CN103641772B - (2r,4r)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种以4‑甲基四氢吡啶‑2‑甲酸乙酯为起始原料制备(2R,4R)‑4‑甲基哌啶‑2‑甲酸乙酯的方法，该合成方法通过以下步骤得以实现：1）在铑催化剂作用下对4‑甲基（1‑甲基苄基）四氢吡啶‑2‑甲酸乙酯进行催化加氢，得到4‑甲基（1‑甲基苄基）哌啶‑2‑甲酸乙酯；2)通过钯催化剂作用下脱去苄基，得到4‑甲基哌啶‑2‑甲酸乙酯；3）最后通过精馏分离纯化，从而完成(2R,4R)‑4‑甲基哌啶‑2‑甲酸乙酯的合成。本发明反应条件易控，成本低，收率高，操作过程简便，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，更具体的说是涉及一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法。
背景技术
阿加曲班（Argagtroban）为化学合成类药物（化学名：(2R,4R)-4-甲基-1-[N～2-(3-甲基-1,2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物,（Ⅰ）。结构式如下：
自从1978年日本Mitsubishi公司首次报导阿加曲班的抗凝血活性以来，科学家们对其化学合成、生物活性以及临床应用进行了深入的研究。1990年首次在日本上市，2000年经美国FDA批准上市，2002年在我国上市。阿加曲班可作为治疗和预防血栓药剂和血小板凝聚抑制剂、治疗慢性动脉堵塞和治疗脑血栓等药物。在阿加曲班的结构中含有一个重要的反式哌啶酸结构单元：(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸。在制备阿加曲班过程中作为(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸的衍生物，(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯(Ⅱ)是重要中间体，结构式如下：
作为已有的制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，在美国专利（US6440417）中，介绍了以手性铑催化剂作用下的不对称氢化的方法来制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，该方法使用了价格昂贵的手性铑催化剂，因而极大限制了规模化生产。合成路线如下：
在文献(Agami,C.;Bisaro,F.;Comesse,S.;Guesné,S.;Kadouri-Puchot C.;Morgentin,R.European Journal of Organic Chemistry,2001,2385-2389)中介绍了以手性苯甘氨醇衍生物为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法，合成路线如下：
该方法起始原料不易得到，且使用了价格昂贵的铂催化剂，因而不利于规模化生产。
在文献(Alegret,C.;Santacana,F.;Riera,A.Journal of OrganicChemistry,2007,72,7688-7692)中介绍了以手性环氧化物为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，合成路线如下：
该方法起始原料不易得到，合成路线较长，且使用了价格昂贵的Grubbs催化剂和氧化铂催化剂，导致该过程难以进行规模化生产。
在文献(a)Cossy,J.;Belotti,D.Tetrahedron Letters,2001,42,2119-2120；b)Cossy,J.;Belotti,D.Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters,2001,11,1989～1992)中介绍了以4-甲基哌啶为反应底物合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸酯的方法，合成路线如下：
该方法起始原料易得，在丁基锂作用下通过氯甲酸苄酯在哌啶的2-位引入羧基，但由于得到的是对映体，因而需要进行进一步的拆分才能得到单一构型的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸酯。
另外，在日本专利（JP53-73569;JP56-104866）中介绍了以4-甲基哌啶为反应底物合成4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯方法，合成路线如下：
该过程方法得到的产物为4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的多个异构体的混合物，需要借助化学拆分剂进行化学拆分才能得到(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯，收率较低，难以实现规模化生产。
综上所述，以上文献报导的合成阿加曲班中间体(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法存在明显不足之处：要么原料来源困难，要么催化剂价格昂贵，要么反应选择性差、收率低，要么合成路线长等。因此，本领域急待开发环境友好、选择性高、收率好、低成本的制备(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法。
发明内容
本发明旨在克服现有技术的不足之处而提供一种反应条件易控，成本低，收率高，操作过程简便，适合于规模化生产的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明是这样实现的：
一种(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯化合物的制备方法，可按如下步骤依次实施：
（1）在铑催化剂作用下，对4-甲基（1-甲基苄基）四氢吡啶-2-甲酸乙酯进行催化加氢，得到4-甲基（1-甲基苄基）哌啶-2-甲酸乙酯；
（2)在钯催化剂作用下，脱去苄基，得到4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯；
（3）经精馏分离纯化，即得目的产物。
作为一种优选方案，本发明所述步骤（1）中，铑催化剂为γ-氧化铝、二氧化硅、轻质碳酸钙、硫酸钡、活性炭中的一种或两种以上混合物。
进一步地，本发明所述步骤（1）中，铑催化剂的用量为4-甲基（1-甲基苄基）四氢吡啶-2-甲酸乙酯重量的1%～50%。
进一步地，本发明所述步骤（2）中，钯催化剂为钯-碳或氢氧化钯-碳。
进一步地，本发明所述钯催化剂用量为4-甲基（1-甲基苄基）哌啶-2-甲酸乙酯(3)重量的0.5%～20%。
进一步地，本发明所述步骤（1）及步骤（2）中，反应压力为0.1～10MPa。
进一步地，本发明所述反应温度为20～150℃。
进一步地，本发明所述反应时间为0.5～50小时。
本发明反应原理如下：
该过程中起始原料4-甲基-1-(1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯（2）的化学结构如下：
该原料可以参照文献方法（如，a）张磊，张灿，中南药学，2012,10，588-590；b)Ferraboschi,P.;Mieri,M.D.;Grisenti,P.;Lotz,M.;Nettekoven,U.Tetrahedron:Asymmetry2011,22,1626-1631）以易得的乙醛酸酯、异戊二烯和1-甲基苯乙胺为原料制得。
加氢催化剂采用氧化铝、二氧化硅、轻质碳酸钙、硫酸钡中的一种或几种与活性炭的混合物作为载体负载的铑催化剂，优选为γ-氧化铝、活性炭为载体的铑催化剂，其用量为反应底物的1%～50%，优选为10%～40%.
其中铑催化剂参照相关文献方法（如，a）马昱博，高志贤，吾满江·艾力，工业催化，2012,20,52-56；b)马占华，杜三旺，刘雪暖，杨国华，刘晨光，化学过程，2009,39,31-34；c)李小宝，王恩来，田世忠，蒋大智，催化学报，1997,18,49-52等）制备。
将上述制得的4-甲基（1-甲基苄基）哌啶-2-甲酸乙酯(3)，在催化下脱去苄基，所用催化剂为钯-碳，氢氧化钯-碳等，优选为钯-碳催化剂，用量为4-甲基（1-甲基苄基）哌啶-2-甲酸乙酯(3)重量的0.5%～20%，优选为1%～15%。反应温度应在20～150℃，优选反应温度在20～100℃。反应压力为0.1～10MPa，优选为0.1～5MPa。反应时间为0.5～50小时，优选为1～40小时。
本发明合成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的方法。以4-甲基-1-(1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯为原料，采用催化加氢还原双键、催化脱苄基保护基、精馏纯化等工艺过程完成了其合成。合成路线选用较经济的负载铑催化剂，避免了昂贵手性铑催化剂的使用；脱苄基用负载钯催化剂完成，最后通过精馏分离纯化，制得(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯。该工艺过程原料易得，产物纯度高，并且整条路线产率较高，适合于规模化生产。
本发明所述的(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成方法，其技术方案是：（1）在铑催化剂作用下对4-甲基-1-(1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯进行催化加氢；（2）接着通过钯催化剂下作用下脱去苄基；（3）最后通过精馏分离纯化，从而完成(2R,4R)-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的合成。
具体实施方式
本发明将结合具体实施例作进一步说明，但本发明的内容并不受此实施例的限制。
实施例1
1、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)四氢吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将（2R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯（328g,1.2mol）和乙醇（2500mL）加至5L高压釜中，加入铑-氧化铝催化剂（10%铑负载量，60g），通入H2，于35℃、1MPa反应12h，过滤，回收催化剂。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯（1000mL），用饱和食盐水洗涤（250mL x2），经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后得无色透明液体产物（310g）。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为73.2%。
2、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的产物粗品（200g）和乙醇（1000mL）加入2L高压釜中，再加入乙酸（45g）和钯-碳催化剂（10%钯负载量，10g），通入H2，于30℃、0.5MPa反应4h.过滤，回收催化剂。滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯（500mL），依次用饱和碳酸钠溶液（100mLx2）和饱和食盐水（100mL x2）洗涤，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得淡黄色液体产物（115g）。
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯68.6克，收率：75.6%。
旋光度：（c=5,EtOH）
以上过程总收率：55.3%。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.7%。
实施例2
1、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)四氢吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将（2R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯（328.1g,1.2mol）和乙醇（2500mL）加至5L高压釜中，加入铑-碳催化剂（5%铑负载量，50g），通入H2，于40℃、1Mpa反应12h.过滤，回收催化剂。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯（1000mL），用饱和食盐水洗涤（250mL x2），经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入硅胶脱色，过滤，滤液减压浓缩后得无色透明液体产物（315g）。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为68.5%.
2、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的粗品（150g）和乙醇（800mL）加入2L高压釜中，再加入乙酸（30g）和氢氧化钯-碳催化剂（5%钯负载量，6g），通入H2，于25℃、0.5Mpa反应5h。过滤，回收催化剂。滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯（400mL），依次用饱和碳酸钠溶液（50mLx2）和饱和食盐水（50mL x2）洗涤，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得淡黄色液体产物（86g）.
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯45.7克，收率：76.1%。
旋光度：（c=5,EtOH）
以上过程总收率：52.1%.
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.1%.
实施例3
1、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)四氢吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将（2R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯（273g,1.0mol）和乙醇（2000mL）加至5L高压釜中，加入铑-氧化铝催化剂（5%铑负载量，75g），通入H2，于25℃、0.5Mpa反应12h.过滤，回收催化剂。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯（1000mL），用饱和食盐水洗涤（250mL x2），经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入硅胶脱色，过滤，滤液减压浓缩后得无色透明液体产物（250g）。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为62.3%。
2、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的粗品（250g）和乙醇（1000mL）加入2L高压釜中，再加入乙酸（50g）和钯-碳催化剂（10%钯负载量，12g），通入H2，于30℃、0.5Mpa反应5h.过滤，回收催化剂。滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯（500mL），依次用饱和碳酸钠溶液（100mLx2）和饱和食盐水（100mL x2）洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色液体产物（140g）。
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯71.7克，收率：74.3%.
旋光度：（c=5,EtOH）
以上过程总收率：46.3%。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.3%。
实施例4
1、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)四氢吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将（2R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯（136.5g,0.5mol）和乙醇（800mL）加至2L高压釜中，加入铑-二氧化硅催化剂（5%铑负载量，35g），通入H2，于35℃、1.5MPa反应18h。过滤，回收催化剂。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯（600mL），用饱和食盐水洗涤（100mL x2），经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入硅胶脱色，过滤，滤液减压浓缩后得无色透明液体产物（118g）。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为64.7%。
2、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的粗品（100g）和乙醇（600mL）加入2L高压釜中，再加入乙酸（20g）和氢氧化钯-碳催化剂（10%钯负载量，5g），通入H2，于35℃、0.5MPa反应6h.过滤，回收催化剂。滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯（300mL），依次用饱和碳酸钠溶液（50mLx2）和饱和食盐水（50mL x2）洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色液体产物（56.5g）。
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯31.7克，收率：78.8%。
旋光度：（c=5,EtOH）。
以上过程总收率：50.9%。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.4%。
实施例5
1、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)四氢吡啶-2-甲酸乙酯的制备
将（2R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯（136.5g,0.5mol）和乙醇（800mL）加至2L高压釜中，加入铑-碳酸钡催化剂（5%铑负载量，50g），通入H2，于50℃、1MPa反应24h。过滤，回收催化剂。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯（600mL），用饱和食盐水洗涤（100mL x2），经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入硅胶脱色，过滤，滤液减压浓缩后得无色透明液体产物（112.7g）。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为67.2%。
2、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤（1）中得到的粗品（100g）和乙醇（600mL）加入2L高压釜中，再加入乙酸（20g）和钯-碳催化剂（10%钯负载量，10g），通入H2，于30℃、0.5MPa反应6h.过滤，回收催化剂。滤液减压浓缩后加入乙酸乙酯（300mL），依次用饱和碳酸钠溶液（50mLx2）和饱和食盐水（50mL x2）洗涤，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得淡黄色液体产物（48g）。
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯31.1克，收率：74.5%。
旋光度：（c=5,EtOH）。
以上过程总收率：50.1%。
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.1%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，按如下步骤依次实施：
A、（2R,4R）-4-甲基-1-（（S）-1-苯乙基)哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将328 g，1.2 mol的（2R）-4-甲基-1-（（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯和2500 mL乙醇加至5L高压釜中，加入10%铑负载量，60g的铑-氧化铝催化剂，通入H2，于35℃、1MPa反应12 h，过滤，回收催化剂；反应液减压浓缩，加入1000 mL乙酸乙酯，用250 mL饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩后得310g无色透明液体产物；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为73.2%；
B、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的200g产物粗品和1000 mL乙醇加入2L高压釜中，再加入45g乙酸和10%钯负载量，10g的钯-碳催化剂，通入H2，于30℃、0.5MPa反应4 h，过滤，回收催化剂；滤液减压浓缩后加入500mL乙酸乙酯，依次用100 mL饱和碳酸钠溶液和100 mL饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得115g淡黄色液体产物；
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯68.6克；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.7%。
2.（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，按如下步骤依次实施：
A、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将328.1g,1.2 mol的（2R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯和2500mL乙醇加至5L高压釜中，加入5%铑负载量，50g的铑-碳催化剂，通入H2，于40℃、1Mpa反应12 h，过滤，回收催化剂；反应液减压浓缩，加入1000 mL乙酸乙酯，用250mL饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入硅胶脱色，过滤，滤液减压浓缩后得315g无色透明液体产物；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为68.5%；
B、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的150g粗品和800mL乙醇加入2L高压釜中，再加入30g乙酸和5%钯负载量，6g的氢氧化钯-碳催化剂，通入H2，于25℃、0.5Mpa反应5 h，过滤，回收催化剂；滤液减压浓缩后加入400 mL乙酸乙酯，依次用50mL饱和碳酸钠溶液和50mL饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压浓缩，得86 g淡黄色液体产物；
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯45.7克；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.1%。
3.（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，按如下步骤依次实施：
A、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将273 g,1.0 mol的（2R）-4-甲基-1-（（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯和2000mL乙醇加至5L高压釜中，加入5%铑负载量，75 g的铑-氧化铝催化剂，通入H2，于25℃、0.5Mpa反应12 h，过滤，回收催化剂；反应液减压浓缩，加入1000mL乙酸乙酯，用250 mL饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入硅胶脱色，过滤，滤液减压浓缩后得250g无色透明液体产物；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-（（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为62.3%；
B、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将250 g上述步骤中得到的粗品和1000 mL乙醇加入2 L高压釜中，再加入50g乙酸和10%钯负载量，12 g的钯-碳催化剂，通入H2，于30℃、0.5Mpa反应5 h，过滤，回收催化剂；滤液减压浓缩后加入500 mL乙酸乙酯，依次用100 mL饱和碳酸钠溶液和饱和100mL食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得140 g淡黄色液体产物；
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯71.7克；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.3%。
4.（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，按如下步骤依次实施：
A、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将136.5g,0.5 mol的（2R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯和800 mL乙醇加至2L高压釜中，加入5%铑负载量，35g的铑-二氧化硅催化剂，通入H2，于35℃、1.5MPa反应18 h，过滤，回收催化剂；反应液减压浓缩，加入600 mL乙酸乙酯，用100 mL饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入硅胶脱色，过滤，滤液减压浓缩后得118g无色透明液体产物；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为64.7%；
B、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的100g粗品和600 mL乙醇加入2 L高压釜中，再加入20g乙酸和10%钯负载量，5g的氢氧化钯-碳催化剂，通入H2，于35℃、0.5MPa反应6h，过滤，回收催化剂；滤液减压浓缩后加入300 mL乙酸乙酯，依次用50 mL饱和碳酸钠溶液和50mL饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得56.5g淡黄色液体产物；
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88~90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯31.7克；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.4%。
5.（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，按如下步骤依次实施：
A、（2R,4R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将136.5g, 0.5mol的（2R）-4-甲基-1-(（S）-1-苯乙基)-1,2,3,6-四氢吡啶-2-甲酸乙酯和800mL乙醇加至2L高压釜中，加入5%铑负载量，50g的铑-碳酸钡催化剂，通入H2，于50℃、1MPa反应24h，过滤，回收催化剂；反应液减压浓缩，加入600 mL乙酸乙酯，用100 mL饱和食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液中加入硅胶脱色，过滤，滤液减压浓缩后得112.7 g无色透明液体产物；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-1-（（S）-1-苯乙基)-2-哌啶甲酸乙酯含量为67.2%；
B、（2R,4R）-4-甲基哌啶-2-甲酸乙酯的制备
将上述步骤中得到的100g粗品和600 mL乙醇加入2L高压釜中，再加入20g乙酸和10%钯负载量，10g的钯-碳催化剂，通入H2，于30℃、0.5 MPa反应6 h，过滤，回收催化剂；滤液减压浓缩后加入300 mL乙酸乙酯，依次用饱和50mL碳酸钠溶液和饱和50mL食盐水洗涤2次，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，得48 g淡黄色液体产物；
将得到的产物粗品精馏纯化，收集88～90℃/10mmHg馏分，得到（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯31.1克；
液相色谱测定：（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯含量为98.1%。
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