H), 3,25-3,12 (m, 1H), 3,00-2,82 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,37 & 2,27 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,13-2,01(m, 4H), 1,98-1,87 (m, 1H), 1,82-1,40 (m, 3H). Análise fundamental (CsiHsaNβO’I.O HCl^2,4 H2O, 528,32), encontrado (calcd), C: 63,80 (63,72, H: 6,32 (6,52; N: 14,25 (14,38.
Figure img0133
[00515]Composto sal MsOH 2O. Metanossulfonato de 4-(i-(2,4-dimetil-5-(6- (pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Cloridrato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il) benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto sal HCl 20, 1,82 g, 3,36 mmol) foi adicionado à água (100 mL) com NaHCO3 saturado (50 mL) e extraído com 1:1 DCM/EtOAc (500 mL) mais MeOH (25 mL). Após a completa dissolução de todo o produto, as camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com 1:1 DCM/EtOAc adicional (100 mL). As orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para um pó amarelo claro (1,68 g, 3,33 mmol). O material de base livre foi dissolvido em acetonitrila quente (10 mL), então, uma solução de ácido metanossulfônico aquosa 1,0 M (3,33 mL, 3,33 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada e bem misturada. Água adicional (6 mL) foi adicionada e a mistura foi congelada e seca no liofilizador para obtenção de um pó amarelo (1,99 g, 99%). m/z (ES+) 505,1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,29 (br s, 1H), 13,10 (br s, 1H), 8,65 (br s, 1H), 7,78 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,74 & 7,64 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 6,74 (br s, 1H), 4,80-4,68 (m, 1H), 3,653,38 (m, 5H), 3,26-3,12 (m, 1H), 3,01-2,83 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,37 & 2,27 (2 single- tos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,12 2,00 (m, 4H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,82-1,39 (m, 3H). Análise Fundamental (C31H32NβO*1,0 MsOH’1,7 H2O, 631,36), en-contrado (calcd), C: 60,96 (60,88), H: 6,14 (6,29); N: 13,21 (13,31), S: 5,08 (5,08).
Figure img0134
[00516]Composto 21. 4-(1-(5-(6-(Azetidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 491 (M+H)+.
Figure img0135
[00517]Composto 22. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan-do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
Figure img0136
[00518]Composto 23. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-(metilsulfonil)-3H-imidazo[4,5- b]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan-do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 514 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 + D2O): δ 8,87 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,66 & 7,56 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,48 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 (br s, 1H), 4,76-4,63 (m, 1H), 3,57-3,38 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,28-3,13 (m, 1H), 3,03-2,85 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,35 & 2,27 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar- CH3, 3H), 2,00-1,85 (m, 1H), 1,85-1,32 (m, 3H).
Figure img0137
[00519]Composto 24. 4-(1-(5-(5-(Azetidin-1-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16, mas usando 6-cloro-3-nitropiridin-2-amina e cloridrato de azetidina em vez de 2-cloro-5-nitropiridin-4-amina e (2-metoxietil)(metil)amina, respectivamente. m/z (ES+) 491 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70-7,42 (m, 6H), 6,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,90 (m, 1H, parcialmente obscurecido pelo pico de solvente), 4,32 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,57 (m, 3H), 2,48 e 2,38 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,04 (m, 1H), 1,96-1,68 (m, 4H).
Figure img0138
[00520]Composto 25. 4-(1-(5-(6-(Azetidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16 e usando o composto 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 509 (M+H+.
Figure img0139
[00521]Composto 26.1. terc-Butil 4-(5-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato. A uma solução agitada de 2,5-dibromopiridina (10 g, 42,19 mmol, 1,00 equiv) em tolueno (1000 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, n- BuLi (18 mL, 2,5 M em tolueno). Após 1 hora a -78°C, uma solução de terc-butil 4- oxopiperidina-1-carboxilato (10 g, 50,25 mmol, 1,19 equiv) em tolueno (200 mL) foi adicionada gota a gota durante agitação. Após 2 horas adicionais de agitação a - 78°C, a reação foi então cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição de 300 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3x500 mL de etil acetato. As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x300 mL de salmoura, secas so-bre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de pe-tróleo (1:100-1:5) para produzir 6,5 g (42%) do composto titular como um óleo ama-relo.
Figure img0140
[00522]Composto 26.2. terc-Butil 4-(5-cianopiridin-2- il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato. Uma mistura de terc-butil 4-(5-bromopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (composto 26.1, 1 g, 2,80 mmol, 1,00 equiv), cianeto de zinco (400 mg, 3,42 mmol, 1,22 equiv), Pd (PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmol, 0,06 equiv) em DMF (50 mL) foi agitada sob nitrogênio por 2 horas a 100°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente pela adição cuidadosa de 300 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x100 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:4) para produzir 0,5 g (58%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0141
[00523]Composto 26.3. terc-Butil 4-(5-cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1- carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-(5-cianopiridin-2-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (composto 26.2, 1 g, 3,13 mmol, 1,00 equiv, 95%) em diclorometano (50 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminosulfur (830 mg, 3,75 mmol, 1,20 equiv) em diclorometano (10 mL) durante o curso de 1 minuto. A mistura resultante foi agitada por 1 hora a -78°C. A reação foi então cuidadosamente resfriada bruscamente por adição gota a gota de água e lavada com 2x20 mL de bicarbonato de sódio (aq.), em seguida com 3x20 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:10) para produzir 0,38 g (38%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0142
[00524]Composto 26.4. Trifluoroacetato de 6-(4-fluoropiperidin-4- il)nicotinonitrila. A uma solução agitada de terc-butil 4-(5-cianopiridin-2-il)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato (composto 26.3, 1 g, 3,11 mmol, 1,00 equiv, 95%) em diclorometano (20 mL) foi adicionado, gota a gota, TFA (3,75 g, 32,89 mmol, 10,57 equiv). Após agitação por 1 hora a 25°C, a mistura foi concentrada sob pressão re-duzida para produzir 0,5 g do composto titular como um óleo marrom.
Figure img0143
[00525] Composto 26. 6-(1-(5-(6-(Azetidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 2,4-dimetilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)nicotinonitrila. O composto titular foi prepara-do usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usa-dos para a preparação do composto 16, mas usando o composto 26.4 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 509 (M+H)+.
Figure img0144
[00526]Composto 27. 4-(1-(4-Metil-3-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan-do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16, mas usando ácido 3-bromo-4-metilbenzóico em vez de ácido 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico. m/z (ES+) 491 (M+H)+.
Figure img0145
[00527]Composto 28. 4-(1-(3-(1H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma-nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a pre-paração dos compostos 16 e 27. m/z (ES+) 422 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9,35 (s, 1H), 8,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,73-7,58 (m, 4H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), ~4,9 (1H, parcialmente obscurecido por pico de água), 4,06-3,87 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,11-1,63 (m, 4H).
Figure img0146
[00528]Composto 29. 4-(1-(3-(1H-Benzo[d]imidazol-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma-nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a pre-paração dos compostos 16 e 27. m/z (ES+) 421 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,87-7,77 (m, 3H), 7,75-7,60 (m, 4H), 7,60-7,47 (m, 4H), ~4,85 (1H, parcialmente obscurecido por pico de água), 4,04-3,89 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,11-1,69 (m, 4H).
Figure img0147
[00529]Composto 30. 4-(1-(3-(6-Cloro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma-nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a pre-paração dos compostos 16 e 27. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
Figure img0148
[00530]Composto 31. 4-(1-(2-Metil-5-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan-do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16, mas usando ácido 5-bromo-2-metilbenzóico em vez de ácido 5-iodo-2,4-dimetilbenzóico (composto 2.1). m/z (ES+) 491 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,63 (br s, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 & 7,91 (2 sin- gletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,81 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,58-7,42 (m, 3H), 6,31 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 3,57-3,35 (m, 5H), 3,30-3,13 (m, 1H), 3,07-1,85 (m, 2H), 2,39 & 2,29 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH3, 3H), 2,10-1,89 (m, 5H), 1,871,40 (m, 3H).
Figure img0149
[00531]Composto 32. 4-(1-(2-Metoxi-5-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan- do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 507 (M+H)+.
Figure img0150
[00532]Composto 33. 2-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-(6-(pirrolidin- 1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 502 (M+H)+.
Figure img0151
[00533]Composto 34. 4-(1-(2-Cloro-5-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan- do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 511 (M+H)+.
Figure img0152
[00534]Composto 35. 4-(1-(5-(6-(Pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 2-(trifluorometoxi)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 561 (M+H)+.
Figure img0153
[00535]Composto 36. 4-(1-(3-(6-(Pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 477 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,44 (s, 1H), 8,25-8,17 (m, 2H), 7,77-7,63 (m, 4H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,59 (s, 1H), ~4,85 (1H, parcialmente obscurecido por pico de água), 3,98-3,83 (m, 1H), 3,61-3,48 (m, 4H), ~3,4 (1H, parcialmente obscurecido por pico de solvente metanol), 3,122,96 (m, 2H), 2,22-2,09 (m, 4H), 2,09-1,95 (m, 1H), 1,95 (m, 3H).
Figure img0154
[00536]Composto 37. 4-(1-(3-(6-(Isopropilamino)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 16. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
Figure img0155
[00537]Composto 38.1. Metil tetrahidrofuran-3-carboxilato. Uma solução de ácido tetrahidrofuran-3-carboxílico (540 mg, 4,65 mmol, 1,00 equiv) e TsOH (10 mg, 0,06 mmol, 0,01 equiv) em metanol (40 mL) foi agitada a 66°C em um banho de óleo. Após 16 horas, a mistura resultante foi arrefecida para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 10 mL de éter, lavado com 1x20 mL de NaHCO3 (aq., sat.) seguido por 3x20 mL de salmoura e concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,40 g (66%) do composto titular como um óleo incolor.
Figure img0156
[00538]Composto 38.2. Tetrahidrofuran-3-carbohidrazida. Em um balão de vidro foi colocado hidrato de hidrazina (20 mL). Então, foi adicionado metil tetrahidro- furan-3-carboxilato (composto 38.1, 390 mg, 3,00 mmol, 1,00 equiv) gota a gota com agitação. A mistura resultante foi agitada a 50°C em um banho de óleo. Após 3 ho-ras, a mistura de reação foi concentrada e seca sob pressão reduzida para produzir 0,29 g (74%) do composto titular como um óleo incolor.
Figure img0157
[00539]Composto 38.3. Metil 3-carbamotioil-4-metilbenzoato. Uma solução de metil 3-ciano-4-metilbenzoato (composto 1.7, 880 mg, 5,02 mmol, 1,00 equiv) e O,O'-dietil ditiofosfato (1,41 g, 8,29 mmol, 1,50 equiv) em THF/H2O (40 mL) foi agitada a 80°C (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após 3 horas, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e a fase aquosa residual foi extraída com 3x20 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para produzir 0,85 g (79%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
Figure img0158
[00540]Composto 38.4. Metil 3-(imino(metiltio)metil)-4-metilbenzoato. A uma solução agitada de metil 3-carbamotioil-4-metilbenzoato (composto 38.3, 2,10 g, 9,85 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionado iodometano (2,8 g, 19,73 mmol, 2,00 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob vácuo para produzir 1,6 g (73%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
Figure img0159
[00541]Composto 38.5. Metil 4-metil-3-(5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato. Uma solução de tetrahidrofuran-3-carbohidrazida (composto 38.2, 195 mg, 1,50 mmol, 1,50 equiv) e composto 38.4 (223 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (30 mL) foi agitada a 80°C. Após 4 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi seco sob alto vácuo para produzir 153 mg (53% do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0160
[00542]Composto 38.6. Ácido 4-metil-3-(5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzóico. A uma solução agitada do composto 38.5 (57 mg, 0,20 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (aquoso, 1M, 0,2 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após 4 horas, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi lavada com 2x20 mL de etil acetato. O pH da fase aquosa foi então ajus-tado para 4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M) e os sólidos resultantes foram cole-tados por filtração e secos para produzir 23 mg (42%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
Figure img0161
[00543]Composto 38. 4-(1-(4-Metil-3-(5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol- 3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura do composto 38.6 (137 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv), HBTU (228 mg, 0,60 mmol, 1,20 equiv), DIEA (162 mg, 1,25 mmol, 2,50 equiv) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (1.5, 111 mg, 0,50 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 20 mL de água e a mistura resultante foi extraída com 3x20 mL de etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:3) para produzir 35 mg (16%) do composto titular como um sólido marrom.
Figure img0162
[00544]Composto 39.1. Ácido 3-formil-4-metilbenzóico. A uma solução agi-tada de ácido 3-bromo-4-metilbenzóico (2,14 g, 10,00 mmol, 1,00 equiv) em tetrahi- drofurano (30 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado n-BuLi (10 mL, 2,5 M em THF, 2,50 equiv) gota a gota. Após agitação por 1 hora abaixo de -70°C, DMF (5 mL) foi adicionada lentamente. A solução resultante foi aquecida lentamente para temperatura ambiente e agitada por 1 hora. Após o resfriamento cuidadoso da rea-ção por adição lenta de 50 mL de água, o pH foi ajustado para ~3-4 usando HCl aquoso (6M). A mistura resultante foi extraída com 2x50 mL de etil acetato e as ca-madas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concen-tradas sob pressão reduzida para produzir 1,6 g (98%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0163
[00545]Composto 39.2. 4-(1-(3-Formil-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura de ácido 3-formil-4-metilbenzóico (composto 39.1, 660 mg, 4,02 mmol, 1,00 equiv), HBTU (2 g, 5,28 mmol, 1,30 equiv) em N,N- dimetilformamida (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (1.5, 890 mg, 4,01 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (1,03 g, 7,98 mmol, 2,00 equiv) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada por 5 ho-ras à temperatura ambiente e, em seguida, durante a noite a 60°C. Após arrefeci-mento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 100 mL de EtOAc e lavada com 2x50 mL de NH4Cl (aq., sat.) seguido por 2x50 mL de bicarbo-nato de sódio (aq., sat.). A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1 g (75%) do composto titular como um óleo marrom.
Figure img0164
[00546]Composto 39.3. Ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilbenzóico. A uma mistura agitada de 4-(1-(3-formil-4-metilbenzoil)piperidin-4-il) benzonitrila (composto 39.2, 600 mg, 1,81 mmol, 1,00 equiv) em THF (5 mL) foi adi-cionada, gota a gota, uma solução de KMnO4 (1 g) em água (10 mL). A mistura re-sultante foi agitada durante a noite a 60°C em um banho de óleo. Após arrefecimen-to para temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração e o pH do filtrado foi ajustado para > 10 com hidróxido de sódio (aquoso, 1M). A mistura resul-tante foi lavada com 20 mL de etil acetato. 1M HCl aquoso foi então empregado para ajustar o pH da camada aquosa para ~4. A fase aquosa resultante foi extraída com 2x100 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 500 mg (80%) do composto titular como um óleo amarelo claro.
Figure img0165
[00547]Composto 39.4. Metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilbenzoato. A uma mistura agitada de ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2-metilbenzóico (composto 39.3, 1,392 g, 4,00 mmol, 1,00 equiv) em meta-nol (50 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (784 mg, 7,99 mmol, 2,00 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a refluxo durante a noite em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi remo-vido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 20 mL de EtOAc e lavado com 1x100 mL de bicarbonato de sódio saturado (aq.) seguido por 1x100 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida para produzir 1,303 g (90%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0166
[00548]Composto 39.5. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilbenzohidrazida. Uma solução do composto 39.4 (1,503 g, 4,15 mmol, 1,00 equiv) e hidrato de hidrazina (10 mL) em etanol (50 mL) foi aquecida a refluxo em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em 20 mL de EtOAc. A mistura resultante foi lavada com 1x50 mL de H2O e 1x50 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concen-trada sob pressão reduzida para produzir 1,353g (90%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0167
[00549]Composto 39.6. 4-(1-(3-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura do composto 39.5 (380 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv) e bicarbonato de sódio (105,8 mg, 1,26 mmol, 1,20 equiv) em dioxano/H2O (1:1) (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 5 minutos, bro-meto de cianogênio (212 mg, 2,00 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado. A mistura resul-tante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, resfriada bruscamente com 30 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 397 mg (98% de um sólido esbranquiçado.
Figure img0168
[00550]Composto 39. 4-(1-(3-(5-Etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura do composto 39.6 (397 mg, 1,02 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de potássio (287 mg, 5,12 mmol, 5,00 equiv) em eta- nol (25 mL) foi aquecida a refluxo durante a noite. Após arrefecimento da mistura de reação para temperatura ambiente com um banho de água, o pH foi ajustado para ~7 com ácido acético. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi colocado em etil acetato e lavado com água. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:5-1:0). O produto foi adici-onalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 006 (Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (retenção 5,0% CH3CN em 2 minutos, até 30,0% em 1 minuto, até 59,0% em 12 minutos, até 100,0% em 2 minutos); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 51,9 mg (12%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 416 (M+H)+.
Figure img0169
[00551]Composto 40.1. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-4-hidroxiazepano-1- carboxilato. Uma solução de 4-iodobenzonitrila (510 mg, 2,22 mmol, 1,1 equiv) em THF (3 mL) foi adicionada a um balão de vidro de 10 mL e o sistema foi expurgado com nitrogênio. A mistura foi arrefecida para -40°C, em seguida, cloreto de isopropi- lmagnésio (1,16 mL de uma solução 2.0 M em THF, 2,32 mmol, 1,15 equiv) foi adici-onado gota a gota por 20 minutos. A mistura resultante foi agitada a -40°C por 2 ho-ras e, em seguida, terc-butil 4-oxoazepano-1-carboxilato (431 mg, 2,02 mmol, 1,0 equiv) em THF (0,5 mL) foi adicionado gota a gota por 15 minutos. A mistura resul-tante foi agitada a -40°C por 1 hora, então, diluída em etil acetato (15 mL) e lavada com 0,2M HCl (10 mL), 0,1M HCl (5 mL), bicarbonato de sódio saturado (5 mL) e depois salmoura (5 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas. Para remoção de subproduto aldólico e cetona remanescentes, o resíduo foi dissol-vido em acetonitrila (3 mL), então, hidrazina (0,2 mL) foi adicionada e aquecida a 60°C por 4 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com água (20 mL), seguido por 0,5M ácido fosfórico (3x20 mL), bicarbonato de sódio saturado (10 mL) e salmoura (10 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (hexanos/etil acetato) para obtenção do composto titular como um óleo rosa, o qual se solidificou após repouso (303 mg, 47%). m/z (ES+) 317 (M+H)+.
Figure img0170
[00552]Composto 40.2. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-2,3,6,7-tetrahidro-1HPiridina azepina-1-carboxilato e terc-butil 5-(4-cianofenil)-2,3,4,7-tetrahidro-1H-azepina-1- carboxilato. Em um frasco contendo terc-butil 4-(4-cianofenil)-4-hidroxiazepano-1- carboxilato (composto 40.1, 200 mg, 0,63 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada piridina (3 mL) e oxicloreto de fósforo (438 μL, 4,7 mmol, 7,5 equiv) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 45 horas. Os solventes foram removidos in vacuo e o re-síduo foi dissolvido em DCM (5 mL) e lavado com água (10 mL). A camada aquosa foi extraída com DCM (5 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas com bicar-bonato de sódio saturado (2x10 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para obtenção de uma mistura do composto titular como um óleo amarelo claro (167 mg, 89%. m/z (ES+) 299 (M+H)+.
Figure img0171
[00553] Composto 40.3. terc-Butil 4-(4-cianofenil)azepano-1-carboxilato. A um balão de vidro de 25 mL contendo uma mistura de terc-butil 4-(4-cianofenil)- 2,3,6,7-tetrahidro-1H-azepina-1-carboxilato e terc-butil 5-(4-cianofenil)-2,3,4,7- tetrahidro-1H-azepina-1-carboxilato (composto 40.2, 167 mg, 0,56 mmol) adicionou- se 10% de paládio em carbono (40 mg) e etil acetato (6 mL). O sistema foi expurgado com nitrogênio, então carregado com hidrogênio e agitado à temperatura ambiente. Após expurgação do sistema com nitrogênio, a mistura foi filtrada através de celi- te e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para obtenção de uma cera incolor (77 mg, 45%). m/z (ES+) 245 (M menos t-butil+H)+.
Figure img0172
[00554]Composto 40.4. 4-(Azepan-4-il)benzonitrila. A um frasco contendo terc-butil 4-(4-cianofenil)azepano-1-carboxilato (composto 40.3, 77 mg, 0,257 mmol, 1,0 equiv) adicionou-se DCM (500 μL) e ácido trifluoroacético (198 μL, 2,57 mmol, 10 equiv) e a mistura foi agitada com ventilação por 90 minutos. A mistura foi diluída em etil acetato (5 mL) e lavada com bicarbonato de sódio saturado (5 mL). A aquosa foi ajustada para pH 10-11 e extraída com adição de etil acetato até que nenhum produ-to remanescesse. As orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e con-centradas para obtenção do composto titular como um óleo amarelo (51 mg, teórico). m/z (ES+) 201 (M+H)+.
Figure img0173
[00555]Composto 40.5. 4-(1-(3-Amino-4-metilbenzoil)azepan-4- il)benzonitrila. A um frasco de 4 mL adicionou-se ácido 3-amino-4-metilbenzóico (27 mg, 0,18 mmol, 1,0 equiv), 4-(azepan-4-il)benzonitrila (composto 40.4, 40 mg, 0,2 mmol, 1,1 equiv), hidroxibenzotriazol (39 mg de 20% em peso de H2O, 0,23 mmol, 1,3 equiv), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (44 mg, 0,23 mmol, 1,3 equiv), DMF (1 mL) e NN-diisopropiletilamina (93 μL, 0,54 mmol, 3,0 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, em seguida, diluída em etil acetato (10 mL) e lavada com salmoura (10 mL). A aquosa foi extraída com etil acetato (3 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL), 1M NaH2PO4 (5 mL) e salmoura (10 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para obtenção do composto titular como um sólido marrom (45 mg, 74%). m/z (ES+) 334 (M+H)+.
Figure img0174
[00556]Composto 40.6. N-(5-(4-(4-Cianofenil)azepano-1-carbonil)-2-metilfenil)-6-fluoronicotinamida. A um frasco de 4 mL contendo 4-(1-(3-amino-4- metilbenzoil)azepan-4-il)benzonitrila (composto 40.5, 44 mg, 0,13 mmol, 1,0 equiv) adicionou-se diclorometano (1 mL) e N,N-diisopropiletilamina (35 μL, 0,20 mmol, 1,5 equiv). Uma solução de cloreto de 6-fluoronicotinoil (22 mg, 0,14 mmol, 1,05 equiv) em diclorometano (1 mL) foi adicionada gota a gota por aproximadamente 2 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 19 horas, então diluída com diclorometano (5 mL) e lavada com 1M NaH2PO4 (3 mL), bicarbonato de sódio saturado (3 mL) e salmoura (3 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para obtenção do composto titular como uma cera marrom (64 mg,teórico. m/z (ES+) 457 (M+H)+.
Figure img0175
[00557]Composto 40. N-(5-(4-(4-Cianofenil)azepano-l-carbonil)-2-metilfenil)- 6-(isopropilamino)nicotinamida. A um frasco contendo N-(5-(4-(4-cianofenil)azepano- 1-carbonil)-2-metilfenil)-6-fluoronicotinamida (composto 40.6, 61 mg, 0,13 mmol) adicionou-se dimetilsulfóxido (1 mL) e isopropilamina (1 mL). A mistura foi agitada a 35°C por 2 horas e depois à temperatura ambiente por 16 horas, em seguida, a 35°C por 4 horas adicionais. O excesso de isopropilamina foi removido in vacuo e a solução remanescente foi purificada por HPLC preparativa para produzir o produto como um pó esbranquiçado (sal TFA, 39 mg, 49%. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
Figure img0176
[00558]Composto 41.1. 5-Nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina. Uma mistura de 2- cloro-5-nitropiridina (1,58 g, 10,00 mmol, 1,00 equiv), pirrolidina (710 mg, 10,00 mmol, 1,00 equiv) e carbonato de potássio (2,76 g, 20,00 mmol, 2,00 equiv) em CH3CN (20 mL) foi agitada a 60°C em um banho de óleo. Após 2 horas, a mistura de reação foi permitida atingir a temperatura ambiente. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com 1x20 mL de éter de petróleo para produzir 1,8 g (93%) amarelo.
Figure img0177
[00559]Composto 41.2. 6-(Pirrolidin-1-il)piridin-3-amina. Um balão de vidro contendo uma solução de 5-nitro-2-(pirrolidin-1-il)piridina (composto 40.1, 1,93 g, 10,00 mmol, 1,00 equiv) em etanol (30 mL) foi expurgado com nitrogênio. Paládio em carbono (0,4 g, 10%, 60% de água) foi adicionado. Após expurgação adicional do sistema com nitrogênio, a atmosfera foi mudada para hidrogênio e a mistura re-sultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e seco para produzir 1,6 g (98%) do composto titular como um só-lido marrom.
Figure img0178
[00560]Composto 41. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metil-N-(6- (pirrolidin -1-il)piridin-3-il)benzamida. Uma mistura do composto 39.3 (528 mg, 1,52 mmol, 1,00 equiv) e HBTU (635 mg, 2,28 mmol, 1,50 equiv) em DMF (30 mL) foi agi-tada por 30 minutos à temperatura ambiente. A esta mistura adicionou-se 6- (pirrolidin-1-il)piridin-3-amina (composto 41.2, 299 mg, 1,82 mmol, 1,20 equiv) e DIEA (50 mg ). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 60°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi dilu-ída com 50 mL de EtOAc e lavada com 2x30 mL de NH4Cl (aq., sat.), seguido por 2x30 mL de bicarbonato de sódio (aq., sat.). A camada orgânica foi seca sobre sulfa-to de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purifica-do por Prep-HPLC com as seguintes condições (l#-Pre-HPLC-016 (Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 50 mmol NH4HCO3 e CH3CN (10% CH3CN até 32 % em 3 minutos, até 51% em 20 minutos, até 100% em 1 minuto, abaixo de 10% em 1 minuto); Detector, UV 220NMnm. As frações conten-do composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 50 mg (7%) do composto titular como um sólido. m/z (ES+) 494 (M+H)+.
Figure img0179
[00561]Composto 42.1. Ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzóico. Uma mistura de metil 5-amino-2,4-dimetilbenzoato (1,2 g, 6,70 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de sódio (1,5 g, 37,50 mmol, 5,60 equiv) em metanol/H2O (20/20 mL) foi agitada durante a noite a 50°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a fase orgânica foi removida sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para ~4-5 com cloreto de hidrogênio (aq., 2M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos para produzir 1,0 g de um sólido amarelo.
Figure img0180
[00562]Composto 42.2. 4-(1-(5-Amino-2,4-dimetilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4- il)benzonitrila. Uma mistura de ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzóico (composto 42.1, 2,264 g, 13,71 mmol, 1,00 equiv), HBTU (7,803 g, 20,59 mmol, 1,50 equiv), 4-(4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2, 2,8 g, 13,71 mmol, 1,00 equiv) e DIEA (3,541 g, 27,45 mmol, 2,00 equiv) em DMF (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi diluída com 100 mL de EtOAc e lavada com 1x100 mL de água, seguido por 1x100 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 3,51 g (73% do composto titular como um sólido branco.
Figure img0181
[00563]Composto 42.3. 6-Cloro-N-(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2,4-dimetilfenil)nicotinamida. A uma mistura do composto 42.2 (3,51 g, 9,99 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (2,02 g, 19,96 mmol, 2,00 equiv) em DCM (50 mL) sob nitrogênio a 0°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de cloreto de 6- cloropiridina-3-carbonil (1,936 g, 11,00 mmol, 1,10 equiv) em DCM (50 mL). Após agitação por 1 hora a 0°C, a mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição cuidadosa de 50 mL de água e extraída com 2x50 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 4,41 g (90% do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0182
[00564]Composto 42. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. Uma mistura do composto 42.3 (392 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv), propan-2-amina (472 mg, 7,99 mmol, 10,00 equiv), car- bonato de potássio (221 mg, 1,60 mmol, 2,01 equiv), K1 (66,4 mg, 0,40 mmol, 0,50 equiv) em DMSO (10 mL) foi aquecida a 100°C em um tubo selado atrás de um es-cudo contra explosão. Após 48 horas, a mistura foi permitida atingir a temperatura ambiente e foi então diluída com 20 mL de EtOAc. A mistura foi lavada com 1x20 mL de água, seguido por 1x20 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (~300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (#1-Pre-HPLC-002 (Agilent)): Coluna, Sunfire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (15,0% CH3CN até 40,0% em 6 minutos, até 100,0% em 2 minutos, abaixo de 15,0% em 2 minutos); Detector: UV 220&254nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 158 mg (39%) do composto titular como um sólido esbranquiçado. m/z (ES+) 514 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 8,49 (s, 1H), 8,32 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,40-7,22 (m, 2H), 7,07 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,85 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 3,80-3,42 (m, 2H), 3,29 (m, 1H), 2,48-2,03 (m, 9H), 1,95 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 6H).
Figure img0183
[00565]Composto 43. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)-6-morfolinonicotinamida. Uma mistura do composto 42.3 (392 mg, 0,80 mmol, 1,00 equiv), morfolina (348 mg, 3,99 mmol, 5,00 equiv) e carbonato de potássio (221 mg, 1,60 mmol, 2,01 equiv) em DMSO (10 mL) foi agitada durante a noite a 100°C em um tubo selado atrás de um escudo contra explosão. Após arrefe-cimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com 20 mL de EtOAc e lavada com 1x20 mL de água, seguido por 1x20 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-002 (Agilent)): Coluna, 1#-PrepC-005 (Xbridge C18 19*150 186002979 170130047113 03), n; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (15,0% CH3CN até 50,0% em 10 minutos, até 100,0% em 1 minuto, retenção 100,0 % em 1 minuto, abaixo de 15,0% em 2 minutos); Detector: UV 220&254nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 106 mg (25% do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 542 (M+H)+.
Figure img0184
[00566]Composto 44. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-6-((2-metoxietil)(metil)amino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 43 para produzir um sólido branco (219 mg, 50%). m/z (ES+) 544 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,56 (s com estrutura fina, 1H), 8,41 (d com estrutura fina, J = 9,9 Hz, 1H), 7,79 (br d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,67 (br d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,44-7,19 (m, 3H), 4,88-4,73 (m, 1H), 3,94 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,73 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 3,70-3,47 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,36-3,21 (m, 1H), 2,46-2,22 (m, 6H), 2,22-1,85 (m, 4H).
Figure img0185
[00567]Composto 45. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)-6-(4-metilpiperazin-1- il)nicotinamida. O composto titular foi sintetiza-do de um modo semelhante àquele descrito para o composto 43 para produzir um sólido branco (180 mg, 44%. m/z (ES+) 555 (M+H)+.
Figure img0186
[00568]Composto 46. 6-(Azetidin-1-il)-N-(5-(4-(4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 43 para produzir um sólido branco (180 mg, 44%). m/z (ES+) 512 (M+H)+.
Figure img0187
[00569]Composto 47.1. 6-(1-(5-Amino-4-etil-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4- il)nicotinonitrila. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele des-crito para 42.2 e usando o composto 26.4 em vez do composto 1.5 para produzir um óleo marrom (280 mg, 89%).
Figure img0188
[00570]Composto 47.2. 6-Cloro-N-(5-(4-(5-cianopiridin-2-il)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)-2-etil-4-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 42.3 para produzir um óleo marrom (350 mg, 91%).
Figure img0189
[00571]Composto 47. 6-(Azetidin-1-il)-N-(5-(4-(5-cianopiridin-2-il)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)-2-etil-4-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 43 para produzir um sólido branco (187 mg, 54%). m/z (ES+) 527 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6): δ 9,88 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,4 Hz, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,17 (br s, 1H), 6,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,68-4,53 (m, 1H), 4,23 ( t, J = 7,7 Hz, 4H), 3,54-3,32 (m, 2H), 3,22-3,05 (m, 1H), 2,59 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,50-2,38 (m, 2H), 2,35-1,80 (m, 7H), 1,14 (t, 3H).
Figure img0190
[00572]Composto 48.1. Metil 2-etil-4-metilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (13 g, 57,72 mmol, 2,00 equiv) em THF (230 mL) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado, gota a gota, EtMgBr (19,5 mL, 3M em THF). Após 30 minutos a 0°C, a temperatura foi baixada para -78°C e Pd(dppf)Cl2 (2 g, 2,73 mmol, 0,09 equiv) foi adicionado, seguido por adição gota a gota de uma solução de metil 2-bromo-4- metilbenzoato (6,6 g, 28,81 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (200 mL). A mis-tura resultante foi permitida atingir lentamente a temperatura ambiente e agitada sob nitrogênio durante a noite. A mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adi-ção cuidadosa de 20 mL de NH4Cl (aq., sat.) e extraída com 3x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:30) como eluente para produzir 3,7 g (72%) do composto titular como um óleo incolor.
Figure img0191
[00573]Composto 48.2. Ácido 2-etil-4-metilbenzóico. Uma mistura do com-posto 48.1 (3,7 g, 20,76 mmol, 1,00 equiv) e hidróxido de sódio (4 g, 100,01 mmol, 4,82 equiv) em metanol/H2O (30/20 mL) foi agitada durante a noite a 50°C. Após ar-refecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pres-são reduzida. O pH da camada aquosa residual foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para produzir 3,0 g (83% do composto titular como um sólido branco.
Figure img0192
[00574]Composto 48.3. Ácido 2-etil-4-metil-5-nitrobenzóico. A uma mistura agitada de ácido 2-etil-4-metilbenzóico (composto 48.2, 2 g, 12,18 mmol, 1,00 equiv) em ácido sulfúrico (30 mL) a -10°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de ácido nítrico (1,6 g, 16,50 mmol, 2,08 equiv) em ácido sulfúrico (10 mL). Após agitação por 30 minutos a -10°C, 200 mL de H2O/gelo foram cuidadosamente adicionados e a mistura resultante foi extraída com 50 mL de etil acetato. A fase orgânica foi lavada com 2x50 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por recristalização de etil acetato/éter de pe-tróleo na proporção de 1:1 para produzir 1,0 g (37%) de ácido 2-etil-4-metil-5- nitrobenzóico como um sólido amarelo claro.
Figure img0193
[00575]Composto 48.4. Ácido 5-amino-2-etil-4-metilbenzóico. O composto ti-tular foi sintetizado do 48.3 (1 g, 4,78 mmol) usando um procedimento similar àquele descrito para a preparação do 1.9 para produzir o composto titular como um sólido rosa claro (900 mg, 97%).
Figure img0194
[00576]Composto 48.5. 4-(1-(5-Amino-2-etil-4-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura de ácido 5-amino-2-etil-4-metilbenzóico (composto 48.4, 100 mg, 0,56 mmol, 1,00 equiv), 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2, 140 mg, 0,69 mmol, 1,23 equiv), HBTU (320 mg, 0,84 mmol, 1,51 equiv) e DIEA (150 mg, 1,16 mmol, 2,08 equiv) em DMF (20 mL) foi agitada por 48 horas à temperatura ambiente. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi extraí-da com 3x20 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x50 mL de salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão redu-zida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com PE:EtOAc (1:1) para produzir 130 mg (38%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
Figure img0195
[00577]Composto 48.6. 6-Cloro-N-(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-4-etil-2-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um mo-do semelhante àquele descrito para o composto 42.3 e usando o composto 48.5 em vez do composto 42.2 para produzir um sólido amarelo claro (200 mg, 87%.
Figure img0196
[00578]Composto 48. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4- etil-2-metilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 43 e usando o composto 48.6 em vez do composto 42.3 para produzir um sólido esbranquiçado (32 mg, 30%). m/z (ES+) 528 (M+H)+.
Figure img0197
[00579]Composto 49. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos pa-ra o composto 43. m/z (ES+) 500 (M+H)+.
Figure img0198
[00580]Composto 50.1. terc-Butil 5-ciano-5’,6’-dihidro-[2,4’-bipiridina]-1’(2’H)-carboxilato. A uma mistura agitada de terc-butil 4-(5-cianopiridin-2-il)-4- hidroxipiperidina-1-carboxilato (composto 26.2, 500 mg, 1,65 mmol, 1,00 equiv) em piridina (20 mL) foi adicionado, gota a gota, fosforil tricloreto (2,5 g, 16,34 mmol, 9,90 equiv) a 10-15°C. A solução resultante foi agitada por 18 horas a 15~20°C. A reação foi então cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição de 20 mL de água e extraída com 3x100 mL de etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram lava-das com 2x50 mL de HCl aquoso (1M), seguido por 1x100 mL de salmoura. A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100 a 1:7) como eluente para produzir 0,3 g (64%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0199
[00581]Composto 50.2 terc-Butil 4-(5-cianopiridin-2-il)piperidina-1- carboxilato. Um balão de vidro contendo uma solução do composto 50.1 (300 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (20 mL) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi então adicionado paládio em carbono (40 mg, 10%) e o balão de vidro foi adicionalmente expurgado com gás nitrogênio. A atmosfera foi então mudada para hidrogênio e a mistura foi agitada por 16 horas a 15~20°C. Após expurgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 0,2 g (66 %) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0200
[00582]Composto 50.3. Cloridrato de 6-(piperidin-4-il)nicotinonitrila. Através de uma solução de terc-butil 4-(5-cianopiridin-2-il)piperidina-1-carboxilato (composto 50.2, 200 mg, 0,70 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (20 mL) foi borbulhado gás HCl. A mistura resultante foi agitada por 40 minutos a 5-10°C. O precipitado resul-tante foi coletado por filtração e seco para produzir 150 mg (97%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0201
[00583]Composto 50. N-(5-(4-(5-Cianopiridin-2-il)piperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43, mas usando o composto 50.3 em vez do composto 11.2. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
Figure img0202
[00584]Composto 51.1. terc-Butil 4-(6-bromopiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato. A uma solução de 2,5-dibromopiridina (10 g, 42,55 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (400 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, n-BuLi (19 mL, 2,4M em THF). Após 1 hora a -78°C, uma solução de terc-butil 4- oxopiperi- dina-1-carboxilato (9,5 g, 47,74 mmol, 1,12 equiv) em tetrahidrofurano (100 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada por 1 hora adicional a -78°C. A reação foi então aquecida para -30°C e cuidadosamente resfriada bruscamente pela adição de 300 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3x200 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:3) como eluente para produzir 5 g (33%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0203
[00585]Composto 51.2. terc-Butil 4-(6-cianopiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato. A uma mistura de terc-butil 4-(6-bromopiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (composto 51.1, 1 g, 2,81 mmol, 1,00 equiv) em DMF (50 mL) sob nitro-gênio a 50°C foi adicionado Zn(CN)2 (400 mg, 3,42 mmol, 1,22 equiv) a 50°C, segui-do por Pd(PPh3)4 (200 mg, 0,17 mmol, 0,06 equiv) a 80°C. A mistura resultante foi então agitada por 1 hora a 120°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 200 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, em seguida, filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x200 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi puri-ficado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de pe-tróleo (1:5-1:3) como eluente para produzir 0,6 g (70%) do composto titular como um óleo amarelo claro.
Figure img0204
[00586]Composto 51.3. terc-Butil 6-ciano-5’,6’-dihidro-[3,4’-bipiridina]-1’(2’H)- carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-(6-cianopiridin-3-il)-4-hidroxipiperidina-1- carboxilato (composto 51.2, 600 mg, 1,98 mmol, 1,00 equiv) em piridina (15 mL) sob nitrogênio a 10-15°C foi adicionado cuidadosamente POCl3 (3 g, 19,74 mmol, 9,97 equiv). Após agitação durante a noite sob nitrogênio em um banho de água/gelo, a mistura foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em 50 mL de etil acetato. A fase orgânica foi lavada com 1x50 mL de cloreto de hidrogênio (aq. 1M), seguido por 1x50 mL de bicarbonato de sódio (aq., sat.). A camada orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:10) como o eluente para produzir 0,26 g (46% do composto titular como um sólido branco.
Figure img0205
[00587]Composto 51.4. terc-Butil 4-(6-cianopiridin-3-il)piperidina-1- carboxilato. Um balão de vidro contendo uma solução do composto 51.3 (260 mg, 0,91 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (40 mL) foi expurgado com gás nitrogênio. À solução foi então adicionado paládio em carbono (0,1 g, 10%, 60% de água) e o ba-lão de vidro foi adicionalmente expurgado com gás nitrogênio. A atmosfera foi então mudada para hidrogênio e a mistura foi agitada por 16 horas a 15~20°C. Após ex-purgação do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:5). Isto resultou em 0,18 g (69%) do composto titular como um óleo incolor.
Figure img0206
[00588]Composto 51.5. Cloridrato de 5-(piperidin-4-il)picolinonitrila. Em uma solução arrefecida (5-10°C) de terc-butil 4-(6-cianopiridin-3-il)piperidina-1-carboxilato (51.4, 180 mg, 0,63 mmol, 1,00 equiv) em etil acetato (30 mL) foi borbulhado gás cloreto de hidrogênio. A mistura foi agitada por 30 minutos a 5-10°C e os sólidos re- sultantes foram coletados por filtração e secos para produzir 0,11 g (78%) de clori- drato de 5-(piperidin-4-il)picolinonitrila como um sólido branco.
Figure img0207
[00589]Composto 51. N-(5-(4-(6-Cianopiridin-3-il)piperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43, mas usando o composto 51.5 em vez do composto 11.2. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
Figure img0208
[00590]Composto 52. N-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)piridazin-3- il)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagen-tes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure img0209
[00591]Composto 53. 2-(Azetidin-1-il)-N-(5-(4-(5-cianopiridin-2-il)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)pirimidina-5-carboxamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles des- critos para o composto 50. m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Figure img0210
[00592]Composto 54. 2-(Azetidin-1-il)-N-(5-(4-(5-cianopiridin-2-il)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)pirimidina-5-carboxamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 47. m/z (ES+) 500 (M+H)+.
Figure img0211
[00593]Composto 55. 6-(Azetidin-1-il)-N-(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-etilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43. m/z (ES+) 512 (M+H)+.
Figure img0212
[00594]Composto 56. 6-(Azetidin-1-il)-N-(5-(4-fluoro-4-(5-metoxipiridin-2- il)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles des-critos para o composto 43. m/z (ES+) 504 (M+H)+.
Figure img0213
[00595]Composto 57. 6-(Azetidin-1-il)-N-(2-cloro-5-(4-(4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)fenil)nicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para composto 43. m/z (ES+) 518 (M+H)+.
Figure img0214
[00596]Composto 58. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- etil-4-metilfenil)-6-morfolinonicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 43. m/z (ES+) 556 (M+H)+.
Figure img0215
[00597]Composto 60. N-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- etil-4-metilfenil)-6-((2-metoxietil)(metil)amino)nicotinamida. O composto titular foi sin-tetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àque-les descritos para o composto 43. m/z (ES+) 558 (M+H)+.
Figure img0216
[00598]Composto 61. N-(5-(4-(5-Cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-2-morfolinopirimidina-5-carboxamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 47. m/z (ES+) 544 (M+H)+.
Figure img0217
[00599]Composto 62. N-(5-(4-(5-Cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-etil-4-metilfenil)-2-morfolinopirimidina-5-carboxamida. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 47. m/z (ES+) 558 (M+H)+.
Figure img0218
[00600]Composto 63. N-(5-(4-(5-Cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-etil-4-metilfenil)-6-morfolinonicotinamida. O composto titular foi sintetizado usando reagen- tes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 47. m/z (ES+) 557 (M+H)+.
Figure img0219
[00601]Composto 64. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)ureia. Uma mistura de 4-(1-(5-amino-2,4- dimetilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 42.2, 150 mg, 0,43 mmol, 1,00 equiv), DIEA (560 mg, 4,33 mmol, 10,15 equiv) e CO(OCCl3)2 (160 mg, 0,54 mmol, 1,26 equiv) em DCM (50 mL) foi agitada sob nitrogênio à temperatura ambiente. Após 0,5 hora, (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina (52 mg, 0,51 mmol, 1,20 equiv) foi adicionada. Após agitação por 2 horas à temperatura ambiente, a mistura foi lavada com 2x50 mL de água e 1x50 mL de salmoura. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo (~200 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-006 (Waters)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (retenção 5,0% CH3CN em 2 minutos, até 35,0% em 1 minuto, até 65,0% em 12 minutos, até 100,0% em 1 minuto); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 110 mg (54%) do composto titular como um sólido amarelo claro. m/z (ES+) 479 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, DMSO, ppm): δ 7,91 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,77-7,69 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,89-3,82 (m, 2H), 3,71 (m, 1H), 3,33-3,23 (m, 3H), 3,113,09 (m, 2H), 2,18-2,03 (m, 8H), 1,97-1,84 (m, 4H), 1,57 (m, 1H).
Figure img0220
[00602]Composto 65. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 64 para produzir um sólido amarelo (111 mg, 53%). m/z (ES+) 479 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,78-7,50 (m, 3H), 7,13 (s, 1H), 4,88-4,72 (m, 1H), 3,94-8,82 (m, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 3,68-3,33 (m, 3H), 3,33-3,19 (m, 2H), 2,42-2,08 (m, 8H), 2,08-1,74 (m, 4H), 1,74-1,54 (m, 2H).
Figure img0221
[00603]Composto 66. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2,4-dimetilfenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetiza- do de um modo semelhante àquele descrito para o composto 64 para produzir um sólido amarelo claro (105 mg, 53%). m/z (ES+) 465 (M+H)+.
Figure img0222
[00604]Composto 67. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-4-etil-2-metilfenil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)ureia. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 64, mas usan-do o composto 48.5 em vez do composto 42.2. m/z (ES+) 493 (M+H)+.
Figure img0223
[00605]Composto 68. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-4- etil-2-metilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 64, mas usando o composto 48.5 em vez do composto 42.2. m/z (ES+) 493 (M+H)+.
Figure img0224
[00606]Composto 69. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-4-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos pa-ra o composto 64. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
Figure img0225
[00607]Composto 70. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-3-(tetrahidro-2H-piran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
Figure img0226
[00608]Composto 71. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-3-ciclopentilureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o com- posto 64. m/z (ES+) 449 (M+H)+.
Figure img0227
[00609]Composto 72. (R)-1-(5-(4-(5-Cianopiridin-2-il)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles des-critos para o composto 64. m/z (ES+) 452 (M+H)+.
Figure img0228
[00610]Composto 73. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para composto 64. m/z (ES+) 451 (M+H)+.
Figure img0229
[00611]Composto 74. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metoxifenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
Figure img0230
[00612]Composto 75. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- fluorofenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o compos-to 64. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0231
[00613]Composto 76. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- etilfenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para composto 64. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
Figure img0232
[00614]Composto 77. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- (trifluorometil)fenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles des- critos para o composto 64. m/z (ES+) 505 (M+H)+
Figure img0233
[00615]Composto 78. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-metilfenil)-3-((tetrahidrofuran-2-il)metil)ureia. O composto titular foi sinteti- zado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o composto 64. m/z (ES+) 465 (M+H)+.
Figure img0234
[00616]Composto 79. 1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)-3-(2-metoxietil)ureia. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles descritos para o com- posto 64. m/z (ES+) 439 (M+H)+.
Figure img0235
[00617] Composto 80.1. (R)-Tetrahidrofuran-3-il 1H-imidazol-1-carboxilato. Uma solução de (R)-tetrahidrofuran-3-ol (500 mg, 5,68 mmol, 1,00 equiv) e CDI (2 g, 12,33 mmol, 2,17 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL) foi agitada durante a noite sob nitrogênio a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 30 mL de DCM e lavado com 1x50 mL de H2O. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:1) para produzir 0,95 g (92%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0236
[00618]Composto 80. (R)-Tetrahidrofuran-3-il(5-(4-(4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)carbamato. Uma mistura do composto 42.2 (200 mg, 0,57 mmol, 1,00 equiv), (R)-tetrahidrofuran-3-il 1H-imidazol-1- carboxilato ( 80.1, 124 mg, 0,68 mmol, 1,20 equiv) e DBU (2,6 mg, 0,02 mmol, 0,03 equiv) em DMF (50 mL) foi agitada por 16 horas sob nitrogênio a 120°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de 200 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 3x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x100 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo (200 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 002 (Agilent)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (40,0% CH 3CN até 45,0% em 8 minutos, retenção 45,0% em 2 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 40,0% em 2 minutos); Detector: UV 220 254nm. 47,4 mg de produto foram obtidos. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 47,4 mg (18%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 466 (M+H)+.
Figure img0237
[00619]Composto 81. 1-Acetilpirrolidin-3-il(5-(4-(4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)carbamato. O composto titular foi sinteti-zado de um modo semelhante àquele descrito para o composto 80 para produzir um sólido branco (113 mg, 39%). m/z (ES+) 507 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,77-7,61 (m, 2H), 7,52 & 7,33 (2 br singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,41-5,28 (m, 1H), 4,87-4,72 (m, 1H), 3,88-3,42 (m, 6H), 3,33-3,19 (m, 1H), 2,42-1,82 (m, 15H).
Figure img0238
[00620] Composto 82. (R)-Tetrahidrofuran-3-il(5-(4-(4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)carbamato. O composto titular foi sintetizado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles des- critos para o composto 80. m/z (ES+) 452 (M+H)+.
[00621] Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipu- lações químicas padrão, materiais primários prontamente disponíveis e procedimen-tos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2:
Figure img0239
Figure img0240
Figure img0241
Figure img0242
Figure img0243
[00622]Composto 105. 4- (1-(2,4-Dimetil-5-(6-(pirrolidin-1-il)-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi prepa-rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 20, com exceção do composto sal HCl 11.2 sendo usado em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 523 (M+H)+.
Figure img0244
[00623]Composto 106. 4-(1-(5-(6-(Azetidin-1-il)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)- 4-fluoro-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 20, com exceção de ácido 4-fluoro-2-metilbenzóico e azetidina sendo usados em vez de ácido 2,4-dimetilbenzóico e pirrolidina, respec- tivamente. m/z (ES+) 495 (M+H)+.
[00624]Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipu- lações químicas padrão, materiais primários prontamente disponíveis e procedimen-tos similares àqueles usados para a preparação do composto 20:
Figure img0245
Figure img0246
Figure img0247
[00625]Composto 118.1. Tetrametil 2-(4-metoxifenil)propano-1,1,3,3- tetracarboxilato. Uma mistura de (E)-N-(4-metoxibenzilideno)-4- metilbenzenossulfo- namida (2,89 g, 10 mmol), dimetil malonato (3,43 mL, 30 mmol), t-BuOK (2,24 g, 20 mmol) em t-BuOH anidro (20 mL) foi aquecida a 50°C por 4 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em NH4Cl aquoso saturado e extraída com CH2Cl2 (3x). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4, filtrada e então concentrada. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash com EtOAc em hexano (10%, 20%, 30% e, então, 40%) para produzir o composto titular como um óleo límpido (3,255 g, 85% de rendimento).
Figure img0248
[00626]Composto 118.2. Ácido 3-(4-metoxifenil)pentanodióico e ácido 3-(4- hidroxifenil)pentanodióico. Uma mistura de tetrametil 2-(4-metoxifenil)propano-1,1,3,3- tetracarboxilato (composto 118.1, 6,0 g, 15,7 mmol) em HCl concentrado (37%, 80 mL) foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada. O filtrado foi lavado com água e seco sob vácuo para produzir 2,66 g de produto como uma mistura de ácido 3-(4-metoxifenil)pentanodióico (maior, LCMS observado [M-H]- 237) e ácido 3-(4-hidroxifenil)pentanodióico (menor, LCMS observado [M-H]- 223).
Figure img0249
[00627]Composto 118.3. Dimetil 3-(4-metoxifenil)pentanodioato. Uma mistura do produto (composto 118.2) obtido da etapa anterior (2,66 g), K2CO3 (6,56 g, 47,5 mmol) e CH3I (3 mL, 47,5 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 50°C em um tubo de pressão durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtO- Ac (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (20%, 30%, 40% e, então, 50%) para produzir o composto titular como um óleo límpido (2,0 g, 48% de rendimento ao longo de duas etapas).
Figure img0250
[00628] Composto 118.4. Dimetil 3-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,2- dicarboxilato. A uma solução de LDA (18,8 mmol) em THF (60 mL) a -78°C foi adici-onada uma solução de dimetil 3-(4-metoxifenil)pentanodioato (2,0 g, 7,52 mmol) em THF (10 mL) gota a gota. Após agitação a -78°C por 1 hora, o banho de gelo seco-acetona foi removido. A mistura de reação foi agitada por 30 minutos antes de ser arrefecida para -78°C. Sólido AgCl (2,2 g, 15,4 mmol) foi adicionado de uma só vez. A mistura de reação foi agitada a -78°C por 1 hora e depois à temperatura ambiente durante a noite. NH4Cl aquoso saturado foi adicionado. A mistura foi vigorosamente agitada por 10 minutos. A suspensão foi filtrada através de celite. O filtrado foi extra-ído com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (10%, 15%, 20% e, então, 30%) para produzir o composto titular como um sólido amarelo claro (0,87 g, 44% de rendimento). 1H NMR (CDCl3, 400Hz): δ 7,09 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (s, 6H), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H).
Figure img0251
[00629]Composto 118.5. Ácido 3-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,2- dicarboxílico. Uma mistura de dimetil 3-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,2-dicarboxilato (0,88 g, 3,33 mmol) e LiOH (2 M em H2O, 10 mL) em THF (30 mL) foi agitada a 55°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em 1N HCl e extraída com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado para produzir o composto titular como um sólido amarelo claro.
Figure img0252
[00630]Composto 118.6. 6-(4-Metoxifenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4- diona. Uma mistura de ácido 3-(4-metoxifenil)ciclopropano-1,2-dicarboxílico (produto bruto da etapa anterior) em Ac2O (20 mL) foi aquecida sob refluxo por 1 hora. O ex-cesso de Ac2O foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi usado na eta-pa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0253
[00631]Composto 118.7 3-(4-Metoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona. Uma mistura de 6-(4-metoxifenil)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-2,4-diona (produto metoxifenil)metanamina foi aquecida a 180°C por 1,5 hora. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi dissolvida em CH2Cl2 e purificada por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (20%, 30% e, então, 40%) para produzir o composto titular como um sólido amarelo (0,71 g, 63% de rendimento ao longo de três etapas). MS [M+H]+: 338.
Figure img0254
[00632]Composto 118.8. 3-(4-Metoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano. Uma mistura de 3-(4-metoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)-3- azabiciclo[3.1.0 ]hexano-2,4-diona (0,86 g, 2,6 mmol), NaBH4 (0,296 g, 7,8 mmol) e BF3 eterato (1,0 mL, 7,8 mmol) em THF foi aquecida sob refluxo durante a noite. Após arrefecimento para 0°C, uma solução de piperazina (2 g) em H2O (20 mL) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, despejada em H2O e extraída com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgSO4, filtrado e então concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (10%, 20% e, então, 30%) para produzir um sólido branco. A uma suspensão do sólido em THF (20 mL) e H2O (10 mL) foi adicionada piperazina (3 g). Após aquecimento da mistura sob refluxo durante a noite, esta foi despejada em salmoura e extraída com EtOAc (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado para produzir o composto titular como um sólido branco (0,51 g, 65% de rendimento. MS [M+H]+: 310.
Figure img0255
[00633]Composto 118.9. 6-(4-Metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano. A uma solução de (1R,5S,6S)-3-(4-metoxibenzil)-6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (0,5 g, 1,6 mmol) em DCE (30 mL) a 0°C foi adicionado 1-cloroetil cloroformato (0,21 mL, 1,9 mmol, 1,2 equiv). A mistura de reação foi agitada a 0°C por 30 minutos, aquecida sob refluxo por 1 hora e então concentrada sob pressão reduzida. MeOH (20 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo por 40 minutos e então concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para produzir o composto titular como um sólido cristalino branco (155 mg, 51% de rendimento). MS [M+H+: 190.
Figure img0256
[00634]Composto 118.10. (3-Amino-4-metilfenil)(6-(4-metoxifenil)-3- azabici- clo[3.1.0]hexan-3-il)metanona. Uma mistura de 6-(4-metoxifenil)-3- azabici- clo[3.1.0]hexano (0,124 g, 0,82 mmol), ácido 3-amino-4-metilbenzóico (0,155 g, 0,82 mmol), 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI, 0,172 g, 0,90 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (~20% H2O, 0,122 g, 0,90 mmol) e diisopropiletilamina (0,71 mL, 4,1 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi despejada em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtO- Ac (3x). O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (60% e, então, 100%) para produzir o composto titular como uma espuma branca (0,15 g, 57% de rendimento.
Figure img0257
[00635]Composto 118.11. 6-Cloro-N-(5-(6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida. A uma solução de (3- amino-4-metilfenil)(6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)metanona (150 mg, 0,47 mmol) e Et3N (0,25 mL, 1,8 mmol) em CH2CI2 (4 mL) a 0°C foi adicionado 6-cloronicotinoil cloreto (106 mg, 0,6 mmol). O banho de gelo foi removido após a adi-ção. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas e, em seguida, purificada por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (60% e, então, 100%) para produzir o composto titular como uma espuma branca (0,172 g, 80% de rendimento. MS [M+H]+: 462, 464.
Figure img0258
[00636]Composto 118. 6-(Isopropilamino)-N-(5-(6-(4-metoxifenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida. Uma mistura de 6- cloro-N-(5-(6-(4-metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-2- metilfenil)nicotinamida (composto 118.11, 0,107 g, 0,23 mmol) e isopropilamina (1,5 mL) em DMSO (1,5 mL) foi aquecida a 120°C em um tubo de pressão selado durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi despejada em NaHCO3 aquoso saturado e extraída com EtOAc (3x). O extrato orgâ-nico combinado foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi triturado com hexano para produzir o composto titular como um pó branco (40 mg, 36% de rendimento). MS [M+H]+: 485. 1H NMR (DMSO-d6, 400Hz ): δ 9,63 (s, 1H), 8,69 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,95-7,90 (m, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 3H), 6,84 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 6,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,17-4,07 (m, 2H), 3,85-3,77 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,65-3,51 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,87 (s, 2H), 1,69 (t, J = 3,7 Hz, 1H), 1,20 (d, J = 7,2 Hz, 6H).
Figure img0259
[00637]Composto 119. 6-(Etilamino)-N-(5-(6-(4-metoxifenil)-3- azabiciclo[3.1.0]hexano-3-carbonil)-2-metilfenil)nicotinamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 118. MS [M+H]+ : 471. 1H NMR (DMSO- d6, 400Hz): δ 9,62 (s, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,4, 9,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,18 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,81-3,75 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,37-3,30 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,84 (s, 2H), 1,66 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 1,16 (t, J = 8,4 Hz, 3H).
Figure img0260
[00638]Composto 120. 1-(5-(6-(4-Metoxifenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-3- carbonil)-2-metilfenil)-3-(tetrahidrofuran-3-il)ureia. O composto titular foi preparado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles usa-dos para a preparação dos compostos 64 e 118. m/z (ES+) 436 (M+H)+.
Figure img0261
[00639]Composto 121.1. 4-(1-(3-Amino-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. Uma solução de ácido 3-amino-4-metilbenzóico (1,36 g, 9,0 mmol), sal HCl de (4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 2,0 g, 9,0 mmol), EDCI (1,89 g, 9,9 mmol), HOBT (1,66 g, 9,9 mmol, com 20% H2O) e DIEA (3,13mL, 18.0 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi despejada em água fria (300 mL) e os sólidos esbranquiçados precipitados. O precipitado foi filtrado, lavado com água e seco sob pressão reduzida em um forno para produzir 2,88 g (100% do composto titular. m/z (ES+) 320 (M+H)+.
Figure img0262
[00640]Composto 121. 6-((5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)amino)-N-isopropilnicotinamida. Uma mistura de 6-cloro-N- isopropilnicotinamida (0,055 g, 0,26 mmol), 4-(1-(3-amino-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (121.1, 0,1 g, 0,31 mmol), K2CO3 (0,171 g, 1,24 mmol), Pd(OAc)2 (6,7 mg, 0,03 mmol) e o ligante (10,2 mg, 0,03 mmol) em tolueno (5 mL) foi aquecida a 90°C sob argônio por 3 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com EtOAc em hexano (60%, 80% e, então, 100%) para produzir o composto titular como um pó esbranquiçado após liofilização de CH3CN/H2O (11,2 mg, 9% de rendimento). m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Figure img0263
[00641]Composto 122. 4-(1-(4-Metil-3-((5-(4-metilpiperazina-1-carbonil)piridin-2-il)amino)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 121, substituindo K2CO3 por t-BuONa. m/z (ES+) 524 (M+H)+.
Figure img0264
[00642]Composto 123. N-(4-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)piridin-2-il)-6-(pirrolidin-1-il)nicotinamida. O composto titular foi preparado usando manipula-ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43, e usando ácido 2-aminoisonicotínico em vez de ácido 3-amino-4- metilbenzóico. m/z (ES+) 481 (M+H)+.
Figure img0265
[00643]Composto 124. 1-(4-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)piridin-2-il)- 3-isobutilureia. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 64, e usando ácido 2-aminoisonicotínico em vez de ácido 3-amino-4-metilbenzóico. m/z (ES+) 406 (M+H)+.
Figure img0266
[00644]Composto 125. N-(4-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)piridin-2- il)pirrolidina-1-carboxamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 64, e usando ácido 2-aminoisonicotínico em vez de ácido 3-amino-4-metilbenzóico. m/z (ES+) 404 (M+H)+.
Figure img0267
[00645]Composto 126. N-(3-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto titular foi preparado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles usa-dos para a preparação do composto 43, e usando ácido 3-amino-2,6-dimetilbenzóico em vez de ácido 3-amino-4-metilbenzóico. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
Figure img0268
[00646]Composto 127. 4-(1-(5-(5-Etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etil-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 39. m/z (ES+) 445 (M+H)+.
Figure img0269
[00647]Composto 128. 4-(1-(3-(5-(Metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma-nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a pre-paração de 4-(1-(4-metil-3-(5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 38). m/z (ES+) 416 (M+H)+.
Figure img0270
[00648]Composto 129. 4-(1-(3-(5-(Metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipula- ções químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 38. m/z (ES+) 402 (M+H)+.
Figure img0271
[00649]Composto 130.1. Metil 5-carbamotioil-2,4-dimetilbenzoato. A um ba-lão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato (com-posto 2.3, 1,78 g, 9,41 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano/H2O (30/3 mL). O,O’- dietil ditiofosfato (3,30 g, 17,7 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 2 dias a 85°C (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás signifi-cativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em ca-pelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O resíduo bruto foi puri-ficado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de pe-tróleo (1:10) como eluente para fornecer 1,20 g (57 %) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0272
[00650]Composto 130.2. Metil 5-(imino(metiltio)metil)-2,4-dimetilbenzoato. A uma solução de metil 5-carbamotioil-2,4-dimetilbenzoato (composto 130.1, 3,10 g, 12,5 mmol, 1,00 equiv, 90%) em tetrahidrofurano (30 mL) foi adicionado CH3I (3,95 g, 27,8 mmol, 2,00 equiv) e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 25°C. A camada orgânica foi lavada com 2x30 mL de Na2S2O4 (aq.) e 1x30 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. Isto resultou em 2,10 g (64%) de metil 5-(imino(metiltio)metil)-2,4-dimetilbenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0273
[00651]Composto 130.3. Metil 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetato. Uma mistura de ácido 2-(tetrahidrofuran-3-il)acético (2,00 g, 15,4 mmol, 1,00 equiv) e ácido sulfúrico (2 mL) em metanol (20 mL) foi agitada por 3horas a 80°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 mL de éter e lavada com 2x20 mL de água, 2x20 mL de bicarbonato de sódio (aq., sat. Ob-servação: evolução de gás) e 2x 20 mL de salmoura. A fase orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo para produzir 1,50 g (68%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0274
[00652]Composto 130.4. 2-(Tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetato (compos-to 130.3, 1,50 g, 10,4 mmol, 1,00 equiv) e NH2NH2-H2O (1,04 g, 20,8 mmol, 2,00 equiv) em metanol (15 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo para produzir 1,20 g (80%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0275
[00653]Composto 130.5. Metil 2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)benzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 2- (tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4, 1,20 g, 8,32 mmol, 1,50 equiv) em ácido acético (4 mL). Metil 2,4-dimetil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 130.2, 1,30 g, 5,48 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 50 mL de etil acetato, depois lavado com 2x20 mL de água e 2x20 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (0:1-1:10-1:1) como eluente para fornecer 0,600 g (35%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0276
[00654]Composto 130.6. Ácido 2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)benzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato (com-posto 130.5, 600 mg, 1,90 mmol, 1,00 equiv) em metanol (10 mL). Uma solução de hidróxido de sódio (381 mg, 9,53 mmol, 5,00 equiv) em água (5 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada por 3horas a 70°C em um banho de óleo. Após arre-fecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi então removido sob pressão reduzida e o pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). Os sólidos resultantes foram coletados através de filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para produzir 0,500 g (87%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0277
[00655]Composto 130. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura do composto 130.6 (200 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv), EDCI (253 mg, 1,32 mmol, 2,00 equiv), DMAP (243 mg, 1,99 mmol, 3,00 equiv) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 148 mg, 0,660 mmol, 1,00 equiv) em DMF (5 mL) foi agitada por 3 horas a 25°C, então diluída com 50 mL de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2x10 mL de água, 2x10 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto (~300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (28% CH3CN até 52% em 8 minutos, até 100% em 1 minuto, abaixo de 28% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e lio- filizadas para produzir 168 mg (52%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 470 (M+H)+. 1H NMR (400 Hz, CD3OD): δ 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7,50-7,49 (m, 2H), 7,33-7,31 (m, 1H), 4,90-4,88 (m, 1H), 3,95-3,92 (m, 2H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,79-3,77 (m, 1H), 3,69-3,55 (m, 1H), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,03-2,94 (m, 4H), 2,81-2,73 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,43 e 2,33 (2s, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 2,13-2,05 (m, 1H), 1,94-1,68 (m, 4H).
Figure img0278
[00656]Composto 131. 4-(1-(5-(5-(2-Metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando 3- metoxipropanohidrazida (composto 143.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3- il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 444 (M+H)+.
Figure img0279
[00657]Composto 132. 4-(1-(5-(5-(Metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando 2-metoxiacetohidrazida (composto 190.6) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 430 (M+H)+.
Figure img0280
[00658]Composto 133.1. (R)-Tetrahidrofuran-2-carbohidrazida. Uma mistura de ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (5,00 g, 43,1 mmol, 1,00 equiv), EDCI (12,4 g, 64,6 mmol, 1,50 equiv) e HOBt (8,70 g, 64,4 mmol, 1,50 equiv) em dicloro- metano (100 mL) foi agitada por 30 minutos a 25°C. À mistura foi então adicionada hidrazina (2,00 g, 62,4 mmol, 1,50 equiv) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25°C. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 25,0 g (bruto) de (R)-tetrahidrofuran-2- carbohidrazida como um óleo amarelo.
Figure img0281
[00659]Composto 133. (R)-4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando (R)- tetrahidrofuran-2-carbohidrazida (composto 133.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3- il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 446 (M+H)+.
Figure img0282
[00660]Composto 134.1. Etil 2-hidrazinil-2-oxoacetato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de dietil oxalato (10,0 g, 68,4 mmol, 1,00 equiv) em eta- nol (100 mL). Hidrato de hidrazina (2,75 g, 85,8 mmol, 1,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada por 3 horas a 80°C. Após arrefecimento para tempera-tura ambiente, os sólidos foram removidos via filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para produzir 8,00 g (80%) do composto titular como um óleo incolor.
Figure img0283
[00661]Composto 134.2. 2-Hidrazinil-N-metil-2-oxoacetamida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de etil 2-hidrazinil-2-oxoacetato (composto 134.1, 300 mg, 2,04 mmol, 1,00 equiv, 90%) em metanol (10 mL). Metil amina (10 mL, 40% em água) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 70°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, os sólidos foram coletados por fil-tração e secos para produzir 250 mg (94%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0284
[00662]Composto 134. 5-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-N-metil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 130, usando o composto 134.2 em vez do composto 130.4. m/z (ES+) 443 (M+H)+. 1H NMR (300 Hz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,62-7,43 (m, 3H), 7,32 (s, 1H), ~4,9 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,32-3,18 (m, 1H parcialmente obscurecido por pico de solvente metanol), 3,07-1,91 (m, 5H), 2,58 (s, 3H), 2,43 & 2,33 (2 singletos, rotâme- ros de amida, Ar CH, 3H), 2,10-1,93 (m, 1H), 1,93-1,52 (m, 3H).
Figure img0285
[00663]Composto 135.1. 2-Hidrazinil-N,N-dimetil-2-oxoacetamida. A um balão de vidro foi adicionado etil 2-hidrazinil-2-oxoacetato (composto 134.1, 2,00 g, 13,6 mmol, 1,00 equiv, 90%). Dimetilamina (10 mL) foi adicionada à reação e, em seguida, a reação foi agitada durante a noite a 70°C em um banho de óleo. A mistu- ra foi arrefecida para temperatura ambiente e concentrada in vacuo para produzir 1,50 g (76%) do composto titular como um óleo incolor.
Figure img0286
[00664]Composto 135. 5-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-N,N-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-carboxamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando 2-hidrazinil-N,N-dimetil-2- oxoacetamida (composto 135.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 457 (M+H)+.
Figure img0287
[00665]Composto 136.1. (S)-Tetrahidrofuran-2-carbohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (3,00 g, 23,3 mmol, 1,00 equiv, 90%) em diclorometano (40 mL). NH2NH2 (2 mL, 2,00 equiv), HOBt (5,20 g, 38,5 mmol, 1,50 equiv) e EDCI (7,50 g, 39,1 mmol, 1,50 equiv) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 25°C. Os sóli-dos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 2,50 g (74%) de (S)-tetrahidrofuran-2-carbohidrazida como um óleo amarelo.
Figure img0288
[00666]Composto 136. (S)-4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(tetrahidrofuran-2-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando (S)- tetrahidrofuran-2-carbohidrazida (composto 136.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3- il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 456 (M+H)+.
Figure img0289
[00667]Composto 137.1. Metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato. A uma solu-ção de ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (520 mg, 4,00 mmol, 1,00 equiv) em metanol (50 mL) foi adicionado PTSA (35,0 mg, 0,200 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo, depois arrefecida para tempe-ratura ambiente e concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 30 mL de água e extraído com 3x30 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 500 mg (87%) de metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato como um óleo incolor.
Figure img0290
[00668]Composto 137.2. Tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil tetrahidro-2H-piran-4-carboxilato (composto 137.1, 5,00 g, 31,2 mmol, 1,00 equiv, 90%) em metanol (50 mL). Hidrato de hidrazina (5,20 g, 83,2 mmol, 3,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 40°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo para produzir 4,00 g (80%) de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida como um sólido branco.
Figure img0291
[00669]Composto 137. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila . O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando tetrahidro-2H- piran-4-carbohidrazida (composto 137.2) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3- il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure img0292
[00670]Composto 138.1. 2-(Tetrahidrofuran-2-il)acetohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de etil 2-(tetrahidrofuran-2-il)acetato (2,00 g, 12,6 mmol, 1,00 equiv) em etanol (20 mL). NH2NH2-H2O (1,27 g, 25,4 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo, depois arrefecida para temperatura ambiente e concen-trada in vacuo. Isto resultou em 2,10 g (92%) de 2-(tetrahidrofuran-2- il)acetohidrazida como um óleo amarelo.
Figure img0293
[00671]Composto 138. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando 2-(tetrahidrofuran-2-il)acetohidrazida (composto 138.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3- il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure img0294
[00672]Composto 139.1. 2-Cianoacetohidrazida. A uma solução de NH2NH2- H2O (3,50 g, 70,0 mmol, 1,00 equiv) em uma mistura solvente de etanol e Et2O (35/35 mL) a 0°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de metil 2-cianoacetato (7,00 g, 70,6 mmol, 1,00 equiv) em etanol (5 mL). A mistura resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, em seguida lavada com 2x30 mL de éter. Os sólidos foram coletados por filtração para produzir 5,00 g (68%) de 2- cianoacetohidrazida como um sólido branco.
Figure img0295
[00673]Composto 139. 4-(1-(5-(5-(Cianometil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4- di- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma-nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a pre-paração de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando 2-cianoacetohidrazida (composto 139.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 425 (M+H)+. 1H-NMR (300 Hz, CD3OD): δ 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,54-7,42 (m, 3H), 7,35 (s, 1H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,77-3,65 (m, 1H), 3,273,23 (m, 1H), 3,09-2,99 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,43 e 2,33 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,83-1,76 (m, 3H).
Figure img0296
[00674]Composto 140.1. 3-Cianopropanohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de NH2NH2-H2O (1,25 g, 25,1 mmol, 1,00 equiv) em éter/EtOH (8/8 mL). Foi então adicionado metil 3-cianopropanoato (2,84 g, 25,1 mmol, 1,00 equiv) gota a gota. A solução resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, depois concentrada in vacuo. Isto resultou em 1,40 g (49%) de 3- cianopropanohidrazida como um óleo incolor.
Figure img0297
[00675]Composto 140. 4-(1-(5-(5-(2-Cianoetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130), usando 3- cianopropanohidrazi- da (composto 140.1) em vez de 2-(tetrahidrofuran-3-il)acetohidrazida (composto 130.4). m/z (ES+) 439 (M+H)+. 1H-NMR (300 Hz, CD3OD): δ 7,68 (d, 2H), 7,58-4,47 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,32-3,30 (m, 1H), 3,15 (t, 2H), 3,03-2,95 (m, 4H), 2,50 (s, 3H), 2,42 e 2,32 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar CH, 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,83-1,78 (m, 3H).
Figure img0298
[00676]Composto 141. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(oxetan-3-ilmetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)metil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 130. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
Figure img0299
[00677]Composto 142.1. Metil 4-ciclopropil-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 4-bromo-2-metilbenzoato (5,00 g, 20,7 mmol, 1,00 equiv, 95%) em uma mis-tura de tolueno e H2O (20 mL/1 mL) foram adicionados carbonato de potássio (6,10 g, 44,1 mmol, 2,00 equiv), ácido ciclopropilborônico (2,30 g, 26,8 mmol, 1,20 equiv), Pd(dppf)Cl2 (900 mg, 1,23 mmol, 0,05 equiv) e Pd(OAc)2 (250 mg, 1,12 mmol, 0,05 equiv). A mistura de reação foi expurgada com nitrogênio e agitada a 80°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi então concentra-da in vacuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:50) como eluente para produzir 2,68 g (61%) de metil 4-ciclopropil-2-metilbenzoato como um óleo incolor.
Figure img0300
[00678]Composto 142.2. Metil 4-ciclopropil-5-iodo-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 4-ciclopropil-2-metilbenzoato (composto 142.1, 2,68 g, 13,4 mmol, 1,00 equiv, 95%) em AcOH (50 mL) foram adicionados NaIO4 (1,51 g, 7,08 mmol, 0,50 equiv), I2 (3,58 g, 14,1 mmol, 1,00 equiv) e ácido sulfúrico (201 mg, 2,01 mmol, 0,15 equiv, 98%). A mistura de reação foi agitada a 110°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, 100 mL de água foram adicionados. A mistura resultante foi diluída com 100 mL de etil acetato, então lavada com 3x30 mL de Na2S2O3 (aq., sat.) e 1x30 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e con-centrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com de etil acetato/éter de petróleo (1/50) como eluente para produzir 2,00 g (45%) de metil 4-ciclopropil-5-iodo-2-metilbenzoato como um óleo incolor.
Figure img0301
[00679]Composto 142.3. Metil 5-ciano-4-ciclopropil-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 4-ciclopropil-5-iodo-2-metilbenzoato (composto 142.2, 2,00 g, 6,01 mmol, 1,00 equiv, 95%) em DMF (16 mL) foram adicionados Zn(CN)2 (890 mg, 7,58 mmol, 1,27 equiv) e Pd(PPh3)4 (731 mg, 0,630 mmol, 0,11 equiv). A solução resultante foi agitada a 100°C sob nitrogênio durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente pela adição de 100 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x100 mL de etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1/50) como eluente para produzir 1,10 g (81%) de metil-5-ciano-4-ciclopropil-2-metilbenzoato como um óleo amarelo claro.
Figure img0302
[00680]Composto 142.4. Metil 5-carbamotioil-4-ciclopropil-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 5-ciano-4-ciclopropil-2-metilbenzoato (composto 142.3, 1,65 g, 7,28 mmol, 1,00 equiv, 95%) em uma mistura de tetrahidrofurano e H2O (20 mL/5 mL) foi adicionado O,O’-dietilfosforoditioato (3,79 g, 22,3 mmol, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 80°C durante a noite (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolu ção de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para tempera-tura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com 100 mL de água. A solução resultante foi extraída com 100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combina-das foram lavadas com 3x30 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1/5) como eluente para fornecer 0,880 g (46%) de metil 5-carbamotioil-4-ciclopropil-2-metilbenzoato como um sólido branco.
Figure img0303
[00681]Composto 142.5. Metil 4-ciclopropil-2-metil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-carbamotioil-4-ciclopropil-2-metilbenzoato (composto 142.4, 880 mg, 3,35 mmol, 1,00 equiv, 95%) em tetrahidrofurano (10 mL). Iodometano (1,00 g, 7,05 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada in vacuo para produzir 0,800 g (86%) de metil 4-ciclopropil-2-metil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato como um líquido incolor.
Figure img0304
[00682]Composto 142.6. Cloridrato de metil 3-(dimetilamino)propanoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 3-(dimetilamino)propanóico (2,00 g, 17,1 mmol, 1,00 equiv) em metanol (60 mL). Cloreto de hidrogênio (g) foi borbulhado na mistura de reação e a solução resultante foi agitada por 4 horas a 25°C. Concentração da mistura de reação in vacuo forneceu 2,00 g do composto titular como um óleo incolor.
Figure img0305
[00683]Composto 142.7. 3-(Dimetilamino)propanohidrazida. A uma solução de cloridrato de metil 3-(dimetilamino)propanoato (composto 142.6, 2,00 g, 15,3 mmol,1,00 equiv) em metanol (40 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (6 mL, 6,00 equiv). A mistura de reação foi agitada a 70°C por 3 horas. A mistura foi concentrada in vacuo, então dissolvida em 50 mL de H2O e lavada com 2x10 mL de etil acetato. As camadas aquosas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer 1,30 g (65%) de 3-(dimetilamino)propanohidrazida como um óleo incolor.
Figure img0306
[00684]Composto 142.8. Metil 4-ciclopropil-5-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoato. Uma solução de 3-(dimetilamino)propanohidrazida (composto 142.7, 1,20 g, 9,15 mmol, 5,00 equiv) e metil 4-ciclopropil-2-metil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 142.5, 600 mg, 2,28 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (30 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 8-9 com hidróxido de sódio (aq., 1M). A mistura resultante foi extraída com 2x100 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna de sílica com diclorometano/metanol (10/1) como eluente para pro-duzir 504 mg (67% do composto titular como um sólido branco.
Figure img0307
[00685]Composto 142.9. Ácido 4-ciclopropil-5-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-metilbenzóico. A uma solução do composto 142.8 (200 mg, 0,610 mmol, 1,00 equiv) em uma mistura de metanol e H2O (6 mL/3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (97,6 mg, 2,44 mmol, 4,00 equiv) em água (1 mL). Após agitação a 60°C durante a noite, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi lavada com 20 mL de etil acetato. O pH foi então ajustado para 4-5 com HCl (aq., 3M) e a mistura resultante foi extraída com etil acetato (3x20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo para fornecer 280 mg (73%) do composto titular como um sólido marrom.
Figure img0308
[00686]Composto 142. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-(2-(dimetilamino)etil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução do composto 2661.9 (250 mg, 0,800 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foram adicionados cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 175 mg, 0,790 mmol, 1,00 equiv), EDCI (302 mg, 1,58 mmol 2,00 equiv) e DMAP (194 mg, 1,59 mmol, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada a 25°C durante a noite e, então, diluída com água. A mistura foi extraída com 3x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x20 mL de NH4Cl (aq) e 2x20 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (10/1) como eluente. O produto (~150 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições [(1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH3H2O e CH3CN (32,0% CH3CN até 47,0% em 7 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 32,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm]. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 70,3 mg (18%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
Figure img0309
[00687]Composto 143.1. 3-Metoxipropanohidrazida. Uma mistura de metil 3- metoxipropanoato (5,0 g, 42,33 mmol) e hidrazina (1,36 g, 42,33 mmol) foi aquecida a 50°C por 2 horas. A mistura foi concentrada e seca sob pressão reduzida para produzir o produto como um óleo límpido. Rendimento: 5,0 g, 100%. m/z (ES+) 119 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,86 (br, 1H), 4,05-3,71 (m, 2H), 3,63 (t, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,42 (t, 2H).
Figure img0310
[00688]Composto 143. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 142, e usando o composto 143.1 em vez do 142.7. m/z (ES+) 471 (M+H)+.
Figure img0311
[00689]Composto 144. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-((dimetilamino)metil)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi pre-parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 142. m/z (ES+) 469 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,47 & 7,39 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,03 (s, 1H), ~4,9 (1H parcialmente obscu- recido por pico de água), 3,74 (s, 2H), 3,72-3,57 (m, 1H), 3,32-3,22 (m, 1H parcial-mente obscurecido por pico de solvente metanol), 3,00 (t com estrutura fina, J = 8,9 Hz, 2H), 2,49-2,27 (m, 2H), 2,10-1,98 (m, 2H), 1,93-1,51 (m, 3H), 1,05-0,90 (m, 2H), 0,79-0,64 (m, 2H).
Figure img0312
[00690]Composto 145. 4-(1-(5-(5-(Azetidin-1-ilmetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4- ciclopropil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 142. m/z (ES+) 481 (M+H)+.
Figure img0313
[00691]Composto 146. 2-(5-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclopropil-4-metilfenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-dimetilacetamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 142. m/z (ES+) 497 (M+H)+.
Figure img0314
[00692]Composto 147.1. Metil 4-etil-2-metilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (4,50 g, 20,0 mmol, 2,00 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado EtMgBr (6,6 mL, 2,00 equiv, 3M em THF) gota a gota. Após agi-tação por 30 minutos a 0°C, a temperatura foi baixada para -78°C e Pd(dppf)Cl2 (1,08 g, 1,48 mmol, 0,30 equiv) foi adicionado, seguido por uma solução de metil 4- bromo-2-metilbenzoato (composto 152.1, 2,30 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv) em tetrahi- drofurano (20 mL). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos a -78°C, aquecida para temperatura ambiente e agitada durante a noite. A mistura de reação foi cuida-dosamente resfriada bruscamente com 60 mL de NH4Cl (aq.) e extraída com 3x50 mL de etil acetato. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concen-tradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:5) como eluente para fornecer 1,50 g (84%) de metil 4-etil-2-metilbenzoato como um óleo marrom.
Figure img0315
[00693]Composto 147.2. Ácido 4-etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metilbenzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 142.9, e usando os compostos 147.1 e 143.1 em vez dos compostos 142.1 e 142.7.
Figure img0316
[00694]Composto 147. 4-(1-(4-Etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução do composto 147.2 (100 mg, 0,350 mmol, 1,00 equiv) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foram adicionados EDCI (132 mg, 0,690 mmol, 2,00 equiv) e DMAP (85,0 mg, 0,700 mmol, 2,00 equiv). A mistura resultante foi agitada por 30 minutos a 25°C, seguido pela adição de clori- drato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 129 mg, 2,77 mmol, 2,00 equiv). A mistura de reação foi agitada por 25 horas a 25°C, então resfriada bruscamente com 40 mL de água gelada e extraída com 3x50 mL de etil acetato. As camadas or-gânicas combinadas foram lavadas com 1x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromato- grafia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:1) como eluente. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH3H2O e CH3CN (33% CH3CN até 52% em 10 minutos, até 100% em 1 minuto, abaixo de 33% em 1 minuto); Detector, Wa-ters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e lio- filizadas para produzir 20,2 mg (12%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
Figure img0317
[00695]Composto 148. 4-(1-(4-Etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 147, e usando o composto sal HCl 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 476 (M+H)+.
Figure img0318
[00696]Composto 149. 4-(1-(5-(5-(Etoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-etil-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 147 e 148. m/z (ES+) 476 (M+H)+.
Figure img0319
[00697]Composto 150. 4-(1-(4-Etil-2-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilben- zoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 147). m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure img0320
[00698]Composto 151. 4-(1-(4-Etil-5-(5-(isopropoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 147 e 148. m/z (ES+) 490 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,78 (d, 2H), 7,69-7,34 (m, 4H), 4,82-4,78 (m, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,80 (quinteto, 1H), 3,57-3,55 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,94 (q, 2H), 2,46 e 2,35 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,35-2,1 (m, 3H), 2,0-1,95 (m, 1H), 1,30 (d, 6H), 1,14 (t, 3H).
Figure img0321
[00699]Composto 152.1. Metil 4-bromo-2-metilbenzoato. A uma solução de ácido 4-bromo-2-metilbenzóico (5,11 g, 23,8 mmol, 1,0 equiv) em metanol (25 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (2,0 mL) gota a gota por cerca de 3 minutos (levemente exotérmico). A mistura resultante foi refluxada por 4 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi cuidadosamente resfriada brus-camente em NaHCO3 aquoso saturado (100 mL) (Observação - evolução de gás significativa) e extraída com diclorometano (200 mL x 1, então, 50 mL x1). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de salmoura/NaHCO3 satu- rado (9:1) (50 mL), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para ob-tenção do composto titular como um óleo incolor (5,28 g, 97%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 1,6 Hz, 1H),3,89 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Figure img0322
[00700]Composto 152.2. Metil 4-ciclobutil-2-metilbenzoato. Brometo de ci- clobutilzinco(II) (50 mL, 0,5 M em THF, 25,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de metil 4-bromo-2-metilbenzoato (composto 152.1, 5,2 g, 22,7 mmol) e PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1,85 g, 2,27 mmol). A mistura foi desgaseificada e o frasco foi preenchido com argônio através de um balão. A mistura foi aquecida a 65°C sob ar- gônio por 24 horas. A mistura foi arrefecida para 0°C e resfriada bruscamente com água (10 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com água e, então, com salmoura. A camada de EtOAc foi seca (Na2SO4), concentrada sob pressão reduzida e purificada usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexa- nos:EtOAc 30:1 a 20:1). Rendimento: 4,1 g, óleo límpido, 89,1%. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,86 (d, 1H), 7,12-7,02 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,59-3,48 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,22-1,96 (m, 3H), 1,86-1,84 (m, 1H).
Figure img0323
[00701]Composto 152.3. Metil 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzoato. N- iodossuccinimida (3,52 g, 15,6 mmol) foi adicionada, em porções, a uma solução de metil 4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 152.2, 3,2 g, 15,6 mmol) em ácido sulfú- rico concentrado (25 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 30 minutos e à tem- peratura ambiente por 2 horas. A mistura se tornou muito espessa. A mistura foi ar-refecida para 0°C novamente e MeOH (30 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi despejado em água gelada (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x). As ca-madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida com 1N NaHCO3 aq. (Observação - evolução de gás significativa), secas (Na2SO4) e concen-tradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (he- xanos:EtOAc 30:1 a 20:1) Rendimento: 4,17 g, óleo amarelo claro, 81%. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,33 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,67-3,54 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 251-2,40 (m, 2H), 2,14-1,97 (m, 3H), 1,82-1,79 (m, 1H).
Figure img0324
[00702]Composto 152.4. Metil 5-ciano-4-cidobucil-2-metilbenzoato. Uma mistura de metil 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzoato (composto 152.3, 4,17 g, 12,64 mmol), Zn(CN)2 (2,96 g, 25,21 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,73 g, 0,63 mmol) em DMF (30 mL) foi desgaseificada e o frasco foi preenchido com argônio através de um balão. A mistura foi aquecida a 100°C sob argônio durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi resfriada bruscamente com FeSO4 aq. saturado (20 mL) e diluída com EtOAc (200 mL). O sólido esverdeado foi removido por filtração através de celite. O filtrado foi particionado entre água e EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1). Rendimento: 2,55 g, sólido branco, 88%. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,16 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,86-3,82 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,55-2,45 (m, 2H), 2,27-2,04 (m, 3H), 1,89-1,87 (m, 1H).
Figure img0325
[00703]Composto 152.5. Metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato. A um balão de vidro foram adicionados metil 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 152.4, 3,63 g, 0,015 mol), O,O’-dietil ditiofosfato (10 mL) e água (1 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 3 horas (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para tem-peratura ambiente, a mistura de reação foi particionada entre etil acetato (50 mL) e água (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL) e salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia flash de SiO2 (hexanos/etil acetato = 80/20 a 50/50) forneceu metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato como um sólido amarelo (3,06 g, 78% de rendimento). m/z (ES+) 264 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,93 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,19 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,29-2,15 (m, 2H), 2,12-2,00 (m, 1H), 1,95-1,84 (m, 1H).
Figure img0326
[00704]Composto 152.6. Metil 4-ciclobutil-5-(imino(metiltio)metil)-2- metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionado metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2- metilbenzoato (composto 152.5, 861 mg, 3,27 mmol) em THF (10 mL). Iodometano (912 mg, 6,42 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 7 horas. A mistura de reação foi concentrada in vacuo e purificada por cromatografia flash de SiO2 (etil acetato a etil acetato/metanol = 95/5) para fornecer metil 4-ciclobutil-5-(imino(metiltio)metil)-2-metilbenzoato como um óleo amarelado (807 mg, 89% de rendimento). m/z (ES+) 278 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,67 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 3,88-3,71 (m, 4H), 2,57 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,22-2,19 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,98-1,86 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H).
Figure img0327
[00705]Composto 152.7. Metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol- 3-il)benzoato. A um balão de vidro foram adicionados metil 4-ciclobutil-5- (imino(metiltio)metil)-2-metilbenzoato (composto 152.6, 556 mg, 0,002 mol) e ace- tohidrazida (223 mg, 0,003 mol) em 6 mL de ácido acético. A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 3 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mis-tura de reação foi particionada entre água (50 mL) e etil acetato (50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (2x50 mL), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. Purificação por cromatografia flash de SiO2 (hexanos/etil acetato = 50/50 a 30/70) forneceu o composto titular como um sólido branco (243 mg, 43 % de rendi-mento). m/z (ES+) 286 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,23 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 4,24-4,05 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 2H), 2,16-2,05 (m, 2H), 2,05-1,88 (m, 1H), 1,88-1,71 (m, 1H).
Figure img0328
[00706]Composto 152.8. Ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzóico. A uma solução de metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoato (composto 152.7, 240 mg, 0,842 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado NaOH aquoso (6 mL, 1M). A mistura resultante foi aquecida a 50°C por 6 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura de reação foi acidificada com 1N HCl a pH 2 e extraída com etil acetato (3x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4 e concentradas in vacuo para fornecer ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzóico (260 mg, quantitativo^ como um sólido branco. m/z (ES+) 272 (M+H)+.
Figure img0329
[00707]Composto 152. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(5- metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzóico (composto 152.8, 260 mg, 0,95 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados sal cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 232 mg, 1,045 mmol), EDC (272 mg, 1,425 mmol), HOBt (39 mg, 0,285 mmol) e DIEA (367,7 mg, 2,85 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL) e extraída com etil acetato (2x50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas in vacuo. Purificação por cromatografia em coluna de SiO2 (diclorometano/metanol = 95/5) forneceu 4-(1-(4- ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila como um sólido branco (1,93 mg, 44% de rendi-mento). m/z (ES+) 440 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 7,56-7,30 (m, 4H), 1 próton obscurecido por pico de solvente metanol, 4,10-3,98 (m, 1H), 3,64 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,33-3,21 (m, 1H), 3,00 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,48 e 2,38 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2.28-1,92 (m, 6H), 1,92-1,55 (m, 4H). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,66 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,62-7,34 (m, 4H), 4,78-4,63 (m, 1H), 4,31 (br s, 1H), 3,45 (br s, 1H), 3,15 (app t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,99-2,78 (m, 2H), 2,44-1,80 (m, 12H), 1,80-1,37 (m, 4H).
Figure img0330
[00708]Composto 153. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152), mas usando 3- metoxipropa- nohidrazida (composto 143.1) em vez de acetohidrazida. m/z (ES+) 484 (M+H)+, 967 (2M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 11,50-11,33 (br s, 1H), 7,66-7,44 (m, 3H), 7,33-7,27 (m, 3H), 4,98 (d, 1H), 4,24-4,12 (m, 1H), 3,78 (t, 2H), 3,70 (d, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,14-3,03 (m, 3H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,42 e 2,34 (2 singletos, rotâme- ros de amida, Ar CH, 3H), 2,17 (d, 2H), 2,08-1,88 (m, 3H), 1,84-1,51 (m, 5H).
Figure img0331
[00709]Composto 154. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152), mas usando 2- metoxiacetohidrazida (composto 190.6) em vez de acetohidrazida. m/z (ES+) 470 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 12,15 (br s, 1H), 7,64-7,57 (m, 2H), 7,43 & 7,33 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,20 (s, 1H), 5,04-4,92 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,18-4,03 (m, 1H), 3,63 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,08 (t com uma estrutura fina, J = 12,8 Hz, 1H), 2,93-2,77 (m, 2H), 2,38 & 2,30 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,25-1,84 (m, 6H), 1,841,43 (m, 4H).
Figure img0332
[00710]Composto 155. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(hidroximetil)-4H-1,2,4-triazol- 3- il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, mas usando 2-hidroxiacetohidrazida em vez de ace- tohidrazida. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
Figure img0333
[00711]Composto 156. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 153), usando sal cloridrato de 4-(4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto sal HCl 11.2) em vez de sal cloridrato de 4- (piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5). m/z (ES+) 501,8 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,46 (br s, 1H), 7,75-7,45 (m, 3H), 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 4,89 (br d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,28-4,15 (m, 1H), 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,703,45 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,31-3,17 (m, 1H), 3,13 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 & 2,38 (2 br singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,30-1,68 (m, 10H).
Figure img0334
[00712]Composto 157. (4-Ciclobutil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metilfenil)(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 153), usando sal cloridrato de 4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidina em vez de sal cloridrato de 4-(piperidin-4- il)benzonitrila (composto 1.5). m/z (ES+) 527 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofór- mio-d): δ 11,30-11,10 (br, 1H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,35-7,28 (m, 3H), 5,10-4,93 (m, 1H), 4,24-4,13 (m, 1H), 3,78 (t , 2H), 3,70 (d, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,12 (t, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 2,90-2,75 (m, 2H), 2,44 e 2,35 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,25-2,13 (m, 2H), 2,13-1,85 (m, 4H), 1,87-1,66 (m, 4H).
Figure img0335
[00713]Composto 158. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 152), usando o composto sal HCl 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 458 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,66 (s, 1H), 7,66 (d, 2H), 7,51 (d, 3H), 7,38 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,30 (br s, 1H), 3,46 (br s, 1H), 3,16 (dd, 1H), 3,04-2,78 (m, 2H), 2,38 e 2,36 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,35-2,27 (m, 3H), 2,22-1,82 (m, 6H), 1,81-1,56 (m, 3H).
Figure img0336
[00714]Composto 159. (4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)fenil)(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi prepa- rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152). m/z (ES+) 483 (M+H)+.
Figure img0337
[00715]Composto 160. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma-nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a pre-paração do composto 152, e usando propionohidrazida em vez de acetohidrazida. m/z (ES+) 454 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,75-7,43 (m, 3H), 7,40-7,17 (m, 3H), 5,18-4,81 (m, 1H), 4,30-3,91 (m, 1H), 3,84-3,55 (m, 1H), 3,21-2,99 (m, 1H), 2,92-2,69 (m, 4H), 2,40 e 2,32 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,25-1,84 (m, 7H), 1,83-1,42 (m, 3H), 1,32 (t, 3H).
Figure img0338
[00716]Composto 161. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152). m/z (ES+) 472 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,79-7,57 (m, 2H), 7,57-7,18 (m, 4H), 4,86 (dd, 1H), 4,14 (s, 1H), 3,62-3,40 (m, 4H), 3,22 (t, 1H), 2,77 (q, 2H), 2,31 & 2,41 (2 singletos, rotâ-meros de amida, 3H), 2,29-1,47 (m, 8H), 1,30 (t, 3H).
Figure img0339
[00717]Composto 162. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152). m/z (ES+) 468 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 13,67 (s, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,49-7,47 (m, 3H), 7,36 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,46 (d, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,98-2,75 (m, 2H), 2,31 (d, 3H), 2,23-1,81 (m, 6H), 1,83-1,36 (m, 4H), 1,31 (d, 6H).
Figure img0340
[00718]Composto 163. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152). m/z (ES+) 486 (M+H)+.
Figure img0341
[00719]Composto 164.1. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-isopropil-4H-1, 2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152.7, e usando propionohidrazida em vez de ace- tohidrazida.
Figure img0342
[00720]Composto 164.2. Metil 4-ciclobutil-5-(5-etil-N-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoato. Metil 4-ciclobutil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoato (composto 164.1, 87 mg, 0,29 mmol) foi dissolvido em metanol e diclorometano (1:1 v/v) (6 mL). ((Trimetilsilil)metil)diazometano (2,0 M em éter) (220 ul, 0,44 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 16 horas e resfriada bruscamente com HOAc (300 ul). Os voláteis foram removidos in vacuo para fornecer um óleo (85 mg). O re-síduo foi levado como bruto para a etapa seguinte sem purificação adicional. m/z (ES+) 314 (M+H)+.
Figure img0343
[00721]Composto 164. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-N-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (mistura de isômeros de N-metil) foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando o composto 164.2 em vez do composto 152.7. m/z (ES+) 468 (M+H)+.
Figure img0344
[00722]Composto 165. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-(trifluorometil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152. m/z (ES+) 494,0 (M+H)+.
Figure img0345
[00723]Composto 166. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(difluorometil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152. m/z (ES+) 476 (M+H)+.
Figure img0346
[00724]Composto 167. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(difluorometil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi prepara-do usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usa-dos para a preparação de 4-[1-[4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil]-4-piperidil]benzonitrila (composto 152). m/z (ES+) 494 (M+H)+.
Figure img0347
[00725]Composto 168.1. Metil 4-ciclobutilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (83,0 g, 368,53 mmol, 4,00 equiv) em THF (500 mL) sob nitrogênio a 0°C foi adicionada uma solução de bromo(ciclobutil)magnésio (242 mL, 364 mmol, 1,5 M em THF) gota a gota por 20 minutos. À mistura resultante foram adicionados Pd(dppf)Cl2 (2,00 g, 0,10 equiv) e metil 4-bromobenzoato (20 g, 93,00 mmol, 1,00 equiv) a -40°C. A mistura resultante foi agitada a -40°C por 1 hora sob nitrogênio e, em seguida, cuidadosamente resfriada bruscamente com 500 mL de NH4Cl (aq., sat.). A mistura foi extraída com 3x500 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x500 mL de salmoura, então secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 18,0 g (bruto) do composto titular como um óleo amarelo claro.
Figure img0348
[00726]Composto 168.2. Metil 4-ciclobutil-3-iodobenzoato. A uma solução de metil 4-ciclobutilbenzoato (168.1, 2,00 g, 10,5 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (30 mL) foram cuidadosamente adicionados periodato de sódio (1,00 g, 4,68 mmol, 0,50 equiv), iodo (3,00 g, 11,8 mmol, 1,10 equiv) e ácido sulfúrico (0,15 g, 0,15 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente por adição cuidadosa de 30 mL de Na2S2O3 (aq., sat.) e a mistura resultante foi extraída com 3x20 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x20 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir 1,50 g (45%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0349
[00727]Composto 168.3. Metil 3-ciano-4-ciclobutilbenzoato. O composto titu-lar (2,60 g (95%), sólido branco) foi preparado usando manipulações químicas pa-drão e um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 152.4, e usando o composto 168.2 (4,00 g, 12,7 mmol) em vez do composto 152.3.
Figure img0350
[00728]Composto 168. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando 168.3 em vez de 152.4. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
Figure img0351
[00729]Composto 169. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando proce-dimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando 168.3 em vez de 152.4. m/z (ES+) 440 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,88 (d, 2H), 7,67-7,50 (m, 3H), 7,47 (d, 2H), 4,89-4,75 (m, 1H), 4,25-3,73 (m, 2H), 3,353,25 (m, 1H), 3,16-2,75 (m, 4H), 2,30-1,94 (m, 6H), 1,93-1,56 (m, 4H), 1,51-1,32 (m, 3H).
Figure img0352
[00730]Composto 170. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, e usando os compostos 168.3 e sal HCl 11.2 em vez dos compostos 152.4 e 1.5, res- pectivamente. m/z (ES+) 444 (M+H)+.
Figure img0353
[00731]Composto 171. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 152 e 156, e usando 168.3 em vez de 152.4. m/z (ES+) 488 (M+H)+.
Figure img0354
[00732]Composto 172.1. (S)-Tetrahidrofuran-2-carbohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (3,00 g, 25,8 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (40 mL). EDC-HCl (7,50 g, 39,1 mmol, 1,50 equiv), HOBT (5,20 g, 38,5 mmol, 1,50 equiv) e hidrato de hidrazina (2 mL, 2,00 equiv, 99%) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado in vacuo para fornecer 5,38 g (80%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0355
[00733]Composto 172. (S)-4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi prepa-rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152), usando (S)-tetrahidrofuran-2- carbohidrazida (composto 172.1) em vez de acetohidrazida. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
Figure img0356
[00734]Composto 173. (S)-4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 172, e usando o composto sal HCl 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
Figure img0357
[00735]Composto 174.1. (R)-Tetrahidrofuran-2-carbohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (3,00 g, 25,8 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (60 mL). EDC-HCl (7,37 g, 38,5 mmol, 1,50 equiv), HOBt (5,24 g, 38,8 mmol, 1,50 equiv) e hidrato de hidrazina (2,60 g, 51,9 mmol, 2,00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 25°C. Os sólidos foram removidos com filtração. O filtrado foi con-centrado in vacuo para produzir 2,00 g (59%) de (R)-tetrahidrofuran-2-carbohidrazida como um óleo amarelo.
Figure img0358
[00736]Composto 174. (R)-4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-2- il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi prepa-rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 152), usando (R)-tetrahidrofuran-2- carbohidrazida (composto 174.1) em vez de acetohidrazida. m/z (ES+) 496 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,70 (d , 2H), 7,49-7,41 (m, 4H), 5,15 (t, 1H), 4,894,80 (m, 1H), 4,14-3,92 (m, 3H), 3,65-3,51 (m, 1H), 3,33-3,27 (m, 1H), 3,03-2,95 (m, 2H), 2,47-2,37 (m, 4H), 2,24-1,91 (m, 9H), 1,83-1,71 (m, 4H).
Figure img0359
[00737]Composto 175.1. Ácido 4-ciclopentil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzóico. O composto titular foi sintetizado usando manipulações quími-cas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do com-posto 152.8, e usando bromo(ciclopentil)magnésio em vez de bro- mo(ciclobutil)magnésio.
Figure img0360
[00738]Composto 175. 4-(1-(4-Ciclopentil-2-metil-5-(5-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi sintetizado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 152, e usando o composto175.1 em vez do composto 152.8. m/z (ES+) 495 (M+H)+.
Figure img0361
[00739]Composto 176.1. terc-Butil 4-(4-bromofenil)-4-hidroxi-2- metilpiperidina-1-carboxilato. O composto titular foi sintetizado usando um procedi-mento similar àquele usado para a preparação do composto 1.1, e usando terc- butyl em vez de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato.
Figure img0362
[00740]Composto 176.2. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato. O composto titular foi sintetizado usando procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 1.4, e usando o composto 176.1 em vez do composto 1.1.
Figure img0363
[00741]Composto 176.3. 4-(2-Metilpiperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de terc-butil 4-(4-cianofenil)-2-metilpiperidina-1-carboxilato (composto 176.2, 500 mg, 1,50 mmol, 1,00 equiv, 90%) em diclorometano (3 mL) foi adicionado TFA gota a gota (1 mL). A mistura resultante foi agitada por 1,5 horas à temperatura ambiente, então diluída com 30 mL de diclorometano. A mistura resultante foi lavada com bicarbonato de sódio (aq., 1M. Observação: evolução de gás significativa). A fase aquosa foi extraída com 2x50 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com metanol/diclorometano (1:50- 1:20) como eluente para produzir 280 mg (93%) de 4-(2-metilpiperidin-4- il)benzonitrila como um óleo incolor.
Figure img0364
[00742]Composto 176.4. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-2-metilpiperidina-1- carboxilato. O composto titular foi sintetizado usando um procedimento similar àque-le usado para a preparação do composto 152.8, e usando o composto 164.1 em vez do composto 152.7.
Figure img0365
[00743]Composto 176. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)-2-metilpiperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 4-(2-metilpiperidin-4-il)benzonitrila (composto 176.3, 210 mg, 0,940 mmol, 1,00 equiv, 90%) em N,N-dimetilformamida (2 mL). EDC-HCl (404 mg, 2,11 mmol, 2,00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (257 mg, 2,10 mmol, 2,00 equiv) e ácido 4- ciclobutil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 176.4, 300 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 4horas a 25°C, então diluída com 50 mL de etil acetato. A mistura resultante foi lavada com 2x30 mL de NH4Cl (aq., sat.) e 2x30 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usan-do cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (20:1) como eluente. O produto bruto (~20 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (48% CH3CN até 49% em 8 minutos, até 100% em 3 minutos, abaixo de 48% em 2 minutos); Detector, Wa-ters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e lio- filizadas para produzir 3,8 mg (1%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 468 (M+H)+.
Figure img0366
[00744]Composto 177.1. Ácido 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 4-cloro-2-metilbenzóico (30,0 g, 176 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (300 mL). NaIO4 (19,0 g, 88,8 mmol, 0,50 equiv), I2 (49,0 g, 193 mmol, 1,10 equiv) e ácido sulfúrico (3 mL) foram adicionados à reação. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 110°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 500 mL de Na2S2O3 (aq., sat.). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e, em seguida, dissolvidos em 500 mL de etil acetato. A fase orgânica foi lavada com 2x200 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. Isto resultou em 20,0 g (38%) de ácido 4-cloro-5-iodo-2- metilbenzóico como um sólido branco.
Figure img0367
[00745]Composto 177.2. Metil 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzoato. A uma solução de ácido 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzóico (composto 177.1, 20,0 g, 67,5 mmol, 1,00 equiv) em metanol (100 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (5 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 75°C. Após arrefecimento para tem-peratura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O valor do pH da camada aquosa remanescente foi cuidadosamente ajustado para 7 com bicarbonato de sódio (aq., 1M. Observação: evolução de gás significativa). A fase aquosa foi ex- traída com 2x200 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram la-vadas com 2x100 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentra-das sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:50) como eluente para fornecer 20,0 g (95%) de metil 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzoato como um líquido amarelo claro.
Figure img0368
[00746]Composto 177.3. Ácido 4-cloro-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152.8, mas usando os compostos 177.2 e 143.1 em vez do composto 152.3 e ace- tohidrazida, respectivamente.
Figure img0369
[00747]Composto 177. 4-(1-(4-Cloro-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, mas usando o composto 177.3 em vez do composto 152.8. m/z (ES+) 464 (M+H)+.
Figure img0370
[00748]Composto 178.1. 2-Bromo-4-clorobenzoato. O composto titular (17,0 g, sólido amarelo claro, 80%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 177.2, mas usando ácido 2-bromo-4- clorobenzóico (20,0 g) em vez do composto 177.1.
Figure img0371
[00749]Composto 178.2. Metil 4-cloro-2-etilbenzoato. O composto titular (2,20 g, líquido incolor límpido, 55%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 48.1, mas usando o composto 178.1 (5,00 g) em vez de metil 2-bromo-4-metilbenzoato.
Figure img0372
[00750]Composto 178.3. Ácido 4-cloro-2-etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações quími-cas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do com-posto 152.8, usando o composto 178.2 e 3-metoxipropanohidrazida (composto 143.1) em vez do composto 152.2 e acetohidrazida, respectivamente.
Figure img0373
[00751]Composto 178. 4-(1-(4-Cloro-2-etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 152, mas usando o composto 178.3 em vez do composto 152.8. m/z (ES+) 478 (M+H)+.
Figure img0374
[00752]Composto 179. 4-(1-(4-Cloro-2-etil-5-(5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 38 e 178. m/z (ES+) 490 (M+H)+.
Figure img0375
[00753]Composto 180.1. Metil 4-bromo-2-fluorobenzoato. A um balão de vi-dro com 3 gargalos de 500 mL foi adicionada uma solução de ácido 4-bromo-2- fluorobenzóico (30,0 g, 137 mmol, 1,00 equiv) em metanol (200 mL). SOCl2 (24,0 g, 202 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agi-tada por 10 minutos a 0°C, por 30 minutos a 25°C e, em seguida, por 3 horas a 50°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre água (100 mL) e etil acetato (100 mL). A fase aquosa foi extraída com 100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x100 mL de água, 1x100 mL de bi-carbonato de sódio (aq., sat.) e 1x100 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para produzir 30,0 g (94%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
Figure img0376
[00754]Composto 180.2. Metil 4-etil-2-fluorobenzoato. O composto titular (3,80 g, óleo incolor límpido, 97%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 48.1, mas usando o composto 180.1(5,00 g) em vez de metil 2-bromo-4-metilbenzoato.
Figure img0377
[00755]Composto 180.3. Ácido 4-etil-2-fluoro-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações quími-cas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do com-posto 152.8, usando os compostos 180.2 e 143.1 em vez do composto 152.2 e ace- tohidrazida, respectivamente.
Figure img0378
[00756]Composto 180. 4-(1-(4-Etil-2-fluoro-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152, mas usando o composto 180.3 em vez do composto 152.8. m/z (ES+) 462 (M+H)+.
Figure img0379
[00757]Composto 181.1. Ácido 4-bromo-2-etilbenzóico. A um balão de vidro com 3 gargalos de 1 L, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitro-gênio, foi adicionado ácido 4-bromo-2-fluorobenzóico (50,0 g, 228 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (500 mL). Uma solução de brometo de etilmagnésio (250 mL, 3M em THF) foi adicionada gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada por 3- 4 horas a 0°C. A mistura foi então cuidadosamente resfriada bruscamente pela adi-ção gota a gota de água a 0°C. Após completo resfriamento da reação, água adicio-nal foi adicionada e o pH foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 2M). A mistura foi extraída com 2x200 mL de etil acetato e as camadas orgânicas foram combinadas. Hidróxido de sódio (2N, aq.) foi empregado para ajustar o pH para 7-8. A mistura resultante foi lavada com 2x200 mL de etil acetato. O valor do pH da solução aquosa foi ajustado para 2-3 com 2N cloreto de hidrogênio, então ex-traída com 2x200 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 30,0 g (57%) de ácido 4-bromo-2- etilbenzóico como um sólido amarelo.
Figure img0380
[00758]Composto 181.2. Metil 4-bromo-2-etilbenzoato. O composto titular (25,0 g, líquido amarelo claro, 79%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 177.2 , mas usando o composto 181.1 (30,0 g) em vez do composto 177.1.
Figure img0381
[00759]Composto 181.3. Metil 4-ciclobutil-2-etilbenzoato. A uma mistura agi-tada de ZnBr2 (33,5 g, 149 mmol, 4,00 equiv) em THF (350 mL) sob nitrogênio a 0°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de brometo de ciclobutilmagnésio (148 mmol em 50 mL THF). Após agitação a 0°C por 0,5 hora, a temperatura foi baixada para -78°C e Pd(dppf)Cl2 (2,00 g, 2,73 mmol, 0,07 equiv) foi adicionado, seguido pela adição de uma solução de metil 4-bromo-2-etilbenzoato (composto 181.2, 9,00 g, 37,0 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (10 mL) gota a gota à mesma temperatu- ra. A mistura de reação foi permitida alcançar lentamente a temperatura ambiente e, em seguida, agitada durante a noite. A reação foi cuidadosamente resfriada brusca-mente com uma solução aquosa de NH4Cl saturada (100 mL). A mistura resultante foi extraída com 500 mL de etil acetato. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:50) para fornecer 8,00 g (99%) do produto desejado como um óleo amarelo claro.
Figure img0382
[00760]Composto 181.4. Metil 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzoato. A uma solu-ção de metil 4-ciclobutil-2-etilbenzoato (composto 181.3, 7,70 g, 35,3 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (80 mL) foram adicionados iodo (8,98 g, 35,4 mmol, 1,00 equiv), NaIO4 (3,78 g, 17,7 mmol, 0,50 equiv) e ácido sulfúrico (0,870 g, 8,87 mmol, 0,25 equiv). A mistura de reação foi agitada a 60°C durante a noite. Após arrefeci-mento para temperatura ambiente, a reação foi lentamente resfriada bruscamente com Na2S2O3 (aq., sat.). A mistura foi extraída com 200 mL de etil acetato e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1: 50) para fornecer 10,5 g (86%) do produto desejado como um sólido incolor.
Figure img0383
[00761]Composto 181.5. Metil 5-ciano-4-ciclobutil-2-etilbenzoato. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adici-onada uma solução de metil 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzoato (composto 181.4, 5,50 g, 16,0 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (150 mL). Cianeto de zinco (2,78 g, 23,7 mmol, 1,50 equiv) e Pd(PPh3)4 (1,83 g, 1,59 mmol, 0,10 equiv) foram adicio-nados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada a 100°C por 15 horas sob nitrogênio. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi cuida-dosamente resfriada bruscamente com 300 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x300 mL de etil acetato. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas com 2x300 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:50) como eluente para fornecer 3,20 g (82%) de metil 5-ciano-4-ciclobutil-2-etilbenzoato como um óleo amarelo claro.
Figure img0384
[00762]Composto 181.6. Metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-etilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-ciano-4-ciclobutil-2- etilbenzoato (composto 181.5, 3,00 g, 12,3 mmol, 1,00 equiv) em uma mistura sol-vente de tetrahidrofurano e H2O (80 mL/40 mL). Então, foi adicionado O,O’-dietil diti- ofosfato (6,69 g, 35,9 mmol, 3,00 equiv) gota a gota com agitação. A solução resul-tante foi agitada a 85°C por 48 horas (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi então concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por re- cristalização de éter de petróleo para fornecer 1,30 g (38%) de metil 5-carbamotioil- 4-ciclobutil-2-etilbenzoato como um sólido amarelo claro.
Figure img0385
[00763]Composto 181.7. Metil 4-ciclobutil-2-etil-5- (imino(metiltio)metil)benzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-carbamotioil-4-ciclobutil-2-etilbenzoato (composto 181.6, 1,50 g, 5,41 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (30 mL). Em seguida, foi adicionado iodometano (3,80 g, 26,8 mmol, 5,00 equiv) gota a gota com agitação. A solução resultante foi agitada a 25°C por 15 horas, então concentrada in vacuo. Isto resultou em 1,80 g (97%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0386
[00764]Composto 181.8. Metil 4-ciclobutil-2-etil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-ciclobutil-2- etil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 181.7, 900 mg, 3,09 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (20 mL). Propionohidrazida (880 mg, 9,99 mmol, 3,00 equiv) foi adi-cionada e a mistura resultante foi agitada a 90°C por 2 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:50-1:3) como eluente para produzir 0,360 g (37%) do composto titular como um óleo claro.
Figure img0387
[00765]Composto 181.9. Ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-ciclobutil-2- etil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato (composto 181.8, 360 mg, 1,15 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL). Uma solução de hidróxido de sódio (460 mg, 11,5 mmol, 10,0 equiv) em água (10 mL) foi adicionada à mistura de reação. A solução resultan-te foi agitada a 25°C por 15 horas. O solvente orgânico foi então removido sob pres-são reduzida. O valor do pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aq., 2M). O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco sob alto vácuo para produzir 320 mg (93%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0388
[00766]Composto 181. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-(5- etil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzóico (composto 181.9, 160 mg, 0,530 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foram adicionados EDCI (113 mg, 0,590 mmol, 1,11 equiv), DMAP (197 mg, 1,62 mmol, 3,03 equiv) e HOBT (87,5 mg, 0,650 mmol, 1,21 equiv). Após 5 minutos, cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 110 mg, 0,590 mmol, 1,10 equiv) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 15 horas, em seguida resfriada bruscamente com 100 mL de água gelada. A mistura foi extraída com 2x150 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com 3x150 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio ani-dro e concentradas. O produto bruto (~150 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (47% CH3CN até 61% em 6 minutos, até 100% em 1,5 minutos, abaixo de 47% em 1,5 minutos); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 99,5 mg (40%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 468 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,71-7,69 (m, 2H), 7,50-7,32 (m, 4H), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,65-3,5 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,90-2,95 (m, 4H),2,70-2,74 (m, 2H), 2,20-1,98 (m, 6H), 1,98-1,79 (m, 4H), 1,41 (t, 3H), 1,39-1,28 (m, 3H).
Figure img0389
[00767]Composto 182. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 143 e 181. m/z (ES+) 484 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,67 (d, 2H), 7,49-7,37 (m, 3H), 7,11-7,05 (m, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 3,81 (t, 2H), 3,77-3,60 (m, 1H), 3,4 (s, 3H), 3,37-3,32 (m, 1H), 3,14 (t, 2H), 3,15-2,9 (m, 2H), 2,92-2,5 (m, 2H), 2,39-2,36 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 1H), 1,85-1,69 (m, 3H), 1,32-1,21 (m, 3H), 1,0-0,95 (m, 2H), 0,77-0,69 (m, 2H).
Figure img0390
[00768]Composto 183. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 143 e 181. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure img0391
[00769]Composto 184. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 143 e 181, e usando o composto sal HCl 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 502 (M+H)+.
Figure img0392
[00770]Composto 185. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 143 e 181. m/z (ES+) 484 (M+H)+.
Figure img0393
[00771]Composto 186. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 181, e usando o composto sal HCl 11.2 em vez do com-posto 1.5. m/z (ES+) 486 (M+H)+.
Figure img0394
[00772]Composto 187. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 143 e 181, e usando o composto sal HCl 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 516 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,77 (d, 2H), 7,66-7,47 (m, 2H), 7,47-7,35 (m, 2H), 4,89-4,83 (m, 1H), 4,08-4,03 (t, 1H), 3,79 (t , 2H), 3,55 (t, 2H), 3,33 (s, 3H), 3,28-3,20 (m, 1H), 3,12 (t, 2H), 2,80-2,68 (m, 2H),2,27-1,68 (m, 10H), 1,27 (t, 3H).
Figure img0395
[00773]Composto 188. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 143 e 181. m/z (ES+) 498 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,67 (d, 2H), 7,44-7,31 (m, 4H), 4,89 (s, 1H), 4,04-3,98 (m, 1H), 3,79 (t, 2H), 3,66-3,60 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,23-3,12 (m, 1H), 3,10 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,77-2,66 (m, 2H), 2,19-2,04 (m, 6H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,31-1,26 (m, 3H).
Figure img0396
[00774]Composto 189.1. Metil 4-(ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato. O compos-to titular (4,00 g, óleo amarelo, 84%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.3, usando o composto 152.1 (5,00 g) e brometo de ciclobutilmetilmagnésio em vez do composto 181.2 e brometo de ciclobutilmagnésio, respectivamente.
Figure img0397
[00775]Composto 189.2. Metil 4-(ciclobutilmetil)-5-iodo-2-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-(ciclobutilmetil)-2- metilbenzoato (composto 189.1, 8,40 g, 38,5 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (150 mL). NaIO4 (5,00 g, 23,4 mmol, 0,50 equiv), iodo (10,0 g, 39,4 mmol, 1,00 equiv) e ácido sulfúrico (0,3 mL) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada a 60°C por 12 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a rea-ção foi resfriada bruscamente com 200 mL de NaHSO3 (aq). A mistura foi extraída com 2x200 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas so-bre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (20:1) como eluente para fornecer 8,00 g (60%) de metil 4-(ciclobutilmetil)-5-iodo-2- metilbenzoato como um sólido branco.
Figure img0398
[00776]Composto 189.3. Metil 5-ciano-4-(ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato. O composto titular (5,0 g, óleo amarelo claro, 88%) foi preparado usando um procedi-mento similar àquele usado para a preparação do composto 181.5, usando o com-posto 189.2 (8,00 g) em vez do composto 181.4.
Figure img0399
[00777]Composto 189.4. Metil 5-carbamotioil-4-(ciclobutilmetil)-2- metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-ciano-4- (ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato (composto 189.3, 5,00 g, 20,6 mmol, 1,00 equiv) em uma mistura solvente de THF e H2O (50 mL/25 mL). O,O’-dietil ditiofosfato (15,0 g, 80,5 mmol, 4,00 equiv) foi adicionado ao balão de reação. A solução resultante foi agitada a 80°C por 48 horas (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás signifi-cativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em ca-pelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 50 mL de salmoura. A mistu-ra foi extraída com 3x50 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas fo-ram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi puri-ficado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de pe-tróleo (1:4) como eluente para fornecer 1,20 g (21%) do composto titular como um óleo amarelo.
Figure img0400
[00778]Composto 189.5. Metil 4-(ciclobutilmetil)-2-metil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-carbamotioil-4-(ciclobutilmetil)-2-metilbenzoato (composto 189.4, 1,20 g, 4,33 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (25 mL). Iodometano (5,00 g, 35,2 mmol, 8,00 equiv) foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi agitada a 20°C por 12 horas e então concentrada in vacuo. Isto resultou em 1,10 g (87%) de metil 4-(ciclobutilmetil)-2-metil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0401
[00779]Composto 189.6. Metil 4-(ciclobutilmetil)-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4- (ciclobutilmetil)-2-metil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 189.5, 1,00 g, 3,43 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (25 mL). Propionohidrazida (1,20 g, 13,6 mmol, 4,00 equiv) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada a 100°C por 1 hora. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O re-síduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil aceta- to/éter de petróleo (1:5) como eluente para fornecer 300 mg (28%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0402
[00780]Composto 189.7. Ácido 4-(ciclobutilmetil)-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzóico. O composto titular (260 mg, sólido branco, 91%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.9, usando o composto 189.6 (300 mg) em vez do composto 181.8.
Figure img0403
[00781]Composto 189. 4-(1-(4-(Ciclobutilmetil)-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (28 mg, sólido bran- co,18%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a prepa-ração do composto 181, usando o composto 189.7 (100 mg) em vez do composto 181.9. m/z (ES+) 468 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,67 (d, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,26 (s, 1H), 3,66-3,22 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,05-2,99 (m, 4H), 2,97 (q, 2H), 2,53-2,47 (m, 1H), 2,47 e 2,45 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H) 2,00-1,50 (m, 10H), 1,41 (t, 3H).
Figure img0404
[00782]Composto 190.1. Metil 2-bromo-5-iodo-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma mistura de metil 2-bromo-4-metilbenzoato (2,00 g, 7,86 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (20 mL). I2 (2,45 g, 9,65 mmol, 1,10 equiv), NaIO4 (950 mg, 4,42 mmol, 0,50 equiv) e ácido sulfúrico (0,1 mL, 0,15 equiv) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada a 100°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com Na2S2O3 (aq., sat.). A mistura resultante foi extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo para produzir 2,50 g (81% do composto titular como um sólido esbranquiçado.
Figure img0405
[00783]Composto 190.2. Metil 2-bromo-5-ciano-4-metilbenzoato. O composto titular (1,10 g, sólido branco, 61%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.5, usando o composto 190.1 (2,50 g) em vez do composto 181.4.
Figure img0406
[00784]Composto 190.3. Metil 5-ciano-2-ciclopropil-4-metilbenzoato. A uma solução de metil 2-bromo-5-ciano-4-metilbenzoato (composto 190.2, 600 mg, 2,13 mmol, 1,00 equiv, 90%) em tolueno (20 mL) sob nitrogênio foram adicionados ácido ciclopropilborônico (552 mg, 6,43 mmol, 2,00 equiv), uma solução de carbonato de potássio (876 mg, 6,34 mmol, 2,00 equiv) em água (1 mL), Pd(dppf )Cl2 (252 mg, 0,10 equiv) e Pd(OAc)2 (70 mg, 0,10 equiv). A mistura resultante foi agitada sob ni-trogênio a 100°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 20 mL de H2O e então extraída com 3x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo para fornecer 450 mg (89%) de metil 5-ciano-2-ciclopropil-4-metilbenzoato como um sólido branco.
Figure img0407
[00785]Composto 190.4. Metil 5-carbamotioil-2-ciclopropil-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-ciano-2-ciclopropil-4- metilbenzoato (composto 190.3, 220 mg, 0,920 mmol, 1,00 equiv, 90%) em tetrahidrofu- rano (6 mL). Uma solução de O,O'-dietil ditiofosfato (300 mg, 1,61 mmol, 2,00 equiv) em água (1,5 mL) foi adicionada à solução e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (5:1) como eluente. As frações coletadas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer 100 mg (39%) de metil 5- carbamotioil-2-ciclopropil-4-metilbenzoato como um sólido amarelo.
Figure img0408
[00786]Composto 190.5. Metil 2-ciclopropil-4-metil-5-(metilsulfanil)carboximidoilbenzoato. A uma solução de metil 5-carbamotioil-2- ciclo- propil-4-metilbenzoato (composto 190.4, 600 mg, 2,17 mmol, 1,00 equiv, 90%) em THF (55 mL) foi adicionado iodometano (1 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25°C, depois concentrada e seca sob pressão reduzida para produzir 400 mg (56%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0409
[00787]Composto 190.6. 2-Metoxiacetohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de etil 2-metoxiacetato (10,0 g, 76,2 mmol, 1,00 equiv, 90%) e NH2NH2-H2O (12 mL, 3,00 equiv) em etanol (100 mL). A solução resultante foi agitada por 3 horas a 80°C em um banho de óleo, depois concentrada e seca sob pressão reduzida para produzir 6 g (68%) de 2-metoxiacetohidrazida como um sólido branco.
Figure img0410
[00788]Composto 190.7. Metil 2-ciclopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-4-metilbenzoato. Uma solução de metil 2-ciclopropil-4-metil-5- (metilsulfanil)carboximidoilbenzoato (composto 190.5, 400 mg, 1,37 mmol, 1,00 equiv, 90%) e 2-metoxiacetohidrazida (composto 190.6, 889 mg, 7,69 mmol, 5,00 equiv) em AcOH (25 mL) foi agitada durante a noite a 90°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (2:1) como eluente. As frações coletadas foram combinadas e concentradas in vacuo para fornecer 200 mg (44%) de metil 2-ciclopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-4-metilbenzoato como um sólido branco.
Figure img0411
[00789]Composto 190.8. Ácido 2-ciclopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-4-metilbenzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2-ciclopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoato (compos- to190.7, 200 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv, 90%) em metanol (4 mL). Uma solução de hidróxido de sódio (106 mg, 2,65 mmol, 4,00 equiv) em água (2 mL) foi adicionada à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 60°C. Após arrefe-cimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aq, 6 M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos para produzir 170 mg (89%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0412
[00790]Composto 190. 4-(1-(2-Ciclopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (115,5 mg, sólido branco, 51%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181, usando o composto 190.8 (150 mg) em vez do com-posto 181.9. m/z (ES+) 456 (M+H)+.
Figure img0413
[00791]Composto 191.1. Ácido 2-etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H -1,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 190.8.
Figure img0414
[00792]Composto 191. 4-(1-(2-Etil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (74,8 mg, sólido branco, 33%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a prepara-ção do composto 181, usando o composto 191.1 (145 mg) em vez do composto 181.9. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
Figure img0415
[00793]Composto 192. 4-(1-(2-Etil-4-metil-5-(5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H - 1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 191. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure img0416
[00794]Composto 193. 4-(1-(2-Etil-5-(5-(1-metoxipropan-2-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 191. m/z (ES+) 472 (M+H)+.
Figure img0417
[00795]Composto 194. 4-(1-(2-Etil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando ma-nipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a pre-paração do composto 191. m/z (ES+) 444 (M+H)+.
Figure img0418
[00796]Composto 195. 4-(1-(2-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 190. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure img0419
[00797]Composto 196.1. Metil 2-isopropil-4-metilbenzoato. A uma mistura agitada de dibromozinco (39,0 g, 173 mmol, 4,00 equiv) em THF (500 mL) sob nitro-gênio a -48°C foi adicionado, gota a gota, brometo de isopropilmagnésio (3M em THF, 170 mmol) por um período de 30 minutos. Pd(dppf)Cl2 (0,5 g, 0,05 equiv) e me- til 2-bromo-4-metilbenzoato (10,0 g, 43,7 mmol, 1,00 equiv) foram adicionados à mis-tura de reação mencionada acima. Após agitação por 1 hora a -48°C, a mistura de reação foi resfriada bruscamente pela adição cuidadosa de 500 mL de NH4Cl (aq.). A mistura resultante foi extraída com 3x500 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x 500 mL de salmoura e concentradas in va- cuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo (1:1) como eluente. Isto resultou em 6,50 g (77%) de metil 2- isopropil-4-metilbenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0420
[00798]Composto 196.2. Metil 5-iodo-2-isopropil-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2-isopropil-4-metilbenzoato (composto 196.1, 6,50 g, 33,8 mmol, 1,00 equiv) em ácido acético (60 mL). Iodeto (9,50 g, 37,4 mmol, 1,10 equiv), periodato de sódio (3,60 g, 16,8 mmol, 0,50 equiv) e ácido sulfúrico (0,500 g, 0,15 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A solução re-sultante foi agitada durante a noite a 100°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com Na2S2O3 (aq., sat.). A mistura foi extraída com 3x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x100 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concen-tradas in vacuo. Isto resultou em 6,00 g (56%) de metil 5-iodo-2-isopropil-4- metilbenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0421
[00799]Composto 196.3. Metil 5-ciano-2-isopropil-4-metilbenzoato. O com-posto titular (0,8 g, sólido branco, 37%) foi preparado usando um procedimento simi-lar àquele usado para a preparação do composto 181.5, usando o composto 196.2 (3,20 g) em vez do composto 181.4.
Figure img0422
[00800]Composto 196.4. Metil 5-carbamotioil-2-isopropil-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-ciano-2-isopropil-4- metilbenzoato (composto 196.3, 800 mg, 3,68 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofura- no/H2O (10/5 mL). O,O’-dietil ditiofosfato (2,05 g, 11,0 mmol, 3,00 equiv) foi adicio-nado à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 85°C em um banho de óleo (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi extra-ída com 2x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:50-1:0) como eluen- te para fornecer 0,800 g (86%) de metil 5-carbamotioil-2-isopropil-4-metilbenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0423
[00801]Composto 196.5. Metil 5-(imino(metiltio)metil)-2-isopropil-4- metilbenzoato. O composto titular (0,800 g, óleo amarelo, 92%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.7, usando o composto 196.4 (820 mg) em vez do composto 181.6.
Figure img0424
[00802]Composto 196.6. Metil 2-isopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-4-metilbenzoato. Uma solução de metil 5-(imino(metiltio)metil)-2-isopropil-4- me- tilbenzoato (composto 196.5, 800 mg, 3,01 mmol, 1,00 equiv) e 2- metoxiacetohidrazida (composto 190.6, 1,90 g, 183 mmol, 5,00 equiv) em ácido acé- tico (30 mL) foi agitada por 2 horas a 80°C em um banho de óleo, em seguida, con-centrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:50-1:2) como eluente para produzir 250 mg (27%) de metil 2-isopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzoato como um óleo límpido.
Figure img0425
[00803]Composto 196.7. Ácido 2-isopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4- triazol-3-il)-4-metilbenzóico. O composto titular (0,20 g, sólido branco, 84%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.9, usando o composto 196.6 (250 mg) em vez do composto 181.8.
Figure img0426
[00804]Composto 196. 4-(1-(2-Isopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila e Composto 197. 4-(1-(5-(5-(Metoximetil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metil-2-propilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de ácido 2-isopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-metilbenzóico (compos-to 196.7, 200 mg, 0,690 mmol, 1,00 equiv) em DMF (20 mL) foram adicionados EDCI (200 mg, 1,04 mmol, 1,51 equiv), DMAP (250 mg, 2,05 mmol, 2,96 equiv) e HOBT (110 mg, 0,810 mmol, 1,18 equiv). Após agitação por 30 minutos à temperatura am-biente, o composto 1.5 (142 mg, 0,640 mmol, 0,92 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada por 15 horas a 25°C, depois resfriada bruscamente com 100 mL de água gelada. A mistura resultante foi extraída com 2x200 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x100 mL de salmoura, então secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purifi- cado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petró-leo (1:50-1:1-1:0) como eluente. O produto bruto (~120 mg) foi adicionalmente purifi-cado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (40,0% CH3CN até 55,0% em 8 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 40,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo com-posto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 57,4 mg (18%) do composto 196 e 11,7 mg (4%) do composto 197 como sólidos brancos. Composto 196. m/z (ES+) 458 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,65-7,62 (m, 2H), 7,55-7,28 (m, 4H), 4,61 (s, 2H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,27-3,20 (m, 1H), 3,04-2,86 (m, 3H), 2,51 (s, 3H), 1,99-1,68 (m, 5H), 1,31-1,26 (m, 6H). Composto 197. m/z (ES+) 458 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,66-7,63 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,467,37 (m, 2H), 7,28 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,62-3,58 (m, 1H), 3,44 (s, 3H), 3,19-3,05 (m, 2H), 3,04-2,91 (m, 2H), 2,73-2,45 (m, 5H), 1,98-1,54 (m, 6H), 1,05-0,85 (m, 3H).
Figure img0427
[00805]Composto 198.1. Metil 4-isopropil-2-metilbenzoato. Um balão de vidro seco com barra de agitação foi expurgado com nitrogênio e carregado com diisopropil zinco (25 mL de uma solução 1M em THF, 25 mmol, 2,0 equiv). Então, adicionou-se metil 4-bromo-2-metilbenzoato (composto 152.1, 2,86 g, 12,5 mmol, 1,0 equiv) em 1,4-dioxano (25 mL), seguido por adição de Pd(dppf)2Cl2-DCM (1,02 g, 1,25 mmol, 0,1 equiv) (exotérmico após adição de catalisador). O sistema foi expur-gado com nitrogênio adicional e depois argônio, aquecido a 100°C por 4 horas e, em seguida, agitado à temperatura ambiente por 12 horas. A mistura foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 1M HCl (aq., 12 mL) (algum borbulhamento), então diluída com água (100 mL) e etil acetato (150 mL) e misturada. A mistura foi filtrada através de celite e lavada com água e etil acetato (2x25 mL cada). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com adição de etil acetato (50 mL). As orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexanos para 6% etil acetato) para obtenção do composto titular como um óleo incolor (2,31 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,86 (d com estrutura fina, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,90 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure img0428
[00806]Composto 198.2. Metil 5-iodo-4-isopropil-2-metilbenzoato. À metil 4- isopropil-2-metilbenzoato (composto 198.1, 2,31 g, 12,0 mmol, 1,0 equiv) em um ba-lão de vidro de 100 mL foi cuidadosamente adicionado TFA (24 mL) e a mistura foi arrefecida para 0°C. N-lodossuccinimida (2,70 g, 12,0 mmol, 1,0 equiv) foi adicionada em porções por 2 minutos e a mistura resultante foi adicionada sob nitrogênio, agitada a 0°C por 20 minutos e, depois, à temperatura ambiente por 15 horas. A mis-tura foi cuidadosamente diluída para uma mistura de diclorometano (50 mL) e adici-onada a fosfato dissódico aquoso saturado para manter um pH acima de 3 (fosfato dissódico total a cerca de 500 mL). A mistura foi bem agitada, separada e a aquosa foi extraída com DCM adicional (5x25 mL). As orgânicas combinadas foram lavadas com uma mistura de sulfito de sódio saturado (10 mL) mais água (40 mL) seguido por salmoura (50 mL), secas (Na2SO4), filtradas e removidas in vacuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (hexanos para 3% etil acetato) para obtenção do composto titular como um óleo marrom claro. (3,59 g, 94%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,35 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,17 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure img0429
[00807]Composto 198.3. Metil 5-ciano-4-isopropil-2-metilbenzoato. A um ba-lão de vidro seco foram adicionados metil 5-iodo-4-isopropil-2-metilbenzoato (com-posto 198.2, 2,00 g, 6,29 mmol, 1,0 equiv), cianeto de zinco (1,48 g, 12,6 mmol, 2,0 equiv), DMF (20 mL) e Pd(PPh3)4 (364 mg, 0,315 mmol, 0,05 equiv). O sistema foi expurgado com nitrogênio seguido por argônio e a mistura foi aquecida a 100°C por 15 horas. A reação foi permitida arrefecer para temperatura ambiente, então diluída com etil acetato (50 mL) e resfriada bruscamente com 1M FeSO4 (25 mL). A mistura foi agitada vigorosamente por 40 minutos, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4 (15 mL), água (50 mL) e etil acetato (150 mL). As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com etil acetato (50 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura (4x100 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas in vacuo. O produto foi purificado por cromatografia em coluna de sílica (hexanos para 8% etil acetato) para obtenção do composto titular (1,14 g, 83%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8,19 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,37 (septet, J = 6,8 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 6H).
Figure img0430
[00808]Composto 198.4. Metil 5-((etiltio)(imino)metil)-4-isopropil-2- metilbenzoato. Metil 5-ciano-4-isopropil-2-metilbenzoato (composto 198.3, 1,12 g, 5,16 mmol, 1,0 equiv), O,O’-dietil ditiofosfato (90%) (2,0 mL, 10,7 mmol, 2,1 equiv) e água (200 μL) foram adicionados a um frasco de 16 mL e a mistura foi aquecida com a tampa frouxa a 80°C por 85 horas (PRECAUÇÃO: ocorrência de evolução de gás significativa - esta e todas as outras reações descritas aqui devem ser realizadas em capelas químicas bem ventiladas). É importante salientar que O,O’-dietil ditiofosfato (0,5 mL, 2,7 mmol, 0,5 equiv) e água (50 μL) adicionais foram adicionados em 6 ho-ras e 14 horas. A tioamida intermediária também é observada por LC/MS durante a reação, e é aquecida até que a conversão para o produto desejado seja completa. A mistura de reação foi diluída com etil acetato (75 mL) e lavada com NaHCO3 aquoso saturado (20 mL), seguido por 1M NaH2PO4 (10 mL) e salmoura (10 mL). As orgâni-cas foram secas (Na2SO4), filtradas e removidas in vacuo. O produto bruto foi purifi-cado por cromatografia em coluna de sílica (hexanos para 25% etil acetato) para obtenção de um óleo incolor (1,12 g, 78%. m/z (ES+) 280 (M+H)+.
Figure img0431
[00809]Composto 198.5. Metil 4-isopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)-2-metilbenzoato. Metil 5-((etiltio)(imino)metil)-4-isopropil-2-metilbenzoato (com-posto 198.4, 33 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv), 3-metoxipropanohidrazida (composto 143.1, 21 mg, 0,18 mmol, 1,5 equiv) e ácido acético (1,2 mL) foram adicionados a um frasco de 4 mL e aquecidos a 80°C com uma tampa frouxa por 4 horas. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL), lavado com NaHCO3 saturado (5 mL) e, depois, salmoura (5 mL), seco (Na2SO4), filtrado e evaporado para um óleo incolor (rendimento teórico). m/z (ES+) 318 (M+H)+.
Figure img0432
[00810]Composto 198.6. Ácido 4-isopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4- triazol-3- il)-2-metilbenzóico. À metil 4-isopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoato bruto (composto 198.5, 0,12 mmol, 1,0 equiv) da etapa anterior em um frasco de 4 mL foram adicionados hidróxido de lítio monohidratado (10,1 mg, 0,24 mmol, 2,0 equiv), metanol (0,9 mL) e água (0,3 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas, em seguida a 50°C por 3 horas e 40°C por 17 horas. Os solventes foram removidos in vacuo e o resíduo foi diluído com água (7 mL) mais NaHCO3 saturado (1 mL), e a aquosa foi lavada com dietil éter (2 mL). A orgânica foi extraída com, novamente, uma mistura de água (2 mL) mais NaHCO3 saturado (0,5 mL). A aquosa combinada foi acidificada para pH = 3 com 1M H3PO4 e extraída com diclorometano (3x5 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e removidas in vacuo para obtenção do composto titular como um sólido ceroso branco (31,5 mg, 88% ao longo de duas etapas). m/z (ES+) 304 (M+H)+.
Figure img0433
[00811]Composto 198. 4-(1-(4-Isopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de 4 mL foram adicionados ácido 4-isopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 198.6, 31 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (com-posto 1.5, 23 mg, 0,10 mmol, 1,0 equiv), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (20% em peso de água) (22 mg, 0,13 mmol, 1,25 equiv), cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (21,5 mg, 0,11 mmol, 1,1 equiv), DMF (1 mL) e DIEA (71 μL, 0,41 mmol, 4 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas, então diluída com etil acetato (10 mL) e lavada com salmoura (10 mL). A aquosa foi extraída com, novamente, etil acetato (3 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 saturado (5 mL), 1 M NaH2PO4 (5 mL) e salmoura (5 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e removidas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/8% MeOH) para obtenção do composto titular como um sólido esbranquiçado. (23 mg, 48%). m/z (ES+) 472 (M+H)+.
Figure img0434
[00812]Composto 199. 4-(1-(4-Isopropil-5-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-isopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 198). m/z (ES+) 458 (M+H)+.
Figure img0435
[00813]Composto 200. 4-(1-(4-Isopropil-3-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipu-lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara-ção de 4-(1-(4-isopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 198). m/z (ES+) 458 (M+H)+.
Figure img0436
[00814]Composto 201. 4-(1-(4-Isopropil-3-(5-(metoximetil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipu-lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara-ção de 4-(1-(4-isopropil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 198). m/z (ES+) 444 (M+H)+.
Figure img0437
[00815]Composto 202.1. Metil 5-carbamoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato. A um frasco de 8 mL foram adicionados metil 5-ciano-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (152.4, 100 mg, 0,436 mmol, 1,0 equiv), carbonato de potássio (181 mg, 1,31 mmol, 3,0 equiv) e DMSO (2,2 mL), e agitação foi iniciada. Peróxido de hidrogênio (50% em peso) (176 μL, 3,05 mmol, 7,0 equiv) foi adicionado ao longo de cerca de 1 minuto. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 29 horas, então diluída em salmoura (10 mL) mais 1M H3PO4 (1,5 mL). A mistura foi extraída com etil acetato (10 mL x 1,3 mL x 1). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (10 mL) mais algumas gotas de 1M H3PO4, seguido por uma mistura de água (10 mL) mais NaHCO3 saturado (1 mL), e finalmente salmoura (5 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e evaporadas para obtenção do composto titular como um sólido branco (59 mg, 55%. m/z (ES+) 248,0 (M+H)+.
Figure img0438
[00816]Composto 202.2. Metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoato. A um frasco foi adicionado metil 5-carbamoil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 202.1, 59 mg, 0,24 mmol, 1,0 equiv) e, em seguida, N,N-dimetilformamida dimetil acetal (1 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C por 5 horas, então os solventes foram removidos in vacuo. Ao resíduo foram adicionados ácido acético (400 μL) e uma solução de hidrazina anidra (8,2 μL, 0,26 mmol, 1,1 equiv) em ácido acético (100 μL). À suspensão espessa resultante foi adicionado ácido acético adici-onal (500 μL) e a mistura foi agitada a 80°C por 1,5 horas, em seguida, os solventes foram removidos in vacuo. Etil acetato (5 mL) e DCM (5 mL) foram adicionados (al-guns sólidos não dissolvidos). As orgânicas foram lavadas com NaHCO3 saturado (10 mL) e salmoura (5 mL), e removidas in vacuo para obtenção do composto titular como um sólido branco (rendimento teórico). m/z (ES+) 272 (M+H)+.
Figure img0439
[00817]Composto 202.3. Ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)benzóico. À metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoato bruto (com-posto 202.2, 0,24 mmol, 1,0 equiv) da etapa anterior em um frasco de 4 mL foram adicionados metanol (1,5 mL), água (0,5 mL) e hidróxido de lítio monohidratado (20 mg, 0,48 mmol, 2,0 equiv). A mistura resultante foi agitada a 40°C por 42 horas. A mistura de reação foi diluída em água (5 mL), acidificada para pH 3 com 1M H3PO4 e extraída com DCM (3x5mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concen-tradas in vacuo para obtenção do composto titular como um sólido branco (61 mg, 98% ao longo de duas etapas). m/z (ES+) 258 (M+H)+.
Figure img0440
[00818]Composto 202. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de 4 mL foram adicionados ácido 4- ciclobutil-2-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)benzóico (composto 202.3, 31 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 27 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (20% em peso de água) (25 mg, 0,15 mmol, 1,25 equiv), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (25 mg, 0,13 mmol, 1,1 equiv), DMF (0,6 mL) e DIEA (83 μL, 0,48 mmol, 4 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, então diluída com etil acetato (10 mL) e lavada com 1M NaH2PO4 (5 mL). A aquosa foi extraída com, novamente, etil acetato (3 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), NaHCO3 saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e removidas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/8% MeOH) para obtenção do composto titular como um sólido branco (23 mg, 46%. m/z (ES+) 426 (M+H)+.
Figure img0441
[00819]Composto 203. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de 4 mL foram adicionados ácido 4-ciclobutil-2-metil-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)benzóico (composto 202.3, 31 mg, 0,12 mmol, 1,0 equiv), 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2, 31 mg, 0,13 mmol, 1,1 equiv), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (20% em peso de água) (25 mg, 0,15 mmol, 125 equiv), cloridrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (25 mg, 0,13 mmol, 1,1 equiv), DMF (0,6 mL) e DIEA (83 μL, 0,48 mmol, 4 equiv). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 4 horas, então diluída com etil acetato (10 mL) e lavada com 1M NaH2PO4 (5 mL). A aquosa foi extraída com, novamente, etil acetato (3 mL) e as orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 mL), NaHCO3 saturado (5 mL) e salmoura (5 mL). As orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e removidas in vacuo. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/8% MeOH) para obtenção do composto titular como um sólido branco (30 mg, 56%). m/z (ES+) 444 (M+H)+.
Figure img0442
[00820]Composto 204.1. Metil 2,4-dibromobenzoato. Uma solução de ácido 2,4-dibromobenzóico (52,0 g, 176 mmol, 1,00 equiv, 95%) e ácido sulfúrico (20 mL) em metanol (400 mL) foi agitada a 90°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 500 mL de etil acetato e lavado com 3x100 mL de H2O, seguido por 1x100 mL de NaHCO3 (aq., sat. Observação: ocorrência de evolução de gás). A ca-mada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. Isto resultou em 45,0 g (78%) de metil 2,4-dibromobenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0443
[00821]Composto 204.2. Metil 2,4-dietilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (40,0 g, 176 mmol, 5,44 equiv, 99%) em THF (100 mL) sob nitrogênio a 0°C foi adicionado, gota a gota, EtMgBr (60 mL, 3M em THF). Após 0,5 hora a 0°C, a tem-peratura foi baixada para -78°C e PdCl2(dppf) (3,72 g, 5,03 mmol, 0,16 equiv, 99%) foi adicionado, seguido pela adição gota a gota de uma solução de metil 2,4- dibro- mobenzoato (composto 204.1, 10,0 g, 32,3 mmol, 1,00 equiv, 95%) em THF (200 mL). A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então cuidadosamente resfriada bruscamente com água e depois HCl (aq., 1M). A mistura resultante foi extraída com 3x500 mL de etil acetato, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e con-centradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:60) como eluente para fornecer 6,30 g (96%) de metil 2,4-dietilbenzoato como um óleo incolor.
Figure img0444
[00822]Composto 204.3. Metil 2,4-dietil-5-iodobenzoato. O composto titular (4,0 g, óleo amarelo claro, 69%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.4, usando o composto 204.2 (3,50 g) em vez do composto 181.3.
Figure img0445
[00823]Composto 204.4. Ácido 2,4-dietil-5-iodobenzóico. O composto titular (3,24 g, sólido branco, 85%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.9, usando o composto 204.3 (4,00 g) em vez do composto 181.8.
Figure img0446
[00824]Composto 204.5. Ácido 2,4-dietil-5-(metoxicarbonil)benzóico. A uma solução agitada de ácido 2,4-dietil-5-iodobenzóico (composto 204.4, 500 mg, 1,64 mmol, 1,00 equiv, 90%) em tetrahidrofurano (20 mL) a -78°C sob nitrogênio foi adici-onada, gota a gota, uma solução de n-BuLi (1,73 mL, 4,10 mmol, 2,36 M em THF). Após 5 minutos, uma solução de metil cloroformato (0,315 mL, 4,10 mmol 2,50 equiv) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota à reação a -78°C ao longo de 5 minutos. A reação foi agitada por mais 5 minutos a -78°C e então cuidadosamente resfriada bruscamente com 10 mL de água. O pH foi ajustado para 1-2 com ácido clorídrico (6M) e a mistura resultante foi extraída com etil acetato (2x30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 20 mL de salmoura, então secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:20) como elu- ente para produzir 96 mg (25%) do composto titular como um sólido esbranquiçado.
Figure img0447
[00825]Composto 204.6. Metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dietilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 2,4-dietil-5- (metoxicarbonil)benzóico (composto 204.5, 500 mg, 2,12 mmol, 1,00 equiv), cloridra- to de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 470 mg, 2,12 mmol, 1 equiv), EDC- HCl (810 mg, 4,24 mmol, 2,00 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (520 mg, 4,24 mmol, 2 equiv) em N,N-dimetilformamida (15 mL). A reação foi agitada durante a noite a 25°C. Após conclusão da reação, a mistura de reação foi diluída com 30 mL de etil acetato, então lavada com 1x20 mL de NH4Cl (aq.) e 1x20 mL de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com uma mistura solvente de etil acetato e éter de petróleo (1:1) para produzir 500 mg (60%) do composto titular como um sólido amarelo claro.
Figure img0448
[00826]Composto 204.7. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dietilbenzohidrazida. A uma solução do composto 204.6 (500 mg, 1,05 mmol, 1,00 equiv, 85%) em etanol (6 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (3 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 90°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 20 mL de etil acetato, em seguida lavado com 1x5 mL de salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro e concentrado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (20:1) como eluente para produzir 260 mg (55% do composto desejado como um sólido amarelo.
Figure img0449
[00827]Composto 204.8. 4-(1-(5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solu-ção de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dietilbenzohidrazida (composto 204.7, 100 mg, 0,220 mmol, 1,00 equiv, 90%) em uma mistura solvente de água (2 mL) e dioxano (3 mL). Bicarbonato de sódio (62 mg, 0,740 mmol, 3,00 equiv) foi adi-cionado à mistura de reação à temperatura ambiente e esta foi agitada por 5 minutos. BrCN (75 mg, 0,740 mmol, 3,00 equiv) foi então adicionado à reação à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente, então resfriada bruscamente com 30 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil ace-tato. A mistura resultante foi vigorosamente agitada, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 100 mg (89%) do composto titular como um sólido amarelo. O composto foi usado na reação da etapa seguinte sem purificação adicional.
Figure img0450
[00828]Composto 204.9. 4-(1-(5-(5-Etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida. Uma mistura do composto 204.8 (100 mg, 0,200 mmol, 1,00 equiv, 85%) e hidróxido de potássio (132 mg, 2,35 mmol, 10,0 equiv) em etanol (10 mL) foi agitada a 85°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o pH foi ajustado para 7 com ácido acético e a solução resultante foi concentrada in vacuo. O resíduo foi diluído com 50 mL de etil acetato, lavado com 2x20 mL de salmoura, então concentrado in vacuo. O produto bruto foi seco em um forno a vácuo, antes de ser carregado em uma coluna de gel de sílica, e purificado com diclorometano/metanol (20:1) para fornecer 100 mg (85%) do com-posto titular como um sólido amarelo.
Figure img0451
[00829]Composto 204. 4-(1-(5-(5-Etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solu-ção de 4-(1-(5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida (composto 204.9, 100 mg, 0,170 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL). Trieti- lamina (170 mg, 1,68 mmol, 8,00 equiv) foi adicionada à reação à temperatura ambi-ente, seguido por adição gota a gota de uma solução de (CF3CO)2O (160 mg, 0,760 mmol, 4,50 equiv) em diclorometano (0,5 mL) a 0-5°C. A solução resultante foi agi-tada à temperatura ambiente por mais 2 horas. A mistura foi diluída com 60 mL de etil acetato, então lavada com 3x20 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC (SunFire Prep C18, 19*150mm 5um, água com 0,05% TFA e CH3CN (53,0% CH3CN até 65,0% em 8 minutos, até 100,0% em 2 minutos, abaixo de 53,0% em 1 minuto). As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 50 mg (50%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 458 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,63 (d, 2H), 7,45-7,30 (m, 4H), 4,894,80 (m, 1H, sobreposto), 4,36 (q, 2H), 3,60-3,57 (m, 1H), 3,29-3,23 (m, 1H), 3,19- 2,85 (m, 4H), 2,74-2,56 (m, 2H), 2,00-1,82 (m, 1H), 1,77-1,66 (m, 3H), 1,40 (t, 3H),1,30-1,21 (m, 3H), 1,11 (t, 3H).
Figure img0452
[00830]Composto 205. 4-(1-(5-(5-Etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 204). m/z (ES+) 430 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, 2H), 7,52-7,47 (m, 3H), 7,29 (s, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H, sobreposto), 4,424,40 (m, 2H), 3,64-3,61 (m, 1H), 3,02-2,96 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,41 e 2,31 (2 sin- gletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,05-2,02 (m, 1H), 1,77-1,46 (m, 3H), 1,45 (t, 3H).
Figure img0453
[00831]Composto 206. 4-(1-(5-(5-(2-Metoxietoxi)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 204). m/z (ES+) 460 (M+H)+.
Figure img0454
[00832]Composto 207. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-4H- 1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila (composto 204). m/z (ES+) 472 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,58-7,37 (m, 3H), 7,30 (br s, 1H), 5,40 (br s, 1H), ~4,9 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,08-3,96 (m, 3H), 3,96-3,88 (m, 1H), 3,71-3,58 (m, 1H), 3,33-3,22 (m, 1H), 3,00 (t com estrutura fina, J = 9,0 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,42 & 2,32 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,38-2,20 (m, 2H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,93-1,55 (m, 3H).
Figure img0455
[00833]Composto 208. 4-(1-(2,4-Dietil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 204.8, 80,0 mg, 0,150 mmol, 1,00 equiv, 80%) e hidróxido de potássio (104 mg, 1,85 mmol, 10,00 equiv) em metanol (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometa- no/metanol (20:1) como eluente. O produto bruto (50 mg) foi adicionalmente purifi-cado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (40% CH3CN até 64% em 8 minutos, até 100% em 1 minuto, abaixo de 40% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 1,7 mg (3%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 444 (M+H)+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,63 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,45-7,30 (m, 4H), 4,85-4,80 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,65-3,62 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,90-2,84 (m, 4H), 2,72-2,60 (m, 2H), 2,02-2,00 (m, 1H), 1,72-1,65 (m, 3H), 1,30-1,25 (m, 3H), 1,11 (t, 3H).
Figure img0456
[00834]Composto 209.1. Ácido 2,4-dietil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)benzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 198.6, mas usando metil 2,4-dietil-5-iodobenzoato (composto 204.3) em vez do composto 198.2 como o material primário.
Figure img0457
[00835]Composto 209. 4-(1-(2,4-Dietil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 2,4-dietil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzóico (composto 209.1, 300 mg, 0,940 mmol, 1,00 equiv, 95%) em N,N-dimetilformamida (20 mL). Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 243 mg, 1,09 mmol, 1,10 equiv), EDC- HCl (380 mg, 1,98 mmol, 2,00 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (240 mg, 1,96 mmol, 2,09 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então diluída com 100 mL de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 3x15 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato como eluente. O produto bruto (300 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shi- madzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (35% CH3CN até 60% em 8 minutos, até 100% em 1 minuto, abaixo de 35% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 188 mg (42%) do com-posto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 472 (M+H)+.
Figure img0458
[00836]Composto 210. 4-(1-(2,4-Dietil-5-(5-(tetrahidrofuran-3-il)-4H-1,2,4- triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2,4-dietil-5-(5-(2-metoxietil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 209), mas usando tetrahidrofuran-3- carbohidrazida (composto 38.2) em vez de 3-metoxipropanohidrazida (composto 143.1). m/z (ES+) 484,05 (M+H)+.
Figure img0459
[00837]Composto 211.2. Metil 2-etil-5-iodo-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2-etil-4-metilbenzoato (composto 48.1, 12,5 g, 70,1 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (100 mL). NaIO4 (7,51 g, 35,1 mmol, 0,50 equiv) e I2 (21,4 g, 84,3 mmol, 1,20 equiv) foram adicionados em porções a 25°C. Ácido sulfúrico (1,60 g, 16,3 mmol, 0,20 equiv) foi então adicionado à mistura de re-ação gota a gota a 25°C. A solução resultante foi agitada por 12 horas a 110°C em um banho de óleo e depois arrefecida para temperatura ambiente. A reação foi res-friada bruscamente com 150 mL de Na2S2O3 (aq., sat.). A fase aquosa foi extraída com 2x200 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3x300 mL de bicarbonato de sódio (aq.) e 1x150 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. Isto resultou em 20,0 g (94%) de metil 2-etil-5-iodo-4-metilbenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0460
[00838]Composto 211.3. Ácido 2-etil-5-iodo-4-metilbenzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 2-etil-5-iodo-4-metilbenzoato (composto 211.2, 10,0 g, 32,9 mmol, 1,00 equiv) em metanol (40 mL). Uma solução de NaOH (5,26 g, 132 mmol, 4,00 equiv) em água (20 mL) foi adicionada gota a gota. Após agitação por 12 horas a 40°C, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzi-da. O pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogê-nio (aq., 6 M), então extraída com 2x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 9,30 g (97%) de ácido 2-etil-5-iodo-4-metilbenzóico como um sólido branco.
Figure img0461
[00839]Composto 211.4. Ácido 2-etil-5-formil-4-metilbenzóico. A uma solução agitada de ácido 2-etil-5-iodo-4-metilbenzóico (composto 211.3, 5,00 g, 17,2 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (100 mL) a -78°C sob nitrogênio foi adiciona- do, gota a gota, n-BuLi (17 mL, 2M em THF, 2,00 equiv). Após 1 hora a -78°C, DMF (7,00 g, 95,8 mmol, 3,00 equiv) foi adicionada gota a gota a -78°C. A solução resul-tante foi lentamente aquecida para 25°C, então cuidadosamente resfriada brusca-mente com água e depois com a adição de 10 mL de HCl (aq., 6M). A fase aquosa foi extraída com 3x100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (2:1) como eluente para fornecer 450 mg, (14%) de ácido 2-etil-5-formil-4- metilbenzóico como um sólido amarelo.
Figure img0462
[00840]Composto 211.5. 4-(1-(2-Etil-5-formil-4-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 2-etil-5- formil-4-metilbenzóico (composto 211.4, 450 mg, 2,34 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (5 mL). DIEA (907 mg, 7,02 mmol, 3,00 equiv) e HBTU (1,30 g, 3,43 mmol, 1,50 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 25°C. Uma solução de cloridrato de 4-(piperidin-4- il)benzonitrila (composto 1.5, 624 mg, 2,80 mmol, 1,20 equiv) em DIEA (2 mL) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 25°C, en-tão resfriada bruscamente com 20 mL de água. A fase aquosa foi extraída com 3x30 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil aceta- to/éter de petróleo (5:1) como eluente para fornecer 720 mg (85%) do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0463
[00841]Composto 211.6. Ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil- 2-metilbenzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 4-(1-(2-etil-5- formil-4-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 211.5, 720 mg, 2,00 mmol, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (20 mL). Uma solução de KMnO4 (640 mg, 4,05 mmol, 2,00 equiv) em água (20 mL) foi adicionada gota a gota. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 60°C, então arrefecida para temperatura ambiente com um banho de água. Os sólidos foram removidos com filtração. O filtrado foi extraído com 3x30 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 600 mg (80%) de ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzóico como um sólido amarelo claro.
Figure img0464
[00842]Composto 211.7. Metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil- 2-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzóico (composto 211.6, 600 mg, 1,59 mmol, 1,00 equiv) em metanol (30 mL). Então, foi adicionado ácido sulfúrico (500 mg 5,10 mmol, 3,20 equiv) gota a gota. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concen-trada in vacuo. O resíduo foi diluído com 20 mL de H2O. A fase aquosa foi extraída com 3x20 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 500 mg (80%) de metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0465
[00843]Composto 211.8. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2- metilbenzohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-(4- (4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzoato (composto 211.7, 500 mg, 1,28 mmol, 1,00 equiv) em etanol (20 mL). Hidrazina (4 mL) foi adicionada à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 80°C, então concentrada in vacuo. O resíduo foi particionado entre água e etil acetato. A camada aquosa foi extraída com etil acetato (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo para produzir 400 mg (80%) de 5-(4- (4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzohidrazida como um sólido amarelo claro.
Figure img0466
[00844]Composto 211.9. N-(Morfolina-4-carbonotioil)benzamida. A um balão de vidro com 3 gargalos de 50 mL, o qual foi expurgado e mantido com uma atmos-fera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de morfolina (1,00 g, 11,5 mmol, 1,00 equiv) em acetona (10 mL). TEA (1,74 g, 17,2 mmol, 1,50 equiv) foi adi-cionada à reação e a solução resultante foi agitada por 30 minutos a 25°C. Benzoil isotiocianato (1,87 g, 11,5 mmol, 2,00 equiv) foi adicionado à reação gota a gota a 0°C. A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 0°C, então resfriada brusca-mente com 20 mL de água. A mistura foi extraída com 2x30 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil ace tato/éter de petróleo (1:10-1:3) como eluente para fornecer 2,30 g (80%) de N- (moríolina-4-carbonotioil)benzamida como um sólido amarelo.
Figure img0467
[00845]Composto 211.10. Morfolina-4-carbotioamida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de N-(morfolina-4-carbonotioil)benzamida (composto 211.9, 3,00 g, 12,0 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL). Uma solução de hidróxido de sódio (1,44 g, 36,0 mmol, 3,00 equiv) em água (20 mL) foi adicionada à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 60°C. Após arrefecimento para tem-peratura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com 2x20 mL de etil acetato/éter de petróleo (1:1). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 430 mg (25%) de morfolina-4-carbotioamida como um sólido amarelo.
Figure img0468
[00846]Composto 211.11. 4-(Metilsulfanil)carboximidoilmorfolina. Uma solução de morfolina-4-carbotioamida (composto 211.10, 430 mg, 2,94 mmol, 1,00 equiv) e iodometano (1,25 g, 8,81 mmol, 3,00 equiv) em tetrahidrofurano (10 mL) foi agitada por 4 horas a 25°C, então concentrada in vacuo. Isto resultou em 471 mg (100% de 4-(metilsulfanil)carboximidoilmorfolina como um sólido amarelo.
Figure img0469
[00847]Composto 211. 4-(1-(2-Etil-4-metil-5-(5-morfolino-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um tubo selado de 20 mL foi adicionada uma solução de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-4-etil-2-metilbenzohidrazida (composto 211.8, 225 mg, 0,580 mmol, 1,00 equiv) em piridina (10 mL). 4- (Metilsulfanil)carboximidoilmorfolina (composto 211.11, 200 mg, 1,25 mmol, 1,00 equiv) foi adicionada à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 3 dias a 100°C atrás de um escudo contra explosão. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com clorofórmio/metanol (30:1) como elu- ente. O produto bruto (~100 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH3H2O e CH3CN (32% CH3CN até 55% em 8 minutos, até 100% em 2 minutos, abaixo de 32% em 1 minuto); Detector, Wa-ters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e lio- filizadas para produzir 67,7 mg (24%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 485 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, 2H), 7,49-7,31 (m, 4H), 4,90-4,80 (m, 1H), 3,83-3,81 (m, 4H), 3,79-3,65 (m, 1H), 3,60-3,41 (m, 4H), 3,40-3,31 (m, 1H), 3,08-2,97 (m, 2H), 2,76-2,71 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,02-1,98 (m, 1H), 1,85-1,80 (m, 3H), 1,33-1,30 (m, 3H).
Figure img0470
[00848]Composto 212. 4-(1-(5-(5-((2-Metoxietil)(metil)amino)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi prepa-rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(2-etil-4-metil-5-(5-morfolino-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 211). m/z (ES+) 473 (M+H)+.
Figure img0471
[00849]Composto 213. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-morfolino-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção de 4-(1-(2-etil-4-metil-5-(5-morfolino-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 211). m/z (ES+) 471 (M+H)+.
Figure img0472
[00850]Composto 214. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(pirrolidin-1-il)-4H-1,2,4-triazol- 3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando mani-pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa-ração de 4-(1-(2-etil-4-metil-5-(5-morfolino-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 211). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0473
[00851]Composto 215.3. Ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzóico. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzoato (com-posto 181.4, 10,3 g, 30,0 mmol, 1,00 equiv) em metanol (100 mL). Uma solução de hidróxido de sódio (3,60 g, 3,00 equiv) em água (10 mL) foi adicionada gota a gota à mistura de reação agitada. A mistura resultante foi agitada por 2 horas a 60°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, os voláteis foram removidos sob pressão reduzida. O pH da mistura aquosa remanescente foi ajustado para ~4 usando HCl (aq., 1M). O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para produzir 9,00 g (91%) de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzóico como um sólido branco.
Figure img0474
[00852]Composto 215.4. Ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-(metoxicarbonil)benzóico. A uma solução de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-iodobenzóico (composto 215.3, 3,30 g, 10,0 mmol, 1,00 equiv) em THF (40 mL) foi adicionado n-BuLi (2,5 M, 9,50 mL, 2,38 equiv) gota a gota a -78°C sob atmosfera de nitrogênio. A solução resultante foi agi-tada por mais 20 minutos à mesma temperatura, seguido pela adição de uma solu-ção de dimetil carbonato (2,70 g, 30,0 mmol, 3,00 equiv) em tetrahidrofurano (2 mL) gota a gota. A temperatura de reação foi lentamente aumentada para 25°C e esta foi agitada por mais 1 hora, então lentamente resfriada bruscamente com 50 mL de água. O pH foi ajustado para ~4 com HCl (aq., 1M) e a mistura resultante foi extraída com 100 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:3) como eluente para for-necer 1,80 g (69% do produto desejado como um sólido branco.
Figure img0475
[00853]Composto 215.5. Metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutil-4-etilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 4- ciclobutil-2-etil-5-(metoxicarbonil)benzóico (composto 215.4, 1,15 g, 4,38 mmol, 1,00 equiv), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 1,07 g, 4,80 mmol, 1,10 equiv), HBTU (2,50 g, 6,59 mmol, 1,50 equiv) e DIEA (1,07 g, 8,28 mmol, 3,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL). A solução resultante foi agitada por 1 hora a 25°C. A reação foi então resfriada bruscamente pela adição de 20 mL de água. A mistura resultante foi extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil ace- tato/éter de petróleo (1:3) para produzir 1,80 g (95%) de metil 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzoato como um sólido amarelo.
Figure img0476
[00854]Composto 215.6. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- 4-etilbenzohidrazida. A uma solução de metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzoato (composto 215.5, 2,15 g, 4,99 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (80%, 15 mL) periodicamente. A reação foi agitada a 80°C durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com diclorometano (2x100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica com diclorometano/metanol (100:1) para fornecer 1,13 g (53%) do produto desejado como um sólido rosado.
Figure img0477
[00855]Composto 215.7. 4-(1-(5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina- 1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzohidrazida (composto 215.6, 600 mg, 1,39 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL) foram adicionados 10 mL de uma solução aquo-sa de bicarbonato de sódio (350 mg, 4,17 mmol, 1,00 equiv). Brometo de cianogênio (220 mg, 2,08 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado à mistura de reação gota a gota. A mistura de reação foi agitada a 25°C por 2 horas, então resfriada bruscamente com 20 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com DCM. A mistura resultante foi vigorosa-mente agitada, então filtrada através de ce1ite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x50 mL de DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 600 mg (95%) de 4-(1-(5-(5-amino-1,3,4- oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila como um sólido es-branquiçado.
Figure img0478
[00856]Composto 215.8. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida. A um tubo selado de 10 mL, o qual foi expurga-do e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 215.7, 228 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv) em etanol (5 mL). Isto foi seguido pela adição de hidróxido de potássio (280 mg, 4,99 mmol, 10,0 equiv) em porções. A solução resultante foi agitada por 5 horas a 80°C atrás de um escudo contra explosão. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi então resfriada bruscamente pela adição de 15 mL de água e extraída com 2x20 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 200 mg (80%) de 4-(1-(4- ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida como um sólido amarelo.
Figure img0479
[00857]Composto 215. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução do composto 215.8 (251 mg, 0,500 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (5 mL). Isto foi seguido pela adição de (CF3CO)2O (158 mg, 1,50 equiv) gota a gota com agitação. Trietilamina (101 mg, 1,00 mmol, 2,00 equiv) foi adicionada gota a gota com agitação. A mistura resultante foi agitada a 25°C por 1 hora, então concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com diclorometano/metanol (20:1) como eluente. O produto bruto (120 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Colu-na, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (54,0% CH3CN até 64,0% em 6 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 54,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 60 mg (25%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 484 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,64 (d, 2H), 7,45-7,21 (m, 4H), 4,37 (q, 2H), 4,02-3,96 (m, 1H), 3,60-3,53 (m, 1H), 3,293,19 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H), 2,76-2,61 (m, 2H), 2,15-2,12 (m, 2H), 2,07-1,92 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 4H), 1,35 (t, 3H), 1,29-1,20 (m, 3H).
Figure img0480
[00858]Composto 216. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 215). m/z (ES+) 470 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,64 (d, 2H), 7,45-7,38 (m, 3H), 7,32 e 7,21 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 4,0 (s, 3H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,63-3,56 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 2H), 2,98 (app t, 2H), 2,76-2,61 (m, 2H), 2,17-1,89 (m, 6H), 1,80-1,64 (m, 4H), 1,32-1,20 (m, 3H).
Figure img0481
[00859]Composto 217.1. Metil 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclobutil-2-etil-5-(metoxicarbonil)benzóico (composto 215.4, 70,0 mg, 0,270 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 mL). HBTU (210 mg, 0,550 mmol, 2,07 equiv) e DIEA (150 mg, 1,16 mmol, 4,35 equiv) foram adicionados à mistura de reação a 0°C e esta foi agitada por 30 minutos. Isto foi seguido pela adição de cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto sal HCl 11.2, 80,0 mg, 0,330 mmol, 1,20 equiv). A solução resultante foi agitada por 15 horas a 25°C, então resfriada bruscamente com 20 mL de água gelada. A mistura foi extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil aceta- to/éter de petróleo (1:100-1:5) como eluente para produzir 100 mg (84%) de metil 5- (4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzoato como um sólido branco.
Figure img0482
[00860]Composto 217.2. 5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzoato (composto 217.1, 1,10 g, 2,45 mmol, 1,00 equiv) em etanol (40 mL). Hidrato de hi- drazina (20 mL) foi adicionado à mistura de reação e a reação foi agitada a 80°C por 15 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada in vácuo e depois diluída com 50 mL de H2O. A mistura resultante foi extraída com 3x50 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:1-1:0) como eluente para produzir 900 mg (82%) de 5-(4- (4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-etilbenzohidrazida como um sólido branco.
Figure img0483
[00861]Composto 217.3. 4-(1-(5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2- etilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4- etilbenzohidrazida (composto 217.2, 450 mg, 1,00 mmol, 1,00 equiv) em 1,4-dioxano (10 mL). Uma solução de bicarbonato de sódio (252 mg, 3,00 mmol, 2,99 equiv) em água (10 mL) e BrCN (128 mg, 1,21 mmol, 1,20 equiv) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 3 horas à temperatura ambiente, en-tão resfriada bruscamente com 30 mL de FeSO4 (aq., sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi vigorosamente agitada, então filtrada através de celite e la-vada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 400 mg (84%) de 4-(1-(5-(5-amino-1,3,4- oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-etilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila como um sólido marrom claro.
Figure img0484
[00862]Composto 217. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro, o qual foi expurga-do e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1- (5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2-etilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4- il)benzonitrila (composto 217.3, 200 mg, 0,420 mmol, 1,00 equiv) em metanol (20 mL). Hidróxido de potássio (237 mg, 4,22 mmol, 10,0 equiv) foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 70°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 30 mL de H2O, então extraído com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shi- madzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (49,0% CH3CN até 63,0% em 8 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 49,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações con-tendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 20 mg (10%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 488 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,72 (d, 2H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,39-7,25 (m, 2H), 4,85- 4,78 (m, 1H), 4,00-3,93 (m, 4H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 1H), 2,80-2,65 (m, 2H), 2,26-1,84 (m, 10H), 1,45-1,27 (m, 3H).
Figure img0485
[00863]Composto 218. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan-do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila (composto 215), e usando o composto sal HCl 11.2 em vez do com-posto 1.5. m/z (ES+) 502 (M+H)+, 543 [M+CH3CN+H]+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,73 (d, 2H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,39-7,26 (m, 2H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,35 (q, 2H), 4,10-3,95 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 2H), 3,30-3,27 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 2H), 2,22-1,86 (m, 10H), 1,41 (t, 3H), 1,35-1,20 (m, 3H).
Figure img0486
[00864]Composto 219.1. Metil 2-bromo-4-metilbenzoato. A uma solução de ácido 2-bromo-4-metilbenzóico (10 g) em MeOH (50 mL) foi adicionado, gota a gota, ácido sulfúrico concentrado (10 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida a 70°C por 2 ho-ras. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi despejado em água gelada (100 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 (aq., sat. Observação: evolução de gás) e salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para produzir o produto como um óleo límpido: Rendimento: 10,5 g, 99%. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,73 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,197,11 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Figure img0487
[00865]Composto 219.2. Metil 2-ciclobutil-4-metilbenzoato. Brometo de ci- clobutilzinco (II) (50 mL, 0,5 M em THF, 25,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de metil 2-bromo-4-metilbenzoato (219.1, 5,0 g, 21,8 mmol) e PdCl2(dppf)CH2Cl2 (1,78 g, 2,20 mmol). A mistura foi desgaseificada e o frasco foi preenchido com argônio através de um balão. Depois que a mistura foi aquecida a 65°C sob argônio por 24 horas, esta foi arrefecida para 0°C e resfriada bruscamente com água (10 mL). A mistura foi diluída com EtOAc (200 mL), lavada com água e, em seguida, com sal-moura. A camada de EtOAc foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1). Rendimento: 3,6 g, 81%. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,68 (d, 1H), 7,23-7,17 (s, 1H), 7,03 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,16-1,96 (m, 3H), 1,80 (m, 1H).
Figure img0488
[00866]Composto 219.3. Metil 2-ciclobutil-5-iodo-4-metilbenzoato. N- iodossuccinimida (5,25 g, 23,3 mmol) foi adicionada em porções a uma solução de metil 2-ciclobutil-4-metilbenzoato (219.2, 4,77 g, 23,3 mmol) em ácido sulfúrico con-centrado (100 mL) a 0°C. A mistura se tornou muito espessa, então esta foi agitada a 0°C por 30 minutos e à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi arrefecida para 0°C novamente e MeOH (100 mL) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60°C por 2 horas. O metanol foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi despejado em água gelada (200 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgâ-nicas combinadas foram lavadas com salmoura, em seguida com 1N NaHCO3 aq., secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1). Rendimento: 5,0 g, óleo límpido, 65%. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,19 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 4,17-4,04 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 2,48-2,44 (s, 3H), 2,40-2,28 (m, 2H), 2,13-1,92 (m, 3H), 1,85-1,75 (m, 1H).
Figure img0489
[00867]Composto 219.4. Metil 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzoato. Uma mis-tura de metil 2-ciclobutil-5-iodo-4-metilbenzoato (219.3, 3,0 g, 9,1 mmol), Zn(CN)2 (2,3 g, 19,6 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,55 g, 0,47 mmol) em DMF (50 mL) foi desgaseifi- cada e o frasco foi preenchido com argônio através de um balão. A mistura foi aquecida a 100°C sob argônio durante a noite. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com FeSO4 aq. saturado (20 mL) e diluída com EtOAc (200 mL). A mistura foi vigorosamente agitada, então filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4, água e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 30:1 a 20:1). Ren-dimento: 2,0 g, 96%. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 8,03 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 4,26-4,13 (m, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,46-2,32 (m, 2H), 2,16-1,98 (m, 3H), 1,90-1,78 (m, 1H).
Figure img0490
[00868]Composto 219.5. 5-Ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzohidrazida. A uma solução de metil 5-ciano-2-ciclobutil-4-metilbenzoato (219.4, 2,0 g, 8,73 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionada hidrazina anidra (2 mL, excesso) à temperatura ambi-ente. A mistura foi aquecida a 90°C durante a noite. Após arrefecimento para tempe-ratura ambiente, a mistura foi particionada entre água (60 mL) e EtOAc (200 mL). A camada de EtOAc foi lavada com água (x2) e salmoura, seca com Na2SO4 e con-centrada para produzir o produto como um sólido branco. Rendimento: 1,9 g, 95%. m/z (ES+) 230 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,52 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,91 (br, 1H), 4,08 (br, 2H), 3,89 (m, 1H), 2,61-2,52 (m, 3H), 2,42-2,28 (m, 2H), 2,18-1,98 (m, 3H), 1,91-1,78 (m, 1H).
Figure img0491
[00869]Composto 219.6. 5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2- metilbenzonitrila. O composto titular (0,55 g, sólido branco, 100%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 217.3, e usando o composto 219.5 (0,50 g) em vez do composto 217.2. m/z (ES+) 255 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,93 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 5,10 (br,2H), 4,38 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,48-2,34 (m, 2H), 2,17-1,98 (m, 3H), 1,91-1,79 (m, 1H).
Figure img0492
[00870]Composto 219.7. 4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzonitrila. A uma solução de 5-(5-amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclobutil-2- metilbenzonitrila (219.6 g, 0,5 g, 2,0 mmol) em EtOH (40 mL) foi adicionado KOH (1,11 g, 20,0 mmol). A mistura foi aquecida a 85°C durante a noite. Após arrefeci-mento para temperatura ambiente, a mistura foi neutralizada para pH 7 com 1N HCl a 0°C e então extraída com EtOAc (x2). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna (gel de sílica) (hexanos:EtOAc 1:1 a EtOAc). Rendimento: 0,2 g, sólido bran-co, 34%. m/z (ES+) 283 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 7,84 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,48 (t, 2H), 4,19-4,10 (m, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,30-2,19 (m, 2H), 2,111,95 (m, 3H), 1,85-1,76 (m, 1H), 1,45 (t, 3H).
Figure img0493
[00871]Composto 219.8. 4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzamida. A uma solução de 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzonitrila (219.7, 0,15 g, 0,53 mmol) em EtOH (10 mL) foi adicionado NH4OH (0,18 mL, 2,66 mmol, 14,8 N em H2O), seguido por H2O2 (1,8 mL, 26,6 mmol, 50% em H2O). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi arrefecida para 0°C e cuidadosamente resfriada bruscamente com uma solução de 1N Na2S2O3 (26 mL). A mistura foi extraída com EtOAc (2x) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi puri-ficado com Prep-TLC (5% MeOH em CH2Cl2). Rendimento: 0,1 g, sólido branco, 62,5%. m/z (ES-) 299 (M-H)-.
Figure img0494
[00872]Composto 219.9. Ácido 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzóico. A uma solução de 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzamida (219.8, 0,1 g, 0,33 mmol) em TFA (5 mL) foi adicionado NaNO2 (0,046 g, 0,66 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora e em seguida à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentra-das para produzir um óleo límpido. Rendimento: 0,1 g, 100%. m/z (ES-) 300 (M-H)-.
Figure img0495
[00873]Composto 219. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 219.9, 40 mg, 0,13 mmol), DIEA (0,07 mL, 0,39 mmol), HOBT (34 mg, 0,19 mmol, com 20% de água), EDCI (38 mg, 0,19 mmol) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 36 mg, 0,16 mmol) em N,N- dimetilformamida (3 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com 50 mL de etil acetato e lavada com 2x20 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado sobre uma placa de Prep-TLC de gel de sílica e desenvolvido usando etil acetato/hexanos (1:1) para produzir 0,1 g (68%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 470 (M+H)+.
Figure img0496
[00874]Composto 220. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 219), usando o composto sal HCl 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 488 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11,10 (br s, 1H), 7,72-7,63 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 & 7,33 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,86 (br d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,17-4,03 (m, 1H), 3,61-3,38 (m, 2H), 3,29-3,14 (m, 1H), 2,46-1,70 (m, 13H), 1,45 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure img0497
[00875] Composto 221. (4-Ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilfenil)(4-fluoro-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3- il)- 2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 219). m/z (ES+) 531 (M+H)+.
Figure img0498
[00876]Composto 222.1. 4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 4-ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzonitrila (composto 219.7), com exceção de MeOH sendo usado como o solvente em vez de EtOH. m/z (ES+) 269 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 10,96 (br, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 4,11 (s, 3H), 4,15-4,05 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,31-2,16 (m, 2H), 2,14-1,89 (m, 3H), 1,87-1,71 (m, 1H).
Figure img0499
[00877]Composto 222.2. 4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzamida. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-ciclobutil- 5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzamida (composto 219.8), mas usando o composto 222.1 em vez do composto 219.7. m/z (ES+) 287 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4): δ 7,50 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,95-4,05 (m, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,23-2,11 (m, 2H), 2,11-1,88 (m, 3H), 1,83-1,71 (m, 1H).
Figure img0500
[00878]Composto 222.3. Ácido 4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 2-metilbenzóico. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de ácido 4- ciclobutil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 219.9), mas usando o composto 222.2 em vez do composto 219.8. m/z (ES+) 287 (M+H)+.
Figure img0501
[00879]Composto 222. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-metoxi- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 222.3, 60 mg, 0,21 mmol), DIEA (0,11 mL, 0,63 mmol), HOBT (53 mg, 0,32 mmol, com 20% de água), EDCI (60 mg, 0,32 mmol) e cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 47 mg, 0,21 mmol) em N,N-dimetilformamida (3 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura de reação foi então diluída com 50 mL de etil acetato e lavada com 2x20 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi aplicado sobre uma placa de Prep-TLC de gel de sílica e desenvolvido usando etil acetato/hexanos (1:1) para produzir 21,0 mg (22%) do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 456 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d): δ 11,54-10,86 (br s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,38-7,20 (m, 4H), 5,04-4,92 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,62 (d, 1H), 3,15-3,03 (m, 1H), 2,93-2,76 (m, 2H), 2,38 e 2,30 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,34-2,22 (m, 1H), 2,20-2,06 (m, 2H), 2,05-1,84 (m, 3H), 1,61-1,45 (m, 1H).
Figure img0502
[00880]Composto 223. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 222), mas usando o composto sal HCl 11.2 em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 474 (M+H)+.
Figure img0503
[00881]Composto 224. (4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilfenil)(4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi pre- parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (222). m/z (ES+) 499 (M+H)+.
Figure img0504
[00882]Composto 225. (4-Ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- metilfenil)(4-fluoro-4-(4-(trifluorometil)fenil)piperidin-1-il)metanona. O composto titular foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3- il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 222). m/z (ES+) 517 (M+H)+.
Figure img0505
[00883]Composto 226.3. Metil 4-ciclopropil-2-etilbenzoato. A uma mistura agitada de ZnBr2 (37,0 g, 164 mmol, 3,99 equiv) em tetrahidrofurano (150 mL) sob nitrogênio foi adicionado bromo(ciclopropil)magnésio (3,28 M em THF, 50 mL, 4,00 equiv) gota a gota a 0°C. Após agitação por 15 minutos a 0°C, a temperatura foi bai-xada para -30°C, seguido pela adição gota a gota de uma solução de Pd(dppf)Cl2 (2,00 g, 2,73 mmol, 0,07 equiv) em tetrahidrofurano (50 mL) e uma solução de metil 4-bromo-2-etilbenzoato (composto 181.2, 10,0 g, 41,1 mmol, 1,00 equiv) em tetrahi- drofurano (50 mL). A solução resultante foi lentamente aquecida para 25°C e agitada por 15 horas, então cuidadosamente resfriada bruscamente por lenta adição de 100 mL de NH4Cl (aq., sat.). A mistura foi extraída com 2x100 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e con-centradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:30) como eluente para produzir 7,50 g (89%) de metil 4-ciclopropil-2-etilbenzoato como um óleo amarelo claro.
Figure img0506
[00884]Composto 226.4. Metil 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 4-ciclopropil-2-etilbenzoato (composto 226.3, 5.00 g, 24,5 mmol, 1,00 equiv) em AcOH (40 mL). I2 (6,80 g, 26,8 mmol, 1,10 equiv), NaIO4 (2,60 g, 12,2 mmol, 0,50 equiv) e ácido sulfúrico (400 mg, 4,08 mmol, 0,15 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 2 horas a 50°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com Na2S2O3 (aq., sat.). A mistura foi extraída com 2x100 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com éter de petróleo/etil acetato (20:1) como eluente para fornecer 4,00 g (49%) de metil 4- ciclopropil-2-etil-5-iodobenzoato como um óleo amarelo.
Figure img0507
[00885]Composto 226.5. Ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzóico. A uma so-lução de metil 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzoato (composto 226.4, 2,50 g, 7,57 mmol, 1,00 equiv) em metanol (40 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (3,10 g, 77,5 mmol, 10,0 equiv, em 10 mL de água). A mistura resultante foi agitada por 15 horas a 60°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 1M). Os sólidos foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para produzir 2,20 g (92%) de ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzóico como um só- lido branco.
Figure img0508
[00886]Composto 226.6. Ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-(metoxicarbonil)benzóico. A uma solução de ácido 4-ciclopropil-2-etil-5-iodobenzóico (composto 226.5, 500 mg, 1,58 mmol, 1,00 equiv) em THF/Et2O (10/10 mL) sob ni-trogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, n-butil lítio (2,5 M , 1,88 mL, 3,00 equiv) por 3 minutos. Após agitação por 10 minutos a -78°C, metil cloroformato (230 mg, 2,43 mmol, 1,50 equiv) foi adicionado gota a gota a -78°C. A solução resultante foi agitada por 40 minutos a -78°C, então lentamente aquecida para -35°C. A reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com 2 mL de água. O pH foi ajustado para ~4-5 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). A mistura resultante foi extraída com 3x20 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir 400 mg do composto titular como um sólido amarelo.
Figure img0509
[00887]Composto 226.7. Metil 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-ciclopropil-4-etilbenzoato. A uma solução de ácido 4-ciclopropil-2-etil-5- (metoxicarbonil)benzóico (composto 226.6, 150 mg, 0,600 mmol, 1,00 equiv) em N,N- dimetilformamida (15 mL) foram adicionados cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4- il)benzonitrila (composto 11.2, 150 mg, 0,620 mmol, 1,00 equiv), DIPEA (450 mg, 3,49 mmol, 6,00 equiv) e HBTU (300 mg, 0,790 mmol, 1,30 equiv). A solução resultante foi agitada por 4 horas a 20°C, então resfriada bruscamente pela adição de 20 mL de salmoura. A mistura resultante foi extraída com 4x30 mL de etil acetato. As camadas orgâ- nicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado por coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:3) como eluente. Isto resultou em 0,200 g (76%) de metil 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4-etilbenzoato como um sólido amarelo claro.
Figure img0510
[00888]Composto 226.8. 5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1 -carbonil)-2- ciclopropil-4-etilbenzohidrazida. A uma solução de metil 5-(4-(4-cianofenil)-4- fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4-etilbenzoato (composto 226.7, 200 mg, 0,460 mmol, 1,00 equiv) em etanol (15 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (80%, 5 mL). A solução resultante foi agitada a 80°C por 15 horas. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a reação foi resfriada bruscamente com 50 mL de água, então extraída com 3x50 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo para produzir 150 mg (75%) de 5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4- etilbenzohidrazida como um óleo incolor.
Figure img0511
[00889]Composto 226.9. 4-(1-(5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclopropil- 2- etilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (50 mg, sólido branco, 95%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 217.3, e usando o composto 226.8 (50 mg) em vez do composto 217.2.
Figure img0512
[00890]Composto 226. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol- 3-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (50 mg, sólido bran-co, 95%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a prepa-ração do composto 219.7, e usando o composto 226.9 (300 mg) em vez do composto 219.6. O produto bruto (~30 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (46,0% CH3CN até 57,0% em 8 minutos, até 100,0% em 1 minuto, abaixo de 46,0% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofiliza- das para produzir 15 mg do composto titular como um sólido branco. m/z (ES+) 474 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,73 (d, 2H), 7,65-7,57 (m, 2H), 7,467,32 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,85-4,73 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,48-3,32 (m, 2H), 3,283,21 (m, 1H), 2,71-2,62 (m, 2H), 2,28-2,14 (m , 2H), 2,10-1,80 (m, 3H), 1,28-1,20 (m, 3H), 0,97-0,94 (m, 2H), 0,75-0,50 (m, 2H).
Figure img0513
[00891]Composto 227. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usan-do manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclopropil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)benzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 226). m/z (ES+) 488 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,80-7,78 (m, 2H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,51 (m, 1H), 7,07 (s, 1H), 4,89-4,82 (m, 1H), 4,40 (app t, 2H), 3,57-3,52 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 1H), 2,80-2,50 (m, 2H), 2,40-2,10 (m, 4H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,45 (t, 3H), 1,32-1,22 (m, 3H), 1,010,99 (m, 2H), 0,73-0,73 (m, 2H).
Figure img0514
[00892]Composto 228.1. Metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclopropil-4-etilbenzoato. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclopropil-2- etil-5-(metoxicarbonil)benzóico (composto 226.6, 500 mg, 2,01 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (20 mL). HBTU (1,53 g, 4,03 mmol, 2,00 equiv) e DIEA (780 mg, 6,04 mmol, 3,00 equiv) foram adicionados à solução de reação e esta foi agitada por 5 minutos a 25°C. Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 410 mg, 2,20 mmol, 1,10 equiv) foi adicionado à mistura mencionada acima. Após agitação por 15 horas a 25°C, a reação foi resfriada bruscamente pela adição de água. A mistura foi extraída com 100 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 4x40 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (4:1) como eluente para fornecer 0,830 g (99%) de metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4-etilbenzoato como um óleo incolor.
Figure img0515
[00893]Composto 228.2. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4-etilbenzohidrazida. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4-etilbenzoato (composto 228.1, 830 mg, 1,99 mmol, 1,00 equiv) em etanol (15 mL). Hidrazina (5 mL, 100 equiv) foi adicionada à reação. A solução resultante foi agitada por 15 horas a 100°C, então concentrada in vacuo. O resíduo foi extraído com 100 mL de dicloro- metano e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 1x30 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. Isto resultou em 0,800 g (96%) de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclopropil-4-etilbenzohidrazida como um sólido branco.
Figure img0516
[00894]Composto 228.3. 4-(1-(5-(5-Amino-1,3,4-oxadiazol-2-il)-4-ciclopropil- 2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular (750 mg, sólido marrom claro, 94%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a pre-paração do composto 217.3, e usando o composto 228.2 (750 mg) em vez do com-posto 217.2.
Figure img0517
[00895]Composto 228.4. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida. O composto titular (80 mg, sólido amarelo, 36%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 219.7, e usando o composto 228.3 (200 mg) em vez do composto 219.6.
Figure img0518
[00896]Composto 228. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2- etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(4- ciclopropil-5-(5-etoxi-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzamida (composto 228.4, 80,0 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (10 mL). Ani- drido trifluoroacético (34,0 mg, 0,160 mmol, 1,00 equiv) e trietilamina (33,0 mg, 0,330 mmol, 2,00 equiv) foram adicionados gota a gota à mistura agitada. A solução resul-tante foi agitada por 2 horas a 25°C, então lavada com 1x10 mL de salmoura. A ca-mada aquosa foi extraída com 2x20 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O produto bruto (30 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#- Pre-HPLC-001 (Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase mó-vel, água com 0,05% TFA e CH3CN (42% CH3CN até 57% em 8 minutos, até 100% em 1,5 minutos, abaixo de 42% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 15 mg (20%) do composto titular como um sólido esbranquiçado. m/z (ES+) 470 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,64 (d, 2H), 7,46-7,28 (m, 3H), 7,027,01 (m, 1H), 4,89-4,80 (m, 1H), 4.40-4,33 (m, 2H), 3,58-3,56 (m, 1H), 3,27-3,25 (m, 1H), 3,04-2,90 (m, 2H), 2,73-2,58 (m, 2H), 2,31-2,29 (m, 1H), 1,94-1,96 (m, 1H), 1,82-1,78 (m, 3H), 1,45 (t, 3H), 1,32-1,12 (m, 3H), 0,98-0,88 (m, 2H), 0,71-0,68 (m, 2H).
Figure img0519
[00897]Composto 229. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-metoxi-4H-1,2,4-triazol- 3-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto titular foi preparado usando mani- pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa- ração do composto 228. m/z (ES+) 456 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,64 (d, 2H), 7,43-7,27 (m, 3H), 7,03-7,02 (m, 1H), 4,0 (s, 3H), 3,59-3,55 (m, 1H), 3,28-3,27 (m, 1H), 3,04-2,98 (m, 2H), 2,97-2,56 (m, 2H), 2,53-2,29 (m, 1H), 2,0-1,98 (m, 1H), 1,76-1,42 (m, 3H), 1,30-1,16 (m, 3H), 0,99-0,94 (m, 2H), 0,70-0,64 (m, 2H).
Figure img0520
[00898]Composto 230.1. Ácido 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzóico. A uma solução de metil 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzoato (composto 152.3, 35,0 g, 106 mmol, 1,00 equiv) em metanol (200 mL) a 0-5°C foi adicionado, gota a gota, hidróxido de sódio aquoso (12,7 g, 318 mmol, 3,00 equiv em 100 mL de água). A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 60°C. Após arrefecimento para temperatura am-biente, o solvente orgânico foi então removido sob pressão reduzida. O pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para ~4 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 2M). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para produzir 31,0 g (93%) do composto titular como um sólido branco.
Figure img0521
[00899]Composto 230.2. Ácido 4-ciclobutil-5-(metoxicarbonil)-2- metilbenzóico. A uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzóico (composto 230.1, 3,00 g, 9,49 mmol, 1,00 equiv) em THF (40 mL) sob nitrogênio a -78°C foi adicionado, gota a gota, n-BuLi (9,5 mL, 2,50 equiv, 2,5 M em THF). Após 10 minutos, uma solução de dimetil carbonato (2,56 g, 28,4 mmol, 3,00 equiv) em THF (10 mL) foi adicionada gota a gota a -78°C. A solução resultante foi agitada por 1 hora a -78°C, então cuidadosamente resfriada bruscamente por lenta adição de 50 mL de água. O pH foi ajustado para ~4 com cloreto de hidrogênio (aq., 1M). A mistura resultante foi extraída com 2x80 mL de etil acetato, as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:10-1:2) como eluente para fornecer 1,30 g (55%) de ácido 4-ciclobutil-5- (metoxicarbonil)-2-metilbenzóico como um sólido branco.
Figure img0522
[00900]Composto 230.3. Metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutil-4-metilbenzoato. A um balão de vidro foi adicionada uma solução de ácido 4- ciclobutil-5-(metoxicarbonil)-2-metilbenzóico (composto 230.2, 2,10 g, 8,46 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL). Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 1,88 g, 8,44 mmol, 1,00 equiv), EDC-HCl (3,22 g, 16,8 mmol, 2,00 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (3,10 g, 25,4 mmol, 3,00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 25°C, então diluída com 100 mL de etil acetato. A mistura foi lavada com 2x30 mL de NH4Cl (aq., sat.) e 2x30 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (0:11:3) como eluente para produzir 3,20 g (91%) de metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzoato como um sólido branco.
Figure img0523
[00901]Composto 230.4. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- 4-metilbenzohidrazida. O composto titular (660 mg, sólido branco, 66%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 219.5, e usando o composto 230.3 (1,00 g) em vez do composto 219.4.
Figure img0524
[00902]Composto 230. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-1,3,4-oxadiazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um balão de vidro foi adicionada uma solu-ção de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzohidrazida (composto 230.4, 150 mg, 0,360 mmol, 1,00 equiv) em dioxano (5 mL). MeSO3H (7 mg, 0,07 mmol, 0,20 equiv) e 1,1,1-trietoxipropano (190 mg, 1,08 mmol, 3,00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 20 minutos a 110°C, então arrefecida para temperatura ambiente e diluída com 50 mL de etil ace-tato. A camada orgânica foi lavada com 2x20 mL de água, seca sobre sulfato de só-dio anidro e concentrada in vacuo. O produto bruto (200 mg) foi purificado por Prep- HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(Shimadzu)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (64,0% CH3CN até 76,0% em 6 minutos, até 100,0% em 4 minutos, abaixo de 64% em 1 minuto); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para produzir 129 mg (79%) do composto titular co-mo um sólido branco. m/z (ES+) 455 (M+H)+. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD, ppm): δ 7,73-7,67 (m, 3H), 7,52-7,48 (m, 3H), 5-4,94 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 1H), 3,60-3,58 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 1H), 3,05-2,97 (m, 4H), 2,49 e 2,30 (2 singletos, rotâmeros de amida, CH3, 3H), 2,39-2,34 (m, 2H), 2,19-1,91 (m, 4H), 1,88-1,66 (m, 4H), 1,49-1,42 (t, 3H).
Figure img0525
[00903]Composto 231.1. Metil 4-etenil-2-metilbenzoato. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio, foi adicionada uma solução de metil 4-bromo-2-metilbenzoato (composto 152.1, 14,0 g, 61,1 mmol, 1,00 equiv) em N,N-dimetilformamida (150 mL). Tributil(etenil)estanano (29,3 g, 92,4 mmol, 2,00 equiv) e Pd(PPh3)4 (7,10 g, 6,14 mmol, 0,10 equiv) foram adicionados à reação. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100°C em um banho de óleo. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 400 mL de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2x400 mL de NH4Cl (aq.) e 2x400 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e então concentrada in vacuo. O produto bruto foi purificado por CombiFlash com as seguintes condições (IntelFlash-1): fase móvel, éter de petróleo/etil acetato = 1:0 aumentando para éter de petróleo/etil acetato = 100:1 em 20 minutos; Detector, UV 254 nm. Isto resultou em 6,81 g (63%) de metil 4- etenil-2-metilbenzoato como um óleo incolor.
Figure img0526
[00904]Composto 231.2. Metil 2-metil-4-(3-oxociclobutil)benzoato. A uma so-lução de N,N-dimetilacetamida (5,5 mL) em DCE (20 mL) sob nitrogênio a -15°C foi adicionada uma solução de anidrido trifluorometanosulfônico (10 mL) em DCE (50 mL) gota a gota. A mistura foi então agitada por 10 minutos a -15°C para fazer a so-lução A. Ao outro frasco foi adicionado metil 4-etenil-2-metilbenzoato (composto 231.1, 5,30 g, 0,03 mol, 1,00 equiv). Uma solução de 2,4,6-trimetilpiridina (5,5 mL) em DCE (80 mL) foi adicionada gota a gota a -15°C. A mistura resultante foi adicionada na solução A gota a gota sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C. Após arrefecimento para temperatura ambiente, a mistura foi cuidadosamente resfriada bruscamente com água. A mistura resultante foi extraída com 2x200 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combi-nadas foram lavadas com 3x400 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio ani-dro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em colu-na de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:50-1:5) como eluente para fornecer 2,95 g (45%) de metil 2-metil-4-(3-oxociclobutil)benzoato como um óleo marrom.
Figure img0527
[00905]Composto 231.3. Metil 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilbenzoato. A um balão de vidro, o qual foi expurgado e mantido com uma atmosfera inerte de ni-trogênio, foi adicionada uma solução de metil 2-metil-4-(3-oxociclobutil)benzoato (composto 231.2, 3,00 g, 13,8 mmol, 1,00 equiv) em diclorometano (100 mL). DAST (22,2 g, 137 mmol, 10,00 equiv) foi adicionado à mistura de reação. A solução resul-tante foi agitada durante a noite a 25°C, então cuidadosamente resfriada brusca-mente por lenta adição (primeiramente gota a gota) de 500 mL de bicarbonato de sódio (aq.) e gelo. A mistura foi extraída com 300 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x300 mL de bicarbonato de sódio (aq.) e 2x300 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas in vacuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia em coluna de gel de sílica com etil acetato/éter de petróleo (1:20) como eluente para fornecer 3,00 g (91%) de metil 4-(3,3-difluorociclobutil)-2-metilbenzoato como um óleo marrom.
Figure img0528
[00906]Composto 231.4. Metil 4-(3,3-difluorociclobutil)-5-iodo-2- metilbenzoato. O composto titular (3,02 g, sólido amarelo, 66%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 181.4, e usando o composto 231.3 (3,00 g) em vez do composto 181.3.
Figure img0529
[00907]Composto 231.5. Ácido 4-(3,3-difluorociclobutil)-5-(5-etil-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-metilbenzóico. O composto titular foi sintetizado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 164.1, usando o composto 231.4 em vez do composto 152.3.
[00908]Composto 231. 4-(1-(4-(3,3-Difluorociclobutil)-5-(5-etil-4H-1,2,4- triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido 4-(3,3-difluorociclobutil)-5-(5-etil-4H- 1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 231.5, 211 mg, 0,660 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 mL). Cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 146 mg, 0,660 mmol, 1.00 equiv), EDC HCl (252 mg, 1,31 mmol, 2.00 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (160 mg, 1,31 mmol, 2.00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 3h a 30 °C em um banho de óleo, em seguida, diluída com 30 mL de etil acetato. A mistura foi lavada com 3 x 40 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada à vácuo. O produto bruto (448 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (48,0% CH3CN até 62,0% em 6 min, até 100,0% em 4 min, até 48,0% em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 186 mg (58%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 490 (M+H)+. 1H-RMN (300MHz, CD3OD, ppm): δ 7,68 (d, J=8Hz, 2H), 7,59-7,44 (m, 4H), 4,894,80 (m, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,67-3,61 (m, 1H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,04-3,00 (m, 2H), 2,97-2,89 (m, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,62-2,60 (m, 2H), 2,48 e 2,38 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3 , 3H), 2,05-2,00 (m, 1H), 1,88-1,58 (m, 3H), 1,41 (t, 3H).
Figure img0530
[00909]Composto 232. Metil 5-(5-(dimetilcarbamoil)-1H-imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoato. Uma mistura de 3-bromo-N,N-dimetil-2-oxopropanamida (246 mg), metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 237 mg), e carbonato de potássio (311 mg) em acetonitrila (12 ml) foi aquecida para refluxo por 48 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e lavado com salmoura, seco sobre MgSO4, concentrado, e purificado por cromatografia flash (SiO2; EtOA.c) para dar 88 mg do composto do título. m/z (ES+) 302 (M+H)+.
Figure img0531
[00910]Composto 232.2. Ácido 5-(5-(Dimetilcarbamoil)-1H-imidazol- 2-il)-2,4- dimetilbenzóico. Metil 5-(5-( dimetilcarbamoil)-1H-imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoato (composto 232.1, 113 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em 2N LiOH aquoso (1 ml) e tetraidrofurano (THF) (5 ml) e aquecido para 50 °C por 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido a vácu o . O pH da camada aquosa remanescente foi ajustado com 2N HCl para pH 3-4. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para gerar 56 mg de ácido 5-(5-(dimetilcarbamoil)-1H-imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzóico (53%). m/z (ES+) 288 (M+H)+.
Figure img0532
[00911]Composto 232. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2 4- dime- tilfenil)-N,N-dimetil-1H-imidazol-5-carhoxamida. Uma mistura de ácido acima (com- posto 232.2, 56 mg, 0,2 mmol), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 45 mg, 0,2 mmol), HBTU (152 mg, 0,4 mmol), e DIEA (1 05 uL 0,6 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi diluída com salmoura e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2; 4 % Metanol em EtOAc) para render 44 mg de uma espuma (48%). m/z (ES+)
Figure img0533
[00912]Composto 233. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(morfolina-4-carbonil)-1H- imidazol-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)- N,N-dimetil-1H-imidazol-5-carboxamida (composto 232). m/z (ES+) 498 (M+H)+.
Figure img0534
[00913]Composto 234. Ácido 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutil-4- metilbenzóico. A uma solução de metil 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzoato (composto 230,3, 1,50 g, 3,60 mmoles, 1.00 equiv) em metanol 10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (577 mg, 14,4 mmoles em 5 mL de água) em gotas a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 60 °C em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, o sol-vente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa rema-nescente foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 2M). Os sólidos resul-tantes foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para render 1,20 g (83%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 403 (M+H+.
Figure img0535
[00914]Composto 235.1. Cloreto de 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)- 2-ciclobutil-4-metilbenzoil. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solu-ção de ácido 5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzóico (composto 234, 500 mg, 1,24 mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (5 mL). Cloreto de oxalil (317 mg, 2,50 mmoles, 2.00 equiv) e N,N-dimetilformamida (-5 mg) foram adicionados em gotas à mistura. A solução resultante foi agitada por 1 h a 40 °C, então concentrada e seca sob pressão reduzida para render 480 mg (92%) do com-posto do título como um óleo amarelo claro.
Figure img0536
[00915]Composto 235.2. 4-(1-(5-(2-Bromoacetil)-4-ciclobutil-2- metilben-zoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de TMSCHN2 (2M em hexano) (0,476 mL, 2.00 equiv) em diclorometano (10 mL) sob nitrogênio a 0 °C, foi adicionada em gotas uma solução de cloreto de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- 4-metilbenzoil (composto 235.1, 200 mg, 0,480 mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (3 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25 °C. HBr (40%) (0,154 mL, 1.50 equiv) foi então adicionado em gotas a 0 °C e a mistura foi agitada por mais 2 h a 0 °C, em seguida, diluída com 50 mL de diclorometano. A camada orgânica foi lavada com 2 x 20 mL de água e 1 x 20 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de co-luna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (0:1-1:50-1:5) como eluente para fornecer 200 mg (88%) de 4-(1-(5-(2-bromoacetil)-4-ciclobutil-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila como um óleo amarelo.
Figure img0537
[00916]Composto 235. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(2-etil-1H-imidazol-5-il)-2- me- tilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(2- bromoacetil)-4-ciclobutil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 235.2, 100 mg, 0,210 mmol, 1.00 equiv) em CH3CN (5 mL). Cloridrato de propionimidamida (22,8 mg, 1.00 equiv) e carbonato de potássio (86,6 mg, 0,63 mmol, 3.00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 3h a 80 °C, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de água. A mistura foi extraída com 2 x 20 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O produto bruto (~100mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC- 001(SHIMADZU)):Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (29% CH3CN até 43,0% em 7 min, até 100,0% em 3 min, até 29,0 % (em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo com-posto puro foram combinadas e liofilizadas para render 43 mg (44%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 453 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,68 (d com estrutura fina, J=7,8 Bz, 2B), 7,56-7,53 (m, 4H), 7,30 e 7,20 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), ~4,9 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 3,84-3,70 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 1H), 3,33-3,19 (m, 1 H parcialmente obscurecido por pico de solvente de metanol), 3,13-2,92 (m, 4H), 2,48 & 2,38 (2 sin- gletos, rotâmeros de amida, Ar-CH3, 3H), 2,29-2,11 (m, 4H), 2,11-1,93 (m, 2H), 1,931,72 (m, 3H), 1,72-1,53 (m, 1H), 1,45 (t, 3H).
Figure img0538
[00917]Composto 236.1. 4-(1-(5-(2-Bromoacetil)-4-ciclobutil-2- metilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(5-(2- bromoacetil)-4-ciclobutil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 235.2) porém usando composto 11.2 Sal de HCl em vez do composto 1.5.
Figure img0539
[00918]Composto 236. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(2-metil-1H-imidazol-5- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(2-bromoacetil)-4-ciclobutil-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4- il)benzonitrila (composto 236.1, 40 mg, 0,08 mmol, 1.00 equiv) em CH3CN (10 mL). Cloridrato de acetimidamida (7,6 mg, 0,08 mmol, 1.00 equiv) e carbonato de potás- sio (33,4 mg, 0,24 mmol, 3.00 equiv) foram adicionados à reação, A solução resultante foi agitada por 2 h a 80 °C em um banho de óleo, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 50 mL de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2 x 20 mL de água, 2 x 20 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#- Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18,19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (29,0% CH3CN até 43,0% em 8 min, até 100,0% em 2 min, até 29,0% em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 13 mg (35%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 457 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,78 (d, 2H), 7,65 (d, 2H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,35 e 7,23 (2 s, rotâ- meros de amida, 1H), 4,91-4,83 (m, 1H), 3,76-3,63 (m, 1 H), 3,54-3,49 (m, 2H), 3,323,30 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,49 e 2,39 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,34-2,28 (m, 7H), 1,98-1,80 (m, 3H).
Figure img0540
[00919]Composto 237.1. N'-Hidróxi-3-metoxipropanimidamida. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de3-metoxipropanonitrila (10,0 g, 118 mmoles, 1.00 equiv) em etanol (20 mL). NH2OH (50%) em H2O) (10 mL) foi adicionado à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 °C em um banho de óleo, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 30 mL de H2O e lavado com 2x20 mL de etil acetato. As camadas aquosas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para render 10,0 g (65%) do composto do título como um óleo incolor.
Figure img0541
[00920]Composto 237.2. Cloridrato de 3-metoxipropanimidamida. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de N'-hidróxi-3- metoxipropanamidina (composto 237.1, 10,0 g, 76,2 mmoles, 1.00 equiv, 90%) em AcOH (50 mL). Anidrido acético (9,50 g, 93,1 mmoles, 1.10 equiv) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente. Após pugar o frasco com nitrogênio, paládio em carbono (10%, 60% de água, 5 g) foi adicionado. O frasco foi cuidadosamente purgado com nitrogênio novamente e a atmosfera foi então alterada para hidrogênio. A mistura foi agitada durante a noite a 20°C sob pressão atmosférica de hidrogênio. Após purgar o sistema com nitrogênio, os sólidos foram, então, removidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 50 mL de H2O. O valor de pH da solução foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (12 mol/L), então, lavada com 2x30 mL de etil acetato. As camadas aquosas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 5,00 g (40%) do composto do título como um sólido esbranquiçado.
Figure img0542
[00921]Composto 237. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(2-(2-metoxietil)-1H-imidazol-5-il)-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(2-metil-1H- imidazol-5-il)benzoil)-4-Fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 236) e usando 237.2 no lugar de cloridrato de acetimidamida. m/z (ES+) 501 (M+H)+.
Figure img0543
[00922]Composto 238.1. Metil 5-acetil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato. A uma solução de metil-4-ciclobutil-5-iodo-2-rnetilbenzoato (152.3, 5,00 g, 15,1 mmoles, 1.00 equiv) em DMSO (50 mL) sob nitrogênio, foram adicionados 1- (etenilóxi)butano (3.03 g, 30,3 mmoles, 2.00 equiv), DPPP (624 mg, 1.51 mmol, 0.10 equiv), Pd(OAc)2 (324 mg, 1.51 mmol, 0.10 equiv), e TEA (3,06 g, 30.2 mmoles 2.00 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 120 °C sob nitrogênio, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e diluída com água. O pH foi ajustado para 1 com cloreto de hidrogênio (aq., 6 M). A mistura resultante foi diluída com 200 mL de etil acetato, lavada com salmoura (3x200 mL), seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:30) como eluente para fornecer 2,28 g ( 61%) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0544
[00923]Compostos 238.2 e 238.3. Metil 5-(2-bromoacetil)-4-ciclobutil-2- metilbenzoato e metil 4-ciclobutil-5-(2,2-dibromoacetil)-2-metilbenzoato. A uma solução de metil 5-acetil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (238.1, 500 mg, 1,83 mmol, l .00 equiv, 90%) em clorofórmio (5 mL) foi adicionado em gotas Br2 (325 mg, 2,03 mmoles, 1.00 equiv)(PRECAUÇÃO: reação exotérmica com evolução significante de HBr). A mistura resultante foi agitada por 3 h a 25 °C, e em seguida, extinta pela adição de 5 mL de H2O. A mistura foi então extraída com 50 mL de etil acetato. A fase orgânica foi lavada com 2xl0 mL de NA2S2O3 (aq., sat.) seguida por 1x20 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para render 500 mg de uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo.
Figure img0545
[00924]Composto 238.4. Metil 4-ciclobutil-5-(2-(2-metoxietil)-1H- imidazol-5- il)-2-metilbenzoato. Em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de uma mistura de compostos 238.2 e 238.3 (500 mg, ~0,6 mmol, 80%), carbonato de potássio (640 mg, 3.00 equiv), cloridrato de 3- metoxipropanimidamida (composto 237.2, 213 mg, 1,54 mmol) em acetonitrila. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo, em seguida, resfriada para temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 60 mL de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2x25 mL de água, 2x25 mL de salmoura, seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (2:1) como eluente para fornecer 90 mg (43%) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0546
[00925]Composto 238.5. Ácido 4-Ciclobutil-5-(2-(2-metoxietil)-1H- imidazol-5-il)-2- metilbenzóico. Uma mistura do composto 238.4, 90 mg, 0,25 mmol, 1.OO equiv, 90%) e hidróxido de sódio aquoso (44 mg, 1,10 mmol, 4.00 equiv em 1 mL de água) em metanol (3 mL) foi agitada por 2 h a 60 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O pH da ca- mada aquosa residual foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aquoso, 2M). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para gerar 80 mg (bruto) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0547
[00926]Composto 238. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(2-(2-metoxietil)-1H-imidazol- 5-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução do composto 238.5 (80 mg, 0,23 mmol, 1.00 equiv, 90%) em N,N- dimetilformamida (2 mL). Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 54 mg, 0,24 mmol, l .00 equiv), EDC^HCl (93 mg, 0,49 mmol, 2.00 equiv), e 4- dimetilaminopiridina (59 mg, 0,48 mmol, 2.00 equiv) foram adicionados à solução. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 30 °C, em seguida, diluída com 50 mL de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2x20 mL de água, 2x20 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com clorofór- mio/metanol (20:1) como eluente. O produto (50 mg) foi adicionalmente purificado por Prep- HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05%TFA e CH3CN (29% CH3CN até 43% em 8 min, até 100% em 6 min, até 29% em 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nrn. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 20,6 mg (19%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
[00927] Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipu-lações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedi-mentos similares àqueles usados para a preparação de compostos 236, 237, e 238:
Figure img0548
Figure img0549
Figure img0550
[00928]Composto 245.1. Metil cloridrato de 5-carbamimidoil-4-ciclobutil-2- metilbenzoato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de metil 5-(N'- hidroxicarbamimidoil)-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.4) e metil cloridrato de 5- carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5) usando metil 5-ciano-4-ciclobutil- 2-metilbenzoato (composto 152.4) em vez de metil 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.3).
Figure img0551
[00929]Composto 245.2. Metil 4-ciclobutil-5-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-2- metil- benzoato. A um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma at-mosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de metil cloridrato de 5- carbamimidoil-4-ciclobutil-2- metilbenzoato (composto 245.1, 350 mg, 1,11 mmol, 1.00 equiv, 90%) em ACN (50 mL). 1-Bromobutan-2-ona (186 mg, 1,23 mmol, 1.00 equiv) e carbonato de potássio (513 mg, 3,53 mmoles, 3.00 equiv, 95%) foram adici-onados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C. Após res-friamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com etil acetato e lavada com 3 x 30 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:5) como eluente para fornecer 290 mg (83%) de metil 4- ciclobutil-5-(5-etil-1 H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoato como um sólido amarelo.
Figure img0552
[00930]Composto 245.3. Ácido 4-Ciclobutil-5-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-2- metilbenzóico. Uma mistura de metil 4-ciclobutil-5-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-2- metilbenzoato (composto 245.2, 200 mg, 0,600 mmol, 1.00 equiv, 90%) e hidróxido de sódio (107 mg, 2,68 mmoles, 4.00 equiv) em uma mistura solvente de metanol e água (4/2 mL) foi agitada por 3 h a 60 °C. Após resfriamento para temperatura ambi-ente, o pH foi ajustado para 3-4 com cloreto de hidrogênio (aq., 6 M). A mistura re-sultante foi concentrada a vácuo para render 150 mg de um sólido branco.
Figure img0553
[00931]Composto 245. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-etil-1H-imidazol-2-il)-2-metilbenzóico (com-posto 245.3, 153 mg, 0.480 mmol, 1.00 equiv, 90%) em N,N-dimetilformamida (5 mL). Cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 132 mg, 0,590 mmol, 1.10 equiv), ED&HCl (204 mg, 1,01 mmol, 2.00 equiv, 95%) e 4-dimetilaminopiridina (131 mg, 1,02 mmol, 2.00 equiv, 95%) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (2:1) como eluente. O produto bruto (150 mg) foi adicional-mente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001 (SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05%TFA e CH3CN (28% CH3CN até 43% em 7 min, até 100% em 2 min, até 28% em 2 min): Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 62 mg (29%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 453 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,757,67 (m, 2H), 7,49- 7,34 (m, 5H), 4,89-4,80 (m, 1H), 3,75-3,72 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,27-3,23 (m, 1H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,83 (q, 2H), 2,40 e 2,30 (2 singletos, ro- tâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,27-1,97 (m, 6H), 1,90-1,70 (m, 4H), 1,40 (t, 3H).
Figure img0554
[00932]Composto 246.1. Cloreto de 2-Metoxiacetil. A uma solução de ácido 2- metoxiacético (2,00 g, 22,2 mmoles, 1.00 equiv) em diclorometano (20 mL), foi adicionado em gotas (COCl)2 (5,65 g, 2.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (0,1 mL) (observada evolução de gás). A reação foi agitada por 1 h a 40 °C. A mistura resultante foi então concentrada sob pressão reduzida para render 2.10 g (70%) de cloreto de 2- Metoxiacetil como um óleo amarelo.
Figure img0555
[00933]Composto 246.2. 1-Bromo-3-metoxipropan-2-ona. A uma solução de TMSCHN2 (2M em hexano) (16 mL, 2.00 equiv) em diclorometano (40 mL), foi adici-onado cloreto de 2-metoxiacetil (composto 246.1, 2,10 g, 15,5 mmoles, 1.00 equiv, 80%) em gotas at 0 °C. Após agitação por 20 min, HBr (48%, 2 mL) foi adicionado à reação. A solução resultante foi agitada por 30 min a 25 °C. A mistura foi lavada com 1 x 20 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. Isto resultou em 2,30 g (71%) de 1-bromo-3-metoxipropan-2-ona como um óleo amarelo.
Figure img0556
[00934]Composto 246.3. Metil 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2- il)-2-metilbenzoato. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de 1- bromo-3- metoxipropan-2-ona (composto 246,2, 505 mg, 1,81 mmol, 1.00 equiv, 60%) em CH3CN (16 mL). Metil cloridrato de 5-carbamimidoil-4-ciclobutil-2- metilbenzoato (composto 245,1, 450 mg, 1,59 mmol, 1.00 equiv) e carbonato de po-tássio (554 mg, 3,61 mmoles, 3.00 equiv, 90%) foram adicionados à reação. A solu-ção resultante foi agitada durante a noite a 80 °C sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi cuidadosamente extinta pela adição de água. A mistura resultante foi extraída com 2 x 50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4 ), e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:2) como eluente para fornecer 170 mg (24%) de metil 4-ciclobutil-5-(5- (metoximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoato como um sólido branco.
Figure img0557
[00935]Composto 246.4. Ácido 4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2- il)-2- metilbenzóico. Uma solução de metil 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol- 2-il)-2-metilbenzoato (composto 246,3, 150 mg, 0,430 mmol, l.OO equiv, 90%) e hi-dróxido de sódio aquoso (76,0 mg, 1,90 mmol, 4.00 equiv em 2 mL de água) em me-tanol (4 mL) foi agitada por 2 h a 60 oC. Após resfriamento para temperatura ambien-te, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O valor de pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para ~4 com cloreto de hidrogênio (aq., 4 M). A mistura resultante foi extraída com 2 x 50 mL de etil acetato, e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e concentradas a vácuo. Isto resultou em 120 mg (84%) de ácido 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il)-2- metilbenzóico como um sólido branco.
Figure img0558
[00936]Composto 246. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adiciona- da uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il)-2- metilbenzóico (composto 246.4, 50,0 mg, 0,150 mmol, 1.00 equiv, 90%) em N,N- dimetilfonnamida (3 mL). Cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 41,0 mg, 0,170 mmol, 1.10 equiv), ED&HCL (64,0 mg, 0,330 mmol, 2.00 equiv), e 4- dimetilaminopiridina (41,0 mg, 0,340 mmol, 2.00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 3 h a 25 °C, em seguida, extinta com água e ex-traída com 2 x 30 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram con-centradas a vácuo. O produto bruto (~50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05%TFA e CH3CN (26,0% CH3CN até 42,0% em 7 mín, até 100,0% em 2 min, até 26,0% em 1 min): Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 18 mg (25%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 469 (M+H)+, 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,73-7,64 (m, 3H), 7,52-7,32 (m, 4H), ~4,9 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,60 (s, 2H), 3,81-3,68 (m, 1H), 3,68-3,52 (m, lH), 3,46 (s, 3H), 3,35-3,22 (m, 1H parcialmente obscurecido por pico de solvente de metanol), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,52 & 2,41 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CHs, 3H), 2,16-1,97 (m, 6H), 1,94-1,58 (m, 4H).
Figure img0559
[00937]Composto 247. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il)- 2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 246), usando cloridrato de 4-(4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2 Sal de HCl) em vez de cloridrato de 4- (piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5). m/z (ES+) 487 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD): δ 7,79-7,67 (m, 2H), 7,66 (d, 3H,), 7,53-7,39 (m, 2H), 4,99-4,93 (m, 1H), 4,85 (s, 2H), 3,76-3,56 (m, 3H), 3,50 (s, 3H) 2,42 e 2,34 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,27-1,97 (m, 8H), 1,92-1,81 (m, 2H), 1,35-1,26 (m, 1 H).
Figure img0560
[00938]Composto 248. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-4-metil-1H- imidazol-2-il)-2-Metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H- imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 246), m/z (ES+) 501 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,79-7,77 (m, 2H), 7,66 (d, 2H), 7,52-7,38 (m, 2H), 4,87-4,80 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,78-3,74 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,44-3,32 (m, 1H), 2,52 e 2,42 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,11-1,99 (m, 8H), 1,93- 1,83 (m, 2H).
Figure img0561
[00939]Composto 249. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(4,5-dimetil-1H-imidazol-2-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 246). m/z (ES+) 453 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,68 (d, 2H), 7,51 (d, 2H), 7,31 (d, 1H), 7,32 e 7,30 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 4,90-4,88 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 1H), 3,70-3,62 (m, 1H), 3,32-3,29 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,44 e 2,33 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,20 (s, 6H), 2,18-1,90 (m, 7H), 1,88- 1,78 (m, 3H).
Figure img0562
[00940]Composto 250. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-1H-imidazol-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando mani-pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa-ração de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H -imidazol-2-il)-2- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 246). m/z (ES+) 439 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,68 (d, 2H), 7,49-7,39 (m, 4H), 7,36 e 7,34 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArH, 1H), 4,90- 4,86 (m, 1H), 3,75-3,70 (m, 1H), 3,63-3,55 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 2H), 2,51 e 2,41 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,28-1,96 (m, 6H), 1,89- 1,81 (m, 3H), 1,77-1,74 (m, 1H).
Figure img0563
[00941]Composto 251. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-(trifluorometil)-1H- imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil )-1H -imidazol-2-il )-2- metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 246). m/z (ES+) 493 (M+H)+.
Figure img0564
[00942]Composto 252. 4-(1-(5-(5-Cloro-1H-imidazol-2-il)-4-ciclobutil-2- metil- benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando mani-pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa-ração de 4-(1-(4-ciclobutil-5-(5-(metoximetil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 246). m/z (ES+) 459 (M+H)+.
Figure img0565
[00943]Composto 253. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutil-4-metilfenil)-1H-imidazol-5-carbonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 246. m/z (ES+) 450 (M+H)+.
Figure img0566
[00944]Composto 254. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- N,4-dimetilbenzamida. A uma solução de ácido 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2-ciclobutil-4-metilbenzóico (composto 234, 50 mg, 0,124 mmol) em DMF (2 mL), foram adicionados EDCI (36 mg, 0,186 mmol), HOBt (10 mg, 0,5 mmol), diisopropiletil amina (54 mg, 0,434 mmol), e metil amina (125 ul, 2.5 M em THF). A mistura de reação foi agitada por 12 horas à temperatura ambiente e extinta com NaHCO3 aquoso saturado (50 mL). Após extração com etil acetato (2 x 50 mL), as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentra-das a vácuo. Purificação via cromatografia flash de SiO2 com etil acetato para etil acetato/metanol = 98/2 gerou 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- N,4-dimetilbenzamida (28,3 mg, 55% de rendimento) como um sólido branco. m/z (ES+) 416 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,13 (q, J= 4,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J=8,3 Hz, 2H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,26 (br s, 1H), 7,12 & 6,99 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1 H), 4,70 (br d, J=11,9 Hz, 1H), 3,86-3,72 (m, 1 H), 3,50-3,35 (m, 1 H), 3,13 (t com estrutura fina, J = 12,3 Hz, 1H), 2,99-2,78 (m, 2H), 2,72 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 2,39-2,17 (m, 5H), 2,17-1,98 (m, 2H), 1,98-1,81 (m, 2H), 1,81-1,35 (m, 4H).
Figure img0567
[00945]Composto 255. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil- N-(2-metoxietil)-4-metilbenzamida. O composto do título foi preparado usando mani-pulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepa-ração de 5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-N,4-dimetilbenzamida (composto 254). m/z (ES+) 460 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,12 e 6,98 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 4,70 (d, 1H), 3,85-3,75 (m, lH), 3,44 (t, 3H), 3,39, 3,33 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,19---3,03 (m, 1H), 3,02 -- 2,71 (m, 2H), 2,32 e 2,26 (2 singletos, rotâmeros de ami- da, ArCH3, 3H), 2,38 --- 2,17 (m, 2H), 2,15-2,00 (m, 2H), 1,98- 1,81 (m, 2H), 1,831,47 (m, 4H).
Figure img0568
[00946]Composto 256. 5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-N-etil-4-metilbenzamida. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação de 5- (4-(4-cianofe-nil)piperidi'na-1-carbonil)-2-ciclobutil-N,4-dimetilbenzamida (composto 254). m/z (ES+) 430 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (t, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,56-7,45 (m, 2H), 7,31-7,20 (m, 1H), 7,11 e 6,98 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 4,74-4,65 (m, 1H), 3,85-3,74 (m, 1H), 3,50-3,37 (m, 1H), 3,22 (q, 2H), 3,20 - 3,05 (m, 2H), 3,32 e 2,22 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCHs, 3H), 3,01 - -- 2,76 (m, 2H), 2,38 ---2,17 (m, 2H), 2,18-1,97 (m, 2H), 1,98- 1,84 (m, 2H), 1,81-1,38 (m, 3H), 1,10 (t, 3H).
Figure img0569
[00947]Composto 257.1. Cloreto de (S)-Tetraidrofurano-2-carbonil. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido (S)-tetraidrofurano-2- carboxílico (4,64 g, 40,0 mmoles, 1.00 equiv) em diclorometano (25 mL). N,N- dimetilformamida (0,05 mL, 0.05 equiv) e (COCl)2 (5,2 mL, 1.50 equiv) foram adicio-nados em gotas à reação. A solução resultante foi agitada por 1 h a 25 °C, então, concentrada a vácuo para render 5,00 g (93%) de cloreto de (S)- tetraidrofurano-2- carbonil como um óleo amarelo.
Figure img0570
[00948]Composto 257.2. (S)-2-Bromo-1-(tetraidrofuran-2-il)etanona. A um frasco de fundo redondo com três gargalos e 250 mL, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi adicionada uma solução de (diazome- til)trimetilsilano (20 mL, 2M em hexano) em éter (150 mL). Uma solução de cloreto de (S)-tetraidrofurano-2-carbonil (composto 257.1, 5,00 g, 37,2 mmoles, 1.00 equiv) em éter/DCM (25/10 mL) foi adicionada em gotas a 0 °C e agitada por 20 mín a 0 °C. Brometo de hidrogênio (48%;) (8 mL, 1.50 equiv) foi adicionado em gotas. A solução resultante foi agitada por 30 min a 10 °C, então lavada com 2 x 100 mL de água e 1 x 50 mL de salmoura. A mistura foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:50) como eluente para fornecer 2,50 g (35%) de (S)-2- bromo-1-(tetraidrofurano-2-il)etanona como um óleo amarelo.
Figure img0571
[00949]Composto 257.3. (S)-Metil 2 4-dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1H- imidazol-2-il)benzoato. A um frasco de fundo Redondo, foi adicionada uma solução de metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 1,30 g) em CR3CN (30 mL). (S)-2-bromo-1-(tetraidrofuran-2-il)etanona (composto 257.2, 1,92 g, 9,95 mmoles) e carbonato de potássio (4,20 g, 30,4 mmoles) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada por 3 dias a 75 °C sob nitrogênio. Após res-friamento para temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo e diluído com 30 mL de H2O. A fase aquosa foi ex-traída com 3 x 50 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram se-cas sobre sulfato de sódio anidro, então concentradas a vácuo. A mistura foi purifi-cada usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:2) como eluente para render 400 mg (25%) de (S)-metil 2,4-dimetil-5-(5- (tetraidrofuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)benzoato como um sólido amarelo claro.
Figure img0572
[00950]Composto 257.4. Ácido (S)-2,4-Dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1H- imidazol-2-il)benzóico. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de (S)-metil 2,4-dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)benzoato (composto 257.3, 400 mg, 1,33 mmol, 1.00 equiv) e hidróxido de sódio (300 mg, 7,50 mmoles, 5.63 equiv) em uma mistura de solvente de metanol e H2O (20/10 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h a 70 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa residual foi lavada com 2 x 50 mL de etil acetato. O pH da camada aquosa foi ajustado para 5-6 com cloreto de hidrogênio (aq., 6 M), então extraído com 3 x 50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. Isto resultou em 340 mg (90%) de (S)-metil 2,4-dimetil-5-(5- (tetraidrofurano-2-il)-1H-imidazol-2-il)benzoato como um sólido amarelo.
Figure img0573
[00951]Composto 257. (S)-4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1H-imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de (S)-metil 2,4-dimetil-5-(5-(tetraidrofuran-2-il)-1H-imidazol- 2-il)benzoato (composto 257.4, 143 mg, 0,500 mmol, 1.00 equiv) em N,N- dimetilformamida (10 mL). HBTU (285 mg, 0,750 mmol, 1.50 equiv) foi adicionado à reação, e esta foi agitada por 30 min a 25 °C. A esta, foi adicionado cloridrato de 4- (piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 133 mg, 0,600 mmol, 1.20 equiv) e DIEA (390 mg, 3,02 mmoles, 6.04 equiv) em gotas. A solução resultante foi agitada por 30 min a 25 °C, em seguida, extinta com 20 mL de água. A mistura foi extraída com 3 x 25 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado usando cromato- grafia de coluna de sílica gel com metanol/etil acetato (1:30) como eluente. O produto (~100 mg) foi ainda purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#- Pre- HPLC-001(SHIMADZU)):Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03%NH3H2O e CH3CN (35% CH3CN até 52% em 8 min, até 100% em 1 min, até 35% em 1 min): Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 34,6 mg (15%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0574
[00952]Composto 258.1. Ácido 5-(5-Etil-4H-1 2,4-triazol-3-il)-4-fluoro-2- metilbenzóico. O composto do título foi sintetizado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 152.8 usando ácido 4-fluoro-2-metilbenzóico em vez ácido 4-bromo-2-metilbenzóico e propionohidrazida em vez acetohidrazida.
Figure img0575
[00953]Composto 258.2. 4-(1-(5-(5-Etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluoro-2- metil- benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de ácido 5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-f1uoro-2-metilbenzóico (composto 258.1, 125 mg, 0,500 mmol, 1.00 equiv) em DMF (10 mL). EDC-HCl (143 mg, 0,750 mmol, 1.50 equiv), cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 122 mg, 0,550 mmol, 1.10 equiv), e 4-dimetilaminopiridina (183 mg, 1,50 mmol, 3.00 equiv) foram adicionados em porções. A solução resultante foi agitada por 1h a 40 °C em um banho de óleo, então extinta com 50 mL de NH4Cl (aq.sat.). A mistura foi extraída com 40 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 3 x 30 mL de NH4Cl (aq.sat.), secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. Isto resultou em 180 mg (86%) de 4-(1-(5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)- 4-fluoro-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila como um sólido branco.
Figure img0576
[00954]Composto 258. 4-(1-(4-(Azetidin-1-il)-5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um tubo vedado de 10 mL, foi adicionada uma solução de 4-(1-[[5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluoro-2- metilfenil]carbonil]piperidin-4-il)benzonitrila (composto 258.2, 83,5 mg, 0,200 mmol, 1.00 equiv) em 1,4-dioxano (5 mL). Cloridrato de azetidina (93,0 mg, 0,990 mmol, 5.00 equiv) foi adicionado à reação em porções. Carbonato de potássio (276 mg, 2,00 mmoles, 10.0 equiv) foi também adicionado à mistura acima. A solução resultante foi agitada durante a noite a 105 °C atrás de um escudo protetor, em seguida, resfriada para temperatura ambiente. A reação foi extinta com 20 mL de água. A mistura foi extraída com 30 mL de etil acetato e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O produto (80 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001(SHIMADZU)):Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 50mL NH4CO3 e CH3CN (41,0%; CH3CN até 43.0% em 8 min, até 100,0% em 2 min, até 41,0%) em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 18,0 mg (20%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 455 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,68 (d, J=6,3 Hz, 2H), 7,48 (d, J=5,7 Hz, 2H), 7,24 & 7,13 (2 sin- gletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 6,52 (s, 1H), 4,91-7,77 (m, 1H parcialmente obscurecido por pico de água), 3,81-3,67 (m, 1H), 3,68 (t,J= 5,6 Hz, 4H), 3,32-3,18 (m, 1H), 3,05-1,91 (m, 2H), 2,84 (q, J= 5,8 Hz, 2H), 2,45-2,19 (m, 5H), 2,09-1,91 (m, 1H), 1,91 -1,49 (m, 3H), 1,39 (t, J =5,7 Hz, 3H).
Figure img0577
[00955]Composto 259. 4-(1-(5-(5-Etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-metil-4- (metil- tio)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de 4-(1-(5-(5-etil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-4-fluoro-2-metilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila (composto 258.2, 20 mg, 0,050 mmol, 1.0 equiv) em N,N- dimetilformamida (3 mL). Tiometóxido de sódio (70 mg, 0,10 mmol, 2.0 equiv) foi adicionado à reação. A mistura resultante foi agitada por 15 h a 110 °C em um banho de óleo, e em seguida, resfriada para temperatura ambiente e extinta com 100 mL de água gelada. A mistura foi extraída com 50 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O produto (50 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001(SHIMADZU)):Coluna, SunFire Prep C18, 19*150nnn 5um; fase móvel, água com 0,05%TFA e CH3CN (37% CH3CN até 49% em 7 min, até 100% em 3 min, até 37% em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 4 mg (19%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 446 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,61-7,43 (m, 3H), 7,35 (br s, 1H), ~4,85 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 3,77-3,60 (m, 1H), ~3,3 (1H parcialmente obscurecido por pico de solvente de metanol), 3,08-2,94 (m, 2H), 2,91 (q, J= 7,7 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,47 & 2,37 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH3, 3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,88-1,55 (m, 3H), 1,40 (t, 3H).
[00956] Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipu-lações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedi-mentos similares àqueles usados para a preparação do composto 5-(4-(4-cianofeni )piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-N,4- dimetilbenzamida (composto 254):
Figure img0578
Figure img0579
Figure img0580
[00957]Os compostos da tabela a seguir foram preparados usando manipu-lações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedi- mentos similares àqueles usados para a preparação de compostos 27, 38, e 211:
Figure img0581
Figure img0582
Figure img0583
Figure img0584
[00958]Composto 280.1. N-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-(carbonil)-2- me- tilfenil)-2-isonicotinoilidrazinacarboxamida. Uma solução de 4-(1-(3-amino-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 121.1, 0,1 g, 0,31 mmol) e trietil amina (0,09 mL, 0,62 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado a uma solução de fosgê- nio (20% em tolueno, 0,31 ml, 0,62 mmol) em DCM (5 ml) a 0°C. Após a mistura de reação resultante ser agitada à temperatura ambiente por 1.5 hora, todos os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi seco sob alto vácuo por 30 minutos, então, foi re-dissolvido em EtOH (5 ml). Isonicotinohidrazida (0,05 g, 0,34 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. O etanol foi re-movido e o resíduo foi purificado usando prep.-TLC (10% MeOH em DCM) para dar o produto como um sólido marrom claro. Rendimento: 0,14 g, 93%. m/z (ES+) 483.2 (M+H)+.
Figure img0585
[00959]Composto 280. 4-(1-(4-Metil-3-(5-(piridin-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de N-(5-(4-(4- Cianofe- nil)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-2-isonicotinoilidrazinacarboxamida (composto 280.1, 0,14 g, 0,29 mmol) e PPh3 (0,09 g, 0,35 mmol) em DCM (10ml), foi adicionado trietil amina (0,061 ml, 0,43 mmol) seguido por CCl4 (0,08 ml, 0,87 mmol). A mistura foi refluxada por 3 horas. TLC e LCMS mostraram que a reação estava completa. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, diluída com DCM (100ml), e lavada com água (20 ml). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 concentrada e purificada usando prep.-TLC (5% MeOH em CH2Cl2) para render 54 mg (42%) de um sólido branco. m/z (ES+) 465.0 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (br, 1H), 8,77 (d, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,81-7,73 (m, 4H), 7,50 (d, 2H), 7,33 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,64 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,95-1,57 (m, 4H).
Figure img0586
[00960]Composto 281.1. N-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metil- fenil)-1H-imidazol-1-carbotioamida. A uma solução de 4-(1-(3-amino-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (121,1, 0,1 g, 0,32 mmol) em DMF (3 ml), foi adicionado 1,1’-tio-CDI (0,056 g, 0,32 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. LCMS mostrou que a reação estava completa. A mistura foi levada para a etapa seguinte em um vaso sem trabalho ou purificação. m/z (ES+) 430 (M+H)+.
Figure img0587
[00961]Composto 281.2. 1-(4-Aminopiridin-3-il)-3-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)tioureia. A uma solução de N-(5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)-1H-imidazol-1-carbotioamida (281.1) em DMF continuada da etapa anterior, foi adicionado piridina-3,4-diamina (0,034, 0,32 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. LCMS mostrou que a reação estava completa. A reação foi levada para a etapa seguinte sem traba- lho ou purificação. m/z (ES+) 471 (M+H)+.
Figure img0588
[00962]Composto 281. 4-(1-(3-((1H-Imidazo[4,5-c]piridin-2-il)amino)-4- metil- benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de 1-(4-aminopiridin-3-il)-3-(5-(4- (4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-metilfenil)tioureia (281.2) em DMF continuada da etapa anterior, foi adicionado EDCI (0,12 g, 0,64 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O DMF foi removido sob alto vácuo e o resíduo foi purificado usando prep.-TLC (5% MeOH em EtOAc) para render 76 mg (56% por 3 etapas) de um pó branco. m/z (ES+) 437 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,84 (br, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,78(d, 2H), 7,53 (d, 2H), 7,29 (d, 2H), 7,05 (d, 1H), 4,65 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,04 -3,72 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,97-1,60 (m, 4H).
Figure img0589
[00963]Composto 282.1 N-((5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metil- fenil)carbamotioil)isobutiramida. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de NH4SCN (72 mg, 0,95 mmol, 2.00 equiv) em acetona (10 mL). Uma solução de cloreto de 2- metilpropanoil (50 mg, 0,47 mmol, 1.00 equiv) em acetona foi adicionada (5 mL) em gotas a 25 °C e a reação foi agitada durante a noite a 40 °C em um banho de óleo. A este, foi adicionado 4-(1-(3-amino-4-metilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila (composto 121.1, 150 mg, 0,42 mmol, 1.00 equiv) a 25 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 25 °C, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 100 mL de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com 2x30 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (20:1) como eluente para fornecer 150 mg (64%) do composto do título como um óleo marrom.
Figure img0590
[00964]Composto 282. 4-(1-(3-((5-Isopropil-4H-1,2,4-triazol-3-il)amino)-4- metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um tubo vedado de 10 mL, foi colocada uma solução de N-((5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilfenil)carbamotioil)isobutiramida (composto 282.1, 200 mg, 0,40 mmol, 1.00 equiv, 90%) em etanol (3 mL). NH2NH2HCl (234 mg, 2,23 mmoles, 5.00 equiv) e carbonato de potássio (185 mg, 1,34 mmol, 3.00 equiv) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 80°C em um banho de óleo atrás de um escudo de proteção. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre etil acetato e água. A fase orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4), e concentrada. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-006(Waters)):Coluna, SunFire Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (mantido 5.0% CH3CN em 2 min, até 30,0% em 1 min, até 60,0% em 12 min, até 100,0% em 1 min); Detector, UV 254/220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 10,3 mg (6%)) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 429 (M+H)+.
[00965] Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipu-lações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedi-mentos similares àqueles usados para a preparação de compostos 280, 121, 281, e 282:
Figure img0591
Figure img0592
Figure img0593
Figure img0594
[00966]Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando manipu-lações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedi-mentos similares àqueles usados para a preparação de compostos 26, 43, 48, 50,51,64,e 80:
Figure img0595
Figure img0596
Figure img0597
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Figure img0604
Figure img0605
[00967]Composto 346.1. Ácido 2-(1-Benzil-4-hidroxipiperidin-4-il)-5- bromobenzóico. A uma solução agitada de ácido 2,5-dibromobenzóico (27,8 g, 100 mmoles, 1.00 equiv) em THF/Et2O (450/50 mL) sob nitrogênio a -78 °C, foi adicionado em gotas n-BuLi (2.5M) (88 mL, 2.20 equiv). Após 2 h a -78°C, foi adicionado 1- benzilpiperidin-4-ona (26,5 g, 140 mmoles, 1.40 equiv). A solução resultante foi agi-tada por 0,5 h a -78°C e então aquecida para temperatura ambiente, e agitada durante a noite. A reação foi extinta pela adição cuidadosa de 200 mL de água. O pH da mistura foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (aq., 2 M). A fase aquosa foi extraída com 3x500 mL de etil acetato e 3x500 mL de tetraidrofurano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para render 38,9 g (bruto) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0606
[00968]Composto 346.2. 1'-Benzil-5-bromo-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidin]-3-ona. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução do com-posto bruto 346.1 (38,9 g, 100 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (800 mL). A isto, foi adicionado ácido sulfúrico (8 mL) em gotas. A solução resultante foi agitada durante a noite em refluxo em um banho de óleo. O valor de pH da solução foi len-tamente ajustado para 10 com LiOH (aq.sat.). A fase aquosa foi extraída com 3x500 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromato- grafia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:8~1:5) como eluen- te para fornecer 8,00 g (22% do composto do título como um sólido branco.
Figure img0607
[00969]Composto 346.3. 1'-Benzil-5-bromo-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- pi- peridina]. A uma solução do composto 346.2 (10,0 g, 26,9 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (150 mL) sob nitrogênio a -10°C, foi adicionado em gotas BH3-THF (135 mL, 5.00 equiv). A solução resultante foi agitada por 30 min à temperatura ambiente e então aquecida em temperatura de refluxo durante a noite. Após resfriamento para -10°C, cloreto de hidrogênio (aq., 6 M, 60 mL) foi adicionado em gotas a -l0°C. A solução resultante foi aquecida para refluxo por 5 h em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada e o pH da solução foi ajustado para 10 com hidróxido de potássio (aq., 1 M). A fase aquosa foi extraída com 2x200 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x300 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida para render 15,0 g (bruto) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0608
[00970]Composto 346.4. 1'-Benzil-3H-espiro[isobenzofuran-1A'-piperidina]-5- carhonitrila. Em um frasco de fundo redondo de três gargalos, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução do com-posto 346.3 (12,0 g, 33,6 mmoles, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (150 mL). Zn(CN)2 (4,50 g, 38,5 mmoles, 1.14 equiv) e Pd(PPh3)4 (4,00 g) foram adicionados à reação. A solução resultante foi agitada durante a noite a 90 °C em um banho de óleo. A mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente, em seguida, ex- tinta com 200 mL de FeSO4 (aq. sat.) e diluída com etil acetato. A mistura resultante foi agitada vigorosamente, então, filtrada através de celite e lavada com 1M FeSO4 , água, e etil acetato. As camadas foram separadas e a fase aquosa foi extraída com 2 x 200 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x100 mL de cloreto de sódio (aq. sat.), secas sobre sulfato de sódio, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com éter de petróleo/etil acetato (10:1~5:1) como eluente para render 9,12 g (89%) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0609
[00971]Composto 346.5. 3H-Espiro[isobenzofuran-1,4’-piperidina]-5- carbonitrila. A uma solução de 346.4 (9,12 g, 30,0 mmoles, 1.00 equiv) em DCE (150 mL) 0 °C, foi adicionado em gotas 1-cloroetil cloroformiato (8,52 g, 60,0 mmoles, 2.00 equiv). Após agitação em temperatura ambiente por 30 min, trietilamina (9,09 g, 3.00 equiv) foi cuidadosamente adicionada à mistura. A solução resultante foi aquecida para retluxo por 2 h em um banho de óleo, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de metanol e então aquecido para refluxo por 1h em um banho de óleo. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi tomado em água (100 mL). O pH da mistura foi ajustado para 10 com hidróxido de sódio (aquoso, 1M). A fase aquosa foi extraída com 3x200 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2 x 1 00 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/metanol (100:0 a 3;1) como eluente para fornecer 3,50 g (46%) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0610
[00972]Composto 346. N-(5-(5-Ciano-3H-espiro[isobenzofuran-1,4'- piperidin]-l’-ilcarbonil)-2-metilfenil)-6-(pirrolidin-1-il)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usando o composto 346.5 no lugar do composto 11.2. m/z (ES+) 522 (M+H)+.
Figure img0611
[00973]Composto 347.1. terc-Butil 4-(4-cianofenil)-2-oxopiperidina-1- carboxilato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de terc-butil 4-(4-cianofenil)piperidina-1-carboxilato (composto 1.4, 515 mg, 1,80 mmol, 1.00 equiv) em etil acetato (5 mL). Uma solução de NaIO4 (963 mg, 4,50 mmoles, 2.50 equiv) em água (5 mL) e RuCl3 (74,7 mg, 0,36 mmol, 0.20 equiv) foi cuidadosamente adicionada. A mistura resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi lavado com 2x20 mL de água, seco sobre sulfato de sódio anidro, e concentrado sob pressão reduzida para render 432 mg (80%) do composto do título como um óleo amarelo claro.
Figure img0612
[00974]Composto 347.2. 4-(2-oxopiperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução do composto 347.1 (432 mg, 1,44 mmol, 1.00 equiv) em etil acetato (10 mL). Gás de cloreto de hidrogênio foi borbulhado através da solução e a mistura resultante foi agitada por 0,5h à temperatura ambien-te. Os sólidos foram coletados por filtração, então, dissolvidos em 50 mL de etil ace-tato. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida para render 254 mg (88%) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0613
[00975]Composto 347.3. 4-(6-Metóxi-2,3,4,5-tetraidropiridin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 4-(2-oxopiperidin-4- il)benzonitrila (347.2, 220 mg, 1,10 mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (10 mL). Trimetiloxônio tetrafluoroborato (244,2 mg, 1,65 mmol, 1.50 equiv) foi lentamente adicionado e a mistura resultante foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. O pH foi cuidadosamente ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (aq.). A camada or-gânica foi lavada com 2x20 mL de H2O, seca sobre sulfato de sódio anidro e concen-trada sob pressão reduzida para render 212 mg (90%) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0614
[00976]Composto 347.4. 3-Amino-4-metilbenzohidrazida. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 3-amino-4-metilbenzoato (6,60 g, 40,0 mmoles, 1.00 equiv) em etanol (100 mL), hidrato de hidrazina (10,0 g, 200 mmoles, 5.00 equiv) foi adicionado à reação. A solução resultante foi agitada por 2 h a 100 °C em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dividido entre água e etil acetato (20 mL). A camada aquosa foi extraída com 4x20 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro, concen-tradas sob pressão reduzida, e secas sob alto vácuo para render 4,60 g (70%) do composto do título como um sólido marrom.
Figure img0615
[00977]Composto 347.5. 4-(3-(3-Amino-4-metilfenil)-5,6,7,8-tetraidro- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)benzonitrila. A uma solução de 4-(6-metóxi-2,3,4,5- tetraidropiridin-4-il)benzonitrila (composto 347.3, 5,00 g, 23,36 mmoles, 1.00 equiv) em 1,2- diclorobenzeno (100 mL), foi adicionado 3-amino-4-metilbenzohidrazida (composto 347.4, 4,63 g, 28,0 mmoles, 1.20 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 150 °C em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura resultante foi purificada usando cromatografia de coluna de síli-ca gel com diclorometano/metanol (1:0~100:1) como eluente para fornecer 2,40 g (31%) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0616
[00978]Composto 347. N-(5-(7-(4-Cianofenil)-5,6,7,8-tetraidro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-3-il)-2-metilfenil)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O com-posto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usando o composto 347.5 no lugar do composto 42.2. m/z (ES+) 492 (M-+-Hf.
Figure img0617
[00979]Composto 348.1. Ácido 2-Hidróxi-6-metil-5-nitronicotínico. A uma so-lução de ácido 2-hidróxi-6-metilnicotínico (14,0 g, 91,5 mmoles, 1.00 equiv) em ácido sulfúrico (conc.) (140 mL) a 0 °C foi adicionada em gotas uma solução de HNO3 (12,0 g, 190 mmoles, 2.00 equiv) em ácido sulfúrico (conc.) (10 mL). A mistura resul-tante foi, então, agitada por 2 h a 90 °C, resfriada para temperatura ambiente, e em seguida, extinta com 250 mL de água gelada. Os sólidos resultantes foram coletados por filtração e secos em um forno sob pressão reduzida para render 15,8 g (87%) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0618
[00980]Composto 348.2. Metil 2-cloro-6-Metil-5-nitronicotinato. A uma solu-ção de ácido 2-hidróxi-6-metil-5-nitronicotínico (composto 348.1, 15,0 g, 75,8 mmo-les, 1.00 equiv) em clorobenzeno (150 mL), foram cuidadosamente adicionados tri- cloreto de fosforil (45.0 g, 296 mmoles, 4.00 equiv) e N,N-dimetilformamida (1,5 mL, 0.10 equiv). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 135 °C, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em 20 mL de DCM. A esta, foi adicio-nado metanol (20 mL) em gotas. A solução resultante foi agitada por 3 h a 25 °C, e então concentrada sob pressão reduzida. Ao resíduo, foram cuidadosamente adicio-nados 100 mL de água e o pH da mistura resultante foi lentamente ajustado para 8 com bicarbonato de sódio (aq). A fase aquosa foi extraída com 2x200 mL de etil ace-tato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para render 17,6 g (bruto) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0619
[00981]Composto 348.3. Metil 5-amino-6-metilnicotinato. Um frasco de fundo redondo, contendo uma solução de metil 2-cloro-6-metil-5-nitronicotinato (12,8 g, 55,5 mmoles, 1.00 equiv) em metanol (120 mL) foi purgado com nitrogênio. Trietila- mina (15,0 g, 149 mmoles, 2.68 equiv) e paládio em carbono (1.30 g) foram adicio-nados. Após purga adicional do frasco com nitrogênio, a atmosfera foi alterada para hidrogênio e a solução resultante foi agitada por 2 dias à temperatura ambiente sob pressão atmosférica. Após purga do sistema com nitrogênio, os sólidos foram remo-vidos por filtração e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de pe-tróleo (1:50-1:5) como eluente para fornecer 3,50 g (38%) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0620
[00982]Composto 348.4. Ácido 5-Amino-6-metilnicotínico. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 5-amino-6-metilnicotinato (5,00 g, 30,1 mmoles, 1.00 equiv) e hidróxido de sódio (20 g) em MeOH/H2O (80/200 mL). A solução resultante foi aquecida em refluxo durante a noite após resfriamento para temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O pH da fase aquosa remanescente foi ajustado para 4 com cloreto de hidrogênio aquoso (2M). A mistura resultante foi então concentrada sob pressão reduzida para render 5,00 g (bruto) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0621
[00983]Composto 348. N-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- metilpi-ridin-3-il)-6-(pirrolidin-1-il)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usan- dos compostos 348.4 e 1.5 no lugar de ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzóico e compos-to 11.2 respectivamente. m/z (ES+) 495 (M+H)+.
Figure img0622
[00984]Composto 349.1. 1-óxido de 2-Bromo-5-metilpiridina. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 2-bromo-5-metilpiridina (10,0 g, 58,1 mmoles, 1.00 equiv) em diclorometano (250 mL). mCPBA (15,0 g, 86,9 mmoles, 1.50 equiv) foi adicionado em várias bateladas à temperatura ambiente. A solução resul-tante foi agitada durante a noite at 30 °C, em seguida, diluída com 50 mL de 2N hi-dróxido de sódio (aq.). O valor de pH da solução foi ajustado para 10 com 2N hidró-xido de sódio (aq.). A fase aquosa foi extraída com 3x100 mL de diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida para render 11,0 g (91%) de 2-bromo-5- metilpiridin-1-ium-1-olato como um sólido amarelo.
Figure img0623
[00985]Composto 349.2. 1-óxido de 2-Bromo-5-metil-4-nitropiridina. Em um frasco de fundo redondo, foi colocado HNO3 (15 mL), ácido sulfúrico (20 mL). A isto, foi adicionado o composto 349.1 (11,0 g, 52,7 mmoles, 1.00 equiv., (90%) em várias bateladas em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100 °C, então, resfriada para temperatura ambientee extinta com 50 mL de água gelada. O pH foi lentamente ajustado para 2-3 com hidróxido de sódio (aq. 2M) e a mistura resultante foi extraída com 3x5 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna d sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:2) como eluente para fornecer 3,00 g (23%) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0624
[00986]Composto 349.3. Metil 4-amino-5-metilpicolinato. Em um autoclave de 250 mL (30 atm, PRECAUÇÃO: Realizar atrás de um escudo de proteção) pur-gado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de 1-óxido de 2-bromo-5-metil-4-nitropiridina (composto 349.2, 3,00 g, 12,9 mmoles, 1.00 equiv) em metanol (120 mL). Trietilamina (2,60 g, 25,7 mmoles, 2.00 equiv) e Pd(dppf)Cl2 (600 mg, 0,82 mmol, 0.06 equiv) foram adicionados à reação. A autocla-ve foi purgado e a mistura foi então agitada durante a noite sob 30 atm de CO (g) a 90 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato: metanol (20:1) como eluente para fornecer 1.50 g (67%) de me- til 4-amino-5-metilpiridina-2-carboxilato como um sólido amarelo.
Figure img0625
[00987]Composto 349.4. Ácido 4-Amino-5-metilpicolínico. Uma solução de metil 4- amino-5-metilpicolinato (composto 349.3, 1,50 g, 8,12 mmoles, 1.00 equiv, 90%) e 5N hidróxido de sódio (aq., 15 mL) em metanol (15 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 20 mL de H2O e o pH foi ajustado para 3-4 com 2M cloreto de hidro-gênio aquoso. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para render 0,8 g (58%) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0626
[00988]Composto 349. N-(2-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-5- metilpi- ridin-4-il)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usan- dos compostos 349.4 e 1.5 no lugar de ácido 5-amino-2,4-dimetilbenzóico e compos-to 11.2 respectivamente. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
Figure img0627
[00989]Composto 350.1. 1-óxido de 2-Bromo-3-metilpiridina. O composto do título foi preparado (8,00 g, 85%) usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 349.1 e usando 2-bromo-3-metilpiridina (8,60 g) no lugar de 2-bromo-5-metilpiridina.
Figure img0628
[00990]Composto 350.2. 6-Bromo-5-metilpicolinonitrila. A uma solução de 1- óxido de 2-bromo-3-metilpiridina (composto 350.1, 5,65 g, 30,1 mmoles, 1.00 equiv) em acetonitrila (50 mL) foram adicionados tríetilamina (6,10 g, 60,3 mmoles, 2.00 equiv) e TMSCN (8,90 g, 3.00 equiv). A solução resultante foi aquecida para refluxo e agitada durante a noite em um banho de óleo, em seguida, resfriada para tempera-tura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:5) como eluente para render 2.00 g (34% do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0629
[00991]Composto 350.3. 6-Bromo-5-metilpicolinimidamida. em um tubo vedado de 250 mL, foi colocada uma solução de 6-bromo-5-metilpicolinonitrila (composto 350.2, 900 mg, 4,57 mmoles, 1.00 equiv) em metanol (40 mL). NH3 (g) foi borbulhado através da solução e a solução resultante foi agitada durante a noite a 95 °C em um banho de óleo atrás de um escudo de proteção. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para render 800 mg (82%) do composto do título como um sólido marrom claro.
Figure img0630
[00992]Composto 350.4. 6-Amino-5-metilpicolinamida. Em um tubo vedado de 250 mL, foi colocada uma solução de 6-bromo-5-metilpicolinimidamida (composto 350.3, 800 mg, 3,74 mmoles, 1.00 equiv) e CuSO4 (80 mg) em NH3H2O (40 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80 °C atrás de um escudo de proteção. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi então extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para render 750 mg (bruto) do composto do título como um sólido marrom.
Figure img0631
[00993]Composto 350.5. Cloridrato de ácido 6-Amino-5-metilpicolínico. Into around- bottom flask foi colocada uma solução de 6-amino-5-metilpicolinamida (composto 350.4, 500 mg, 3,31 mmoles, 1.00 equiv) em cloreto de hidrogênio (conc., 15 mL). A solução resultante foi aquecida para refluxo durante a noite em um banho de óleo, então concentrada sob pressão reduzida para render 600 mg (bruto) do composto do título como um sólido amarelo claro.
Figure img0632
[00994]Composto 350. N-(6-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-(carbonil)-3- metilpiridin-2-il)-6-(isopropilamino)nicotinamida. O composto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 43 e usandos compostos 350.5 e 1.5 no lugar de ácido 5-amíno-2,4-dimetilbenzóico e composto 11.2 respectivamente. m/z (ES+) 483 (M+H)+.
Figure img0633
[00995]Composto 351.1. Metil 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato. Em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxílico (5,00 g, 31,9 mmoles, 1.00 equiv) em metanol (150 mL). A isto, foi adicionado cloreto de tionil (5,60 g, 47,8 mmoles, 1.50 equiv) em gotas a 0 °C. A solução resultante foi agitada por 18 h a 30 °C em um banho de óleo, então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil aceta- to/éter de petróleo (1:30-1:10) como eluente para fornecer 5.00 g (78%) do composto do título como um sólido marrom.
Figure img0634
[00996]Composto 351.2 e 351.3. Metil 1-metil-5-nitro-1H-pirazol-3- carboxilato e metil 1-metil-3-nitro-1H-pirazol-5-carboxilato. Em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de metil 5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato (3,00 g, 17,5 mmoles, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (30 mL). Carbonato de potássio (4,84 g, 35,0 mmoles, 2.00 equiv) e CH3I (2,98 g, 21,0 mmoles, 1.20 equiv) foram adicionados at 0 °C. A solução resultante foi agitada por 2 h a 40 °C em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração seguida pela adição de 120 mL de água gelada. A mistura foi extraída com 3x100 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo. O produto bruto foi purificado por re- cristalização a partir de éter. Isto resultou em 1,10 g (34%) de metil 1-metil-3-nitro- 1H-pirazol-5-carboxilato como um sólido branco. m/z (ES+) 186 (M+H)+. 1H-RMN, (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7,57 (s, 1H), 4,22 (s, 3H), 3,9l (s, 3H). O filtrado foi concentrado sob vácuo e o produto bruto (2 g) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (10% CH3CN até 56,5% em 10 min); Detector, uv 254 nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e concentradas para render 470 mg (15%) de metil 1-metil-5-nitro-1H- pirazol-3-carboxilato como um sólido branco. m/z (ES+) 186 (M+H)+. 1H-RMN, (300 MHz, DMSO-d6, ppm); 7,64 (1H, s), 4,24 (3H, s), 3,87 (3H, s).
Figure img0635
[00997]Composto 351.4. Metil 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato. A uma solução de metil 1-metil-5-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato (351.2, 0,48 g, 2,60 mmoles) em MeOH (15 ml) sob nitrogênio foi adicionado paládio em carbono (10%, 0,25g). O frasco foi adicionalmente desgaseificado com nitrogênio e preenchido com H2 através de um balão. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1,5 horas. Após purgar o sistema com nitrogênio, a mistura de reação foi filtrada através de um bolo de Celite e concentrada para dar 363 mg (90%) de um sólido branco. m/z (ES+) 156 (M+H)+.
Figure img0636
[00998]Composto 351.5. Metil 5-(3-isobutilureído)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato. A uma solução de metil 5-amino-1-metil-1H-pirazol-3-carboxilato (com-posto 351.4, 0,088 g, 0,57 mmol) em THF (5ml), foi adicionado trifosgênio (0,084 g, 0,28 mmol) seguida por DIEA (0,2 ml, 1,14 mmol). Após a mistura ser agitada à tem-peratura ambiente por 2 horas, isobutil amina (0,225 mL, 2,28 mmoles) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. A camada de EtOAc foi lavada com 1M de solução de NaH2PO4 aquosa seguida por salmoura, seca com Na2SO4, e concentrada para dar 120 mg (83%) de um sólido amarelo claro. m/z (ES+) 255 (M+H)+.
Figure img0637
[00999]Composto 351.6. Ácido 5-(3-Isobutilureído)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico A uma solução de metil 5-(3-isobutilureído)-1-metil-1H-pirazol-3- carboxilato (composto 351.5, 0,12 g, 0,47 mmol) em MeOH (5 ml), foi adicionado 1M LiOH em H2O (1,42 ml, 1,42 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 horas. TLC mostrou que a reação estava completa. A mistura foi acidificada para pH 3-4 a 0°C e então foi extraída com EcOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas, e concentradas para dar 110 mg (100% de um óleo claro. m/z (ES+) 241 (M+H)+.
Figure img0638
[001000]Composto 351. 1-(3-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-1-Metil- 1H-pirazol-5-il)-3-isobutilureia. Uma solução de ácido 5-(3-Isobutilureído)-1-metil-1H- pirazol-3-carboxílico (composto 351.6, 0,11 g, 0,46 mmol), 4-(piperidin-4- il)benzonitrila sal de HCl (composto 1.5, 0,097 g, 0,46 mmol), EDCI (0,090 g, 0,51 mmol), HOBT (0,065 g, 0,51 mmol, com 20% de H2O) e DIEA (0,22 ml, 1,38 mmol) em DMF (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com 50 ml de etil acetato e lavada com 2x20 ml de salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando prep.-TLC e desenvolvido usando etil acetato puro para render 25 mg do composto do título como um sólido esbranquiçado. m/z (ES+) 409 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 88,46 (s, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,49 (d, 2H), 6,48 (t, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,92 (t, 3H), 2,79 (m, 2H), 1,85 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 0,87 (d, 6H).
[001001] Os compostos na tabela a seguir foram preparados usando mani-pulações químicas padrão, materiais de partida prontamente disponíveis, e procedi- mentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 346, 347, 348, 349, 350 e 351:
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Figure img0647
[001002]Composto 392.1. Ácido 4-Ciclobutil-5-formil-2-metilbenzóico. Em um frasco de fundo redondo de três gargalos, que foi purgado e mantido com uma at-mosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-iodo-2- metilbenzóico (composto 230.1, 5,00 g, 12,7 mmoles, 1.00 equiv, 80%) em uma mistura de solvente de tetraidrofurano e Et2O (50/50 mL). Isto foi seguido pela adição de butil lítio (15 mL, 2.50 equiv, 95%) em gotas com agitação a -78 °C. A isto, foi adicionado N,N-dimetilformamida (2,50 g, 32,5 mmoles, 2.00 equiv). A solução resultante foi agitada por 1 h a -78 °C e então cuidadosamente extinta por adição lenta de 50 mL de NH4Cl (aq.). O pH foi ajustado para 1-2 com cloreto de hidrogênio (6 M). A solução resultante foi diluída com 100 mL de etil acetato, então lavada com 4x50 mL de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:1) como eluente para fornecer 1,62 g (41 %) de ácido 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzóico como um sólido branco.
Figure img0648
[001003]Composto 392.2. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoil)piperidin- 4- il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzóico (composto 392.1, 490 mg, 1,57 mmol, 1.00 equiv, 70%) em N,N- dimetilformamida (8 mL). Composto 1.5 (500 mg, 1,57 mmol, 1.00 equiv), ED&HCl (860 mg, 4,26 mmoles, 2.00 equiv, 95%) e 4- dimetilaminopiridina (550 mg, 4,28 mmoles, 2.00 equiv, 95%) foram adicionados à mistura de reação. A solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e, em seguida, diluída com 30 mL de etil acetato. A mistura resultante foi lavada com 4x30 mL de salmoura, então seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo 1:2) como eluente para render 560 mg (74%) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0649
[001004]Composto 392. 4-(1-(4-ciclobutil-5-formil-2-metilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 4-[1- [(4-ciclobutil-5- formil-2-metilfenil)carbonil]piperidin-4-il]benzonitrila (392.2, 300 mg, 0,74 mmol, 1.00 equiv, 95%) em N,N-dimetilformamida (10 mL). 3-Bromodiidro-2H- piran-4(3H)-ona (composto 1.10.1, 210 mg, 1,17 mmol, 1.00 equiv), amônia (82 mg, 0,59 mmol, 3.00 equiv, 25% aq.), e NH4OAc (270 mg, 2,81 mmoles, 4.50 equiv, 80%) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 130 °C sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 mL de etil acetato, lavada com 4x50 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato como eluente. O produto bruto (80 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (26% CH3CN até 41% em 7 min, até 100% em 3 min, até 26% em 2 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 24,6 mg (7%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 481 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7.67 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 4.47 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.33 (br s, 1H), 7.26 & 7.15 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), 4.9 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,68 (s, 2H), 4,06-3,88 (m, 3H), 3,73-3,58 (m, 1H), 3,333,18 (m, 1H), 3,07-2,92 (m, 2H), 2,83-2,73 (m, 2H), 2,44 & 2,34 (2 singletos, rotâme- ros de amida, Ar-CH3, 3H), 2,25-1,91 (m, 6H), 1,91-1,50 (m, 4H). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,64 (m, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,13-6,93 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4 ,75 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,73 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,31-2,83 (m, 5H), 2,41 (m, 1H), 2,37-1,61 (m, 11H), 1,44 (m, 1H),
Figure img0650
[001005]Composto 393. 4-(1-(2-Etil-4-metil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2, mas composto 211.2 foi usado no lugar do composto 2.2. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0651
[001006]Composto 394. 4-(1-(4-Etil-2-metil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 393, mas o composto 152.1 foi usado no lugar de metil 2-bromo-4- metilbenzoato. m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0652
[001007]Composto 395. 4-(1-(4-Etil-2-metil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 394, mas o composto 11.2 sal de HCl foi usado no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) 473 (M+H)+.
Figure img0653
[001008]Composto 396. 4-(1-(2,4-Dietil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2- il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos l e 2, exceto que os compostos 204.3 e 11.2 foram usados no lugar dos compostos 2.2 e 1.5 respectivamente. m/z (ES+)
Figure img0654
[001009]Composto 397. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)- 2,4-dietilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi pre-parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos l e 2, exceto que o composto 204.3 foi usado no lugar do composto 2.2. m/z (ES+) 510 (M+H)+.
Figure img0655
[001010]Composto 398. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)- 4-etil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1,2 e 394. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
Figure img0656
[001011]Composto 399. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-4-etil-2-metilbenzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1, 2 e 394, porém usando o composto 11.2 sal de HCL no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) 514 (M+H)+.
Figure img0657
[001012]Composto 400.1. 3-Metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Um frasco de fundo redondo de 1L foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio e uma solução de LDA (2M THF, 132 mL, 1.20 equiv) em tetraidrofurano (300 mL). A mistura foi resfriada para -78 °C, então uma solução de diidro-2H-piran-4(3H)-ona (22,0 g, 220 mmoles, 1.00 equiv) em hexametilfosforamida (40 mL, 230 mmoles, 1.05 equiv) foi adicionada em gotas seguida pela adição em gotas de metiliodeto (34 mL, 550 mmoles, 2.5 equiv) a -78 °C. A solução resultante foi agitada a -78 °C por 5 min, então a 25 °C por 5 min. A reação foi cuidadosamente extinta com NH4CL aquoso saturado (80 mL) e extraída com éter (2 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com PE/Et2O (5:1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo amarelo (6,00 g, 24%)
Figure img0658
[001013]Composto 400.2. 3-Bromo-5-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Um frasco de fundo redondo de três gargalos e 250 mL foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio. LDA (2.0 M em THF) (6 mL, 12 mmoles, 1.20 equiv) e te- traidrofurano (30 mL) foram adicionados. A solução foi resfriada para -78 °C e então TMSCl (7 mL, 55 mmoles) foi adicionado em gotas e agitado a -78 °C por 5 min. Uma solução de-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.1, 1,14 g, 9,99 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (20 mL) foi adicionado em gotas e a mistura resultante foi agitada a -78 °C por 10 min. A mistura foi cuidadosamente extinta com uma mistura detrietilamina (15 mL) e NaHCO3 aquoso saturado (100 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (2 x 50 mL), e as orgânicas combinadas foram lavadas com ácido cítrico aquoso (3 x 100 mL), secas (K2CO3), filtradas e concentradas a vácuo para obter o intermediário enol silil éter como um óleo colorido. O enol silil éter foi dissolvido em tetraidrofurano (20 mL) e o sistema foi purgado com nitrogênio. A mistura foi resfriada para 0 °C, e então N-bromossuccinimida (1,95 g, 11,0 mmoles, l.l0 equiv) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 1 h, então extinta com NaHCO3 aquoso saturado (30 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (2 x 30 mL), e as orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com PE/Et2O (5:1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo incolor (1,00 g, 52%.
Figure img0659
[001014]Composto 400.3. Ácido 2-Etil-4-metil-5-(7-metil-3,4,6,7- tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzóico. Em um frasco de fundo redondo, foi co-locada uma solução de 3-bromo-5- metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.2, 800 mg, 4,14 mmoles, 1.6 equiv) em N,N- dimetilfonnamida (5 mL). Hidróxido de amônio (25% NH3 em H2O) (530 mg, 7,8 mmoles, 3.0 equiv), NH4OAc (904 mg, 11,7 mmoles, 4.50 equiv) e ácido 2-etil-5-formil-4-metilbenzóico (composto 211.4, 500 mg, 2,60 mmoles, 1.00 equiv) foram adicionados ao frasco. A mistura resultante foi agitada a 130 °C por 2h, então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (70/1) como o eluente para obter o composto do título como um sólido branco (30,0 mg, 2%).
Figure img0660
[001015]Composto 400. 4-(1-(2-Etil-4-metil-5-(7-metil-3,4 6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 2-etil-4-metil-5-(7-metil-3,4,6,7- tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)benzóico (composto 400.3, 30 mg, 0,10 mmol, 1.0 equiv) em DMF/DCM (5/5 mL). Cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 50 mg, 0,22 mmol, 2.2 equiv), EDC (40 mg, 2.0 equiv) e 4-dimetilaminopiridina (28 mg, 2.0 equiv) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante a noi-te a 25 °C, então extinta com água (10 mL). A mistura foi extraída com etil acetato (3 x 5 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (2:1) como o eluente para obter o composto do título como um sólido amarelo claro (3,2 mg, 7%, m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Figure img0661
[001016]Composto 401. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-metil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados por a preparação do composto 392, mas o composto 142.2 foi usado no lugar do composto 152.3. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
Figure img0662
[001017]Composto 402. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação do composto 392 mas composto 226.5 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 481 (M+H)+.
Figure img0663
[001018]Composto 403. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-(carbonil)-2- ciclopropil-4-metilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedi-mentos similares àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2, mas o composto 142.2 e dimetil dicarbonato/DIEA foram usados no lugar do composto 2.2 and anidrido acético respectivamente. m/z (ES+) 524 (M+H)+.
Figure img0664
[001019]Composto 404. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-4-ciclopropil-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação dos compostos 1 e 2, porém usando compos-to 142.2 no lugar do composto 2.2. m/z (ES+) 508 (M+H)+.
Figure img0665
[001020]Composto 405. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O com-posto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimen-tos similares àqueles usados para a preparação do composto 392, exceto que o composto 11.2 Sal de HCl foi usado no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) 499 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,97 (m, 2H), 7,97 (m, 2H), 7,67-7,53 (m, 2H), 4,80 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 2,90 (m, 2H),2,53 e 2,43 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCHsH), 2,38-1,80 (m, 10H).
Figure img0666
[001021]Composto 406. Ácido 5-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzóico. A uma solução de ácido 4- ci- clobutil-5-formil-2-metilbenzóico (composto 392.1, 2,00 g, 9,16 mmoles, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (15 mL) foram adicionados terc-butil 3-bromo-4- oxopiperidina-1-carboxilato (9,00 g, 16,2 mmoles, 2.00 equiv), hidróxido de amônio (3,84 g, 27,4 mmoles, 3.00 equiv, 25%), e NH4OAc (3,18 g, 41,3 mmoles, 4.50 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 130 °C sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 mL de etil ace-tato, lavada com 3x30 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com diclorometano/metanol (20:1) como eluente para fornecer 2,00 g (27%) do composto do título como um sólido marrom.
Figure img0667
[001022]Composto 406.2. Terc-butil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2-ciclobutil-4-metilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[ 4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. A uma solução de ácido 5-(5-(terc-butoxicarbonil)-4,5,6,7- tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-4-ciclobutil-2-metilbenzóico (composto 406.1, 1,00 g, 1,22 mmoles, 1.00 equiv, 50%) em N,N-dimetilformamida (5 mL), foram adi-cionados sal de cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 270 mg, 1,21 mmol, 1.00 equiv), ED&HCl (460 mg, 2,40 mmoles, 2.00 equiv), e 4- dimetilaminopiridina (296 mg, 2,42 mmoles, 2.00 equiv). A mistura resultante foi agi-tada a 25 °C durante a noite. A mistura foi, em seguida, diluída com 30 mL de etil acetato, lavada com 3x30 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida para render 890 mg (63%) do composto do título como um sólido marrom.
Figure img0668
[001023]Composto 406.3. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c] piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução de terc-butil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2-ciclobutil-4-metilfenil)-6,7-diidro- 3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (406.2, 600 mg, 0,620 mmol, 1.00 equiv, 60%) em diclorometano (3 mL) e ácido trifluoroacético (1.5 mL) foi agitada por 3 h a 25°C, então diluída com 5 mL de ácido clorídrico (3 mol/L) e 10 mL de água. A mis- tura resultante foi lavada com 3x20 mL de etil acetato e o pH foi então ajustado para ~9 com hidróxido de sódio (aq, 3M). A mistura resultante foi extraída com 4x20 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4) e con-centradas sob pressão reduzida para render 140 mg (37%) do composto do título como um sólido marrom.
Figure img0669
[001024]Composto 406. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro- 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de 4- (1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (406.3, 190 mg, 0,30 mmol, 1.00 equiv, 75%) em tetraidrofurano (10 mL), foram adicionados NaBH(OAc)3 (252 mg, 1,13 mmol, 3.00 equiv, 95%) e HCHO (37%) (2,2 mL, 2.00 equiv). A mistura resultante foi agitada por 2 h a 40 °C em um banho de óleo e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O produ-to bruto (~80 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre- HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm: fase móvel, água com 0,03% NH3H2O e CH3CN (36% CH3CN até 48% em 8 min, até 100% em 1 min, até 36% em 1.5 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 23,4 mg (16%) do com-posto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 494 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,26 & 7,15 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-H, 1H), ~4,9 (1H parcialmente obscurecido por pico de água), 4,02-3,90 (m, 1H), 3,73-3,57 (m, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,34-3,21 (m, 1H), 3,06-2,94 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,45 & 2,34 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCH3, 3H), 2,11-1,86 (m, 6H), 1,86-1,54 (m, 4H).
Figure img0670
[001025]Composto 407. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro- 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simi-lares àqueles usados para a preparação do composto 406, exceto que o composto 11.2 Sal de HCl foi usado no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) 512 (M+H)+.
Figure img0671
[001026]Composto 408. 4-(1-(4-Metil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 406 exceto que ácido 3-iodo-4-metilbenzóico foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 440 (M+H)+.
Figure img0672
[001027]Composto 409. 4-(1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro- 3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de 4- (1-(4-ciclobutil-2-metil-5-(4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2- il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (406.3, 180 mg, 0,300 mmol, 1.00 equiv, 80%;) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foram adicionados dimetil dicarbonato (176 mg, 1,31 mmol, 5.00 equiv) e DIEA (169 mg, 1,31 mmol, 5.00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 25 °C e então extinta com 20 mL de metanol. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por Prep-HPLC usando as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*1 50mm 5um; fase móvel, água com 0.05%TFA e CH3CN (28°% CH3CN até 43% em 8 min, até 100% em 3 min, até 28% em 2 min); Detector, waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram com-binadas e Liofilizadas para render 29,9 mg (19%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 538 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,70 (m, 2H), 7,50-7,35 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,80 (m, 4H), 3,60 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,50 e 2,40 (2 singletos, rotâmeros de amida, ArCHs, 3H), 2,16-2,00 (m, 6H), 1,86-1,64 (m, 4H).
Figure img0673
[001028]Composto 410. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-ciclobutil-4-metilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina- 5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que o composto 11.2 foi usado no lugar do composto 1.5 m/z (ES+) 556 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (m, 2H), 7,67 (m, 2H), 7,357,20 (m, 2H), 4,80 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,00 (m, 1H), 4,84 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,47 e 2,36 (2 singletos, rotâmeros de ami- da, ArCH3, 3H), 2,30-1,80 (m, 9H), 1,62 (m, 1 H), 1,32 (m, 1H).
Figure img0674
[001029]Composto 411. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclopropil-4-etilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O com-posto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimen-tos similares àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que o composto 226.5 foi usado no lugar do composto 230.1 m/z (ES+) 538 (M+H)+.
Figure img0675
[001030]Composto 412. 4-(1-(4-Ciclopropil-2-etil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro- 3H-imidazo[4,5-cjpiridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 406, exceto que o composto 226.5 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 494 (M+H)+.
Figure img0676
[001031]Composto 413.1. Ácido 4-Ciclobutil-3-iodobenzóico. Uma solução do composto 168.2 (11,0 g, 34,8 mmoles, 1.00 equiv) e hidróxido de sódio (4,00 g, 100 mmoles, 3.00 equiv) em metanol (~100 mL) foi agitada a 50 °C durante a noite. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada para seca-gem. O resíduo foi tomado em água (50 mL) equiv e lavado com etil acetato. O pH da camada aquosa foi ajustado para 3-4 com 6 M cloreto de hidrogênio aquoso. O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco para render 8,60 g (82%) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0677
[001032]Composto 413. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 392, exceto que o composto 413.1 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 477 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,767,65 (m, 5H), 7,48 (m, 2H), 5,00 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,04 (m, 2H), 2,90 (m, 2H), 2,18-1,95 (m, 6H), 1,85-1,77 (m, 4H).
Figure img0678
[001033]Composto 414. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 413, exceto que o composto 11.2 Sal de HCl foi usado no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) 485 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,82-7,77 (m, 3H), 7,68-7,65 (m, 4H), 4,80 (m, 3H), 4,90 (m, 2H), 3,833,46 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,18-1,83 (m, 10H).
Figure img0679
[001034]Composto 415. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(7-metil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O com-posto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimen-tos similares àqueles usados para a preparação do composto 414, exceto que 3- metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona foi usado no lugar de diidro-2H-piran-4(3H)-ona. m/z (ES+) 499 (M+H)+.
Figure img0680
[001035]Composto 416. 4-(1-(4-Ciclopropil-3-(7-metil-3,4,6,7- tetraidropira- no[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi pre-parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 413, exceto que bromo(ciclopropil)magnésio e 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona foram usados no lugar de bro- mo(ciclobutil)magnésio e diidro-2H-piran-4(3H)-ona respectivamente. m/z (ES+) 467 (M+H)+.
Figure img0681
[001036]Composto 417. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 406, exceto que o composto 413.1 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 480 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,72-7,63 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (m, 2H), 4,82 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,08 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,18-1,66 (m, 11H).
Figure img0682
[001037]Composto 418. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação do composto 417, exceto que o composto 11.2 Sal de HCl foi usado no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) 498 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,79 (m, 2H), 7,74-7,59 (m, 5H), 4,73 (br s, 1H), 4,54 (br s, 2H), 3,94 (m, 2H), 3,76 (br s, 2H), 3,61 (br s, 1H), 3,20 (br s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,39-1,96 (m, 10H), 1,79 (m, 1H).
Figure img0683
[001038]Composto 419. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila- res àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que o composto 413.1 foi usado no lugar do composto 230.1. m/z (ES+) 524 (M+H).
Figure img0684
[001039]Composto 420. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-ciclobutilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c] piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedi-mentos similares àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que os compostos 413.1 e 11.2 foram usados no lugar dos compostos 230.1 e 1.5 res-pectivamente. m/z (ES+) 542 (M+H).
Figure img0685
[001040]Composto 421. Etil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclobutilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que o composto 413.1 e dietil dicarbonato foram usados no lugar do composto 230.1 e dimetil dicar- bonato respectivamente. m/z (ES+) 538 (M+H).
Figure img0686
[001041]Composto 422. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2- ciclopropilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simi-lares àqueles usados para a preparação do composto 421, exceto que bro- mo(ciclopropil)magnésio e dimetil dietil dicarbonato foram usados no lugar de bro- mo(ciclobutil)magnésio e dietil dicarbonato respectivamente. m/z (ES+) 510 (M+H).
Figure img0687
[001042]Composto 423. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-(oxetan-3-il)-4,5,6,7-tetraidro- 1H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura de 4-(1- (2,4-dimetil-5-(4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 2.9, 62 mg), oxetan-3-ona (18 μl), cianotriidroborato de só-dio (18 mg), e ácido acético (80 μl) em MeOH/THF (1:1 v/v) foi agitada por 16 horas. A reação foi, em seguida, diluída com diclorometano, lavada com solução de bicar-bonato de sódio saturado seguida por salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa a 8% MeOH em DCM para dar 42 mg de sólido branco (60%). m/z (ES+) 496 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7.63 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.27 e 7.20 (2 singletos, rotâ- meros de amida, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.74 (m, 4H), 3.88-3.77 (m, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.49 (d, 2H), 3.08 (t, 1H), 2.97-2.62 (m, 6H), 2.45 (d, 3H), 2.31 e 2.22 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2.11- 1.40 (m, 4H).
Figure img0688
[001043]Composto 424. 4-(1-(5-(5-Ciclopropil-4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação do composto 423. m/z (ES+) 480 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 10,58, 7,61 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 7,23 e 7,15 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 6,97 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,80-3,66 (m, 2H), 3,64-3,49 (m, 1 H), 3,02 (m, 3H), 2,91-2,64 (m, 4H), 2,41 (d, 3H), 2,28 e 2,18 (2 sin- gletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,07- 1,86 (m, 2H), 1,84-1,37 (m, 2H), 0,66- 0,40 (m, 4H).
Figure img0689
[001044]Composto 425. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(5-metil-4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 406, porém usando composto 2.9 no lugar do composto 406.3. m/z (ES+) 454 (M+H)+.
Figure img0690
[001045]Composto 426. 4-(1-(5-(5-Etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 423. m/z (ES+) 468 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,63 (d, 2H), 7,40-7,19 (m, 3H), 7,04 (s, 1 H), 4,95 (s, 1 H), 3,75-3,51 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 2,95- 2,77 (m, 6H), 2,71 (m, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,30 e 2,21 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,12-1,89 (m, 1H), 1,85-1,43 (m, 3H), 1,22 (m, 3H).
Figure img0691
[001046]Composto 427. 4-(1-(5-(5-(2-Fluoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c] piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura de 4- (1-(2,4-dimetil-5-(4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila (composto 2.9, 88 mg), 1-bromo-2-fluoroetano (150 μl), iodeto de potássio (50 mg), e trietil amina ( 140 μl) em DMF (2 ml) foi agitada por 48 horas. A mistura de reação foi, em seguida, diluída com diclorometano e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca (MgSO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por prep.TLC usando 8% MeOH em DCM para dar 51 mg de um sólido branco (52%), m/z (ES+) 486 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) 7,63 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,28 e 7,20 (2 sin- gletos, rotâmeros de amida, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,93 (m, 1H), 4,67 (dt, J1=47,6 Hz, J2=4,9 Hz, 2H), 3,71 (d, 2H), 3,62 (d, 1H), 3,03-2,71 (m, 8H), 2,43 (d, 3H), 2,29 e 2,19 (2 single- tos, rotâmeros de amida, 3H), 2,08- 1,89 (m, 2H), 1,85-1,49 (m, 2H), 3,18-3,05 (m, 1H).
Figure img0692
[001047]Composto 428. 4-(4-Fluoro-1-(5-(5-(2-fluoroetil)-4,5,6,7-tetraidro-1H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 427 porém usando composto 11.2 Sal de HCl em vez do composto 1.5. m/z (ES+) 504 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, Clorofór- mio-d) δ 7,70 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,28 e 7,21 (2 singletos, rotâmeros de amida, 1H), 7,00 (s, 1H), 4,92-4,77 (m, 1H), 4,66 (dt, J1=47,7 Hz, J2=4,8 Hz, 2H), 3,68 (d, 2H), 3,583,35 (m, 2H), 3,33-3,11 (m, 1H), 2,95 (dt, 4H), 2,76 (d, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,28 e 2,20 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,16-1,72 (m, 4H).
Figure img0693
[001048]Composto 429.1. 1-terc-Butil 4-etil-5-oxoazepano-1,4-dicarboxilato. A uma solução de terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (20,0 g, 100 mmoles, 1.00 equiv) em éter (60 mL) -30 °C, foi adicionada em gotas uma solução de BF3.ET2O (16,0 mL, 1.30 equiv) em éter (20 mL). Após agitação por 30 min a -30 °C, uma so-lução de etil 2-diazoacetato (16,0 g, 140 mmoles, 1.30 equiv) em éter (20 mL) foi adicionada em gotas à reação a -30 °C. A solução resultante foi agitada por 1h a -30 °C, então aquecida para 25 °C e agitada por 2 h. A reação foi então extinta com 100 mL de 30% carbonato de potássio aquoso. A mistura resultante foi extraída com 2x250 mL de etil acetato, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x50 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1/10) como eluente para fornecer 19,0 g (66%) do compos- to do título como um óleo amarelo claro.
Figure img0694
[001049]Composto 429.2. Terc-Butil 4-oxoazepano-1-carboxilato. A uma so-lução de 1-terc- butil 4-etil-5-oxoazepano-1,4-dicarboxilato (429.1, 19,0 g, 66,6 mmo-les, 1.00 equiv) em 1,4- dioxano (190 mL), foi adicionado em gotas hidróxido de só-dio (4,00 g, 100 mmoles, 1.50 equiv) em água (100 mL). A mistura resultante foi agi-tada à temperatura ambiente durante a noite. O pH foi então ajustado para 4-5 com cloreto de hidrogênio (aq. 3 M) e a solução resultante foi extraída com 2x50 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 2x10 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas sob pressão reduzi-da. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando etil aceta- to/éter de petróleo (1:3) como eluente para fornecer 11,0 g (77%) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0695
[001050]Composto 429.3. Terc-Butil 4-bromo-5-oxoazepano-1-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-oxoazepano-1-carboxilato (429.2, 11,0 g, 51,6 mmoles, 1.00 equiv) em clorofórmio (220 mL) 0 °C, foi adicionada em gotas uma solução de Br2 (12.4 g, 77,6 mmoles, 1.50 equiv) em clorofórmio (110 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos formados foram cole-tados por filtração e tomados em 200 mL de diclorometano. Et3N (12,2 g) e (Boc)2O (8,70 g, 40,3 mmoles, 1.00 equiv) foram adicionados à mistura a 0 °C. A solução re-sultante foi agitada por 3h à temperatura ambiente, e então concentrada sob pres-são. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel usando etil aceta- to/éter de petróleo (1:10) como eluente para dar 4,00 g (27%) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0696
[001051]Composto 429.4. Terc-Butil 2-(5-(4-(4-(cianofenil)piperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)-4,5,7,8-tetraidroimidazo[4,5-d]azepina-6(1H)-carboxilato. A uma solução de terc-butil 4-bromo-5-oxoazepano-1-carboxilato (429.3, 844 mg, 2,89 mmoles, 2.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 mL), foram adicionados o composto 16.4 (500 mg, 1,44 mmol, 1.00 equiv), NH4OH (606 mg, 4,33 mmoles, 3.00 equiv, 25%), e NH4OAc (500 mg, 6,49 mmoles, 4.50 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 130 °C sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, 30 mL de etil acetato foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com 3x20 mL de salmoura, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato como eluente para render 343 mg (43%) do composto do título como um sólido marrom.
Figure img0697
[001052]Composto 429.5. Trifluoroacetato de 4-(1-(5-(1,4,5,6,7,8-Hexaidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2A-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução do composto 429.4 (550 mg, 0,990 mmol, 1.00 equiv) em DCM (3 mL), foi adicionado ácido trifluoroacético (1,3 mL). Após agitação a 25 °C por 4 h, a mistu-ra foi concentrada sob pressão reduzida e seca para render 400 mg (71%) do com- posto do título como um sólido marrom.
Figure img0698
[001053]Composto 429. 4-(1-(5-(6-Acetil-1,4 5,6,7,8-hexaidroimidazo[4,5- d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 2, exceto que o composto 429.5 foi usado no lugar do composto 2.9. m/z (ES+) 496 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 7,65 (d, J=8,1Hz, 2H), 7,44-7,32 (m, 4H), 4,90 (m, 1H), 3,86 (m, 2H), 3,60 (m, 1H),3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 6H), 2,40-2,31 (m, 6H), 2,20 (s, 3H), 2,00 -1,60 (m, 5H).
Figure img0699
[001054]Composto 430. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-4,5,7,8-tetraidroimidazo[4,5-d]azepina-6(1H)-carboxilato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação do composto 409, exceto que o composto 429.5 foi usado no lugar do composto 406.3. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
Figure img0700
[001055]Composto 431. 4-(1-(5-(6-isopropil-1,4,5,6,7,8-hexaidroimidazo[4,5- d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de trifluo- roacetato de 4-(1-(5-(1,4,5,6,7,8-hexaidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (429.5, 80,0 mg, 0,140 mmol, 1.00 equiv) em N,N- dimetilformamida (5 mL), foram adicionados 2-iodopropano (270 mg, 1,59 mmol, 9.00 equiv) e DIEA (205 mg, 1,59 mmol, 9.00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi diluída com 50 mL de etil acetato, lavada com 3x20 mL de salmoura, seca (Na2SO4 ) e concentrada. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:10) como eluente. O produto (50 mg) foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC com as se-guintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH3H2O e CH3CN (38% CH3CN até 51,0% em 8 min, até 100,0% em 2 min, até 38,0% em 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 15,0 mg (21%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 496 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,69 (d, J=8,0 Hz, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,33-7,23 (m, 2H), 4,86 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 2,99 (m, 6H), 2,80 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 2,40 e 2,29 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,70 (m, 3H), 1,15 (d, J=6,8 Hz, 6H).
Figure img0701
[001056]Composto 432. 4-(1-(5-(5-Etil-4,5,6,7-tetraidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 431, exceto que o composto 2.9 foi usado no lugar do composto 429.5. m/z (ES+) 482 (M+H)+.
Figure img0702
[001057]Composto 433. 4-(1-(4-Ciclopropil-5-(5-isopropil-4,5,6,7-tetraidro- 3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparados usando manipulações químicas padrão e procedimentos si- milares àqueles usados para a preparação do composto 431, exceto que o compos- to 142.2 e terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato foram usados no lugar do composto 152.3 e terc-butil 4-etil 5-oxoazepano-1,4-dicarboxilato (429.2) respecti-vamente. m/z (ES+) 508 (M+H)+.
Figure img0703
[001058]Compostos 434 e 435. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4,5,7,8-tetraidro-1H- oxepino[4,5-d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila e 4-(1-(2,4-dimetil-5- (4,6,7,8-tetraidro-1H-oxepino[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Os compostos do título foram preparados como uma mistura separável usando manipu- lações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a prepara- ção do composto 429, exceto que oxepan-4-ona foi usado no lugar do composto terc-butil 4-oxoazepano-1-carboxilato (429.2). 434: m/z (ES+) 455 (M+H)+. 435: m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0704
[001059]Composto 436. 4-(1-(5-(6-(2-Fluoroetil)-1,4,5,6,7,8- hexaidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedi-mentos similares àqueles usados para a preparação do composto 427, exceto que o composto 429.5 foi usado no lugar do composto 2.9. m/z (ES+) 500 (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.64 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.43 (m,2H), 7.28-7.20 (m, 2H), 4.86 (m, 1H), 4.60 (dt, J1=47.7 Hz, J2=4.8 Hz, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 8H), 2.80 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.35 e 2.24 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 1,99 (m, 1H), 1.70 (m, 3H).
Figure img0705
[001060]Composto 437. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(6-metil-1,4,5,6,7,8-hexaidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O com-posto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimen-tos similares àqueles usados para a preparação do composto 418, exceto que o composto 429.3 foi usado no lugar do composto terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina- 1-carboxilato. m/z (ES+) 512 (M+H)+.
Figure img0706
[001061]Composto 438. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8- he- xaidroimidazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 407, exceto que o composto 429.3 foi usado no lugar do composto terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1- carboxilato. m/z (ES+) 526 (M+H)+.
Figure img0707
[001062]Composto 439. 4-(1-(4-Ciclobutil-3-(6-metil-1,4,5,6,7,8- hexaidroimi- dazo[4,5-d]azepin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi pre-parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 417, exceto que o composto 429.3 foi usado no lugar do composto terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato. m/z (ES+) 494 (M +H)+.
Figure img0708
[001063]Composto 440. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(6-metil-1,4,5,6,7,8- he- xaidroimidazo[4.5-d]azepin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do títu- lo foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 406, exceto que o composto 429.3 foi usado no lugar do composto terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato. m/z (ES+) 508 (M+H)+.
Figure img0709
[001064]Composto 441. (R)-1-(2-cloro-5-(4-(4-cianofenil)-4-fluoropiperidina- 1-carbonil)-4-etilfenil)-3-((tetraidrofuran-2-il)metil)ureia. O composto do título foi pre-parado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 67 e usando o composto 178.2 no lugar do composto 48.1. m/z (ES+) 513 (M+H)+.
Figure img0710
[001065]Composto 442. (R)-1-(2-Cloro-4-etil-5-(4-fluoro-4-(4-fluorofenil)piperidina-1-carbonil)fenil)-3-((tetraidrofuran-2-il)metil)ureia. O composto do título foi preparado usando reagentes prontamente disponíveis e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 67 e usando o composto 178.2 no lugar do composto 48.1. m/z (ES+) 506 (M+H)+.
Figure img0711
[001066]Composto 443.1. Metil 4-ciclobutil-3-nitrobenzoato. A uma solução de metil 4-ciclobutilbenzoato (composto 168.1, 3,80 g, 20,0 mmoles, 1.00 equiv) em anidrido acético (12 mL) 0 °C, foi adicionado em gotas HNO3 fumado (5 mL, 97%). A mistura resultante foi agitada a 30 °C em um banho de óleo. Após 2 h, 30 mL de água foram cuidadosamente adicionados e a mistura foi extraída com 2x30 mL de etil acetato. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (nota: evolução de gás), secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentra-das sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:25) como eluente para fornecer 3,00 g (64%) do composto do título como um óleo amarelo claro.
Figure img0712
[001067]Composto 443.2. Metil 3-amino-4-ciclobutilbenzoato. Um frasco contendo uma solução de metil 4-ciclobutil-3-nitrobenzoato (composto 443.1, 2,50 g, 10.6 mmoles, 1.00 equiv) em metanol (30 mL) foi purgado com nitrogênio. Paládio em carbono (10%, 60% de água, 1,2 g) foi adicionado e o frasco foi cuidadosamente purgado adicionalmente com nitrogênio. A atmosfera foi então alterada para hidro-gênio e a mistura foi agitada durante a noite a 20 °C. Após purgar o sistema com nitrogênio, os sólidos foram, então, removidos por filtração e o filtrado foi concentra-do sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna com sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:5) como eluente para render 1,60 g (73%) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0713
[001068]Composto 443.3. Ácido 3-Amino-4-ciclobutilbenzóico. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 3-amino-4-ciclobutilbenzoato (1,00 g, 4,87 mmoles, 1.00 equiv) e hidróxido de sódio (composto 443.2, 800 mg, 20,0 mmoles, 4.00 equiv) em uma mistura de solvente de metanol e H2O (20/10 mL). A solução resultante foi agitada por 8 h a 20 °C. Após resfriamento para temperatura ambiente, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 4-5 com HCl (aquoso, 1M). O precipitado resultante foi então coletado por filtração e seco para fornecer 500 mg (54%) do composto do título como um sólido branco.
Figure img0714
[001069]Composto 443.4. 4-(1-(3-Amino-4-ciclobutilbenzoil)-4- fluoropiperidin-4- il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando um pro-cedimento similar àquele usado para a preparação do composto 42.2, porém usando o composto 443.3 no lugar do composto 42.1.
Figure img0715
[001070]Composto 443. (R)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-ciclobutilfenil)-3-(tetraidrofurano-3-il)ureia. O composto do título foi prepa-rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 64, usando o composto 443.4 e (R)- tetraidrofurano-3-amina no lugar do composto 42.2 e (R)-(tetraidrofuran-2- il)metanamina respectivamente. m/z (ES+) 491 (M+H)+.
Figure img0716
[001071]Composto 444. (S)-1-(5-(4-(4-Cianofenil)-4-fluoropiperidina-1- carbonil)-2-ciclobutilfenil)-3-(tetraidrofuran-3-il)ureia. O composto do título foi prepa-rado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 443, usando (S)-tetraidrofurano-3-amina no lugar de (R)-tetraidrofuran-3-amina. m/z (ES+) 491 (M+H)+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,83-7,77 (m, 3H), 7,69 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=7,8 Hz, J=1,5 Hz, 1H), 4,80-4,62 (m, 1H), 4,39-4,31 (m, 1H), 4,02-3,78 (m, 4H), 3,72-3,49 (m, 3H), ~3,3 (1H parcialmente obscurecido por pico de solvente de metanol), 2,50-2,37 (m, 2H), 2,37-1,78 (m, 10H).
Figure img0717
[001072]Composto 445.1. Metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(3- oxopentanoil)benzoato. A uma solução de metil 5-acetil-4-ciclobutil-2-metilbenzoato (composto 238.1, 500 mg, 2,03 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (15 mL) a 0 °C, foi adicionada em gotas uma solução de LiHMDS (680 mg, 4,06 mmoles, 2.00 equiv) em tetraidrofurano (5 mL). Após 30 min de agitação a 0 °C, uma solução de cloreto de propanoil (280 mg, 3,03 mmoles, 1.50 equiv) em tetraidrofurano (5 mL) foi adicionada em gotas. A mistura resultante foi agitada por 3 h a 15 °C, e então con-centrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 40 mL de etil acetato, la-vado com salmoura (3x40 mL), seco (Na2SO4), e concentrado sob pressão reduzida. Isto resultou em 500 mg (bruto do composto do título como um óleo marrom.
Figure img0718
[001073]Composto 445.2. Metil 4-ciclobutil-5-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-2- metilbenzoato. A uma solução de metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(3- oxopentanoil)benzoato (composto 445.1, 300 mg, 0,990 mmol, 1.00 equiv) em meta-nol (15 mL), foi adicionado NH2NH2^H2O. A solução resultante foi agitada por 1.5 h a 80 °C em um banho de óleo, e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com 100 mL de etil acetato, então lavado com 3x100 mL de salmoura, se-co sobre sulfato de sódio anidro e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de pe-tróleo (1:5) como eluente para render 188 mg (64%) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0719
[001074]Composto 445.3. Ácido 4-Ciclobutil-5-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-2- metilbenzoico. A uma solução de metil 4-ciclobutil-5-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-2- metilbenzoato (composto 445.2, 188 mg, 0,630 mmol, 1.00 equiv) em metanol (6 mL), foi adicionado hidróxido de sódio aquoso (76,0 mg, 1,90 mmol, 3.00 equiv em 3 ml de água). A solução resultante foi agitada por 2 h a 70 °C em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pres-são reduzida. O resíduo foi diluído com 20 mL de H2O. O pH da mistura foi ajustado para ~4 com HCl aquoso (2M). A mistura foi então extraída com 3x20 mL de etil ace-tato. As camadas orgânicas combinadas foram lavada com 3x20 mL de salmoura, secas (Na2SO4 ), e concentradas sob pressão reduzida. Isto resultou em 0,180 g (bruto) do composto do título como um óleo amarelo.
Figure img0720
[001075]Composto 445. 4-(1-(4-Ciclobutil-5-(5-etil-1H-pirazol-3-il)-2- metil- benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. A uma solução de ácido 4-ciclobutil-5-(5-etil- 1H-pirazol-3-il)-2-metilbenzóico (composto 445.3, 130 mg, 0,460 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (5 mL), foram adicionados cloridrato de 4-(Piperidin-4- il)benzonitrila (1.5, 102 mg, 0,460 mmol, 1.00 equiv), EDCI (176 mg, 0,920 mmol, 2.00 equiv), e 4-dimetilaminopiridina (112 mg, 0,920 mmol, 2.00 equiv). A solução resultante foi agitada por 2h a 30 °C, e em seguida, diluída com 40 mL de etil aceta-to. A mistura foi lavada com 3x40 mL de salmoura, seca (Na2SO4), e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coiuna, SunFire Prep C18, 19*150rnm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CR3CN (59,0% CH3CN até 73.0% em 6 min, até 100,0% em 7 min, até 59,0% em 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 150 mg (72%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 453 (M+H)+.
Figure img0721
[001076]Composto 446.1. Metil 4-ciclobutil-2-metil-5-((trimetilsilil)etinil)benzoato. Uma mistura de metil 4-ciclobutil-5-iodo-2-metilbenzoato (composto 152.3, 1,32 g, 4 mmoles), trimetilsililacetileno (663 μl, 4,8 mmoles), Pd(PPhs)2Cl2 (85 mg, 0,12 mmol) e iodeto de cobre (Cul, 46 mg, 0,24 mmol) em THF (8 ml) e trietilamina (2 ml) foi desga- seificado e então aquecido para 80 °C por 1.5 hora sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a reação foi filtrada através de celite e concentrada. O resíduo foi dissolvido em etil acetato (EtOAc), lavado com salmoura, seco sobre MgSO4 e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2; 3% EtOAc em Hexano) para dar 1,17 g (97 %) do composto do título como um líquido. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,01-3,75 (m, 4H), 2,63 (s, 3H), 2,54-2,31 (m, 2H), 2,27- 2,12 (m, 2H), 2,12-1,98 (m, 1 H), 1,94-1,80 (m, 1 H), 0,28 (s, 9H).
Figure img0722
[001077]Composto 446.2. Metil 4-ciclobutil-5-etinil-2-metilbenzoato. A uma solução do composto 446.1 (1,17 g, 3,9 mmoles) em THF (6 ml) a -20 °C, foi adicio-nado 4.1 mL de TBAF (1.0 M em THF). A mistura foi agitada por 30 minutos nesta temperatura e foi, em seguida, diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc duas vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2; 2% EtOAc em Hexano) para dar 816 mg (91 %) do composto do título como um líquido. m/z (ES-) 227 (M-H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 4,023,80 (m, 4H), 3,25 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,52-2,38 (m, 2H), 2,29- 2,13 (m, 2H), 2,121,98 (m, 1H), 1,93- 1,79 (m, 1H).
Figure img0723
[001078]Composto 446.3. Metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4- il)benzoato. Metil 4-ciclobutil-5-etinil-2-metilbenzoato (composto 446.2, 180 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em TMSN3 (1 ml) em tubo vedado. A reação foi aquecida para 170 °C por 24 horas atrás de um escudo de proteção, em seguida, resfriada até 0 °C. EtOAc (10 ml) e água (20 ml) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hr. A fase orgânica foi então lavada com salmoura, seca (MgSO4), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2; 0-30% EtOAc em Hexano) para dar 92 mg (49%) do composto do título como um líquido. m/z (ES+) (272) (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 3,90 (s, 4H), 2,69 (s, 3H), 2,27- 2,15 (m, 2H), 2,13- 2,03 (m, 2H), 1,99-1,90 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H).
Figure img0724
[001079]Composto 446.4. Ácido 4-Ciclobutil-2-metil-5-(2H-l,2,3-triazol-4- il)benzóico. Uma solução de metil 4-ciclobutil-2-metil-5-(2H-l,2,3-triazol-4-il)benzoato (composto 446.3, 92 mg, 0,34 M) em 2N NaOH (1,5 ml) e metanol (MeOH) (4 ml) foi aquecida a 50 °C por 16 horas. Após resfriamento para temperatura ambiente, o me-tanol foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi neutralizado com 2N HCl para pH 3-4 e extraído com EtOAc. A fase orgânica foi então lavada com salmoura, seca (MgSO4), e concentrada para render 83 mg de um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. m/z (ES-) 256 (M-H)+.
Figure img0725
[001080]Composto 446. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)benzoil) piperidin-4-il)benzonitrila. Uma mistura do ácido acima (composto 446.4, 44 mg, 0,17 mmol), composto 1.5 (42 mg, 0,19 M), EDCI (49 mg, 0,26 mmol), HOBt (33 mg, 0,19 mmol) e DIEA 120 μl, 0,68 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2.5 horas. A reação foi, em seguida, diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (SiO2; 8% Metanol em diclorometano) e para render 46 mg em espuma do composto do título (70%). m/z (ES+) 426 (M+H)+, 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,20 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,66-7,49 (m, 2H), 7,44-7,21 (m, 4H), 5,01 (d, 1H), 3,83 (p, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,27- 3,06 (m, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,46 (2 single- tos, rotâmeros de amida, 3H), 2,27-1,89 (m, 3H), 1,86-1,43 (m, 7H).
Figure img0726
[001081]Composto 447. 4-(1-(4-Ciclobutil-2-metil-5-(2H-1,2,3-triazol-4-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 446 e usando o composto 11.2 sal de HCl no lugar do composto 1.5. m/z (ES+) (444) (M+H)+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 12,00 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,49 (d, 2H), 7,37 (m, 2H), 4,92 (d, 1H), 3,85 (t, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,45 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,28-1,89 (m, 8H), 1,85 (m, 2H).
Figure img0727
[001082]Composto 448.1. Metil 5-(6,7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)-2,4- di- metilbenzoato. A uma solução de metil 5-carbamotioil-2,4-dimetilbenzoato (composto 130.1, 500 mg, 2,24 mmoles 1.00 equiv) em etanol (5 mL), foi adicionado bicarbonato de sódio (396 mg, 4,71 mmoles, 1.00 equiv) e 3-bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 1.10.1, 186 mg, 1.04 mmol, 1.00 equiv). A solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C sob nitrogênio. Após resfriamento para temperatura ambiente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi tomado em 10 mL de água e etil acetato. A fase aquosa foi extraída com 2x20 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), e concentradas sob pressão reduzida para render 400 mg (56%) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0728
[001083]Composto 448.2. Ácido 5-(6,7-Diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)-2,4- dimetilbenzóico. Uma solução do composto 448.1 (304 mg, 1,00 mmol) e hidróxido de sódio (aquoso, 280 mg, 7,00 mmoles em 3 ml de água) em metanol (5 mL) foi agitada por 1h a 56 °C em um banho de óleo. Após resfriamento para temperatura ambiente, o metanol foi removido sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa remanescente foi ajustado para 34 com cloreto de hidrogênio (aq., 2M). O precipitado resultante foi coletado por filtração e seco em um forno sob pressão reduzida para render 230 mg (79%) do composto do título como um sólido amarelo.
Figure img0729
[001084]Composto 448. 4-(1-(5-(6,7-diidro-4H-pirano[4,3-d]tiazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Uma solução do composto 448.2 (100 mg, 0,35 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (3 mL), DIEA (140 mg, 1,08 mmol, 3.00 equiv), e HBTU (197 mg, 0,52 mmol, 1.50 equiv) foi agitada por 0,5 h a 25 °C. Uma solução de cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 92,2 mg, 0,41 mmol, 1.10 equiv) em DIEA (1 mL) foi adicionada em gotas. A solução resultan-te foi agitada por 0,5 h a 25 °C, em seguida, extinta com 10 mL de água. A fase aquosa foi extraída com 2x20 mL de etil acetato e as camadas orgânicas combina-das foram lavadas com 1x20 mL de água, 1x20 mL de salmoura, secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usan-do cromatografia de coluna de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:1) como eluente. O produto foi adicionalmente purificado por Prep-HPLC usando as seguin-tes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um: fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (25% CH3CN até 80) em 7 min, até 100% em 1 min, até 25% em 1 min); Detector, Waters 2489 254&220nm. As frações contendo composto puro foram combinadas e liofilizadas para render 134,9 mg (85%) do composto do título como um sólido branco. m/z (ES+) 458 (M+H)+.
Figure img0730
[001085]Composto 449.1 e Composto 400.1. 3,3-Dimetildiidro-2H-piran- 4(3H)-ona (composto 449.1) e 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.1). A uma solução de LDA (2.0 M em heptanos/THF/etilbenzeno) (28 mL, 55 mmoles), foi adicionado diidro-2H-piran-4(3H)-ona (4,612 g, 46 mmoles) em THF (50 mL) em go-tas sob argônio a -78 °C. A mistura foi agitada a -78 °C por 5 minutos, então iodome-tano (14 ml, 225 mmoles) em THF (500 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi deixada aquecer para 0 °C e agitada por 2 horas a 0 °C. A reação foi deixada aque-cer para temperatura ambiente por 5 min, em seguida, resfriada de volta para 0 °C e extinta com cloreto de amônio saturado (30 mL) e a mistura foi extraída com éter (2 x 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secas (MgSO4), fíltradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por croma- tografia de sílica gel (15% etil acetato em hexanos) para render 3,3-dimetildiidro-2H- piran-4(3H)-ona (composto 449.1) como um óleo (694 mg, 13%) e 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.1 como um óleo (860 mg, 16% ).]
Figure img0731
[001086]Composto 449.2. 5-Bromo-3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona.Uma solução de diisopropilamina de lítio (2.0 M em heptanos/THF/etilbenzeno) (2,5 ml, 5,1 mmoles) diluída com THF (10 mL) sob argônio foi resfriada para -78 °C. Clo- rotrimetilsilano (2,5 mL, 19,5 mmoles) foi adicionado seguido por 3,3-dimetildiidro- 2H-piran-4(3H)-ona (composto 449.1, 500 mg, 3,9 mmoles) em THF (5 mL) e trieti- lamina (8,0 mL, 57 mmoles). A mistura resultante foi agitada a -78 °C por 5 minutos e, em seguida, extinta com NaHCO3 saturado (20 mL). A mistura foi extraída com éter (30 mL) e os orgânicos foram lavados com 1M ácido cítrico (50 mL), secos (K2CO3), filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (5 mL) e resfriado para 0 °C. N-bromossuccinimida (694 mg, 3,9 mmoles) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e, em seguida, extinta com NaHCO3 (10 mL) saturada. A mistura foi extraída com éter (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (8% etil acetato em hexano) para render o composto do título como um óleo (150 mg, 18%).
Figure img0732
[001087]Composto 449.3. Metil 5-(7,7-dimetil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato. Uma mistura de 5-bromo-3,3-dimetildiidro-2H- piran-4(3H)-ona (composto 449.2, 150 mg, 0,72 mmol), metil cloridrato de 5- carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 135 mg, 0,55 mmol), e carbonato de potássio (228 mg, 1,65 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi aquecida a 100 °C por 48 horas. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido em etil acetato (l0 mL) e lavado com salmoura (20 mL), seco (MgSO4), filtrado e concentrado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% etil acetato em hexa- nos) para render o composto do título como um sólido branco (27 mg, 15%).
Figure img0733
[001088]Composto 449.4. Ácido 5-(77-Dimetil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzóico. A metil 5-(7,7-dimetil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato (composto 449.3, 27 mg, 0,086 mmol) em THF (3 mL), foi adicionado 2M hidróxido de lítio (430 μl, 0,86 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 °C por 16 horas. Os solventes voláteis foram removidos a vácuo e o resíduo resultante foi neutralizado com 2M HCl para pH = 3 e concentrado a vácuo para dar um sólido branco e usado na reação seguinte sem purificação adicional. m/z (ES-) 299 (M-H)-.
Figure img0734
[001089]Composto 449. 4-(1-(5-(7,7-Dimetil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Ácido 5-(7,7-Dimetil- 3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzóico bruto (composto 449.4, 0,086 mmol) foi dissolvido em DMF (1 mL). Cloridrato de 4-(Piperidin-4- il)benzonitrila (composto 1.5, 19 mg, 0,086 mmol), hexafluorofosfato de 2-(1H- benzo[d][l,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (V) (HBTU) (65 mg, 0,17 mmol) e DIEA (45 μl, 0,26 mmol) foram adicionados e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura foi, em seguida, diluída com etil acetato (10 mL) e lavada com salmoura (10 mL), seca (MgSO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (etil acetato) para obter o composto do título como uma espuma sólida (15 mg, 30%). m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Figure img0735
[001090]Composto 450. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(7-metil-3,4,6,7- tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação do composto 449, exceto que 3-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.1) foi usado no lugar de 3,3-dimetildiidro-2H- piran-4(3H)-ona (composto 449.1). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0736
[001091]Composto 451.1 e Composto 451.2. Terc-butil 3-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato e terc-butil 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato. Hi- dreto de sódio (60% em óleo mineral) (l,27 g, 31,8 mmoles), foi suspendido em THF (80 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. Terc-butil 4-oxopiperidina-1-carboxilato (6,0 g, 30 mmoles) foi adicionado em porções à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1.5 hora e, então, metil iodeto (3,8 mL, 6,1 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite e, em seguida, resfriada para 0 °C e cuidadosamente extinta com água (20 mL). A mistura foi extraída com etil acetato (100 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (10:1 hexa- no/etil acetato) para obter composto 451.1 como um óleo claro (1,7g, 27%) e com-posto 451.2 como um sólido cristalino (963 mg, 14%.
Figure img0737
[001092]Composto 451.3. Terc-butil 5-bromo-3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1- carboxilato. Terc-butil 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (0,963 g, 4,24 mmoles) foi dissolvido em THF (l0 mL) e, então, trimbrometo de feniltrimetilamônio (PTAT) (1,59 g, 4,24 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, então, água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com etil acetato (100 mL). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel (l0:l hexano/etil acetato) para obter o composto 451.3 como um sólido cristalino branco (0,94g, 73%.
Figure img0738
[001093]Composto 451. 4-(4-(5-(5-Acetil-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)ciclohexil)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados por a preparação do composto 2, exceto que terc-butil 5-bromo- 3,3-dimetil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (composto 451.3) foi usado no lugar de terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato. m/z (ES+) 510 (M+H)+.
Figure img0739
[001094]Composto 452. 4-(1-(5-(5-Isopropil-7,7-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-3H- imi- dazo[4,5-clpiridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. 4-(1-(5-(7,7-Dimetil- 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (0,12 g, 0,26 mmol) (intermediário preparado na síntese do composto 451), DMF (4 mL), ácido acético (69 μl, 1,21 mmol), triacetoxiboroidreto de sódio (0,11 g, 0,52 mmol) e acetona (0,50 mL, 6,8 mmoles) foram misturados e agitados à temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi cuidadosamente extinta com água (10 mL) e a mistura foi extraída com etil acetato (60 mL) e as camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), filtradas e con- centradas a vácuo. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa (DCM/10% MeOH) seguida por uma segunda TLC preparativa (etil acetato/5 % MeOH) para obter o composto do título como um pó branco (4,1 mg, 8,1%. m/z (ES+) 510 (M+H)+.
Figure img0740
[001095]Composto 454.1. Fenil 4-metóxi-2-metilpiridina-1(2H)-carboxilato. Um frasco de fundo redondo de 4 gargalos e 3 litros foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio e uma solução de 4-metoxipiridina (30,0 g, 275 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (1.2 L) foi adicionada. A mistura foi resfriada para -40 °C e fenil cloroformiato (45,0 g, 287 mmoles, 1.05 equiv) foi adicionado em gotas. A solução resultante foi agitada por 1 h a -40 °C, então, brometo de metilmagnésio (3M, 110 mL, 1.20 equiv) foi adicionado à mistura de reação enquanto mantendo a temperatura a -40 °C. A solução resultante foi aquecida lentamente para 5-10 °C e agitada por 2 h, então, cuidadosamente extinta com água gelada (100 mL). A mistura resultante foi extraída com etil acetato (2 x 1 L) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (l x 300 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para render o composto do título como um óleo marrom claro (71,0 g, > teórico).
Figure img0741
[001096]Composto 454.2. Terc-butil 2-Metil-4-oxo-3,4-diidropiridina-1(2H)- carboxilato. Um frasco de fundo redondo de quatro gargalos e 3 litros foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitrogênio e uma solução de fenil 4-metóxi-2- metilpiridina-1(2H)-carboxilato (454.1, 70,0 g, 285 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidro- furano (1.2 L) foi adicionada. A solução foi resfriada para -78 °C, então, terc-butóxido de potássio (128 g, 1,14 mol, 4.00 equiv) foi adicionado em porções. A mistura resul-tante foi agitada a 10-15 °C por 20 h, então, concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (1,5 L), então, cuidadosamente extinto com água gelada (200 mL). As camadas foram separadas e a aquosa foi extraída com etil acetato adicional (100 mL). As orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso (1.5 M, 3 x 100 mL), ácido clorídrico aquoso (1 M, 2 x 100 mL), e salmoura (200 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cro- matografia de sílica gel (etil acetato/éter de petróleo, 1:200-1:20) como o eluente para obter o composto do título como um óleo amarelo claro (31.0 g, 51 %).
Figure img0742
[001097]Composto 453.1 e Composto 454.3. Terc-butil 6-Metil-4- ((trimetilsilil)oxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato (453.1) e terc-butil 2-metil-4- ((trimetilsilil)oxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato (454.3). Um frasco de fundo re-dondo de 3 gargalos e 500 mL foi purgado e mantido com uma atmosfera de nitro-gênio e uma solução de terc-butil 2-metil-4-oxo-3,4-diidropiridina-1(2H)-carboxilato (composto 454.2, 10,5 g, 49,5 mmoles, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (300 mL) foi adicionado. A solução foi resfriada para -78 °C e L-Selectrida (1 M em THF, 60 mL, 1.20 equiv) foi adicionado em gotas. A solução resultante foi agitada por 2 h a -78 °C, então, clorotrimetilsilano (6,96 g, 64,1 mmoles, 1.30 equiv) foi adicionado em go-tas com agitação. A solução resultante foi agitada por 16 h a 10-l5 °C, e então con-centrada a vácuo. O resíduo foi diluído com n-hexano (500 mL) e os sólidos foram filtrados. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:20) como o eluente para obter uma mistura dos compostos do título como um sólido amarelo claro (10,0 g, 71%).
Figure img0743
[001098]Composto 453.2 e Composto 454.4. Terc-butil 5-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (453.2) e terc-butil 3-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1- carboxilato (454.4). Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de uma mistura de terc-butil 6-metil-4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)- carboxilato e terc-butil 2-metil-4-((trimetilsilil)oxi)-5,6-diidropiridina-1(2H)-carboxilato (composto 453.1 e composto 454.2, 4,00 g, 12,5 mmoles, 1.00 equiv, 89% de pureza combinada) em tetraidrofurano (250 mL). A mistura foi resfriada para 0-5 °C e N- bromosuccinimida (4,97 g, 27,9 mmoles, 2.2 equiv) foi adicionado à mistura de rea-ção em porções. A mistura resultante foi agitada a 25 °C por 2 h, então, concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:100-1:10) as o eluente para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo (2,50 g, 69%.
Figure img0744
[001099]Composto 453.3 e Composto 454.5. Ácido 5-(5-(terc- butoxicarbonil)-6-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzóico (453.3) e ácido 5-(5-(terc-butoxicarbonil)-4-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzóico (454.5). Em um tubo vedado de 50 ml, foi colocada uma solução de uma mistura de terc-butil 5-bromo-2-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato e terc-butil 3-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (composto 453.2 e composto 454.4, 1,60 g, 5,48 mmoles, 1.00 equiv) em N,N- dimetilformamida (10 mL). Ácido 5-Formil-2,4-dimetilbenzóico (composto 16.3, 978 mg, 5,49 mmoles, 1.00 equiv), acetato de amônio (1,90 g, 24,7 mmoles, 4.50 equiv), e hidróxido de amônio (2,88 g, 16,4 mmoles, 3.00 equiv, 20 %) foram adicionados e a mistura resultante foi agitada por 2 h a 130 °C. A mistura foi resfriada para 10-15 °C, em seguida, extinta com água gelada (50 mL). A solução resultante foi extraída com etil acetato (2 x 50 mL) e as camadas orgânicas foram combinadas. O pH da camada aquosa foi ajustado para 6 com cloreto de hidrogênio (2 M) e extraída com etil acetato (2 x 150 mL) e todos os extratos orgânicos foram combinados, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados em vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:4-2:1) como o eluente para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo claro (480 mg, 23%).
Figure img0745
[001100]Composto 453.4 e Composto 454.6. Terc-butil 2-(5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-6-metil-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5- c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 453.4) e terc-butil 2-(5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-4-metil-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5- c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 454.6). Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de uma mistura de ácido 5-(5-(terc-butoxicarbonil)-6-metil- 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzóico e ácido 5-(5-(terc- butoxicarbonil)-4-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzóico (composto 453.3 e composto 454.5, 480 mg, 1,25 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL). DIEA (643 mg, 4,98 mmoles, 4.00 equiv), EDC (476 mg, 2,48 mmoles, 2.00 equiv), e 1-hidroxibenzotrizol (337 mg, 2,50 mmoles, 2.00 equiv) foram adicionados e a solução resultante foi agitada a 25 °C por 20 min. Cloridrato de 4-(piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 276 mg, 1,24 mmol, 1.00 equiv) foi, então, adicionado em porções a 0 °C. A solução resultante foi agitada a 25 °C por 16 h, e em seguida, extinta com água gelada (40 mL). Os sólidos resultantes foram coletados por filtração, e então dissolvidos em etil acetato (100 mL). As cama-das orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 30 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo claro (440 mg, 64%).
Figure img0746
[001101]Composto 453.5 e composto 454.7. 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(1- (2,4-Dimetil-5-(6-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila (composto 453.5) e 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4- metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 454.7). Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de uma mistura de terc-butil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)- 6- metil-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato e terc-butil 2-(5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4-dimetilfenil)-4-metil-6,7-diidro-3H- imidazo[4,5- c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 453.4 e composto 454.6, 440 mg, 0,790 mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (10 mL) e ácido trifluoroacético (3 mL). A solução resultante foi agitada a 25 °C por 20 h, então concentrada a vácuo para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo (450 mg, 99%).
Figure img0747
[001102]Compostos 453 e 454. Metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1- carbonil)-2,4-dimetilfenil)-6-metil-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina- 5(4H)-carboxilato (composto 453) e metil 2-(5-(4-(4-cianofenil)piperidina-1-carbonil)- 2,4-dimetilfenil)-4-metil-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 454). Em um tubo vedado de 8 ml, foi colocada uma mistura de 2,2,2- trifluoroacetato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(6-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il )benzonitrila e 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(1-(2,4- dimetil-5-(4-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 453.5 e composto 454.7, 100 mg, 0,176 mmol, 1.00 equiv) em diclorometano (6 mL). DIEA (114 mg, 0,880 mmol, 5.00 equiv) foi adicionado e a mistura foi resfriada para 0 °C. Dimetil dicarbonato (29,6 mg, 0,220 mmol, 1.25 equiv) foi adicionado em gotas com agitação a 0 °C, e então a solução resultante foi agitada por 2,5 h a 0-5 °C. A mistura resultante foi concentrada a vácuo e o resíduo foi purificado por prep-HPLC (1 #-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH3H2O e CH3CN (39,0% CH3CN até 52,0% em 7 min, até 100,0% em 1 min, até 39,0% em 1 min); Detector, Waters 2489 254 & 220nm. Os compostos do título foram obtidos da prep-HPLC como uma mistura de isômeros (30 mg). A mistura isomérica foi purificada por prep- HPLC quiral (2#-Gilson Gx 28l (HPLC-09)): Coluna, Chiralpak IA, 2*25cm, 5um; fase móvel, Hex (0,1% DEA) e etanol (0,2% TEA) (mantido 50,0% etanol (0,2% TEA) em 10 min); Detector, UV 220/254nm. As frações de prep-HPLC quiral contendo produ-tos separados puros foram apropriadamente combinadas e liofilizadas para obter metil 2-(5-(4-( 4-cianofenil)piperidina-1 -carbonil)-2,4-dimetilfenil)-6-metil-6,7-diidro- 3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 453) como um sólido branco (14,2 mg, 13%) e metil 2-(5-(4-(4- cianofenil)piperidina-1-carbonil )-2,4-dimetilfenil)-4- metil-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridina-5(4H)-carboxilato (composto 454) como um sólido branco (11,8 mg, 10%). Composto 453: m/z (ES+) 512 (M+H)+. Composto 454: m/z (ES+) 512 (M+H)+.
Figure img0748
[001103]Compostos 455 & 456. 4-(1-(5-(5,6-Dimetil-4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 455) e 4-(1-(5-(4,5-dimetil-4, 5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 456). Em um tubo vedado de 10 ml, foi colocada uma solução de uma mistura de trifluoroacetato de 4-(1-(2,4-dimetil- 5-(6-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4- il)benzonitrila e trifluoroacetato de 4-(1-(2,4-dimetil-5-(4-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H- imidazo[4,5-c]piridin-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 453.5 e com-posto 454.7, (100 mg, 0,22 mmol, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (5 mL), Formaldeí- do (1 ml, 37 % em peso) e triacetoxiborohidreto de sódio (162 mg, 0,760 mmol, 3.5 equiv) foram adicionados à mistura e agitados por 2,5 h a 40 °C. A mistura foi con-centrada a vácuo e o resíduo foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condi-ções (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C18, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,03% NH3H20 e CH3CN (32% CH3CN até 42% em 8 min, até 100% em 2 min, até 32% em 1 min); Detector, Waters 2489 254nm & 220nm. Os compostos do título foram obtidos da prep-HPLC como uma mistura de isômeros (50 mg). A mistura isomérica foi purificada por prep-HPLC quiral com as seguintes con-dições (2#-Gilson Gx 281(HPLC-09)): Coluna, Chiralpak IC, 2*25cm, 5um; fase mó-vel, Hex(0,2% TEA) e etanol (0,2% TEA) (mantido 50,0% etanol (0,2% TEA) em 27 min): Detector, UV 220/254nm. As frações de preo-HPLC quiral contendo produtos separados puros foram apropriadamente combinadas e liofilizadas para obter 4-(l-(5- (5,6-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin- 4-il)benzonitrila (composto 455) como um sólido branco (13,5 mg, 13%) e 4-(1-(5- (4,5-dimetil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin- 4- il)benzonitrila (composto 456) como um sólido branco (6,8 mg, 7%). Composto 455: m/z (ES+) 468 (M+H)+. Composto 456: m/z (ES+) 468 (M+H)+.
Figure img0749
[001104]Composto 457.1 e composto 457.2. Terc-butil 3-bromo-2-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato (composto 457.1) e terc-butil 5-bromo-2-metil-4- oxopiperidina-1-carboxilato (composto 457.2). Em um frasco de fundo redondo de 4 gargalos e 1 litro, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi colocada uma solução de terc-butil 2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (5,00 g, 23,4 mmoles, 1.00 equiv) em éter (700 mL). Acetato de amônio (904 mg, 11,7 mmoles, 0.50 equiv) e azobisisobutironitrila (AIBN) (192 mg, 1,17 mmol, 0.05 equiv) foram adicionados. A mistura foi resfriada para 0 °C, então, N-bromossuccinimida (4,15 g, 23,5 mmoles, 1.00 equiv) foi adicionado em porções. A mistura resultante foi agitada por 4 h a 25 °C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:l 00-1:10) como o elu- ente para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo claro (4,100 g, 60%).
Figure img0750
[001105]Composto 457. 4-(1-(5-(5-acetil-4-metil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação do composto 400 e composto 2, exceto que os uma mistura de terc-butil 3-bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (composto 457.1) e terc-butil 5- bromo-2-metil-4-oxopiperidina-1-carboxilato (composto 457.2) foi usado no lugar de 3-bromo-5-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.2). O produto contém cerca de 10% do outro metil regioisômero 4-(1-(5-(5-acetil-6-metil- 4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4- il)benzonitrila. m/z (ES+) 496 (M+H)+.
Figure img0751
[001106]Composto 458. 4-(1-(5-(5'-Acetil-3',4',5',6'-tetraidroespiro[ciclopropano-1,7'-imidazo[4,5-c]piridin]-2'-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 449 e composto 2, exceto que terc-butil 8-oxo-5- azaespiro[2.5]octano-5-carboxilato (Remen, L. et al. Bioorg. And Med. Chem. Lett., 2009, 32, 351-357) foi usado no lugar de 3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (com-posto 449.1). m/z (ES+) 508 (M+H)+. 1H-RMN (300MHz, CD3OD): δ 7,71 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,47 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,37-7,20 (m, 2H), 4,77 e 4,71 (2 singletos, rotâme- ros de acetil amida, CH2, 2H), 3,77 e 3,72 ((2 singletos, rotâmeros de acetil amida, CH2, 2H), 3,71-3,67 (m, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,99 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,48-2,27 (m, 6H), 2,24 e 2,21 (2 singletos, rotâmeros de acetil amida, acetil CH3, 3H), 2,101,95 (m, 1H), 1,92-1,52 (m, 3H), 1,18-0,96 (m, 4H).
Figure img0752
[001107]Composto 459. 4-(1-(5-(6-metóxi-4,5,6,7-tetraidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simila-res àqueles usados para a preparação do composto 449, exceto que 4- metoxiciclohexanona (Kaiho, T. et al. J. Med. Chem., 1989, 32, 351-357) foi usado no lugar de 3,3-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 449.1). m/z (ES+) 469 (M+H)+. 1H-RMN (300MHz, CD3OD): δ 7,69 (d, J=8,1 Hz, 2H), 7,53-7,44 (m, 2H), 7,37-7,21 (m, 2H), um próton estimado sob metanol (1H), 3,84-3,75 (m, 1H), 3,733,57 (m, 1 H), 3,45 (s, 3H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,05-2,91 (m, 3H), 2,79-2,58 (m, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,40 e 2,29 (2 singletos, rotâmeros de amida, 3H), 2,17-1,92 (m, 3H), 1,92-1,67 (m, 3H).
Figure img0753
[001108]Composto 460. 4-(1-(5-(6-Hidróxi-4,5 6,7-tetraidro-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 4-(1-(5-(6-metóxi-4,5,6,7-tetraidro-1H- benzo[d]imidazol-2-il)-2,4- dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila (composto 459, 80 mg, 0,17 mmol, 1.0 equiv) em uma mistura de solvente de acetonitrila e diclorometa- no (10/10 mL). Tetraclorossilano (32 mg, 0,19 mmol, 1.1 equiv) e iodeto de sódio (28 mg, 0,19 mmol, 1.1 equiv) foram adicionados à reação e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 20 °C. A reação foi extinta com bicarbonato de sódio aquoso (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato como o eluente para obter o composto do título como um sólido amarelo (7,1 mg, 9%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0754
[001109]Composto 461.1. 4-metoxihepta-1,6-dieno. Em a um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de hepta-1,6-dien-4-ol (2,00 g, 17,8 mmoles, 1.00 equiv) e iodometano (5,00 g, 35,2 mmoles, 2.00 equiv) em tetraidrofurano (30 mL). A solução foi resfriada para 0 °C e hidreto de sódio (1,00 g, 25,0 mmoles, 1.50 equiv, 60% em óleo mineral) foi adicionado à reação em porções. A mistura resultan- te foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, então cuidadosamente extinta com água (5 mL) e diluída com de éter (30 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para obter o composto do título como um óleo incolor (2,00 g, 84%).
Figure img0755
[001110]Composto 461.2. 4-Metoxiciclopent-1-eno. Em um frasco de fundo redondo, que foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foi co-locada uma solução de 4- metoxihepta-1,6-dieno (composto 461.1, 200 mg, 1,43 mmol, 1.00 equiv, 90%) em diclorometano (25 mL). Catalisador Grubbs II (55 mg, 0,06 mmol, 0.04 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo para obter o composto do título como um óleo incolor (100 mg, 57%.
Figure img0756
[001111]Composto 461.3. 2-Bromo-4-metoxiciclopentanol. Em um frasco de fundo redondo, foi adicionada uma solução de 4-metoxiciclopent-1-eno (composto 461.2, 1,00 g, 8,66 mmoles, 1.00 equiv, 85%) em diclorometano (100 mL) e uma so-lução de N-bromossuccinimida (2,00 g, 11,3 mmoles, 1.00 equiv) em água (20 mL). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas e então a mistura resultante foi lavada com água (20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para obter o composto do título como um óleo incolor (1,00 g, 36%).
Figure img0757
[001112]Composto 461.4. 2-Bromo-4-metoxiciclopentanona. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 2-Bromo-4-metoxiciclopentanol (composto 461.3, 1,00 g, 3,08 mmoles, 1.00 equiv, 60%) em diclorometano (100 mL). Dess-Martin períodoinano (2,00 g, 4,72 mmoles, 1.10 equiv) foi adicionado em porções e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, diluída com água (20 mL) e extinta com Na2S2O4 (4 g). A camada aquosa foi extraída com di- clorometano (100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (30 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para obter o compos-to do título como um óleo marrom (800 mg, 81 %.
Figure img0758
[001113]Composto 461.5. Metil 5-(3a-hidróxi-5-metóxi-1,3a,4,5,6,6a- hexahidro- ciclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 2-bromo-4-metoxiciclopentanona (composto 461.4, 600 mg, 1,86 mmol, 60%) em ACN (15 mL). Metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.5, 320 mg) e carbonato de potássio (430 mg, 3,11 mmoles) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite a 80 °C. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo foi diluído com etil acetato (50 mL) e então lavada com salmoura (2 x 20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (10:1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo marrom (200 mg, 27%).
Figure img0759
[001114]Composto 461.6. Metil 5-(5-metóxi-1,4 5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato. Em um frasco de fundo re-dondo, foi colocada uma solução de metil 5-(3a-hidróxi-5-metóxi-1,3a,4,5,6,6a- hexahidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoato (composto 461.5, 200 mg, 0,38 mmol, 1.00 equiv, 60%) em N,N-dimetilformamida (mL). Ácido p- Toluenossulfônico (20 mg, 0,12 mmol, 0.18 equiv) foi adicionado e a solução resul-tante foi agitada durante a noite a 80 °C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (10:1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo marrom (100 mg, 66%),
Figure img0760
[001115]Composto 461.7. Ácido 5-(5-Metóxi-1,4,5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzóico. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 5-(5-metóxi-1,4,5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2- il)-2,4-dimetilbenzoato (composto 461.6, 100 mg, 0,270 mmol, 1.00 equiv, 80%) em metanol (3 mL). Uma solução de hidróxido de sódio (67,0 mg, 1,68 mmol, 5.00 equiv) em água (3 mL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite a 70 °C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com água (3 mL) e o pH da solução foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio aquoso (12M). A mistura foi extraída com etil acetato (3 x 10 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas a vácuo para obter o composto do título como um sólido marrom (80 mg, 84%).
Figure img0761
[001116]Composto 461. 4-(1-(5-(5-Metóxi-1,4 5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 5-(5-Metóxi-1,4,5,6- tetraidrociclopenta[d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzóico (composto 461.7, 60 mg, 0,17 mmol, 1.00 equiv, 80%) em N,N-dimetilformamida (4 mL), cloridrato de 4-(piperidin- 4-il)benzonitrila (composto 1.5, 46 mg, 0,20 mmol, 1.00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (52 mg, 0,43 mmol, 2.00 equiv), e EDC^HCl (80 mg, 0,42 mmol, 2.00 equiv) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A solu ção resultante foi diluída com etil acetato (30 mL) e lavada com salmoura (3 x 10 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo (40 mg) foi purificado por HPLC preparativa com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, SunFire Prep C18, 19*150mm 5um; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (15.0% CH3CN até 55.0% em 7 min, até 100,0% em 1 min, até 15.0% em 1 min); Detector, Waters 2489 254 & 220nm. As frações contendo produto puro foram combinadas e liofilizadas para obter o composto do título como um sólido branco (8,9 mg, 11%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0762
[001117]Composto 462.1. 5-Bromo-2,2-dimetildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 2,2-dimetiloxan-4-ona (1,00 g, 7,80 mmoles, 1.00 equiv) em éter (20 mL). N-Bromossuccinimida (1,50 g, 25,5 mmoles, 3.26 equiv) foi adicionado em porções, seguido pela adição de acetato de amônio (60,0 mg, 0,78 mmol, 0,10 equiv). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25 °C, em seguida, diluída com etil acetato (20 mL). A mistura resultante foi lavada salmoura (2 x 40 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resí-duo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:30) como o eluente para obter o composto do título como um óleo amarelo (508 mg, 31%).
Figure img0763
[001118]Composto 462. 4-(1-(5-(6,6-Dimetil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4-d]imidazol-2-il)-2,4-dimetilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 461, exceto que 5-bromo-2,2-dimetildiidro-2H- piran-4(3H)-ona (composto 462.1) foi usado no lugar de 2-bromo-4- metoxiciclopentanona (composto 461.4. m/z (ES+) 469 (M+H)+.
Figure img0764
[001119]Composto 463.1. Trimetil((4-(trimetilsilil)but-3-in-1-il)oxi)silano. Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos e 1 litro, foi colocada uma solução de but-3-in-1- ol (20,0 g, 285 mmol, 1.00 equiv) em tetraidrofurano (300 mL) e a mistura foi purgada com nitrogênio. A mistura foi resfriada para -78 °C, então n-butil lítio (2.5 M em THF) (270 mL, 2,40 equiv) foi adicionado em gotas seguido pela adição de clorotrimetilsilane (67,9 g, 625 mmoles, 2.20 equiv). A mistura resultante foi então agitada por 1 h a 25 °C, então cuidadosamente extinta com bicarbonato de sódio aquoso (250 mL). A camada aquosa foi extraída com éter (3 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromato- grafia de sílica gel com éter/éter de petróleo (1:10-1:1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo incolor (10,0 g, 16%.
Figure img0765
[001120]Composto 463.2. Trimetil((4-(trimetilsilil)but-3-en-1-il)oxi)silano. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução do composto 463.1, 2,00 g, 7,46 mmoles, 1.00 equiv, 80%) em hexano (30 mL). O sistema foi purgado com ni-trogênio. Quinolina (0,1 ml, 0.10 equiv) e reagente Lindlar (corrompido por Pb) (0,2 g, 0.10 equiv, 5%) foram adicionados à mistura. A mistura resultante foi hidrogenada durante a noite à temperatura ambiente sob pressão atmosférica de hidrogênio. Após término da reação, o sistema foi purgado com nitrogênio e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com hexano/éter (20:1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo incolor (1,50 g, 74%).
Figure img0766
[001121]Composto 463.3. 6-metil-3,6-diidro-2H-piran. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma mistura de trimetil((4-(trimetilsilil)but-3-en-1- il)oxi)silano (composto 463.2, 1,50 g, 6,93 mmoles, 1.00 equiv), acetaldeído (900 mg, 20,4 mmoles, 3.00 equiv), e cloreto de índio(III) (1,50 g, 1.00 equiv) em dicloro- metano (15 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25 °C, em seguida, diluída com DCM (50 mL). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (3 x 20 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para obter o composto do título como um óleo marrom (0,600 g, 88%.
Figure img0767
[001122]Composto 463.4 e composto 463.5. 4-Bromo-2-metildiidro-2H-piran- 3(4H)-ona (composto 463.4) e 3-bromo-2-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 463.5). Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido o- iodoxibenzóico (IBX) (3,42 g, 6,11 mmoles, 2,00 equiv) em DMSO (12 mL). A mistura foi agitada por 30 min a 25 °C, então, uma solução de 6-metil-3,6-diidro-2H-piran (composto 463.3, 600 mg, 4,28 mmoles, 1.00 equiv, 70%) em diclorometano (30 mL) foi adicionada em gotas. A mistura foi resfriada para 0-5 °C, então N-bromossuccinimida (1,20 g, 6,74 mmoles, 1.10 equiv) foi adicionada em porções. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 25 °C, então os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi diluído com diclorometano (50 mL) e lavado com salmoura (3 x 20 mL). A mistura foi seco (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:20) como o eluente para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo marrom (600 mg, 73%).
Figure img0768
[001123]Composto 463. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(4-metil-3,4,6,7- tetraidropira- no[3,4-d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi pre-parado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 461, exceto que uma mistura de 4-bromo-2- metildiidro-2H-piran-3(4H)-ona (composto 463.4) e 3-bromo-2-metildiidro-2H-piran- 4(3H)-ona (composto 463.5) foi usado no lugar de 2-bromo-4-metoxiciclopentanona (composto 461.4). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0769
[001124]Composto 464.1. 4-(Alilóxi)pent-1-eno. Um frasco de fundo redondo de 4 gargalos e 500 mL foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogê-nio, então uma suspensão de hidreto de sódio (14,0 g, 350 mmoles, 2.01 equiv, 60%) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionada. A mistura foi resfriada para 0 °C, então, uma solução de pent-4-en-2-ol (15,0 g, 174 mmoles, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionada em gotas e a mistura foi agitada por 20 min a 0 °C. A mistura foi resfriada para -20 °C e uma solução de 3- bromoprop-1- eno (20,9 g, 172 mmoles, 0.99 equiv) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada durante a noite, então cuidadosamente extinta com H2O (500 mL). A camada aquosa foi extraída com etil acetato (4 x 100 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 200 mL), secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vá-cuo para obter o composto do título como um óleo amarelo (13,3 g, 61 %).
Figure img0770
[001125]Composto 464.2. 2-metil-3,6-diidro-2H-piran. Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos e 500 mL foi purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, então uma solução de 4-(alilóxi)pent-1-eno (composto 464.1, 3,00 g, 23,8 mmoles, 1.00 equiv) em DCE (200 mL) foi adicionada. Catalisador Grubbs foi adicio-nado (810 mg, 0,950 mmol, 0.04 equiv) e a mistura foi agitada a 60 °C por 4 h. A mistura foi então concentrada a vácuo a 20 °C para obter o composto do título um óleo colorido (2,00 g, 86%).
Figure img0771
[001126]Composto 464.3 e 464.4. 4-Bromo-6-metiltetraidro-2H-piran-3-ol e 5-bromo-2-metiltetraidro-2H-piran-4-ol. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil-3,6-diidro-2H-piran (composto 464.2, 2,00 g, 20,4 mmoles, 1.00 equiv) em uma mistura de tetraidrofurano e H2O (20/20 mL). N- bromossuccinimida (3,60 g, 20,3 mmoles, 1.00 equiv) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante a noite A mistura foi extraída com di- clorometano (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 20 mL), seca (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo (1,10 g, bruto).
Figure img0772
[001127]Composto 464.5 e 464.6. 4-Bromo-6-metildiidro-2H-piran-3(4H)-ona e 5-bromo-2-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma mistura de 4-bromo-6-metiltetraidro-2H-piran-3-ol (composto 464.3) e 5-bromo-2-metiltetraidro-2H-piran-4-ol (composto 464.4) (1,10 g, 5,64 mmoles, 1.00 equiv) como uma solução em diclorometano (30 mL). Dess-Martin períodoinano (2,90 g, 6,84 mmoles, 1.21 equiv) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente, em seguida, extinta com água (20 mL). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 x 50 mL), seca (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo para obter uma mistura dos compostos do título como um óleo amarelo (0,7 g).
Figure img0773
[001128]Composto 464.7. Metil 2,4-dimetil-5-(6-metil-3,4,6,7- tetraidropira- no[3,4-d]imidazol-2-il)benzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma mistura de 4-bromo-6-metildiidro-2H-piran-3(4H)-ona (composto 464.5) e 5-bromo-2- metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 464.6) (700 mg, 3,63 mmoles) como uma solução em acetonitrila (20 mL). Metil cloridrato de 5-carbamimidoil-2,4- dimetilbenzoato (composto 2.5, 750 mg) e carbonato de potássio (1.00 g, 7,25 mmo-les) foram adicionados e a mistura foi agitada durante a noite a 75 °C sob nitrogênio. A mistura foi resfriada e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi con-centrado a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:1) como o eluente para obter o composto do título como um sólido amarelo (100 mg, 9%).
Figure img0774
[001129]Composto 464.8. Ácido 2,4-Dimetil-5-(6-metil-3,4,6,7- tetraidropirano[3,4- d]imidazo]-2-il)benzóico. em um frasco de fundo redondo, foi co-locada uma solução de metil 2,4-dimetil-5-(6-metil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoato (composto 464.7, 100 mg, 0,330 mmol, 1.00 equiv) em me-tanol (10 mL). Uma solução de hidróxido de lítio (76 mg, 3,17 mmoles, 10.0 equiv) em água (10 mL) foi adicionada e a solução resultante foi agitada por 4 h à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada a vácuo e, então, HCl aquoso foi adicionado até o pH ser de 5-6. A mistura foi ajustada para pH 5-6 com HCl aquoso e, então, a mistura resultante foi concentrada a vácuo. MeOH (5 mL) foi adicionado ao resíduo e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um sólido amarelo (60 mg, 63%.
Figure img0775
[001130]Composto 464. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(6-metil-3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 2,4-dimetil-5-[6-metil-3H,4H,6H,7H-pirano[3,4- d]imidazol-2-il]benzóico (50 mg, 0,17 mmol, 1.00 equiv) em N,N-dimetilformamida (10 mL). ED&HCl (67 mg, 0,35 mmol, 2.00 equiv), 4-dimetilaminopiridina (64 mg, 0,52 mmol, 3.00 equiv), e cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 39 mg, 0,18 mmol, 1.00 equiv) foram adicionados e a solução foi agitada por 2 h à temperatura ambiente. A reação foi extinta com água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com etil acetato (2 x 20 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com etil acetato/éter de petróleo (1:1) como o eluente. O produto bruto (20 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep Fenil, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0.03% NH3H2O e CH3CN (30% CH3CN até 60% em 9 min, até 100% em l min, até 30% em 1 min); Detector, Waters 2489 254nm & 220nm. As frações contendo produto puro foram combinadas e liofilizadas para obter o composto do título como um sólido branco (8,0 mg, 10%). m/z (ES+) 455 (M+H)+.
Figure img0776
[001131]Composto 465. 2-(5-(4-(4-Cianofenil)piperidina-1-carbonil)-2,4- dimetilfenil)-1,4 5,6-tetraidrociclopenta[d]imidazol-5-carbonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 461, exceto que ciclopent-3- enocarbonitrila (Johnson, C. R. et. al. J. Org. Chem, 1969,34, 860-864) foi usado no lugar de 4-metoxiciclopent-1-eno (composto 461.2). m/z (ES+) 450 (M+H)+.
Figure img0777
[001132]Composto 466.1. Dimetanossulfonato de tetraidrofurano-3,4-diil. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de tetraidrofurano-3,4-diol (500 mg, 4,80 mmoles, 1.00 equiv) e trietilamina (1,45 g, 14,3 mmoles, 3.00 equiv) em diclo- rometano (8 mL). A mistura foi resfriada para 0-5 °C e uma solução de cloreto de meta- nossulfonil (1,40 g, 12,2 mmoles, 2.50 equiv) em diclorometano (2 mL) foi adicionada em gotas. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 2 h, e em seguida, diluída com diclorometano (100 mL). A solução foi lavada com NH4Cl aquoso (2 x 30 mL), então, salmoura (30 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em vácuo para obter o composto do título como um sólido marrom (1,00 g, 72%.
Figure img0778
[001133]Composto 466.2. 3,4-diazidotetraidrofurano. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma mistura de dimetanossulfonato de tetraidrofurano-3,4-diil (composto 466.1, 2,00 g, 7,30 mmoles, 1.00 equiv, 95%) e azida de sódio (4,00 g, 61,5 mmoles, 8.00 equiv) em N,N- dimetilformamida (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 100 °C atrás de um escudo de proteção, em seguida, res-friada e diluída com éter (100 mL). A mistura foi lavada com salmoura (5 x 20 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo para obter o composto do título como um óleo incolor (1,00 g, 80%).
Figure img0779
[001134]Composto 466.3. Tetraidrofurano-3,4-diamina. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de 3,4-diazidotetraidrofurano (composto 466.2, 900 mg, 5,26 mmoles, 1.00 equiv, 90% em etanol (10 mL). O sistema foi pur-gado com nitrogênio e paládio sobre carbono (10 % em peso Pd) (900 mg) foi adici-onado. Após purge adicional do sistema com nitrogênio, a atmosfera foi alterada pa-ra hidrogênio e a suspensão resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio. Após purga do sistema com nitrogênio, os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo colorido (600 mg, 98%).
Figure img0780
[001135]Composto 466.4. Metil cloridrato de 5-(imino(metoxi)metil)-2,4-dimetilbenzoato. Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos e 50 ml, foi colocada uma solução de metil 5-ciano-2,4-dimetilbenzoato (composto 2.3, 900 mg, 4,28 mmo-les, 1.00 equiv, 90%) em metanol (20 mL). Gás de cloreto de hidrogênio foi introduzido por borbulhamento através da solução por 0,5 h. A mistura de reação foi então transferida para um tubo vedado de 30 ml e agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi diluído com etil acetato (30 mL) e extraído com água (10 mL). A camada aquosa foi concentrada a vácuo para obter o composto do título como um sólido branco (200 mg, 15%.
Figure img0781
[001136]Composto 466.5. Metil 2,4-dimetil-5-(3a,4,6,6a-tetraidro-1H-furo[3,4- d]imidazol-2-il)benzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de tetraidrofurano-3,4-diamina (composto 466.3, 140 mg, 1,17 mmol, 1.00 equiv, 85%)) em etanol (6 mL). Metil cloridrato de 5-(imino(metoxi)metil)-2,4- dimetilbenzoato (composto 466.4, 300 mg, 0,930 mmol, 1.00 equiv) e trietilamina (140 mg, 1,38 mmol, 1.00 equiv) foram adicionados e a solução resultante foi agitada durante a noite a 80 °C, então concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel com diclorometano/metanol (10:1) como o eluente para obter o composto do título como um óleo marrom (120 mg, 34%.
Figure img0782
[001137]Composto 466.5. Ácido 2,4-Dimetil-5-(3a,4,6,6a-tetraidro-1H- furo[3,4-d]imidazo]-2-il)benzóico. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de metil 2,4-dimetil-5-(3a,4,6,6a-tetraidro-1H-furo[3,4-d]imidazol-2- il)benzoato (composto 466.5, 100 mg, 0,330 mmol, 1.00 equiv, 90%) e hidróxido de sódio (73 mg, 1,82 mmol, 5.00 equiv) em metanol/H2O (3/3 mL). A solução resultante foi agitada durante a noite a 70 °C, então concentrada em vácuo. O resíduo foi diluí-do com H2O (5 mL) e o pH da solução foi ajustado para 2-3 com cloreto de hidrogênio (12 N), então, extraído com etil acetato (3 x 10 mL). As camadas orgânicas com-binadas foram concentradas a vácuo para obter o composto do título como um sólido amarelo (80,0 mg, 84%).
Figure img0783
[001138]Composto 466. 4-(1-(2,4-Dimetil-5-(-3a,4,6,6a-tetraidro-1H-furo[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 2,4-dimetil-5-(3a,4,6,6a-tetraidro-1H-furo[3,4- d]imidazol-2-il)benzóico (composto 466.5, 80,0 mg, 0.250 mmol, 1.00 equiv, 80%) em N,N-dimetilformamida (4 mL). Cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5, 82,0 mg, 0,350 mmol, 1.20 equiv), 4-dimetilaminopiridina (76,0 mg, 0,620 mmoL 2.00 equiv), e ED&HCl (116 mg, 0,610 mmol, 2.00 equiv) foram adicionados e a solução resultante foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com etil acetato (30 mL) e lavada com salmoura (3 x 15 mL), seca (Na2SO4), filtrada e concentrada a vácuo. O produto bruto (50 mg) foi purificado por Prep-HPLC com as seguintes condições (1#-Pre-HPLC-001(SHIMADZU)): Coluna, Xbridge Prep C 8, 5um, 19*150mm; fase móvel, água com 0,05% TFA e CH3CN (15% CH3CN até 50% em 9 min, até 100% em 1 min, até 15% em 1 min); Detector, Waters 2489 254nm & 220 nm. As frações contendo produto puro foram combinadas e liofilizadas para obter o composto do título como um sólido branco (13 mg, 12%). m/z (ES+) 429 (M+H)+. 1H-RMN (300MHz, CD3OD): δ 7,70 (d, 2H), 7,53-7,36 (m, 4H), 5,09 (s, 2H), 4,17 (d, J=10,8 Hz, 2H), 3,77 (d, J=10,5 Hz, 2H), 3,60-3,44 (m, 1H), ~3,3 (m, parcialmente sobreposto com água, 1H), 3,10-2,92 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,45 e 2,35 (2 singletos, rotâmeros de amida, Ar-CH3,3H), 2,10-1,97 (m, 1H), 1,92-1,52 (m, 3H).
Figure img0784
[001139]Composto 467. 4-(1-(4-Fluoro-2-metil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazo]-2-il)benzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 1 e composto 2, exceto que ácido 4-fluoro-2- metilbenzóico foi usado no lugar de ácido 2,4 dimetilbenzóico. m/z (ES+) 445 (M+H)+.
Figure img0785
[001140]Composto 468. 4-(1-(5-(5-Acetil-4,5,6,7-tetrahidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-4-cloro-2-metilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 2, exceto que ácido 4-cloro-2- metilbenzóico foi usado no lugar de ácido 2,4-dimetilbenzóico. m/z (ES+) 502 (M+H)+.
Figure img0786
[001141]Composto 469. 1-(2-(2-Cloro-5-(4-(4-Fluorofenil)piperidina-1- carhonil)-4-metilfenil)-6,7-diidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-5(4H)-il)etanona. O compos-to do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 2 e composto 468. m/z (ES+) 495 (M+H)+.
Figure img0787
[001142]Composto 470.1. Metil 2-bromo-4-flurobenzoato. Em um frasco de fundo redondo, foi colocada uma solução de ácido 2-bromo-4-fluorobenzóico (21,8 g, 99,5 mmoles, 1.00 equiv) em uma mistura de solvente de ácido sulfúrico (20 mL) e metanol (20 mL). A solução resultante foi agitada por 5h a 85 °C, em seguida, resfri-ada e concentrada a vácuo. O resíduo foi diluído com etil acetato (200 mL) e lavado com salmoura (200 mL), então, NaHCO3 aquoso (100 mL. Nota: evolução de gás), seco (Na2SO4), filtrado e concentrado a vácuo para obter o composto do título como um óleo amarelo claro (22,0 g, 95%).
Figure img0788
[001143]Composto 470.1. Metil 2-etil-4-fluorobenzoato. O composto do título (óleo colorido, 14,5 g, 93%) foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para a preparação do composto 48.1 e usando metil 2-bromo-4- fluorobenzoato (composto 470.1,20,0 g) no lugar de metil 2-bromo-4-metilbenzoato.
Figure img0789
[001144]Composto 470. 4-(1-(2-etil-4-fluoro-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 1 e composto 2, exceto que metil 2-etil- 4-f1uorobenzoato (composto 470.1) foi usado no lugar de ácido 2,4-dimetilbenzóico, e cloridrato de 4-(4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2) foi usado no lugar de cloridrato de 4-(piperidin-4- il)benzonitrila (composto 1.5). m/z (ES+) 477 (M+H)+.
Figure img0790
[001145]Composto 471.1. Ácido 4-cloro-5-iodo-2-metilbenzóico. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simi-lares àqueles usados para a preparação do composto 2.1, exceto que ácido 4-cloro- 2-metilbenzóico foi usado no lugar de ácido 2,4-dimetilbenzóico.
Figure img0791
[001146]Composto 471.2. Ácido 4-Cloro-5-formil-2-metilbenzóico. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àqueles usados para a preparação do composto 392.2, exceto que ácido 4-cloro-5-iodo- 2-metilbenzóico (composto 471.1) foi usado no lugar de ácido 4-ciclobutil-5-iodo-2- metilbenzóico (composto 392.1).
Figure img0792
[001147]Composto 471. 4-(1-(4-Cloro-2-metil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 400, exceto que ácido 4-cloro-5-formil-2- metilbenzóico (composto 471.2) foi usado no lugar de ácido 2-etil-5-formil-4- metilbenzóico (composto 211.4), 3-bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona foi usado no lu-gar de 3-bromo-5-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.2) e cloridrato de 4- (4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2) foi usado no lugar de cloridrato de 4-(Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5. m/z (ES+) 479 (M+H)+.
Figure img0793
[001148]Composto 472.1. Metil 4-cloro-2-etil-5-iodobenzoato. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simi-lares àqueles usados para a preparação do composto 211.2, exceto que metil 4- cloro-2-etilbenzoato (composto 178.2) foi usado no lugar de metil 2-etil-4- metilbenzoato (composto 48.1).
Figure img0794
[001149]Composto 472.2. Ácido 4-Cloro-2-etil-5-iodobenzóico. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos simi-lares àqueles usados para a preparação do composto 211.3, exceto que metil 4- cloro-2-etil-5-iodobenzoato (composto 472.1) foi usado no lugar de 2-etil-5-iodo-4- metilbenzoato (composto 211.2).
Figure img0795
[001150]Composto 472. 4-(1-(4-Cloro-2-etil-5-(3,4,6,7-tetraidropirano[3,4- d]imidazol-2-il)benzoil)-4-fluoropiperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 400, exceto que ácido 4-cloro-2-etil-5- iodobenzóico (composto 472.2) foi usado no lugar de ácido 2-etil-5-formil-4- metilbenzóico (211.4), 3-bromodiidro-2H-piran-4(3H)-ona foi usado no lugar de 3- bromo-5-metildiidro-2H-piran-4(3H)-ona (composto 400.2) e cloridrato de 4-(4- fluoropiperidin-4-il)benzonitrila (composto 11.2) foi usado no lugar de cloridrato de 4- (Piperidin-4-il)benzonitrila (composto 1.5. m/z (ES+) 493 (M+H)+.
Figure img0796
[001151]Composto 473. 4-(1-(5-(5-acetil-4,5,6,7-tetraidro-3H-imidazo[4,5- c]piridin-2-il)-4-cloro-2-etilbenzoil)piperidin-4-il)benzonitrila. O composto do título foi preparado usando manipulações químicas padrão e procedimentos similares àque-les usados para a preparação do composto 2, exceto que metil 4-cloro-2-etil-5- iodobenzoato (composto 472.1) foi usado no lugar de metil 5-iodo-2,4- dimetilbenzoato (composto 2.2). m/z (ES+) 516 (M+H)+. 1H-RMN (300MHz, CD3OD): δ 7,73-7,54 (m, 4H), 7,53-7,42 (m, 2H ), 4,75 e 4,70 (2 singletos, rotâmeros de acetil amida, CH2, 2H), 4,02-3,88 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 3,07-2,88 (m, 2H), 2,88-2,58 (m, 3H), 2,25-2,22 (2 singletos, rotâmeros de acetil amida, acetil CH3, 3H), 2,11-1,98 (m, 1H), 1,93-1,53 (m, 3H), 1,39-1,22 (m, 3H).Compostos exemplares adicionais são encontrados na Tabela 1.
Exemplo 1 - Inibição de FASN por Compostos da Presente Divulgação Determinação de atividade bioquímica de FASN:
[001152]A enzima FASN foi isolada de células SKBr3. SKBr3 é uma linha-gem celular de câncer de mama humano com altos níveis de expressão de FASN. Estima-se que FASN compreenda cerca de 25% das proteínas citosólicas nesta li-nhagem celular. Células SKBr3 foram homogeneizadas em um homogeneizador dounce, então, centrifugadas por 15 minutos a 4 °C para remover matéria particula- da. O sobrenadante foi então analisado por teor de proteína, diluído para a concen-tração apropriada, e usado para medir atividade de FASN. A presença de FASN foi confirmada por análise westem blot. Um método similar para isolamento de FASN a partir de células SKBr3 é descrito em Teresa, P. et al. (Clin. Cancer Res. 2009; 15(24), 7608-7615).
[001153]Atividade de FASN do extrato de célula SKBr3 foi determinada pela medição tanto da oxidação de NADPH ou da quantidade de coenzima. A contendo tiol (CoA) liberada durante a reação de sintase de ácido graxo. O corante CPM (7- dietilamino-3-(4'-maleimidil-fenil)-4- metilcumarina) contém um grupo reativo de tiol que aumenta sua emissão de fluorescência na reação com o grupo sulfidril de CoA. As atividades bioquímicas mostradas na Tabela 1 foram determinadas usando a medição de fluorescência de liberação de CoA através de um procedimento descrito em Chung C.C. et al. (Assay and Drug Development Technologies, 2008, 6(3), 361-374).
Exemplo 2 - Atividade Antiviral
[001154]A atividade antiviral de Estrutura (I-Z) foi avaliada usando o Sistema replicon de HCV1b:
Figure img0797
[001155]O replicon foi construído usando a linhagem celular ET (luc-ubi- neo/ET), uma linhagem celular de hepatoma humano abrigando um replicon de HCV com um repórter de luciferase estável (Luc) e três mutações adaptativas de cultura celular (Pietschmann, et al (2002) J Virol. 76:4008-4021). O ensaio de avaliação antiviral de replicon de HCV examinou os efeitos de compostos em seis concentrações de meio- log. Alfa-2b de interferon humano foi incluído em cada rodada como um composto de controle positivo. Culturas sub-confluentes da linhagem ET foram plaqueadas em placas de 96 cavidades que são dedicadas para a análise de números de células (citotoxi- cidade) ou atividade antiviral e, no dia seguinte, drogas foram adicionadas às cavidades apropriadas. As células foram processadas 72 horas mais tarde quando as células ainda estavam sub-confluentes. IC50 (concentrações inibindo o replicon em 50% e 90%, respectivamente), IC50 (concentração reduzindo a viabilidade celular em 50%) e valores SI (índice seletivo: IC50/EC50) foram determinados. Níveis de replicon de HCV RNA foram avaliados como atividade de Luc derivada de replicon de HCV RNA ou como HCV RNA por TaqMan RT-PCR. Dois métodos foram usados para estimar contagens celulares (citotoxicidade). Quando o sistema de ensaio Luc foi empregado, o ensaio de proli-feração celular CytoTox-1 colorimétrico (Promega) foi usado para estimar os números de células, embora níveis de RNA ribossômico (rRNA) determinados através de TaqMan RT-PCR foram usados como uma indicação de números celulares no ensaio à base de RNA. Um resumo dos resultados é mostrado abaixo na Tabela 2.Tabela 2.
Figure img0798
Exemplo 3- Inibição de FASN Correlata à Inibição de HCV
[001156]As atividades antivirais de 15 compostos da presente divulgação (números correlatos aos compostos na Tabela 1) foram medidas usando o sistema de replicon de HCV. Linhagem celular de replicou 1 b (Replicon HCV 1b/Luc-Neo (1 Con1 com gene Firefly integrado)) foi estabelecido seguindo méto- dos publicados (Lohmann et al. (1999) Science 285(5424):110-113, Lohmann et mutações adaptativas E1202G(NS3), T1280I(NS3), K1846T(NS4B) e a estrutura é Con1. O meio de cultura foi: a) Suplemento DMEM com 10% FBS, G418 (250μg/ml), estreptomicina (100 - μg /ml)/penicilina (100U/ml), L-glutamina (100x), NEAA (100x) b) Meios preparados como segue: i) 500 ml de meio DMEM (Gibco, Cat#11960-077) íi) 57 ml de Soro Bovino Fetal (Gibco, Cat# 16140-071) iii) 5,7 ml de Penicilina-Estreptomicina (Gibco, Cat#15140-122) iv) 5,7 ml de aminoácidos não-essenciais MEM (Gibco, Cat#111140-050) v) 5,7 ml de L-glutamina (Gibco, Cat#125030-081) vi) 574,1 ml de meio + 2,87m1 50mg/ml G418 [final 0,25mg/ml] (Gibco, Cat# 10131-027)
[001157]Os compostos foram dissolvidos em DMSO para prover uma solução estoque de 10mM ou usados a partir de soluções estoque de DMSO. Os compostos foram diluídos para gerar diluições em série de 10-pontos meio-log (3.16-dobras) para ensaio em placas de 384 cavidades (Echo qualified 384-well PP (Labcyte Cat#P-05525)) mais DMSO em duplicata. Este experimento foi repetido três vezes em três dias diferentes.
[001158]As células foram colhidas quando a confluência atingiu 90%-100%. As concentrações de células foram ajustadas para 8x104 células/ml e adicionadas a micro- placas de ensaio brancas de 384 cavidades (tecido-cultura tratada - Greiner Cat#781080) para alcançar uma densidade celular final de 2.000 células/cavidade. As placas foram incubadas a 5% CO2 e 37 °C por 72 horas.
[001159]Após 72 horas de incução, reagente Bright-Glo Luciferase (Promega, cat#E2650) e Cell Titer Flo (Promega, cat#G6080/1/2) foram preparados e armazena-dos no escuro enquanto equilibrando para temperatura ambiente. As células tratadas foram equilibradas da mesma forma para temperatura ambiente. 10 μl de Cell Titer Flo foram adicionados a cada cavidade de células tratadas com composto e incubadas em placas de microtitulação por aprox. 0,5 hora. A viabilidade celular foi medida usando um leitor Envision (disponível de Perkin Elmer) para estimar a citotoxicidade. 30 μl de substrato de firefly luciferase foram adicionados a cada cavidade e a quimioluminescência foi medida como um indicador da extensão de replicação de HCV.
[001160]A atividade anti-replicon (% de inibição) é calculada usando a equa-ção:
Figure img0799
[001161]A citotoxicidade é calculada usando a equação:
Figure img0800
[001162]Foi determinada ser uma correlação entre a potência de inibição de FASN e atividade antiviral como ilustrado na Tabela 3 abaixo e Fig. 1. Nota-se que nenhum dos compostos causou citotoxicidade significante.
Figure img0801
Figure img0802
Exemplo 4 - Inibidores de FASN Retém Atividade contra Mutantes HCV que Conferem Resistência a Agentes Antivirais de Ação Direta
[001163]Um dos principais desafios no tratamento de hepatite C é a rápida emergência de resistência em resposta a agentes antivirais de ação direta. A resis-tência tipicamente resulta quando o vírus gera um ponto mutante que suporta fun-ções virais essenciais, mas impede que agentes antivirais se liguem. Três inibidores de FASN (compostos 55, 20, e 70) foram testados por sua capacidade de inibir mu- tantes de HCV que conferem resistência a agentes antivirais representativos. Cada um destes mutantes foi introduzido em um constructo de GT1B com base em uma estrutura de Con1 contendo o gene PVIRES-Luciferase Ubi-Neo e abrigando 1 mu-tação adaptativa (S2204I). (Lohmann et al. (1999) Science 285(5424):110-113, Lohmann et al. (2001) J. Virol. 75(3):1437-1449 e Qi et al. (2009) Antiviral Res. 81(2):166-173). As atividades antivirais foram medidas pelo método descrito no Exemplo 3.
[001164]As mutações estudadas são mostradas na Tabela 4 abaixo. Tabela 4 1. Mutações Estudadas
Figure img0803
[001165]Um inibidor alostérico de NS4B conhecido (Composto A), um inibidor de NS5A conhecido (Composto B), um inibidor de NS5B não-nucleosídico conhecido (Composto C), um inibidor de NS3/NS4A protease conhecido (Composto D) e um inibidor de NS5B nucleosídico conhecido (Composto E) foram testados em paralelo com os inibidores de FASN da presente divulgação para confirmar o desempenho das mutações de resistência.
[001166]EC50's antivirais para os vários compostos contra o painel de mutan- tes, juntamente com eixo relativo em EC50 relativo ao replicon do tipo selvagem GT1b são mostrados abaixo. A variação de ensaio normal é ± 3-4 vezes. Desvios de EC50 fora desta faixa implicam em resistência e são indicados em negrito. Os 3 inibidores de FASN retêm atividade através do painel de mutantes, enquanto que agentes antivirais de ação direta apresentam resistência contra mutações em seus respectivos sítios de ligação.Tabela 5. ECso's Antivirais.
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Tabela 6. Eixo de do bras em EC50 em relação a tipo selvage
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Exemplo 5 - Inibidores de FASN Úteis em Terapias de Combinação
[001167]Este exemplo descreve a atividade antiviral in vitro e citotoxicidade do composto da Estrutura (V-K) em combinação com IFN-α, Ribavirina, Compostos B, C, D e E contra uma linhagem celular de replicon GT1b de HCV.
Figure img0807
Materiais:
[001168]Vírus: O plasmídeo de replicon GT1b foi montado usando fragmentos de gene sintético. O genoma de replicon contém segmentos de gene PVIRES- Luciferase Ubi-Neo e abriga 1 mutação adaptativa (S22041), e a estrutura é Con1. A linhagem celular de replicon GT1b foi estabelecida pelos seguintes métodos publi-cados.
[001169]Meio e Reagentes: A Tabela 7 abaixo prove detalhes em relação aos reagentes do meio de cultura usados neste exemplo. Tabela 7. Lista de reagentes do meio de cultura
Figure img0808
Figure img0809
[001170]Instrumentos Analíticos: Os seguintes instrumentos analíticos foram usados para realizar o ensaio neste exemplo: • POD-810 • Topcount (PE) • Envision (PE) • Multidrop (Thermo)
Métodos:
[001171]Preparação de placas de composto para teste de composto único: Compostos foram fornecidos como pós secos e foram reconstituídos em DMSO para gerar soluções estoque. O sistema POD-810 foi usado para gerar diluições em série de 10 pontos meio-log (3.16-vezes) para o ensaio em placas de 96 cavidades. As concentrações de teste mais altas são detalhadas para cada composto na Tabela 8.
[001172]Protocolos de Ensaio (compostos únicos): Cada composto foi anali-sado com diluições em série de 3.16-vezes (meio log) para 10 concentrações mais DMSO em duplicata. Células GT1b de replicon de HCV foram colhidas e ajustadas para uma concentração celular de 8E+04 células/ml. Um Multidrop foi usado para plaquear 100μl/l em 96 microplacas de ensaio para alcançar uma densidade celular final de 8.000 células/cavidade. As placas foram incubadas a 5% de CO2, 37 °C por 72 horas.
[001173]Ao final das 72 horas de incubação, a atividade antiviral e citotoxicidade foram medidas. Reagente Bright-Glo Luciferase e Cell Titer Flo foram preparados e armazenados no escuro equilibrando para temperatura ambiente. As placas de células foram deixadas equilibrar para temperatura ambiente também. Um Multidrop foi usado para adicionar 20μl de Cell Titer Flo a cada cavidade de células livres de composto e tratadas com composto. As placas são incubadas por 1 hora, e a viabilidade celular é medida em um leitor Envision para cálculo de citotoxicidade. Cinquenta microlitros de substrato de firefly luciferase are adicionados a cada cavidade, incubados por 2 minutos, e a quimioluminescência é medida para cálculo de EC50.
[001174]A atividade anti-replicon (% de inibição) foi calculada usando a se-guinte equação: % Inhibition = [1-((Composto-background)/(DMSO-background)) x 100].
[001175]Compostos de teste e configuração do ensaio para estudos de combinação de dois compostos: Os DMSO estoques dos compostos usados no teste de composto único foram também usados nesta análise. As matrizes de diluição de combinação foram geradas por POD-810 em microplacas de ensaio de 96 cavidades. O sistema POD-810 foi usado para gerar diluições em série de 2 vezes, 7- pontos em um formato de matriz. A concentração máxima testada para cada composto é detalhada abaixo.Tabela 8. Atividades esperadas e concentrações superiores de compostos estados em agente único e estudos de combinação.
Figure img0810
Figure img0811
[001176]O composto de estrutura (V-K) foi testado sozinho e em combinação com compostos detalhados na Tabela 9. Cada composto foi também testado sozinho como um agente único. Tabela 9. Combinações de compostos para avaliação in vitro.
Figure img0812
[001177]Configuração do Ensaio (combinações de duas drogas): Cada com-posto foi avaliado com diluições em série de 2-vezes para 7 concentrações em for-mato de matriz mais cada droga sozinha. Células GT1b de replicon HCV foram co-lhidas e ajustadas para uma concentração celular de 8E+04 células/ml. Um Multidrop foi usado para plaquear 100μl em microplacas de 96 cavidades para alcançar uma densidade celular final de 8.000 células/cavidade. As placas foram incubadas a 5% CO2, 37 °C por 72 horas.
[001178]Ao final das 72 horas de incubação, a atividade antiviral e citotoxici- dade foram medidas. Reagente Bright-Glo Luiferase e Cell Titer Flo foram preparados e armazenados no escuro enquanto permitindo equilibrar para temperatura ambiente. As placas de células foram deixadas equilibrar para temperatura ambiente também. Um Multidrop foi usado para adicionar 20μl de Cell Titer Flo a cada cavidade de células livres de composto e tratadas por composto. As placas foram incubadas por 1 hora, e a viabilidade celular foi medida em um leitor Envision para cálculo de citotoxicidade. O líquido foi então removido das placas, após o que 50 μl de PBS e 50 μl de solução de substrato de firefly luciferase foram adicionados a cada cavi- dade, após um período de incubação de 2 minutos, quimioluminescência (para cál-culo de replicação de HCV) foi medida. Os dados foram analisados usando Ma- cSynergyTMII .
Resultados do Ensaio:
[001179]Atividade e citotoxicidade dos compostos. Os valores de EC50 e CC50 são resumidos abaixo na Tabela 10. Tabela 10. EC50 e CC50 de Cada Composto de Teste
Figure img0813
[001180]Efeito de Combinação. O efeito de combinação dos pares de composto foi calculado usando MacSynergyTMII e tais resultados estão resumidos na Tabela 11 abaixo. Tabela 11. Resumo dos efeitos de combinação dos pares de composto
Figure img0814
*Nenhuma das combinações causa citotoxicidade.
Conclusões
[001181]Os fatores Z dos pares de composto resumidos na Tabela 12 indicam que o ensaio de qualidade é melhor do que o padrão QC.Tabela 12. Resumo do fator Z dos pares de composto
Figure img0815
[001182]Os valores de EC50 dos compostos individuais na matriz de combi-nação (resumidos na Tabela 13) são consistentes com os dados de EC50 obtidos para inibição de composto único na Tabela 10. Tabela 13. Resumo de EC50 de dose única em combinação de composto
Figure img0816
[001183]O composto da Estrutura (V-K) demonstrou ter atividade antiviral adicional sem citotoxicidade aumentada em combinação com agentes que represen-tam uma variedade de mecanismos. Estes resultados são resumidos na Tabela 14 abaixo. Tabela 14. Resumo de mecanismos antivirais que são adicionais com o composto da Estrutura (V-K). O termo “antiviral de ação direta” (“DDA”) se refere a um com- posto que se liga a e inibe uma proteína viral, em vez de uma proteína hospedeira.
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[001184]IFN-α e RBV representam cuidado padrão atual para tratamento de infecção por Hepatite C, e os inibidores de HCV protease Telaprevir e Boceprivir fo-ram recentemente aprovados. A atividade antiviral adicional e falta de citotoxicidade aumentada em combinação com IFN-α e RBV adicionalmente sugerem que compos-tos desta invenção não irão interferir com processos hospedeiros críticos, tais como defesa celular (IFN-α) ou biossíntese de nucleotídeo de guanidina (RBV). Compostos desta invenção, tais como o composto de Estrutura (V-K) devem, portanto, ser terapeuticamente úteis se administrados em regimes de combinação com técnicas padrão de cuidado. Além disso, as atividades antivirais adicionais observadas com Composto B, Composto C, e Composto E sugerem que moléculas desta invenção, tais como o composto de Estrutura (V-K) podem ser produtivamente combinadas com agentes atualmente em desenvolvimento que tem como alvo mecanismos mais novos (por exemplo, inibidores de NS5A e NS5B).
Exemplo 6 - Atividade Anti-tumor - Ensaio de Citoxicidade Multiplexada
[001185]A células foram cultivadas em RPMI1640, 10% FBS, 2 mM L-alanil- L-Glutamina, 1 mM Na piruvato ou um meio especial em uma atmosfera umidificada de 5% CO2 a 37 °C. As células foram semeadas em placas de 384 cavidades e in-cubadas em uma atmosfera umidificada de 5% CO2 a 37 °C. Os compostos foram adicionados 24 horas após semeamento das células. Ao mesmo tempo, uma placa de célula não tratada no tempo zero foi gerada.
[001186]Após um período de incubação de 72 horas, as células foram fixa- das e manchadas com anticorpos fluorescentemente rotulados e corante nuclear para permitir visualização de núcleos, células apoptóticas e células mitóticas. Células apoptóticas foram detectadas anticorpo anti-caspase 3 anti-ativo. Células mitóti- cas foram detectadas usando um anticorpo de fosfo-histona-3.
[001187]Os compostos foram diluídos em série em incrementos de meio-log (3.16-vezes) e avaliados em 10 concentrações em uma concentração de ensaio final de 0,1% DMSO a partir da mais alta concentração de teste especificada no capítulo de informação de amostra. Microscopia de fluorescência automatizada foi realizada usando um Analisador Celular GE Healthcare IN 1000, e imagens foram coletadas com uma objetiva de 4x.
[001188]Imagens tiff de doze bits foram adquiridas usando o Analisador In-Cell 1000 3.2 e analisadas com software Developer Toolbox 1.6. Valores de EC50 e IC50 foram calculados usando regressão não-linear para ajustar dados a um ponto sigmoidal 4, modelo de resposta de dose One-Site de 4 parâmetros, onde: y (ajuste) =A+ [(B-A)/(l + ((C/x)A D))]. Ajuste de curva, cálculos de EC50/IC50 e geração de rela-tório são realizados usando um software à base de MathIQ de mecanismo de redução de dados personalizado (AIM).
[001189]O ensaio de citotoxicidade utiliza uma técnica de análise à base de imagem celular onde células são fixadas e manchadas com anticorpos fluorescen-temente rotulados e corante nuclear para visualizar núcleos e células apoptóticas e mitóticas. Células mitóticas são detectadas usando um anticorpo de caspase-3 anti- ativo. Células mitóticas são detectadas usando um anticorpo de fosfo-histona-3.
[001190]A proliferação celular é medida pela intensidade de sinal do corante nuclear incorporado. A saída do ensaio de proliferação celular é referida como a contagem celular relativa. Para determinar o fechamento da proliferação celular, a saída de dados de proliferação celular é transformada em porcentagem de controle (POC) usando a seguinte fórmula: POC = contagem celular relativa (cavidades de composto)/contagem celular relativa( cavidades de veículo) x 100
[001191]A placa não tratada no tempo zero é usada para determinar o nú-mero de duplicações em um período de ensaio de 72 horas: Número de duplicações em 72 horas = LN[Número Celular (fechamento em 72 horas) * Número celular (tempo zero)]/LN(2). A saída de cada biomarcador é dobrada sobre background de veículo normalizado para a contagem celular relativa em cada cavidade.
[001192]O marcador de caspase-3 ativado rotula células dos estágios iniciais e posteriores da apoptose. A saída é mostrada como um aumento de células apoptóticas sobre backgroung de veículo normalizado para contagem celular relativa em cada cavidade. Concentrações de composto de teste que causam indução de 5 vezes no sinal de caspase-3 indica significante indução de apoptose. Cavidades com concentrações superiores ao IC95 de contagem celular relativa são eliminadas da análise de indução de caspase-3.
[001193]O marcador de fosfo-histona-3 rotula células mitóticas. A saída é mostrada como uma indução de dobra de células mitóticas sobre backgroung de veículo normalizado para a contagem celular relativa em cada cavidade. Quando a indução de dobra de sinal de célula mitótica sobre o background é ~1, não há “ne-nhum efeito” no ciclo celular. Dois ou mais aumentos de dobra em sinal de fosfo- histona-3 sobre o background de veículo indica indução de composto de teste signi-ficativa de bloco mitótico.
[001194]Duas ou mais reduções de dobra no sinal de fosfo-histona-3 podem indicar o bloco de G1/S apenas quando os níveis de citotoxicidade estão abaixo do IC95 de contagem celular relativa medido. Quando 2 ou mais reduções de dobra no sinal de fosfo-histona-3 são observadas em concentrações superiores ao IC95 de contagem celular relativa, a redução em contagens celulares relativas são provavel-mente devido a um efeito de citotoxicidade geral em vez de um bloco de fase G1/S real. Cavidades com concentrações superiores ao IC95 de contagem celular relativa são eliminadas da análise de fosfo-histona-3.
[001195]Proliferação celular medida por contagens de células relativas foram o critério para resposta positiva. Apoptose: Aumento de >5 vezes em sinal de caspase 3 ativado indica uma resposta a apoptose Mitose: Aumento de >2 vezes em fosfo-histona-3 indica bloco mitótico Redução de <2 vezes em fosfo-histona-3 indica bloco G1/S Tabela 15. Resultados
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[001196]Embora aspectos preferidos da presente invenção tenham sido mostrados e descritos neste documento, será óbvio àqueles versados na técnica que tais aspectos são providos para fins de exemplo apenas. Diversas variações, alterações e substituições irão ocorrer àqueles versados na técnica sem se afastar da invenção. Deve ser entendido que várias alternativas aos aspectos da invenção descritos neste documento podem ser empregadas na prática da invenção. Pretende-se que as seguintes reivindicações definam o escopo da invenção e que métodos e estruturas dentro do escopo das reivindicações e seus equivalentes sejam cobertos por elas.
[001197]Todas as publicações e pedidos de patente citados nesta especifi-cação são aqui incorporados por referência como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicada para ser incor-porada por referência.
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Claims (53)

1. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo,CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Estrutura (VI-J):
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em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4 alquil de cadeia linear ou ramificada, -O-(C3- C5 cicloalquil), -O-(C1-C4 alquil de cadeia linear ou ramificada), em que: o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um heteroátomo de oxigênio ou ni- trogênio; e quando R1 não é H, -CN ou halogênio, ele é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou C1-C4 alquil de cadeia linear ou ramificada; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; R22 é H, halogênio, ou C1-C2 alquil; R35 é -C(O)-NHR351; e R351 é C1-C6 alquil de cadeia linear ou ramificada, cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H ou halogênio.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é halogênio, -CN ou C1-C2 haloalquil.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é C1-C2 alquil.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é ciclobutil e R22 é C1-C2 alquil.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é ciclobutil.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H ou F.
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CN.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CF3.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é H, metil ou etil.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é H.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é metil.
13. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R35 é -C(O)-NHR351.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que R351 é isopropil, isobutil, (R)-3-tetraidrofuranil, (S)-3-tetraidrofuranil, (R)- (tetraidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetraidrofuran-2-il)metil, (R)-tetraidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetraidro-2H-piran-3-il.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que R351 é (R)-(tetraidrofuran-2-il)metil ou (S)-(tetraidrofuran-2-il)metil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa-to de que R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é H, R35 é -C(O)-NHR351, em que R351 é isopropil, isobutil, (R)-3-tetraidrofuranil, (S)-3- tetraidrofuranil, (R)-(tetraidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetraidrofuran-2-il)metil, (R)- tetraidro-2H-piran-3-il ou (S)-tetraidro-2H-piran-3-il.
17. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, CARACTERIZADO pelo fato de que R35 é -C(O)-O-R351.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17, CARACTERIZADO pelo fato de que R351 é isopropil, isobutil, (R)-3-tetraidrofuranil, (S)-3-tetraidrofuranil, (R)- (tetraidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetraidrofuran-2-il)metil, (R)-tetraidro-2H-piran-3-il, ou (S)-tetraidro-2H-piran-3-il.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, CARACTERIZADO pelo fato de que R351 é (R)-3-tetraidrofuranil ou (S)-3-tetraidrofuranil.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa-to de que R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é C3-C4 cicloalquil, R22 é H, R35 é -C(O)-O-R351, em que R351 é isopropil, isobutil, (R)-3-tetraidrofuranil, (S)-3- tetraidrofuranil, (R)-(tetraidrofuran-2-il)metil, (S)-(tetraidrofuran-2-il)metil, (R)- tetraidro-2H-piran-3-il ou (S)-tetraidro-2H-piran-3-il.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fa-to de que tem uma fórmula selecionada a partir do grupo que consiste em:
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22. Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Estrutura (XI):
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em que: R1 é H, -CN, halogênio, C1-C4 alquil de cadeia linear ou ramificada, -O-(C3- C5 cicloalquil) ou -O-(C1-C4 alquil de cadeia linear ou ramificada), em que: o C3-C5 cicloalquil opcionalmente inclui um heteroátomo de oxigênio ou ni-trogênio; e quando R1 não é H, -CN ou halogênio, ele é opcionalmente substituído com um ou mais halogênios; cada R2 é independentemente H, halogênio ou C1-C4 alquil de cadeia linear ou ramificada; R3 é H, -OH, ou halogênio; R21 é ciclobutil, azetidin-1-il, ou ciclopropil; R22 é H, halogênio, C1-C2 alquil; e R351 é C1-C2 alquil ou C2-O-(C1 ou C2 alquil).
23. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H ou halogênio.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é halogênio, -CN, ou C1-C2 haloalquil.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 22, CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é C3-C4 cicloalquil e R22 é C1-C2 alquil.
26. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é ciclobutil e R22 é C1-C2 alquil.
27. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que R21 é ciclobutil.
28. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 27, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 é H ou F.
29. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CN.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 28, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CF3.
31. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é H, metil ou etil.
32. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 25, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é H.
33. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 22 a 31, CARACTERIZADO pelo fato de que R22 é metil.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é -CN, cada R2 é H, R3 é H ou F, R21 é ciclobutil, R22 é metil e R351 é metil ou etil.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 26, CARACTERIZADO pelo fato de que tem uma fórmula selecionada a partir do grupo que consiste em:
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36. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compre-ende um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 35, e um diluente, excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
37. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 35, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um me-dicamento para o tratamento de uma infecção viral em um indivíduo.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADO pelo fato de que a infecção viral compreende infecção por hepatite C.
39. Uso de um composto, conforme definido em qualquer uma das reivindi-cações 1 a 35, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a fabricação de um me-dicamento para o tratamento de câncer em um indivíduo.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 39, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir de uma lista dentre câncer de ovário, mama, pulmão, tireoide, sistema linfático, rim, ureter, bexiga, ovário, testículo, da próstata, osso, músculo esquelético, medula óssea, estômago, esôfago, intestino delgado, cólon, reto, pâncreas, fígado, músculo liso, cérebro, medula espinal, nervos, ouvidos, olhos, nasofaringe, orofaringe, glândula salivar e tecido do coração.
41. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de mama.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de pulmão.
43. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de ovário.
44. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de próstata.
45. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer do cólon.
46. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer do reto.
47. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de tireoide.
48. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer do sistema linfático.
49. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de esôfago.
50. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer da nasofaringe.
51. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer da orofaringe.
52. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer da glândula salivar.
53. Uso, de acordo com a reivindicação 40, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer do cérebro.
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