一种阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合
成方法
技术领域
本发明属于医药合成领域,具体涉及一种阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。
背景技术
自1978年日本Mitsubishi公司首次报导阿加曲班的抗凝血活性以来,众多科研工作者对其化学合成、生物活性以及临床应用进行了深入的研究。1990年首次在日本上市,2000年经美国FDA批准上市,2002 年在我国上市。阿加曲班可作为治疗和预防血栓药剂和血小板凝聚抑制剂、治疗慢性动脉堵塞和治疗脑血栓等药物。阿加曲班的化学结构式如下:
在阿加曲班的结构中含有一个重要的反式哌啶酸结构单元:(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸。在制备阿加曲班过程中作为(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸的衍生物,(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯是重要中间体,其化学结构式如下:
现有技术中有众多制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法,例如US6440417中介绍了以手性铑催化剂作用下的不对称氢化的方法来制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法,该方法使用了价格昂贵的手性铑催化剂,因而极大限制了规模化生产;文献1Agami,C.等,European Journal of Organic Chemistry, 2001,2385-2389中介绍了以手性苯甘氨醇衍生物为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法,该方法起始原料不易得到,且使用了价格昂贵的铂催化剂,因而不利于规模化生产;文献2Alegret,C.等, Journal of Organic Chemistry,2007,72,7688-7692中介绍了以手性环氧化物为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法,但该方法仍存在起始原料不易得,合成路线较长,且使用了价格昂贵的Grubbs催化剂和氧化铂催化剂等困难,导致该过程难以进行规模化生产。
JP53-73569、JP56-104866中介绍了以4-甲基哌啶为反应底物合成4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法,该方法得到的产物为4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的多个异构体的混合物,需要借助化学拆分剂进行化学拆分才能得到(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯,收率较低,难以实现规模化生产;CN103641772A中公开了一种合成 4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法,具体反应路线为:但该方法两布收率仅为50%左右,相对收率仍比较低,有较大的提高空间。发明人着重在CN103641772A的基础上对该路线进行了改进,以提高反应的总收率,降低生成成本。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足并提供一种反应条件易控,成本低,尤其是收率高,操作过程简便,适合于规模化生产的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。
为解决上述技术问题,本发明的技术方案如下:
一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法,可按如下步骤依次实施:
(1)在铑催化剂和草酸铁作用下,对(2R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯进行催化加氢,得到(2R,4R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯;
(2)在钯催化剂和草酸铁及氢气作用下,脱去苄基,得到(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。
优选,本发明所述步骤(1)中,铑催化剂为铑与γ-氧化铝、二氧化硅、轻质碳酸钙、硫酸钡、活性炭等中的一种或两种以上混合物。
优选,本发明所述步骤(1)中,铑催化剂的用量为4-甲基(1-甲基苄基)四氢吡啶-2-甲酸乙酯重量的0.1%~10%,草酸铁的用量(重量)约为铑催化剂的五分之一。
优选,本发明所述步骤(2)中,钯催化剂为钯-碳或氢氧化钯-碳,更优选为优选为钯-碳催化剂。
优选,本发明所述钯催化剂用量为(2R,4R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯重量的0.1%~ 20%,草酸铁的用量(重量)约为钯催化剂的五分之一。
优选,本发明所述步骤(1)-(2)中,反应压力为0.1~10MPa,更优选为优选为0.1~5MPa。
优选,本发明所述反应温度为20~100℃。
优选,本发明所述反应时间为0.5~50小时。
优选,本发明还包括过滤、减压浓缩、洗涤、干燥、过滤、减压浓缩、蒸馏等后处理步骤。
本发明合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法。以(2R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯为原料,采用催化加氢还原双键、催化脱苄基保护基、精馏纯化等工艺过程完成了其合成。合成路线选用较经济的负载铑催化剂,避免了昂贵手性铑催化剂的使用;脱苄基用负载钯催化剂和草酸铁完成,最后通过精馏分离纯化,制得(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。该工艺过程原料易得,产物纯度高,并且整条路线收率高,适合于规模化生产。
本发明所述的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法,其主要效果为:发明人意外的发现在两步反应的催化剂中加入少量的草酸铁后整体的收率有了明显的提高(比CN103641772A未添加草酸铁的技术方案收率高),属于预料不到的技术效果,尤其是草酸铁和铑-二氧化硅催化剂组合使用时,收率相对于草酸铁与其他铑催化剂(比如铑-氧化铝催化剂、铑-碳催化剂、铑-碳酸钡催化剂等)的组合更高,并且产物的纯度较高达到99%以上。此外发明人还尝试添加丙二酸铁、草酸铜等物质,均未起到提高收率的效果。
附图说明
图1:阿加曲班的化学结构式图;
图2:(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化学结构式图;
图3:4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯合成方法反应路线图。
具体实施方式
实施例1一、(2R,4R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)四氢吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将(2R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯(625g,2.3mol)和乙醇(2L)加至5L 高压釜中,加入铑-二氧化硅催化剂(5%铑负载量,35g)和7g草酸铁,通入H2,于35℃、1MPa反应 10h,过滤,回收催化剂。反应液减压浓缩,加入乙酸乙酯(750mL),饱和食盐水洗涤(250mL x2),经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩后得无色透明液体产物(618g)。
液相色谱测定:(2R,4R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为92.4%,计算收率为90.6%;
二、(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的产物粗品(618g)和乙醇(2mL)加入5L高压釜中,再加入乙酸(45g)、钯-碳催化剂(10%钯负载量,15g)、3g草酸铁,通入H2,于30℃、0.5MPa反应4h,过滤,回收催化剂。滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L),依次用饱和碳酸钠溶液(250mLx2)、饱和食盐水(250mL x2)洗涤,经无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液减压浓缩,得淡黄色液体产物。
将得到的产物粗品精馏纯化,收集89~90℃/10mmHg馏分,得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯345g,收率:91%。
旋光度:(c=5,EtOH)
以上过程总收率:82.45%。
液相色谱测定:(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为99.3%。
实施例2
一、(2R,4R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)四氢吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将(2R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯(625g,2.3mol)和乙醇(2L)加至5L 高压釜中,加入铑-氧化铝催化剂(5%铑负载量,35g)和7g草酸铁,通入H2,于35℃、1MPa反应10h,过滤,回收催化剂。反应液减压浓缩,加入乙酸乙酯(750mL),饱和食盐水洗涤(250mL x2),经无水硫酸钠干燥后过滤,滤液减压浓缩后得无色透明液体产物(610g)。
液相色谱测定:(2R,4R)-4-甲基-1-((S)-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为83.6%,计算收率为80.9%;
二、(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的产物粗品(610g)和乙醇(2mL)加入5L高压釜中,再加入乙酸(45g)、钯-碳催化剂(10%钯负载量,15g)、3g草酸铁,通入H2,于30℃、0.5MPa反应4h,过滤,回收催化剂。滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯(1L),依次用饱和碳酸钠溶液(250mLx2)、饱和食盐水(250mL x2)洗涤,经无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液减压浓缩,得淡黄色液体产物。
将得到的产物粗品精馏纯化,收集89~90℃/10mmHg馏分,得到(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯302.5g,收率:89.3%。
旋光度:(c=5,EtOH)
以上过程总收率:72.24%。
液相色谱测定:(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.5%。
实施例3
使用铑-碳催化剂(5%铑负载量)替代实施例1铑-二氧化硅催化剂,其他条件同实施例1,得步骤一收率为82.9%,步骤二收率为90.1%,液相色谱测定:(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.3%。
实施例4
使用铑-碳酸钡催化剂(5%铑负载量)替代实施例1铑-二氧化硅催化剂,其他条件同实施例1,得步骤一收率为79.9%,步骤二收率为91.6%,液相色谱测定:(2R,4R)-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.6%。